JP2021523950A - キラル2−[(ヘテロ)アリールアルキルスルファニル]ピリミジンの立体選択的調製のための方法およびそれから得られる生成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第1の態様では、式Iの化合物、
R1は、ハロ、−CN、−C(O)NR3R4 、−S(O)2R5、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルから選択され、後者の3つの基は任意に1つ以上のFによって置換された、1つ以上の基で置換されたアリールまたはピリジルを表し、
R2は、1つ以上のFによって任意に置換されたC1〜6アルキルを表し、
R3およびR4は、各々独立して、Hまたは1つ以上のFによって任意に置換されたC1〜6アルキルを表し、
R5は、1つ以上のFによって任意に置換されたC1〜6アルキルを表す)を調製するための方法であって、方法が、式IIの化合物
特定の実施形態では、本発明の方法は、必要に応じて、ステップ(i)〜(iii)の間、最中、または後に実行することができる追加の方法のステップを含む。
(ib)B1とスルホン化剤の脱離基との間に形成されたその塩、または塩を、ステップ(i)から得られたS1中の式IIの化合物の溶液から除去する(例えば、ろ過によって)ステップをさらに含む。
(ic)ステップ(ii)の前に、S1中の式IIの化合物の溶液の体積を減少させるステップをさらに含む。
(iib)回転蒸発による反応混合物を濃縮するステップ、
(iic)ステップ(iib)の後に得られた残留物を好適な溶媒(S3)に溶解して未反応のメルカプトピリミジン種(式IV/Vの化合物)の沈殿を引き起こし、懸濁液をろ過して沈殿物を除去するステップ、
(iid)ステップ(iic)から得られた沈殿物を、水または水溶液(例えば塩基性溶液(例えば飽和Na2CO3)とS3の混合物に溶解し、続いて水層と有機層を分離し、この有機層とステップ(iiic)からのろ液と合わせるステップ、
(iie)回転蒸留によって合わせた有機層を濃縮するステップ、および
(iif)必要に応じて、粗生成物を得るために減圧下での蒸留により残留溶媒を除去するステップ、のうちの1つ以上を含む。
(iiib)反応混合物中に形成されたジスルフィド(VI)を還元するために、ステップ(iii)の反応混合物を好適な還元剤で処理するステップをさらに含む。
(iv)ステップ(ii)から得られた粗物質を(例えば、ステップ(iib)〜(iif)の1つ以上が実施された後)好適な溶媒S4で処理して、式Iの化合物の沈殿を引き起こすステップを含む。
I.ステップ(i)(スルホン化)および(iii)(チオレートアニオンの生成)、これらは同時に実行され、その後
II.ステップ(ib)(ステップ(i)中に形成された不溶性の塩を除去するためのろ過)および、任意でステップ(ic)(S1中の式IIの化合物の溶液の体積の減少)、および
III.任意でステップ(iiib)(ジスルフィドの還元)、
IV.ステップ(ib)(または含まれる場合はステップ(ic))の後に得られた溶液を、ステップ(iii)(または、含まれる場合は、ステップiiib)の後に得られた溶液に滴下することを含む、ステップ(ii)(式Iの化合物を生成するための求核置換)
V.ステップ(iv)(式Iの化合物の沈殿)。
上記のように、本発明の方法は、出発物質(式IIの化合物、そして最終的にはそれが由来する式IIIの化合物)のエナンチオマー純度に応じて、式Iの化合物の単一のエナンチオマーを生成する。
本発明の方法に従って製造された化合物(すなわち、式I、IaまたはIbの化合物(特にIa))は、薬学的に活性な分子の製造における合成中間体として有用であり得る。
を調製するための方法が提供され、方法は、上記で定義された本発明の方法(すなわち、ステップ(i)〜(iii)(任意で本明細書に記載の追加の方法のステップの1つ以上を含む)、および任意で上記で定義されたステップ(iv)を含む方法)を含む。
(v)式VIIIの化合物、またはその塩
本明細書に開示される方法は、以前に開示された方法を使用して得られるものよりも高いキラル純度の化合物へのスケーラブルな経路を提供する。
式VIIの化合物、特に(2R)−2−[(2−アミノ−5−{[(1S)−1−フェニルエチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール、またはその塩は、薬剤として有用であり得る。したがって、これらの化合物は、標準的な手順を使用して、薬学的に許容される製剤に処方することができる。
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
MEK:メチルエチルケトン
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
NMR:核磁気共鳴
MS:質量分析
250mLの丸底フラスコに、NaOHフレーク(600mg、15.00mmol)、6−アミノ−2−チオキソ−1H−ピリミジン−4−オン(Ark Pharm、95+%、2.37g、15.75mmol)およびDMF(30mL)を装入した。フラスコにコンデンサーを取り付けた。混合物を65℃で撹拌した(開始13:25)。1時間30分後、混合物を室温まで冷却させ、形成されたジスルフィドを減少させるために、NaBH4(174mg、4.50mmol、30%)を加えた(15:10)。混合物を、室温で1時間50分撹拌した。
上記の反応と並行して、MTBE中の(R)−1−フェニルエチルメシレートを以下のように調製した。
メシレートを含むMTBE溶液を、6−アミノ−2−チオキソ−1H−ピリミジン−4−オンアニオンを含むDMF溶液に、氷浴温度で10分かけて滴下した(17:10)。混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩撹拌した。17.5時間後ワークアップ:混合物を少容量まで濃縮した。EtOAc(約50mL)を添加すると、6−アミノ−2−チオキソ−1H−ピリミジン−4−オンが大量に沈殿した。混合物を超音波によって超音波処理し、次に固体をろ別し、フィルターケーキをEtOAc(約10mL)で洗浄した。固体を飽和NaHCO3(15mL)に懸濁させ、EtOAc(20mL)を添加した。得られた懸濁液を超音波処理し、分液漏斗内にろ過した。相を分離させ、水相を廃棄した。生成物を含む有機相をEtOAcろ液と合わせた。合わせた有機相を飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。DMFの最後の残留物を蒸留除去し(78°C/18mbar)、4.38gの粗生成物を淡黄色の粘稠な油として得た。CH3CN(11mL)をこの油に加え、得られた溶液を超音波処理し、数分後に大量の沈殿が観察された。混合物を75°Cで45分間温浸させた。混合物をゆっくりと室温まで冷却させ、固体をろ過により収集し、氷冷したCH3CN(約5mL)で洗浄した。得られた白色の固体材料を、40℃の真空オーブンで2.5日間乾燥させた。収量:1.861g。1H NMR(600 MHz,CD3OD)δ ppm 7.43−7.47(m,2 H)7.31−7.35(m,2 H)7.23−7.28(m,1 H),5.12(q,J=7.1 Hz,1 H)5.06(s,1 H)1.75(d,J=7.0 Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 248[M+H]+。
HPLCキラル純度:99.7%(S)、すなわち99.4%e.e。キラルHPLCトレースを図1に再現する。
1H NMR:一部の残留溶媒を除いて純粋に見える(MeCN:0.03%(重量/重量)、DMF:0.16%(重量/重量))
250mLの丸底フラスコにNaOHフレーク(2.00g、50.00mmol)、
6−アミノ−2−チオキソ−1H−ピリミジン−4−オン(Ark Pharm、95+%、7.91g、52.50mmol)およびDMF(100mL)を装入した。フラスコにコンデンサーを取り付けた。混合物を65℃で撹拌した(開始11:00)。2時間30分後、混合物を室温まで冷却させ、形成されたジスルフィドを減少させるために、NaBH4(567mg、15.00mmol、30%)を加えた(14:10)。混合物を、室温で40分撹拌した。
上記の反応と並行して、MTBE中の(R)−1−フェニルエチルメシレートを以下のように調製した。
メシレートを含むMTBE溶液を、6−アミノ−2−チオキソ−1H−ピリミジン−4−オンアニオンを含むDMF溶液に氷浴温度で20分かけて滴下した(15:05)。混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩撹拌した。19時間後ワークアップ:混合物を少用量まで濃縮したため、ほとんどすべてのDMFが除去された。EtOAc(120mL)を添加すると、6−アミノ−2−チオキソ−1H−ピリミジン−4−オンが大量に沈殿した。混合物を超音波によって超音波処理し、次に固体をろ別し、フィルターケーキをEtOAc(約30mL)で洗浄した。固体を飽和Na2CO3(50mL)に懸濁させ、EtOAc(70mL)を添加した。得られた懸濁液を、すべての材料が溶解するまで撹拌し、次にそれを分液漏斗に移した。相を分離させ、水相を廃棄した。生成物を含む有機相をEtOAcろ液と合わせた。合わせた有機相を飽和NaHCO3(25mL)、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。DMFの最後の残留物を蒸留除去し(78°C/18mbar)、13.32gの粗生成物を淡黄色の半固体として得た。CH3CN(35mL)をこの粗製物質に添加し、得られた懸濁液を超音波処理した。混合物を75°Cで30分間温浸させた。混合物をゆっくりと室温まで冷却させ、固体をろ過により収集し、氷冷したCH3CN(約10mL)で洗浄した。得られた白色の固体材料を、40℃の真空オーブンで2日間乾燥させた。収量:白色固体としての生成物6.168g(50%)。1H NMR(600 MHz,CD3OD)δ ppm 7.43−7.47(m,2 H)7.31−7.35(m,2 H)7.23−7.28(m,1 H),5.13(q,J=7.0 Hz,1 H)5.06(s,1 H)1.75(d,J=7.0 Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 248[M+H]+。
HPLCキラル純度:99.8%(S)、すなわち99.6%e.e。(R−異性体に対応するピークはほとんど検出することができない。ベースラインノイズのため、積分は不確実である)。キラルHPLCトレースを図2に再現する。
3.1 4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−{[(1S)−1−フェニルエチル]スルファニル}ピリミジン−5−イルチオシアネート(2)の調製
1H NMR:非常に純粋に見える。目に見える汚染はDMFのみである(約0.36%重量/重量)
1H NMR:純粋に見えるが、DMFがいくらか存在する。積分は0.55%(重量/重量)を示す。
15.5時間後のHPLC:約98%の変換
19.5時間後のHPLC:>99%の変換
97.4%(酸性法)。
97.5%(酸性法)。
合計収量:1.548g(61.3%)
化合物5の2つのバッチを50mLの丸底フラスコ中で合わせ(1.338g、3.041mmol)、水(6mL)、続いて2M NaOH(1.6mL、3.2mmol)を加えた。混合物を撹拌し、EtOAc(40mL)を添加した。撹拌中にさらに0.5mL(1mmol)の2M NaOHを添加した。15分後、すべての固体が溶解し、相が分離された。水相のpHは、pHスティックで測定した=>pH=7。さらに2M NaOH(0.4mL、0.8mmol)を水相に加え、pHを10にした。水相をEtOAc(25mL)で抽出し、相を分離した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させて、結晶性ベージュ色固体としての遊離塩基を得た。遊離塩基をMEK(15mL)に溶解し、撹拌中にHCl(37%、12.5M、255μL、3.19mmol)を加えた。すぐに白い沈殿物を形成した。混合物を穏やかに2時間撹拌し、固体をP4焼結ガラスフィルターでろ過することにより収集した。固体をMEK(5mL)で洗浄し、60°Cで3時間真空乾燥した。収量:白色固体としての99%の純生成物1.187g(未精製材料に基づいて89%)。1H NMR(600 MHz,CD3OD)δ ppm 7.49(d,J=7.3 Hz,2 H)7.37(t,J=7.6 Hz,2 H)7.27−7.32(m,1 H)5.23(q,J=7.0 Hz,1 H)4.60−4.70(m,1 H)3.55(d,J=5.5 Hz,2 H)1.83(d,J=7.3 Hz,3 H)1.67−1.76(m,1 H)1.58 −1.65(m,1 H)1.48−1.54(m,1 H)1.00(d,J=6.7 Hz,3 H)0.98(d,J=6.7 Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 404[M+H]+
乾燥した1380Lのガラスライニング反応器に、窒素雰囲気下で酢酸エチルと(s)−フェニルエタノールをTi=20°Cで装入した。透明〜黄色の溶液をTi=20°Cで30分間保持した後、200Lのポリライニングドラムに排出した。1380Lのガラスライニング反応器に、60分以内に塩化シアヌル、酢酸エチル(1.2)およびN,N−ジメチルホルムアミドを装入した。溶液を25分以内にTi=6.3°C〜Ti=25°Cまで加熱し、180分以内にTi=−5°Cまで冷却した。1インチダイアフラムポンプを使用して、予め作られた酢酸エチル中の(s)−フェニルエタノールの溶液を最大Ti=−0.4°Cで12時間以内に装入し、Ti=−5°Cで3時間保持した。IPC試料は、(s)−フェニルエタノール=0.35%(ターゲット<1%)を示した。プロパン−2−オールをTi=−5°Cで120分以内に装入し、30分間保持し、セライトを装入してから、50μmの布を備えたステンレス鋼ヌッチェろ過器でろ過し、布の目詰まりが原因で発生した重大なろ過の問題には、材料は、セライト床を備えた50μmの布を備えた50Lの圧力ろ過器に少量ずつ(portion wise)再装入された。固体を、少量ずつのろ過において酢酸エチルで洗浄した。ろ過液を1380Lの容器に再装入し、最大Ti=40.9°C、真空200mbarで蒸留し、750kgの留出物を除去した。容器をTi<25°Cまで冷却し、50μmの布とセライト床を備えた50Lの圧力ろ過器で少量ずつろ過し、酢酸エチルで少量ずつ洗浄した。ろ過液を330Lの容器に再装入し、最大Ti=35.1°C、真空24mbarで蒸留し、500kgの留出物を除去した。275kgが淡黄色の液体として分離された。
275kg未補正:
GC純度:73.87%(面積%)
GCキラル純度:94.9%(面積%、R異性体)。
乾燥した2800Lのガラスライニング反応器に、Ti=20°CでN,N−ジメチルホルムアミドを装入した。
水酸化ナトリウムペレットと4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプロピリミジンを60分以内にTi=25°C未満の温度に維持する。60分以内にTi=62.5°Cまで加熱し、30分間保持した。(1R)−フェニルエチルクロリドは、Ti=60〜65°Cを維持しながら75分以内に装入された。反応をTi=60〜70℃で6時間維持した。IPC試料は、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプロピリミジン=<0.1%(ターゲット<1%)を示した。反応をTi<25°Cまで冷却し、水を装入し、90分以内に32%水酸化ナトリウムを使用してpHを12.01に調整した。トルエンを装入し、30分間保持した後、3時間以内に50μmの布とセライト床を備えたステンレス鋼ヌッチェろ過器を使用してろ過して、相間固体(interphase solid)を除去した。下層の水相(1500L)を除去するために分離されたろ液相を再装入した後、有機相は廃棄物として保持された。水相を1380Lのガラスライニング反応器に装入し、最大Ti=61.3°C、真空180mbarで蒸留し、1800Lの留出物を除去した。水を装入し、90分以内にTi=65.3°Cまで加熱した。180分以内に6.2%塩酸でpHをpH5.5に調整した。180分以内にTi<20°Cまで冷却し、次に50μmの布を備えたステンレス鋼ヌッチェろ過器で10時間以内にろ過した。プルドライ(Pull dried)し、置換洗浄して、湿った白い固体588kgを分離する。
588kg未補正(LOD含有量30%重量/重量=176.4Kg、収量(補正):48.1%)
HPLC純度:81.26%(面積%)
HPLCキラル純度:95.03%(面積%S異性体)
乾燥した2800Lのガラスライニング反応器に、Ti=20°Cで4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−[(1S)−1−(フェニルエチル)チオ]ピリミジンとメタノールを装入し、120分内でTi=55°Cまで加熱し、
1時間保った。インラインGAFFフィルターの方法により、溶液をTi=55°Cで4500Lのガラスライニング容器に移し、完了時にラインをメタノールで洗浄した。Ti=65°C(還流)まで熱を加えて1時間保持し、Ti>60°Cを維持しながら3時間以内に水を装入した。かき混ぜを減少させ、6時間以内にTi=22.5°Cまでゆっくりと冷却した。50μmの布を備えたステンレス鋼ヌッチェろ過器で12時間以内にろ過し、プルドライし、置換洗浄してプルドライして、302kgのオフホワイトの固体を単離した。
302kg未補正
HPLC純度:95.11%(面積%)
HPLCキラル純度:97.09%(面積%R異性体)(面積%S異性体)
乾燥した4500Lガラスライニング反応器に、Ti=20°Cで4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−[(1S)−1−(フェニルエチル)チオ]ピリミジンとメタノールを装入し、50分以内にTi=65°Cまで加熱し(還流)、30分保持し、Ti>60°Cを維持しながら3時間以内に水を装入した。かき混ぜを減少させ、6時間以内にTi=23.1 °Cまでゆっくりと冷却した。50μmの布を備えたステンレス鋼のヌッチェろ過器で12時間以内にろ過し、プルドライして置換洗浄し、プルドライして142kgのオフホワイトの固体を単離した。最大Ti=60°Cおよび20mbarでCone Vacドライヤーで乾燥。
106kg未補正(LOD含有量99.1%重量/重量=105.1Kg、収量(補正):61.1%)
HPLC純度:94.07%(面積%)
HPLCキラル純度:99.04%(面積%S異性体)
>99%のキラル純度を達成するには、2つの合成ステップと2つの再結晶化が必要であった。
Claims (32)
- 式I:
R1は、ハロ、−CN、−C(O)NR3R4、−S(O)2R5、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルから選択され、後者の3つの基は1つ以上のFによって任意に置換された、1つ以上の基で任意に置換されたアリールまたはピリジルを表し、
R2は、1つ以上のFによって任意に置換されたC1〜6アルキルを表し、
R3およびR4は、各々独立して、Hまたは1つ以上のFによって任意に置換されたC1〜6アルキルを表し、
R5は、1つ以上のFによって任意に置換されたC1〜6アルキルを表す)
の化合物またはその塩を調製するための方法であって、前記方法が、
(i)式II:
の化合物を形成するステップであって、式III:
の化合物を、好適なスルホン化剤と、好適な塩基のB1および好適な溶媒S1の存在下で反応させることによって、形成するステップと、その後、
(ii)前記式II化合物を、式IV:
の化合物と反応させるステップと、
を含み、前記式IIIの化合物が、単一のエナンチオマーとして提供される、方法。 - 前記式IIの化合物が、それがステップ(ii)で使用される前に、ステップ(i)からの反応混合物から単離されない、請求項1に記載の方法。
- S1が、B1と前記スルホン化剤の脱離基との間に形成された塩が不溶性である溶媒である、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ(ii)が、好適な溶媒S1中の式IIの化合物の溶液を、好適な溶媒S2中の式IVの化合物の溶液と、会合させることを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式IVの化合物の溶液が、任意に、1つ以上の精製ステップの後に、ステップ(iii)から得られる、請求項4に記載の方法。
- S1が、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび2−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- S1が、メチルtert−ブチルエーテルである、請求項7に記載の方法。
- B1が、有機アミン塩基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- B1が、トリエチルアミンである、請求項9に記載の方法。
- S2が、極性非プロトン性溶媒である、請求項4〜10のいずれか1項に記載の方法。
- S2が、N,N−ジメチルホルムアミドである、請求項11に記載の方法。
- B2が、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化セシウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- B2が、水酸化ナトリウムである、請求項13に記載の方法。
- R1が、ハロ、−CN、−SO2Me、または−CONH2から選択される1つ以上の基で任意に置換されたアリールまたはピリジルを表す、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、フェニルを表す、請求項15に記載の方法。
- R2が、C1〜3アルキルを表す、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、メチルを表す、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- (ib)B1と前記スルホン化剤の前記脱離基との間に形成された前記塩を、ステップ(i)から得られたS1中の前記式IIの化合物の溶液から除去するステップをさらに含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- (iv)ステップ(ii)から得られた粗製物質を好適な溶媒S4で処理して、前記式Iの化合物の沈殿を引き起こすステップをさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- S4が、アセトニトリルである、請求項20に記載の方法。
- 前記スルホン化剤が、塩化メシルまたは塩化トシルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式IまたはIaの化合物が、96%を超える、好ましくは99%を超える、より好ましくは99.5%を超えるキラル純度(chiral purity)を有する、請求項23または24に記載の方法。
- 99.1%を超える、好ましくは99.5%を超えるキラル純度を有する、化合物6−アミノ−2−{[(1S)−1−フェニルエチル]スルファニル}ピリミジン−4−オール、またはその塩。
- 前記(2R)−2−[(2−アミノ−5−{[(1S)−1−フェニルエチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オールが、99.2%を超える、好ましくは99.5%を超えるキラル純度を有する、請求項29に記載の方法。
- 99.8%を超えるキラル純度を有する、化合物(2R)−2−[(2−アミノ−5−{[(1S)−1−フェニルエチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アミノ]−4−メチルペンタン−1−オール。
- 化合物またはその塩を含む医薬製剤を調製するための方法であって、請求項1〜22のいずれか1項に定義された方法を含むことを特徴とする、方法。
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