CN103709147A - 甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲磺酸氟马替尼晶型C及其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型药物组合物及其在治疗慢性髓性白血病中的应用。

Description

甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸氟马替尼晶型C及其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型药物组合物及其在治疗慢性髓性白血病中的应用。 
背景技术
患有慢性髓性白血病的病人中，有95%以上是由于染色体易位，产生BCR-ABL融合蛋白，导致高表达ABL酪氨酸激活酶活性，产生大量异常白细胞。 
现有技术中，用于治疗慢性髓性白血病药物有重组干扰素a-2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯碱和伊马替尼。格列卫（伊马替尼）是治疗慢性髓性白血病的主要药物，治疗机理是通过抑制BCRABL的活性从而抑制癌细胞的增殖，同时还诱导癌细胞凋亡；95%的病人在服药一到三月之后起效，癌细胞减少，血细胞数目回到正常值。格列卫（伊马替尼）是第一个基于人类基因组研究来确定靶点激酶和调控信号传导的药物，是科学研究史上一个重大突破。2002年其销售额为6.15亿美元，2003年销售额突破10亿美元，跻身于“畅销药”行列。但是，近年来发现服用格列卫的许多慢性髓性白血病患者产生了耐药性。在多数情况下，耐药性的产生是因为BCR-ABL发生了变异，导致酶的结构改变，使得格列卫不能与其结合。许多服用该药的患者出现了耐药性，原因是由于BCR-ABL融合蛋白变异，导致了ABL酶结构改变。通过研究格列卫与ABL激酶的相互作用的晶体结构，发现该激酶有一个格列卫没有利用到的重要的结合亚位点。 
WO 2006069525（其中国同族专利为CN 200580020883.1）公开了甲磺酸氟马替尼，其化学名为4-（（4-甲基-1-哌嗪基）甲基）-N-[6-甲基-5-[[4-（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]吡啶基-3-]-3-（三氟甲基）-苯甲酰胺甲磺酸盐，结构如下式所示： 
甲磺酸氟马替尼在格列卫的结构基础上引入了合适的基团来提高化合物与激酶的结合力，同时期望提高与激酶突变型的结合力。通过甲磺酸氟马替尼抗肿瘤作用机制研究发现，甲磺酸氟马替尼抑制细胞内BCR-ABL酪氨酸酶活性比格列卫强约30倍。作为格列卫的“me too”药物，甲磺酸氟马替尼也是针对BCR-ABL设计。相比较于格列卫，甲磺酸氟马替尼在结构上引入了合适的基团可以改善与激酶的结合力，而且有望提高对激酶突变型的结合力。同时在治疗慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟马替尼的药效要明显高于格列卫，因此具有更为广阔的市场潜力。 
发明内容
本发明的目的在于提供甲磺酸氟马替尼的晶型C，该晶型经过了X射线衍射检测，使用的Cu-Ka辐射，其特征峰的2θ角为9.60，11.12，12.78，13.34，14.94，15.24，15.48，17.38，17.70，18.74，19.24，19.72，20.10，20.52，22.08，23.30，24.08，24.52，25.76，27.18，29.18±0.2。 
本发明的另一目的在于提供上述甲磺酸氟马替尼晶型C的制备方法，该晶型的制备方法有两种： 
（1）将任意固态形式的氟马替尼置于水、有机溶剂和甲磺酸组成的混合溶剂中，加热至固体溶清，补加一定量有机溶剂，之后在搅拌条件下自然冷却，析出固体，过滤干燥得到晶型C。加热的温度为室温至回流温度之间的任意温度，优选于50±5℃。冷却析晶温度是从0-40℃，优选25℃。搅拌析晶时间5-60小时，优选于24小时，所得到的固体即为甲磺酸氟马替尼晶型C。 
（2）将任意固态形式的甲磺酸氟马替尼在水溶剂中加热溶解，保 持温度加入丙酮，然后在搅拌条件下自然冷却，析出固体，过滤干燥得到晶型C。加热的温度为室温至回流温度之间的任意温度，优选于50±5℃。冷却析晶温度是从0-40℃，优选25℃。搅拌析晶时间5-60小时，优选于24小时，所得到的固体即为甲磺酸氟马替尼晶型C。 
本发明的另一目的在于提供含有甲磺酸氟马替尼晶型C的药物组合物，其包括甲磺酸氟马替尼晶型C和一种或多种药用赋形剂；其存在形式选自片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选片剂和胶囊；该组合物包括适于口服和注射等给药途径，优选口服给药途径。 
本发明另一目的在于提供上述甲磺酸氟马替尼晶型C或者含有上述甲磺酸氟马替尼晶型C的药物组合在制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。 
本发明所提供的甲磺酸氟马替尼晶型C具有较好的稳定性和溶解性，该晶型易溶于水，1g该晶型样品可以溶解于9ml纯化水，这个优点对制剂处方研究非常有利。 
附图说明
图1：甲磺酸氟马替尼晶型C的XRD图谱。 
图2：甲磺酸氟马替尼晶型C制剂（片剂）的XRD图谱。 
图3：甲磺酸氟马替尼晶型C制剂空白辅料的XRD图谱。 
具体实施方式
实施例一：将氟马替尼10g，水10ml和丙酮53ml置于反应瓶中，在搅拌的条件下加入甲磺酸1.7g，之后加热至50℃，固体溶解，在搅拌的条件下自然冷却至室温，搅拌24小时，析出固体，过滤，真空干燥得到晶型C。 
实施例二：将甲磺酸氟马替尼10g加入到水12ml和丙酮120ml混合溶剂中，加热至50℃，固体全部溶解，在搅拌的条件下自然冷却至室温，搅拌24小时，过滤，真空干燥得到晶型C。 
试验例一：稳定性试验 
制备三批该晶型样品，在温度40℃、湿度75%条件下进行了6个月稳定考察，结果表明该晶型非常稳定，稳定性数据如表1: 
表1温度40℃、湿度75%条件下的稳定性数据 
Figure BDA00002231441600041
将样品在温度25℃、湿度60%条件下进行12个月稳定性考察，结果表明该晶型非常稳定，稳定性数据如表2： 
表2温度25℃、湿度60%条件下的稳定性数据 
Figure BDA00002231441600042
试验例二：制剂工艺稳定性和制剂体外溶出度 
本发明对晶型C样品进行了制剂工艺稳定性和制剂体外溶出度测试。将三个样品按照制剂工艺分别制备成片剂，制剂处方如下： 
Figure BDA00002231441600051
（一）制剂工艺稳定性试验 
通过X射线粉末衍射仪检测所制备片剂（图谱如图2所示）和制剂所用辅料混合物（图谱如图3所示），将相应的数据进行对比，发现在制剂过程中，晶型没有发生变化。具体数据如表3所示。 
表3：甲磺酸氟马替尼晶型C、片剂和空白辅料的X射线衍射数据 
Figure BDA00002231441600052
Figure BDA00002231441600061
（二）片剂体外溶出度的测试 
从每批制剂样品中随机抽取6片样品，在模拟胃液环境中测定45分钟内甲磺酸氟马替尼溶出数据，结果表明甲磺酸氟马替尼晶型C样品溶出数据非常好，达到了药用的要求。具体数据如表4所示： 
表4该晶型制剂（片剂）体外溶出数据 

Claims (10)

1.甲磺酸氟马替尼晶型C，其XRD图谱特征峰具有2θ角（±0.2°）：9.60，11.12，13.34，15.48，17.70，18.74，19.24，19.72，22.08，24.08，24.52，25.76，27.18，29.18。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸氟马替尼晶型C，其XRD图谱如附图1所示。
3.根据权利要求2所述的甲磺酸氟马替尼晶型C的制备方法，包括如下步骤：
①将氟马替尼与水、有机溶剂和甲磺酸混合，加热至一定温度使其溶解，形成溶液；
②加入有机溶剂，降温至固体析出；
③过滤晶体得到甲磺酸氟马替尼晶型C。
4.根据权利要求2所述的甲磺酸氟马替尼晶型C的制备方法，包括如下步骤：
①将甲磺酸氟马替尼的任意固体形式与水和有机溶剂混合液混合，加热一定温度使其溶解，形成溶液；
②降温至固体析出；
③过滤晶体得到晶型C。
5.根据权利要求3或4任意一项所述的的甲磺酸氟马替尼晶型C的制备方法，其中所述的有机溶剂为丙酮。
6.根据权利要求3或4任意一项所述的甲磺酸氟马替尼晶型C的制备方法，其中所述的一定温度选自室温至回流温度之间的任意温度。
7.根据权利要求6所述的甲磺酸氟马替尼晶型C的制备方法，其中所述的一定温度选自50±5℃。
8.一种药物组合物，包括权利要求1或2所述的甲酸酸氟马替尼晶型C和一种或多种药用赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，该组合物的存在形式选自片剂或胶囊。
10.根据权利要求1或2所述的甲磺酸氟马替尼晶型C或者根据权利要求8或9所述的药物组合物在制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。
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