TWI603968B - 甲磺酸氟馬替尼晶型及其製備方法和用途 - Google Patents
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Description
本發明涉及一種甲磺酸氟馬替尼晶型及其製備方法,以及含有治療有效量的該晶型醫藥組成物及其在治療慢性髓性白血病中的應用。
患有慢性髓性白血病的病人中,有95%以上是由於染色體易位,產生BCR-ABL融合蛋白,導致高表達ABL酪胺酸啟動酶活性,產生大量異常白細胞。
現有技術中,用於治療慢性髓性白血病藥物有重組干擾素a-2a,阿糖胞苷,高三尖杉酯堿和伊馬替尼。格列衛(伊馬替尼)是治療慢性髓性白血病的主要藥物,治療機理是藉由抑制BCR-ABL的活性從而抑制癌細胞的增殖,同時還誘導癌細胞凋亡;95%的病人在服藥一到三月之後起效,癌細胞減少,血細胞數目回到正常值。格列衛(伊馬替尼)是第一個基於人類基因組研究來確定靶點激酶和調控信號傳導的藥物,是科學研究史上一個重大突破。2002年其銷售額為6.15億美元,2003年銷售額突破10億美元,躋身於“暢銷藥”行列。但是,近年來發現服用格列衛的許多慢性髓性白血病患者產生了耐藥性。在多數情況下,耐
藥性的產生是因為BCR-ABL發生了變異,導致酶的結構改變,使得格列衛不能與其結合。許多服用該藥的患者出現了耐藥性,原因是由於BCR-ABL融合蛋白變異,導致了ABL酶結構改變。藉由研究格列衛與ABL激酶的相互作用的晶體結構,發現該激酶有一個格列衛沒有利用到的重要的結合亞位點。
WO 2006069525(其中國同族專利為CN 200580020883.1)公開了甲磺酸氟馬替尼,其化學名為4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]吡啶基-3-]-3-(三氟甲基)-苯甲醯胺甲磺酸鹽,結構如下式所示:
甲磺酸氟馬替尼在格列衛的結構基礎上引入了合適的基團來提高化合物與激酶的結合力,同時期望提高與激酶突變型的結合力。藉由甲磺酸氟馬替尼抗腫瘤作用機制研究發現,甲磺酸氟馬替尼抑制細胞內BCR-ABL酪胺酸酶活性比格列衛強約30倍。作為格列衛的“me too”藥物,甲磺酸氟馬替尼也是針對BCR-ABL設計。相比較於格列衛,甲磺酸氟馬替尼在結構上引入了合適的基團可以改善與激酶的結合力,而且有望提高對激酶突變型的結合力。同時在治療慢性髓性白血病方面,甲磺酸氟馬替尼的藥效要明顯高於格列衛,因此具有更為廣闊的市場潛力。
本發明的目的在於提供甲磺酸氟馬替尼的晶型,該晶型為晶型C,該晶型經過了X射線衍射檢測,使用的Cu-Ka輻射,其特徵峰的2θ角為9.60,11.12,12.78,13.34,14.94,15.24,15.48,17.38,17.70,18.74,19.24,19.72,20.10,20.52,22.08,23.30,24.08,24.52,25.76,27.18,29.18±0.2。
本發明的另一目的在於提供上述甲磺酸氟馬替尼晶型的製備方法,該晶型的製備方法有兩種:
(1)將任意固態形式的氟馬替尼置於水、有機溶劑和甲磺酸組成的混合溶劑中,加熱至固體溶清,補加一定量有機溶劑,之後在攪拌條件下自然冷卻,析出固體,過濾乾燥得到晶型C。加熱的溫度為室溫至回流溫度之間的任意溫度,較佳於50±5℃。冷卻析晶溫度是從0-40℃,較佳為25℃。攪拌析晶時間5-60小時,較佳於24小時,所得到的固體即為甲磺酸氟馬替尼晶型C。
(2)將任意固態形式的甲磺酸氟馬替尼在水溶劑中加熱溶解,保持溫度加入丙酮,然後在攪拌條件下自然冷卻,析出固體,過濾乾燥得到晶型C。加熱的溫度為室溫至回流溫度之間的任意溫度,較佳於50±5℃。冷卻析晶溫度是從0-40℃,較佳為25℃。攪拌析晶時間5-60小時,較佳於24小時,所得到的固體即為甲磺酸氟馬替尼晶型C。
本發明的另一目的在於提供含有甲磺酸氟馬替尼晶型C的醫藥組成物,其包括甲磺酸氟馬替尼晶型C和一種或多種藥用賦形劑;其存在形式選自片劑,膠囊,分散劑和混懸劑,較佳為片劑和膠囊;該組合物包括適於口服和注射等給藥途徑,較佳為口服給藥途徑。
本發明另一目的在於提供上述甲磺酸氟馬替尼晶型C或者含有上述甲磺酸氟馬替尼晶型C的藥物組合在製備治療慢性髓性白血病藥物中的應用。
本發明所提供的甲磺酸氟馬替尼晶型C具有較好的穩定性和溶解性,該晶型易溶於水,1g該晶型樣品可以溶解於9ml純化水,這個優點對醫藥組成物非常有利。
第1圖為甲磺酸氟馬替尼晶型C的XRD圖譜。
第2圖為甲磺酸氟馬替尼晶型C製劑(片劑)的XRD圖譜。
第3圖為甲磺酸氟馬替尼晶型C製劑空白輔料的XRD圖譜。
實施例一:將氟馬替尼10g,水10ml和丙酮53ml置於反應瓶中,在攪拌的條件下加入甲磺酸1.7g,之後加熱至50℃,固體溶解,在攪拌的條件下自然冷卻至室溫,攪拌24小時,析出固體,過濾,真空乾燥得到晶型C,其XRD圖譜如第1圖所示。
實施例二:將甲磺酸氟馬替尼10g加入到水12ml和丙酮120ml混合溶劑中,加熱至50℃,固體全部溶解,在攪拌的條件下自然冷卻至室溫,攪拌24小時,過濾,真空乾燥得到晶型C,其XRD圖譜如第1圖所示。
製備三批該晶型樣品,在溫度40℃、濕度75%條件下進行了6個月穩定考察,結果表明該晶型非常穩定,穩定性數
據如表1:
將樣品在溫度25℃、濕度60%條件下進行12個月穩定性考察,結果表明該晶型非常穩定,穩定性數據如表2:
本發明對晶型C樣品進行了製劑工藝穩定性和製劑體外溶出度測試。將三個樣品按照製劑工藝分別製備成片劑,製劑組成如下:
硬脂酸鎂 0.1g
藉由X射線粉末衍射儀檢測所製備片劑(圖譜如第2圖所示)和製劑所用輔料混合物(圖譜如第3圖所示),將相應的數據進行對比,發現在製劑過程中,晶型沒有發生變化。具體數據如表3所示。
用本發明同一批次制得的晶型C為原料製備3批製劑樣品,分別為製劑樣品一、製劑樣品二和製劑樣品三。從每批製劑樣品中隨機抽取6片樣品,在模擬胃液環境中測定45分鐘內
甲磺酸氟馬替尼溶出數據,結果表明甲磺酸氟馬替尼晶型C樣品溶出數據非常好,達到了藥用的要求。具體數據如表4所示:
Claims (11)
- 一種甲磺酸氟馬替尼晶型,其特徵在於,該晶型為晶型C,其XRD圖譜特徵峰具有2 θ角(±0.2°):9.60,11.12,13.34,15.48,17.70,18.74,19.24,19.72,22.08,24.08,24.52,25.76,27.18,29.18。
- 如申請專利範圍第1項所述的甲磺酸氟馬替尼晶型,其XRD圖譜如第1圖所示。
- 一種申請專利範圍第2項所述的甲磺酸氟馬替尼晶型的製備方法,包括如下步驟:將氟馬替尼與水、有機溶劑和甲磺酸混合,加熱至一定溫度使其溶解,形成溶液。加入有機溶劑,降溫至固體析出。過濾晶體得到甲磺酸氟馬替尼晶型C。
- 一種申請專利範圍第2項所述的甲磺酸氟馬替尼晶型的製備方法,包括如下步驟:將甲磺酸氟馬替尼的任意固體形式與水和有機溶劑混合液混合,加熱一定溫度使其溶解,形成溶液。降溫至固體析出。過濾晶體得到晶型C。
- 如申請專利範圍第3或4項中任一項所述的甲磺酸氟馬替尼晶型的製備方法,其中該有機溶劑為丙酮。
- 如申請專利範圍第3或4項中任一項所述的甲磺酸氟馬替尼晶型的製備方法,其中該一定溫度選自室溫至回流溫度之間的任一溫度。
- 如申請專利範圍第6項所述的甲磺酸氟馬替尼晶型的製備方法,其中該一定溫度選自50±5℃。
- 一種醫藥組成物,包括申請專利範圍第1或2項所述的甲磺酸氟馬替尼晶型和一種或多種藥用賦形劑。
- 如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物,該組合物的存在形式選自片劑或膠囊。
- 一種申請專利範圍第1或2項所述的甲磺酸氟馬替尼晶型的用途,其係用在製備治療慢性髓性白血病藥物。
- 一種申請專利範圍第8或9項所述的醫藥組成物的用途,其係用在製備治療慢性髓性白血病藥物。
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