CS268274B1

CS268274B1 - Způsob výroby heterocyklických laktam-esterů

Info

Publication number: CS268274B1
Application number: CS875319A
Authority: CS
Inventors: Josef Ing Csc Hajicek; Pavel Pihera; Bohumila Ing Csc Brunova
Original assignee: Hajicek Josef; Pavel Pihera; Brunova Bohumila
Priority date: 1987-07-13
Filing date: 1987-07-13
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS531987A1

Abstract

Heterocyklické laktam-estery obec ného vzorce I představuji důležité meziprodukty synthesy biologicky aktivních látek pro farmaceutický průmysl. Tyto sloučeniny se nově připravují tak, že se ester-kyseliny vzorce II nechají reagovat s chloridy kyselin, například s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, v aromatickém uhlovodíku, Jako benzenu nebo toluenu, a potom se solí tryptaminu vzorce III ve dvojfázové smě si chlorovaného uhlovodíku, například methylenchloridu nebo chloroformu, a vodného roztoku uhličitanu nebo hydrogenuhllčltanu sodiku nebo draslíku. Získané tryptamld-estery vzorce IV se potom cykllsuji působením kyseliny v organickém rozpouštědle za varu, zejména kyseliny p-toluensulfonové v toluenu nebo xylenu, nebo chlorovodíku v alkanolu.

Description

Vynález- se týká způsobu výroby heterocyklických laktam-esterů obecného vzorce I

ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny vzorce I jsou známé a představuji důležité meziprodukty výroby biologicky účinných látek pro farmaceutický průmysl.

Způsobem známým z literatury (čs. autorské osvědčení č. 224980) se sloučeniny obecného vzorce Ivyrábí tak.že se ^ryptamin kondenzuje s dialkyl-4-oxoheptandioáty ve výševroucim organickém rozpouštědle. Podle druhého postupu známého z literatury (čs. autorské osvědčeni č. 224981) se sloučeniny vzorce I vyrábí tak, že se tryptamin zahřívá nejprve s anhydridem kyseliny hydrochelidonové a potom s alkoholem v přítomnosti kyseliny. Nevýhoda obou postupů spočivá v dlouhé reakční době při vysokých teplotách a nutnosti chromatografického čištění produktů.

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočivá v tom, že se ester-kyseliny obecného vzorce II

R-OOC.CH₂.CH₂. CO.CH^.CH^.COOH (II), ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechají reagovat s chloridy kyselin, a potom se solí tryptaminu obecného vzorce III

(III).

ve kterém HX značí anorganickou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou nebo sírovou, v přítomnosti činidla poutajícího uvolněnou kyselinu, a získané tryptamid-estery obecného vzorce IV

(IV).

ve kterém R má shora uvedený význam, se cyklisují působením H⁺ jako katalysátoru v organickém rozpouštědle při teplotě varu směsi.

K reakci sloučenin obecného vzorce II s chloridy kyselin se používá například oxalylchloridu nebo thionylchlorldu v prostředí aromatického uhlovodíku jako benzenu nebo toluenu, při teplotě 15 až 70 °C.

Převedeni soli tryptaminu obecného vzorce III na tryptamid-eatery obecného vzorce IV, ktoré jsou nové, se provádí při teplotě O až 25 °C v dvojfázovó směsi chlorovaného alifatického uhlovodíku, jako mothylenchlorldu nobo chloroformu, a vodného roztoku anorganické zásady, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, zejména

CS 268274 Bl uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného.

Při cyklisaci tryptamid-esterů obecného vzorce IV se jako zdroje H používá například organické sulfonové kyseliny, zejména kyseliny p-toluensulfonové, v aromatickém uhlovodíku, například v toluenu nebo xylenu, nebo anorganické kyseliny, zejména kyseliny chlorovodíkové nebo sirové, v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, například v ethanolu nebo butanolu.

Podle výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se ,tryptamid-estery obecného vzorce IV neizoluji, ale přímé cyklísuji.

Způsob výroby podle vynálezu je variabilní v tom, že se místo solí tryptaminu vzorce III může použít tryptaminu base (III, HX elektronový pár).

Výhoda způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se v něm používá solí tryptaminu vzorce III, čímž odpadá ve srovnání s předchozími způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I nutnost předem uvolňovat zo soli vzorce III tryptamin. Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I je možno vyrábět za mírnějších podmínek a jednoduchým způsobem dosáhnout vysoké čistoty produktů reakce, aniž by bylo nutné tyto chromatografíčky čistit.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno alternativně vyrábět také tak, že se použije tryptaminu a pracuje se v bezvodém rozpouštědle. Nevýhodou tohoto postupu, i když poskytuje srovnatelné výtěžky, je nutnost sušit rczpouštědlo, a navíc použit terciární organické zásady, jako triethylamlnu nebo pyridinu, jako činidla poutajícího uvolněný chlorovodík.

Následující příklady ilustrují, avšak nlktesák neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Přiklad 1

a) T ryp tamid-e thyles t er (sloučenina vzorce IV, kde R - CgHg) ^{Ke 3,n}®^si 9 (38,3 mmol) ethylester-kyseliny (II, R · C₂H₅) a benzenu (42 ml) se přidá 3,95 ml (tj. 1,2 ekvivalentu) oxalylchloridu. Po odeznění bouřlivého pěněni (cca 1,5 h) se přestane reakční směs chladit na 15 °C, pomalu (cca 1 h) se zahřeje na 50 °C a udržuje se při této teplotě 1 h. Reakční směs se odpaří na rotační vakuové odparce, k odparku se přidá 25 ml toluenu a roztok se opět odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přikape se během 10 minut k dvojfázové směsi 7,37 g (37,5 mmol) hydrochloridu tryptaminu (III, HX · HC1), 6,35 g (46 mmol) uhličitanu draselného, 150 ml methylenchloridu a 100 ml vody při teplotě O °C. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se ještě 35 minut míchá, přičemž dojde k ohřátí na 20 °C. Organická fáze se potom oddělí a promyje se postupně 100 ml 3 % roztoku kyseliny chlorovodíkové, 30 ml vody a 30 ml solanky. Po vysušení síranem sodným se methylenchlorid odpaří na rotační odparce ve vakuu a zbytek se krystaluje z ethyl-acetátu nebo benzenu. Získá se 7,1 g (55,1 %) krystalů s t.t. 99,5 až 100,5 °C, které jsou homogenní podle tenkovrstvé chromatografie.

b) Lektam-ethylester (sloučenina vzorce I, kde R · CgHg) 0.69 g (2 mmol) tryptamid-ethylesteru (IV, R » CgHg), ^m9 kyseliny p-toluensu1fonové a 9 ml xylenu se zahřeje k mírnému varu, udržuje se při této teplotě lha ochladí se. K reakční směsi se přidá 15 ml chloroformu a 10 ml 2 % roztoku hydroxidu sodného, a po protřepání se organická fáze oddělí. Po promytl 10 ml vody a vysušení síranem hořečnatým se organická fáze odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Odparek se překrystaluje z benzenu nebo ethyl-acetátu. Získá se 0,57 g (88,4%) krystalů s t.t. 196 až 198,5 °C.

Příklad 2

K roztoku 2,3 g (10 mmol) butylester-kyselíny (II, R · C^Hg) v 20 ml toluenu se při teplotě 20 °C přidá 2,3B g thionylchloridu. -Roztok se během 1,5 h zahřeje- na_70 °C a udržuje při této teplotě 0,5 h. Potom se reekční směs odpaří ve vakuu, zbytek se neředí 15 ml toluenu a opět se odpaří na rotační vakuové odparce. Roztok odparku v 5 ml

CS 26Θ274 Bl chloroformu ββ přikape během 5 minut k dvojfázové směsi 1,97 g (10 mmol) hydrochloridu tryptaminu (III, HX » HC1), 2,52 g (30 mmol) hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml chloroformu a 50 ml vody při teplotě 25 °C. Po 30 minutách se mícháni přeruší a reakčni směs se zpracuje postupem podle přikladu la. Získá se 38,7 % (1,44 g) sklovitého tryptemid-butylesteru (IV, R « C^Hg), který Je homogenní podle chromatografie na tenké vrstvě.

Přiklad 3

Postupem podle příkladu la s tím rozdílem, že se místo hydrochloridu tryptaminu požije hydrosulfátu t rypt aminu .(111, HX « H^SO^), ziská se z me t hy les t e r-ky sel i ny (II, R CHj) surový tryptamid-methylester (IV, R · CH$), který se nekrystaluje, ale přímo rozpustí v methanolu, obsahujícím 5 % chlorovodíku. Roztok se zahřívá k varu 2 h a odpaří se na vakuové odparce. Krystalický odparek se překrystaluje z ethyl-acetátu, čímž se získá 49,8 % laktam-methylesteru (I, R « CH^), který má teplotu tání 179 až 180,5 °C.

Příklad 4

Postupem podle přikladu la s tím rozdílem, že se místo benzenu použije toluenu při teplotě 25 až 60 °C, se získá z propylester-kyseliny (II, R · C^H?) sklovitý tryptamid-propylester (IV, R « C^H?) ve výtěžku 53,3 %; Produkt je jednotný podle chromatografie na tenkté vrstvě.

Přiklad 5 ’

K roztoku tryptamld-propylesteru (IV, R « C^H?) v propanolu se přidá 1 objemové % koncentrované kyseliny sirové a směs se zahřívá k varu 0,5 h. Reakční směs se zpracuje postupem podle příkladu 1b s tím, že se grísťb hydroxidu sodného použije uhličitanu sodného. Získá se 89,1 % sklovitého laktampropylesteru (I, R « C^H?), homogenního podle tenkovrstvé chromatografie.

Příklad 6 ·

Postupem podle příkladu 1b s tím rozdílem, že se místo kyseliny p-toluensulfonové použije kyseliny methansulfonové, se připraví z tryptamid-butylesteru (IV, R · C^Hg) připraví laktam-butylester (I, R « C^Hg) ve výtěžku 83,0 % v podobě transparentního skla.

Claims

PŘEDMĚT

VYNÁLEZU

1. Způsob výroby heterocyklických laktam-esterů obecného vzorce I ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se ester-kyseliny obecného vzorce II

R-00C.CH₂.CH₂.CO.CH₂.CH₂.COOH (II).

ve kterém R má shora uvedený význam, nechají reagovat s chloridy kyselin, a potom oe soli tryptaminu obecného vzorce III

CS 26Θ274 Bl (HI).

ve kterém HX znáči anorganickou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou nebo sírovou, v přítomnosti činidla poutajícího uvolněnou kyselinu, a získané tryptamid-estery obecného vzorce IV ve kterém R má shora uvedený význam, se cyklisují působením H jako katalysátoru v organickém rozpouštědle při teplotě varu směsi.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k reakci ester-kysel in obecného vzorce II s chloridy kyselin použije například oxalylchloridu nebo thionylchloridu v prostředí aromatického uhlovodíku, jako benzenu nebo toluenu, při teplotě 15 až 70 °C.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, #e »'e převedeni soli tryptaminu obecného vzorce III na tryptamid-estery obecného vzorce IV provádí při teplotě 0 až 25 °C v dvojfázové směsi chlorovaného alifatického uhlovodíku, jako methylenchloridu nebo chloroformu, a vodného roztoku anorganické zásady, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, zejména uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující sa tím, že se při cyklisaci tryptamid-esterů obecného vzorce IV použije jako zdroje H například organické sulfonové kyseliny, zejména kyseliny p-toluensulfonové, v aromatickém uhlovodíku, například v toluenu nebo xylenu, nebo anorganické kyseliny, zejména kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, například v ethanolu nebo butanolu.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se tryptamid-estery obecného vzorce IV přímo cyklisují.