CN110028546A - 具有调控凝血因子viii水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途 - Google Patents
具有调控凝血因子viii水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物，以及该环戊烷并多氢菲骨架化合物在制备治疗凝血因子VIII介导的肿瘤的药物，特别是治疗凝血因子VIII介导的肿瘤为凝血因子VIII介导的肝癌的药物中的应用。本发明通过实验证实了该环戊烷并多氢菲骨架化合物能抑制HUVEC内皮细胞FVIII的表达与分泌，能抑制HUVEC内皮细胞FVIII介导的肝癌细胞增殖，能抑制HUVEC细胞分泌FVIII介导的肿瘤细胞、血小板黏附，并且通过体内实验证实了该环戊烷并多氢菲骨架化合物通过抑制FVIII的水平从而抑制肝癌的肺转移。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，涉及具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途。
背景技术
传统的抗肿瘤药物主要通过直接杀死和伤害癌细胞达到抗肿瘤效果，副作用多，且绝大多数药物不能改善肿瘤导致的凝血系统功能异常。研究表明环戊烷并多氢菲骨架类化合物薯蓣皂苷及其衍生物能通过调控体内凝血因子VIII(FVIII)的水平从而发挥抗静脉、动脉血栓的作用，同时也发现薯蓣皂苷及其衍生物具有直接抗肿瘤活性。然而目前尚没有研究表明环戊烷并多氢菲骨架类化合物薯蓣皂苷及其衍生物能通过调控体内FVIII的水平来发挥抗肝癌作用。
然而目前还没有研究从凝血系统的角度，研究表明一种环戊烷并多氢菲骨架化合物能通过调节FVIII因子来发挥抗肝癌作用，本研究首次系统评价了体内外环戊烷并多氢菲骨架化合物对凝血因子FVIII介导的肝癌细胞增殖与迁移的影响及作用机制，为肝癌的诊治与药物研发提供新的研究方向及数据支持。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物，以及该环戊烷并多氢菲骨架化合物在治疗凝血因子VIII介导的肿瘤的药物中的应用，为抗肿瘤药物的开发提供新的研发思路。
本发明提供的具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷是以薯蓣皂苷元为先导化合物，通过对其进行结构修饰和优化得到的。
本发明提供的具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物，其特征在于，该环戊烷并多氢菲骨架化合物的结构式如式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示，或者该环戊烷并多氢菲骨架化合物为式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在药学上可接受的盐，
式(Ⅰ)～式(Ⅱ)中，R1为乙酰氧基、 R2为羟基、 R3为
优选地，上述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物的技术方案中，该环戊烷并多氢菲骨架化合物为下述化合物4～12、15～20中的任意一种，或者为下述化合物4～12、15～20中的任意一种在药学上可接受的盐：
上述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物的技术方案中，式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在药学上可接受的盐，为式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物中的任意一种与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。化合物4～12、15～20在药学上可接受的盐为下述化合物4～12、15～20中的任意一种与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。
上述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物的合成路线如下：
其中：R为乙酰氧基、羟基、或者
上述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物的制备方法主要包括以下步骤：
a.薯蓣皂苷元C-3位羟基与乙酸酐作用，得到乙酰化的环戊烷并多氢菲骨架的化合物；
b.环戊烷并多氢菲骨架的化合物与催化剂在酸性条件下，发生开含氧六环反应，得到C-26位为羟基的化合物；
c.环戊烷并多氢菲骨架的化合物与非甾体抗炎药在催化剂和缩合剂作用下，发生酯化反应，得到酯类环戊烷并多氢菲骨架的化合物。
以化合物4为例，合成方法如下：
所述的步骤a以无水二氯甲烷为溶剂，加入乙酸酐和无水醋酸钠，高温120℃反应；
所述的步骤b以无水二氯甲烷和冰乙酸为混合溶剂，体积比为2:1，室温下分批加入氰基硼氢化钠，发生开环反应；
所述的步骤c以无水二氯甲烷为溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC为缩合剂，以4-二甲氨基吡啶DMAP为促进剂进行酯化反应。
本发明通过实验证实了上述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物以及结构式如式(Ⅲ)所示的环戊烷并多氢菲骨架化合物能通过调控内皮细胞分泌FVIII的水平，参与调控肝癌细胞的增殖与黏附，从而影响肿瘤的发展。具体地，通过体外实验证实了：(1)环戊烷并多氢菲骨架化合物能抑制HUVEC内皮细胞FVIII的表达与分泌；(2)环戊烷并多氢菲骨架化合物能抑制HUVEC内皮细胞FVIII介导的肝癌细胞增殖；(3)环戊烷并多氢菲骨架化合物能抑制HUVEC细胞分泌FVIII介导的肿瘤细胞、血小板黏附。通过体内实验证实了环戊烷并多氢菲骨架化合物通过抑制FVIII的水平从而抑制肝癌的肺转移。
基于以上实验结果，本发明提供了上述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物在制备治疗凝血因子VIII介导的肿瘤的药物中的应用，以及结构式如式(Ⅲ)所示的环戊烷并多氢菲骨架化合物在制备治疗凝血因子VIII介导的肿瘤的药物中的应用，
式(Ⅲ)中，R4为
进一步地，所述的药物为治疗凝血因子VIII介导的肿瘤为凝血因子VIII介导的肝癌的药物。更进一步地，所述的药物为抗凝血因子VIII介导的肝癌细胞增殖与迁移的药物。
本发明提供的上述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物以及结构式如式(Ⅲ)所示的环戊烷并多氢菲骨架化合物可与药学上接受的载体相结合共同发挥治疗凝血因子VIII介导的肿瘤的活性。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下有益的技术效果：
本发明通过实验证实了本发明提供的具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物以及结构式如式(Ⅲ)所示的环戊烷并多氢菲骨架化合物能抑制HUVEC内皮细胞FVIII的表达与分泌，能抑制HUVEC内皮细胞FVIII介导的肝癌细胞增殖，能抑制HUVEC细胞分泌FVIII介导的肿瘤细胞、血小板黏附，并且体内实验证实了环戊烷并多氢菲骨架化合物通过抑制FVIII的水平从而抑制肝癌的肺转移。本发明首次系统评价了环戊烷并多氢菲骨架化合物对FVIII介导的肝癌细胞增殖与迁移的影响及作用机制，为肝癌的诊治与药物研发提供新的研究方向及数据支持，增加了对内皮细胞旁分泌调节作用的新认识，为肿瘤的诊断，预后和治疗提供新思路。此外，本发明提供的具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物的结构和合成工艺简单，适应于工业化生产，可降低生产成本，具有经济性高的优势。
附图说明
图1是环戊烷并多氢菲骨架化合物对HUVEC内皮细胞分泌的FVIII水平(A图)和对HUVEC内皮细胞FVIII的蛋白水平(B图)的影响结果。
图2是环戊烷并多氢菲骨架化合物对HUVEC细胞来源的FVIII介导的HepG2细胞增殖的影响结果。
图3是环戊烷并多氢菲骨架化合物对内皮细胞来源FVIII介导的HepG2细胞和血小板黏附于内皮细胞的影响结果。
图4是环戊烷并多氢菲骨架化合物在体内对FVIII介导的肝癌转移的干预。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明提供的具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途作进一步说明。有必要指出，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员根据上述发明内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整进行具体实施，仍属于发明保护的范围。
以下的实施例1～4中，提供化合物4～20的合成方法，化合物4～20的合成路线如下：
R为乙酰氧基、羟基、
实施例1～3中涉及的原料化合物3、化合物8均由化合物1(薯蓣皂苷元)经常规反应得到，根据上述的反应路线，本领域技术人员可以自行合成化合物3和化合物8。
实施例1
本实施例中，合成3-乙酰基呋甾烷酯类化合物，具体包括合成化合物4～7。
1.合成化合物4：3-乙酰-阿司匹林呋甾烷酯
将化合物3(459mg，1mmol)、阿司匹林(216mg，1.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，24mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl，383mg，2mmol)溶于8mL无水二氯甲烷中形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的白色粉末状产物即为化合物4，产率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ12.12(s,1H),7.40(dd,J＝17.5,8.0Hz,2H),6.97(t,J＝8.3Hz,2H),6.85(t,J＝7.5Hz,1H),5.39(s,1H),4.79–4.60(m,2H),4.40(dd,J＝14.7,7.4Hz,1H),3.47(d,J＝8.6Hz,1H),3.41–3.32(m,1H),2.43–2.26(m,2H),2.08–1.82(m,5H),1.04(s,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(s,6H)。(M+H+)＝621.3791。
2.合成化合物5：3-乙酰-布洛芬呋甾烷酯
将化合物3(459mg，1mmol)、布洛芬(247mg，1.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(383mg，2mmol)溶于8mL无水二氯甲烷中形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相用并无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的白色粉末状产物即为化合物5，产率为83％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.19(t,J＝8.0Hz,2H),7.07(dd,J＝8.2,6.6Hz,2H),5.35(dd,J＝4.3,2.7Hz,1H),4.59(tdd,J＝10.6,6.5,4.1Hz,1H),3.89(dddd,J＝38.0,13.7,10.7,6.2Hz,2H),3.68(qd,J＝7.2,2.5Hz,1H),3.57–3.37(m,1H),3.24(tdd,J＝8.0,6.5,4.2Hz,1H),2.42(dd,J＝7.2,1.5Hz,2H),1.90–1.77(m,3H),1.44–1.37(m,1H),1.37–1.20(m,4H),1.18–1.04(m,3H),1.02(s,2H),0.98–0.93(m,3H),0.87(dd,J＝6.6,2.1Hz,6H),0.81(dd,J＝6.7,4.3Hz,3H),0.78(s,2H)。(M+H+)＝647.4675。
3.合成化合物6：3-乙酰-吲哚美辛呋甾烷酯
将化合物3(459mg，1mmol)、吲哚美辛(429mg，1.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(383mg，2mmol)溶于8mL无水二氯甲烷中形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的黄色粉末状产物即为化合物6，产率为85％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(ddd,J＝8.6,4.0,1.9Hz,2H),7.44(ddd,J＝8.6,4.0,1.9Hz,2H),6.94(dd,J＝4.1,2.4Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),6.69–6.59(m,1H),4.31–4.18(m,1H),3.98(dt,J＝10.1,4.5Hz,1H),3.88(ddd,J＝10.8,6.8,4.0Hz,1H),3.19(dt,J＝8.2,4.2Hz,1H),2.36(d,J＝3.7Hz,3H),2.29(q,J＝4.0Hz,2H),2.01(d,J＝3.8Hz,3H),1.79–1.38(m,11H),1.38–1.19(m,4H),0.87(dd,J＝6.9,3.7Hz,3H),0.75(d,J＝3.6Hz,3H)。(M+H+)＝798.4137。
4.合成化合物7：3-乙酰-萘普生呋甾烷酯
将化合物3(459mg，1mmol)、萘普生(276mg，1.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(383mg，2mmol)溶于8mL无水二氯甲烷中形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的白色粉末状产物即为化合物7，产率为82％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71–7.62(m,3H),7.39(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.58(tdd,J＝10.6,6.6,4.2Hz,1H),4.23(td,J＝7.7,5.1Hz,1H),3.96(dd,J＝10.7,5.7Hz,1H),2.35–2.26(m,2H),2.01(s,3H),1.99–1.92(m,2H),1.89–1.80(m,2H),1.53–1.38(m,5H),1.32–1.21(m,4H),1.15–1.03(m,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H),0.74(s,3H)。(M+H+)＝671.4312。
实施例2
本实施例中，合成呋甾烷双酯类化合物，具体包括化合物9～12。
1.合成化合物9：阿司匹林呋甾烷双酯
将化合物8(416mg，1mmol)、阿司匹林(432mg，2.4mmol)和DMAP(48mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(766mg，4mmol)溶于8mL无水二氯甲烷形成溶液B，在室温条件下将溶液A缓慢滴加至溶液B中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到白色粉末状产物即为化合物9，产率为72％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.13–7.90(m,2H),7.58–7.37(m,2H),7.35–7.16(m,2H),4.78(tdd,J＝19.7,10.8,5.2Hz,1H),4.63–4.52(m,1H),4.31–4.25(m,1H),4.18–4.00(m,2H),1.71(ddq,J＝15.6,6.6,4.1,3.4Hz,5H),1.65–1.34(m,12H),1.12(dd,J＝12.8,4.3Hz,2H),1.05–0.93(m,9H)。(M+H+)＝741.4003。
2.合成化合物10：布洛芬呋甾烷双酯
将化合物8(416mg，1mmol)、布洛芬(494mg，2.4mmol)和DMAP(48mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(766mg，4mmol)溶于8mL无水二氯甲烷形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的白色粉末状产物即为化合物10，产率为80％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.20(s,2H),7.18(s,2H),7.08(d,J＝2.1Hz,2H),4.28(tdd,J＝7.5,5.1,1.9Hz,2H),3.24(qd,J＝7.5,4.3Hz,2H),2.44(d,J＝2.3Hz,2H),1.74–1.67(m,4H),1.47(dd,J＝8.2,7.2Hz,12H),1.31(ddd,J＝16.7,11.8,9.2Hz,4H),1.10(qd,J＝11.7,11.3,6.0Hz,4H),0.89(d,J＝2.3Hz,6H),0.88(d,J＝2.3Hz,6H),0.82(dd,J＝6.7,4.5Hz,3H),0.78(s,3H)。(M+H+)＝793.5771。
3.合成化合物11：吲哚美辛呋甾烷双酯
将化合物8(416mg，1mmol)、吲哚美辛(858mg，2.4mmol)和DMAP(48mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(766mg，4mmol)溶于8mL无水二氯甲烷形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的黄色粉末状产物即为化合物11，产率为85％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(dd,J＝8.6,2.6Hz,4H),7.44(d,J＝8.4Hz,4H),5.33(d,J＝5.0Hz,1H),4.00–3.85(m,3H),3.81(d,J＝3.1Hz,6H),3.62(d,J＝11.7Hz,4H),3.19(td,J＝8.1,4.0Hz,2H),1.83(dt,J＝13.4,3.4Hz,2H),1.71–1.64(m,2H),1.62–1.46(m,8H),1.36–1.20(m,5H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.75(s,3H)。(M+H+)＝1095.4693。
4.合成化合物12：萘普生呋甾烷双酯
将化合物8(416mg，1mmol)、萘普生(552mg，2.4mmol)和DMAP(48mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(766mg，4mmol)溶于8mL无水二氯甲烷形成溶液B，在室温条件下将溶液A缓慢滴加至溶液B中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的白色粉末状产物即为化合物12，产率为81％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73–7.62(m,6H),7.40(dt,J＝8.5,1.2Hz,2H),7.17–7.05(m,4H),3.96(dd,J＝10.8,5.7Hz,1H),3.89(d,J＝3.0Hz,6H),3.88–3.75(m,3H),3.16(td,J＝8.1,4.0Hz,1H),1.66–1.59(m,2H),1.56(t,J＝7.4Hz,6H),1.53–1.37(m,6H),1.34–1.19(m,5H),1.16–1.01(m,3H),0.97(s,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(s,3H)。(M+H+)＝841.5043。
实施例3
本实施例中，合成螺甾烷酯类化合物，具体包括化合物13～16。
1.合成化合物13：阿司匹林螺甾烷酯
将化合物1(414mg，1mmol)、阿司匹林(216mg，1.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(383mg，2mmol)溶于5mL无水二氯甲烷形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的得白色粉末状产物即为化合物13，产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(d,J＝4.1Hz,1H),4.83(tt,J＝10.4,5.1Hz,1H),4.42(dd,J＝14.9,7.4Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),3.39(t,J＝10.9Hz,1H),2.51-2.40(m,2H),2.36(s,3H),2.00(dd,J＝14.8,9.9Hz,3H),1.94-1.84(m,2H),1.07(s,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝5.2Hz,6H)。(M+Na+)＝599.3349。
2.合成化合物14：布洛芬螺甾烷酯将化合物1(414mg，1mmol)、布洛芬(247mg，1.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(383mg，2mmol)溶于5mL无水二氯甲烷形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的白色粉末状产物即为化合物14，产率为93％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.20(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,2H),5.34(dd,J＝15.8,4.2Hz,1H),4.63–4.55(m,1H),4.40(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),3.67–3.62(q,J＝7.0Hz,1H),3.48–3.45(m,1H),3.37(t,J＝10.9Hz,1H),2.44(d,J＝7.1Hz,2H)。(M+Na+)＝625.4233。
3.合成化合物15：吲哚美辛螺甾烷酯
将化合物1(414mg，1mmol)、吲哚美辛(429mg，1.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(383mg，2mmol)溶于5mL无水二氯甲烷形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的黄色粉末状产物即为化合物15，产率为82％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.34(d,J＝5.0Hz,1H),4.60(tdd,J＝10.6,6.5,4.2Hz,1H),4.39(td,J＝7.7,6.4Hz,1H),3.45(ddd,J＝10.8,4.5,1.9Hz,1H),1.96(ddt,J＝12.0,7.7,3.8Hz,2H),1.90–1.79(m,3H),1.79–1.69(m,2H),1.31–1.22(m,2H),1.17–1.05(m,3H),1.01(s,3H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.77(t,J＝3.2Hz,6H)。(M+H+)＝754.3874。
4.合成化合物16：萘普生螺甾烷酯
将化合物1(414mg，1mmol)、萘普生(276mg，1.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将EDC.HCl(383mg，2mmol)溶于5mL无水二氯甲烷形成溶液B，在室温条件下将溶液B缓慢滴加至溶液A中，逐渐升温至35～40℃反应8h左右，TCL检测反应进程，反应基本完全。将所得反应液依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的白色粉末状产物即为化合物16，产率为80％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72–7.62(m,3H),7.39(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.16–7.07(m,2H),5.33–5.26(m,1H),4.60(tt,J＝10.6,5.2Hz,1H),4.44–4.33(m,1H),3.89(s,3H),3.80(q,J＝7.1Hz,1H),3.51–3.42(m,1H),3.36(t,J＝10.9Hz,1H),2.17(dd,J＝12.3,3.8Hz,2H),1.95(ddd,J＝12.2,7.4,5.1Hz,2H),1.89–1.57(m,10H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.51–1.37(m,4H),1.33–1.19(m,3H),1.17–1.04(m,3H),0.99–0.92(m,6H),0.82–0.70(m,6H)。(M+H+)＝627.4049。
实施例4
本实施例中，合成26-羟基呋甾烷酯类化合物，具体包括化合物17～20。
1.合成化合物17：26-羟基-阿司匹林呋甾烷酯
将化合物13(577mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷溶液(50mL)中，待室温搅拌完全溶解后加入冰醋酸溶液(30mL)，逐渐升温至35～40℃继续搅拌30min，然后分批加入氰基硼氢化钠(NaBH3CN，94mg，1.5mmol)，TLC检测反应进程。24h后反应基本完全，向所得反应液中加入30mL纯水终止反应并搅拌15min，再用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)，收集合并有机相。将所得有机相依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的白色粉末状产物即为化合物17，产率为75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(ddd,J＝15.6,7.8,1.7Hz,1H),7.83(ddd,J＝12.5,8.0,1.8Hz,1H),7.59–7.46(m,1H),7.45–7.36(m,1H),5.34–5.28(m,1H),3.33(ddd,J＝8.7,6.4,3.3Hz,2H),2.31–2.23(m,2H),1.81(d,J＝3.8Hz,3H),1.63–1.41(m,10H),1.22(s,3H),1.01–0.94(m,6H),0.94–0.81(m,6H),0.76(d,J＝8.0Hz,3H)。(M+H+)＝579.3686。
2.合成化合物18：26-羟基-布洛芬呋甾烷酯
将化合物14(603mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷溶液(50mL)中，待室温搅拌完全溶解后加入冰醋酸溶液(30mL)，逐渐升温至35～40℃继续搅拌30min，然后分批加入氰基硼氢化钠(NaBH3CN，94mg，1.5mmol)，TLC检测反应进程。24h后反应基本完全，向所得反应液中加入30mL纯水终止反应并搅拌15min，再用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)，收集合并有机相。将所得有机相依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的白色粉末状产物即为化合物18，产率为82％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.08–7.03(m,2H),5.36–5.26(m,1H),4.57(tdd,J＝10.9,6.7,4.4Hz,1H),3.51–3.36(m,2H),3.31(td,J＝8.1,4.0Hz,1H),2.42(d,J＝7.2Hz,2H),2.33–2.25(m,1H),2.19(d,J＝6.6Hz,1H),2.05–1.90(m,4H),1.88–1.78(m,2H),1.78–1.66(m,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,9H),0.78(s,3H)。(M+H+)＝605.4570。
3.合成化合物19：26-羟基-吲哚美辛呋甾烷酯
将化合物15(754mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷溶液(50mL)中，待室温搅拌完全溶解后加入冰醋酸溶液(30mL)，逐渐升温至35～40℃继续搅拌30min，然后分批加入氰基硼氢化钠(NaBH3CN，94mg，1.5mmol)，TLC检测反应进程。24h后反应基本完全，向所得反应液中加入30mL纯水终止反应并搅拌15min，再用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)，收集合并有机相。将所得有机相依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的黄色粉末状产物即为化合物19，产率为88％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),4.60(ddt,J＝15.9,7.1,4.1Hz,1H),4.28(td,J＝7.7,5.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.61(s,2H),3.51–3.38(m,2H),3.31(td,J＝8.1,4.0Hz,1H),2.35(s,3H),1.15–1.05(m,3H),1.01(s,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(s,3H)。(M+H+)＝756.4031。
4.合成化合物20：26-羟基-萘普生呋甾烷酯
将化合物16(627mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷溶液(50mL)中，待室温搅拌完全溶解后加入冰醋酸溶液(30mL)，逐渐升温至35～40℃继续搅拌30min，然后分批加入氰基硼氢化钠(NaBH3CN，94mg，1.5mmol)，TLC检测反应进程。24h后反应基本完全，向所得反应液中加入30mL纯水终止反应并搅拌15min，再用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)，收集合并有机相。将所得有机相依次用5％氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和5％氯化钠溶液洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，然后用石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)作为洗脱剂过硅胶柱，分离得到的黄色粉末状产物即为化合物20，产率为82％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71–7.62(m,3H),7.39(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.16–7.05(m,2H),5.28(d,J＝5.0Hz,1H),43.89(s,3H),3.79(q,J＝7.1Hz,1H),3.48(d,J＝23.5Hz,2H),3.31(td,J＝8.0,3.8Hz,1H),2.23–2.12(m,2H),2.06–1.89(m,3H),1.88–1.77(m,3H),1.76–1.62(m,4H),1.37–1.21(m,3H),1.14–1.02(m,3H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(s,3H)。(M+H+)＝629.4206。
实施例5
本实施例中，测试本发明提供的化合物4～20对小鼠体内FVIII水平的影响，以及化合物4～20对Hepal-6肝癌细胞的抑制率。结果如表1所示，表1中的测试结果以试验平均值±标准误差(n＝10)表示。
表1化合物4～20对小鼠体内FVIII水平的影响以及对Hepal-6肝癌细胞的抑制率
由表1可知，本发明提供的化合物4～20对小鼠体内FVIII水平的影响与其对肿瘤细胞的抑制率密切相关，其中化合物18对FVIII的抑制能力最强，同时对肿瘤细胞的抑制率最高。后续实验结果以化合物18为例进行描述。
实施例6
本实施例中，对化合物18进行体外药效评价。
1.采用不同浓度(具体为0、12.5、25、50、100μmol/L)的化合物18孵育人脐带静脉内皮细胞HUVEC细胞24h后，检测HUVEC内皮细胞FVIII分泌水平的变化，同时运用免疫印迹检测FVIII的表达水平。
化合物18对HUVEC内皮细胞分泌的FVIII的水平的影响如图1的A图所示，其中对照组是指化合物18的浓度为0μmol/L的情况，化合物18对HUVEC内皮细胞FVIII的蛋白水平的影响如图1的B图所示，由图1可知，化合物18能抑制HUVEC细胞FVIII的表达与分泌。
2.测试化合物18对HUVEC细胞来源的FVIII介导的HepG2细胞增殖的影响，设置对照组、化合物18组和化合物18+FVIII组。对照组表示未经化合物18处理的HUVEC细胞的培养基；化合物18组表示经化合物18处理的HUVEC细胞的培养基；化合物18+FVIII组表示经化合物18处理后的HUVEC细胞的培养基中加入2U/mL的FVIII。通过免MTT检测HepG2肝癌细胞的细胞活力。
化合物18对HUVEC细胞来源的FVIII介导的HepG2细胞增殖的影响结果如图2所示，由图2可知，化合物18能通过抑制HUVEC分泌的FVIII水平从而抑制肝癌细胞的增殖。
3.采用黏附实验观察化合物18处理HUVEC内皮细胞后对HepG2细胞、血小板黏附能力的情况。
化合物18对内皮细胞来源FVIII介导的HepG2细胞和血小板黏附于内皮细胞的影响如图3所示，HUVEC细胞用化合物18处理24h后，将Dio标记的HepG2细胞(绿色)和Dil标记的血小板(红色)与HUVEC细胞在静息状态下共孵育3h，洗涤，观察代表性的荧光黏附图片。对照组表示未经化合物18处理的HUVEC细胞的培养基；化合物18组表示化合物18处理的HUVEC细胞的培养基；化合物18+FVIII组表示化合物18处理的HUVEC细胞的培养基中加入2U/mL的FVIII。由图3可知，化合物18能通过下调FVIII的水平显著抑制肿瘤细胞、血小板黏附于内皮细胞上。
实施例7
本实施例中，对化合物18进行体内药效评价。
将30只C57Bl/6J雄性小鼠(20-25g)随机分成三组并适应性饲养1周。收集对数生长期的Hepal-6细胞，混匀后以1×106个/mL细胞密度、100μL体积通过尾静脉注射接种至20只小鼠体内。随后将20只接种有Hepal-6细胞的小鼠随机分为2组，分别为模型组和化合物18组。剩余10只未进行尾静脉注射Hepal-6细胞的小鼠作为正常对照组。给药处理，化合物18组：灌胃100mg/kg化合物18，1次/天；正常对照组以及模型组：灌胃同等体积的生理盐水；连续给药21天后脱颈处死小鼠，进行后续样本的采集。
图4是FVIII抑制体内肿瘤生长与迁移的结果，其中A图是化合物18处理后肺组织形态的变化，B图是肺重量图，C图是体内FVIII水平，由图4可知本发明提供的环戊烷并多氢菲骨架化合物能通过抑制体内FVIII的水平从而抑制肿瘤转移。
Claims (9)
1.具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物，其特征在于，该环戊烷并多氢菲骨架化合物的结构式如式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示，或者该环戊烷并多氢菲骨架化合物为式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在药学上可接受的盐，
式(Ⅰ)～式(Ⅲ)中，R1为乙酰氧基、或者R2为羟基、或者R3为或者
2.根据权利要求1所述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物，其特征在于，该环戊烷并多氢菲骨架化合物为下述化合物4～12、15～20中的任意一种，或者为下述化合物4～12、15～20中的任意一种在药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物，其特征在于，式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在药学上可接受的盐，为式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物中的任意一种与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。
4.权利要求1至3中任一权利要求所述具有调控凝血因子VIII水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物在制备治疗凝血因子VIII介导的肿瘤的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物为治疗凝血因子VIII介导的肿瘤为凝血因子VIII介导的肝癌的药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物为抗凝血因子VIII介导的肝癌细胞增殖与迁移的药物。
7.结构式如式(Ⅲ)所示的环戊烷并多氢菲骨架化合物在制备治疗凝血因子VIII介导的肿瘤的药物中的应用，
式(Ⅲ)中，R4为
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的药物为治疗凝血因子VIII介导的肿瘤为凝血因子VIII介导的肝癌的药物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的药物为抗凝血因子VIII介导的肝癌细胞增殖与迁移的药物。
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