JPH09512010A

JPH09512010A - タキキニン拮抗薬

Info

Publication number: JPH09512010A
Application number: JP7526979A
Authority: JP
Inventors: ホーウエル，デイビツド・クリストフアー; ハウスン，ウイリアム; プリツチヤード，マーテイン・クライブ; レイフイー，ジエニフアー
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1994-04-15
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 1997-12-02
Also published as: US5610145A; NZ283285A; AU698239B2; EP0755404A1; US5767088A; CA2183991A1; WO1995028418A3; WO1995028418A2; AU2129895A

Abstract

(57)【要約】本発明の化合物は、タキキニン拮抗薬である。化合物は、苦痛、うつ病、不安、恐慌、精神分裂病、神経痛、嗜癖疾患、炎症性疾患、胃腸疾患、血管疾患、および神経病理学的疾患の治療に有用であることが期待される高度に選択的および機能的NK₃拮抗薬である。

Description

【発明の詳細な説明】タキキニン拮抗薬発明の背景最近の10年間にわたって、哺乳動物のタキキニン神経ペプチドの生物学の理解が大きく進歩している。現在、共通のＣ−末端配列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂を共有するサブスタンス−Ｐ(1)、ニューロキニンＡ(NKA)(2)およびニューロキニンＢ(NKB)(3)〔Nakanishi S.，Physiol．Rev. 67: 117(1987)〕が広く末梢および中枢神経系(CNS)に分布し、これらの物質がNK₁、NK₂およびNK₃と称される少なくとも３種の受容体型と相互作用するということが確認されている〔Guard S.等，Neuroci．Int. ，18: 149(1991)〕。サブスタンス−Ｐは、NK₁受容体に対してもっとも高い親和性を示しそしてこれに反してNKAおよびNKBは、それぞれNK₂およびNK₃受容体と選択的に結合する。最近、すべての３種の受容体が、クローン化されそして配列解析されそしてＧ−蛋白結合“スーパーファミリー(super famil y)”の受容体の構成員であることが証明されている〔Nakanishi S.，Annu．Rev ．Neurosci. ，14：123(1991)〕。多数の証拠が、苦痛伝達、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、免疫系の活性（炎症性苦痛）および神経性炎症を包含する種々な生物学的活性におけるタキキニン神経ペプチドの関与を支持している〔Pernow B.，Pharmacol．Rev.，35: 85(1983)〕。しかしながら、現在まで、タキキニン神経ペプチドの生理学的役割の詳細な理解は、良好な生物学的利用能およびCNS 浸透の両方を有する選択性の、高親和性の、代謝的に安定なタキキニン受容体拮抗薬の欠乏により、非常に妨げられている。いくつかのタキキニン受容体拮抗薬が記載されているけれども〔Tomczuk B.E.等，Current Opinions in Therapeutic Patents，1: 197(1991)〕、これらの大部分は、内因性の哺乳動物のタキキニンを構成する１個または２個以上のアミノ酸の変性および（または）除去によって開発されたものであり、その結果得られた分子は、なお貧弱な薬動力学的性質を有しそして生体内活性に制限されるペプチドである。しかしながら、1991年以来、多数の高い親和性の非ペプチド性拮抗薬が報告されている。Snider R.M.等〔Science 251: 435(1991)〕およびGarret C.等〔Proc ．Natl．Acad．Sci. ，88: 10208(1991)〕は、NK₁受容体における拮抗薬としてそれぞれCP-96,345およびRP67580を記載しておりそして他方において、Advenier C .等〔Brit．J．Pharmacol.，105: 78(1992)〕は、NK₂受容体に対して高い親和性および選択性を示すSR 48969に対するデータを与えている。より最近、Macleod 等〔J．Med．Chem.，36: 2044(1993)〕は、NK₁受容体拮抗薬として一連の新規なトリプトファン誘導体を発表している。現在まで記載された非ペプチド性のタキキニン受容体拮抗薬の大部分が、直接的にまたは間接的に、一次スクリーンとしてきびしい放射リガンド結合検査を使用して多数の化合物収集のスクリーニングから得られたものであるということは、重要なことである。最近、NK₁受容体に対して高い親和性を有する“ジペプチド”であるFK 888が報告されている〔Fuji i J.等，Neuropeptide 22: 24(1992)〕。国際公開WO 93／01169、WO 93／01165およびWO 93／001160は、ある非ペプチド性タキキニン受容体拮抗薬を開示している。 NKBそしてまたはNK₃受容体は、末梢および中枢神経系全体に分布している〔Ma ggi等，J．Auton，Pharmacol.，13: 23(1993)〕。NKB は、胃酸分泌；食欲調節；セロトニン作動、コリン作動およびドパミン作動系のモジュレーション；平滑収縮およびニューロンの興奮を包含する種々な生物学的作用をNK₃受容体を経て仲介するものと信じられる。この技術を記載している最近の文献は、Polidor等，Neuroscience Letts.，103: 320(1989); Massi等，Neu roscience Letts. ，92: 341(1988)およびImprota等，Peptides 12: 1433(1991) を包含する。ドパミン作動〔Elliott等，Neuropeptides 19: 119(1991)〕、コリン作動〔Stoessl等，Psycho．Pharmacol.，95: 502(1988)〕およびセロトニン作動〔Stoessl等，Neuroscience Letts.，80: 321 (1987)〕系との作用のために、 NKBは、精神病性行動、記憶機能およびうつ病において役割を果たす。したがって、NK₃受容体におけるNKBの作用に拮抗することのできる化合物は、苦痛、うつ病、不安、恐慌、精神分裂病、神経痛、嗜癖疾患、炎症性疾患を包含する種々な疾患；結腸炎、クローン病、炎症性腸疾患および飽満を包含する胃腸疾患；アンギナおよび片頭痛のような血管疾患およびパーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経病理学的疾患の治療および予防に有用である。発明の要約本発明は、タキキニン拮抗薬に関するものである。本発明の化合物は、高度に選択性および機能性のNK₃拮抗薬であることが証明された。本発明の化合物は、式の化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。上記式において R¹は水素、 OR⁴、 CO₂R⁴、アルキル、ハロゲン、(CH₂)_mCO₂R⁴、(CH₂)_mOR⁴（式中、ｍは１〜６の整数でありそしてR⁴は水素またはアルキルである）から選択された０〜３個の置換分を有する４〜10個の炭素のシクロ−またはポリシクロアルキル、または置換されないまたはアルキル、ハロゲン、ニトロ、CF₃、(CH₂)_pOR⁶、(CH₂)_pCO₂ R⁶、(CH₂)_pNR⁶R₇（式中、ｐは０〜６の整数でありそしてR⁶およびR⁷は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）から選択された１〜３個の基により置換されたフェニルであり；Ａは、-(CH₂)_q(C(CH₃)₂)_r(CH₂)_s-（式中、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ０〜６、０〜１および０〜６の整数である）であり； Ar¹およびAr²は、それぞれ独立して、置換されないかまたはアルキル、ハロゲン、ニトロ、CF₃、(CH₂)_tOR⁶、(CH₂)_tCO₂R⁶または(CH₂)_tNR⁶R⁷（式中、ｔは０〜６の整数でありそしてR⁶およびR⁷は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）から選択された１〜３個の置換分により置換されたフェニルであり；ＸおよびＹは、それぞれ独立して -CONH-、 -CONCH₃-、 -COO-、 -CH₂NH-、 -NHCO-、 -CH₂O-、 -COCH₂-、または -CH₂CH₂- であり；ｎは、０〜10の整数であり；そして R²はメチルであり； R³は水素； -(CH₂)_nOR⁸、 -CO₂R⁸、 -NHCOCH₃、 -NR⁸R⁹、 -SO₂Me、 -SOMe、 -SO₂NH₂、 -CONR⁸R⁹、 -NHCONR⁸R⁹、 -COR⁴ （式中、ｎは０〜６の整数であり、R⁴は上述した通りであり、R⁸およびR⁹はそれぞれ独立して、水素またはアルキルである）、 −グアニジン、 −アミジンから選択された０〜３個の置換分を有する３〜10個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり； R³は、また（式中、ｔは０〜５の整数であり、ｖは０〜２の整数であり、ｕは０〜４の整数でありそしてR¹⁰は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、COOH、CO₂アルキル、CONR⁸R⁹ 、NHCONR⁸R⁹、グアニジンまたはアミジンである）である。すべての立体異性体（●、▲）が考慮に入れられる。本発明の好ましい化合物は、 R¹が水素、 OR⁴、 CO₂R⁴（式中、R⁴は水素、メチルまたはエチルである）、４〜８個の炭素のシクロアルキル、 10個の炭素のビシクロアルキル、 10個の炭素のトリシクロアルキル、またはフェニルであり；Ａが、-(CH₂)_q(C(CH₃)₂)_r(CH₂)_s-（式中、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ０〜２、０〜１および０〜４の整数である）であり； Ar¹およびAr²が、それぞれ独立して、置換されないかまたはアルキル、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNH₂により１回または２回置換されたフェニルであり；ＸおよびＹが、それぞれ独立して -CONH-、 -CONCH₃-、 -CO₂-または -CH₂NH-であり；ｎが、０〜９の整数であり；そして R³が水素、 OH、OCH₃、CO₂R⁸、NHCOCH₃、NR⁸R⁹、CONR⁸R⁹、NHCONR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹は、それぞれ独立して水素およびメチルから選択されたものである)またはCOCH₃から選択された０〜３個の置換分を有する３〜10個の炭素の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル、（式中、ｕは０〜４の整数でありそしてR⁶およびR⁷は、それぞれ独立して水素およびメチルから選択されたものである）である上記式Ｉの化合物である。好ましい立体異性体は、●がＳでありそして▲がＲである場合である。本発明のより好ましい化合物は、 R¹が水素、 OR⁴、 CO₂R⁴（式中、R⁴は水素またはメチルである）、５〜７個の炭素のシクロアルキルであり；Ａが、-(CH₂)_q(C(CH₃)₂)_r(CH₂)_s-（式中、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ０〜３、０〜１および０である）であり； Ar¹およびAr²が、それぞれ独立して、置換されないかまたはアルキル、塩素またはCF₃により１回または２回置換されたフェニルであり；ＸおよびＹが、それぞれ独立して -CONH-、 -CONCH₃-、 -CO₂-または -CH₂NH-であり：ｎが０〜９であり、そして R³が水素、 OH、OCH₃、CO₂R⁸、CONR⁸R⁹またはNHCONR⁸R⁹から選択された０〜３個の置換分を有する３〜10個の炭素の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル、（式中、ｕは０〜３の整数であり、R⁶およびR⁷はそれぞれ独立して水素およびメチルであり、R⁸およびR⁹は、それぞれ独立して水素およびメチルである）である上記式Ｉの化合物である。好ましい立体異性体は、●がＳでありそして▲がＲである場合である。本発明のさらにより好ましい化合物は、 R¹がシクロヘキサン、シクロペンタン、メチルシクロヘキサン、メチルシクロペンタン、フェニルエチル、ｔ−ブチル、 2,2−ジメチルプロパン、または 2,2−ジメチルペンタンであり；Ａが、ｑ、ｒおよびｓが０である場合のＡであり； Ar¹およびAr²が、それぞれフェニルであり；ＸおよびＹが、それぞれ独立して、-CONH-および-CH₂NH-から選択されたものであり；ｎが、３〜８の整数であり； R³が OH、-OCH₃、-CONR⁸R⁹、-NHCONR⁸R⁹から選択された１個の置換分を有する３〜９個の炭素の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル、（式中、ｕは０〜３の整数でありそしてR⁸およびR⁹は、それぞれ独立して水素およびメチルから選択されたものである）である場合の化合物である。本発明の特に好ましい化合物の例は次の通りである。Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− （８−ヒドロキシオクチル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− （９−アミノ−９−オキソノニル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸（10：７）塩；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− 〔４−（４−メトキシフェニル）ブチル〕−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− 〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α− メチル−Ｎ−３−メチルブチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α− メチル−Ｎ−（５−フェニルペンチル）−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− シクロペンチル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− （８−メトキシオクチル）−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− （７−カルボキシヘプチル）−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− 〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（２−シクロペンチルエチル）−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− 〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；トランス−Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル〕−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α− メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔（４−ヒドロキシフェニル）アセチル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α− メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α −メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α− メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔〔(3,4−ジクロロフェニル)メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔〔(オクタヒドロ−２−ナフタレニル)オキシ〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−３− クロロ−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；３−クロロ−Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−DL−フェニルアラニル−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド；〔２−〔〔２−アミノ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル〕アミノ〕−１−（フェニルメチル）エチル〕−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ− 〔７−〔（アミノカルボニル）アミノ〕ヘプチル〕−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α− メチル−Ｎ−〔８−（メチルスルホニル）オクチル〕−Ｄ−フェニルアラニンアミド；（１−（１−〔２−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）エチルカルバモイル〕−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル；およびＮ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α− メチル−Ｎ−〔９−（メチルアミノ）−２−オキソノニル〕−Ｄ−フェニルアラニンアミド。式Ｉの１種または２種以上の化合物の治療的に有効な量および医薬的に許容し得る担体の医薬組成物は、中枢神経系疾患、例えば限定するものではないが、苦痛、不安、うつ病および精神分裂病、恐慌、嗜癖疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物は、また限定するものではないが、結腸炎、クローン病、炎症性腸疾患および飽満を飽和する胃腸疾患を治療するのに有用であることが期待される。化合物はまた、呼吸系疾患、例えば限定するものではないが、喘息を治療するのに有用であることが期待される。化合物はまた、炎症を治療するのに有用であることが期待される。化合物はまた、循環機能不全を治療するのに有用であることが期待される。詳細な説明式Ｉの化合物は、さらに次の通り定義される。 “アルキル”なる用語は、とくにことわらない限り１〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を意味しそして、例えばメチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ウンデシル、ドデシルなどを包含する。 “シクロアルキル”なる用語は、とくにことわらない限り、３〜12個の炭素原子を含有する飽和の炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。 “ポリシクロアルキル”なる用語は、とくにことわらない限り、シクロアルキルに対して上述したような２個または３個以上の環、例えばアダマンチル、ノルボルニルおよびボルニルを意味する。 “ハロゲン”なる用語は、塩素、弗素、臭素または沃素である。式Ｉの化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および（または）塩素塩を形成することができる。これらの形態は、すべて本発明の範囲内にある。式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜リン酸などから誘導された塩、ならびに非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含する。すなわち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も、企図される〔例えば、Berg e S.M.等,“Pharmaceuticol Salts”，J．of Pharma．Sci. 66:1(1977)参照〕。上記の塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で遊離の塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより製造される。好ましくは、式Ｉのペプチドは、得られるpHが４以下であるように、所望の水溶液で処理することによって、酸塩に変換することができる。溶液を、Ｃ18カートリッジを通過させてペプチドを吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、ペプチドを極性有機溶剤、例えばメタノール、アセトニトリル、これらの水性混合物などで溶離しそして減圧下における濃縮ついで凍結乾燥により単離することができる。遊離塩基形態は、普通の方法で塩形態を塩基と接触させそして遊離塩基を単離することによって、再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解度のようなある物理学的性質において、それぞれの塩形態とは若干異なっているけれども、その他の点においては、本発明の目的に対して、塩は遊離塩基と均等である。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである〔例えば、上述したBerge S. M.等の文献参照〕。上記の酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。好ましくは、式Ｉのペプチドは、得られるpHが９以上であるように、所望の塩基の水溶液で処理することによって塩基塩に変換することができる。溶液を、普通の方法でＣ18 カートリッジを通過させてペプチドを吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、ペプチドを極性有機溶剤、例えばメタノール、アセトニトリル、これらの水性混合物などで溶離しそして減圧濃縮次いで凍結乾燥により単離することができる。遊離酸形態は普通の方法で塩形態を酸と接触させ、そして遊離酸基を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶剤中の溶解度のようなある物理学的性質において、それぞれの塩形態とは若干異なっているけれども、その他の点においては、本発明の目的に対して、塩は遊離酸と均等である。本発明のある化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に含まれることを企図する。本発明の化合物のあるものは、１個または２個以上のキラル中心を有しそしてそれぞれの中心はR(D)またはS(L)配置で存在することができる。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当な混合物を包含する。本発明の化合物は、NK₃受容体の高度に選択的かつ競合的拮抗薬である。化合物は、インビトロ末梢モルモット回腸アッセイおよび中枢モルモット内側手綱パラダイムにおいて試験した（表Ｉ参照）。これらの二つのインビトロ機能アッセイに対するプロトコールを、以下に説明する。モルモット内側手綱アッセイにおいては、脳スライス組織標本のモルモット内側手綱ニューロンから、細胞外記録をインビトロで行なった。化合物は、発火頻度のセンクタイド−誘発増加を遮断する能力について試験した。最高値の減少のないセンクタイド用量−反応曲線の右方向への平行移動を、競合的拮抗作用の指標として使用した。拮抗作用に対する平衡定数（Ke）値を、別の実験から得そして平均Ke値を求め、これを最終欄に示した。試験した化合物は、基礎ニューロン発火頻度に対していかなる作用をも有していなかった。モルモット回腸アッセイに対する実験操作は、次の通りである。選択的NK₁アゴニスト(Met-O-Me¹¹)サブスタンスＰ（サブスタンスＰ−メチルエステル、SPOMe）に対する非累積濃度−反応曲線を、推定上の拮抗薬の作用を評価するために、アゴニストに対する濃度−反応曲線を、推定上の拮抗薬の不在下においてそしてそれから既知の濃度の推定上の拮抗薬の存在下において得た。SPOMeに対する収縮反応は、この一つの物質に対する最高反応の百分率として表示しそして濃度−反応データは、ロジスティック関数Ｒ＝100.Xⁿ／(EC₅₀ ⁿ＋Xⁿ)〔式中、Ｒは反応であり、Ｘはアゴニスト濃度であり、E C₅₀は、曲線に対する“位置母数(location parameter)”（最高反応の50％を生ずるアゴニストの濃度、EC₅₀の値に対する近似値）でありそしてｎは曲線の“こう配係数”である〕に対してInpolot（Graphpad Software Inc.）における最小自乗反復法により適合させた。拮抗薬の作用は、log(濃度)−反応曲線の右方向への移動として観察しそして一般に、これは〔EC₅₀〕_Aと〔EC₅₀〕_Cとの間の“用量化”(DR)によって数量化した。これらのパラメーターは、それぞれ拮抗薬の存在下および不存在下で得られた測定値である。拮抗薬の任意の一つの濃度における少なくとも３回の観察および拮抗薬の少なくとも三つの濃度を使用してDRに対する評価を反復することによって、log（DR-1）アゴニスト−log〔拮抗薬〕をプロットすることによるSchild分析により拮抗薬の親和性を求めた。このプロットは回帰分析により分析したそして最良の適合の線のこう配が単一体(unity)と有意に異ならない場合は、単一体に無理に一致させたこう配との回帰分析からの横座標上の切片 (intercept)は、拮抗薬解離定数の推定値であるK_Bの負の対数（pK_B）としてとった。本発明の化合物は、また以下に記載するNK₃受容体結合アッセイにおいて評価した。使用の日に、細胞を解凍し、培地でうすめそして1000ｇで４分間遠心分離することによってチャイニーズハムスター卵巣細胞膜を調製した。得られたペレットを、検査緩衝液〔３mMのMnCl₂、0.02％のBSA、40μg／ｌのバシトラシン、２μg ／mlのキモスタチン、２μMのホスホラミドンおよび４μg／mlのロイペプチンを含有する50mMのトリス、pH7.4〕に再懸濁液しそして上述したように遠心分離によって洗浄した。それから、細胞をアッセイ用緩衝液に再懸濁し、計数しそして容量を適当に調節した。細胞懸濁液をブリンクマンポリトロン（セッティング６、３×10Ｓ）を使用して均質化しそして１管当り0.2〜0.25ミリオンの細胞の相当量を加えた。競合研究のために、膜を試験化合物の存在下および不存在下において、〔¹²⁵Ｉ〕−〔MePhe⁷〕ニューロキニンＢ（40〜100pM）と一緒に、22℃で 90分インキュベートした。アッセイは、Brandel収穫器を使用して真空下で0.1％ PEIを予備浸透させたGF／Ｃフィルター上に少なくとも２日間濾過することによって終了させそして結合した化合物をガンマカウンターを使用して測定した。すべての場合において比結合は、１μMセンクタイドによって定義した。スキーム１〜３は、実施例において見出される最終化合物の製造に必要な中間体の合成を説明する。スキーム１においては、BocPheαMePheOH中間体は、αMePheOMeのＲまたはＳ異性体に対する酸Boc(S)Pheの活性エステルカップリング、次いで塩基接触加水分解によって製造される。メチルエステルαMePheOMeは、塩化チオニルおよびメタノールの使用によって、容易に入手できる酸から合成される。アミン中間体IIIおよびIVの合成は、スキーム２に記載する通りである。相当するアミノ酸への容易に入手できる９−ブロモ−１−ノナノールの変換は、当初の濃硝酸を使用した酸へのアルコールの変換次いでアジドによる臭素の置換および接触水素添加によるアミンへのアジドの変換によって達成される。Boc基によるアミンの保護次いでメチルエステルの形態の酸の保護は、Boc基の酸接触脱保護後に、必要なアミノ酸メチルエステル中間体IIIを与える。同様にして、中間体IVは、８−ブロモ−１−オクタノールの臭素原子のアジド置換次いでアミンへのアジド基の接触還元によって製造した。スキーム３は、４−アリールブチルアミン誘導体である中間体Ｖの合成を説明する。無水コハク酸によるアニソールのフリーデル−クラフツアシル化によって γ−ケト酸を得次にこれを還元してアリールアルキル酸誘導体を得た。この化合物は、アミド次いでボランメチルスルフィド複合体による還元によって、中間体Ｖに変換した。実施例１〜３の合成は、スキーム４に記載される通りである。酸中間体Ｉとアミン中間体IVおよびＶとの活性エステルカップリングによって、それぞれ実施例１および３の化合物を得た。実施例２の化合物は、中間体Ｉから出発して、当初の中間体IIIとの活性エステルカップリング次いで相当する酸へのメチルエステルの塩基加水分解および活性エステル法による標的アミドへの最終変換によって製造した。スキーム５および６は、さらに中間体VI〜IXとして記載した中間体の合成を説明する。アミン中間体VIおよびVIIである５−フェニル−１−ペンチルアミンおよびシクロペンチルエチルアミンは、相当するアルコールから、トシレートへのアルコールの変換次いでアジドによるトシレートの置換および標的アミンVIおよびVIIへのアジドの還元によって製造した。中間体VIIIおよびIXは、何れもショッテン−バウメンアシル化によって容易に入手することのできる８−アミノ−１ −オクタン酸から製造されたＮ−Boc保護された８−アミノ−１−オクタン酸から製造した。Ｎ−Boc−８−アミノ−１−オクタン酸の酸をアルコールに変換し次いでトリメチルシリルジアゾメタンを使用してメチル化して、Boc基の酸接触除去後に、中間体VIIIを得た。Ｎ−Boc−８−アミノ−１−オクタン酸の酸基を活性エステル法を使用してエステル化し次いでBoc基を酸接触除去して中間体IX を得た。実施例４〜13の合成は、スキーム７に記載する通りである。これらの合成の中心出発物質は、Boc(S)Phe(RS)αMePheOHである。実施例４〜８の化合物は、それぞれ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン、３−メチルブチルアミン、５−フェニル−１−ペンチルアミン、シクロペンチルアミンおよび中間体III に対する活性エステルカップリングによって、中心中間体から製造される。実施例９の化合物は、酸中間体に対する中間体IXの活性エステル仲介カップリング次いで所望の酸を与える塩基接触加水分解によって合成される。最後に、実施例10〜 13の化合物は、それぞれＮ−アセチルエチレンジアミン、シクロペンチルエチルアミン(VII)、２−（４−クロロフェニル）エチルアミンおよびトランス−４− （アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸に対する酸中間体の活性エステルカップリングによって製造した。スキーム８において、実施例14の化合物は、当初のＮ−Boc保護、活性エステル法によるアミドの製造、Ｎ−Boc基の酸接触除去およびBoc(S)PheOpfpに対する最終カップリングによってαMePheから製造される。TFAによるＮ−Boc基の除去によってアミン中間体(S)Phe(RS)αMePheNH₂を得、この化合物から、それぞれ４ −ヒドロキシフェニル酢酸に対する活性エステルカップリングおよびシクロヘキシルメチルクロロホルメートに対する付加によって実施例15および16の化合物を製造した。スキーム９においては、実施例17および18の化合物は、アミン中間体（XII）に対するそれぞれクロロギ酸イソブチルおよびクロロギ酸3,4−ジクロロベンジルの付加によって製造した。中間体XIIは、Fmoc(S)PheOpfpに対するカップリング次いでFmoc基のピペリジン接触脱保護によって、TFA(RS)αMePheNH₂から製造した。実施例19の化合物の合成は、スキーム10に記載される通りである。アミン中間体XIIに対するデカヒドロ−２−ナフトールのｐ−ニトロフェニルカーボネートの塩基促進カップリングによって、所望のカルバメート誘導体実施例19を得た。スキーム11は、実施例20および21の化合物の合成を説明する。実施例21の化合物は、ｍ−クロロフェニルアラニンメチルエステルから誘導されそして初期のＮ−Boc保護、相当するカルボン酸へのメチルエステルの加水分解次いで中間体XI、TFA(R)αMePheNH₂に対する酸基の活性エステルカップリングによって合成される。実施例20の化合物は、α−メチル−ｍ−クロロフェニルアラニンから出発し、それからこの化合物を、活性エステル法を使用して、Boc(S)Phe にカップリングさせそしてこのメチルエステルを、酸への塩基接触加水分解次いで活性エステルアンモノリシスによって実施例20におけるアミドに変換することにより合成される。実施例22のアミノメチレンアミド結合同配体誘導体の合成は、スキーム12において脱明される。この合成に対する出発物質は、Ｎ−Boc保護されたフェニルアラニノールである。それから、この化合物を、Sweun条件を使用して、アルデヒドに酸化し、次にこの化合物を、(S)フェニルアラニンアミドに還元的にカップリングさせて実施例22の化合物を得る。実施例23の化合物の合成は、スキーム13において説明される。反応系内で発生させたカルボン酸誘導体(1)の非対称無水物を、THF中においてLiBH₄で還元してアルコール(2)を得た。この化合物の窒素保護Boc基を、TFAで除去してTFA塩(3) を得た。次に、この化合物を、活性エステル法を使用して、Boc(S)Phe(R)αMePh eにカップリングさせてアミド(4)を得た。この化合物のＣ−末端アルコール部分は、ジクロロメタン中でTsClおよび塩基を使用してトシレートを製造し次いで次にNaN₃で置換することによって、その相当するアジド(6)に変換した。このアジドを、リンドラー触媒上で接触的に還元してアミド(7)を得、それから、この化合物を、THF中でイソシアン酸トリメチルと反応させることによって、標的尿素(8)に変換した。実施例24の化合物の合成は、スキーム14において説明される。相当するトシレート(2)への(1)のアルコール部分の変換は、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン／DMAP中におけるTsClとの反応によって達成した。DMF中におけるメタンチオールおよびK₂CO₃とトシレートとの反応によって、チオエーテル(3)を得た。この化合物を、ジクロロメタン中においてMCPBAを使用することにより酸化して標的スルファン(4)を得た。実施例25の化合物の合成は、スキーム15において説明される。ブタン−２−オン中におけるブロモアセトアミドおよびK₂CO₃による(1)のフェノールＯ−アルキル化によって、エーテル(2)を得た。それから、(2)のアルキルアルコール部分を、ジクロロメタン中におけるTsClおよびピリジンとの反応によって、クロロ類似体(3)に変換した。次に、DMF中でNaN₃と反応させてアジド(4) を得、それからこの化合物を、リンドラー触媒上で接触的に還元してアミン(5) を得た。それから、この化合物を活性エステル法を使用して、Boc(S)Phe(R)αMe Pheにカップリングさせて標的アミド(6)を得た。中間体本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態で製造しそして投与することができる。すなわち、本発明の化合物は注射によって、すなわち静脈内的に、筋肉内的に、皮内的に、皮下的に、十二指腸内的にまたは腹腔内的に投与することができる。また、本発明の化合物は吸入によって、例えば鼻内的に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。当業者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成分として、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有することができる。本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際しては、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であることができる。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシエー、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質としても作用し得る１種または２種以上の物質であることができる。粉末においては、担体は微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性成分を適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物５％または10％〜約70％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”なる用語は、他の担体を有しているかまたは有していない活性成分が担体により囲まれそしてその結果担体が活性成分と一緒になったカプセルを与える担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図するものである。同様に、カシエーおよびロゼンジも、また、包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシエーおよびロゼンジは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。坐剤の製造に際しては、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセライドの混合物またはココアバターを、はじめに融解しそして活性成分を、例えば撹拌によってその中に均質に分散する。それから、融解した均質な混合物を、普通の大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。液状形態の製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水または水性プロピレングリコール溶液を包含する。非経口的注射に対しては、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および濃化剤を加えることによって製造することができる。経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水中に分散させることによって製造することができる。また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換すべく企図された固体形態の製剤も、また包含される。このような液状形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。医薬製剤は、好ましくは単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位使用量に小分けされる。単位使用形態は、包装された製剤、すなわち別々の量の製剤を含む包装、例えば分包された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末であることができる。また、単位使用形態は、カプセル、錠剤、カシエーまたはロゼンジそれ自体であってもよく、またはそれは、包装された形態のこれらの何れかの適当な数であってもよい。単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価によって、0.1mg〜200mg、好ましくは0.5mg〜100mgに変化または調節することができる。必要に応じて、組成物は、また他の適合性のある治療剤を含有することもできる。治療的使用において、NK₃受容体の高度に選択的かつ競合的拮抗剤である本発明の医薬方法に利用される化合物は、一日につき約0.01mg〜約500mg／kgの始発使用量において投与される。約0.01mg〜約100mg／kgの一日の使用量範囲が好ましい。しかしながら、使用量は、患者の必要条件、治療される病気の程度および使用される化合物によって変化することができる。特定の状況に対する適当な使用の決定は、当業者の熟練の範囲内にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量より低い小量の使用量で開始される。その後、状況下における最適の効果に達するまで、使用量を小量ずつ増加する。便宜上、必要に応じて、一日当りの全使用量を分割しそして小量ずつ投与することができる。以下の非−限定的な実施例は、本発明の化合物を製造する方法を説明するものである。実施例１Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（８−ヒドロキシオクチル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド工程１ RαMePhe → RαMePheOMe Ｈ−α−メチル−〔R〕−フェニルアラニンメチルエステル塩化チオニル(16.2ml、225ミリモル）を、−10℃の撹拌した冷却したメタノール(120ml)に20分にわたって滴加した。α−メチル−〔R〕−フェニルアラニン(8 .08ｇ、45ミリモル)の添加後、混合物を室温にしそして16時間撹拌した。それから、反応混合物を３時間還流し、冷却しそしてメタノールを真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル（300ml）／飽和水性重炭酸ナトリウム（300ml）にとった。重炭酸ナトリウム層を、酢酸エチルで洗滌しそして有機層を合し、水で洗滌しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを真空中で除去して油として生成物6.72ｇ（78％）を得た。 IR（フィルム）：3376(NH)，3030，2951(CH)，1732(C＝O) NMR(CDCl₃)：1.41(3H，s，αCH₃)，2.71-3.23(2H，m，βCH₂)，3.70(3H，s，O CH₃)，7.13-7.35(5H，m，芳香族) 工程２ RαMePheOMe → BocSPheRαMePheOMe ｔ−ブトキシカルボニル−〔S〕−フェニルアラニン−α−メチル−〔R〕−フェニルアラニンメチルエステルジメチルホルムアミド(20ml)中のｔ−ブトキシカルボニル−〔S〕−フェニルアラニン（8.24ｇ、31ミリモル）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアミン（10.74m l、62ミリモル）およびHBTU（11.77ｇ、31ミリモル）を加えた。室温で20分撹拌した後、ジメチルホルムアミド中のα−〔R〕−フェニルアラニンメチルエステル(６ｇ、31ミリモル)を、10分間にわたって滴加した。反応混合物を、５日間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルにとった。この酢酸エチルを、２Ｎ塩酸、10％水性重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。60 ％酢酸エチル／ヘキサンまで増加した30％酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュカラム上で精製して白色のフォーム状物質12.91ｇ（94％）を得た。 NMR（CDCl₃）：1.28-1.54(12H，m，(CH₃)₃CおよびαCH₃)，2.97-3.37(4H，m， βCH₂×2)，3.72(3H，s，OCH₃)，4.16-4.30(1H，m，αCH)，5.00(1H，m，ウレタンNH)，6.34(1H，ｓ，アミド)，6.93-7.30(10H，m，芳香族) 工程３ BocSPheRαMePheOMe → BocSPheRαMePheOH （Ｉ）ｔ−ブトキシカルボニル−〔S〕−フェニルアラニン−α−メチル−〔R〕−フェニルアラニン 1,4−ジオキサン中のｔ−ブトキシカルボニル−〔S〕−フェニルアラニン−α −メチル−〔R〕−フェニルアラニンメチルエステル (12.91ｇ、29ミリモル)の撹拌溶液に、45分にわたって、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（58.5ml、58ミリモル）を滴加した。混合物を、一夜撹拌しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル（200ml）と水（500ml）との間に分配した。水性層を２Ｍ塩酸（〜29ml）で酸性にしてpH３となしそして酢酸エチル(３ ×200ml)で抽出した。合した層を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して白色の固体10.35ｇ（83％）を得た。融点123〜128℃。〔α〕_D ²¹＝＋6.0°(MeOH中Ｃ＝0.68) NMR(CDCl₃)：1.34(9H，s，(CH₃)₃C)，1.58(3H，s，αCH₃)，2.91-2.94(2H，m ，βCH₂)，3.24，3.37(2H，2×d，J=13.6 Hz，βCH₂)，4.45-4.55(1H，m，αCH) ，5.18-5.28(1H，m，ウレタン)，6.70(1H，s，アミド)，7.06-7.29(10H，m，芳香族) IR(フィルム)3322(NH)，2925(CH)，1709(ウレタン，C=O)，1660(アミドＩ) 工程４ Br(CH₂)₈OH → N₃(CH₂)₈OH ８−アジド−オクタン−１−オール８−ブロモ−オクタン−１−オール（2.61ｇ、12.5ミリモル）を、Dmf（30ml ）に溶解しそしてナトリウムアジド（0.89ｇ、13.75ミリモル）を加えた。反応混合物を90℃に加熱しそして一夜撹拌した。それから、溶液を室温に冷却しそして氷上に注加した。この水性液を、DCM(３×200ml)で抽出しそして合した抽出液を、ブライン(２×200ml)で洗滌しそしてそれからMgSO₄上で乾燥した。この溶液を濾過しそして溶剤を真空中で除去して黄色の油1.99ｇ（収率93％）を得た。 IR（フィルム）：3355，2932，2858および2096cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.34-1.59(8H，m，CH₂×4)，3.25(2H，t，J=7 Hz，CH ₂N₃)，3. 64(2H，t，J=6.6 Hz，CH ₂OH) 工程５ N₃(CH₂)₈OH → H₂N(CH₂)₈OH （IV）８−アミノ−オクタン−１−オール８−アジド−オクタン−１−オール（1.99ｇ、11.6ミリモル）を、エタノール（25ml）に溶解しそしてリンドラー触媒(200mg)を加えた。この溶液を、50 psi 、30℃で２時間水素添加した。触媒を珪藻土を通して濾過することにより除去しそして溶剤を真空中で除去して、白色の固体1.33ｇ（収率79％）を得た。融点48 〜53℃。 IR(フィルム)：3346，2927，2855，1610，1597および1485cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.32-1.58(13H，m，CH ₂×6，OH)，2.68(2H，t，J=6.9 Hz，CH ₂ NH₂)，3.62(2H，t，J=6.6 Hz，CH ₂OH) 工程６ BocSPheRαMePheOH → BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈OH Boc-SPheRαMePheNH(CH₂)₈OH BocSPheRαMePheOH(1.71ｇ、４ミリモル)を、DMF(10ml)に溶解しそしてDCC(0. 83ｇ、４ミリモル)を加えた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.54ｇ、４ミリモル）を加えそして溶液を５分間撹拌した。８−アミノ−オクタン−１−オール(0.64ｇ、4.4ミリモル)およびDMAPの触媒量を加えそして反応混合物を24時間撹拌した。沈殿を濾過により除去しそして濾液を真空濃縮した。残留物をEtOA c（100ml）に再溶解しそして希HCl(３×100ml)、10％ NaHCO₃（３×100ml）、水（３×100ml）およびブライン（100ml）で洗滌した。有機層を、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。生成物を、中圧逆相クロマトグラフィー(水中の０％〜100％ MeOH)で30分精製して、白色の固体1.51g(68％)を得た。融点43〜45℃。〔α〕_D ^19.8＝＋9.9°(MeOH中Ｃ＝1.1) IR(フィルム)：3339，2931，2856，1686，1652および1524cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.29-1.57(24H，m，BocCH ₃×3，αCH₃，CH₂×6)，2.70-3.45(6 H，m，βCH₂×2，CONHCH ₂)，3.65(2H，m，CH ₂OH)，4.00(1H，m，αCH)，4.95(1H ，br.d，ウレタンNH)，5.85(1H，s，アミドNH)，6.65(1H，s，アミドNH)，6.95- 7.34(10H，m，芳香族) MS(CI)：554(M⁺)，454，134 C₃₂H₄₇N₃O₅に対する分析値：計算値：C 69.41 H 8.55 N 7.59 実測値：C 69.25 H 8.23 N 7.52 実施例２Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（９−アミノ−９−オキソノニル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド工程１ Br(CH₂)₉OH → Br(CH₂)₈CO₂H ９−ブロモ−ノナン酸９−ブロモ−１−ノナノール（４ｇ、18ミリモル）を、フラスコに入れ、氷浴中で冷却しそして濃硝酸（40ml）を徐々に加えた。溶液を０℃で30分間撹拌し、それから室温に加温しそして撹拌を一夜つづけた。溶液を氷上に注加しそしてDC M（３×150ml）で抽出した。合した抽出液を、水(３×150ml)で洗滌しそしてそれから溶剤を真空中で除去して油3.82ｇ（94％）を得た。 IR(フィルム)：2932，2857，1709cm^-1 NMR（CDCl₃）：1.25-1.48（8H，m，CH₂×4)，1.62(2H，m，CH₂)，1.83(2H，m ，CH₂)，2.35(2H，t，CH ₂CO₂H)，3.39(2H，t，CH ₂Br) 工程２ Br(CH₂)₈CO₂H → N₃(CH₂)₈CO₂H ９−アジド−ノナン酸９−ブロモ−１−ノナン(3.82ｇ、17ミリモル)を、DMF（30ml）に溶解しそしてナトリウムアジド（1.11ｇ、17ミリモル）を加えた。溶液を80℃に加熱しそして一夜撹拌した。反応混合物を氷上に注加しそしてDCM（３×200ml）で抽出した。合した抽出液を、水(３×200ml)、ブライン（200ml）で洗滌しそしてMgSO₄上で乾燥した。溶剤を真空中で除去して透明な油2.83ｇ（収率84％）を得た。 IR(フィルム)：2934，2858，2098および1706cm^-1 工程３ N₃(CH₂)₈CO₂H → H₂N(CH₂)₈CO₂H ９−アミノ−ノナン酸９−アジド−ノナン酸（2.83ｇ、14.2ミリモル）を、エタノール（30ml）に溶解しそしてリンドラー触媒(300mg)を加えた。溶液を 50psi、30℃で４時間水素添加し、その後触媒を珪藻土を通した濾過によって除去し、メタノールで洗滌する。溶剤を真空中で除去して、淡黄色の固体1.7ｇ（7 0％）を得た。 IR(フィルム)：2925，2854および1558cm^-1 NMR（CD₃OD）：δ1.31-1.45(8H，m，CH₂×4)，1.55-1.70(4H，m，CH₂×2)，2. 35(2H，t，CH ₂CO₂H)，2.88(2H，t，CH ₂NH₂) 工程４ H₂N(CH₂)₈CO₂H → BocNH(CH₂)₈CO₂H ９−アミノ−ノナン酸（１ｇ、5.8ミリモル）を、１Ｍ NaOH（6.4ml）に溶解しそしてジオキサン（７ml）中のジ−第三ブチルジカーボネート（1.4ｇ、6.4ミリモル）を加えた。Na₂CO₃(1.83ｇ、6.4ミリモル）を加えそして溶液を一夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しそして残留物を水に再溶解した。水性溶液を、エーテルで洗滌し、それから、希HClでpH４に調節した。それから、水性溶液をEtOAc（３×200ml）で抽出した。合した抽出液を、水(３×200ml)、ブライン（200ml）で洗滌しそしてMgSO₄上で乾燥した。濾過後、溶剤を真空中で除去して黄色の油1.14ｇ（72％）を得た。 IR(フィルム)：3339，2932，2858および1714cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.20-1.65(21H，m，BocCH₃×3，CH₂×6)，2.33(2H，m，CH ₂C O₂H)，3.11(2H，m，NHCH ₂)，4.60(1H，s，NH) 工程５ BocNH(CH₂)₈CO₂H → BocNH(CH₂)₈CO₂Me （III） BocNH(CH₂)₈CO₂H(1.02ｇ、3.7ミリモル）を、メタノール(20ml)に溶解しそしてDCC(0.75ｇ、3.7ミリモル)を加えた。触媒量のDMAPを加えそして反応混合物を 48時間撹拌した。沈澱を、濾過によって除去しそして溶剤を真空中で除去して油1.33ｇを得た。粗製生成物は、精製することなしに使用した。工程６ BocNH(CH₂)₈CO₂Me → TFA・H₂N(CH₂)₈CO₂Me BocNH(CH₂)₈CO₂Me(1.33ｇ、4.6ミリモル)、DCM／TFAの50：50混合物（20ml）に溶解した。溶液を１時間撹拌し、その後溶剤を真空中で除去した。H₂O中の０〜100％MeOHを使用した中圧逆相クロマトグラフィーにより部分的精製した。収量0.78ｇ(56％)。 IR(フィルム)：2934，2858，1736および1682cm^-1 工程７ BocSPheRαMePheOH → BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈CO₂Me BocSPheRαMePheOH(Ｉ、実施例１の工程３により製造した)(0.85ｇ、２ミリモル)を、DMF（10ml）に溶解しそしてHBTU(0.76ｇ、２ミリモル)およびDIPEA(348 μl、２ミリモル)を加えた。溶液を10分間撹拌し、その後H₂N(CH₂)₈CO₂Meのトリフルオロ酢酸塩（0.78ｇ、2.5ミリモル）を加えた。DIPEA（790μl、4.5ミリモル）を加えそして反応混合物を一夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮しそして残留物をEtOAc（100ml）に再溶解した。有機溶液を、希HCl（３×100ml）、飽和NaHC O₃(３×100ml)、水（３×100ml）およびブライン(100ml)で洗滌し、それからMgS O₄上で乾燥した。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物をクロマトグラフィー（ソルブシル60、２％MeOH／DCM）によって精製した。白色の固体350mgを単離した。このものは、必要な生成物およびBocSPheRαMePheNH(CH₂)₇CO₂Me類似体の混合物である。 IR(フィルム)：3343，2978，2932，2857，1735，1689，1650および1520cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.27-1.62(24H，m，BocCH₃×3，αCH₃，CH₂×6)，2.29(2H，t ，CH ₂CO₂R)，2.68-3.43(6H，m，CONHCH ₂，βCH₂×2)，3.65(3H，s，OCH ₃)，4.01 (1H，m，αCH)，5.00(1H，s，ウレタンNH)，5.95(1H，s，NH)，6.70(1H，s，NH) ，6.96-7.36(10H，m，芳香族） HPLC：20分にわたり40-100％ B，A=H₂O，B=CH₃CN，0.1％ TFA，R_t=16.8および 17.8分工程８ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈CO₂Me→BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈CO₂H メチルエステル（工程７）（370mg、0.6ミリモル）を、ジオキサン(3.6ml)および１Ｍ LiOH(1.2ml)に溶解しそして溶液を２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を水に再溶解し、それから、エーテルで洗滌した。水性溶液の pHを希HClで４に調節しそしてそれからDCM（３×100ml）で抽出した。合した抽出液を水(３×100ml)およびブライン(100ml)で洗滌し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。粗製生成物を、H₂O中の80％MeOHを使用して中圧逆相クロマトグラフィーにより精製して、C₈およびC₉鎖の混合物である白色の固体290mgを得た。 NMR(CDCl₃)：δ1.22-1.70(24H，m，BocCH₃×3，αCH₃，CH₂×6)，2.35(2H，t ，CH ₂CO₂H)，2.75-3.48(6H，m，βCH₂×2，CONHCH ₂)，4.02-4.15(1H，m，αCH) ，4.95，5.08(1H，2×br S，ウレタンNH)，5.90，5.95(1H，2×S，アミドNH′s) ，6.60(1H，br S，アミドNH)，6.95-7.38(10H，m，芳香族） HPLC：20分にわたり40-100％ B，A=H₂O，B=CH₃CN，0.1％TFA，R_t =13.6および14.5分工程９ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈CO₂H→BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈CONH₂ 酸の混合物(工程８)(290mg、0.5ミリモル)を、DCM(３ml)に溶解しそしてDCC(1 03mg、0.5ミリモル)次いでペンタフルオロフェノール(92mg、0.5ミリモル)を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、それから沈澱を濾過によって除去した。溶剤を真空中で除去しそしてエステルをDCM(３ml)に再溶解した。アンモニアを溶液に５分間泡立ち導入しそしてそれから、溶剤を真空中で除去して粗製生成物210mg を得た。精製を、逆相HPLC(57〜67％Ｂ40分、A=H₂O、B=CH₃CN、0.1％TFA)によって実施して、白色の固体93mg（32％）を得た。融点45〜47℃。 IR(フィルム)：3340，2932，1698，1656および1528cm^-1 MS(FAB)603(M+Na)，581(M+H)，481，334，173，134 NMR(CDCl₃)：δ1.29-1.48(22H，m，BocCH₃×3，αCH₃，CH₂×5)，1.65(2H，m ，CH₂)，2.26(2H，t，CH ₂CONH₂)，2.70-3.45(6H，m，βCH₂×2，CONHCH ₂)，4.0( 1H，m，αCH)，4.95（1H，m，ウレタンNH），5.90(1H，s，アミドNH)，6.05，6. 35(2H，2×S，CONH₂)，6.75(1H，s，アミドNH)，6.96-7.37(10H，m，芳香族) HPLC：20分にわたり40-100％ B，A=H₂O，B=CH₃CN，0.1％ TFA，R_t=12.0分 C₃₃H₄₈N₄O₅・0.7 TFAに対する分析値：計算値：C 62.54 H 7.43 N 8.48 実測値：C 62.24 H 7.50 N 8.48 実施例３Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔４−（４−メトキシフェニル）ブチル〕−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド工程１ニトロエタン（80ml）中の無水の塩化アルミニウム（8.00ｇ、60ミリモル）および無水コハク酸（3.00ｇ、30ミリモル）を、N₂下０℃で１時間撹拌した。アニソール（3.26ml、30ミリモル）を、５分間にわたって滴加した。得られた混合物を、15℃以下で６時間そしてそれから室温で15時間撹拌した。深赤色の溶液を、２Ｍ HCl 100mlおよび濃HCl 10mlを含有する破砕氷200ml上に注加しそして1.5時間はげしく撹拌した。DCMで抽出し、乾燥(MgSO₄)しそして酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（3.48ｇ、56％）を得た。 M／e(CI)：191(100％)，209(M+1) NMR(CDCl₃)：δ2.80(2H，t，-CH₂-)，3.26(2H，t，-CH₂-)，3.87 (3H，s，-OCH₃)，6.93(2H，d，Ar)，7.95(2H，d，Ar) 工程２ヒドラジン一水和物（1.61ml、33.2ミリモル）、ケトン（3.46ｇ、16.6ミリモル）および水酸化カリウムペレット（3.77ｇ、66.4ミリモル）を、ジエチレングリコール(20ml)中で1.5時間加熱還流した。それから、温度を、２時間180℃に増大した。この時間中に、ヒドラジンおよび水が溜出する。濾去後、追加的にヒドラジン水和物1.6mlを加えそして方法を反復した。完了後、10％クエン酸溶液(130ml)を加えそして混合物を、エーテルで抽出した。エーテル層を、水で洗滌しそして乾燥(MgSO₄)しそしてさらにエーテル：ヘキサン（２：３）を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体(2.30ｇ、71％)を得た。 IR(フィルム)：1707および2936cm^-1 M／e(CI)：177(100％)，194(M) NMR(CDCl₃)：δ1.93(2H，quint，-CH₂-)，2.35(2H，t，-CH₂-)，2.61(2H，t， -CH₂-)，3.78(3H，s，-OCH₃)，6.82(2H，d，Ar)，7.08(2H，d，Ar) 工程３４−(４−メトキシフェニル)ブタン酸（1.18ｇ、6.07ミリモル）およびトリエチルアミン（0.847ml、6.07ミリモル）を、０℃でDCM（40ml）に溶解した。クロロギ酸エチル（0.581ml、6.07ミリモル）を滴加しそして得られた溶液を、０℃ で45分間撹拌した。DMF(10ml)を加えそしてアンモニアガスの緩慢な流れを、溶液を通して45分間泡立ち導入した。得られた混合物を、室温で18時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物を酢酸エチルにとりそして水、２Ｍ HClそして10％Na₂CO₃ 溶液で洗滌した。乾燥(MgSO₄)しそして蒸発して灰白色の固体（0.86ｇ、73％）を得た。 IR(フィルム)：3363，1659および1629cm^-1 M/e(CI)：194(M+1) NMR(DMSO-d₆)：δ1.72(2H，quint，-CH₂-)，2.03(2H，t，-CH₂-)，2.48-2.51( 2H，DMOにより不明瞭，-CH₂-)，3.71(3H，s，-OCH₃)，6.71(1/2×2H，bs)，7.24 (1/2×2H，bs，-CONH₂)，6.80-7.12(4H，m，Ar) 工程４ THF中の２Ｍ BMS(4.8ml、9.66ミリモル)を、N₂下室温で、THF(30ml)中の４− （４−メトキシフェニル）ブタンアミド(0.80ｇ、4.14ミリモル)の溶液に15分間にわたって滴加した。得られた混合物を、室温で1.5時間撹拌しそして５時間還流下で加熱した。０℃に冷却した後、メタノール（２ml）を滴加し、温度を15℃上に上昇させなかった。混合物を２日間撹拌した。HCl(ガス)を、溶液を通して〜３分間泡立ち導入しそして得られた溶液を還流下で１時間加熱した。冷却後、混合物を、蒸発乾固しそして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分配した。水性層をNaOHでpH 10に調節しそして酢酸エチルで抽出した。乾燥（MgSO₄ ）しそしてさらに、10％MeOH／DCMを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体（0.230ｇ、31％）を得た。 NMR(DMSO-d₆)：δ1.28-1.44(2H，m，-CH₂-)，1.43-1.62(2H，m，-CH₂-)，2.44 -2.60(4H，DMSOにより不明瞭，2×-CH₂-)，3.71(3H，s，-OCH₃)，6.80-7.11(4H ，m，Ar) 工程５ Boc(L)Phe(D)αMePhe-OH(Ｉ、実施例１の工程３から)(0.247ｇ、0.58ミリモル )、HBTU（0.220ｇ、0.58ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.280m l、1.16ミリモル）を、DMF（５ml）中において室温で20分間一緒に撹拌した。それから、DMF(２ml)中の４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン(0.104ｇ、0 .58ミリモル)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。 DMFの除去後、残留物を酢酸エチルにとりそして２Ｍ HCl、１Ｍ NaOHおよび水で洗滌した。乾燥(MgSO₄)しそしてさらに、2.5％ MeOH／DCNを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体（0.223ｇ、65％）を得た。融点44〜48℃。〔α〕_D ^T=26.4＝＋4.26(Ｃ＝1.01，MeOH) IR(フィルム)：3334，2932，1683および1652cm^-1 M/e(CI)：588(M+1)，134(100％) NMR（DMSO-d₆）：δ1.10-1.50(16H，m，Boc，αMe，-CH₂-×2)，2.40-2.50(2H ，DMSOにより不明瞭，-CH₂-)，2.60-3.20(6H，m，4×β-CH₂-，-CH₂-)，3.65(3H ，s，-OCH₃)，4.12(1H，m，αH)，6.75-7.25(15H，m，Ar，-OCONH-)，7.51(1H， t，-CONH-CH₂-)，7.71(1H，s，-CONH-) C₃₅H₄₅N₃O₅に対する分析値：計算値：C 71.52 H 7.72 N 7.15 実測値：C 71.19 H 7.82 N 7.09 実施例４Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕−α−メチル−DL−アラニンアミド工程１塩化チオニル(10.1ml、140ミリモル)を、−10℃の冷却浴中で撹拌したMeOH（1 00ml）に５分間にわたって滴加した。RS-α-MePheOH(5.0ｇ、27.9ミリモル)を− 10℃で加えそして溶液を、室温に徐々に加温しながら一夜撹拌した。溶液を１時間還流下で加熱し、冷却しそして溶剤を真空中で除去して灰白色の無定形の固体（6.49ｇ、100％）として生成物を得た。 NMR（DMSO-d₆）：δ1.53(3H，s，CH ₃)，3.13(1H，d，J=13.7 Hz，PhCHH)，3.2 2(1H，d，J=13.7 Hz，PhCHH)，3.71(3H，s，COOCH ₃)，7.16-7.36(5H，m，C ₆H ₅) ，8.80(3H，b，N⁺H₃) 工程２ N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.27ｇ、11.0ミリモル)を、EtOAc（ 100ml）中のＮ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｓ−フェニルアラニン（2.65ｇ、10ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1.91ｇ、12 .5ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合物を、室温で２時間撹拌しそしてN,N′ −ジシクロヘキシル尿素を濾去した。Et₃N（1.53ml、11ミリモル）を、加え次いでEtOAc(25ml)中のアミノエステル塩酸塩（2.30ｇ、10ミリモル）の溶液を、10 分間にわたって滴加しそして混合物を、室温で18時間撹拌した。溶液を、５％クエン酸溶液（２×25ml）、飽和NaHCO₃溶液（２×25ml）、５％クエン酸溶液（25 ml）およびブライン(25ml)で１回洗滌した。EtOAc溶液を、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、溶離剤として67％ｎ−ヘキサン／33％EtOAcを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより精製して白色の固体（1.99ｇ、45％）として生成物を得た。融点40〜46℃。 IR(フィルム)：3332，1741および1664cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.37，1.40(9H，2s，C(CH ₃)₃)，1.54(3H，s，CH ₃)，2.93-3. 16（3H，m，PhCH ₂，PhCHH），3.32-3.44(1H，m，PhCHH)，3.71，3.72(3H，2s，C O₂CH ₃)，4.20-4.35(1H，m，CH₂CH)，5.00(1H，b，NHCOO)，6.38(1H，d，J=9.0 H z，CONH)，6.88-6.96(2H，m，Ph)，7.15-7.32(8H，m，Ph) C₂₅H₃₂N₂O₅ 0.25H₂Oに対する分析値：工程３１Ｎ LiOH溶液(4.34ml、4.34ミリモル)を、０℃に冷却したTHF：H₂O（４：１混合物、50ml）中のメチルエステル(1.74ｇ、3.95ミリモル)の撹拌溶液に30分間にわたって滴加した。混合物を、室温に徐々に加温しながら、４日間撹拌しそしてそれから、THFを真空中で除去した。残留物を、水（25ml）でうすめそしてEtO Ac(25ml)で１回抽出した。残留する水溶液を、５％クエン酸溶液で酸性にしそして生成物をEtOAc（２×25ml）で抽出した。合したEtOAC抽出液をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して白色の固体として生成物（1.04ｇ、62 ％）を得た。融点106.8〜107.7℃。 IR(フィルム)：1719および1662cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ1.20-1.36(12H，m，C(CH ₃)₃，CH₃)，2.66-2.74(1H，m，PhCHH )，2.93-3.35(3H，m，PhCH ₂，PhCHH)，4.10-4.22(1H，m，CH₂CH)，6.93-7.01(1 H，m，NHCOO)，7.07-7.27(10H，m，2C ₆H ₅)，7.63，7.90(1H，2s，CONH)，12.65( 1H，b，COOH) C₂₄H₃₀N₂O₅ 0.25H₂Oに対する分析値：工程４ジメチルホルムアミド（５ml）中のBoc-L-Phe-DL-αMePhe(II)(0.20ｇ、0.47 ミリモル)の撹拌溶液に、HBTU(0.18ｇ、0.47ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン（0.12ｇ、0.94ミリモル）および３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン（0.07ｇ、0.47ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で20時間撹拌しそしてそれから、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルにとりそして有機層を0.1Ｎ塩酸で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の無定形の固体として生成物0.04ｇ（15％）を得た。融点57〜60℃。 IR(フィルム)：3338(NH)，2933(CH)，1689(ウレタン，C=O)，1652(アミドＩ) ，1516(アミドII) NMR(CDCl₃)：1.30，1.35(9H，2×s，(CH ₃)₃C)，1.47，1.57(3H，2×s，αCH₃) ，1.69-1.79(2H，m，CH₂CH ₂CH₂)，2.47-2.54(2H，m， CH ₂-Ph)，2.69-3.38(6H，m，βCH₂×2，NHCH ₂)，3.97-4.15(1H，m，αCH)，4.90 ，5.04(1H，2×d，J=5.5および5.7 Hz，ウレタンNH)，5.82，6.18(1H，2×s，アミド)，6.55-6.70(1H，m，アミド),6.71-6.77(2H，m，芳香族)，6.91-9.97(4H， m，芳香族)，7.13-7.35(8H，m，芳香族) C₃₃H₄₁N₃O₅・0.25H₂Oに対する分析値：実施例５Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−Ｎ−３−メチルブチル−DL−フェニルアラニンアミド工程１ N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.129ｇ、0.63ミリモル)を、EtOAc （25ml）中の酸(II、実施例４の工程３から)(0.242ｇ、0.57ミリモル)および１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.105ｇ、0.68ミリモル)の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌しそしてN,N′−ジシクロヘキシル尿素を濾去した。EtOAc（２ml）中のイソアミルアミン(0.075ｇ、0.86ミリモル)を、２分間にわたって滴加しそして混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を５％クエン酸溶液(２×25ml)、飽和NaHC O₃(２×25ml)、５％クエン酸（25ml）そしてブライン(25ml)で１回洗滌した。Et OAc溶液をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を溶離剤として67％ｎ−ヘキサン／33％EtOAcそしてそれから、50％ｎ−ヘキサン／5 0％EtOAcを使用してシリカ上でクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物(0.123ｇ、44％)を得た。融点80〜93℃。 IR(フィルム)：3332，2958，1689および1651cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ0.89(6H，d，J=6.6 Hz，(CH ₃)₂CH)，1.33，1.37(9H，2s，NHCO OC(CH ₃)₃，1.25-1.44(2H，m，CCH ₂CH(CH₃)₂)，1.49，1.58(3H，2s，CH ₃)，1.52- 1.64(1H，m，CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2.77-3.44(6H，m，3CH ₂)，4.00-4.13(1H，m，CH₂ CHNCO)，4.87-4.98(1H，m，NHCOOC(CH₃)₃)，5.92，6.26(1H，2s，CONH)，6.54 ，6.67(1H，2s，CONH)，6.96-6.98(2H，m，Ph)，7.16-7.36(8H，m，Ph) C₂₉H₄₁N₃O₄に対する分析値：計算値：C 70.27 H 8.34 N 8.48 実測値：C 70.37 H 8.56 N 8.19 実施例６Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−Ｎ−（５−フェニルペンチル）−DL−フェニルアラニンアミド工程１トリエチルアミン（0.354ｇ、3.50ミリモル）を、CH₂Cl₂(５ml)中のアルコール(0.500ｇ、3.04ミリモル)およびｐ−トルエンスルホニルクロライド(0.608ｇ、3.19ミリモル)の撹拌溶液に加えた。混合物を、室温で一夜撹拌しそしてそれから、0.1Ｍ HCl溶液および飽和NaHCO₃溶液で洗滌した。CH₂Cl₂層を乾燥(MgSO₄) し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、溶離剤として25％EtOAc ／75％ｎ−ヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより精製して、無色のゴム状物質として生成物（0.538ｇ、56％）を得た。 IR(フィルム)：2993，2859，1359および1176cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.30(2H，m，CH ₂)，1.65(4H，m，CH ₂CH ₂)，2.45(3H，s，CH ₃ )，2.55(2H，t，J=7.0 Hz，CH₂CH ₂)，4.05(2H，t，J=7.0 Hz，CH₂CH ₂)，7.10-7. 40(7H，m，C ₆H ₅，トシル)，7.77(2H，s，J=7.0 Hz，トシル) 工程２ナトリウムアジド(0.090ｇ、1.38ミリモル)を、DMF（5.0ml）中のトシレート( 0.420ｇ、1.32ミリモル)の溶液に加えそして混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を、水（25ml）に注加し、Et₂O(２×25ml)に抽出し、合したEt₂O抽出液をMgSO₄ 上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。これによって無色の油として生成物（0.229ｇ、92％）を得た。 IR(フィルム)：3027，2936，2859，2095および1495cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.45(2H，mM，CH ₂)，1.60(4H，m，CH ₂CH)，2.62(2H，t，J=8.0 Hz，CH₂CH ₂)，3.25(2H，t，J=8.0 Hz，CH₂CH ₂)，7.15(3H，m，Ph)，7.25(2H，m ，Ph) 工程３ 95％EtOAc（70ml）中のアジド（0.220ｇ、1.16ミリモル）の溶液を、30psiのH₂ 下でリンドラー触媒（0.110ｇ）上で室温で一夜水素添加した。触媒を濾過しそして溶剤を真空中で除去してシロップとして粗製生成物を得た。このものは、粗製することなしに、工程４に使用した。工程４ BocSPheRSαMePheOH → BocSPheRSαMePheNH(CH₂)₅Ph N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.073ｇ、0.35ミリモル) を、EtOAc（７ml）中の酸（II、実施例４の工程で製造）（0.150ｇ、0.35ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.054ｇ、0.35ミリモル )の撹拌溶液に加えた。混合物を、室温で２時間撹拌しそしてN,N′−ジシクロヘキシル尿素を濾去した。アミン(0.057ｇ、0.35ミリモル)を加えそして反応混合物を、室温で一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、溶離剤として40％EtOAc／60％ｎ−ヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって白色の固体として生成物(0.165ｇ、83％)を得た。融点85〜90 ℃。 IR(フィルム)：3326，2932，1687，1665，1650，1497および1454cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.32，1.36(9H，2s，C(CH ₃)₃)，1.50-1.65(9H，m，CH ₃，3 CH ₂ )，2.59(2H，t，J=7.0 Hz，CH₂CH ₂Ph)，2.80-3.40(6H，m，3CH ₂)，4.05(1H，m， CH₂CH)，4.80，4.90(1H，2 brs，CHNHCOO)，5.85，6.20(1H，2 brs，CONH)，6.5 0，6.65(1H，2 brs，CONH)，6.95(2H，brs，Ph)，7.10-7.40(13H，m，Phs) C₃₅H₄₅N₃O₄に対する分析値：実施例７Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−シクロペンチル−α−メチル−DL−フェニルアラニン工程４ N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.107ｇ、0.52ミリモル)を、EtOAc （20ml）中の酸（II、実施例４の工程３で製造）（0.200ｇ、0.47ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.086ｇ、0.56ミリモル)の撹拌溶液に加えた。混合物を、室温で２時間撹拌しそしてN,N′−ジシクロヘキシル尿素を濾去した。EtOAc（２ml）中のシクロペンチルアミン(0.060ｇ、0.71ミリモル)を、２分間にわたって滴加しそして混合物を室温で72時間撹拌した。溶液を、５％クエン酸溶液（２×25ml）、飽和NaHCO₃(２×25ml)、５％クエン酸（ 25ml）およびブライン（25ml）で１回洗滌した。EtOAc溶液をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、溶離剤として67％ｎ−ヘキサン／33％EtOAcを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより精製して、白色の固体として生成物（0.208ｇ、90％）を得た。融点148〜155℃。 IR(フィルム)：3329，2935，1691および1644cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.33，1.37(9H，2s，NHCOOC(CH ₃)₃)，1.46，1.57(3H，2s，CH ₃ )，1.50-1.70(6H，m，シクロペンチル)，1.88-1.99(2H，m，シクロペンチル)，2 .79-3.47(4H，m，2CH ₂Ph)，4.03-4.20(2H，m，2CH₂CHN)，4.81-4.86(1H，m，NHC OOC(CH₃)₃)，6.01，6.32(1H，2 bs，CONH)，6.44，6.58(1H，2 bs，CONH)，6.95 -7.02(2H， m，Ph)，7.16-7.36(8H，m，Ph) C₂₉H₃₉N₃O₄・0.25H₂Oに対する分析値：計算値：C 69.92 H 7.99 N 8.44 実測値：C 69.98 H 8.09 N 8.56 実施例８Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（８−メトキシオクチル）−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド工程１ H₂N(CH₂)₇CO₂H → BocNH(CH₂)₇CO₂H BocNH(CH₂)₇CO₂H ジオキサン（７ml）中のジ第三ブチルジカーボネート（1.7ｇ、7.85ミリモル）を、Na₂CO₃（0.83ｇ、7.85ミリモル）を含有する１Ｎ NaOH(７ml)およびジオキサン（７ml）中の８−アミノカプリル酸（１ｇ、6.28ミリモル）の撹拌溶液に５分間にわたって滴加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を、水（25ml）でうすめそしてジオキサンを、真空中で除去した。溶液をエーテル（ 25ml）で１回抽出しそしてそれから、水溶液のpHを５％クエン酸で４に調節した。それから、生成物を、エーテル（３×50ml）で抽出した。合したエーテル抽出液をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して白色の固体1.61ｇ（収率99％）を得た。融点56℃。 IR(フィルム)：3366，2974，2939，2857，1698および1524cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.28-1.33（7H，m，3CH ₂，CHH)，1.45(10H，s，CHH，C(CH ₃)₃ )，1.58-1.65(2H，m，CH ₂)，2.34(2H，t，J=7.4 Hz，CH ₂COOH)，3.05-3.15（2H ，m，CH ₂NHCOO），4.60(0.5H，b，0.5NHCOO)，5.80(0.5H，b，0.5NHCOO) C₁₃H₂₅NO₄に対する分析値：計算値：C 60.21 H 9.72 N 5.40 実測値：C 60.19 H 9.57 N 5.32 工程２ BocNH(CH₂)₇CO₂H → BocNH(CH₂)₈OH BocNH(CH₂)₈OH 無水のTHF(22ml)中のクロロギ酸エチル(0.72ml、7.5ミリモル)を、無水のTHF( 氷浴中で冷却した50ml)中のBocNH(CH₂)₇CO₂H(1.74ｇ、6.71ミリモル)およびＮ− メチルモルホリン(0.84ml、7.5ミリモル)の撹拌溶液に20分間にわたって滴加した。１時間後に、Ｎ−メチルモルホリン塩を濾去しそして2.0Ｍ LiBH₄(10.3ml、 20.6ミリモル)を、10分間にわたって滴加した。得られた混合物を、室温に徐々に再加温しながら、３時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして混合物をEtOA cに再溶解する。それから、これを水およびブラインで洗滌した。有機相をMgSO₄ 上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去して白色の固体0.158ｇ（収率62％）を得た。融点54.5〜55.3℃。 IR(フィルム)：3367，2931，2854，1687，1524および1171cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.31-1.63(2H，m，BocCH₃×3，6×CH₂OH)，3.09(1H，m，CH ₂ NCOO)，3.63(1H，t，J=6.6 Hz，CH ₂，OH)，4.51(1H，s，ウレタン) 工程３ BocNH(CH₂)₈OH → BocNH(CH₂)₈OMe BocNH(CH₂)₈OMe DCM(８ml)中のBocNH(CH₂)₈OH(392mg、1.6ミリモル)およびフルオロ硼酸（210 μl、1.6ミリモル）のはげしく撹拌した溶液に、TMS CHN₂（800μl、1.6ミリモル）を０℃で滴加した。溶液を０℃で撹拌しそしてさらにTMS CHN₂の３回の添加（400μl、0.8ミリモルおよび200μl×２、0.4ミリモル）の追加量を15分の間隔で加えた。混合物をさらに４時間撹拌した。その後出発物質がなおTLCによってみられるけれども、反応の進展は明らかでなかった。反応混合物を、氷でうすめそしてDCM(×３)で抽出した。合した抽出液を、水( ×３)で洗滌し、それからMgSO₄上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。生成物を、１％〜５％MeOH／DCMを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、212mg（収率54％）を得た。 NMR（CDCl₃）：δ1.25-1.58(21H，m，BocCH₃×3，CH₂×6)，3.04-3.18(2H，m ，CH ₂N)，3.30-3.39(5H，m，CH ₂ OCH ₃)，4.52(1H，brs，ウレタンNH) 工程４ BocNH(CH₂)₈OMe → TFA・H₂N(CH₂)₈OMe TFA・H₂N(CH₂)₈OMe BocNH(CH₂)₈OMe（212mg、0.86ミリモル）を、TFA（１ml）および DCM(１ml)に溶解しそして溶液を、室温で１時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発し、DCM×３で洗滌し、真空中で蒸発してTFA 1.6当量を含有する299mgを得た。 NMR（CDCl₃）：δ1.31(8H，s，CH₂×4)，1.57-1.75(4H，m，CH₂×2)，2.98-3. 15(2H，m，CH ₂NH)，3.37(3H，2×s，OMe)，3.44(2H，t，CH ₂OMe)，7.46(2H，s，アミン塩)，10.4(2H，s，酸) 工程５ BocSPheRSαMePheOH → BocSPheRSαMePheNH(CH₂)₈OMe BocSPheRSαMePheNH(CH₂)₈OMe BocSPheRSαMePheOH(II、実施例４の工程３で製造)(200mg、0.5ミリモル)およびHBTU(190mg、0.5ミリモル)を、DMF（３ml）に溶解しそしてDIPEA(99μl、0.57 ミリモル)を加えた。溶液を、室温で10分間撹拌した。それからTFA・H₂N(CH₂)₈O Me（164mg、0.48ミリモル）および残りのDIPEA(199μl、1.1ミリモル)を加えそして溶液を室温でさらに17時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を EtOAcに再溶解した。有機相を希HCl、NaHCO₃溶液、水で洗滌しそしてそれからMg SO₄上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、１％MeOH／DCMを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体101mg（収率36％）を得た。融点76〜81℃。 IR(フィルム)：3312，2977，2931，2857，1686，1649および1528cm^-1 MS FAB：MH⁺ 568 NMR(CDCl₃)：δ1.28-1.60(24H，m，BocCH₃×3，αCH₃，CH₂×6)，3.32-3.38(1 1H，m，βCH₂×2，OCH ₃，CH ₂OCH₃，CONHCH ₂)，3.94- 4.12(1H，m，αCH)，4.82-4.91(1H，m，ウレタンNH)，5.86，6.18(1H，2×s，アミドNH)，6.49，6.65(1H，2×s，アミドNH)，6.94-6.98(2H，m，芳香族)，7.21- 7.26(8H，m，芳香族) HPLC：20分にわたり４−100％ B，A=H₂O，B=CH₂CN，0.1％TFA R_t＝18.11分，純度＞95％ C₃₃H₄₉N₃O₅・0.25H₂Oに対する分析値：計算値：C 69.26 H 8.72 N 7.34 実測値：C 69.27 H 8.81 N 7.31 実施例９Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（７−カルボキシヘプチル）−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド工程１ BocNH(CH₂)₇CO₂H → BocNH(CH₂)₇CO₂Me BocNH(CH₂)₇CO₂Me BocNH(CH₂)₇CO₂H（実施例８の工程１で製造）（300mg、1.2ミリモル）を、メタノール（５ml）に溶解しそしてそれからDCC（239mg、1.2ミリモル）を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。DCUを濾過により除去しそして溶剤を真空中で除去した。それから、残留物を、EtOAcにとりそして希HCl（200ml×３）、水（200 ml×３）で洗滌しそしてそれから、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して、油0 .259ｇ（収率79％）を得た。 IR(フィルム)：3368，2932，2858，1739，1715および1520cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.31(6H，s，CH₂×3)，1.44(11H，s，BocCH₃×3，CH₂)，1.43( 2H，br t，CH₂)，2.30(2H，t，J=7.5 Hz，CH ₂CO₂R)，3.09(2H，m，CH ₂NCO)，3.6 7(3H，s，OCH₃)，4.57(1H，br s，NH) 工程２ BocNH(CH₂)₇CO₂Me → TFA・H₂N(CH₂)₇CO₂Me （IX） TFA・H₂N(CH₂)₇CO₂Me BocNH(CH₂)₇CO₂Me（200mg、0.73ミリモル）を、TFA（２ml）およびDCM(２ml) に溶解しそして混合物を、室温で１時間撹拌した。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、乾燥して油192mg（収率91％）を得た。 IR(フィルム)：3436，2939および1682cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.32(6H，br s，CH₂×3)，1.60(4H，m，CH₂×2)，2.30（2H，t ，J=7.4 Hz，CH ₂CO₂CH₃），2.93(2H，br，CH ₂NHCO)，3.66(3H，s，OCH ₃)，5.38( 1H，br s，NH) 工程３ BocSPheRSαMePheOH → BocSPheRSαMePheNH(CH₂)₇CO₂Me BocSPheRSαMePheNH(CH₂)₇CO₂Me BocSPheRSαMePheOH(II、実施例４の工程３で製造)（200mg、0.5ミリモル）を、DCM(３ml)に溶解しそしてHBTU（190mg、0.5ミリモル）およびDIPEA（87.6μl 、0.5ミリモル）を加えた。溶液を室温で10分間撹拌した。TFA・H₂N(CH₂)₇CO₂Me （80mg、0.5ミリモル）および残りのDIPEA（175.4μl、1.0ミリモル）を加えそして溶液を室温で、一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物をEtOAc に再溶解した。有機相を、10％NaHCO₃、希HClおよび水で洗滌しそしてMgSO₄上で乾燥した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、80％MeOH／H₂Oを使用して逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色の固体211mg（収率73％）を得た。融点120〜123℃。 IR(フィルム)：3339，3030，2933，2857，1738，1690，1651および1524cm^-1 MS(CI)：583(MH⁺)，582(M⁺)，482，174および134 NMR(CDCl₃)：δ1.11-1.62(22H，m，BocCH₃×3，αCH₃，CH₂×5)，2.29(2H，t ，J=7.5 Hz，CH ₂CO₂Me)，2.78-3.44(6H，m，βCH₂×2，CH ₂NCO)，3.65(3H，s，O CH₃)，4.01-4.13(1H，m，αCH)，5.00，5.12(1H，2×br d，ウレタンNH)，5.99 ，6.35(1H，2×s，アミドNH)，6.71，6.81(1H，2×br s，アミドNH)，6.96(2H， m，芳香族)，7.17-7.36(8H，m，芳香族) HPLC：20分にわたり40〜100％ B，A=H₂O，0.1％ TFA，B=CH₃CN，0.1％ TFA R_t=17.27分，純度97％ C₃₃H₄₇N₃O₆・0.3H₂Oに対する分析値：計算値：C 67.50 H 8.17 N 7.16 実測値：C 67.53 H 8.25 N 7.21 工程４ BocSPheRsαMePheNH(CH₂)₇CO₂Me→BocSPheRSαaMePheNH(CH₂)₇CO₂H BocSPheRSαMePheNH(CH₂)₇CO₂H BocPheRSαMePheNH(CH₂)₇CO₂Me(91mg，0.16ミリモル)を、ジオキサン(１ml)に溶解しそしてLiOH(320μl、0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を、室温で3.5 時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を水に溶解した。水溶液を、エーテルで１回洗滌しそしてpHを、希HClで３に調節した。それから、生成物をエーテルに抽出しそして有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して、白色の固体79mg（収率87％）を得た。融点52〜53.5℃。 IR(フィルム)：3326，2932，2858，1709，1651および1520cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.25-1.58(22H，m，CH₃×3，αCH₃，CH₂×5)，2.34(2H，t， J=7.3 Hz，CH ₂NHCO)，2.89-3.38(6H，m，βCH₂×2，CH ₂CO₂H)，4.00-4.19(1H，m ，αCH)，4.92-5.10(1H，2×br d，ウレタンNH)，5.92，6.22(1H，2×s，アミド NH)，6.55，6.68(1H，2×br s，アミドNH)，6.96(2H，m，芳香族)，7.19-7.33(8 H，m，芳香族) MS(CI)：569 NH⁺，568(M+)，468，160および134 HPLC：20分にわたり40−100％ B，A=H₂O，0.1％ TFA，B=CH₃CN，0.1％TFA R_t=13.7分，純度95％ C₃₂H₄₅N₃O₆・0.6H₂Oに対する分析値：計算値：C 66.44 H 7.94 N 7.26 実測値：C 66.37 H 8.05 N 7.19 実施例10 Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド BocSPheRαMePheOH(II、実施例４の工程３で製造)(0.20ｇ、0.5ミリモル)、HB TU（0.19ｇ、0.5ミリモル）およびDIPEA(88μl、0.5ミリモル)を、DMF（５ml）に溶解しそして溶液を10分間撹拌した。Ｎ−アセチルエチレンジアミン(0.62ｇ、0.6ミリモル)および残りのDIPEA（88μl、0.5ミリモル）を加えそして溶液を一夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮しそして残留物をEtOAc(50ml)に再溶解した。溶液を、順次に希HCl(３×50ml)、飽和NaHCO₃(３×50ml)、水（３×50ml）およびブライン(２×50ml)で洗滌した。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤としてDCM中の１％MeOHを使用して中圧シリカクロマトグラフィーにより精製して白色のフォーム状物質として生成物240m g(収率96％)を得た。融点72〜74℃。 IR(フィルム)：3307，2979，1685，1654および1533cm^-1 MS(CI)：511(MH⁺) 〔α〕_D ²⁴＝−24.9°(Ｃ＝0.5MeOH) NMR(CDCl₃)：δ1.32，1.36(9H，2×s，BocCH₃)，1.47，1.54(3H，2×s，αCH₃ )，1.96，1.99(3H，2×s，NCOCH ₃)，2.13-3.38(8H，m，βCH₂×2，CH₂×2)，4.0 0(1H，m，αCH)，4.93，5.04(1H，2×br d，ウレタンNH)，6.06，6.20(1H，2×s ，アミドNH)，6.50(1H，2×br s，アミドNH)，6.95(3H，m，2×芳香族，アミドN H)，7.16-7.34(8H，m，芳香族） C₂₈H₃₈N₄O₅・0.5H₂Oに対する分析値：計算値：C 64.72 H 7.56 N 10.78 実測値：C 64.75 H 7.44 N 10.73 実施例 11 Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（２−シクロペンチルエチル）−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド工程１２−シクロペンチルエタノール(1.0ｇ、8.76ミリモル)を、ピリジン(10ml)に溶解しそして塩化トシル(1.90ｇ、10ミリモル)を加えた。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、EtOAcでうすめそして希HCl、NaHCO₃およびH₂Oで洗滌した。有機相を、MgSO₄上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去して油を得た。生成物を０〜100％EtOAc／ヘキサンを使用して中圧クロマトグラフィーにより精製して油1.02ｇ（収率43％）を得た。 IR(フィルム)：2950，1599，1335および1179cm^-1 MS(CI)：269(MH⁺)および537(M²⁺) NMR（CDCl₃）：δ0.96-1.07(2H，m，CH₂)，1.45-1.83(9H，m，CH₂×4，CH)，2 .45(3H，s，CH₃)，4.04(2H，t，J=6.6 Hz，CH ₂Otos)，7.34(2H，d，J=8.3 Hz，芳香族，H₃,₅)，7.79(2H，d，J=8.3 Hz，芳香族，H₂,₆) HPLC：30分にわたり40-100％ B，A=H₂O，0.1％ TFA; B=CH₃CN，0.1％ TFA；R_t =18.91分，純度＞98％ C₁₄H₂₀O₃Sに対する分析値：計算値：C 62.66 H 7.51 実測値：C 62.52 H 7.56 工程２トシレート(工程１)(0.803ｇ、３ミリモル)を、DMF（10ml）に溶解しそしてナトリウムアジド（0.251ｇ、3.3ミリモル）を加えた。溶液を、室温で一夜撹拌しそしてそれから氷上に注加した。それから、この氷混合物を、EtOAcで抽出しそして合した抽出液をブラインで洗滌した。それから、溶剤を真空中で除去して、透明な油0.255ｇ（収率61％）を得た。 IR(フィルム)：2950，2869および2096cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.08-1.14(2H，m，CH₂)，1.52-1.86(9H，m，CH₂×4，CH)，3 .27(2H，t，J=7.2 Hz，CH ₂N₃) 工程３アジド(工程２)(0.255ｇ、1.8ミリモル)をエタノール(20ml)に溶解しそしてリンドラー触媒(50mg)を加えた。溶液を、40psi、30℃で2.5時間水素添加した。触媒をセライトを通した濾過によって除去しそして溶剤を真空中で除去して残留物（44mg）を得た。この残留物を、精製することなしに使用した。工程４ BocSPheRSαMePheOH(II、実施例４の工程３で製造)(166mg、0.39ミリモル)およびHBTU（148mg、0.39ミリモル）を、DMF（３ml）に溶解し、DIPEA(68μl、0.3 9ミリモル)を加えそして溶液を10分間撹拌した。アミン(工程３)(44mg、0.39ミリモル)および残りのDIPEA（69μl、0.39ミリモル）を加えそして反応混合物を週末にわたり撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物をEtOAcに再溶解した。それから有機相を希HCl、10％NaHCO₃、水で洗滌しそしてそれから、MgSO₄上で乾燥した。それから、溶剤を真空中で除去して褐色の油を得た。これを、20％MeOH／DCMを使用して中圧クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体85mg(収率42％)を得た。融点119〜123℃。 IR(フィルム)：3887，3826，3344，2949，1672，1688，1640および1523cm^-1 〔α〕_D ^21.0＝−20.4°(MeOH中Ｃ＝0.265) MS(CI)：522(M⁺)，422および134 HPLC：20分にわたり40-100％ B，A=H₂O 0.1％ TFA，B=CH₃CN，0.1％TFA，R_t=1 9.0分，純度＞95％ NMR（CDCl₃）：δ1.07（2H，m，CH₂），1.33，1.37(9H，2×s，BocCH₃×3)，0 .92-1.74(12H，m，αCH₃，CH₂×4，CH)，2.75-3.43(6H，m，βCH₂×2，CH ₂NCO) ，4.00-4.11(1H，m，αCH)，4.82-4.90(1H，2×br d，ウレタンNH)，5.87，6.20 (1H，2×s，アミドNH)，6.47，6.60（1H，2×s，アミドNH)，6.95(2H，m，芳香族)，7.16-7.36(8H，m，芳香族) C₃₁H₄₃N₃O₄に対する分析値：計算値：C 71.37 H 8.31 N 8.05 実測値：C 71.40 H 8.29 N 8.01 実施例 12 Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミドジメチルホルムアミド（５ml）中のBoc(L)Phe(DL)αMePhe（II、実施例４の工程３で製造）（0.20ｇ、0.47ミリモル）の撹拌溶液にHBTU（0.18ｇ、0.47ミリモル）、ジイソプロピルアミン（0.12ｇ、0.94ミリモル）および２−（４−クロロフェニル）エチルアミン(0.073ｇ、0.47ミリモル)を加えた。反応混合物を、室温で20時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルにとる。有機層を0.1Ｎ塩酸で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物0.175ｇ（66％）を得た。融点161〜164℃。 IR（フィルム）：3325(NH)，2979(CH)，1684(C=Oウレタン)，1653(アミドＩ) および1494(アミドII) NMR(CDCl₃)：1.33，1.36(9H，2×s，(CH ₃)₃C)，1.45，1.53(3H，2×s，αCH₃) ，2.73-3.44(8H，m，CH₂×4)，3.90-4.15(1H，m，αCH)，4.75-4.90(1H，m，ウレタンNH)，5.81，6.10(1H，2×s，アミドNH)，6.60-6.70，6.70-6.80(1H，2×m ，アミドNH)，6.90-6.98(2H，m，芳香族)，7.06-7.33(12H，m，芳香族) C₃₂H₃₈ClN₃O₄に対する分析値：計算値：C 68.13 H 6.79 N 7.45 実測値：C 67.85 H 6.80 N 7.38 実施例 13 トランス−Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔(４−カルボキシシクロヘキシル〕メチル）−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド Boc(L)Phe(DL)αMePheOH(II、実施例４の工程３で製造)(0.200ｇ、0.47ミリモル)、HBTU(0.178ｇ、0.47ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン（0.388m l、1.41ミリモル）を、DMF（５ml）中で室温で20分間撹拌した。それからトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を加えそして得られた懸濁液を18時間撹拌した。DMFを除去した後、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を２Ｍ HClで洗滌しそしてさらに50％〜90％MeOH／H₂Oを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（0.080ｇ、30％）を得た。融点100〜116℃。 IR(フィルム)：3335，1705，1670および1644cm^-1 MS(CI)：134(100％)，566(M+1) NMR（DMSO-d₆）：δ0.75-2.10(21H，m，Boc，α-CH₃，シクロヘキシル)，2.65 -3.35(6H，m，2×β-CH₂-，-CONHCH₂-)，4.00-4.15(1H，m，αH)，6.90-7.85(13 H，m，Ar，-OCCNH-，2×-CONH-) C₃₂H₄₃N₃O₆に対する分析値：計算値：C 67.94 H 7.66 N 7.43 実測値：C 67.66 H 7.60 N 7.23 実施例 14 Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド工程１ αMePheOH → BocαMePheOH RS RS 酸（1.0ｇ、5.58ミリモル）を、1,4−ジオキサン（10ml）中で撹拌溶解した。これに、H₂O（10ml）次いで1,4−ジオキサン（３ml）中のNa₂CO₃(1.18ｇ、11.16 ミリモル)およびジ第三ブチルジカーボネート（1.46ｇ、6.70ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜はげしく撹拌しそしてそれから、1,4−ジオキサンを真空中で除去した。残留物を水（50ml）でうすめそしてEt₂O（２×25ml）で抽出した。水溶液をクエン酸溶液でpH３となしそしてEtOAc(３×25ml)で抽出した。合したEtOAc抽出液を、水（３×25ml）で洗滌し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して、白色の固体として生成物（1.06ｇ、68％）を得た。 IR(フィルム)：2982，1713，1498，1453および1369cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ1.19（3H，s，CH ₃)，1.41（9H，s，C(CH ₃)₃)，2.93(1H，d， J=13.3 Hz，PhCHH)，3.30(1H，d，H₂Oによって不明瞭， PhCHH)，6.66(1H，bs，OCONH)，7.10(2H，d，J=7.2 Hz，Ph)，7.18-7.29(3H，m ，Ph)，12.5(1H，bs，COOH) 工程２ BocαRSMePheOH → BocαRSαMePheNH₂ Et₃N（0.598ｇ、5.9ミリモル）を、EtOAc（25ml）中の酸(1.50ｇ、5.37ミリモル)の撹拌溶液に加えそして混合物を−10℃に冷却した。EtOAc(5.0ml)中のクロロギ酸イソブチル(0.807ｇ、5.91ミリモル)を、５分間にわたって滴加しそして混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過しそしてアンモニアガスを撹拌溶液に35分間泡立ち導入した。固体の沈澱を濾去して白色の固体として生成物（0. 794ｇ、53％）を得た。 NMR（DMSO-d₆）：δ1.33(3H，s，CH ₃)，1.41(9H，s，（CH ₃)₃C)，3.18(2H，s ，CH ₂)，6.25(1H，bs，CONHN)，7.07-7.26(6H，m，C ₆H ₅，工程３ BocRSαMePheNH₂ → TFA・HRSαMePheNH₂ （Ｘ）アミド(0.60ｇ、2.16ミリモル)を、無水のCH₂Cl₂(４ml)中に撹拌懸濁しそしてトリフルオロ酢酸（５ml）を加えた。混合物を50分間撹拌しそしてそれから、溶剤を真空中で除去した。残留物をEt₂Oと一緒にすりつぶし、濾過しそして固体を真空下で乾燥して、白色の粉末として生成物（0.601ｇ、95％）を得た。 IR(フィルム)：3401，3313，1659および1525cm^-1 NMR（DMSO-d₆）：δ1.48(3H，s，CH ₃)，3.02(1H，d，J=14.0 Hz，PhCHH)，3.1 6（1H，d，J=14.0 Hz，PhCHH），7.21-7.34(5H，m，C ₆H ₅)，7.70(1H，s，CONHH) ，7.89(1H，s，CONHH)，8.00(3H，bs， N ⁺H ₃) TFA・RαMePheNH₂(XI)を同様な操作によって製造した。 NMR(DMSO-d₆)：δ1.48(3H，s，αCH₃)，3.02(1H，d，J=14.0 Hz，βCH)，3.16 (1H，d，J=14.0 Hz，βCH)，7.20-7.35(5H，m，芳香族)，7.69，7.89(1H，2×s ，CONH₂)，8.02(3H，bs，NH₃ ⁺) 工程４ BocSPheOH＋TFA・HRSαMePheNH₂ → BocSPheRSαMePheNH₂ DMF（１ml）中のジイソプロピルエチルアミン（0.362ｇ、2.80ミリモル）を、 DMF（５ml）中の酸（0.248ｇ、0.93ミリモル）およびHBTU(0.354ｇ、0.94ミリモル）の撹拌溶液に加えそして混合物を室温で15分間撹拌した。それから、DMF（５ml）中のTFA塩（0.30ｇ、1.03ミリモル）を５分間にわたって滴加しそして反応混合物を、室温で30分館撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、溶離剤としてEtOAcを使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。これによって、白色の無定形の固体として生成物(0.188ｇ、47％)を得た。融点141 〜143℃。 IR(フィルム)：3300，2981，1666および1497cm^-1 NMR（DMSO-d₆）：δ1.30(9H，s，C(CH ₃)₃)，1.42(3H，s，CH ₃)，2.72-2.80(1H ，m，PhCHH)，2.96-3.07(1H，m，PhCHH)，3.15-3.40(2H，m，PhCH ₂)，4.04-4.20 (1H，m，CH₂CH)，6.80-7.27(3H，m，2C ₆H ₅，CONH ₂，OCONH)，7.57(1H，s，CONH) C₂₄H₃₁N₃O₄・0.1H₂Oに対する分析値：実施例 15 Ｎ−〔(４−ヒドロキシフェニル)アセチル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド工程１ BocSPheRSαMePheNH₂ → TFA・SPheRSαMePheNH₂ TFA・(L)Phe(D,L)αMePheNH₂ Boc(L)Phe(D,L)αMePheNH₂(実施例14、工程４)(8.90ｇ、0.032モル)を、冷トリフルオロ酢酸中で10分間撹拌した。溶液を蒸発して油を得そしてそれからジエチルエーテルと一緒にすりつぶして白色の固体（9.26ｇ、99％）を得た。融点27 2〜276℃。 νmax(フィルム)／cm^-1：3223br(NH)，3032(＋NH₃のNH)，2926(Ali-H)，1679( COアミド)，1670(COアミド)および1530(COアミド) δ_H(DMSO)：1.28，1.36(3H，2s，CH₂CCH ₃)，3.0(2H，m,PhCH ₂CH)，3.20(2H，m ，PhCH ₂C)，4.13(1H，m，PhCH₂CH)，7.2(13H，m，H _arom，NH，NH ₂)，8.14(3H，d ，J=13 Hz，+NH ₃) 工程２４−ヒドロキシフェニル酢酸（69mg、0.45ミリモル）およびHBTU（172mg、0.4 5ミリモル）を、DMF（５ml）中で20分間一緒に撹拌した。DMF（５ml）中のTFA・ (L)Phe(DL)αMePheNH₂(200mg、0.45ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.257ml、1.48ミリモル)を加えそして溶液を室温で18時間撹拌した。DMFの除去後、残留物を、酢酸エチルに溶解しそして10％クエン酸溶液、10％Na₂CO₃溶液および水で洗滌した。20％〜80％CH₃CN ／H₂O＋0.1％TFAを使用して分取用HPLCにより精製して、HPLCによりジアステレオ異性体の30：70混合物である白色の固体(純度95％)(50mg、24％)を得た。 IR(フィルム)：3261，1680および1645cm^-1 NMR（DMSO-d₆）：δ1.28(1/2×3H，s)および1.35(1/2×3H，s，αCH₃)，2.70- 3.45(6H，m，4×β-CH₂-およびベンジルCH₂)，4.33(1/2×1H，m)および4.48(1/2 ×1H，m，αH)，6.56-7.29(16H，m，Ar，-CONH₂)，7.69(1H，s，-CONH-)，8.26( 1/2×1H，d，J=8.4 Hz)および8.33(1/2×1H，d，J=7.4 Hz，-CONH-)，9.13(1H， s，-OH) 実施例 16 Ｎ−〔(シクロヘキシルメトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド DCM（１ml）中のピリジン（0.069ml、0.85ミリモル）を、０℃のDCM（４ml）中のトリホスゲン（0.092ｇ、0.31ミリモル）およびシクロヘキシルメタノール( 0.105ml、0.85ミリモル）の溶液に滴加した。溶液を５分間撹拌した。混合物を蒸発して白色の固体を得、酢酸エチル(〜10ml)にとりそして濾過した。濾液を、 DMF（３ml）中のTFA(L)Phe(DL)αMePheNH₂（0.150ｇ、0.34ミリモル）およびトリエチルアミン (0.094ml、0.68ミリモル)の溶液に加えそして室温で18時間撹拌した。溶剤の除去後、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を10％クエン酸溶液、 10％Na₂CO₃溶液および水で洗滌した。さらに、60％〜90％MeOH／H₂Oを使用して逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（0.120ｇ、76％）を得た。 IR（フィルム）：3305cm^-1および1665cm^-1 M/e(CI)：466(M+1)および134(100％) NMR(DMSO-d₆)：δ0.83-1.60(14H，m，シクロヘキシル，αCH₃)， (1/2×1H，m)および4.19(1/2×1，m，αH)，7.05-7.73(14H，m，Ar，-CONH₂，-C ONH-，-OCONH-) C₂₇H₃₅N₃O₄に対する分析値：計算値：C 69.65 H 7.58 N 9.03 分析値：C 69.35 H 7.62 N 8.84 実施例 17 Ｎ−〔(２−メチルプロポキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド工程１ TFA・RSαMePheNH₂ → FmocSPheRSαMePheNH₂ Fmoc(L)Phe(D,L)αMePheNH₂ N,N−ジメチルホルムアミド（200ml）中のFmoc(L)PheOpfp(8.60ｇ、0.0155モル)、TFA・(DL)αMePheNH₂(Ｘ)(4.80ｇ、0.0162モル)およびトリエチルアミン（ 2.27ml、0.0162モル）を、週末の間にわたって一緒に撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発しそして得られた粘稠な黄色の油をH₂O（250ml）中でうすめた。これを、酢酸エチルに抽出しそして得られた有機溶液を、H₂O、10％クエン酸、10％炭酸ナトリウム、ブラインおよびH₂Oで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して黄色のフォーム状物質を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ CH₂Cl₂中の２％メタノール）により精製し次いで石油エーテルで洗滌して淡黄色の固体（6.70ｇ、79％）を得た。融点83〜85℃。 νmax(フィルム)／cm^-1：3306(NH)，3031(Ar-H)，2931(Ali-H)，1667(COアミド)，1604(C=C Ar)および1533(COアミド) δ_H（DMSO）：1.37，1.39（3H，2s，CH₂CCH ₃），2.80(1H，m，PhCH ₂CHの1)，3 .00(1H，m，PhCH ₂CHの1)，3.20(2H，m，PhCH ₂C)，4.11(1H，m，PhCH₂CH)，7.2(2 2H，m，H _arom，NH ₂，NH) 工程２ FmocSPheRSαMePheNH₂ → SPheRSαMePheNH₂ （VII） (L)Phe(DL)αMePheNH₂ Fmoc(L)Phe(DL)αMePheNH₂(6.70ｇ、0.0122モル)を、N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中の20％ピペリジン中で20分間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発しそして得られた固体を１：１のヘキサン：ジエチルエーテルで洗滌しそして10％クエン酸に溶解した。これを、 10％炭酸ナトリウム溶液で中和しそして生成物を酢酸エチルに抽出する。この有機溶液を順次にブラインおよびH₂Oで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して淡黄色のフォーム状物質を得た。これをさらに１：１のヘキサン：ジエチルエーテルで洗滌した。融点69〜72℃。 νmax（フィルム）／cm^-1：3308(NH)，3029(Ar-H)，2926(Ali-H)および1661(C Oアミド) δ_H（DMSO）：1.45，1.47（3H，2s，CH₂CCH ₃），2.64(1H，m，PhCH ₂CHの1)，2 .85(1H，m，PhCH ₂CHの1)，3.33(2H，m，PhCH ₂C)，4.42(1H，m，PhCH₂CH)，7.2(1 2H，m，H _arom，NH ₂)，7.31，7.41(1H，2s，アミドNH)，8.16(2H，s，NH ₂CH) 工程３クロロギ酸イソブチル(0.066ml、0.50ミリモル)を、０℃の酢酸エチル（８ml ）中の(L)Phe(DL)αMePheNH₂(150mg、0.46ミリモル)およびトリエチルアミン(0. 064ml、0.46ミリモル)の溶液に滴加した。混合物を室温に加温しそして18時間撹拌した。得られた溶液を、10％クエン酸溶液および水で洗滌した。乾燥(MgSO₄) しそして蒸発した黄色の油を得た。さらに、2.5％MeOH／DCMを使用してフラッシュクロマトグラフィーによりそして60％〜90％MeOH／H₂Oを使用して逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（90mg、46％）を得た。 IR(フィルム)：3308，2960および1669cm^-1 M/e(FAB)：448(M+Na) NMR（DMSO-d₆）：δ0.81(6H，m，2×CH₃)，1.37(1/2×3H，s)および1.38（1/2 ×3H，s，αCH₃），1.74(1H，m，Me₂CH-)，2.70-3.36(4H，m，4×βH′s)，3.63 (2H，m，-CH₂OCO-)，4.13(1H，m，αH)，7.05-7.27(12H，m，Ar，-CONH₂)，7.42 (1/2×1H，d，J=8.6Hz)，7.54(1/2×1H，d，J=7.9 Hz，-CONH-)，7.75(1H，d，J =4.8 Hz，-OCONH-) C₂₄H₃₁N₃O₄に対する分析値：計算値：C 67.74 H 7.34 N 9.87 実測値：C 67.46 H 7.34 N 9.81 実施例 18 Ｎ−〔〔(3,4−ジクロロフェニル)メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド DCM(0.5ml)中のピリジン(0.097ml、1.2ミリモル)を、０℃のDCM（２ml）中の3 ,4−ジクロロベンジルアルコール(212mg、1.2ミリモル)およびトリホスゲン(130 mg、0.44ミリモル)の溶液に滴加した。混合物を10分間撹拌しそして蒸発して白色の固体を得、これを酢酸エチルにとりそして濾過した。濾液を酢酸エチル中の (L)Phe(DL)αMePheNH₂(XII)（150mg、0.46ミリモル）およびトリエチルアミン(0 .064ml、0.46ミリモル)の溶液に加えそして18時間撹拌した。得られた懸濁液を10％クエン酸溶液、10％Na₂CO₃および水で洗滌した。さらに２％ MeOH／DCMを使用してフラッシュクロマトグラフィーによりそしてそれから60％〜90％MeOH／H₂Oを使用して逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(120mg、49％)を得た。 IR(フィルム)：3309，1714および1664cm^-1 M/e(FAB)：511(100％)，528(M+1)および532(M+5) NMR（DMSO-d₆）：δ1.35（1/2×3H，s）および1.39(1/2×3H，s，αCH₃)，2.6 7-3.38(4H，m，4×βH′s)，4.10-4.27(1H，m，αH)，4.95(2H，m，-CH₂-OCO-) ，7.05-7.85(17H，m，Ar，-CONH₂，-CONH-，-OCONH-) C₂₇H₂₇N₃O₄Cl₂に対する分析値：計算値：C 61.37 H 5.15 N 7.95 実測値：C 61.37 H 5.12 N 7.91 実施例 19 Ｎ−〔〔(オクタヒドロ−２−ナフタレニル)オキシ〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド工程１０℃に冷却したジクロロメタン（50ml）中のシス／トランスデカヒドロ−２− ナフトール（1.54ｇ、10ミリモル）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（2.01 ｇ、10ミリモル）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（10ml）中のピリジン（0.79ｇ、10ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチル（100ml）および10％水性クエン酸(10 ml)にとった。酢酸エチルを、10％クエン酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体2.28ｇ(71 ％)を得た。融点48〜52℃。 IR(フィルム)：2925，1762，1525および1346cm^-1 NMR(CDCl₃)：0.90-2.20(16H，m，脂肪族)，4.71，4.93(1H，2×m 芳香族)，8.27(2H，d，J=9.1 Hz，NO₂に隣接した芳香族) C₁₇H₂₁NO₅に対する分析値：計算値：C 63.94 H 6.63 N 4.39 実測値：C 64.01 H 6.65 N 4.39 工程２ジメチルホルムアミド（10ml）中のTFA・(L)Phe(DL)αMePheNH₂(0.2ｇ、0.45 モル)およびデカヒドロナフチル−ｐ−ニトロフェニルカーボネート(実施例15の工程１で製造)(0.16ｇ、0.5ミリモル) の撹拌溶液に、ジメチルホルムアミド（５ml）中のトリエチルアミン(0.101ｇ、 10ミリモル)を滴加した。反応混合物を８日間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルにとった。酢酸エチルを２Ｎ塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗滌しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を真空中で除去した。100％の酢酸エチルまで増大する10％酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色のフォーム状物質0.155ｇ(67％)を得た。融点88〜92℃。 IR(フィルム)：3307(NH)，2924(CH)，1690(ショルダー、ウレタンC=O)，1668( アミドＩ)および1512(アミドII) 〔α〕_D ²⁵＝−21.1°(MeOH中C=0.53) NMR(CDCl₃)：1.18-1.90(19H，m，αCH₃およびデカヒドロナフチル×16)，2.88 -3.42(4H，m，2×CH₂)，4.05-4.20(1H，m，αCH)，4.45-4.55および4.65-4.80(1 H，2×m，CHO)，4.96，5.04(1H，2×ブロード s，ウレタン)，5.29，6.45(2H，2 ×ブロード s，NH₂)，5.95，6.21(1H，2×s アミドNH)，7.01(2H，m，芳香族)， 7.16-7.33(8H，m，芳香族) C₃₀H₃₉N₃O₄に対する分析値：計算値：C 71.26 H 7.77 N 8.31 実測値：C 71.16 H 7.78 N 8.23 実施例 20 Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−３−クロロ−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド工程１ジクロロメタン（50ml）中の５−アラニンメチルエステル塩酸塩（５ｇ、35.8 ミリモル）、硫酸マグネシウム（0.75ｇ）および４−クロロベンズアルデヒド(5 .035ｇ、35.8ミリモル)の懸濁液に、トリエチルアミン（3.65ｇ、36.0ミリモル）を加えた。反応混合物を、一夜撹拌し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残留物をドエチルエーテルにとりそして懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油として所望の生成物（80ｇ、99％）を得た。 NMR：1.52(3H，d，J=6.8 Hz＞CH-CH ₃)，3.75(3H，s，OCH ₃)，4.16(1H，q，J=6 .8 Hz＞CH-CH₃)，7.38(2H，d，J=8.5 Hz，芳香族)，7.71(2H，d，J=8.5 Hz，芳香族)，8.26(1H，s，Ar-CH=N) R=H R=H類似化合物を、同じ方法によって製造した。 NMR：3.78(3H，s，OCH₃)，4.41(2H，s，NCHCO)，7.40(2H，d，J=8.4 Hz，芳香族)，7.72(2H，d，J=8.4 Hz，芳香族)，8.26(1H，s，Ar CH=N) 工程２ −78℃のテトラヒドロフラン（10ml）中のシツフ塩基（実施例20の工程１で製造）(0.5ｇ、2.2ミリモル)の溶液に、LHMDS（１Ｍの2.43ml、2.4ミリモル）を加えた。混合物を−78℃で0.5時間撹拌しそして臭化３−クロロベンジル（0.455ｇ、2.2ミリモル）を加えた。反応混合物を、４時間にわたって徐々に室温に加温し、１Ｍ HCl溶液（10ml）を加えそして反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分配した。水性層を、重炭酸ナトリウムで塩基性となしそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して黄色の油として生成物0.24ｇ（48％）を得た。 IR(フィルム)：2951(CH)および1735(エステルC=O) NMR(CDCl₃)：1.37(3H，s，αCH₃)，2.76，3.07(2H，2×d，J=14Hz，CH₂)，3.7 4(3H，s，OCH₃)，6.98-7.08(1H，m，芳香族)，7.15-7.25(3H，m，芳香族) R=Hである類似化合物を、同じ操作により製造した。368mg（収率41％）。 IR(フィルム)：2951および1737cm^-1 M/e(CI)：214(M+1)および154(100％) NMR(DMSO-d₆)：δ1.87(2H，bs，-NH₂)，2.75(1/2×2H，1/2×ABX，J=13.4 Hz ，7.7 Hz)および2.88(1/2×2H，1/2×ABX，J=13.4 Hz，5.9 Hz，ベンジルCH₂-) ，3.58(4H，m，-CO₂CH₃，αH)，7.13-7.33(4H，m，Ar) 工程３ジメチルホルムアミド（５ml）中のBoc−Ｓ−フェニルアラニン（0.29ｇ、1.1 ミリモル）の撹拌溶液に、HBTU（0.42ｇ、1.1ミリモル）、ジイソプロピルアミン（0.28ｇ、2.2ミリモル）およびで20時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、残留物を酢酸エチルにとり、0.1Ｎ塩酸で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の無定形の固体0. 34ｇ（65％）を得た。融点38〜42℃。 IR（フィルム）：3308(NH)，2980(CH)，1738(C=O，エステル)，1661(アミドＩ，重複ウレタン，C=O)および1519(アミドII) NMR(CDCl₃)：1.36，1.39(9H，2×s，(CH₃)₃C)，1.54，1.57(3H， 2×s，αCH₃)，2.90-3.52(4H，m，2×βCH₂)，3.73，3.74(3H，2×s，OCH ₃)，4. 20-4.32(1H，m，αCH)，4.85-4.95(1H，m，ウレタン NH)，6.41，6.50(1H，2×s ，アミド NH)，6.75-6.85(1H，m，芳香族)，6.96-6.99(1H，m，芳香族)，7.08-7 .30(7H，m，芳香族) C₂₅H₃₁ClN₂O₅に対する分析値：計算値：C 63.22 H 6.58 N 5.90 実測値：C 63.05 H 6.53 N 5.84 工程４テトラヒドロフラン（８ml）／水（２ml）中のエステル（0.30ｇ、0.63ミリモル）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（0.02ｇ、0.83ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌しそして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと0.1Ｍ塩酸との間に分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して粗製試料として所望の酸（0.14ｇ、48％）を得た。 IR(フィルム)：3340(NH)，2980(CH)，1713(C=O，酸)，1662(アミドＩ)および1 514(アミドII) NMR（CDCl₃）：1.32，1.39(9H，2×s，(CH ₃)₃C)，1.53(3H，s，αCH₃)，2.85- 3.55(4H，m，2×βCH₂)，4.60-4.75(1H，m，αCH)，5.15-5.45(1H，m，ウレタン NH)，6.80，7.29(10H，m，9×芳香族，アミド NH) 工程５酢酸エチル(10ml)中の酸（0.221ｇ、0.48ミリモル）の撹拌溶液に、HOBt(0.07 8ｇ、0.48ミリモル)およびDCC（0.099ｇ、0.48ミリモル）を加えた。３時間後に反応混合物を濾過しそして水性アンモニア(0.205ｇ)を濾液に加えた。３日間撹拌した後に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶性固体として生成物0.16ｇ（73％）を得た。融点142〜148℃。 IR(フィルム)：3308(NH)，2980(CH)，1667(アミドＩ)および1498(アミドII) NMR(CDCl₃)：1.34，1.36(9H，2×s，(CH ₃)₃C)，1.54，1.61(3H，2×s，αCH₃) ，2.79-3.52(4H，m，βCH₂×2)，4.04-4.15(1H，m，αH)，4.89-4.94(1H，m，ウレタン NH)，5.18-5.32(1H，m，NH₂)，6.01，6.17(1H，2×s，NH)，6.55-6.80(1 H，m，NH₂)，6.89-7.34(9H，m，芳香族) C₂₄H₃₀ClN₃O₄に対する分析値：計算値：C 62.67 H 6.60 N 9.14 実測値：C 62.81 H 6.57 N 9.11 実施例 21 ３−クロロ−Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−DL−フェニルアラニル−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド工程１３−クロロフェニルアラニン(0.350ｇ、1.64ミリモル)、ジ第三ブチルジカーボネート(0.395ｇ、1.80ミリモル)、10％Na₂CO₃水溶液（５ml）およびジオキサン(15ml)を、室温で6.5時間一緒に撹拌した。それから、混合物を蒸発乾固しそして残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を、10％クエン酸溶液および水で洗滌した。乾燥（MgSO₄）しそして蒸発して黄色の油（0.390ｇ、76％）を得た。 IR(フィルム)：3362，2978，1744および1716cm^-1 M/e(CI)：314(M+1)および214(100％) NMR（DMSO-d₆）：δ1.31(9H，s，Boc)，2.78-3.08(2H，m，ベンジル-CH₂-)，3 .62(3H，s，-CO₂CH₃)，4.19(1H，m，αH)，7.18-7.38(5H，m，Ar，-OCONH-) 工程２ Boc−３−クロロフェニルアラニンメチルエステル(379mg、1.2ミリモル)を、ジオキサン（10ml）に溶解した。１Ｍ LiOH（水性）（2.4ml、2.4ミリモル）を、滴加しそして混合物を室温で２日間撹拌した。溶剤の蒸発後、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水性層を、クエン酸で酸性にして〜pH４となしそして酢酸エチルで抽出した。乾燥（MgSO₄）しそして蒸発して黄色の油(294mg、82 ％)を得た。 NMR（DMSO-d₆）：δ1.31(9H，s，Boc)，2.75-3.10(2H，m，ベンジル-CH₂-)，4 .10(1H，m，αH)，7.10-7.38(5H，m，Ar，-OCONH-)，12.60(1H，bs，-CO₂H) 工程３ Boc(DL)−３−クロロフェニルアラニン(0.180ｇ、0.6ミリモル)、HBTU（0.227 ｇ、0.6ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン(0.311ml、0.6ミリモル) を、DMF(５ml)中で20分間撹拌した。DMF（３ml）中のTFA・(D)αMePheNH₂(0.175 ｇ、0.6ミリモル)を加えそして得られた溶液を室温で15時間撹拌した。DMFの除去後、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を、10％クエン酸溶液、10％Na₂CO₃溶液および水で洗滌した。乾燥(MgSO₄)して白色の固体を得、さらに、これを40分間にわたって60％〜90％MeOH／H₂Oを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（0.145ｇ、52％）を得た。 IR(フィルム)：3306および1667cm^-1 MS(CI)：460(M+1)および134(100％) NMR（DMSO-d₆）：δ1.28(1/2×9H，s)およびδ1.29(1/2×9H，s，Boc)，1.35( 1/2×3H，s)および1.38(1/2×3H，s，αCH₃)，2.65-3.37(4H，m，β-CH-′s)，4 .04(1/2×1H，m)および4.13(1/2×1H，m，αH)，7.05-7.37(12H，m，Ar，-CONH₂ ，-OCONH-)，7.78(1/2×1H，s)および7.80(1/2×1H，s，-CONH-) C₂₄H₃₀N₃O₄Clに対する分析値：計算値：C 62.67 H 6.57 N 9.14 実測値：C 62.50 H 6.61 N 8.96 実施例 22 〔２−〔〔２−アミノ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−エチル〕アミノ〕−１−（フェニルメチル）エチル〕−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル工程１ CH₂Cl₂（３ml）中のDMSO（0.340ｇ、4.35ミリモル）を、−60℃に冷却したCH₂ Cl₂(10ml)中の塩化オキザリル（0.275ｇ、2.17ミリモル）の溶液に加えた。この冷却した混合物を、20分間撹拌しそしてそれから、CH₂Cl₃(３ml)中のアルコール (0.500ｇ、2.00ミリモル)を加えた。反応混合物を、再度−60℃で20分間撹拌し次いでCH₂Cl₂（３ml）中のEt₃N(0.611ｇ、6.04ミリモル)を加える。反応混合物を一夜室温に加温しそしてそれから、溶剤を真空中で除去した。残留物をEtOAc に溶解しそして0.5Ｍ HClで洗滌し、EtOAc層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留する生成物を、溶離剤として25％EtOAc／75％ｎ −ヘキサンを使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてアルデヒド（0.158ｇ、32％）を得た。 IR(フィルム)：3365，2969，1732，1688および1520cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.40(9H，s，C(CH ₃)₃)，3.11(2H，d，J=6.0 Hz， d，J=7.0 Hz，Ph)，7.25(3H，m，Ph)，9.65(1H，s，CHO) 工程２シアノ硼水素化ナトリウム（THF中の１Ｍ溶液0.6ml、0.60ミリモル）を、MeOH ／AcOH(99：１混合物、５ml)中のアルデヒド（0.150ｇ、0.60ミリモル）およびＳ−フェニルアラニンアミド（0.098ｇ、0.60ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌しそしてそれから、飽和NaHCO₃溶液を加えそして混合物をEtOAcに抽出した。EtOAc溶液をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。粗製生成物を、溶離剤として75％EtOAc／25％ｎ−ヘキサンを使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてアミノメチレン化合物(0.075ｇ、31％)を得た。融点97〜100℃。 IR(フィルム)：3358，2980，1683，1660，1604，1525および1170cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.39(9H，s，C(CH ₃)₃)，2.40-2.80(6H，m，PhCH ₂，CH ₂NH，CH₂ NHCH₂，CH₂CHNHCOO)，3.20（2H，m，PhCH ₂CHCONH₂），3.80(1H，m，HNCHCONH₂) ，4.55(1H，m，NHCOO)，6.25(1H，bs，CONHH)，6.90-7.30(11H，m，CONHH，2C ₆H ₅ ) C₂₃H₃₁N₃O₃・0.20 CHCl₃に対する分析値：実施例 23 Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔７−〔(アミノカルボニル)アミノ〕ヘプチル〕−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド工程１ BocNH(CH₂)₆CO₂H → BocNH(CH₂)₇OH BocNH(CH₂)₆CO₂H（0.45ｇ、1.8ミリモル）およびＮ−メチル−モルホリン(0.2 2ml、２ミリモル)を、THF（10ml）に溶解した。溶液を０℃に冷却しそしてTHF（ 10ml）中のクロロギ酸エチル（0.19ml、２ミリモル）を、10分間にわたって滴加した。溶液を１時間撹拌しそして沈澱を濾過により除去した。濾液を氷浴上で冷却しそしてLiBH₄（３ml、THF中２Ｍ、６ミリモル）を、５分間にわたって滴加した。混合物を、室温に徐々に加温しながら３時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、EtOAc(50ml)に再溶解した。有機相を、水（３×50ml）、ブライン（50ml）で洗滌しそしてそれからMgSO₄上で乾燥した。溶剤を真空中で除去して、透明な油0.402ｇ（90％）を得た。 IR(フィルム)：3344，2931，2858，1689および1531cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.28-1.60(19H，m，BocCH₃×3，CH₂×5)，3.10(2H，m，CONHCH ₂ )，3.64(2H，m，CH ₂OH)，4.50(1H，br s，ウレタン NH) 工程２ BocNH(CH₂)₇OH → TFA・H₂N(CH₂)₇OH BocNH(CH₂)₇OH（0.40ｇ、1.7ミリモル）を、50：50のTFA／DCM溶液（20ml）に溶解した。反応混合物を、１時間撹拌し、その後溶剤を真空中で除去した。残留物をトルエン（５×10ml）と一緒に共沸しそして得られた油を、精製することなしに使用した。工程３ BocSPheRαMePheOH → BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇OH BocSPheRαMePheOH（0.64ｇ、1.5ミリモル）、DCC（0.31ｇ、1.5ミリモル）およびHOBt（0.20ｇ、1.5ミリモル）を、DMF（３ml）に溶解した。溶液を５分間撹拌し、その後、TFA・H₂N(CH₂)₇OH（0.66ｇ、1.7ミリモル）およびDIPEA(0.7ml、４ミリモル)を加えた。溶液を15時間撹拌しそしてそれから沈澱を濾過により除去した。溶剤を真空中で除去しそして残留物をEtOAc（100ml）に溶解した。有機相を１Ｍ HCl(３×50ml)、飽和NaHCO₃(３×50ml)、水(３×50ml)およびブライン (50ml)で洗滌した。有機相を、MgSO₄上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を30分間にわたり０％〜100％MeOH／H₂Oを使用して逆相クロマトグラフィーにより精製した。溶剤を除去して白色のフォーム状物質0.54ｇ（67％）を得た。融点46〜49℃。 IR(フィルム)：3324，3029，2929，1661および1516cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.29-1.58(22H，m，BocCH₃×3，αCH₃，CH₂×5)，2.75-3.45(6 H，m，βCH₂×2，CONHCH ₂)，3.63(2H，t，J=6.8 Hz，CH ₂OH)，4.00(1H，m，αCH ),4.96(1H，br d，ウレタン NH)，5.85(1H，br s，アミドNH)，6.65(1H，br s，アミド NH)，6.96-6.98(2H，m，芳香族)，7.19-7.35(8H，m，芳香族) MS(CI)：540(M⁺)，440，134 C₃₁H₄₅N₃O₅・1/4 H₂Oに対する分析値：計算値：C 68.42 H8.43 N 7.72 実測値：C 68.46 H8.32 N 7.69 工程４ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇OH→BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇OTOS BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇OH(267mg、0.5ミリモル)を、DCM(３ml)に溶解した。塩化トシル(105mg、0.55ミリモル)、トリエチルアミン（84μl、0.6ミリモル）およびDMAP(触媒量)を加えそして反応混合物を一夜撹拌した。溶液を、DCM(50ml )でうすめそして１Ｍ HCl（３×20ml）、飽和NaHCO₃（３×20ml）、H₂O(３×20m l)およびブライン(20ml)で洗滌した。有機相をMgSO₄上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。白色のフォーム状物質(359mg)を得たそしてこの物質は精製することなしに使用した。 IR(フィルム)：3351，2978，2935，1687，1657，1521，1598，1366および1175 cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.21-1.66(22H，m，CH₃×3)，αCH₃，CH₂×5)，2.45(3H，s ，CH₃)，2.75-3.45(6H，m，βCH₂×2，CONHCH ₂),4.01(3H，m，αCH，CH ₂OTOS)， 4.90(1H，br d，ウレタン NH)，5.85(1H，br s，アミド NH)，6.70(1H，br s，アミド NH)，6.96-6.98(2H，m，芳香族)，7.12-7.35(10H，m，芳香族)，7.79(2H ，d，J=8.4 Hz，芳香族) 工程５ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇OTOS→BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇N₃ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇OTOS(317mg、0.46リモル)を、DMF(５ml)に溶解しそしてNaN₃（33mg、0.51ミリモル）を加えた。反応混合物を60℃に３時間加熱し、それから、室温に冷却しそして一夜撹拌した。溶液を、氷上に注加しそして水性相をDCM（３×100ml）で抽出した。合した抽出液を、水（３×100ml）、ブライン（100ml）で洗滌しそして、MgSO₄上で乾燥した。溶剤を真空中で除去しそして得られた残留物を、ヘキサン中の50％〜70％エーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色のフォーム状物質179mg（69％）が得られた。 IR(フィルム)：3322，2932，2095，1683，1651および1517cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.30-1.60(22H，m，BocCH₂×3，αCH₃，CH₂×5)，2.75-3.45(8 H，m，βCH₂×2，CONHCH ₂，CH ₂N₃),4.00(1H，m，αCH)，4.90(1H，br s，ウレタン NH)，5.85(1H，br s，アミド NH)，6.70(1H，br s，アミド NH)，6.97-6.99( 2H，m，芳香族)，7.10-7.36（8H，m，芳香族）工程６ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇N₃→BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇NH₂・HCl BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇N₃(275mg、0.49リモル)を、エタノール(20ml)に溶解しそしてリンドラー触媒(60mg)を加えた。溶液を、40psi、30℃で６時間水素添加し、その後触媒を、珪藻土を通して濾過することによって除去した。溶剤を真空中で除去して白色のフォーム状物質266mgを得た。生成物をMeOH／１Ｍ HClに溶解しそして50％〜100％MeOH／H₂Oを使用して逆相カラム上で精製した。溶剤を除去して白色の固体215mg（76％）を得た。 IR(フィルム)：3322，2933，1689，1652および1520cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.20-1.50(20H，m，BocCH₃×3，αCH₃，CH₂×4)，2.84(2H，br t，CH ₂CH₂NH₂)，2.75-3.33(8H，m，βCH₂×2,CONHCH ₂，CH ₂NH₂)，4.08(1H，m， αCH)，5.20（1H，br s，ウレタン NH），6.24(1H，br s，アミドNH)，6.79(1H ，br t，アミド NH)，7.00(2H，m，芳香族)，7.18-7.33(8H，m，芳香族)，8.34 （3H，br s，NH₃ ⁺Cl^-) C₃₁H₄₆N₄O₄・1.3 HClに対する分析値：計算値：C 63.53 H 8.13 N 9.56 実測値：C 63.43 H 8.10 N 9.51 工程７ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇NH₂・HCl→ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇NHCONH₂ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₇NH₂・HCl(130mg、0.24ミリモル)およびトリエチルアミン（33μl、0.24ミリモル）を、THF(３ml)に溶解した。トリメチルシリルイソシアネート(67μl、0.5ミリモル)を加えそして反応混合物を一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物をEtOAc(100ml)に再溶解した。この溶液を１Ｍ H Cl(３×50ml)、飽和NaHCO₃（３×50ml）および水（３×50ml）で洗滌した。有機相を、MgSO₄上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、５％MeOH／D CMを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して白色のフォーム状物質66 mg（47％）を得た。融点65〜72℃。 IR(フィルム)：3344，2931，1693，1651および1539cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.21-1.52(22H，m，BocCH₃×3，αCH₃，CH₂×5)，2.75-3.22(8 H，m，βCH₂×2，CONHCH ₂，CH ₂NHCONH₂)，4.02(1H，m，αCH)，4.55(2H，br s， NHCONH ₂)，5.05，5.15(2H，2×br s，ウレタン NH，CH ₂NHCONH₂)，5.95(1H，br s，アミド NH)，6.80(1H，br s，アミド NH)，6.97-6.99(2H，m，芳香族)，7.18 -7.34(8H，m，芳香族) C₃₁H₄₇N₅O₅・0.4 H₂Oに対する分析値：計算値：C 65.26 H 8.04 N 11.89 実測値：C 65.32 H 8.07 N 11.79 実施例 24 Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−Ｎ−〔８−（メチルスルホニル）オクチル〕−Ｄ−フェニルアラニンアミド工程１ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈OH→BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈OTOS BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈OH(実施例１)(0.200ｇ、0.36ミリモル)およびトリエチルアミン（60μl、0.43ミリモル）を、DCM(２ml)に溶解した。それから、塩化トシル（0.076ｇ、0.4ミリモル）およびDMAP(触媒)を加えそして溶液を15時間撹拌した。反応混合物をDCM(50ml)でうすめ、それから２Ｍ HCl(３×30ml)、飽和N aHCO₃(３×50ml)および水(３×30ml)で洗滌した。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。残留物をDCM中の３％MeOHを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、油0.179ｇ（70％）を得た。 IR(フィルム)：3353，2932，2862，1690，1656および1521cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.65-1.98(24H，m，BocCH ₃×3，αCH₃，CH₂×2)，2.45(3H，s ，TOSCH ₃)，2.74-3.48(6H，m，βCH₂×2，CONHCH ₂)，4.01（3H，m，αCH，CH ₂OT OS），4.90(1H，br d，ウレタン NH)，5.82（1H，br s，アミド NH)，6.70（1H ，br，アミド NH），6.95-6.98(2H，m，芳香族)，7.19-7.36(10H，m，芳香族)， 7.78(2H，d，J=8.4 Hz，芳香族) 工程２ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈OTOS→BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈SCH₃ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈OTOS（0.17ｇ、0.24ミリモル）およびK₂CO₃(0.05ｇ、0.36ミリモル)を、DMF（３ml）に溶解した。メタンチオールを溶液を通して10分間泡立ち導入しそして撹拌をさらに2.5時間つづけた。それから、反応混合物をエーテル(50ml)でうすめそしてブライン(３×30ml) で洗滌した。有機相を、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去して透明なガラス状物質0.113ｇ(81％)を得た。 IR(フィルム)：3326，2928，2855，1686，1652および1517cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.22-1.62(24H，m，BocCH ₃×3，αCH₃，CH₂×6)，2.09(3H，s ，SCH ₃)，2.48(2H，t，CH ₂SCH₃)，2.75-3.42(6H，m，βCH₂×2，CONHCH ₂)，4.00 (1H，m，αCH)，4.90(1H，br s，ウレタン NH)，5.85(1H，br s，アミド NH)，6 .62(1H，br s，アミド NH)，6.96-6.98(2H，m，芳香族)，7.19-7.35(8H，m，芳香族) 工程３ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈SCH₃→BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈SO₂CH₃ BocSPheRαMePheNH(CH₂)₈SCH₃（0.113ｇ、0.2ミリモル）を、DCM（10ml）に溶解しそして溶液を、氷浴上で０℃に冷却した。MCPBA（0.104ｇ、0.6ミリモル）を加えそして溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に加温しそして撹拌をさらに６時間つづけた。溶液をDCM（30ml）でうすめそして飽和NaHCO₃(３× 30ml)、10％Na₂SO₅(３×30ml)および水(２×30ml)で洗滌した。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中の50％〜 80％EtOAcを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体0.084 ｇ（68％）を得た。融点51〜56％。〔α〕_D ²¹＋13(CH₃OH中C=0.8) IR(フィルム)：3350，2931，2857，1690，1655および1520cm^-1 NMR(CDCl₃)：δ1.21-1.46(22H，m，BocCH₃×3，αCH₃，CH₂×5)， 1.84(2H，m，CH ₂CH₂SO ₂CH ₃)，2.77-3.45(8H，m，βCH₂×2,CONHCH ₂，CH ₂SO₂CH₃) ，2.89(3H，s，SO ₂CH ₃)，4.00(1H，m，αCH)，4.90(1H，br，ウレタン NH)，5.8 5(1H，br s，アミド NH)，6.70(1H，br，アミド NH)，6.97(2H，m，芳香族)，7. 19-7.37(8H，m，芳香族) MS(FAB，チオグリセロール)：1232.2(M²⁺)，616.3(MH⁺)，516.2，369，325，2 81 C₃₃H₄₉N₃O₆S・0.3 H₂Oに対する分析値：計算値：C 63.80 H 8.05 N 6.76 実測値：C 63.75 H 7.96 N 6.68 実施例 25 （1,1−（１−〔２−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル〕−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−２−フェニル− エチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル工程１炭酸カリウム(1.20ｇ、8.7ミリモル)を、ブタン−２−オン（25ml）中の４− ヒドロキシフェネチルアルコール(1.32ｇ、8.7ミリモル)および２−ブロモアセトアミド(1.32ｇ、8.7ミリモル)の溶液に加えた。この懸濁液を、還流下で４時間加熱しそして室温で15時間撹拌した。懸濁液を濾過しそして蒸発して灰白色の固体を得た。さらに、５％ MeOH／EtOAcを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体（1 .18ｇ、92％）を得た。 NMR(DMSO-d₆)：δ2.60(2H，t，-CH₂Ar)，3.49(2H，m，-CH ₂OH)，4.32(2H，s， -CH ₂-CONH₂)，4.54(1H，bs，-OH)，6.79(2H，d，Ar)，7.07(2H，d，Ar)，7.31(1 H，bs)および7.42(1H，bs，-CONH₂) MS(CI)：178(100％)，196(M+1) IR(フィルム)：3395，3177，2927，1639cm^-1 工程２ DCM（25ml）中の塩化トシル(1.29ｇ、6.76ミリモル)を、ピリジン中のアルコール（1.10ｇ、5.63ミリモル）の溶液に滴加した。懸濁液を室温で16時間撹拌した。溶剤の除去後、残留物をDCM(100ml)にとりそして10％クエン酸溶液（３×10 0ml）および水（２×80ml）で抽出した。乾燥(MgSO₄)しそしてさらに、EtOAc：ヘキサン(１：１)を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体（400mg、33％）を得た。 NMR(DMSO-d₆)：δ2.91(2H，t，J=6 Hz，-CH₂-)，3.75(2H，t，J=6 Hz，-CH₂-) ，4.34(2H，s，-CH₂-)，6.83(2H，d，Ar)，7.15(2H，d，Ar)，7.32(1H，bs)および7.44(1H，bs，-CONH₂) MS(CI)：231(M+1→NH₃；100％)，233(M+3+NH₂)，214(M+1)，216(M+1+2) 工程３クロロ化合物(0.380ｇ、1.78ミリモル)を、DMF(20ml)に溶解した。ナトリウムアジド(0.127ｇ、1.96ミリモル)および沃化ナトリウム(0.267ｇ、1.78ミリモル) を加えそして混合物を４時間90℃に加熱した。冷却後、混合物を氷水100ml上に注加しそしてエーテル(３×100ml)で抽出した。乾燥および蒸発して、アジドとして85％およびクロロ化合物として15％の白色の固体（0.35ｇ）を得た。粗製生成物を次の工程に使用した。 MS(CI)：164(100%)，221(M+1) IR(フイルム)：工程４粗製アジド(0.340ｇ、〜1.31ミリモル)を、MeOH（30ml）に溶解しそしてリンドラー触媒(0.170ｇ)を加えた。この混合物をパー装置を使用して43psiおよび25 ℃で６時間水素添加した。触媒をセライトを通した濾過によって除去した。蒸発して油を得、これを酢酸エチルと一緒にすりつぶして白色の固体(0.220ｇ、86％ )を得た。 NMR（DMSO-d₆）：2.50-2.74(4H，m，-CH₂-CH₂-)，4.32(2H，s，-CH₂-)，6.83( 2H，m，Ar)，7.05(2H，m，Ar)，7.32(1H，bs)および7.43(1H，bs，-CONH₂) 工程５ EtOAc（３ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（0.138ｇ、0.67ミリモル）を、酢酸エチル（20ml）中のBoc(S)Phe(R)αMePhe-OH(0.285ｇ)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.090ｇ、0.67ミリモル)の溶液に滴加した。得られた懸濁液を、1.5時間撹拌しそしてそれから、冷却機中で冷却した。混合物をDMF(５ml)および酢酸エチル(５ml)中の工程４からのフェネチルアミン(0.13 0ｇ、0.67ミリモルの溶液に濾過しそして室温で３日間撹拌した。溶剤を、高真空下で除去しそして残留物をEtOAc（100ml）にとりそして２Ｍ HCl(２×100ml) 、10％炭酸ナトリウム溶液（２×70ml）および水（70ml）で洗滌した。さらに、１時間にわたって60％〜80％MeOH／H₂Oを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のフォーム状物質（0.165ｇ、41％）を得た。 NMR(DMSO-d₆)：δ1.23(3H，s，αCH₃)，1.26(9H，s，Boc)，2.55-3.25(8H，m ，2×CH ₂-Ph，-CH₂-CH₂-)，4.13(1H，m，αH)，4.31(2H，s，-OCH₂-)，6.81-7.2 3(15H，m，Ar，-OCONH-)，7.32(1H，bs),および7.42(1H，bs，-CONH₂)，7.60(1H ，t，-CONH-)，7.76(1H，s，-CONH-) 融点73〜81℃ MS： IR(フイルム)：3321，2932，1694，1669cm^-1 〔α〕_D ^23.3＝＋13.07(MeOH中Ｃ＝1.025) C₃₄H₄₂N₄O₆・0.35 H₂Oに対する分析値：計算値：C 67.05 H 7.07 N 9.20 実測値：C 67.08 H 7.12 N 8.91 実施例 26 Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−Ｎ−〔９−(メチルアミノ)−２−オキソノニル〕−Ｄ−フェニルアラニンアミド Boc(S)Phe(R)αMePheNH(CH₂)₈CONHMe DMF(８ml）中の酸〔Boc(S)Phe(R)αMePhe〕(0.200ｇ、0.34ミリモル)、HBTU（ 0.130ｇ、0.34ミリモル）およびDIPEA(0.165ml、0.68ミリモル)を、室温で20分間撹拌し、DIPEA（0.124ml、0.51ミリモル）およびメチルアミン塩酸塩(0.023ｇ、0.34ミリモル)を加えそして混合物を16時間撹拌した。 DMFの除去後、残留物をEtOAc（60ml）にとり、２Ｍ HCl(２×50ml)、10％Na₂C O₃(２×50ml)およびブライン（50ml）で洗滌した。乾燥（MgSO₄）しそしてさらに、５％MeOH／DCMを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体(0.204ｇ、99％)を得た。融点50〜58％。 NMR（CDCl₃）：δ1.22-1.64(24H，m，Boc，αCH₃-(CH₂)₆-)，2.16 3.05-3.25(3H，m，-CONHCH ₂-，PhCHH-)，3.41(1H，d，PhCHH-)，3.98-4.05(1H， m，αH)，4.93(1H，d，-OCONH-)，5.62(1H，bs，-CONHCH₃)，5.90(1H，s，-CONH -)，6.70(1H，bs，-CONH-)，6.96-7.00(2H，m，Ar)，7.18-7.40(8H，m，Ar) MS 495(100％，M+1) IR(フィルム)：3316，2931，1710，1688，1646cm^-1 〔α〕_D ^21.9＝＋10.14℃（MeOH中C=1.035 C₃₄H₅₀N₄O₅・0.3 H₂Oに対する分析値：計算値：C 68.04 H 7.50 N 9.33 実測値：C 67.93 H 7.47 N 9.22

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/00 ＡＢＮＡ６１Ｋ 37/02 ＡＢＥＡＣＤＡＣＤＡＣＪＡＢＮＣ０７Ｃ 271/10 ＡＡＨ 317/28 ＡＡＫ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者ハウスン，ウイリアムイギリス国ケンブリツジシヤー州エス・ジー１２エヌ・エツクス．ウエストンコウルビル．ウエストングリーン．チヤペルロード46．ブルツクコテイツジ (72)発明者プリツチヤード，マーテイン・クライブイギリス国ケンブリツジシヤー州ピー・イー17 ４ダブリユー・ビー．セントアイブズ．ベリークロウス９ (72)発明者レイフイー，ジエニフアーイギリス国ハートフオードシヤー州シー・エム23 ４イー・ダブリユー．ビシヨツプスストートフオード．ソーレーパーク. グリーンヒルパーク15

Claims

【特許請求の範囲】１．式の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において R¹は水素、 OR⁴、 CO₂R⁴、アルキル、ハロゲン、(CH₂)_mCO₂R⁴、(CH₂)_mOR⁴（式中、ｍは１〜６の整数でありそしてR⁴は水素またはアルキルである）から選択された０〜３個の置換分を有する４〜10個の炭素のシクロ−またはポリシクロアルキル、または置換されないまたはアルキル、ハロゲン、ニトロ、CF₃、(CH₂)_pOR⁶、(CH₂)_p CO₂R⁶、(CH₂)_pNR⁶R⁷（式中、ｐは０〜６の整数でありそしてR⁶およびR⁷は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）から選択された１〜３個の基により置換されたフェニルであり；Ａは、-(CH₂)_q(C(CH₃)₂)_r(CH₂)_s-（式中、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ０〜６、０〜１および０〜６の整数である）であり； Ar¹およびAr²は、それぞれ独立して、置換されないかまたはアルキル、ハロゲン、ニトロ、CF₃、(CH₂)_tOR⁶、(CH₂)_tCO₂R⁶または(CH₂)_tNR⁶R⁷(式中、ｔは０〜６の整数でありそしてR⁶およびR⁷ は、それぞれ独立して水素またはアルキルである)から選択された１〜３個の置換分により置換されたフェニルであり；ＸおよびＹは、それぞれ独立して -CONH-、 -CONCH₃-、 -COO-、 -CH₂NH-、 -NHCO-、 -CH₂O-、 -COCH₂-、または -CH₂CH₂- であり；ｎは、０〜10の整数であり；そして R²はメチルであり； R³は水素； (CH₂)_nOR⁸、 CO₂R⁸、 -NHCOCH₃、 -NR⁸R⁹、 -SO₂Me、 -SOMe、 -SO₂NH₂、 -CONR⁸R⁹、 -NHCONR⁸R⁹、 -COR⁴ （式中、ｎは０〜６の整数であり、R⁴は上述した通りであり、R⁸およびR⁹はそれぞれ独立して、水素またはアルキルである） −グアニジン、 −アミジンから選択された０〜３個の置換分を有する３〜10個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり； R³は、また（式中、ｔは０〜５の整数であり、ｖは０〜２の整数であり、ｕは０〜４の整数でありそしてR¹⁰は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、COOH、CO₂アルキル、CONR⁸ R⁹、NHCONR⁸R⁹、グアニジンまたはアミジンである）であり；そして ●および▲は、すべての立体異性体を示す。２．R¹が水素、 OR⁴、 CO₂R⁴（式中、R⁴は水素、メチルまたはエチルである）、４〜８個の炭素のシクロアルキル、 10個の炭素のビシクロアルキル、 10個の炭素のトリシクロアルキル、またはフェニルであり；Ａが、-(CH₂)_q(C(CH₃)₂)_r(CH₂)_s-（式中、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ０〜２、０〜１および０〜４の整数である）であり； Ar¹およびAr²が、それぞれ独立して、置換されないかまたはアルキル、ハロゲン、CF₃、NO₂またはNH₂により１回または２回置換されたフェニルであり；ＸおよびＹが、それぞれ独立して -CONH-、 -CONCH₃-、 -CO₂-、または -CH₂NH-であり；ｎが、０〜９の整数であり；そして R³が水素、 OH、OCH₃、CO₂R⁸、NHCOCH₃、NR⁸R⁹、CONR⁸R⁹、NHCONR⁸R⁹(式中、R⁸およびR⁹ は、それぞれ独立して水素およびメチルから選択されたものである)またはCOCH₃ から選択された０〜３個の置換分を有する３〜10個の炭素の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル、（式中、ｕは０〜４の整数でありそしてR⁶およびR⁷は、それぞれ独立して水素およびメチルから選択されたものである）である請求項１記載の化合物。３．R¹が水素、 OR⁴、 CO₂R⁴（式中、R⁴は水素またはメチルである）、５〜７個の炭素のシクロアルキルであり；Ａが、-(CH₂)_q(C(CH₃)₂)_r(CH₂)_s-（式中、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ０〜３、０〜１およびＯである）であり； Ar¹およびAr²が、それぞれ独立して、置換されないかまたはアルキル、塩素またはCF₃により１回または２回置換されたフェニルであり；ＸおよびＹが、それぞれ独立して -CONH-、 -CONCH₃-、 -CO₂-または -CH₂NH-であり；ｎが０〜９であり；そして R³が水素、 OH、OCH₃、CO₂R⁸、CONR⁸R⁹またはNHCONR⁸R⁹から選択された０〜３個の置換分を有する３〜10個の炭素の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル、（式中、ｕは０〜３の整数であり、R⁶およびR⁷はそれぞれ独立して水素およびメチルであり、R⁸およびR⁹は、それぞれ独立して水素およびメチルである）である請求項１記載の化合物。４．R¹がシクロヘキサン、シクロペンタン、メチルシクロヘキサン、メチルシクロペンタン、フェニルエチル、ｔ−ブチル、 2,2−ジメチルプロパン、または 2,2−ジメチルペンタンであり；Ａが、ｑ、ｒおよびｓが０である場合のＡであり； Ar¹およびAr²が、それぞれフェニルであり；ＸおよびＹが、それぞれ独立して、-CONH-および-CH₂NH-から選択されたものであり；ｎが、３〜８の整数であり； R³が OH、-OCH₃、-CONR⁸R⁹、-NHCONR⁸R⁹から選択された１個の置換分を有する３〜９個の炭素の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル、（式中、ｕは０〜３の整数でありそしてR⁸およびR⁹は、それぞれ独立して水素およびメチルから選択されたものである）である請求項１記載の化合物。５．Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −（８−ヒドロキシオクチル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −（９−アミノ−９−オキソノニル）−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミドトリフルオロ酢酸(10：７)塩；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔４−（４−メトキシフェニル）ブチル〕−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α −メチル−Ｎ−３−メチルブチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α −メチル−Ｎ−（５−フェニルペンチル）−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −シクロペンチル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −（８−メトキシオクチル）−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −（７−カルボキシヘプチル）−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −（２−シクロペンチルエチル）−α−メチル−DL −フェニルアラニンアミド：Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；トランス−Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル〕−α−メチル−DL− フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α −メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔（４−ヒドロキシフェニル）アセチル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α −メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔（シクロヘキシルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル− α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α −メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔〔(3,4−ジクロロフェニル)メトキシ〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔〔(オクタヒドロ−２−ナフタレニル)オキシ〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−３ −クロロ−α−メチル−DL−フェニルアラニンアミド；３−クロロ−Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−DL−フェニルアラニル−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド；〔２−〔〔２−アミノ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル〕アミノ〕−１−（フェニルメチル）エチル〕−カルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ −〔７−〔(アミノカルボニル)アミノ〕ヘプチル〕−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニンアミド；Ｎ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α −メチル−Ｎ−〔８−（メチルスルホニル）オクチル〕−Ｄ−フェニルアラニンアミド；（１−（１−〔２−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）エチルカルバモイル〕−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−２−フェニル− エチル）−カルバミン酸第三ブチルエステル；およびＮ−〔(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α −メチル−Ｎ−〔９−（メチルアミノ）−２−オキソノニル〕−Ｄ−フェニルアラニンアミドから選択された化合物。６．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。７．哺乳動物に請求項６記載の組成物を投与することからなる哺乳動物における中枢神経系疾患を治療する方法。８．哺乳動物に請求項６記載の組成物を投与することからなる哺乳動物における胃腸疾患を治療する方法。９．哺乳動物に請求項６記載の組成物を投与することからなる哺乳動物の呼吸疾患を治療する方法。 10．哺乳動物に請求項６記載の組成物を投与することからなる哺乳動物の炎症疾患を治療する方法。 11．哺乳動物に請求項６記載の組成物を投与することからなる哺乳動物の循環機能不全を治療する方法。