JP2016518339A - 癌組成物を作製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる2013年3月15日に出願された米国特許仮出願番号61/791,909に対する優先権を主張する。
(式1)を有する、ペプチドプロドラッグ化合物が、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許番号7,767,648及び7,468,354に記載され、説明されている。G-202を含む注射用癌組成物及びG-202を使用する肝細胞癌腫を治療する方法及び組成物も、その全体が本明細書に組み込まれる米国仮出願番号61/714,662及び61/693,273に開示されている。
(d)エチル-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)及びジメチルホルムアミド(DMF)の存在下で、12-ADTをBoc-Asp-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu(式7)と結合させて、
ここで、第三級アミンが、トリエチルアミン(Et3N)、ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt)又はN-メチルピペリジンであることが可能であるが、それらに限定されないステップ、
並びに
(iii)式12の化合物を反応させて、式4(Boc-12-AD)の化合物を製造するステップ
を含む、方法が提供される。
(式3)を生成する。次に、本化合物(8-O-デブタノイルタプシガルジン(DBTg))を均一な溶液が得られるまで4-ジメチルアミノピリジン(4-DMAP)、12-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ドデカン酸(12-Boc-AD)及びジクロロメタンと反応させる。ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)をこの溶液に加えて、
本発明は、下記の制限のない実施例を参照してより詳細に記載する。
8-O-デブタノイルタプシガルジン(DBTg)の調製
12-ADT-TFAの調製
PG-202の調製
粗製G-202の調製
逆相クロマトグラフィー精製Biotage 150L KP-C18-HS Column-操作1
最初の操作の充填物は粗製G-202(HCN 5541-08411-A)であり、これは0.1% TFAを有する50% ACN/WFI 2.64Lに溶解し、WFIで35%まで希釈し、一昼夜環境温度で保存した。充填溶液は焼結ガラスフィルター(4-5.5μm)でろ過し、カラム上に充填した。カラムを0.1% TFAを有する35%、次に40%、続いて45%アセトニトリル/WFIで溶出した。溶出物を235nmのUVでモニターした。予想通り、G-202が0.1% TFAを有する45%アセトニトリル/WFI中で溶出した。G-202がカラムから溶出したとき、1ガロンの画分を捕集し、短時間HPLC法(P/N 5300.000)で分析した。HPLCクロマトグラフィー純度に基づき、HPLC(P/N 5289)で分析した、面積%が95%を超える分画を合わせて、2つのミニプール(45% F3-F18及び45% F4-F17)を作製した。両ミニプールとも98%を超えるクロマトグラフィー純度を示した。従って、45% F3-F18を組み合わせて、標準品としてG-202 TFA塩(2695-64-15)を使用するHPLCで測定すると、G-202 95.7gを含むG-202生成物プール(54L)を得た。
濃縮-精製カラム操作1
操作1によるG-202生成物プール(54L)を一定容量の水で希釈して25% can/WFI溶液を作製し、25% ACN/WFI(20L)で平衡化されたBiotage 150M KP-C4-WPカラム上に再充填した。このカラムを、25% ACN/WFIで洗浄してTFAを除去し、40% ACN/WFIで洗浄してRRT0.65の不純物を除去した。40% ACN/WFI溶出の最後に、G-202が溶出し始めた。C4-WPカラムを90% ACN/WFIで溶出し続けた。G-202を約4Lの40% ACN/WFI及び15Lの90% ACN/WFI中で濃縮した。
t-ブチルカルメート(butylcarmate)保護リンカー(BOC-12-AD)(式4)の合成
BOC-12-ADは下記のスキームにより合成された。
Claims (18)
- 式1の化合物を作製する方法であって、
(a)式2の化合物を反応させて、
(b)式3の化合物を反応させて、式5の化合物を得るステップ
(c)式5の化合物を溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA)と混合して、式6の化合物を得るステップ
(d)ジメチルホルムアミド(DMF)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)及び12-ADT-TFAの混合物中で、式6の化合物を式7の化合物と反応させるステップ
(e)ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及び(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC-HCl)を加えて、式8の化合物を生成するステップ
(e)式8の化合物を反応させて、式9の化合物を生成するステップ
(f)式9の化合物を精製して、式1の化合物を製造するステップ
を含む、方法。 - ステップ(a)がエタノール中でナトリウムエトキシドを使用して実施される、請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)が4-ジメチルアミノピリジン(4-DMAP)、式4の化合物、ジクロロメタン及びジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を使用して実施される、請求項1又は2に記載の方法。
- ステップ(c)における溶解がジクロロメタン(CH2Cl2)を使用して実施される、請求項1、2又は3に記載の方法。
- ステップ(e)がジクロロメタン、トリエチルシラン(Et3SiH)及びトリフルオロ酢酸を使用して実施される、請求項1、2、3又は4に記載の方法。
- ステップ(f)がC18逆相クロマトグラフィーを使用して実施される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- ステップ(f)が濃縮カラムを使用することをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 請求項8の方法を使用して、式Boc-(CH2)n-NH2(式中、nは2より大きい整数である)を有する化合物を作製する方法であって、そのような方法用の出発材料は式(CH2)n-NH2(式中、nは2より大きい整数である)を有する化合物である、方法。
- 式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、式9、式10、式11又は式12の式のうちのいずれかを有する化合物。
- 請求項8又は9に記載の化合物のうちのいずれかの式を有する化合物。
- 式Boc-(CH2)n-NH2(式中、nは2より大きい整数である)を有する化合物。
- 請求項1又は9に記載の方法により製造される化合物。
- ステップ(a)がエタノール中でナトリウムエトキシドを使用して実施される、請求項14に記載の方法。
- ステップ(b)が4-ジメチルアミノピリジン(4-DMAP)、式4の化合物、ジクロロメタン及びジイソプロピルカルボジイミド(DIC)を使用して実施される、請求項14又は15に記載の方法。
- ステップ(c)における溶解がジクロロメタン(CH2Cl2)を使用して実施される、請求項14、15又は16に記載の方法。
- 請求項14に記載の方法により製造される化合物。
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