CN103880915A - 一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法 - Google Patents
一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103880915A CN103880915A CN201410146063.8A CN201410146063A CN103880915A CN 103880915 A CN103880915 A CN 103880915A CN 201410146063 A CN201410146063 A CN 201410146063A CN 103880915 A CN103880915 A CN 103880915A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- heterocyclic radical
- compound
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 17
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 methoxyl groups Chemical group 0.000 claims description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- HYIOZVLSZFBODA-UHFFFAOYSA-N CCOOP(=O)OOCC Chemical group CCOOP(=O)OOCC HYIOZVLSZFBODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 8
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 8
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000969 xylosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 229940017687 beta-d-ribose Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(CC1)(C(**)C(*)C2)C2C2C1C(C)(CCC(*N)C1)C1=CC2 Chemical compound CC(CC1)(C(**)C(*)C2)C2C2C1C(C)(CCC(*N)C1)C1=CC2 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RPZWEQHXPZISPX-UHFFFAOYSA-N dimethylamino chloro(oxo)methanesulfonate Chemical compound CN(C)OS(=O)(=O)C(=O)Cl RPZWEQHXPZISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法，该类化合物具有一定的生理活性，也可用作中间合成子进一步合成一些具有特殊结构的化合物，属药物化学领域。此类化合物及其盐可作为合成医药、农药及新材料的先导化合物,在此基础上进一步通过化学、生物学和医学手段筛选制备出更具有重要应用价值的新化合物，实现本发明和创造新药的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法。该类化合物可能具有一定的生理活性，也可用作中间合成子进一步合成一些具有特殊结构的化合物。
背景技术
环戊烷并多氢菲类化合物广泛存在于动植物体内，并在动植物生命活动过程中起着重要的作用。具有生物活性的环戊烷并多氢菲类化合物一直是研究的热点领域之一，该类化合物至今仍然对社会发挥着重要作用，有着巨大的社会效益和经济效益。
药物化学是通过研究自然界动植物的内源性化合物，以期从中发现有生理活性的有效组分，发掘合成医药、农药及新材料的先导化合物,在此基础上进一步通过化学、生物学和医学手段筛选制备出更具有重要应用价值的新化合物，实现发明和创造新药的目的。为了丰富化合物库、揭示化合物的生源关系、为活性化合物的筛选提供新骨架寻求新先导化合物，我们合成了一种具有带或不带取代基的或者杂环环戊烷并多氢菲骨架的化合物。
发明内容
本发明技术方案的目的在于丰富化合物库，揭示化合物的生源关系，为活性化合物的筛选提供新骨架，从而合成了一种具有带或不带取代基的或者杂环环戊烷并多氢菲骨架化合物。
本发明提供一种下式表示的化合物或其药学可接受的盐：
其中，
R1为O、N、S或C1-C8烃基；
R2为CH3CO、C6H5CO、R3NH(CH2)nCO、R5NHCH(R4)CO、磺酰基、二乙氧基膦酸酯基、2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]膦酰甲氧基乙基、3,4,5-三羟基苯甲酰基、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酰基、1,3,4,5-四羟基-1-环己烷甲酰基、葡萄糖基、半乳糖基、核糖基、脱氧核糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、乳糖基、木糖基或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团；
X为H、N、O或C1-C8烃基；
Y为卤素、N、O或S取代的或未取代的C1-C8烃基或杂环基；
Z为饱和或不饱和C1-C18烃基、R3NH(CH2)nCO、R5NHCH(R4)CO、葡萄糖基、半乳糖基、核糖基、脱氧核糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、乳糖基、纤维二糖基、木糖基或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团。
其中，R3、R5为H、CH3CO、C6H5CO、磺酰基、二乙氧基膦酸酯基、饱和或不饱和C1-C18烃基或杂环基；R4为饱和或不饱和C1-C18烃基或杂环基；Z可以不存在，也可以为连接X、Y成环的基团；A1、A2为氢原子、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C3-C12）杂环基、（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基。
具体地为下式表示的化合物或其药学可接受的盐：
其中，
M1、M3、M5为O、N、S或C1-C8烃基；
M2、M4、M6为CH3CO、C6H5CO、R3NH(CH2)nCO、R5NHCH(R4)CO、磺酰基、二乙氧基膦酸酯基、2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]膦酰甲氧基乙基、3,4,5-三羟基苯甲酰基、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酰基、1,3,4,5-四羟基-1-环己烷甲酰基、葡萄糖基、半乳糖基、核糖基、脱氧核糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、乳糖，或相当于式-A1A2的基团，其中A1、A2为氢原子、取代的或未取代的（C1-C18）烃基、（C3-C12）杂环基、取代的或未取代的（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被（C3-C12）杂环基取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基。
具体地为下式表示的化合物或其药学可接受的盐：
其中，
P1、P3为O、N、S或C1-C8烃基；
P2、P4为CH3CO、C6H5CO、R3NH(CH2)nCO、R5NHCH(R4)CO、磺酰基、二乙氧基膦酸酯基、2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]膦酰甲氧基乙基、葡萄糖基、半乳糖基、核糖基、脱氧核糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、乳糖，或相当于式-A1A2的基团，其中A1、A2为氢原子、取代的或未取代的（C1-C18）烃基、（C3-C12）杂环基、取代的或未取代的（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被（C3-C12）杂环基取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基。
具体地为下式表示的化合物或其药学可接受的盐：
其中，
G1为C、O、S、N；
G2为取代的或未取代的（C1-C18）烃基、（C3-C12）杂环基、取代的或未取代的（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被（C3-C12）杂环基取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酰基。或相当于式-A1A2的基团，其中A1、A2为氢原子、取代的或未取代的（C1-C18）烃基、（C3-C12）杂环基、取代的或未取代的（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被（C3-C12）杂环基取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基；
G3为C、O、S、N。
本发明中所提到的术语“烃基”表示饱和的或不饱和脂肪烃，可以为直链、支链或环烷烃。
术语“杂环基”是指环中还有1个、2个、3个或4个碳原子被氧原子、氮原子或硫原子取代的3-12元杂环基团，例如吡咯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、哌嗪基、哒嗪基、苯并吡咯基、四氮十二环基，但不限于这些基团。
具体而言，所述的化合物为：
(25R)-3β-N-(6-aminohexamide)-spirost-5-ene（4）
(25R)-3β-N-(4-acetoxy-phenyl-1-amino)-spirost-5-ene（5）
(25R)-3β-S-(6-aminohexanethioate)-spirost-5-ene（7）
(25R)-3β-N-(2-(tert-butoxycarbonyl)-amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-spirost-5-ene（8）
(25R)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-spirost-5-ene（9）
(25S)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-furost-5-en-26-ol（10）
(25S)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-26-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-furost-5-ene（11）
(25S)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid)-26-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-furost-5-ene（12）
(25S)-furost-5-en-3β,26-di-O-(6-aminohexanoate)（13）
(25S)-3β-N-(6-aminohexanoic acid)-26-O-(3-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-furost-5-ene（14）
(25R)-3-O-benzyl-26-O-(tert-butyldimethylsilyl)-cholest-5-en-16β-ol（15）
(25R)-3-O-benzyl-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-cholest-5-en-26-ol（17）(25R)-3-O-benzyl-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-26-(4-O-7-nitro-1,2,3-benzoxadiazol)-cholest-5-ene（18）
(25R)-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-26-(4-O-7-nitro-1,2,3-benzoxadiazol)-cholest-5-en-3-ol（19）
(25R)-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-26-(4-O-7-nitro-1,2,3-benzoxadiazol)-cholest-5-en-3-O-yl2,6-diaminohexanoate（20）
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
(25R)-3β-N-(6-aminohexamide)-spirost-5-ene（4）的制备
化合物1(25R)-spirost-5-en-3β-ol（0.42g，1mmol）（阿拉丁试剂有限公司）、氯铬酸吡啶鎓盐（1.3g，6mmol）溶于无水二氯甲烷（25ml）中常温下搅拌2h，用硅胶板检测反应，当反应物反应完全后加入过量的二氯甲烷，而后减压抽滤（布氏漏斗中提前放置3cm左右的澡土），加压旋干，用石油醚：乙酸乙酯=2:1的流动相过硅胶柱，即可得白色粉末状产物化合物2(25R)-spirost-5-en-3β-one（0.36g，产率88%）。取化合物2（0.2g，0.5mmol）、氰基硼氢化钠(0.1g，1.59mmol)、氨基己酸(0.20g，1.5mmol)溶入100ml无水甲醇中，搅拌1h即可得产物4（0.21g，41%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.42(s,2H),5.27(s,1H),4.13(s,2H),3.83(s,1H),3.52(s,2H),3.22(s,2H),2.64(s,2H),2.18(d,J=0.8Hz,2H),2.08(s,2H),2.07(s,5H),1.95(s,1H),1.87(d,J=5.4Hz,3H),1.82(s,1H),1.66(dd,J=20.0,5.0Hz,6H),1.61–1.47(m,18H),1.43(s,2H),1.36–1.22(m,14H),1.20(s,1H),1.10(s,4H),0.92(s,6H),0.91(s,6H),0.87(s,6H),0.81(s,6H),0.75(s,1H).（M+H+）=527.4135。
以化合物2、对乙酰氧基苯胺为原料得化合物5：
(25R)-3β-N-(4-acetoxy-phenyl-1-amino)-spirost-5-ene（5）
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,15H),6.78(s,15H),5.28(s,4H),3.65(s,8H),3.53(s,10H),3.34(s,3H),3.27(s,4H),2.63(s,7H),2.26(s,22H),2.17(s,3H),2.11(s,5H),2.08(s,4H),1.96(s,6H),1.87(d,J=3.3Hz,10H),1.85(s,11H),1.72(d,J=13.7Hz,11H),1.66–1.52(m,56H),1.48(d,J=14.8Hz,10H),1.32(t,J=12.8Hz,21H),1.21(s,3H),0.91(d,J=20.0Hz,45H),0.99–0.75(m,97H).（M+H+）=548.3663。
实施例2
(25R)-3β-S-(6-aminohexanethioate)-spirost-5-ene（7）的制备
取化合物1（0.42g，1mmol）、二甲氨基硫代甲酰氯（0.62g，5.0mmol）、氢化钠（0.12g，10mmol）溶于25ml的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下搅拌2个小时，然后升至250℃继续反应12个小时，用TLC检测反应，当反应物反应完全后加压旋干，残余物重新溶于甲醇中，加入氢化铝锂（0.12g，3.0mmol），室温反应2h，用稀盐酸调节pH2-3，反应过夜，当反应物反应完全后加压旋干，用二氯甲烷：甲醇=8:1过硅胶柱即可得产物6(25R)-spirost-5-en-3β-thiol（0.378g，产率88%）。取化合物6（0.22g，0.5mmol）、Boc-氨基己酸（0.35g，1.5mmol）、二环己基碳二亚胺（0.52g，2.5mmol）、N,N-二甲基吡啶（24mg，0.2mmol）溶入10ml无水二氯甲烷，室温下反应4h，过滤。反应液中加入三氟乙酸0.5ml室温下继续反应6h，硅胶柱分离即得白色固体化合物7(25R)-3β-S-(6-aminohexanethioate)-spirost-5-ene（0.20g，72%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.26(s,29H),3.70–3.44(m,137H),3.22(s,54H),2.66(s,54H),2.63(s,53H),2.45(s,44H),2.28(d,J=1.3Hz,56H),2.14(s,25H),2.07(s,16H),1.93(s,45H),1.89(d,J=1.9Hz,64H),1.76(s,25H),1.75(d,J=6.0Hz,100H),1.64(s,70H),1.61–1.48(m,454H),1.42(s,27H),1.36–1.18(m,273H),1.16(d,J=19.0Hz,8H),1.10(s,103H),0.95(s,160H),0.90(s,153H),0.86(s,161H),0.78(d,J=17.5Hz,183H).（M+H+）=544.3744。
实施例3
(25R)-3β-N-(2-(tert-butoxycarbonyl)-amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-spirost-5-ene（8）的制备
化合物2、2-叔丁氧羰基氨基-6-氨基己酸甲酯（2.6g）、冰乙酸（0.2ml）溶于50ml无水1,2-二氯乙烷溶液，室温下分批加入氰基硼氢化钠（1.26g），TLC检测反应至完全，反应液依次经5%氯化钠溶液、稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得白色固体化合物8(25R)-3β-N-(2-(tert-butoxycarbonyl)-amino-6-N-aminohexanoic acidmethyl ester)-spirost-5-ene（3.49g，53.1%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.27(s,1H),4.60(s,2H),4.51(s,1H),4.17(s,2H),3.58(d,J=80.0Hz,8H),3.25(s,2H),2.57(s,2H),2.28(s,1H),2.19(s,1H),2.03(s,1H),1.96–1.82(m,10H),1.80(s,2H),1.74–1.62(m,9H),1.61–1.51(m,10H),1.49–1.38(m,27H),1.36–1.22(m,11H),1.20(s,2H),0.94(s,6H),0.90(s,6H),0.86(s,6H),0.80(s,6H),0.71(s,1H).（M+H+）=657.4765。
(25R)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-spirost-5-ene（9）的制备
化合物8（3.28g）溶于50ml二氯甲烷溶液，室温下缓慢滴加三氟乙酸5ml，TLC检测反应直至完全，硅胶柱分离得中间体化合物(25R)-3β-N-(2-amino-6-N-aminohexane acidmethyl ester)-spirost-5-ene。取上述中间体化合物、碳酸钾（276mg）溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液，冰水浴下滴加炔丙基溴（0.5ml），30min后升至室温继续反应4h，真空下除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯溶液，依次经5%氯化钠溶液、稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得微黄色固体化合物9(25R)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-
aminohexanoic acid methyl ester)-spirost-5-ene（1.86g，62.3%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.26(s,1H),4.30(s,2H),3.65(s,5H),3.49(s,2H),3.38–3.22(m,5H),3.16(s,1H),3.07(s,2H),2.56(s,3H),2.32(s,1H),2.18(s,1H),2.11(s,3H),2.06–1.96(m,5H),1.94(s,1H),1.87(d,J=15.1Hz,3H),1.80–1.73(m,8H),1.69(d,J=2.9Hz,3H),1.64(s,2H),1.55(dd,J=22.8,12.5Hz,7H),1.50–1.38(m,8H),1.38–1.15(m,12H),1.38–0.96(m,13H),1.38–0.82(m,30H),1.38–0.74(m,36H).（M+H+）=595.4398。
(25S)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-furost-5-en-26-ol（10）的制备
化合物9（1.79g）溶于30ml冰醋酸/二氯甲烷溶液(v:v1:2)，室温下分批加入氰基硼氢化钠（1.89g），TLC检测至反应完全，反应液依次经5%氯化钠溶液、稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得白色固体化合物10(25S)-3β-N-(2-propyn-
amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-furost-5-en-26-ol（1.23g，68.7%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.27(s,1H),3.70(s,1H),3.66(s,7H),3.53(s,2H),3.47(s,3H),3.31–3.21(m,6H),3.08(s,2H),2.85(s,1H),2.57(s,3H),2.34(s,1H),2.24(dd,J=22.0,9.5Hz,1H),2.19(s,3H),2.29–1.96(m,11H),2.29–1.91(m,14H),2.29–1.87(m,16H),2.29–1.80(m,19H),2.29–0.91(m,81H),1.48–1.38(m,11H),1.52–0.91(m,45H),1.37–1.22(m,19H),0.92(d,J=20.0Hz,14H),0.88–0.80(m,12H),0.79(s,3H).（M+H+）=597.4554。
(25S)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-26-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-furost-5-ene（11）的制备
化合物10（1.19g）、1,2,3,5-四乙酰基-β-D-核糖（1.01g）溶于无水二氯甲烷/乙腈溶液，冰水浴下滴入0.3ml无水四氯化锡，搅拌30min后升至室温反应，反应完全后经稀氯化钠溶液、稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得白色化合物(25S)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid methyl ester)-26-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-furost-5-ene（1.31g，71%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.55(s,2H),5.46(s,3H),5.24(d,J=0.7Hz,5H),4.93(s,2H),4.83(d,J=91.3Hz,5H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.64(s,10H),3.49(s,2H),3.40(s,3H),3.28(d,J=14.9Hz,8H),3.13(d,J=14.4Hz,5H),3.06(s,4H),2.55(s,5H),2.32(s,2H),2.18(s,1H),2.05–1.96(m,40H),1.93(s,2H),1.88(s,4H),1.83(d,J=4.6Hz,6H),1.81–1.72(m,13H),1.65(d,J=18.9Hz,5H),1.57–1.47(m,12H),1.46–1.39(m,11H),1.32–1.21(m,21H),1.13(s,2H),1.09(s,4H),1.11–0.74(m,47H).（M+H+）=855.5297。
(25S)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid)-26-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-furost-5-ene（12）的制备
化合物11（1.07g）溶于20ml二氯甲烷/甲醇（v:v1:1）混合液中，滴加0.1M甲醇钠溶液（0.5ml），室温下搅拌4h，加入50ml二氯甲烷，反应液经稀氯化钠溶液、稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得白色化合物12(25S)-3β-N-(2-propyn-amino-6-N-aminohexanoic acid)-26-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-furost-5-ene（708mg，79.2%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.27(s,2H),5.06(s,4H),4.51(s,2H),4.40(s,3H),4.07(s,3H),3.82(s,3H),3.69(s,2H),3.53(s,3H),3.48(s,4H),3.44(s,3H),3.31(d,J=14.8Hz,8H),3.16(s,3H),3.08(s,4H),2.97(s,2H),2.57(s,4H),2.49(s,4H),2.29(s,3H),2.19(s,2H),2.04(d,J=7.8Hz,4H),1.91(t,J=12.5Hz,10H),1.66(q,J=3.1Hz,14H),1.59–1.51(m,10H),1.48–1.37(m,21H),1.85–0.79(m,159H),1.71–0.79(m,148H),1.33–1.17(m,34H),1.12(d,J=17.9Hz,6H),0.94(s,12H),0.90(s,12H),0.86(s,12H),0.78(d,J=19.1Hz,15H).（M+H+）=715.4820。
同理，按照化合物10的制备方法，以化合物1、6-氨基己酸为原料得化合物13：
(25S)-furost-5-en-3β,26-di-O-(6-aminohexanoate)（13）
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(s,4H),4.62(s,3H),4.44(s,10H),4.22(d,J=33.8Hz,13H),3.514(s,5H),2.65(s,15H),2.34(d,J=15.0Hz,23H),2.26(s,6H),2.17(d,J=3.4Hz,12H),2.06(s,4H),1.86(dt,J=14.3,8.8Hz,39H),1.76(s,4H),1.68–1.56(m,38H),1.61(t,J=11.0Hz,45H),1.43(d,J=19.9Hz,23H),1.37–1.27(m,51H),1.22(d,J=6.4Hz,13H),1.07(s,29H),1.03(s,8H),0.96–0.84(m,66H),0.80(s,22H).（M+H+）=643.4973。
以化合物4、6-氨基己酸、3-脱氧核糖为原料得化合物14：
(25S)-3β-N-(6-aminohexanoic acid)-26-O-(3-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-furost-5-ene（14）
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(s,13H),4.88(s,24H),4.53(s,9H),4.49(s,21H),4.38(s,24H),4.14(s,14H),3.53(dd,J=100.4,24.5Hz,88H),3.38(s,5H),3.13(s,24H),2.70(s,24H),2.40(d,J=9.7Hz,52H),2.20(d,J=19.5Hz,35H),2.18(s,20H),2.02(s,12H),1.82(dd,J=16.9,10.4Hz,69H),1.83–1.75(m,77H),1.72–1.62(m,81H),1.54(dd,J=22.7,12.3Hz,134H),1.42–1.27(m,175H),1.28–1.18(m,77H),1.08(s,46H),0.96–0.84(m,211H),0.81(s,73H).（M+H+）=646.4606。
实施例4
(25R)-3-O-benzyl-26-O-(tert-butyldimethylsilyl)-cholest-5-en-16β-ol（15）的制备：
取化合物1(25R)-spirost-5-en-3β-ol（4.14g）溶于无水四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺溶液(v:v1:1)中，加氢化钠固体（0.5g），逐渐升温至80-100℃，待反应完全后蒸除溶剂，甲醇重结晶得中间体化合物14a(25R)-3-O-benzyl-spirost-5-en-3β-ol。
将中间体化合物14a溶于10%浓盐酸-乙醇溶液中，分批加入锌粉（1.3g），回流反应直至原料消失。过滤，浓缩滤液，残留物经乙醇-水纯结晶得中间体化合物14b(25R)-3-O-benzyl-cholest-5-en-16β,26-diol。
将化合物14b溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冰浴下加入咪唑（0.7g）、叔丁基二甲基氯硅烷（1.7g）搅拌过夜，低压下旋蒸除去溶剂。残余物溶于50ml二氯甲烷，经5%氯化钠溶液洗涤三次、无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离（石油醚：乙酸乙酯v:v10:1，含0.5%的三乙胺），得目标化合物(25R)-3-O-benzyl-26-O-(tert-butyldimethylsilyl)-cholest-5-en-16β-ol（3.24g，总收率53.4%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=5.0Hz,151H),4.82(s,59H),3.87(d,J=22.3Hz,54H),3.57(d,J=0.9Hz,55H),1.92(d,J=17.9Hz,65H),1.75(d,J=8.7Hz,43H),1.72–1.61(m,131H),1.55(s,62H),1.46(s,20H),1.42(d,J=13.3Hz,50H),1.32–1.14(m,262H),1.05(s,12H),0.95(d,J=9.2Hz,291H),0.85(d,J=10.0Hz,179H),0.82(s,87H),0.76(s,89H),0.22(s,177H).（M+H+）=599.4782。
(25R)-3-O-benzyl-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-cholest-5-en-26-ol（17）的制备：
化合物15（3.03g）、1,2,3,5-四乙酰基-β-D-核糖（2.39g）溶于无水二氯甲烷/乙腈溶液，冰水浴下滴入0.5ml无水四氯化锡，搅拌30min后升至室温反应，反应完全后经稀氯化钠溶液、稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，甲醇纯结晶得白色中间体化合物16(25R)-3-O-benzyl-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-26-O-(tert-butyldimethylsilyl)-cholest-5-ene。
将中间体化合物16溶于四氢呋喃溶液中，室温下加入四丁基氟化铵（2.6g）搅拌6h，蒸除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷溶液中，依次经稀氯化钠溶液、稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离，得白色固体17(25R)-3-O-benzyl-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-cholest-5-en-26-ol（1.92g，50%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J=5.0Hz,103H),6.06(s,21H),5.56(s,18H),5.46(s,12H),5.27(s,12H),5.18(s,20H),4.92(s,21H),4.66(s,40H),4.14(s,21H),3.75(d,J=42.8Hz,42H),3.35(s,8H),3.17(s,17H),2.26(s,12H),2.17(s,8H),2.11(s,15H),2.07–2.00(m,202H),1.96(s,14H),1.88(d,J=11.5Hz,43H),1.68(t,J=17.5Hz,53H),1.54(t,J=8.0Hz,57H),1.45(s,14H),1.42–1.23(m,212H),1.22(s,15H),0.97–0.64(m,260H),0.65(d,J=3.1Hz,3H).（M+H+）=767.4657。
(25R)-3-O-benzyl-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-26-(4-O-7-nitro-1,2,3-benzoxadiazol)-cholest-5-ene（18）的制备：
化合物17（1.53g）、碳酸钾（0.35g）溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温下加入4-氯-7-硝基-2,1,3-苯并氧杂恶二唑（0.5g）搅拌2h，蒸干溶剂，硅胶柱分离纯化，得棕红色化合物18(25R)-3-O-benzyl-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-26-(4-O-7-nitro-1,2,3-benzoxadiazol)-cholest-5-ene（1.32g，71%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,19H),7.32(d,J=5.0Hz,93H),6.94(s,19H),5.57(s,18H),5.52(d,J=7.5Hz,37H),5.25(s,10H),5.16(s,18H),4.71(s,36H),4.47(s,13H),4.39(s,22H),4.08(d,J=38.1Hz,38H),3.76(s,19H),3.39(s,7H),2.48(s,23H),2.23(s,11H),2.15(s,10H),2.12(d,J=18.2Hz,40H),2.08–2.00(m,183H),1.94(s,23H),1.91–1.82(m,46H),1.71(s,9H),1.64(s,16H),1.55(d,J=10.6Hz,32H),1.50–1.44(m,33H),1.35(d,J=8.4Hz,37H),1.34–1.21(m,116H),0.94(s,55H),0.88(d,J=10.0Hz,111H),0.82(s,58H).（M+H+）=930.4677。
(25R)-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-26-(4-O-7-nitro-1,2,3-benzoxadiazol)-cholest-5-en-3-ol（19）的制备：
化合物18（0.93g）溶于乙酸乙酯溶液，加入30%钯-碳（0.5g）搅拌10min，40℃下通入氢气20min，继续反应1h，过滤，硅胶柱分离得化合物19(25R)-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-26-(4-O-7-nitro-1,2,3-benzoxadiazol)-cholest-5-en-3-ol（638mg，76%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,47H),6.85(s,47H),5.57(s,47H),5.53–5.47(m,91H),5.25(s,26H),5.18(s,46H),4.63(d,J=4.4Hz,12H),4.54(d,J=85.0Hz,75H),4.09(d,J=38.9Hz,95H),3.82(s,37H),3.45(s,18H),2.28(t,J=8.5Hz,13H),2.26(s,59H),2.38–2.06(m,194H),2.37–1.92(m,745H),1.88(s,32H),1.83(s,29H),1.72(s,23H),1.65(s,71H),1.59–1.52(m,86H),1.49–1.37(m,114H),1.37–1.19(m,441H),0.96(s,138H),0.88(d,J=10.0Hz,274H),0.82(s,145H).（M+H+）=840.4205。
(25R)-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-26-(4-O-7-nitro-1,2,3-benzoxadiazol)-cholest-5-en-3-O-yl2,6-diaminohexanoate（20）的制备：
化合物19（504mg）、N,N-2,6-二叔丁氧羰基-己酸（622mg）、N,N-二甲基吡啶（24mg）溶于20ml无水二氯甲烷溶液，室温下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐溶液（460mg，溶于20ml无水二氯甲烷溶液），室温下反应6h，反应液依次经稀氯化钠溶液、稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。向滤液中加入三氟乙酸（2ml）室温下反应2h，反应液依次经稀氯化钠溶液、稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离，得棕色固体化合物20(25R)-16-O-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-
ribofuranosyl)-26-(4-O-7-nitro-1,2,3-benzoxadiazol)-cholest-5-en-3-O-yl
2,6-diaminohexanoate（584mg，59%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,4H),6.82(s,4H),5.56(d,J=4.4Hz,6H),5.46(s,4H),5.34(s,4H),5.27(s,2H),4.35(s,2H),4.22(d,J=10.6Hz,9H),4.15(s,2H),4.06(s,3H),3.76(s,3H),3.35(s,2H),2.67(s,5H),2.58(s,3H),2.36(s,2H),2.17(d,J=3.0Hz,5H),2.14(s,5H),2.05–1.92(m,54H),1.85(d,J=17.4Hz,10H),1.83(s,5H),1.73(d,J=4.2Hz,4H),1.68–1.56(m,15H),1.55(s,4H),1.47(d,J=8.5Hz,11H),1.37(s,2H),1.36–1.21(m,40H),0.96(s,12H),0.89(d,J=10.0Hz,23H),0.83(s,14H),0.66(s,2H).（M+H+）=968.5155。
Claims (4)
1.一种带有取代基的或者杂环的环戊烷并多氢菲类骨架类的化合物，其特征在于，所述化合物是由取代的烃基、氨基酸、小分子肽类、杂环或糖和环戊烷并多氢菲类母核、母核中间体构成，结构通式为下式表示的化合物，或其药学可接受的盐：
其中，
R1为O、N、S或C1-C8烃基；
R2为CH3CO、C6H5CO、R3NH(CH2)nCO、R5NHCH(R4)CO、磺酰基、二乙氧基膦酸酯基、2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]膦酰甲氧基乙基、3,4,5-三羟基苯甲酰基、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酰基、1,3,4,5-四羟基-1-环己烷甲酰基、葡萄糖基、半乳糖基、核糖基、脱氧核糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、乳糖基、木糖基或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团；
X为H、N、O或C1-C8烃基；
Y为卤素、N、O或S取代的或未取代的C1-C8烃基或杂环基；
Z为饱和或不饱和C1-C18烃基、R3NH(CH2)nCO、R5NHCH(R4)CO、葡萄糖基、半乳糖基、核糖基、脱氧核糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、乳糖基、纤维二糖基、木糖基或相当于式-A1A2、-A1OA2、-A1OC(O)A2、-A1C(O)OA2、-A1NHA2、-A1NHCOA2、-A1NHCOA2的基团。
其中，R3、R5为H、CH3CO、C6H5CO、磺酰基、二乙氧基膦酸酯基、饱和或不饱和C1-C18烃基或杂环基；R4为饱和或不饱和C1-C18烃基或杂环基；Z可以不存在，也可以为连接X、Y成环的基团；A1、A2为氢原子、（C1-C18）烷基、卤素取代的（C1-C18）烷基、（C3-C12）杂环基、（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被氧原子、硫原子或氮原子取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基。
2.根据权利要求1所述的化合物，具体地为下式表示的化合物或其药学可接受的盐：
其中，
M1、M3、M5为O、N、S或C1-C8烃基；
M2、M4、M6为CH3CO、C6H5CO、R3NH(CH2)nCO、R5NHCH(R4)CO、磺酰基、二乙氧基膦酸酯基、2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]膦酰甲氧基乙基、3,4,5-三羟基苯甲酰基、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酰基、1,3,4,5-四羟基-1-环己烷甲酰基、葡萄糖基、半乳糖基、核糖基、脱氧核糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、乳糖，或相当于式-A1A2的基团，其中A1、A2为氢原子、取代的或未取代的（C1-C18）烃基、（C3-C12）杂环基、取代的或未取代的（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被（C3-C12）杂环基取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酰基。
3.根据权利要求1所述的化合物，具体地为下式表示的化合物或其药学可接受的盐：
其中，
P1、P3为O、N、S或C1-C8烃基；
P2、P4为CH3CO、C6H5CO、R3NH(CH2)nCO、R5NHCH(R4)CO、磺酰基、二乙氧基膦酸酯基、2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]膦酰甲氧基乙基、葡萄糖基、半乳糖基、核糖基、脱氧核糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、乳糖，或相当于式-A1A2的基团，其中A1、A2为氢原子、取代的或未取代的（C1-C18）烃基、（C3-C12）杂环基、取代的或未取代的（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被（C3-C12）杂环基取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酰基。
4.根据权利要求1所述的化合物，具体地为下式表示的化合物或其药学可接受的盐：
其中，
G1为C、N、O、S；
G2为取代的或未取代的（C1-C18）烃基、（C3-C12）杂环基、取代的或未取代的（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被（C3-C12）杂环基取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基。或相当于式-A1A2的基团，其中A1、A2为氢原子、取代的或未取代的（C1-C18）烃基、（C3-C12）杂环基、取代的或未取代的（C1-C18）脂肪酸基，也可以为被（C3-C12）杂环基取代的（C1-C18）的烷基或脂肪酸基；
G3为C、O、S、N。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410146063.8A CN103880915A (zh) | 2014-04-14 | 2014-04-14 | 一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法 |
| US15/304,424 US10550147B2 (en) | 2014-04-14 | 2015-01-08 | Cyclopentanoperhydrophenanthrene framework compounds and preparation method therefor |
| PCT/CN2015/070372 WO2015158163A1 (zh) | 2014-04-14 | 2015-01-08 | 一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410146063.8A CN103880915A (zh) | 2014-04-14 | 2014-04-14 | 一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103880915A true CN103880915A (zh) | 2014-06-25 |
Family
ID=50950076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410146063.8A Pending CN103880915A (zh) | 2014-04-14 | 2014-04-14 | 一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10550147B2 (zh) |
| CN (1) | CN103880915A (zh) |
| WO (1) | WO2015158163A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104558085A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-04-29 | 吉林农业大学 | 萘甲酸环戊烷并多氢菲酯b及其提取方法和药物用途 |
| CN109912681A (zh) * | 2019-03-30 | 2019-06-21 | 四川大学华西医院 | 含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物及其在制备防治梗死性疾病的药物中的应用 |
| CN110028546A (zh) * | 2019-03-30 | 2019-07-19 | 四川大学华西医院 | 具有调控凝血因子viii水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241728A (zh) * | 2010-05-12 | 2011-11-16 | 天津药物研究院 | 一类甾体皂苷元衍生物、其制备方法和用途 |
| CN102702300A (zh) * | 2011-06-10 | 2012-10-03 | 四川大学华西医院 | 一种预防或治疗自身免疫性糖尿病的化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2716116A (en) * | 1952-09-16 | 1955-08-23 | Thomas D Fontaine | Synthesis of sapogenin derivatives |
| GB843664A (en) | 1957-10-09 | 1960-08-10 | British Drug Houses Ltd | Preparation of 3ª‰-hydroxy-6-methyl-25d-spirost-5-ene or the 3ª‰-acyl derivatives thereof |
| FR2743561B1 (fr) | 1996-01-15 | 1998-02-20 | Fournier Sca Lab | Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| AU2003218180B2 (en) | 2002-03-15 | 2008-03-20 | Georgetown University | Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions |
| US20080287662A1 (en) * | 2005-06-22 | 2008-11-20 | Zeev Wiesman | Balanites Aegyptiaca Saponins and Uses Thereof |
| CN100408593C (zh) | 2006-03-24 | 2008-08-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类胆甾化合物、合成方法及其用途 |
| TWI393725B (zh) * | 2006-08-08 | 2013-04-21 | Henkan Pharmaceutical Co Ltd | 可預防及治療癌症之喃三醇配醣體化合物 |
| CN101597317A (zh) * | 2008-06-05 | 2009-12-09 | 雷海民 | 重楼皂苷i的制备方法及其抑制血管生长的用途 |
-
2014
- 2014-04-14 CN CN201410146063.8A patent/CN103880915A/zh active Pending
-
2015
- 2015-01-08 WO PCT/CN2015/070372 patent/WO2015158163A1/zh active Application Filing
- 2015-01-08 US US15/304,424 patent/US10550147B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241728A (zh) * | 2010-05-12 | 2011-11-16 | 天津药物研究院 | 一类甾体皂苷元衍生物、其制备方法和用途 |
| CN102702300A (zh) * | 2011-06-10 | 2012-10-03 | 四川大学华西医院 | 一种预防或治疗自身免疫性糖尿病的化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 张瑞: "薯蓣皂苷类似物的合成及其初步抗肿瘤活性研究", 《华西药学杂志》 * |
| 林静容: "利用薯蓣皂甙元完整骨架形式合成1α,25-二羟基维生素D", 《化学学报》 * |
| 马茂华等: "盾叶薯蓣总皂苷及苷元衍生物的抗炎镇痛活性研究", 《四川大学学报（医学版）》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104558085A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-04-29 | 吉林农业大学 | 萘甲酸环戊烷并多氢菲酯b及其提取方法和药物用途 |
| CN109912681A (zh) * | 2019-03-30 | 2019-06-21 | 四川大学华西医院 | 含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物及其在制备防治梗死性疾病的药物中的应用 |
| CN110028546A (zh) * | 2019-03-30 | 2019-07-19 | 四川大学华西医院 | 具有调控凝血因子viii水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途 |
| CN110028546B (zh) * | 2019-03-30 | 2021-11-16 | 四川大学华西医院 | 具有调控凝血因子viii水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途 |
| CN109912681B (zh) * | 2019-03-30 | 2021-11-16 | 四川大学华西医院 | 含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物及其在制备防治梗死性疾病的药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015158163A1 (zh) | 2015-10-22 |
| US20170190733A1 (en) | 2017-07-06 |
| US10550147B2 (en) | 2020-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104136419B (zh) | 能够形成药物封装微球的在n末端上官能化的氨基酸衍生物 | |
| JP4923216B2 (ja) | 化合物 | |
| JP3579751B2 (ja) | ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドアミド及びエステル類 | |
| CN105037379B (zh) | 鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| JPH0529235B2 (zh) | ||
| Rao et al. | A common and stereoselective strategy for the synthesis of N, O, O, O-tetra-acetyl d-ribo-(2S, 3S, 4R)-phytosphingosine and 2-epi-jaspine B | |
| CN103880915A (zh) | 一种环戊烷并多氢菲骨架化合物及其制备方法 | |
| CN104829554A (zh) | 吩噻嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103974965B (zh) | 唾液酸类似物 | |
| JPH0393787A (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| HU221808B1 (hu) | Spikamicinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR102644587B1 (ko) | 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법 | |
| CN103965299A (zh) | 一种环五肽及其合成方法与应用 | |
| Shuto et al. | Nucleosides and nucleotides—CXXXVII. Antitumor phospholipids with 5-fluorouridine as a cytotoxic polar-head: Synthesis of 5′-phosphatidyl-5-fluorouridines by phospholipase d-catalyzed transphosphatidylation | |
| CN101456824A (zh) | α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其用途 | |
| CN103304573B (zh) | 石蒜碱类化合物在制备抗肿瘤药物的应用 | |
| CN102161754B (zh) | 枝化状聚乙二醇衍生物的功能化修饰方法 | |
| Nemoto et al. | Synthesis of Paclitaxel–BGL Conjugates | |
| JP2016518339A (ja) | 癌組成物を作製する方法 | |
| CN107899016A (zh) | 以葡萄糖和维生素c共同修饰的双重脑靶向前药 | |
| CN104803911B (zh) | 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途 | |
| CN106146497A (zh) | 苦参碱肟酯衍生物及其制备方法与应用 | |
| JP6801011B2 (ja) | 新しいタイプのタキサン化合物、その製造方法および適用 | |
| CN106146623B (zh) | 胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物的制备及应用 | |
| CN115505021B (zh) | 具有炎症性肠病治疗作用的乌苏酸衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING RUIJIANTIANXING BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: WEST CHINA HOSPITAL OF SICHUAN UNIVERSITY Effective date: 20140929 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 610041 CHENGDU, SICHUAN PROVINCE TO: 100071 FENGTAI, BEIJING |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140929 Address after: 100071, No. 14, No. 1, No. 188, South Fourth Ring Road, Beijing, Fengtai District, China, 3 floors Applicant after: BEIJING RUIJIANTIANXING BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 610041 Wuhou District, Chengdu, China, No. Guoxue lane, No. 37 Applicant before: WEST CHINA HOSPITAL OF SICHUAN University |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SICHUAN JINGHUACHUANG BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO., L Free format text: FORMER OWNER: BEIJING RUIJIANTIANXING BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20141216 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 100071 FENGTAI, BEIJING TO: 620000 MEISHAN, SICHUAN PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20141216 Address after: 620000 New Development Zone, Meishan Economic Development Zone, Sichuan Applicant after: SICHUAN JINGHUACHUANG BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 100071, No. 14, No. 1, No. 188, South Fourth Ring Road, Beijing, Fengtai District, China, 3 floors Applicant before: BEIJING RUIJIANTIANXING BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140625 |