JP2021523235A - 代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体の新規モジュレーター及びその使用 - Google Patents
代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体の新規モジュレーター及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021523235A JP2021523235A JP2021513748A JP2021513748A JP2021523235A JP 2021523235 A JP2021523235 A JP 2021523235A JP 2021513748 A JP2021513748 A JP 2021513748A JP 2021513748 A JP2021513748 A JP 2021513748A JP 2021523235 A JP2021523235 A JP 2021523235A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- activity
- opioid
- trpv1
- ion channels
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 52
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 title description 42
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 title description 4
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 162
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 81
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 102000003610 TRPM8 Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 101150111302 Trpm8 gene Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- -1 2-phenylethylamine N- (p-hydroxyphenylacetyl) phenylalanine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 claims description 44
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 claims description 2
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 32
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 78
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 12
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 9
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 9
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 8
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 8
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 6
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 5
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 5
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 5
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 5
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- RAMUZNCHRXBJMG-RSAXXLAASA-N OC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCN Chemical class OC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCN RAMUZNCHRXBJMG-RSAXXLAASA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006822 Agouti Signaling Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010072151 Agouti Signaling Protein Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000484025 Cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- MOYZEMOPQDTDHA-YQYZCKNZSA-N norhyoscine Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC2C[C@@H]3N[C@@H]([C@H]4O[C@H]43)C2)CO)=CC=CC=C1 MOYZEMOPQDTDHA-YQYZCKNZSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- RUZIUYOSRDWYQF-HNNXBMFYSA-N (S)-glaucine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC)=C1 RUZIUYOSRDWYQF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid 4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl ester Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCOC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEFMOGVOYEGJN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC1 RCEFMOGVOYEGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPFQNJYOVUHDM-UHFFFAOYSA-N 3-cyanonaphthalene-1-carboxamide Chemical class C(#N)C=1C=C(C2=CC=CC=C2C1)C(=O)N UHPFQNJYOVUHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 229940083348 Corticotropin releasing factor 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- DABPOQZSGVNAAS-UHFFFAOYSA-N Glaucocalactone Natural products O=CC12C3C(C4)OC(=O)C2C(C)(C)CCC1OC(=O)C13CC4C(=C)C1OC(=O)C DABPOQZSGVNAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010004028 Leucine-2-Alanine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- YFRINYQOWUPVSE-QHCPKHFHSA-N Oc1ccc(CC(N[C@@H](Cc2ccccc2)C(NCCc2ccccc2)=O)=O)cc1 Chemical compound Oc1ccc(CC(N[C@@H](Cc2ccccc2)C(NCCc2ccccc2)=O)=O)cc1 YFRINYQOWUPVSE-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 102000003627 TRPC1 Human genes 0.000 description 1
- 101150017559 TRPC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N Trimebutine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940088506 buscopan Drugs 0.000 description 1
- DDVUMDPCZWBYRA-UHFFFAOYSA-N butamirate Chemical compound CCN(CC)CCOCCOC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 DDVUMDPCZWBYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004902 butamirate Drugs 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940113086 glaucine Drugs 0.000 description 1
- 229930004041 glaucine Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008336 microcirculatory blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229930189109 taxinin Natural products 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は、有機化学、薬理学及び薬に関し、２−フェニルエチルアミンＮ−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル）フェニルアラニン化合物【化１】を使用する、炎症性及び自己免疫疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、痒疹、クローン病、大腸炎、消化器疾患、例えば、下痢及び過敏性腸症候群、呼吸器疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎、さらに咳及び一連のオピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する他の疾患の処置に関係するものである。本発明の化合物、薬学的に許容される付加体、水和物、溶媒和物は、オピオイド受容体のアゴニスト、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストである。本発明はまた、治療有効量の本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。【選択図】なし
Description
本発明は有機化学、薬理学及び薬に関し、特に、侵害受容、血管拡張、神経原性炎症の発症及び免疫系細胞の走化作用に関与する代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体のモジュレーターである化合物を使用することによる、炎症性及び自己免疫疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、咳及び一連の他の疾患の処置に関係する。
代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体は、動物及びヒトの体内で侵害受容、血管拡張、炎症及び他の重要なプロセスを調整する２つの最も大きなタンパク質の群である。大部分の膜貫通受容体の生物学的作用は、対応する細胞受容体の活性を活性化又は抑制する内因性モジュレーターと相互作用することにより実現される。
特に、内因性タキキニン及びオピオイドは、神経原性炎症及び掻痒症の発症、侵害受容、血管拡張、筋肉繊維の収縮及び免疫系細胞の走化作用に関与するニューロペプチドの群である。内因性タキキニン及びオピオイドの生物学的作用は、タキキニン（ニューロキニン）とオピオイド代謝型受容体との相互作用により実現される。Ｇタンパク質にコンジュゲートするこれらの受容体は中枢神経系及び末梢神経系において広範囲にわたり、呼吸器及び尿路（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０００年；６６巻（２３号）：２２２１〜３１頁）、並びに消化管（Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ．、２０１６年２月；２３巻（１号）：３〜１０頁；Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．、２０１４年５月；３５６巻（２号）：３１９〜３２頁）、乳頭状真皮及び他の皮膚区画（Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９９年６月１４日；４０８巻（４号）：５６７〜７９頁；Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．、２０１４年１月；９４巻（１号）：２６５〜３０１頁）に位置する第１次求心性神経ニューロンに主に局在する。末梢神経系のタキキニン及びオピオイド受容体の活性のモジュレーションは、幅広い範囲の生物学的作用に関連する。
消化管（ＧＩＴ）において、オピオイド及びタキキニン受容体は、粘膜筋板細胞、免疫細胞、及び粘膜下層及び筋肉神経叢のニューロンに主に発現する（Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ、２００７年、５０３巻、３８１〜９１頁；Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ．、２００９年６月５日；１５５巻（１〜３号）：１１〜７頁）。ＧＩＴ内のオピオイド及びタキキニン受容体の活性のモジュレーションは、腸運動、分泌活性及び免疫活性、内臓の感受性及び侵害受容に影響を及ぼす（Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ．Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（第２版）；Ｋａｓｔｉｎ Ａ． Ｊ．編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２０１３年；１３３０〜１３３７頁；Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ．２００９年６月５日；１５５巻（１〜３号）：１１〜７頁）。よって、例えば、ＧＩＴ内のμオピオイド受容体（ＭＯＲ）の活性化は、腹痛及び内臓の痛覚過敏の減少をもたらす（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９２（２０１４年）４４８〜４５６）。同時に、動物において示されている通り、末梢性ＮＫ３受容体活性の抑制（Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ、２００３年、１５巻、３６３〜９頁；Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ、２００４年、１６巻、２２３〜３１）は、結腸直腸の緊張、さらにストレス誘発性過敏症により引き起こされる侵害受容を減少させる。ＮＫ１及びＮＫ２タキキニン受容体、並びにμオピオイド受容体は、これらの受容体が機能的腸疾患及び特に下痢の処置に対する最も見込みのある標的であることを考慮すると、ＧＩＴ運動性に対して顕著な作用を有する（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、１９９７年、７３巻、１７３〜２１７頁；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．、２００７年２月；１６巻（２号）：１８１〜９４頁）。いくつかの臨床前及び臨床研究において、オピオイド受容体の活性化及びタキキニン受容体活性の抑制はイオン及び流体の分泌を減少させ、小腸及び大腸を介した輸送を遅らせ、肛門括約筋の圧力を増加させる（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２００７年２月；１６巻（２号）：１８１〜９４頁；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、１９９７年、７３巻、１７３〜２１７頁）ことが示されている。
ダブル及びトリプルタキキニン受容体アンタゴニストは、消化器疾患の処置において選択的アンタゴニストより明らかに効果的であることに注目することが重要である。よって、例えば、選択的タキキニン受容体アンタゴニストは、コリン作動性構成成分が遮断された場合のみ、動物の腸運動性に対して著しい作用を有することが示されている（Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ．、Ｈｏｌｚｅｒ Ｐ編、Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６４巻、Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ；２００４年、５１１〜５８頁）。しかし、３つのタキキニン受容体をすべて同時に遮断する間、モルモットの大腸下部における蠕動は、アセチルコリンエステラーゼ受容体アンタゴニストの参入なしで有意に減少した（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００１年、１２０巻、９３８〜４５頁）。
よって、オピオイド及びタキキニン受容体のモジュレーターは、ＧＩＴのいくつかの機能的及び炎症性疾患、例えば、下痢、過敏性腸症候群、大腸炎、クローン病などの治療に使用することができる。さらに、オピオイド及びタキキニン受容体に対する同時作用は、ＧＩＴの慢性腹痛及び機能障害の処置において相乗効果をもたらすことができる（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、２０１１年４月１４日；５４巻（７号）：２０２９〜２０３８頁）。さらに、オピオイド及びタキキニン受容体のシグナル伝達に対する同時作用は、低用量の調製物の使用及びオピオイド治療に典型的な副作用の発症率の低下を潜在的に可能にする（Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ．、２００９年６月５日；１５５巻（１〜３号）：１１〜７頁）。
オピオイド及びタキキニン受容体のモジュレーターはまた呼吸器疾患の治療に対して使用することもできる。特に、タキキニンは気道平滑筋の強力な収縮筋である。さらに、血管内皮細胞に対するタキキニンの作用は、血管拡張の進行を引き起こし、呼吸器のミクロ循環血流の血管透過性を増加させる（Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ、１９９８年、１１巻（８号）：４８０頁；ＢＭＣ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ．、２０１１年８月２日；１１：４１）。加えて、タキキニンは、呼吸器の粘液腺及び上皮細胞の分泌を増加させ（Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．、２００８年１１月；４５７巻（２号）：５２９〜３７頁；Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．、２０１５年１０月；９５巻（４号）：１２４１〜３１９頁）、呼吸器組織内の強力な化学誘引物質及び免疫系細胞の活性因子である（Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１９９８年１０月；１１巻（８号）：４８０〜９頁；Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９年６月；３０巻（６号）：２７１〜６頁）。タキキニン及びオピオイドは、咳反射を含む様々な肺反射（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．、２００９年１２月；１２４巻（３号）：３５４〜７５頁；Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００年１０月；２７９巻（４号）：Ｒ１２１５〜２３頁；Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１９９８年７月；１５８巻（１号）：４２〜８頁）、副交感神経系、コリン作動性、気管支収縮性反射（Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１２年７月２６日；１５巻（８号）：１０６３〜７頁；Ｐｒｏｇ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．、２０１０年２月；４４巻（４号）：１７３〜２０２頁）をモジュレートする。呼吸器疾患におけるタキキニンの病態生理学的役割は明らかにＮＫ１及びＮＫ２受容体の活性化により媒介されるのに対して、ＮＫ２及びＮＫ３受容体の活性化は咳の発生に関与する（Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ ＣａｒｅＭｅｄ．、１９９８年７月；１５８巻（１号）：４２〜８頁；Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年８月２３日；４５０巻（２号）：１９１〜２０２頁）。さらに、タキキニンは、イオンチャネル型受容体（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ．、２０１０年２月；４４巻（１号）：５７〜６１頁）、特に、温度感覚認知の検出及び調節に関与し、第１次求心性神経ニューロン及び呼吸器の周辺組織に発現するＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性を効果的にモジュレートするようである（Ｇｕｔ．、２００８年７月；５７巻（７号）：９２３〜９頁；Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００８年１月１６日；２８巻（３号）：５６６〜７５頁）。咳及び鼻炎の発生におけるＴＲＰＶ１の関与に加えて、ＴＲＰＶ１は、疼痛感受性の発症において重要な役割を果たす（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．、２０１２年６月；２２巻（６号）：６６３〜９５頁；Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２０１３年１２月；８巻（３号）：１８０〜２０４頁；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．、２０１２年９月；２１巻（９号）：１３５１〜６９頁）。いくつかの臨床研究及び動物モデルにおいて、ＴＲＰＶ１イオンチャネルアンタゴニストの投与は、咳に対する限界反応を増加させ（Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１４年７月；１３４巻（１号）：５６〜６２頁）、ＣＯＰＤの症状の強度（Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２０１６年６月１５日；１９３巻（１２号）：１３６４〜７２頁；Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．、２０１２年１１月７日；４巻（１５９号）：１５９ｒａ１４７）及び喘息を減少させることが示されている（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１２年７月；１６６巻（６号）：１８２２〜３２頁）。同時に、タキキニン及びオピオイド受容体は複合体フィードバックシステムによりＴＲＰＶ１イオンチャネルに接続されていることに注目することが重要である。よって、例えば、ＴＲＰＶ１の活性化は、オピオイド鎮痛剤に対する耐性の発生をもたらす（Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）．、２０１５年；９巻（５号）：２３５〜４３頁）。この理由により、オピオイド受容体を活性化と同時にＴＲＰＶ１イオンチャネル活性を抑制することは、様々な疾患の疼痛症状を処置するための効果的な戦略である。他方では、ＴＲＰＶ１イオンチャネルの活性の抑制はタキキニン産生の減少をもたらし、神経原性炎症の強度を低減する（Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．、２０１８年４月；４９巻：１〜９頁）。高温により活性化されるＴＲＰＶ１イオンチャネルとは対照的に、ＴＲＰＭ８イオンチャネルは、３０℃未満の周辺組織の温度で活性化される。ＴＲＰＭ８の活性化は、炎症促進性サイトカインの発現の増強及びヒト気管支上皮細胞（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．、２０１８年８月；４１巻（４号）：１２６６〜１２７５頁）及び鼻腔（Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）．、２０１７年８月；９６巻（３１号）：ｅ７６４０頁）による粘液の過剰分泌をもたらす。よって、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性の抑制と共にオピオイド受容体を活性化させることは、いくつかの呼吸器疾患、例えば、喘息、肺線維症、ＣＯＰＤ及び気管支炎に対する特徴的症状としての咳の処置において相乗効果を有することができる。文字データによると、オピオイド及びタキキニン受容体、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのモジュレーターは、これら呼吸器疾患に対して直接的病原性作用を有し得ることに注目することが重要である。よって、特に、喘息の患者において、タキキニン受容体アンタゴニストが気管支攣縮を阻害し、気道反応亢進を減少させることが臨床研究で示されている（Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．、２００４年１月；２３巻（１号）：７６〜８１頁；Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．、２００６年；１９巻（６号）：４１３〜８頁；ＢＭＣ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ．、２０１１年８月２日；１１巻：４１頁）。ＣＯＰＤモルヒネ吸入を行っている患者では、息切れ及び疾患の他の症状の実質的な軽減をもたらした（ＢＭＣ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ．、２０１７年１２月１１日；１７巻（１号）：１８６頁）。
オピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのモジュレーターはまた、炎症性及び自己免疫疾患の治療、特に乾癬及び非定型皮膚炎における掻痒症（Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０１９年１月８日、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０１８年３月；７８頁）及びクローン病及び潰瘍性大腸炎における疼痛症候性（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｓｅｌ）．、２０１９年３月３０日；１２巻（２号）；ＩｎｆｌａｍｍＢｏｗｅｌ Ｄｉｓ．、２０１５年２月；２１巻（２号）：４１９〜２７頁）の治療に使用することもできる。感覚神経終末及び皮膚の周辺組織に位置するＴＲＰＶ１イオンチャネルの活性化は、物質Ｐ及び他の内因性タキキニンの産生及び神経原性炎症の発生において著しい増加をもたらす（Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０１９年１月８日）。さらに、物質Ｐの産生の増加は、肥満細胞のＮＫ１媒介性活性化、腫瘍壊死因子の産生の増加及び掻痒症の発症をもたらす（Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２０１８年３月；７８巻（３付録１）：Ｓ６３〜Ｓ６６頁）。痒疹の発症における物質Ｐ及びＮＫ１受容体の関与が臨床研究において示されており、この研究ではＮＫ１受容体アンタゴニストは、ベースライン値と比較して、疾患症状の強度を確実に減少させた（Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．、２０１８年１月１２日；９８巻（１号）：２６〜３１頁）。よって、ＴＲＰＶ１イオンチャネル及びタキキニン受容体の活性の抑制は、アトピー性皮膚炎、痒疹及び掻痒症の発症を伴う他の疾患を処置するための可能な治療手段である。
文字データに基づき、オピオイド受容体の活性化を、タキキニン受容体、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性の抑制と同時に行うことを対象とする戦略は、炎症性及び自己免疫疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、消化器疾患（例えば、過敏性腸症候群、大腸炎及び手術後の腸閉塞）、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎）及び肺線維症、気管支炎、喘息、ＣＯＰＤ及び他の疾患の症例における咳を含めた、咳の処置に対して可能な手法であると結論づけることが可能である。
オピオイド受容体の様々なアゴニスト、タキキニン受容体のアンタゴニスト、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストが、高アフィン３−シアノ−１−ナフタミド誘導体（ＷＯ２００１０７７０８９、ＷＯ２００２０２６７２４）又はナフトエ酸アミド（ＷＯ２００１０７７０６９、ＷＯ２００００５９８７３）に基づく選択的ＮＫ１アンタゴニスト及び受容体の混合ＮＫ１／ＮＫ２アンタゴニストを含めて、今日までに知られている。オピオイド受容体のアゴニスト、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストであるいかなる化合物も科学的文献に記載されていないことに注目することが重要である。近い発明の例として、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社の働きを示すことができ、これは、炎症性皮膚疾患の処置のためのアリールグリシンアミド誘導体（ＥＰ１２９５５９９）に主に関する。Ｍｅｎａｒｉｎｉのグループ会社は、過敏性腸症候群の処置のために、ＮＫ２受容体のグリコシル化二環式シクロヘキサペプチドアンタゴニストの開発を行っている（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年９月；１３４巻（１号）：２１５〜２３頁、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６年１１月７日；５４９巻（１〜３号）：１４０〜８頁）。本発明の目的である化合物に最も近い類似体は、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社による公報（ＷＯ１９９６０２６１８３）に付与されている。中枢神経系疾患の処置のための、フェニルアラニン誘導体を含むタキキニン受容体の非選択的アンタゴニストが本明細書に記載されている。しかし、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社により公開された化合物の構造において、リガンドは、化合物の代謝安定性を有意に減少させる２つのエステル置換基を含有する。
よって、今日までに、炎症性及び自己免疫疾患、消化管、肺及び呼吸器疾患の治療に使用されている、オピオイド受容体のアゴニスト、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストとして作用する薬物は存在しない。したがって、オピオイド及びタキキニン受容体、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのモジュレーターを含む新規の効果的な薬物の開発及び臨床診療への導入が依然として必要である。
本発明は、炎症性、自己免疫疾患、消化管疾患、呼吸器及び咳の治療において、オピオイド受容体の活性化、並びにタキキニン受容体及びＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネル活性の抑制に効果的な新規化学化合物の取得及び使用に関する。
発明の開示
本発明の目的は、オピオイド受容体のアゴニスト（μ、デルタ及びカッパ）、タキキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストである新規の薬物であって、炎症性及び自己免疫疾患、消化管疾患、呼吸器疾患並びに咳の処置に効果的な薬物を提供することである。
本発明の技術的結果は、オピオイド受容体の効果的アゴニスト、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストの開発及び生産であり、これにより、咳、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎、下痢、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、掻痒症、並びにオピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する他の疾患の処置のための経口及び局所的適用において化合物を使用することが可能となる。
上記技術的結果は、２−フェニルエチルアミドＮ−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル）フェニルアラニン化合物（化合物Ｉ）
又は付加体、水和物、溶媒和物を、オピオイド受容体のアゴニスト、タキキニン受容体、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストとして使用することにより達成される。
又は付加体、水和物、溶媒和物を、オピオイド受容体のアゴニスト、タキキニン受容体、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストとして使用することにより達成される。
本発明はまた、化合物Ｉに相当するオピオイド及びタキキニン受容体、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのモジュレーターに関する。
本発明はまた、２−フェニルエチルアミドＮ−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル）フェニルアラニン化合物の調製のための方法に関する。
本発明はまた、炎症性、自己免疫疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、咳、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎、下痢、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、さらにオピオイド受容体、タキキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する他の疾患の予防及び／又は処置のための医薬組成物の調製のための、２−フェニルエチルアミドＮ−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル）フェニルアラニン化合物又はその付加体、水和物、溶媒和物の使用に関する。
さらに、本発明は、疾患、呼吸器疾患、尿路疾患、消化器疾患、咳、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、痒疹、並びにオピオイド及びタキキニン受容体、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する他の疾患の予防及び／又は処置のための医薬組成物であって、有効量の本発明による化合物Ｉと、少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバントとを含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、アジュバントは薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤である。
本発明はまた、このような処置を必要とする対象において、オピオイド、タキキニン受容体、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する障害を予防及び／又は処置するための方法であって、本発明による医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を含む。本発明の一部の非限定的実施形態では、疾患は、咳、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎、下痢、過敏性腸症候群、大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎である。本発明の特定の実施形態では、生物はヒト又は動物という生物である。
本発明は、このような処置を必要とする対象において、オピオイド、タキキニン受容体、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する障害を予防及び／又は処置する方法であって、治療有効量の化合物Ｉを前記対象に投与するステップを含む方法に関する。
本発明はまた、このような処置を必要とする対象において、咳、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎、下痢、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、痒疹を予防及び／又は処置するための方法であって、治療有効量の化合物Ｉを前記対象に投与するステップを含む方法に関する。
本発明はまた、医薬の製造における化合物Ｉの使用に関する。
本発明の発明はまた、１種又は複数の他の追加の治療剤と組み合わせて化合物Ｉを含む組合せに関する。
本発明の化合物Ｉは、以下に記載されている合成技術の使用を含めて、様々な周知の合成技術を使用して調製することができる。
化合物Ｉの薬理学的標的をスクリーニングする過程で、驚くことに、化合物Ｉは、オピオイドμ受容体、デルタ受容体及びカッパ受容体のアゴニストであり、１型、２型及び３型タキキニン受容体のアンタゴニストであり、並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの遮断剤であることが判明した。実験的に決定された化合物Ｉの治療ターゲット範囲に従い、化合物Ｉの使用が最も有望な徴候を決定した。化合物Ｉの使用は、炎症性、自己免疫疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎）、消化器疾患（例えば、下痢、過敏性腸症候群）、呼吸器疾患（例えば、咳、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎）、さらに痒疹の治療に対して有望的であることが判明した。
よって、化合物Ｉは、オピオイド受容体の新規アゴニスト、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストであり、咳、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎、下痢、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、痒疹の処置のために使用することができる。
用語及び定義
「化合物Ｉ」という用語は、構造式：
でもまた表される２−フェニルエチルアミドＮ−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル）フェニルアラニンに関する。
でもまた表される２−フェニルエチルアミドＮ−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル）フェニルアラニンに関する。
「Ｃ」という用語は、温度についての言及と共に使用されている場合、摂氏スケール又は摂氏温度スケールを意味する。
「ＩＣ５０」という用語は、試験下において、酵素の最大半量の阻害が達成される化合物濃度を意味する。
「薬学的に許容される付加体」又は「付加体」という用語は、比較的非毒性の化合物を使用して得られた、分子に互いに直接付加している生成物を含む。薬学的に許容される非毒性付加体の例は、非有毒性ニトロ誘導体又はウレアにより形成された付加体であってよい。他の薬学的に許容される付加体は、非イオン性界面活性剤、シクロデキストリン及びその他の付加体、さらに電荷移動錯体（π付加体）である。「付加体」という用語は非化学量論的付加体も含むことに注目することが必要である。
「溶媒和物」という用語は、本発明による化合物と、薬学的に許容される溶媒、例えば、エタノールの１つ又は複数の分子とを含む分子複合体について記載するために使用される。「水和物」という用語は、示された溶媒が水である場合に使用される。
本発明の文書内での感覚神経終末の「異常な刺激」という用語は、体内で、病理の不在下で、ベースラインとは有意に異なる刺激である。異常な刺激は免疫系細胞の、器官又は組織へのオーバーフローにより引き起こされることもあり、プロセスの異常、さらに他の要因が感覚神経終末の刺激をもたらす。
「アジュバント」という用語は、必要な物理化学的特性を得るために医薬の製剤内に存在する又は医薬を生成、製造するプロセスにおいて使用される薬学的に許容される無機物質又は有機物質のいずれかを意味する。
「処置」、「治療」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける病理学的状態の処置を包含し、用語が使用されている疾患若しくは状態、又は疾患若しくは状態の１種若しくは複数の症状を、ａ）減少させる、ｂ）疾患の過程を遮断する（止める）、ｃ）疾患の重症度を回復させる、すなわち疾患の退縮を誘導する、ｄ）逆転することを含む。
「予防法」、「予防」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、リスクファクターの排除、さらに疾患の臨床的段階の発生の可能性確率を低減することを対象とした、疾患の無症状段階での予防的処置を包含する。予防的治療に対する患者は、公知のデータに基づき、集団と比較して、疾患の臨床的段階のリスク源の増加を含む要因に基づいて選択される。予防的治療は、ａ）第１次予防及びｂ）第２次予防である。第１次予防は、疾患の臨床的段階に未だ到達していない患者における予防的処置と定義される。第２次予防は疾患の同じ又は類似の病態の再発の予防である。
本発明の目的である化合物Ｉは、オピオイド受容体、タキキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルに対するその作用により媒介される感覚神経終末の異常な刺激及び伝達物質の活性に関連する疾患の処置に対して、特に、最初の病理学的変化によりもたらされるもの、又は様々な疾患又は一部の薬物の長期投与に関連するものを含めて、呼吸器疾患（例えば、咳、喘息、慢性気管支炎、鼻炎）、消化器疾患（例えば、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、手術後の腸閉塞）、全身性及び局所的泌尿器疾患の治療に対して有望である。
一部の特定の実施形態では、本発明による化合物は、感覚神経終末の異常な状況に関連する他の疾患を処置するために使用することができる。
化合物の治療的使用方法
本発明の目的はまた、対応する処置を必要とする対象への、治療有効量の本発明による化合物の投与も含む。
治療有効量とは、患者において処置（予防法）への所望の応答が明らかとなる可能性が最も高い、患者に投与又は送達されるような化合物の量を意味する。正確な必要量は、患者の年齢、体重及び全身症状、疾患の重症度、薬物の投与方法、他の薬物を使用する併用処置などに応じて、各対象により異なってもよい。
本発明の化合物又は化合物を含む医薬組成物は、疾患を処置又は予防するのに効果的である、任意の量で（好ましくは、活性物質の１日用量は、１日当たり患者１一人当たり０．５ｇまで、最も好ましくは、１日用量は５〜５０ｍｇ／日である）及び任意の投与経路で（好ましくは、経口の投与経路）、患者に投与することができる。
薬物を特定の適切な薬学的に許容される担体と、所望の用量で混合した後、本発明の組成物は、ヒト又は他の動物に、経口的、非経口的、局所的に（吸入により、鼻腔内、皮膚上）投与することができる。
投与は、１日当たり、１週当たり（又は任意の他の時間間隔で）、又は時々、１回でも数回でも行うことができる。さらに、１種又は複数の化合物は、特定の日数の期間（例えば２〜１０日）毎日患者に投与し、その後薬物摂取なしの期間（例えば、１〜３０日）が続いてもよい。
本発明の化合物が併用治療レジメンの一部として使用される場合、併用治療の構成成分のそれぞれの用量は、所望の処置期間の間投与される。併用治療を構成する化合物は、すべての構成成分を含有する剤形、及び構成成分の個々の剤形の両方で同時に患者の身体に投与することができる。
医薬組成物
本発明はまた、本発明による化合物（又はプロドラッグ又は他の薬学的に許容される誘導体）、並びに、例えば、本発明の本質である化合物と組み合わせて患者の身体に投与することができ、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された場合、化合物の薬理学的活性に影響を与えず、無毒性である１種又は複数の薬学的に許容される担体、アジュバント、溶媒及び／又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明において特許請求されている医薬組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて本発明による化合物を含み、この薬学的に許容される担体は、特定の投薬形態に適した任意の溶媒、希釈剤、分散液又は懸濁液、界面活性剤、等張剤、増粘剤及び乳化剤、保存剤、粘着性物質、流動促進剤などを含む。薬学的に許容される担体として機能することができる物質は、これらに限定されないが、単糖及びオリゴ糖、さらにこれらの誘導体；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、坐剤用カカオ油及びワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；等張液、リンガー液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液を含む。組成物はまた、他の無毒性相容性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、膜形成剤、甘味剤、香味料及び調味料、保存剤及び抗酸化剤を含んでもよい。
本発明の対象はまた、剤形、すなわち１つのクラスの医薬組成物であり、推奨された用量で、治療有効量で身体に投与する特定の経路に対して、例えば、経口的に、局所的に、吸入により、例えば、吸入スプレーの形態で、又は血管内経路により、鼻腔内、皮下、筋肉内、並びに点滴法により身体に投与することに対して最適化された製剤である。
本発明の医薬剤形は、リポソームを使用した方法により、マイクロカプセル化法により、ナノ形態の調製法により、又は医薬品業界において公知の他の方法により得た製剤を含み得る。
本発明の医薬剤形は、リポソームを使用した方法により、マイクロカプセル化法により、ナノ形態の調製法により、又は医薬品業界において公知の他の方法により得た製剤を含み得る。
例えば、錠剤の形態で組成物を調製する場合、活性成分は、１種又は複数の医薬賦形剤、例えば、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、アラビアガム、マンニトール、微結晶性セルロース、ヒプロメロース又は類似の化合物と混合する。
錠剤は、スクロース、セルロース誘導体、又はコーティングに適した他の物質でコーティングすることができる。錠剤は、様々な方式、例えば、直圧縮、乾式若しくは湿式造粒法、又は高温溶融で調製することができる。
ゼラチンカプセル剤の形態の医薬組成物は、活性成分を他の物質と混合し、生成した混合物を軟質又は硬質カプセルに充填することにより得ることができる。
非経口投与用には、水性懸濁剤、等張生理食塩水溶液、又は注射可能な滅菌溶液が使用され、これらは薬理学的に相容性のある薬剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含有する。
医薬組成物の例
本発明に記載されている物質は、以下の製剤の形態でヒト又は動物における疾患の予防及び／又は処置のために使用することができる（活性成分は「物質」と同様の意味）：
これらの製剤は、標準的な医薬品手順に従い調製することができる。錠剤（Ｉ）〜（ＩＩ）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースを用いた腸溶コーティングでコーティングすることができる。
併用治療における化合物Ｉの使用
本発明による化合物Ｉは個々の活性のある薬剤として投与することができるという事実にも関わらず、化合物Ｉは、１種又は複数の他の薬剤と組み合わせて使用されてもよく、特に他の薬剤は、咳反射抑制剤（コデイン、グラウシン、ブタミレート、ビチオジン）、粘液溶解剤（ブロムヘキシン、アンブロキソール）、粘液調節剤（カルボシステイン）、去痰剤（タイム、ヨウ化カリウム、ブロンコリチン）、抗生剤、ＮＳＡＩＤ又は他の抗炎症剤などに相当し得る。一緒に摂取する場合、治療剤は、同時又は異なる時間で逐次的に投与される異なる医薬剤形を意味してもよいし、又は治療剤を合わせて１つの医薬剤形にしてもよい。
他の薬剤と組み合わせた本発明の化合物に関する「併用治療」という句は、薬物の組合せの有益な作用を何らかの形で提供することになるすべての薬剤の同時又は連続的投与を意味する。共投与とは、特に、例えば、固定された比率の活性物質を有する１つの錠剤、カプセル剤、注射又は他の形態での共同送達、並びに各化合物に対するいくつかの、別個の剤形でのそれぞれ同時の送達を意味する。
よって、本発明の化合物の投与は、抗菌剤及び抗炎症剤、すなわち、薬物の１つの症状又は副作用を抑制するための薬物の使用を含めた、対応する疾患の予防及び処置の分野の当業者に公知の追加の治療と組み合わせて行うことができる。
医薬剤形が一定用量である場合、組合せは許容される用量範囲内で本発明の化合物を使用する。本発明の化合物Ｉはまた、これらの薬物の組合せが可能でない場合、患者に他の薬剤と共に逐次的に投与することができる。本発明は、投与の順序に限定はない。本発明の化合物は、別の薬物の投与前又は後に患者の身体に共投与されてもよい。
本発明による化合物の調製
２−フェニルエチルアミンＮ−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル）フェニルアラニンの調製：
（Ｓ）−メチル２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（ａｃｅｔｏｍｉｄｏ））−３−フェニルプロパノエート（０４）（１．５０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、フェニルエチルアミン（０．８６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．２Ｅｑ）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（２．０４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．２Ｅｑ）及びトリエチルアミン（０．６４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．２Ｅｑ）を２０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解し、室温で５時間混和する。反応物の塊を炭酸カリウムの３％溶液（５００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。蒸発後に得た残渣（１．６５ｇ）を分取ＨＰＬＣの助けを借りて精製した。結果として、分析ＨＰＬＣのデータにより純度９９％を有する１．１ｇの生成物を調製した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４０２．９０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．０９（ｍ，１０Ｈ）、６．９２〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６４〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜２．６０（ｍ，３Ｈ）。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４０２．９０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．０９（ｍ，１０Ｈ）、６．９２〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６４〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜２．６０（ｍ，３Ｈ）。
本発明による化合物の生物学的活性の特徴
本発明の目的である化合物の生物学的活性を異なるｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ実験で試験した。特に、異なるｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける化合物Ｉの活性の試験により、化合物Ｉの阻害作用がモルモットにおけるカプサイシン投与により誘発された咳モデルにおいて示された。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物Ｉの生物学的活性の試験により、化合物Ｉがオピオイド受容体のアゴニスト、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストであると確証された。明らかに、咳モデルにおいて、さらに消化器疾患の異なるモデルにおいても、化合物Ｉの活性は前述のタンパク質に対する影響に関連する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物Ｉの生物学的活性の試験により、化合物Ｉがオピオイド受容体のアゴニスト、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストであると確証された。明らかに、咳モデルにおいて、さらに消化器疾患の異なるモデルにおいても、化合物Ｉの活性は前述のタンパク質に対する影響に関連する。
実施例１−タキキニン受容体１型の活性に対する化合物Ｉの作用の試験
化合物Ｉを、１００ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。次いでストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈した。物質の最大開始濃度は１００μＭである。作用は８つの濃度の試験化合物で決定し、各濃度は２回調査した。ヒトＮＫ１Ｒを発現するＵ３７３細胞を実験に使用し、アゴニスト［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−ＳＰ（１ｎＭ）とのプレインキュベーション後、前記細胞を化合物Ｉと共にインキュベートした。蛍光分光法を使用して、細胞内カルシウム濃度により受容体の活性を決定した（Ｇｌｉａ．、１９９２年；６巻（２号）：８９〜９５頁）。
試験の結果、化合物Ｉは、ＩＣ５０＝５９μＭを有する、タキキニン受容体１型のアンタゴニストであることが確立された。
実施例２−タキキニン受容体２型の活性に対する化合物Ｉの作用の試験
化合物Ｉを１００ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈した。物質の最大開始濃度は１００μｍである。作用は８つの濃度の試験化合物で決定し、各濃度は２回調査した。ヒトＮＫ２Ｒを発現するＣＨＯ細胞を実験に使用し、アゴニスト［Ｎｌｅｕ１０］−ＮＫＡ−（４−１０）（１０ｎＭ）とのプレインキュベーション後、前記細胞を試験化合物と共にインキュベートした。蛍光分光法を使用して、細胞内カルシウム濃度により受容体の活性を決定した（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９４年５月１６日；２００巻（３号）：１５１２〜２０頁）。
試験の結果、化合物Ｉは、ＩＣ５０＝６．４μＭを有する、タキキニン受容体２型のアンタゴニストであることが確立された。
実施例３−タキキニン受容体３型の活性に対する化合物Ｉの作用の試験
化合物Ｉを１００ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈した。物質の最大開始濃度は１００μＭである。作用は５つの濃度の試験化合物で決定し、各濃度は２回調査した。ＮＫ３Ｒを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を実験に使用し、アゴニスト［ＭｅＰｈｅ１０］−ＮＫＢ（１ｎＭ）とのプレインキュベーション後、前記細胞を試験化合物と共にインキュベートした。蛍光分光法を使用して、細胞内カルシウム濃度により受容体の活性を決定した（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９９年１０月；１２８巻（３号）：６２７〜３６頁）。
試験の結果、化合物Ｉは、ＩＣ５０＝１５μＭを有する、タキキニン受容体３型のアンタゴニストであることが確立された。
実施例４−μオピオイド受容体の活性に対する化合物Ｉの作用の試験
化合物Ｉを１００ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈した。物質の最大開始濃度は３００μＭである。作用は１０の濃度の試験化合物で決定し、各濃度は２回調査した。ヒト組換えμオピオイド受容体を実験に使用し、アゴニスト［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（０．５ｎＭ）とのプレインキュベーション後、前記受容体を次いで試験化合物と共に１２０分間インキュベートした。受容体の活性を放射リガンド置換法で決定した。試験の結果、化合物Ｉは、ＩＣ５０＝４．１μＭを有する、μオピオイド受容体のアゴニストであることが確立された。
実施例５−デルタ−オピオイド受容体の活性に対する化合物Ｉの作用の試験
化合物Ｉを１００ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈した。物質の最大開始濃度は３００μＭである。作用は１０の濃度の試験化合物で決定し、各濃度は２回調査した。組換えヒトデルタオピオイド受容体を実験に使用し、アゴニスト［３Ｈ］ＤＡＤＬＥ（０．５ｎＭ）とのプレインキュベーション後、前記受容体を次いで試験化合物と共に１２０分間インキュベートした。受容体の活性を放射リガンド置換法で決定した。試験の結果、化合物Ｉは、ＩＣ５０＝６４μＭを有する、デルタオピオイド受容体のアゴニストであることが確立された。
実施例６−カッパオピオイド受容体の活性に対する化合物Ｉの作用の試験
化合物Ｉを１００ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈した。物質の最大開始濃度は３００μＭである。作用は１０の濃度の試験化合物で決定し、各濃度は２回試験した。ヒト組換えデルタオピオイド受容体を実験に使用し、アゴニスト［３Ｈ］Ｕ６９５９３（０．５ｎＭ）とのプレインキュベーション後、前記受容体を次いで試験化合物と共に１２０分間インキュベートした。受容体の活性を放射リガンド置換法で決定した。試験の結果、化合物Ｉは、ＩＣ５０＝７．１μＭを有する、カッパオピオイド受容体のアゴニストであることが確立された。
実施例７−ＴＲＰＶ１イオンチャネルの活性に対する化合物Ｉの作用の試験
化合物Ｉを１００ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈して、５０μＭと等しい物質濃度を有する試験溶液を調製した。ＣＨＯ細胞を発現するＴＲＰＶ１を実験に使用した。実験当日、細胞を蛍光指示薬Ｆｌｕｏ−４ＡＭの４μＭ溶液と共にインキュベートした。ＴＲＰＣ１イオンチャネルの公知のアゴニストであるカプサイシン（３０ｎＭ）とのプレインキュベーション後、細胞を試験化合物と共にインキュベートした。蛍光分光法を使用して、受容体の活性を細胞内カルシウム濃度により決定した（Ｂｅｈｒｅｎｄｔ，Ｈ．Ｊ．ら、（２００４年）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４１巻：７３７〜７４５頁．ＦＩＮＡＬ）。
試験の結果、化合物Ｉは、ＩＣ５０＝５１μＭを有する、ＴＰＲＶ１イオンチャネルの遮断剤であることが確立された。
実施例８−ＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に対する化合物Ｉの作用の試験
化合物Ｉを１００ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯで希釈して、５０μＭと等しい物質濃度を有する試験溶液を調製した。ＨＥＫ２９３細胞を発現するＴＲＰＭ８を実験に使用した。実験当日、細胞を蛍光指示薬Ｆｌｕｏ−４ＡＭの４μＭ溶液と共にインキュベートした。ＴＲＰＭ８イオンチャネルの公知のアゴニストであるＩｃｉｌｉｎ（１００ｎＭ）とのプレインキュベーション後、細胞を試験化合物と共にインキュベートした。蛍光分光法を使用して、受容体の活性を細胞内カルシウム濃度により決定した（Ｂｅｈｒｅｎｄｔ、Ｈ．Ｊ．ら、（２００４年）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４１巻：７３７〜７４５頁．ＦＩＮＡＬ）。
試験の結果、化合物Ｉは、ＩＣ５０＝６２μＭを有する、ＴＲＰＭ８イオンチャネルの遮断剤であることが確立された。
実施例９−ｉｎ ｖｉｖｏでの消化管の運動性に対する化合物Ｉの作用の試験
ＧＩＴの運動性に対する化合物Ｉの作用を標準的手順で試験した（Ｌｉ Ｙ．Ｙ．、Ｌｉ Ｙ．Ｎ．、Ｎｉ Ｊ．Ｂ．、Ｃｈｅｎ Ｃ．Ｊ．、Ｌｖ Ｓ．、Ｃｈａｉ Ｓ．Ｙ．、Ｗｕ Ｒ．Ｈ．、Ｙｕｃｅ Ｂ．、Ｓｔｏｒｒ Ｍ．、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−１ ａｎｄ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｓｅｐｔｉｃ ｉｌｅｕｓ／／Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ．、２０１０年、２２巻、３５０〜３８８頁）。雄のｂａｌｂ／ｃマウスに対して試験を行った。マウスの個々の体重は性別の平均値の±２０％以内のずれとする。動物には活性炭溶液（１０ｍｌ／ｋｇ中５０ｍｇ／ｍｌ）の胃内投与が付与され、動物の腸での活性炭の動きの速度（分単位）を評価した。活性炭投与の１時間前に、化合物Ｉを１回胃内投与した。比較用調製物として、ヒオスシンブチルブロミド（ｈｙｏｓｃｉｎ ｂｕｔｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）（ブスコパン（Ｂｕｓｃｏｐａｎ））を用量３ｍｇ／ｋｇで、トリメブチン（トリメダット（Ｔｒｉｍｅｄａｔ））を用量３３ｍｇ／ｋｇで、メベベリン（ダスパタリン（Ｄｕｓｐａｔａｌｉｎ））を用量３０ｍｇ／ｋｇで使用した。得たデータは、グラブス検定を使用して、試料中の最も大きな又は最も小さな異常な所見の存在をチェックした（排除）。この検定で「排除すべき」と決定された値は、さらなるアッセイに使用されなかった。すべてのデータに対して、記述統計学を使用した：平均値（Ｍ）及び標準誤差値（ｍ）をカウントした。実験の過程で得た値の分布の正常性を、コルモゴロフスミルノフ検定の助けを借りてチェックした。正常な分布の場合、スチューデントのｔ検定（ｔ検定）を使用して、群間の差異を評価した。正常な分布以外の分布の場合、いくつかの群の比較のためにクラスカルウォリス検定を（ダンの事後検定と共に）使用した。差異は信頼度５％で決定した。試験の結果は表１に提示されている。
マウスにおいて、化合物Ｉの投与は、活性炭の排出時間を１．５〜２倍増加させた。得たデータから、化合物Ｉは顕著な鎮痙作用を有し、下痢、過敏性腸症候群、並びにＧＩＴ運動障害に関連した他の疾患の処置に有用であると結論づけることが可能となる。化合物Ｉの作用は、ヒオスシンブチルブロミド、トリメブチン及びメベベリンの作用より優れている。
実施例１０−ラットにおける、ストレス誘発性排便モデルにおける化合物Ｉの活性の試験
ストレス誘発性排便モデルにおいて、化合物Ｉの活性の試験を標準的な手順で行ったで（Ｔａｇｕｃｈｉ Ｒ．、Ｓｈｉｋａｔａ Ｋ．、Ｆｕｒｕｙａ Ｙ．、Ｈｉｒａｋａｗａ Ｔ．、Ｉｎｏ Ｍ．、Ｓｈｉｎ Ｋ．、Ｓｈｉｂａｔａ Ｈ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｅ２５０８ ｒｅｄｕｃｅｓ ｒｅｓｔｒａｉｎｔ ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｆｅｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ／／Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．、２０１７年、１１０〜１１５頁）。
ラットは、実験を２４時間行う部屋に適合させた。適合したラットに試験を行った。化合物Ｉを１回、胃内に投与した。１時間後、前方の足が身体を圧縮するようにラットを布の中に配置した。このような形で、ラットをゲーティング付きの個々のケージに入れ、４０分間そのままおいた。即座に、４０分の観察期間中に放出された糞便の全体を次いで秤量した。
すべてのデータに対して、記述統計学を適用する。数学的平均値（Ｍ）及び標準誤差（ｍ）をカウントする。実験の過程で得た値の分布の正常性をシャピロウィルク検定の助けを借りてチェックした。正常な分布の場合、１方向ＡＮＯＶＡ（ダンの事後検定と共に）を使用して、群間の差異を評価した。正常な分布以外の分布の場合、いくつかの群の比較のために１方向ＡＮＯＶＡ（ターキーの事後検定と共に）を使用した。
試験の結果は、ラットにおいて、化合物Ｉの胃内投与がストレス誘発性排便を用量依存的に減少させることを示した。得たデータから、化合物Ｉは顕著な鎮痙作用を有し、下痢を伴う過敏性腸症候群の治療に対して有用であると結論づけることが可能である。
実施例１１−オキサゾロン誘発性炎症性腸疾患モデルに対する化合物Ｉの活性の試験
オキサゾロン誘発性炎症性腸疾患モデル（潰瘍性大腸炎及びクローン病モデル）に対して化合物Ｉの活性の試験を、標準的な手順により行った（Ｈｅｌｌｅｒ Ｆ．、Ｆｕｓｓ Ｉ．Ｊ．、Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ Ｅ．Ｅ．、Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｒ．Ｓ．、Ｓｔｒｏｂｅｒ Ｗ．Ｏｘａｚｏｌｏｎｅ ｃｏｌｉｔｉｓ、ａ Ｔｈ２ ｃｏｌｉｔｉｓ ｍｏｄｅｌ ｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ、 ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＩＬ−１３−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ＮＫ−Ｔ ｃｅｌｌｓ／／Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．、２００２年、６２９〜６３８頁）。
雌のｂａｌｂ／ｃマウスに対して試験を行った。３．５Ｆカテーテルを大腸の深さ３〜４ｃｍまで導入した。次いで、５０％エタノール中１％オキサゾロン溶液１５０μｌを結腸内腔にゆっくりと導入し、カテーテルをゆっくりと除去し、マウスを垂直の位置（逆さまの状態で）で６０秒保持して、導入した溶液が流れ出るのを防いだ。実験動物をケージに戻し、動物を温かく保った。化合物Ｉを３回胃内に投与した：オキサゾロンの直腸投与から１時間後、２５時間後及び４９時間後。オキサゾロンの直腸投与から７２時間後、腸壁の損傷の巨視的評価を、スコアスケールを用いて行う：０ポイント−病変なし、１ポイント−充血、潰瘍なし、２ポイント−充血及び腸壁の肥厚、潰瘍なし、３ポイント−腸壁の肥厚はないが、潰瘍１つ、４ポイント−２つ以上の潰瘍又は炎症部位、５ポイント−２つ以上の激しい潰瘍及び炎症部位、又は潰瘍／炎症の１つの部位が腸の長さにして＞１ｃｍにおよぶ、６〜１０ポイント−病変が腸の長さにして＞２ｃｍにおよぶ、スコアはダメージを受けた部分１ｃｍごとに１ポイント増加する。
すべてのデータに対して、記述統計学を適用する：数学的平均値（Ｍ）及び標準誤差（ｍ）をカウントする。実験の過程で得た値の分布の正常性をシャピロウィルク検定の助けを借りてチェックした。正常な分布の場合、１方向ＡＮＯＶＡ（ダンの事後検定と共に）を使用して、群間の差異を評価した。正常な分布以外の分布の場合、いくつかの群の比較のために１方向ＡＮＯＶＡ（ターキーの事後試験と共に）を使用した。差異は信頼度５％で決定した。試験の結果は表３に提示されている。
試験の結果では、炎症性腸疾患モデルに対して、胃内投与による化合物Ｉは顕著な治療効果があり、特に大腸壁の損傷を無処理の動物のレベルまで減少させることが示された。得たデータから、化合物Ｉはクローン病及び潰瘍性大腸炎の治療に対して有用であると結論づけることが可能である。
実施例１２−マウスにおけるカラシナ油の投与に応答した急性疼痛応答モデルに対する化合物Ｉの活性の試験
急性疼痛応答モデルに対する化合物の活性の試験を、標準的な手順を使用して行った（Ｌａｉｒｄ Ｍ．Ａ．、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｃａｒｏ Ｌ．、Ｇａｒｃｉａ−Ｎｉｃａｓ Ｅ．、Ｃｅｒｖｅｒｏ Ｆ．、Ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ／／Ｊ． Ｐａｉｎ ９２巻（２００１年）．、３３５〜３４２頁）。
雄のｂａｌｂ／ｃマウスに対して試験を行った。マウスの個々の体重は性別の平均値の±１０％以内のずれとする。最初に、マウスを軽い麻酔下においた（２４時間の絶食後）。次いで、カラシナ油の生理溶液中１％溶液をカテーテル３．５Ｆを用いて深さ４ｃｍまで動物に導入した。健康な対照には溶媒を導入した。カラシナ油の導入から５分後、動物における疼痛の存在（いくつかの腹部をなめる行為、腹部の壁の外転、下腹部の床への傾き、腹部の膨満）を最初の２０分間評価した。カラシナ油投与の１時間前、化合物Ｉを胃内に１回投与した。得たデータは、グラブス検定を使用して、試料中の最も大きな又は最も小さな異常な所見の存在をチェックした（排除）。本試験において「排除すべき」と決定された値は、さらなるアッセイに使用されなかった。すべてのデータに対して、記述統計学を使用した。平均値（Ｍ）及び標準誤差値（ｍ）をカウントした。実験の過程で得た値の分布の正常性をコルモゴロフスミルノフ検定の助けを借りてチェックした。正常な分布の場合、スチューデントのｔ検定（ｔ検定）を使用して群間の差異を評価した。正常な分布以外の分布の場合、いくつかの群の比較のためにクラスカルウォリス検定を（ダンの事後検定と共に）使用した。差異は信頼度５％で決定した。試験の結果は表４に提示されている。
化合物Ｉの投与は、カラシナ油の動物への直腸投与により引き起こされた痛覚の回数を、無処理の値のレベルまで減少させた。得たデータから、化合物Ｉは腸における疼痛症候群の顕著な鎮痛効果を有し、よって化合物Ｉは、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病及び他の消化器疾患における疼痛症状の治療に対して有用であると結論づけることが可能である。
実施例１３−モルモットのカプサイシン咳モデルにおける吸入投与による化合物Ｉの活性の試験
カプサイシン咳モデルを標準的な手順に従い実現した（Ｔａｎａｋａ Ｍ．、Ｍａｒｕｙａｍａ Ｋ．、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ− ａｎｄ Ｃｉｔｒｉｃ−Ａｃｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｏｕｇｈ Ｒｅｆｌｅｘｅｓ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ／／Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．、２００５年、９９巻、７７〜８２頁）。Ａｇｏｕｔｉ系統のモルモットに試験を行った。個々の体重値は性別の平均値の±１０％以内のずれとする。モルモットをプラスチックチャンバー内に配置した。咳を誘発させるため、ネブライザーを使用して、動物に濃度３０μＭのカプサイシン溶液を５分間吸入させた。吸入用溶液を以下の通り調製した：１．２ｍｇのカプサイシンを２０ｍｌの混合物：１０％エタノール及び１０％Ｔｗｅｅｎ−８０中で希釈した。カプサイシン溶液の吸入の１５分前に、化合物Ｉを吸入で１回、１分間投与した。カプサイシン吸入後、咳発作の回数を１５分間カウントした。得たデータは、グラブス検定を使用して、試料中の最も大きな又は最も小さな異常な所見の存在をチェックした（排除）。本試験において「排除すべき」と決定された値は、さらなるアッセイに使用されなかった。すべてのデータに対して、記述統計学を使用した。平均値（Ｍ）及び標準誤差値（ｍ）をカウントした。実験の過程で得た値の分布の正常性をコルモゴロフスミルノフ検定の助けを借りてチェックした。正常な分布の場合、スチューデントのｔ検定（ｔ検定）を使用して群間の差異を評価した。正常な分布以外の分布の場合、いくつかの群の比較のために、クラスカルウォリス検定をダンの事後検定と共に使用した。差異は信頼度５％で決定した。試験の結果は表５に提示されている。
化合物Ｉの吸入投与は、モルモットへのカプサイシン吸入後、１５分間の咳発作の回数を有意に減少させた。得た結果から、化合物Ｉは顕著な鎮咳剤作用を有すると結論づけることが可能である。
実施例１４−モルモットのクエン酸塩咳モデルに対する吸入投与による化合物Ｉの活性の試験
標準的な手順に従い、クエン酸塩咳モデルを実現した（Ｔａｎａｋａ Ｍ．、Ｍａｒｕｙａｍａ Ｋ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ− ａｎｄ Ｃｉｔｒｉｃ−Ａｃｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｏｕｇｈ Ｒｅｆｌｅｘｅｓ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ／／Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．、２００５年、９９巻．７７〜８２頁）。Ａｇｏｕｔｉ系統のモルモットに対して試験を行った。個々の体重値は性別の平均値の±０％以内のずれとする。モルモットをプラスチックチャンバー内に配置した。咳を誘発させるため、ネブライザーを使用して、動物に生理食塩水中の濃度０．４ｍのクエン酸溶液を１０分間吸入させた。クエン酸溶液の吸入の１５分前に、化合物Ｉを吸入で１回１分間投与した。１０分間のクエン酸吸入に対して、咳発作の回数を計算した。得たデータは、グラブス検定を使用して、試料中の最も大きな又は最も小さな異常な所見の存在をチェックした（排除）。本試験において「排除すべき」と決定された値は、さらなるアッセイに使用されなかった。すべてのデータに対して、記述統計学を使用した。平均値（Ｍ）及び標準誤差値（ｍ）をカウントした。実験の過程で得た値の分布の正常性をコルモゴロフスミルノフ検定の助けを借りてチェックした。正常な分布の場合、スチューデントのｔ検定（ｔ検定）を使用して群間の差異を評価した。正常な分布以外の分布の場合、いくつかの群の比較のために、クラスカルウォリス検定を（ダンの事後検定と共に）使用した。差異は信頼度５％で決定した。
化合物Ｉの吸入投与は、クエン酸溶液のモルモットへの吸入後の１０分間の間、咳発作の回数を有意に減少させた。薬理効果は、動物への試験化合物の投与の１５分後にはすでに現れていた。
得た結果から、化合物Ｉは、高い作用開始率を特徴とする、吸入投与により顕著な鎮咳作用を有すると結論づけることが可能である。よって、化合物Ｉは、咳、さらに他の呼吸器疾患、例えば、ＣＯＰＤ、気管支炎及び喘息の治療に使用することができる。
実施例１５−ラットへの経口投与後の化合物Ｉの薬物動態及び組織生物学的利用能の試験
化合物Ｉはオピオイド受容体のアゴニストであるため、その高い全身性生物学的利用能により、及び脳血液バリアを介して、副作用の発症が潜在的に生じ得る。
化合物１の低い全身利用度を確認するため、用量１０ｍｇ／ｋｇをラットに経口投与した後、化合物１の薬物動態及び生物学的利用能の試験を行った。試験は、１８匹の雄Ｖｉｓｔａｒラットで行った。動物の血液サンプリングは、調製物の投与後２４時間の間の所与の時間点において行った。血漿試料中の化合物１の含有量をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析すると、収量は１ｎｇ／ｍｌであった。試験の結果は表７に示されている。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の過程で、化合物Ｉが１μＭ超の濃度で、オピオイド及びタキキニン受容体に対してモジュレート作用を示すことが示されたので、化合物Ｉは全身投与によりいかなる毒性作用も有さないと主張することが可能である。さらに、治療量で投与された場合、化合物Ｉはすラットの脳に浸透せず、動物のＣＮＳに対していかなる作用も有し得ない。
実施例１６−マウスへの経口投与後の化合物Ｉの薬物動態及び組織生物学的利用能の試験
化合物１の低い全身利用度を確認し、経口投与での化合物１の組織生物学的利用能を評価するために、用量１０ｍｇ／ｋｇをマウスに経口投与した後、化合物１の薬物動態及び生物学的利用能を試験した。動物の血液サンプリングは、調製物の投与後２４時間の間の所与の時間点において行った。血漿試料中の化合物１の含有量をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析すると、収量は１ｎｇ／ｍｌであった。試験の結果は表８に提示されている。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の過程で化合物Ｉが１μＭ超の濃度（すなわち、３００ｎｇ／ｍｌ超）でオピオイド及びタキキニン受容体に対してモジュレート作用を示すことが示されたので、経口投与された場合、化合物Ｉは、消化管組織に位置する受容体のみに薬理効果を引き起こすと主張することが可能である。さらに、脳内物質の平均濃度は、最低有効濃度より約３桁低い。
実施例１７−マウスの中枢神経系の機能的状態に対する化合物Ｉの作用の試験
経口投与における化合物Ｉの安全性の最終確認のため、マウスの中枢神経系の機能的状態に対する化合物Ｉの作用の試験をオープンフィールド試験で行った。「オープンフィールド」試験は、動物の自然な挙動の登録における運動及び研究活動、方向性反応並びに情緒的反応の評価にある。標準的な技術に従い試験を行った（Ｂｕｒｅｓｈ Ｙ．、Ｂｕｒｅｓｈｏｖａ Ｏ．、Ｊｏｓｅｐｈ Ｐ．Ｈｏｕｓｔｏｎ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｍａｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ（Ｍｏｓｃｏｗ、１９９１年、１１９〜１２２頁）。
雄のｂａｌｂ／ｃマウスに対して試験を行った。マウスの個々の体重は性別の平均値の±１０％以内のずれとする。
化合物Ｉを１回、胃内に投与した。「オープンフィールド」におけるマウスの近似する研究挙動の試験において、化合物Ｉの投与の２時間後、中枢神経系に対する作用の評価を行った。実験的「オープンフィールド」施設は、正方形の床及び白色の壁を有するサイズ１００×１００×６０ｃｍのチャンバーであった。チャンバーの床は１６個の正方形に分割されており、各正方形の中には直径６ｃｍの丸い開口部がある。チャンバーは、チャンバーの床から１ｍの高さに位置する１００ワットの電力の白熱電球で照らされている。動物はチャンバーの１つの角に配置し、１５分間の間、マウスが横断した水平正方形の数（水平活動）、その後肢で立ち上がった回数（垂直活動）、洗浄の回数（毛づくろい）、及び糞便球の数による排便の回数を記録した。次いで全部の運動活性を計算し、活動性を、水平な正方形の横断、後肢立ち及び洗浄の合計として計算した。
得たデータは、グラブス検定を使用して、試料中の最も大きな又は最も小さな異常な所見の存在をチェックした（排除）。本試験において「排除すべき」と決定された値は、さらなるアッセイに使用されなかった。すべてのデータに対して、記述統計学を使用した。平均値（Ｍ）及び標準誤差値（ｍ）をカウントした。実験の過程で得た値の分布の正常性を、コルモゴロフ−スミルノフ検定の助けを借りてチェックした。正常な分布の場合、スチューデントのｔ検定（ｔ検定）を使用して、群間の差異を評価した。正常な分布以外の分布の場合、いくつかの群の比較のために、クラスカルウォリス検定をダンの事後検定と共に使用した。差異は信頼度５％で決定した。試験の結果は表９に提示されている。
胃内投与での化合物Ｉは、動物の実験群と対照群の指標に統計学的に有意な差異がないことにより証明されるように、マウスの近似する研究挙動の値に対して、「オープンフィールド」試験において有毒性影響を有さなかった。
実施例１８−単回胃内投与における化合物Ｉの急性毒性の試験
急性毒性試験を２４匹の雄及び２４匹の雌のラット、さらに２４匹の雄及び２４匹の雌のマウスに対して実施した。化合物Ｉの投与前に、動物の体重を記録し、投与の１時間後、実験動物の状態を観察した。次いで、物質投与後、１４日間毎日ラット及びマウスの体重を記録し、動物の死亡及び状態の異常の症例を検出するための検査を行った。
化合物Ｉを、ラット及びマウスに、胃内に５０００ｍｇ／ｋｇの用量、腹腔内に２０００ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。対照群（雌の及び雄の対象）には、溶媒（水中０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０溶液）を与えた。化合物の弱い溶解度に関連して、２０００ｍｇ／ｋｇの用量を１５分間ごとに２回腹腔内投与した。
雄及び雌のラット及びマウスに投与した化合物Ｉの最大可能用量、胃内に５０００ｍｇ／ｋｇ及び腹腔内に２０００ｍｇ／ｋｇの投与は、動物の死亡を引き起こさなかった。化合物Ｉの用量５０００ｍｇ／ｋｇでの胃内投与、及び用量２０００ｍｇ／ｋｇでの腹腔内投与において、雄及び雌のマウス並びにラットにおける体重増加の時間差があることが示された。実験動物の自然な挙動、引き起こされた反応に対する応答の差異は観察されなかった。得たデータに基づくと、化合物Ｉはやや有毒性化合物であり、ＧＯＳＴ １２．１．００７−７６に従い毒性クラスＩＩＩに属する。
よって、行われた試験の過程で、化合物１はオピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのモジュレーターであることが示された。これらの治療ターゲットに対する影響により、化合物１は、咳、腹痛、炎症性及び機能的腸疾患のモデルにおいて顕著な治療効果を有することが可能である。全身性生物学的利用能が低く、脳への浸透がないことから、このような多薬剤の全身的用途において生じる副作用の発生を排除することが可能となる。
本発明は開示された実施形態を参照して記載されているという事実に関わらず、詳細に記載されている特定の実験は、本発明を例示する目的のために単に提示されたものであり、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないことは当業者に明らかである。本発明の本質を逸脱することなく、様々な修正がなされ得ることを理解すべきである。
Claims (14)
- オピオイド受容体のアゴニスト、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストとしての、式
の２−フェニルエチルアミドＮ−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル）フェニルアラニン化合物、又はその付加体、水和物又は溶媒和物。 - オピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＰＲＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する障害の予防及び／又は処置のための、請求項１に記載の化合物の使用。
- アセトニトリル媒体中で縮合剤を使用して、（Ｓ）−メチル２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３−フェニルプロパノエートとフェニルエチルアミンとを反応させるステップを含む、請求項１に記載の化合物を生成する方法。
- 請求項１に記載の化合物で表される、オピオイド受容体のアゴニスト、タキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニスト。
- オピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する障害の予防及び／又は処置のための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- オピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する前記障害が、咳、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎、下痢、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、乾癬、痒疹、アトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 請求項５に記載の医薬組成物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
- このような処置を必要とする対象において、オピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する障害を予防及び／又は処置する方法であって、前記対象に、請求項５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- このような処置を必要とする対象において、オピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する障害を予防及び／又は処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- このような処置を必要とする対象において、咳、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、鼻炎、下痢、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎、乾癬、痒疹、アトピー性皮膚炎及び／又は掻痒症を予防及び／又は処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- 医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、オピオイド及びタキキニン受容体並びにＴＲＰＶ１及びＴＲＰＭ８イオンチャネルの活性に関連する障害を予防及び／又は処置するために使用される、請求項１１に記載の使用。
- 治療有効量の請求項１に記載の化合物と、１種又は複数の他の追加の治療剤とを含む、組合せ。
- 前記他の追加の治療剤が、咳反射を阻害する薬剤、粘液溶解剤、粘液調節剤、去痰剤、抗生剤、ＮＳＡＩＤ又は麻酔剤から選択される、請求項１３に記載の組合せ。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018117463A RU2697414C1 (ru) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
| RU2018117463 | 2018-05-11 | ||
| PCT/RU2019/050060 WO2019216795A1 (ru) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021523235A true JP2021523235A (ja) | 2021-09-02 |
| JPWO2019216795A5 JPWO2019216795A5 (ja) | 2022-04-13 |
| JP7301954B2 JP7301954B2 (ja) | 2023-07-03 |
Family
ID=67640490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021513748A Active JP7301954B2 (ja) | 2018-05-11 | 2019-05-07 | 代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体の新規モジュレーター及びその使用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11414377B2 (ja) |
| EP (1) | EP3792247A4 (ja) |
| JP (1) | JP7301954B2 (ja) |
| KR (1) | KR20210008061A (ja) |
| CN (1) | CN112384495B (ja) |
| AU (1) | AU2019267188B2 (ja) |
| CA (1) | CA3099849A1 (ja) |
| CL (1) | CL2020002908A1 (ja) |
| CU (1) | CU24662B1 (ja) |
| EA (1) | EA202092712A1 (ja) |
| GE (1) | GEP20237454B (ja) |
| IL (1) | IL278603B2 (ja) |
| MA (1) | MA52582A (ja) |
| MX (1) | MX2020012035A (ja) |
| PH (1) | PH12020551928A1 (ja) |
| RU (1) | RU2697414C1 (ja) |
| SG (1) | SG11202011189TA (ja) |
| WO (1) | WO2019216795A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA202007027B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2697414C1 (ru) * | 2018-05-11 | 2019-08-14 | Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09512010A (ja) * | 1994-04-15 | 1997-12-02 | ワーナー−ランバート・コンパニー | タキキニン拮抗薬 |
| JPH11500436A (ja) * | 1995-02-22 | 1999-01-12 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | １−アリール−２−アシルアミノ−エタン化合物およびニューロキニン特にニューロキニン１アンタゴニストとしてのそれらの用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4579841A (en) * | 1981-07-20 | 1986-04-01 | University Patents, Inc. | Dipeptide derivatives having opiate activity |
| MY132550A (en) * | 1996-08-22 | 2007-10-31 | Novartis Ag | Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists |
| GB9907571D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Compounds |
| ES2307605T3 (es) | 2000-04-06 | 2008-12-01 | Astrazeneca Ab | Nuevos antagonistas de neuroquininas para su uso como medicamentos. |
| AU2001244999A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-23 | Astrazeneca Ab | Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments |
| SE0003476D0 (sv) | 2000-09-28 | 2000-09-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| EP1295599A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis |
| RU2309144C2 (ru) * | 2005-03-25 | 2007-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств |
| CN107739316B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-07-14 | 中国医科大学 | 一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途 |
| RU2697414C1 (ru) * | 2018-05-11 | 2019-08-14 | Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
-
2018
- 2018-05-11 RU RU2018117463A patent/RU2697414C1/ru active
-
2019
- 2019-05-07 IL IL278603A patent/IL278603B2/en unknown
- 2019-05-07 MA MA052582A patent/MA52582A/fr unknown
- 2019-05-07 EA EA202092712A patent/EA202092712A1/ru unknown
- 2019-05-07 US US17/054,686 patent/US11414377B2/en active Active
- 2019-05-07 EP EP19799411.4A patent/EP3792247A4/en active Pending
- 2019-05-07 GE GEAP201915511A patent/GEP20237454B/en unknown
- 2019-05-07 JP JP2021513748A patent/JP7301954B2/ja active Active
- 2019-05-07 MX MX2020012035A patent/MX2020012035A/es unknown
- 2019-05-07 CN CN201980044155.6A patent/CN112384495B/zh active Active
- 2019-05-07 AU AU2019267188A patent/AU2019267188B2/en active Active
- 2019-05-07 CA CA3099849A patent/CA3099849A1/en active Pending
- 2019-05-07 KR KR1020207035511A patent/KR20210008061A/ko unknown
- 2019-05-07 CU CU2020000083A patent/CU24662B1/es unknown
- 2019-05-07 SG SG11202011189TA patent/SG11202011189TA/en unknown
- 2019-05-07 WO PCT/RU2019/050060 patent/WO2019216795A1/ru active Application Filing
-
2020
- 2020-11-09 CL CL2020002908A patent/CL2020002908A1/es unknown
- 2020-11-11 ZA ZA2020/07027A patent/ZA202007027B/en unknown
- 2020-11-11 PH PH12020551928A patent/PH12020551928A1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09512010A (ja) * | 1994-04-15 | 1997-12-02 | ワーナー−ランバート・コンパニー | タキキニン拮抗薬 |
| JPH11500436A (ja) * | 1995-02-22 | 1999-01-12 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | １−アリール−２−アシルアミノ−エタン化合物およびニューロキニン特にニューロキニン１アンタゴニストとしてのそれらの用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CL2020002908A1 (es) | 2021-03-26 |
| PH12020551928A1 (en) | 2021-06-14 |
| IL278603B2 (en) | 2024-03-01 |
| CA3099849A1 (en) | 2019-11-14 |
| AU2019267188A1 (en) | 2020-11-26 |
| ZA202007027B (en) | 2022-08-31 |
| US20210070692A1 (en) | 2021-03-11 |
| IL278603A (ja) | 2021-03-01 |
| MX2020012035A (es) | 2021-03-29 |
| JP7301954B2 (ja) | 2023-07-03 |
| MA52582A (fr) | 2021-03-17 |
| CU20200083A7 (es) | 2021-06-08 |
| EP3792247A4 (en) | 2022-01-12 |
| BR112020022807A2 (pt) | 2021-02-02 |
| IL278603B1 (en) | 2023-11-01 |
| SG11202011189TA (en) | 2020-12-30 |
| RU2697414C1 (ru) | 2019-08-14 |
| EA202092712A1 (ru) | 2021-02-17 |
| EP3792247A1 (en) | 2021-03-17 |
| AU2019267188B2 (en) | 2024-02-15 |
| WO2019216795A1 (ru) | 2019-11-14 |
| CN112384495B (zh) | 2023-07-18 |
| CN112384495A (zh) | 2021-02-19 |
| GEP20237454B (en) | 2023-01-10 |
| US11414377B2 (en) | 2022-08-16 |
| CU24662B1 (es) | 2023-05-11 |
| KR20210008061A (ko) | 2021-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2146732B1 (en) | Methods of treating or preventing emesis using growth hormone secretagogues | |
| US10052311B2 (en) | PPAR compounds for use in the treatment of fibrotic diseases | |
| JPH09507219A (ja) | α−２−アドレノセプター作動剤として有用な７−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物 | |
| US20220119340A1 (en) | Compounds and methods for treating inflammatory disorders | |
| JP7301954B2 (ja) | 代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体の新規モジュレーター及びその使用 | |
| KR20150109456A (ko) | 프로토파녹사다이올 유도체 및 그의 제조방법과 용도 | |
| RU2685277C1 (ru) | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных | |
| EP3165522B1 (en) | Cyclopropyl unsaturated quinoline compound as leukotriene receptor antagonist and use thereof in therapy | |
| EA040699B1 (ru) | Новый модулятор метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов и его применение | |
| BR112020022807B1 (pt) | Modulador dos receptores de transmembrana metabotrópicos e inotrópicos, seus usos, combinação e composição farmacêutica | |
| OA19851A (en) | Novel modulator of metabotropic and ionotropic transmembrane receptors and use thereof. | |
| US11584709B2 (en) | Multitarget drug for treating diseases in mammals | |
| RU2772018C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат | |
| JP4243701B2 (ja) | ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬 | |
| CN117295498A (zh) | 用于预防或治疗纤维化的药物组合物 | |
| US20100261796A1 (en) | Use of Novel Compounds for IBD Treatment | |
| JP2022501419A (ja) | 鎮痛組成物 | |
| EA040691B1 (ru) | Применение бензил (2s)-2-[2-(4-гидроксифенил)ацетамидо]-3-фенил пропаноата для предупреждения и/или лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта | |
| CN112823008A (zh) | 包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂和氨甲蝶呤的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220405 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220405 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230227 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230307 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230510 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230523 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230621 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7301954 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |