JP6798075B2 - 神経筋障害を処置するのにおける使用のための化合物 - Google Patents
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Description
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって;
式中
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Yが、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X1、X2及びX3が独立して、CH及びNからなる群より選択され;
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルもしくはハロ−C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルを形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R9、R10、R11が独立して、HもしくはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイル;から選択され;
神経筋障害を処置、改善及び/もしくは予防するのにおける用途のため、ならびに/または術後の神経筋遮断を回復及び/もしくは改善するのにおける使用のための組成物に関する。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロ」はハロゲンを意味する。「C1−8−アル(ケ/キ)ニル」という用語は、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニルまたはC2−6−アルキニルを意味する;ここで:
−用語「C1−8−アルキル」とは、1〜8個の炭素原子を有する分岐または未分岐のアルキル基を指し、これには限定するものではないが、メチル、エチル、プロパ−1−イル、プロパ−2−イル、2−メチル−プロパ−1−イル、2−メチル−プロパ−2−イル、2,2−ジメチル−プロパ−1−イル、ブタ−1−イル、ブタ−2−イル、3−メチル−ブタ−1−イル、3−メチル−ブタ−2−イル、ペンタ−1−イル、ペンタ−2−イル、ペンタ−3−イル、ヘキサ−1−イル、ヘキサ−2−イル、ヘキサ−3−イル、2−メチル−4,4−ジメチル−ペンタ−1−イル及びヘプタ−1−イルが挙げられる;
−用語「C2−8−アルケニル」とは、2〜8個の炭素原子及び1個の二重結合を有する分岐または未分岐のアルケニル基を指し、これには限定するものではないが、エテニル、プロペニル、及びブテニルが挙げられる;そして
−用語「C2−8−アルキニル」とは、2〜8個の炭素原子及び1個の三重結合を有する分岐または未分岐のアルキニル基を指し、これには限定するものではないが、エチニル、プロピニル及びブチニルが挙げられる。
−用語「C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル」とは、C3−6−シクロアルキルまたはC3−6−シクロアルケニルを意味し、ここで:
−用語「C3−6−シクロアルキル」とは、単環または二環の炭素環を含む、3〜6個の炭素原子を有する基を指し、これには、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルが挙げられる;
−用語「C3−6−シクロアルケニル」とは、3〜6個の炭素原子を有する基であって、これには、3〜6個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を有する単環または二環の炭素環を含み、これには限定するものではないが、シクロブテニルメチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
神経筋の機能が低下されるという点で特徴付けられる神経筋障害を処置、改善及び/または予防するのにおける使用のための組成物を提供することが本発明の範囲内である。本明細書において開示される場合、ClC−1の阻害は驚くべきことに、神経筋機能を改善または修復する。本発明の組成物は、ClC−1チャネルを阻害し得、それによって神経筋機能を改善または修復し得る化合物を含む。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって;
式中、
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、2〜5個の炭素鎖であって、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含み、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで上記2〜5個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてR1及びR2で置換されており;
ここで
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択され、
神経筋障害を処置、改善及び/もしくは予防するのにおける使用のための組成物に関する。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって;
式中、
−Yが、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され、
−X1、X2及びX3が、CH及びNからなる群より選択され;
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3が、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルもしくはハロ−C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルを形成し;
−R4が、下の段落番号1の中で規定されるとおりであり;
−mが、下の段落番号1の中で規定されるとおりであり;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
R9、R10及びR11が独立して、H、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、一方でR12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択される、神経筋障害を処置、改善及び/もしくは予防するのにおける使用のための組成物に関する。
−R3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R5は、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;かつ
−R9、R10及びR11は独立して、H、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、一方R12は、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択される。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体に示されるように、R2が結合されるC原子に対してS−鏡像異性体であって;
式中、m、Y、X1、X2及びX3及びR4は、上記のとおりである。例えばX1はNであるか、X2はNであるかまたはX3はNである。別の実施形態では、X1、X2及びX3はCである。R4は例えば、H、ハロ、シアノ、−CHO、C1−4−アルキ(ケニ)ル、ハロ−C1−4−アルキ(ケニ)ル、−O−C1−4−アルキ(ケニ)ルからなる群より選択されてもよい。
によって規定されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であって;
式中A、R2及びR4は上記のとおりである。一実施形態では、R2はC1−6−アルキルまたはC3−7−シクロアルキルである。例えば、Aは、単環式環、例えば、フェニルである。R4はオルト位またはメタ位であることが好ましい。
によって規定され、式中R2及びR4は上記で規定されるとおりである。
によって規定され、
式中、R4は上記で規定されるとおりである。R4はオルト位またはメタ位であることが好ましい。本発明の別の実施形態では式(I)の化合物はさらに、式(VII):
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、mは、2であり、かつX1、X2、Y、R2及びR4は、上記で規定されるとおりである。
によって規定されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり;
式中、m、X2、Y、R2及びR4は、上記で規定されるとおりである。例えば、好ましい実施形態では、YはOである。さらに、R2は、H及びC1−4−アルキルからなる群より選択されることが好ましい。R4は一実施形態では、H、−CH3及びハロゲンからなる群より選択される。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−NH2、−CH2−CHF2、−CH2−CF3、−CH2−NH−CO−CH3及び−CH2−NH−SO2−CH3及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。好ましい実施形態では、R2は、−CH3または−CH(CH3)2であり;かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。具体的には、R2は、−CH(CH3)2であり、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。
のいずれか1つによって規定される。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。好ましい実施形態では、R2は、−CH3または−CH(CH3)2であり;かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。別の好ましい実施形態では、R2は、−CH3または−CH(CH3)2であり、かつR4は、H、Br、Cl及びFからなる群より選択される。式(X)の化合物は、R2が結合されるC原子に対してS−鏡像異性体であることがさらに好ましい。この実施形態は、式(XXIII)及び(XXIV)によって例証され、ここでR2は、−CH3であり、かつR4はClまたはBrである。
によって規定される。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定されてもよい;
式中、R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。好ましい実施形態では、R2は、−CH3または−CH(CH3)2であり;かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。別の好ましい実施形態では、R2は、−CH3または−CH(CH3)2であり、かつR4は、H、Br、Cl及びFからなる群より選択される。
によって規定される。
またはその塩もしくは互変異性体によって規定され;
式中、R2及びX1は、上記で規定したとおりであり;かつR4及びR’4は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−CHO、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、ハロ−C1−6−アル(ケ/キ)ニル、O−C1−6−アル(ケ/キ)ニルからなる群より選択される。好ましい実施形態では、R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択される。好ましくは、R2は、CH3または−CH(CH3)2である。R4及びR’4は、個々にH、Br、Cl、F及びIからなる群より選択されることが好ましい。別の好ましい実施形態では、R4及び/またはR’4はHである。X1はNまたはCであることがさらに好ましい。
によって規定される。
のいずれか1つによって規定される。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であって;
式中、
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む2〜5個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、 NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで上記2〜5個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてR1及びR2で置換されており;
ここで、
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3、からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロ;からなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ル;から選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、化合物に関する。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中
−Yは、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X1、X2及びX3は、CH及びNからなる群より選択され;
−R1及びR2は独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルもしくはハロ−C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルを形成し;
−R4は、下の段落番号1の中で規定されるとおりであり;
−mは、下の段落番号1の中で規定されるとおりであり;
−R5は、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
R9、R10及びR11は独立して、H、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、一方でR12は、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;神経筋障害を処置、改善及び/もしくは予防するのにおける用途のためである。
本発明の好ましい実施形態では、R1はHであり、かつR2は、H、C1−6−アルキル及びC3−7−シクロアルキルからなる群より選択される。例えば、R1はHであり、かつR2は、H、−CH3、−CH(CH3)2及びシクロプロピルからなる群より選択される。1つの特定の実施形態では、R1はHであり、かつR2は、−CH(CH3)2である。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体において示されるように、R2が結合されるC原子に対してS−鏡像異性体であり;
式中、Y、X1、X2及びX3及びR4は、上記で規定されるとおりである。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって、規定され;
式中、A、R2及びR4は、上記で規定されるとおりである。
によって規定されてもよく、
式中、R2及びR4は、上記で規定されるとおりである。R2はC1−6−アルキルまたはC3−7−シクロアルキルであることが好ましい。
によって規定され、
式中、R4は、上記で規定されるとおりである。好ましくは、R4は、オルト位またはメタ位である。
によって規定されるか、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり;
式中、mは、2であり、かつX1、X2、Y、R2及びR4は、上記で規定されるとおりである。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、m、X2、Y、R2及びR4は、上記で規定されるとおりである。
によって規定される。
によって規定されるか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり;
式中、R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−NH2、−CH2−CHF2、−CH2−CF3、−CH2−NH−CO−CH3及び−CH2−NH−SO2−CH3及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。
によってさらに規定される式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体に関し;
式中R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。
によって規定される。
によって規定される。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定されてもよく;
式中R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。
によって規定される。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され;X1はNまたはCであり;かつR4及びR’4は個々にH、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される。
によって規定され得る。
本発明の組成物は、神経筋障害の治療、改善及び/または予防に使用される。
筋重症筋無力症3及びランバート・イートン症候群2もまた、筋無力状態の例である。重症筋無力症は、変動する筋力低下及び疲労をもたらす自己免疫性または先天性の神経筋障害のいずれかである。最も一般的な場合、筋力低下は、シナプス後神経筋接合部でACh受容体を遮断する循環中の抗体によって引き起こされ、神経筋接合部でのニコチン性Ach受容体に対する神経伝達物質AChの興奮作用を阻害する。ランバート・イートン筋無力症候群(LEMS、ランバート・イートン症候群、またはイートン・ランバート症候群としても知られている)は、四肢の筋肉の衰弱を特徴とする稀な自己免疫障害である。これは、神経筋接合部において、シナプス前電位依存性カルシウムチャネル及びおそらく他の神経終末タンパク質に対して抗体が形成される自己免疫反応の結果である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって;
式中、
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む2〜5個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで上記2〜5個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてR1及びR2で置換されており;
ここで
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで上記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ル;から選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、
術後の神経筋遮断を回復及び/または改善するのにおける使用のための組成物に関する。
本発明の組成物は、組成物の効率を高めるために、さらなる活性成分/薬剤または他の成分を含んでもよい。したがって、一実施形態では、この組成物は、少なくとも1つのさらなる活性剤をさらに含む。活性薬剤は、前記神経筋障害の治療、予防または改善に適していることが理解される。
本発明による組成物は、神経筋障害を処置、改善及び/または予防するために使用される。したがって、本明細書に記載の組成物及び化合物は、薬学的に許容されることが好ましい。一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的処方物の形態である。
化合物はまた、局所的に投与してもよい。局所投与のための領域としては、皮膚表面ならびにまた、膣、直腸、鼻、口、及び咽喉の粘膜組織も挙げられる。
鼻腔、肺及び/または気管支投与に使用する処方物は、通常、エアロゾル化された用量が実際に鼻腔、気管支または肺の粘膜に到達することを確実にするために、エアロゾルとして投与される。「エアロゾル粒子」という用語は、本明細書では、鼻、気管支、または肺投与に適した、すなわち粘膜に到達する液体または固体粒子を記載するために使用される。
本明細書に記載の薬剤−化学修飾剤複合体は、経皮的に投与してもよい。経皮投与は、典型的には、患者の全身循環への薬物の経皮的通過のための薬剤の送達を含む。皮膚部位としては、薬物を経皮的に投与するための解剖学的領域が挙げられ、前腕、腹部、胸部、背部、臀部、乳房領域などが挙げられる。
本明細書で上記したとおり、投与形態としては、限定するものではないが、経口投与、非経口投与、局所投与、経腸投与、直腸投与または口腔投与が挙げられる。
一態様では、本発明は、神経筋障害を処置、予防及び/または改善する方法であって、本明細書で規定される治療上有効な量の組成物を、それを必要とする人に投与するステップを包含する方法に関する。
式(I)の化合物は、分布、有効期間または他の特性を改変するためにプロドラッグとして投与してもよい。エチルエステルを形成するためのエタノールを用いたエステルへの式(I)の化合物のカルボン酸基の変換は、そのようなプロドラッグの例である。好ましいアルコールとしては、低分子量アルコール、フェノール及び他の芳香族アルコール、ならびにフッ素化アルコールが挙げられる。ある場合には、アルコールとしてエノール、例えば4−ヒドロキシ−ペンタ−3−エン−2−オンを使用することが好ましい。あるいは、プロドラッグは、対応するアルデヒドまたはそのイミンであってもよい。再び、これらの前駆体は、インビボでカルボン酸に変換されることが期待できる。プロドラッグは、式(I)の化合物と同じ処方物及び同じ用量範囲を用いて投与される。
またはその互変異性体の塩によって規定され、
式中、m、A、Z、R1、R2及びR4は、上記で規定したとおりであり、ここでR14は、フェニル、ピリミジル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びキノリル、全ての芳香族及び複素環式芳香族基(必要に応じて1つ以上のR4で置換されている)からなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環である。
によって規定される。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され、
式中、m、A、Z、R1、R2及びR4は、上記で規定されるとおりである。
によっても規定され、
式中、m、A、Z、R1、R2及びR4は、上記で規定したとおりであり、かつBは、5員〜7員の複素環式である。
本出願は、以下の段落番号で記載されるような実施形態を提供する:
1.式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって;
式中
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む2〜5個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで前記2〜5個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてR1及びR2で置換されており;
ここで
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2が連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択され
神経筋障害を処置、改善及び/もしくは予防するのにおける使用のための前記組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり;
式中
−mは、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Yは、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X1、X2及びX3は独立して、CH及びNからなる群より選択され;
−R1及びR2は独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルもしくはハロ−C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルを形成し;
−R4は、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5は、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R9、R10、R11は独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択され;
神経筋障害を処置、改善及び/もしくは予防するのにおける使用のための前記組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体に示されるようにR2が結合されるC原子に対してS−鏡像異性体であり;
−式中、Yは、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X1、X2及びX3が、CH及びNからなる群より選択され;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される、
使用のための前記組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
−式中、Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−R2が、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され、
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
によって規定され、
式中、
−R2が、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3が、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
によって規定され、
式中、R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;ここで
−mが、2であり;
−Yが、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X1及びX2が独立して、CH及びNからなる群より選択され;
−R2が、−OR3、−SR5、−S(O)R5、−S(O)2R5、−NR3、−NR3C(O)R9または−R3からなる群より選択され、ここでR3が、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2が連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され; R2が、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3が、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、
−mが、2であり;
−Yが、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X2が、CH及びNからなる群より選択され;
−R2が、−OR3、−SR5、−S(O)R5、−S(O)2R5、−NR3、−NR3C(O)R9もしくは−R3からなる群より選択され、ここでR3が、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
R2が、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3が、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
によって規定される、段落32に記載の使用のための組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−NH2、−CH2−CHF2、−CH2−CF3、−CH2−NH−CO−CH3及び−CH2−NH−SO2−CH3及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
のいずれか1つによって規定される、使用のための前記組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され、かつR4が、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
によって規定される前記組成物。
によって規定される、段落28に記載の使用のための組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
ここでR2が、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され、かつR4がH、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
によって規定される、段落39に記載の使用のための組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され;X1はNまたはCであり;かつR4及びR’4は独立して、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
によって規定される、段落41に記載の使用のための組成物。
のいずれか1つによって規定される、使用のための前記組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む2〜5個の炭素鎖であって、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで前記2〜5個の原子鎖の各々の原子が必要に応じてR1及びR2で置換されており;
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3が、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;R2が、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3が、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され、
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11は独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ル;から選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択され、
−R14が、フェニル、ピリミジル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びキノリル、全ての芳香族及び複素環式芳香族基(必要に応じて1つ以上のR4によって置換されている)からなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環である、使用のための前記組成物。
によって規定される、段落44に記載のプロドラッグ。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され、
式中、
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む2〜5個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで前記2〜5個の原子鎖の各々の原子は、必要に応じてR1及びR2で置換されており;
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される、使用のための前記組成物。
によって規定され、
式中、
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む2〜5個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで前記2〜5個の原子鎖の各々の原子は必要に応じてR1及びR2で置換されており;
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、使用のための前記組成物。
によって規定され、
式中、
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む2〜5個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで前記2〜5個の原子鎖の各々の原子は必要に応じてR1及びR2で置換されており;
−R1及びR2は独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4は、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−Bが、5員〜7員の複素環式である、使用のための前記組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって;
式中
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む2〜5個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで前記2〜5個の原子鎖の各々の原子は必要に応じてR1及びR2で置換されており;
ここで
−R1及びR2が独立して、−OR3、−SR5、−S(O)R5、−S(O)2R5、−NR3、−NR3C(O)R9または−R3からなる群より選択され、ここでR3は、−H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、−H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、−HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され
され、
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、
術後の神経筋遮断を回復及び/または改善するのにおける使用のための前記組成物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり;
式中、
−Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Zが、少なくとも1個の炭素原子及び必要に応じて1個のヘテロ原子または置換されているヘテロ原子を含む2〜5個の炭素鎖であり、ここでこのヘテロ原子または置換されているヘテロ原子は、O、N、NC(O)R3、S、S(O)R5及びS(O)2R5からなる群より選択され、ここで前記2〜5個の原子鎖の各々の原子は必要に応じてR1及びR2で置換されており;
式中、
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、化合物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり;
式中
−mが、0、1、2、3、4、もしくは5であり;
−Yが、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X1、X2及びX3が独立して、CH及びNからなる群より選択され;
−R1及びR2が独立して、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルもしくはハロ−C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルを形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R9、R10、R11は独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される;
前記化合物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体に示されるようにR2が結合されるC原子に対してS−鏡像異性体であり;
式中、
−mが、0、1、2、3、4または5であり、
−Yが、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X1、X2及びX3が独立して、CH及びNからなる群より選択され;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され、ここでR9、R10、R11は独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、かつR13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2が連結されて、環を形成し;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、化合物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
−式中、Aが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジル、及びピリダジニルからなる群より選択される芳香族または複素環式芳香族環であり;
−R2が、OR3、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、NR3、NR3C(O)R9もしくはR3からなる群より選択され、ここでR3は、H、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルは、−NR9−CO−R10、−N(R10)2−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R4が、H、C1−6−アル(ケ/キ)ニル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ル、−NR9−CO−R10、−NR10−SO2−R11、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、シアノ、O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択され、ここでR9、R10、R11は独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、かつR13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択され;
−R5が、C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−8−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10)2SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大3つまでの置換基で置換されてもよく;またはR1及びR2は連結されて、環を形成し;
−R9、R10、R11は独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、前記化合物。
によって規定され、
式中、R2及びR4が、前記で規定されるとおりである、化合物。
によって規定され、
式中R4が前記で規定したとおりである、前記化合物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、mは、2であり、かつX1、X2、Y、R2及びR4は、前記で規定されるとおりである、前記化合物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、m、X2、Y、R2及びR4が、前記で規定されるとおりである、前記化合物。
によって規定される、段落92〜123のいずれか1つに記載の化合物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−NH2、−CH2−CHF2、−CH2−CF3、−CH2−NH−CO−CH3及び−CH2−NH−SO2−CH3及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、前記化合物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中R2が、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、前記化合物。
によって規定される、前記化合物。
によって規定される、前記化合物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中、R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、前記化合物。
によって規定される、前記化合物。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体によって規定され;
式中R2が、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され;X1はNまたはCであり;かつR4及びR’4は独立して、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、前記化合物。
によって規定される、前記化合物。
ラット及びヒトからの筋肉の単離、倫理的承認、筋肉の解離、溶液及び化学物質
実験は、若齢ラット(4週齢)または成体Wistarラット(12〜14週齢)のいずれか由来のラットヒラメ筋を用いて行った。動物の取扱い、殺傷、筋肉の単離については、他のいずれかに記載されている26。すべての実験は、通常のKrebs−Ringer重炭酸溶液26(NKR)を用いて行った。上昇したMg2+を含む溶液において、MgCl2をNKR溶液に添加して、浸透圧及びイオン強度のわずかな増大を引き起こした。K+が上昇した溶液では、4mMのNaClを、NKR中に含有される4mMのKClで置き換えた。
ヒトの腹筋を用いて行った実験では、患者の詳細、承認及び単離のアプローチ、輸送、ならびに実験は他のいずれの場所でも利用可能である27。
すべての収縮実験において、等尺性力の生成を決定して、収縮中に生成された力は、力の応答の積分(AUC)を測定することによって定量した。刺激及び力の記録は、他のいずれかの場所で説明されている26。簡単に述べると、筋肉を刺激して、3つの異なる方法で収縮させた(図1):i)電場刺激(25〜30V/cm)及び持続時間0.2msのパルスを使用した場合、筋肉は機能的な運動神経の要件なしで直接刺激され得る。ii)電場刺激に使用されるパルスの持続時間が0.02msのみであった場合、収縮力は、ニコチン性ACh受容体アンタゴニストであるツボクラリンによって完全に抑制され得る。これによって、短いパルスによる刺激が、付着した運動神経の刺激を通じて間接的に筋肉を活性化することが示される。iii)ガラス毛細管に吸引した後、刺激を運動神経に分離することができた。これらの後者の実験では、活動電位(M波)の細胞外記録を、刺激アーチファクトとの時間的重複なしに測定することができた。
成体ラットまたはヒトの腹筋の調製物からの単離されたヒラメ筋をチャンバーに入れ、得られた残留膜コンダクタンス(Gm)を、別の場所で詳細に記載されている電気生理学的手法を用いて個々の線維中で測定した(図4)28。Gmは、休止膜電位で開いているイオンチャネルの機能を反映する。骨格筋では、Gmは、ClC−1Cl−チャネルによって支配されており、この理由からGmに対する化合物の効果は、ClC−1機能の変化を主に反映している。化合物がClC−1機能に実際に影響を与えることを確実にするために、ある場合には、ClC−1阻害剤9−AC(100μM)の存在下で記録を繰り返して、K+チャネルに対する化合物の効果を定量した。特定の化合物に対するClC−1チャンネルの親和性を決定するために、Gmを、化合物濃度に対してプロットし、ボルツマンシグモイド関数をデータに当てはめて、化合物のKdを得た(表3)。
C8(10mg/kg)の単回の腹腔内(I.P.)用量の薬物動態分析を、若い(4週齢)のSprague−Dawleyラットにおいて研究した。この研究のこの部分は、Pipeline Biotech A/S(Sporring、Denmark)が実施した。24匹の動物にC8を注射し、3匹の動物を注射の15分後、30分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、24時間後に屠殺して、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC−MS)を用いてC8の血漿濃度を決定した。血漿濃度(遊離及び結合)は、OnTarget Chemistry(Uppsala、Sweden、プロジェクト番号:PB243−001)によって決定した。
試験のための化合物は、Enamine、Vitas及びCanAm Bioresearchを含む様々な供給元から入手した。 特定の化物の合成については、以下を参照のこと。
全てのデータはSEMで平均値として表す。群間の有意差は、スチューデントのt検定(反対側の筋肉と対になる)を用いて確認した。統計学的解析は、表3〜5のKd値を得るために、4パラメーターのシグモイド関数にデータを当てはめること(図4C、図5E、図6E)を含むSigmaplot 12.0を用いて行った。カテゴリーデータは、Fishers Exact試験を用いて試験した。群はP値<0.05について有意に異なるとみなした。
合成方法A、(2S)−2−[(4−クロロナフタレン−1−イル)オキシ]プロパン酸によって例証される、光延カップリング:
(ステップAの手順)
DCMのような溶媒中に含有される、出発化合物、Ph3P及び((R)−メチル2−ヒドロキシプロパノエートの溶液に、0℃でDEADを添加した。室温で1〜24時間撹拌した後、反応の完了をサンプルのNMR試験によって観察した。水性の粗精製を行った。化合物をクロマトグラフィーで精製した。
エタノール中のステップAの生成物の溶液に、KOHのようなアルカリの水溶液を添加した。得られた混合物を1〜12時間還流し、反応をTLCでモニターした。反応の終わりに、混合物を、DCMまたはエーテルのような溶媒を用いて水性/酸性の粗精製に供した。化合物を、必要に応じてクロマトグラフィーにより精製した。
DCMのような溶媒中のピリジンの冷溶液に、0℃未満でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。5〜60分間撹拌した後、(R)−メチル2−ヒドロキシプロパノエートを添加した。混合物を室温で1〜10時間撹拌し、濾過し、濾液を部分的にエバポレートさせた。
4−クロロアニリン、TEAのような塩基及びDCMまたはDMFのような溶媒の混合物に、新たに調製したステップSの化合物を0〜5℃で添加した。得られた混合物を、35℃で4時間撹拌し、水で希釈し、相が分離しないときにDCMで抽出した。溶媒の除去によって化合物が得られる。
1NのH2SO4中の酸性アミノ酸の溶液に、最小量の水に含まれるNaNO2溶液を冷却化で添加した。得られた混合物を、室温で1〜3日間撹拌し、Na2SO4で飽和させ、メチル−tert−ブチルエーテルまたはDCMのような溶媒で抽出した。有機層をエバポレートさせた。
DMFに含有されるNaHの懸濁液に、DMFに含有される工程Jの生成物の溶液を添加した。攪拌後、p−フルオロニトロベンゼンまたは所望の求電子剤を添加し、100℃で3〜48時間撹拌を続けた。その混合物を室温でNH4Cl及びK2CO3の溶液で希釈して、メチル−tert−ブチルエーテルまたは酢酸エチルのような溶媒を用いて抽出した。水層を、3NHClを用いて酸性化し、メチル−tert−ブチルエーテルまたは酢酸エチルで抽出した。その有機層をエバポレートさせた。
メタノール中のステップKの生成物の0℃の溶液に、触媒量の塩化アセチルを添加した。その混合物を還流下で3〜9時間加熱し、溶媒をエバポレートさせた。残留物をメチル−tert−ブチルエーテルまたはDCMのような溶媒で抽出した。有機層をエバポレートさせた。
メタノール中のステップLの生成物の溶液に、10%Pd/Cを添加し、周囲圧力下で24時間水素化した。混合物を、シリカゲルを通して濾過して、エバポレートさせた。
アセトニトリル中のt−BuNO2の溶液に、CuBr2を添加した。反応混合物に、アセトニトリル中のステップMの生成物を添加し、その混合物を還流下で2〜9時間加熱した。室温の混合物に、20%のHCl水溶液を添加し、次いでメチル−tert−ブチルエーテルまたは酢酸エチルのような適切な溶媒で抽出した。その有機層を水で洗浄し、エバポレートさせた。油状残渣をクロマトグラフィーした。
DCMまたは酢酸エチルのような適切な溶媒中で、方法AまたはBによって得られたチオエーテルを、m−CPBAまたは別の過酸を用いて室温で1〜48時間処理し、その反応をTLCでモニターする。水性後処理後、生成物をクロマトグラフィーにより精製する。
DCMのような適切な溶媒中で、ステップCから得られた保護された化合物を、室温で1〜18時間、TFAで処理する。エバポレートの後、生成物を、HCl含有溶出液を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製する。
DCMまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中で上記の方法によって得られた酸を、DCC及びp−ニトロフェノールのような所望のフェノールと、DMAPのような適当な触媒によって室温で1〜48時間処理する。酸性pHでの水性の粗精製の後、生成物を迅速クロマトグラフィーにより精製する。
トルエンのような適当な溶媒中で上記の方法により得られたエステルを、DIBAL−Hで−78℃で1時間処理する。水性処理の後、生成物を迅速クロマトグラフィーにより精製する。
DCMのような適当な溶媒中、ステップFにより得られたアルデヒドを、室温で2−アミノエタノールのような所望の第一級アミンで処理する。エバポレーション、DCMによる再希釈、及び再エバポレーションによって、所望の生成物を得た。
疲労が神経筋伝達を損なうことによって引き起こされる状態を含む疲労の条件下で、ClC−1チャンネルを阻害することにより、神経刺激力を回復することができる化合物を見出すことが目的であった。神経筋伝達不全は、障害と関連したシナプス前及び/もしくはシナプス合併症の両方のせいで、または術中/術後の神経筋遮断の一部として生じ得る。最初の一連の薬物試験では、亜最大のACh受容体アンタゴニストであるツボクラリンの存在下で単離された筋肉を用いて実験を行った。この実験では、ツボクラリンを含有することにより神経筋伝達の一部が失われたので、重症筋無力症3、5、及び神経筋遮断の状態を模倣している25。シナプス前合併症(ランバート・イートン症候群2、運動ニューロン障害11,12、多発性神経障害19)を有する状態を模倣するために、インタクトな神経筋調製物を、運動ニューロンの神経終末からのAChの放出を抑制することが知られている31,32、上昇した細胞外Mg2+でインキュベートした。
ClC−1イオンチャネル阻害が、神経筋伝達の低下した筋肉で収縮力を回復するために用いられ得ることを最初に確認するために、単離された神経筋調製物を、まず、ツボクラリン(図2A)または上昇したMg2+(図2B)のいずれかに曝露し、次いで、特定のCIC−1阻害剤(9−AC)を添加した。CIC−1阻害が、両方の状態において力及びM波シグナルの両方の顕著な回復を引き起こしたことが分かる。これによって、ClC−1チャネル阻害が、損なわれた神経筋伝達によって誘発される力の損失を軽減し得るという新規の概念が実証される。若年ラット及び成体ラットの両方由来のEDL及び横隔膜筋においても同様の所見が見られた(データは示されていない)。9−ACには医薬品として用いられる能力はない。
神経筋障害の治療に使用できるClC−1阻害剤を特定するために、本発明者らは、図2Aに示す実験を繰り返したが、9−ACを添加する代わりに目的化合物を10〜500μMの範囲内の種々の濃度で添加した。ClC−1阻害剤を見出すための出発点は、ClC−1阻害作用を有することが示されているクロフィブラートの誘導体であった33(表1)。図3Aは、そのような実験中の2つの筋肉における代表的な神経刺激力を、ツボクラリン暴露前及び曝露中に示す。筋肉の1つ(黒いトレース)において、50μMの試験化合物(C8)を、40分後に、ツボクラリン中に加えた。ツボクラリンのみに暴露された筋肉(灰色のトレース)との比較のために、2つのトレースが重ねられている。ツボクラリンはC8添加前(中央のトレース)に2つの筋肉に等しく作用したが、C8を与えられている筋肉はC8添加前の力と比較した場合、特にC8を与えられなかった他の筋肉と比較された場合(右のトレース)、顕著に回復した。C8のような化合物による力の回復を定量するために、実験中の各収縮について力積分(AUC)を測定し、これらのAUC値は、ツボクラリン添加前のAUCと関連していた。図3Bによって、ツボクラリンの筋肉がC8に曝露された実験中の力の平均AUC観察が示される。比較のため、ツボクラリンのみに曝露された筋肉を含んでいた。点線は、添加前の力の発生と比較した場合のC8による力の回復を示す。回復力における異なる化合物の有効性の評価のために、この値を表1に用いた。C8を他の筋肉群に加えた後、ツボクラリンにのみさらされた筋肉によって生成された力は、引き続き低下することに注意のこと。これによって、C8が、漸増的により強いツボクラリンの抑制作用にもかかわらず、力を回復することができることが示される。
ClC−1イオンチャネルに対する化合物の影響を、成体ラットの筋肉において、他のいずれかの箇所に記載されている電気生理学的手法を用いて測定した31。この技術では、3本の電極を同じ筋肉線維に配置し、小さな電流パルスを2つの電極を通じて注入することによって、3つの電極間距離でこの電流注入に対する電圧応答を得ることができた。対照の線維及び10μMのC8の線維における3つの電極間距離における電圧応答の例を図4Aに示す。電極間距離に対する電圧応答の定常偏向をプロットすることにより、Gmを、データのあてはめから2パラメーターの指数関数に決定することができる(図4B)。図4Bのデータ点を結ぶ線は、データの2パラメーター指数関数へのあてはめを示す。そのような記録は、ある範囲の化合物濃度について関連する化合物について行われ、図4Cでは、異なる濃度のC8でのGmの観察をプロットしている。特定の化合物のKdは、図4CのGmのデータをシグモイド関数(図4Cの線)にあてはめることによって得られた。このようなKd値は、関連する化合物について表3に含まれている。表3の観察によって、神経筋伝達を損なった筋肉での神経刺激力を回復するのに特に有効な化合物(表1及び2)もGmの強力な阻害剤であることが示されている(表3)。
ClC−1は、神経筋合併症の治療における新規標的であり、従って、症候性治療のこのアプローチが既存の対症療法のアプローチと組み合わせて使用できるかどうかが検討された。単離された筋肉では、ツボクラリンによって模倣された重症筋無力症において、筋疲労の症状は、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤3(ネオスチグミン及びピリドスチグミンがその例である)で最もよく処置される。また、ネオスチグミンは、術後に遮断された神経筋の最も一般的に使用される逆転剤である25。ClC−1阻害剤及びネオスチグミンまたはピリドスチグミンを組み合わせて使用することができるか否かを試験するために、神経刺激力を50%(Kd、tub)まで抑制するのに必要とされたツボクラリンの濃度を、4つの実験条件で決定した:i)対照条件、ii)ClC−1阻害剤単独、iii)ネオスチグミンまたはピリドスチグミン単独、及びiv)ネオスチグミンまたはピリドスチグミンとClC−1阻害剤との併用。図5A〜図5Dは、4つの実験条件下で試験した場合の異なるツボクラリン濃度での神経刺激力生成の記録を示す。C8(図5B)及びネオスチグミン(図5C)の両方が、対照(図5A)と比較して上昇した神経刺激力をもたらしたことが分かる。しかし、ネオスチグミン及びC8の両方を使用した場合、力は最もよく維持された(図5D)。ツボクラリン感受性に対する化合物の影響を定量化するために、異なるツボクラリン濃度での力を測定した。ツボクラリン濃度(図5E)に対する神経刺激力のプロットでは、4パラメーターのシグモイド関数をデータにフィットさせることによってKd,tubを決定し、異なる化合物のKd、tubを表4にまとめた。
ラットヒラメ筋の可視の神経の近くに挿入された細胞内電極を用いた実験によって、神経刺激時にEPPの記録が可能になった。神経刺激に対する作用潜在的開始を防ぐために、筋線維(NaV1.4)中の電位依存性Na+チャネルを阻害するために、μ−コノトキシンGiiiB(1μM)をインキュベーション溶液に含めた。図7Aの代表的な記録で示されるように、C8を用いてClC−1チャネルを阻害する場合、EPP振幅はより大きくなった。図7Bは、全ての線維からの要約データを示す。10及び25μMの両方のC8が、対照条件と比較した場合、有意に大きなEPPを生じた。
重症疾患ミオパチー(CIM)は、集中治療室における重症患者の約30%で発生する病態である4。この状態は、複合筋活動電位の低下から評価される筋肉興奮性の喪失から診断される。関連の筋力低下は、患者が機械換気から離脱するのを妨げ、従って集中治療室での滞在を延長させる。細胞レベルでは、CIMは、NaV1.4機能の喪失と関連しており、筋線維は脱分極する4。このような状態でClC−1阻害が筋機能を回復できるかどうかを評価するために、CIMにおける脱分極及びNaV1.4機能の喪失を、単離されたヒト筋肉での実験において模倣した。線維は、上昇した細胞外K+によって脱分極され、NaV1.4機能の喪失が、少量のNaV1.4阻害剤TTXによって誘発された。図8に示されるように、収縮力は、上昇したK+及びTTXを導入した際に低下した。しかし、収縮力はC8添加により顕著に回復した。これによって、C8などのClC−1を阻害する化合物が、脱分極及びNaV1.4機能喪失(CIMの根底にある機構)に起因する力の消失を防ぎ得ることが確認される。
重症筋無力症の動物モデルを用いてインビボ実験を行う前に、1ボーラスのI.P注射に応答してC8についていくつかの薬物動態の詳細を得た。これらの実験の詳細を表6に要約した。
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Claims (18)
- 式(II)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体を含む組成物であって;
式中、
−mは、0、1もしくは2であり;
−Yは、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X1、X2及びX3は、CHであり;
−R1は、Hであり;
−R2は、H、C1−4−アルキ(ケニ)ル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−4−アルキ(ケニ)ル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10 )−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大2つまでの置換基で置換されてもよく、
−R4は、H、ハロ、シアノ、−CHO、C1−4−アルキ(ケニ)ル、ハロ−C1−4−アルキ(ケニ)ル、−O−C1−4−アルキ(ケニ)ルからなる群より選択され;
−R9、R10、R11は独立して、HもしくはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12は、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R13は、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択され;
神経筋障害を処置、改善及び/もしくは予防するのにおける用途のため、ならびに/または術後の神経筋遮断を回復及び/もしくは改善するのにおける使用のための、組成物。 - R1がHであり、かつR2が、H、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びアミノ−C1−4−アルキルからなる群より選択され、ここで前記C1−4−アルキル及びC3−6−シクロアルキルが、O−R11で置換されてもよく、ここでR11がH、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択される、請求項1に記載の組成物。
- R1がHであり、かつR2が、H、−CH3、−CH(CH3)2及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物であって、前記式(II)の化合物がさらに、式(V):
によって規定され、
式中、
−R2が、H、C1−4−アルキ(ケニ)ル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−4−アルキ(ケニ)ル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10 )−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大2つまでの置換基で置換されてもよく、
−R4が、H、ハロ、シアノ、−CHO、C1−4−アルキ(ケニ)ル、ハロ−C1−4−アルキ(ケニ)ル、−O−C1−4−アルキ(ケニ)ルからなる群より選択され;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、前記式(II)の化合物がさらに、式(VII):
によって規定される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であって、
式中、
−mが、2であり;
−Yが、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X1及びX2が、CHであり;
−R2が、H、C1−4−アルキ(ケニ)ル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−4−アルキ(ケニ)ル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10 )−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大2つまでの置換基で置換されてもよく、
−R4が、H、ハロ、シアノ、−CHO、C1−4−アルキ(ケニ)ル、ハロ−C1−4−アルキ(ケニ)ル、−O−C1−4−アルキ(ケニ)ルからなる群より選択され;
−R9、R10、R11は独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され、
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、組成物。 - 請求項5に記載の組成物であって、前記式(VII)の化合物がさらに、式(VIII):
によって規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であって;
式中、
−mが2であり;
−Yが、O、NH、N−CH3、CH2、CH2−O、S及びSO2からなる群より選択され;
−X2が、CHであり;
−R2が、H、C1−4−アルキ(ケニ)ル、C3−6−シクロアルキ(ケニ)ルからなる群より選択され、ここで前記C1−4−アルキ(ケニ)ル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルが、−NR9−CO−R10、−N(R10 )−SO2−R12、−CO−NR9R10、−SO2−NR9R10、−R13−O−R11、−NR9R10、−S(O)R12、−S(O)2R12、シアノ、−O−R11、フッ化C1−3−アルキル、ニトロ及びハロからなる群より選択される最大2つまでの置換基で置換されてもよく、
−R4が、H、ハロ、シアノ、−CHO、C1−4−アルキ(ケニ)ル、ハロ−C1−4−アルキ(ケニ)ル、−O−C1−4−アルキ(ケニ)ルからなる群より選択され;
−R9、R10、R11が独立して、HまたはC1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され;
−R12が、C1−4−アル(ケ/キ)ニル及びC3−6−シクロアルキ(ケニ)ルから選択され
−R13が、C1−4−アル(カン/ケン/キン)ジイル及びC3−6−シクロアル(カン/ケン)ジイルから選択される、組成物。 - R4が、H、−CH3及びハロゲンからなる群より選択される、請求項5又は6に記載の組成物。
- 請求項5に記載の組成物であって、前記式(VII)の化合物がさらに、式(X):
によって規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり;
式中、R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2−O−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−NH2、−CH2−CHF2、−CH2−CF3、−CH2−NH−CO−CH3及び−CH2−NH−SO2−CH3及びシクロプロピルからなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、組成物。 - 請求項5に記載の組成物であって、前記式(VII)の化合物がさらに、式(XXXII):
によって規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、多形体もしくは互変異性体であり;
式中R2は、−CH3、−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3及び−CH2−NH2からなる群より選択され、かつR4は、H、Br、Cl、F及びIからなる群より選択される、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、前記式(II)の化合物がさらに、下記式(IX)、(XXXIII)、(XI)〜(XXVIII)又は(XXXVI)〜(LVI):
のいずれか1つによって規定される、組成物。 - 前記神経筋障害が、重症筋無力症、自己免疫重症筋無力症、先天性重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、重症疾患ミオパチー(CIM)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋委縮症(SMA)、逆転糖尿病性多発神経障害、ギラン・バレー症候群、ポリオウイルス感染症、ポリオ後症候群、慢性疲労症候群、又は、重症疾患多発神経障害である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記神経筋障害が、神経筋遮断剤によって誘発された、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つのさらなる活性剤をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記さらなる活性剤が、前記神経筋障害を処置、予防または改善するために適切である、請求項13に記載の組成物。
- 前記さらなる活性剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スガマデクス、ティラセムティブ、又は、3,4−アミノピリジンである、請求項13に記載の組成物。
- 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、デルタ9−テトラヒドロカンナビノール、カルバメート類、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デメカリウム、リバスチグミン、フェナントレン誘導体類、ガランタミン、カフェイン−非競合的、ピペリジン類、ドネペジル、タクリン、エドロホニウム、フペルジン、ラドスチギル、ウンゲレミン、ラクチュコピクリン、ネオスチグミン及びピリドスチグミンからなる群より選択される、請求項15に記載の組成物。
- 神経筋伝達の回復に使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 下記式(XXI)、(XXII)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIII)及び(XXIV)からなる群より選択される、化合物。
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