CN114213429A - 一种甲磺酸艾立布林杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲磺酸艾立布林杂质的制备方法，属于药物杂质的合成领域。本发明提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的化合物，以作为甲磺酸艾立布林质量研究的杂质对照品。

Description

一种甲磺酸艾立布林杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及药物杂质的合成，具体为一种甲磺酸艾立布林有关物质的制备方法。
背景技术
艾立布林是对海洋天然产物Halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin B进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾立布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾立布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。艾立布林的结构式如下所示：
Figure BDA0003426147670000011
原料药及制剂的质量控制一直是药物研发过程中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。甲磺酸艾立布林合成过程中的起始原料、中间体、反应副产物、降解杂质等均可能成为残留在终产物(甲磺酸艾立布林)中的杂质，从而影响药品质量。目前对甲磺酸艾立布林有关物质的研究以及杂质制备鲜有报道。
发明内容
本发明在于公开了一种甲磺酸艾立布林杂质的合成工艺。本发明所述的甲磺酸艾立布林有关物质，包含式(I)所示的化合物：
Figure BDA0003426147670000021
所述的甲磺酸艾立布林杂质的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0003426147670000022
所述的制备方法，步骤1：式I-A在碱性环境下上酰基保护R1；步骤2：式I-B在碱性环境下上保护基R2；步骤3：式I-C在极性溶剂中被叠氮基团取代；步骤4：式I-D发生还原反应得到I-E；步骤5：脱R1保护基得到化合物I。
步骤1中所述保护基R1选自苯甲酰基、乙酰基中的一种；
步骤1中所述碱性环境采用的碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶；
步骤2中所述碱性环境采用的碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶；
步骤2中所述保护基R2选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；
步骤3中采用的叠氮试剂选自叠氮化钠、叠氮化钾。
所述的甲磺酸艾立布林有关物质用于在甲磺酸艾立布林原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
有益效果：
本发明对甲磺酸艾立布林合成过程中可能产生的有关物质进行了研究，并提供了式(I)杂质的制备方法，填补了现有技术中对于该杂质制备的空白，该制备方法反应条件温和，后处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的化合物，用以作为甲磺酸艾立布林原料药质量研究中的杂质对照品。
附图说明
图1为实施例1中式I的氢谱
具体实施方式
甲磺酸艾立布林原料药以及相关中间体均由南京正济医药研究有限公司自制。
实施例1
Figure BDA0003426147670000031
在反应瓶中加入1.0g化合物I-A，再加入20g二氯甲烷，0.5g 2，4，6-三甲基吡啶，0.01g吡啶。然后控制内温0℃下，滴加0.21g苯甲酰氯。反应0.5小时后，加入20g水和20g二氯甲烷，分层。有机层旋干得到I-B-1。
Figure BDA0003426147670000032
在反应瓶中加入1.14g化合物I-B-1，再加入22.8g二氯甲烷，0.86g吡啶，0.95g甲烷磺酸酐，然后室温下磁力搅拌，反应0.5小时，加入30g水，分层。水相加21g二氯甲烷反萃，合并有机相减压浓缩干得1.25g化合物I-C-1。
Figure BDA0003426147670000041
在反应瓶中加入1.25g化合物I-C-1，再加入63ml DMF，0.27gNaN3，0.01g吡啶。然后控制内温80℃。反应1小时后，加入62.5g水和50g甲基叔丁基醚搅拌萃取，分层，水相弃去，有机层用37.5g的水洗三次得到化合物I-D-1。
Figure BDA0003426147670000042
在反应瓶中加入1.18g化合物I-D-1，再加入6.25g 3-环己基膦，6.25g水，2.5mlTHF。室温磁力搅拌。反应12小时后，加入50g水洗一次，分层，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机相旋干得I-E-1。
Figure BDA0003426147670000051
在反应瓶中加入1.14g化合物I-E-1，再加入26.68g甲醇，3g碳酸钾，室温磁力搅拌。反应3小时后，加入50g水洗一次，分层，水相用二氯甲烷50g反萃三次，合并有机相旋干，再经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，洗脱液浓缩至干得化合物I。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ5.16(1H，m)，5.03(1H，m)，4.87(1H，s)，4.83(1H，m)，4.72(1H，t，J＝4.5Hz)，4.64(1H，t，J＝4.5Hz)，4.49(1H，d，J＝10.6Hz)，4.29-4.33(2H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.06-4.13(2H，m)，3.96-4.03(2H，m)，3.84-3.91(2H，m)，3.70-3.79(2H，m)，3.45(3H，s)，3.34-3.36(1H，m)，3.02-3.10(1H，m)，2.82-2.95(3H，m)，2.58-2.78(2H，m)，2.28-2.50(5H，m)，2.10-2.25(3H，m)，1.66-2.10(12H，m)，1.28-1.62(6H，m)，1.10(1H，d，J＝6.3Hz)，0.97-1.08(1H，m).ESI(+)M/Z：730.3.
实施例2
Figure BDA0003426147670000052
在反应瓶中加入1.0g化合物I-A，再加入20g二氯甲烷，0.5g 2，4，6-三甲基吡啶，0.01g吡啶。然后控制内温0℃下，滴加0.12g乙酰氯。反应0.5小时后，加入20g水和20g二氯甲烷，分层。有机层旋干得到I-B-2。
Figure BDA0003426147670000061
在反应瓶中加入1.04g化合物I-B-2，再加入22.8g二氯甲烷，0.86g吡啶，0.95g甲烷磺酸酐，然后室温下磁力搅拌，反应0.5小时.加入30g水，分层。水相加21g二氯甲烷反萃，合并有机相减压浓缩干得1.13g化合物I-C-2。
Figure BDA0003426147670000062
在反应瓶中加入1.13g化合物I-C-2，再加入63ml DMF，0.27gNaN3，0.01g吡啶。然后控制内温80℃。反应1小时后，加入62.5g水和50g甲基叔丁基醚搅拌萃取，分层，水相弃去，有机层用37.5g的水洗三次得到化合物I-D-2。
Figure BDA0003426147670000063
在反应瓶中加入1.10g化合物I-D-2，再加入6.25g 3-环己基膦，6.25g水，2.5mlTHF。室温磁力搅拌。反应12小时后，加入50g水洗一次，分层，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机相旋干得I-E-2。
Figure BDA0003426147670000071
在反应瓶中加入1.04g化合物I-E-2，再加入26.68g甲醇，3g碳酸钾，室温磁力搅拌。反应3小时后，加入50g水洗一次，分层，水相用二氯甲烷50g反萃三次，合并有机相旋干，再经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，洗脱液浓缩至干得化合物I。
实施例3
Figure BDA0003426147670000072
在反应瓶中加入1.0g化合物I-A，再加入20g二氯甲烷，0.5g 2，4，6-三甲基吡啶，0.01g吡啶。然后控制内温0℃下，滴加0.21g苯甲酰氯。反应0.5小时后，加入20g水和20g二氯甲烷，分层。有机层旋干得到I-B-1。
Figure BDA0003426147670000081
在反应瓶中加入1.13g化合物I-B-1，再加入22.8g二氯甲烷，0.86g吡啶，1.77g对甲苯磺酸酐，然后室温下磁力搅拌，反应0.5小时.加入30g水，分层。水相加21g二氯甲烷反萃，合并有机相减压浓缩干得1.35g化合物I-C-3。
Figure BDA0003426147670000082
在反应瓶中加入1.35g化合物I-C-3，再加入63ml DMF，0.27gNaN3，0.01g吡啶。然后控制内温80℃。反应1小时后，加入62.5g水和50g甲基叔丁基醚搅拌萃取，分层，水相弃去，有机层用37.5g的水洗三次得到化合物I-D-1。
Figure BDA0003426147670000083
在反应瓶中加入0.98g化合物I-D-1，再加入6.25g 3-环己基膦，6.25g水，2.5mlTHF。室温磁力搅拌。反应12小时后，加入50g水洗一次，分层，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机相旋干得I-E-1。
Figure BDA0003426147670000091
在反应瓶中加入1.01g化合物I-E-1，再加入26.68g甲醇，3g碳酸钾，室温磁力搅拌。反应3小时后，加入50g水洗一次，分层，水相用二氯甲烷50g反萃三次，合并有机相旋干，再经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，洗脱液浓缩至干得化合物I。

Claims (6)

1.一种如式I所示的甲磺酸艾立布林杂质的制备方法，其特征在于，包含如下合成路线：
Figure FDA0003426147660000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1：式I-A在碱性环境下上保护基R1；步骤2：式I-B在碱性环境下上保护基R2；步骤3：式I-C在极性溶剂中被叠氮基团取代；步骤4：式I-D发生还原反应得到I-E；步骤5：脱保护基R1得到化合物I，步骤1中所述保护基R1选自苯甲酰基、乙酰基中的一种；步骤2中所述保护基R2选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中采用的叠氮试剂选自叠氮化钠、叠氮化钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中碱性环境采用的碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2中碱性环境采用的碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶。
6.一种如权利要求1所述的甲磺酸艾立布林杂质在甲磺酸艾立布林原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
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