RU2772018C1 - Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772018C1 RU2772018C1 RU2021113227A RU2021113227A RU2772018C1 RU 2772018 C1 RU2772018 C1 RU 2772018C1 RU 2021113227 A RU2021113227 A RU 2021113227A RU 2021113227 A RU2021113227 A RU 2021113227A RU 2772018 C1 RU2772018 C1 RU 2772018C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- connection
- mtx
- day
- methotrexate
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 229940121372 histone deacetylase inhibitors Drugs 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 6
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 abstract description 26
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- -1 benzhydryl Chemical group 0.000 description 12
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 11
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 9
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 4
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 101700022876 MTX1 Proteins 0.000 description 3
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 3
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 3
- UUVPYTIBUIBXTJ-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-7-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2C(N)=NC(N)=NC2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 UUVPYTIBUIBXTJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- NNDHXXDYNZSQAR-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=C(CN(C(=O)N2CCOCC2)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN(C(=O)N2CCOCC2)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C=C1 NNDHXXDYNZSQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N Glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOEPWATUUFBVRJ-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(hydroxycarbamoyl)phenyl]methyl]-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)N1CCOCC1 SOEPWATUUFBVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N Tetrahydrofolic acid Chemical class N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 2
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N Vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGWGACQLXJDAH-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(OC(=O)N(C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)CC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(OC(=O)N(C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)CC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2)C=C1 WEGWGACQLXJDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- KFXNBYUZIZKRDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-(trifluoromethyl)anilino]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KFXNBYUZIZKRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical compound C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(Trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N Amylopectin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H]1O WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010003253 Arthritis enteropathic Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037173 Auc Inf Effects 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N Bromate Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-Galacturonic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- YWCJZQMRPSKYKA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1)N(C(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC1)N(C(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 YWCJZQMRPSKYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229960004171 Hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030980 Inova Drugs 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N Iodic acid Chemical compound OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003613 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 210000004731 Jugular Veins Anatomy 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N Leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- YFASQPBLKAHRGV-UHFFFAOYSA-N N-(2,4-difluorophenyl)-N-[[4-(hydroxycarbamoyl)phenyl]methyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(=O)N1CCOCC1 YFASQPBLKAHRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- 108010061543 Neutralizing Antibodies Proteins 0.000 description 1
- SXUCIGIQJWQWAG-UHFFFAOYSA-N ONC(=O)C1=CC=C(CN(C(=O)N2CCOCC2)C2=CC(=CC=C2)OC)C=C1 Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(CN(C(=O)N2CCOCC2)C2=CC(=CC=C2)OC)C=C1 SXUCIGIQJWQWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008494 Pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002574 Reactive Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038294 Reiter's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)=O YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001258 Synovial Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940039916 Xeljanz Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic Effects 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010061103 cyclic citrullinated peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase family Human genes 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase family Proteins 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035489 relative bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080281 sodium chlorate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний, включающей ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат в качестве эффективного компонента; к способу лечения с использованием композиции и к применению композиции для получения лекарственного средства для лечения воспалительных ревматических заболеваний, при этом фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением показывает отличный эффект профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний. 4 н. 2 з.п. ф-лы, 10 пр., 22 табл., 6 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний, включающей ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат в качестве эффективных компонентов; способу лечения с использованием композиции; и применению композиции для получения лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Ревматические заболевания включают различные болезненные расстройства, которые влияют на двигательные системы, включая мягкие ткани, особенно окружающие суставы, мышцы, соединительные ткани, суставы и кости, где воспаления или аутоиммунные реакции способствуют возникновению многих ревматических заболеваний. Такие состояния, которые обычно относят к воспалительным ревматическим заболеваниям, включают артрит, остеоартрит и т.д. различного происхождения без ограничения.
Из ревматических заболеваний ревматоидный артрит (RA) является типичным системным хроническим аутоиммунным заболеванием, которое начинается с воспаления синовиальной оболочки, а затем вызывает повреждение суставов и костей, вызывая их деформацию и инвалидность. Ревматоидный артрит в основном начинается с мелких суставов рук и ног, а затем переходит на крупные суставы, где он также может проникать в другие органы, вызывая внесуставные проявления, такие как перикардит, фиброз легких, периферический неврит и т.д. Непосредственная причина ревматоидного артрита еще не выяснена, но известно, что ревматоидный артрит возникает из-за комбинации генетической предрасположенности и факторов окружающей среды, и возраст начала в основном распределяется от тридцати до пятидесяти лет, что оказывает серьезное влияние на хозяйственно-экономическую активность пациентов.
В настоящее время не существует эффективного терапевтического средства от ревматоидного артрита. Вместо этого прописываются лекарства для облегчения симптомов, снимающие воспаление и боли. Однако даже при использовании таких терапевтических средств заболевание многократно рецидивирует после ремиссии и, таким образом, постепенно вызывает структурные повреждения суставов. Последняя тенденция лечения ревматоидного артрита достигла прогресса в направлении контроля симптомов и минимизации структурных повреждений суставов посредством ранней диагностики и раннего назначения модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (DMARD).
Метотрексат (MTX) используется в качестве терапевтического средства первой линии при ревматоидном артрите. Лечебный эффект MTX оценивается через три месяца после его назначения. Затем, если болезнь не улучшится, дополнительно назначают другие DMARD, чтобы минимизировать симптомы и повреждения суставов. Однако MTX демонстрирует снижение терапевтической эффективности, поскольку у 30-40% пациентов, принимающих это лекарственное средство, не достигается его лечебный эффект в течение трех месяцев после его назначения. MTX также может вызывать гепатотоксичность при длительном применении. Недавно появилась тенденция увеличения случаев назначения биопрепаратов, таких как CTLA4-Fc, TNFα-нейтрализующее антитело и т.п., в комбинации в качестве терапии второй линии после метотрексата. Однако у биопрепаратов есть недостаток, заключающийся в том, что они дороги и вводятся в виде инъекции, что вызывает неудобства. Из-за характерной особенности лекарственного средства на основе антител неизбежно, что биопрепараты приводят к появлению нейтрализующих антител, которые, как сообщается, становятся причиной резистентности к биологическим препаратам. Кроме того, НСПВЛС, стероидные препараты, гидроксихлорохин, сульфасалазин, лефлуномид и т.д., которые используются в качестве пероральных терапевтических средств второй и третьей линии, показывают быстрый эффект, но рекомендуются для краткосрочного использования, а не для длительного использования из-за все больших опасений по поводу различных побочных эффектов. Тофацитиниб (Xeljanz®, Pfizer, ингибитор Jak3), который представляет собой пероральное терапевтическое средство от артрита, выпущенный в 2014 году, демонстрирует отличный лечебный эффект, но вызывает повышение уровня холестерина ЛПНП (5 мг: 15%, 10 мг: 30%) в течение одного месяца после начала приема. И у тофацитиниба есть некоторые проблемы, поскольку он вызывает серьезные опасения по поводу тромбоэмболии, инфекции и канцерогенности, обладая в то же время сильным иммуносупрессивным эффектом.
Соответственно, хотя на сегодняшний день имеются сообщения о многих терапевтических средствах от воспалительных ревматических заболеваний, большинство терапевтических средств имеют недостаток, такой как побочные эффекты, помимо лечебного эффекта. Таким образом, существует острая необходимость в разработке эффективного терапевтического средства с меньшими побочными эффектами. В частности, большее значение придается разработке безопасного перорального терапевтического средства для лечения ревматоидного артрита, которое можно использовать в комбинации с MTX, а также на раннем этапе у тех пациентов, которые не отвечают на MTX, прописываемый препарат первой линии.
Сущность изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний, включающей ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний, включая введение терапевтически эффективного количества композиции.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения композиции для получения лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний.
Решение задачи
Это подробно описано ниже. При этом, каждое описание и вариант осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, также могут быть применимы к другим его описаниям и вариантам осуществления, соответственно. Иными словами, все комбинации различных элементов, раскрытых в настоящем изобретении, охватываются объемом настоящего изобретения. Также, нельзя считать, что объем настоящего изобретения ограничивается конкретным описанием, представленным ниже.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний, содержащую ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат.
В настоящем изобретении ингибитор гистондеацетилазы может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли:
[Формула I]
где
A представляет собой 
,
Xa и Xb каждый независимо представляет собой CH или N,
L1 и L2 каждый независимо представляет собой водород, галоген, -CF3 или -C1-3 алкил с прямой или разветвленной цепью,
Q представляет собой C(=O), S(=O)2, S(=O) или C(=NH), и
Y выбран из следующей группы:
M представляет собой C, N, O, S или S(=O)2 (при этом если M представляет собой C, l и m имеют значение 1; если M представляет собой N, l имеет значение 1, а m имеет значение 0; и если M представляет собой O, S или S(=O)2, l и m имеют значение 0),
Ra1 и Ra2 каждый независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 алкил с прямой или разветвленной цепью, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C1-4 спирт с прямой или разветвленной цепью; бензгидрил; -C1-4 алкил с прямой или разветвленной цепью, который замещен насыщенным или ненасыщенным пяти-семи-членным гетероциклическим соединением, содержащим от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве кольцевого члена (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один водород, необязательно, может быть замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном); насыщенное или ненасыщенное пяти-семи-членное гетероциклическое соединение, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве кольцевого члена (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один водород, необязательно, может быть замещен OH, OCH3, CH3, CH2CH3 или галогеном); фенил, при этом он является незамещенным, или по меньшей мере один водород замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; бензил, при этом он является незамещенным, или по меньшей мере один водород замещен галогеном, C1-4 алкокси, C1-2 алкилом или гидрокси; -S(=O)2CH3; галоген; -C1-6 алкокси с прямой или разветвленной цепью; -C2-6 алкоксиалкил; -C(=O)Rx, где Rx представляет собой C1-3 алкил с прямой или разветвленной цепью или C3-10 циклоалкил; 
, где Rc и Rd независимо представляют собой водород или C1-3 алкил с прямой или разветвленной цепью; 
или 
,
n представляет собой целое число 0, 1 или 2,
Rb представляет собой водород; гидрокси; -C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, при этом он является незамещенным, или по меньшей мере один водород замещен галогеном; -C(=O)CH3; -C1-4 гидроксиалкил с прямой или разветвленной цепью; -C1-6 алкокси с прямой или разветвленной цепью; -C2-6 алкоксиалкил с прямой или разветвленной цепью; -CF3; галоген; или 
,
Re и Rf каждый независимо представляет собой водород или -C1-3 алкил с прямой или разветвленной цепью, и
Z выбран из следующей группы:
Pa и Pb каждый независимо представляет собой 
; водород; гидрокси; -C1-4 алкил с прямой или разветвленной цепью, при этом он является незамещенным, или по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 алкокси с прямой или разветвленной цепью; -C2-6 линейный или разветвленный алкилалкокси; -CH2F; или -C1-3 спирт,
где 
представляет собой кольцо, выбранное из фенила, пиридина, пиримидина, тиазола, индола, индазола, пиперазина, хинолина, фурана, тетрагидропиридина, пиперидина или следующей группы:
x, y и z каждый независимо представляет собой целое число 0 или 1, и
Rg1, Rg2 и Rg3 каждый независимо выбран из водорода; гидрокси; -C1-3 алкила; -CF3; -C1-6 алкокси с прямой или разветвленной цепью; -C2-6 линейного или разветвленного алкилалкокси; -C(=O)CH3; -C1-4 гидроксиалкила с прямой или разветвленной цепью; -N(CH3)2; галогена; фенила; -S((=O)2)CH3; или следующей группы:
В настоящем изобретении "галоген" представляет собой F, Cl, Br или I.
В одном варианте осуществления ингибитор гистондеацетилазы может представлять собой соединение, представленное следующей формулой II, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлем соли:
[Формула II]
где
Y выбран из следующей группы:
каждый из M, l, m, n, Ra1, Ra2 и Rb имеет значение, определенное для Формулы I выше,
Z представляет собой
, и
Pa и Pb каждый независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 алкил с прямой или разветвленной цепью, при этом он является незамещенным, или по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 алкокси с прямой или разветвленной цепью; -C2-6 линейный или разветвленный алкилалкокси; -CH2F; или -C1-3 спирт.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения, соединение, представленное формулой I выше, описано в следующих таблицах 1-12.
В настоящем изобретении соединение, представленное формулой I выше, можно получить способом, раскрытым в Публикации корейского патента №2014-0128886 (международная патентная публикация WO 2014/178606), но не ограничиваясь этим.
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают соли, обычно используемые в фармацевтической промышленности, и могут представлять собой, например, соли неорганических ионов, полученные из кальция, калия, натрия, магния и т.п., соли неорганических кислот, полученные из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромной кислоты, йодной кислоты, перхлорной кислоты, серной кислоты и т.п.; соли органических кислот, полученные из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, карбоновой кислоты, ванилиновой кислоты, йодистоводородной кислоты и т.д.; соли сульфоновых кислот, полученные из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и т.п.; соли аминокислот, полученные из глицина, аргинина, лизина и т.д.; соли аминов, полученные из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т.д.; и т.п., но типы солей, предусматриваемые в настоящем изобретении, не ограничиваются перечисленными солями.
В настоящем изобретении метотрексат (MTX) представляет собой разновидность антифолата, который используется в качестве канцеростатического средства при таких заболеваниях, как лейкоз, хориокарцинома и т.д. Известно, что MTX необратимо связывается с дигидрофолатредуктазой, таким образом ингибируя ее ферментативную реакцию, препятствуя продукции тетрагидрофолатов и ингибируя различные реакции переноса углерода, в которых участвуют тетрагидрофолаты.
В настоящем изобретении метотрексат может быть получен способом, известным в данной области, или можно использовать продукты, которые продаются на рынке, без ограничений.
В настоящем изобретении воспалительные ревматические заболевания могут представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из ревматоидного артрита, дегенеративного артрита, реактивного артрита, энтеропатического артрита, септического артрита, псориатического артрита, синдрома Рейтера, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, болезни Бехчета и волчанки, и, в частности, заболевание может представлять собой артрит, но не ограничиваясь этим.
В настоящем изобретении воспалительные ревматические заболевания можно предотвратить или лечить путем введения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может предотвращать или лечить воспалительные ревматические заболевания, опосредуя иммунорегуляцию или ингибируя воспаления.
В вариантах осуществления настоящего изобретения на модели адъювант-индуцированного артрита было показано, что фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное приведенной выше формулой I, и метотрексат, не только улучшает состояния артрита, такие как опухание, эритема, отек и т.д., и снижает уровень анти-CCP, но также имеет превосходный эффект профилактики или лечения артрита по сравнению с группой, которой вводили только активный ингредиент.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также содержать по меньшей мере один тип фармацевтически приемлемых носителей для ее введения в дополнение к соединению, представленному приведенной выше формулой I, и метотрексату. В качестве фармацевтически приемлемых носителей можно использовать следующие: физиологический раствор, стерилизованная вода, раствор Рингера, забуференный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и комбинация по меньшей мере одного компонента из вышеуказанных, и при необходимости к ним могут быть добавлены другие обычные добавки, такие как антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические агенты и т.д. Также такую фармацевтическую композицию можно сформулировать в виде лекарственных форм для инъекций, таких как водные растворы, суспензии, эмульсии и т.д., пилюль, капсул, гранул или таблеток, дополнительно добавляя к ней разбавители, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, связующие и смазывающие вещества. Таким образом, композиция по настоящему изобретению может быть в виде пластырей, жидких лекарственных средств, пилюль, капсул, гранул, таблеток, суппозиториев и т.д. Эти препараты можно сформулировать обычным способом, используемым в области, к которой относится изобретение, в соответствии с каждым заболеванием и/или компонентом, или способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Science (последняя версия), Mack Publishing Company, Easton PA.
Неограничивающим примером препаратов для перорального введения с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть таблетки, лепешки, пастилки, водорастворимые суспензии, масляные суспензии, готовые порошки, гранулы, эмульсии, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эликсиры или т.п. Для формулирования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в виде препаратов для перорального введения можно использовать следующие вещества: связующие, такие как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, целлюлоза, желатин или т.п; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат и т.д.; разрыхлители, такие как кукурузный крахмал, крахмал из сладкого картофеля и т.п.; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликолевый воск или т.п.; и т.д., при этом также можно использовать подсластители, ароматизаторы, сиропы и т.д. Кроме того, в случае капсул также можно использовать жидкие носители, такие как жирное масло и т.д., в дополнение к вышеперечисленным веществам.
Неограничивающим примером парентеральных препаратов с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть растворы для инъекций, суппозитории, порошки для респираторной ингаляции, аэрозоли для спрея, мази, порошки для нанесения, масла, кремы и т.д. Для формулирования фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения препаратов для парентерального введения можно использовать следующие вещества: стерилизованные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты, препараты для наружного применения и т.д. В качестве неводных растворителей и суспензий можно использовать следующие вещества, но не ограничиваясь этим: пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат и т.д.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, вводить внутривенно, подкожно, интраперитонеально или местно) в соответствии с предполагаемым способом, при этом ее дозировка варьируется в определенном диапазоне в зависимости от массы тела, возраста, пола, состояния здоровья и режима питания пациента, времени введения, способа введения, скорости экскреции, тяжести заболевания и т.п.
Суточная доза соединения по настоящему изобретению, представленного формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей может составлять, например, от около 0,1 до 10000 мг/кг, в диапазоне от около 1 до 8000 мг/кг, в диапазоне от около 5 до 6000 мг/кг или в диапазоне от около 10 до 4000 мг/кг, и может предпочтительно находиться в диапазоне от около 50 до 2000 мг/кг, но не ограничиваясь этим, и ее также можно вводить один раз в день или разделить для введения несколько раз в день. Кроме того, суточная доза метотрексата по настоящему изобретению может находиться, например, в диапазоне от около 2,5 до 30 мг/кг, предпочтительно в диапазоне от около 2,5 до 20 мг/кг, но не ограничивается этим, и ее также можно вводить один раз в неделю или разделить для введения несколько раз в неделю.
Фармацевтически эффективная доза и эффективная дозировка фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут варьироваться в зависимости от способа формулирования фармацевтической композиции, способа введения, времени введения и/или пути введения и т.д., и могут быть диверсифицированы в соответствии с различными факторами, включая тип и степень реакций, которые должны быть достигнуты посредством введения фармацевтической композиции, тип индивидуума для введения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья такого индивиддума, симптом или тяжесть заболевания, пол, режим питания и экскрецию, компоненты других лекарственных композиций, используемых для соответствующего индивидуума одновременно или в разное время, и т.д., а также другие аналогичные факторы, хорошо известные в области фармацевтики, при этом специалисты в данной области могут легко определить и прописать эффективную дозировку для предполагаемого лечения.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить один раз в день или разделить для введения несколько раз в день. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить как отдельное терапевтическое средство или в комбинации с другими терапевтическими средствами, и можно вводить последовательно или одновременно с обычным терапевтическим средством. Принимая во внимание все вышеперечисленные факторы, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить в количестве, при котором максимальный эффект может быть достигнут с минимальным количеством без побочного эффекта, при этом такое количество легко может определить специалист в области, к которой относится настоящее изобретение.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может проявлять превосходный эффект даже при использовании отдельно, но ее также можно использовать в комбинации с различными методами, такими как гормональная терапия, лекарственное лечение и т.д., для повышения терапевтической эффективности.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой I выше, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; и метотрексата субъектам, нуждающимся в этом.
Способ лечения по настоящему изобретению может давать синергетический эффект или аддитивный эффект при лечении воспалительных ревматических заболеваний, таким образом, соединение указанной выше формулы I и метотрексат вводят в комбинации.
В вариантах осуществления настоящего изобретения на модели адъювант-индуцированного артрита было показано, что состояния артрита, такие как опухание, эритема, отек и т.д., улучшаются (Таблицы 16 и 17); уровень анти-CCP снижается (Таблица 20); и показано заметное усиление лечебного эффекта по сравнению с группой введения только эффективных компонентов, таким образом, соединение, представленное приведенной выше формулой I, и метотрексат вводят в комбинации.
В контексте настоящей заявки термин “терапевтически эффективное количество” относится к количеству соединения, представленного приведенной выше формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; и метотрексата, которые эффективны для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний.
В способе лечения по настоящему изобретению подходящее общее суточное количество соединения, представленного приведенной выше формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; и используемого метотрексата может быть определено в рамках правильного медицинского решения лечащими врачами, и может быть, например, в диапазоне от около 0,1 до 10000 мг/кг, в диапазоне от около 1 до 8000 мг/кг, в диапазоне от около 5 до 6000 мг/кг или в диапазоне от около 10 до 4000 мг/кг, и предпочтительно количество в диапазоне от около 50 до 2000 мг/кг можно вводить один раз в день или разделить для введения несколько раз в день. Однако для целей настоящего изобретения предпочтительно, чтобы конкретная терапевтически эффективная доза применялась по-разному к каждому конкретному пациенту в зависимости от различных факторов, включая тип и степень реакций, которые при этом должны достигаться, конкретную композицию, включая присутствие других препаратов, используемых в некоторых случаях, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания, время введения, путь введения, скорость секреции композиции, период лечения и лекарственное средство, используемое вместе с конкретной композицией или одновременно с ней, а также другие подобные факторы, хорошо известные в области фармацевтики.
Также, в способе лечения по настоящему изобретению соединение, представленное приведенной выше формулой I, и метотрексат можно вводить одним и тем же способом или разными способами. В частности, соединение, представленное приведенной выше формулой I, можно вводить перорально, а метотрексат можно вводить подкожно, но не ограничиваясь этим.
Способ профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний по настоящему изобретению не только имеет дело с самими заболеваниями до проявления их симптомов, но также включает ингибирование или предотвращение таких симптомов путем введения соединения, представленного приведенной выше формулой I, и метотрексата. При лечении заболеваний профилактическая или терапевтическая доза определенного активного компонента может варьироваться в зависимости от характеристик и тяжести заболеваний или состояний и пути введения активного компонента. Доза и ее частота могут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакций конкретного пациента. Подходящую дозу и применение легко могут выбрать специалисты в данной области техники, естественно, с учетом таких факторов. Кроме того, способ профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний в соответствии с настоящим изобретением может также включать введение терапевтически эффективного количества дополнительных активных средств, которые полезны для профилактики или лечения заболеваний, наряду с соединением, представленным формулой I выше, и метотрексатом.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения, представленного приведенной выше формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; и метотрексата для получения лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний. Соединение, представленное приведенной выше формулой I, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; и метотрексат для получения лекарственного средства могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями, носителями и т.д. и могут быть получены в виде комплексных препаратов вместе с другими активными средствами, чтобы они, таким образом, имели синергетическое действие.
Вопросы, обсуждаемые в связи с фармацевтической композицией, способом лечения и применением настоящего изобретения, применимы одинаково, если не противоречат друг другу.
Полезные эффекты изобретения
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой I в соответствии с настоящим изобретением, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; и метотрексат, может проявлять отличный эффект профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний, таким образом, широко применяется для профилактики или лечения воспалительных ревматических заболеваний.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет график, показывающий результаты клинической оценки каждой группы от 9-го дня до 16-го дня после индукции адъювант-индуцированного артрита для определения эффекта лечения соединением 374 (SM374).
Фиг. 2 представляет график, показывающий конечные результаты клинической оценки каждой группы в модели адъювант-индуцированного артрита для определения эффекта лечения соединением 374 (SM374).
Фиг. 3 представляет график, показывающий конечные результаты клинической оценки каждой группы в модели адъювант-индуцированного артрита для определения эффекта лечения соединениями 374, 413, 484, 530 и 652 (SM374, SM413, SM484, SM530 и SM652).
Фиг. 4 представляет график, показывающий конечные результаты определения массы тела в каждой группе в модели адъювант-индуцированного артрита для определения эффекта лечения соединениями 374, 413, 484, 530 и 652 (SM374, SM413, SM484, SM530 и SM652).
Фиг. 5 представляет результат измерения уровней анти-CCP lgG в модели адъювант-индуцированного артрита.
Фиг. 6 показывает результат фармакокинетического анализа фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Способ осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров получения и вариантов осуществления. Однако эти примеры получения и варианты осуществления представлены только в целях иллюстрации настоящего изобретения, и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается ими.
Пример получения 1. Синтез N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид {Соединение 374 (SM374)}
[Стадия 1] Синтез метил 4-((3-(трифторметил)фениламино)метил)бензоата)
3-(трифторметил)бензоламин (0,30 г, 1,84 ммоль) и карбонат калия (0,76 г, 5,53 ммоль) растворяли в диметилформамиде (DMF, 5 мл), после этого в смесь вводили метил 4-(бромметил)бензоат (0,42 г, 1,84 ммоль). Полученный раствор подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение одного дня и разбавляли этилацетатом. Реакционную смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили и фильтровали при помощи безводного сульфата магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%) с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 65%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,49 (д, 2 H, J=8,3 Гц), 7,24 (т, 1 H, J=7,9 Гц), 6,88-6,78 (м, 4 H), 4,42 (д, 2 H, J=6,1 Гц), 3,83 (с, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M+ + H).
[Стадия 2] Синтез метил 4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата
Метил 4-((3-(трифторметил)фениламино)метил)бензоат (0,26 г, 0,82 ммоль) и 4-нитрофенил карбонохлоридат (0,33 г, 1,65 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл), после этого в смесь вводили карбонат калия (0,34 г, 2,47 ммоль). Полученный раствор подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение одного дня и разбавляли этилацетатом. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили и фильтровали при помощи безводного сульфата натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 89%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, 2 H, J=10,2 Гц), 8,01 (д, 2 H, J=7,8 Гц), 7,56-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 3 H, J=8,0 Гц), 7,26 (д, 2 H, J=8,1 Гц), 5,01 (шир.с, 2H), 3,90 (с, 3H).
[Стадия 3] Синтез метил 4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата
Метил 4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат (0,29 г, 0,60 ммоль) растворяли в диметилформамиде (10 мл), после этого в смесь вводили карбонат калия (0,25 г, 1,81 ммоль) и морфолин (0,05 мл, 0,60 ммоль). Полученный раствор подвергали взаимодействию при 60°С в течение двух дней и затем разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония. Осуществляли экстрагирование этилацетатом, после этого полученный экстракт сушили и фильтровали при помощи безводного сульфата натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 60%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,97 (д, 2 H, J=8,2 Гц), 7,43-7,32 (м, 5H), 7,20 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,50 (т, 4 H, J=4,8 Гц), 3,25 (т, 4 H, J=4,8 Гц); MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
[Стадия 4] Синтез N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида
Метил 4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,15 г, 0,36 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), после этого в смесь вводили водный раствор гидроксиламина (50% масс., 1 мл) и гидроксид калия (0,10 г, 1,81 ммоль) и затем перемешивали в течение ночи. После завершения реакции полученный раствор подвергали дистилляции при пониженном давлении для удаления метанола, после этого осуществляли экстрагирование этилацетатом и водой для выделения продукта реакции. Полученный экстракт сушили и фильтровали при помощи безводного сульфата натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире, после этого получали твердый продукт, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,082 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d3) δ 11,14 (шир.с, 1 H), 8,99 (шир.с, 1 H), 7,85 (д, 2 H, J=8,0 Гц), 7,66-7,27 (м, 6 H), 4,94 (с, 2 H), 3,41 (с, 2 H), 3,15 (с, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
Пример получения 2. Синтез N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамида {Соединение 413 (SM413)}
Указанное в заголовке соединение получали по существу таким же способом, как описано в Примере 69 публикации корейского патента №2014-0128886 (Международная патентная публикация № WO 2014/178606).
Пример получения 3. Синтез N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-метоксифенил)морфолин-4-карбоксамида {Соединение 484 (SM484)}
Указанное в заголовке соединение получали по существу таким же способом, как описано в Примере 108 публикации корейского патента №2014-0128886 (Международная патентная публикация № WO 2014/178606).
Пример получения 4. Синтез N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамида {Соединение 530 (SM530)}
Указанное в заголовке соединение получали по существу таким же способом, как описано в Примере 135 публикации корейского патента №2014-0128886 (Международная Патентная Публикация № WO 2014/178606).
Пример получения 5. Синтез N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамида {Соединение 652 (SM652)}
[Стадия 1] Синтез Метил 4-(N-(3-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамидо)метил)бензоата
Реакционный раствор, в котором метил 4-(((3-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат (0,290 г, 0,683 ммоль), полученный по существу таким же способом, как Стадия 2 Примера получения 4, описан в Примере 135 публикации корейского патента №2014-0128886 (Международная Патентная Публикация № WO 2014/178606). 1,4-оксазепан (0,188 г, 1,367 ммоль) и карбонат калия (0,283 г, 2,050 ммоль) растворяли в DMF (10 мл), перемешивали при 60°С в течение одного дня. А затем насыщенный водный раствор NaHCO3 вливали в реакционную смесь, которую затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлората натрия, затем удаляли влагу при помощи безводного сульфата магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией (SiO2, 15 г картридж; этилацетат/гексан=20 до 50%) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,116 г, 43,9%) в виде бесцветной жидкости.
[Стадия 2] Синтез N-(3-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамида
Метил 4-((N-(3-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,116 г, 0,3 ммоль), который был исходным веществом, полученным по существу таким же способом, как [Стадия 3] Примера получения 1, растворяли в метаноле (10 мл), после этого в смесь вводили водный раствор гидроксиламина (50% масс., 1 мл) и гидроксид калия (0,168 г, 3,01 ммоль) и затем перемешивали в течение ночи. После завершения реакции полученный раствор подвергали дистилляции при пониженном давлении для удаления метанола, после этого осуществляли экстрагирование этилацетатом и водой для выделения продукта реакции. Полученный экстракт сушили и фильтровали при помощи безводного сульфата натрия и концентрировали при пониженном давлении, после этого остаток перемешивали в диэтиловом эфире с получением твердого продукта, который фильтровали и сушили, и таким образом получали указанное в заголовке соединение (0,032 г, 27,5%) в виде белого твердого вещества.
Пример получения 6. Подготовка модели адъювант-индуцированного артрита (AIA)
Крыс Lewis (самки, возраст пять недель) закупали в Central Lab Animal, Inc. и содержали в контролируемых условиях при температуре 22 ± 2°С, влажности 44-56% и с 12-часовым циклом свет/темнота, при этом они имели свободный доступ к стандартному корму и воде в течение одной недели перед исследованием. Полный Адъювант Фрейнда (Chondrex), содержащий 10 мг/мл убитого нагреванием микобактериального токсина, полностью смешивали вместе, после этого 100 мкл раствора отбирали и подкожно вводили каждой крысе в верхнюю часть хвоста для индукции артрита.
Для введения лекарственного средства соединения 374 (SM374) и оценки его эффекта крыс разделяли на 11 групп (по 9, 10 или 11 животных на группу) за день до или через девять дней после индукции артрита, после этого каждую группу классифицировали в соответствии с вводимыми веществами (носитель, соединение 374 (SM374) или метотрексат (MTX)) и путем введения (пероральное введение (п/о) или интраперитонеальное введение (и/п)), как показано в следующей таблице 13.
| Таблица 13 | |||||
| Группа | Вводимая доза (мг/кг) | Количество лекарственного средства | Схема введения | Количество животных | Путь введения |
| Носитель | - | - | - | 10 | п/о |
| SM374 | 0,1 | 2 мг | Один раз в день | 10 | п/о |
| 0,5 | 10 мг | 11 | |||
| 1 | 20 мг | 10 | |||
| 10 | 200 мг | 11 | |||
| MTX | 1 | 4 мг | Один раз в неделю | 9 | и/п |
| MTX+SM374 | 1+0,1 | 4+2 мг | Один раз в неделю+Один раз в день | 10 | и/п+п/о |
| 1+0,5 | 4+10 мг | 10 | |||
| 1+1 | 4+20 мг | 10 | |||
| 1+10 | 4+200 мг | 10 | |||
| MTX | 3 | 24 мг | Два раза в неделю | 10 | и/п |
| (Носитель - Cremophor EL:этанол:физиологический раствор=1:1:8, 5 мл/кг) | |||||
Также, для введения соединений 374, 413, 484, 530 и 652 (SM374, SM413, SM484, SM530 и SM652) в качестве лекарственного средства и оценки их эффекта крыс разделяли на 13 групп (по 9 или 10 животных на группу) через восемь дней после индукции артрита и каждую группу классифицировали в соответствии с вводимыми веществами (носитель, SM374, SM413, SM484, SM530, SM652 и MTX) и путем введения (пероральное или интраперитонеальное введение) как показано в следующей таблице 14.
| Таблица 14 | ||||
| Группа | Вводимая доза (мг/кг) | Схема введения | Количество животных | Путь введения |
| Носитель | один раз в день | 9 | п/о | |
| SM374 | 10 | 9 | ||
| SM413 | 9 | |||
| SM484 | 9 | |||
| SM530 | 9 | |||
| SM652 | 9 | |||
| MTX | 1 | один раз в неделю | 9 | и/п |
| MTX+SM374 | 1+10 | один раз в неделю + один раз в день |
9 | и/п+п/о |
| MTX+SM413 | 9 | |||
| MTX+SM484 | 9 | |||
| MTX+SM530 | 9 | |||
| MTX+SM652 | 10 | |||
| MTX | 3 | один раз в неделю | 9 | и/п |
| (Носитель - Cremophor EL:этанол:физиологический раствор=1:1:8, 5 мл/кг) | ||||
Все результаты указаны как среднее значение ± стандартное отклонение (среднее значение ± SD) или среднее значение ± стандартная ошибка среднего (среднее значение ± SEM); статистическую значимость оценивали с использованием критерия Манна-Уитни и Graph pad prism version 4.0; и значение считалось статистически значимым, если p<0,05 или <0,01 во всех исследованиях.
Пример 1: Анализ клинической оценки в AIA модели
(1) Результаты анализа клинической оценки для соединения 374
Для определения эффективности композиции по изобретению для профилактики или лечения артрита в AIA модели осуществляли анализ на основании клинических оценок крыс, которым вводили соединение 374 (SM 374, один раз в день) или MTX (один раз в неделю или два раза в неделю) с 9-го дня по 16-й день после индукции артрита.
В частности, наблюдали степень опухания, эритему и т.д. в каждом суставе крыс, после этого рассчитывали клинические оценки в соответствии с системой балльной оценки, описанной в следующей таблице 15, при этом клинические оценки четырех суставов складывали с получением общей оценки для каждой крысы (Vishwakarma et al., 2013).
| Таблица 15 | |
| Оценка | Клиническая оценка |
| 0 | Нет ни опухания, ни эритемы. |
| 1 | Появляется небольшое опухание и/или эритема. |
| 2 | Появляется умеренный или менее выраженный отек. |
| 3 | Появляется явный отек с ограничением использования суставов. |
| 4 | Появляется чрезмерный отек с неподвижностью суставов. |
Результаты анализа клинической оценки для соединения 374 (SM374) показаны в следующей таблице 16 и на Фиг. 1 и 2.
| Таблица 16 | |||||||
| Группа | Схема введения | Количество животных | 9-й день | 13-й день | 16-й день | Снижение клинических оценок (%) | |
| Носитель | - | 10 | 0,0±0,0 | 2,9±2,2 | 6,9±2,6 | - | |
| SM374 | 0,1 мг/кг | Один раз в день | 10 | 0,0±0,0 | 4,3±2,9 | 6,9±3,0 | 0 |
| 0,5 мг/кг | 11 | 0,0±0,0 | 2,6±2,3 | 6,7±4,2 | 2,9 | ||
| 1 мг/кг | 10 | 0,0±0,0 | 2,7±3,0 | 5,9±4,4 | 14,5 | ||
| 10 мг/кг | 11 | 0,0±0,0 | 2,9±2,9 | 7,1±3,1 | - 2,9 | ||
| MTX | 1 мг/кг | Один раз в неделю | 9 | 0,0±0,0 | 2,2±1,2 | 5,9±2,8 | 14,5 |
| MTX + SM374 |
1 мг/кг+0,1 мг/кг | Один раз в неделю+Один раз в день | 10 | 0,0±0,0 | 1,5±2,0 | 5,3±2,9 | 23,2 |
| 1 мг/кг+0,5 мг/кг | 10 | 0,0±0,0 | 1,2±1,8 | 4,8±3,6 | 30,4 | ||
| 1 мг/кг + 1 мг/кг |
10 | 0,0±0,0 | 1,1±2,2 | 2,5±2,5** | 63,8 | ||
| 1 мг/кг + 10 мг/кг |
10 | 0,0±0,0 | 1,0±1,7* | 2,1±1,9** | 69,6 | ||
| MTX | 3 мг/кг | Два раза в неделю | 10 | 0,0±0,0 | 1,1±1,6* | 2,4±3,0** | 65,2 |
| (среднее значение ± SD, * P < 0,05, ** P < 0,01) | |||||||
Как показано на Фиг. 1 и 2 и в Таблице 16, для группы, которой вводили MTX и соединение 374 (SM374) в комбинации, было определено, что клинические оценки заметно снижены по сравнению с группой, которой вводили такую же дозу только MTX или только соединения 374 (SM374).
Приведенные выше результаты показывают, что введение соединения 374 (SM374) и MTX в комбинации демонстрирует отличный синергетический эффект и, таким образом, может эффективно применяться в профилактике или лечении артрита.
(2) Результаты анализа клинической оценки для соединений 374, 413, 484, 530 и 652
Для определения эффективности композиции по изобретению для профилактики или лечения артрита в AIA модели осуществляли анализ на основании клинических оценок крыс, которым вводили соединения 374, 413, 484, 530 и 652 (SM374, SM413, SM484, SM530 и SM652, один раз в день) или MTX (один раз в неделю) с 8-го дня по 18-й день после индукции артрита. Результаты показаны на Фиг. 3 и в таблице 17.
| Таблица 17 | |||||||
| Группа | Вводимая доза (мг/кг) | Схема введения | Количество животных | 11-й день | 15-й день | 18-й день |
Снижение клинических оценок (%) |
| Носитель | - | 9 | 0,0±0,0 | 1,6±0,8 | 6,1±1,5 | - | |
| SM374 | 10 | Один раз в день | 9 | 0,0±0,0 | 1,6±0,7 | 4,8±1,4 | 21,3 |
| SM413 | 9 | 0,0±0,0 | 3,0±1,4 | 6,3±1,4 | -3,3 | ||
| SM484 | 9 | 0,0±0,0 | 2,9±1,3 | 4,9±1,7 | 19,7 | ||
| SM530 | 9 | 0,0±0,0 | 1,2±0,5 | 4,2±1,6 | 31,1 | ||
| SM652 | 9 | 0,0±0,0 | 1,4±0,9 | 4,9±1,6 | 19,7 | ||
| MTX | 1 | Один раз в неделю | 9 | 0,0±0,0 | 1,3±0,9 | 4,7±1,9 | 23,0 |
| MTX + SM374 |
1+10 | Один раз в неделю + Один раз в день |
9 | 0,0±0,0 | 0,3±0,3 | 1,2±0,7*,# | 80,3 |
| MTX + SM413 |
9 | 0,0±0,0 | 1,1±0,8 | 1,9±1,3* | 68,9 | ||
| MTX + SM484 |
9 | 0,0±0,0 | 0,2±0,2 | 0,6±0,5**,# | 90,2 | ||
| MTX + SM530 |
9 | 0,0±0,0 | 1,4±0,8 | 2,2±1,0* | 63,9 | ||
| MTX + SM652 |
10 | 0,0±0,0 | 0,5±0,6 | 1,2±0,9*,# | 80,3 | ||
| MTX | 3 | Один раз в неделю | 9 | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 | 0,2±0,2**,# | 96,7 |
| (среднее значение ± SEM, [* или ** означает статистическую значимость по сравнению с группой введения носителя, * P < 0,05, ** P < 0,01]. [# означает статистическую значимость по сравнению с группой, не получавшей MTX (1 мг/кг), # P < 0,05]) | |||||||
Как показано на Фиг. 3 и в Таблице 17, для группы, которой вводили соединение 374, 413, 484, 530 или 652 (SM374, SM413, SM484, SM530 или SM652); и MTX в комбинации было определено, что клинические оценки существенно снижены по сравнению с группой, которой вводили такую же дозу только соединения 374, 413, 484, 530 или 652 (SM374, SM413, SM484, SM530 или SM652) или только MTX.
Приведенные выше результаты показывают, что введение соединения 374, 413, 484, 530 или 652 (SM374, SM413, SM484, SM530 или SM652); и MTX в комбинации демонстрирует отличный синергетический эффект и, таким образом, может эффективно применяться в профилактике или лечении артрита.
Пример 2: Анализ массы тела в AIA модели
(1) Результаты анализа массы тела для группы, которой вводили соединение 374
Осуществляли анализ массы тела крыс, которым вводили соединение 374 (SM 374, один раз в день) или MTX (один раз в неделю или два раза в неделю) с 9-го дня до 16-й день после индукции AIA. Результаты показаны в следующей таблице 18.
| Таблица 18 | ||||||
| Группа | Схема введения | Количество животных | Масса тела (г) | |||
| 9-й день | 13-й день | 16-й день | ||||
| Носитель | - | 10 | 157,4±10,4 | 153,5±11,9 | 147,5±10,3 | |
| SM374 | 0,1 мг/кг | Один раз в день | 10 | 157,3±10,1 | 151,3±13,3 | 144,2±10,5 |
| 0,5 мг/кг | 11 | 157,3±10,0 | 153,1±10,8 | 148,6±9,5 | ||
| 1 мг/кг | 10 | 157,3±10,7 | 156,9±8,9 | 151,6±11,5 | ||
| 10 мг/кг | 11 | 157,3±9,9 | 151,6±12,2 | 147,6±9,3 | ||
| MTX | 1 мг/кг | Один раз в неделю | 9 | 157,3±11,9 | 160,6±4,2 | 153,8±7,9 |
| MTX+ SM374 |
1 мг/кг + 0,1 мг/кг |
Один раз в неделю+один раз в день | 10 | 157,2±12,0 | 163,7±7,0 | 154,3±10,7 |
| 1 мг/кг + 0,5 мг/кг |
10 | 157,2±8,4 | 157,7±8,0 | 152,9±12,8 | ||
| 1 мг/кг + 1 мг/кг |
10 | 157,2±7,5 | 159,6±8,9 | 155,0±9,7 | ||
| 1 мг/кг + 10 мг/кг |
10 | 157,2±7,4 | 154,5±16,0 | 154,8±13,3 | ||
| MTX | 3 мг/кг | Два раза в неделю | 10 | 157,2±7,3 | 159,6±5,7 | 157,6±5,7* |
| (среднее значение ± SD, звездочка (* или **) означает статистическую значимость по сравнению с группой введения носителя, * P < 0,05, ** P < 0,01) | ||||||
Как показано в Таблице 18 выше, для группы, которой вводили соединение 374 (SM374) и MTX в комбинации, было определено, что масса тела животных не снижалась, а существенно увеличивалась по сравнению с группой, которой вводили носитель.
(2) Результаты анализа массы тела для групп, которым вводили соединения 374, 413, 484, 530 и 652
Осуществляли анализ массы тела крыс, которым вводили соединение 374, 413, 484, 530 или 652 (SM374, SM413, SM484, SM530 или SM652, один раз в день) или MTX (один раз в день) с 8-го дня по 18-й день после индукции AIA.
| Таблица 19 | |||||||
| Группа | Вводимая доза (мг/кг) | Схема введения | Количество животных | Масса тела (г) | |||
| 8-й день | 11-й день | 15-й день | 18-й день | ||||
| Носитель | - | - | 9 | 151,3±3,2 | 154,2±2,7 | 160,3±3,2 | 156,7±3,7 |
| SM374 | 10 | Один раз в день | 9 | 151,3±2,1 | 153,9±1,5 | 159,2±1,5 | 157,6±3,1 |
| SM413 | 9 | 151,3±2,9 | 151,4±3,9 | 157,4±4,2 | 155,2±4,5 | ||
| SM484 | 9 | 151,4±2,5 | 154,7±2,1 | 160,7±3,3 | 158,3±4,6 | ||
| SM530 | 9 | 151,2±2,6 | 153,0±2,1 | 161,1±2,1 | 159,2±4,5 | ||
| SM652 | 9 | 152,8±2,4 | 157,6±1,9 | 158,8±1,6 | 156,8±3,9 | ||
| MTX | 1 | Один раз в неделю | 9 | 151,2±2,4 | 152,1±2,3 | 156,9±2,8 | 155,0±3,9 |
| MTX + SM374 |
1+10 | Один раз в неделю + один раз в день |
9 | 151,9±2,4 | 153,8±1,0 | 163,3±1,7 | 162,6±2,8 |
| MTX + SM413 |
9 | 151,2±2,3 | 153,6±2,5 | 162,3±3,4 | 164,6±4,5 | ||
| MTX + SM484 |
9 | 151,3±2,5 | 153,6±2,7 | 164,0±2,7 | 164,4±2,5 | ||
| MTX + SM530 |
9 | 151,2±2,3 | 151,0±1,8 | 158,2±2,3 | 158,1±4,1 | ||
| MTX + SM652 |
10 | 151,3±3,0 | 151,5±3,4 | 159,4±3,5 | 162,9±3,7 | ||
| MTX | 3 | Один раз в неделю | 9 | 151,2±2,4 | 151,6±3,8 | 160,0±2,9 | 164,7±2,5 |
Как показано на Фиг. 4 и в Таблице 19 выше, для группы, которой вводили соединение 374, 413, 484, 530 или 652 (SM374, SM413, SM484, SM530 или SM652); и MTX в комбинации, было определено, масса тела животных существенно увеличивалась по сравнению с группой, которой вводили носитель.
Пример 3: Анализ анти-CCP IgG в AIA модели
Эффект соединения 374 (SM374) и MTX для профилактики или лечения артрита в соответствии с их введением в комбинации оценивали на основании анализа анти-CCP IgG, известного как диагностический маркер для ревматоидного артрита.
В частности, кровь собирали из яремной вены каждой крысы, которой вводили соединение 374 (SM374, один раз в день) и MTX (один раз или два раза в неделю) с 9-го дня до 16-й день после индукции AIA, затем плазму отделяли для измерения анти-CCP IgG с использованием набора QUANTA Lite®CCP3 (циклический цитруллинированный пептид 3) IgG ELISA (INOVA Diagnostics Inc., U.S., catalog no. 704535) в соответствии с протоколом изготовителя, при этом результаты анализа показаны на Фиг. 5 и в Таблице 20.
| Таблица 20 | |||
| Группа | Количество животных (N) | Анти-CCP IgG (RU) | |
| Носитель | 10 | 226,2±14,0 | |
| SM374 | 0,5 мг/кг | 11 | 216,2±30,0 |
| 1 мг/кг | 10 | 221,8±28,0 | |
| 10 мг/кг | 11 | 206,6±32,9 | |
| MTX | 1 мг/кг | 11 | 208,0±24,3 |
| MTX+ SM374 |
1 мг/кг + 0,5 мг/кг |
11 | 216,8±25,8 |
| 1 мг/кг + 1 мг/кг |
10 | 205,3±25,9* | |
| 1 мг/кг + 10 мг/кг |
8 | 154,8±44,1** | |
| MTX | 3 мг/кг | 8 | 104,6±56,7** |
| (среднее значение ± SD, * P < 0,05, ** P < 0,01) | |||
Как показано на Фиг. 5 и в Таблице 20, для группы, которой вводили соединение 374 (SM374, 1 или 10 мг/кг) и MTX в комбинации, было определено, что анти-CCP IgG значение ниже по сравнению с группами, которым вводили носитель, только MTX и только соединение 374 (SM374).
Приведенные выше результаты показывают, что введение соединения 374 (SM374) и MTX в комбинации демонстрирует отличный синергетический эффект и, таким образом, может эффективно применяться в профилактике или лечении артрита.
Пример 4: Фармакокинетический анализ
Биоэквивалентность оценивали при помощи фармакокинетического анализа при введении соединения 374 (SM374) по изобретению и MTX в комбинации, а также введении только MTX.
В частности, после введения соединения 374 (SM374) и MTX плазму отделяли от крови, собранной у крыс для каждого временного интервала, затем в эту плазму добавляли органический растворитель для осуществления депротеинизации и экстрагирования, полученный таким образом образец подвергали количественному анализу методом хидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ/МС) вместе с эталонным образцом, обработанным в таких же условиях, для определения концентрации соединения 374 (SM374) и MTX (Фиг. 6 и Таблица 21) в плазме крыс, а также каждого PK параметра (Таблица 22).
| Таблица 21 | |||
| Время (ч) | Количество животных | Концентрация в плазме (нг/мл) | |
| MTX (1 мг/кг) | MTX (1 мг/кг) + SM374 (10 мг/кг) |
||
| 0 | 3 | BLOQ (ниже порога количественного определения) | BLOQ |
| 0,5 | 3 | 1299±97,3 | 1352±256 |
| 1 | 3 | 747±129 | 794±73,5 |
| 2 | 3 | 245±108 | 224±128 |
| 4 | 3 | 24,4±9,7 | 22,4±10,2 |
| 8 | 3 | 3,0±0,3 | 2,9±0,2 |
| Таблица 22 | |||
| Время (ч) | Количество животных | MTX (1 мг/кг) | MTX (1 мг/кг) + SM374 (10 мг/кг) |
| T1/2 (ч) | 3 | 0,9±0,0 | 0,8±0,0 |
| Tmax(ч) | 3 | 0,5±0,0 | 0,5±0,0 |
| Cmax(нг/мл) | 3 | 1299±97,3 | 1352±256 |
| AUC0→8ч (нг.ч/мл) |
3 | 1502±231 | 1518±139 |
| AUCinf (нг.ч/мл) |
3 | 1506±231 | 1522±139 |
Как показано на Фиг. 6 и в Таблицах 21 и 22, было определено, что введение соединения 374 (SM374) и MTX в комбинации с фармакокинетической точки зрения подобно введению MTX отдельно.
Хотя конкретные части настоящего изобретения подробно описаны выше, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что такие подробные описания представлены только для иллюстрации иллюстративных вариантов осуществления, но не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Таким образом, должно быть понятно, что существенный объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.
Claims (66)
1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ревматоидного артита, включающая соединение, представленное следующей формулой II, и метотрексат:
[Формула II]
где
Y выбран из следующей группы:
M представляет собой O (в этом случае l и m равны 0),
Rb представляет собой водород,
n представляет собой целое число 1,
Z представляет собой 
и
Pa и Pb каждый независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 линейный или разветвленный алкил, при этом он является незамещенным, или по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 линейный или разветвленный алкокси; -C2-6 линейный или разветвленный алкилалкокси; -CH2F или -C1-3 спирт.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение, представленное формулой II выше, представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из следующих:
соединение 255 (
);
соединение 279 (
);
соединение 372 (
);
соединение 374 (
);
соединение 385 (
);
соединение 391 (
);
соединение 413 (
);
соединение 439 (
);
соединение 458 (
);
соединение 484 (
);
соединение 500 (
);
соединение 530 (
);
соединение 580 (
);
соединение 652 (
);
соединение 771 (
);
соединение 772 (
);
соединение 773 (
);
соединение 774 (
);
соединение 776 (
) и
соединение 791 (
).
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение формулы II вводят перорально.
4. Способ профилактики или лечения ревматоидного артрита, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение, представленное следующей формулой II, и метотрексат:
[Формула II]
где
Y выбран из следующей группы:
M представляет собой O (в этом случае l и m равны 0),
Rb представляет собой водород,
n представляет собой целое число 1,
Z представляет собой и
Pa и Pb каждый независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 линейный или разветвленный алкил, при этом он является незамещенным или по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 линейный или разветвленный алкокси; -C2-6 линейный или разветвленный алкилалкокси; -CH2F или -C1-3 спирт.
5. Применение композиции, включающей соединение, представленное следующей формулой II, и метотрексат, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ревматоидного артрита:
[Формула II]
где
Y выбран из следующей группы:
M представляет собой O (в этом случае l и m равны 0),
Rb представляет собой водород,
n представляет собой целое число 1,
Z представляет собой и
Pa и Pb каждый независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 линейный или разветвленный алкил, при этом он является незамещенным, или по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 линейный или разветвленный алкокси; -C2-6 линейный или разветвленный алкилалкокси; -CH2F или -C1-3 спирт.
6. Применение композиции, включающей соединение, представленное следующей формулой II, и метотрексат, для профилактики или лечения ревматоидного артрита:
[Формула II]
где
Y выбран из следующей группы:
M представляет собой O (в этом случае l и m равны 0),
Rb представляет собой водород,
n представляет собой целое число 1,
Z представляет собой и
Pa и Pb каждый независимо представляет собой водород; гидрокси; -C1-4 линейный или разветвленный алкил, при этом он является незамещенным, или по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF3; -OCF3; -CN; -C1-6 линейный или разветвленный алкокси; -C2-6 линейный или разветвленный алкилалкокси; -CH2F или -C1-3 спирт.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0122155 | 2018-10-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2772018C1 true RU2772018C1 (ru) | 2022-05-16 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012106343A2 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same |
| KR20130115300A (ko) * | 2010-11-16 | 2013-10-21 | 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 | 단백질 탈아세틸화 효소 억제제로서 피리미딘 하이드록시 아미드 화합물 및 그의 사용방법 |
| KR20140128886A (ko) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | 주식회사 종근당 | 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2017208032A1 (en) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Karus Therapeutics Ltd | Combinations comprising histone deacetylase inhibitors |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20130115300A (ko) * | 2010-11-16 | 2013-10-21 | 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 | 단백질 탈아세틸화 효소 억제제로서 피리미딘 하이드록시 아미드 화합물 및 그의 사용방법 |
| WO2012106343A2 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same |
| KR20140128886A (ko) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | 주식회사 종근당 | 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2017208032A1 (en) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Karus Therapeutics Ltd | Combinations comprising histone deacetylase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VOJINOVIC, J. et al., "HDAC Inhibition in Rheumatoid Arthritis and Juvenile Idiopathic Arthritis", Mol Med., May-Jun 2011; 17(5-6):397-403, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21308151/. Орлов-Морозов А.В., ОБОСТРЕНИЕ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛОАРТРИТА ПРИ ПОПЫТКЕ ЛЕЧЕНИЯ МАЛЫМИ ДОЗАМИ МЕТОТРЕКСАТА, Альманах клинической медицины, 2014; (35):77-83, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2014-35-77-83. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6798075B2 (ja) | 神経筋障害を処置するのにおける使用のための化合物 | |
| JP2019052171A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び免疫調節薬の組み合わせ | |
| JP7097874B2 (ja) | リシルオキシダーゼ様２阻害剤の使用 | |
| KR20010014279A (ko) | 뮤 오피오이드 화합물의 호흡 저하 및 수반되는 부작용을감소시키기 위한 조성물 및 그 방법 | |
| CA2928300C (en) | Immune adjustment compound, use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| WO2011034860A1 (en) | Treatment methods using triaryl methane compounds | |
| JP2017525765A (ja) | 新規イミノニトリル誘導体 | |
| CN113557022A (zh) | 用罗达司他乙酯治疗肺动脉高压的给药方案和方法 | |
| JPWO2005079845A1 (ja) | 片頭痛予防薬 | |
| RU2772018C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор гистондеацетилазы и метотрексат | |
| JP7229482B2 (ja) | 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| JP7301954B2 (ja) | 代謝型及びイオンチャネル型膜貫通受容体の新規モジュレーター及びその使用 | |
| US8455549B2 (en) | Carbonylamino derivatives useful for the treatment of certain inflammatory disorders | |
| US11896564B2 (en) | Medical treatment for pathologic inflammation | |
| CN112823008A (zh) | 包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂和氨甲蝶呤的药物组合物 | |
| US20210299071A1 (en) | Substituted benzamides and their use in therapy | |
| EP4048280A1 (en) | Compositions for preventing or treating chronic obstructive pulmonary diseases (copd) | |
| CN113135967B (zh) | 一种N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法及应用 | |
| JP4243701B2 (ja) | ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬 | |
| WO1999059567A1 (fr) | Inhibition de la production d'iga | |
| US20090131443A1 (en) | Method for prevention and/or treatment of rheumatoid arthritis | |
| JP2022501419A (ja) | 鎮痛組成物 |