JP2015231988A - 2−ピリドン化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れたグルコキナーゼ(GK)活性化作用を有し医薬品として有用な化合物の提供。【解決手段】式[1]で表される2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。(R1は、RA−ZA−;RAはカルボキシ基、スルホ基又は式[5]のいずれか)【選択図】なし
Description
本発明は、グルコキナーゼ(glucokinase:以下GKと記載する)活性化作用を有する新規2−ピリドン化合物及びそれを有効成分として含有する医薬に関する。
2型糖尿病患者数は世界的な増加の途上にあり、病態の進行と合併症の発症により深刻な予後がもたらされることから、新たな予防薬あるいは治療薬の開発が切望されている。2型糖尿病はその発症に対し関連が示唆される遺伝素因や加齢を背景として、先進国型の生活習慣、即ち身体活動量に対して摂取エネルギーが過剰な状態が加わることで発症リスクが大きく増大すると考えられている。また、病態の基礎にある代謝異常として、骨格筋や脂肪組織における糖利用の低下、膵ベータ細胞からのインスリン分泌障害、肝糖放出の抑制不全等が挙げられ、これらを是正する薬剤は2型糖尿病の予防及び治療に有用と考えられる。
骨格筋や脂肪組織における糖利用の低下に対しては、チアゾリジン薬(例、ピオグリタゾン)に代表されるインスリン抵抗性改善薬による薬物療法が有効と考えられているが、肥満の増悪、体液貯留、心不全リスクの増大、膀胱癌の発症率増加等が報告されており、使用の際は慎重な判断が求められる。また、インスリン分泌障害に対してはスルフォニルウレア薬(例、グリメピリド、グリベンクラミド、グリピザイド)、グリニド薬(例、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド)が有効と考えられているが、しばしば低血糖や過体重を惹起し、また長期使用時には治療効果が減弱し血糖コントロール不良(二次無効)に至る場合があることから安全性と有効性の両面で課題が残されている。肝糖放出の抑制にはビグアナイド薬(例、メトホルミン)が有効であるが、病態の進行とともに血糖コントロールが困難になる上、消化管副作用や乳酸アシドーシスリスク等により、使用に際して制限が加わる場合がある。上記主要薬剤に関する知見から明らかなように、既存の薬剤は医療上の必要性を充足するものとはいえない。特に、直接的に肝糖代謝の是正をもたらす薬剤は実質的にメトホルミンのみしか存在せず、新規作用機序により肝糖代謝を是正しうる薬物の必要性は特に大きい。
グルコキナーゼ(glucokinase)はヘキソキナーゼファミリーに属し、膵ベータ細胞や肝細胞などで、細胞内に取り込まれたグルコースのリン酸化を触媒する。肝臓と膵臓ベータ細胞のGKは、それぞれスプライシングの違いによりN末15アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的には同一である。GKは、グルコースに対する親和性S0.5が10mM前後と高く、かつ、生成物であるグルコース6リン酸による抑制は受けないため、その反応速度は血糖値の生理的な変動域に敏感に反応する。膵ベータ細胞ではグルコース依存的なインスリン分泌を調節し、一方、肝臓では、解糖系あるいはグリコーゲン合成を調節し、血糖値を維持・調節している。このため、GKは血糖値恒常性維持のためのグルコースセンサーとして機能していると考えられている(非特許文献1参照)。
GKが生体内グルコースセンサーとして機能するという仮説は、遺伝子操作マウスやヒトの遺伝子変異の発見によって支持されている。GKホモ欠損マウスは、生後まもなく高血糖を呈して死亡し、またヘテロ欠損マウスでは、高血糖、耐糖能不全が観察されている(非特許文献2参照)。一方、GK過剰発現マウスでは、血糖低下が確認されている(非特許文献3参照)。さらに、GK遺伝子変異が認められるヒトMODY2(maturity onset diabetes of the young)では若年から糖尿病を発症する(非特許文献4参照)。この遺伝子変異では、GKの活性低下が確認されている。一方、GK活性を亢進させる遺伝子変異を有する家系も報告されている(非特許文献5参照)。この遺伝子変異では、GKのグルコースに対する親和性が亢進し、血中インスリン濃度上昇を伴う絶食時低血糖症状が認められる。
このように、GKは、ヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能することが示されている。
GK活性を増大させる物質(以下GK活性化物質と記載する)は、肝臓での糖代謝やグリコーゲン合成、膵ベータ細胞からのグルコース応答性インスリン分泌を増大させることで、高血糖を是正することが可能と考えられる。中でも肝臓選択的に分布しGK活性を増大させる物質は、インスリン非依存的に肝臓での糖代謝を亢進させることにより、高血糖を是正することができると考えられる。高血糖是正により、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療及び予防、さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドロームなどの糖尿病関連疾患の治療及び予防につながることも期待できる。よってGK機能を増大させる化合物は、有効な糖尿病治療薬となることが期待される。
一方、GKは、膵臓や肝臓だけでなく、摂食中枢にも発現し、かつグルコースによる摂食抑制作用において重要な機能を有していることが報告されている(非特許文献6参照)。従って、GK活性化物質は、摂食中枢に作用し、摂食抑制作用を有することも考えられ、糖尿病治療だけではなく、肥満治療薬としても期待できる。
なお、GK活性化物質として、2−ピリドンを有する化合物が報告されているが、本発明の化合物の開示はない(特許文献1及び2参照)。また、構造的に類似した2−ピリドン化合物が報告されているが、本発明化合物の開示は無く、医薬用途への記載は無く、目的を2−ピリドン化合物の合成法としている点で本発明とは異なる(非特許文献7参照)。また2−ピリドン化合物が糖尿病治療薬として報告されているが、ピリドンの3位置換基をはじめとして本発明化合物の構造とは異なる(特許文献3参照)。さらに、擬似の環状構造をとり得る、ある種のアシルウレア化合物がGK活性化物質として報告されているが、非環状の化合物であり、本発明化合物とは異なる(特許文献4及び5参照)。そして、2−ピリドン化合物がGK活性化物質として報告されている文献が存在するが、該文献に本発明化合物は具体的に記載されていない(特許文献6参照)。
Matschinsky F.M.and Magnuson M.A.,Frontiers in Diabetes,16,2004
Grupe A.et al.Cell,83,1,69−78,1995
Ferre T.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.,93,14,7225−7230,1996
Vionnet N.et al.Nature,356,6371,721−722,1992
Glaser B.et al.N.Engl.J.Med.338,4,226−230,1998
Kang L.et al,Diabetes,55,2,412−420,2006
Latif R.et al.J.Chem.Soc.C.Organic,17,2140−2144,1968
本発明の目的は、肝臓選択的に分布し優れたGK活性化作用を有し医薬品として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記に記載した状況に鑑み、GK活性化作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、一般式[1]で表される2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(I) 式[1]
(I) 式[1]
{式[1]中、
R1は、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−6アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。)を示すか、下記式[2]のいずれかを示し、
R1は、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−6アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。)を示すか、下記式[2]のいずれかを示し、
−LA−は、C1−6アルキレン基又はC3−8シクロアルキレン基を示し、
−LB−は、C1−3アルキレン基を示し、
−LC−は、C1−4アルキレン基[該C1−4アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシ基、アミノ基、ジ(C1−3アルキル)アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]を示すか、下記式[3]を示し、
−LB−は、C1−3アルキレン基を示し、
−LC−は、C1−4アルキレン基[該C1−4アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシ基、アミノ基、ジ(C1−3アルキル)アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]を示すか、下記式[3]を示し、
−LD−は、C1−3アルキレン基を示すか、下記式[4]のいずれかを示し、
−LE−は、単結合又はC1−4アルキレン基を示し、
RZ1は、水素原子又はC1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は、置換されていないか、1個のアリール基で置換されている。)を示し、
A1は、C3−8シクロアルキレン基、ヘテロシクリレン基(該ヘテロシクリレン基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)又はへテロアリーレン基を示し、
A2は、C3−8シクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロシクリレン基又はへテロアリーレン基を示し、
RAは、カルボキシ基又はスルホ基を示すか、下記式[5]のいずれかを示し、
RZ1は、水素原子又はC1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は、置換されていないか、1個のアリール基で置換されている。)を示し、
A1は、C3−8シクロアルキレン基、ヘテロシクリレン基(該ヘテロシクリレン基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)又はへテロアリーレン基を示し、
A2は、C3−8シクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロシクリレン基又はへテロアリーレン基を示し、
RAは、カルボキシ基又はスルホ基を示すか、下記式[5]のいずれかを示し、
RZ2は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1から3個のハロゲン原子で置換されている。)、C3−8シクロアルキル基、アリール基又はアミノ基を示し、
RZ3は、C1−6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は、置換されていないか、1から3個のハロゲン原子で置換されている。)又はC1−3アルコキシ基を示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−3アルキル基を示し、
R4は、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)及びヘテロアリールスルファニル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換されていないか、1個のC1−6アルキル基で置換されている。)又はヘテロシクリル基[該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1から3個のハロゲン原子で置換されている。)、C3−8シクロアルキル基、オキソ基及びC2−7アルカノイル基(該C2−7アルカノイル基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。]を示し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる1から3個の基で置換されている。)、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、ジ(C1−3アルキル)アミノ基又はヘテロアリール基を示し、
mは、0又は1を示し、
nは、0又は1を示し、
pは、1から3の整数を示し、
qは、1から3の整数を示し、
rは、1から3の整数を示す。}
で表される2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(II) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−6アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。)を示すか、下記式[2]のいずれかを示し、
RZ3は、C1−6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は、置換されていないか、1から3個のハロゲン原子で置換されている。)又はC1−3アルコキシ基を示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−3アルキル基を示し、
R4は、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)及びヘテロアリールスルファニル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換されていないか、1個のC1−6アルキル基で置換されている。)又はヘテロシクリル基[該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1から3個のハロゲン原子で置換されている。)、C3−8シクロアルキル基、オキソ基及びC2−7アルカノイル基(該C2−7アルカノイル基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。]を示し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる1から3個の基で置換されている。)、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、ジ(C1−3アルキル)アミノ基又はヘテロアリール基を示し、
mは、0又は1を示し、
nは、0又は1を示し、
pは、1から3の整数を示し、
qは、1から3の整数を示し、
rは、1から3の整数を示す。}
で表される2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(II) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−6アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。)を示すか、下記式[2]のいずれかを示し、
−LA−は、C1−6アルキレン基を示し、
−LB−は、C1−3アルキレン基を示し、
−LC−は、C1−4アルキレン基[該C1−4アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシ基、アミノ基、ジ(C1−3アルキル)アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]を示し、
−LD−は、C1−3アルキレン基を示すか、下記式[6]を示し、
−LB−は、C1−3アルキレン基を示し、
−LC−は、C1−4アルキレン基[該C1−4アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシ基、アミノ基、ジ(C1−3アルキル)アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]を示し、
−LD−は、C1−3アルキレン基を示すか、下記式[6]を示し、
−LE−は、C1−4アルキレン基を示し、
RZ1は、水素原子又はC1−3アルキル基を示し、
A1は、5員環へテロアリーレン基を示し、
RAは、カルボキシ基を示すか、下記式[7]を示し、
RZ1は、水素原子又はC1−3アルキル基を示し、
A1は、5員環へテロアリーレン基を示し、
RAは、カルボキシ基を示すか、下記式[7]を示し、
R4が、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)及びヘテロアリールスルファニル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換されていないか、1個のC1−6アルキル基で置換されている。)又はヘテロシクリル基[該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、オキソ基及びC2−7アルカノイル基(該C2−7アルカノイル基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。]を示し、
pが、1から3の整数を示す、
(I)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(III) 本発明の他の態様は、
R3が、水素原子又はハロゲン原子を示す、
(I)又は(II)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(IV) 本発明の他の態様は、
R5が、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基又はジ(C1−3アルキル)アミノ基を示す、
(I)から(III)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(V) 本発明の他の態様は、
R4が、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基及びヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換されていないか、1個のC1−6アルキル基で置換されている。)又はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)を示す、
(I)から(IV)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(VI) 本発明の他の態様は、
R4が、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、C3−8シクロアルキル基及びヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基又はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)を示す、
(V)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(VII) 本発明の他の態様は、
式[8]
pが、1から3の整数を示す、
(I)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(III) 本発明の他の態様は、
R3が、水素原子又はハロゲン原子を示す、
(I)又は(II)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(IV) 本発明の他の態様は、
R5が、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基又はジ(C1−3アルキル)アミノ基を示す、
(I)から(III)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(V) 本発明の他の態様は、
R4が、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基及びヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換されていないか、1個のC1−6アルキル基で置換されている。)又はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)を示す、
(I)から(IV)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(VI) 本発明の他の態様は、
R4が、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、C3−8シクロアルキル基及びヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基又はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)を示す、
(V)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(VII) 本発明の他の態様は、
式[8]
で表される(I)から(VI)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(VIII) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基を示すか、下記式[9]のいずれかを示し、
(VIII) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基を示すか、下記式[9]のいずれかを示し、
−LA−は、C1−6アルキレン基を示し、
−LD−は、C1−3アルキレン基を示すか、下記式[6]を示し、
−LD−は、C1−3アルキレン基を示すか、下記式[6]を示し、
−LE−は、C1−4アルキレン基を示し、
A1は、下記式[10]のいずれかを示し、
A1は、下記式[10]のいずれかを示し、
RAは、カルボキシ基を示すか、下記式[7]を示し、
pが、1を示す、
(VII)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(IX) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、下記式[11]を示し、
(VII)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(IX) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、下記式[11]を示し、
−LD−は、C1−3アルキレン基を示し、
−LE−は、C1−4アルキレン基を示し、
A1は、下記式[12]のいずれかを示し、
−LE−は、C1−4アルキレン基を示し、
A1は、下記式[12]のいずれかを示し、
RAは、カルボキシ基を示す、
(VIII)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(X) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、下記式[11]を示し、
(VIII)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(X) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、下記式[11]を示し、
−LD−は、1,2−エタンジイル基を示し、
−LE−は、メタンジイル基、1,1−エタンジイル基、1,3−プロパンジイル基又は2,2−プロパンジイル基を示し、
A1は、下記式[13]のいずれかを示し、
−LE−は、メタンジイル基、1,1−エタンジイル基、1,3−プロパンジイル基又は2,2−プロパンジイル基を示し、
A1は、下記式[13]のいずれかを示し、
RAは、カルボキシ基を示し、
R2が、水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、3−ペンチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピラニル基を示し、
R5が、水素原子、塩素原子、エチル基、i−プロピル基又はシクロプロピル基を示す、
(I)から(IX)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(XI) 本発明の他の態様は、
式[14]
R2が、水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、3−ペンチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピラニル基を示し、
R5が、水素原子、塩素原子、エチル基、i−プロピル基又はシクロプロピル基を示す、
(I)から(IX)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(XI) 本発明の他の態様は、
式[14]
で表される(I)から(VI)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(XII) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基を示すか、下記式[9]のいずれかを示し、
(XII) 本発明の他の態様は、
R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基を示すか、下記式[9]のいずれかを示し、
−LA−は、C1−6アルキレン基を示し、
−LD−は、C1−3アルキレン基を示すか、下記式[6]を示し、
−LD−は、C1−3アルキレン基を示すか、下記式[6]を示し、
−LE−は、C1−4アルキレン基を示し、
A1は、下記式[10]のいずれかを示し、
A1は、下記式[10]のいずれかを示し、
RAは、カルボキシ基を示すか、下記式[7]を示し、
pが、1を示す、
(XI)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(XIII) 本発明の他の態様は、(I)から(XII)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬である。
(XIV) 本発明の他の態様は、グルコキナーゼ活性化作用により改善しうる疾患又は状態を予防又は治療するための(XIII)に記載の医薬である。
(XV) 本発明の他の態様は、糖尿病又は肥満の予防又は治療薬である(XIII)に記載の医薬である。
(XI)に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
(XIII) 本発明の他の態様は、(I)から(XII)のいずれかに記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬である。
(XIV) 本発明の他の態様は、グルコキナーゼ活性化作用により改善しうる疾患又は状態を予防又は治療するための(XIII)に記載の医薬である。
(XV) 本発明の他の態様は、糖尿病又は肥満の予防又は治療薬である(XIII)に記載の医薬である。
本発明により、優れたGK活性化作用を有する化合物を提供することができた。
本発明の2−ピリドン化合物は、肝臓選択的に分布し他臓器への分布が少ないため、副作用発現リスクの軽減が期待される。また、肝臓選択的に分布し、インスリン非依存的に高血糖を是正するということで、インスリンに依存しない治療も期待される。
以下に、本発明について詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
本発明において、「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」又は「sec」はセカンダリーを、「t」又は「tert」はターシャリーを、「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを示す。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
「C1−6アルキル基」とは、炭素原子を1から6個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、ネオペンチル基、3−ペンチル基、n−ヘキシル基、i−ヘキシル基が挙げられる。
「C1−3アルキル基」とは、前記「C1−6アルキル基」のうち、炭素原子が1から3個であるものを示す。例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基が挙げられる。
「C3−8シクロアルキル基」とは、炭素原子を3から8個有する環状のアルキル基を示す。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子を6から14個有する単環系芳香族炭化水素環基又は縮合多環系芳香族炭化水素環基を示す。例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一又は異なって選ばれる1つ以上の原子と1から9個の炭素原子からなる、5から7員環の単環系芳香族複素環基又は9から14の原子から構成される縮合多環系芳香族複素環基を示す。例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、プリニル基、ナフチリジニル基、ピリドピリミジニル基、プテリジニル基、チエノフリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基が挙げられる。
「ヘテロシクリル基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一又は異なって選ばれる1つ以上の原子と1から9個の炭素原子からなる、4から7員環の単環系飽和複素環基、又は4から7員環の部分的に飽和された単環系複素環基、又は9から14の原子から構成される縮合多環系複素環基を示す。なお芳香環を含む縮合環の場合、非芳香族環側で置換する。例えばオキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チアジナニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、チアゾリニル基、オキサゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキサビシクロ[2,2,1]ヘプチル基、ジヒドロベンゾフリル基、ベンゾピラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基が挙げられる。
「C2−6アルケニル基」とは、炭素原子を2から6個有する直鎖状又は分岐状のアルケニル基を示す。例えばエテニル基、(E)−1−プロペニル基、(Z)−1−プロペニル基、2−プロペニル基、i−プロペニル基、(E)−1−ブテニル基、(E)−2−ブテニル基、3−ブテニル基、(E)−1−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、4−ペンテニル基、5−ヘキセニル基が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、炭素原子を1から6個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を示す。例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、i−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基が挙げられる。
「C1−3アルコキシ基」とは、前記「C1−6アルコキシ基」のうち、炭素原子が1から3個であるものを示す。例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基が挙げられる。
「ジ(C1−3アルキル)アミノ基」とは、前記「C1−3アルキル基」を、置換基として同一又は異なって2個有するアミノ基を示す。例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n−プロピル)アミノ基、ジ(i−プロピル)アミノ基、エチルメチルアミノ基、メチル(n−プロピル)アミノ基が挙げられる。
「C2−7アルカノイル基」とは、前記「C1−6アルキル基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えばアセチル基、プロピオニル基、n−ブチリル基、i−ブチリル基、n−バレリル基、i−バレリル基、ピバロイル基が挙げられる。
「ヘテロアリールスルファニル基」とは、前記「ヘテロアリール基」と硫黄原子が結合した基を示す。例えばピラゾリルスルファニル基、イミダゾリルスルファニル基、トリアゾリルスルファニル基、ピリジルスルファニル基、ピリミジニルスルファニル基が挙げられる。
「C1−6アルキレン基」とは、前記「C1−6アルキル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を示す。具体例としては、メタンジイル基、1,1−エタンジイル基、1,2−エタンジイル基、1,1−プロパンジイル基、1,2−プロパンジイル基、1,3−プロパンジイル基、2,2−プロパンジイル基、1,4−ブタンジイル基、2−メチル−1,1−プロパンジイル基、2−メチル−1,2−プロパンジイル基、1,5−ペンタンジイル基、3−メチル−1,3−ブタンジイル基、1,6−ヘキサンジイル基等が挙げられる。
「C1−4アルキレン基」とは、前記「C1−6アルキレン基」のうち、炭素原子が1から4個であるものを示す。具体例としては、メタンジイル基、1,1−エタンジイル基、1,2−エタンジイル基、1,1−プロパンジイル基、1,2−プロパンジイル基、1,3−プロパンジイル基、2,2−プロパンジイル基、2−メチル−1,1−プロパンジイル基、2−メチル−1,2−プロパンジイル基、1,4−ブタンジイル基等が挙げられる。
「C1−3アルキレン基」とは、前記「C1−6アルキレン基」のうち、炭素原子が1から3個であるものを示す。具体例としては、メタンジイル基、1,1−エタンジイル基、1,2−エタンジイル基、1,1−プロパンジイル基、1,2−プロパンジイル基、1,3−プロパンジイル基、2,2−プロパンジイル基等が挙げられる。
「C3−8シクロアルキレン基」とは、前記「C3−8シクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を示す。例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロへキシレン基、シクロへプチレン基、シクロオクチレン基が挙げられる。
「アリーレン基」とは、前記「アリール基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を示す。例えばフェニレン基、ナフチレン基、アントリレン基、フェナントリレン基が挙げられる。
「ヘテロアリーレン基」とは、前記「ヘテロアリール基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を示す。例えばフリレン基、チエニレン基、ピロリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、チアゾリレン基、オキサゾリレン基、イソチアゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアジアゾリレン基、オキサジアゾリレン基、ピリジレン基、ピリダジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基、トリアジニレン基、ベンゾフリレン基、ベンゾチエニレン基、インドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、ベンズイミダゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ベンゾオキサゾリレン基、ベンゾチアジアゾリレン基、ベンゾオキサジアゾリレン基、キノリレン基、イソキノリレン基、シンノリニレン基、キナゾリニレン基、キノキサリニレン基、フタラジニレン基、フロピリジレン基、チエノピリジレン基、ピロロピリジレン基、イミダゾピリジレン基、プリニレン基、ナフチリジニレン基、ピリドピリミジニレン基、プテリジニレン基、チエノフリレン基、イミダゾチアゾリレン基、イミダゾオキサゾリレン基が挙げられる。
「5員環へテロアリーレン基」とは、前記「ヘテロアリーレン基」のうち、環を構成する原子数が5個であるものを示す。例えばフリレン基、チエニレン基、ピロリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、チアゾリレン基、オキサゾリレン基、イソチアゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアジアゾリレン基、オキサジアゾリレン基が挙げられる。
「ヘテロシクリレン基」とは、前記「ヘテロシクリル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を示す。なお芳香環を含む縮合環の場合、少なくとも一つは、非芳香族環側で置換する。例えばオキセタニレン基、アゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、チオモルホリニレン基、ゼパニレン基、ジアゼパニレン基、テトラヒドロフリレン基、テトラヒドロピラニレン基、ジオキソラニレン基、ジオキサニレン基、テトラヒドロチエニレン基、テトラヒドロチオピラニレン基、ジヒドロフリレン基、ジヒドロピラニレン基、ジヒドロピリジレン基、テトラヒドロピリジレン基、チアジナニレン基、ピラゾリニレン基、イミダゾリニレン基、チアゾリニレン基、オキサゾリニレン基、ピラゾリジニレン基、イミダゾリジニレン基、チアゾリジニレン基、オキサゾリジニレン基、テトラヒドロピリダジニレン基、ジヒドロピリダジニレン基、テトラヒドロピリミジニレン基、オキサビシクロ[2,2,1]ヘプチレン基、ジヒドロベンゾフリレン基、ベンゾピラニレン基、クロマニレン基、イソクロマニレン基、インドリニレン基、イソインドリニレン基、ジヒドロベンゾチエニレン基、ジヒドロキノリレン基、テトラヒドロキノリレン基、アザインダニレン基、アザテトラヒドロナフチレン基、アザクロマニレン基、テトラヒドロナフチリジニレン基が挙げられる。
「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基(=O)を示す。従って、オキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成し、一つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニル基を形成し、2つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニル基を形成する。
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、
好ましいR1は、RA−ZA−であり、
R1における好ましい−ZA−は、C1−6アルキレン基又は下記式[9]のいずれかであり、
すなわち、
好ましいR1は、RA−ZA−であり、
R1における好ましい−ZA−は、C1−6アルキレン基又は下記式[9]のいずれかであり、
このときの好ましい−LA−は、C1−6アルキレン基であり、
このときの好ましい−LD−は、C1−3アルキレン基又は下記式[6]であり、
このときの好ましい−LD−は、C1−3アルキレン基又は下記式[6]であり、
このときの好ましい−LE−は、C1−4アルキレン基であり、
このときの好ましいA1は、下記式[10]のいずれかであり、
このときの好ましいA1は、下記式[10]のいずれかであり、
このときの好ましいRAは、カルボキシ基又は下記式[7]であり、
このときの好ましいpは、1である。
より好ましい−ZA−は、下記式[11]であり、
このときのより好ましい−LD−は、C1−3アルキレン基であり、
このときのより好ましい−LE−は、C1−4アルキレン基であり、
このときのより好ましいA1は、下記式[12]のいずれかであり、
このときのより好ましい−LE−は、C1−4アルキレン基であり、
このときのより好ましいA1は、下記式[12]のいずれかであり、
このときのより好ましいRAは、カルボキシ基である。
特に好ましい−LD−は、1,2−エタンジイル基であり、
特に好ましい−LE−は、メタンジイル基、1,1−エタンジイル基、1,3−プロパンジイル基又は2,2−プロパンジイル基であり、
特に好ましいA1は、下記式[13]のいずれかである。
特に好ましい−LE−は、メタンジイル基、1,1−エタンジイル基、1,3−プロパンジイル基又は2,2−プロパンジイル基であり、
特に好ましいA1は、下記式[13]のいずれかである。
好ましいR2は、水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である。
好ましいR3は、水素原子又はハロゲン原子である。
より好ましいR3は、水素原子である。
好ましいR4は、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基及びヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換されていないか、1個のC1−6アルキル基で置換されている。)又はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)である。
より好ましいR4は、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、C3−8シクロアルキル基及びヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基又はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)である。
特に好ましいR4は、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、3−ペンチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピラニル基である。
好ましいR5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基又はジ(C1−3アルキル)アミノ基である。
より好ましいR5は、水素原子、塩素原子、エチル基、i−プロピル基又はシクロプロピル基である。
ひとつの好ましい形態は式[8]で示される構造である。
ひとつの好ましい形態は式[8]で示される構造である。
(式[8]中、
好ましいR1は、RA−ZA−であり、
R1における好ましい−ZA−は、C1−6アルキレン基又は下記式[9]のいずれかであり、
好ましいR1は、RA−ZA−であり、
R1における好ましい−ZA−は、C1−6アルキレン基又は下記式[9]のいずれかであり、
このときの好ましい−LA−は、C1−6アルキレン基であり、
このときの好ましい−LD−は、C1−3アルキレン基又は下記式[6]であり、
このときの好ましい−LD−は、C1−3アルキレン基又は下記式[6]であり、
このときの好ましい−LE−は、C1−4アルキレン基であり、
このときの好ましいA1は、下記式[10]のいずれかであり、
このときの好ましいA1は、下記式[10]のいずれかであり、
このときの好ましいRAは、カルボキシ基又は下記式[7]であり、
このときの好ましいpは、1である。
より好ましい−ZA−は、下記式[11]であり、
このときのより好ましい−LD−は、C1−3アルキレン基であり、
このときのより好ましい−LE−は、C1−4アルキレン基であり、
このときのより好ましいA1は、下記式[12]のいずれかであり、
このときのより好ましい−LE−は、C1−4アルキレン基であり、
このときのより好ましいA1は、下記式[12]のいずれかであり、
このときのより好ましいRAは、カルボキシ基である。
特に好ましいA1は、下記式[13]のいずれかである。
好ましいR2は、水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である。
好ましいR3は、水素原子又はハロゲン原子である。
より好ましいR3は、水素原子である。
より好ましいR3は、水素原子である。
好ましいR4は、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、C3−8シクロアルキル基及びヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基又はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)である。
より好ましいR4は、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、3−ペンチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピラニル基である。
好ましいR5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基又はジ(C1−3アルキル)アミノ基である。
より好ましいR5は、水素原子、塩素原子、エチル基、i−プロピル基又はシクロプロピル基である。
本発明において、薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩;シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩;グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩;あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチルアミン塩があげられる。
本発明における溶媒和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水が付く場合や水和物となる場合がある。本発明における化合物には、そのような水和物も含む。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、(R)体(単体)、(S)体(単体)、ラセミ体又は両光学活性体を任意の割合で含む(RS)混合物として存在し得る。また、不斉中心を2個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。なお本願明細書において、図中の化合物においてその不斉炭素原子に*記号が付された場合、*記号は、記号が付された不斉炭素原子における立体異性に関し、一方のエナンチオマーの存在比率が大きいことを意味するが、実質的に単一のエナンチオマーであることが好ましい。また、当該不斉炭素原子の絶対配置は不明であっても構わない。また、本発明の化合物は、(E)体、(Z)体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
本発明の化合物には互変異性体も含まれる。互変異性体とは、上記式[1]で表される化合物のケト−エノール互変異性体を意味する。例として、上記式[1]で表される化合物及びその互変異性体[1’]を以下に示す。
本発明の2−ピリドン化合物は、その薬学的に許容される塩でも良く、又はそれらの溶媒和物であっても良い。以下、本発明の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含めて、「本発明化合物」という。
また、化学的又は代謝的に分解できる基を有し、加溶媒分解により又は生理的条件下のin vivoにおいて薬理学的に活性な本発明化合物を形成する化合物、通常プロドラッグと呼ばれる化合物についても「本発明化合物」に含む。
本発明化合物は、GK活性化作用を有する。よって、本発明化合物は、主に肝臓での糖代謝を増大させることで、高血糖を是正することができる。従って、既存の糖尿病治療薬とは作用機序の異なる新たな薬物療法として利用できる。糖尿病とは、I型糖尿病、II型糖尿病、特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。さらに、本発明化合物は、ケトアシドーシス、細小血管症(網膜症、腎症)、動脈硬化症(アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞など)、神経障害(感覚神経、運動神経、自律神経など)、足壊疽、感染症などの糖尿病性合併症の治療及び予防にも有効である。
さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドローム、浮腫、高尿酸血症、痛風などの糖尿病関連疾患の治療及び予防にも利用可能である。
また、本発明化合物は、GK活性化作用以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧症治療薬などと併用して使用することもできる。本発明の化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、例えばインスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬(PPARγアゴニスト、PPARα/γアゴニスト、PPARδアゴニスト、PPARα/γ/δアゴニスト等)(例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、アレグリタザール、ペリグリタザール、AVE−0897、MBX−8025)、α−グルコシダーゼ阻害薬(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール)、ビグアナイド薬(例、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、インスリン分泌促進薬(例、グリベンクラミド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド)、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬(例、ビルダグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン)、SGLT阻害薬(例、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン)、PTP1b阻害薬(例、バナジン酸ナトリウム)、グルコース6ホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬(例、PSN−357、FR−258900)、FBPase阻害薬(例、MB−07803)、PEPCK阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、D−カイロイノシトール、GSK3阻害薬、GLP−1アゴニスト(例、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド)、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、11ベータHSD1阻害薬(例、INCB−13739、LY−2523199、Ro−5027838、Ro−5093151、S−707106)、プロテインキナーゼC阻害薬(例、ルボキシスタウリン)、ベータ3アドレナリン受容体アゴニスト、フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害薬、フォスファチジルイノシトールホスファターゼ阻害薬、ACC阻害薬、GPR40受容体アゴニスト(例、TAK−875)、GPR119受容体アゴニスト(例、APD−597、PSN−821、MBX−2982、DS−8500)、GPR120受容体アゴニスト、TGR5受容体アゴニスト、AMPK活性化薬、アルドース還元酵素阻害薬(例、エパルレスタット、ラニレスタット、フィダレスタット)、AGE阻害薬などが挙げられる。
また併用可能な糖尿病関連疾患の薬剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、胆汁酸吸着剤、IBAT阻害薬、CETP阻害薬、CPT阻害薬、フィブラート系薬剤、ACAT阻害薬、MGAT阻害薬、DGAT阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、膵リパーゼ阻害薬、MTP阻害薬、ニコチン酸誘導体、LXRアゴニスト、LDL受容体増多薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、レニン受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、食欲抑制薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬などが挙げられる。
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。
本発明化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げることができる。
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物をGK活性化物質として使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与が挙げられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜100mgであり、この量を1日1〜3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
本発明化合物の合成は、化学の分野において自体公知の方法、又はそれに類似する一つ若しくは二つ以上のプロセスを経る方法を用いることも可能である。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 第2版 アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS,INC.)1986年刊、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション(Comprehensive Organic Transformations) ブイシーエイチ パブリッシャーズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊、ペプチド合成の基礎と実験 丸善株式会社刊 1985年、などに記載の方法等が挙げられる。
本発明化合物の合成において、出発原料又は中間体等に含まれる官能基の適当な保護及び脱保護の方法は、当業者に周知の方法、例えば、グリーンズ プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis) ジョン・ウィリー アンド サンズ(John Wiley and Sons社)2006年刊等に記載の方法に準じて実施することができる。
本発明化合物の一般的な製造法をスキーム1から11に示すが、下記製造法は実施例の大部分を占める化合物の一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。工程を実施する順番を変更する、ヒドロキシ基やアミノ基に保護基を施して反応を実施し後の工程で脱保護を実施する、それぞれの工程途中において新たな工程を追加することによりR1、R2、R3、R4及びR5を本発明から逸脱しない範囲内で変更する等の当業者において周知の方法を用いることでも本発明化合物は製造できる。
本一般的製造法において「薗頭カップリング」とは、例えば、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基存在下、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等のパラジウム(II)触媒とヨウ化銅(I)等のハロゲン化銅(I)を用いてアリールハライド化合物又はヘテロアリールハライド化合物とアセチレン化合物をカップリングさせる反応を意味する。
本一般的製造法において「鈴木カップリング反応」とは、例えば、不活性溶媒中、20℃乃至160℃の温度で、パラジウム触媒と炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、ビニルハライド化合物とアリールホウ素化合物をカップリングさせる反応を意味する。
「鈴木カップリング反応」に用いるパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート又は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)等の当業者に公知のパラジウム触媒が挙げられる。また、塩基存在下、酢酸パラジウム(II)又はパラジウム−活性炭素とトリフェニルホスフィンを用いて系中でパラジウム(0)触媒を発生させて反応に用いることもできる。
本一般的製造法において「接触水素化反応」とは、例えば、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、水素雰囲気下又は水素加圧下、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素、ロジウム−活性炭素、又は白金−活性炭素を用いてオレフィン化合物を接触還元する反応を意味する。
本一般的製造法において「脱保護反応1」とは、例えば、(i)保護基G1がアルキル基・アリル基である場合、0℃乃至200℃の温度で、不活性溶媒中、酸、又は強酸存在下加水分解反応により除去する方法や、トリメチルシリルヨージド等を用いた方法や塩化アルミニウムとアルキルチオールを用いた方法などの脱保護反応を意味し、(ii)保護基G1がベンジル基、4−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、又はベンズヒドリル(ジフェニルメチル)基等である場合、0℃乃至80℃の温度で、不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素、又はロジウム−活性炭素を触媒量用いた加水素分解反応により除去する反応、若しくは硝酸セリウム(IV)アンモニウムや2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン等の酸化剤を使用する反応を意味する。
本一般的製造法において「加水分解反応」とは、例えば、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用い、エステル化合物をカルボン酸とアルコールに変換する反応を意味する。
本一般的製造法において「脱保護反応2」とは、例えば、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、塩酸、臭化水素酸等の酸を作用させることにより、「脱保護反応1」と「加水分解反応」を同時に行う反応を意味する。
以下の一般的合成法で用いる原料である化合物(1−a)、(2−a)、(2−b)、(3−a)、(3−g)、(4−a)、(4−f)、(9−a)、(10−a)及び工程(1−1)で用いるトリアリールホスホニウム塩等のWittig試薬、ホスホン酸エステル等のHorner−Emmons試薬、アリールアルキルスルホン等のJulia試薬は、市販化合物、公知化合物、又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手容易な化合物より合成した化合物として入手できる。
スキーム1:化合物(1−a)から化合物(1−c)の合成法
(スキーム中、R4、及びR5は前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示す。)
工程(1−1):
化合物(1−b)の製造方法:トリアリールホスホニウム塩等のWittig試薬、ホスホン酸エステル等のHorner−Emmons試薬、又はアリールアルキルスルホン等のJulia試薬を基質とし、不活性溶媒中、−80℃乃至100℃の温度でn−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等の有機金属試薬やリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基を用いることにより発生したアニオンとカルボニル化合物(1−a)を反応させることにより、化合物(1−b)を製造することができる。得られるオレフィン化合物は一般にE/Z混合物として得られるが、そのまま次の工程に用いても良く、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやHPLC等を用い、分割することでそれぞれ単離することもできる。
工程(1−2):
化合物(1−c)の製造方法:化合物(1−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、臭素を用いて臭素化した後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の塩基を作用させることにより、化合物(1−c)を製造することができる。得られるオレフィン化合物は一般にE/Z混合物として得られるが、そのまま次の工程に用いても良く、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやHPLC等を用い、分割することでそれぞれ単離することもできる。
スキーム2:化合物(2−a)から化合物(2−e)の合成法
化合物(1−b)の製造方法:トリアリールホスホニウム塩等のWittig試薬、ホスホン酸エステル等のHorner−Emmons試薬、又はアリールアルキルスルホン等のJulia試薬を基質とし、不活性溶媒中、−80℃乃至100℃の温度でn−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等の有機金属試薬やリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基を用いることにより発生したアニオンとカルボニル化合物(1−a)を反応させることにより、化合物(1−b)を製造することができる。得られるオレフィン化合物は一般にE/Z混合物として得られるが、そのまま次の工程に用いても良く、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやHPLC等を用い、分割することでそれぞれ単離することもできる。
工程(1−2):
化合物(1−c)の製造方法:化合物(1−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、臭素を用いて臭素化した後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の塩基を作用させることにより、化合物(1−c)を製造することができる。得られるオレフィン化合物は一般にE/Z混合物として得られるが、そのまま次の工程に用いても良く、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやHPLC等を用い、分割することでそれぞれ単離することもできる。
スキーム2:化合物(2−a)から化合物(2−e)の合成法
(スキーム中、R4、及びR5は前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示す。)
工程(2−1):
化合物(2−c)の製造方法:化合物(2−a)と化合物(2−b)の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物(2−c)を製造することができる。
工程(2−2):
化合物(2−d)の製造方法:化合物(2−c)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、リンドラー触媒(パラジウム−炭酸カルシウム−酢酸鉛、パラジウム−炭酸バリウム、ニッケル−炭酸バリウム又は白金−炭酸バリウム)を用いた接触水素化反応を行うことにより、Z選択的に化合物(2−d)を製造することができる。
工程(2−3):
化合物(2−e)の製造方法:化合物(2−d)を基質とし、工程(1−2)と同様の操作を行うことにより、化合物(2−e)を製造することができる。
スキーム3:化合物(2−e)、又は(3−g)から化合物(3−d)、(3−f)の合成法
化合物(2−c)の製造方法:化合物(2−a)と化合物(2−b)の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物(2−c)を製造することができる。
工程(2−2):
化合物(2−d)の製造方法:化合物(2−c)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、リンドラー触媒(パラジウム−炭酸カルシウム−酢酸鉛、パラジウム−炭酸バリウム、ニッケル−炭酸バリウム又は白金−炭酸バリウム)を用いた接触水素化反応を行うことにより、Z選択的に化合物(2−d)を製造することができる。
工程(2−3):
化合物(2−e)の製造方法:化合物(2−d)を基質とし、工程(1−2)と同様の操作を行うことにより、化合物(2−e)を製造することができる。
スキーム3:化合物(2−e)、又は(3−g)から化合物(3−d)、(3−f)の合成法
(スキーム中、R2、R3、R4、R5、及びZAは前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示す。)
工程(3−1):
化合物(3−b)の製造方法:化合物(2−e)と化合物(3−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(3−b)を製造することができる。
工程(3−2):
化合物(3−c)の製造方法:化合物(3−b)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至150℃の温度で、塩化アンモニウム、又はトリエチルアミン塩酸塩等のアミンの無機酸塩存在下、アジ化ナトリウムを反応させることにより、化合物(3−c)を製造することができる。
工程(3−3):
化合物(3−d)の製造方法:化合物(3−c)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(3−d)を製造することができる。
工程(3−4):
化合物(3−e)の製造方法:化合物(3−c)を基質とし、「接触水素化反応」を行うことにより、化合物(3−e)を製造することができる。
工程(3−5):
化合物(3−f)の製造方法:化合物(3−e)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(3−f)を製造することができる。
工程(3−6):
化合物(3−f)の別途製造方法:化合物(3−d)を基質とし、「接触水素化反応」を行うことにより、化合物(3−f)を製造することができる。
工程(3−7):
化合物(3−h)の製造方法:化合物(3−g)と化合物(2−b)の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物(3−h)を製造することができる。
工程(3−8):
化合物(3−i)の製造方法:化合物(3−h)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等のパラジウム(II)触媒存在下、トリブチルチンハイドライドのような水素化スズ化合物を作用させることにより、化合物(3−i)を製造することができる。
工程(3−9):
化合物(3−c)の別途製造方法:化合物(3−i)と化合物(2−a)を、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、フッ化セシウム等の塩基存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒とヨウ化銅(I)等のハロゲン化銅(I)を用いたパラジウム−銅カップリングさせることにより、化合物(3−c)を製造することができる。
スキーム4:化合物(2−e)、又は(4−f)から化合物(4−d)の合成法
化合物(3−b)の製造方法:化合物(2−e)と化合物(3−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(3−b)を製造することができる。
工程(3−2):
化合物(3−c)の製造方法:化合物(3−b)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至150℃の温度で、塩化アンモニウム、又はトリエチルアミン塩酸塩等のアミンの無機酸塩存在下、アジ化ナトリウムを反応させることにより、化合物(3−c)を製造することができる。
工程(3−3):
化合物(3−d)の製造方法:化合物(3−c)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(3−d)を製造することができる。
工程(3−4):
化合物(3−e)の製造方法:化合物(3−c)を基質とし、「接触水素化反応」を行うことにより、化合物(3−e)を製造することができる。
工程(3−5):
化合物(3−f)の製造方法:化合物(3−e)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(3−f)を製造することができる。
工程(3−6):
化合物(3−f)の別途製造方法:化合物(3−d)を基質とし、「接触水素化反応」を行うことにより、化合物(3−f)を製造することができる。
工程(3−7):
化合物(3−h)の製造方法:化合物(3−g)と化合物(2−b)の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物(3−h)を製造することができる。
工程(3−8):
化合物(3−i)の製造方法:化合物(3−h)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等のパラジウム(II)触媒存在下、トリブチルチンハイドライドのような水素化スズ化合物を作用させることにより、化合物(3−i)を製造することができる。
工程(3−9):
化合物(3−c)の別途製造方法:化合物(3−i)と化合物(2−a)を、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、フッ化セシウム等の塩基存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒とヨウ化銅(I)等のハロゲン化銅(I)を用いたパラジウム−銅カップリングさせることにより、化合物(3−c)を製造することができる。
スキーム4:化合物(2−e)、又は(4−f)から化合物(4−d)の合成法
(スキーム中、R2、R3、R4、R5、及びZAは前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示し、R6はC1−6アルキル基を示す。)
工程(4−1):
化合物(4−b)又は化合物(4−c)の製造方法:化合物(2−e)と化合物(4−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(4−b)又は化合物(4−c)を製造することができる。生成物は化合物(4−b)又は化合物(4−c)単一で得られるか、若しくは混合物として得られるが、得られた混合物中の化合物(4−b)のもつカルボキシ基を酸存在下、R6OHで表されるアルコールとのエステル化反応を行うことにより化合物(4−c)を単一化合物として得る、混合物中の化合物(4−c)のもつCOOR6の「加水分解反応」を行うことで化合物(4−b)を単一化合物として得る、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーやHPLC等を用い、分割することでそれぞれ単離することもできる。
工程(4−2):
化合物(4−d)の製造方法:化合物(4−b)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(4−d)を製造することができる。
工程(4−3):
化合物(4−e)の製造方法:化合物(4−c)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(4−e)を製造することができる。
工程(4−4):
化合物(4−d)の別途製造方法:化合物(4−e)のもつCOOR6の「加水分解反応」を行うことにより化合物(4−d)を製造することができる。
工程(4−5):
化合物(4−d)の別途製造方法:化合物(4−c)を基質とし、「脱保護反応2」を行うことにより化合物(4−d)を製造することができる。
工程(4−6):
化合物(4−g)の製造方法:化合物(4−f)と化合物(2−b)の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物(4−g)を製造することができる。
工程(4−7):
化合物(4−h)の製造方法:化合物(4−g)を基質とし、工程(3−8)と同様の操作を行うことにより、化合物(4−h)を製造することができる。
工程(4−8):
化合物(4−c)の別途製造方法:化合物(4−h)と化合物(2−a)を基質とし、工程(3−9)と同様の操作を行うことにより、化合物(4−c)を製造することができる。
スキーム5:化合物(5−a)から化合物(5−d)、(5−e)の合成法
化合物(4−b)又は化合物(4−c)の製造方法:化合物(2−e)と化合物(4−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(4−b)又は化合物(4−c)を製造することができる。生成物は化合物(4−b)又は化合物(4−c)単一で得られるか、若しくは混合物として得られるが、得られた混合物中の化合物(4−b)のもつカルボキシ基を酸存在下、R6OHで表されるアルコールとのエステル化反応を行うことにより化合物(4−c)を単一化合物として得る、混合物中の化合物(4−c)のもつCOOR6の「加水分解反応」を行うことで化合物(4−b)を単一化合物として得る、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーやHPLC等を用い、分割することでそれぞれ単離することもできる。
工程(4−2):
化合物(4−d)の製造方法:化合物(4−b)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(4−d)を製造することができる。
工程(4−3):
化合物(4−e)の製造方法:化合物(4−c)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(4−e)を製造することができる。
工程(4−4):
化合物(4−d)の別途製造方法:化合物(4−e)のもつCOOR6の「加水分解反応」を行うことにより化合物(4−d)を製造することができる。
工程(4−5):
化合物(4−d)の別途製造方法:化合物(4−c)を基質とし、「脱保護反応2」を行うことにより化合物(4−d)を製造することができる。
工程(4−6):
化合物(4−g)の製造方法:化合物(4−f)と化合物(2−b)の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物(4−g)を製造することができる。
工程(4−7):
化合物(4−h)の製造方法:化合物(4−g)を基質とし、工程(3−8)と同様の操作を行うことにより、化合物(4−h)を製造することができる。
工程(4−8):
化合物(4−c)の別途製造方法:化合物(4−h)と化合物(2−a)を基質とし、工程(3−9)と同様の操作を行うことにより、化合物(4−c)を製造することができる。
スキーム5:化合物(5−a)から化合物(5−d)、(5−e)の合成法
(スキーム中、R2、R3、R4、R5、LD、及びLEは前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示し、R6はC1−6アルキル基を示す。)
工程(5−1):
化合物(5−b)、及び(5−c)の製造方法:化合物(5−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至120℃の温度で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、下記式(α)
化合物(5−b)、及び(5−c)の製造方法:化合物(5−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至120℃の温度で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、下記式(α)
(該式(α)中、Xはハロゲン原子を示す。)で表されるハライド化合物を反応させることにより、化合物(5−b)、及び(5−c)を製造することができる。得られる化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーやHPLC等を用い、分割することでそれぞれ単離することができる。
工程(5−2、5−3):
化合物(5−d)の製造方法:化合物(5−b)のもつG1の「脱保護反応1」を行った後にCOOR6の「加水分解反応」を行うか、又は化合物(5−b)のもつCOOR6の「加水分解反応」を行った後にG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(5−d)を製造することができる。また、化合物(5−b)を基質とし、「脱保護反応2」を行うことにより、化合物(5−d)を製造することもできる。
工程(5−4、5−5):
化合物(5−e)の製造方法:化合物(5−c)を基質とし、工程(5−2、5−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(5−e)を製造することができる。
スキーム6:化合物(4−c)から化合物(6−a)の合成法
工程(5−2、5−3):
化合物(5−d)の製造方法:化合物(5−b)のもつG1の「脱保護反応1」を行った後にCOOR6の「加水分解反応」を行うか、又は化合物(5−b)のもつCOOR6の「加水分解反応」を行った後にG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(5−d)を製造することができる。また、化合物(5−b)を基質とし、「脱保護反応2」を行うことにより、化合物(5−d)を製造することもできる。
工程(5−4、5−5):
化合物(5−e)の製造方法:化合物(5−c)を基質とし、工程(5−2、5−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(5−e)を製造することができる。
スキーム6:化合物(4−c)から化合物(6−a)の合成法
(スキーム中、R2、R3、R4、R5、及びZAは前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示し、R6はC1−6アルキル基を示す。)
工程(6−1、6−2、6−3):
化合物(6−a)の製造方法:化合物(4−c)を基質とし、「接触水素化反応」、G1の「脱保護反応1」、COOR6の「加水分解反応」を適宜組み合わせることにより、化合物(6−a)を製造することができる。また、化合物(4−c)を基質とし、「接触水素化反応」と「脱保護反応2」を適宜組み合わせることにより、化合物(6−a)を製造することもできる。
スキーム7:化合物(2−a)から化合物(7−f)の合成法
化合物(6−a)の製造方法:化合物(4−c)を基質とし、「接触水素化反応」、G1の「脱保護反応1」、COOR6の「加水分解反応」を適宜組み合わせることにより、化合物(6−a)を製造することができる。また、化合物(4−c)を基質とし、「接触水素化反応」と「脱保護反応2」を適宜組み合わせることにより、化合物(6−a)を製造することもできる。
スキーム7:化合物(2−a)から化合物(7−f)の合成法
(スキーム中、R2、R3、R5、及びZAは前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示し、R6はC1−6アルキル基を示し、R7は下記式(β)
(該式(β)はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)を示す。)で表される基又はヘテロアリールスルファニル基を示す。)
工程(7−1):
化合物(7−a)の製造方法:化合物(2−a)と2−プロピン−1−オールの「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物(7−a)を製造することができる。
工程(7−2):
化合物(7−b)の製造方法:化合物(7−a)を基質とし、不活性溶媒中、−20℃乃至20℃の温度で、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al(登録商標))又は水素化アルミニウムリチウムを加えた後、−78℃乃至−20℃の温度でN−ヨードスクシンイミド等のヨウ素化剤を加えることにより、Z選択的に化合物(7−b)を製造することができる。
工程(7−3):
化合物(7−c)の製造方法:化合物(7−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至40℃の温度で、トリフェニルホスフィンならびに四臭化炭素を作用させることにより、化合物(7−c)を製造することができる。
工程(7−4):
化合物(7−d)の製造方法:0℃乃至100℃の温度で、不活性溶媒中、化合物(7−c)と式R7−Hで表される化合物の混合物に対して、塩基を用いた求核置換反応を行うことにより、化合物(7−d)を製造することができる。
工程(7−5):
化合物(7−e)の製造方法:化合物(7−d)と化合物(4−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(7−e)を製造することができる。
工程(7−6、7−7):
化合物(7−f)の製造方法:化合物(7−e)を基質とし、工程(5−2、5−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(7−f)を製造することができる。
工程(7−8):
化合物(7−g)の製造方法:化合物(7−b)と化合物(4−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(7−g)を製造することができる。
工程(7−9):
化合物(7−h)の製造方法:化合物(7−g)を基質とし、工程(7−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(7−h)を製造することができる。
工程(7−10):
化合物(7−e)の別途製造方法:化合物(7−h)を基質とし、工程(7−4)と同様の操作を行うことにより、化合物(7−e)を製造することができる。
スキーム8:化合物(8−a)から化合物(8−c)の合成法
化合物(7−a)の製造方法:化合物(2−a)と2−プロピン−1−オールの「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物(7−a)を製造することができる。
工程(7−2):
化合物(7−b)の製造方法:化合物(7−a)を基質とし、不活性溶媒中、−20℃乃至20℃の温度で、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al(登録商標))又は水素化アルミニウムリチウムを加えた後、−78℃乃至−20℃の温度でN−ヨードスクシンイミド等のヨウ素化剤を加えることにより、Z選択的に化合物(7−b)を製造することができる。
工程(7−3):
化合物(7−c)の製造方法:化合物(7−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至40℃の温度で、トリフェニルホスフィンならびに四臭化炭素を作用させることにより、化合物(7−c)を製造することができる。
工程(7−4):
化合物(7−d)の製造方法:0℃乃至100℃の温度で、不活性溶媒中、化合物(7−c)と式R7−Hで表される化合物の混合物に対して、塩基を用いた求核置換反応を行うことにより、化合物(7−d)を製造することができる。
工程(7−5):
化合物(7−e)の製造方法:化合物(7−d)と化合物(4−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(7−e)を製造することができる。
工程(7−6、7−7):
化合物(7−f)の製造方法:化合物(7−e)を基質とし、工程(5−2、5−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(7−f)を製造することができる。
工程(7−8):
化合物(7−g)の製造方法:化合物(7−b)と化合物(4−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(7−g)を製造することができる。
工程(7−9):
化合物(7−h)の製造方法:化合物(7−g)を基質とし、工程(7−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(7−h)を製造することができる。
工程(7−10):
化合物(7−e)の別途製造方法:化合物(7−h)を基質とし、工程(7−4)と同様の操作を行うことにより、化合物(7−e)を製造することができる。
スキーム8:化合物(8−a)から化合物(8−c)の合成法
(スキーム中、R2、R3、R5、及びZAは前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示し、R6はC1−6アルキル基を示し、R8はC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1から3個のハロゲン原子で置換されている。)又はC3−8シクロアルキル基を示す。)
工程(8−1):
化合物(8−b)の製造方法:化合物(8−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、塩基存在下、ヨウ化メチル等のアルキルハライドやシクロプロピルブロミド等のシクロアルキルハライドを反応させることにより、化合物(8−b)を製造することができる。
工程(8−2、8−3):
化合物(8−c)の製造方法:化合物(8−b)を基質とし、工程(5−2、5−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(8−c)を製造することができる。
スキーム9:化合物(2−e)から化合物(9−d)の合成法
化合物(8−b)の製造方法:化合物(8−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、塩基存在下、ヨウ化メチル等のアルキルハライドやシクロプロピルブロミド等のシクロアルキルハライドを反応させることにより、化合物(8−b)を製造することができる。
工程(8−2、8−3):
化合物(8−c)の製造方法:化合物(8−b)を基質とし、工程(5−2、5−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(8−c)を製造することができる。
スキーム9:化合物(2−e)から化合物(9−d)の合成法
(スキーム中、R2、R3、R4、及びR5は前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示し、R6はC1−6アルキル基を示し、LxはC1−6アルキレン基又はC3−8シクロアルキレン基を示す。)
工程(9−1):
化合物(9−b)の製造方法:化合物(2−e)と化合物(9−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(9−b)を製造することができる。
工程(9−2):
化合物(9−c)の製造方法:化合物(9−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、下記式(γ)
化合物(9−b)の製造方法:化合物(2−e)と化合物(9−a)の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物(9−b)を製造することができる。
工程(9−2):
化合物(9−c)の製造方法:化合物(9−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、下記式(γ)
(該式(γ)中、Xはハロゲン原子を示す。)で表されるハライド化合物を反応させることにより、化合物(9−c)を製造することができる。また、化合物(9−b)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至100℃の温度で、下記式(δ)
で表されるアルコールに対して、アゾジカルボン酸ジエチルなどのアゾジカルボン酸ジアルキルとトリフェニルホスフィンを用いた求核置換反応を行うことにより、化合物(9−c)を製造することができる。
工程(9−3、9−4):
化合物(9−d)の製造方法:化合物(9−c)を基質とし、工程(5−2、5−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(9−d)を製造することができる。
スキーム10: 化合物(4−b)、及び(4−d)から化合物(10−c)の合成法
工程(9−3、9−4):
化合物(9−d)の製造方法:化合物(9−c)を基質とし、工程(5−2、5−3)と同様の操作を行うことにより、化合物(9−d)を製造することができる。
スキーム10: 化合物(4−b)、及び(4−d)から化合物(10−c)の合成法
(スキーム中、R2、R3、R4、R5、RZ2、及びZAは前記に同じであり、G1はヒドロキシ基の保護基を示す。)
工程(10−1):
化合物(10−b)の製造方法:化合物(4−b)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、1,1’−カルボニルジイミダゾールを作用させた後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の塩基存在下、化合物(10−a)を反応させることにより、化合物(10−b)を製造することができる。
工程(10−2):
化合物(10−c)の製造方法:化合物(10−b)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(10−c)を製造することができる。
工程(10−3):
化合物(10−c)の別途製造方法:化合物(4−d)を基質とし、工程(10−1)と同様の操作を行うことにより、化合物(10−c)を製造することができる。
スキーム11:化合物(11−a)から化合物(11−c)の合成法
化合物(10−b)の製造方法:化合物(4−b)を基質とし、不活性溶媒中、20℃乃至100℃の温度で、1,1’−カルボニルジイミダゾールを作用させた後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の塩基存在下、化合物(10−a)を反応させることにより、化合物(10−b)を製造することができる。
工程(10−2):
化合物(10−c)の製造方法:化合物(10−b)のもつG1の「脱保護反応1」を行うことにより、化合物(10−c)を製造することができる。
工程(10−3):
化合物(10−c)の別途製造方法:化合物(4−d)を基質とし、工程(10−1)と同様の操作を行うことにより、化合物(10−c)を製造することができる。
スキーム11:化合物(11−a)から化合物(11−c)の合成法
(スキーム中、R2、R3、R4、R5、RZ1、LB、及びLCは前記に同じであり、R6はC1−6アルキル基を示す。)
工程(11−1):
化合物(11−b)の製造方法:化合物(11−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、各種カルボジイミド、ジフェニルリン酸アジド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン塩酸塩などの脱水縮合剤存在下、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、又は非存在下、下記式(ε)
化合物(11−b)の製造方法:化合物(11−a)を基質とし、不活性溶媒中、0℃乃至80℃の温度で、各種カルボジイミド、ジフェニルリン酸アジド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、4−(4、6−ジメトキシ−1、3、5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン塩酸塩などの脱水縮合剤存在下、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、又は非存在下、下記式(ε)
で表されるアミンを反応させることにより、化合物(11−b)を製造することができる。
工程(11−2):
化合物(11−c)の製造方法:化合物(11−b)のもつCO2R6の「加水分解反応」を行うことにより、化合物(11−c)を製造することができる。
工程(11−2):
化合物(11−c)の製造方法:化合物(11−b)のもつCO2R6の「加水分解反応」を行うことにより、化合物(11−c)を製造することができる。
本発明化合物の一般的製造法の反応温度とは、−78℃乃至250℃、好ましくは−20℃乃至80℃である。反応時間は5分乃至3日間であり、好ましくは30分乃至18時間である。本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
本発明化合物の一般的製造法の記載における塩基、酸、及び不活性溶媒について、さらに具体的に記載するが、以下の例示に限定されない。また、使用できる単離手法についても具体的に記載するが、同様に以下の例示に限定されない。
「塩基」とは、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物(水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド類(リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等)、アルカリ金属の炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のリン酸塩(リン酸三カリウム等)などの無機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のC1−6アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等)、アミン類(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等)、塩基性複素環化合物(ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、DBU(1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン)、DBN(1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン−5−エン)、イミダゾール、2,6−ルチジン等)が挙げられる。
「酸」とは、例えば、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)、有機酸(p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、カンファースルホン酸等)、ルイス酸(三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、スカンジウムトリフラート、イッテルビウムトリフラート等)が挙げられる。
「不活性溶媒」としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、スルホキシド系溶媒、水が挙げられ、これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。アミド系溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(以下DMFと略す場合もある)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンが挙げられる。ハロゲン化炭素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素が挙げられる。エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル(以下“エーテル”と略す場合もある。)、テトラヒドロフラン(以下THFと略す場合もある。)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンが挙げられる。芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンが挙げられる。炭化水素系溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンが挙げられる。エステル系溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ギ酸エチルが挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、エチレングリコールが挙げられる。スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す場合もある。)が挙げられる。
上記製造法により得られた化合物は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、各種クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
本発明化合物の一般的製造における化合物が用いることができる保護基を以下に記載するがその例示に限定されず、他にも適当に選択することができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ペプチド合成時に一般的に用いられるC1−6アシル基(ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等)、C2−15アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチレノキシカルボニル基等)、アリールカルボニル基(ベンゾイル基等)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジエチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等)、C2−6アルケニル基(1−アリル基等)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等)、及びニトロ基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基(メチル基、エチル基、tert−ブチル基等)、C7−20アラルキル基(ベンジル基、トリチル基等)、フェニル基、置換シリル基(トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジエチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等)、C2−6アルケニル基(1−アリル基等)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等)、及びニトロ基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基(メチル基、エチル基、tert−ブチル基等)、C7−20アラルキル基(ベンジル基、トリチル基等)、フェニル基、置換シリル基(トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジエチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等)、C2−6アルケニル基(1−アリル基等)、C1−6アシル基(ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等)、C2−15アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチレノキシカルボニル基等)、アリールカルボニル基(ベンゾイル基等)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフリル基が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等)、及びニトロ基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン等)、非環状アセタール(ジ−C1−6アルキルアセタール(ジメチルアセタール、ジエチルアセタール等))が挙げられる。
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例及び製剤例によって、更に詳細に説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、室温にて、200MHz(GEMINI2000/200,Varian Instruments) 300MHz(INOVA 300,Varian Instruments、JEOL JNM−ECP300,日本電子、JEOL JNM−ECX300,日本電子) 500MHz(JEOL ECA500、JEOL JNM−ECP500,日本電子) 600MHz(JEOL JNM−ECA600,日本電子)にて測定した。本明細書中の化学シフト値は、内部標準物質(テトラメチルシラン)に対するparts per million(δ)値で示した。
質量スペクトルは、Waters micromass ZQ(ESI:電子スプレーイオン化法)、Waters Acquity SQ Detector (ESI:電子スプレーイオン化法)、Thermo SCIENTIFIC LTQ XL(ESI:電子スプレーイオン化法)、Micromass GCT mass spectrometer(EI:電子イオン化法)、島津LCMS−2010EV mass spectrometer(ESI:電子スプレーイオン化法/APCI:大気圧イオン化法 Dual)、島津LCMS−IT−TOF mass spectrometer(ESI:電子スプレーイオン化法/APCI:大気圧イオン化法 Dual)、ThermoFisher Scientific LCQ Deca XP(ESI:電子スプレーイオン化法)、又はAgilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130 (ESI:電子スプレーイオン化法/APCI:大気圧イオン化法 Dual)にて測定した。
反応はTLC(メルク「Silica gel 60、F254」又は富士シリシア化学「CHROMATOREX TLC Plates NH」)もしくは逆相HPLCを用いて進行度合を測定した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、メルク「Silica gel 60」、富士シリシア化学「Silica gel PSQ60」、関東化学「Silica gel 60」、「Silica gel 60N」、富士シリシア化学「CHROMATOREX NH」もしくはパックドカラム(YAMAZEN Hi−FlashTM Column もしくは MORITEX Purif Pack、Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−Sil、Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−NH、Biotage(登録商標)SNAP Cartridge HP−Sphere、Biotage(登録商標)ZIPTMCartridge)を用いた。
キラル分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、Daicel Corporation CHIRALFLASH IA 5μm(I.D.30mm、Length 100mm)を使用した。
分取HPLCカラムには、SunFireTM Prep C18OBD 5μm (I.D.30mm、Length 50mm)、Daicel Corporation CHIRALCEL OD−H 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)、GL Science Inc.Inertsil ODS−3 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)、Daicel Corporation CHIRALPAK IA 5μm(I.D.10mm、Length 250mm)、Daicel Corporation CHIRALPAK IB 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)又はDaicel Corporation CHIRALPAK IE 5μm(I.D.20mm、Length 250mm)を使用した。
LC−MS分取にはAgilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130(Waters XBridgeTM Prep C18 5μm OBDTM(I.D.19mm、Length 100mm))を使用した。
参考例1−1
6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロプロピルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロプロピルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
(2)3−シクロプロピル−6−(シクロプロピルエチニル)−2−メトキシピリジン(1.36g)のメタノール(60mL)溶液にリンドラー触媒(0.136g)を加えて、水素置換した。室温で2時間撹拌した後、反応液をセライト(登録商標)ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2)で精製し、3−シクロプロピル−6−[(Z)−2−シクロプロピルエテニル]−2−メトキシピリジン(0.45g)を淡緑色油状物質として得た。
(3)3−シクロプロピル−6−[(Z)−2−シクロプロピルエテニル]−2−メトキシピリジン(0.45g)のクロロホルム(15mL)溶液に、0℃にて臭素(119μL)を滴下し、1時間撹拌した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.624mL)のクロロホルム(4mL)溶液を0℃にて滴下し、1時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターでろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1)で精製し、表題化合物(0.56g)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58-0.71 (m, 4H), 0.89-1.02 (m, 4H), 1.94-2.12 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.51-6.60 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H).
MS (+) : 294, 296 [M+H]+.
参考例1−1と実質的に同様の方法にて反応を実施し、それぞれ対応するアルキルアセチレンを用いることにより、以下の化合物群(参考例1−2〜1−8)を得た。
参考例1−2
6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.87-0.99 (m, 2H), 1.33-2.11 (m, 9H), 2.94-3.13 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 1H).
MS (+) : 322, 324 [M+H]+.
6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.87-0.99 (m, 2H), 1.33-2.11 (m, 9H), 2.94-3.13 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 1H).
MS (+) : 322, 324 [M+H]+.
参考例1−3
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.68 (m, 2H), 0.89-0.99 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 6H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.87-3.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 296, 298 [M+H]+.
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.68 (m, 2H), 0.89-0.99 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 6H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.87-3.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 296, 298 [M+H]+.
参考例1−4
6−[(1Z)−1−ブロモペンタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 0.978 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95)
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 298 [M+H]+.
6−[(1Z)−1−ブロモペンタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 0.978 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95)
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 298 [M+H]+.
参考例1−5
6−[(1Z)−1−ブロモヘキサ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.67 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 5H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 310 [M+H]+.
6−[(1Z)−1−ブロモヘキサ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.67 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 5H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 310 [M+H]+.
参考例1−6
6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロヘキシルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 1.076 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95)
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 336 [M+H]+.
6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロヘキシルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 1.076 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95)
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 336 [M+H]+.
参考例1−7
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.72 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 5H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H).
MS (+) : 298, 300 [M+H]+.
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.72 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 5H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H).
MS (+) : 298, 300 [M+H]+.
参考例1−8
6−[(1Z)−1−ブロモ−4−メチルペンタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 1.015 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95)
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 310 [M+H]+.
6−[(1Z)−1−ブロモ−4−メチルペンタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 1.015 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95)
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 310 [M+H]+.
以下に、参考例1−2〜1−8の構造を示す。
参考例1−9
6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロブチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロブチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
(2) (シクロブチルメチル)(トリフェニル)ホスホニウム臭化物(16.0g)のテトラヒドロフラン(10.5mL)懸濁液に、0℃にてナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M、42mL)を滴下し、15分間撹拌した。5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−カルバルデヒド(7.4g)のテトラヒドロフラン(84mL)溶液を0℃にて滴下し、15分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5)で精製し、6−[(Z)−2−シクロブチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン(3.4g)を無色油状物質として得た。
(3) 6−[(Z)−2−シクロブチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン(3.4g)のクロロホルム(70mL)溶液に、0℃にて臭素(0.84mL)を加え、15分間撹拌した。その後臭素(0.20mL)を加え、15分間撹拌した。再度臭素(0.20mL)を加え、15分間撹拌した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.3mL)のクロロホルム(32mL)溶液を0℃にて30分かけて滴下し15分間撹拌した。反応液に2M塩酸(200mL)を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム=100:0→60:40)で精製し、表題化合物(2.3g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.69 (m, 2H), 0.87-0.99 (m, 2H), 2.01 (d, J=3.6Hz, 5 H), 2.24-2.38 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H).
MS (+) : 308, 310 [M+H]+.
参考例1−9と実質的に同様の方法にて反応を実施し、それぞれ対応するアルキルハライドを用いることにより、以下の化合物群(参考例1−10〜1−13)を得た。
参考例1−10
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.69 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 2H), 1.50-1.82 (m, 4H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.83-3.00 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.92-4.07 (m, 5H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H).
MS (+) : 338 [M+H]+.
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.69 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 2H), 1.50-1.82 (m, 4H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.83-3.00 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.92-4.07 (m, 5H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H).
MS (+) : 338 [M+H]+.
参考例1−11
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−メチルペンタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.66 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 5H), 1.09 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.45-1.51 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 310 [M+H]+.
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−メチルペンタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.66 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 5H), 1.09 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.45-1.51 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 310 [M+H]+.
参考例1−12
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−エチルペンタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58-0.70 (m, 2H), 0.85-1.11 (m, 8H), 1.32-1.69 (m, 4H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.52-2.76 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H).
MS (+) : 324, 326 [M+H]+.
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−エチルペンタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58-0.70 (m, 2H), 0.85-1.11 (m, 8H), 1.32-1.69 (m, 4H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.52-2.76 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H).
MS (+) : 324, 326 [M+H]+.
参考例1−13
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−シクロプロピルプロパ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.17-0.27 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 0.91-0.99 (m, 2H), 1.02-1.10 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 2.34 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H).
MS (+) : 308, 310 [M+H]+.
6−[(1Z)−1−ブロモ−3−シクロプロピルプロパ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.17-0.27 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 0.91-0.99 (m, 2H), 1.02-1.10 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 2.34 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H).
MS (+) : 308, 310 [M+H]+.
以下に、参考例1−10〜1−13の構造を示す。
参考例1−14
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(1−エチルシクロプロピル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(1−エチルシクロプロピル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
(2)得られた[(1−エチルシクロプロピル)エチニル](トリメチル)シラン(1.61g)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド(1.0M、9.7mL)を氷冷下加え、室温で1.5時間撹拌した。窒素ガス雰囲気下、6−ブロモ−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン(1.84g)のトリエチルアミン(15mL)溶液にヨウ化銅(I)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(284mg)を加えた後、[(1−エチルシクロプロピル)エチニル](トリメチル)シランの反応液を40℃で滴下した。2時間撹拌した後、セライト(登録商標)ろ過し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2→50:50)で精製し、3−シクロプロピル−6−[(1−エチルシクロプロピル)エチニル]−2−メトキシピリジン(1.70g)を淡黄色油状物質として得た。
(3)3−シクロプロピル−6−[(1−エチルシクロプロピル)エチニル]−2−メトキシピリジン(1.70g)のメタノール(40mL)溶液に、リンドラー触媒(0.425g)を加えて水素置換した後、室温で5時間撹拌した。さらにリンドラー触媒(0.425g)を加えて室温で19時間撹拌した。セライト(登録商標)ろ過した後、ろ液を減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール(40mL)に溶かし、リンドラー触媒(0.425g)を加えて水素置換した後、室温で4.5時間撹拌した。セライト(登録商標)ろ過した後、ろ液を減圧下溶媒を留去し、粗精製の3−シクロプロピル−6−[(Z)−2−(1−エチルシクロプロピル)エテニル)−2−メトキシピリジン(1.62g)を黄色油状物質として得た。
(4)3−シクロプロピル−6−[(Z)−2−(1−エチルシクロプロピル)エテニル)−2−メトキシピリジン(1.62g)のクロロホルム(30mL)溶液に、0℃にて臭素(0.34mL)を加え、15分間撹拌した。さらに臭素(0.34mL)を加え、15分間撹拌した。再度臭素(0.20mL)を加え、15分間撹拌した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.3mL)のクロロホルム(10mL)溶液を0℃にて滴下し2時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム=100:0→90:10)で精製し、表題化合物(1.40g)を黄色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.996 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95)
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 322, 324 [M+H]+.
参考例1−15
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 1.482 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 308, 310 [M+H]+.
参考例1−16
6−[(1Z)−1−ブロモ−3,3−ジメチルブタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
6−[(1Z)−1−ブロモ−3,3−ジメチルブタ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
(2) 3−シクロプロピル−6−(3,3−ジメチルブタ−1−イン−1−イル)−2−メトキシピリジン(1.0g)のメタノール(10mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(733mg)、2,4,6−トリ(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホノヒドラジド(2.6g)を加えて、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→50:50)で粗精製した。得られた粗精製体(1.0g)のクロロホルム(20mL)溶液に、0℃にて臭素(459μL)を滴下し、1時間撹拌した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.94mL)のクロロホルム(4mL)溶液を0℃にて滴下し、1時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLC (YMC−Actus Triart C18 50x30mm column, 0.1%TFA in H2O / 0.1%TFA in MeCN = 80 / 20 to 5 / 95, 40 mL/ min. )で精製し、表題化合物(80mg)を黄色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.080 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95)
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 310 [M+H]+.
参考例1−17
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
(2)2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチルスルホニル)−1,3−ベンゾチアゾール(1.60g)のテトラヒドロフラン(160mL)溶液に塩化リチウム(919mg)を加え、外温−80℃でカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液(0.5M、43.4mL)を滴下した。30分撹拌後、同温にて5−シクロプロピル−6−メトキシ−ピリジン−2−カルバルデヒドのテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下した。30分撹拌後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)で精製し、3−シクロプロピル−2−メトキシ−6−[(E)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]ピリジン(511mg)を無色油状物質として得た。
(3)3−シクロプロピル−2−メトキシ−6−[(E)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]ピリジン(517mg)のクロロホルム溶液(5mL)に氷冷下臭素(58μL)を加え、同温にて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(470μL)を加え30分撹拌した。2M塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取HPLC(column Waters SUNFIRE ODS 5um 30x50mm, 移動相A;H2O/0.1% TFA, B;アセトニトリル/0.1% TFA, gradient 20%B→99%、13.5分、流速40mL)で精製し、表題化合物(100mg)と6−[(E)−1−ブロモ−2(テトラヒドロフラン−3−イル)−ビニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシ−ピリジン(302mg)をそれぞれ黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.54 - 0.74 (m, 2 H) 0.89 - 1.03 (m, 2 H) 1.20 - 1.41 (m, 1 H) 1.73 - 1.93 (m, 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.40 (m, 1 H) 3.37 - 3.67 (m, 2 H) 3.78 - 4.14 (m, 5 H) 7.03 - 7.15 (m, 2 H) 7.25 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
MS (+) : 324 [M+H]+.
参考例1−18
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−クロロ−2−メトキシピリジン
6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−クロロ−2−メトキシピリジン
(2) 3−(ヨードメチル)テトラヒドロフラン(12.4g)のアセトニトリル溶液(30mL)にトリフェニルホスフィン(15.3g)を加え75℃で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えた。析出した結晶をろ過、減圧下乾燥してトリフェニル(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ホスホニウム ヨウ化物(9.75g)を無色固体として得た。
(3) トリフェニル(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)ホスホニウム ヨウ化物(10.8g)のテトラドロフラン(60mL)溶液に氷冷下、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液(0.5M、45.4mL)を滴下し1時間撹拌後、5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルバルデヒドのテトラヒドロフラン溶液(3mL)を室温にて滴下した。30分撹拌後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5)で精製し、3−クロロ−2−メトキシ−6−[(Z)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]ピリジン(3.01g)を黄色油状物質として得た。
(4) 3−クロロ−2−メトキシ−6−[(Z)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]ピリジン(3.01g)のクロロホルム溶液(30mL)に、氷冷下、臭素(352μL)を滴下し1時間撹拌した。さらに臭素(205μL)を加えた。20分撹拌後、同温にて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.85mL)を加え40分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15)で精製し、表題化合物(3.64g)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 (dd, J=12.5, 7.7 Hz, 1 H) 2.23 - 2.40 (m, 1 H) 3.37 - 3.56 (m, 1 H) 3.62 (dd, J=8.3, 6.6 Hz, 1 H) 3.76 - 3.93 (m, 1 H) 3.93 - 4.12 (m, 5 H) 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 320 [M+H]+.
参考例1−19
6−{(Z)−1−ブロモ−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
6−{(Z)−1−ブロモ−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.68 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.20-2.38 (m, 1H), 3.42-3.66 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 5H), 6.99-7.14 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 324 [M+H]+.
参考例1−20
(2Z)−3−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−3−ヨードプロパ−2−エン−1−オール
(2Z)−3−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−3−ヨードプロパ−2−エン−1−オール
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.70 (m, 2 H) 0.92 - 1.00 (m, 2 H) 1.74 (brs, 1 H) 2.03 - 2.09 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 4.47 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.16 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
MS (+) : 332 [M+H]+.
参考例1−21
4−(6−{(Z)−1−ブロモ−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチル
4−(6−{(Z)−1−ブロモ−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチル
(2)(5R)−5−[(Z)−2−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(750mg)の1,4−ジオキサン(8mL)−水(2mL)混合溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.49g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(231mg),トリ−(2−フリル)ホスフィン(351mg)、炭酸セシウム(1.64g)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を水にあけて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製し、4−(2−メトキシ−6−{(Z)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチル(640mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
(3)4−(2−メトキシ−6−{(Z)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチル(640mg)のクロロホルム(14mL)溶液に、氷冷下、臭素(51μL)を加え、同温で15分間撹拌した後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(548μL)を滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製し、表題化合物(550mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (s, 9 H) 1.93 - 2.11 (m, 1H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.51 - 2.66 (m, 1 H) 4.09 ( s, 3 H) 4.75 - 4.89 (m, 1 H) 5.63 - 5.75 (m, 1H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 1 H) 8.05 - 8.18 (m, 1 H) 8.50 - 8.63 (m, 1 H).
MS (+) : 463 [M+H]+.
参考例1−22
(5R)−5−{(Z)−2−ブロモ−2−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エテニル}ピロリジン−2−オン
(5R)−5−{(Z)−2−ブロモ−2−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エテニル}ピロリジン−2−オン
(2)(5R)−5−{(Z)−2−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エテニル}ピロリジン−2−オン(640mg)のクロロホルム(14mL)溶液に、氷冷下、臭素(98μL)を加え、同温で15分間撹拌した後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.05mL)を滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製し、表題化合物(1.25g)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.90 - 2.11 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.52 - 2.66 (m, 1 H) 4.07 (s, 3 H) 4.75 - 4.89 (m, 1 H) 5.69 - 5.85 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.84 - 7.98 (m, 1 H).
参考例1−23
(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−1−メチルピロリジン−2−オン
(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−1−メチルピロリジン−2−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.64-4.74 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H)
MS(+):351,353[M+H]+
参考例1−24
(5R)−5−[2−ブロモ−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン
(5R)−5−[2−ブロモ−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン
(2)アルゴンガス雰囲気下、(5R)−5−[(Z)−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを含む混合物(475mg)のクロロホルム(5mL)溶液に、0℃で臭素(119μL)を加え、同温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム(5mL)に溶解し、0℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(222μL)を加え、同温で10分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層をケイソウ土に通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製し、表題化合物のE/Z混合物(362mg、31%(2工程))を褐色固体として得た。
LC-MS 保持時間 2.37, 2.44 min
Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1×50mm カラム温度40℃
Solvent: H2O:CH3CN(0.1%HCO2H添加)
Gradient
90 : 10 v/v : 0.6mL/min (0 〜 0.5min)
90 : 10 〜 10 : 90 v/v : 0.6mL/min (0.5 〜 3.0min)
10 : 90 v/v : 0.6mL/min (3.0 〜 3.7min)
10 : 90 〜 90 : 10 v/v : 0.6mL/min 〜 0.8 mL/min (3.7 〜 3.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min (3.8 〜 4.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min 〜 0.6mL/min (4.8 〜 4.9min)
MS (+) : 325 [M+H]+.
参考例1−25
tert−ブチル (3R)−3−[2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3R)−3−[2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−1−カルボキシラート
LC-MS 保持時間 3.29, 3.39 min
Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1×50mm カラム温度40℃
Solvent: H2O:CH3CN(0.1%HCO2H添加)
Gradient
90 : 10 v/v : 0.6mL/min (0 〜 0.5min)
90 : 10 〜 10 : 90 v/v : 0.6mL/min (0.5 〜 3.0min)
10 : 90 v/v : 0.6mL/min (3.0 〜 3.7min)
10 : 90 〜 90 : 10 v/v : 0.6mL/min 〜 0.8 mL/min (3.7 〜 3.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min (3.8 〜 4.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min 〜 0.6mL/min (4.8 〜 4.9min)
MS (+):423 [M+H]+.
参考例1−26
tert−ブチル (3R)−3−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3R)−3−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−1−カルボキシラート
LC-MS 保持時間 5.05, 5.20 min
Waters micromass ZQ
Column: Waters SunFire C18 3.5μm, 4.6×20mm カラム温度40℃
Solvent: H2O:CH3CN(0.1%HCO2H添加)
Gradient
90 : 10 〜 15 : 85 v/v : 0.4mL/min (0 〜 3.0min)
15 : 85 v/v : 0.4mL/min (3.0 〜 5.0min)
15 : 85 〜 90 : 10 v/v : 0.4mL/min 〜 0.5 mL/min (5.0 〜 5.5min)
90 : 10 v/v : 0.5mL/min (5.5 〜 8.0min)
MS (+) : 317[M- CO2tBu+H]+.
参考例1−27
6−(1−ブロモ−2−シクロブチルエテニル)−3−シクロプロピル−2-メトキシピリジン
6−(1−ブロモ−2−シクロブチルエテニル)−3−シクロプロピル−2-メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 3.28 min
Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1×50mm カラム温度40℃
Solvent: H2O:CH3CN(0.1%HCO2H添加)
Gradient
90 : 10 v/v : 0.6mL/min (0 〜 0.5min)
90 : 10 〜 10 : 90 v/v : 0.6mL/min (0.5 〜 3.0min)
10 : 90 v/v : 0.6mL/min (3.0 〜 3.7min)
10 : 90 〜 90 : 10 v/v : 0.6mL/min 〜 0.8 mL/min (3.7 〜 3.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min (3.8 〜 4.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min 〜 0.6mL/min (4.8 〜 4.9min)
MS (+):230 [M+H]+.
参考例1−28
6−(1-ブロモ−2−シクロペンチルエテニル)−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
6−(1-ブロモ−2−シクロペンチルエテニル)−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 2.83 min
Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1×50mm カラム温度40℃
Solvent: H2O:CH3CN(0.1%HCO2H添加)
Gradient
80 : 20 v/v : 0.6mL/min (0 〜 0.5min)
80 : 20 〜 0 : 100 v/v : 0.6mL/min (0.5 〜 3.0min)
0 : 100 v/v : 0.6mL/min (3.0 〜 3.7min)
0 : 100 〜 80 : 20 v/v : 0.6mL/min 〜 0.8 mL/min (3.7 〜 3.8min)
80 : 20 v/v : 0.8mL/min (3.8 〜 4.8min)
80 : 20 v/v : 0.8mL/min 〜 0.6mL/min (4.8 〜 4.9min)
MS (+):322 [M+H]+.
参考例1−29
3−[(2Z)−3−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−3−ヨードプロパ−2−エン−1−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
3−[(2Z)−3−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−3−ヨードプロパ−2−エン−1−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(2)2−オキサゾリドン(915mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(38mL)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(純度55%、458mg)を少量ずつ加えた後、6−[(1Z)−3−ブロモ−1−ヨードプロパ−1−エン−1−イル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを含む混合物(4.23g)のN,N−ジメチルホルムアミド(38mL)溶液を滴下し、同温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→70:30)、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→50:50)で順次精製し、表題化合物(1.12g、29%(2工程))を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 3.63 (t, J=8.1Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.24 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.35 (t, J=8.1Hz, 2H), 6.79 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H).
MS (+) : 401 [M+H]+.
参考例2−1
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパンニトリル
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパンニトリル
(2)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパ−2−エンニトリルのE/Z混合物(2.36g)のピリジン(70mL)−メタノール(23mL)混合溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム(478mg)を加え、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(478mg)を加え、再度6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、同温で15時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、pHを1にした後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリル(2.19g、92%)を無色固体として得た。
(3)窒素ガス雰囲気下、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリル(1.00g)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に室温で、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(167mg)及び酢酸カリウム(0.80g)を順次加え、18時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物(1.06g、89%)を無色固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 2.67 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
参考例2−2
エチル (5−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
エチル (5−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
(2)(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)アセトニトリル(3.70g)、トリエチルアミン塩酸塩(20.6g)及びアジ化ナトリウム(9.75g)のトルエン(75mL)懸濁液を15時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、有機層を分離した。水層に1M塩酸を加え、pHを6にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。
(3)得られた残渣、ジイソプロピルエチルアミン(5.1mL)及びブロモ酢酸エチル(2.5mL)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、エチル {5−[(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(3.03g、54%(2工程))を無色粉末として得た。
(4)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにエチル {5−[(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物を含む混合物(2.11g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.30 (m, 3 H), 1.33 (s, 12H), 4.27 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.10 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.3Hz, 1H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
参考例2−3
エチル (5−{[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2―ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
エチル (5−{[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2―ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.30 (m, 3 H), 1.33 (s, 12H), 2.23 (s, 3H), 4.27 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H).
MS (+) : 403 [M+H]+.
参考例2−4
エチル (5−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
エチル (5−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 4.26 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.20 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.89 - 8.00 (m, 1H), 8.00 - 8.10 (m, 1H).
参考例2−5
メチル (5−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
メチル (5−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
(2)(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)アセトニトリルを使用する代わりに(4−ブロモフェノキシ)アセトニトリルを使用し、トリエチルアミン塩酸塩を使用する代わりに塩化アンモニウムを使用し、ブロモ酢酸エチルを使用する代わりにブロモ酢酸メチルを使用する以外は、実質的に参考例2−2(2)(3)と同様の反応を実施して、メチル{5−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(2.74g、42%(2工程))を無色固体として得た。
(3)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにメチル{5−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物を含む混合物(1.50g)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 3.81 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.96 - 7.10 (m, 2H), 7.71 - 7.83 (m, 2H).
MS (+) : 375 [M+H]+.
参考例2−6
メチル(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)
アセタート
メチル(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)
アセタート
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 3.26 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=0.7 Hz, 1H).
参考例2−7
エチル (5−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
エチル (5−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
(2)(4−ブロモ−2-クロロフェノキシ)アセトニトリルを使用する代わりに、3−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンニトリルを使用する以外は、実質的に参考例2−2(2)〜(4)と同様の反応を実施して、表題化合物(2.39g、30%(3工程))を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.35 (s, 12H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 2H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
参考例2−8
[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]アセトニトリル
[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]アセトニトリル
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 4.86 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.5Hz, 1H).
参考例2−9
[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]アセトニトリル
[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]アセトニトリル
(1)4−ブロモ−2−クロロ−フェノールを使用する代わりに4−ブロモ−2−フルオロフェノールを使用し、アセトンを使用する代わりにN,N−ジメチルホルムアミドを使用し、炭酸カリウムを使用する代わりに水素化ナトリウム(60%純度)を使用する以外は、実質的に参考例2−2(1)と同様の反応を実施して、(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)アセトニトリル(1.96g、81%)を無色油状物質として得た。
(2)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりに(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)アセトニトリルを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(2.22g、94%)を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 4.85 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.48-7.64 (m, 2H).
MS (+) : 278 [M+H]+.
(2)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりに(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)アセトニトリルを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(2.22g、94%)を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 4.85 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.48-7.64 (m, 2H).
MS (+) : 278 [M+H]+.
参考例2−10
[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]アセトニトリル
[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]アセトニトリル
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (s, 12H), 2.23 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H).
参考例2−11
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]アセトニトリル
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]アセトニトリル
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 4.78 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.6Hz, 2H).
参考例2−12
tert−ブチル{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン
tert−ブチル{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン
(2)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりに[(4−ブロモ−2−クロロベンジル)オキシ](tert−ブチル)ジメチルシランを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(3.67g、91%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.22 (s, 12H), 4.68 (s, 2H), 7.44 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).
参考例2−13
1−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
(2)窒素ガス雰囲気下、1−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.71g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.77g)、酢酸カリウム(1.07g)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(445mg)を加え、90℃で5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈しセライト(登録商標)ろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30)で精製し、表題化合物(1.76g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29-1.37 (m, 15H), 3.15-3.23 (m, 2H), 4.22-4.38 (m, 4H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.93 (s, 1H).
MS(+):371[M+H]+ .
参考例2−14
メチル (5−{3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロピル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
メチル (5−{3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロピル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
(2)窒素ガス雰囲気下、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン酸(5.43g)のテトラヒドロフラン(55mL)溶液に、0℃で、0.95Mボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(35mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液にメタノール及び飽和塩化アンモニウム水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=16:5→6:5)で精製し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン−1−オール(5.03g、97%)を得た。
(3)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン−1−オール(5.00g)のクロロホルム(100mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(5.6mL)、p−トルエンスルホニルクロリド(4.58g)及び4−ジメチルアミノピリジン(244mg)を順次加え、室温で23時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=13:1→5:2)で精製し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホナート(7.7g、95%)を得た。
(4)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロピル 4−メチルベンズスルホナート(7.7g)のジメチルスルホキシド(384mL)溶液にシアン化ナトリウム(18.7g)を加え、90℃で6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=37:5→2:1)で精製し、4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ブタンニトリル(4.6g、94%)を得た。
(5)(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)アセトニトリルを使用する代わりに4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ブタンニトリルを使用し、ブロモ酢酸エチルを使用する代わりにブロモ酢酸メチルを使用する以外は、実質的に参考例2−2(2)(3)と同様の反応を実施して、メチル {5−[3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロピル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(2.39g、36%(2工程))、メチル {5−[3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロピル]−1H−テトラゾール−1−イル}アセタート(4.05g、61%(2工程))をそれぞれ得た。
(6)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにメチル {5−[3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロピル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(2.4g、89%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 2.07-2.21 (m, 2H), 2.84 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).
参考例2−15
メチル (5−{3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロピル}−1H−テトラゾール−1−イル)アセタート
メチル (5−{3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロピル}−1H−テトラゾール−1−イル)アセタート
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2Hz, 1H).
参考例2−16
エチル {5−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート
エチル {5−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.4, 1.2Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.2Hz, 1H).
参考例2−17
メチル 1−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロプロパンカルボキシラート
メチル 1−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロプロパンカルボキシラート
(2)カリウムtert−ブトキシド(1.2g)のテトラヒドロフラン(8.3mL)懸濁液に、メチル 4−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ブタノアート(2.1g)のテトラヒドロフラン(17mL)溶液を内温16℃以下で滴下し、75℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、メチル 1−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)シクロプロパンカルボキシラート(526mg、32%)を黄色油状物質として得た。
(3)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにメチル 1−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)シクロプロパンカルボキシラートを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(328mg、54%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 1.38 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 2H), 1.67 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.95 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.2Hz, 1H).
参考例2−18
エチル 1−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボキシラート
エチル 1−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボキシラート
(2)4−ブロモ−2−クロロフェノール(896mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(9.0mL)溶液に、炭酸カリウム(597mg)及びエチル 1−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)シクロプロパンカルボキシラート(1.29g)を順次加え、50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、エチル 1−[(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)メチル]シクロプロパンカルボキシラート(1.14g、76%)を無色固体として得た。
(3)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにエチル 1−[(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)メチル]シクロプロパンカルボキシラートを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(1.49g、quant.)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (dd, J=7.2, 3.9Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.34 - 1.38 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6Hz, 1H).
参考例2−19
エチル 1−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
エチル 1−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
(2)得られた残渣のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(1.5mL)及びp−トルエンスルホニルクロリド(1.6g)を順次加え、室温で17.5時間撹拌した。反応液に水及び飽和食塩水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。
(3)4−ブロモ−2−クロロフェノール(624mg)のアセトニトリル(13mL)溶液に、得られた残渣(1.17g)及び炭酸カリウム(622mg)を順次加え、室温で17.5時間撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、1−(クロロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを回収した。1−(クロロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルのアセトン(13mL)溶液に、4−ブロモ−2−クロロフェノール(624mg)及び炭酸カリウム(622mg)を順次加え、室温で22時間撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、エチル 1−[(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(1.21g、47%(3工程))を得た。
(4)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにエチル 1−[(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキシラートを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(1.59g、quant.)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 15H), 4.29 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 7.09 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
MS (+) : 407 [M+H]+.
MS (-) : 405 [M-H]-.
参考例2−20
メチル N−{3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパノイル}グリシナート
メチル N−{3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパノイル}グリシナート
(2)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにメチル N−[3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパノイル]グリシナートを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物を含む混合物(572mg)を得た。
LC-Mass 保持時間 4.27 min
Waters micromass ZQ
Column: Waters SunFire C18 3.5μm, 4.6×20mm カラム温度40℃
Solvent: H2O:CH3CN(0.1%HCO2H添加)
Gradient
90 : 10 〜 15 : 85 v/v : 0.4mL/min (0 〜 3.0min)
15 : 85 v/v : 0.4mL/min (3.0 〜 5.0min)
15 : 85 〜 90 : 10 v/v : 0.4mL/min 〜 0.5 mL/min (5.0 〜 5.5min)
90 : 10 v/v : 0.5mL/min (5.5 〜 8.0min)
MS (+):382 [M+H]+.
参考例2−21
N−({3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロピル}スルホニル)アセトアミド
N−({3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロピル}スルホニル)アセトアミド
(2)アルゴンガス雰囲気下、S−[3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロピル] エタンチオアート(1.0g)のメタノール(20mL)溶液に、室温で、七モリブデン酸六アンモニウム四水和物(408mg)及び30%過酸化水素水(1.5mL)を順次加え、同温で終夜撹拌した。反応液を水にあけ、0℃でチオ硫酸ナトリウム(2.1g)を加え、n−ブタノールで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン−1−スルホン酸(760mg、76%)を得た。
(3)アルゴンガス雰囲気下、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン−1−スルホン酸(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に、0℃で、塩化チオニル(85.4μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、室温でアンモニア水(2.5mL)を加え、同温で3日間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで洗浄し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(51mg、51%)を無色固体として得た。
(4)アルゴンガス雰囲気下、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(35mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、室温で、塩化アセチル(12μL)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(33μL)を順次加え、同温で6日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=90:10→0:100)で精製し、N−{[3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロピル]スルホニル}アセトアミド(24mg、61%)を無色油状物質として得た。
(5)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにN−{[3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロピル]スルホニル}アセトアミドを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して表題化合物(256mg、53%)を橙色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 2.10-2.24 (m, 4H), 2.86-2.96 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
MS (-) : 400 [M-H]-.
参考例2−22
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン−1−オール
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).
参考例2−23
エチル (3−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]スルファニル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセタート
エチル (3−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]スルファニル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセタート
(2)4−ブロモ−2−クロロベンジル−4−メチルベンゼンスルホナート及び4−ブロモ−2−クロロ−1−(クロロメチル)ベンゼンの混合物のアセトニトリル(54mL)溶液に、室温で3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール(1.33g)及び炭酸カリウム(3.58g)を順次加え、50℃で1時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。
(3)得られた残渣の1,4−ジオキサン(18.5mL)溶液に、ブロモ酢酸エチル(1.01mL)及び炭酸カリウム(1.68g)を順次加え、100℃で7時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:25→50:50)で精製し、エチル {3−[(4−ブロモ−2−クロロベンジル)スルファニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタート(1.70g、68%(3工程))を黄色固体として得た。
(4)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにエチル{3−[(4−ブロモ−2−クロロベンジル)スルファニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセタートを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(78mg、70%)を淡橙色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 4.25 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.44 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.8, 1.1Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.9Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
MS (+) : 438 [M+H]+.
参考例2−24
エチル (4−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセタート
エチル (4−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセタート
(2)2−アジド酢酸エチル(1.72mL)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(1.90g)、トリエチルアミン(7.00mL)及び4−ブロモ−2−クロロフェニル プロパ−2−イン−1−イル エーテル(2.46g)を順次加え、室温で3.5時間撹拌した。不溶物をセライト(登録商標)でろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、NHシリカゲルを加え3.5時間撹拌し、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、エチル {4−[(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセタートを含む混合物(6.09g)を得た。
(3)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにエチル {4−[(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセタートを含む混合物を使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物を含む混合物(2.44g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 4.26 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
参考例2−25
エチル (5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
エチル (5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
(2)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりにエチル {5−[2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)と同様に反応を実施して表題化合物(5.2g、92%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 3.26 (s, 4H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H).
参考例2−26
(5−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
(5−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
(1)窒素ガス雰囲気下、ジエチルシアノメチルホスホン酸(40mL)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、氷冷下カリウムtert−ブトキシド(39.4g)のテトラヒドロフラン(300mL)懸濁液を滴下した。氷冷下1時間撹拌した後、反応液に4−ブロモベンズアルデヒド(50g)のテトラヒドロフラン(130mL)溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、溶媒を減圧下留去した。析出物を濾取、ヘキサンで洗浄し、3−(4−ブロモフェニル)プロパ−2−エンニトリルのE/Z混合物(19.5g)を淡褐色固体として得た。
(2) 3−(4−ブロモフェニル)プロパ−2−エンニトリルE/Z混合物(34.8g)のピリジン(0.63L)−メタノール(0.21L)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(8.2g)を加え、窒素ガス雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→65:35)にて精製し、3−(4−ブロモフェニル)プロパンニトリル(28.1g)を黄色油状物質として得た。
(3) 3−(4−ブロモフェニル)プロパンニトリル(28.0g)、トリエチルアミン塩酸塩(37.0g)のトルエン(0.56L)懸濁液にアジ化ナトリウム(17.0g)を加え、100℃にて4時間撹拌した。0℃にて反応溶液に1M塩酸を加え中性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、溶媒を減圧下留去し、5−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−2H−テトラゾール(30.5g)を淡桃色固体として得た。
(4) 5−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−2H−テトラゾール(4.0g)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、グリコール酸エチルエステル(2.2mL)、トリフェニルホスフィン(9.3g)、アゾジカルボン酸ジエチル(11mL)を加え室温で1日間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→40:60)にて精製し、5−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−カルボン酸エチル(2.90g)を淡黄色油状物として得た。
(5)窒素ガス雰囲気下、5−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−カルボン酸エチル (2.90g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.30g)、酢酸カリウム(1.70g)の1,4−ジオキサン(29mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(0.70g)を加え、90℃で8時間撹拌した。反応液を加熱水で洗浄し、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト(登録商標)ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→50:50)にて粗精製し、表題化合物(5.0g)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21-1.37 (m, 15H), 3.13-3.28 (m, 4H), 4.21-4.36 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.3Hz, 2H).
MS(+):387[M+H]+
参考例2−26と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物群(参考例2−27〜2−34)を得た。
参考例2−27
(5−{2−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
(5−{2−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+):405[M+H]+
参考例2−28
(5−{2−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
(5−{2−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
MS(+):401[M+H]+
参考例2−29
(5−{2−[2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
(5−{2−[2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
MS(+):417[M+H]+
参考例2−30
(2R)−2−(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)プロパン酸メチル
(2R)−2−(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)プロパン酸メチル
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+):421[M+H]+
参考例2−31
(2S)−2−(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)プロパン酸エチル
(2S)−2−(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)プロパン酸エチル
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+):435[M+H]+
参考例2−32
(5−{2−[5−フルオロ−2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
(5−{2−[5−フルオロ−2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸エチル
MS(+):419[M+H]+
参考例2−33
2−(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)−2−メチルプロパン酸エチル
2−(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)−2−メチルプロパン酸エチル
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95)
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 449 [M+H]+.
参考例2−34
4−(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)ブタン酸エチル
4−(5−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−2H−テトラゾール−2−イル)ブタン酸エチル
MS (+) : 449 [M+H]+.
参考例2−35
(4−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル
(4−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル
(2) [(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチニル](トリメチル)シラン(10.3g)のメタノール(25mL)溶液に、炭酸カリウム(5.3g)のメタノール(100mL)溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、水を加えてヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、4−ブロモ−2−クロロ−1−エチニルベンゼン(2.0g)を褐色固体として得た。
(3) 窒素ガス雰囲気下、(4−ヨード−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(650mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(81mg)、ヨウ化銅(I)(22mg)のトリエチルアミン(10mL)溶液に、4−ブロモ−2−クロロ−1−エチニルベンゼン(500mg)のアセトニトリル(10mL)懸濁液を滴下して室温で20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後セライト(登録商標)ろ過した。再度減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30)で精製し、{4−[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸エチル(874mg)を淡黄色固体として得た。
(4) 窒素ガス雰囲気下、{4−[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸エチル(1.71g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.68g)、酢酸カリウム(1.04g)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(431mg)を加え、90℃で5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈しセライト(登録商標)ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30)で精製し、エチル(4−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチニル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(776mg)を淡黄色油状物質として得た。
(5) エチル(4−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチニル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(776mg)の酢酸エチル(20mL)溶液に、パラジウム−活性炭素(80mg)を加えて水素置換し、室温で2時間撹拌した後、セライト(登録商標)ろ過した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物(764mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 15 H), 2.74 - 2.86 (m, 2 H), 2.93 - 3.05 (m, 2 H), 4.17 - 4.29 (m, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H).
MS (+) : 419 [M+H]+.
参考例2−36
エチル(3−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
エチル(3−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
(2) 窒素ガス雰囲気下、(3−ヨード−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(539mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(18mg)、ヨウ化銅(I)(68mg)のトリエチルアミン(10mL)溶液に、トリメチルシリルアセチレン(284mg)のアセトニトリル(10mL)溶液を40℃で滴下し、5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈しセライト(登録商標)ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30)で精製し、{3−[(トリメチルシリル)エチニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸エチル(367mg)を無色油状物質として得た。
(3) 炭酸カリウム(810mg)のエタノール(5mL)懸濁液に、0℃で{3−[(トリメチルシリル)エチニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸エチル(367mg)のエタノール(5mL)溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。氷冷下、反応液に1M塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、(3−エチニル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(253mg)を褐色油状物質として得た。
(4) 窒素ガス雰囲気下、4−ブロモ−2−クロロ−1−ヨードベンゼン(676mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(14mg)、ヨウ化銅(I)(50mg)のトリエチルアミン(10mL)溶液に、(3−エチニル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(253mg)のアセトニトリル(10mL)溶液を40℃で滴下し、20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30)で精製し、{3−[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸エチル(380mg)を淡黄色固体として得た。
(5) 窒素ガス雰囲気下、{3−[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチニル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸エチル(380mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(525mg)、酢酸カリウム(203mg)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(84mg)を加え、90℃で5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈しセライト(登録商標)ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30)で精製し、エチル(3−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチニル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(304mg)を淡黄色油状物質として得た。
(6) エチル(3−{[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチニル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(304mg)の酢酸エチル(20mL)溶液に、パラジウム−活性炭素(30mg)を加えて水素置換し、室温で2時間撹拌した後、セライト(登録商標)ろ過した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物(304mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.37 (m, 15 H), 2.90 - 2.99 (m, 2 H), 3.05 - 3.14 (m, 2 H), 4.18 - 4.29 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 6.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H).
MS (+) : 419 [M+H]+.
参考例2−37
エチル(3−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸
エチル(3−{2−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸
(2)窒素ガス雰囲気下、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパ−2−エンニトリルのE/Z混合物(8.1g)のピリジン(150mL)−メタノール(49mL)混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.6g)を加えて、100℃で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、水(400mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→65:35)で精製し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリル(7.1g)を無色固体として得た。
(3) 3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンニトリル(4.0g)のtert−ブタノール(160mL)溶液に、水酸化カリウム(4.0g)を加えて、1日間加熱還流しながら撹拌した。反応液に1M塩酸(300mL)を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→92:8)で精製し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンアミド(3.4g)を淡黄色固体として得た。
(4) 3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパンアミド(3.2g)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(32mL)溶液を、加熱還流下1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸(32mL)に溶かし、ヒドラジン−1水和物(0.89mL)を加えた。90℃で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。水(60mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去し、3−[2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール(3.3g)を淡黄色固体として得た。
(5) 3−[2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール(3.2g)の1,4−ジオキサン(64mL)溶液に、0℃にて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.5mL)、ブロモ酢酸エチル(1.6mL)を加えて、1時間撹拌した。反応液を0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)に加え、さらに水(60mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→25:75)で精製し、{3−[2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}酢酸エチル(1.7g)を無色固体として得た。
(6) 窒素ガス雰囲気下、{3−[2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}酢酸エチル(1.7g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.7g)、酢酸カリウム(0.88g)の1,4−ジオキサン(17mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(0.37g)を加えて、90℃で1日撹拌した。反応液に水(30mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製し、表題化合物(1.3g)を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27-1.35 (m, 15H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.26 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.23 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H)
MS (+) : 420 [M+H]+.
参考例2−38
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
(2) 4−ブロモ−2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(6.09g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム(975mg)を加えて1時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加えて室温へ昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→80:20)で精製し、4−ブロモ−2−クロロベンズアルデヒド(4.05g)を無色固体として得た。
(3) 氷冷下、ギ酸(2.7mL)にトリエチルアミン(4.1mL)を滴下した反応液に4−ブロモ−2−クロロベンズアルデヒド(2.36g)、メルドラム酸(1.87g)を順次加えて、100℃に昇温して3時間撹拌した。反応液を放冷後に氷を加え、3M塩酸をpH2以下になるまで加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン酸(3.44g)を黄色油状物質として得た。
(4)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン酸(3.44g)のメタノール(20mL)溶液に濃硫酸(2mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応液を水で希釈後、減圧下溶媒を半分程度留去してクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5)にて精製し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン酸メチル(2.07g)を無色油状物質として得た。
(5) 3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン酸メチル(1.02g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.86g)、酢酸カリウム(720mg)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液を脱気後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(302mg)を加えて外温80℃で5時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10)にて精製し、表題化合物(1.65g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.61 - 2.69 (m, 2 H) 3.02 - 3.10 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.78 (s, 1 H).
MS (+) : 325 [M+H]+.
参考例2−38と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物群(参考例2−39〜2−41)を得た。
参考例2−39
3−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.33 (s, 3 H) 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 2 H).
MS(+) : 327 [M+Na]+.
3−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.33 (s, 3 H) 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 2 H).
MS(+) : 327 [M+Na]+.
参考例2−40
3−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 2.56 - 2.70 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H).
MS(+) : 331 [M+Na]+.
3−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 2.56 - 2.70 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H).
MS(+) : 331 [M+Na]+.
参考例2−41
3−[2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H).
MS(+) : 321 [M+H]+
3−[2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H).
MS(+) : 321 [M+H]+
以下に、参考例2−39〜2−41の構造を示す。
参考例2−42
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
(2) 4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン(2.4g)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液にシアン化ナトリウム(900mg)を加えて室温で3日間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。その有機層を2M水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→50:50)で精製し、(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(3.0g)を黄色油状物質として得た。
(3) (4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(3.0g)のエタノール(5mL)溶液に2Mの水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えて外温80℃で14時間、外温95℃で3時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下溶媒留去した。残渣に水を加え、3M塩酸をpH2以下になるまで加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣(2.28g)のメタノール(20mL)溶液に濃硫酸(3mL)を加えて、室温で18時間撹拌した。反応液を水で希釈後、減圧下溶媒を半分程度留去してクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5)にて精製し、(4−ブロモ−2−クロロフェニル)酢酸メチル(1.18g)を黄色油状物質として得た。
(4) (4−ブロモ−2−クロロフェニル)酢酸メチル(500mg)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を氷冷下撹拌しているところにリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1M、5.7mL)を滴下し、氷冷下で1時間撹拌した。ここにヨウ化メチル(0.35mL)を加え、室温に昇温して8時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10)にて精製し、2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸メチル(454mg)を黄色油状物質として得た。
(5) 2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸メチル(454mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(792mg)、酢酸カリウム(306mg)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液を脱気後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(122mg)を加えて外温80℃で5時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10)にて精製し、表題化合物(240mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 12 H) 1.55 (s, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.75 - 7.86 (m, 1 H).
MS(+) : 339 [M+H]+.
参考例2−43
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 3.87 (s, 3 H) 7.43 - 8.01 (m, 3 H).
MS(+) : 369 [M+Na]+.
参考例2−44
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−メチルブタン酸エチル
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−メチルブタン酸エチル
(2)1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エタノール(270mg)のクロロホルム(5mL)溶液に二酸化マンガン(1.0g)を加え、外温40℃で3時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈してセライト(登録商標)でろ別し、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→70:30)にて精製し、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エタノン(100mg)を無色油状物質として得た。
(3)窒素ガス雰囲気下、水素化ナトリウム(純度55%、658mg)のトルエン(100mL)懸濁液に、氷冷下トリエチルホスホノアセテート(2.7mL)を滴下して同温で30分撹拌した。ここに、1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)エタノン(2.72g)のトルエン(30mL)溶液を滴下し、室温に昇温して24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、この有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→50:50)にて精製し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ブタ−2−エン酸エチル(1.86g)を黄色油状物質として得た。
(4)アルゴンガス雰囲気下、ヨウ化銅(I)(910mg)のジエチルエーテル(2mL)懸濁液を氷冷しているところに、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液(1.09M、8.8mL)を滴下して10分撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を1,2‐ジクロロエタンに溶解した。反応液を−40℃に冷却し、クロロトリメチルシラン(0.42mL)、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ブタ−2−エン酸エチル(400mg)の1,2−ジクロロエタン(2mL)溶液を順次滴下し、0℃に昇温して2時間、室温に昇温して16時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→75:25)にて精製し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−3−メチルブタン酸エチル(355mg)を黄色油状物質として得た。
(5)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−3−メチルブタン酸エチル(355mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(563mg)、酢酸カリウム(218mg)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液を脱気後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(89mg)を加えて外温80℃で5時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→90:10)にて精製し、表題化合物(102mg)を無色固体として得た。
MS(+) : 389 [M+H]+.
参考例2−45
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
(2)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン酸メチルを使用する代わりに3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(323mg)を用い、参考例2−38(5)と同様の操作を行って表題化合物(184mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (s, 6 H) 1.34 (s, 12 H) 3.09 (s, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 7.13 (m, J=7.5 Hz, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.77 - 7.79 (m, 1 H).
MS(+) : 353 [M+H]+.
参考例2−46
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−オキソプロパン酸エチル
3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−オキソプロパン酸エチル
エチルポタシウムマロネート(4.6g)、塩化マグネシウム(6.3g)の酢酸エチル(50mL)懸濁液を室温で30分撹拌した。ここにトリエチルアミン(9.0mL)を加えて室温で30分撹拌した。ここに塩化 4−ブロモ−2−クロロベンゾイルの酢酸エチル(30mL)溶液をゆっくり滴下し、加熱還流下で2時間撹拌した。反応液を放冷後に水を加え、3M塩酸をpH2以下になるまで加えてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→50:50)にて精製し、3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(5.77g)を薄茶色固体として得た。
(2)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン酸メチルを使用する代わりに3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(510mg)を用い、参考例2−38(5)と同様の操作を行って表題化合物(618mg)を無色固体として得た。
MS(+) : 353 [M+H]+.
参考例2−47
4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル
4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル
(2)3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン酸メチルを使用する代わりに4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ブタン酸エチル(1.03g)を用い、参考例2−38(5)と同様の操作を行って表題化合物(861mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.25 (m, 3 H) 1.34 (s, 12 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 4.11 - 4.17 (m, 2 H) 7.22 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.1 Hz, 1 H).
MS(+) : 375 [M+Na]+.
参考例2−47と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物(参考例2−48)を得た。
参考例2−48
4−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル
4−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチル
MS(+) : 333 [M+H]+.
参考例2−49
4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルブタン酸エチル
4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルブタン酸エチル
(2)窒素ガス雰囲気下、4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルブタン酸エチルを含む混合物(582mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を−80℃で撹拌しているところに、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液(0.5M、11mL)を滴下し、同温で30分撹拌した。反応液にヨウ化メチル(0.2mL)を滴下し、−80℃で30分、氷冷下に昇温して1時間、室温に昇温して20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30)にて精製し、表題化合物を(538mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.26 (m, 9 H) 1.33 (s, 12 H) 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 2.65 - 2.74 (m, 2 H) 4.13 - 4.20 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H).
MS(+) : 403 [M+Na]+.
参考例2−50
5−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ペンタン酸
5−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ペンタン酸
(2) 5−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−オキソペンタン酸(350mg)のトリフルオロ酢酸(2.0mL)溶液に、トリエチルシラン(267mg)を加えて室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製し、5−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ペンタン酸(300mg)を得た。
(3) 5−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ペンタン酸(300mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(575mg)、酢酸カリウム(222mg)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液を脱気後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(91mg)を加えて90℃で3時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)にて精製し、表題化合物(210mg)を得た。
LC-MS 保持時間 1.283 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+) : 339 [M+H]+.
MS (-) : 337 [M-H]-.
参考例2−51
6−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ヘキサン酸メチル
6−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ヘキサン酸メチル
(2) 6−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシヘキサン酸メチルを含む混合物(330mg)のトリフルオロ酢酸(1.0mL)溶液に、トリエチルシラン(228mg)を加えて室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100)で精製し、6−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヘキサン酸メチル(120mg)を得た。
(3) 6−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)ヘキサン酸メチル(120mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(159mg)、酢酸カリウム(61mg)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液を脱気後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(25mg)を加えて90℃で終夜撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→50:50)にて精製し、表題化合物(60mg)を得た。
LC-MS 保持時間 1.003 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+) : 389 [M+Na]+.
参考例2−52
[(4R,6S)−2,2−ジメチル−6−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エテニル}−1,3−ジオキサン−4−イル]酢酸 tert−ブチル
[(4R,6S)−2,2−ジメチル−6−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エテニル}−1,3−ジオキサン−4−イル]酢酸 tert−ブチル
(2)5−[(4−ブロモベンジル)チオ]−1−フェニル−1H−テトラゾール(2.14g)をクロロホルム(20mL)に溶かして、氷冷下撹拌した。m−クロロ過安息香酸(3.19g)を加えた後、室温に戻して22時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)で精製した。5−[(4−ブロモベンジル)スルホニル]−1−フェニル−1H−テトラゾール(2.07g)を無色固体として得た。
(3)5−[(4−ブロモベンジル)スルホニル]−1−フェニル−1H−テトラゾール(600mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、塩化リチウム(67mg)を加えた。反応液を−78℃まで冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液(0.5M、3.3mL)を滴下し、30分間撹拌した後、2−[(4R,6S)−6−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]酢酸 tert−ブチルエステル(372mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を反応液にゆっくり滴下し、終夜撹拌した。反応液を水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)で精製し、2−[(4R,6S)−6−(4−ブロモスチリル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]酢酸 tert−ブチル(E/Z混合物)(197mg)を無色油状物質として得た。
(4)2−[(4R,6S)−6−(4−ブロモスチリル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]酢酸tert−ブチル(E/Z混合物)(197mg)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に、酢酸カリウム(94mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(244mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(82mg)を加えた。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)で精製し、表題化合物(EZ比=約1:1)の混合物(248mg)を薄黄色固体として得た。
MS(+) :481[M+Na]+.
参考例2−53
[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチル
[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチル
(2)2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(500mg)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(純度50%、52mg)を加えて室温で30分撹拌した。反応液を再び氷冷し、ブロモ酢酸メチル(0.37mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→60:40)にて精製し表題化合物(330mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.80 (s, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
MS(+) : 327 [M+H]+.
参考例2−53と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物群(参考例2−54〜2−57)を得た。
参考例2−54
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.80 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
MS(+) : 293 [M+H]+.
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.80 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
MS(+) : 293 [M+H]+.
参考例2−55
[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.80 (s, 3 H) 4.73 (s, 2 H) 6.84 - 6.95 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H).
[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.80 (s, 3 H) 4.73 (s, 2 H) 6.84 - 6.95 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H).
参考例2−56
[2−フルオロ−6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
[2−フルオロ−6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
参考例2−57
4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ブタン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.29 (m, 3 H) 1.33 (s, 12 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 2.54 - 2.61 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 4 H) 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1 H).
MS(+) : 369 [M+H]+.
4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]ブタン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.29 (m, 3 H) 1.33 (s, 12 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 2.54 - 2.61 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 4 H) 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1 H).
MS(+) : 369 [M+H]+.
以下に、参考例2−54〜2−57の構造を示す。
参考例2−58
trans−3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロブタンカルボン酸エチル
trans−3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロブタンカルボン酸エチル
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28-1.31 (m, 3H), 1.33 (s, 12H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.95-5.01 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1H).
MS(+) : 381[M+H]+.
参考例2−59
cis−3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロブタンカルボン酸エチル
cis−3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロブタンカルボン酸エチル
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23-1.29 (m, 3H), 1.32-1.33 (m, 12H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 3H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.61-4.68 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H).
MS(+) : 381[M+H]+.
参考例2−58、2−59と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物群(参考例2−60〜2−61)を得た。
参考例2−60
trans−4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.30 (m, 3H), 1.30-1.36 (m, 12H), 1.50-1.70 (m, 4H), 2.00-2.22 (m, 4H), 2.30-2.43 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.24-4.36 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H).
MS(+) : 409[M+H]+.
trans−4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.30 (m, 3H), 1.30-1.36 (m, 12H), 1.50-1.70 (m, 4H), 2.00-2.22 (m, 4H), 2.30-2.43 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.24-4.36 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H).
MS(+) : 409[M+H]+.
参考例2−61
cis−4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.30 (m, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.54-1.80 (m, 4H), 1.95-2.12 (m, 4H), 2.33-2.44 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.93, 1.60 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.55 Hz, 1H).
MS(+) : 409[M+H]+.
cis−4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.30 (m, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.54-1.80 (m, 4H), 1.95-2.12 (m, 4H), 2.33-2.44 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.93, 1.60 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.55 Hz, 1H).
MS(+) : 409[M+H]+.
以下に、参考例2−60〜2−61の構造を示す。
参考例3−1
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(トリブチルスタンナニル)エテニル]フェニル}プロパンニトリル
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(トリブチルスタンナニル)エテニル]フェニル}プロパンニトリル
(2)窒素ガス雰囲気下、3−[2−クロロ−4−(シクロペンチルエチニル)フェニル]プロパンニトリル(884mg)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(240mg)のテトラヒドロフラン(14mL)懸濁液に、0℃で、水素化トリブチルすず(1.38mL)を加え、同温で撹拌した。反応の進行をTLCで確認しながら水素化トリブチルすずを随時加え、4時間で合計4.14mLを加えた。不溶物をセライト(登録商標)でろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、表題化合物(1.78g、95%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 0.70-1.00 (m, 15H), 1.10-1.80 (m, 20H), 2.46 (quint, J=7.9Hz, 1H), 2.66 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.3Hz, 2H), 5.63 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.7Hz, 1H).
参考例3−2
エチル [5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(トリブチルスタンナニル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
エチル [5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(トリブチルスタンナニル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=7.8Hz, 12H), 1.19-1.75 (m, 27H), 2.42-2.57 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 4H), 4.28 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.63 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.57(dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 678 [M+H]+.
参考例4−1
6−ブロモ−2−メトキシ−N,N−ジメチルピリジン−3−アミン
6−ブロモ−2−メトキシ−N,N−ジメチルピリジン−3−アミン
(2)6−ブロモ−2−メトキシ−N,N−ジメチルピリジン−3−アミンと6−ブロモ−2−メトキシ−N−メチルピリジン−3−アミンの2:1混合物(475mg)のジクロロメタン(10mL)溶液にパラホルムアルデヒド(475mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.39g)を加え、同温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ジクロロメタンで洗浄後、ろ液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→9:1)で精製し、表題化合物(475mg、41%(2工程))を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 2.78 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 6.93 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.2Hz, 1H).
MS (+) : 231 [M+H]+.
参考例4−2
6−ブロモ−2−メトキシ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン
6−ブロモ−2−メトキシ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 2.08 (dd, J=0.9, 0.9Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 7.02 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H).
参考例4−3
4−(6−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)ブタ−3−イン−1−オール
4−(6−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)ブタ−3−イン−1−オール
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.72 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.82 (dt, J=6.3, 6.3Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.02 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 256 [M+H]+
参考例4−4
6−ブロモ−3−エテニル−2−メトキシピリジン
6−ブロモ−3−エテニル−2−メトキシピリジン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 3.98 (s, 3H), 5.36 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H), 5.79 (dd, J=17.7, 1.1Hz, 1H), 6.79 (dd, J=17.7, 11.4Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 1H).
MS (+) : 214 [M+H]+.
参考例5−1〜5−620の構造を表3に示す。
これら参考例は、本明細書記載の一般的合成法、または、WO2011/068211パンフレットの一般的合成法および/またはWO2014/077235パンフレットの一般的合成法に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
これら参考例は、本明細書記載の一般的合成法、または、WO2011/068211パンフレットの一般的合成法および/またはWO2014/077235パンフレットの一般的合成法に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
参考例6−1〜6−92の構造を表4に示す。
これら参考例は、WO2008/120754パンフレットの一般的合成法および/またはWO2008/156174パンフレットの一般的合成法に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
これら参考例は、WO2008/120754パンフレットの一般的合成法および/またはWO2008/156174パンフレットの一般的合成法に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
参考例7−1〜7−58の構造を表5に示す。
これら参考例は、WO2013/057944パンフレットの一般的合成法および/またはUS2005/0261327パンフレットの一般的合成法に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
これら参考例は、WO2013/057944パンフレットの一般的合成法および/またはUS2005/0261327パンフレットの一般的合成法に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
参考例8−1〜8−16の構造を表6に示す。
これら参考例は、WO2007/037534パンフレットの一般的合成法および/またはJ. Med. Chem., 2004, 47,3658に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
これら参考例は、WO2007/037534パンフレットの一般的合成法および/またはJ. Med. Chem., 2004, 47,3658に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
実施例1−1
6−{(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
6−{(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
(2)3−(2−クロロ−4{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパンニトリルを含む混合物(225mg)、アジ化ナトリウム(347mg)及び塩化アンモニウム(143mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)懸濁液を100℃で44時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→2:1)で精製し、(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(110mg、48%(2工程))を淡黄色アモルファス状物質として得た。
(3)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(55mg)のアセトニトリル(1mL)溶液に、室温で、47%臭化水素酸(1mL)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物(32.5mg、61%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.70 (m, 2H), 0.75-1.00 (m, 2H), 1.70-2.40 (m, 5H), 3.00-3.70 (m, 4H), 3.70-3.90 (m, 1H), 5.30-5.60 (m, 1H), 6.45 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 1H), 7.33(d, J=1.8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 10.98-11.91 (brs, 1H)
MS (+) : 451 [M+H]+.
MS (-) : 449 [M-H]-.
実施例1−2
3−クロロ−6−{(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}ピリジン−2(1H)−オン
3−クロロ−6−{(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}ピリジン−2(1H)−オン
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.90-2.10 (m, 1H), 2.15-2.50 (m, 3H), 3.10-3.40 (m, 4H), 4.00-4.25 (m, 1H), 5.87 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.09 (dd, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 445 [M+H]+.
MS (-) : 443 [M-H]-.
実施例1−3
6−[(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
6−[(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
(2)3−(2−クロロ−4{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパンニトリルを使用する代わりに3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパンニトリル(160mg)を使用する以外は、実質的に実施例1−1(2)と同様の反応を実施して、6−[(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン(140mg、79%)を黄色油状物質として得た。
(3)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに6−[(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン(140mg)を使用する以外は、実質的に実施例1−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(16.9mg、12%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.50-0.70 (m, 2H), 0.80-1.05 (m, 2H), 1.20-1.90 (m, 8H), 1.95-2.15 (m, 1H), 2.40-2.65 (m, 1H), 3.24 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.36 (t, J=6.7Hz, 2H), 6.15-6.25 (m, 2H), 6.87-6.98 (m, 1H), 6.94 (d, J=7.7, 1H), 7.04 (d, J=12.2Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.00-12.00 (brs, 1H).
MS (+) : 436 [M+H]+.
MS (-) : 434 [M-H]-.
実施例1−4
6−{(E)−1−[3−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
6−{(E)−1−[3−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
(2)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに(5R)−5−[(E)−2−[3−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する以外は、実質的に実施例1−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(9.3mg、19%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.52-0.67 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.15-2.45 (m, 3H), 4.10-4.27 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.85 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H).
MS (+) : 453 [M+H]+.
MS (-) : 451 [M-H]-.
実施例1−5
3−シクロプロピル−6−{(E)−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}ピリジン−2(1H)−オン
3−シクロプロピル−6−{(E)−1−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}ピリジン−2(1H)−オン
(2)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに(5R)−5−{(E)−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]エテニル}ピロリジン−2−オンを使用する以外は、実質的に実施例1−1(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(13.7mg、62%)を淡橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.60-0.75 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.15-2.50 (m, 3H), 4.15-4.35 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.10-6.30 (m, 1H), 6.34 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.05 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 2H).
MS (+) : 437 [M+H]+.
MS (-) : 435 [M-H]-.
実施例1−6
6−{(E)−1−[3−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−2−シクロペンチルエテニル}−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
6−{(E)−1−[3−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]−2−シクロペンチルエテニル}−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.65 (m, 2 H) 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 1.39 - 1.77 (m, 8 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.37 - 2.54 (m, 1 H) 5.49 (s, 2 H) 5.81 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.22 - 6.29 (m, 1 H) 7.00 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H).
MS (+) : 460 [M+Na]+.
MS (-) : 436 [M-H]-.
実施例1−7
6−{(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−3−エチルピリジン−2(1H)−オン
6−{(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−3−エチルピリジン−2(1H)−オン
(2)(5R)−5−[2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンのE/Z混合物(40mg)を分取HPLCカラム[Inertsil ODS−3(I.D.20mm x Length250mm、 GL Science Inc.)、40℃、13mL/min、0.01Mアセテートバッファー:アセトニトリル=65:35→35:65]で精製し、(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(13mg)を得た。
(3)窒素ガス雰囲気下、(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(12mg)のアセトニトリル(1.0mL)−1,4−ジオキサン(1.0mL)の混合溶液に、室温下、クロロトリメチルシラン(8.3μL)及びヨウ化カリウム(17.6mg)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0→4:1)で精製し、表題化合物(5.4mg、46%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.90 - 2.08 (m, 1H), 2.18 - 2.42 (m, 3H), 2.51 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.15 - 3.26 (m, 4H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 5.86 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.28 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H)
MS (+) : 439 [M+H]+.
MS (-) : 437 [M-H]-.
実施例1−8
6−[(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
6−[(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
(2)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに6−[(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(38mg、57%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.57-0.65 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 4H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.68-3.87 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 1H), 5.78 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.28 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 438 [M+H]+.
MS (-) : 436 [M-H]-.
実施例1−9 1−10
6−[(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
6−[(E)−1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
エナンチオマー(A);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.56-0.69 (m, 2H), 0.86-1.00 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 2H), 2.72-2.91 (m, 1H), 3.31 (s, 4H), 3.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.67-3.86 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 1H), 5.77 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.32 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 438 [M+H]+.
MS (-) : 436 [M-H]-.
エナンチオマー(B);
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.55-0.67 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 2H), 2.73-2.90 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.56 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.67-3.84 (m, 2H), 3.93 (td, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 5.77 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.33 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 438 [M+H]+.
MS (-) : 436 [M-H]-.
実施例1−11 1−12
6−(1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル)−3−エチルピリジン−2(1H)−オン
6−(1−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル)−3−エチルピリジン−2(1H)−オン
(2)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに(5R)−5−[2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エチル]ピロリジン−2−オン(52.4mg)を使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)と同様の反応を実施し、分取HPLCカラム[CHIRALPAK IB(I.D.20mm x Length250mm、Daicel Corporation)、40℃、10mL/min、ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸=50:50:0.1]で分離し、第1の画分を濃縮することで、表題化合物のうちの一方のジアステレオマー(A)(15.7mg、32%)を無色固体として得た。また第2の画分を濃縮することで、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマー(B)(8.6mg、18%)を無色固体として得た。
ジアステレオマー(A);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.46 - 1.62 (m, 1H), 1.92 - 2.25 (m, 5H), 2.32 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.03 - 3.29 (m, 5H), 3.83 - 3.94 (m, 1H), 6.06 - 6.17 (m, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 11.35 - 11.52 (brs, 1H)
MS (+) : 441 [M+H]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
ジアステレオマー(B);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.56 - 1.72 (m, 1H), 1.96-2.24 (m, 5H), 2.32 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.03 - 3.29 (m, 5H), 3.85 - 3.96 (m, 1H), 6.08 - 6.20 (m, 1H), 7.12 - 7.30 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 11.28 - 11.39 (brs, 1H)
MS (+) : 441 [M+H]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
実施例1−13
3−シクロプロピル−6−{(E)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]エテニル}ピリジン−2(1H)−オン
3−シクロプロピル−6−{(E)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]エテニル}ピリジン−2(1H)−オン
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.70 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 2H), 1.85-2.10 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.45 (m, 3H), 4.15-4.30 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.89 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.18 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.90-7.09 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H).
MS (+) : 433 [M+H]+.
MS (-) : 431 [M-H]-.
実施例1−14
3−シクロプロピル−6−{(E)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]エテニル}ピリジン−2(1H)−オン
3−シクロプロピル−6−{(E)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]エテニル}ピリジン−2(1H)−オン
(2)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに(5R)−5−{(E)−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)フェニル]エテニル}ピロリジン−2−オンを使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(9.1mg、19%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.75 (m, 2H), 0.80-1.05 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.20-2.50 (m, 3H), 4.12-4.37 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.88 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.20 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.07-7.30 (m, 4H).
MS (+) : 419 [M+H]+.
MS (-) : 417 [M-H]-.
実施例1−15
6−{(E)−1−{3−クロロ−4−[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)メチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
6−{(E)−1−{3−クロロ−4−[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)メチル]フェニル}−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン
(2)窒素ガス雰囲気下、(5R)−5−[(E)−2−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−クロロフェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(763mg)のテトラヒドロフラン(15.3mL)溶液に、氷冷下、1Mテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液(2.24mL)を加え、17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→90:10)で精製し、(5R)−5−[(E)−2−[3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(608mg、quant.)を無色油状物質として得た。
(3)窒素ガス雰囲気下、(5R)−5−[(E)−2−[3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(364mg)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液に、室温で、四臭化炭素(364mg)及びトリフェニルホスフィン(288mg)を順次加え、同温で終夜撹拌し、さらに四臭化炭素(364mg)及びトリフェニルホスフィン(288mg)を加え終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→90:10)で精製し、(5R)−5−[(E)−2−[4−(ブロモメチル)−3−クロロフェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを含む混合物(1.19g)を得た。
(4)(5R)−5−[(E)−2−[4−(ブロモメチル)−3−クロロフェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを含む混合物(1.44g)のN,N−ジメチルホルムアミド(14mL)溶液に、室温で、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール(184mg)及び炭酸セシウム(1.18g)を順次加え、45℃で80分撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、1M塩酸で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→90:10)で精製し、(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)メチル]フェニル}−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(276mg、47%(2工程))を得た。
(5)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)メチル]フェニル}−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル}ピロリジン−2−オン(70mg)を使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)と同様の反応を実施して、表題化合物(23mg、34%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.50 - 0.70 (m, 2H), 0.80 - 1.00 (m, 2H), 1.90 - 2.10 (m, 2H), 2.15 - 2.45 (m, 3H), 4.03 - 4.20 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.78 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.35 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.7, 2.1Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
実施例2−1
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸を主生成物として含む淡黄色油状物質(124mg)のアセトニトリル(5mL)溶液に、ヨウ化カリウム(125mg)、クロロトリメチルシラン(95μL)を加えて、60℃で30分間撹拌した。室温に戻した後、2M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取HPLC(YMC−Actus Triart C18 50x30mm column, 0.1%TFA in H2O / 0.1%TFA in MeCN = 80 / 20 to 5 / 95, 40 mL / min. ) にて精製し、表題化合物(58mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.62 (m, 2H), 0.76-0.89 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 5H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 4H), 5.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.57-6.66 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.43 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
参考例1−9のビニルブロミドを使用するか、あるいは代わりにそれぞれ対応するビニルブロミドを使用し、また参考例2−25で得られたボロン酸エステルを使用するか、あるいは代わりに対応するボロン酸エステルを使用する以外は実質的に実施例2−1と同様の反応を実施して、実施例2−2〜2−61の化合物群を合成した。
実施例2−2
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 4H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 4H), 5.39-5.46 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.89 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 466 [M+H]+.
MS (-) : 464 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 4H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 4H), 5.39-5.46 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.89 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 466 [M+H]+.
MS (-) : 464 [M-H]-.
実施例2−3
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.71 (m, 2H), 0.89-1.04 (m, 2H), 1.19-1.85 (m, 8H), 1.96-2.15 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.97 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92-7.14 (m, 5H), 11.22 (brs, 1H).
MS (+) : 460 [M+H]+.
MS (-) : 458 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.71 (m, 2H), 0.89-1.04 (m, 2H), 1.19-1.85 (m, 8H), 1.96-2.15 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.97 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92-7.14 (m, 5H), 11.22 (brs, 1H).
MS (+) : 460 [M+H]+.
MS (-) : 458 [M-H]-.
実施例2−4
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.70 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.22-1.83 (m, 8H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 1H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=10.9, 1.6 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 11.31 (brs, 1H).
MS (+) : 478 [M+H]+.
MS (-) : 476 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.70 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.22-1.83 (m, 8H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 1H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=10.9, 1.6 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 11.31 (brs, 1H).
MS (+) : 478 [M+H]+.
MS (-) : 476 [M-H]-.
実施例2−5
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 4H), 5.36-5.46 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.36 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 4H), 5.36-5.46 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.36 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
実施例2−6
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ペンタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.68 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 3H), 0.94-0.99 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.09-6.15 (m, 1H), 6.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.32 (brs, 1H).
MS (+) : 434 [M+H]+.
MS (-) : 432 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ペンタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.68 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 3H), 0.94-0.99 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.09-6.15 (m, 1H), 6.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.32 (brs, 1H).
MS (+) : 434 [M+H]+.
MS (-) : 432 [M-H]-.
実施例2−7
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ペンタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 3H), 0.96-1.00 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 3H), 3.31 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.08-6.17 (m, 1H), 6.49-6.57 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 11.44 (brs, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ペンタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 3H), 0.96-1.00 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 3H), 3.31 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.08-6.17 (m, 1H), 6.49-6.57 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 11.44 (brs, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
実施例2−8
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.59 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.31 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 11.35 (brs, 1H).
MS (+) : 434 [M+H]+.
MS (-) : 432 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.59 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.31 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 11.35 (brs, 1H).
MS (+) : 434 [M+H]+.
MS (-) : 432 [M-H]-.
実施例2−9
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.33-6.39 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.40 (brs, 1H).
MS (+) : 452 [M+H]+.
MS (-) : 450 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.33-6.39 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.40 (brs, 1H).
MS (+) : 452 [M+H]+.
MS (-) : 450 [M-H]-.
実施例2−10
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ペンタ−1−エン−1−イル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.60 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 5H), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.11-3.27 (m, 2H), 5.36-5.50 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.38-6.51 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 11.32 (brs, 1H).
MS (+) : 448 [M+H]+.
MS (-) : 446 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ペンタ−1−エン−1−イル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.60 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 5H), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.11-3.27 (m, 2H), 5.36-5.50 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.38-6.51 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 11.32 (brs, 1H).
MS (+) : 448 [M+H]+.
MS (-) : 446 [M-H]-.
実施例2−11
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.61 (m, 2H), 0.76-0.85 (m, 5H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, 4H), 5.44 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.61 (m, 2H), 0.76-0.85 (m, 5H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, 4H), 5.44 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
実施例2−12
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.69 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.20-1.81 (m, 7H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (dd, J=17.0, 9.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.94 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 474 [M+H]+.
MS (-) : 472 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.69 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.20-1.81 (m, 7H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (dd, J=17.0, 9.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.94 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 474 [M+H]+.
MS (-) : 472 [M-H]-.
実施例2−13
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.63 (m, 4H), 0.73-0.84 (m, 4H), 1.23-1.32 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 5.37-5.45 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.82 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.15 (brs, 1H).
MS (+) : 446 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.63 (m, 4H), 0.73-0.84 (m, 4H), 1.23-1.32 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 5.37-5.45 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.82 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.15 (brs, 1H).
MS (+) : 446 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M-H]-.
実施例2−14
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.58 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 5.37-5.44 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 448 [M+H]+.
MS (-) : 446 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.58 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 5.37-5.44 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 448 [M+H]+.
MS (-) : 446 [M-H]-.
実施例2−15
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.61 (m, 2H), 0.77-0.90 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.79-2.93 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 5.34-5.51 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.51-6.59 (m, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 7.16-7.25 (m, 1H), 11.33 (brs, 1H).
MS (+) : 460 [M+H]+.
MS (-) : 458 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.61 (m, 2H), 0.77-0.90 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.79-2.93 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 5.34-5.51 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.51-6.59 (m, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 7.16-7.25 (m, 1H), 11.33 (brs, 1H).
MS (+) : 460 [M+H]+.
MS (-) : 458 [M-H]-.
実施例2−16
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.62 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.37-1.53 (m, 4H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.09-3.29 (m, 6H), 3.74-3.83 (m, 2H), 5.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H).
MS (+) : 510 [M+H]+.
MS (-) : 508 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.62 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.37-1.53 (m, 4H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.09-3.29 (m, 6H), 3.74-3.83 (m, 2H), 5.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H).
MS (+) : 510 [M+H]+.
MS (-) : 508 [M-H]-.
実施例2−17
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルペンタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.62 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 3H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 3H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 4H), 5.35-5.51 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.30-6.37 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.44 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルペンタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.62 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 3H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 3H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 4H), 5.35-5.51 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.30-6.37 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.44 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
実施例2−18
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45-0.69 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 5H), 2.75-2.91 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 5.37-5.50 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 2H), 11.37 (brs, 1H).
MS (+) : 446 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45-0.69 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 5H), 2.75-2.91 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 5.37-5.50 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 2H), 11.37 (brs, 1H).
MS (+) : 446 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M-H]-.
実施例2−19
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロヘキシル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.70 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 2H), 1.07-1.35 (m, 6H), 1.54-1.74 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.78-7.01 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロヘキシル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.70 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 2H), 1.07-1.35 (m, 6H), 1.54-1.74 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.78-7.01 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
実施例2−20
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(1−エチルシクロプロピル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.38-0.41 (m, J=2.5 Hz, 4H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 5H), 1.18 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 4H), 5.46-5.51 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.38 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(1−エチルシクロプロピル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.38-0.41 (m, J=2.5 Hz, 4H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 5H), 1.18 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 4H), 5.46-5.51 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.38 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
実施例2−21
[4−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44-0.69 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.34-5.49 (m, 1H), 6.44 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H).
MS (+) : 492 [M+H]+.
MS (-) : 490 [M-H]-.
[4−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44-0.69 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.34-5.49 (m, 1H), 6.44 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H).
MS (+) : 492 [M+H]+.
MS (-) : 490 [M-H]-.
実施例2−22
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(1−メチルシクロプロピル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43-0.47 (m, 2H), 0.53-0.60 (m, 4H), 0.78-0.83 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 4H), 5.38-5.44 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.29 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(1−メチルシクロプロピル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43-0.47 (m, 2H), 0.53-0.60 (m, 4H), 0.78-0.83 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 4H), 5.38-5.44 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.29 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
実施例2−23
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メトキシフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.61 (m, 2H), 0.75 - 0.88 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 4H), 1.60 - 1.71 (m, 4H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.30 - 2.44 (m, 1H), 2.94 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.22 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.37 - 5.56 (m, 3H), 6.40 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 490 [M+H]+.
MS (-) : 488 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メトキシフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.61 (m, 2H), 0.75 - 0.88 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 4H), 1.60 - 1.71 (m, 4H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.30 - 2.44 (m, 1H), 2.94 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.22 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.37 - 5.56 (m, 3H), 6.40 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 490 [M+H]+.
MS (-) : 488 [M-H]-.
実施例2−24
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロヘキシル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.65 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.08-1.70 (m, 10H), 2.04-2.20 (m, 2H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.89 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H).
MS (+) : 474 [M+H]+.
MS (-) : 472 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロヘキシル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.65 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.08-1.70 (m, 10H), 2.04-2.20 (m, 2H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.89 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H).
MS (+) : 474 [M+H]+.
MS (-) : 472 [M-H]-.
実施例2−25
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−2−メトキシフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を薄桃色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.61 (m, 2H), 0.74 - 0.90 (m, 2H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.91 - 2.01 (m, 1H), 2.19 - 2.26 (m, 1H), 2.87 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.43 - 5.48 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.31 - 6.35 (m, 1H), 6.63 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.83 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−2−メトキシフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を薄桃色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.61 (m, 2H), 0.74 - 0.90 (m, 2H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.91 - 2.01 (m, 1H), 2.19 - 2.26 (m, 1H), 2.87 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.43 - 5.48 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.31 - 6.35 (m, 1H), 6.63 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.83 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
実施例2−26
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メトキシフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 2H), 0.76 - 0.87 (m, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 1.91 - 2.04 (m, 5H), 2.80 - 2.93 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.53 - 6.60 (m, 2H), 6.60 - 6.64 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.3 (brs, 1H).
MS (+) : 476 [M+H]+.
MS (-) : 474 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メトキシフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 2H), 0.76 - 0.87 (m, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 1.91 - 2.04 (m, 5H), 2.80 - 2.93 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.53 - 6.60 (m, 2H), 6.60 - 6.64 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.3 (brs, 1H).
MS (+) : 476 [M+H]+.
MS (-) : 474 [M-H]-.
実施例2−27
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 0.72-0.84 (m, 4H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.83 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 11.19 (brs, 1H).
MS (+) : 432 [M+H]+.
MS (-) : 430 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 0.72-0.84 (m, 4H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.83 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 11.19 (brs, 1H).
MS (+) : 432 [M+H]+.
MS (-) : 430 [M-H]-.
実施例2−28
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.58 (m, 2H), 0.60-0.64 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 4H), 1.22-1.31 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 5.38-5.46 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.87 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=10.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.3 (brs, 1H).
MS (+) : 450 [M+H]+.
MS (-) : 448 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.58 (m, 2H), 0.60-0.64 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 4H), 1.22-1.31 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 5.38-5.46 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.87 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=10.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.3 (brs, 1H).
MS (+) : 450 [M+H]+.
MS (-) : 448 [M-H]-.
実施例2−29
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−エチルペンタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.59 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.4 Hz, 6H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 4H), 5.36-5.44 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.30 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.46 (brs, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−エチルペンタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.59 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.4 Hz, 6H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 4H), 5.36-5.44 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.30 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.46 (brs, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
実施例2−30
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロヘキシル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.67 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.07-1.68 (m, 10H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.88 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (-) : 490 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロヘキシル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.67 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.07-1.68 (m, 10H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.88 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (-) : 490 [M-H]-.
実施例2−31
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3,3−ジメチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.67 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.07-1.68 (m, 8H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.88 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3,3−ジメチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.67 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.07-1.68 (m, 8H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.88 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
実施例2−32
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.64 (m, 2H), 0.76-0.88 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 5H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 5.37-5.51 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.57-6.65 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.64 (m, 2H), 0.76-0.88 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 5H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 5.37-5.51 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.57-6.65 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
実施例2−33
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロヘキシル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メトキシフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を薄桃色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 - 0.58 (m, 2 H), 0.79 - 0.82 (m, 2 H), 1.03 - 1.28 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 4 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.98 - 3.04 (m, 2 H), 3.10 - 3.15 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 5.43 - 5.47 (m, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 6.34 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 11.28 (brs, 1 H).
MS (+) : 504 [M+H]+.
MS (-) : 502 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロヘキシル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−メトキシフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を薄桃色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 - 0.58 (m, 2 H), 0.79 - 0.82 (m, 2 H), 1.03 - 1.28 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 4 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.98 - 3.04 (m, 2 H), 3.10 - 3.15 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 5.43 - 5.47 (m, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 6.34 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 11.28 (brs, 1 H).
MS (+) : 504 [M+H]+.
MS (-) : 502 [M-H]-.
実施例2−34
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.61 (m, 2 H), 0.77 - 0.86 (m, 2 H), 1.37 - 1.50 (m, 4 H), 1.61 - 1.70 (m, 4 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 5.35 - 5.48 (m, 1 H), 6.06 - 6.13 (m, 1 H), 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H).
MS (+) : 492 [M+H]+.
MS (-) : 490 [M-H]-.
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.61 (m, 2 H), 0.77 - 0.86 (m, 2 H), 1.37 - 1.50 (m, 4 H), 1.61 - 1.70 (m, 4 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 5.35 - 5.48 (m, 1 H), 6.06 - 6.13 (m, 1 H), 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H).
MS (+) : 492 [M+H]+.
MS (-) : 490 [M-H]-.
実施例2−35
[4−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54 - 0.59 (m, 2 H), 0.76 - 0.85 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 4 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.71 - 2.76 (m, 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 3.72 - 3.84 (m, 2 H), 4.58 (brs, 2 H), 5.41 (brs, 1 H), 6.36 - 6.43 (m, 1 H), 6.84 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 11.36 (brs, 1 H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
[4−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54 - 0.59 (m, 2 H), 0.76 - 0.85 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 4 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.71 - 2.76 (m, 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 3.72 - 3.84 (m, 2 H), 4.58 (brs, 2 H), 5.41 (brs, 1 H), 6.36 - 6.43 (m, 1 H), 6.84 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 11.36 (brs, 1 H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
実施例2−36
{4−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 - 0.60 (m, 2 H), 0.79 - 0.84 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.92 - 2.98 (m, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.59 - 3.64 (m, 1 H), 3.68 - 3.72 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 4.69 (brs, 2 H), 5.43 (brs, 1 H), 6.40 - 6.44 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 1 H), 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.20 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
{4−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 - 0.60 (m, 2 H), 0.79 - 0.84 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.92 - 2.98 (m, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.59 - 3.64 (m, 1 H), 3.68 - 3.72 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 4.69 (brs, 2 H), 5.43 (brs, 1 H), 6.40 - 6.44 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 1 H), 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.20 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
実施例2−37
(2R)−2−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.22-1.81 (m, 8H), 1.90 (d, J=7.30 Hz, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 5.37 (q, J=7.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.80-7.01 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
(2R)−2−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.22-1.81 (m, 8H), 1.90 (d, J=7.30 Hz, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 5.37 (q, J=7.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.80-7.01 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
実施例2−38
(2S)−2−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.22-1.81 (m, 8H), 1.90 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 5.37 (q, J=7.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.80-7.01 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
(2S)−2−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.22-1.81 (m, 8H), 1.90 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 5.37 (q, J=7.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.80-7.01 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
実施例2−39
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.69 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 4H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 6H), 3.86-3.93 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.87 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
MS (+) : 509 [M+H]+.
MS (-) : 507 [M-H]-.
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.69 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 4H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 6H), 3.86-3.93 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.87 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
MS (+) : 509 [M+H]+.
MS (-) : 507 [M-H]-.
実施例2−40
[3−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.60 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.39-5.46 (m, 1H), 6.35 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS (+) : 467 [M+H]+.
MS (-) : 465 [M-H]-.
[3−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.60 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.39-5.46 (m, 1H), 6.35 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS (+) : 467 [M+H]+.
MS (-) : 465 [M-H]-.
実施例2−41
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−5−フルオロ−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 4H), 1.59-1.70 (m, 4H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 5.30-5.40 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.58 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.4 (brs, 1H).
MS (+) : 492 [M+H]+.
MS (-) : 490 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−5−フルオロ−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 4H), 1.59-1.70 (m, 4H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 5.30-5.40 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.58 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.4 (brs, 1H).
MS (+) : 492 [M+H]+.
MS (-) : 490 [M-H]-.
実施例2−42
[5−(2−{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]−5−フルオロ−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.44 (d, J=3.3 Hz, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 5.33-5.41 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.55 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=10.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.45 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]−5−フルオロ−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.44 (d, J=3.3 Hz, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 5.33-5.41 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.55 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=10.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.45 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
実施例2−43
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−3−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.05-0.09 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H), 0.71-0.78 (m, 1H), 0.79-0.86 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 4H), 5.44-5.50 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.57-6.63 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.49 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−3−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.05-0.09 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H), 0.71-0.78 (m, 1H), 0.79-0.86 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 4H), 5.44-5.50 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.57-6.63 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.49 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
実施例2−44
[5−(2−{4−[(1E)−3−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)プロパ−1−エン−1−イル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.04-0.08 (m, 2H), 0.37-0.43 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 0.70-0.78 (m, 1H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.57 (brs, 2H), 6.48-6.58 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 460 [M+H]+.
MS (-) : 458 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(1E)−3−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)プロパ−1−エン−1−イル]−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.04-0.08 (m, 2H), 0.37-0.43 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 0.70-0.78 (m, 1H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.57 (brs, 2H), 6.48-6.58 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 460 [M+H]+.
MS (-) : 458 [M-H]-.
実施例2−45
{3−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63-0.69 (m, 2H), 0.95-1.02 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.97 (s, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
{3−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63-0.69 (m, 2H), 0.95-1.02 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.97 (s, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
実施例2−46
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.50-0.57 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 0.80-0.87 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.42 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
MS (+) : 465 [M+H]+.
MS (-) : 463 [M-H]-.
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.50-0.57 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 0.80-0.87 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.42 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
MS (+) : 465 [M+H]+.
MS (-) : 463 [M-H]-.
実施例2−47
(2R)−2−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 (d, J=5.0 Hz, 2H), 0.93-1.04 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 4H), 1.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 1H), 3.19-3.49 (m, 6H), 3.89 (d, J=11.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76-6.97 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.29 (brs, 1H).
MS (+) : 524 [M+H]+.
MS (-) : 522 [M-H]-.
(2R)−2−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 (d, J=5.0 Hz, 2H), 0.93-1.04 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 4H), 1.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 1H), 3.19-3.49 (m, 6H), 3.89 (d, J=11.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76-6.97 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.29 (brs, 1H).
MS (+) : 524 [M+H]+.
MS (-) : 522 [M-H]-.
実施例2−48
2−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]−2−メチルプロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.93-1.02 (m, 2H), 1.23-1.52 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 1H), 3.17-3.44 (m, 6H), 3.84-3.96 (m, 2H), 5.88 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 2H), 7.07 (dd, J=7.5, 0.5 Hz, 1H).
MS (+) : 538 [M+H]+.
MS (-) : 536 [M-H]-.
2−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]−2−メチルプロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.93-1.02 (m, 2H), 1.23-1.52 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 1H), 3.17-3.44 (m, 6H), 3.84-3.96 (m, 2H), 5.88 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 2H), 7.07 (dd, J=7.5, 0.5 Hz, 1H).
MS (+) : 538 [M+H]+.
MS (-) : 536 [M-H]-.
実施例2−49
4−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]ブタン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.62-0.67 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 2H), 1.41-1.70 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 5.89 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.55 (brs, 1H).
MS (+) : 538 [M+H]+.
MS (-) : 536 [M-H]-.
4−[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]ブタン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.62-0.67 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 2H), 1.41-1.70 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 5.89 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.55 (brs, 1H).
MS (+) : 538 [M+H]+.
MS (-) : 536 [M-H]-.
実施例2−50
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58-0.70 (m, 4H), 0.84-0.93 (m, 2H), 0.94-1.03 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 5.55-5.58 (m, 1H), 6.31-6.36 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58-0.70 (m, 4H), 0.84-0.93 (m, 2H), 0.94-1.03 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 5.55-5.58 (m, 1H), 6.31-6.36 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
実施例2−51
[3−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.60 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.37-5.47 (m, 1H), 6.08-6.13 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 11.40 (brs, 1H).
MS (+) : 466 [M+H]+.
MS (-) : 464 [M-H]-.
[3−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.60 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.37-5.47 (m, 1H), 6.08-6.13 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 11.40 (brs, 1H).
MS (+) : 466 [M+H]+.
MS (-) : 464 [M-H]-.
実施例2−52
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.62 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.35-5.48 (m, 1H), 6.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.36-6.43 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.62 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.35-5.48 (m, 1H), 6.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.36-6.43 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
実施例2−53
{3−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.62 (m, 2H), 0.76-0.88 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.37-5.51 (m, 1H), 6.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.47 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
{3−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.62 (m, 2H), 0.76-0.88 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.37-5.51 (m, 1H), 6.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.47 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
実施例2−54
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−5−フルオロ−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.50 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.44 (brs, 1H).
MS (+) : 466 [M+H]+.
MS (-) : 464 [M-H]-.
[5−(2−{4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]−5−フルオロ−2−メチルフェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.50 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.44 (brs, 1H).
MS (+) : 466 [M+H]+.
MS (-) : 464 [M-H]-.
実施例2−55
4−[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]ブタン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.62-0.66 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.54 (brs, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
4−[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]ブタン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.62-0.66 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.54 (brs, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
実施例2−56
1−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.61 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 1.31-1.51 (m, 4H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 1H), 3.12 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H).
MS (+) : 444 [M+H]+
1−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.61 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 1.31-1.51 (m, 4H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 1H), 3.12 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H).
MS (+) : 444 [M+H]+
実施例2−57
[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 4H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.83-5.90 (m, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.19 (brs, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロプロピル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 4H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.83-5.90 (m, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.19 (brs, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
実施例2−58
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56-0.63 (m, 2H), 0.80-0.91 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 2H), 5.53-5.63 (m, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.51-6.57 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.47 (brs, 1H).
MS (+) : 472 [M+H]+.
MS (-) : 470 [M-H]-.
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56-0.63 (m, 2H), 0.80-0.91 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 2H), 5.53-5.63 (m, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.51-6.57 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.47 (brs, 1H).
MS (+) : 472 [M+H]+.
MS (-) : 470 [M-H]-.
実施例2−59
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−4−メチルペンタ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.70-0.77 (m, 2H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.98-1.05 (m, 2H), 1.62-2.19 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H).
MS (+) : 484 [M+H]+.
MS (-) : 482 [M-H]-.
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−4−メチルペンタ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.70-0.77 (m, 2H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.98-1.05 (m, 2H), 1.62-2.19 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H).
MS (+) : 484 [M+H]+.
MS (-) : 482 [M-H]-.
実施例2−60
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ペンタ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60-1.08 (m, 9H), 1.34-1.49 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.14 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.52-6.76 (m, 3H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H).
MS (+) : 470 [M+H]+.
MS (-) : 468 [M-H]-.
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ペンタ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60-1.08 (m, 9H), 1.34-1.49 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.14 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.52-6.76 (m, 3H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H).
MS (+) : 470 [M+H]+.
MS (-) : 468 [M-H]-.
実施例2−61
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57-0.62 (m, 2H), 0.81-0.87 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 2H), 5.51-5.58 (m, 3H), 5.68-5.72 (m, 2H), 6.44-6.51 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 458 [M+H]+.
MS (-) : 456 [M-H]-.
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57-0.62 (m, 2H), 0.81-0.87 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 2H), 5.51-5.58 (m, 3H), 5.68-5.72 (m, 2H), 6.44-6.51 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 458 [M+H]+.
MS (-) : 456 [M-H]-.
以下に、実施例2−2〜2−61の構造を示す。
実施例2−62
[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−イミダゾール−1−イル]酢酸
[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−イミダゾール−1−イル]酢酸
(2)2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェノール(440mg)、[5−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]酢酸エチル(329mg)、トリフェニルホスフィン(624mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、室温下、アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9M、1.25mL)を滴下し、室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)にて精製し、エチル [5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセタート(328mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)エチル[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセタート(328mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に、ヨウ化カリウム(269mg)、クロロトリメチルシラン(239μL)を加えて、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→95:5)で精製し、エチル[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセタート(268mg)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
(4)エチル[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−イミダゾール−1−イル]アセタート(268mg)にテトラヒドロフラン(3.0mL)、メタノール(3.0mL)を加え、室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(2.6mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取HPLC(SunFireTM PrepC18 50x30mm column,0.1%TFA in H2O/0.1%TFA in MeCN=90/10→10/90,50 mL/min.)にて精製した。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加え析出した粉末をろ取し、表題化合物(16mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.52-0.60 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.55-1.72 (m, 4H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.36-5.45 (m, 1H), 6.42 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
実施例2−63
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]酢酸
[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]酢酸
(2)窒素ガス雰囲気下、参考例1−2で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジン(1.0g)の1,4−ジオキサン(10mL)−水(1mL)に、3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパンニトリル(1.4g)、トリ(2−フリル)ホスフィン(0.43g)、炭酸セシウム(2.0g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.28g)を加えて、90℃で8時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)で精製し、3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパンニトリル(1.2g)を黄色油状物質として得た。
(3)3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパンニトリル(0.40g)のメタノール(4.0mL)溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.2g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液を濃縮、乾燥して得られた固形物にクロロホルム(2.0mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)を加え、0℃でトリエチルアミン(0.41mL)、2−クロロ−3−オキソプロパン酸エチル(0.30g)を加え、室温で1日撹拌した後、80℃にて8時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30)で精製し、エチル[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]酢酸(0.14g)を無色油状物質として得た。
(4)エチル[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]酢酸(0.14g)のアセトニトリル(4.1mL)溶液に、ヨウ化カリウム(0.13g)、クロロトリメチルシラン(95μL)を加えて、50℃で1時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→10:90)で精製し、エチル[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]酢酸(95mg)を無色固体として得た。
(5)エチル[3−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]酢酸(92mg)にテトラヒドロフラン(0.81mL)、メタノール(0.81mL)を加え、0℃で2M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、室温で1日撹拌した。反応液に1M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→85:15)で精製し、表題化合物(53mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.69 (m, 2H), 0.93-1.01 (m, 2H), 1.23-1.83 (m, 8H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.44- .57 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 6.00 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.92 - 7.09 (m, 4H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
実施例2−64
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
(2){5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸を含む混合物(800mg)のメタノール(8.0mL)溶液に室温下、硫酸(200μL)を加え1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層をケイソウ土に通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→酢酸エチル:メタノール=19:1)で精製し、メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル}エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(404mg、83%(2工程))を褐色油状物質として得た。
(3)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりにメチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)と同様の反応を実施して、メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(57.2mg、47%)を黄色油状物質として得た。
(4)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(57mg)のメタノール(1.1mL)溶液に室温下、1M水酸化ナトリウム水溶液(224μL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に1Mクエン酸水溶液を加え中和後、メタノールを留去した。水を加え、析出した固体をろ取、洗浄することにより表題化合物(46mg、84%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.72 (m, 2H), 0.93 - 1.05 (m, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 1H), 1.98 - 2.18 (m, 2H), 2.77 - 2.94 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.57 (m, 3H), 3.66 - 3.99 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.01 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.84 - 6.91 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.4Hz, 1H)
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
実施例2−65
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する代わりに[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸エチルを使用する以外は実施例2−64(3)(4)と同様の反応を実施して、表題化合物(34mg、49%(2工程))を桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.60-0.70 (m, 2H), 0.91-1.04 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 3H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.60-1.81 (m, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.34-2.52 (m, 1H), 3.31 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.5Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.84 (d, J =7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.4Hz, 1H), 11.24-11.57 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
実施例2−66
{5−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)プロピル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)プロピル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.61-0.71 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.07 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.29-3.39 (m, 1H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.00 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.17-6.30 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.04 (t, J=7.0Hz, 2H), 12.10-12.45 (brs, 1H).
MS (+) : 510 [M+H]+.
MS (-) : 508 [M-H]-.
実施例2−67
[5−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}ベンジル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}ベンジル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.6Hz, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
実施例2−68
{5−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)プロピル]−1H−テトラゾール−1−イル}酢酸
{5−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)プロピル]−1H−テトラゾール−1−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.62-0.75 (m, 2H), 0.94-1.06 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.42-2.60 (m, 4H), 2.88-3.01 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.50 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.72 (dd, J=15.6, 7.8Hz, 1H), 3.81 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 6.12 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
MS (+) : 510 [M+H]+.
MS (-) : 508 [M-H]-.
実施例2−69
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
[5−(2−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.63-0.69 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.23-1.78 (m, 8H), 2.08 (tt, J=8.6, 5.7Hz, 1H), 2.28-2.44 (m, 1H), 3.43 (s, 4H), 5.14 (s, 2H), 6.02 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.89 (d, J =7.8Hz, 1H), 7.09 (d, J =7.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 2H), 11.34-11.51 (brs, 1H), 16.29-16.48 (brs, 1H).
MS (+) : 528 [M+H]+.
MS (-) : 526 [M-H]-.
実施例2−70
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]プロパ−1−エン−1−イル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]プロパ−1−エン−1−イル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)エチル [5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル]−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]プロパ−1−エン−1−イル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(130mg)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、47%臭化水素酸(2mL)を加え、55℃で11時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→60:40)で精製した。得られた残渣にメタノール−水混合液を加え懸濁後、得られた固体をろ取し、表題化合物(13mg、11%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.59 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 3.51 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.76 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.23 (t, J=8.1Hz, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.38-5.55 (brs, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.86 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.5, 1.8Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8Hz, 1H), 11.40 - 11.62 (brs, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
実施例2−71
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル}エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する代わりにエチル [5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する以外は、実施例2−64(3)(4)と同様の反応を実施して、表題化合物(45.6mg、77%(2工程))を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.29-1.42 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 3H), 1.60-1.82 (m, 3H), 2.33-2.52 (m, 1H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.3Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.07 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.54 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.61 (d, J =7.0Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.0, 7.4Hz, 1H), 11.28-11.57 (brs, 1H).
MS (+) : 454 [M+H]+.
MS (-) : 452 [M-H]-.
実施例2−72
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[5−(ジメチルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[5−(ジメチルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (m, 3H), 1.60 (m, 5H) , 2.11 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.25 (t, J=1.7Hz, 1H), 5.64 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.05 (d, J=10.5Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.5Hz, 1H), 11.14 - 11.48 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
実施例2−73
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[5−(ジメチルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[5−(ジメチルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.23-1.38 (m, 2H), 1.44-1.80 (m, 6H), 2.41 (td, J=16.4, 8.5Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.4Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.92 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.91 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 11.08-11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
MS (-) : 495 [M-H]-.
実施例2−74
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−シクロペンチルエテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−シクロペンチルエテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)エチル [5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する代わりに[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−シクロペンチルエテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸エチルを使用する以外は実質的に実施例2−71(2)と同様の反応を実施して、表題化合物(4.0mg、9%(2工程))を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (m, 8H), 2.42 (m, 1H), 3.31 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.07 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 488 [M+H]+.
MS (-) : 486 [M-H]-.
実施例2−75
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[5−(4−ヒドロキシブチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[5−(4−ヒドロキシブチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
(2)エチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[5−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル]−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(60mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に5%パラジウム−活性炭素(NEs−5DR、18mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で7時間撹拌した。5%パラジウム−活性炭素をセライト(登録商標)でろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:5→10:13)で精製し、エチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[5−(4−ヒドロキシブチル)−6−メトキシピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(62mg、quant.)を無色油状物質として得た。
(3)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル}エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する代わりにエチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[5−(4−ヒドロキシブチル)−6−メトキシピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する以外は実質的に実施例2−64(3)(4)と同様の反応を実施して、表題化合物 (16.1mg、31%(2工程))を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.24-1.39 (m, 2H), 1.43-1.79 (m, 10H), 2.42 (dd, J=16.4, 8.2Hz, 1H), 2.56 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.71 (t, J=5.9Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.01 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.40 (d, J =7.4Hz, 1H).
MS (+) : 526 [M+H]+.
MS (-) : 524 [M-H]-.
実施例2−76
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.64 (m, 6H), 2.43 (quint, J=8.5, 8.5Hz, 1H), 2.55 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.00 (d, J=10.5Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5Hz, 1H), 11.05 - 11.70 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
実施例2−77
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[6−オキソ−5−(プロパン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−2−シクロペンチル−1−[6−オキソ−5−(プロパン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.57 (m, 8H), 2.43 (m, 1H), 3.15 (sept, J=6.9Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.46 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.00 (d, J=10.5Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5Hz, 1H), 11.10 - 11.65 (brs, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
実施例2−78
[5−(2−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりにエチル [5−(2−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)と同様の反応を実施して、分取HPLCカラム(CHIRALPAK IE(I.D.20mm x Length250mm、Daicel Corporation)、40℃、10mL/min、ヘキサン:エタノール=80:20→50:50)で分離し、第一の画分を濃縮することで、[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸エチルのうちの一方のエナンチオマー(A)(93mg、23%)を得た。また第二の画分を濃縮することで、[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸エチルのうちのもう一方のエナンチオマー(B)(80mg、20%)を得た。
(3)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する代わりに、[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸エチルのうちの一方のエナンチオマー(A)(93mg)を使用する以外は、実質的に実施例2−64(4)と同様の反応を実施し、表題化合物(81mg、92%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm : 0.99-1.14 (m, 2H), 1.39-1.79 (m, 7H), 1.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.16-3.41 (m, 4H), 3.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04-5.23 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H).
実施例2−79
[5−(2−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.00-1.14 (m, 2H), 1.37-1.79 (m, 7H), 1.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17-3.41 (m, 4H), 3.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 29.5, 16.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H).
実施例2−80
[5−(2−{2−クロロ−4−[1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−シクロペンチルエチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−シクロペンチルエチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (m, 3H), 1.67 (m, 6H), 1.87 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.71 (t, J=7.5Hz, 1H), 5.10 (d, J=16.5Hz, 1H), 5.20 (d, J=17.0Hz, 1H), 6.41(d, J=8.1Hz, 1H), 6.65(d, J=8.7Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 490 [M+H]+.
MS (-) : 488 [M-H]-.
実施例2−81
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
(2)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりにメチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(50mg)を使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)、実施例2−64(4)と同様の反応を順次実施して、表題化合物(17mg、38%(2工程))を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.66 (m, 2H), 0.75-0.91 (m, 2H), 1.70-2.35 (m, 5H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.75-3.95 (m, 1H), 5.47 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.43 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.5, 7.7Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 10.50-12.50 (brs, 1H).
MS (+) : 509 [M+H]+.
MS (-) : 507 [M-H]-.
実施例2−82
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−1H−テトラゾール−1−イル}酢酸
{5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エチル]−1H−テトラゾール−1−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.66 (m, 2H), 0.76-0.92 (m, 2H), 1.70-2.40 (m, 5H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.75-3.95 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.49 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.44 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 10.50-12.50 (brs, 1H).
MS (+) : 509 [M+H]+.
MS (-) : 507 [M-H]-.
実施例2−83 2−84
{5−[2−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[2−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
(2)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに(5R)−5−[2−{3−クロロ−4−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エチル]ピロリジン−2−オンを使用する以外は、実質的に実施例2−81(1)、実施例1−7(3)と同様の反応を順次実施して、分取HPLCカラム(CHIRALPAK IB(I.D.20mm x Length250mm、Daicel Corporation)、40℃、10mL/min、ヘキサン:エタノール=70:30→60:40)で分離し、第一の画分を濃縮することで、{5−[2−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸メチルのうちの一方のエナンチオマー(A)(18mg)を得た。また第二の画分を濃縮することで、{5−[2−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸メチルのうちのもう一方のエナンチオマー(B)(16mg)を得た。
(3)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する代わりに{5−[2−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸メチルのうちの一方のジアステレオマー(A)を使用する以外は、実質的に実施例2−64(4)と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のジアステレオマー(A)(16mg、88%)を無色固体として得た。また、{5−[2−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸メチルのうちのもう一方のジアステレオマー(B)使用する以外は、実質的に実施例2−64(4)と同様の反応を実施して、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマー(B)(12mg、81%)を桃色固体としてそれぞれ得た。
ジアステレオマー(A)
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.56-0.64 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 2H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 3H), 3.19 (s, 4H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.89 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.31 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.34 (d, J=1.2Hz, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
ジアステレオマー(B)
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 2H), 1.73-1.98 (m, 2H), 2.13-2.36 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.89 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.47 (d, J=2.0Hz, 2H), 6.29 (dd, J=7.2, 1.8Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.33 (s, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
実施例2−85
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)エチル [5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル]−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]プロパ−1−エン−1−イル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する代わりにエチル [5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(68mg)を使用する以外は、実質的に実施例2−70(2)と同様の反応を実施して、表題化合物(12mg、20%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.58-0.65 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.75-2.91 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 4H), 3.54 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.68-3.84 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.85 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.27 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
実施例2−86 2−87
{5−[2−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]エチル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[2−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]エチル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
ジアステレオマー(A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.73 (m, 2H), 0.92 - 1.02 (m, 2H), 1.42 - 2.12 (m, 6H), 3.12 - 3.43 (m, 5H), 3.58 - 3.76 (m, 3H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 5.07 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.21 (d, J=16.4Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.4Hz, 1H)
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
ジアステレオマー(B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60 - 0.74 (m, 2H), 0.92 - 1.03 (m, 2H), 1.46 - 2.13 (m, 6H), 3.15 - 3.47 (m, 5H), 3.58 - 3.72 (m, 2H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 5.08 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.19 (d, J=16.3Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.83 - 6.93 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
実施例2−88 2−89
[5−(2−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−(2−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
エナンチオマー(A)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.58 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.59 (m, 7H), 2.01 (m, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.83 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.29 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.30 (s, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
エナンチオマー(B)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.59 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.60 (m, 7H), 1.98 (m, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.83 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.29 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.29 (s, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
実施例2−90
{5−[(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60 - 0.75 (m, 2H), 0.92 - 1.07 (m, 2H), 1.66 - 1.82 (m, 1H), 1.99 - 2.19 (m, 2H), 2.91 - 3.09 (m, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.68 - 4.02 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.02 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.50 - 6.59 (m, 1H), 6.80 - 7.02 (m, 4H), 7.06 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
実施例2−91
{5−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
(2)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する代わりに{5−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例2−64(3)(4)と同様の反応を実施して、表題化合物(38mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.71 (m, 2H), 0.93 - 1.03 (m, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 1H), 2.00 - 2.16 (m, 2H), 2.87 - 3.03 (m, 1H), 3.49 (dd, J=8.6, 6.9Hz, 1H), 3.68 - 3.88 (m, 2H), 3.93 (dt, J=4.5, 8.6Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.03 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
実施例2−92
{5−[(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−2−メチルフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−2−メチルフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
(2)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する代わりに{5−[(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−2−メチルフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例2−64(3)(4)と同様の反応を実施して、表題化合物(45mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.75 (m, 2H), 0.85 - 1.10 (m, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 1H), 2.00 - 2.20 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.90 - 3.20 (m, 1H), 3.40 - 3.60 (m, 1H), 3.65 - 4.00 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.65 - 6.75 (m, 2H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 478 [M+H]+.
MS (-) : 476 [M-H]-.
実施例2−93
[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する代わりに[5−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例2−64(4)と同様の反応を実施して、表題化合物(31mg、65%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.93 (m, 2H), 1.30 - 1.80 (m, 8H), 1.90 - 2.10 (m, 1H), 2.20 - 2.45 (m, 1H), 5.43 (d, J=6.9Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.41 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 1H), 7.18 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.6Hz, 1H)
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
実施例2−94
(5−{[4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
(5−{[4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.95 (m, 2H), 1.65 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 2.10 (m, 2H), 2.55 - 2.80 (m, 1H), 3.40 - 3.90 (m, 4H), 5.30 - 5.50 (m, 1H), 5.63 (d, J=5.7Hz, 2H), 5.75 (d, J=6.1Hz, 2H), 6.35 - 6.55 (m, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.65 (m, 2H).
MS (+) : 532 [M+H]+.
MS (-) : 530 [M-H]-.
実施例2−95
1−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.61 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 2H), 1.32-1.53 (m, 4H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 5.40 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.43 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.12-11.65 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
実施例2−96
[4−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
[4−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]酢酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.31(s, 2H), 5.42 (m, 1H), 6.41 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.18 - 11.44 (brs, 1H), 13.20 - 13.52 (brs, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
実施例2−97
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)エチル [5−(2−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル]−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]プロパ−1−エン−1−イル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する代わりにエチル [5−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する以外は実質的に実施例2−70(2)と同様の反応を実施して、表題化合物(55mg、43%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 3.57 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.93 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.31 (t, J=8.0Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.28 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.1Hz, 1H).
MS (+) : 527 [M+H]+.
MS (-) : 525 [M-H]-.
実施例2−98
{5−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.56-0.70 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.20-2.50 (m, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
実施例2−99
{5−[(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−フルオロフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−フルオロフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.50-0.70 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 2H), 1.85-2.10 (m, 2H), 2.15-2.50 (m, 3H), 4.10-4.35 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.86 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.20-6.35 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.36 (t, J=8.0Hz, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
実施例2−100
{5−[(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.70 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 2H), 1.85-2.10 (m, 2H), 2.15-2.50 (m, 3H), 4.10-4.35 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.91 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.05-7.26 (m, 4H).
MS (+) : 477 [M+H]+.
MS (-) : 475 [M-H]-.
実施例2−101 2−102
{5−[(4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]エチル}−2−メチルフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[(4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]エチル}−2−メチルフェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
ジアステレオマー(A)
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.58-0.69 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.41-1.56 (m, 1H), 1.87-2.09 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 3H), 3.78-3.87 (m, 1H), 5.27 (dd, J=29.3, 17.0Hz, 2H), 5.55 (dd, J=17.6, 13.5Hz, 2H), 6.38 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.68 (dd, J=5.1, 3.1Hz, 2H), 6.85 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
ジアステレオマー(B)
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.59-0.67 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.85-2.11 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 25.8, 16.8 Hz, 2H), 5.55 (dd, J=16.4, 13.5Hz, 2H), 6.36 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.70 (d, J=4.1Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.4Hz, 1H), 10.56-11.15 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
実施例2−103 2−104
{5−[(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]エチル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
{5−[(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]エチル}フェノキシ)メチル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
ジアステレオマー(A)
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.58-0.77 (m, 2H), 0.93-1.09 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.49 (s, 1H), 1.81-2.15 (m, 5H), 3.22-3.34 (m, 1H), 3.57-3.76 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 1H), 5.28 (dd, J=31.9, 16.8Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.36 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
MS (+) : 500 [M+H]+.
MS (-) : 498 [M-H]-.
ジアステレオマー(B)
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.57-0.75 (m, 2H), 0.92-1.04 (m, 2H), 1.21-1.36 (m, 1H), 1.38-1.54 (m, 1H), 1.82-2.13 (m, 4H), 3.24-3.41 (m, 1H), 3.55-3.72 (m, 2H), 3.74-3.95 (m, 2H), 5.21-5.44 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.35 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 500 [M+H]+.
MS (-) : 498 [M-H]-.
実施例2−105 2−106
[5−({4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルフェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−({4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルフェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)エチル [5−(2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}エチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する代わりにエチル [5−({4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−2−メチルフェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタートを使用する以外は実質的に実施例2−78(1)〜(3)と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のエナンチオマー(A)(59mg、19%(3工程))を無色固体として得た。また、表題化合物のうちのもう一方のエナンチオマー(B)(60mg、20%(3工程))を無色固体として得た。
エナンチオマー(A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.54 - 0.74 (m, 2H), 0.85 - 1.15 (m, 4H), 1.35 - 1.78 (m, 7H), 1.80 - 1.93 (m, 2H), 1.98 - 2.10 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.67 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.15 - 5.36 (m, 2H), 5.45 - 5.60 (m, 2H), 6.38 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.60 - 6.73 (m, 2H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 478 [M+H]+.
MS (-) : 476 [M-H]-.
エナンチオマー(B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.70 (m, 2H), 0.85 - 1.15 (m, 4H), 1.35 - 1.79 (m, 7H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.97 - 2.10 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.68 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.22 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.30 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.5Hz, 1H), 5.57 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.60 - 6.72 (m, 2H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 478 [M+H]+.
MS (-) : 476 [M-H]-.
実施例2−107 2−108
[5−({2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
[5−({2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
(2)メチル {5−[2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)エチル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを使用する代わりに[5−({2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸エチルのうちの一方のエナンチオマー(A)(72mg)を使用する以外は、実質的に実施例2−64(4)と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のエナンチオマー(A)(59mg、87%)を無色固体として得た。また、[5−({2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}メチル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸エチルのうちのもう一方のエナンチオマー(B)(67mg)を使用し、同様の反応を行うことで、表題化合物のうちのもう一方のエナンチオマー(B)(67mg、88%)を無色固体として得た。
エナンチオマー(A)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.75 (m, 2H), 0.85 - 1.18 (m, 4H), 1.33 - 1.95 (m, 9H), 1.98 - 2.15 (m, 1H), 3.69 (t, J=7.6Hz, 1H), 5.15 - 5.38 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.39 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.59 - 6.72 (m, 1H), 6.85 - 6.97 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
エナンチオマー(B)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.75 (m, 2H), 0.80 - 1.15 (m, 4H), 1.30 - 1.95 (m, 9H), 1.96 - 2.13 (m, 1H), 3.69 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.21 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.31 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.39 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.80 - 7.00 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
実施例2−109
{4−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}酢酸
{4−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}酢酸
(2)(5R)−5−[(E)−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(270mg)のアセトン(3mL)溶液に、室温下、炭酸カリウム(291mg)及び1−ブロモ−2−プロピン(0.11mL)を加えた後、同温で2日間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、(5R)−5−[(E)−2−[3−クロロ−4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(223mg、75%)を淡黄色油状物質として得た。
(3)(5R)−5−[(E)−2−[3−クロロ−4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(222mg)のトルエン(4mL)溶液に、室温下、2−アジド酢酸エチル(0.055mL)及び塩化銅(I)(5mg)を加えた後、同温で9時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、エチル {4−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセタート(135mg、47%)を無色固体として得た。
(4)(5R)−5−[(E)−2−{3−クロロ−4−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]フェニル}−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりにエチル {4−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}アセタート(135mg)を使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)、2−64(4)と同様の反応を順次実施して、表題化合物(80mg、65%(2工程))を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.70 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.15-2.50 (m, 3H), 4.05-4.30 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.88 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
MS (+) : 510 [M+H]+.
MS (-) : 508 [M-H]-.
実施例2−110
{3−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}ベンジル)スルファニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}酢酸
{3−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}ベンジル)スルファニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}酢酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.44 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 3.61 (ddd, J=8.1, 8.1, 8.1Hz, 1H), 3.69 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 5.04 (m, 2H), 5.42 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.41 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.35 - 11.90 (brs, 1H), 12.80 - 13.40 (brs, 1H).
MS (+) : 513 [M+H]+.
MS (-) : 511 [M-H]-.
実施例2−111
[3−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]ベンジル}スルファニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
[3−({2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]ベンジル}スルファニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.40 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.42 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.20 - 11.60 (brs, 1H), 12.00 - 13.35 (brs, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
実施例2−112
[3−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]ベンジル}スルファニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
[3−({2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]ベンジル}スルファニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]酢酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.51 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.74 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.22 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.46 (m, 4H), 5.38 - 5.54 (brs, 1H), 6.42 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.85 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.38 - 11.62 (brs, 1H).
MS (+) : 542 [M+H]+.
MS (-) : 540 [M-H]-.
実施例3−1
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
(2)4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸エチル(427mg)の1,4−ジオキサン(6mL)溶液に48%臭化水素酸(4mL)を加えて外温75℃で1時間撹拌した。反応液を氷冷しているところに2M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを12以上とし、これを酢酸エチルで洗浄した。水層を氷冷しているところに3M塩酸を加えてpHを2以下とし、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にクロロホルム‐メタノール(9:1)を僅かに加え、酢酸エチルを加えて粉末化し、表題化合物(154mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.66 (m, 2H), 0.94-0.99 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.23-2.39 (m, 3H), 2.42 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 5.95 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J=8.26 Hz, 1H), 6.63 (br.s, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4 Hz, 1H).
MS (+) : 441 [M+H]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用するか、あるいは代わりにそれぞれ対応するビニルブロミドを使用し、また参考例2−47で得られたボロン酸エステルを使用するか、あるいは代わりに対応するボロン酸を使用する以外は実質的に実施例3−1と同様の反応を実施して、実施例3−2〜3−37の化合物群を合成した。
実施例3−2
(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)酢酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 (td, J=5.47, 3.51 Hz, 2H), 0.80-0.87 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.87 (dt, J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 5.45 (brs, 1H), 6.39 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 379 [M+H]+.
(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)酢酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 (td, J=5.47, 3.51 Hz, 2H), 0.80-0.87 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.87 (dt, J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 5.45 (brs, 1H), 6.39 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 379 [M+H]+.
実施例3−3
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)酢酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H) 0.76 - 0.94 (m, 2 H) 1.79 - 2.25 (m, 5 H) 3.76 (s, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 5.41 - 5.55 (m, 1 H) 6.44 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.20 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H).
MS (+) : 413 [M+H]+.
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)酢酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H) 0.76 - 0.94 (m, 2 H) 1.79 - 2.25 (m, 5 H) 3.76 (s, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 5.41 - 5.55 (m, 1 H) 6.44 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.20 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H).
MS (+) : 413 [M+H]+.
実施例3−4
2−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−2−メチルプロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.60 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 5.44 (br. s, 1H), 6.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H).
MS (+) : 407 [M+H]+.
2−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−2−メチルプロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.60 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 5.44 (br. s, 1H), 6.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H).
MS (+) : 407 [M+H]+.
実施例3−5
2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−2−メチルプロパン酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.57 - 0.73 (m, 2 H) 0.85 - 1.02 (m, 2 H) 1.64 (s, 6 H) 1.91 - 2.13 (m, 2 H) 2.20 - 2.48 (m, 3 H) 4.09 - 4.26 (m, 1 H) 5.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.15 - 7.36 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
MS (+) : 441 [M+H]+.
2−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−2−メチルプロパン酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.57 - 0.73 (m, 2 H) 0.85 - 1.02 (m, 2 H) 1.64 (s, 6 H) 1.91 - 2.13 (m, 2 H) 2.20 - 2.48 (m, 3 H) 4.09 - 4.26 (m, 1 H) 5.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.15 - 7.36 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
MS (+) : 441 [M+H]+.
実施例3−6
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)(ジフルオロ)酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.56 - 0.71 (m, 2 H) 0.83 - 1.03 (m, 2 H) 1.90 - 2.12 (m, 2 H) 2.17 - 2.47 (m, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 1 H) 5.82 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
MS (+) : 449 [M+H]+.
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)(ジフルオロ)酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.56 - 0.71 (m, 2 H) 0.83 - 1.03 (m, 2 H) 1.90 - 2.12 (m, 2 H) 2.17 - 2.47 (m, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 1 H) 5.82 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
MS (+) : 449 [M+H]+.
実施例3−7
3−{4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.60 (m, 4H), 2.10 - 2.33 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m, 2H), 2.79 - 2.93 (m, 2H), 3.05 - 3.23 (m, 2H), 3.70 - 3.87 (m, 2H), 5.40 - 5.59 (m, 1H), 6.30 - 6.48 (m, 1H), 7.00 - 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.37 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 1H), 11.64 - 12.54 (brs, 2H).
MS (+) : 388 [M+H]+.
MS (-) : 386 [M-H]-.
3−{4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.60 (m, 4H), 2.10 - 2.33 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m, 2H), 2.79 - 2.93 (m, 2H), 3.05 - 3.23 (m, 2H), 3.70 - 3.87 (m, 2H), 5.40 - 5.59 (m, 1H), 6.30 - 6.48 (m, 1H), 7.00 - 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.37 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 1H), 11.64 - 12.54 (brs, 2H).
MS (+) : 388 [M+H]+.
MS (-) : 386 [M-H]-.
実施例3−8
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56-0.71 (m, 2H), 0.92-1.05 (m, 2H), 1.93-2.46 (m, 5H), 2.62-2.87 (m, 2H), 2.91-3.12 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 1H), 5.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.07-6.19 (m, 2H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H).
MS (+) : 393 [M+H]+.
MS (-) : 391 [M-H]-.
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56-0.71 (m, 2H), 0.92-1.05 (m, 2H), 1.93-2.46 (m, 5H), 2.62-2.87 (m, 2H), 2.91-3.12 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 1H), 5.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.07-6.19 (m, 2H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H).
MS (+) : 393 [M+H]+.
MS (-) : 391 [M-H]-.
実施例3−9
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.67 (m, 2H), 0.78-0.93 (m, 2H), 1.74-2.30 (m, 5H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.77-3.91 (m, 1H), 5.47 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 1H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H).
MS (+) : 427 [M+H]+.
MS (-) : 425 [M-H]-.
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.67 (m, 2H), 0.78-0.93 (m, 2H), 1.74-2.30 (m, 5H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.77-3.91 (m, 1H), 5.47 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 1H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H).
MS (+) : 427 [M+H]+.
MS (-) : 425 [M-H]-.
実施例3−10
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.91 - 2.09 (m, 1 H) 2.18 - 2.49 (m, 3 H) 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 5.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.08 - 7.19 (m, 1 H) 7.30 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 421 [M+H]+.
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.91 - 2.09 (m, 1 H) 2.18 - 2.49 (m, 3 H) 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 5.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.08 - 7.19 (m, 1 H) 7.30 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 421 [M+H]+.
実施例3−11
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−[6−オキソ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82-2.31 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.86-3.03 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 5.62 (brs, 1H), 6.49 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.11-7.23 (m, 1H), 7.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 11.70 (brs, 1H).
MS (+) : 453 [M+H]+.
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−[6−オキソ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82-2.31 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.86-3.03 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 5.62 (brs, 1H), 6.49 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.11-7.23 (m, 1H), 7.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 11.70 (brs, 1H).
MS (+) : 453 [M+H]+.
実施例3−12
3−(2−クロロ−4−{(E)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]−1−[6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 2.34 (m, 4H), 2.54 - 2.69 (m, 2H), 2.85 - 3.15 (m, 2H), 3.77 - 4.20 (m, 1H), 5.49 - 5.97 (m, 1H), 6.34 - 6.70 (m, 1H), 7.03 - 7.23 (m, 1H), 7.28 - 7.59 (m, 2H), 7.71 - 8.02 (m, 2H), 12.03 - 12.55 (m, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
3−(2−クロロ−4−{(E)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]−1−[6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 2.34 (m, 4H), 2.54 - 2.69 (m, 2H), 2.85 - 3.15 (m, 2H), 3.77 - 4.20 (m, 1H), 5.49 - 5.97 (m, 1H), 6.34 - 6.70 (m, 1H), 7.03 - 7.23 (m, 1H), 7.28 - 7.59 (m, 2H), 7.71 - 8.02 (m, 2H), 12.03 - 12.55 (m, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
実施例3−13
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.62 (m, 2H), 0.72 - 0.94 (m, 2H), 1.33 - 1.54 (m, 4H), 1.59 - 1.73 (m, 4H), 1.86 - 2.07 (m, 1H), 2.18 - 2.40 (m, 1H), 2.54 - 2.67 (m, 2H), 2.86 - 3.05 (m, 2H), 5.27 - 5.53 (m, 1H), 6.35 - 6.50 (m, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 1H), 7.27 - 7.51 (m, 1H).
MS (+) : 412 [M+H]+.
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.62 (m, 2H), 0.72 - 0.94 (m, 2H), 1.33 - 1.54 (m, 4H), 1.59 - 1.73 (m, 4H), 1.86 - 2.07 (m, 1H), 2.18 - 2.40 (m, 1H), 2.54 - 2.67 (m, 2H), 2.86 - 3.05 (m, 2H), 5.27 - 5.53 (m, 1H), 6.35 - 6.50 (m, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 1H), 7.27 - 7.51 (m, 1H).
MS (+) : 412 [M+H]+.
実施例3−14
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63 - 0.73 (m, 2 H) 0.97 - 1.07 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 1 H) 2.02 - 2.20 (m, 3 H) 2.76 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.89 (dd, J=17.4, 7.3 Hz, 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.75 - 4.03 (m, 3 H) 6.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63 - 0.73 (m, 2 H) 0.97 - 1.07 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 1 H) 2.02 - 2.20 (m, 3 H) 2.76 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.89 (dd, J=17.4, 7.3 Hz, 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.75 - 4.03 (m, 3 H) 6.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
実施例3−15
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−メチルフェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.68 (m, 2 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 1.81 - 2.23 (m, 5 H) 2.28 (s, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.73 - 2.90 (m, 2 H) 3.79 - 3.95 (m, 1 H) 5.39 - 5.50 (m, 1 H) 6.36 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H).
MS (+) : 407 [M+H]+.
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−メチルフェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.68 (m, 2 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 1.81 - 2.23 (m, 5 H) 2.28 (s, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.73 - 2.90 (m, 2 H) 3.79 - 3.95 (m, 1 H) 5.39 - 5.50 (m, 1 H) 6.36 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H).
MS (+) : 407 [M+H]+.
実施例3−16
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−フルオロフェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 0.73 - 0.89 (m, 2 H) 1.75 - 2.29 (m, 5 H) 2.52 - 2.63 (m, 2 H) 2.79 - 2.95 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 5.39 - 5.58 (m, 1 H) 6.42 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.92 - 7.11 (m, 2 H) 7.30 - 7.43 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H).
MS (+) : 411 [M+H]+.
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−フルオロフェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 0.73 - 0.89 (m, 2 H) 1.75 - 2.29 (m, 5 H) 2.52 - 2.63 (m, 2 H) 2.79 - 2.95 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 5.39 - 5.58 (m, 1 H) 6.42 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.92 - 7.11 (m, 2 H) 7.30 - 7.43 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H).
MS (+) : 411 [M+H]+.
実施例3−17
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−メトキシフェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 - 0.64 (m, 2 H) 0.71 - 0.95 (m, 2 H) 1.72 - 2.31 (m, 5 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 2.70 - 2.87 (m, 2 H) 3.77 (s, 4 H) 5.44 - 5.58 (m, 1 H) 6.40 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 6.61 - 6.78 (m, 2 H) 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−2−メトキシフェニル)プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 - 0.64 (m, 2 H) 0.71 - 0.95 (m, 2 H) 1.72 - 2.31 (m, 5 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 2.70 - 2.87 (m, 2 H) 3.77 (s, 4 H) 5.44 - 5.58 (m, 1 H) 6.40 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 6.61 - 6.78 (m, 2 H) 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
実施例3−18
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.57 (m, 4H) 2.02 - 2.28 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m, 2H), 3.08 - 3.27 (m, 2H), 3.71 - 3.87 (m, 2H), 5.40 - 5.65 (m, 1H), 6.37 - 6.57 (m, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.57 (m, 4H) 2.02 - 2.28 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m, 2H), 3.08 - 3.27 (m, 2H), 3.71 - 3.87 (m, 2H), 5.40 - 5.65 (m, 1H), 6.37 - 6.57 (m, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
実施例3−19
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−2−メチルフェニル)プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.81-3.02 (m, 3H), 3.49-3.60 (m, 1H), 3.67-3.85 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 1H), 6.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 1H).
MS (+) : 394 [M+H]+.
MS (-) : 392 [M-H]-.
3−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−2−メチルフェニル)プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.81-3.02 (m, 3H), 3.49-3.60 (m, 1H), 3.67-3.85 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 1H), 6.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 1H).
MS (+) : 394 [M+H]+.
MS (-) : 392 [M-H]-.
実施例3−20
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−3−メチルブタン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.70 (m, 2 H) 0.84 - 1.02 (m, 2 H) 1.60 (s, 6 H) 1.91 - 2.12 (m, 2 H) 2.18 - 2.45 (m, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 4.09 - 4.25 (m, 1 H) 5.86 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (+) : 455 [M+H]+.
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−3−メチルブタン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.70 (m, 2 H) 0.84 - 1.02 (m, 2 H) 1.60 (s, 6 H) 1.91 - 2.12 (m, 2 H) 2.18 - 2.45 (m, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 4.09 - 4.25 (m, 1 H) 5.86 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (+) : 455 [M+H]+.
実施例3−21
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.65 (m, 2 H) 0.79 - 0.93 (m, 2 H) 1.14 (s, 6 H) 1.76 - 2.29 (m, 5 H) 3.04 (s, 2 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 5.39 - 5.58 (m, 1 H) 6.44 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.04 - 7.19 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H).
MS (+) : 477 [M+Na]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.65 (m, 2 H) 0.79 - 0.93 (m, 2 H) 1.14 (s, 6 H) 1.76 - 2.29 (m, 5 H) 3.04 (s, 2 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 5.39 - 5.58 (m, 1 H) 6.44 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.04 - 7.19 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H).
MS (+) : 477 [M+Na]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
実施例3−22
4−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−2−メチルフェニル)ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08-0.88 (m, 8H), 1.76-2.42 (m, 10H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 1H), 5.46 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 408 [M+H]+.
MS (-) : 406 [M-H]-.
4−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}−2−メチルフェニル)ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08-0.88 (m, 8H), 1.76-2.42 (m, 10H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 1H), 5.46 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 408 [M+H]+.
MS (-) : 406 [M-H]-.
実施例3−23
4−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.64 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), 1.32-1.79 (m, 8H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.44 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.13 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 10.68 (brs, 1H).
MS (+) : 426 [M+H]+.
MS (-) : 424 [M-H]-.
4−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.64 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), 1.32-1.79 (m, 8H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.44 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.13 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 10.68 (brs, 1H).
MS (+) : 426 [M+H]+.
MS (-) : 424 [M-H]-.
実施例3−24
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−2,2−ジメチルブタン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.65 (m, 2 H) 0.74 - 0.91 (m, 2 H) 1.19 (s, 6 H) 1.68 - 2.24 (m, 7 H) 2.60 - 2.75 (m, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 5.38 - 5.52 (m, 1 H) 6.38 - 6.48 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H).
MS (+) : 491 [M+Na]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−2,2−ジメチルブタン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.65 (m, 2 H) 0.74 - 0.91 (m, 2 H) 1.19 (s, 6 H) 1.68 - 2.24 (m, 7 H) 2.60 - 2.75 (m, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 5.38 - 5.52 (m, 1 H) 6.38 - 6.48 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H).
MS (+) : 491 [M+Na]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
実施例3−25
5−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ペンタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.68 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.23-1.79 (m, 6H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.29-2.44 (m, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 6.08-6.12 (m, 2H), 6.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
5−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ペンタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.68 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.23-1.79 (m, 6H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.29-2.44 (m, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 6.08-6.12 (m, 2H), 6.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
実施例3−26
6−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ヘキサン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.69 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.00-2.50 (m, 7H), 2.77-2.91 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 1H), 6.11 (brs, 1H), 6.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
6−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ヘキサン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.69 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.00-2.50 (m, 7H), 2.77-2.91 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 1H), 6.11 (brs, 1H), 6.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
実施例3−27
(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.73 (m, 2H), 0.95-1.07 (m, 2H), 1.84-2.47 (m, 5H), 3.71-3.86 (m, 1H), 4.57-4.84 (m, 2H), 5.60-5.69 (m, 1H), 5.85-5.99 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 4H).
MS (+) : 395 [M+H]+.
MS (-) : 393 [M-H]-.
(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.73 (m, 2H), 0.95-1.07 (m, 2H), 1.84-2.47 (m, 5H), 3.71-3.86 (m, 1H), 4.57-4.84 (m, 2H), 5.60-5.69 (m, 1H), 5.85-5.99 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 4H).
MS (+) : 395 [M+H]+.
MS (-) : 393 [M-H]-.
実施例3−28
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.93-1.04 (m, 2H), 1.78-2.46 (m, 5H), 4.06-4.22 (m, 1H), 4.67-4.87 (m, 2H), 5.98 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H).
MS (+) : 429 [M+H]+.
MS (-) : 427 [M-H]-.
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.93-1.04 (m, 2H), 1.78-2.46 (m, 5H), 4.06-4.22 (m, 1H), 4.67-4.87 (m, 2H), 5.98 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H).
MS (+) : 429 [M+H]+.
MS (-) : 427 [M-H]-.
実施例3−29
{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.63 (m, 2H), 0.74 - 0.92 (m, 2H), 1.31 - 1.53 (m, 4H), 1.56 - 1.75 (m, 4H), 1.86 - 2.06 (m, 1H), 2.21 - 2.41 (m, 1H), 4.75 - 4.91 (m, 2H), 5.33 - 5.51 (m, 1H), 6.28 - 6.49 (m, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 6.96 - 7.09 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 1H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.63 (m, 2H), 0.74 - 0.92 (m, 2H), 1.31 - 1.53 (m, 4H), 1.56 - 1.75 (m, 4H), 1.86 - 2.06 (m, 1H), 2.21 - 2.41 (m, 1H), 4.75 - 4.91 (m, 2H), 5.33 - 5.51 (m, 1H), 6.28 - 6.49 (m, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 6.96 - 7.09 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 1H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
実施例3−30
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−6−メチルフェノキシ)酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.689 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 443 [M+H]+.
MS (-) : 441 [M-H]-.
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}−6−メチルフェノキシ)酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.689 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 443 [M+H]+.
MS (-) : 441 [M-H]-.
実施例3−31
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)酢酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.93 - 2.09 (m, 1 H) 2.18 - 2.48 (m, 3 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.92 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)酢酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.93 - 2.09 (m, 1 H) 2.18 - 2.48 (m, 3 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.92 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
実施例3−32
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)ブタン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.67 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.93-2.65 (m, 9H), 4.06-4.23 (m, 3H), 5.91 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.15 (d, J=1.8 Hz, 1H).
MS (+) : 457 [M+H]+.
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)ブタン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.67 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.93-2.65 (m, 9H), 4.06-4.23 (m, 3H), 5.91 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.15 (d, J=1.8 Hz, 1H).
MS (+) : 457 [M+H]+.
実施例3−33
4−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.69 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.39-1.56 (m, 4H), 1.66-1.77 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 3H), 2.44-2.64 (m, 3H), 4.01-4.19 (m, 2H), 6.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 12.01 (brs, 1H).
MS (+) : 442 [M+H]+.
4−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.69 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.39-1.56 (m, 4H), 1.66-1.77 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 3H), 2.44-2.64 (m, 3H), 4.01-4.19 (m, 2H), 6.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 12.01 (brs, 1H).
MS (+) : 442 [M+H]+.
実施例3−34
cis−3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.61-2.80 (m, 4H), 3.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.38-5.54 (m, 1H), 6.38 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 456 [M+H]+.
MS (-) : 454 [M-H]-.
cis−3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.61-2.80 (m, 4H), 3.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.38-5.54 (m, 1H), 6.38 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 456 [M+H]+.
MS (-) : 454 [M-H]-.
実施例3−35
trans−3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.95-1.04 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 6.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 12.30 (brs, 1H).
MS (+) : 456 [M+H]+.
MS (-) : 454 [M-H]-.
trans−3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.95-1.04 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 6.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 12.30 (brs, 1H).
MS (+) : 456 [M+H]+.
MS (-) : 454 [M-H]-.
実施例3−36
trans−4−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.66 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.44-1.80 (m, 12H), 2.06-2.25 (m, 5H), 2.41-2.56 (m, 2H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.09 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.94-7.17 (m, 4H), 12.54 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
trans−4−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.66 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.44-1.80 (m, 12H), 2.06-2.25 (m, 5H), 2.41-2.56 (m, 2H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.09 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.94-7.17 (m, 4H), 12.54 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
実施例3−37
trans−4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 4H), 1.71-1.84 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 3.38-3.83 (m, 4H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.39-5.56 (m, 1H), 6.37 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.78-7.30 (m, 4H), 11.38 (brs, 1H).
MS (+) : 484 [M+H]+.
trans−4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 4H), 1.71-1.84 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 3.38-3.83 (m, 4H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.39-5.56 (m, 1H), 6.37 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.78-7.30 (m, 4H), 11.38 (brs, 1H).
MS (+) : 484 [M+H]+.
以下に、実施例3−2〜3−37の構造を示す。
実施例3−38
3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン
3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン
(2)3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸メチル(466mg)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム−活性炭素(700mg)、臭化亜鉛(350mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で39時間撹拌した。反応液をメタノールで希釈してセライト(登録商標)ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去し、残渣(677mg)を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=90:10→50:50)で精製し、3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(388mg)を得た。
(3)3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(388mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に、ヨウ化カリウム(423mg)、クロロトリメチルシラン(221μL)を加えて、65℃で1時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣(251mg)を順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=20:80,12mL/min,40℃,210nm) にて精製し、保持時間が早い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(126mg)を無色アモルファス状物質として、保持時間が遅い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(75mg)を無色アモルファスとして得た。
(4)保持時間が早い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(126mg)のメタノール(1mL)‐テトラヒドロフラン(1mL)溶液に、水(1mL)、水酸化リチウム1水和物(36mg)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルム‐メタノール(9:1)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にクロロホルム‐ジエチルエーテルを加えて粉末化させ、ヘキサンを加えてしばらく撹拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥後表題化合物(102mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.38 - 0.49 (m, 2 H) 0.58 - 0.68 (m, 2 H) 1.35 - 1.49 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) 1.80 - 2.08 (m, 5 H) 2.37 - 2.40 (m, 2 H) 2.69 - 2.78 (m, 2 H) 3.08 - 3.13 (m, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 5.87 - 6.02 (m, 1 H) 6.74 - 6.81 (m, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.64 (s, 1 H).
MS (+) : 429 [M+H]+.
MS (-) : 427 [M-H]-.
実施例3−39
3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44 - 0.62 (m, 2 H) 0.69 - 0.81 (m, 2 H) 1.53 - 1.74 (m, 1 H) 1.78 - 2.32 (m, 6 H) 2.54 (brs, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 3.83 - 3.99 (m, 1 H) 6.03 - 6.20 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.15 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H).
MS (+) : 429 [M+H]+.
MS (-) : 427 [M-H]-.
実施例3−40
3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
(1)(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(WO2011068211パンフレット記載)を使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)と同様の反応を実施して得られた3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=90:10,12mL/min,40℃,210nm) にて精製し、保持時間の早い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(41mg)を淡黄色アモルファス物質として、保持時間の遅い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(58mg)を淡黄色アモルファス物質として得た。
(2)(1)で得られた保持時間の早い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(41mg)の1,4−ジオキサン(0.3mL)−水(0.3mL)溶液に、48%臭素酸水溶液(0.6mL)を加えて80℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、分取HPLC(column Waters SUNFIRE ODS 5um 30x50mm, 移動相A;H2O/0.1% TFA, B;アセトニトリル/0.1% TFA, gradient 20%B→99%、13.5分、流速40mL)で精製し、3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(20mg)を無色アモルファス物質として得た。
(3)3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチルに対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行い、表題化合物(15.8mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 - 1.94 (m, 1 H) 2.13 - 2.40 (m, 5 H) 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 3.93 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 7.25 - 7.45 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
(1)(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(WO2011068211パンフレット記載)を使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)と同様の反応を実施して得られた3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=90:10,12mL/min,40℃,210nm) にて精製し、保持時間の早い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(41mg)を淡黄色アモルファス物質として、保持時間の遅い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(58mg)を淡黄色アモルファス物質として得た。
(2)(1)で得られた保持時間の早い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(41mg)の1,4−ジオキサン(0.3mL)−水(0.3mL)溶液に、48%臭素酸水溶液(0.6mL)を加えて80℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、分取HPLC(column Waters SUNFIRE ODS 5um 30x50mm, 移動相A;H2O/0.1% TFA, B;アセトニトリル/0.1% TFA, gradient 20%B→99%、13.5分、流速40mL)で精製し、3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(20mg)を無色アモルファス物質として得た。
(3)3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチルに対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行い、表題化合物(15.8mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 - 1.94 (m, 1 H) 2.13 - 2.40 (m, 5 H) 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 3.93 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 7.25 - 7.45 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
実施例3−41
3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
実施例3−40(1)で得られた保持時間の遅い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(58mg)に対し、実施例3−40(2)(3)と同様の反応を行うことで、表題化合物(15mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 1 H) 2.03 - 2.44 (m, 5 H) 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 3.93 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 1 H) 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
実施例3−40(1)で得られた保持時間の遅い方の3−(2−クロロ−4−{1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)プロパン酸メチル(58mg)に対し、実施例3−40(2)(3)と同様の反応を行うことで、表題化合物(15mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 1 H) 2.03 - 2.44 (m, 5 H) 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 3.93 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 1 H) 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
実施例3−42
3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸
(1)(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに参考例1−2で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=40:60,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間の早い方の3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチル(50mg)、及び保持時間の遅い方の3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチル(50mg)をそれぞれ得た。
(2)(1)で得られた保持時間の早い方の3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチル(50mg、)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(33mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 3H), 1.78 (dd, J=11.1, 7.02 Hz, 2H), 1.85 (dt, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.55(brs, 1H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
MS (-) : 412 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸
(1)(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに参考例1−2で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=40:60,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間の早い方の3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチル(50mg)、及び保持時間の遅い方の3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチル(50mg)をそれぞれ得た。
(2)(1)で得られた保持時間の早い方の3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチル(50mg、)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(33mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 3H), 1.78 (dd, J=11.1, 7.02 Hz, 2H), 1.85 (dt, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.55(brs, 1H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
MS (-) : 412 [M-H]-.
実施例3−43
3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸
実施例3−42(1)で得られた保持時間の遅い方の3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチル(50mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(30mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 3H), 1.78 (dd, J=11.1, 7.02 Hz, 2H), 1.85 (dt, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.55 (brs, 1H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
MS (-) : 412 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸
実施例3−42(1)で得られた保持時間の遅い方の3−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸メチル(50mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(30mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 3H), 1.78 (dd, J=11.1, 7.02 Hz, 2H), 1.85 (dt, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.55 (brs, 1H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
MS (-) : 412 [M-H]-.
実施例3−44
4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸
(1)3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例2−47で得られた4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=20:80,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチル(75mg)を淡褐色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチル(48mg)を淡褐色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチル(75mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより、表題化合物(55mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.64 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 2H), 1.48-2.35 (m, 10H), 2.60-2.79 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 1H), 3.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 11.60 (brs, 1H).
MS (+) : 443 [M+H]+.
4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸
(1)3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例2−47で得られた4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=20:80,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチル(75mg)を淡褐色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチル(48mg)を淡褐色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチル(75mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより、表題化合物(55mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.64 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 2H), 1.48-2.35 (m, 10H), 2.60-2.79 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 1H), 3.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 11.60 (brs, 1H).
MS (+) : 443 [M+H]+.
実施例3−45
4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸
実施例3−44(1)で得られた保持時間が遅い方の4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチル(48m)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(35mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.63 (m, 2 H) 0.70 - 0.83 (m, 2 H) 1.55 - 2.33 (m, 10 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 3.18-3.25 (m, 1 H) 3.83 - 3.98 (m, 1 H) 5.99 - 6.19 (m, 1 H) 6.78 - 6.97 (m, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 - 7.49 (m, 1 H) 7.64 - 7.77 (m, 1 H).
MS (+) : 443 [M+H]+.
4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸
実施例3−44(1)で得られた保持時間が遅い方の4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタン酸エチル(48m)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(35mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.63 (m, 2 H) 0.70 - 0.83 (m, 2 H) 1.55 - 2.33 (m, 10 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 3.18-3.25 (m, 1 H) 3.83 - 3.98 (m, 1 H) 5.99 - 6.19 (m, 1 H) 6.78 - 6.97 (m, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 - 7.49 (m, 1 H) 7.64 - 7.77 (m, 1 H).
MS (+) : 443 [M+H]+.
実施例3−46
4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸
(1)(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに参考例1−2で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用し、3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例2−47で得られた4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチルを順相HPLC(CHIRALPAK IA,ヘキサン:エタノール=20:80,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチル(55mg)及び保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチル(55mg)をそれぞれ得た。
(2)保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチル(55mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより、表題化合物(47mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.58-0.65 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 2H), 1.08-1.18 (m, 2H), 1.43-1.67 (m, 5H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.38 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.69-2.84 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 6.29 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 12.11 (brs, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸
(1)(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに参考例1−2で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用し、3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例2−47で得られた4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチルを順相HPLC(CHIRALPAK IA,ヘキサン:エタノール=20:80,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチル(55mg)及び保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチル(55mg)をそれぞれ得た。
(2)保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチル(55mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより、表題化合物(47mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.58-0.65 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 2H), 1.08-1.18 (m, 2H), 1.43-1.67 (m, 5H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.38 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.69-2.84 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 6.29 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 12.11 (brs, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
実施例3−47
4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸
実施例3−46(1)で得られた保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチル(55mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(43mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.55-0.66 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.41-1.67 (m, 5H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.66-2.86 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 1H), 6.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 12.12 (brs, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸
実施例3−46(1)で得られた保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}ブタン酸エチル(55mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(43mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.55-0.66 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.41-1.67 (m, 5H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.66-2.86 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 1H), 6.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 12.12 (brs, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
実施例3−48
(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸
(1)3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例2−53で得られた[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=20:80,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチル(83mg)及び保持時間が遅い方の(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチル(56mg)をそれぞれ得た。
(2)保持時間が早い方の(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチル(83mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより、表題化合物(80mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.74-0.80 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.96-2.18 (m, 5H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.85 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.05 (br s, 1H), 6.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).
MS (+) : 431 [M+H]+.
MS (-) : 429 [M-H]-.
(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸
(1)3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例2−53で得られた[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=20:80,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチル(83mg)及び保持時間が遅い方の(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチル(56mg)をそれぞれ得た。
(2)保持時間が早い方の(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチル(83mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより、表題化合物(80mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.74-0.80 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.96-2.18 (m, 5H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.85 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.05 (br s, 1H), 6.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).
MS (+) : 431 [M+H]+.
MS (-) : 429 [M-H]-.
実施例3−49
(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸
実施例3−48(1)で得られた保持時間が遅い方の(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチル(56mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(43mg)を無色
アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.63 (m, 2 H) 0.71 - 0.81 (m, 2 H) 1.25 - 1.35 (m, 1 H) 1.50 - 1.73 (m, 1 H) 1.78 - 2.27 (m, 5 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.77 - 3.91 (m, 1 H) 4.77 (s, 2 H) 5.97 - 6.17 (m, 1 H) 6.85 - 7.02 (m, 2 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H).
MS (+) : 431 [M+H]+.
MS (-) : 429 [M-H]-.
(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸
実施例3−48(1)で得られた保持時間が遅い方の(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェノキシ)酢酸メチル(56mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(43mg)を無色
アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.63 (m, 2 H) 0.71 - 0.81 (m, 2 H) 1.25 - 1.35 (m, 1 H) 1.50 - 1.73 (m, 1 H) 1.78 - 2.27 (m, 5 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.77 - 3.91 (m, 1 H) 4.77 (s, 2 H) 5.97 - 6.17 (m, 1 H) 6.85 - 7.02 (m, 2 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H).
MS (+) : 431 [M+H]+.
MS (-) : 429 [M-H]-.
実施例3−50
{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸
(1)(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに参考例1−2で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用し、3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例2−53で得られた[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた({2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=95:5,10mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチル(30mg)を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチル(33mg)を無色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチル(30mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより、表題化合物(23mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.76 (m, 2 H) 0.96 - 1.13 (m, 2 H) 1.29 - 1.41 (m, 2 H) 1.41 - 1.55 (m, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 6.02 - 6.11 (m, 1 H) 6.79 - 6.93 (m, 2 H) 7.12 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 1 H) 11.4 (brs, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
MS (-) : 414 [M-H]-.
{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸
(1)(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する代わりに参考例1−2で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−シクロペンチルエテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用し、3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例2−53で得られた[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−38(1)(2)(3)と同様の反応を実施して得られた({2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=95:5,10mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチル(30mg)を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチル(33mg)を無色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチル(30mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより、表題化合物(23mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.76 (m, 2 H) 0.96 - 1.13 (m, 2 H) 1.29 - 1.41 (m, 2 H) 1.41 - 1.55 (m, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 6.02 - 6.11 (m, 1 H) 6.79 - 6.93 (m, 2 H) 7.12 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 1 H) 11.4 (brs, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
MS (-) : 414 [M-H]-.
実施例3−51
{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸
実施例3−50(1)で得られた保持時間が遅い方の2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチル(33mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(25mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.59 (m, 2 H) 0.65 - 0.77 (m, 2 H) 0.99 - 1.13 (m, 2 H) 1.30 - 1.43 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 6.01 - 6.12 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 1 H) 6.87 - 6.95 (m, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 1 H) 11.4 (brs, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
MS (-) : 414 [M-H]-.
{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸
実施例3−50(1)で得られた保持時間が遅い方の2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}酢酸メチル(33mg)に対し、実施例3−38(4)と同様の反応を行うことにより表題化合物(25mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.59 (m, 2 H) 0.65 - 0.77 (m, 2 H) 0.99 - 1.13 (m, 2 H) 1.30 - 1.43 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 6.01 - 6.12 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 1 H) 6.87 - 6.95 (m, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 1 H) 11.4 (brs, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
MS (-) : 414 [M-H]-.
以下に、実施例3−40〜3−51の構造を示す。
実施例3−52
{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
(2){4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸メチル(63mg)のアセトニトリル(2mL)溶液に、ヨウ化カリウム(100mg)、クロロトリメチルシラン(50μL)を加えて、65℃で1時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)にて精製し、{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸メチル(63mg)を黄色油状物質として得た。さらに順相HPLC(CHIRALPAK IB,ヘキサン:エタノール=90:10,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸メチル(20mg)を無色固体として、保持時間が遅い方の{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸メチル(75mg)を無色アモルファス状物質として得た。
(3)保持時間が早い方の{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸メチル(20mg)のメタノール(1mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加えてpH2以下とし、これをクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相分取HPLC(SunFireTM PrepC18 50x30mm column,0.1%TFA in H2O / 0.1%TFA in MeCN=90/10 to 10/90,50 mL/min.)にて精製し、表題化合物(16mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.58 (m, 2 H) 0.74 - 0.82 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 3.40 - 3.43 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.33 - 5.51 (m, 1 H) 6.30 - 6.39 (m, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H).
MS (+) : 400 [M+H]+.
MS (-) : 398 [M-H]-.
実施例3−53
{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
{4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.58 (m, 2 H) 0.74 - 0.82 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 3.40 - 3.43 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.33 - 5.51 (m, 1 H) 6.30 - 6.39 (m, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H).
MS (+) : 400 [M+H]+.
MS (-) : 398 [M-H]-.
実施例3−54
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
(1)[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−38で得られた3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(11mg)を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(8mg)を無色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(11mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(11mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.67 (m, 2 H) 0.77 - 0.98 (m, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.76 - 2.93 (m, 1 H) 2.93 - 3.14 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 3.67 - 3.86 (m, 2 H) 3.94 (td, J=8.2, 4.5 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
(1)[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−38で得られた3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(11mg)を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(8mg)を無色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(11mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(11mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.67 (m, 2 H) 0.77 - 0.98 (m, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.76 - 2.93 (m, 1 H) 2.93 - 3.14 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 3.67 - 3.86 (m, 2 H) 3.94 (td, J=8.2, 4.5 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
実施例3−55
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
(1)実施例3−54(1)で得られた保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(8mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(3mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.67 (m, 2 H) 0.77 - 0.98 (m, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.76 - 2.93 (m, 1 H) 2.93 - 3.14 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 3.67 - 3.86 (m, 2 H) 3.94 (td, J=8.2, 4.5 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
(1)実施例3−54(1)で得られた保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(8mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(3mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.67 (m, 2 H) 0.77 - 0.98 (m, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.76 - 2.93 (m, 1 H) 2.93 - 3.14 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 3.67 - 3.86 (m, 2 H) 3.94 (td, J=8.2, 4.5 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
実施例3−56
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
(1)6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例1−18で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−クロロ−2−メトキシピリジンを使用し、[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−38で得られた3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)を無色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(45mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.87 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.54 - 2.75 (m, 3 H) 2.86 - 3.00 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 (td, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 5.49 - 5.62 (m, 1 H) 6.47 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (-) : 406 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
(1)6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例1−18で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−クロロ−2−メトキシピリジンを使用し、[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−38で得られた3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)を無色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(45mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.87 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.54 - 2.75 (m, 3 H) 2.86 - 3.00 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 (td, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 5.49 - 5.62 (m, 1 H) 6.47 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (-) : 406 [M-H]-.
実施例3−57
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
実施例3−56(1)で得られた保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(45mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.87 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.54 - 2.75 (m, 3 H) 2.86 - 3.00 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 (td, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 5.49 - 5.62 (m, 1 H) 6.47 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (-) : 406 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸
実施例3−56(1)で得られた保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(45mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.87 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.54 - 2.75 (m, 3 H) 2.86 - 3.00 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 (td, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 5.49 - 5.62 (m, 1 H) 6.47 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (-) : 406 [M-H]-.
実施例3−58
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸
(1)[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−45で得られた3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=90:10,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(122mg)を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(136mg)を無色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(31mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(21mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 0.75 - 0.88 (m, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 1.70 - 1.99 (m, 3 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.03 (s, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 - 3.85 (m, 3 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 6.39 - 6.47 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H).
MS (+) : 464 [M+Na]+.
MS (-) : 440 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸
(1)[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−45で得られた3−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=90:10,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(122mg)を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(136mg)を無色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(31mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(21mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 0.75 - 0.88 (m, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 1.70 - 1.99 (m, 3 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.03 (s, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 - 3.85 (m, 3 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 6.39 - 6.47 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H).
MS (+) : 464 [M+Na]+.
MS (-) : 440 [M-H]-.
実施例3−59
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸
(1)実施例3−58(1)で得られた保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(42mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(26mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 0.75 - 0.88 (m, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 1.70 - 1.99 (m, 3 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.03 (s, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 - 3.85 (m, 3 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 6.39 - 6.47 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H).
MS (+) : 464 [M+Na]+.
MS (-) : 440 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸
(1)実施例3−58(1)で得られた保持時間が遅い方の3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(42mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(26mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 0.75 - 0.88 (m, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 1.70 - 1.99 (m, 3 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.03 (s, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 - 3.85 (m, 3 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 6.39 - 6.47 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H).
MS (+) : 464 [M+Na]+.
MS (-) : 440 [M-H]-.
実施例3−60
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
(1)[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−47で得られた4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(73mg)を淡黄色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(67mg)を淡黄色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(73mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(58mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 2 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 1.82 (m, J=7.1 Hz, 5 H) 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.73 (m, J=1.9 Hz, 3 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 - 3.90 (m, 3 H) 5.32 - 5.51 (m, 1 H) 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
(1)[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−47で得られた4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(73mg)を淡黄色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(67mg)を淡黄色アモルファス物質として得た。
(2)保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(73mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(58mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 2 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 1.82 (m, J=7.1 Hz, 5 H) 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.73 (m, J=1.9 Hz, 3 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 - 3.90 (m, 3 H) 5.32 - 5.51 (m, 1 H) 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
実施例3−61
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
実施例3−60(1)で得られた保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(67mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(54mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 2 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 1.82 (m, J=7.1 Hz, 5 H) 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.73 (m, J=1.9 Hz, 3 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 - 3.90 (m, 3 H) 5.32 - 5.51 (m, 1 H) 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
実施例3−60(1)で得られた保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(67mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(54mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 2 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 1.82 (m, J=7.1 Hz, 5 H) 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.73 (m, J=1.9 Hz, 3 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 - 3.90 (m, 3 H) 5.32 - 5.51 (m, 1 H) 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
実施例3−62
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
(1)6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例1−18で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−クロロ−2−メトキシピリジンを使用し、[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−47で得られた4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=90:10,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(41mg)を淡褐色油状物質として、保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(35mg)を淡褐色油状物質として得た。
(2)保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(41mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の操作を行うことにより表題化合物(25mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-2.02 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 5.58 (brs, 1H), 6.48 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 12.07-12.14 (m, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
MS (-) : 420 [M-H]-.
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
(1)6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例1−18で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−クロロ−2−メトキシピリジンを使用し、[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−47で得られた4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=90:10,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(41mg)を淡褐色油状物質として、保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(35mg)を淡褐色油状物質として得た。
(2)保持時間が早い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(41mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の操作を行うことにより表題化合物(25mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-2.02 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 5.58 (brs, 1H), 6.48 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 12.07-12.14 (m, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
MS (-) : 420 [M-H]-.
実施例3−63
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
実施例3−62(1)で得られた保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(35mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(23mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-2.02 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 5.58 (brs, 1H), 6.48 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 12.07-12.14 (m, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
MS (-) : 420 [M-H]-.
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸
実施例3−62(1)で得られた保持時間が遅い方の4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタン酸エチル(35mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(23mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-2.02 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 5.58 (brs, 1H), 6.48 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 12.07-12.14 (m, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
MS (-) : 420 [M-H]-.
実施例3−64
{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
(1)[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−53で得られた[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(49mg)を淡黄色油状物質として、保持時間が遅い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)を淡黄色油状物質として得た。
(2)保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(49mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(16mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.66 (m, 2 H) 0.75 - 0.92 (m, 2 H) 1.77 (m, J=12.2, 7.8 Hz, 1 H) 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 2.67 (s, 1 H) 3.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.38 - 5.55 (m, 1 H) 6.38 (d, J=9.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
(1)[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−53で得られた[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(49mg)を淡黄色油状物質として、保持時間が遅い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)を淡黄色油状物質として得た。
(2)保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(49mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(16mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.66 (m, 2 H) 0.75 - 0.92 (m, 2 H) 1.77 (m, J=12.2, 7.8 Hz, 1 H) 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 2.67 (s, 1 H) 3.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.38 - 5.55 (m, 1 H) 6.38 (d, J=9.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
実施例3−65
{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
実施例3−64(1)で得られた保持時間が遅い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(22mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.66 (m, 2 H) 0.75 - 0.92 (m, 2 H) 1.77 (m, J=12.2, 7.8 Hz, 1 H) 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 2.67 (s, 1 H) 3.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.38 - 5.55 (m, 1 H) 6.38 (d, J=9.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
実施例3−64(1)で得られた保持時間が遅い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(22mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.66 (m, 2 H) 0.75 - 0.92 (m, 2 H) 1.77 (m, J=12.2, 7.8 Hz, 1 H) 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 2.67 (s, 1 H) 3.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.38 - 5.55 (m, 1 H) 6.38 (d, J=9.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
実施例3−66
{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
(1)6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例1−18で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−クロロ−2−メトキシピリジンを使用し、[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−53で得られた[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)を無色油状物として、保持時間が遅い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)を無色油状物として得た。
(2)保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(24mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 - 3.75 (m, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 6.43 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 410 [M+H]+.
{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
(1)6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例1−18で得られた6−[(Z)−1−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]−3−クロロ−2−メトキシピリジンを使用し、[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する代わりに参考例2−53で得られた[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例3−52(1)(2)と同様の反応を実施して得られた{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチルを順相HPLC(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=80:20,12mL/min,40℃,210nm)にて精製し、保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)を無色油状物として、保持時間が遅い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)を無色油状物として得た。
(2)保持時間が早い方の{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(24mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 - 3.75 (m, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 6.43 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 410 [M+H]+.
実施例3−67
{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
実施例3−66(1)で得られた保持時間が遅い方の{{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(24mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 - 3.75 (m, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 6.43 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 410 [M+H]+.
{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸
実施例3−66(1)で得られた保持時間が遅い方の{{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェノキシ}酢酸メチル(36mg)に対し、実施例3−52(3)と同様の反応を行うことにより表題化合物(24mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 - 3.75 (m, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 6.43 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 410 [M+H]+.
以下に、実施例3−54〜3−67の構造を示す。
実施例3−68
3−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸
3−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸
(2)四臭化炭素(900mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(645mg)を加えて、30分撹拌した。ここに、3−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸メチルを主生成物として含む茶色油状物質(478mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→50:50)で精製し、3−{4−[(1E)−3−ブロモ−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)プロパ−1−エン−1−イル]−2−クロロフェニル}プロパン酸メチル(588mg)を茶色油状物質として得た。
(3)ピロリドン(105mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(純度55%、44mg)を加え、室温に昇温して30分撹拌した。これを再び氷冷し、3−{4−[(1E)−3−ブロモ−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)プロパ−1−エン−1−イル]−2−クロロフェニル}プロパン酸メチル(294mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、室温に昇温して4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→0:100)で精製し、3−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)を橙色油状物質として得た。
(4)3−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸メチル(52mg)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に48%臭化水素酸(4mL)を加えて外温70℃で2時間撹拌した。反応液を放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相分取HPLC(SunFireTM PrepC18 50x30mm column, 0.1%TFA in H2O / 0.1%TFA in MeCN=90/10 to 10/90,50mL/min.)にて精製後、ジエチルエーテルで粉末化させて表題化合物(12mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.58 (m, 2 H) 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 2 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 2 H) 2.87 - 2.98 (m, 2 H) 3.23 - 3.27 (m, 2 H) 3.69 - 3.76 (m, 2 H) 5.27 - 5.54 (m, 1 H) 6.28 - 6.39 (m, 1 H) 6.74 - 6.87 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 1 H).
MS (+) : 463 [M+Na]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
参考例1−20で得られたビニルヨージドを使用し、参考例2−38で得られたボロン酸エステルを使用するか、あるいは代わりに対応するボロン酸エステルを使用し、ピロリドンを使用するか、あるいは代わりに対応する環状アミド化合物、環状カルバメート又はスルファニル基で置換された環状化合物を使用する以外は実質的に実施例3−68と同様の反応を実施して、実施例3−69〜3−72の化合物群を合成した。
実施例3−69
3−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.59 (m, 2 H) 0.75 - 0.83 (m, 2 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.89 - 2.97 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 4.16 - 4.23 (m, 2 H) 5.32 - 5.54 (m, 1 H) 6.35 - 6.45 (m, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.22 - 7.24 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H).
MS (+) : 443 [M+H]+.
MS (-) : 441 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.59 (m, 2 H) 0.75 - 0.83 (m, 2 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.89 - 2.97 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 4.16 - 4.23 (m, 2 H) 5.32 - 5.54 (m, 1 H) 6.35 - 6.45 (m, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.22 - 7.24 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H).
MS (+) : 443 [M+H]+.
MS (-) : 441 [M-H]-.
実施例3−70
3−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.63 (m, 2 H) 0.74 - 0.90 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.59 - 3.76 (m, 2 H) 5.44 - 5.62 (m, 1 H) 6.56 - 6.68 (m, 1 H) 6.81 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.27 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 8.55 (brs, 1 H) 14.09 (brs, 1 H).
MS (+) : 479 [M+Na]+.
MS (-) : 455 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.63 (m, 2 H) 0.74 - 0.90 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.59 - 3.76 (m, 2 H) 5.44 - 5.62 (m, 1 H) 6.56 - 6.68 (m, 1 H) 6.81 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.27 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 8.55 (brs, 1 H) 14.09 (brs, 1 H).
MS (+) : 479 [M+Na]+.
MS (-) : 455 [M-H]-.
実施例3−71
4−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}ブタン酸
表題化合物を褐色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.62 (m, 2H) 0.78-0.88 (m, 2H) 1.24 (brs, 2H) 1.79-1.93 (m, 4H) 1.93-2.07 (m, 1H) 2.18 (t, J=8.2 Hz, 2H) 2.28 (t, J=7.4 Hz, 2H) 2.69-2.80 (m, 2H) 3.77 (d, J=6.6 Hz, 2H) 5.39-5.55 (m, 1H) 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1H) 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
4−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}ブタン酸
表題化合物を褐色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.62 (m, 2H) 0.78-0.88 (m, 2H) 1.24 (brs, 2H) 1.79-1.93 (m, 4H) 1.93-2.07 (m, 1H) 2.18 (t, J=8.2 Hz, 2H) 2.28 (t, J=7.4 Hz, 2H) 2.69-2.80 (m, 2H) 3.77 (d, J=6.6 Hz, 2H) 5.39-5.55 (m, 1H) 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1H) 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
実施例3−72
4−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}ブタン酸
表題化合物を無色個体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.65 (m, 2H) 0.77-0.90 (m, 2H) 1.79-1.86 (m, 2H) 1.93-2.11 (m, 1H) 2.27 (t, J=7.0 Hz, 2H) 2.71-2.80 (m, 2H) 3.40-3.59 (m, 2H) 3.76 (d, J=6.6 Hz, 2H) 4.18-4.28 (m, 2H) 5.48 (brs, 1H) 6.43 (s, 1H) 6.85 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 457 [M+H]+.
MS (-) : 455 [M-H]-.
4−{2−クロロ−4−[(1E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}ブタン酸
表題化合物を無色個体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.65 (m, 2H) 0.77-0.90 (m, 2H) 1.79-1.86 (m, 2H) 1.93-2.11 (m, 1H) 2.27 (t, J=7.0 Hz, 2H) 2.71-2.80 (m, 2H) 3.40-3.59 (m, 2H) 3.76 (d, J=6.6 Hz, 2H) 4.18-4.28 (m, 2H) 5.48 (brs, 1H) 6.43 (s, 1H) 6.85 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 457 [M+H]+.
MS (-) : 455 [M-H]-.
以下に、実施例3−69〜3−72の構造を示す。
実施例3−73
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
(2)3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸メチル(0.17g)のテトラヒドロフラン(3.4mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(純度55%、45mg)を加え、15分撹拌後、ヨウ化メチル(93μL)を加え、室温で4時間撹拌した。0℃で1M塩酸に反応溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→40:60)で精製し、メチル3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸(75mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3)メチル3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸(75mg)のアセトニトリル(2.3mL)溶液に、ヨウ化カリウム(80mg)、クロロトリメチルシラン(61μL)を加えて、65℃で15分間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→0:100)で精製し、メチル3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸(50mg)を淡黄色油状物質として得た。
(4) メチル3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸(50mg)にテトラヒドロフラン(0.44mL)、メタノール(0.44mL)を加え、0℃で2M水酸化ナトリウム水溶液(0.62mL)を加え、室温で1時間撹拌した。1M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)で精製し、表題化合物(25mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49-0.61 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.76-2.32 (m, 5H), 2.55-2.63 (m, 5H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.75-3.87 (m, 1H), 5.44 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 441 [M+H]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用し、参考例2−38で得られたボロン酸エステルを使用するか、あるいは代わりに対応するボロン酸エステルを使用し、ヨウ化メチルを使用するか、あるいは代わりに対応するアルキルハライドを使用する以外は実質的に実施例3−73と同様の反応を実施して、実施例3−74〜3−77の化合物群を合成した。
実施例3−74
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.61 (m, 2H), 0.72-0.87 (m, 5H), 1.76-2.36 (m, 5H), 2.58 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.76-3.08 (m, 4H), 3.83-3.94 (m, 1H), 5.46 (brs, 1H), 6.45 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.61 (m, 2H), 0.72-0.87 (m, 5H), 1.76-2.36 (m, 5H), 2.58 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.76-3.08 (m, 4H), 3.83-3.94 (m, 1H), 5.46 (brs, 1H), 6.45 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
実施例3−75
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.62 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.80-0.87 (m, 2H), 1.74-2.40 (m, 10H), 2.70-2.94 (m, 3H), 3.85-3.96 (m, 1H), 5.47 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.62 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.80-0.87 (m, 2H), 1.74-2.40 (m, 10H), 2.70-2.94 (m, 3H), 3.85-3.96 (m, 1H), 5.47 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
実施例3−76
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.62 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.78-2.33 (m, 9H), 2.58 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 1H), 5.46 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.62 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.78-2.33 (m, 9H), 2.58 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 1H), 5.46 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
実施例3−77
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.61 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 1.79-2.43 (m, 9H), 2.69-2.78 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.14-4.30 (m, 1H), 5.45 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.35 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 523 [M+H]+.
MS (-) : 521 [M-H]-.
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.61 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 1.79-2.43 (m, 9H), 2.69-2.78 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.14-4.30 (m, 1H), 5.45 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.35 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 523 [M+H]+.
MS (-) : 521 [M-H]-.
以下に、実施例3−74〜3−77の構造を示す。
実施例3−78
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−シクロプロピル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−シクロプロピル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
(2) エチル4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−シクロプロピル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸(50mg)のアセトニトリル(1.5mL)溶液に、ヨウ化カリウム(79mg)、クロロトリメチルシラン(60μL)を加えて、65℃で15分間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→80:20)で精製し、4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−シクロプロピル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸エチル(45mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3) 4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−シクロプロピル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸エチル(50mg)にテトラヒドロフラン(0.44mL)、メタノール(0.44mL)を加え、0℃で2M水酸化ナトリウム水溶液(0.62mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去した後、1M塩酸を加えて析出した固体をろ取し、表題化合物(19mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08-0.88 (m, 8H), 1.76-2.42 (m, 10H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 1H), 5.46 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 481 [M+H]+.
MS (-) : 479 [M-H]-.
実施例3−79
{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸
(2)4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェノールを含む黄色油状物質(42mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に炭酸カリウム(300mg)、ブロモ酢酸メチル(138μL)を加えて、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去し、{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸メチルを主生成物として含む油状物質(80mg)を得た。
(3){4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸メチルを主生成物として含む油状物質(80mg)のアセトニトリル(2mL)溶液に、ヨウ化カリウム(120mg)、クロロトリメチルシラン(63μL)を加えて、70℃で1時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)にて精製し、{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸メチルを含む茶色油状物質(25mg)を得た。
(4){4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェノキシ}酢酸メチルを含む茶色油状物質(25mg)のメタノール(1mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えて室温で30分撹拌した。反応液に3Mの塩酸を加えてpH2以下とし、これをクロロホルム:メタノール(9:1)混合液で抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相分取HPLC(SunFireTM PrepC18 50x30mm column, 0.1%TFA in H2O / 0.1%TFA in MeCN=90/10 to 10/90,50mL/min.) にて精製し、表題化合物(6mg)を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.54 - 0.66 (m, 2 H) 0.84 - 0.99 (m, 2 H) 1.38 - 1.63 (m, 4 H) 1.64 - 1.87 (m, 4 H) 1.90 - 2.06 (m, 1 H) 2.40 - 2.59 (m, 1 H) 4.78 (s, 2 H) 5.82 - 5.91 (m, 1 H) 6.19 - 6.30 (m, 1 H) 6.84 - 7.14 (m, 4 H).
MS (+) : 398 [M+H]+.
MS (-) : 396 [M-H]-.
参考例1−2で得られたビニルブロミドを使用する代わりに(5R)−5−[(Z)−2−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用し、2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを使用する代わりに参考例2−53(1)で得られた2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを使用し、対応するハロアルキルカルボン酸を使用する以外は実質的に実施例3−79と同様の反応を実施して、実施例3−80〜3−81の化合物群を合成した。
実施例3−80
5−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)ペンタン酸
表題化合物を褐色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.58 - 0.69 (m, 2 H) 0.91 - 0.99 (m, 2 H) 1.56 - 1.85 (m, 6 H) 2.21 - 2.42 (m, 5 H) 4.22 - 4.41 (m, 3 H) 5.92 - 6.03 (m, 1 H) 6.12 - 6.19 (m, 1 H) 6.27 - 6.34 (m, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 3 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H).
MS (+) : 471 [M+H]+.
MS (-) : 469 [M-H]-.
5−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)ペンタン酸
表題化合物を褐色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.58 - 0.69 (m, 2 H) 0.91 - 0.99 (m, 2 H) 1.56 - 1.85 (m, 6 H) 2.21 - 2.42 (m, 5 H) 4.22 - 4.41 (m, 3 H) 5.92 - 6.03 (m, 1 H) 6.12 - 6.19 (m, 1 H) 6.27 - 6.34 (m, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 3 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H).
MS (+) : 471 [M+H]+.
MS (-) : 469 [M-H]-.
実施例3−81
7−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)ヘプタン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.63-0.68 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 3H), 1.50-1.64 (m, 6H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.33-2.47 (m, 4H), 4.17-4.25 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 1H), 6.08-6.15 (m, 2H), 6.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 3H), 7.18 (d, J=1.6 Hz, 1H).
MS (+) : 499 [M+H]+.
MS (-) : 497 [M-H]-.
7−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)ヘプタン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.63-0.68 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 3H), 1.50-1.64 (m, 6H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.33-2.47 (m, 4H), 4.17-4.25 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 1H), 6.08-6.15 (m, 2H), 6.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 3H), 7.18 (d, J=1.6 Hz, 1H).
MS (+) : 499 [M+H]+.
MS (-) : 497 [M-H]-.
以下に、実施例3−80〜3−81の構造を示す。
実施例3−82
trans−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}シクロブタンカルボン酸
trans−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}シクロブタンカルボン酸
(2)trans−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}シクロブタンカルボン酸エチル(70mg)の1,4−ジオキサン(1.5mL)溶液に、48%臭化水素酸(1.5mL)を加えて、65℃で1時間撹拌した。反応液を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50)で精製し、表題化合物(8mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.61 (m, 2H), 0.71 - 0.95 (m, 2H),1.31 - 1.51 (m, 4H) 1.58 - 1.75 (m, 4H), 1.87 - 2.03 (m, 1H), 2.21 - 2.47 (m, 3H), 2.60 - 2.80 (m, 2H), 3.01 - 3.20 (m, 1H), 4.80 - 4.97 (m, 1H), 5.35 - 5.51 (m, 1H), 6.30 - 6.44 (m, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H).
MS (+) : 454 [M+H]+.
実施例3−83
cis−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}シクロブタンカルボン
cis−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}シクロブタンカルボン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.63 (m, 2H), 0.72 - 0.94 (m, 2H), 1.29 - 1.53 (m, 4H), 1.58 - 1.75 (m, 4H), 1.86 - 2.03 (m, 1H), 2.11 - 2.41 (m, 3H), 2.63 - 2.87 (m, 3H), 4.59 - 4.87 (m, 1H), 5.31 - 5.51 (m, 1H), 6.29 - 6.47 (m, 1H), 6.73 - 6.89 (m, 1H), 7.02 (dd, J=11.04, 9.33 Hz, 2H), 7.10 - 7.23 (m, 1H).
MS (+) : 454 [M+H]+.
実施例2−62(1)で得られた2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェノールを使用し、3−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチルを使用するか、あるいは代わりに対応するアルコールを使用する以外は実質的に実施例3−82、3−83と同様の反応を実施して、実施例3−84〜3−87の化合物群を合成した。
実施例3−84
trans−3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.65 (m, 2H), 0.77 - 0.93 (m, 2H), 1.69 - 2.24 (m, 5H), 2.32 - 2.47 (m, 2H), 2.62 - 2.82 (m, 2H), 3.02 - 3.24 (m, 1H), 3.78 - 3.99 (m, 1H), 4.82 - 5.03 (m, 1H), 5.36 - 5.70 (m, 1H), 6.28 - 6.54 (m, 1H), 6.77 - 6.89 (m, 1H), 6.91 - 7.00 (m, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 1H), 7.65 - 7.90 (m, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
trans−3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.65 (m, 2H), 0.77 - 0.93 (m, 2H), 1.69 - 2.24 (m, 5H), 2.32 - 2.47 (m, 2H), 2.62 - 2.82 (m, 2H), 3.02 - 3.24 (m, 1H), 3.78 - 3.99 (m, 1H), 4.82 - 5.03 (m, 1H), 5.36 - 5.70 (m, 1H), 6.28 - 6.54 (m, 1H), 6.77 - 6.89 (m, 1H), 6.91 - 7.00 (m, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 1H), 7.65 - 7.90 (m, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
実施例3−85
cis−3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.68 (m, 2H), 0.77 - 0.92 (m, 2H), 1.69 - 2.36 (m, 7H), 2.63 - 2.87 (m, 3H), 3.77 - 4.04 (m, 1H), 4.66 - 4.91 (m, 1H), 5.41 - 5.61 (m, 1H), 6.31 - 6.47 (m, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.73 - 7.86 (m, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
cis−3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロブタンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.68 (m, 2H), 0.77 - 0.92 (m, 2H), 1.69 - 2.36 (m, 7H), 2.63 - 2.87 (m, 3H), 3.77 - 4.04 (m, 1H), 4.66 - 4.91 (m, 1H), 5.41 - 5.61 (m, 1H), 6.31 - 6.47 (m, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.73 - 7.86 (m, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
実施例3−86
trans−4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.65 (m, 2H), 0.76 - 0.93 (m, 2H), 1.38 - 1.63 (m, 4H), 1.72 - 2.39 (m, 8H), 3.29 - 3.50 (m, 2H), 3.73 - 4.02 (m, 1H), 4.30 - 4.56 (m, 1H), 5.43 - 5.61 (m, 1H), 6.29 - 6.52 (m, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 1H), 7.02 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
trans−4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.65 (m, 2H), 0.76 - 0.93 (m, 2H), 1.38 - 1.63 (m, 4H), 1.72 - 2.39 (m, 8H), 3.29 - 3.50 (m, 2H), 3.73 - 4.02 (m, 1H), 4.30 - 4.56 (m, 1H), 5.43 - 5.61 (m, 1H), 6.29 - 6.52 (m, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 1H), 7.02 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
実施例3−87
cis−4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.63 (m, 2H), 0.77 - 0.90 (m, 2H), 1.61 - 2.43 (m, 12H), 3.28 - 3.47 (m, 2H), 3.82 - 3.99 (m, 1H), 4.63 - 4.78 (m, 1H), 5.46 - 5.61 (m, 1H), 6.30 - 6.42 (m, 1H), 6.78 - 6.90 (m, 1H), 7.04 - 7.14 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.75 - 7.86 (m, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
cis−4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.63 (m, 2H), 0.77 - 0.90 (m, 2H), 1.61 - 2.43 (m, 12H), 3.28 - 3.47 (m, 2H), 3.82 - 3.99 (m, 1H), 4.63 - 4.78 (m, 1H), 5.46 - 5.61 (m, 1H), 6.30 - 6.42 (m, 1H), 6.78 - 6.90 (m, 1H), 7.04 - 7.14 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.75 - 7.86 (m, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
以下に、実施例3−84〜3−87の構造を示す。
実施例3−88
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−ヒドロキシプロパン酸
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−ヒドロキシプロパン酸
(2)3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−オキソプロパン酸エチルを主生成物として含む茶色油状物質(144mg)のアセトニトリル(3mL)溶液に、ヨウ化カリウム(180mg)、クロロトリメチルシラン(100μL)を加えて、75℃で2.5時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通してから減圧下溶媒を留去した。得られた残渣(130mg)のエタノール(2mL)懸濁液を氷冷下撹拌しているところに水素化ホウ素ナトリウム(12mg)を加え、室温に戻して30分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通してから減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→0:100)にて精製し3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−ヒドロキシプロパン酸エチル(57mg)を無色アモルファス状物質として得た。
(3)3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−ヒドロキシプロパン酸エチル(57mg)のエタノール(1mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加えてpH2以下とし、これをクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相分取HPLC(SunFireTM PrepC18 50x30mm column, 0.1%TFA in H2O / 0.1%TFA in MeCN=90/10 to 10/90,50 mL/min.)にて精製し、表題化合物(49mg)を薄黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.61 (m, 2 H) 0.75 - 0.91 (m, 2 H) 1.33 - 1.77 (m, 8 H) 1.87 - 2.05 (m, 1 H) 2.22 - 2.45 (m, 2 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 5.25 - 5.44 (m, 2 H) 6.44 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 7.59 - 7.70 (m, 1 H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
実施例3−89
(3R)−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−ヒドロキシプロパン酸
(3R)−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−ヒドロキシプロパン酸
(2)(3R)−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−ヒドロキシプロパン酸エチル(286mg)にテトラヒドロフラン(6.0mL)、メタノール(3.0mL)を加え、氷冷下0.5M水酸化リチウム水溶液(3.5mL)を加え、水浴につけたまま2時間撹拌した。氷冷下、反応液に0.5M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→95:5)にて精製した。得られた粗生成物にn−ヘプタン:メチルtert−ブチルエーテル=4:1溶液を加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物(233mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.68 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.17-1.89 (m, 9H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.42-2.61 (m, 2H), 2.79-2.92 (m, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 6.13-6.23 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
実施例3−90
(3S)−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−ヒドロキシプロパン酸
(3S)−3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−ヒドロキシプロパン酸
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.61-0.68 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.17-1.89 (m, 9H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.42-2.61 (m, 2H), 2.79-2.92 (m, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 6.13-6.23 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
実施例3−91
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−メトキシプロパン酸
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−メトキシプロパン酸
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.65 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 2H), 1.38-1.87 (m, 8H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 2H), 2.66 (dd, J=15.6, 2.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 5.11 (dd, J=9.9, 2.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 442 [M+H]+.
MS (-) : 440 [M-H]-.
実施例3−92
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−エトキシプロパン酸
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−3−エトキシプロパン酸
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.65 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.39-1.82 (m, 8H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.28-2.85 (m, 3H), 3.46-3.55 (m, 2H), 5.15-5.21 (m, 1H), 5.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, J=7.8 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, J=1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 456 [M+H]+.
MS (-) : 454 [M-H]-.
実施例3−93
(3R,5R)−7−(4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸
(3R,5R)−7−(4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸
(2)(R,Z)−6−[1−ブロモ−2−(5−オキソピロリジン−2−イル)エテニル]−3−シクロプロピルピリジン−2(1H)−オン(106mg)の1,4−ジオキサン(4mL)と水(1mL)溶液に、参考例2−52で得られた2−{(4R,6S)−2,2−ジメチル−6−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スチリル]−1,3−ジオキサン−4−イル}酢酸 tert−ブチルエステル(160mg)、炭酸セシウム(117mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg)、トリ(2−フリル)ホスフィン(42mg)を加えて90℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)で精製し、{(4R,6S)−6−[2−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エテニル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル}酢酸 tert−ブチル(118mg)を黄色油状物質として得た。
(3){(4R,6S)−6−[2−(4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)エテニル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル}酢酸 tert−ブチル(118mg)のメタノール(10mL)溶液に、パラジウム−活性炭素(38mg)を加えて水素置換し、室温で2時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をキラルHPLCカラム(CHIRALPAK IB, ヘキサン:エタノール=70:30 v/w, 40℃, 12mL/min, 254nm)で分取して、保持時間が早い方の(3R,5R)−7−(4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸 tert−ブチル(34mg)を茶色油状物質として、保持時間が遅い方の(3R,5R)−7−(4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸 tert−ブチル(39mg)を茶色油状物質として得た。
(4)保持時間が早い方の(3R,5R)−7−(4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸 tert−ブチル(34mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、6M塩酸(0.07mL)を加えて40分撹拌後、6M水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)を加えて1時間撹拌した。反応液を濃縮して、得られた残渣を分取HPLC(column Waters SUNFIRE ODS 5um 30x50mm, 移動相A;H2O/0.1% TFA, B;アセトニトリル/0.1% TFA, gradient 10%B→95%、13.5分、流速40mL)で精製し、表題化合物(7mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49-0.62 (m, 2H) 0.72-0.81 (m, 2H) 1.45-1.60 (m, 1H) 1.61-1.74 (m, 1H) 1.78-1.93 (m, 2H) 1.95-2.13 (m, 4H) 2.17-2.28 (m, 1H) 2.30-2.46 (m, 2H) 2.55-2.72 (m, 2H) 3.27 (q, J=6.6 Hz, 2H) 3.72-3.90 (m, 1H) 4.11 (q, J=3.7 Hz, 1H) 4.49-4.67 (m, 1H) 6.03 (d, J=5.7 Hz, 1H) 6.89 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.11-7.19 (m, 2H) 7.22-7.32 (m, 2H) 7.72 (s, 1H) 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
実施例3−94
(3R,5R)−7−(4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸
(3R,5R)−7−(4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.59 (m, 2H) 0.71-0.81 (m, 2H) 1.60-1.75 (m, 2H) 1.78-1.95 (m, 3H) 1.99-2.15 (m, 3H) 2.16-2.22 (m, 1H) 2.30-2.46 (m, 2H) 2.57-2.73 (m, 2H) 3.23(t, J=6.4 Hz, 1H) 3.87 (t, J=7.8 Hz, 2H) 3.99-4.17 (m, 1H) 4.55 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 1H) 6.03 (d, J=6.6 Hz, 1H) 6.88 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.13-7.28 (m, 4H) 7.68 (s, 1H) 11.32 (brs, 1H).
MS (-) : 481 [M-H]-.
実施例3−95 3−96
3−{2−クロロ−4−[2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸
3−{2−クロロ−4−[2−シクロブチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェニル}プロパン酸
エナンチオマー(A)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.10-2.30 (m, 10H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.40 (brs, 1H).
MS (+) : 400 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M+HCOO]-.
エナンチオマー(B)
MS (+) : 400 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M+HCOO]-.
実施例3−97
3−(2−クロロ−4−{(1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
3−(2−クロロ−4−{(1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
(2)アルゴンガス雰囲気下、室温でtert−ブチル (3S)−3−{2−[3−クロロ−4−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)フェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エチル}ピロリジン−1−カルボキシラート(336mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、同温で30分撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮し、エチル 3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3S)−ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパノアートを含む混合物(314mg)を得た。
(3)アルゴンガス雰囲気下、室温でエチル 3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3S)−ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパノアートを含む混合物(314mg)、3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン酸(145mg)のクロロホルム(3mL)溶液に、トリエチルアミン(119μL)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(136mg)を加え、同温で3日間撹拌した。反応液を1Mクエン酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。アルゴンガス雰囲気下、得られた残渣のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を0℃に冷却し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオライド(1.1mL)を加え、同温で10分、室温で2時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0→0:100)で精製し、エチル 3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパノアート(197mg、62%(2工程))を得た。
(4)エチル 3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(3S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパノアート(100mg)を使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)と同様の反応を実施して、分取HPLCカラム(CHIRALPAK IB(20mm i.d.x250mm L、Daicel Corporation)、40℃、10mL/min、ヘキサン:エタノール=70:30)で分離し、第1の画分を濃縮することで、エチル 3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパノアートの一方のジアステレオマー(A)(20mg、21%)を得た。また、第2の画分を濃縮することで、エチル 3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパノアートのもう一方のジアステレオマー(B)(30mg、32%)を得た。
(5)エチル 3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパノアートの一方のジアステレオマー(A)(20mg)を使用する以外は、実質的に実施例2−64(4)と同様の反応を実施して表題化合物(3mg、15%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.53-0.64 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 2H), 1.46-1.74 (m, 1H), 1.88-2.25 (m, 5H), 2.45-2.53 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.76-3.93 (m, 3H), 6.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS (+) : 487 [M+H]+.
実施例3−98
3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
3−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エチル}フェニル)プロパン酸
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.54-0.63 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 2H), 1.53-1.76 (m, 1H), 1.90-2.23 (m, 5H), 2.42-2.53 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.54-3.68 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 3H), 6.32 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.36 (t, J = 2.3 Hz, 1H).
MS (+) : 487 [M+H]+.
実施例3−99
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸
(2)(3R)−3−[(E)−2−[3−クロロ−4−(4−エトキシ−4−オキソブチル)フェニル]−2−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルを使用する以外は、実質的に実施例3−97(2)(3)、実施例1−7(3)、実施例2−64(4)と同様の反応を順次実施して、表題化合物(9.6mg、3%(4工程))を得た。
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 1.82-2.16 (m, 4H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 2H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 1H), 3.59-3.78 (m, 2H), 3.82 (td, J=6.3, 1.8Hz, 2H), 5.84 (dd, J=7.8, 2.5Hz, 1H), 6.37 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.24 (dd, J=2.9, 1.6Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H).
MS (+) : 493 [M+H]+.
MS (-) : 491 [M-H]-.
実施例3−100
4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]−2−フルオロフェニル}ブタン酸
4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]−2−フルオロフェニル}ブタン酸
(2)エチル 4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ブタノアートを使用し、6−ブロモ−2−メトキシピリジンを使用する代わりに6−ブロモ−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に参考例3−1(1)(2)、実施例2−71(1)と同様の反応を順次実施して、エチル 4−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}ブタノアート(418mg、37%(3工程))を黄色油状物質として得た。
(3)エチル 4−{4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]−2−フルオロフェニル}ブタノアートを使用する以外は、実質的に実施例2−78(1)、1−7(3)と同様の反応を順次実施して、分取HPLCカラム(CHIRALPAK IB(I.D.20mm x Length250mm、Daicel Corporation)、40℃、10mL/min、ヘキサン:エタノール=95:5→80:20)で分離し、第1の画分を濃縮することで、エチル 4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]−2−フルオロフェニル}ブタノアートの一方のエナンチオマー(A)(43mg、10%(2工程))を得た。また、第2の画分を濃縮することで、エチル 4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]−2−フルオロフェニル}ブタノアートのもう一方のエナンチオマー(B)(33mg、8%(2工程))を得た。
(4)エチル 4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]−2−フルオロフェニル}ブタノアートの一方のエナンチオマー(A)(40mg)を使用する以外は、実質的に実施例2−64(4)と同様の反応を実施して表題化合物(21mg、58%)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55-0.64 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 2H), 1.06-1.21 (m, 2H), 1.40-1.84 (m, 8H), 1.89-2.19 (m, 5H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57-2.79 (m, 2H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 12.25 (brs, 1H).
MS (+) : 412 [M+H]+.
実施例3−101
4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]−2−フルオロフェニル}ブタン酸
4−{4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]−2−フルオロフェニル}ブタン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56-0.64 (m, 2H), 0.86-0.95 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 2H), 1.40-1.84 (m, 8H), 1.89-2.16 (m, 5H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58-2.78 (m, 2H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 12.23 (brs, 1H).
MS (+) : 412 [M+H]+.
実施例3−102
1−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロプロパンカルボン酸
1−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)シクロプロパンカルボン酸
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.58-0.68 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.22-2.45 (m, 3H), 4.14-4.26 (m, 1H), 5.89 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.0Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
実施例3−103
1−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸
1−[(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェノキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.58-0.67 (m, 2H), 0.88-0.98 (m, 2H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 2H), 2.20-2.41 (m, 3H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 5.87 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
実施例3−104
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−N−(メチルスルホニル)ブタンアミド
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)−N−(メチルスルホニル)ブタンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 - 0.71 (m, 2 H) 0.75 - 0.93 (m, 2 H) 1.74 - 2.29 (m, 7 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 2.66 - 2.82 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 3.78 - 3.95 (m, 1 H) 5.33 - 5.61 (m, 1 H) 6.34 - 6.51 (m, 1 H) 6.79 - 6.93 (m, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 1 H) 7.73 - 7.92 (m, 1 H) 11.44 (brs, 1 H).
MS (+) : 540 [M+Na]+.
MS (-) : 516 [M-H]-.
4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタン酸を使用するか、あるいは代わりに対応するカルボン酸を使用し、メタンスルホンアミドを使用するか、あるいは対応するスルホンアミドを使用する以外は実質的に実施例3−104と同様の反応を実施して、実施例3−105〜3−115の化合物群を合成した。
実施例3−105
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.53-0.63 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 1.46-1.80 (m, 8H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 5.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.14 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 489 [M+H]+.
MS (-) : 487 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.53-0.63 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 1.46-1.80 (m, 8H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 5.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.14 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 489 [M+H]+.
MS (-) : 487 [M-H]-.
実施例3−106
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−N−(シクロプロピルスルホニル)プロパンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.55-0.65 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.32 - 1.81 (m, 10H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.76 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 2H), 5.83 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.16 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 515 [M+H]+.
MS (-) : 513 [M-H]-.
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−N−(シクロプロピルスルホニル)プロパンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.55-0.65 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.32 - 1.81 (m, 10H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.76 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 2H), 5.83 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.16 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 515 [M+H]+.
MS (-) : 513 [M-H]-.
実施例3−107
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.55 - 0.69 (m, 2 H) 0.85 - 1.01 (m, 2 H) 1.75 - 1.91 (m, 2 H) 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 2.64 - 2.92 (m, 3 H) 3.16 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.69 - 3.88 (m, 2 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 5.96 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 491 [M+H]+.
3−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.55 - 0.69 (m, 2 H) 0.85 - 1.01 (m, 2 H) 1.75 - 1.91 (m, 2 H) 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 2.64 - 2.92 (m, 3 H) 3.16 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.69 - 3.88 (m, 2 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 5.96 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 491 [M+H]+.
実施例3−108
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−N−(メチルスルホニル)ブタンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.56 - 0.69 (m, 2 H) 0.89 - 1.02 (m, 2 H) 1.78 - 2.14 (m, 6 H) 2.47 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.76 - 2.91 (m, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 3.69 - 3.99 (m, 3 H) 5.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H).
MS (+) : 505 [M+H]+.
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−N−(メチルスルホニル)ブタンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.56 - 0.69 (m, 2 H) 0.89 - 1.02 (m, 2 H) 1.78 - 2.14 (m, 6 H) 2.47 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.76 - 2.91 (m, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 3.69 - 3.99 (m, 3 H) 5.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H).
MS (+) : 505 [M+H]+.
実施例3−109
2−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.53 - 0.65 (m, 2 H) 0.80 - 0.93 (m, 2 H) 1.11 - 2.01 (m, 12 H) 3.07 (s, 3 H) 3.74 - 3.88 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 6.25 - 6.34 (m, 1 H) 6.87 - 6.96 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H).
MS (+) : 493 [M+H]+.
MS (-) : 491 [M-H]-.
2−{2−クロロ−4−[2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エチル]フェノキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.53 - 0.65 (m, 2 H) 0.80 - 0.93 (m, 2 H) 1.11 - 2.01 (m, 12 H) 3.07 (s, 3 H) 3.74 - 3.88 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 6.25 - 6.34 (m, 1 H) 6.87 - 6.96 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H).
MS (+) : 493 [M+H]+.
MS (-) : 491 [M-H]-.
実施例3−110
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.65 (m, 2 H) 0.81 - 0.96 (m, 2 H) 1.35 - 1.62 (m, 4 H) 1.62 - 1.85 (m, 4 H) 1.91 - 2.06 (m, 1 H) 2.35 - 2.55 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 4.64 (s, 2 H) 5.79 - 5.86 (m, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 3 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H).
MS (+) : 513 [M+Na]+.
MS (-) : 489 [M-H]-.
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.65 (m, 2 H) 0.81 - 0.96 (m, 2 H) 1.35 - 1.62 (m, 4 H) 1.62 - 1.85 (m, 4 H) 1.91 - 2.06 (m, 1 H) 2.35 - 2.55 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 4.64 (s, 2 H) 5.79 - 5.86 (m, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 3 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H).
MS (+) : 513 [M+Na]+.
MS (-) : 489 [M-H]-.
実施例3−111
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(シクロプロピルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.54 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.99 (m, 2 H) 1.19 - 1.73 (m, 12 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 2.30 - 2.47 (m, 1 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 4.70 (s, 2 H) 5.68 - 5.78 (m, 1 H) 6.16 - 6.25 (m, 1 H) 6.16 - 6.25 (m, 1 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.25 - 7.26 (m, 1 H).
MS (+) : 517 [M+H]+.
MS (-) : 515 [M-H]-.
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(シクロプロピルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.54 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.99 (m, 2 H) 1.19 - 1.73 (m, 12 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 2.30 - 2.47 (m, 1 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 4.70 (s, 2 H) 5.68 - 5.78 (m, 1 H) 6.16 - 6.25 (m, 1 H) 6.16 - 6.25 (m, 1 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.25 - 7.26 (m, 1 H).
MS (+) : 517 [M+H]+.
MS (-) : 515 [M-H]-.
実施例3−112
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.63 (m, 2 H) 0.74 - 0.88 (m, 2 H) 1.30 - 1.54 (m, 4 H) 1.55 - 1.76 (m, 4 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 5.35 - 5.48 (m, 1 H) 6.34 - 6.43 (m, 1 H) 6.75 - 6.90 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 11.35 (brs, 1 H).
MS (-) : 543 [M-H]-.
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.63 (m, 2 H) 0.74 - 0.88 (m, 2 H) 1.30 - 1.54 (m, 4 H) 1.55 - 1.76 (m, 4 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 5.35 - 5.48 (m, 1 H) 6.34 - 6.43 (m, 1 H) 6.75 - 6.90 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 11.35 (brs, 1 H).
MS (-) : 543 [M-H]-.
実施例3−113
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(フェニルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60 - 0.69 (m, 2 H) 0.92 - 1.04 (m, 2 H) 1.36 - 1.61 (m, 4 H) 1.63 - 1.81 (m, 4 H) 2.02 - 2.16 (m, 1 H) 2.32 - 2.47 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 5.89 - 5.97 (m, 1 H) 6.23 - 6.34 (m, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 2 H).
MS (+) : 575 [M+Na]+.
MS (-) : 551 [M-H]-.
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(フェニルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60 - 0.69 (m, 2 H) 0.92 - 1.04 (m, 2 H) 1.36 - 1.61 (m, 4 H) 1.63 - 1.81 (m, 4 H) 2.02 - 2.16 (m, 1 H) 2.32 - 2.47 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 5.89 - 5.97 (m, 1 H) 6.23 - 6.34 (m, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 2 H).
MS (+) : 575 [M+Na]+.
MS (-) : 551 [M-H]-.
実施例3−114
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(エチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.57 - 0.67 (m, 2 H) 0.90 - 1.01 (m, 2 H) 1.38 - 1.62 (m, 7 H) 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.34 - 2.50 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 5.80 - 5.88 (m, 1 H) 6.23 - 6.29 (m, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 2 H) 7.04 - 7.14 (m, 1 H) 7.25 - 7.26 (m, 1 H).
MS (+) : 527 [M+Na]+.
MS (-) : 503 [M-H]-.
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(エチルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.57 - 0.67 (m, 2 H) 0.90 - 1.01 (m, 2 H) 1.38 - 1.62 (m, 7 H) 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.34 - 2.50 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 5.80 - 5.88 (m, 1 H) 6.23 - 6.29 (m, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 2 H) 7.04 - 7.14 (m, 1 H) 7.25 - 7.26 (m, 1 H).
MS (+) : 527 [M+Na]+.
MS (-) : 503 [M-H]-.
実施例3−115
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(プロピルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.07 - 1.17 (m, 3 H) 1.38 - 1.63 (m, 4 H) 1.66 - 1.83 (m, 4 H) 1.85 - 2.02 (m, 2 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.35 - 2.50 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 5.95 - 6.03 (m, 1 H) 6.26 - 6.36 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H).
MS (+) : 519 [M+H]+.
MS (-) : 517 [M-H]-.
2−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェノキシ}−N−(プロピルスルホニル)アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.07 - 1.17 (m, 3 H) 1.38 - 1.63 (m, 4 H) 1.66 - 1.83 (m, 4 H) 1.85 - 2.02 (m, 2 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.35 - 2.50 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 5.95 - 6.03 (m, 1 H) 6.26 - 6.36 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H).
MS (+) : 519 [M+H]+.
MS (-) : 517 [M-H]-.
以下に、実施例3−105〜3−115の構造を示す。
実施例3−116
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン−1−スルホン酸
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン−1−スルホン酸
(2)[3−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)プロポキシ](tert−ブチル)ジフェニルシランを使用する以外は、実質的に参考例2−1(3)、実施例1−1(1)及び実施例3−97(3)と同様の反応を順次実施して(5R)−5−[(E)−2−[3−クロロ−4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(800mg、43%(3工程))を得た。
(3)アルゴンガス雰囲気下、室温で(5R)−5−[(E)−2−[3−クロロ−4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(500mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(335μL)、p−トルエンスルホニルクロリド(333mg)を加え、室温で終夜、40℃で8時間、室温で終夜撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=99:1→0:100)で精製し、3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホナート(297mg、43%)を得た。
(4)アルゴンガス雰囲気下、室温で3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホナート(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、チオ酢酸(16mg)及び炭酸カリウム(28mg)を順次加え、70℃で30分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、S−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロピル] エタンチオアートを含む混合物(86mg)を得た。
(5)S−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロピル] エタンチオアートを含む混合物を使用する以外は、実質的に参考例2−21(2)、実施例1−7(3)と同様の反応を順次実施して、表題化合物(31mg、38%(2工程))を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.57-0.69 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 2H), 1.90-2.46 (m, 7H), 2.77-3.00 (m, 4H), 4.13-4.25 (m, 1H), 5.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04-7.17 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS (+) : 477 [M+H]+.
MS (-) : 475 [M-H]-.
実施例3−117
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)メタンスルホン酸
(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)メタンスルホン酸
(2)(5R)−5−[(E)−2−[3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オン(108mg)を使用する以外は、実質的に参考例2−21(1)(2)、1−7(3)と同様の反応を順次実施することで表題化合物(32mg、26%(3工程))を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.62 (m, 2H), 0.79-0.88 (m, 2H), 1.78-2.24 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 5.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
MS (+) : 449 [M+H]+.
MS (-) : 447 [M-H]-.
実施例3−118
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン−1−スルホン酸
3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン−1−スルホン酸
(2)(5R)−5−[(E)−2−[3−クロロ−4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]−2−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]ピロリジン−2−オンを使用する以外は、実質的に参考例2−21(1)(2)と同様の反応を実施して3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン−1−スルホン酸(57mg、79%(2工程))を得た。
(3)3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−エチル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパン−1−スルホン酸を使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)と同様の反応を実施して表題化合物(2.5mg、4%)を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13-1.30 (m, 4H), 1.94-2.22 (m, 2H), 2.24-2.47 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 3H), 2.77-3.03 (m, 4H), 4.18-4.30 (m, 1H), 6.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
MS (+) : 465 [M+H]+.
MS (-) : 463 [M-H]-.
実施例3−119
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−N−スルファモイルプロパンアミド
3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−N−スルファモイルプロパンアミド
(2)3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(トリブチルスタンナニル)エテニル]フェニル}プロパン酸メチルを使用し、6−ブロモ−2−メトキシピリジンを使用する代わりに6−ブロモ−3−シクロプロピル−2−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例2−71(1)、2−64(4)と同様の反応を順次実施して、3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸(171mg、46%(2工程))を得た。
(3)アルゴンガス雰囲気下、室温で3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸(171mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(85mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応の進行を確認しながら1,1’−カルボニルジイミダゾール(254mg)を加え、さらに4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(122mg)及びスルファミド(77mg)を順次加え、同温で2時間撹拌した。反応液の不溶物をろ別し、減圧下濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(122mg)及びスルファミド(77mg)を加え、同温で1時間撹拌後、60℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、1M塩酸を加えた後、得られた固体をろ取し、減圧下乾燥し、3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−N−スルファモイルプロパンアミドを含む混合物(206mg)を得た。
(4)3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}−N−スルファモイルプロパンアミドを含む混合物を使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)と同様の反応を実施して表題化合物(26mg、13%(2工程))を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.60 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 2H), 1.33-1.74 (m, 8H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 11.36 (brs, 1H), 11.43 (brs, 1H).
MS (+) : 490 [M+H]+.
MS (-) : 488 [M-H]-.
実施例3−120
4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−N−スルファモイルブタンアミド
4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−N−スルファモイルブタンアミド
(2)エチル 4−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)ブタノアートを使用する以外は、実質的に実施例2−78(1)、実施例1−7(3)と同様の反応を順次実施し、分取HPLCカラム(CHIRALPAK IB(I.D.20mm x Length250mm、Daicel Corporation)、40℃、10mL/min、ヘキサン:エタノール=70:30)で分離し、第1の画分を濃縮することで、エチル 4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタノアートの一方のジアステレオマー(A)(71mg、25%(2工程))を得た。また、第2の画分を濃縮することで、エチル 4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタノアートのもう一方のジアステレオマー(B)(51mg、18%(2工程))を得た。
(3)エチル 4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)ブタノアートの一方のジアステレオマー(A)を使用する以外は、実質的に実施例2−64(4)、3−119(2)と同様の反応を順次実施して、表題化合物(3.0mg、5%(2工程))を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.53-0.63 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.83-1.99 (m, 3H), 2.03-2.38 (m, 7H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04-7.36 (m, 4H).
MS (+) : 521 [M+H]+.
MS (-) : 519 [M-H]-.
実施例3−121
4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−N−スルファモイルブタンアミド
4−(2−クロロ−4−{1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エチル}フェニル)−N−スルファモイルブタンアミド
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.81-0.94 (m, 2H), 1.74-2.02 (m, 4H), 2.13-2.36 (m, 7H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
MS (+) : 521 [M+H]+.
MS (-) : 519 [M-H]-.
実施例3−122
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−N−スルファモイルブタンアミド
4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}−N−スルファモイルブタンアミド
(2)エチル 4−{2−クロロ−4−[(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エテニル]フェニル}ブタノアートを使用する以外は、実質的に実施例2−64(4)、実施例3−119(2)及び実施例1−7(3)と同様の反応を順次実施して表題化合物(36mg、10%(3工程))を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.53-0.66 (m, 2H), 0.84-0.98 (m, 2H), 1.79-2.15 (m, 5H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65-3.86 (m, 2H), 3.86-3.99 (m, 1H), 5.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 506 [M+H]+.
MS (-) : 504 [M-H]-.
実施例3−123
N−{[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロピル]スルホニル}アセトアミド
N−{[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロピル]スルホニル}アセトアミド
MS (+) : 518 [M+H]+.
MS (-) : 516 [M-H]-.
実施例4−1
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)グリシン
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)グリシン
(2) メチル N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)グリシナート(0.22g)にテトラヒドロフラン(1.8mL)、メタノール(1.8mL)を加えた後、0℃で2M水酸化ナトリウム水溶液(0.58mL)を加え、室温で3時間撹拌した。1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)で精製し、表題化合物(0.17g)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49-0.61 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.36-1.72 (m, 8H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.24-2.34 (m., 1H), 2.40 - 2.55 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.74 (d, J=5.9Hz, 2H), 5.42 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.21 (t, J=5.8Hz, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
実施例3−13で得られた3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸を使用するか、あるいは代わりにそれぞれ対応するカルボン酸を使用し、またグリシンメチルエステル塩酸塩を使用するか、あるいは代わりに対応するアミンを使用する以外は実質的に実施例4−1と同様の反応を実施して、実施例4−2〜4−4の化合物群を合成した。
実施例4−2
N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシン
N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.62 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.42-3.86 (m, 6H), 5.45 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.6Hz, 1H).
MS (+) : 471 [M+H]+.
MS (-) : 469 [M-H]-.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.62 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.42-3.86 (m, 6H), 5.45 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.6Hz, 1H).
MS (+) : 471 [M+H]+.
MS (-) : 469 [M-H]-.
実施例4−3
4−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]−3−ヒドロキシブタン酸
4−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]−3−ヒドロキシブタン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.35-1.71 (m, 8H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H), 5.39 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.91 (t, J=5.6Hz, 1H).
MS (+) : 513 [M+H]+.
MS (-) : 511 [M-H]-.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.35-1.71 (m, 8H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H), 5.39 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.91 (t, J=5.6Hz, 1H).
MS (+) : 513 [M+H]+.
MS (-) : 511 [M-H]-.
実施例4−4
(4R)−1−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−4−ヒドロキシ−L−プロリン
(4R)−1−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−4−ヒドロキシ−L−プロリン
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.61 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.19-1.78 (m, 8H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.98-5.14 (m, 1H), 5.42 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.38-6.46 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.61 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.19-1.78 (m, 8H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.98-5.14 (m, 1H), 5.42 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.38-6.46 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
以下に、実施例4−2〜4−4の構造を示す。
実施例4−5
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−N−メチルグリシン
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−N−メチルグリシン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 1.35-1.89 (m, 9H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.51-3.01 (m, 6H), 3.13-3.29 (m, 2H), 6.13-6.23 (m, 1H), 6.56-6.67 (m, 1H), 6.78-7.24 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
実施例3−13で得られた3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパン酸を使用し、またサルコシンメチルエステル塩酸塩を使用するか、あるいは代わりに対応するアミンを使用する以外は実質的に実施例4−5と同様の反応を実施して、実施例4−6〜4−26の化合物群を合成した。
実施例4−6
4−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.73 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 2H), 1.38-2.22 (m, 13H), 2.67-2.84 (m, 3H), 3.12(t, J=6.8Hz, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.73-3.86 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.16 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.87 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H).
MS (+) : 539 [M+H]+.
MS (-) : 537 [M-H]-.
4−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.73 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 2H), 1.38-2.22 (m, 13H), 2.67-2.84 (m, 3H), 3.12(t, J=6.8Hz, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.73-3.86 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.16 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.87 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H).
MS (+) : 539 [M+H]+.
MS (-) : 537 [M-H]-.
実施例4−7
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−L−アラニン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.72 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.43-1.80 (m, 8H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.57-2.84 (m, 3H), 3.04-3.22 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, 2H), 5.43 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.17 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−L−アラニン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.72 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.43-1.80 (m, 8H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.57-2.84 (m, 3H), 3.04-3.22 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, 2H), 5.43 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.17 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
実施例4−8
1−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.64-0.70 (m, 2H), 0.93-1.02 (m, 2H), 1.37-1.91 (m, 8H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.59-2.85 (m, 2H), 3.01-3.22 (m, 3H), 3.66 (dd, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 3.84 (dd, J=10.1, 4.5Hz, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 6.07 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
1−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アゼチジン−3−カルボン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.64-0.70 (m, 2H), 0.93-1.02 (m, 2H), 1.37-1.91 (m, 8H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.59-2.85 (m, 2H), 3.01-3.22 (m, 3H), 3.66 (dd, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 3.84 (dd, J=10.1, 4.5Hz, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 6.07 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
実施例4−9
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−beta−アラニン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.70 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.33-1.87 (m, 8H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.49-2.66 (m, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 5.40 (brs, 1H), 6.08 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−beta−アラニン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.70 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.33-1.87 (m, 8H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.49-2.66 (m, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 5.40 (brs, 1H), 6.08 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
実施例4−10
4−{[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]メチル}安息香酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 1.45-1.88 (m, 8H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.38 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.99 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.41 (d, J=5.6Hz, 2H), 5.93-6.11 (m, 2H), 6.28 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.93 (d, J=8.2Hz, 2H).
MS (+) : 545 [M+H]+.
MS (-) : 543 [M-H]-.
4−{[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]メチル}安息香酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 1.45-1.88 (m, 8H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.38 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.99 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.41 (d, J=5.6Hz, 2H), 5.93-6.11 (m, 2H), 6.28 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.93 (d, J=8.2Hz, 2H).
MS (+) : 545 [M+H]+.
MS (-) : 543 [M-H]-.
実施例4−11
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−L−セリン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.69 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.48-1.80 (m, 8H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.77 (dd, J=11.2, 3.6Hz, 1H), 3.96 (dd, J=11.2, 3.6Hz, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H), 5.84 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.18 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.87-95 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.4Hz, 1H).
MS (+) : 499 [M+H]+.
MS (-) : 497 [M-H]-.
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−L−セリン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.69 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.48-1.80 (m, 8H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.77 (dd, J=11.2, 3.6Hz, 1H), 3.96 (dd, J=11.2, 3.6Hz, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H), 5.84 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.18 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.87-95 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.4Hz, 1H).
MS (+) : 499 [M+H]+.
MS (-) : 497 [M-H]-.
実施例4−12
1−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55-0.66 (m, 2H), 0.85-0.97 (m, 2H), 1.24-1.89 (m, 12H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 3H), 3.14 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.15 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.8Hz, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
1−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55-0.66 (m, 2H), 0.85-0.97 (m, 2H), 1.24-1.89 (m, 12H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 3H), 3.14 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.15 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.8Hz, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
実施例4−13
4−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)モルホリン−2−カルボン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.60 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 2H), 1.33-1.72 (m, 8H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.59-4.28 (m, 11H), 5.35-5.42 (m, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
4−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)モルホリン−2−カルボン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.60 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 2H), 1.33-1.72 (m, 8H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.59-4.28 (m, 11H), 5.35-5.42 (m, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
実施例4−14
4−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]ブタン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63-0.71 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.37-1.90 (m, 10H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 5.67-5.76 (m, 1H), 6.08 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.19 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
MS (-) : 495 [M-H]-.
4−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]ブタン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63-0.71 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.37-1.90 (m, 10H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 5.67-5.76 (m, 1H), 6.08 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.19 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
MS (-) : 495 [M-H]-.
実施例4−15
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−L−アスパラギン
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.68 (m, 2H), 0.91-0.98 (m, 2H), 1.24-2.09 (m, 9H), 2.56-2.69 (m, 3H), 2.74-2.87 (m, 2H), 3.06-3.21 (m, 2H), 4.62-4.73 (m, 1H), 5.30 (brs, 1H), 5.75 (br s, 1H), 6.16 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.32 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.4Hz, 1H).
MS (+) : 526 [M+H]+.
MS (-) : 524 [M-H]-.
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−L−アスパラギン
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.68 (m, 2H), 0.91-0.98 (m, 2H), 1.24-2.09 (m, 9H), 2.56-2.69 (m, 3H), 2.74-2.87 (m, 2H), 3.06-3.21 (m, 2H), 4.62-4.73 (m, 1H), 5.30 (brs, 1H), 5.75 (br s, 1H), 6.16 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.32 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.4Hz, 1H).
MS (+) : 526 [M+H]+.
MS (-) : 524 [M-H]-.
実施例4−16
1−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.27-1.90 (m, 12H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.37-2.62 (m, 3H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.51-3.65 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 5.98 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 523 [M+H]+.
MS (-) : 521 [M-H]-.
1−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)ピペリジン−4−カルボン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.27-1.90 (m, 12H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.37-2.62 (m, 3H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.51-3.65 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 5.98 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 523 [M+H]+.
MS (-) : 521 [M-H]-.
実施例4−17
[1−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.66 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H), 1.04-1.94 (m, 13H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.21-2.39 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 3H), 2.80-2.96 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 5.99 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.12 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 537 [M+H]+.
MS (-) : 535 [M-H]-.
[1−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.66 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H), 1.04-1.94 (m, 13H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.21-2.39 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 3H), 2.80-2.96 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 5.99 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.12 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 537 [M+H]+.
MS (-) : 535 [M-H]-.
実施例4−18
{3−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]オキセタン−3−イル}酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.59-0.68 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 2H), 1.33-1.87 (m, 8H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.67-4.72 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.10 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.05- .11 (m, 1H), 7.17 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
{3−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]オキセタン−3−イル}酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.59-0.68 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 2H), 1.33-1.87 (m, 8H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.67-4.72 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.10 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.05- .11 (m, 1H), 7.17 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
実施例4−19
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−L−バリン
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.72 (m, 2H), 0.80 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.24-1.77 (m, 8H), 2.01-2.18 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.01-3.24 (m, 2H), 4.41 (dd, J=9.3, 4.0Hz, 1H), 5.35 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.17 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.37 (s, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−L−バリン
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.72 (m, 2H), 0.80 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.24-1.77 (m, 8H), 2.01-2.18 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.01-3.24 (m, 2H), 4.41 (dd, J=9.3, 4.0Hz, 1H), 5.35 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.17 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.37 (s, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
実施例4−20
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−N−メチルアラニン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.71 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 3H), 1.46-2.00 (m, 8H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.33-2.69 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 3H), 3.00-3.50 (m, 3H), 4.40-5.33 (m, 1H), 6.12-6.23 (m, 1H), 6.51-6.64 (m, 1H), 6.82-7.25 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
MS (-) : 495 [M-H]-.
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−N−メチルアラニン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.71 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 3H), 1.46-2.00 (m, 8H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.33-2.69 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 3H), 3.00-3.50 (m, 3H), 4.40-5.33 (m, 1H), 6.12-6.23 (m, 1H), 6.51-6.64 (m, 1H), 6.82-7.25 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
MS (-) : 495 [M-H]-.
実施例4−21
N−ベンジル−N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)グリシン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60-0.68 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.38-1.91 (m, 8H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.58-2.96 (m, 4H), 3.08-3.35 (m, 3H), 3.80-4.57 (m, 2H), 6.13-6.25 (m, 1H), 6.55-6.67 (m, 1H), 6.83-7.44 (m, 9H).
MS (+) : 559 [M+H]+.
MS (-) : 557 [M-H]-.
N−ベンジル−N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)グリシン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60-0.68 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.38-1.91 (m, 8H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.58-2.96 (m, 4H), 3.08-3.35 (m, 3H), 3.80-4.57 (m, 2H), 6.13-6.25 (m, 1H), 6.55-6.67 (m, 1H), 6.83-7.44 (m, 9H).
MS (+) : 559 [M+H]+.
MS (-) : 557 [M-H]-.
実施例4−22
[4−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.61 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 2H), 1.39-2.00 (m, 10H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 3H), 2.91-3.08 (m, 6H), 3.47-3.68 (m, 6H), 5.40 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 552 [M+H]+.
MS (-) : 550 [M-H]-.
[4−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.61 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 2H), 1.39-2.00 (m, 10H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 3H), 2.91-3.08 (m, 6H), 3.47-3.68 (m, 6H), 5.40 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 552 [M+H]+.
MS (-) : 550 [M-H]-.
実施例4−23
7−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.69 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.45-1.88 (m, 8H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.46-2.74 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.61-3.97 (m, 2H), 4.58-4.96 (m, 2H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.28-6.38 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 2H), 8.03-8.13 (m, 1H), 8.97-9.10 (m, 1H).
MS (+) : 572 [M+H]+.
MS (-) : 570 [M-H]-.
7−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.69 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.45-1.88 (m, 8H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.46-2.74 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.61-3.97 (m, 2H), 4.58-4.96 (m, 2H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.28-6.38 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 2H), 8.03-8.13 (m, 1H), 8.97-9.10 (m, 1H).
MS (+) : 572 [M+H]+.
MS (-) : 570 [M-H]-.
実施例4−24
{3−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 1.022 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN (0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 535 [M+H]+.
{3−[(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間 1.022 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN (0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 535 [M+H]+.
実施例4−25
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−O−メチルセリン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.70 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.25-1.77 (m, 8H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.60-2.84 (m, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.48 (dd, J=9.4, 3.0Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9.4, 3.0Hz, 1H), 4.60 (dt, J=9.4, 3.0Hz, 1H), 5.83 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.14 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.36 (s, 1H).
MS (+) : 513 [M+H]+.
MS (-) : 511 [M-H]-.
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−O−メチルセリン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.70 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.25-1.77 (m, 8H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.60-2.84 (m, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.48 (dd, J=9.4, 3.0Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9.4, 3.0Hz, 1H), 4.60 (dt, J=9.4, 3.0Hz, 1H), 5.83 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.14 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.36 (s, 1H).
MS (+) : 513 [M+H]+.
MS (-) : 511 [M-H]-.
実施例4−26
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−3−(ジメチルアミノ)アラニン
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.61 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.26-1.75 (m, 8H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.24-3.50 (m, 13H), 4.16-4.27 (m, 1H), 5.41 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.42 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.15 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.5Hz, 1H).
MS (+) : 526 [M+H]+.
MS (-) : 524 [M-H]-.
N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−3−(ジメチルアミノ)アラニン
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.61 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.26-1.75 (m, 8H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.24-3.50 (m, 13H), 4.16-4.27 (m, 1H), 5.41 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.42 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.15 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.5Hz, 1H).
MS (+) : 526 [M+H]+.
MS (-) : 524 [M-H]-.
以下に、実施例4−6〜4−26の構造を示す。
実施例4−27
3−アミノ−N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−D−アラニン
3−アミノ−N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−D−アラニン
(2) 3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−N−(3−{2−クロロ−4−[(E)−2−シクロペンチル−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)エテニル]フェニル}プロパノイル)−D−アラニン(23mg)のクロロホルム(0.69mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.23mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→70:30)で精製し、表題化合物(17mg)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.60 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.35-1.74 (m, 8H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.75-3.05 (m, 4H), 4.03-4.13 (m, 1H), 5.41 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.89 (d, J=6.7Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
実施例4−28
N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシン
N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシン
(2) メチル N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシナート(120mg)のアセトニトリル(3.6mL)溶液に、ヨウ化カリウム(0.11g)、クロロトリメチルシラン(87μL)を加えて、50℃で1時間撹拌した。反応液を水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→90:10)で精製し、メチル N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシナート(54.4mg)を淡黄色油状物質として得た。
(3) メチル N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシナート(50mg)のテトラヒドロフラン(0.44mL)−メタノール(0.44mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.55mL)を加えて、0℃で30分間撹拌した。反応液に1M塩酸(5.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→85:15)で精製し、表題化合物(36mg)を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.63 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 1.72-2.36 (m, 5H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 3H), 5.47(d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.23 (t, J=6.0Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
実施例4−29
N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシン
N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシン
(2)メチル N−[3−(2−クロロ−4−{(E)−1−(5−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]エテニル}フェニル)プロパノイル]グリシナートを使用する以外は、実質的に実施例1−7(3)、実施例2−64(4)と同様の反応を順次実施して表題化合物(30mg、21%(2工程))を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.78 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 2H), 1.83-2.10 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 3H), 2.68-2.81 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 16.4, 7.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 484 [M+H]+.
MS (-) : 482 [M-H]-.
本発明化合物のGK活性化作用の評価は、例えば、試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
本発明化合物のGK活性化作用を、以下の試験例に記載した方法を用いて測定した。
(試験例1.)−GK活性化試験−
試験化合物のGK活性化試験は、Van Schaftingenらの方法(Eur.J.Biochem. 179:179−184,1989)を一部改変して実施した。GK活性は、グルコースを基質としGKにより産生されるグルコース6リン酸をG6PDH(グルコース6リン酸脱水素酵素)により脱水素する際に、thio−NAD+ (チオニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)より転換される還元型生成物であるthio−NADH量に基づく吸光度の変化として測定した。
試験化合物のGK活性化試験は、Van Schaftingenらの方法(Eur.J.Biochem. 179:179−184,1989)を一部改変して実施した。GK活性は、グルコースを基質としGKにより産生されるグルコース6リン酸をG6PDH(グルコース6リン酸脱水素酵素)により脱水素する際に、thio−NAD+ (チオニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)より転換される還元型生成物であるthio−NADH量に基づく吸光度の変化として測定した。
本アッセイで使用する酵素源ヒト肝臓型GKは、アミノ末端にGST(Glutathione S−transferase)を付加した融合タンパク質として大腸菌に発現させ、Glutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて精製した。
試験は平底の96穴ハーフエリアマイクロプレート(コーニング社)を用いて行った。プレートの各ウェルに試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液ならびに、コントロールとしてDMSOを、DMSO終濃度1%になるように添加した。さらに、それぞれ終濃度として、25mM Hepes−KOH(pH=7.1)、25mM KCl、2mM MgCl2、2mM thio−NAD+、4mM グルコース、1mM DTT(ジチオスレイトール)、0.01units/μL G6PDH、2μg/mL ヒト肝臓型GKを添加した。次いで、終濃度2mMとなるようにATPを添加して反応開始し、室温に静置した。反応開始から15分後、マイクロプレート用吸光度計を用いて405nmにおける吸光度を測定した。
試験化合物によって最大に活性化されたGK活性を最大活性化能として、その50%を活性化するのに必要な試験化合物濃度(nM)をEC50値として表記した。
結果を以下に示す。
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式[1]で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
1000mg
式[1]で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式[1]で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
1000mg
式[1]で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式[1]で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式[1]で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式[1]で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式[1]で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式[1]で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
150mg
式[1]で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式[1]で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
150mg
式[1]で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式[1]で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式[1]で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC−Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式[1]で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式[1]で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC−Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
製剤例5
静脈用製剤は次のように製造する。
式[1]で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
静脈用製剤は次のように製造する。
式[1]で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
本発明化合物は、優れたGK活性化作用を有し、糖尿病治療だけでなく、肥満治療、高脂血症などの糖尿病関連疾患、又は網膜症、腎症、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療及び予防薬を提供することができる。
Claims (15)
- 式[1]
R1は、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−6アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。)を示すか、下記式[2]のいずれかを示し、
−LB−は、C1−3アルキレン基を示し、
−LC−は、C1−4アルキレン基[該C1−4アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシ基、アミノ基、ジ(C1−3アルキル)アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]を示すか、下記式[3]を示し、
RZ1は、水素原子又はC1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は、置換されていないか、1個のアリール基で置換されている。)を示し、
A1は、C3−8シクロアルキレン基、ヘテロシクリレン基(該ヘテロシクリレン基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)又はへテロアリーレン基を示し、
A2は、C3−8シクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロシクリレン基又はへテロアリーレン基を示し、
RAは、カルボキシ基又はスルホ基を示すか、下記式[5]のいずれかを示し、
RZ3は、C1−6アルキル基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は、置換されていないか、1から3個のハロゲン原子で置換されている。)又はC1−3アルコキシ基を示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子又はC1−3アルキル基を示し、
R4は、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)及びヘテロアリールスルファニル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換されていないか、1個のC1−6アルキル基で置換されている。)又はヘテロシクリル基[該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1から3個のハロゲン原子で置換されている。)、C3−8シクロアルキル基、オキソ基及びC2−7アルカノイル基(該C2−7アルカノイル基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。]を示し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる1から3個の基で置換されている。)、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、ジ(C1−3アルキル)アミノ基又はヘテロアリール基を示し、
mは、0又は1を示し、
nは、0又は1を示し、
pは、1から3の整数を示し、
qは、1から3の整数を示し、
rは、1から3の整数を示す。}
で表される2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。 - R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、C1−6アルキレン基(該C1−6アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC1−6アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる1から2個の基で置換されている。)を示すか、下記式[2]のいずれかを示し、
−LB−は、C1−3アルキレン基を示し、
−LC−は、C1−4アルキレン基[該C1−4アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシ基、アミノ基、ジ(C1−3アルキル)アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]を示し、
−LD−は、C1−3アルキレン基を示すか、下記式[6]を示し、
RZ1は、水素原子又はC1−3アルキル基を示し、
A1は、5員環へテロアリーレン基を示し、
RAは、カルボキシ基を示すか、下記式[7]を示し、
pが、1から3の整数を示す、
請求項1に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。 - R3が、水素原子又はハロゲン原子を示す、
請求項1又は2に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。 - R5が、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、置換されていないか、1個のヒドロキシ基で置換されている。)、C2−6アルケニル基、C3−8シクロアルキル基又はジ(C1−3アルキル)アミノ基を示す、
請求項1から3のいずれか1項に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。 - R4が、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基及びヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基(該C3−8シクロアルキル基は、置換されていないか、1個のC1−6アルキル基で置換されている。)又はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)を示す、
請求項1から4のいずれか1項に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。 - R4が、C1−6アルキル基[該C1−6アルキル基は、置換されていないか、C3−8シクロアルキル基及びヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)からなる群より選ばれる1個の基で置換されている。]、C3−8シクロアルキル基又はヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、1個のオキソ基で置換されている。)を示す、
請求項5に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
- R1が、RA−ZA−を示し、
ここで−ZA−は、下記式[11]を示し、
−LE−は、メタンジイル基、1,1−エタンジイル基、1,3−プロパンジイル基又は2,2−プロパンジイル基を示し、
A1は、下記式[13]のいずれかを示し、
R2が、水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を示し、
R3が、水素原子を示し、
R4が、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、3−ペンチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピラニル基を示し、
R5が、水素原子、塩素原子、エチル基、i−プロピル基又はシクロプロピル基を示す、
請求項1から9のいずれか1項に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1から12のいずれか1項に記載の2−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
- グルコキナーゼ活性化作用により改善しうる疾患又は状態を予防又は治療するための請求項13に記載の医薬。
- 糖尿病又は肥満の予防又は治療薬である請求項13に記載の医薬。
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WO2018097149A1 (ja) * | 2016-11-24 | 2018-05-31 | 帝人ファーマ株式会社 | スルフィド化合物の製造方法 |
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