CN105646520A - 一种稳定的艾日布林化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及艾日布林化合物的新晶型及其制备方法，通过将艾日布林溶于特定比例的丙酮和水的混合液中，然后经阶段降温得到。本发明的艾日布林的新晶型，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

Description

一种稳定的艾日布林化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾日布林化合物及其制备方法。

背景技术

2010年11月15日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，Halaven(甲磺酸艾日布林)已获准用于治疗曾接受至少2种以前的晚期化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者。

Halaven是一种从黑色软海绵(Halichondriaokadai)中提取的一种有化疗活性化合物的合成制剂。该注射药是一种微管抑制剂，能抑制癌细胞生长。在接受Halaven治疗之前，患者应先接受以前的以蒽环类为基础和以紫杉烷为基础的化疗方案治疗早期或晚期乳腺癌。

其结构式为：

艾日布林在有效性上具有极大的优势，但在研究过程中，重复现有文献记载的方法，得到的艾日布林杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的艾日布林，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种艾日布林化合物晶体。

本发明的另一个目的，公开了艾日布林化合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含艾日布林化合物晶体的药物组合物。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种艾日布林化合物，

该艾日布林化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ），d值和相对强度如下。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，艾日布林化合物晶体的制备方法。

本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的艾日布林晶体的关系，通过将艾日布林在丙酮—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本发明艾日布林化合物晶体的制备方法。

具体包括下列步骤：艾日布林加入6-9倍（重量—体积比）丙酮—水=2-3：4.5-6的混合液中，加热至60℃-80℃，趁热过滤，降温至35-40℃，保温3-4小时，然后再降温至25℃-30℃，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

该方法重复性好，放大到中试规模，光学纯度和晶型均能很好重现。

本发明的又一个目的，提供了包含艾日布林化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的艾日布林的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～20％（重量）。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明化合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入300克艾日布林和2700ml的丙酮—水（2:4.5）混合液，开动搅拌，加热升温至75℃，待全部溶清，趁热过滤。降温至35℃，保温3小时；然后，降温至25℃，保温4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述艾日布林化合物晶体276.1克，光学纯度99.88%。溶剂残留检测符合要求。

使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例2

含有艾日布林化合物的片剂

处方：艾日布林化合物375克，乳糖50克，微晶纤维素260克，羧甲基淀粉钠50克，硬脂酸镁5克，蒸馏水适量，制成1000片。

工艺：将艾日布林化合物粉碎，过60目筛，与其他物料混合后用蒸馏水制软材，16目筛制粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。

Claims (5)

1.式Ⅰ所示艾日布林的化合物，

（Ⅰ）

所述艾日布林化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度I/I₀：

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述艾日布林化合物晶体的制备方法，通过将艾日布林在丙酮—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。

3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：艾日布林加入6-9倍（重量—体积比）丙酮—水=2-3：4.5-6的混合液中，加热至60℃-80℃，趁热过滤，降温至35-40℃，保温3-4小时，然后再降温至25℃-30℃，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述的艾日布林化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的艾日布林的组合物。

5.权利要求4所述的艾日布林化合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。