JP2015533156A - 大環状デプシペプチドを製造するための液相プロセスおよび新規中間体 - Google Patents
大環状デプシペプチドを製造するための液相プロセスおよび新規中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015533156A JP2015533156A JP2015536260A JP2015536260A JP2015533156A JP 2015533156 A JP2015533156 A JP 2015533156A JP 2015536260 A JP2015536260 A JP 2015536260A JP 2015536260 A JP2015536260 A JP 2015536260A JP 2015533156 A JP2015533156 A JP 2015533156A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- prot
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 109
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 214
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 claims description 69
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 68
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 68
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 23
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 22
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 21
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 13
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 13
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 13
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 13
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 13
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002374 hemiaminals Chemical class 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 32
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 15
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 13
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 10
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 10
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 10
- NOAAMORLQWOAEL-UHFFFAOYSA-N ethoxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CCOP(O)N(C(C)C)C(C)C NOAAMORLQWOAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 7
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 7
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 0 ***(C(C(*=*1C(*)C(O[Os])=O)OC(C(*)*C=N)=O)C1=O)=C Chemical compound ***(C(C(*=*1C(*)C(O[Os])=O)OC(C(*)*C=N)=O)C1=O)=C 0.000 description 6
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 6
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 6
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 5
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Substances [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005710 macrocyclization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- SFYDWLYPIXHPML-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1N=C([N+]([O-])=O)N=C1 SFYDWLYPIXHPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- FMWLYDDRYGOYMY-DEOSSOPVSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CCC(=O)O)OCC1=CC=CC=C1 FMWLYDDRYGOYMY-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- WTLSDEYZKFJXFT-SANMLTNESA-N (2s)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@H](N(C)C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(O)=O)C1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 WTLSDEYZKFJXFT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- UTOSIONZRWRVIF-IBGZPJMESA-N (2s)-4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC1OCCO1 UTOSIONZRWRVIF-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OHRILTDTVFCOPT-XIFFEERXSA-N (2s)-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(O)=O)CCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHRILTDTVFCOPT-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUNWPAKPJKBKIA-UHFFFAOYSA-N 3-(iodomethyl)piperidine Chemical compound ICC1CCCNC1 BUNWPAKPJKBKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXPNYDCXCQJLFI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3,4-dihydro-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1CC=CNC1=O SXPNYDCXCQJLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZZKKFBIKYMGP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-hydroxypiperidin-2-one Chemical compound NC1CCC(O)NC1=O MNZZKKFBIKYMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000862992 Chondromyces Species 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical group [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000192701 Microcystis Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011219 Netherton syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000192673 Nostoc sp. Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSYLSDKVZDWJU-UHFFFAOYSA-N [O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 Chemical compound [O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.[O-]B([O-])F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 PYSYLSDKVZDWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- DIIIJAKNDRLSNK-VWLOTQADSA-N benzyl (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-hydroxypentanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CCCO)OCC1=CC=CC=C1 DIIIJAKNDRLSNK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- HKUMSAKZQRVZCU-SANMLTNESA-N benzyl (2s)-2-(dibenzylamino)-4-(1,3-dioxolan-2-yl)butanoate Chemical compound O=C([C@H](CCC1OCCO1)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 HKUMSAKZQRVZCU-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N butylstannane Chemical compound CCCC[SnH3] FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940034040 ethanol / isopropyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N ethyl (2e)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003745 glyceroyl group Chemical group C(C(O)CO)(=O)* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- AXTNYCDVWRSOCU-UHFFFAOYSA-N n'-tert-butyl-n-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NC(C)(C)C AXTNYCDVWRSOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は、式(I)のデプシペプチド(式中、記号は本明細書で定義した意味を有する)の液相化学製造のための方法またはプロセス、新規中間体およびその製造、ならびに関連する発明の実施形態に関する。【化97】【選択図】 なし
Description
本発明は、液相ペプチド合成を含む大環状デプシペプチドを製造するための方法またはプロセス、新規中間体およびその製造、ならびに関連する発明の実施形態に関する。
環状デプシペプチドの有用性および用途の多くは、薬理学において公知である。一例として、国際公開第2009/024527号に開示されているデプシペプチドは、各種疾患の処置に有用である。
例えば、国際公開第2009/024527号に記載されている式Aの化合物
は、炎症性および/または過剰増殖性および掻痒性の皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ケロイド、肥大型瘢痕、アクネ、ネザートン症候群または他の掻痒性皮膚疾患、例えば、結節性痒疹、高齢者の不特定の掻痒、ならびに、上皮バリア機能不全を伴う他の疾患、例えば、老化した皮膚などの処置および/または予防に有用である。この化合物は、以下「化合物A」ともいう。
以前は、シアノバクテリアのノストック属(Nostoc)から単離されていたBN920などの他の環状デプシペプチドは、ミクロキスティス属(Microcystis)からも単離された。ノストペプチン(BN920)は、31nMのIC50値でキモトリプシンを阻害した(J. Nat. Prod. 68(9), 1324-7 (2005)を参照)。これは、式B:
を有する。
これらの化合物は、発酵(例えば、粘液細菌であるコンドロミセス・クロカツス(Chondromyces croactus)を使用する)によって、いわゆるahp部分構造(ahp:3−アミノ−6−ヒドロキシ−ピペリジン−2−オン)と、本明細書では「脱水物」ともいう、対応するデヒドロ−ahp部分構造(デヒドロ−ahp:3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピリジン−2−オン)をそれぞれ含む他のデプシペプチドと共に製造され得る。したがって、これらの化合物のいずれか1つに関する発酵の収率はこれまでかなり低く、未だに工業規模どころか、パイロット規模であっても十分な量を製造することはできない。
類似化合物が液相合成によって合成されているが、収率は低く、効率も悪い。
したがって、本発明は、言及した欠点を極力抑えるかまたは無くすことができる製造の新規方法を提供することを目的とする。
本発明は、いかなる固相合成ステップも必要としない、純粋な液相ペプチド合成によって式Iのデプシペプチドを製造するプロセスまたは方法に関する。
本発明は、高収率および/または良好な純度で、また工業生産に適切な量で、例えば、数キログラム、さらにはトンまでもの量で、こうした環状デプシペプチドを得ることができるプロセスまたは方法に関する。
多くの可能性のある異性体を有する複雑な分子の合成における、ラセミ化、互変異性化、中間体の脱保護時の切断または他の副反応など、合成において数多くのリスクがあるにもかかわらず、良好な収率、および/または必要な立体異性純度で、特にその両方があるように式Iの環状デプシペプチドを生産することができる製造プロセスであって、溶液中での反応を含むが、いかなる固相材料の使用も必要としない製造プロセスを今回見出すことができた。合成のこの新規方法によれば、大量の合成が可能となり、工業規模で製品を製造することができることが合理的に予測される。こうした副生成物、特にデヒドロ−ahp部分構造および/またはahpの代わりに5員環を有する所望のahp含有生成物の類似体を、所望の最終生成物に変換することにより、副生成物の量を減らし、しかも収率をさらに改善することが可能である。これにより、収率をさらに向上させることができる。特に、この合成は、シリカゲルおよび逆相材料などのクロマトグラフィー、例えば吸着クロマトグラフィーによる中間体の分離プロセスの簡素化を可能とする。
本反応は、他の合成方法、例えば、固相ペプチド合成と比べると、過剰量の少ない試薬(通常、固相材料上の基(gropus)に結合される過剰の物質が必要である固相合成とは対照的に、ほぼ化学量論的な量または化学量論的な量が可能である)と反応物質を使用する多目的反応器で実施することができる。これによって、前述のクロマトグラフィーのステップによる中間体の精製が可能となるだけでなく、様々なトン数(multi-ton amounts)のシクロペプチドを生産するための製造に対して融通性をもたらし、しかもスケールアップもすることができる。
特に、適切な保護基の手法を利用することが可能であった。
したがって、本発明は、第1の実施形態において、液相合成のみによって、式Iの環状デプシペプチド化合物
特に式IAの化合物あるいはその塩を調製するための方法またはプロセスであって、
[式中、
A1は、末端カルボキシ基またはカルバモイル基を有するアミノ酸、特にアスパラギンまたはグルタミンの(二価)部分であり、カルボニルを介して分子の残部に結合しているか;あるいはC1−8−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−C1−8−アルカノイルであり;
Xは、A1のNを介して結合しており、アシルであるか、あるいはA1がC1−8−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−C1−8−アルカノイルである場合には存在せず;
R2は、C1−8−アルキル、特にメチルであり;
R3は、アミノ酸、特にロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり;
R5は、アミノ酸、好ましくはフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり;
R6は、ヒドロキシアミノ酸、特にチロシンの側鎖であり;
R7は、アミノ酸、好ましくはアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり;
Yは、水素またはC1−8−アルキルである]
前記方法が、
第1の態様(A)において、
式(II)の化合物
特に式IIAの化合物
[式中、
Yは、式Iの化合物について定義したとおりであり、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は、それぞれ、式IにおけるX、A1、R2、R3、R5、R6およびR7に対応するが、ただし、少なくともこれらの部分の反応性官能基が望ましくない副反応に関与し得る場合、保護された形態で存在する]
の遊離ヒドロキシル基を酸化条件下で反応させて、式IIIの化合物
特に式IIIAの化合物、
を形成することと、
残った保護基を除去して、(例えば、式XXIII−1(特にXXIII−1A)、XXIII−2(特にXXIII−2A)および/またはXXIII−3(特にXXIII−3A)の中間体あるいは式II、特にIIAの化合物の一部または全部の保護基を依然として有している類似体を介して)式Iの化合物あるいはその塩を得ることと、
所望により、式Iの遊離化合物をその塩に変換すること、式Iの化合物の塩を式Iの化合物の異なる塩または式Iの遊離化合物に変換すること、および/または式Iの化合物の脱水類似体を対応する式Iの化合物に変換することと
を含み、
ここで、式IIIの化合物が、式IVの化合物
特に式IVAの化合物
[式中、Y、R2 *、R3 *、R7 *、R6 *およびR5 *、X*およびA1 *は、式IIの化合物について定義したとおりである]
のマクロラクタム環化(macrolactamization)により(好ましくは)調製される、方法またはプロセスに関する。
式II、特に式IIAの化合物から、式III、特に式IIIAの化合物を調製するための酸化条件は、好ましくは、ヒドロキシル基が直接アルデヒド基に酸化される(および/または下記に示した式XXXIII−3の化合物のヘミアミナール異性体が形成される)ように選択する。酸化するための適切な酸化条件は、通常、IBXのDMSO溶液(J. Org. Chem. 1995, 60, 7272-7276);二クロム酸ピリジニウムまたはクロロクロム酸ピリジニウム(Tetrahedron Lett. 1979, 5, 399-402);塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよび三級アミン(J. Peptide Sci. 2006, 12, 140-146)、オキソアンモニウム塩(J. Org. Chem. 1985, 50, 1332-1334);オキソアンモニウム塩により触媒される次亜塩素酸アルカリ(J Org. Chem. 1989, 54, 2970-2972);オキソアミニウム塩(Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5671-5672)、RuCl2(PPh3)3(Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1605-1608);次亜塩素酸ナトリウム存在下のTEMPO(1mol%)(Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2177-2180);NaIO4、TEMPO、NaBr(Tetrahedron 2006, 62, 8928-8932);SiO2担持酸化バナジウム(IV)およびt−BuOOH(Advanced Synthesis & Catalysis 2007, 349, 846-848)を使用する。可能性のある酸化剤のうち、1−ヒドロキシ−1,2−ベンゾヨードキソール(benziodoxol)−3(1H)−オン−1−オキシド(IBX)が特に好ましい。反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキシン、ジ−(C1−C8−アルキル)スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物中で、例えば0〜50℃、好ましくは20〜25℃の温度にて行う。
溶液中のマクロラクタム環化は、通常、オリゴマー化および重合を回避するために、極めて低濃度の基質で行う。これは、反応の実施に多量の溶媒と非常に大型の反応器を必要とする。例えば、オリゴペプチドのマクロラクタム環化は、Yokokawa et al., Tetrahedron 2005, 61, 1459-1480の文献では、2mMols/リットルの濃度で行われる。この困難性は、三級塩基およびカップリング試薬を溶解し、この溶液にオリゴペプチド溶液を制御方式で添加することにより回避することができる。オリゴペプチド溶液を制御方式で添加、特に緩慢に添加すると、溶液中の活性化オリゴペプチドが永続的に低濃度であるようになり、それによって、オリゴマー化および重合が防止される。オリゴペプチド溶液の添加速度は、大環状化の反応速度によって調節することができる。つまり、大環状化が速い反応であるならば、オリゴペプチドの溶液は速く添加することができる。大環状化が遅いならば、溶液の添加を遅くして、活性化オリゴペプチドの低濃度が確実に永続的になるようにしなければならない。このため、オリゴペプチドの制御方式の添加によって、ごく少ない溶媒量で、かつ、活性化オリゴペプチドの濃度を10−3mM未満、例えば10−4〜10−6mMの範囲またはそれよりも依然として低く維持しながら処理することができる。オリゴペプチドをカップリング試薬溶液へ制御方式で添加するこの態様は、本発明の好ましい一実施形態の一部であり;
好ましくは、
さらなる実施形態において、上記の方法またはプロセスは、式Vの化合物
好ましくは、
さらなる実施形態において、上記の方法またはプロセスは、式Vの化合物
特に式VAの化合物
[式中、ProtAはカルボキシ保護基であり、Protはヒドロキシル保護基であり、Zは、式NHProt**(式中、Prot**は、好ましくは、少なくともpHがほぼ中性である条件下で除去することができるアミノ保護基である)である保護されたアミノ基であるか;または、Zは、式N(Prot*)2(式中、それぞれのProt*は、例えば触媒水素化によって除去することができるアミノ保護基であり、特に、それぞれはアリールアルキルアミノ保護基である)の保護されたアミノ基であり;Y、R2 *、R3 *、R7 *、R6 *およびR5 *、X*およびA1 *は、式IIの化合物について定義したとおりである]
から、保護基ProtA(保護されたアミノ基Zの保護基)および保護基Protを同時にまたは順次除去することによって、液相中で式IVの化合物を製造することをさらに含む。
またさらなる実施形態において、本発明は、式VIの化合物
特に式VIAの化合物
[式中、ProtAは、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、Y、R2 *、R3 *、R7 *、R6 *およびR5 *、X*およびA1 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]を、式VIIのアミノ酸、
特に式VIIAのアミノ酸、
[式中、ProtAおよびZ(好ましくはNHProt**である)は、式Vの化合物について上記で定義したとおりである]
またはその活性化誘導体とカップリングさせることによって、液相中で式Vの化合物を製造することをさらに含み(態様Aの終わり);
および/または、(並行して、好ましくは代替として)、態様(B)においては、
式II*の化合物
特に式IIA*の化合物
[式中、アルデヒド保護基RkおよびRlは、互いに独立して、非置換アルキルまたは置換アルキルであり、あるいは、2個の結合しているO原子と2個のO原子が結合している炭素原子とが一緒になって、非置換または置換の環を形成し(次いで、RkおよびRlは、好ましくは、非置換または置換アルキレン架橋、特に、非置換または置換エチレン、例えば、−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−を形成し)、Yは、式Iの化合物について定義したとおりであり、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は、それぞれ、式IのX、A1、R2、R3、R5、R6およびR7に対応するが、ただし、これらの部分の反応性官能基(例えば、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルフヒドリル、アミジノ、グアニジノ、O−ホスホノ(−O−P(=O)(OH)2)は、少なくともそれらが望ましくない副反応に関与し得る場合、保護された形態で存在する]
を脱保護して、(例えば、式XXIII−1(特にXXIII−1A)、XXIII−2(特にXXIII−2A)および/またはXXIII−3(特にXXIII−3A)の中間体あるいは式II*、特にIIA*の化合物の一部または全部の保護基を依然として有している類似体を介して)式Iの化合物、特に式IAの化合物を得ることと;
所望により、式I、特にIAの遊離化合物をその塩に変換すること、式Iの化合物の塩を式I、特にIAの化合物の異なる塩、もしくは式I、特にIAの遊離化合物へ変換すること、および/または、式I、特にIAの化合物の脱水類似体(例えば、上記の式XXIII−2、特にXXIII−2Aの副生成物)および/または式I、特にIAの化合物の5員環類似体(例えば、上記の式XXIII−3、特にXXIII−3Aの副生成物)を対応する式Iまたは特にIAの化合物に変換することをさらに含む、上記の方法またはプロセスに関する。
また本発明のさらなる実施形態は、上記の式II*、特に上記の式IIA*の化合物を合成するために、N末端アミノ基およびC末端カルボキシ基を有する式II*、特に式IIA*の化合物の直鎖状前駆体ペプチドを、前記アミノ基および前記カルボキシ基からアミド結合を形成させることができる反応条件下で、液相化学を使用して、ラクタム環化(マクロラクタム環化)させることをさらに含む、前述の方法またはプロセスに関する。
本発明のさらなる実施形態において、前段落に記載の方法またはプロセスであって、直鎖状前駆体ペプチドが式IV*
特にIVA*
[式中、Rk、Rl、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は、上記の式II*の化合物について定義したとおりである]
で表され、式IV*の化合物は、保護されたアミノ基Zを脱保護することにより、式V*
特にVA*
[式中、Rk、Rl、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は、上記の式II*の化合物について定義したとおりであり、Zは、上記の式Vの化合物について定義したとおりである]
の対応する化合物から脱保護によって得ることができる、方法またはプロセスに関する。
別の実施形態は、前段落に記載の方法またはプロセスであって、式V*、特にVA*の化合物を合成するために、式VIの化合物
特にVIAの化合物と
[式中、Rk、Rl、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は、上記の式II*の化合物について定義したとおりであり、Prot−Aはカルボキシ保護基である]
式VII*のアミノ酸
特にVIIA*のアミノ酸
[式中、RkおよびRlは、上記の式II*の化合物について定義したとおりであり、Zは、式Vの化合物について上記で定義したとおりである];
または前記アミノ酸の活性化誘導体とをカップリングさせることにより反応させて、式VI*またはVIA*の前記化合物を得ること(態様(B)の終わり)をさらに含む、方法またはプロセスに関する。
また本発明のさらなる実施形態は、上記の方法またはプロセス(態様(A)または態様(B)のいずれかを含むが、例えば、並行して両者を使用することを除外しない)であって、式VIIIの化合物
特に式VIIIAの化合物
[式中、ProtAは、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、Y、R2 *、R3 *、R7 *、R6 *、およびX*およびA1 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
を、式IXのアミノ酸、
特に式IXAのアミノ酸、
[式中、Prot**は、Zの定義において式Vの化合物について定義したとおりであり、R5 *は、式Vの化合物について上記で定義したとおりである]
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせることにより、液相中で、両態様で使用される式VIの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記方法またはプロセスであって、式Xの化合物
特に式XAの化合物
[式中、ProtAは、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、R2 *、R3 *、R7 *、X*およびA1 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
を、式XIのアミノ酸
特に式XIAのアミノ酸
[式中、Prot**およびR6 *は、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、Yは、式Iの化合物について上記で定義したとおりである]
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせることによって、液相中で式VIIIの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
さらなる発明の実施形態は、上記方法またはプロセスであって、式XIIの化合物
特に式XIIAの化合物
[式中、ProtAは、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、R2 *、R3 *、X*およびA1 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
を、式XIIIのアミノ酸
特に式XIIIAのアミノ酸
[式中、Prot**およびR7 *は、式Vの化合物について上記で定義したとおりである]
または前記アミノ酸の反応性誘導体でエステル化することによって、液相中で式Xの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
またさらなる実施形態において、本発明は、前述の方法またはプロセスであって、式XIVの化合物
特に式XIVAの化合物
[式中、ProtAは、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、R2 *およびR3 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
を、式XVの酸
またはその反応性誘導体
[式中、X**はアミノ保護基であるか、またはX*であり、X*およびA1 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
とカップリングさせることと;
X**がアミノ保護基である場合、前記アミノ保護基X**を除去して、X*の代わりにHを得て、得られたアミノ酸を、対応する酸X*−OH[式中、X*は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]またはその反応性誘導体を使用して、アシル基X*とカップリングさせること
によって、液相中で式XIIの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
本発明の実施形態はまた、前述の方法またはプロセスであって、式XVIのアミノ酸
特に式XVIAのアミノ酸
[式中、ProtAは、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、R3 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
を、式XVIIのアミノ酸
特に式XVIIAのアミノ酸
[式中、Prot***は、保護基ProtAを除去せずに切断することができるアミノ保護基であり、R2 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせ、
アミノ保護基Prot***を除去することによって、式XVの化合物を製造することをさらに含む、方法またはプロセスに関する。
さらなる実施形態において、本発明は、上記の方法であって、式XVIIIの化合物中の遊離カルボキシル基
特に式XVIIIAの遊離カルボキシル基
[式中、ProtCはカルボキシル保護基であり、Prot**は、式Vの化合物について定義したとおりである]
を、式XIXの対応するアルコール
特に式XIXAの対応するアルコール
[式中、Prot**およびProtCは、上記で定義したとおりである]
に還元することと、
ヒドロキシル保護基Protを導入する試薬を用いて遊離ヒドロキシル基を保護して、式XXの化合物
特に式XXAの化合物
[式中、Prot**、ProtCおよびProtは、上記で定義したとおりである]
を得ることと、
保護基ProtCを除去して、式VIIの化合物を得ることと
によって、式VIIの化合物を製造することを含む、方法に関する。
本発明のさらなる実施形態は、上記で定義した置換基を含む式Iの化合物の脱水物[ここで、脱水物が、式XXI
特に式XXIA
(式中、Y、X、A1、R2、R3、R5、R6およびR7は、式Iの化合物について上記で定義したとおりである)
を有する]
および/または、副生成物としても形成され得る、式XXII*
特に式XXIIA*
[式中、Y、X、A1、R2、R3、R5、R6およびR7は、それぞれ、式Iの化合物について上記で定義したとおりである]
を有する、式Iのahp構造の代わりに5員環を有するその対応するヘミアミナール類似体を、対応する式Iの化合物に変換することを含む、式Iの化合物を製造するプロセスであって、
前記方法またはプロセスが、反応性溶媒として酸水溶液を使用して反応を促進させることを含む、方法またはプロセスに関する。
式II、特にIIA、またはII*、特にIIA*の化合物の反応は、例えば、式XXIII−1(一時的にのみ存在するアルデヒド化合物)、XXIII−2(脱水物)、およびXXIII−3(5員環ヘミアミナール)
特にXXIII−1A
特にXXIII−2A
および/またはXXIII−3
特にXXIII−3A
[式中、記載した化合物XXIII−1−、−2−もしくは−3−、または記載した好ましい態様のそれぞれにおける部分は、次の意味を有する:
A1は、末端カルボキシ基またはカルバモイル基を有するアミノ酸、特にアスパラギンまたはグルタミンの二価部分であり、カルボニルを介して分子の残部に結合しているか;あるいはC1−8−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−C1−8−アルカノイルであり;
XはA1のNを介して結合しており、アシルであるか、あるいはA1がC1−8−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−C1−8−アルカノイルである場合には存在せず;
R2は、C1−8−アルキル、特にメチルであり;
R3は、アミノ酸、特にロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり;
R5は、アミノ酸、好ましくはフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり;
R6は、ヒドロキシアミノ酸、特にチロシンの側鎖であり;
R7は、アミノ酸、好ましくはアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり;
Yは、水素またはC1−8−アルキルである]
で表わされる1つ以上の化合物を含む化合物混合物によって実施することができ、ここで、化合物はまた、それぞれ、塩の形態を取り得る。
さらなる実施形態において、本発明は、例として挙げられる次の化合物:化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12、化合物13、化合物14、化合物18、化合物21、またはそれらの塩からなる群から選択される新規化合物に関し、この場合、それぞれ、塩形成基が存在する。
本発明の特定の実施形態は、上記および下記の反応ステップにおいて、それぞれの置換基を有する出発物質が使用されることを特徴とする、製造または化合物B、特に化合物Bに関する。
以下の定義(または既に上に記載した定義も含む)は、本発明のさらなる実施形態を定義するために、上記および下記の本発明の実施形態で使用されるより一般的な用語を、こうした発明の実施形態を定義するためにより具体的な用語によって置き換えることが可能な1個、2個以上、またはすべての一般的な用語のいずれかと置き換えることができる。
末端カルボキシまたはカルバモイル基を有するアミノ酸の二価部分は、好ましくはアルファ−カルバモイルまたはカルボキシル−C1−8置換アミノ酸、特にアスパラギンまたはグルタミンの二価部分であり、式Iにおけるその右手側で、カルボニル(好ましくは、そのα−カルボキシル基のカルボニル)を介して分子の残部に結合している。
C1−8−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−C1−8−アルカノイル(ヒドロキシル基およびホスホノ(−O−P(=O)(OH)2)基の両基を有するC1−8−アルカノイル)であるA1は、例えば、2,3−ジヒドロキシ−プロパノイル(好ましくはS型)または2−ヒドロキシ−3−ホスホノ−プロパノイル(好ましくはS型)である。
R2およびR2 *は、いずれの記載においても、C1−8−アルキル、特にメチルである。
R3は、アミノ酸、特に天然アミノ酸の側鎖である。好ましくは、分枝鎖であっても直鎖であってもよいC1−8アルキルである。最も具体的には、C1−8アルキルはn−(2−メチル)プロピル(イソブチル)、n−(1−メチルプロピル(sec−ブチル)またはメチルであり、すなわち、これらの部分を有するアミノ酸は、ロイシン(好ましい)、イソロイシンまたはバリンである。
R3 *は、反応へ関与することが妨げられなければならない官能基が存在する場合、保護された形態の対応する側鎖である。好ましくは、特に前段落で定義したような、分枝鎖であっても直鎖であってもよいC1−8アルキルである。
「アミノ酸の側鎖」は、任意の部分、例えば、最大20個の炭素原子を有し、基本構造においてN、OおよびSから独立して選択される0から5個のヘテロ原子が対応する番号の炭素原子を置換している、例えば、単環もしくは多環、直鎖、飽和、不飽和(例えば、共役二重結合を有するもの)または部分飽和の有機部分から選択されてもよく、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルフヒドリル、アミジノ、グアニジノ、O−ホスホノ(−O−P(=O)(OH)2)から選択される最大3個の部分で置換されてもよい。好ましくは、側鎖は、20種の標準アルファ−アミノ酸のアルギニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびさらにプロリン(この場合、アルファ−アミノ基を含む分子内環化を有するもの)のものから選択される。
アミノ酸については、下記の表に従い、本開示ではその名称または慣用の三文字表記を使用する。
R5はアミノ酸、好ましくは標準アミノ酸の側鎖である。好ましくは、分枝鎖であっても直鎖であってもよいC1−8アルキルであり、非置換であるか、フェニルで置換されている。最も具体的には、ベンジル、n−(2−メチル)プロピル、イソブチルまたはメチルであり、すなわち、これらの部分を有するアミノ酸は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン(好ましい)またはバリンである。
R6は、ヒドロキシアミノ酸、特にチロシンの側鎖である。
R7は、アミノ酸、特に天然アミノ酸の側鎖である。好ましくは、分枝鎖であっても直鎖であってもよいC1−8アルキルである。最も具体的には、n−(2−メチル)プロピル(イソブチル)、n−(1−メチル)プロピル(sec−ブチル)またはメチルであり、すなわち、これらの部分を有するアミノ酸はロイシン、イソロイシン(好ましい)またはバリンである。
C1−8−アルキルは、直鎖であっても、一カ所以上分枝していてもよく;例えば、n−(2−メチル)プロピル、n−(1−メチル)プロピルまたはメチルであり得る。
すべての化合物は、塩形成基、例えば塩基性基、例えばアミノもしくはイミノ、または酸性基、例えばカルボキシルもしくはフェノール性ヒドロキシルが存在する場合、遊離形態で、または塩として、あるいは塩と遊離形態の混合物として使用できる。このため、化合物が記載される場合はいずれも、これはこれらの態様のすべてを含む。例えば、塩基性基は酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばHCl、硫酸または有機酸、例えば酢酸などと塩を形成することができ、一方、酸性基は、陽イオン、例えばアンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類金属塩カチオン、例えばCa、Mg、Na、KまたはLiカチオンなどと塩を形成することができる。
「など」または「等」とは、本開示で使用する場合はいずれも、このような用語の前に記載されている用語に対する他の選択肢が当業者に知られており、かつ具体的に記載されている用語に追加され得ることを意味する。他の実施形態において、「など」および「等」は、本発明の実施形態の1つ以上または全部から削除することもできる。
本明細書および特許請求の範囲を通して記載されている、保護基のProt、Prot*、Prot**、Prot***、ProtAおよびProtC、ならびに部分A*、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *、R7 *、X*に存在するあらゆるさらなる保護基は、オルトゴナルな保護を可能にするように選択される。
保護基Protは、好ましくは、フッ素イオン(特に無水条件下)、例えばBu4N+F−(また、インサイチュで生成するとすれば、例えばBu4N+Cl−とKF・H2O、KFと18−クラウン−6、LiBrと18−クラウン−6、BF3・ジエチルエーテル、ピリジン−HF、HFの尿素溶液、Et3N(HF)3(式中、Etはエチルである)などを使用して)で除去ができるように選択され、この場合、溶媒は、例えば、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルムおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される。
好ましくは、Protは、シリル部分が、炭素を介して(場合によりさらにSi原子を介して)結合される最大3個の有機部分を有するシリル保護基、例えば、tert−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ti−tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルメトキシフェニルシリル、トリス(トリメチルシリル)シリルなどからなる群から特に選択されるエーテル保護基である。
Prot*およびProt**は、それぞれ、存在する他の保護基に影響を及ぼすことなく、選択的に切断することができる保護基である。これらは、好ましくは、フッ素イオン(特に無水条件下)、例えばBu4N+F−(また、インサイチュで生成するとすれば、例えば、Bu4N+Cl−とKF・H2O、KFと18−クラウン−6、LiBrと18−クラウン−6、BF3・ジエチルエーテル、ピリジン−HF、HFの尿素溶液、Et3N(HF)3(式中、Etはエチルである)などを使用し、この場合、溶媒が、例えば、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルムおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される、除去可能な保護基であり、および/または、金属ハイドライドまたは他の還元剤、例えば、(PH3P)4Pdもしくはそのジハロゲン化物(例えば、PdCl2(PPH3)2)の存在下、好ましくはジ−n−ブチルスズヒドライドまたはトリ−n−ブチルスズヒドライド、フェニルシラン、水素化ホウ素ナトリウムまたはジメドンと組み合わせて、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、特定のトリフェニルホスフィン錯体により除去可能である保護基であり、好ましくは、保護基Prot**を除去することができる条件下で切断されず;例えば、Prot**およびProt*は、C3−C8アルク−2−エニルオキシカルボニル部分、例えば、アリルオキシカルボニル(Alloc)(好ましくは;例えば、パラジウム触媒の存在下で触媒水素化によって除去することができるもの)、1−イソプロピルアリルオキシカルボニル、4−ニトロシンナミルオキシカルボニル、および3−(3'−ピリジル)プロパ−2−エニルオキシカルボニル;あるいは、フルオレン−9−イルメトキシカルボニル(Fmoc)(好ましい)、2−(2’または4’−ピリジル)エトキシカルボニルまたは2,2−ビス(4’ニトロフェニル)エトキシカルボニルからなる群から選択される。Prot*は、好ましくは、1−アリール−アルキル基、例えば、ベンジル、9−フルオレニルメチルまたは1−(p−メトキシフェニル)−エチルなどである)。
Prot***は、好ましくは、酸、例えばトリフルオロ酢酸を添加することによって除去することができ、これは、例えば、トリ−(1−(C1−C6)−アルキル)−アルコキシカルボニル、特にtert−ブトキシカルボニルである。
カルボキシル(−COOH)保護基のProtAは、保護基Prot**およびProtの除去に使用される試薬の脱保護に対して安定していることが好ましい。カルボキシ保護基は、同様に除去可能であるのが好ましい。
カルボキシル保護基のProtAおよびProtCは、水の非存在下または存在下において、アルコールなどの適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど、またはその2種以上の混合物中で、触媒水素化、例えば、固体担体材料、例えば炭素または硫酸バリウム(BaSO4)などの不溶性塩類上のパラジウムまたは白金などの貴金属触媒の存在下での水素添加によって除去できることが好ましい。
カルボキシル保護基のProtAおよびProtCは、好ましくは、[1−(C1−C8−アルキルまたはC6−C12−アリール)−(C1−C8−アルキル)]オキシメチル基、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、特に1−アリール−アルキル基、例えばベンジル(特に好ましい)、9−フルオレニルメチルまたはp−メトキシフェニル−エチルからなる群から選択される。
存在する他の保護基は、好ましくは、Prot*およびProt**を除去できる条件下で除去することができず、例えば、A*において、カルバモイルは、例えばトリチル(トリフェニルメチル)(これは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸(TFA)で切断)でN保護されてもよく;R6 *において、チロシンヒドロキシは、(tert−ブトキシとして)保護されているtert−ブチルであってもよく、または、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、もしくは酢酸アリール(これは酸、例えば、TFAで切断)により保護されていてもよい。
RkおよびRlは、アセタールを形成するアルデヒド保護基であるのが好ましく、例えば、それぞれ、非置換アルキルまたは置換アルキルまたは両方の形態であり、あるいは、2個の結合しているO原子と2個のO原子が結合している炭素原子とが一緒になって、非置換または置換の環を形成する。
RkおよびRlが、それぞれ、互いに独立して、非置換アルキルまたは置換アルキルである場合、これは特にC1−C7アルキル、特に1−アラルキル、例えば1−(C6−C12アリール)−C1−C7アルキル、さらに特にベンジルを意味する。
RkおよびRlが、2個の結合しているO原子と2個のO原子が結合していると炭素原子とが一緒になって、非置換または置換の環を形成する場合、RkおよびRlは、非置換または置換アルキレン架橋、特に非置換または置換エチレン架橋、例えば−CH2−CH2−などを形成するのが好ましく、ここで、置換基は、好ましくは、C1−C7アルキル、特に2つのこうした置換基、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルなどから選択することができる。
アルデヒド保護基のRkおよびRl(結合しているO原子とそれらを結合している炭素とが一緒になって保護されているアルデヒド基(アセタール)を形成しているもの)は、酸触媒、特にアルファ−ハロ置換アルカン酸、例えば、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸などによって、水の存在下で除去することができる。
したがって、保護基のProt、Prot*、Prot**、ProtA、ProtCおよび他の保護基は、前述のものに限定されるものではない−むしろ、それらは、例えば、上記または下記で記載されているように、オルトゴナルな保護に適切なものとなる条件を満たすものとする。
適切な保護基は当分野では公知であり、その導入方法および除去方法も同様に公知である。例えば、保護基、その導入方法および除去方法は、標準の参考書、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd ed., T.W. Green and P.G.M. Wuts (Eds.). J. Wiley & Sons, Inc., New York etc. 1999に記載されているものから選択することができる。
酸、特にアミノ酸、またはペプチド(例えばジペプチド)の反応性誘導体が記載されている場合、それらは、インサイチュで形成され得るか、そのまま使用することができる。
そのまま使用される反応性(または活性)誘導体には、反応させる酸のカルボキシ基のハロゲン化物、例えば、塩化物、またはニトロフェニルエステル、例えば、2,4−ジニトロフェニルエステル、または酸無水物(対称型または例えば酢酸とのもの)が含まれる。
インサイチュ形成については、慣用のカップリング試薬を適用することができる。こうした反応剤は当業者には公知であり、多くの供給元、例えば、Aldrich ChemFiles - Peptide Synthesis (Aldrich Chemical Co., Inc., Sigma-Aldrich Corporation, Milwaukee, WI, USA) Vol. 7 No. 2, 2007(http://www.sigmaaldrich.com/etc/medialib/docs/Aldrich/Brochure/al_chemfile_v7_n2.Par.0001.File.tmp/al_chemfile_v7_n2.pdfを参照)から導き出すことができる。アミドおよびエステル結合合成について可能性のあるカップリング試薬のうち、次のものを挙げることができる。
トリアゾール類、ウロニウムまたはヘキサフルオロホスホニウム誘導体、例えば、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール(HOAt)、2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(HATU;特に好ましい);ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、1−(メシチレン−2−スルホニル)−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(MSNT)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロボラート(TBTU)、2−スクシンイミド−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート(TSTU)、2−(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシミド)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート(TNTU)、O−[(シアノ(エトキシカルボニル)メチリデン)アミノ]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート(TOTU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,3−ジメチル−1,3−ジメチレンウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBMDU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPyU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPipU)、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HODhbt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールおよびその対応するウロニウムまたはホスホニウム塩、指定したHAPyUおよびAOP、1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyCloP)など;
カルボジイミド類、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド=EDC;特に好ましい)、1−tert−ブチル−3−エチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−2−モルホリノエチル)カルボジイミド、もしくはジイソプロピルカルボジイミド(特にカルボン酸基のO−アシル尿素形成を介するエステル形成に関して);または
活性エステル形成剤、例えば、2−メルカプトベンゾチアゾール(2−MBT)、
アジド形成剤、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、
酸無水物、例えば、プロパンホスホン酸無水物、
酸ハロゲン化剤、例えば、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン、クロロ−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロボラートもしくはヘキサフルオロホスフェート、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
など、またはこうした薬剤の2種以上の混合物。
トリアゾール類、ウロニウムまたはヘキサフルオロホスホニウム誘導体、例えば、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール(HOAt)、2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(HATU;特に好ましい);ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、1−(メシチレン−2−スルホニル)−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(MSNT)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロボラート(TBTU)、2−スクシンイミド−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート(TSTU)、2−(5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシミド)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート(TNTU)、O−[(シアノ(エトキシカルボニル)メチリデン)アミノ]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート(TOTU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,3−ジメチル−1,3−ジメチレンウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBMDU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPyU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPipU)、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HODhbt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールおよびその対応するウロニウムまたはホスホニウム塩、指定したHAPyUおよびAOP、1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyCloP)など;
カルボジイミド類、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド=EDC;特に好ましい)、1−tert−ブチル−3−エチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−2−モルホリノエチル)カルボジイミド、もしくはジイソプロピルカルボジイミド(特にカルボン酸基のO−アシル尿素形成を介するエステル形成に関して);または
活性エステル形成剤、例えば、2−メルカプトベンゾチアゾール(2−MBT)、
アジド形成剤、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、
酸無水物、例えば、プロパンホスホン酸無水物、
酸ハロゲン化剤、例えば、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン、クロロ−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロボラートもしくはヘキサフルオロホスフェート、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
など、またはこうした薬剤の2種以上の混合物。
本反応は、適切である場合、マイルドな塩基(例えば、N−メチルモルホリン、トリアルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミン、ジ−(アルキル)アミノピリジン、例えばN,N−ジメチルアミノピリジンなど)の存在下で(本条件は、式Iの化合物の前駆体に存在するエステル基、例えばデプシペプチドエステル基の加水分解を起こすほど塩基性であってはらないことに注意されたい)、適切である場合または必要な場合、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば、N,N−ジアルキルホルムアミド、例えばジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、N−アルキルピロリドン、例えばN−メチルピロリドン、ニトリル類、例えばアセトニトリル、またはさらに芳香族炭化水素、例えばトルエン、または2種以上の混合物の存在下で行うことができるが、この場合、過剰のカップリング試薬が存在するならば、水も存在し得る。温度は周囲温度であるか、それよりも低温または高温、例えば−20℃〜50℃の範囲であり得る。
式IX、IXA、XI、XIA、XIII、XIIIA、XVI、XVIA、XVII、XVIIAのアミノ酸は公知であるか、当分野で公知の方法によって合成できるか、市販されており、および/または当分野で公知の方法に準じて合成することができる。
また、残っている出発物質、例えば、式XVまたはXVIIIまたはXVIIIAの酸は公知であるか、当分野で公知の方法で合成できるか、市販されており、および/または実施例に記載されている方法に準じて合成することができる。
例えば、式VIIのシントンは、実施例1(これは本発明の特定の実施形態である)に記載のとおり、またはそれに準じて、またはTetrahedron 61, 1459-1480 (2005)に記載されているように調製することができる。
ジペプチドのカップリング反応は、遊離形態または活性化形態のアミノ酸の対応するカルボン酸基を利用する。
特定の温度範囲が上記および特許請求の範囲で示した反応に関して記載されていない場合、温度は、当業者に慣例のように、例えば、−20から+50℃までの範囲で、例えば、室温(例えば、23±2℃)で使用される。
溶媒が上記および下記に示した反応に関して記載されていない場合、有用な溶媒または混合溶媒(クロマトグラフィー用などの溶離剤を含む)は、当分野で慣用のものから選択され、例えば、実施例で使用されているものから選択される。
本プロセスの利点は、上記および下記のステップで示した出発物質が、多くの場合、化学量論的な量またはほぼ化学量論的な量(使用される化合物の1つに関する化学量論的な量から±20%の許容差)で使用され得ることである。
中間体は、必要に応じて、精製可能であり、または後続のステップで直接使用することができ、このことは、当業者には公知である。中間体および最終生成物の精製には、特に、(例えば、シリカゲルおよび/または逆相物質、例えばシリカベースの逆相物質を使用する)クロマトグラフィー法、溶媒分配方法および析出法(結晶化法を含む)などを使用することができ、対応する方法は当業者には公知であり、例えば、それらの方法は実施例に記載のものに準じる。
以下の実施例により本発明を説明するが、範囲を限定するものではない。特段の記載のない限り、反応は、好ましくは室温(約23℃)で実施する。
略語
aq. 水性
Alloc アリルオキシカルボニル
Boc/BOC tert−ブトキシカルボニル
ブライン(brine) 水に溶解した塩化ナトリウム溶液(RTで飽和)
Bu ブチル
BzlまたはBz. ベンジル
COMU 1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDIPA エチルジイソプロピルアミン
Et エチル
Fmoc/FMOC 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HR−MS 高分解能質量分析
IBX 1−ヒドロキシ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン1−オキシド
IPC インプロセス管理
IR 赤外線分光法
IT 内部温度
Kaiser test SPPSで脱保護をモニターするためのニンヒドリン系試験(E. Kaiser, R. L. Colescott, C. D. Bossinger, P. I. Cook, Analytical Biochemistry 34 595 (1970)を参照);OKであると記載されている場合、これは脱保護が成功していることを意味する。
Me,Me メチル
MS 質量分析
MSNT 1−(メシチレン−2−スルホニル)−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール
NMR 核磁気共鳴スペクトル測定法
PPH3 トリフェニルホスフィン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RP 逆相
RT/rt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDPS tert−ブチル−ジフェニル−シリル
TFA トリフルオロ酢酸
Trityl トリフェニルメチル
aq. 水性
Alloc アリルオキシカルボニル
Boc/BOC tert−ブトキシカルボニル
ブライン(brine) 水に溶解した塩化ナトリウム溶液(RTで飽和)
Bu ブチル
BzlまたはBz. ベンジル
COMU 1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDIPA エチルジイソプロピルアミン
Et エチル
Fmoc/FMOC 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HR−MS 高分解能質量分析
IBX 1−ヒドロキシ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン1−オキシド
IPC インプロセス管理
IR 赤外線分光法
IT 内部温度
Kaiser test SPPSで脱保護をモニターするためのニンヒドリン系試験(E. Kaiser, R. L. Colescott, C. D. Bossinger, P. I. Cook, Analytical Biochemistry 34 595 (1970)を参照);OKであると記載されている場合、これは脱保護が成功していることを意味する。
Me,Me メチル
MS 質量分析
MSNT 1−(メシチレン−2−スルホニル)−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール
NMR 核磁気共鳴スペクトル測定法
PPH3 トリフェニルホスフィン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RP 逆相
RT/rt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDPS tert−ブチル−ジフェニル−シリル
TFA トリフルオロ酢酸
Trityl トリフェニルメチル
以下の実施例ではその範囲に影響を及ぼすことなく本発明を説明するが、好ましい態様を記載した。
以下においては、本発明による化合物Aの製造は、最初に、反応スキームおよび簡単な説明の観点から記載されている。その後、詳細を実験の部分で追加している。
あるいは、上記のシントン化合物11を使用する代わりに、アセタール−シントン(次のスキームにおける化合物17)を使用することができる:
標準のカップリング条件(HATU/EDIPA)を使用して、保護されたアルデヒドシントン(アセタールシントン、化合物17)を化合物10とカップリングし(スキーム2)、化合物18を収率91%で得た。チャコール担持パラジウムで化合物18の水素添加を行い、ベンジル保護基をすべて一ステップで除去し、化合物19を粗収率94%で得た。活性化試薬としてHATUを使用し、三級塩基としてDMAPを使用して、粗製化合物19のマクロラクタム環化を行い、収率64%、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の純度が約98a%である大環状化合物20を得た(スキーム3)。最後に、化合物20の脱保護/平衡化、およびシリカゲルクロマトグラフィーによる生成物の精製を行い、収率75%および純度97a%の所望の化合物Aを得た。生成物は、NMR、HR−MSおよびIRによって特性決定した。スペクトルにより構造を確認したところ、天然物およびTBDPS−シントンを使用するこれまでの溶液合成から得られた生成物(化合物11)のスペクトルと同一であった。
本明細書に記載の反応は最適化されていなかったという記載に注意されたい。例えば、大環状化はSPPSからの化合物19を使用してわずかに改善され、生成物の化合物20が収率81%で得られた。したがって、この手法では改善される可能性が高い。
Fmoc保護基が化合物Aの液相合成に有効的であり得ることが分かったが、他の保護基も必要に応じて使用することができる。例えば、化合物4はAlloc−Ile−OHでエステル化され、化合物21が得られた(スキーム3)。alloc−保護基のパラジウム触媒切断とその後のFmoc−N−メチル−チロシンとのカップリングにより、2ステップで収率85%の化合物7が得られた。
TBDPS−シントン(化合物11)は、3ステップで、市販のFmoc−Glu−OBzlから開始して調製した(スキーム4)。
アセタール−シントン(化合物17)は、M. Rodriguez, M. Taddei, Synthesis 2005, 3, 493-495に記載されている文献の手順に従って、L−グルタミン酸から調製することができる化合物24から開始して合成した(スキーム5)。
実験
BOC−Thr−Leu−OBzl(化合物1)の合成
N−Boc−Thr−OH(15.0g、68.4mmol)をアセトニトリル(90mL)に溶解させた。HATU(26.0g、68.4mmol)を数回に分けて加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物に、H−Leu−OBz.HCl(17.6g、68.4mmol)およびN,N−ジイソプロピル−エチルアミン(17.7g、136.8mmol)のアセトニトリル(90mL)溶液を15分以内に加えた。得られた反応混合物を90分間、室温で撹拌し、その後、混濁溶液を透明になるよう濾過した。溶媒を部分的に蒸発させ、78.5gの高粘性粗生成物を得た。移動相として酢酸エチル/ヘキサン(1:1v/v)を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、78.53gの生成物(化合物1)を得た。収率:96.1%。
1H−NMRおよびIRによって提案の構造を確認した。
HR−MS:C22H34N2O6に対する計算値(M+H)+:423.24896;(M+Na)+:445.23091。実測値(M+H)+:423.24884;(M+Na)+:445.23083。
BOC−Thr−Leu−OBzl(化合物1)の合成
N−Boc−Thr−OH(15.0g、68.4mmol)をアセトニトリル(90mL)に溶解させた。HATU(26.0g、68.4mmol)を数回に分けて加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物に、H−Leu−OBz.HCl(17.6g、68.4mmol)およびN,N−ジイソプロピル−エチルアミン(17.7g、136.8mmol)のアセトニトリル(90mL)溶液を15分以内に加えた。得られた反応混合物を90分間、室温で撹拌し、その後、混濁溶液を透明になるよう濾過した。溶媒を部分的に蒸発させ、78.5gの高粘性粗生成物を得た。移動相として酢酸エチル/ヘキサン(1:1v/v)を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、78.53gの生成物(化合物1)を得た。収率:96.1%。
1H−NMRおよびIRによって提案の構造を確認した。
HR−MS:C22H34N2O6に対する計算値(M+H)+:423.24896;(M+Na)+:445.23091。実測値(M+H)+:423.24884;(M+Na)+:445.23083。
Thr−Leu−OBzl(化合物2)の合成
前ステップから得た化合物1(27.5g、65.084mmol)をジクロロメタン(215mL)に溶解させ、この溶液を、5分以内に加えたトリフルオロ酢酸(149.9g)で処理した。反応混合物を室温でさらに25分間撹拌し、反応を終了させた。後処理については、溶液をジクロロメタン(300mL)で希釈し、半飽和Na2CO3水溶液(660mL)でゆっくりと処理した。この2相性混合物を15分間激しく撹拌し、相を分離させた。水性相をジクロロメタン(300mL)で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相を水(300mL)で洗浄し、溶媒を40〜45℃の減圧下で蒸発させ、泡状物として21.72gの粗生成物Thr−Leu−OBzl(粗収率100%)を得た。粗生成物(化合物2)は、さらなる精製を行うことなく次のステップで使用するのに十分なほど純粋であった。
1H−NMRおよびIRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C17H26N2O4に対する計算値(M+H)+:323.19653;(M+Na)+:345.17848。実測値(M+H)+:323.19656;(M+Na)+:345.17834。
前ステップから得た化合物1(27.5g、65.084mmol)をジクロロメタン(215mL)に溶解させ、この溶液を、5分以内に加えたトリフルオロ酢酸(149.9g)で処理した。反応混合物を室温でさらに25分間撹拌し、反応を終了させた。後処理については、溶液をジクロロメタン(300mL)で希釈し、半飽和Na2CO3水溶液(660mL)でゆっくりと処理した。この2相性混合物を15分間激しく撹拌し、相を分離させた。水性相をジクロロメタン(300mL)で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相を水(300mL)で洗浄し、溶媒を40〜45℃の減圧下で蒸発させ、泡状物として21.72gの粗生成物Thr−Leu−OBzl(粗収率100%)を得た。粗生成物(化合物2)は、さらなる精製を行うことなく次のステップで使用するのに十分なほど純粋であった。
1H−NMRおよびIRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C17H26N2O4に対する計算値(M+H)+:323.19653;(M+Na)+:345.17848。実測値(M+H)+:323.19656;(M+Na)+:345.17834。
イソブチリル−Gln(Trt)−OH(化合物3)の合成
トリチル−リンカー樹脂(78g、1%ジビニルベンゼンおよび4−(ジフェニルヒドロキシメチル)安息香酸と架橋結合させたアミノメチル−ポリスチレン樹脂から調製したもの)をトルエン(300mL)で膨潤させ、塩化アセチル(34mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を吸着させ、その手順を繰り返した。次いで、リンカー樹脂をトルエンで、またジクロロメタンで順次5回洗浄した。ジクロロメタン(200mL)中のFmoc−Gln(Trt)−OH(97.6g)およびN−メチルモルホリン(15mL)の混合物をリンカー樹脂に加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、溶媒を濾過によって除去し、樹脂をジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドで数回に分けて洗浄した。Fmoc−保護基の切断については、ピペリジン溶液(ジメチルホルムアミド中の20%溶液、300mL)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。樹脂を濾過によって分離させ、ピペリジンによる処理を繰り返した。樹脂をジメチルホルムアミドおよびイソプロパノールで洗浄し、最後にジメチルホルムアミドで洗浄し、イソブチリル化の調製を行った。PyBop(99.0g)をジメチルホルムアミド(300mL)に溶解し、イソ酪酸(17.6mL)を加え、続いてEDIPA(67mL)を加えた。混合物を5分間撹拌し、樹脂に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過によって分離させ、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで続けて洗浄し、3時間真空で乾燥させた。乾燥樹脂を、酢酸(475mL)および水(25mL)の混合物中に懸濁させ、混合物を室温で4時間撹拌した。樹脂を濾過によって分離させ、濾液を含有している生成物を保存した。樹脂を、酢酸(475mL)および水(25mL)の混合物に再度加え、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、合わせた濾液を約200mLの最終容量になるまで部分的に蒸発させ、水(600mL)をゆっくりと加えた。生成物が沈殿した。混合物を室温でさらに20分間撹拌し、生成物を濾過によって分離させた。濾過ケーキを水(100mL)で数回に分けて洗浄し、10mbarおよび室温で一晩乾燥させ、26.82gの化合物3を得た。この化合物は、また、純粋な液相合成による代替方法を使用して調製することができることに注意されたい。
アミノ酸分析により、D−エナンチオマーの存在が0.2%未満であることが明らかとなった。
HR−MS:C28H30N2O4に対する計算値(M+H)+:459.2284;実測値(M+H)+:459.2285。
トリチル−リンカー樹脂(78g、1%ジビニルベンゼンおよび4−(ジフェニルヒドロキシメチル)安息香酸と架橋結合させたアミノメチル−ポリスチレン樹脂から調製したもの)をトルエン(300mL)で膨潤させ、塩化アセチル(34mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を吸着させ、その手順を繰り返した。次いで、リンカー樹脂をトルエンで、またジクロロメタンで順次5回洗浄した。ジクロロメタン(200mL)中のFmoc−Gln(Trt)−OH(97.6g)およびN−メチルモルホリン(15mL)の混合物をリンカー樹脂に加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、溶媒を濾過によって除去し、樹脂をジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドで数回に分けて洗浄した。Fmoc−保護基の切断については、ピペリジン溶液(ジメチルホルムアミド中の20%溶液、300mL)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。樹脂を濾過によって分離させ、ピペリジンによる処理を繰り返した。樹脂をジメチルホルムアミドおよびイソプロパノールで洗浄し、最後にジメチルホルムアミドで洗浄し、イソブチリル化の調製を行った。PyBop(99.0g)をジメチルホルムアミド(300mL)に溶解し、イソ酪酸(17.6mL)を加え、続いてEDIPA(67mL)を加えた。混合物を5分間撹拌し、樹脂に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過によって分離させ、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで続けて洗浄し、3時間真空で乾燥させた。乾燥樹脂を、酢酸(475mL)および水(25mL)の混合物中に懸濁させ、混合物を室温で4時間撹拌した。樹脂を濾過によって分離させ、濾液を含有している生成物を保存した。樹脂を、酢酸(475mL)および水(25mL)の混合物に再度加え、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、合わせた濾液を約200mLの最終容量になるまで部分的に蒸発させ、水(600mL)をゆっくりと加えた。生成物が沈殿した。混合物を室温でさらに20分間撹拌し、生成物を濾過によって分離させた。濾過ケーキを水(100mL)で数回に分けて洗浄し、10mbarおよび室温で一晩乾燥させ、26.82gの化合物3を得た。この化合物は、また、純粋な液相合成による代替方法を使用して調製することができることに注意されたい。
アミノ酸分析により、D−エナンチオマーの存在が0.2%未満であることが明らかとなった。
HR−MS:C28H30N2O4に対する計算値(M+H)+:459.2284;実測値(M+H)+:459.2285。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr−Leu−OBzl(化合物4)の合成
前ステップから得たThr−Leu−OBzl(化合物2)(13.36g、41.44mmol)をジクロロメタン(380mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。第2の4つ口丸底フラスコ中で、N−イソブチリル−Gln(Trt)−OH(化合物3);(19.0g、41.43mmol)をジクロロメタン(380mL)に溶解させ、その溶液を0℃に冷却した。EDIPA(5.06g、41.43mmol)およびHATU(15.91g、41.425mmol)を激しい撹拌下で0℃にて加え、形成された混濁懸濁液を、温度を0℃に維持しながらThr−Leu−OBzlの冷却溶液に加えた。反応混合物を0℃でさらに90分間撹拌し、変換を終えた。後処理については、反応混合物を、半飽和NaHCO3水溶液(650mL)、1NのHCl(650mL)、半飽和NaHCO3水溶液(650mL)および半飽和NaCl溶液(650mL)により順次抽出した。水性相をジクロロメタン(250mL)で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、29.2gの粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させ、23.44gのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr−Leu−OBzl(化合物4)を得た。収率:74.1%。
1H−NMRにより提案の構造を確認した。
LC−MS:(M+H)+:763;(M−H)−:761。
前ステップから得たThr−Leu−OBzl(化合物2)(13.36g、41.44mmol)をジクロロメタン(380mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。第2の4つ口丸底フラスコ中で、N−イソブチリル−Gln(Trt)−OH(化合物3);(19.0g、41.43mmol)をジクロロメタン(380mL)に溶解させ、その溶液を0℃に冷却した。EDIPA(5.06g、41.43mmol)およびHATU(15.91g、41.425mmol)を激しい撹拌下で0℃にて加え、形成された混濁懸濁液を、温度を0℃に維持しながらThr−Leu−OBzlの冷却溶液に加えた。反応混合物を0℃でさらに90分間撹拌し、変換を終えた。後処理については、反応混合物を、半飽和NaHCO3水溶液(650mL)、1NのHCl(650mL)、半飽和NaHCO3水溶液(650mL)および半飽和NaCl溶液(650mL)により順次抽出した。水性相をジクロロメタン(250mL)で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、29.2gの粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させ、23.44gのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr−Leu−OBzl(化合物4)を得た。収率:74.1%。
1H−NMRにより提案の構造を確認した。
LC−MS:(M+H)+:763;(M−H)−:761。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物5)の合成
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr−Leu−OBzl(化合物4)(10.0g、13.107mmol)、Fmoc−Ile−OH(6.95g、19.66mmol)およびDMAP(0.24g、1.97mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。EDC.HCl(3.85g t.q、3.769g 100%、19.66mmol)を0℃で溶液に加え、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を室温で4.5時間撹拌し、その後、反応混合物を水(300mL)に注ぎ入れた。混合物を激しく撹拌し、相を分離させた。有機相は、1NのHCl(300mL)、飽和NaHCO3水溶液(300mL)およびブライン(300mL)により順次抽出した。水性相をジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、21.65gの粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、11.22gのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物5)を得た。収率:77.7%。さらなる2.76gの生成物(収率19.2%;HPLC純度89.3area%)をサイドフラクションから単離した。
1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C66H75N5O10に対する計算値(M+H)+:1098.55867;(M+NH4)+:1115.58522;(M+Na)+:1120.54062。実測値(M+H)+:1098.55865;(M+NH4)+:1115.58498;(M+Na)+:1120.53988。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr−Leu−OBzl(化合物4)(10.0g、13.107mmol)、Fmoc−Ile−OH(6.95g、19.66mmol)およびDMAP(0.24g、1.97mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。EDC.HCl(3.85g t.q、3.769g 100%、19.66mmol)を0℃で溶液に加え、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を室温で4.5時間撹拌し、その後、反応混合物を水(300mL)に注ぎ入れた。混合物を激しく撹拌し、相を分離させた。有機相は、1NのHCl(300mL)、飽和NaHCO3水溶液(300mL)およびブライン(300mL)により順次抽出した。水性相をジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、21.65gの粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、11.22gのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物5)を得た。収率:77.7%。さらなる2.76gの生成物(収率19.2%;HPLC純度89.3area%)をサイドフラクションから単離した。
1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C66H75N5O10に対する計算値(M+H)+:1098.55867;(M+NH4)+:1115.58522;(M+Na)+:1120.54062。実測値(M+H)+:1098.55865;(M+NH4)+:1115.58498;(M+Na)+:1120.53988。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−H)−Leu−OBzl(化合物6)の合成
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物5;10.0g、9.11mmol)をDMF(100mL)に溶解させ、その溶液をTBAF×3H2O(5.93g t.q.、5.75g 100%、18.22mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(300mL)を加えた。生成物を酢酸イソプロピル(800mL)で抽出し、酢酸イソプロピル相を飽和NaHCO3水溶液(2×400mL)および水(400mL)で順次洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル(400mL)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、9.31gの粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製を行い、7.45gのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−H)−Leu−OBzl(化合物6)を得た。収率:93.4%。
1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C51H65N5O8に対する計算値(M+H)+:876.49059;(M+Na)+:898.47254。実測値(M+H)+:876.49036;(M+Na)+:898.47211。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物5;10.0g、9.11mmol)をDMF(100mL)に溶解させ、その溶液をTBAF×3H2O(5.93g t.q.、5.75g 100%、18.22mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(300mL)を加えた。生成物を酢酸イソプロピル(800mL)で抽出し、酢酸イソプロピル相を飽和NaHCO3水溶液(2×400mL)および水(400mL)で順次洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル(400mL)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、9.31gの粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製を行い、7.45gのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−H)−Leu−OBzl(化合物6)を得た。収率:93.4%。
1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C51H65N5O8に対する計算値(M+H)+:876.49059;(M+Na)+:898.47254。実測値(M+H)+:876.49036;(M+Na)+:898.47211。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物7)の合成
N−Fmoc−N−メチル−チロシン−t−ブチルエーテル(4.03g、8.51mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、その溶液を0℃に冷却した。EDIPA(2.2g、17.02mmol)を加え、続いてHATU(3.268g t.q.、3.236g 100%、8.51mmol)を加えた。この溶液に、ジクロロメタン(200mL)中のイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−H)−Leu−OBzl(化合物6;7.45g、8.51mmol)予冷却溶液を加え、反応混合物を2時間15分、0℃で撹拌し、その後、IPCによって変換が完全であることが示された。次いで、反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、ジクロロメタン溶液を半飽和NaHCO3水溶液(400mL)、1NのHCl(400mL)、半飽和NaHCO3水溶液および半飽和NaCl水溶液で順次抽出した。水相をジクロロメタン(200mL)で抽出し、有機相を合わせた。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、色がほとんどない泡状物として12.29gの粗製イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物7)を得た。これを定量的収率を推定して、精製することなく次のステップに使用した。
精製した分析試料の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
LC−MS:(M+H)+:1331.7;(M+NH4)+:1348.7。
N−Fmoc−N−メチル−チロシン−t−ブチルエーテル(4.03g、8.51mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、その溶液を0℃に冷却した。EDIPA(2.2g、17.02mmol)を加え、続いてHATU(3.268g t.q.、3.236g 100%、8.51mmol)を加えた。この溶液に、ジクロロメタン(200mL)中のイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−H)−Leu−OBzl(化合物6;7.45g、8.51mmol)予冷却溶液を加え、反応混合物を2時間15分、0℃で撹拌し、その後、IPCによって変換が完全であることが示された。次いで、反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、ジクロロメタン溶液を半飽和NaHCO3水溶液(400mL)、1NのHCl(400mL)、半飽和NaHCO3水溶液および半飽和NaCl水溶液で順次抽出した。水相をジクロロメタン(200mL)で抽出し、有機相を合わせた。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、色がほとんどない泡状物として12.29gの粗製イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物7)を得た。これを定量的収率を推定して、精製することなく次のステップに使用した。
精製した分析試料の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
LC−MS:(M+H)+:1331.7;(M+NH4)+:1348.7。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−H)−Leu−OBzl(化合物8)の合成
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Fmoc)−Leu−Obzl(前ステップから得た12.29gの粗製化合物7;8.51mmol)をDMF(113mL)に溶解し、その溶液をTBAF×3H2O(5.53g、17.01mmol)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、変換を完了した。次いで、反応混合物を水(400mL)で希釈し、生成物を酢酸イソプロピル(800mL)で抽出した。酢酸イソプロピル相を半飽和NaHCO3水溶液(2×400mL)および水(400mL)で順次洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル(400mL)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、11.19gの粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、無色の泡状物として9.74gのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−H)−Leu−OBzl(化合物8)を得た。生成物は少量の溶媒を含んでいた。定量的収率もこのステップで推定する。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C65H84N6O10に対する計算値(M+H)+:1109.63217;(M+Na)+:1131.61412。実測値(M+H)+:1109.63230;(M+Na)+:1131.61318。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Fmoc)−Leu−Obzl(前ステップから得た12.29gの粗製化合物7;8.51mmol)をDMF(113mL)に溶解し、その溶液をTBAF×3H2O(5.53g、17.01mmol)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、変換を完了した。次いで、反応混合物を水(400mL)で希釈し、生成物を酢酸イソプロピル(800mL)で抽出した。酢酸イソプロピル相を半飽和NaHCO3水溶液(2×400mL)および水(400mL)で順次洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル(400mL)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、11.19gの粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、無色の泡状物として9.74gのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−H)−Leu−OBzl(化合物8)を得た。生成物は少量の溶媒を含んでいた。定量的収率もこのステップで推定する。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C65H84N6O10に対する計算値(M+H)+:1109.63217;(M+Na)+:1131.61412。実測値(M+H)+:1109.63230;(M+Na)+:1131.61318。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−Fmoc)−Leu−Obzl(化合物9)の合成
前ステップからのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−H)−Leu−OBzl(9.73g、9.42gの純粋化合物8に対応するHPLC純度96.8a%;8.49mmol)をジクロロメタン(118mL)に溶解させた。Fmoc−Ile−OH(6.01g、17.0mmol)を加え、続いてEDIPA(4.394g、34mmol)を加えた。溶液をHATU(6.53g、17mmol)で処理し、18.5時間撹拌し、その後、HATU(1.63g、4.2mmol)の第2部を加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌し、ジクロロメタン(120mL)で希釈した。希薄溶液は、飽和NaHCO3水溶液(240mL)、1MのHCl(240mL)、飽和NaHCO3水溶液(240mL)およびブライン(240mL)で順次抽出した。水性相をジクロロメタン(100mL)で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、泡状物として19.6gの粗生成物を得た。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(6:4)を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、泡状物としてイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物9)を得た。収率:11.01g(89.6%)。
1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C86H105N7O13に対する計算値(M+H)+:1444.78431;(M+NH4)+:1461.81086。実測値(M+H)+:1444.78503;(M+NH4)+:1461.81055。
前ステップからのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−H)−Leu−OBzl(9.73g、9.42gの純粋化合物8に対応するHPLC純度96.8a%;8.49mmol)をジクロロメタン(118mL)に溶解させた。Fmoc−Ile−OH(6.01g、17.0mmol)を加え、続いてEDIPA(4.394g、34mmol)を加えた。溶液をHATU(6.53g、17mmol)で処理し、18.5時間撹拌し、その後、HATU(1.63g、4.2mmol)の第2部を加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌し、ジクロロメタン(120mL)で希釈した。希薄溶液は、飽和NaHCO3水溶液(240mL)、1MのHCl(240mL)、飽和NaHCO3水溶液(240mL)およびブライン(240mL)で順次抽出した。水性相をジクロロメタン(100mL)で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、泡状物として19.6gの粗生成物を得た。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(6:4)を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、泡状物としてイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物9)を得た。収率:11.01g(89.6%)。
1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C86H105N7O13に対する計算値(M+H)+:1444.78431;(M+NH4)+:1461.81086。実測値(M+H)+:1444.78503;(M+NH4)+:1461.81055。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−H)−Leu−OBzl(化合物10)の合成
前ステップからのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物9)(11.01g、7.626mmol)をDMF(110mL)に溶解させ、TBAF×3H2O(4.81g、15.25mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、脱塩水(300mL)を加え、続いて酢酸イソプロピル(600mL)を加えた。混合物を10分間撹拌し、相を分離させた。有機相を半飽和NaHCO3水溶液(2×300mL)および脱塩水(300mL)で順次洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル(300mL)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、15.15gの固形物を得た。これを溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(100/0〜95/5)を使用するシリカゲルでの濾過によって精製した。収率:8.55g(91.8%)のイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−H)−Leu−OBzl(化合物10)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C71H95N7O11に対する計算値(M+H)+:1222.71623;(M+Na)+:1244.69818。実測値(M+H)+:1222.71624;(M+Na)+:1244.69743。
前ステップからのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−Fmoc)−Leu−OBzl(化合物9)(11.01g、7.626mmol)をDMF(110mL)に溶解させ、TBAF×3H2O(4.81g、15.25mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、脱塩水(300mL)を加え、続いて酢酸イソプロピル(600mL)を加えた。混合物を10分間撹拌し、相を分離させた。有機相を半飽和NaHCO3水溶液(2×300mL)および脱塩水(300mL)で順次洗浄した。水性相を酢酸イソプロピル(300mL)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、15.15gの固形物を得た。これを溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(100/0〜95/5)を使用するシリカゲルでの濾過によって精製した。収率:8.55g(91.8%)のイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−H)−Leu−OBzl(化合物10)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C71H95N7O11に対する計算値(M+H)+:1222.71623;(M+Na)+:1244.69818。実測値(M+H)+:1222.71624;(M+Na)+:1244.69743。
(2S)−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンタン酸(=化合物11=TBDPS−シントン)の合成
化合物23(合成についてはさらに下記を参照)(66g、96.6mmol)をエタノール/イソプロピルアルコール/水(89:5:6;3000mL)に懸濁し、この懸濁液をIT45℃に加熱し、溶液を得た。この溶液をIT30℃まで冷却した。アルゴンで不活性化した後、パラジウム触媒(硫酸バリウム担持10%;6.6g)をアルゴン流下で溶液に加えた。次いで、30〜35℃で大気圧をわずかに上回る水素圧力下で生成物を水素化した。水素添加を、HPLCによって1.5時間後に終えた。反応混合物をセルロース系濾過助剤(Cellflock40;セルロース系濾過助剤)で濾過し、濾過助剤をエタノール/イソプロパノール/水(89:5:6;600mL)で洗浄した。45〜50℃の減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物として59.58gの泡状物を得た。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/メタノール95:5〜80:20を使用する、2回(2×1kgシリカゲル60)のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。収率:52g(90.6%)のTBDPS−シントン(化合物11)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C36H39NO5Siに対する計算値[M+H]+:594.26703;[M+NH4]+:611.29358;[M+Na]+:616.24897;実測値:[M+H]+:594.26743;[M+NH4]+:611.29385;[M+Na]+:616.24900。
化合物23(合成についてはさらに下記を参照)(66g、96.6mmol)をエタノール/イソプロピルアルコール/水(89:5:6;3000mL)に懸濁し、この懸濁液をIT45℃に加熱し、溶液を得た。この溶液をIT30℃まで冷却した。アルゴンで不活性化した後、パラジウム触媒(硫酸バリウム担持10%;6.6g)をアルゴン流下で溶液に加えた。次いで、30〜35℃で大気圧をわずかに上回る水素圧力下で生成物を水素化した。水素添加を、HPLCによって1.5時間後に終えた。反応混合物をセルロース系濾過助剤(Cellflock40;セルロース系濾過助剤)で濾過し、濾過助剤をエタノール/イソプロパノール/水(89:5:6;600mL)で洗浄した。45〜50℃の減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物として59.58gの泡状物を得た。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/メタノール95:5〜80:20を使用する、2回(2×1kgシリカゲル60)のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。収率:52g(90.6%)のTBDPS−シントン(化合物11)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C36H39NO5Siに対する計算値[M+H]+:594.26703;[M+NH4]+:611.29358;[M+Na]+:616.24897;実測値:[M+H]+:594.26743;[M+NH4]+:611.29385;[M+Na]+:616.24900。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−シントン(TBDPS)−fmoc)−Leu−OBzl(化合物12)=ベンジルN2−(2−メチルプロパノイル)−N5−(トリフェニルメチル)−L−グルタミニル−O−{N−[(2S)−5[(tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ]−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンタノイル]−L−イソロイシル−O−(tert−ブチル)−N−メチル−L−チロシル−L−イソロイシル}−L−トレオニル−L−ロイシナートの合成
前ステップからのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−H)−Leu−OBzl(化合物10)(8.55g、6.99mmol)をジクロロメタン(170mL)に溶解させ、TBDPS−シントン(化合物11;4.98g、8.39mmol)を室温で加えた。EDIPA(2.17g、16.78mmol)およびHATU(3.19g、8.39mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。後処理については、反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、希薄溶液をNaHCO3水溶液(400mL)、1MのHCl(400mL)、NaHCO3水溶液(400mL)およびNaCl溶液(400mL)で順次抽出した。水性相をジクロロメタン(200mL)で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物として14.76gの泡状物を得た。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行い、所望のイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−シントン(TBDPS)−fmoc)−Leu−OBzl(化合物12)を得た。収率:12.46g(99%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C107H132N8O15Siに対する計算値(M+H)+:1797.96542;(M+NH4)+:1814.99197;(M+Na)+:1819.94737。実測値(M+H)+:1797.96565;(M+NH4)+:1814.99245;(M+Na)+:1819.94629。
前ステップからのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−H)−Leu−OBzl(化合物10)(8.55g、6.99mmol)をジクロロメタン(170mL)に溶解させ、TBDPS−シントン(化合物11;4.98g、8.39mmol)を室温で加えた。EDIPA(2.17g、16.78mmol)およびHATU(3.19g、8.39mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。後処理については、反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、希薄溶液をNaHCO3水溶液(400mL)、1MのHCl(400mL)、NaHCO3水溶液(400mL)およびNaCl溶液(400mL)で順次抽出した。水性相をジクロロメタン(200mL)で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物として14.76gの泡状物を得た。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行い、所望のイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−シントン(TBDPS)−fmoc)−Leu−OBzl(化合物12)を得た。収率:12.46g(99%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C107H132N8O15Siに対する計算値(M+H)+:1797.96542;(M+NH4)+:1814.99197;(M+Na)+:1819.94737。実測値(M+H)+:1797.96565;(M+NH4)+:1814.99245;(M+Na)+:1819.94629。
ベンジルN2−(2−メチルプロパノイル)−N5−(トリフェニルメチル)−L−グルタミニル−O−{N−[(2S)−2−アミノ−5−ヒドロキシペンタノイル]−L−イソロイシル−O−(tert−ブチル)−N−メチル−L−チロシル−L−イソロイシル}−L−トレオニル−L−ロイシナート(化合物13)の合成
上記ステップからのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−シントン(TBDPS)−fmoc)−Leu−OBzl(化合物12)(12.46g、6.93mmol)をDMF(125mL)に溶解し、TBAF×3H2O(6.56g、20.79mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、脱塩水(350mL)で希釈した。水性混合物を酢酸イソプロピル(700mL)で抽出し、有機相をNaHCO3水溶液(2×350mL)および脱塩水(350mL)で順次洗浄した。水相を酢酸イソプロピル(350mL)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(95:5、90:10に)を使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物(12.65g)を精製し、化合物13を得た。収率:8.34g(90%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C76H104N8O13に対する計算値(M+H)+:1337.77956;(M+Na)+:1359.76151。実測値(M+H)+:1337.77942;(M+Na)+:1359.76147。
上記ステップからのイソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−Tyr(tBu)Me−Ile−シントン(TBDPS)−fmoc)−Leu−OBzl(化合物12)(12.46g、6.93mmol)をDMF(125mL)に溶解し、TBAF×3H2O(6.56g、20.79mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、脱塩水(350mL)で希釈した。水性混合物を酢酸イソプロピル(700mL)で抽出し、有機相をNaHCO3水溶液(2×350mL)および脱塩水(350mL)で順次洗浄した。水相を酢酸イソプロピル(350mL)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(95:5、90:10に)を使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物(12.65g)を精製し、化合物13を得た。収率:8.34g(90%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C76H104N8O13に対する計算値(M+H)+:1337.77956;(M+Na)+:1359.76151。実測値(M+H)+:1337.77942;(M+Na)+:1359.76147。
N2−(2−メチルプロパノイル)−N5−(トリフェニルメチル)−L−グルタミニル−O−{N−[(2S)−2−アミノ−5−ヒドロキシペンタノイル]−L−イソロイシル−O−(tert−ブチル)−N−メチル−L−チロシル−L−イソロイシル}−L−トレオニル−L−ロイシン(化合物14)の合成
前ステップからの化合物13(8.34g、6.23mmol)をエタノール/水(95:5;85mL)に溶解し、硫酸バリウム担持10%パラジウム(1.67g)を加えた。その懸濁液を室温で、水素雰囲気下で75分間撹拌した。後処理については、反応フラスコを窒素でパージし、その懸濁液をcellflock層で濾過した。濾過残留物をエタノール/水(95:5;400mL)で数回に分けて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9:1〜8:2)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物(8.6g)を精製し、化合物14を得た。収率:7.6g(97.7%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C69H98N8O13に対する計算値(M+H)+:1247.73261;(M+Na)+:1269.71456。実測値(M+H)+:1247.73281;(M+Na)+:1269.71433。
前ステップからの化合物13(8.34g、6.23mmol)をエタノール/水(95:5;85mL)に溶解し、硫酸バリウム担持10%パラジウム(1.67g)を加えた。その懸濁液を室温で、水素雰囲気下で75分間撹拌した。後処理については、反応フラスコを窒素でパージし、その懸濁液をcellflock層で濾過した。濾過残留物をエタノール/水(95:5;400mL)で数回に分けて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(9:1〜8:2)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物(8.6g)を精製し、化合物14を得た。収率:7.6g(97.7%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C69H98N8O13に対する計算値(M+H)+:1247.73261;(M+Na)+:1269.71456。実測値(M+H)+:1247.73281;(M+Na)+:1269.71433。
(2S)−N−[(3S,6S,9S,12S,15S,18S,19R)−3,9−ジ[(2S)−ブタン−2−イル]−6{[4−(tert−ブトキシ)フェニル]メチル}−12−(3−ヒドロキシプロピル)−7,19−ジメチル−15−(2−メチルプロピル)−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキソ−1−オキサ−4,7,10,13,16−ペンタアザシクロノナデカン−18−イル]−2−(2−メチルプロパンアミド)−N’−(トリフェニルメチル)ペンタンジアミド(化合物15)の合成
前ステップからの化合物14(7.0g、5.61mmol)をアセトニトリル(350mL)に溶解し、EDIPA(0.87g)を加えた。溶液が形成された。この溶液をHATU(2.56g、6.73mmol)およびEDIPA(0.87g)のアセトニトリル(350mL)溶液に15分以内に加えた。反応混合物を室温でさらに15分間撹拌し、反応を終えた。次いで、反応混合物をブライン(1.4L)および酢酸イソプロピル(1.4L)で処理した。相を分離させ、有機相をブライン(1.4L)で再度洗浄した。層が分離され、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル/メタノール(95:5)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物(8.95g)を精製し、化合物15を得た。収率:6.58g(95.4%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C69H96N8O12に対する計算値(M+H)+:1229.72205;(M+NH4)+:1246.74860;(M+Na)+:1251.70399。実測値(M+H)+:1229.72205;(M+NH4)+:1246.74756;(M+Na)+:1251.70325。
前ステップからの化合物14(7.0g、5.61mmol)をアセトニトリル(350mL)に溶解し、EDIPA(0.87g)を加えた。溶液が形成された。この溶液をHATU(2.56g、6.73mmol)およびEDIPA(0.87g)のアセトニトリル(350mL)溶液に15分以内に加えた。反応混合物を室温でさらに15分間撹拌し、反応を終えた。次いで、反応混合物をブライン(1.4L)および酢酸イソプロピル(1.4L)で処理した。相を分離させ、有機相をブライン(1.4L)で再度洗浄した。層が分離され、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル/メタノール(95:5)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物(8.95g)を精製し、化合物15を得た。収率:6.58g(95.4%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C69H96N8O12に対する計算値(M+H)+:1229.72205;(M+NH4)+:1246.74860;(M+Na)+:1251.70399。実測値(M+H)+:1229.72205;(M+NH4)+:1246.74756;(M+Na)+:1251.70325。
(2S)−N−[(3S,6S,9S,12S,15S,18S,19R)−3,9−ジ[(2S)−ブタン−2−イル]−6{[4−(tert−ブトキシ)フェニル]メチル}−7,19−ジメチル−15−(2−メチルプロピル)−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキソ−12−(3−オキソプロピル)−1−オキサ−4,7,10,13,16−ペンタアザシクロノナデカン−18−イル]−2−(2−メチルプロパンアミド)−N’−(トリフェニルメチル)ペンタンジアミド(化合物16)の合成
前ステップからの化合物15(5.5g、4.47mmol)をテトラヒドロフラン(600mL)に溶解し、DMSO(200mL)を加えた。この溶液をIBXで処理した(100%IBXの5.01gに対応する、45%g/g試料の11.13g、17.89mmol)。反応混合物を室温で4時間撹拌し、NaHCO3水溶液(1250mL)を加え、続いてジクロロメタン(650mL)を加えた。層を分離させ、水層をジクロロメタン(650mL)で再度抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、脱塩水(2×650mL)で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル/イソプロパノール(95:5)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物(7.2g)を精製し、化合物16を得た。収率:5.136g(93.5%)。
精製化合物16は、所望のアルデヒドと対応する5員環および6員環のヘミアミナール混合物である。
HR−MS:C69H94N8O12に対する計算値(M+H)+:1227.70640;(M+NH4)+:1244.73295;(M+Na)+:1249.68834。実測値(M+H)+:1227.70679;(M+NH4)+:1244.73315;(M+Na)+:1249.68762。
前ステップからの化合物15(5.5g、4.47mmol)をテトラヒドロフラン(600mL)に溶解し、DMSO(200mL)を加えた。この溶液をIBXで処理した(100%IBXの5.01gに対応する、45%g/g試料の11.13g、17.89mmol)。反応混合物を室温で4時間撹拌し、NaHCO3水溶液(1250mL)を加え、続いてジクロロメタン(650mL)を加えた。層を分離させ、水層をジクロロメタン(650mL)で再度抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、脱塩水(2×650mL)で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル/イソプロパノール(95:5)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物(7.2g)を精製し、化合物16を得た。収率:5.136g(93.5%)。
精製化合物16は、所望のアルデヒドと対応する5員環および6員環のヘミアミナール混合物である。
HR−MS:C69H94N8O12に対する計算値(M+H)+:1227.70640;(M+NH4)+:1244.73295;(M+Na)+:1249.68834。実測値(M+H)+:1227.70679;(M+NH4)+:1244.73315;(M+Na)+:1249.68762。
(2S)−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(=アセタール−シントン=化合物17)の合成
化合物25(26.8g;60.15mmol)をジオキサン(250mL)に溶解した。LiOH(10.1g;241.05mmol)および水(150mL)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。形成された懸濁液を水(200mL)および酢酸(32g)で処理し、透明な2相を得た。2相性混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、相を分離させた。水性相を分離し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(300mL)で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粘性液体として29gの粗生成物を得た。溶離剤としてジクロロメタン/イソプロパノール(9:1)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物は精製し、1H−NMRにより約10mol%イソプロパノールを含む17.3gの生成物を得た。残存しているイソプロパノールは、酢酸イソプロピル(200mL)に溶解させ、水(3×50mL)で酢酸イソプロピル溶液を抽出することにより生成物から取り除いた。最後に、溶媒を減圧下で除去し、生成物を70℃の真空下で乾燥させ、化合物17を得た(16g;収率74.8%)。
生成物の1H−および13C−NMRスペクトルにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C21H25NO4に対する計算値[M+H]+:356.18564;[M+Na]+:378.16758。実測値:[M+H]+:356.18586;[M+Na]+:378.16748。
化合物25(26.8g;60.15mmol)をジオキサン(250mL)に溶解した。LiOH(10.1g;241.05mmol)および水(150mL)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。形成された懸濁液を水(200mL)および酢酸(32g)で処理し、透明な2相を得た。2相性混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、相を分離させた。水性相を分離し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(300mL)で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粘性液体として29gの粗生成物を得た。溶離剤としてジクロロメタン/イソプロパノール(9:1)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物は精製し、1H−NMRにより約10mol%イソプロパノールを含む17.3gの生成物を得た。残存しているイソプロパノールは、酢酸イソプロピル(200mL)に溶解させ、水(3×50mL)で酢酸イソプロピル溶液を抽出することにより生成物から取り除いた。最後に、溶媒を減圧下で除去し、生成物を70℃の真空下で乾燥させ、化合物17を得た(16g;収率74.8%)。
生成物の1H−および13C−NMRスペクトルにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C21H25NO4に対する計算値[M+H]+:356.18564;[M+Na]+:378.16758。実測値:[M+H]+:356.18586;[M+Na]+:378.16748。
ベンジルN2−(2−メチルプロパノイル)−N5−(トリフェニルメチル)−L−グルタミニル−O−{N[(2S)−2−(ジベンジルアミノ)−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ブタノイル]−L−イソロイシル−O−(tert−ブチル)−N−メチル−L−チロシル−L−イソロイシル}−L−トレオニル−L−ロイシナート(化合物18)の合成
化合物10(1.83g、1.497mmol)をジクロロメタン(35mL)に溶解した。この溶液に、アセタール−シントン(化合物11)(0.638g、1.795mmol)、EDIPA(0.464g、3.590mmol)およびHATU(0.683g、1.796mmol)を加え、反応混合物を室温で75分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(80mL)、1MのHCl(80mL)、NaHCO3水溶液(80mL)および半飽和sole(80mL)で順次抽出した。水性相をジクロロメタン(40mL)で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン(6:4〜7:3)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物(3.23g)の精製を行い、化合物18を得た。収率:2.13g(91.2%)。
生成物の1H−NMRスペクトルにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C92H118N8O14に対する計算値[M+H]+:1559.88403;[M+Na]+:1581.86597。実測値:[M+H]+:1559.88318;[M+Na]+:1581.86572。
化合物10(1.83g、1.497mmol)をジクロロメタン(35mL)に溶解した。この溶液に、アセタール−シントン(化合物11)(0.638g、1.795mmol)、EDIPA(0.464g、3.590mmol)およびHATU(0.683g、1.796mmol)を加え、反応混合物を室温で75分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(80mL)、1MのHCl(80mL)、NaHCO3水溶液(80mL)および半飽和sole(80mL)で順次抽出した。水性相をジクロロメタン(40mL)で抽出し、ジクロロメタン相を合わせた。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン(6:4〜7:3)を使用する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物(3.23g)の精製を行い、化合物18を得た。収率:2.13g(91.2%)。
生成物の1H−NMRスペクトルにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C92H118N8O14に対する計算値[M+H]+:1559.88403;[M+Na]+:1581.86597。実測値:[M+H]+:1559.88318;[M+Na]+:1581.86572。
N2−(2−メチルプロパノイル)−N5−(トリフェニルメチル)−L−グルタミニル−O−{N−[(2S)−2−アミノ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ブタノイル]−L−イソロイシル−O−(tert−ブチル)−N−メチル−L−チロシニル−L−イソロイシル}−L−トレオニル−L−ロイシン(化合物19)の合成
化合物18(2.10g、1.282mmol)をイソプロパノール/水(95:5;60mL)に溶解し、溶液を入れたフラスコをアルゴン流で不活性化した。この溶液を10%チャコール担持パラジウム/水(1:1)(2.0g)で処理した。この反応器をアルゴンで再度不活性化し、水素でパージした。溶液を7時間40分、40℃の大気水素圧力下で撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過残留物をイソプロパノールで洗浄した。溶媒を減圧下の45℃で蒸発させ、粗製化合物19を得た。粗収率:1.55g(93.8%)。
粗製化合物19は、それ以上精製することなく、化合物20に変換させた。
精製した分析試料の1H−NMRスペクトルにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C71H100N8O14に対する計算値[M+H]+:1289.74318;[M+Na]+:1311.72512。実測値:[M+H]+:1289.74243;[M+Na]+:1311.72485。
化合物18(2.10g、1.282mmol)をイソプロパノール/水(95:5;60mL)に溶解し、溶液を入れたフラスコをアルゴン流で不活性化した。この溶液を10%チャコール担持パラジウム/水(1:1)(2.0g)で処理した。この反応器をアルゴンで再度不活性化し、水素でパージした。溶液を7時間40分、40℃の大気水素圧力下で撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過残留物をイソプロパノールで洗浄した。溶媒を減圧下の45℃で蒸発させ、粗製化合物19を得た。粗収率:1.55g(93.8%)。
粗製化合物19は、それ以上精製することなく、化合物20に変換させた。
精製した分析試料の1H−NMRスペクトルにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C71H100N8O14に対する計算値[M+H]+:1289.74318;[M+Na]+:1311.72512。実測値:[M+H]+:1289.74243;[M+Na]+:1311.72485。
(2S)−N−[(3S,6S,9S,12S,15S,18S,19R)−3,9−ジ[(2S)−ブタン−2−イル]−6−{[4−(tert−ブトキシ)フェニル]メチル}−12−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−7,19−ジメチル−15−(2−メチルプロピル)−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキソ−1−オキサ−4,7,10,13,16−ペンタアザシクロノナデカン−18−イル]−2−(2−メチルプロパンアミド)−N’−(トリフェニルメチル)ペンタンジアミド(化合物20)の合成
4−DMAP(0.284g、2.325mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、HATU(0.590g、1.552mmol)を加えた。混濁懸濁液を0℃まで冷却した。この懸濁液に、粗製化合物19(1.0g、0.775mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を、温度を0〜4℃に維持しながら30分かけて加えた。反応混合物はさらに30分間0〜4℃で撹拌した。反応はsole/水(1:1、200mL)に添加することによりクエンチングし、相を分離させた。有機相をsole/水(1:1、200mL)で再度洗浄し、相を分離させた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物20(1.31g)を得た。溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、HPLCにより97.7a%純度の化合物20を得た。収率:0.634g(2ステップで64.3%)。
生成物の1H−および13C−NMRスペクトルにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C71H98N8O13に対する計算値(M+H)+:1271.73261;(M+NH4)+:1288.75916;(M+Na)+:1293.71456。実測値(M+H)+:1271.73267;(M+NH4)+:1288.75867;(M+Na)+:1293.71472。
4−DMAP(0.284g、2.325mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、HATU(0.590g、1.552mmol)を加えた。混濁懸濁液を0℃まで冷却した。この懸濁液に、粗製化合物19(1.0g、0.775mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を、温度を0〜4℃に維持しながら30分かけて加えた。反応混合物はさらに30分間0〜4℃で撹拌した。反応はsole/水(1:1、200mL)に添加することによりクエンチングし、相を分離させた。有機相をsole/水(1:1、200mL)で再度洗浄し、相を分離させた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物20(1.31g)を得た。溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、HPLCにより97.7a%純度の化合物20を得た。収率:0.634g(2ステップで64.3%)。
生成物の1H−および13C−NMRスペクトルにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C71H98N8O13に対する計算値(M+H)+:1271.73261;(M+NH4)+:1288.75916;(M+Na)+:1293.71456。実測値(M+H)+:1271.73267;(M+NH4)+:1288.75867;(M+Na)+:1293.71472。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−alloc)−Leu−OBzl(化合物21)の合成
Alloc−Ile−OH(6.2g、28.8mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、化合物4(10g、13.11mmol)およびDMAP(0.16g、1.3mmol)を加えた。混合物を、溶液が形成されるまで室温で撹拌した。EDC.HCl(5.53g、28.8mmol)を撹拌溶液に分けて加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。後処理について、ジクロロメタン中の反応混合物は、脱塩水(300mL)、1MのHCl(300mL)、NaHCO3水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で順次抽出した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物21を得た。溶離剤としてジクロロメタン/メタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物(17.24g)を精製し、化合物21を得た。収率:11.23g(89.2%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。またスペクトルからは、エステル化の際のAlloc−Ile−OHに対する約10%のラセミ化が示された。
Alloc−Ile−OH(6.2g、28.8mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、化合物4(10g、13.11mmol)およびDMAP(0.16g、1.3mmol)を加えた。混合物を、溶液が形成されるまで室温で撹拌した。EDC.HCl(5.53g、28.8mmol)を撹拌溶液に分けて加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。後処理について、ジクロロメタン中の反応混合物は、脱塩水(300mL)、1MのHCl(300mL)、NaHCO3水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で順次抽出した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物21を得た。溶離剤としてジクロロメタン/メタノールを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物(17.24g)を精製し、化合物21を得た。収率:11.23g(89.2%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。またスペクトルからは、エステル化の際のAlloc−Ile−OHに対する約10%のラセミ化が示された。
イソブチリル−Gln(Trt)−Thr(Ile−H)−Leu−OBzl(化合物6)の合成
化合物21(2.0g、2.083mmol)をジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。PdCl2(PPh3)2(0.073g、0.104mmol)を溶液に加え、続いて酢酸(0.188g、2.083mmol)を加えた。最後に、Bu3SnH(1.213g、4.166mmol)を加え、この溶液を0℃でさらに75分間撹拌した。ジクロロメタン溶液を脱塩水(2×200mL)、NaHCO3水溶液(2×100mL)および脱塩水(100mL)で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、2.37gの粗製化合物6を得た。分析試料を、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)中に懸濁し、濾過によって沈殿物を分離させることにより精製した。
精製生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C51H65N5O8に対する計算値(M+H)+:876.49059;(M+Na)+:898.47254。実測値(M+H)+:876.49048;(M+Na)+:898.47199。
化合物21(2.0g、2.083mmol)をジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。PdCl2(PPh3)2(0.073g、0.104mmol)を溶液に加え、続いて酢酸(0.188g、2.083mmol)を加えた。最後に、Bu3SnH(1.213g、4.166mmol)を加え、この溶液を0℃でさらに75分間撹拌した。ジクロロメタン溶液を脱塩水(2×200mL)、NaHCO3水溶液(2×100mL)および脱塩水(100mL)で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、2.37gの粗製化合物6を得た。分析試料を、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)中に懸濁し、濾過によって沈殿物を分離させることにより精製した。
精製生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C51H65N5O8に対する計算値(M+H)+:876.49059;(M+Na)+:898.47254。実測値(M+H)+:876.49048;(M+Na)+:898.47199。
この実験から得た粗製化合物6を、化合物6を化合物7へ変換するため、上記の手順を使用して、両ステップで85%の全収率で化合物7に順調に変換させた。
ベンジル(2S)−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンタノアート(化合物23)のワンポット合成
Fmoc−Glu−OBzl(60g、130.579mmol)をテトラヒドロフラン(550mL)に溶解し、トリエチルアミン(40.8g、403.202mmol)を加えた。混濁溶液が若干の沈殿物を伴って得られた。この混濁溶液/懸濁液を滴下漏斗へ移し、−35〜−30℃で、添加中はこの温度を維持しながら、4.5L反応器に入れたテトラヒドロフラン(300mL)中のイソブチル−クロロホルメート(54.96g、402.41mmol)の予冷溶液に加えた。滴下漏斗内の残留物はさらなるテトラヒドロフラン(50mL)で洗浄し、反応混合物をさらに2時間、−35〜−30℃で撹拌した。水(960mL)を45分以内にこの反応混合物に加え、温度を0℃まで上昇させた。懸濁液が形成された。水素化ホウ素ナトリウム(14.4g、380.625mmol)を0℃で1時間以内に20回に分けて加え、反応混合物を0℃さらに1時間撹拌した。水素ガスが発生するので注意して行った。
懸濁液をt−ブチル−メチルエーテル(600mL)に注ぎ入れ、反応フラスコを水(600mL)で洗浄し、これを生成物混合物(2相)に加えた。相が分離され、水相をt−ブチル−メチルエーテル(600mL)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を水(2×600mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(200g)で乾燥させ、最終容量が1Lに達するまで、溶媒を減圧下で除去した。溶液をジメチル−ホルムアミド(600g)で希釈し、最終容量が400mLに達するまで、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして得られた化合物22の溶液を丸底フラスコへ移した。イミダゾール(14.4g、211.524mmol)を得られた化合物22(ベンジル(2S)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}−5−ヒドロキシペンタノアート)のDMF溶液に加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。最後に、TBDPS−Cl(39.6g、144.07mmol)を20分間、20〜25℃で滴下添加し、反応混合物をこの温度でさらに1時間撹拌した。
次いで、反応混合物を酢酸エチル(1200mL)に注ぎ入れ、混合物を水(700mL)で抽出した。層が分離され、有機層を水(3×300mL)で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させることにより106gの粗生成物を得た。
Fmoc−Glu−OBzl(60g、130.579mmol)をテトラヒドロフラン(550mL)に溶解し、トリエチルアミン(40.8g、403.202mmol)を加えた。混濁溶液が若干の沈殿物を伴って得られた。この混濁溶液/懸濁液を滴下漏斗へ移し、−35〜−30℃で、添加中はこの温度を維持しながら、4.5L反応器に入れたテトラヒドロフラン(300mL)中のイソブチル−クロロホルメート(54.96g、402.41mmol)の予冷溶液に加えた。滴下漏斗内の残留物はさらなるテトラヒドロフラン(50mL)で洗浄し、反応混合物をさらに2時間、−35〜−30℃で撹拌した。水(960mL)を45分以内にこの反応混合物に加え、温度を0℃まで上昇させた。懸濁液が形成された。水素化ホウ素ナトリウム(14.4g、380.625mmol)を0℃で1時間以内に20回に分けて加え、反応混合物を0℃さらに1時間撹拌した。水素ガスが発生するので注意して行った。
懸濁液をt−ブチル−メチルエーテル(600mL)に注ぎ入れ、反応フラスコを水(600mL)で洗浄し、これを生成物混合物(2相)に加えた。相が分離され、水相をt−ブチル−メチルエーテル(600mL)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を水(2×600mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(200g)で乾燥させ、最終容量が1Lに達するまで、溶媒を減圧下で除去した。溶液をジメチル−ホルムアミド(600g)で希釈し、最終容量が400mLに達するまで、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして得られた化合物22の溶液を丸底フラスコへ移した。イミダゾール(14.4g、211.524mmol)を得られた化合物22(ベンジル(2S)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}−5−ヒドロキシペンタノアート)のDMF溶液に加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。最後に、TBDPS−Cl(39.6g、144.07mmol)を20分間、20〜25℃で滴下添加し、反応混合物をこの温度でさらに1時間撹拌した。
次いで、反応混合物を酢酸エチル(1200mL)に注ぎ入れ、混合物を水(700mL)で抽出した。層が分離され、有機層を水(3×300mL)で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させることにより106gの粗生成物を得た。
粗生成物(106g)を40〜50℃でエタノール/イソプロパノール/水(89:5:6;1200mL)に溶解させ、種晶(0.5gの化合物23)を加えた(種晶は、冷蔵庫で化合物23(粘性油状物)の精製試料を保存し、結晶を生じさせ、次いで、ヘキサン/酢酸イソプロピル9:1から化合物23を結晶化させるための種晶としてこれを使用し、結晶化用の種晶としてここで使用する結晶を生じさせることによって得られる)。この混合物を室温まで冷却し、室温で17時間撹拌した。懸濁液を−20℃まで冷却し、−20℃で2時間撹拌した。生成物を濾過によって単離させ、濾過ケーキを混合溶媒のエタノール/イソプロパノール/水(89:5:6;3×200mL)で洗浄し、減圧下で40℃で乾燥させ、66.5gの化合物23を得た(2ステップで収率74.6%)。HPLCは、生成物に対して>99a%の純度であることを示した。
HR−MS:C43H45NO5Siに対する計算値:[M+H]+:684.31398;[M+NH4]+:701.34053;[M+Na]+:706.29592。実測値:[M+H]+:684.31430;[M+NH4]+:701.34073;[M+Na]+:706.29577。
HR−MS:C43H45NO5Siに対する計算値:[M+H]+:684.31398;[M+NH4]+:701.34053;[M+Na]+:706.29592。実測値:[M+H]+:684.31430;[M+NH4]+:701.34073;[M+Na]+:706.29577。
さらなる生成物は母液から単離することができ(溶媒の蒸発後に34g)、これはHPLCによれば約30a%の化合物23を含有する。
ベンジル(2S)−2−(ジベンジルアミノ)−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ブタノエート(化合物25)の合成
ジクロロメタン(700mL)中の化合物24(29g;72.23mmol)の溶液に、エチレングリコール(133g、2.14moles)、p−トルエンスルホン酸一水和物(15g;78.86mmol)およびモレキュラーシーブ(3Angstrom、40g)を順次加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(1L)に溶解し、水(3×300mL)で抽出し、有機相を減圧下で蒸発させ、33.3gの粗生成物を得た。粗生成物は酢酸エチル/ヘキサン(4:6)を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、28.0gの純粋な化合物25を得た(収率87%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C28H31NO4に対する計算値[M+H]+=446.23259。実測値:446.23248。
ジクロロメタン(700mL)中の化合物24(29g;72.23mmol)の溶液に、エチレングリコール(133g、2.14moles)、p−トルエンスルホン酸一水和物(15g;78.86mmol)およびモレキュラーシーブ(3Angstrom、40g)を順次加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(1L)に溶解し、水(3×300mL)で抽出し、有機相を減圧下で蒸発させ、33.3gの粗生成物を得た。粗生成物は酢酸エチル/ヘキサン(4:6)を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、28.0gの純粋な化合物25を得た(収率87%)。
生成物の1H−NMRにより提案の構造を確認した。
HR−MS:C28H31NO4に対する計算値[M+H]+=446.23259。実測値:446.23248。
化合物Aの化合物16からの合成
化合物A=(2S)−N−[(2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)−2,8−ジ[(2S)−ブタン−2−イル]−21−ヒドロキシ−5−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−4,11−ジメチル−15−(2−メチルプロピル)−3,6,9,13,16,22−ヘキサオキソ−10−オキサ−1,4,7,14,17−ペンタアザビシクロ[16.3.1]ドコサン−12−イル]−2−(2−メチルプロパンアミド)ペンタンジアミド(代替名称:(S)−N1−((2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)−2,8−ジ−(S)−sec−ブチル−21−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシベンジル)−15−イソブチル−4,11−ジメチル−3,6,9,13,16,22−ヘキサオキソ−10−オキサ−1,4,7,14,17−ペンタアザビシクロ[16.3.1]ドコサン−12−イル)−2−イソブチルアミドペンタンジアミド):
化合物16(2.0g、1.63mmol)をジクロロメタン(400mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。TFA(115.9g)を0〜4℃で溶液に加え、反応混合物をこの温度で4時間撹拌した。ジクロロメタン(400mL)を反応混合物に加え、続いて脱塩水(20mL)を加えた。反応混合物を室温まで加熱し、この温度でさらに5時間撹拌した。反応混合物を、脱塩水(800mL)中のNaOAc(165.1g)溶液に注ぎ入れた。酢酸エチル(400mL)を混合物に加え、層を分離させた。有機相を脱塩水(2×200mL)で洗浄し、水性相を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相を合わせ、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物(2.183g)を、RP Silica Kromasil 100−10−C8カラム(Eka Chemicals AB, Bohus, Sweden)のRP−クロマトグラフィーによって、アセトニトリル/水の勾配で精製した。主要生成物を含有する画分を回収し、有機溶媒(アセトニトリル)を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを形成された懸濁液に加えた。層を分離させ、有機層の溶媒を減圧下で蒸発させ、精製化合物Aを得た。収率:0.895g(59.1%)。
生成物の13C−および1H−NMRにより提案の構造を確認し、化合物20から調製した化合物Aのスペクトルと比較した。以下を参照。
HR−MS:C46H72N8O12に対する計算値[M+H]+:929.53425;[M+NH4]+:946.56080;[M+Na]+:951.51619。実測値:[M+H]+:929.53460;[M+NH4]+:946.56090;[M+Na]+:951.51643。
化合物A=(2S)−N−[(2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)−2,8−ジ[(2S)−ブタン−2−イル]−21−ヒドロキシ−5−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−4,11−ジメチル−15−(2−メチルプロピル)−3,6,9,13,16,22−ヘキサオキソ−10−オキサ−1,4,7,14,17−ペンタアザビシクロ[16.3.1]ドコサン−12−イル]−2−(2−メチルプロパンアミド)ペンタンジアミド(代替名称:(S)−N1−((2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)−2,8−ジ−(S)−sec−ブチル−21−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシベンジル)−15−イソブチル−4,11−ジメチル−3,6,9,13,16,22−ヘキサオキソ−10−オキサ−1,4,7,14,17−ペンタアザビシクロ[16.3.1]ドコサン−12−イル)−2−イソブチルアミドペンタンジアミド):
化合物16(2.0g、1.63mmol)をジクロロメタン(400mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。TFA(115.9g)を0〜4℃で溶液に加え、反応混合物をこの温度で4時間撹拌した。ジクロロメタン(400mL)を反応混合物に加え、続いて脱塩水(20mL)を加えた。反応混合物を室温まで加熱し、この温度でさらに5時間撹拌した。反応混合物を、脱塩水(800mL)中のNaOAc(165.1g)溶液に注ぎ入れた。酢酸エチル(400mL)を混合物に加え、層を分離させた。有機相を脱塩水(2×200mL)で洗浄し、水性相を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相を合わせ、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物(2.183g)を、RP Silica Kromasil 100−10−C8カラム(Eka Chemicals AB, Bohus, Sweden)のRP−クロマトグラフィーによって、アセトニトリル/水の勾配で精製した。主要生成物を含有する画分を回収し、有機溶媒(アセトニトリル)を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを形成された懸濁液に加えた。層を分離させ、有機層の溶媒を減圧下で蒸発させ、精製化合物Aを得た。収率:0.895g(59.1%)。
生成物の13C−および1H−NMRにより提案の構造を確認し、化合物20から調製した化合物Aのスペクトルと比較した。以下を参照。
HR−MS:C46H72N8O12に対する計算値[M+H]+:929.53425;[M+NH4]+:946.56080;[M+Na]+:951.51619。実測値:[M+H]+:929.53460;[M+NH4]+:946.56090;[M+Na]+:951.51643。
化合物Aの化合物20からの合成
化合物A=(2S)−N−[(2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)−2,8−ジ[(2S)−ブタン−2−イル]−21−ヒドロキシ−5−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−4,11−ジメチル−15−(2−メチルプロピル)−3,6,9,13,16,22−ヘキサオキソ−10−オキサ−1,4,7,14,17−ペンタアザビシクロ[16.3.1]ドコサン−12−イル]−2−(2−メチルプロパンアミド)ペンタンジアミド
化合物20(0.400g、0.315mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解させ、この溶液を0〜5℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(23.06g)を激しく撹拌しながら加え、反応混合物をこの温度でさらに3.5時間撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン(80mL)で希釈し、脱塩水(4.0g)で処理した。反応混合物を室温まで温め、室温でさらに19.5時間撹拌した。後処理については、反応混合物を脱塩水(160mL)中の酢酸ナトリウム(32.6g)溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(80mL)を加えた。相を分離させ、下部有機相を脱塩水(2×40mL)で洗浄した。水性相を酢酸エチル(80mL)で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物Aを得た。移動相として酢酸エチル/イソプロパノール(9:1)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物画分を回収し、減圧下で溶媒を蒸発させて化合物Aを得た。収率:0.22g(75.3%)。
生成物の1H−および13C−NMRスペクトルにより提案の構造を確認し、化合物16から得た化合物Aのスペクトルと比較した。
13C (150MHz, d6-DMSO): δ (ppm): 10.36, CH3; 11.21, CH3; 13.88, CH3; 16.02, CH3; 17.71, CH3; 19.53, CH3; 19.53, CH3; 20.92, CH3; 21.77, CH2; 23.32, CH3; 23.77, CH2; 24.24, CH; 24.52, CH2; 27.36, CH2; 29.81, CH2; 30.11, CH3; 31.51, CH2; 33.21, CH; 33.27, CH2; 33.80, CH; 37.41, CH; 39.23, CH2; 48.89, CH; 50.76, CH; 52.15, CH; 54.21, CH; 54.74, CH; 55.36, CH; 60.70, CH; 71.93, CH; 74.01, CH; 115.36, CH; 115.36, CH; 127.37, Cq; 130.38, CH; 130.38, CH; 156.32, Cq; 169.18, Cq; 169.35, Cq; 169.41, Cq; 169.83, Cq; 170.70, Cq; 172.42, Cq; 172.58, Cq; 173.96, Cq; 176.45, Cq.
1H (600MHz, d6-DMSO): δ (ppm): -0.11, (3H, d, J=6.2Hz); 0.63, (3H, m); 0.63, (1H, m); 0.77, (3H, d, J=6.2Hz); 0.80, (3H, t, J=7.5Hz); 0.84, (3H, d, J=7.0Hz); 0.88, (3H, d, J=6.6Hz); 1.02, (3H, d, J=6.7Hz); 1.02, (1H, m); 1.03, (3H, d, J=6.7Hz); 1.09, (1H, m); 1.20, (3H, d, J=6.2Hz); 1.24, (1H, m); 1.39, (1H, m); 1.51, (1H, m); 1.72, (1H, m); 1.73, (2H, m); 1.75, (1H, m); 1.76, (1H, m); 1.78, (1H, m); 1.83, (1H, m); 1.92, (1H, m); 2.13, (2H, m); 2.47, (1H, q); 2.58, (1H, m); 2.67, (1H, dd, J=14.2, 11.4Hz); 2.70, (3H, s); 3.16, (1H, d, J=14.2Hz); 4.30, (1H, m); 4.34, (1H, m); 4.42, (1H, d, J=10.6Hz); 4.45, (1H, m); 4.61, (1H, d, J=9.2Hz); 4.70, (1H, dd, J=9.5, 5.5Hz); 4.93, (1H, s); 5.05, (1H, dd, J=11.4, 2.6Hz); 5.48, (1H, m); 6.08, (1H, d, J=2.6Hz); 6.64, (1H, d, J=8.4Hz); 6.64, (1H, d, J=8.4Hz); 6.72, (1H, s); 6.99, (1H, d, J=8.4Hz); 6.99, (1H, d, J=8.4Hz); 7.26, (1H, s); 7.36, (1H, d, J=9.2Hz); 7.65, (1H, d, J=9.5Hz); 7.72, (1H, d, J=9.2Hz); 8.02, (1H, d, J=7.7Hz); 8.42, (1H, d, J=8.8Hz); 9.18, (1H, s).
HR−MS:C46H72N8O12に対する計算値[M+H]+:929.53425;[M+NH4]+:946.56080;[M+Na]+:951.51619。実測値:[M+H]+:929.53379;[M+NH4]+:946.56036;[M+Na]+:951.51537。
化合物A=(2S)−N−[(2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)−2,8−ジ[(2S)−ブタン−2−イル]−21−ヒドロキシ−5−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−4,11−ジメチル−15−(2−メチルプロピル)−3,6,9,13,16,22−ヘキサオキソ−10−オキサ−1,4,7,14,17−ペンタアザビシクロ[16.3.1]ドコサン−12−イル]−2−(2−メチルプロパンアミド)ペンタンジアミド
化合物20(0.400g、0.315mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解させ、この溶液を0〜5℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(23.06g)を激しく撹拌しながら加え、反応混合物をこの温度でさらに3.5時間撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン(80mL)で希釈し、脱塩水(4.0g)で処理した。反応混合物を室温まで温め、室温でさらに19.5時間撹拌した。後処理については、反応混合物を脱塩水(160mL)中の酢酸ナトリウム(32.6g)溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(80mL)を加えた。相を分離させ、下部有機相を脱塩水(2×40mL)で洗浄した。水性相を酢酸エチル(80mL)で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物Aを得た。移動相として酢酸エチル/イソプロパノール(9:1)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物画分を回収し、減圧下で溶媒を蒸発させて化合物Aを得た。収率:0.22g(75.3%)。
生成物の1H−および13C−NMRスペクトルにより提案の構造を確認し、化合物16から得た化合物Aのスペクトルと比較した。
13C (150MHz, d6-DMSO): δ (ppm): 10.36, CH3; 11.21, CH3; 13.88, CH3; 16.02, CH3; 17.71, CH3; 19.53, CH3; 19.53, CH3; 20.92, CH3; 21.77, CH2; 23.32, CH3; 23.77, CH2; 24.24, CH; 24.52, CH2; 27.36, CH2; 29.81, CH2; 30.11, CH3; 31.51, CH2; 33.21, CH; 33.27, CH2; 33.80, CH; 37.41, CH; 39.23, CH2; 48.89, CH; 50.76, CH; 52.15, CH; 54.21, CH; 54.74, CH; 55.36, CH; 60.70, CH; 71.93, CH; 74.01, CH; 115.36, CH; 115.36, CH; 127.37, Cq; 130.38, CH; 130.38, CH; 156.32, Cq; 169.18, Cq; 169.35, Cq; 169.41, Cq; 169.83, Cq; 170.70, Cq; 172.42, Cq; 172.58, Cq; 173.96, Cq; 176.45, Cq.
1H (600MHz, d6-DMSO): δ (ppm): -0.11, (3H, d, J=6.2Hz); 0.63, (3H, m); 0.63, (1H, m); 0.77, (3H, d, J=6.2Hz); 0.80, (3H, t, J=7.5Hz); 0.84, (3H, d, J=7.0Hz); 0.88, (3H, d, J=6.6Hz); 1.02, (3H, d, J=6.7Hz); 1.02, (1H, m); 1.03, (3H, d, J=6.7Hz); 1.09, (1H, m); 1.20, (3H, d, J=6.2Hz); 1.24, (1H, m); 1.39, (1H, m); 1.51, (1H, m); 1.72, (1H, m); 1.73, (2H, m); 1.75, (1H, m); 1.76, (1H, m); 1.78, (1H, m); 1.83, (1H, m); 1.92, (1H, m); 2.13, (2H, m); 2.47, (1H, q); 2.58, (1H, m); 2.67, (1H, dd, J=14.2, 11.4Hz); 2.70, (3H, s); 3.16, (1H, d, J=14.2Hz); 4.30, (1H, m); 4.34, (1H, m); 4.42, (1H, d, J=10.6Hz); 4.45, (1H, m); 4.61, (1H, d, J=9.2Hz); 4.70, (1H, dd, J=9.5, 5.5Hz); 4.93, (1H, s); 5.05, (1H, dd, J=11.4, 2.6Hz); 5.48, (1H, m); 6.08, (1H, d, J=2.6Hz); 6.64, (1H, d, J=8.4Hz); 6.64, (1H, d, J=8.4Hz); 6.72, (1H, s); 6.99, (1H, d, J=8.4Hz); 6.99, (1H, d, J=8.4Hz); 7.26, (1H, s); 7.36, (1H, d, J=9.2Hz); 7.65, (1H, d, J=9.5Hz); 7.72, (1H, d, J=9.2Hz); 8.02, (1H, d, J=7.7Hz); 8.42, (1H, d, J=8.8Hz); 9.18, (1H, s).
HR−MS:C46H72N8O12に対する計算値[M+H]+:929.53425;[M+NH4]+:946.56080;[M+Na]+:951.51619。実測値:[M+H]+:929.53379;[M+NH4]+:946.56036;[M+Na]+:951.51537。
Claims (14)
- 液相合成のみによって、式Iの環状デプシペプチド化合物またはその塩を調製する方法またはプロセスであって、
[式中、
A1は、末端カルボキシ基またはカルバモイル基を有するアミノ酸、特にアスパラギンまたはグルタミンの二価部分であり、式Iにおいてカルボニルを介して分子の残部に結合しているか;あるいはC1−8−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−C1−8−アルカノイルであり;
Xは、A1のNを介して結合しており、アシルであるか、あるいはA1がC1−8−アルカノイルまたはリン酸化ヒドロキシ−C1−8−アルカノイルである場合には存在せず;
R2は、C1−8−アルキル、特にメチルであり;
R3は、アミノ酸、特にロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり;
R5は、アミノ酸、好ましくはフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり;
R6は、ヒドロキシアミノ酸、特にチロシンの側鎖であり;
R7は、アミノ酸、好ましくはアミノ酸ロイシン、イソロイシンまたはバリンの側鎖であり;
Yは、水素またはC1−8−アルキルである]
前記方法が、
第1の態様(A)において、
式(II)の化合物
[式中、Yは、式Iの化合物について定義したとおりであり、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は、それぞれ、式IにおけるX、A1、R2、R3、R5、R6およびR7に対応するが、ただし、少なくともこれらの部分の反応性官能基が望ましくない副反応に関与し得る場合、これらは保護された形態で存在する]
の遊離ヒドロキシル基を酸化条件下で反応させて、式IIIの化合物
を形成し、残った保護基を除去して、式Iの化合物またはその塩を得ることと、
所望により、式Iの遊離化合物をその塩に変換すること、式Iの化合物の塩を式Iの化合物の異なる塩もしくは式Iの遊離化合物に変換すること、および/または副生成物として形成される式Iの化合物の脱水類似体および/または5員環類似体を対応する式Iの化合物に変換することと
を含み、
ここで、式IIIの化合物が、式IVの化合物のマクロラクタム環化により調製され、
[式中、Y、R2 *、R3 *、R7 *、R6 *およびR5 *、X*およびA1 *は、式IIの化合物について定義したとおりである]
ここで、さらなる実施形態において、上記の方法またはプロセスは、式Vの化合物から、保護基ProtA、保護されたアミノ基Zの保護基および保護基Protを同時にまたは順次除去することによって、液相中で式IVの化合物を製造することをさらに含み、
[式中、ProtAはカルボキシ保護基であり、Protはヒドロキシル保護基であり、Zは、式NHProt**(式中、Prot**はアミノ保護基である)である保護されたアミノ基であるか;または、Zは、式N(Prot*)2(式中、それぞれのProt*はアミノ保護基である)の保護されたアミノ基であり;Y、R2 *、R3 *、R7 *、R6 *およびR5 *、X*およびA1 *は、式IIの化合物について定義したとおりである];
上記の方法またはプロセスが、好ましくは、式VIの化合物
[式中、ProtAは、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、Y、R2 *、R3 *、R7 *、R6 *およびR5 *、X*およびA1 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
を、式VIIのアミノ酸、
[式中、ProtAおよびZ(これは好ましくはProt**である)は、式Vの化合物について上記で定義したとおりである]
またはその活性化誘導体とカップリングさせることによって、液相中で式Vの化合物を製造することをさらに含み(態様Aの終わり);
および/または、並行して、または代替として、前記方法は、態様(B)において、
式II*の化合物を脱保護して、式Iの化合物、特に式IAの化合物を得ることと、
[式中、アルデヒド保護基RkおよびRlは、互いに独立して、非置換アルキルまたは置換アルキルであり、あるいは、2個の結合しているO原子と2個のO原子が結合している炭素原子とが一緒になって、非置換または置換の環を形成し、Yは、式Iの化合物について定義したとおりであり、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は、それぞれ、式IのX、A1、R2、R3、R5、R6およびR7に対応するが、ただし、これらの部分の反応性官能基は、少なくともそれらが望ましくない副反応に関与し得る場合、保護された形態で存在する];
所望により、式I、特にIAの遊離化合物をその塩に変換すること、式Iの化合物の塩を式I、特にIAの化合物の異なる塩、もしくは式I、特にIAの遊離化合物へ変換すること、および/または、副生成物として形成される式Iの化合物の脱水類似体および/または5員環類似体を対応する式I、特にIAの化合物に変換することと
を含む、方法またはプロセス。 - 式II*の化合物を合成するために、N末端アミノ基およびC末端カルボキシ基を有する式II*の化合物の直鎖状前駆体ペプチドを、前記アミノ基および前記カルボキシ基からアミド結合を形成させることができる反応条件下で、液相化学を使用して、ラクタム環化することをさらに含む、請求項1の態様(B)に記載の方法またはプロセスであって、
ここで、前記直鎖状前駆体ペプチドが、式IV*で表され、
[式中、Rk、Rl、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は、上記の式II*の化合物について定義したとおりである]
式IV*の化合物は、式V*の対応する化合物から保護されたアミノ基Zを脱保護することにより得ることができ、
[式中、Rk、Rl、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は上記の式II*の化合物について定義したとおりであり、Zは請求項1で式Vの化合物について定義したとおりである]
前記方法またはプロセスは、好ましくは、式V*の化合物を合成するために、式VIの化合物と
[式中、Rk、Rl、X*、A1 *、R2 *、R3 *、R5 *、R6 *およびR7 *は式II*の化合物について定義したとおりであり、Prot−Aはカルボキシ保護基である]
式VII*のアミノ酸または前記アミノ酸の活性化誘導体とをカップリングさせることにより反応させて、
[式中、RkおよびRlは式II*の化合物について定義したとおりであり、Zは請求項1で式V*の化合物について定義したとおりである]
式VI*またはVIA*の前記化合物を得ること(態様(B)の終わり)をさらに含む、方法またはプロセス。 - 態様(A)または態様(B)のいずれかを包含するが、両者を使用することを除外しない請求項1または請求項2に記載の方法またはプロセスであって、
式VIIIの化合物
[式中、ProtAは請求項1で式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、Y、R2 *、R3 *、R7 *、R6 *、およびX*およびA1 *は請求項1で式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
を、式IXのアミノ酸、
[式中、Prot**は請求項1でZの定義において式Vの化合物について定義したとおりであり、R5 *は請求項1で式Vの化合物について定義したとおりである]
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせることにより、液相中で、両態様で使用される式VIの化合物を製造することをさらに含む、
方法またはプロセス。 - 式Xの化合物
[式中、ProtAは請求項1で式Vの化合物について定義したとおりであり、R2 *、R3 *、R7 *、X*およびA1 *は請求項1で式IIの化合物について定義したとおりである]
を、式XIのアミノ酸
[式中、Prot**およびR6 *は請求項1で式Vの化合物について定義したとおりであり、Yは請求項1で式Iの化合物について定義したとおりである]
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせることによって、液相中で式VIIIの化合物を製造することをさらに含む、請求項3に記載の方法またはプロセス。 - 式XIIの化合物
[式中、ProtAは請求項1で式Vの化合物について定義したとおりであり、R2 *、R3 *、X*およびA1 *は請求項1で式IIの化合物について定義したとおりである]
を、式XIIIのアミノ酸
[式中、Prot**およびR7 *は、請求項1で式Vの化合物について定義したとおりである]
または前記アミノ酸の反応性誘導体でエステル化することによって、液相中で式Xの化合物を製造することをさらに含む、請求項4に記載の方法またはプロセス。 - 式XIVの化合物
[式中、ProtAは、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、R2 *およびR3 *は、請求項1で式IIの化合物について定義したとおりである]
を、式XVの酸
またはその反応性誘導体
[式中、X**はアミノ保護基であるか、またはX*であり、X*およびA1 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
とカップリングさせることと;
X**がアミノ保護基である場合、前記アミノ保護基X**を除去して、X*の代わりにHを得て、得られたアミノ基を、対応する酸X*−OH[式中、X*は、請求項1で式IIの化合物について定義したとおりである]またはその反応性誘導体を使用して、アシル基X*とカップリングさせること
によって、液相中で式XIIの化合物を製造することをさらに含む、請求項5に記載の方法またはプロセス。 - 式XVIのアミノ酸
[式中、ProtAは、式Vの化合物について上記で定義したとおりであり、R3 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
を、式XVIIのアミノ酸
[式中、Prot***は、保護基ProtAを除去せずに切断することができるアミノ保護基であり、R2 *は、式IIの化合物について上記で定義したとおりである]
または前記アミノ酸の反応性誘導体とカップリングさせ、アミノ保護基Prot***を除去することによって、式XVの化合物を製造することをさらに含む、請求項6に記載の方法またはプロセス。 - 式XVIIIの化合物中の遊離カルボキシル基
[式中、ProtCはカルボキシル保護基であり、Prot**は、請求項1で式Vの化合物について定義したとおりである]
を、式XIXの対応するアルコール
[式中、Prot**およびProtCは、上記で定義したとおりである]
に還元することと、
ヒドロキシル保護基Protを導入する試薬を用いて遊離ヒドロキシル基を保護して、式XXの化合物
[式中、Prot**、ProtCおよびProtは、上記で定義したとおりである]
を得ることと、
保護基ProtCを除去して、式VIIの化合物を得ることと
によって、式VIIの化合物を製造することをさらに含む、請求項7に記載の方法。 - 式Iの化合物を製造するためのプロセスまたは方法であって、
式Iの化合物の脱水物(特に請求項1で記載したもの、または請求項10で定義した置換基を有するもの)[ここで、前記脱水物は、式XXI
(式中、Y、X、A1、R2、R3、R5、R6およびR7は、請求項1で式Iの化合物について定義したとおりである)
を有する];
および/または、副生成物として形成され得る、式XXII*
[式中、Y、X、A1、R2、R3、R5、R6およびR7は、それぞれ、請求項1で式Iの化合物について定義したとおりである]
を有する、式Iのahp構造の代わりに5員環を有するその対応するヘミアミナール類似体を、式Iの対応する化合物に変換することを含み、
前記方法またはプロセスが、反応性溶媒として酸水溶液を使用して反応を促進させることを含む、
プロセスまたは方法。 - 存在する場合、記号A1、R2、R3、R5、R6、R7、XおよびYまたは対応する保護されていないもしくは保護された部分R2 *、R3 *、R5 *、R6 *、R7 *、X*およびY*は、得られる式Iの化合物またはその塩において、
A1は、そのα−カルボキシル基のカルボニルを介して式Iにおけるアミノ基に結合し、そのα−アミノ基を介してXに結合しているL−グルタミンの二価部分であるか、または2S−(2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシ)−プロピオニルであり;
R2はメチルであり;
R3はイソプロピル、イソブチルまたはベンジルであり;
R5はsec−ブチルまたはベンジルであり;
R6は4−ヒドロキシベンジルであり;
R7はイソプロピルまたはsec−ブチルであり;
Xは、アセチルまたはイソブチリルであるか、またはA1が2S−(2−ヒドロキシ−3−ホスホノオキシ)−プロピオニルである場合には存在せず、
Yはメチルである
ように選択される、請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。 - 存在する場合、記号A1、R2、R3、R5、R6、R7、XおよびYまたは対応する保護されていないもしくは保護された部分R2 *、R3 *、R5 *、R6 *、R7 *、X*およびY*は、得られる式Iの化合物またはその塩において、
A1が、そのα−カルボキシル基のカルボニルを介して式IにおけるA1の右側のアミノ基に結合し、そのα−アミノ基を介してXに結合しているL−グルタミンの部分であり;
R2がメチルであり;
R3がイソブチルであり;
R5がsec−ブチルであり;
R6が4−ヒドロキシベンジルであり;
R7がsec−ブチルであり;
Xがイソブチリルであり;
Yがメチルである
ように選択される、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法またはプロセス。 - 態様Aまたは態様B後の反応が、式XXIII−1、XXIII−2およびXXIII−3
および/またはXXIII−3
[式中、記号A1、R2、R3、R5、R6、R7、XおよびYは、請求項1で式Iの化合物について定義した意味を有する]
で表わされる1つ以上の化合物を含む化合物または化合物混合物を介して進む、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法またはプロセス。 - それぞれの中間体が、他のものとは独立して、遊離形態または塩形態で使用されるまたは存在する、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法またはプロセス。
- 以下の式を有する化合物からなる群から選択される化合物、またはその塩:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261711284P | 2012-10-09 | 2012-10-09 | |
US61/711,284 | 2012-10-09 | ||
PCT/IB2013/059196 WO2014057418A2 (en) | 2012-10-09 | 2013-10-08 | Solution phase processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015533156A true JP2015533156A (ja) | 2015-11-19 |
Family
ID=49880854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015536260A Pending JP2015533156A (ja) | 2012-10-09 | 2013-10-08 | 大環状デプシペプチドを製造するための液相プロセスおよび新規中間体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9067978B2 (ja) |
EP (1) | EP2906585A2 (ja) |
JP (1) | JP2015533156A (ja) |
KR (1) | KR20150065709A (ja) |
CN (1) | CN104703997A (ja) |
AR (1) | AR092948A1 (ja) |
AU (1) | AU2013328284B2 (ja) |
BR (1) | BR112015007196A2 (ja) |
CA (1) | CA2884393A1 (ja) |
EA (1) | EA201590698A1 (ja) |
IN (1) | IN2015DN01811A (ja) |
MX (1) | MX2015004629A (ja) |
TW (1) | TW201418278A (ja) |
WO (1) | WO2014057418A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016500668A (ja) * | 2012-10-09 | 2016-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルデヒドアセタールをベースとする、大環状デプシペプチドの製造プロセス、および新規中間体 |
WO2023277186A1 (ja) * | 2021-07-02 | 2023-01-05 | ペプチスター株式会社 | 液相ペプチド合成用担体結合ペプチドの分析方法 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2183273B1 (en) | 2007-08-17 | 2017-04-05 | Novartis AG | Cyclic depsipeptides |
US8680054B2 (en) | 2011-04-20 | 2014-03-25 | Novartis Ag | Suspension type topical formulations comprising cyclic depsipeptide |
US8614289B2 (en) | 2011-04-20 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates |
US9067978B2 (en) | 2012-10-09 | 2015-06-30 | Novartis Ag | Solution phase processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates |
ES2924473T3 (es) | 2015-12-21 | 2022-10-07 | Univ Texas Tech System | Sistema y procedimiento de síntesis de péptidos GAP en fase de solución |
WO2019217116A1 (en) * | 2018-05-06 | 2019-11-14 | Gap Peptides Llc | Method for solution-phase peptide synthesis |
WO2020159837A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Gap Peptides Llc | Synthesis strategy for gap protecting group |
WO2020018888A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Antimicrobial peptides and methods of use |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010536731A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | ノバルティス アーゲー | 環状デプシペプチド類 |
JP2016500668A (ja) * | 2012-10-09 | 2016-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルデヒドアセタールをベースとする、大環状デプシペプチドの製造プロセス、および新規中間体 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3043252C2 (de) | 1980-11-15 | 1982-12-02 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Cyclische Acetale von N-Acylglutaminsäure -γ- semialdehyden, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
DE4421113A1 (de) | 1994-06-16 | 1995-12-21 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Chondramide, Gewinnungsverfahren, Mittel mit Chondramiden und Mischkultur zur Chondramid-Gewinnung |
DE19828043A1 (de) | 1998-06-24 | 1999-12-30 | Bayer Ag | Ektoparasitizide Mittel |
JP2000154198A (ja) | 1998-11-20 | 2000-06-06 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 環状デプシペプチドの固相合成方法及びその中間体 |
GB0108234D0 (en) | 2001-04-02 | 2001-05-23 | Pharma Mar Sa | Process for producing trunkamide A compounds |
US20040110228A1 (en) | 2002-04-01 | 2004-06-10 | Mcalpine Shelli R. | Combinatorial organic synthesis of unique biologically active compounds |
KR101099409B1 (ko) | 2003-06-06 | 2011-12-27 | 아렉시스 악티에볼라그 | 피부 상태 또는 암 치료를 위한 scce 저해제로서의융합된 헤테로사이클 화합물의 용도 |
GB0322140D0 (en) | 2003-09-22 | 2003-10-22 | Pfizer Ltd | Combinations |
WO2005075667A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with kallikrein 7 (klk7) |
AU2007220042A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University | Identification and use of novopeptides for the treatment of cancer |
GB0715750D0 (en) | 2007-08-13 | 2007-09-19 | Karus Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP2183270B1 (en) | 2007-08-17 | 2014-12-17 | Novartis AG | Use of cyclic depsipeptides to inhibit kallikrein 7 |
DE102007052391A1 (de) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Mattwachs |
US20110112121A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-05-12 | Joerg Berghausen | Pharmaceutical Compositions and Solid Forms |
US20120064013A1 (en) | 2010-02-03 | 2012-03-15 | David Marcos | Foamable topical composition |
KR101004362B1 (ko) | 2010-03-19 | 2010-12-28 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 자가 면역 질환 예방 및 치료용 TNF-α와 TWEAK 이중 길항제 |
US20120064136A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Nanobio Corporation | Anti-aging and wrinkle treatment methods using nanoemulsion compositions |
ES2720648T3 (es) | 2011-01-24 | 2019-07-23 | Anterios Inc | Composiciones de nanopartículas |
WO2012103038A2 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | Anterios, Inc. | Nanoparticle compositions, formulations thereof, and uses therefor |
US8614289B2 (en) | 2011-04-20 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates |
US8680054B2 (en) | 2011-04-20 | 2014-03-25 | Novartis Ag | Suspension type topical formulations comprising cyclic depsipeptide |
US9067978B2 (en) | 2012-10-09 | 2015-06-30 | Novartis Ag | Solution phase processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates |
-
2013
- 2013-10-04 US US14/045,844 patent/US9067978B2/en active Active
- 2013-10-08 CN CN201380051965.7A patent/CN104703997A/zh active Pending
- 2013-10-08 CA CA2884393A patent/CA2884393A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-08 IN IN1811DEN2015 patent/IN2015DN01811A/en unknown
- 2013-10-08 MX MX2015004629A patent/MX2015004629A/es unknown
- 2013-10-08 EA EA201590698A patent/EA201590698A1/ru unknown
- 2013-10-08 BR BR112015007196A patent/BR112015007196A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-10-08 TW TW102136392A patent/TW201418278A/zh unknown
- 2013-10-08 AU AU2013328284A patent/AU2013328284B2/en not_active Ceased
- 2013-10-08 WO PCT/IB2013/059196 patent/WO2014057418A2/en active Application Filing
- 2013-10-08 JP JP2015536260A patent/JP2015533156A/ja active Pending
- 2013-10-08 KR KR1020157008834A patent/KR20150065709A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-10-08 EP EP13812092.8A patent/EP2906585A2/en not_active Withdrawn
- 2013-10-09 AR ARP130103654A patent/AR092948A1/es unknown
-
2015
- 2015-04-15 US US14/686,899 patent/US9493512B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010536731A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | ノバルティス アーゲー | 環状デプシペプチド類 |
JP2016500668A (ja) * | 2012-10-09 | 2016-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルデヒドアセタールをベースとする、大環状デプシペプチドの製造プロセス、および新規中間体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
TETRAHEDRON LETTERS, vol. Vol. 43, No. 48, JPN5015010396, 25 November 2002 (2002-11-25), pages 8673 - 8677 * |
TETRAHEDRON LETTERS, vol. Vol.42, No. 34, JPN5015010395, 20 August 2001 (2001-08-20), pages 5903 - 5908 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016500668A (ja) * | 2012-10-09 | 2016-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルデヒドアセタールをベースとする、大環状デプシペプチドの製造プロセス、および新規中間体 |
WO2023277186A1 (ja) * | 2021-07-02 | 2023-01-05 | ペプチスター株式会社 | 液相ペプチド合成用担体結合ペプチドの分析方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2015004629A (es) | 2015-07-14 |
IN2015DN01811A (ja) | 2015-05-29 |
WO2014057418A3 (en) | 2014-07-10 |
CA2884393A1 (en) | 2014-04-17 |
CN104703997A (zh) | 2015-06-10 |
WO2014057418A2 (en) | 2014-04-17 |
EA201590698A1 (ru) | 2015-07-30 |
BR112015007196A2 (pt) | 2017-07-04 |
US9067978B2 (en) | 2015-06-30 |
US20140100355A1 (en) | 2014-04-10 |
EP2906585A2 (en) | 2015-08-19 |
TW201418278A (zh) | 2014-05-16 |
KR20150065709A (ko) | 2015-06-15 |
AU2013328284B2 (en) | 2016-07-14 |
US9493512B2 (en) | 2016-11-15 |
AU2013328284A1 (en) | 2015-03-12 |
US20150218224A1 (en) | 2015-08-06 |
AR092948A1 (es) | 2015-05-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2015533156A (ja) | 大環状デプシペプチドを製造するための液相プロセスおよび新規中間体 | |
JP5951006B2 (ja) | 大環状デプシペプチド類の製造方法および新規中間体 | |
AU2013328285B2 (en) | Aldehyde acetal based processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates | |
WO2015155676A1 (en) | Novel aldehyde acetal based processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates | |
Moreira et al. | A high-yielding solid-phase total synthesis of daptomycin using a Fmoc SPPS stable kynurenine synthon | |
JP2022543391A (ja) | トロフィネチドの組成物 | |
WO2022196797A1 (ja) | アミノ酸又はペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160916 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170704 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180220 |