JP2022543391A - トロフィネチドの組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、副化合物、医薬組成物、及びシリル化剤を使用してそのような化合物を製造する方法、ならびにそのような方法を使用して製造される組成物及び製品を製造する方法を記載する。より具体的には、本開示は、神経変性または神経発達障害を治療するための医薬用途のための、トロフィネチド及び副生成物、組成物、ならびにそのような化合物を含む製品の製造を記載している。【化１】TIFF2022543391000104.tif56147【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本開示は、トロフィネチド（グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸、または「Ｇ－２－ＭｅＰＥ」）を含む組成物、及び製造方法を提供する。組成物は、新しい製造方法を使用して製造され、トロフィネチド及び他の合成方法の製品を含む。
［背景技術］
トロフィネチドは合成化合物であり、グリシル－プロリル－グルタミン酸（または「ＧＰＥ」）と同様のコア構造を有する。トロフィネチドは神経変性状態の治療に有用であることが見出されており、最近では自閉症スペクトラム障害及び神経発達障害の治療に有効であることが見出されている。
［発明の概要］
本発明者らは、この分野における新たな問題、すなわち、トロフィネチドを含有する組成物を製造する現在の方法を商業的規模の量にすることが困難であることを特定した。
この問題に対処するために、本発明者らは、化合物、またはその塩もしくは立体異性体もしくは水和物がシリル化技術を使用して製造される、新しい組成物及び製造方法を特定した。この新しい方法を使用すると、新しい組成物と実質的に大量のトロフィネチドが生成され、商業的に有益なトロフィネチドを含有する組成物、キット、及び製品が得られる。
本開示は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022543391000002
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000003
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000004
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含む組成物を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルである。
本開示はまた、式（Ｉａ）（トロフィネチド）による化合物
Figure 2022543391000005
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩も含む。
本開示はまた、トロフィネチドを含む組成物を含み、前記組成物は、
ａ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＺ－Ｇｌｙ－ＯＨをカップリングすることと、または、
ｂ）活性化剤、溶媒の不存在または存在下で、及びシリル化剤の不存在または存在下で、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨとＳｕｃ－ＯＨをカップリングして、それから得られたＺ－Ｇｌｙ－ＯＳｕとＨ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨをカップリングすることと、
ｃ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、得られたＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＨ－Ｇｌｕ－ＯＨをカップリングすることと、
ｄ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを得ることと、
ｅ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを脱保護して、トロフィネチドを含む組成物を得ることと、によって得られる。
本開示はまた、以下の工程
ａ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＺ－Ｇｌｙ－ＯＨをカップリングすることと、または、
ｂ）活性化剤、溶媒の不存在または存在下で、及びシリル化剤の不存在または存在下で、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨとＳｕｃ－ＯＨをカップリングして、それから得られたＺ－Ｇｌｙ－ＯＳｕとＨ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨをカップリングすることと、
ｃ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、得られたＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＨ－Ｇｌｕ－ＯＨをカップリングすることと、
ｄ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを得ることと、
ｅ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを脱保護して、トロフィネチドを含む組成物を得ることと、を含む、トロフィネチドを含有する組成物を製造する方法も含む。
本開示はまた、トロフィネチドの化合物及び式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000006
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩を含む剤形、ならびに使用説明書を含む、キットも含む。
本開示はまた、式（Ｉａ）の化合物及び式（ＩＩａ）の化合物、ならびに式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）及び式（ＩＸ）からなる群から選択される１つ以上の化合物を含む、剤形を含む、キットも含む。
過シリル化を使用したペプチドの合成には一般に、ペプチドまたはアミノ酸の選択と、それに続くいくつかの工程が含まれる。最初の工程では、ペプチドまたはアミノ酸を、所望により有機溶媒中で、過シリル化剤と反応させる。Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド（ＴＭＡ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）ジエチルアミン、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン、１－（トリメチルシリル）イミダゾール及び３－（トリメチルシリル）２－オキサゾリドンからなる群から選択される、過シリル化剤を使用することが望ましい場合がある。
有用性
トロフィネチドは、神経変性状態、神経発達障害、及び自閉症スペクトラム障害の治療に有用であることが示されている。
定義
以下の定義は、本開示の他の箇所で具体的に定義されていない限り、記載されているように理解されるべきである。
「Ｃｂｚ」及び「Ｚ」という用語は、ベンジルオキシカルボニル保護基を意味し、互いに置き換え可能で、次の構造を有する。
Figure 2022543391000007
「トロフィネチド」という用語は、式（Ｉａ）のグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸、または「Ｇ－２－ＭｅＰＥ」、または「Ｈ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」、または「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」を意味し、キラル中心はＳ，Ｓ配置である。
Figure 2022543391000008
トロフィネチドのＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－（２－アミノアセチル）－２－メチルピロリジン－２－カルボニル］アミノ］ペンタン二酸である。
「約」という用語は、変数の平均値±変数の平均値の２０％を意味する。
「ｅｑ」という用語は「当量」を意味する。特に明記されていない限り、すべての当量（ｅｑ）は、限定試薬に関してモルベースで表される。
「ｖｏｌ」及び「ｖｏｌｓ」という用語は、それぞれ「容量」及び「容量」を意味する。
「ＤＩＰＥＡ」という用語は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、またはヒューニッヒ塩基を意味する。
「ＤＭＡＣ」という用語は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを意味する。
「ＮＭＴ」という用語は、「以下」を意味する。
「ＴＭＡ」という用語は、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミドを意味する。
「ＢＳＡ」という用語は、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを意味する。
「オキシマピュア」という用語は、エチル２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート、またはエチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテートを意味する。
「ＩＰＥ」という用語は、イソ－プロピルエーテル、またはジイソプロピルエーテルを意味する。
「ＡＣＮ」という用語は、アセトニトリルを意味する。
「ＮＬＴ」という用語は、「以上」を意味する。
「ＭＴＢＥ」という用語は、２－メトキシ－２－メチルプロパン、またはメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味する。
「ｉＰｒＯＨ」という用語は、プロパン－２－オール、またはイソプロピルアルコール、またはイソプロパノールを意味する。
「ｉＰｒＯＡｃ」という用語は、酢酸イソプロピルを意味する。
「ＵＰＬＣ」という用語は、超高速液体クロマトグラフィーを意味する。
「Ｐｉｖ－Ｃｌ」という用語は、塩化ピバロイルを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」または「ＡｃＯＥｔ」という用語は、酢酸エチルを意味する。
「ＨＰＬＣ」という用語は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
「ＭｅＯＨ」という用語は、メチルアルコールまたはメタノールを意味する。
「Ｐｄ／Ｃ」という用語は、パラジウム炭素触媒を意味する。
「Ｐｄ／Ｓｉ」という用語は、パラジウムシリカ触媒を意味する。
「ＲＴ」という用語は周囲温度を意味し、通常は２５℃である。
「ＬＣ」という用語は、液体クロマトグラフィーを意味する。
「ＲＲＴ」という用語は、相対的な保持時間を意味する。
「ＴＦＡ」という用語は、トリフルオロ酢酸を意味する。
「Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ」という用語は、塩基または塩酸塩の形態の（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸を意味する。
「ＭｅＰｒｏ．ＨＣｌ」という用語は、（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩を意味する。
「Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨ」という用語は、ベンジルオキシカルボニル－グリシン、またはＣｂｚ－グリシンを意味する。
「Ｈ－Ｇｌｕ－ＯＨ」という用語は、（２Ｓ）－２－アミノペンタン二酸、またはＬ－グルタミン酸を意味する。
「ＥＤＣ．ＨＣｌ」という用語は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、または１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、またはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
「Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ」という用語は、（（Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸）、またはＮ－ベンジルオキシカルボニル－グリシル－Ｌ－２－メチルプロリンを意味する。
「Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」という用語は、（（Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）－２－メチルピロリジン－２－カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸、またはＮ－ベンジルオキシカルボニル－グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸を意味する。
「Ｅｔ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」という用語は、（（Ｓ）－１－（エチルグリシル）－２－メチルピロリジン２－カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸、またはＮ－エチル－グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸を意味する。
「Ｍｅ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」という用語は、（（Ｓ）－１－（メチルグリシル）－２－メチルピロリジン－２－カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸、またはメチル－グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸を意味する。
「Ｍｅ２－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ」という用語は、（（Ｓ）－１－（ジメチルグリシル）－２－メチルピロリジン－２－カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸、またはＮ，Ｎ－ジメチル－グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸を意味する。
Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯｉＰｒ）－ＯＨ」という用語は、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸５－イソプロピルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸γイソプロピルエステルを意味する。
「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯｉＰｒ」という用語は、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸１－イソプロピルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸αイソプロピルエステルを意味する。
「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯｉＰｒ）－ＯｉＰｒ」という用語は、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－グルタミン酸１，５－ジイソプロピルエステルを意味する。
「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＨ」という用語は、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸５－メチルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸γメチルエステルを意味する。
「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＭｅ」という用語は、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸１－メチルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸αメチルエステルを意味する。
「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＭｅ」という用語は、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸１，５－ジメチルエステルを意味する。
「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯＥｔ）－ＯＨ」という用語は、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸５－エチルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸γエチルエステルを意味する。
「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＥｔ」という用語は、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸１－エチルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸αエチルエステルを意味する。
「Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯＥｔ）－ＯＥｔ」という用語は、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸１，５－ジエチルエステルを意味する。
「Ｓｕｃ－ＯＨ」という用語は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドを意味する。
「Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＳｕ」という用語は、ベンジルオキシカルボニル－グリシンＮ－スクシンイミジルエステルを意味する。
「ＤＣＣ」という用語は、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
「ＤＣＵ」という用語は、１，３－ジシクロヘキシル尿素を意味する。
「ＴＥＡ」という用語は、トリエチルアミンを意味する。
「ＣＨ２Ｃｌ２」という用語は、ＤＣＭ、またはジクロロメタンを意味する。
「ＮａＨＣＯ３」という用語は、重炭酸塩を意味する。
「ｉＢｕｔＯＨ」という用語は、ブタン－２－オール、またはイソブチルアルコール、またはイソブタノールを意味する。
「ＤＭＡＰＡ」という用語は、ジメチルアミノプロピルアミンを意味する。
「ＫＨＳＯ４」という用語は、硫酸水素カリウムを意味する。
「Ｈ２Ｏ」という用語は、水を意味する。
「ＮａＣｌ」という用語は、塩化ナトリウムまたは塩を意味する。
「ＤＭＡ」という用語は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを意味する。
「ＤＭＦ」という用語は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＨＣｌ」という用語は、塩酸を意味する。
「ＨＯＢｔ」という用語は、１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾールを意味する。
「ＨＯＡｔ」という用語は、１－ヒドロキシ－アザベンゾトリアゾールを意味する。
「ＴＢＴＵ」という用語は、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレートを意味する。
「ＮＭＭ」という用語は、Ｎ－メチルモルホリンを意味する。
「ＩＣＨ」という用語は、医薬品規制調和国際会議を意味する。
「ＮＭＲ」という用語は、核磁気共鳴を意味する。
「ＵＶ」という用語は、紫外線を意味する。
「ＭＳ」という用語は、質量分析を意味する。
「ｇｍ」という用語は、グラムを意味する。
「μｌ」という用語は、マイクロリットルを意味する。
「活性化剤」及び「カルボキシル基活性化剤」という用語は、アミド結合の形成による２つのアミノ酸及び／またはペプチドのカップリングを促進する試薬を意味する。活性化剤及びカルボキシル基活性化剤の例として、カルボジイミド、ハロゲン化アシル、ホスホニウム塩及びウロニウムまたはグアニジニウム塩、クロロギ酸イソブチルもしくは塩化ピバロイルなどのハロゲン化アシル、またはＥＤＣ．ＨＣｌもしくはＤＣＣなどのカルボジイミドが挙げられる。
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含むが、これに限定されない」を意味する。
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、「記載された材料のみを含む」ことを意味する。
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、「記載された材料及びその同等物を含む」ことを意味する。
「％ｗ／ｗ」及び「ｗｔ％」という用語は、本開示を通して同じ意味で使用される。
「指定された量」とは、製品中に存在することが意図されている、質量／容量または質量／質量の単位で表される化合物の量を意味する。化合物の実際の量は、例えば化合物の分解または劣化による保管時の化合物の損失を補うために超過分が含まれている場合、指定された量の１００ｗｔ％を超える可能性がある。
「過シリル化剤」または「シリル化剤」という用語は、ペプチドまたはアミノ酸にケイ素原子を付加する化合物を意味する。
「過シリル化」という用語は、シリル化剤と反応可能な活性水素原子を有する基が、均質な反応媒体が得られるように十分にシリル化された化合物を意味する。
「シリル化される官能基」という用語は特に、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基またはカルボキシル基などのシリル化剤と反応する活性水素原子を有する基を意味すると理解される。
「副生成物（複数可）」という用語は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、及び（ＩＸ）の化合物を意味する。
概要
本開示は、式（Ｉ）の化合物、及び式（ＩＩ）、及び／または式（ＩＩＩ）、及び／または式（ＩＶ）、及び／または式（Ｖ）、及び／または式（ＶＩ）、及び／または式（ＶＩＩ）、及び／または式（ＶＩＩＩ）、及び／または式（ＩＸ）の化合物、ならびにこれらの式の１つ以上の化合物を含有する組成物を含む製品の製造方法の説明を含む。開示される一般的な方法は、シリル化剤を使用する化合物の合成を含む。出発物質のキラリティーに基づいて、化合物の混合物を生成することができ、化合物の大部分は出発物質のキラリティーを有し、いくつかの追加の化合物は異なるキラリティーを有する。
これらの化合物及び組成物は、様々な神経変性障害、自閉症スペクトラム障害、及び神経発達障害の治療に有用である。
本開示の化合物
以下の化合物は互いに独立していると見なされるが、任意の他の化合物と組み合わせることもできる。それらは、式（Ｉ）の化合物、及び式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、及び（ＩＸ）の化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物
Figure 2022543391000009
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ、Ｓ，Ｒ、Ｒ，ＳまたはＲ，Ｒ配置のいずれかであり、キラル中心は式（Ｉ）で＊で示される。式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、及び（ＩＸ）のキラル中心は、式（Ｉ）と同じである。
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000010
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ配置である。
式ＩＩの化合物
Figure 2022543391000011
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ、Ｓ，Ｒ、Ｒ，ＳまたはＲ，Ｒ配置のいずれかである。
式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000012
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ配置である。
式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000013
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ、Ｓ，Ｒ、Ｒ，ＳまたはＲ，Ｒ配置のいずれかであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物であって、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸５－メチルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸γメチルエステルを意味する、Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＨを含む。
式（ＩＩＩ）の化合物であって、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸１－メチルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸αメチルエステルを意味する、Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＭｅを含む。
式（ＩＩＩ）の化合物であって、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸１，５－ジメチルエステルを意味する、Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＭｅを含む。
式（ＩＩＩ）の化合物であって、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸５－エチルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸γエチルエステルを意味する、Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯＥｔ）－ＯＨを含む。
式（ＩＩＩ）の化合物であって、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸１－エチルエステル、またはグリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸αエチルエステルを意味する、Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＥｔを含む。
式（ＩＩＩ）の化合物であって、グリシル－Ｌ－２－メチルプロリル－Ｌ－グルタミン酸１，５－ジエチルエステルを意味する、Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ（ＯＥｔ）－ＯＥｔを含む。
式（ＩＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000014
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ配置である。
式（ＩＶ）の化合物
Figure 2022543391000015
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ、Ｓ，Ｒ、Ｒ，ＳまたはＲ，Ｒ配置のいずれかである。
式（Ｖ）の化合物
Figure 2022543391000016
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ、Ｓ，Ｒ、Ｒ，ＳまたはＲ，Ｒ配置のいずれかである。
式（ＶＩ）の化合物
Figure 2022543391000017
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ、Ｓ，Ｒ、Ｒ，ＳまたはＲ，Ｒ配置のいずれかである。
式（ＶＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000018
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ、Ｓ，Ｒ、Ｒ，ＳまたはＲ，Ｒ配置のいずれかである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000019
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ、Ｓ，Ｒ、Ｒ，ＳまたはＲ，Ｒ配置のいずれかである。
式（ＩＸ）の化合物
Figure 2022543391000020
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩であって、キラル中心はＳ，Ｓ、Ｓ，Ｒ、Ｒ，ＳまたはＲ，Ｒ配置のいずれかである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、及び（ＩＸ）の化合物は、存在する場合は常に、本明細書に開示される組成物の副生成物である。
本開示の組成物、製造、及び製品
本開示の製品は、本開示の組成物を含む使用のための非単離材料、単離材料、化学中間体、製剤、剤形、キット、説明書などを指す。本開示の組成物及び製品には、以下が含まれる。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、水和物、または薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物、または薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＸ）の化合物、その立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉａ）の化合物（トロフィネチド）、その水和物、または薬学的に許容される塩、及び少なくとも式（ＩＩａ）の化合物、その水和物、または薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉａ）の化合物（トロフィネチド）及び式（ＩＩａ）の化合物を含む、組成物。
式（Ｉａ）の化合物（トロフィネチド）、その水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物、その水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩａ）の化合物、その水和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉａ）の化合物（トロフィネチド）、その水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物、その水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物、その水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉａ）の化合物（トロフィネチド）、及び式（ＩＩ）の化合物、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＶ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（Ｖ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＶＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＶＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、水和物または薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩＩ）の化合物を含む、組成物。
式（Ｉａ）の化合物、その水和物、または薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩＩａ）の化合物を含む、組成物。
式（Ｉａ）（トロフィネチド）の化合物及び式（ＩＩａ）の化合物を含む剤形、ならびに使用説明書を含むキット。
キットは更に、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、及び式（ＩＸ）からなる群から選択される１つ以上の化合物を含んでもよい。
実施形態
式（Ｉ）の化合物
Figure 2022543391000021
またはその立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000022
またはその立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000023
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｃ１－４アルキルである、以下の任意の実施形態の組成物。
式（Ｉ）による化合物が、式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000024
またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が存在しない、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で存在しており、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が存在しない、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で存在しており、ただし、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つが存在する、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．１±０．０２ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）による化合物が、式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000025
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくはその薬学的に許容される塩が存在しない、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２．０±０．４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
前記組成物が式（ＩＩＩ）の化合物を含み、式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物
Figure 2022543391000026
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩ）の化合物を含み、式（ＩＩＩ）による化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000027
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２．０±０．４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２．０±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
無水ベースで約９７ｗｔ％と約１００ｗｔ％の間、代わりに約９８ｗｔ％と約１００ｗｔ％の間、または約９９ｗｔ％と約１００ｗｔ％の間の式（Ｉａ）の化合物を含む、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩ）による化合物が、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2022543391000028
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＶ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩ）による化合物が、式（Ｖ）の化合物
Figure 2022543391000029
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（Ｖ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物
Figure 2022543391000030
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＶＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000031
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＶＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000032
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
Figure 2022543391000033
前記組成物が、
ａ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＺ－Ｇｌｙ－ＯＨをカップリングすることと、または、
ｂ）活性化剤、溶媒の不存在または存在下で、及びシリル化剤の不存在または存在下で、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨとＳｕｃ－ＯＨをカップリングして、それから得られたＺ－Ｇｌｙ－ＯＳｕとＨ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨをカップリングすることと、
ｃ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、得られたＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＨ－Ｇｌｕ－ＯＨをカップリングすることと、
ｄ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを得ることと、
ｅ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを脱保護して、式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を得ることと、によって得られる、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
得られた組成物を溶媒に溶解または懸濁させる、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
前記組成物が式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000034
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を更に含み、及び所望により式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000035
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｃ１－４アルキルである、先行するまたは後続の任意の実施形態のいずれかに記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が存在しない、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で存在しており、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が存在しない、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で存在しており、ただし、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つが存在する、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．１±０．０２ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）による化合物が、式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000036
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、先行または後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくはその薬学的に許容される塩が存在しない、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２．０±０．４ｗｔ％の間の量で存在している、先行するまたは後続の任意の実施形態による組成物。
前記シリル化剤がシアノ基を含まない、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
前記シリル化剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）ジエチルアミン、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン、１－（トリメチルシリル）イミダゾール及び３－（トリメチルシリル）２－オキサゾリドンからなる群から選択される、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
工程ａ）の前記溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
工程ｂ）の前記溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
工程ｃ）の前記溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
溶媒が、アルキルアセテート、塩素化炭化水素、アルキルシアニド、及びアミド系溶媒、またはそれらの混合物からなる群から選択される、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
前記活性化剤が、カルボジイミド、アシルハライド、ホスホニウム塩、ウロニウム塩及びグアニジニウム塩からなる群から選択される、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
脱保護が水素添加によって達成される、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
水素添加が、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
水素添加が、Ｐｄ／Ｓｉ触媒の存在下で行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
水素添加が、約１０～４０℃の温度、または約２０～３０℃の温度、または約２５℃の温度で行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
水素添加が、約０～約６バールの圧力で行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
水素添加が、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの溶媒を使用して行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
無水ベースで、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
無水ベースで、式（Ｉａ）の化合物またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
無水ベースで、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、組成物。
無水ベースで、式（Ｉａ）の化合物またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、組成物。
式（Ｉ）の化合物
Figure 2022543391000037
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000038
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000039
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルであり、組成物が、無水ベースで、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000040
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000041
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000042
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルであり、組成物が、無水ベースで、式（Ｉａ）の化合物を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物。
式（Ｉ）の化合物
Figure 2022543391000043
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000044
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000045
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルであり、組成物が、無水ベースで、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、組成物。
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000046
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000047
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000048
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルであり、組成物が、無水ベースで、式（Ｉａ）の化合物を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、組成物。
以下の工程
ａ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＺ－Ｇｌｙ－ＯＨをカップリングすることと、または、
ｂ）活性化剤、溶媒の不存在または存在下で、及びシリル化剤の不存在または存在下で、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨとＳｕｃ－ＯＨをカップリングして、それから得られたＺ－Ｇｌｙ－ＯＳｕとＨ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨをカップリングすることと、
ｃ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、得られたＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＨ－Ｇｌｕ－ＯＨをカップリングすることと、
ｄ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを得ることと、
ｅ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを脱保護し、それによりトロフィネチドを製造することであって、ここでトロフィネチドを溶媒に溶解または懸濁させる、前記製造することと、を含む、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載のトロフィネチドを含有する組成物を製造する方法。
前記シリル化剤がシアノ基を含有しない、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
前記シリル化剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド（ＴＭＡ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）ジエチルアミン、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン、１－（トリメチルシリル）イミダゾール及び３－（トリメチルシリル）２－オキサゾリドンからなる群から選択される、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
工程ａ）の前記溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
工程ｂ）の前記溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
工程ｃ）の前記溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
溶媒が、アルキルアセテート、塩素化炭化水素、アルキルシアニド、及びアミド系溶媒、またはそれらの混合物からなる群から選択される、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
前記活性化剤が、カルボジイミド、アシルハライド、ホスホニウム塩、ウロニウム塩及びグアニジニウム塩からなる群から選択される、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
脱保護が水素添加によって達成される、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
水素添加が、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
水素添加が、Ｐｄ／Ｓｉ触媒の存在下で行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
水素添加が、約１０～４０℃の温度、または約２０～３０℃の温度、または約２５℃の温度で行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
水素添加が、約０～約６バールの圧力で行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
水素添加が、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの溶媒で行われる、先行するまたは後続の任意の実施形態の方法。
先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の組成物を含む製品。
製品がキットである、先行するまたは後続の任意の実施形態に記載の製品。
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000049
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000050
または水和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む、先行するまたは後続の任意の実施形態の剤形、ならびにそれを必要とする対象への投与のための使用説明書を含む、キット。
式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、及び式（ＩＸ）からなる群から選択される１つ以上の化合物を更に含む、先行するまたは後続の任意の実施形態のキット。
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000051
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000052
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、使用のための使用説明書を備えた剤形を含むキットを含む、任意の先行するまたは後続の実施形態の製品であって、前記製品が、製品中の式（Ｉａ）の化合物の指定された量の９５ｗｔ％と１０５ｗｔ％の間、例えば９６ｗｔ％、９７ｗｔ％、９８ｗｔ％、９９ｗｔ％、１００ｗｔ％、１０１ｗｔ％、１０２ｗｔ％、１０３ｗｔ％、または１０４ｗｔ％を含む、前記製品。
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000053
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000054
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含み、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、及び式（ＩＸ）からなる群から選択される１つ以上の化合物を更に含む、使用のための使用説明書を備えた剤形を含むキットを含む、任意の先行する実施形態の製品であって、前記組成物が、製品中の式（Ｉａ）の化合物の指定された量の９５ｗｔ％と１０５ｗｔ％の間、例えば９６ｗｔ％、９７ｗｔ％、９８ｗｔ％、９９ｗｔ％、１００ｗｔ％、１０１ｗｔ％、１０２ｗｔ％、１０３ｗｔ％、または１０４ｗｔ％を含む、前記製品。
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000055
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000056
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、使用のための使用説明書を備えた剤形を含むキットを含む、任意の先行するまたは後続の実施形態の製品であって、前記製品が、製品中の式（Ｉａ）の化合物の指定された量の９５ｗｔ％と１０５ｗｔ％の間、例えば９６ｗｔ％、９７ｗｔ％、９８ｗｔ％、９９ｗｔ％、１００ｗｔ％、１０１ｗｔ％、１０２ｗｔ％、１０３ｗｔ％、または１０４ｗｔ％を含む、前記製品。
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000057
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000058
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含み、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、及び式（ＩＸ）からなる群から選択される１つ以上の化合物を更に含む、使用のための使用説明書を備えた剤形を含むキットを含む、任意の先行する実施形態の製品であって、前記組成物が、製品中の式（Ｉａ）の化合物の指定された量の９５ｗｔ％と１０５ｗｔ％の間、例えば９６ｗｔ％、９７ｗｔ％、９８ｗｔ％、９９ｗｔ％、１００ｗｔ％、１０１ｗｔ％、１０２ｗｔ％、１０３ｗｔ％、または１０４ｗｔ％を含む、前記製品。
式（Ｉ）の化合物及び組成物の製造
本開示の化合物の製造は、反応物の立体化学によって定義される立体化学を有する化合物を生成し、そのように当業者には十分に理解されるであろう。反応物が混合立体化学、例えばラセミ体、またはその立体異性体の他の変形を有する状況では、得られる化合物は対応して混合立体化学を有するであろう。本明細書に開示される化合物及び組成物に関連する特定の実施形態及び態様では、立体化学が示されているが、他の場合には示されていない。式または化学構造が化合物及び／または組成物の立体化学について言及していないときはいつでも、考えられるすべての立体化学的態様に関連していると理解するべきである。
本明細書に記載されているプロセスは、特定の工程にすぎないことを理解されたい。式Ｉの化合物を製造するために他のスキームを開発することができる。
トロフィネチド（式（Ｉａ））の製造
トロフィネチドを含む組成物を製造する方法は、一般に、以下の工程
ａ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＺ－Ｇｌｙ－ＯＨをカップリングすることと、または、
ｂ）活性化剤、溶媒の不存在または存在下で、及びシリル化剤の不存在または存在下で、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨとＳｕｃ－ＯＨをカップリングして、それから得られたＺ－Ｇｌｙ－ＯＳｕとＨ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨをカップリングすることと、
ｃ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、得られたＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＨ－Ｇｌｕ－ＯＨをカップリングすることと、
ｄ）少なくとも９５％の換算でＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを得ることと、
ｅ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを脱保護することであって、ここで、Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを溶媒に溶解または懸濁して、トロフィネチドを生成する、脱保護することと、を含む。
これらの一般的な工程については、以下の実施例で詳しく説明する。
他の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物とともに、特定の他の製品を製造することができ、本明細書に開示される組成物中に存在することができる。式（Ｉ）の化合物または立体異性体の例は、式（Ｉａ）（トロフィネチド）である。他の製品には、上記の化合物（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）が含まれる。
追加の製品は、式（Ｉａ）の化合物（トロフィネチド）及び式（ＩＩａ）の化合物を含む剤形、ならびに使用説明書を含むキットを含む。
キットは、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、及び式（ＩＸ）からなる群から選択される、１つ以上の化合物を更に含む。
トロフィネチドを含む組成物の製造は、以下に例示される。トロフィネチドを製造するために他のスキームを使用できることが理解できる。
実施例１：トロフィネチド製造プロセス
一般に、トロフィネチド及び関連化合物は、１つ以上の工程で、シリル化剤もしくは過シリル化剤と反応した、前駆体ペプチドまたはアミノ酸から製造することができる。本発明では、シアノ基を含まない、Ｎ－トリアルキルシリルアミンまたはＮ－トリアルキルシリルアミドなどのシリル化剤を使用することができる。
そのようなシリル化剤の例としては、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド（ＴＭＡ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）ジエチルアミン、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン、１－（トリメチルシリル）イミダゾール、３－（トリメチルシリル）２－オキサゾリドンが挙げられる。
工程１：Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＳｕの調製
この工程では、いくつかの代替手順を使用できる。
手順１Ａ
Figure 2022543391000059
１当量のＺ－Ｇｌｙ－ＯＨ及び１．１当量のＳｕｃ－ＯＨを、２１℃で２７当量のｉＰｒＯＨ及び４当量のＣＨ２Ｃｌ２中に可溶化した。混合物を冷却し、温度が－４℃に達したとき、１．１当量のＥＤＣ．ＨＣｌを徐々に加え、温度を１０℃未満に保った。反応中、密集した固体が現れた。ＥＤＣ．ＨＣｌを添加した後、混合物を２０℃に温めた。懸濁液を１１℃に冷却し、濾過した。塊を４．９当量の冷ｉＰｒＯＨ及び１１当量のＩＰＥで洗浄した後、３４℃で乾燥させた（Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＳｕ乾燥生成物－純度：９９．５％、ＮＭＲアッセイ：９６％、収率：８４％）。
手順１Ｂ
この手順は手順１Ａの変形であり、ｉＰｒＯＨをＡＣＮに置き換えることで異なる。１当量のＺ－Ｇｌｙ－ＯＨ及び１．１当量のＳｕｃ－ＯＨを、３５℃で２２当量のＡＣＮに可溶化した。混合物を、氷浴中で冷却した。温度が１℃に達したら、５．５当量のＡＣＮ中に０．９当量のＤＣＣを徐々に加えて、温度を５℃未満に保った。カップリング反応には約２０時間かかった。反応中、ＤＣＵが沈殿し、カップリングの最後に濾過によって除去した。濾過後、ＤＣＵをＡＣＮで洗浄して生成物を回収した。次に、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＳｕの混合物を６０重量％に達するまで濃縮した。ｉＰｒＯＨ（１７当量）を添加して、結晶化を開始した。ｉＰｒＯＨを添加した直後に、密集した固体が現れた。懸濁液を液化するには、更に１７当量のｉＰｒＯＨが必要だった。この懸濁液を氷浴で冷却して、濾過した。固体を９当量のｉＰｒＯＨで洗浄し、その後４５℃で乾燥させた（Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＳｕ乾燥生成物－純度：９９．２％、ＨＰＬＣアッセイ：９９．６％、収率：７１％）。
工程２：Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨの調製
この工程では、いくつかの代替手順を使用できる。
手順２Ａ
Figure 2022543391000060
１当量のＭｅＰｒｏ．ＨＣｌを、３５℃で２９当量のＣＨ２Ｃｌ２中に、１．０４当量のＴＥＡ及び１．６当量のＴＭＡで部分的に可溶化した。混合物を３５℃で２時間加熱して、シリル化を行った。次に、１．０２当量のＺ－Ｇｌｙ－ＯＳｕを混合物に加えた。混合物を３５℃で３時間維持し、次に０．０７５当量のブチルアミンを加えて反応物をクエンチした。混合物を室温に戻し、少なくとも１５分間混合した。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨは、１８６当量の水中の５％ｗ／ｗのＮａＨＣＯ３で１度、次いで６２当量の水中の５％ｗ／ｗのＮａＨＣＯ３で３回連続抽出した。水層をプールし、室温で１２Ｎ ＨＣｌとして３４当量のＨＣｌを加えることによりｐＨを２．２にした。このｐＨで、Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨは粘着性のある固体を形成し、４５℃で約３３当量のＥｔＯＡｃ及び２．３当量のｉＢｕｔＯＨで可溶化した。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨを有機層に抽出し、６２当量の脱塩水で洗浄した。次に、ペプチドが沈殿し始めるまで、１１．５当量のＥｔＯＡｃを用いた共沸蒸留によって有機層を乾燥させた。シクロヘキサン（１２当量）を混合物に加えて、沈殿を完了させた。懸濁液を５℃で２時間冷却し、濾過した。固体を１０当量のシクロヘキサンで洗浄して、４５℃で乾燥させた（Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ乾燥生成物－純度：１００％、ＨＰＬＣアッセイ：１００％、収率７９％）。
手順２Ｂ
この手順は、手順２Ａの変形である。１当量のＭｅＰｒｏ．ＨＣｌを、３４℃で３６．６当量のＣＨ２Ｃｌ２中に、１．０１当量のＴＥＡ及び０．１当量のＴＭＡで部分的に可溶化した。次に、１．０５当量のＺ－Ｇｌｙ－ＯＳｕを混合物に加え、続いて１．０当量のＴＥＡを加えた。混合物を３５℃で約１時間維持し、２５～３０℃に冷却し、０．０７５当量のＤＭＡＰＡを加えて反応を停止させた。１００当量の水、１２Ｎ ＨＣｌとして８．６当量のＨＣｌ及び０．３当量のＫＨＳＯ４を混合物に加えた（沈殿は観察されなかった、ｐＨ＝１．７）。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨを有機層に抽出し、それぞれ９７当量の脱イオン水及び０．３当量のＫＨＳＯ４で２回洗浄した後、１００当量の脱イオン水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２３当量）を混合物に加え、ペプチドが沈殿し始めるまで、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸留により除去した。シクロヘキサン（２５当量）を混合物に加えて、沈殿を完了させた。懸濁液を－２℃で一晩冷却し、濾過した。固体を２１当量のシクロヘキサンで洗浄した後、３９℃で乾燥させた（Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ乾燥生成物－純度：９８．７％、ＮＭＲアッセイ：９８％、収率８６％）。
手順２Ｃ
Figure 2022543391000061
反応器１において、ＭｅＰｒｏ．ＨＣｌ（１当量）をＥｔＯＡｃ（約７当量）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（１当量）及びＴＭＡ（２当量）を加え、混合物を加熱して固体を溶解させた。溶解後、溶液を０℃に冷却した。反応器２において、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１当量）をＥｔＯＡｃ（約１５当量）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（１当量）、及びピリジン（１当量）を加えた。混合後、溶液を得て、－５℃に冷却した。Ｐｉｖ－Ｃｌ（１当量）を反応器２に加え、反応器１の内容物を反応器２に加えた。添加が完了したら、反応器２の内容物を室温にした。Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨからＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨへの変換をＨＰＬＣで監視した。反応が完了したら、反応混合物をＤＭＡＰＡ（０．１当量）でクエンチし、１００当量のＨ２Ｏ中のＫＨＳＯ４（約２．５ｗｔ％）、ＮａＣｌ（約４ｗｔ％）、及び濃ＨＣｌ（約６ｗｔ％）からなる水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層を、１００当量のＨ２Ｏ中のＫＨＳＯ４（約２．５ｗｔ％）及びＮａＣｌ（約２．５ｗｔ％）からなる水溶液で、次いで水（１００当量）で洗浄した。残留水を、ＥｔＯＡｃを用いた真空蒸留によってＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨの有機溶液から除去した。得られた懸濁液をヘプタン（約１５当量）で希釈し、０℃に冷却した。生成物を濾過により単離し、冷ヘプタン（約７当量）で洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させた。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ（８５％の収率）が得られた。
工程３：Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨの調製
この工程では、いくつかの代替手順を使用できる。
手順３Ａ
Figure 2022543391000062
Ｈ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１．０５当量）を、６５℃で３．５当量のＴＭＡ及び２当量のＣＨ２Ｃｌ２でシリル化した。シリル化は２時間後に完了した。シリル化が進行中であったが、１．０当量のＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ及び１．０当量のオキシマピュアを、別の反応器中で室温で２４当量のＣＨ２Ｃｌ２及び１．０当量のＤＭＡで可溶化した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０当量）を追加した。活性化率は１５分後に９７％に達した。次に、活性化されたオキシマピュア溶液を、４０℃でシリル化Ｈ－Ｇｌｕ－ＯＨに添加し、室温で冷却した。カップリング時間は約１５分で、カップリング率は９７％だった。室温で１５６当量の水中の８．２％ｗ／ｗのＮａＨＣＯ３の混合物への添加を実施して（ＣＯ２放出して）、ｐＨを８にした。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを水中で抽出した。水層を２９当量のＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。残留ＣＨ２Ｃｌ２を、濃縮によって除去した。２．５Ｎ ＨＣｌでｐＨを２．５にした後、１．４当量の固体ＫＨＳＯ４を加えて、Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを沈殿させた。混合物を濾過し、固体を５２当量の水で３回洗浄した。濾過した固体を３１１当量の脱塩水に加え、５５～６０℃に加熱した。ｉＰｒＯＨ（２９当量）を、生成物が完全に可溶化するまで徐々に加えた。混合物を４０分間中程度の混合下でゆっくりと１０℃に冷却して結晶化を開始した。ペプチドを濾過し、５２当量の水で２回洗浄した後、４５℃で乾燥させた（Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ乾燥生成物－純度：９９．５％、ＮＭＲアッセイ：９６％、収率７４％）。
手順３Ｂ
１当量のＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ及び１．０５当量のＳｕｃ－ＯＨを、室温で４０当量のＡＣＮ及び３０当量のＣＨ２Ｃｌ２に可溶化した。混合物を氷浴で冷却し、温度が０℃に近づいたときに、温度を５℃未満に保ちながら、８当量のＡＣＮに溶解した１．０５当量のＤＣＣを徐々に加えた。ＤＣＣを加えた後、混合物を徐々に１時間かけて０℃から５℃に、その後１～２時間かけて２０℃に、その後２～５時間かけて４５℃に加熱した。５時間後、混合物を５℃に冷却し、一晩維持した。活性化率は約２４時間後に９８％に達した。ＤＣＵを濾過により除去し、１３．５当量のＡＣＮで洗浄した。活性化工程中に、１．１当量のＨ－Ｇｌｕ－ＯＨが３０当量のＡＣＮ及び２．６４当量のＴＭＡで６５℃でシリル化された。シリル化は２時間後に完了した。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＳｕを、その後、室温でシリル化Ｈ－Ｇｌｕ－ＯＨに徐々に添加し、Ｈ－Ｇｌｕ－ＯＨの溶解性を維持するために０．４当量のＴＭＡを添加した。混合物を４５℃に加熱し、沈殿が発生した場合は０．７当量のＴＭＡを添加した。カップリング時間は約２４時間で、カップリング率は約９１％だった。０．１５当量のブチルアミン及び２．０当量のＴＥＡを添加することにより、反応物をクエンチした。水（２３３当量）を加え、ゲル化が起こるまで混合物を濃縮した。２３３当量の水及び１３２当量のＣＨ２Ｃｌ２中の５％ｗ／ｗのＮａＨＣＯ３を添加することによって、Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを水に抽出した。水層を４４当量のＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。残留ＣＨ２Ｃｌ２を、蒸留によって除去した。１２Ｎ ＨＣｌとして２４当量のＨＣｌ、続いて４Ｎ ＨＣｌとして７５当量のＨＣｌで、ｐＨを２．０にした。このｐＨで、Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨが沈殿した。混合物を氷浴で１時間以上冷却し、濾過した。固体を１８６当量の冷水で洗浄した後、４５℃で乾燥させた（Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ乾燥生成物－ＨＰＬＣ純度：９８．４％、ＮＭＲアッセイ：１００％、収率５５％）。
手順３Ｃ
この手順は、手順３Ａの変形である。Ｈ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１．０５当量）を、６２℃で３．７当量のＣＨ２Ｃｌ２及び３．５当量のＴＭＡでシリル化した。可溶化によって証明されるように、シリル化は約１．５～２時間後に完了した。シリル化工程中に、１．０当量のＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ及び１．０当量のオキシマピュアを、２２℃で３１．５当量のＣＨ２Ｃｌ２に可溶化した。１（１．０６）当量のＥＤＣ．ＨＣｌを加えて、活性化を完了させた。次に、シリル化されたＨ－Ｇｌｕ－ＯＨを活性化されたオキシマピュア溶液に加えた。添加中、温度は４５℃未満にとどまるように制御された。脱シリル化は、１５３当量の水中の２．５％ｗ／ｗのＫＨＳＯ４ 及び９当量のｉＰｒＯＨの混合物を添加することによって実行され、ｐＨは１．６５になった。残留ＣＨ２Ｃｌ２を、濃縮によって除去した。混合物を１２℃に冷却してＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを沈殿させた。混合物を濾過し、固体を９０当量の水で洗浄した後、３６℃で乾燥させた。
手順３Ｄ
この手順は、手順３Ａの変形である。Ｈ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１．０５当量）を、６２℃で３．９当量のＣＨ２Ｃｌ２及び３．５当量のＴＭＡでシリル化した。可溶化によって証明されるように、シリル化は２時間後に完了した。シリル化工程中に、１．０当量のＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ及び１．０当量のオキシマピュアを、２３℃で２５当量のＣＨ２Ｃｌ２に可溶化した。１当量のＥＤＣ．ＨＣｌを加えた。活性化を完了するために、０．０７当量のＥＤＣを加えた。ＨＣｌを加えた。次に、シリル化されたＨ－Ｇｌｕ－ＯＨを活性化されたオキシマピュア溶液に加えた。添加中、温度は４５℃未満にとどまるように制御された。脱シリル化は、１６０当量の水中の２．５％ｗ／ｗのＫＨＳＯ４及び９．６当量のｉＰｒＯＨの混合物を添加することによって実行され、ｐＨは１．６３になった。
残留ＣＨ２Ｃｌ２を、濃縮によって除去した。混合物を２０℃に冷却してＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを沈殿させた。混合物を濾過し、固体を１９２当量の水で洗浄した後、２５℃で２．５日間乾燥させた。次に、５５当量の水と３１当量のｉＰｒＯＨを添加することにより、固体を６４℃で可溶化した。可溶化後、混合物を２７５当量の水で希釈し、結晶化のために１０℃に冷却した。混合物を濾過し、６０当量の水で洗浄した後、２７℃で乾燥させた（Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ乾燥生成物－純度：９９．６％、ＮＭＲアッセイ：９８％、収率７４％）。
手順３Ｅ
Figure 2022543391000063
反応器１において、Ｈ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１．０５当量）をＡＣＮ（約２．２当量）に懸濁させた。ＴＭＡ（約３．５当量）を加え、混合物を加熱して固体を溶解した。溶解後、溶液を室温に冷却した。反応器２において、Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ（１当量）をＡＣＮ（１４当量）に懸濁させた。オキシマピュア（１当量）とＥＤＣ．ＨＣｌ（１当量）を加えた。固体が溶解するまで混合物を室温で撹拌した。反応器２の内容物を反応器１に加えた。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨからＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨへの変換をＨＰＬＣで監視した。完了したら、反応混合物を、約１００当量のＨ２Ｏに溶解したＫＨＳＯ４（約２．５ｗｔ％）からなる水溶液に加えた。Ｈ２Ｏを用いた真空蒸留により、ＡＣＮをＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨの水性懸濁液から除去した。室温で撹拌した後、得られた懸濁液中の生成物を濾過により単離し、水で洗浄した。得られた固体を、１１０当量のＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３（約５ｗｔ％）からなる水溶液に溶解させ、９０当量のＨ２Ｏ中のＫＨＳＯ４（約１０ｗｔ％）からなる水溶液を添加することにより再結晶化させた。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させた。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ（７５％の収率）が得られた。
工程４：トロフィネチドの脱保護と単離
この工程では、いくつかの代替手順を使用できる。
手順４Ａ
Figure 2022543391000064
Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１当量）を水（約２５当量）及びＥｔＯＡｃ（約１５当量）に懸濁させた。Ｐｄ／Ｃ（０．０２５重量当量で１０重量％のＰｄを含む）を加え、反応混合物を室温で、反応混合物に水素をバブリングすることにより水素添加した。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨからトロフィネチドへの変換をＨＰＬＣで監視し、反応が完了したら、触媒を濾過により除去し、層を分離した。窒素でスパージングするか、ヘプタンで洗浄することにより、トロフィネチドを含む水溶液から残留ＥｔＯＡｃを除去した。水溶液を噴霧乾燥して生成物を単離した。トロフィネチド（収率９０％）が得られた。あるいは、脱保護は、ＭｅＯＨのみ、もしくはｉＰｒＯＨとＭｅＯＨの組み合わせを使用して、または水中の酢酸エチルを使用することによって達成することができる。
手順４Ｂ
この手順は、ＥｔＯＡｃを除く、手順４Ａの変形である。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１当量）を水（約５０当量）に懸濁させた。Ｐｄ／Ｃ（０．０５当量、５重量％Ｐｄ）を加え、反応混合物を室温で５バールの圧力で水素添加した。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨからトロフィネチドへの変換をＨＰＬＣで監視した。反応が完了したら、触媒を濾過により除去し、水層をＥｔＯＡｃ（約５当量）で洗浄した。窒素でスパージングするか、ヘプタンで洗浄することにより、トロフィネチドを含む水溶液から残留ＥｔＯＡｃを除去した。水溶液を噴霧乾燥して生成物を単離した。トロフィネチド（収率９０％）が得られた。
手順４Ｃ
この手順は、手順４Ａの変形であり、ＥｔＯＡｃをＭｅＯＨに置き換える。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１当量）をＭｅＯＨ（１００当量）と水（１２当量）中に懸濁させた。Ｐｄ／Ｓｉ（重量で０．０２当量）を加え、水素化分解のために混合物を２３℃で加熱した。ペプチドの可溶化は、脱保護中に起こった。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨからトロフィネチドへの変換をＨＰＬＣで監視し、反応が完了したら、触媒を濾過により除去し、層をＭｅＯＨ及びｉＰｒＯＨで洗浄した。溶媒を４５℃の真空下で濃縮し、トロフィネチドを沈殿させた。沈殿物を濾過し、４５℃で乾燥させてトロフィネチドを得た。
手順４Ｄ
この手順は、手順４Ａの変形であり、Ｐｄ／ＣをＰｄ／Ｓｉに置き換える。１当量のＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを、１０５当量のＭｅＯＨ及び１２当量の水に部分的に可溶化した。Ｐｄ／Ｓｉ（重量で０．０２当量）を加え、水素化分解のために混合物を２３℃で加熱した。ペプチドの可溶化は、脱保護中に起こった。脱保護の終わりに（１時間後の変換率は約９９％）、触媒を濾別し、２０～３０当量のＭｅＯＨで洗浄した。ｉＰｒＯＨ（９３当量）を添加し、真空下で４５℃で濃縮することにより、ＭｅＯＨをｉＰｒＯＨに置き換えた。ペプチドは、沈殿し始めるまで濃縮された。ペプチドを濾過し、４５℃で乾燥させた（Ｈ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ乾燥生成物：純度：９８．１％、ＮＭＲアッセイ：９０％、収率８１％）。
手順４Ｅ
この手順は、手順４Ａの変形であり、Ｈ２Ｏを除去して、Ｐｄ／ＣをＰｄ／Ｓｉに置き換える。１当量のＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを、４４当量のＭｅＯＨに部分的に可溶化した。Ｐｄ／Ｓｉタイプ３４０（重量で０．０２当量）を加え、水素化分解のために混合物を２０℃に保った。ペプチドの可溶化は、脱保護中に起こった。脱保護の終了時（変換率は約９９．９％、３～３．５時間後）に、触媒を濾別し、８当量のＭｅＯＨで洗浄した。次に、脱保護されたペプチドを５６当量のｉＰｒＯＨに沈殿させた。５℃で３０分後、ペプチドを濾過し、１１当量のｉＰｒＯＨで３回洗浄した後、２５℃で乾燥させた（Ｈ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ乾燥生成物：純度：９９．４％、ＨＰＬＣアッセイ：約９８％、収率：８１％）。
手順４Ｆ
この手順は、手順４Ａの変形である。１当量のＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを、１４当量のＥｔＯＡｃ及び２５当量の水に部分的に可溶化した。Ｐｄ／Ｃ（重量で０．０１当量）を加え、水素化分解のために混合物を２０℃に保った。ペプチドの可溶化は、脱保護中に起こった。脱保護の終わりに（変換率は約１００％、約３．５時間後）、触媒を濾別し、３．５当量のＥｔＯＡｃと６当量の水の混合物で洗浄した。次に、水層を噴霧乾燥する準備ができた（Ｈ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨペプチド水溶液：純度：９８．６％、収率：約９５％）。
手順４Ｇ
この手順は、手順４Ａの変形であり、Ｐｄ／ＣとＰｄ／Ｓｉを置き換え、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨを置き換え、及びＨ２Ｏを除去する。Ｐｄ／Ｓｉタイプ３４０（重量で０．０２当量）を２．９容量のＭｅＯＨに加え、３０分間の予備還元を行った。１当量のＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを３４当量のＭｅＯＨに部分的に可溶化した。次に、還元されたパラジウムをペプチド混合物に移した。水素化分解のために混合物を２０℃に保った。ペプチドの可溶化は、脱保護中に起こった。Ｐｄ／Ｃタイプ３９（重量で０．００７当量）を混合物に加えて、反応速度を増加させた。脱保護の終わりに、触媒を濾別し、１３．６当量のＭｅＯＨで洗浄した。次に、脱保護されたペプチドを７１当量のｉＰｒＯＨに沈殿させた。約４０分後、ペプチドを濾過し、３５当量のｉＰｒＯＨで洗浄した。ペプチドを２０℃未満で乾燥させた後、水に可溶化して噴霧乾燥する準備が整った。
手順４Ｈ
この手順は、手順４Ａの変形である。１当量のＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを、２４．８当量の水及び１３．６当量のＥｔＯＡｃに部分的に可溶化した。Ｐｄ／Ｃタイプ３９（重量で０．０２５当量）をペプチド混合物に加えた。水素化分解のために混合物を２０℃に保った。ペプチドの可溶化は、脱保護中に起こった。脱保護の終わり（１９時間）に、触媒を濾過により除去し、５．３当量の水及び２．９当量のＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、二相混合物をデカントして上部有機層を除去した。水層を水で希釈して、溶液を噴霧乾燥するのに適したＨ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ濃度に到達させた。
実施例２：代替のトロフィネチド製造プロセス
トロフィネチドを合成するための代替方法は、以下のようにトリペプチドに適した米国特許第８，５４６，５３０号に基づく。
式（Ｉａ）（トロフィネチド）を合成するために使用される過シリル化化合物は、所望により有機溶媒中で、シリル化剤との反応によって対応するペプチドまたはアミノ酸をシリル化することによって得られる。所望により、過シリル化ペプチドまたはアミノ酸を単離及び精製することができる。例えば、過シリル化ペプチドまたはアミノ酸を含む溶液を、所望により活性化されたペプチドまたはアミノ酸を含む溶液と組み合わせることによって、過シリル化ペプチドまたはアミノ酸をｉｎ ｓｉｔｕで使用することができる。
工程２で、アミノ酸の過シリル化化合物は、所望により有機溶媒中で、シリル化剤との反応によって対応するアミノ酸（例えば、Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ）をシリル化することによって得られる。所望により、過シリル化アミノ酸を単離及び精製することができる。例えば、過シリル化アミノ酸を含む溶液を、所望により活性化されたアミノ酸（例えば、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨ）を含む溶液と組み合わせることによって、過シリル化アミノ酸をｉｎ ｓｉｔｕで使用することができる。
工程３で、アミノ酸の過シリル化化合物は、所望により有機溶媒中で、シリル化剤との反応によって対応するアミノ酸（例えば、Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ）をシリル化することによって得られる。所望により、過シリル化アミノ酸またはペプチドを単離及び精製することができる。それは、例えば、過シリル化アミノ酸を含む溶液を、所望により活性化された（例えば、ＥＤＣ．ＨＣｌ及びオキシマピュアを使用することによって）ペプチド（例えば、Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨ）を含む溶液と組み合わせることによって、過シリル化アミノ酸またはペプチドをｉｎ ｓｉｔｕで使用するのに有用である。
本発明では、それは、シアノ基を含まない、Ｎ－トリアルキルシリルアミンまたはＮ－トリアルキルシリルアミドなどのシリル化剤を使用するのに有用である。そのようなシリル化剤の例としては、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド（ＴＭＡ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）ジエチルアミン、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン、１－（トリメチルシリル）イミダゾール、３－（トリメチルシリル）２－オキサゾリドンが挙げられる。
工程２の反応は、一般に、０℃～１００℃、所望により１０℃～４０℃、及び所望により１５℃～３０℃の温度で実施される。
工程３の反応は、一般に、０℃～１００℃、所望により１０℃～６０℃、所望により１５℃～５０℃の温度で実施される。
工程２の反応で、一般に０．５～５当量、所望により１～３当量、所望により約１．５～２．５当量のシリル化剤が、シリル化される官能基のモル量に対して使用される。シリル化される官能基のモル量に対して２～４当量のシリル化剤の使用も可能である。「シリル化される官能基」という用語は特に、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基またはカルボキシル基などのシリル化剤と反応する活性水素原子を有する基を意味する。
工程３の反応で、一般に０．５～５当量、所望により２～４．５当量、所望により約３～４当量のシリル化剤が、シリル化される官能基のモル量に対して使用される。シリル化される官能基のモル量に対して２．５～４．５当量のシリル化剤の使用も可能である。
「過シリル化」とは、シリル化剤と反応できる活性水素原子を有する基が十分にシリル化されて、カップリング工程のための均一な反応媒体を得ることを確実にする、アミノ酸もしくはペプチド、またはアミノ酸類似体もしくはペプチド類似体を意味すると理解される。
本発明によるプロセスでは、アミノ酸またはペプチドと過シリル化アミノ酸またはペプチドとの間の反応は、しばしば、カルボキシル基活性化剤の存在下で実施される。その場合、カルボン酸活性化剤は、カルボジイミド、アシルハライド、ホスホニウム塩、及びウロニウム塩またはグアニジニウム塩から適切に選択される。より任意に、カルボン酸活性化剤は、クロロギ酸イソブチルまたは塩化ピバロイルなどのアシルハライド、またはＥＤＣ．ＨＣｌもしくはＤＣＣなどのカルボジイミドである。
副反応を低減させる及び／または反応効率を高める、追加のカルボン酸活性化剤を使用すると、良好な結果が得られることが多い。例えば、ホスホニウム塩及びウロニウム塩は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）の三級塩基の存在下で、保護されたアミノ酸を活性化種に変換することができる。他の試薬は、保護試薬を提供することにより、ラセミ化を防ぐのに役立つ。これらの試薬には、補助求核剤（例えば、１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、またはＳｕｃ－ＯＨ）を付加されたカルボジイミド（例えば、ＤＣＣ）、またはその誘導体が含まれる。利用できるもう１つの試薬はＴＢＴＵである。補助求核剤の添加の有無にかかわらず、クロロギ酸イソブチルを使用する混合無水物法も、それに関連するラセミ化が低いため、アジド法と同様に使用される。これらのタイプの化合物は、カルボジイミドを介したカップリングの速度を上げることもできる。典型的な追加の試薬には、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、またはＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基も含まれる。
溶媒の存在下でシリル化が行われる場合、前記溶媒は、所望により極性有機溶媒であり、より任意選択で極性非プロトン性有機溶媒である。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などのアミド系溶媒を使用できる。工程２の本発明では、酢酸アルキル溶媒を使用することができ、特に酢酸エチルはより具体的には任意である。
工程３の本発明では、塩素化炭化水素溶媒またはシアン化アルキル溶媒を使用することができ、特に、ジクロロメタンまたはアセトニトリルはより具体的には任意である。
別の実施形態で、シリル化は、シリル化剤及びアミノ酸またはペプチドから本質的になる液体シリル化媒体中で実施される。
本発明で、アミノ酸またはペプチドは、特に、そのＮ末端もしくは任意に別の位置で、アミノ保護されたアミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基に結合している、アミノ酸もしくはペプチド、またはアミノ酸類似体もしくはペプチド類似体を示すと理解される。
実施例３：式（Ｉ）の化合物を含む組成物の仕様
Figure 2022543391000065
１不純物に関するＩＣＨガイドラインＱ３Ｃ：残留溶媒のガイドライン
実施例４：トロフィネチドの代替の製造の実施例１、工程４、手順４Ｂ
この手順は、工程４、手順４Ｂの変形である。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨ（１当量）を、約５０当量の水中のＰｄ／Ｃ（重量で０．０２７当量、５重量％のＰｄを含有）に少しずつ加えた。反応混合物を、２０℃で５バールの圧力で少なくとも４時間ずつ４サイクルで水素添加した。反応を加速するために、Ｐｄ／Ｃ（重量で０．００２７当量）を必要に応じてサイクルの間に充填した。Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨからトロフィネチドへの変換をＨＰＬＣで監視した。反応が完了したら、触媒を濾過により除去し、水（１２．５当量）で洗浄して、水層をＥｔＯＡｃ（約１４当量）で洗浄した。相分離後、残留ＥｔＯＡｃを、２０℃で約３時間、真空下で窒素でスパージングすることにより、トロフィネチドを含む水溶液から除去した。水溶液を濾過した。トロフィネチドの最終濃度は約２５ｗｔ％であり、溶液はその後、生成物を単離するための噴霧乾燥の準備ができていた。
実施例５：トロフィネチドの代替の組成物
式（Ｉ）の化合物
Figure 2022543391000066
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000067
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000068
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含む組成物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルであり、前記組成物が、無水ベースで、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、前記組成物。
実施例６：トロフィネチドの代替の組成物
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000069
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）
Figure 2022543391000070
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2022543391000071
またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含む組成物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルであり、組成物が、無水ベースで、式（Ｉａ）の化合物を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、前記組成物。
実施例７：トロフィネチドの製品
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000072
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000073
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、使用のための使用説明書を備えた剤形を含むキットを含む、製品であって、前記製品が、製品中の式（Ｉａ）の化合物の指定された量の９５ｗｔ％と１０５ｗｔ％の間、例えば９６ｗｔ％、９７ｗｔ％、９８ｗｔ％、９９ｗｔ％、１００ｗｔ％、１０１ｗｔ％、１０２ｗｔ％、１０３ｗｔ％、または１０４ｗｔ％を含む、前記製品。
実施例８：トロフィネチドの製品
式（Ｉａ）の化合物
Figure 2022543391000074
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
Figure 2022543391000075
またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含み、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、及び式（ＩＸ）からなる群から選択される１つ以上の化合物を更に含む、使用のための使用説明書を備えた剤形を含むキットを含む、製品であって、前記組成物が、製品中の式（Ｉａ）の化合物の指定された量の９５ｗｔ％と１０５ｗｔ％の間、例えば９６ｗｔ％、９７ｗｔ％、９８ｗｔ％、９９ｗｔ％、１００ｗｔ％、１０１ｗｔ％、１０２ｗｔ％、１０３ｗｔ％、または１０４ｗｔ％を含む、前記製品。
実施例９：製品と組成物の分析
本明細書に開示される製品及び組成物は、液体クロマトグラフィー、ＵＰＬＣを使用する適切なクロマトグラフィー法、例えば、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８、１．７μｍ、１５０ｘ２．１ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡ（移動相Ａ）を含む水、及び水／ＡＣＮ７０／３０＋０．１％ＴＦＡ（移動相Ｂ）、（４％Ａ相／６％Ｂ相から１００％Ｂ相の範囲、４％Ａ相／６％Ｂ相でフラッシュ）、流量：０．３５ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、オートサンプラー温度：４℃、注入量：４ μｌ（例えば、１０ｍｌメスフラスコで約１０ｍｇの粉末を秤量し、水で希釈して調製）などの材料及び条件を使用して分析することができる。検出器の例は、ＵＶ（紫外線、ＵＶ２２０ｎｍ）及びＭＳ（質量分析）である。
［産業上の利用可能性］
本発明は、製薬、医療、及び他のヘルスケア分野での使用を見出す。

Claims (71)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022543391000076
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2022543391000077
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022543391000078
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含む組成物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｃ１－４アルキルである、前記組成物。
  2. 前記式（Ｉ）による化合物が、式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2022543391000079
    またはその水和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が存在しない、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で存在しており、前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が存在しない、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で存在しており、ただし、前記式（ＩＩ）もしくは前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つが存在する、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で存在している、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．１±０．０２ｗｔ％の間の量で存在している、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項１または２に記載の組成物。
  7. 前記式（ＩＩ）による化合物が、式（ＩＩａ）の化合物
    Figure 2022543391000080
    またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、またはその薬学的に許容される塩が存在しない、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２．０±０．４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記組成物が、式（ＩＩＩ）の化合物を含み、前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物
    Figure 2022543391000081
    またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 式（ＩＩＩ）の化合物を含み、前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物
    Figure 2022543391000082
    またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２．０±０．４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２．０±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項１１または１２に記載の組成物。
  14. 無水ベースで約９７ｗｔ％と約１００ｗｔ％の間、代わりに約９８ｗｔ％と約１００ｗｔ％の間、または約９９ｗｔ％と約１００ｗｔ％の間の前記式（Ｉａ）の化合物を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記式（ＩＩＩ）による化合物が、式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2022543391000083
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記式（ＩＶ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物
    Figure 2022543391000084
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～９及び１５～１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記式（Ｖ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物
    Figure 2022543391000085
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記式（ＶＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物
    Figure 2022543391000086
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～９、１９および２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記式（ＶＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022543391000087
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～９及び１９～２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項２３に記載の組成物。
  25. 式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2022543391000088
    を含む組成物であって、前記組成物が、
    ａ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＺ－Ｇｌｙ－ＯＨをカップリングすることと、または、
    ｂ）活性化剤、溶媒の不存在または存在下で、及びシリル化剤の不存在または存在下で、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨとＳｕｃ－ＯＨをカップリングして、それから得られたＺ－Ｇｌｙ－ＯＳｕとＨ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨをカップリングすることと、
    ｃ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、得られたＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＨ－Ｇｌｕ－ＯＨをカップリングすることと、
    ｄ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを得ることと、
    ｅ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを脱保護して、式（Ｉａ）の化合物を含む組成物を得ることと、によって得られる、前記組成物。
  26. 前記得られた組成物を溶媒に溶解または懸濁させる、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記組成物が、式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2022543391000089
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩を更に含み、及び所望により式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022543391000090
    またはその立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｃ１－４アルキルである、請求項２５または２６に記載の組成物。
  28. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が存在しない、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で存在しており、前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が存在しない、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で存在しており、ただし、前記式（ＩＩ）もしくは前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つが存在する、請求項２６または２７に記載の組成物。
  29. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で存在している、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．１±０．０２ｗｔ％の間の量で存在している、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の組成物。
  31. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２±０．４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１．５±０．３ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約１±０．２ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．７±０．１４ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．５±０．１ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．３±０．０６ｗｔ％の間の量で、または約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約０．２±０．０４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項２６または２７に記載の組成物。
  32. 前記式（ＩＩ）による化合物が、式（ＩＩａ）の化合物
    Figure 2022543391000091
    またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、またはその薬学的に許容される塩が存在しない、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩が、約０．００１±０．０００２ｗｔ％と約２．０±０．４ｗｔ％の間の量で存在している、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の組成物。
  35. 前記シリル化剤がシアノ基を含まない、請求項２５～３４のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 前記シリル化剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）ジエチルアミン、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン、１－（トリメチルシリル）イミダゾール及び３－（トリメチルシリル）２－オキサゾリドンからなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記工程ａ）の溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、請求項２５～３６のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 前記工程ｂ）の溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、請求項２５～３７のいずれか一項に記載の組成物。
  39. 前記工程ｃ）の溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、請求項２５～３８のいずれか一項に記載の組成物。
  40. 前記溶媒が、アルキルアセテート、塩素化炭化水素、アルキルシアニド、及びアミド系溶媒、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５～３９のいずれか一項に記載の組成物。
  41. 前記活性化剤が、カルボジイミド、アシルハライド、ホスホニウム塩、ウロニウム塩及びグアニジニウム塩からなる群から選択される、請求項２５～４０のいずれか一項に記載の組成物。
  42. 脱保護が水素添加によって達成される、請求項２５～４１のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 前記水素添加が、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で行われる、請求項４２に記載の組成物。
  44. 前記水素添加が、Ｐｄ／Ｓｉ触媒の存在下で行われる、請求項４２に記載の組成物。
  45. 前記水素添加が、約１０～４０℃の温度、または約２０～３０℃の温度、または約２５℃の温度で行われる、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の組成物。
  46. 前記水素添加が、約０～約６バールの圧力で行われる、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の組成物。
  47. 前記水素添加が、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの溶媒を使用して行われる、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の組成物。
  48. 以下の工程
    ａ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、Ｈ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＺ－Ｇｌｙ－ＯＨをカップリングすることと、または、
    ｂ）活性化剤、溶媒の不存在または存在下で、及びシリル化剤の不存在または存在下で、Ｚ－Ｇｌｙ－ＯＨとＳｕｃ－ＯＨをカップリングして、それから得られたＺ－Ｇｌｙ－ＯＳｕとＨ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨをカップリングすることと、
    ｃ）活性化剤、シリル化剤及び溶媒の存在下で、前記得られたＺ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－ＯＨとＨ－Ｇｌｕ－ＯＨをカップリングすることと、
    ｄ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを得ることと、
    ｅ）Ｚ－Ｇｌｙ－ＭｅＰｒｏ－Ｇｌｕ－ＯＨを脱保護し、それによりトロフィネチドを製造することであって、ここでトロフィネチドを溶媒に溶解または懸濁させる、前記製造することと、を含む、トロフィネチドを含有する組成物を製造する方法。
  49. 前記シリル化剤がシアノ基を含まない、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記シリル化剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド（ＴＭＡ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ－（トリメチルシリル）ジエチルアミン、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン、１－（トリメチルシリル）イミダゾール及び３－（トリメチルシリル）２－オキサゾリドンからなる群から選択される、請求項４８または４９に記載の方法。
  51. 前記工程ａ）の溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記工程ｂ）の溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記工程ｃ）の溶媒が、極性有機溶媒または極性非プロトン性有機溶媒である、請求項４８～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記溶媒が、アルキルアセテート、塩素化炭化水素、アルキルシアニド、及びアミド系溶媒、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４８～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記活性化剤が、カルボジイミド、アシルハライド、ホスホニウム塩、ウロニウム塩及びグアニジニウム塩からなる群から選択される、請求項４８～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 脱保護が水素添加によって達成される、請求項４８～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記水素添加が、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で行われる、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記水素添加が、Ｐｄ／Ｓｉ触媒の存在下で行われる、請求項５６に記載の方法。
  59. 前記水素添加が、約１０～４０℃の温度、または約２０～３０℃の温度、または約２５℃の温度で行われる、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記水素添加が、約０～約６バールの圧力で行われる、請求項５６～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記水素添加が、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１つの溶媒を使用して行われる、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 請求項１～４７のいずれか一項に記載の組成物を含む、製品。
  63. 前記製品がキットである、請求項６２に記載の製品。
  64. 式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2022543391000092
    その水和物、または薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
    Figure 2022543391000093
    または水和物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む、剤形、ならびにそれを必要とする対象への投与のための使用説明書を含む、キット。
  65. 式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、及び式（ＩＸ）からなる群から選択される１つ以上の化合物を更に含む、請求項６４に記載のキット。
  66. 無水ベースで、前記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の組成物。
  67. 無水ベースで、前記式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体、水和物もしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、請求項２～４７のいずれか一項に記載の組成物。
  68. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022543391000094
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2022543391000095
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022543391000096
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルであり、組成物が、無水ベースで、前記式（Ｉ）の化合物を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、組成物。
  69. 式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2022543391000097
    またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）
    Figure 2022543391000098
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び／または式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2022543391000099
    またはその立体異性体、水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含む組成物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１－４アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つがＣ１－４アルキルであり、前記組成物が、無水ベースで、前記式（Ｉａ）の化合物を、少なくとも９０ｗｔ％、例えば９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、及び９７ｗｔ％含む、前記組成物。
  70. 式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2022543391000100
    またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
    Figure 2022543391000101
    またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、を含み、使用のための使用説明書を備えた剤形を含むキットを含む、製品であって、前記製品が、前記製品中の前記式（Ｉａ）の化合物の指定された量の９５ｗｔ％～１０５ｗｔ％の間、例えば９６ｗｔ％、９７ｗｔ％、９８ｗｔ％、９９ｗｔ％、１００ｗｔ％、１０１ｗｔ％、１０２ｗｔ％、１０３ｗｔ％、または１０４ｗｔ％を含む、前記製品。
  71. 式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2022543391000102
    またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩａ）の化合物
    Figure 2022543391000103
    またはその水和物、もしくは薬学的に許容される塩を含み、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、及び式（ＩＸ）からなる群から選択される１つ以上の化合物を更に含む、使用のための使用説明書を備えた剤形を含むキットを含む、製品であって、前記組成物が、前記製品中の前記式（Ｉａ）の化合物の指定された量の９５ｗｔ％と１０５ｗｔ％の間、例えば９６ｗｔ％、９７ｗｔ％、９８ｗｔ％、９９ｗｔ％、１００ｗｔ％、１０１ｗｔ％、１０２ｗｔ％、１０３ｗｔ％、または１０４ｗｔ％を含む、前記製品。
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