BR112020013985A2 - novos processos e intermediários para a preparação de estimulantes de guanilato ciclase solúvel - Google Patents
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Abstract
O presente relatório refere-se a novos processos para a preparação de compostos de Fórmula I. Alguns destes compostos são úteis como estimulantes da guanilato ciclase solúvel (sGC). Outros são intermediários úteis para a preparação dos ditos estimulantes. Estes processos são passíveis de preparação em larga escala e produzem 3-(2-pirimidinil)pirazóis de Fórmula I estáveis em alta pureza e rendimento. A presente invenção apresenta a vantagem adicional de condições reacionais fáceis, passíveis de serem escalonadas para fabricação em larga escala. O relatório provê também novos intermediários úteis na preparação dos ditos compostos.
Fórmula I
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício da data de depósito do Pedido Provisório US nº 62/615.678, depositado em 10 de janeiro de 2018, e do Pedido Internacional nº PCT/CN2018/076982, depositado em 22 de fevereiro de 2018. O conteúdo completo dos pedidos acima é incorporado aqui como referência.
[0002] O presente relatório refere-se a novos processos e intermediários para a preparação de compostos úteis como estimulantes da guanilato ciclase solúvel (sGC). Estes processos produzem 3-(2-pirimidinil) pirazóis estáveis de Fórmula I com alta pureza e rendimentos. Estes processos apresentam a vantagem adicional de envolver condições reacionais fáceis que são passíveis de serem expandidos para manufatura em grande escala. R1 R2
N N R4
F Fórmula I
[0003] A sGC é o receptor primário de NO in vivo. A sGC pode ser ativada por meio de mecanismos dependentes de NO e independentes de NO. Em resposta a esta ativação, a sGC converte guanosina-5'- trifosfato (GTP) no mensageiro secundário cGMP. O nível aumentado de cGMP, por sua vez, modula a atividade de efetores a jusante incluindo proteínas quinases, fosfodiesterases (PDEs) e canais iônicos.
[0004] No corpo, o NO é sintetizado a partir de arginina e oxigênio por várias enzimas óxido sintases (NOS) e por redução sequencial de nitrato inorgânico. Evidências experimentais e clínicas indicam que concentrações reduzidas de NO, biodisponibilidade reduzida de NO e/ou responsividade reduzida a NO produzida endogenamente contribuem para o desenvolvimento de doenças.
[0005] Estimulantes de sGC são moduladores independentes de NO heme- dependentes da enzima sGC e mostram enzimática sinérgica forte com NO. Estes são claramente diferenciados de ativadores de sGC independentes de NO heme- independentes.
[0006] Existe uma necessidade do desenvolvimento de novos estimulantes de sGC, tendo em vista que compostos que estimulam sGC de maneira independentes de NO oferecem consideráveis vantagens sobre as terapias alternativas atuais que são direcionadas para a rota de NO anômala. Como resultado, há uma necessidade também de se desenvolver processos eficientes que sejam passíveis de manufatura em grande escala para a síntese destes novos estimulantes de sGC. Há uma necessidade de processos que sejam eficientes e passíveis de manufatura em grande escala, que produzam estimulantes estáveis de sGC com alta pureza e rendimentos.
[0007] São descritos aqui novos processos para a preparação de compostos de Fórmula I: Fórmula I
[0008] Em um aspecto, os compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são estimulantes de sGC úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios que se beneficiam da estimulação da sGC ou de um aumento na concentração de óxido nítrico (NO) e/ou guanosina monofosfato cíclica (cGMP). Em um outro aspecto, os compostos de Fórmula I são intermediários úteis para a preparação dos ditos estimulantes de sGC.
[0009] Para um composto de fórmula I, as seguintes definições se aplicam: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; R4 é cloro, ˗OMe ou ˗NR6R7; cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou –C(O)NH2.
[0010] Em uma primeira realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula II. E uma segunda realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula III. Em uma terceira realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula IV. Em uma quarta realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula V. em uma quinta realização, a composto de fórmula I é um composto de fórmula VI. Em uma sexta realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula VII. Em uma sétima realização, um composto de fórmula I é o Composto IA. Em uma oitava realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula IB. Em uma nona realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula IC. Em uma décima realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula ID. Em uma décima primeira realização, um composto de fórmula I é o Composto (9). Em uma décima segunda realização, um composto de fórmula I é
Fórmula II Fórmula 9 Fórmula III Fórmula
IV Fórmula V Fórmula 9’ Fórmula VI Fórmula VII Fórmula IA Fórmula IB Fórmula IC Fórmula ID
[0011] Em uma 1ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula (4):
, compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3): ,e ii) em um pH >5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal hidrocloreto) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4), onde: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O.
[0012] Em uma 2ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula II:
, compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) em um pH >5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
,e iii) condensação do composto de fórmula (4) com uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar o composto de fórmula II,
onde: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; e R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; e cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio.
[0013] Em uma 3ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula II: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24):
;e iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24) com um agente de alquilação de fórmula (22) para prover o composto de fórmula II
; onde: R1 é fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; e R2 é fenil ou a heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel;
cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; e X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0014] Em uma 4ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação do Composto (9): , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iii) condensação do composto de fórmula (4) com uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar o composto de fórmula II; e iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool (9); onde R1 é fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; e R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; e cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio.
[0015] Em uma 5ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação do Composto (9):
, compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24) com um agente de alquilação de fórmula (22) para prover o composto de fórmula II: ;e iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool (9); onde: R1 é fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; e R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; e X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0016] Em um 6ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula III:
, compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iii) condensação do composto de fórmula (4) com uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula II:
, iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool de fórmula (9): ;e v) cloração do composto álcool de fórmula (9) com cloreto de fosforila para formar o composto de fórmula III, onde R1 e R2 são como descritos acima para a Fórmula II.
[0017] Em uma 7ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula III: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24) com um agente de alquilação de fórmula (22) para prover o composto de fórmula II:
, iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool de fórmula (9): ;e v) cloração do composto álcool de fórmula (9) com cloreto de fosforila para formar o composto de fórmula III, onde R1 e R2 são como descritos acima para a Fórmula II; e X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
[0018] Em uma 8ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IV: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iii) condensação do composto de fórmula (4) com uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula II:
, iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool de fórmula (9):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula III:
,e vi) reação de um composto amina de fórmula (10):
com o composto de fórmula III, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IV, onde: R1 é fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel, cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou –
C(O)NH2.
[0019] Em uma 9ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IV: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4): ,
iiia) condensação do composto de fórmula (4) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24) com um agente de alquilação de fórmula (22) para prover o composto de fórmula II:
, iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool de fórmula (9):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula III:
,e vi) reação de um composto amina de fórmula (10): com o composto de fórmula III, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IV, onde: R1 é fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel, cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br. R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou – C(O)NH2.
[0020] Em uma 10ª realização específica, para o processo descrito nas 1ª, 2ª, 3ª, 4ª, 5ª, 6ª, 7ª, 8ª e 9ª realizações específicas, o composto de fórmula (2) é preparado por um processo compreendendo as etapas de: a) reação do composto de dibromopirimidina de fórmula (5):
com uma base em metanol ou um sal de metóxido em um solvente aprótico para formar um composto de bromopirimidina de fórmula (6): , b) acoplamento do composto de bromopirimidina de fórmula (6) com etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base e um catalisador de Pd, opcionalmente na presença de um catalisador de Cu(I), para formar um composto de fórmula (7): ,e c) de-sililação do composto de fórmula (7) para formar o composto de pirimidina de fórmula (2).
[0021] Em uma 11ª realização específica, para os processos descritos nas 1ª, 2ª, 3ª, 4ª, 5ª, 6ª, 7ª, 8ª, 9ª e 10ª realizações específicas, o composto de fórmula (1) é preparado pela reação de um ácido carboxílico de fórmula (8): com cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, seguida de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal hidrocloreto) desta na presença de uma base para formar a amida de fórmula (1).
[0022] Em uma 12ª realização, para as etapas i) e ii) do processo descrito nas 1ª, 2ª, 3ª, 4ª, 5ª, 6ª, 7ª, 8ª, 9ª, 10ª e 11ª realizações específicas, o processo compreende o contato do produto da reação da amida de fórmula (1) e do composto de pirimidina de fórmula (2) com uma solução compreendendo N,O- dimetilhidroxilamina ou um sal desta e um ácido para formar o composto de fórmula (4). Em uma realização, o ácido é um ácido aquoso. Mais especificamente, o ácido é o ácido clorídrico. Em uma outra realização, o ácido é um ácido não aquoso. Mais especificamente, o ácido é o ácido acético glacial.
[0023] Em certas realizações, para os processos descritos nas 1ª, 2ª, 3ª, 4ª, 5ª, 6ª, 7ª, 8ª, 9ª, 10ª, 11ª e 12ª realizações específicas, R1 é um anel heteroaril de 5 membros. Em outras realizações, R1 é um anel heteroaril de 5 membros contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O.
[0024] Em certas realizações, para os processos descritos nas 2ª, 3ª, 4ª, 5ª, 6ª, 7ª, 8ª, 9ª, 10ª, 11ª e 12ª realizações específicas, R2 é fenil opcionalmente substituído com até dois casos de R5. Em algumas realizações, R2 é fenil opcionalmente substituído com um caso de R5. Em algumas realizações, R2 é representado pela fórmula . Em algumas realizações, R2 é um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até dois casos de R5; e onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel.
[0025] Em certas realizações, para os processos descritos nas 2ª, 3ª, 4ª, 5ª, 6ª, 7ª, 8ª, 9ª, 10ª, 11ª e 12ª realizações específicas, cada R5 é independentemente metil ou halogênio. Em algumas realizações, cada R5 é independentemente halogênio. Em outras realizações, cada R5 é flúor.
[0026] Em certas realizações, para os processos descritos nas 8ª, 9ª, 10ª, 11ª e 12ª realizações específicas, R6 é hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8. Em algumas realizações, R6 é hidrogênio.
[0027] Em certas realizações, para os processos descritos nas 8ª, 9ª, 10ª, 11ª e 12ª realizações específicas, R7 é hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8. Em algumas realizações, R7 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8.
[0028] Em certas realizações, para os processos descritos nas 8ª, 9ª, 10ª, 11ª e 12ª realização específica, cada R8 é independentemente –OH, trifluormetil ou –C(O)NH2.
[0029] Em certas realizações, para os processos descritos nas 1ª, 2ª, 3ª, 4ª, 5ª, 6ª, 7ª, 8ª, 9ª, 10ª, 11ª e 12ª realizações específicas, as definições para as variáveis estão descritas abaixo: R1 é um anel heteroaril de 5 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O; R2 é fenil, opcionalmente substituído com um ou dois casos de R5; cada R5 é flúor; R6 é hidrogênio; R7 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, trifluormetil ou –C(O)NH2.
[0030] Em certas realizações, para os processos descritos nas 1ª, 2ª, 3ª, 4ª, 5ª, 6ª, 7ª, 8ª, 9ª, 10ª, 11ª e 12ª realizações específicas, as definições para as variáveis estão descritas abaixo: R1 é um anel heteroaril de 5 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O; R2 é representado pela fórmula ; cada R5 é flúor; R6 é hidrogênio; R7 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, trifluormetil ou –C(O)NH2.
[0031] Em uma 13ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula (4’): ,
compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): ,e ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’).
[0032] Em uma 14ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula V: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’): , iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar o composto de fórmula V.
[0033] Em uma 15ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula V: ,
compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
;e iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V: , onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0034] Em uma 16ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação do Composto (9’): , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’): , iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar o composto de fórmula V: ,e iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool (9’).
[0035] Em uma 17ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação do Composto (9’):
, compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V: , ,e iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool (9’), onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0036] Em uma 18ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula VI: , compreendendo as etapas de:
i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’): ,e v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar o composto de fórmula VI.
[0037] Em uma 19ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula VI: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V.
iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’): ,e v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar o composto de fórmula VI, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0038] Em uma 20ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula VII: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de um composto amina de fórmula (10): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula VII, onde: R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou – C(O)NH2.
[0039] Em uma 21ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula VII:
, compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
;e iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
; iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de um composto amina de fórmula (10): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula VII, onde: X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato); R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou – C(O)NH2. Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0040] Em uma 22ª realização específica, para o processo das 13ª, 14ª, 15ª, 16ª, 17ª, 18ª, 19ª, 20ª e 21ª realizações específicas, o composto de fórmula (2) é preparado por um processo compreendendo as etapas de: (a) reação do composto de dibromopirimidina de fórmula (5): com uma base em metanol ou um sal de metóxido em um solvente aprótico para formar um composto de bromopirimidina de fórmula (6):
, b) acoplamento do composto de bromopirimidina de fórmula (6) com etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base e um catalisador de Pd, opcionalmente na presença de um catalisador de Cu(I), para formar um composto de fórmula (7): ,e c) de-sililação do composto de fórmula (7) para formar o composto de pirimidina de (2).
[0041] Em uma 23ª realização específica, para o processo das 13ª, 14ª, 15ª, 16ª, 17ª, 18ª, 19ª, 20ª, 21ª e 22ª realizações específicas, o composto de fórmula (1’) é preparado pela reação de um ácido carboxílico de fórmula (8’): com cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, seguida de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de uma base para formar a amida de fórmula (1’).
[0042] Em certas realizações, para o processo da 20ª, 21ª, 22ª ou 23ª realização específica, R6 é hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8. Em algumas realizações, R6 é hidrogênio.
[0043] Em certas realizações, para o processo da 20ª, 21ª, 22ª ou 23ª realização específica, R7 é hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8. Em algumas realizações, R7 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8.
[0044] Em certas realizações, para o processo da 20ª, 21ª, 22ª ou 23ª realização específica, R8 é independentemente –OH, trifluormetil ou –C(O)NH2.
[0045] Em certas realizações, para o processo da 20ª, 21ª, 22ª ou 23ª realização específica, R6 é hidrogênio; R7 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8 e cada R8 é independentemente –OH, trifluormetil ou –C(O)NH2.
[0046] Em uma 24ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IA: , compreendendo a etapa de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar um composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de uma amina de fórmula (17): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IA.
[0047] Em uma 25ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IA: , compreendendo a etapa de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
,e ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
; iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de uma amina de fórmula (17):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IA, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0048] Em uma realização, os processos das 24ª e 25ª realizações específicas compreendem adicionalmente a recristalização do composto de fórmula IA. Em uma realização, o processo compreende adicionalmente a recristalização do composto de fórmula IA em uma mistura de metanol e água. Em uma realização, a recristalização compreende as etapas de: A’) dissolução do composto de fórmula IA em metanol a uma temperatura entre 30C e 65C para a obtenção de uma solução de metanol do composto de fórmula IA; B’) filtração da solução de metanol do composto de fórmula IA da etapa A’) para formar uma solução filtrada de metanol do composto de fórmula IA; C’) adição de água à solução filtrada de metanol do composto de fórmula IA a uma temperatura entre 50C e 60C para produzir uma pasta fluida; D’) resfriamento da pasta fluida da etapa C’) para produzir um composto de fórmula IA recristalizado; e E’) filtração e secagem do composto de fórmula IA recristalizado.
[0049] Em uma 26ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IB: , compreendendo a etapa de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de uma amina de fórmula (13): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IB.
[0050] Em uma 27ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IB:
, compreendendo a etapa de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de uma amina de fórmula (13): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IB, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0051] Em uma 28ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IC: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de uma amina de fórmula (19A) ou seu sal de HCl de fórmula (19): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IC.
[0052] Em uma 29ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IC:
, compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
,
iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de uma amina de fórmula (19A) ou seu sal de HCl de fórmula (19): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IC, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0053] Em uma 30ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula ID: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’): , v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de uma amina de fórmula (15A) ou seu sal de HCl de fórmula (15): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula ID.
[0054] Em uma 31ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula ID:
, compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de uma amina de fórmula (15A) ou seu sal de HCl de fórmula (15): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula ID, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0055] Em uma 32ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IC: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de um sal de ácido (L)-málico de uma amina (21) representada pela fórmula (18):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IC.
[0056] Em uma 33ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula IC: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar um composto de fórmula (24’):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V: :
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de um sal de ácido (L)-málico de uma amina (21) representada pela fórmula (18): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IC, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0057] Em uma 34ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula ID:
, compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de um sal do ácido (D)-málico de uma amina (20) representada pela fórmula (14):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula ID.
[0058] Em uma 35ª realização específica, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula ID: , compreendendo as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar um composto de fórmula (24’):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de um sal do ácido (D)-málico de uma amina (20) representada pela fórmula (14):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula ID, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato). Em uma realização mais específica, X é –Br.
[0059] Em uma realização, os processos das 34ª e 35ª realizações específicas compreendem adicionalmente uma etapa de recristalização do composto de fórmula ID para produzir a Forma B cristalina do composto de fórmula ID. Em uma realização, a recristalização compreende as etapas de: A”) dissolução do composto de fórmula ID em acetonitrila e água a uma temperatura entre 70C e 75C para formar uma solução do composto; B”) filtração da solução da etapa A”) para formar uma solução filtrada do composto; C”) aquecimento da solução filtrada a uma temperatura entre 65C e 75C e adição de água para produzir uma pasta fluida; D”) resfriamento da pasta fluida da etapa C”) para uma temperatura entre 0 e 5C para produzir a Forma B cristalina do composto de fórmula ID; e E”) filtração, lavagem com uma mistura de acetonitrila e água e secagem s da Forma B cristalina do composto de fórmula ID.
[0060] Em uma 36ª realização específica, para os processos descritos nas 24ª, 25ª, 26ª, 27ª, 28ª, 29ª, 30ª, 31ª, 32ª, 33ª 34ª e 35ª realizações específicas, o composto de fórmula (2) é preparado por um processo compreendendo as etapas de: a) reação do composto de dibromopirimidina de fórmula (5):
com uma base em metanol ou um sal de metóxido em um solvente aprótico para formar um composto de bromopirimidina de fórmula (6): , b) acoplamento do composto de bromopirimidina de fórmula (6) com etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base e um catalisador de Pd, opcionalmente na presença de um catalisador de Cu(I), para formar um composto de fórmula (7): ,e c) de-sililação do composto de fórmula (7) para formar o composto de pirimidina de (2).
[0061] Em uma 37ª realização específica, para os processos descritos nas 24ª, 25ª, 26ª, 27ª, 28ª, 29ª, 30ª, 31ª, 32ª, 33ª, 34ª, 35ª e 36ª realizações específicas, o composto de fórmula (1’) é preparado pela reação de um ácido carboxílico de fórmula (8’): com cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, seguido de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de uma base para formar a amida de fórmula (1’).
[0062] Em uma 38ª realização específica, para as etapas i) e ii) do processo descrito nas 13ª a 37ª realizações específicas, o processo compreende o contato do produto da reação entre a amida de fórmula (1’) e o composto de pirimidina de fórmula (2) com uma solução compreendendo N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal desta e um ácido para formar o composto de fórmula (4’). Em uma realização, o ácido é um ácido aquoso. Mais especificamente, o ácido é ácido clorídrico. Em uma outra realização, o ácido é um ácido não aquoso. Mais especificamente, o ácido é ácido acético glacial.
[0063] Em algumas realizações, para o processo das 1ª à 38ª realizações específicas, N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal hidrocloreto) desta é adicionado na etapa ii).
[0064] Em uma realização, para o processo das 1ª à 11ª e 13ª à 37ª realizações específicas, o intermediário de fórmula (3) ou (3’) formado na etapa i) é isolado e então reagido com N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal hidrocloreto) desta em um pH > 5 para formar o composto de fórmula (4) ou (4’) respectivamente.
[0065] Em algumas realizações, para o processo da 1ª à 38ª realizações específicas, a base na etapa i) é n-butilítio.
[0066] Em algumas realizações, para o processo das 1ª à 38ª realizações específicas, o solvente aprótico na etapa i) é THF, hexano ou uma mistura de THF e hexano.
[0067] Em algumas realizações, para o processo das 1ª à 38ª realizações específicas, 0,5 ou 0,6 equivalentes de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina para cada equivalente do composto de pirimidina de fórmula (2) são utilizados na reação da etapa ii).
[0068] Em algumas realizações, para o processo das 2ª, 4ª, 6ª, 8ª, 10ª,11ª, 12ª, 14ª, 16ª, 18ª, 20ª, 22ª, 23ª, 24ª, 26ª, 28ª, 30ª, 32ª, 34ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, uma base está presente na reação da etapa iii). Em uma realização, a base é carbonato de potássio.
[0069] Em algumas realizações, para o processo das 3ª, 5ª, 7ª, 9ª, 10ª, 11ª, 12ª, 15ª, 17ª, 19ª, 21ª, 22ª, 23ª, 25ª, 27ª, 29ª, 31ª, 33ª, 35ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, uma base está presente na reação da etapa iiia). Em uma realização, a base é carbonato de potássio.
[0070] Em algumas realizações, para o processo das 3ª, 5ª, 7ª, 9ª, 10ª, 11ª, 12ª, 15ª, 17ª, 19ª, 21ª, 22ª, 23ª, 25ª, 27ª, 29ª, 31ª, 33ª, 35ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, nenhuma base é adicionada para a reação da etapa iiia).
[0071] Em algumas realizações, para o processo das 3ª, 5ª, 7ª, 9ª, 10ª, 11ª, 12ª, 15ª, 17ª, 19ª, 21ª, 22ª, 23ª, 25ª, 27ª, 29ª, 31ª, 33ª, 35ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, é utilizado hidrato de hidrazina na reação da etapa iiia).
[0072] Em algumas realizações, para o processo das 3ª, 5ª, 7ª, 9ª, 10ª, 11ª, 12ª, 15ª, 17ª, 19ª, 21ª, 22ª, 23ª, 25ª, 27ª, 29ª, 31ª, 33ª, 35ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, uma base está presente na reação da etapa iiib). Em uma realização, a base é um alcóxido. Em uma outra realização, a base é tert-butóxido de lítio (LTB), tert-butóxido de potássio (KTB) ou tert-butóxido de sódio (STB). Em ainda uma outra realização, a base é tert-butóxido de lítio. Em uma outra realização, a base é bis(trimetilsililil)amina (HMDS), bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS), NaH ou diisopropilamida de lítio (LDA). Em uma realização, a base é NaHMDS, LiHMDS ou KHMDS.
[0073] Em algumas realizações, para o processo das 4ª à 12ª, 16ª à 38ª realizações específicas, a desmetilação na etapa iv) é conduzida utilizando-se um ácido aquoso e o ácido aquoso é HCl.
[0074] Em algumas realizações, para o processo das 8ª à 12ª e 20ª à 38ª realizações específicas, uma base está presente na reação da etapa vi). Em uma realização, a base é à base de Hunig.
[0075] Em algumas realizações, para o processo das 8ª à 12ª e 20ª à 38ª realizações específicas, não está presente uma base na reação da etapa vi).
[0076] Em algumas realizações, para o processo das 10ª, 11ª, 12ª, 22ª, 23ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, o sal de metóxido na etapa a) é MeONa, MeOLi, MeOK ou MeOCs. Em uma realização, a base é MeONa.
[0077] Em algumas realizações, para o processo das 10ª, 11ª, 12ª, 22ª, 23ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, o solvente orgânico aprótico na etapa b) é um éter. Em uma realização, o éter é o éter metil-tert-butil.
[0078] Em algumas realizações, para o processo das 10ª, 11ª, 12ª, 22ª, 23ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, a base na etapa c) é trietilamina, base de Hunig, Et2NH, iPr2NH, piperidina, pirrolidina, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 ou K3PO4. Em uma realização, a base é trietilamina.
[0079] Em algumas realizações, para o processo das 10ª, 11ª, 12ª, 22ª, 23ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, estão presentes um catalisador de Cu(I) e um catalisador de Pd na reação da etapa c). Em uma realização, o catalisador de Cu(I) é CuCl, CuBr, CuI ou CuOTf. Em uma realização, o catalisador de Cu(I) é CuI. Em uma outra realização, o catalisador de Pd é PdCl2(PPh3)2.
[0080] Em algumas realizações, para o processo das 10ª, 11ª, 12ª, 22ª, 23ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas, a de-sililação na etapa c) é conduzida utilizando-se um fluoreto reagente adequado. Em algumas realizações, o fluoreto reagente adequado é KF.
[0081] Em algumas realizações, para o processo das 11ª, 12ª, 23ª, 37ª e 38ª realizações específicas, o cloreto de oxalil é reagido com o composto de fórmula (8) ou (8’), seguido de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina na presença de uma base. Em uma realização, a base é K2CO3.
[0082] Também providos pela presente invenção são compostos preparados pelos processos da presente invenção. Em uma realização, a presente invenção é direcionada para um composto de fórmula (3), (4), (3’), (4’), (14), (18), (15), (19), (20) ou (21). Em uma realização, para os composto de fórmula (3) ou (4), R1 é um anel heteroaril de 5 membros. Em uma outra realização, para o composto de fórmula (3) ou (4), R1 é um anel heteroaril de 5 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O.
[0083] Em um aspecto, a presente invenção provê a Forma A cristalina do composto de fórmula IA. Em uma realização, a Forma A é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente similar ao mostrado na FIG. 1. Em uma outra realização, a Forma A apresenta o padrão de XRPD como mostrado na FIG. 1. Em uma outra realização, a Forma A apresenta pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos principais em um padrão de difração de raios-X
(XRPD) selecionados de 4,2, 9,1, 9,8, 17,2, 17,7, 18,2, 27,5 e 36,0 graus de ângulos 2.
[0084] Em uma realização, a Forma A apresenta um início endotérmico (isto é, ponto de fusão) a uma temperatura entre 155C e 170C, entre 160C e 165C, entre 162C e 164C ou entre 162,5C e 163,5C em um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em uma outra realização, a Forma A apresenta um início endotérmico a 163,1C.
[0085] Em algumas realizações, uma composição do composto de fórmula IA contém pelo menos 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% em peso do composto na Forma A cristalina do composto.
[0086] A FIG. 1 mostra um padrão de XRPD da Forma A cristalina do composto de fórmula IA.
[0087] A FIG. 2 mostra um perfil de DSC da Forma A cristalina do composto de fórmula IA.
[0088] A FIG. 3A mostra um padrão de XRPD da Forma B cristalina do composto de fórmula ID na faixa de ângulo 2 de 5 a 45 graus.
[0089] A FIG. 3B mostra um padrão de XRPD da Forma B cristalina do composto de fórmula ID antes e depois do armazenamento por 14 meses.
[0090] A FIG. 3C mostra um padrão de XRPD da Forma B cristalina do composto de fórmula ID na faixa de ângulo 2 de 3 a 40 graus.
[0091] Será feita agora referência em detalhe a certas realizações da invenção, exemplos das quais estão ilustrados nas estruturas e fórmulas. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as realizações enumeradas, deve ser entendido que não se pretende limitar a invenção a estas realizações. Em vez disto, a invenção destina-se a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos no escopo da presente invenção tal como definido pelas reivindicações. A presente invenção não está limitada aos métodos e materiais descritos aqui, mas pode incluir quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui que possam ser utilizados na prática da presente invenção. No caso de uma ou mais das referências de literaturas, patentes ou materiais similares difiram ou contradigam este pedido, incluindo, mas não se limitando a, termos definidos, utilização de termos, técnicas descritas ou semelhantes, este pedido tem prevalência. Definições e terminologia geral
[0092] Para os propósitos deste relatório, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS e o Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. 1994. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica estão descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed., Smith, M. B. & March, J., eds. John Wiley & Sons, Nova York: 2001, os quais são aqui incorporados como referência em sua totalidade.
[0093] O termo “átomo do anel” refere-se a um átomo tal como C, N, O ou S que é parte de um anel (anéis incluem, por exemplo, um anel cicloalifático (por exemplo, um anel cicloalquil), um anel heterocíclico, um anel aril (por exemplo, um anel fenil) ou um anel heteroaril).
[0094] Um “átomo do anel substituível” é um átomo de carbono ou nitrogênio ligado a pelo menos um átomo de hidrogênio. O hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo substituinte adequado. “Átomo do anel substituível” não inclui átomos de carbono ou nitrogênio em que a estrutura mostra que já estão ligados a um ou mais radicais ou substituintes outros que não hidrogênio e nenhum hidrogênio está disponível para substituição. Quando um certo anel é opcionalmente substituído, deve ser entendido que pode ser substituído em um ou alguns ou todos seus átomos substituíveis, dependendo do número de substituintes permitido.
[0095] Em geral, o termo "substituído" refere-se a uma troca de um ou mais radicais hidrogênio por um outro radical substituinte específico, diferente de hidrogênio (alguns exemplos não limitantes são um radical hidroxi, fenil ou alquil). Se uma estrutura ou radical é “opcionalmente substituído” este pode ser substituído ou não substituído.
[0096] Quando uma ou mais posições de uma estrutura podem ser substituídas com um ou mais de um substituinte selecionado de um grupo ou lista específico, o substituinte ou substituintes em cada posição podem ser “independentemente selecionados” para serem iguais ou os mesmo em cada posição e para cada caso, a não ser que de outra forma especificado. Por exemplo, se um fenil é substituído com dois casos de R100, e cada R100 é independentemente selecionado de halogênio e metil, isto significa que cada caso de R100 é separadamente selecionado de halogênio ou metil; por exemplo, um R100 pode ser flúor e um pode ser metil ou ambos podem ser cloro, etc. Similarmente, se um átomo substituível está ligado a mais de um hidrogênio (por exemplo, CH3 ou NH2), os substituintes pode ser “independentemente selecionados” para serem iguais ou os mesmos em cada posição e para cada caso, a não ser que especificado de forma diferente. Por exemplo, se um metil (por exemplo, CH3) é substituído por dois casos de R100, e cada R100 é independentemente selecionado de halogênio e metil, isto significa que cada caso de R100 é separadamente selecionado de halogênio ou metil; por exemplo, um R100 pode ser flúor e um pode ser metil (por exemplo, CHF(CH3) ou ambos podem ser cloro (por exemplo, CHCl2), etc.
[0097] A seleção de substituintes e combinações previstas por este relatório são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis e quimicamente factíveis. Tais escolhas e combinações serão claras para os técnicos no assunto e podem ser determinadas sem experimentação indevida. O termo "estável", tal como utilizado aqui, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitem sua produção, detecção e, em algumas realizações, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Um composto quimicamente factível é um composto que pode ser preparado por um técnico no assunto com base nas descrições aqui, suplementados, se necessário, por conhecimento relevante da técnica.
[0098] O termo “até”, tal como utilizado aqui, refere-se a zero ou qualquer número inteiro que seja igual ou menor ao número que segue o termo. Por exemplo, “até 3” significa qualquer um de 0, 1, 2 ou 3. Tal como descrito aqui, uma faixa numérica especificada de átomos ou de substituintes inclui qualquer número inteiro dento desta. Por exemplo, um grupo contendo de 1-4 átomos poderia conter 1, 2, 3 ou 4 átomos. Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer posição, sua definição em cada ocorrência é independente de todas as outras ocorrências. Quando um grupo é substituído com 0 casos de uma certa variável, isto significa que o grupo não é substituído.
[0099] A não ser que apenas um isômero seja desenhado ou nomeado especificamente, as estruturas mostradas aqui incluem também todos as estereoisoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, atropoisoméricas e cis-trans isoméricas) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, as configurações Ra e Sa para cada eixo de assimetria, configurações de dupla ligação (Z) e (E) e isômeros cis e trans. Desta forma, isômeros estereoquímicos únicos, bem como racematos e misturas de enantiômeros, diastereômeros, e isômeros cis-trans dos presentes compostos estão dentro do escopo do presente relatório. A não ser que de outra forma afirmado, todas as formas tautoméricas dos compostos do presente relatório estão também dentro do escopo da invenção.
[00100] Em uma realização, o presente relatório pode incluir a substituição de hidrogênio por deutério (isto é, 2H), o que pode trazer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia vida aumentada in vivo ou requerimentos de dosagem reduzidos) e assim pode ser preferido em algumas circunstâncias. Os compostos rotulados com deutério da presente invenção em geral podem ser preparados seguindo-se procedimentos análogos aos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, pela substituição por um reagente com deutério de um reagente não com deutério.
[00101] O termo “alifático”, tal como, por exemplo, em “grupo alifático” ou “cadeia alifática”, significa um hidrocarboneto (formado apenas por carbono e hidrogênio) não ramificado ou ramificado que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não se limitam a, grupos alquil, alquenil ou alquinil lineares ou ramificados. Exemplos específicos de grupos alifáticos incluem, mas não se limitam a: metil, etil, propil, butil, isopropil, isobutil, vinil, sec-butil, tert-butil, butenil, propargil, acetileno e semelhantes. Um grupo alifático será representado pelo termo “Cx-y alifático”; onde x e y são o número máximo e o número mínimo de átomos de carbono que formam a cadeia alifática. Um grupo alifático será representado pelo termo “Cx alifático” para indicar que é formado de x números de átomos de carbono.
[00102] O termo “alquil” como, por exemplo, em “cadeia alquil” ou “grupo alquil”, tal como utilizado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente não ramificado (por exemplo, linear) ou ramificado. Um Cx alquil é uma cadeia alquil contendo x átomos de carbono, onde x é um número inteiro diferente de 0. Um “Cx-y alquil”, onde x e y são dois números interior diferentes, ambos diferentes de 0, é uma cadeia de alquil contendo entre x e y átomos de carbono, inclusive. Por exemplo, um C1-6 alquil é um alquil tal como definido acima contendo qualquer número entre 1 e 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil incluem, mas não se limitam a, metil (isto é, C1 alquil), etil (isto é, C2 alquil), n-propil (um C3 alquil), isopropil (C3 alquil diferente), n-butil, isobutil, s-butil, t-butil, pentil, hexil, heptil, octil e semelhantes.
[00103] O termo “alquenil” (tal como em “cadeia alquenil” ou “grupo alquenil”), refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente não ramificado (por exemplo, linear) ou ramificado com pelo menos um local de insaturação que é uma ligação dupla sp2 carbono-carbono, onde o radical alquenil inclui radicais apresentando orientações “cis” e “trans” ou utilizando uma nomenclatura alternativa, orientações “E” e “Z”. Exemplos de alquenil incluem, mas não se limitam a, vinil, alil e semelhantes. Um Cx alquenil é uma cadeia de alquenil contendo x átomos de carbono, onde x é um número inteiro diferente de 0 ou 1. Alternativamente, um grupo alquenil será representado pelo termo “Cx-y alquenil”; onde x e y são o número máximo e o número mínimo de átomos de carbono que formam a cadeia alquenil.
[00104] O termo “alquinil” (tal como em “cadeia alquinil” ou “grupo alquinil”), refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente não ramificado (por exemplo, linear) ou ramificado com pelo menos um local de ligação tripla sp carbono-carbono. Exemplos incluem, mas não se limitam a, etinil, propinil e semelhantes. Um Cx alquinil é uma cadeia de alquinil contendo x átomos de carbono, onde x é um número inteiro diferente de 0 ou 1. Alternativamente, um grupo alquinil será representado pelo termo “Cx-y alquinil”; onde x e y são o número máximo e o número mínimo de átomos de carbono que formam a cadeia alquinil.
[00105] O termo “cicloalifático”, tal como “anel cicloalifático” ou “grupo cicloalifático” refere-se a um sistema de anéis formado apenas por átomos de carbono e hidrogênio que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático. Um Cx cicloalifático é um anel cicloalifático contendo x átomos de carbono, onde x é um número inteiro diferente de 0. Alternativamente, um anel cicloalifático será representado pelo termo “Cx-y cicloalifático”; onde x e y são o número máximo e o número mínimo de átomos de carbono que formam o anel cicloalifático. Grupos cicloalifáticos adequados incluem, mas não se limitam a, cicloalquil, cicloalquenil e cicloalquinil. Exemplos de grupos alifáticos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, cicloheptenil, norbornil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil e semelhantes. O termo ”cicloalifático” inclui também sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico)). O sistema de anéis policíclico pode ser um sistema em ponte, fundido ou em espiro.
[00106] Sistemas de anéis “em ponte” compreendem dois anéis que compartilham dois átomos dos anéis não adjacentes.
[00107] Sistemas de anéis “fundidos” compreendem dois anéis que compartilham dois átomos adjacentes.
[00108] Sistemas de anéis “em espiro” compreendem dois anéis que compartilham um átomo adjacente.
[00109] O termo "cicloalquil", tal como em “anel cicloalquil” ou “grupo cicloalquil”, tal como utilizado aqui, refere-se a um sistema de anéis formado apenas por átomos de átomos de carbono e hidrogênio que é completamente saturado. Grupos cicloalquil adequados incluem, mas não se limitam a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, cicloheptenil, norbornil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil, e semelhantes. Um anel cicloalquil será representado pelo termo “Cx-y cicloalquil”; onde x e y são o número mínimo e o número máximo de átomos de carbono que formam o anel cicloalquil. O termo “cicloalquil” inclui também sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico). O sistema de anéis policíclico pode ser um sistema em ponte, fundido ou em espiro.
[00110] Tal como utilizado aqui, o termo “aril” (tal como em “anel aril” ou “grupo aril”), refere-se a um sistema de anéis formado apenas por átomos de carbono que é aromático. O termo inclui também sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclico, tricíclico, tetracíclico, etc.). Exemplos de anéis aril incluem, mas não se limitam a, fenil, naftil, indenil, fluorenil e antracenil.
[00111] O termo “heteroátomo” refere-se a um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício e incluindo a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico.
[00112] Um anel que inclui átomos outros que não apenas carbono é chamado de um “heterociclil” (ou “heterociclo” ou “heterocíclico”), tal como em “grupo heterociclil” ou “anel heterociclil” ou um “heteroaril” (ou “heteroaromático”), tal como em “grupo heteroaril” ou “anel heteroaril”. Anéis heterociclil e heteroaril incluem pelo menos um átomo no anel outro que não carbono para formar o anel. O átomo não carbono no anel pode ser qualquer átomo adequado, mas frequentemente é selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Anéis heterociclil são completamente saturados (por exemplo, piperidinil) ou contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas não é aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinil ou 1,2-dihidropiridinil). Anéis heteroaril são aromáticos (por exemplo, piridinil). Os termos heterociclil e heteroaril incluem também sistemas de anéis policíclicos (por exemplo, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico). O sistema de anéis policíclico podem ser um sistema em ponte,
fundido ou em espiro.
[00113] Anéis heterocíclicos incluem, mas não se limitam a, os seguintes monociclos: 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrotiofenil, 3- tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3- tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinil, 2-pirrolidinil, 3-pirrolidinil, 1- tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3-tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3- tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1-imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil e 5- imidazolidinil. Exemplos de sistemas de anéis heterocíclicos bicíclicos incluem, mas não se limitam a: 2-oxa-biciclo[2,2,2]octil, 1-aza-biciclo[2,2,2]octil.
[00114] Anéis heteroaril incluem, mas não se limitam a, os seguinte monociclos: 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5- imidazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5- oxazolil, N-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (por exemplo, 3-piridazinil), 2- tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (por exemplo, 5-tetrazolil), triazolil (por exemplo, 2-triazolil e 5-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, pirazolil (por exemplo, 2- pirazolil), isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,3- triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, pirazinil, 1,3,5- triazinil. Exemplos de anéis heteroaril bicíclicos incluem, mas não se limitam a: indazol, pirazolpirimidina, imidazopiridina etc.
[00115] Tal como utilizado aqui, o termo “alcoxi” refere-se a um grupo alquil, tal como previamente definido, ligado à molécula por meio de um átomo de oxigênio. UM grupo alcoxi pode ser representado por -O-(Cx-y alquil), onde x e y representam o número mínimo e o número máximo de carbonos na cadeia alquil.
[00116] Tal como utilizado aqui, os termos “halogênio” ou “halo” significam F, Cl, Br ou I.
[00117] Os termos “haloalquil”, “haloalquenil”, “haloalifático” e “haloalcoxi” significam alquil, alquenil, alifático ou alcoxi, conforme o caso,
substituído por um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo um C1-3 haloalquil poderia ser, por exemplo, CFHCH2CHF2 e um C1-2 haloalcoxi poderia ser, por exemplo, OC(Br)HCHF2. Este termo inclui grupos alquil perhalogenados, tais como –CCl3 e –CF2CClF2.
[00118] O termo “fluoralquil” significa alquil substituído por um ou mais átomos de flúor. Este termo inclui grupos alquil perfluorados, tais como –CF3 e – CF2CF3.
[00119] Tal como utilizado aqui, o termo “ciano” refere-se a –CN ou C≡N.
[00120] Tal como utilizado aqui, um grupo “amino” refere-se a –NH2.
[00121] O termo “hidroxil” ou “hidroxi” refere-se a OH.
[00122] Tal como utilizado aqui, um “carbonil”, utilizado separadamente ou em conexão com um outro grupo refere-se a C(O) ou -C(=O)-
[00123] Tal como utilizado aqui, um “oxo” refere-se um =O. quando um grupo “oxo” é listado como um possível substituinte em um anel ou um outro radical ou grupo (por exemplo, uma cadeia alquil) será entendido que a ligação entre o oxigênio no dito grupo oxo e o anel ou radical ou grupo ao qual está ligado será uma dupla ligação.
[00124] Os compostos da invenção são definidos aqui por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido tanto por sua estrutura química quanto por seu nome químico, e a estrutura química e o nome químico estão em conflito, a estrutura química é determinativa da identidade do composto.
[00125] Substituintes, tais como. por exemplo, R1, R2, e R3 etc., são geralmente definidos quando introduzidos e retêm a definição por todo o relatório e em todas as reivindicações independentes, a não ser que especificado de outra forma.
[00126] Tal como utilizado aqui, “agente de acoplamento de amida” ou “reagente de acoplamento de amida” significa um composto que reage com o radical hidroxil de um radical carboxi desta forma o tornando susceptível a ataque nucleofílico. Agentes de acoplamento de típicos incluem DIC
(diisopropilcarbodiimida), EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), BOP (benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)- fosfônio hexafluorfosfato), pyBOP ((benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfônio hexafluorfosfato) etc.
[00127] O termo “solvente”, tal como utilizado aqui, refere-se a um solvente individual ou a uma mistura de solventes que resulta nas propriedades desejadas da mistura solvente. Por exemplo, um solvente orgânico aprótico pode ser tolueno ou pode ser uma mistura de tolueno e um outro solvente aprótico tal como DMF. Desta forma, tal como utilizado aqui, o termo solvente orgânico aprótico pode englobar também uma mistura tolueno/DMF. Como um outro exemplo, um solvente prótico pode englobar água ou uma mistura de água e metanol.
[00128] Tal como utilizado aqui, um “solvente prótico” é um solvente que apresenta um átomo de hidrogênio ligado a um grupo polar, tal como oxigênio (tal como em um grupo hidroxil) ou nitrogênio (tal como em um grupo amina). em termos gerais, qualquer solvente que contenha H+ lábil é chamado de solvente prótico. As moléculas de tais solventes doam prótons (H+) facilmente para os reagentes. Ao contrário, “solventes apróticos” não podem doar hidrogênio facilmente. Solventes apróticos são normalmente classificados ou como polar aprótico ou não polar (ou apolar) aprótico dependendo dos valores de suas constantes dielétricas. Solventes próticos são normalmente solventes polares próticos e apresentam constantes dielétricas altas e alta polaridade.
[00129] Algumas características comuns dos solventes próticos são a capacidade em apresentar ligação de hidrogênio, contendo hidrogênios ácidos (embora possam ser fracamente ácidos como o etanol) e que são capazes de dissolver sais. Exemplos incluem água, a maioria dos álcoois, ácido fórmico, fluoreto de hidrogênio, nitrometano, ácido acético e amônia.
[00130] Algumas características comuns dos solvente apróticos são que podem aceitar ligações de hidrogênio, não contêm hidrogênio ácido e são capazes de dissolver sais. Estes critérios são relativos e muito qualitativos. Uma faixa de acidez é reconhecida para os solvente apróticos. Sua capacidade em dissolver sais depende fortemente da natureza do sal. Solvente polares apróticos são solventes que irão dissolver mitos sais. Não contêm um hidrogênio ácido. Consequentemente, não são doadores de ligação de hidrogênio. Estes solventes geralmente apresentam constantes dielétricas e polaridade intermediárias. Embora isto desencoraje o uso do termo "polar aprótico", a IUPAC descreve tais solventes como apresentando tanto constantes dielétricas altas quanto momentos de dipolo altos, um exemplo sendo a acetonitrila. Outros solventes que atendem aos critérios da IUPAC incluem N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), hexametilfosporamida (HMPA), tetrahidrofurano, acetato de etila, acetona, acetonitrila (MeCN) e dimetilsulfóxido (DMSO). Solvente apróticos apolares ou não polares normalmente apresentam baixas constantes dielétricas. Alguns exemplos de solventes apróticos não polares são hexano e outros alcanos, benzeno, tolueno, 1,4-dioxano, clorofórmio, éteres tais como éter dietílico, diclorometano, dicloroetano etc.
[00131] O termo “equivalente”, tal como utilizado aqui, quando da discussão de uma quantidade de um reagente utilizado, refere-se a “equivalente molar”. Por exemplo, um equivalente do reagente A para cada equivalente do reagente B, significa que um mol do reagente A para cada mol do reagente B é utilizado na reação. Um mol é definido como o número que resulta quando o peso total de uma substância utilizada é dividido pelo peso molecular da dita substância, ambos os pesos sendo nas mesmas unidades (por exemplo, gramas).
[00132] Os compostos da invenção são definidos aqui por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido tanto por uma estrutura química quanto por um nome químico e a estrutura química e o nome químico estão em conflito, a estrutura química é determinativa da identidade do composto. Realizações
[00133] São descritos aqui novos processos para a preparação dos compostos de Fórmula I.
[00134] Em uma primeira realização, os compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula II. Em uma segunda realização, os compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula III. Em uma terceira realização, os compostos de Fórmula I são compostos de Fórmula IV.
[00135] Um primeiro processo para a produção de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III ou um composto de fórmula IV compreende as etapas de: i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base adequada, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3) ;e ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4) .
[00136] UM segundo processo para a produção de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III ou um composto de fórmula IV, compreende as etapas de: i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base adequada, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3);
ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); e iii) condensação do intermediário (4) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base adequada, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula II.
[00137] UM terceiro processo para a produção de um composto de fórmula II, a composto de fórmula III ou a composto de fórmula IV, compreende as etapas de: i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); iiia) condensação do composto de fórmula (4) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (22), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula II.
[00138] Um quarto processo para a produção de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III ou um composto de fórmula IV que compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou a sal de metóxido em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução da bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado
; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado
; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); i) acoplamento de uma quantidade apropriada da intermediário de amida (1) com a pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); e iii) condensação do intermediário (4) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para produzir um composto de fórmula II.
[00139] Um quinto processo para a produção de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III ou um composto de fórmula IV compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou a sal de metóxido em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução da bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado ; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado ;
c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1) com pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); iiia) condensação do composto de fórmula (4) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (22), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula II.
[00140] Um sexto processo para a produção de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III ou um composto de fórmula IV compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I)
adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um reagente de fluoração adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1)
; i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); e iii) condensação do intermediário (4) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula II.
[00141] Um sétimo processo para a produção de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III ou um composto de fórmula IV compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1) ; i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida
(1) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); iiia) condensação do composto de fórmula (4) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (22), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula II.
[00142] Um oitavo processo para a produção de um composto de fórmula III ou um composto de fórmula IV compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou a sal de metóxido em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); iii) condensação do intermediário (4) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula II; iv) desmetilação do composto de fórmula II por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação adequado, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9)
;e v) cloração do álcool (9) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir a cloropirimidina de Fórmula III.
[00143] Um nono processo para a produção de um composto de fórmula III ou um composto de fórmula IV compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); iiia) condensação do composto de fórmula (4) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24); iiib) alquilação do composto de fórmula (24) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (22), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula II; iv) desmetilação do composto de fórmula II por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação adequado, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9)
;e v) cloração do álcool (9) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir a cloropirimidina de Fórmula III.
[00144] Um décimo processo para a produção de um composto de fórmula IV, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); iii) condensação do intermediário (4) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula II; iv) desmetilação do composto de fórmula II por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação adequado, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9); v) cloração do álcool (9) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir a cloropirimidina de Fórmula III; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina (10) com a cloropirimidina de Fórmula III, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir uma amino-pirimidina de Fórmula IV .
[00145] Um décimo primeiro processo para a produção de um composto de fórmula IV, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4); iiia) condensação do composto de fórmula (4) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24); iiib) alquilação do composto de fórmula (24) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (22), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula II; iv) desmetilação do composto de fórmula II por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação adequado, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9); v) cloração do álcool (9) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir a cloropirimidina de Fórmula III; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina (10) com a cloropirimidina de Fórmula III, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir uma amino-pirimidina de Fórmula IV .
[00146] Para um composto de fórmula I, se aplicam as seguintes definições: R1 é fenil ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; R4 é cloro, ˗OMe ou ˗NR6R7; cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou – C(O)NH2.
[00147] Em algumas realizações, para cada um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, R1 é fenil. Em outras realizações, R1 é um anel heteroaril de 5 a 6 membros. Em ainda outras realizações, R1 é um anel heteroaril de 5 membros. Em ainda outras realizações, R1 é um anel heteroaril de 5 membros contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O. Em ainda outras realizações, R1 é um anel heteroaril de 5 membros contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O e é não substituído.
[00148] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, R2 é fenil, opcionalmente substituído com até dois casos de R5. Em outras realizações, R2 é um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até dois casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel. Em outras realizações, R2 é fenil, opcionalmente substituído com até um caso de R5.
[00149] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, cada R5 é independentemente metil ou halogênio. Em outras realizações, cada R5 é independentemente halogênio. Em ainda outras realizações, cada R5 é flúor.
[00150] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos acima para a preparação de um composto de fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, R6 é hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8. Em outras realizações, R6 é hidrogênio. Em ainda outras realizações, R6 é C1-2 alquil substituído com 2 casos de R8. Em ainda outras realizações, R6 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8.
[00151] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, R7 é hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8. Em outras realizações, R7 é hidrogênio. Em ainda outras realizações, R7 é C1-2 alquil substituído com 2 casos de R8. Em ainda outras realizações, R7 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8.
[00152] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, cada R8 é independentemente –OH, trifluormetil ou –C(O)NH2.
[00153] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula II, Fórmula III ou Fórmula IV, R1 é um anel heteroaril de 5 membros contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O e não é substituído; R2 é fenil, opcionalmente substituído com um ou dois casos de R5; cada R5 é flúor; R6 é hidrogênio; R7 é C1- 2 alquil substituído com 3 casos de R8 e cada R8 é independentemente –OH, trifluormetil ou –C(O)NH2.
[00154] Em uma quarta realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula V. Em uma quinta realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula VI. Em uma sexta realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula VII.
[00155] Um primeiro processo para a produção de um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII compreende as etapas de: i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’) ;e ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’) .
[00156] Um segundo processo para a produção de um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII, compreende as etapas de: i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); e iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V.
[00157] Um terceiro processo para a produção de um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII, compreende as etapas de: i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V.
[00158] Um quarto processo para a produção de um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado ; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base; na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado ; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); e iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V.
[00159] Um quinto processo para a produção de um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado
; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base; na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e um quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado
; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); e iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V.
[00160] Um sexto processo para a produção de um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’) ; i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); e iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V.
[00161] Um sétimo processo para a produção de um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’)
; i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V.
[00162] Um oitavo processo para a produção de um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’) ;e v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir a cloropirimidina de Fórmula VI.
[00163] Um nono processo para a produção de um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’) ;e v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir a cloropirimidina de Fórmula VI.
[00164] Um décimo processo para a produção de um composto de fórmula VII, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado;
b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir a cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina (10) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir uma amino-pirimidina de Fórmula VII.
[00165] Um décimo primeiro processo para a produção de um composto de fórmula VII, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir, após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado;
c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina (10) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir uma amino-pirimidina de Fórmula VII.
[00166] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula V, Fórmula VI ou Fórmula VII, R6 é hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8. Em outras realizações, R6 é hidrogênio. Em ainda outras realizações, R6 é C1-2 alquil substituído com 2 casos de R8. Em ainda outras realizações, R6 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8.
[00167] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula V, Fórmula VI ou Fórmula VII, R7 é hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8. Em outras realizações, R7 é hidrogênio. Em ainda outras realizações, R7 é C1-2 alquil substituído com 2 casos de R8. Em ainda outras realizações, R7 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8.
[00168] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula V, Fórmula VI ou Fórmula VII, cada R8 é independentemente –OH, trifluormetil ou –C(O)NH2.
[00169] Em algumas realizações, para qualquer um dos onze processos para a preparação de um composto de fórmula V, Fórmula VI ou Fórmula VII, R6 é hidrogênio; R7 é C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8 e cada R8 é independentemente –OH, trifluormetil ou -C(O)NH2.
[00170] Em uma sétima realização, um composto de fórmula I é o composto de fórmula IA. em uma oitava realização, um composto de fórmula I é o composto de Fórmula IB. Em uma nona realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula IC. Em uma décima realização, um composto de fórmula I é um composto de fórmula ID.
[00171] Um primeiro processo para a produção de um composto de fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC ou Fórmula ID compreende as etapas de: i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); e ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’).
[00172] Um segundo processo para a produção de um composto de fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC ou Fórmula ID, compreende as etapas de: i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); e iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V.
[00173] Um terceiro processo para a produção de um composto de fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC ou Fórmula ID, compreende as etapas de: i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V.
[00174] Um quarto processo para a produção de um composto de fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC ou Fórmula ID, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); e iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V.
[00175] Um quinto processo para a produção de um composto de fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC ou Fórmula ID, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); e iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V.
[00176] Um sexto processo para a produção de um composto de fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC ou Fórmula ID, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); e iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V.
[00177] Um sétimo processo para a produção de um composto de fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC ou Fórmula ID, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); e iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V.
[00178] Um oitavo processo para a produção de um composto de fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC ou Fórmula ID, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base adequada, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); e v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI.
[00179] Um nono processo para a produção de um composto de fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC ou Fórmula ID, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’);
i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); e v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI.
[00180] Um décimo processo para a produção de um composto de fórmula IA, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado;
b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina (17) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula IA .
[00181] Um décimo primeiro processo para a produção de um composto de fórmula IA, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I)
adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’);
iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina (17) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula IA.
[00182] Em algumas realizações dos onze processos acima para a produção do composto de fórmula IA, o composto de fórmula IA pode ser purificado posteriormente. A preparação do composto de fórmula IA mais puro envolve a etapa adicional de: A’) dissolução do composto de fórmula IA obtido na etapa vi) em uma quantidade apropriada de MeOH e agitação da mistura resultante a uma temperatura entre 30oC e 65oC até que todos os sólidos estivessem dissolvidos para se obter uma solução de metanol do composto de Fórmula IA; B’) filtração da solução de metanol resultante do composto de fórmula IA; C’) adição de água enquanto mantendo a temperatura entre 50oC e 60oC para produzir uma pasta fluida; D’) resfriamento da pasta fluida resultante do composto de fórmula IA; e
E’) filtração e secagem do composto de fórmula IA recristalizado resultante.
[00183] Um décimo processo para a produção do composto de fórmula IB, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina (13) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula IB .
[00184] Um décimo primeiro processo para a produção do composto de fórmula IB, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’);
iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina (13) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula IB .
[00185] Um décimo processo para a produção do composto de fórmula IC compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de
HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina quiral (19A) ou seu sal de HCl (19) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de Fórmula IC.
.
[00186] Um décimo primeiro processo para a produção do composto de fórmula IC compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina quiral (19A) ou seu sal de HCl (19) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de Fórmula IC .
[00187] Um décimo processo para a produção do composto de fórmula ID, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou seu sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina quiral (15A) ou seu sal de HCl (15) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula ID .
[00188] Um décimo primeiro processo para a produção do composto de fórmula ID, compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de uma amina quiral (15A) ou seu sal de HCl (15) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula ID .
[00189] Um décimo segundo processo para a produção do composto de fórmula IC compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’);
i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de um sal de ácido (L)-málico (18) de uma amina (21) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula IC
.
[00190] Um décimo terceiro processo para a produção do composto de fórmula IC compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; para produzir após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2);
d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de um sal de ácido (L)-málico (18) de uma amina (21) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula IC .
[00191] Um décimo segundo processo para a produção do composto de fórmula ID compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O- dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iii) condensação do intermediário (4’) com uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de um sal de ácido (D)-málico (14) de uma amina (20) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula ID .
[00192] Um décimo terceiro processo para a produção do composto de fórmula ID compreende as etapas de: a) reação da dibromopirimidina (5) com uma quantidade apropriada de uma base, em metanol ou um sal de metóxido adequado em um solvente aprótico adequado, a uma temperatura adequada, para prover, após manipulação, uma solução de uma bromopirimidina intermediária (6) em um solvente aprótico adequado; b) acoplamento da bromopirimidina intermediária (6) com uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador de Cu(I) adequado opcional e uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado; após manipulação, uma solução do intermediário (7) em um solvente adequado; c) de-sililação do intermediário (7) com uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para prover a pirimidina intermediária (2); d) amidação do ácido carboxílico (8’) por reação deste com uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de um catalisador adequado; seguido de uma quantidade apropriada de N,O-
dimetilhidroxilamina ou sal (por exemplo, sal de HCl) desta, na presença de um excesso apropriado de uma base adequada, a uma temperatura adequada, em um solvente adequado para produzir a amida (1’); i) acoplamento de uma quantidade apropriada do intermediário de amida (1’) com o intermediário de pirimidina (2), em um solvente orgânico aprótico adequado, a uma temperatura adequada, na presença de uma quantidade apropriada de uma base, para produzir, após interrupção com um ácido, uma solução do intermediário (3’); ii) a pH > 5, opcionalmente após a adição de uma quantidade apropriada de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, permitir que a mistura reaja para produzir o intermediário (4’); iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma quantidade apropriada de hidrazina, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo um composto de fórmula (24’); iiib) alquilação do composto de fórmula (24’) com uma quantidade apropriada de um agente de alquilação de fórmula (23A), opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente prótico ou aprótico adequado, a uma temperatura adequada, produzindo o composto de fórmula V; iv) desmetilação do composto de fórmula V por reação deste com uma quantidade apropriada de um reagente de desmetilação, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o álcool (9’); v) cloração do álcool (9’) com uma quantidade apropriada de cloreto de fosforila e, opcionalmente, uma quantidade apropriada de uma base, a uma temperatura adequada, opcionalmente em um solvente orgânico aprótico adequado para produzir uma cloropirimidina de Fórmula VI; e vi) reação de uma quantidade apropriada de um sal de ácido (D)-málico (14) de uma amina (20) com uma cloropirimidina de Fórmula VI, opcionalmente na presença de uma quantidade apropriada de uma base, em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, para produzir o composto de fórmula ID
[00193] Em algumas realizações dos processos acima para a produção do composto de fórmula ID, o composto de fórmula ID pode ser obtido como um polimorfo específico (Forma B). A preparação do polimorfo de Forma B do composto de fórmula ID envolve as etapas adicionais de: A”) dissolução do composto de fórmula ID obtido na etapa vi) em acetonitrila e água a uma temperatura apropriada entre 70oC e 75oC; B”) filtração da solução da etapa A”) para formar uma solução filtrada do composto; C”) aquecimento da solução filtrada a uma temperatura apropriada entre 65oC e 75oC e adição de água para formar uma pasta fluida; D”) resfriamento da pasta fluida da etapa C”) para uma temperatura entre 0oC e 5oC para produzir a Forma B cristalina do composto de fórmula ID; e E”) filtração, lavagem com uma mistura de acetonitrila e água, e secagem da Forma B cristalina do Composto ID.
[00194] Para a etapa i) de qualquer um dos processos acima para a síntese de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa i) nas 1ª a 38ª realizações específicas descritas acima: Uma quantidade apropriada do intermediário amida (1’) ou intermediário amida (1) é de pelo menos um equivalente da amida (1) ou da amida (1’) por equivalente do intermediário pirimidina (2). Em algumas realizações, uma quantidade apropriada fica entre 0,95 e 1,2 equivalentes da amida (1)
ou (1’) por 1 equivalente da pirimidina (2). Em outras realizações, fica entre 1 e 1,1 equivalentes.
Em outras realizações fica entre 1 e 1,05 equivalentes.
Em ainda outras realizações, é um equivalente.
Em ainda outras realizações, é 1,05 equivalente.
Um solvente orgânico aprótico adequado é, um solvente orgânico anidro, por exemplo, THF ou hexanos ou um mistura de THF e hexanos.
Outros solventes apróticos adequados são, por exemplo, 2-metiltetrahidrofurano ou tolueno.
Uma temperatura adequada é abaixo de -40 oC.
Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre -90ºC e -40ºC.
Em algumas realizações, uma temperatura adequada é uma entre -90ºC e -45ºC.
Em outras realizações, uma temperatura adequada é uma entre -90ºC e -50ºC.
Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre -90ºC e - 60ºC.
Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre - 80ºC e -60ºC.
Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre -78ºC e -60ºC.
Em outras realizações, uma temperatura adequada fica entre -65ºC e -55ºC.
Em ainda outras realizações, uma temperatura adequada fica entre -70ºC e -60ºC.
Em ainda outras realizações, uma temperatura adequada fica abaixo de -55ºC.
Uma base adequada é, por exemplo, n-butilítio.
Outras bases adequadas são bis(trimetilsilil)amida (HMDS), bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS), hidreto de sódio (NaH), cloreto de iso-propilmagnésio (iPrMgCl), cloreto de metilmagnésio (MeMgCl) e diisopropilamida de lítio (LDA). Cada uma destas bases é normalmente adicionada à mistura reacional na forma de uma solução em um solvente orgânico não prótico.
Por exemplo, n-butilítio pode ser adicionado como uma solução em hexanos.
Uma quantidade apropriada de uma base fica entre 0,90 equivalente e 1,2 equivalente por cada equivalente do intermediário (2). Em algumas realizações, fica entre 0,9 equivalente e 1,5 equivalente.
Em algumas realizações, fica entre 0,9 equivalente e 1,3 equivalente. Em outras realizações, fica entre 1,1 equivalente e 1,5 equivalente. Em ainda outras realizações, fica entre 1,1 equivalente e 1,4 equivalente. Em ainda outras realizações fica entre 1,1 equivalente e 1,3 equivalente. Em ainda outras realizações é 1 equivalente. Em algumas realizações, a reação do intermediário amida (1) e pirimidina (2) é interrompida com um ácido. Em uma realização, o ácido é um ácido aquoso, por exemplo, ácido clorídrico. Em uma outra realização, o ácido é um ácido não aquoso, tal como ácido acético glacial. Em algumas realizações, a mistura reacional do intermediário amida (1) e pirimidina (2) compreendendo o produto intermediário (3) é tomada diretamente para a etapa ii). Em algumas realizações, o produto intermediário (3) é isolado antes da reação da etapa ii).
[00195] Para a etapa ii) de qualquer um dos processos acima para a síntese de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa ii) nas 1ª a 38ª realizações específicas descritas acima: Em algumas realizações, N,O-dimetilhidroxilamina á adicionada como o sal de HCl. Uma quantidade apropriada de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina fica entre 0 e 1,5 equivalente de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina por equivalente do intermediário pirimidina (2). Em algumas realizações, uma quantidade apropriada fica entre 0 e 1,0 equivalente. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada fica entre 0 e 1,4 equivalente. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada fica entre 0 e 1,2 equivalente. Em outras realizações, fica entre 0,1 e 0,9. Em ainda outras realizações é de 0,6 ou 0,5 equivalente. Em outras realizações, nenhuma N,O-dimetilhidroxilamina extra é adicionada na etapa ii). Um solvente solúvel é um solvente prótico ou não prótico. Exemplos de solventes próticos são, por exemplo, água ou uma solução de ácido aquoso.
Um solvente adequado que é uma solução de ácido aquoso é, por exemplo, uma solução de HCl, uma solução de AcOH ou uma solução de H2SO4. Em algumas realizações, não há a necessidade de se utilizar a adição de um ácido nesta etapa e a interrupção ocorre quando pelo menos 1 equivalente de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina é utilizado separadamente, na ausência de ácido adicionado.
Em outras realizações a interrupção com ácido é conduzida com uma das soluções aquosas ácidas listadas acima e na ausência da adição de hidrocloreto de hidroxilamina.
Em algumas realizações, o solvente é uma mistura de um solvente ácido aquoso com um solvente não prótico.
Por exemplo, o solvente pode ser uma mistura de HCl aquoso com acetato de etila.
Outros solventes alternativos incluem, por exemplo, 2-metilTHF, THF, MTBE ou misturas de todos os solventes adequados acima.
Em uma realização, o solvente é um solvente ou solventes orgânicos, tais como acetato de etila, 2-metilTHF, THF, MTBE ou uma mistura destes.
Em uma outra realização, o solvente é um solvente orgânico anidro ácido, tal como ácido acético glacial.
Em uma outra realização, o solvente é um solvente orgânico compreendendo um ácido anidro, tal como ácido acético glacial.
Uma temperatura adequada fica entre 0ºC e 30ºC.
Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre 0ºC e 25ºC.
Em outras realizações fica entre 0ºC e 5ºC.
Em outras realizações fica entre 5ºC e 30ºC.
Em outras realizações fica entre 5ºC e 25ºC.
Em outras realizações fica entre 10ºC e 25ºC.
Em outras realizações fica entre 15ºC e 25ºC.
De maneira a se alcançar um pH > 5, o pH da mistura reacional é ajustado após a solução obtida na etapa i), contendo o intermediário (3’), ser adicionada à mistura reacional ácido, opcionalmente contendo hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina.
A mistura reacional pode ser ácida tendo em vista a presença do hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina ou da presença de um ácido aquoso adicionado ou ambos.
Alternativamente, a mistura reacional ácida contém um ácido não aquoso em um solvente orgânico e opcionalmente hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina. Em uma realização, a solução obtida na etapa i) á adicionada à mistura reacional ácida contendo ácido acético glacial e hidrocloreto de N,O- dimetilhidroxilamina em acetato de etila. Em algumas realizações, a solução obtida na etapa i), contendo o intermediário (3’), é adicionada a uma mistura reacional ácida e opcionalmente N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal desta (por exemplo, sal de HCl) é adicionada após já ter ocorrido a interrupção ácida. O pH > 5 adequado pode ser obtido pela adição de um base aquosa, por exemplo, uma solução saturada de bicarbonato de sódio ou uma solução saturada de bicarbonato de potássio ou uma base similar. Em algumas realizações, a N,O-dimetilhidroxilamina opcionalmente adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta pode ser adicionada após a base, em outras realizações, pode ser adicionada antes da base. Em algumas realizações, um pH resultante adequado é qualquer pH acima de 5 e abaixo de 9. Em outras realizações, um pH adequado é acima de 6 e abaixo de 9. Em ainda outras realizações, um pH adequado é acima de 7 e abaixo de 9. Em outras realizações, um pH adequado fica entre 6,5 e 9. Em ainda outras realizações, o pH da mistura é ajustado para um pH de entre 7 e 8. Em ainda outras realizações, um pH adequado fica entre 6,5 e 8,5. Em ainda outras realizações o pH adequado fica entre 6,75 e 8,25. Em ainda outras realizações, um pH adequado fica entre 6,5 e 9.
[00196] Para a etapa iii) de qualquer um dos processos acima para a síntese de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa iii) nas 2ª, 4ª, 6ª, 8ª, 10ª,11ª, 12ª, 14ª, 16ª, 18ª, 20ª, 22ª, 23ª, 24ª, 26ª, 28ª, 30ª, 32ª, 34ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas descritas acima: Em algumas realizações, a hidrazina é utilizada na forma de um sal. Em algumas realizações, é o sal hidrocloreto. Uma quantidade apropriada de uma hidrazina de fórmula R2-CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, é de pelo menos um equivalente de hidrazina para cada equivalente do intermediário (4) ou intermediário (4’). Em algumas realizações, uma quantidade apropriada de hidrazina fica entre 1 equivalente e 2 equivalentes.
Em outras realizações, fica entre 1 equivalente e 1,5 equivalente.
Em ainda outras realizações, fica entre 1 equivalente e 1,3 equivalente.
Em ainda outras realizações, fica entre 1,1 equivalente e 1,4 equivalente.
Em ainda outras realizações fica entre 1,1 equivalente e 1,3 equivalente.
Em ainda outras realizações é de 1,2 equivalente.
Uma base adequada opcional é, por exemplo, carbonato de potássio (K2CO3). Outras bases adequadas opcionais nesta etapa são, por exemplo, acetato de sódio (NaOAc), carbonato de sódio e (Na2CO3), hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) e bicarbonato de potássio (KHCO3). Uma quantidade apropriada de uma base é uma quantidade que irá parcialmente ou totalmente neutralizar o ácido do hidrocloreto de hidrazina, quando a forma de hidrocloreto da hidrazina é utilizada.
Por exemplo, de 0,5 a 1,1 equivalente da base por cada equivalente de hidrocloreto de hidrazina.
Em outras realizações, uma quantidade apropriada é de 0,5 a 0,9 equivalente.
Em ainda outras realizações, é de 0,65 equivalente.
Em ainda outras realizações, é de 0,6 equivalente.
Em ainda outras realizações é de entre 0,9 e 1,1 equivalente.
Um solvente adequado é, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol.
Outros solventes que podem ser utilizados nesta etapa são, por exemplo diclorometano, THF, CH3CN, DMSO, DMF, CHCl3, dioxano e DMA.
Quando é utilizada uma base adequada opcional, a base será dissolvida ou suspendida em água antes de sua mistura com o hidrocloreto de hidrazina dissolvido no solvente prótico ou solvente aprótico.
A mistura do hidrocloreto de hidrazina e base adequada opcional em um solvente prótico ou solvente aprótico e água será então misturada com uma solução do intermediário (4) ou (4’) no solvente prótico aprótico adequado.
Desta forma, a reação neste caso irá ocorrer em uma mistura de um solvente prótico ou aprótico e água. Uma temperatura adequada fica entre 10ºC e 40ºC. Em outras realizações, uma temperatura adequada fica entre 15ºC e 30ºC. Em algumas realizações, fica entre 10ºC e 30ºC. Em outras realizações, fica entre 15ºC e 30ºC. Em outras realizações, fica entre 15ºC e 25ºC. Em ainda outras realizações, fica entre 20ºC e 25ºC.
[00197] Para a etapa iiia) de qualquer um dos processos acima para a síntese de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa iiia) nas 3ª, 5ª, 7ª, 9ª, 10ª, 11ª, 12ª, 15ª, 17ª, 19ª, 21ª, 22ª, 23ª, 25ª, 27ª, 29ª, 31ª, 33ª, 35ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas descritas acima: Uma quantidade apropriada de hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina), é de pelo menos um equivalente de hidrazina para cada equivalente do intermediário (4) ou intermediário (4’). Em algumas realizações, uma quantidade apropriada de hidrazina é de entre 1 equivalente e 5 equivalentes. Em outras realizações, é de entre 1 equivalente e 2 equivalentes. Em outras realizações, é de entre 1,5 equivalente e 1,8 equivalente. Em ainda outras realizações, é de entre 1,5 equivalente e 1,7 equivalente. Em ainda outras realizações, é de entre 1,55 e 1,65 equivalente. Em ainda outras realizações é de 1,6 equivalente. Em algumas realizações, uma base adequada opcional é utilizada na reação. Uma base adequada opcional é, por exemplo, carbonato de potássio (K2CO3). Outras bases adequadas opcionais nesta etapa são, por exemplo, acetato de sódio (NaOAc), carbonato de sódio (Na2CO3), hidrogenocarbonato de sódio (NaHCO3) e bicarbonato de potássio (KHCO3). Um solvente adequado é, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol. Outros solventes próticos ou apróticos que podem ser utilizados nesta etapa são, por exemplo, diclorometano, THF, dioxano, CH3CN, CHCl3, DMSO, DMF e DMA. Em algumas realizações, a reação irá ocorrer em uma mistura de um solvente prótico ou aprótico e água. Uma temperatura adequada é de entre 5ºC e 100ºC. Em outras realizações, uma temperatura adequada fica entre 10ºC e 80ºC. Em algumas realizações, fica entre 10ºC e 50ºC. Em outras realizações, fica entre 15ºC e 30ºC. Em outras realizações, fica entre 15ºC e 35ºC. Em ainda outras realizações, fica entre 20ºC e 30ºC. Em ainda outras realizações, fica entre 20ºC e 25ºC.
[00198] Para a etapa iiib) de qualquer um dos processos acima para a síntese de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa iiib) nas 3ª, 5ª, 7ª, 9ª, 10ª, 11ª, 12ª, 15ª, 17ª, 19ª, 21ª, 22ª, 23ª, 25ª, 27ª, 29ª, 31ª, 33ª, 35ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas descritas acima: Uma quantidade apropriada do agente de alquilação de fórmula (22) ou (23A), é de pelo menos um equivalente do agente de alquilação por cada equivalente do intermediário (24) ou intermediário (24’). Em algumas realizações, uma quantidade apropriada do reagente de alquilação é de entre 1 equivalente e 5 equivalentes. Em outras realizações, é de entre 1 equivalente e 2 equivalentes. Em outras realizações, é de entre 1 equivalente e 1,5 equivalente. Em algumas realizações, a reação é conduzida na presença de uma quantidade apropriada de uma base. Uma base adequada, por exemplo, é alcóxido (por exemplo, tert-butóxido de lítio (LTB), tert-butóxido de potássio (KTB), tert-butóxido de sódio (STB)), bis(trimetilsililil)amina (HMDS), bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS), bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS), NaH ou diisopropilamida de lítio (LDA). Uma quantidade apropriada da base é, por exemplo, de entre 1 e 1,5 equivalente da base. Um solvente adequado é, por exemplo, um éter, dioxano ou THF. Em algumas realizações, o éter é éter dimetiletil (DME). Outros solventes próticos ou apróticos que podem ser utilizados nesta etapa são, por exemplo, diclorometano, CH3CN, DMA, DMF, DMSO e CHCl3. Em algumas realizações, o solvente adequado é selecionado de um solvente etéreo compreendendo um éter alquílico, dioxano, THF ou DME. Em outras realizações, é selecionado de diclorometano, CH3CN, DMA, DMSO e CHCl3 Uma temperatura adequada é de entre -10ºC e 50ºC. Em outras realizações, uma temperatura adequada fica entre -10ºC e 30ºC. Em algumas realizações, fica entre 0ºC e 30ºC. Em outras realizações, fica entre 15ºC e 30ºC. Em outras realizações, fica entre 15ºC e 25ºC. Em ainda outras realizações, fica entre 20ºC e 25ºC. Em ainda outras realizações, fica entre -10ºC e 0ºC. Em ainda outras realizações, fica entre -10ºC e 5ºC. Em algumas realizações, para o agente de alquilação de fórmula (22) ou (23A), X é –F, –Cl, -Br, –I, mesilato (-OSO2CH3), tosilato (-OSO2PhCH3) ou triflato (-OSO2CF3). Em algumas realizações, X é -Br.
[00199] Para a etapa a) de qualquer um dos processos acima para a síntese de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa a) para a preparação do composto de fórmula (6) descrito nas 10ª, 11ª, 12ª, 22ª, 23ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas descritas acima: Um sal de metóxido adequado é, por exemplo, MeONa, MeOLi, MeOK, MeOCs ou metóxidos similares, e MeOH ou um solvente aprótico adequado é utilizado como o solvente. Em outras realizações, uma base adequada é, por exemplo, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, KHCO3 ou bases similares, e então MeOH é utilizado como o solvente. Em uma realização,
o composto de dibromopirimidina de fórmula (5) é reagido com um sal de metóxido (por exemplo, MeONa) em metanol. Uma quantidade apropriada da base adequada é de pelo menos um equivalente da base para cada equivalente de dibromopirimidina (5). Em outras realizações, é de entre 0,9 e 1,2 equivalente. Em outras realizações, é de entre 1 e 1,1 equivalente. Em outras realizações, é de 1,01 equivalente da base para cada equivalente de dibromopirimidina (5). Em outras realizações. É de 1,02 equivalente de base para cada equivalente de dibromopirimidina (5). Um solvente adequado aprótico, quando MeOH não é o solvente, é por exemplo, THF ou um solvente similar. Uma temperatura adequada é de entre -25ºC e 15ºC. Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre -20ºC e 10ºC. Em outras realizações, fica entre-15ºC e 5ºC. Em ainda outras realizações, fica entre -15ºC e 0ºC. Em ainda outras realizações, fica entre -20ºC e 5ºC. Em ainda outras realizações, fica entre -15ºC e 5ºC. Em ainda outras realizações, fica entre -15ºC e -5ºC. Um solvente adequado aprótico no qual a pirimidina intermediária (6) é conduzida para a etapa seguinte é, por exemplo, um éter. Em uma realização, o éter é o éter metil-tert-butílico. Em outras realizações, um solvente adequado aprótico é, por exemplo, CH2Cl2, EtOAc, THF, tolueno ou um solvente similar.
[00200] Para a etapa b) de qualquer um dos processos acima para a síntese de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa b) para a preparação do composto de fórmula (7) descrita nas 10ª, 11ª, 12ª, 22ª, 23ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas descritas acima: Uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano é de pelo menos um equivalente de etiniltrimetilsilano por equivalente do intermediário (6)
gerado na etapa anterior.
Em algumas realizações, uma quantidade apropriada de etiniltrimetilsilano é de entre 1,0 e 2,0. Em outras realizações, é de entre 1 e 1,8 equivalente.
Em outras realizações, é de entre 1 e 1,6 equivalente.
Em ainda outras realizações é de entre 1 e 1,5 equivalente.
Em ainda outras realizações é de entre 1 e 1,3 equivalente.
Em outras realizações é de entre 1,0 equivalente e 1,2 equivalente.
Em ainda outras realizações é de 1,2 equivalente.
A solvente adequado orgânico aprótico é, por exemplo, um éter.
Em uma realização, o éter é o éter metil-tert-butílico.
Em outras realizações, um solvente adequado aprótico é. por exemplo, EtOAc, THF, tolueno, CH2Cl2 ou um solvente similar.
Uma temperatura adequada é de entre 15ºC e 40ºC.
Em uma realização, uma temperatura adequada é de entre 15ºC e 35ºC.
Em outras realizações, fica entre 15ºC e 30ºC.
Em outras realizações, fica entre 18ºC e 30ºC.
Em ainda outras realizações, fica entre 20ºC e 30ºC.
Em ainda outras realizações, uma temperatura adequada é de 25ºC.
Uma base adequada é, por exemplo, trietilamina, base de Hunig, Et2NH, iPr2NH, piperidina, pirrolidina, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4 ou similar.
Uma quantidade apropriada de uma base é de pelo menos 1 equivalente da base adequada para cada equivalente da pirimidina intermediária (6). Em algumas realizações é de entre 1 e 10 equivalentes.
Em outras realizações, é de entre 1 e 5 equivalentes.
Em outras realizações, é de entre 1 e 3 equivalentes.
Em ainda outras realizações é de entre 1,5 e 2,5 equivalentes.
Em ainda outras realizações, é de 2 equivalentes.
Em ainda outras realizações, a quantidade apropriada de uma base adequada pode ser um grande excesso, por exemplo, a base pode ser utilizada como o solvente na reação.
Um sal de Cu(I) adequado opcional é, por exemplo, CuCl, CuBr, CuI ou CuOTf.
Em algumas realizações, a reação pode ser conduzida sem catalisador de cobre (condições livres de cobre).
Uma quantidade apropriada do sal de Cu(I) é uma quantidade catalítica.
Uma quantidade catalítica pode ser qualquer quantidade abaixo de 1 equivalente do sal de Cu(I) para cada equivalente da pirimidina intermediária (6). Em algumas realizações, a quantidade catalítica é de entre acima de 0 e abaixo de 1 equivalente.
Em outras realizações, a quantidade catalítica é de entre acima de 0 e abaixo de 0,75 equivalente.
Em outras realizações é de entre 0 e 0,5 equivalente ou entre 0 e 0,25 equivalente ou entre 0 e 0,1 equivalente ou entre 0 e 0,01 equivalente.
Em ainda outras realizações, uma quantidade catalítica do sal de Cu(I) é, por exemplo de entre 0,0025 e 0,006 equivalente do sal de Cu (I) por cada equivalente da pirimidina intermediária (6). Em algumas realizações, uma quantidade catalítica do sal de Cu (I) é de entre 0,003 e 0,006 equivalente.
Em outras realizações, é de entre 0,004 e 0,006 equivalente.
Em outras realizações, é de 0,005 equivalente.
Um catalisador de Pd adequado é, por exemplo, PdCl2(PPh3)2. Outros catalisadores de Pd adequados incluem Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), Pd(dppe)Cl e Pd(dppp)Cl2. Uma quantidade apropriada de um catalisador de Pd adequado é uma quantidade catalítica.
Uma quantidade catalítica de um catalisador de Pd é, por exemplo, de entre 0 e 0,2 equivalente de Pd por cada equivalente do intermediário (6). Em algumas realizações, uma quantidade catalítica é de entre 0 e 0,1 equivalente.
Em ainda outras realizações, é de entre 0 e 0,01 equivalente.
Em ainda outras realizações, é de entre 0,0010 e 0,0040 equivalente de Pd por cada equivalente da pirimidina intermediária (6). Em uma outra realização, uma quantidade catalítica é de entre 0,0015 e 0,0030 equivalente.
Em outras realizações, é de entre 0,0020 e 0,0030 equivalente.
Em ainda outras realizações, é de 0,0025 equivalente.
Um solvente adequado no qual a pirimidina intermediária (7) é conduzida para a etapa seguinte é, por exemplo, um éter.
Em uma realização, o éter é o éter metil-tert-butílico.
Em outras realizações, o solvente adequado é, por exemplo, a base de Hunig, Et2NH, iPr2NH, piperidina, pirrolidina,
THF, tolueno, CH2Cl2, CH3CN, DMF, DMSO ou solventes similares. Em uma realização, a pirimidina intermediária (6) é reagida com etiniltrimetilsilano em éter metil-tert-butílico na presença de trimetilamina, catalisador de Pd(PPh3)2Cl2 e CuI.
[00201] Para a etapa c) de qualquer um dos processos acima para a síntese de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa c) para a preparação do composto de fórmula (2) descrito nas 10ª, 11ª, 12ª, 22ª, 23ª, 36ª, 37ª e 38ª realizações específicas descritas acima: A de-sililação pode ser conduzida com um fluoreto reagente adequado, um ácido adequado ou uma base adequada. Um fluoreto reagente adequado é, por exemplo, KF, TBAF, CsF ou NaF, entre outros. Em algumas realizações, um fluoreto reagente adequado é KF. Um ácido adequado é, por exemplo, HCl, HBr, MeSO3H, HF ou ácidos aquosos similares. Uma base adequada é, por exemplo, MeONa, MeOK, MeOCs, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 ou bases similares. Reações de de-sililação são muito comuns e muitas condições estão disponíveis na literatura para a condução destas. Desta forma, muitos outros fluoretos reagentes, ácidos e bases poderiam ser utilizados. Uma quantidade apropriada de um fluoreto reagente adequado, ácido adequado ou base adequada é uma quantidade catalítica. Uma quantidade catalítica do fluoreto reagente adequado, ácido adequado ou base adequada é, por exemplo, menor que um equivalente do fluoreto reagente adequado, ácido adequado ou base adequada para cada equivalente do intermediário (7). Em uma realização, uma quantidade catalítica é de entre 0,01 equivalente e 1 equivalente. Em outras realizações, é de entre 0,01 e 0,75. Em outras realizações, é de entre 0,01 e 0,5. Em outras realizações, é de entre 0,01 e 0,25. Em ainda outras realizações, é de entre 0,01 e 0,1. Em ainda outras realizações, é de entre 0,01 e 0,05. Em uma outra realização, é de entre 0,015 e 0,03. Em ainda outras realizações, é de entre 0,015 e 0,025. Em outras realizações é de 0,02 equivalentes. Um solvente adequado é, por exemplo MeOH, THF, CH3CN, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3 ou muitos outros, dependendo do fluoreto reagente, ácido ou base utilizados. Em uma realização, o solvente adequado é MeOH. Uma temperatura adequada é de entre 15ºC e 35ºC. Em uma realização, uma temperatura adequada fica entre 15ºC e 30ºC. Em outras realizações, fica entre 18ºC e 30ºC.
[00202] Para a etapa d) de qualquer um dos processos acima para a síntese de um composto de fórmula II, um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula V, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa reacional para a preparação do composto de fórmula (1) descrito nas 11ª, 12ª, 23ª, 37ª e 38ª realizações específicas: Um reagente equivalente para cloreto de oxalil é, por exemplo, cloreto de tionil ou 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC). Uma quantidade apropriada de cloreto de oxalil ou reagente equivalente é de pelo menos um equivalente de cloreto de oxalil por equivalente do ácido carboxílico (8) ou (8’). Em algumas realizações, uma quantidade apropriada é de entre 1 e 3 equivalentes. Em outras realizações, uma quantidade apropriada é de entre 1 e 2 equivalentes. Em ainda outras realizações, uma quantidade apropriada é de entre 1 e 1,5 equivalente. Em ainda outras realizações, uma quantidade apropriada é de entre 1,1 e 1,3 equivalente. Em ainda outras realizações, uma quantidade apropriada é de 1,1 equivalente ou 1,2 equivalente. Um solvente adequado orgânico aprótico é, por exemplo, tolueno. Outros solventes adequados são, por exemplo, cloreto de metileno ou tetrahidrofurano.
Um catalisador adequado é DMF.
Uma quantidade apropriada do catalisador adequado é uma quantidade catalítica, isto é, menor que um equivalente de catalisador por cada equivalente do material de partida (8) ou material de partida (8’). Em algumas realizações, uma quantidade apropriada é de entre 0,01 e 0,09 equivalente.
Em outras realizações é de entre 0,01 e 0,07 equivalente.
Em ainda outras realizações, é de entre 0,02 e 0,07 equivalente.
Em ainda outras realizações, é de entre 0,04 e 0,06 equivalente.
Em ainda outras realizações, é de 0,05 equivalente.
Uma temperatura adequada para a reação do material de partida (8) ou material de partida (8’) com cloreto de oxalil ou cloreto de tionil é uma temperatura entre 40ºC e 95ºC.
Em algumas realizações, fica entre 40ºC e 80ºC.
Em outras realizações fica entre 40ºC e 55ºC.
Em algumas realizações, a temperatura adequada fica entre 45ºC e 55ºC.
Em outras realizações, é uma temperatura de entre 45ºC e 50ºC.
Em outras realizações, é uma temperatura de entre 50ºC e 60ºC.
Uma temperatura adequada para a reação do material de partida (8) ou material de partida (8’) com EDAC é uma temperatura entre -10ºC e 25ºC.
Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre -10ºC e 20ºC.
Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre - 10ºC e 0ºC.
Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre -10ºC e -5ºC.
Em algumas realizações, a N,O-dimetilhidroxilamina é utilizada como o sal de HCl ou sal hidrocloreto.
Uma quantidade apropriada do hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina é de pelo menos um equivalente de hidrocloreto de N,O- dimetilhidroxilamina por cada equivalente do material de partida (8) ou material de partida (8’). Em outras realizações, uma quantidade apropriada de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina é de entre 1 equivalente e 2 equivalentes por cada equivalente do material de partida (8) ou material de partida (8’). Em outras realizações, é de entre 1 equivalente e 1,5 equivalente. Em outras realizações, é de entre 1 equivalente e 1,2 equivalente. Em outras realizações, é de entre 1,1 equivalentes e 1,2 equivalente. Uma base adequada é, por exemplo, K2CO3 ou NaOH. Outras bases adequadas são, por exemplo, NaHCO3, KHCO3, Et3N ou a base de Hunig. Um excesso apropriado da dita base adequada é de pelo menos 2 equivalentes da base por equivalente de hidrocloreto de N,O- dimetilhidroxilamina utilizado Em algumas realizações, uma quantidade apropriada é de entre 2 e 5 equivalentes da base por equivalente de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina. Em outras realizações, é de 2 a 3 equivalentes. Em ainda outras realizações, é de entre 2 e 4 equivalentes. Um solvente adequado para a mistura água/solvente aprótico é, por exemplo, diclorometano (DCM). Outros solventes adequados são, por exemplo, acetato de etila, tetrahidrofurano e 2-metiltetrahidrofurano.
[00203] Para a etapa iv) para a síntese de um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa iv) nas 4ª a 12ª e 16ª a 38ª realizações específicas descritas acima: A reação pode ser conduzida sob condições ácidas, básicas ou neutras adequadas. Um ácido aquoso adequado é, por exemplo, HCl. Outros ácidos que poderiam ser utilizados incluem, por exemplo, ácido metilsulfônico (MeSO3H) ou HBr. Um reagente adequado que poderia ser utilizado sob condições básicas é, por exemplo, MeSNa. Um reagente adequado que poderia ser utilizado sob condições neutras e anidras é, por exemplo, BBr3. As reações de desmetilação tais como na etapa iv) são comuns e muitas condições diferentes podem ser encontradas na literatura. Uma quantidade apropriada de ácido é de entre 3 e 6 equivalentes de ácido por equivalente do composto de fórmula II ou composto de fórmula V. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada é de entre 4 e 6 equivalentes. Em outras realizações, é de entre 4,5 equivalentes e 6 equivalentes. Em ainda outras realizações, é de 4,90 a 5 equivalentes. O HCl pode ser provido, por exemplo, na forma de HCl concentrado (por exemplo, 37% em peso de HCl). Um solvente prótico adequado é, por exemplo, MeOH. Outros solventes próticos adequados são EtOH e iPrOH. Um solvente adequado aprótico é, por exemplo, um éter ou THF. Uma temperatura adequada é de entre 50ºC e 70ºC. Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre 55ºC e 65ºC. Em ainda outras realizações, uma temperatura adequada fica entre 60ºC e 65ºC. Em ainda outras realizações, uma temperatura adequada fica entre 62ºC e 65ºC.
[00204] Para a etapa v) para a síntese de um composto de fórmula III, um composto de fórmula IV, um composto de fórmula VI, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa v) nas 6ª a 12ª e 18ª a 38ª realizações específicas descritas acima: Uma quantidade apropriada de POCl3 é de pelo menos dois equivalentes de POCl3 por cada equivalente do intermediário (9) ou intermediário (9’) utilizado. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada de POCl3 é de pelo menos 4 equivalentes. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada é de pelo menos 3 equivalentes. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada é de pelo menos 2 equivalentes. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada é de pelo menos 1 equivalente. Em ainda outras realizações, uma quantidade apropriada é de entre 1 e 4 equivalentes de POCl3 por cada equivalente do intermediário (9) ou intermediário (9’). Uma temperatura adequada é de entre 50ºC e 90ºC. Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre 60ºC e 90ºC. Em algumas realizações, uma temperatura adequada fica entre 65ºC e 90ºC. Em outras realizações, uma temperatura adequada fica entre 70ºC e 90ºC. Em ainda outras realizações, uma temperatura adequada fica entre 75ºC e 90ºC. Em ainda outras realizações, uma temperatura adequada fica entre 75ºC e 85ºC. Em outras realizações, uma temperatura adequada fica entre 75ºC e 80ºC. Um solvente adequado orgânico aprótico é, por exemplo, acetonitrila (CNMe). A reação pode ser conduzida em POCl3 puro, na ausência de quaisquer solventes. Uma base adequada opcional é, por exemplo, N,N-dimetilanilina. A reação funciona também na ausência de uma base. Uma quantidade apropriada de uma base, quando é utilizada uma, é de entre 0,2 e 2 equivalentes da base por cada equivalente do intermediário (9) ou intermediário (9’) utilizado. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada da base é de entre 1,3 e 1,6 equivalente. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada da base é de entre 1,2 e 1,8 equivalente. Em outras realizações, é de 1 equivalente.
[00205] Para a etapa vi) para a síntese de um composto de fórmula IV, um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IA, um composto de fórmula IB, um composto de fórmula IC ou um composto de fórmula ID e a etapa vi) nas 8ª a 12ª e 20ª a 38ª realizações específicas descritas acima: Uma quantidade apropriada de uma amina (10) ou uma amina (13) ou um sal de ácido málico da amina (14) ou um sal de ácido málico da amina (18) ou uma amina (15A) ou seu sal de HCl correspondente (15) ou uma amina (19A) ou seu sal de HCl correspondente (19) é de pelo menos um equivalente da amina ou sal de HCl ou de ácido málico por cada equivalente do composto de fórmula VI ou composto de fórmula III. Em algumas realizações, pode ser utilizado um excesso da amina. Em algumas realizações, uma quantidade entre 1 e 5 equivalentes da amina pode ser utilizada. Em outras realizações, a quantidade apropriada é de entre 1 e 4 equivalentes. Em outras realizações, é de entre 1 e 3 equivalentes. Em ainda outras realizações, é de entre 1 e 2 equivalentes. Em ainda outras realizações é de entre 1,1 e 1,5 equivalente. Em ainda outras realizações é de 1,1 a 1,3 equivalente. Uma base adequada opcional é, por exemplo, a base de Hunig. Outras bases adequadas opcionais são, por exemplo, Et3N, NaHCO3, e KHCO3. Uma quantidade apropriada de uma amina (10) ou uma amina (13) ou uma amina (15A) ou uma amina (19A) em si pode ser utilizada como a base quando são utilizadas em excesso. Uma quantidade apropriada de uma base opcional adequada é de pelo menos um equivalente da base opcional para cada equivalente do intermediário de fórmula VI ou intermediário de fórmula III. Em algumas realizações, uma quantidade apropriada é de 2 equivalentes. Um solvente adequado é dimetilsulfóxido (DMSO). Outros solventes adequados são, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMA), e tert-butanol (t-BuOH). Uma temperatura adequada é de entre 90ºC e 135ºC. Em algumas realizações, uma temperatura adequada é de entre 120ºC e 130ºC. Em outras realizações, uma temperatura adequada é de entre 125ºC e 130ºC. Em outras realizações, uma temperatura adequada é de entre 90ºC e 105ºC. Em ainda outras realizações, fica entre 95ºC e 104ºC.
[00206] São também descritos novos intermediários que são úteis nos processos descritos aqui.
[00207] Em uma realização, a presente invenção está direcionada para um composto de fórmula (3) ou (4). Em uma realização, para o composto de fórmula (3) ou (4), R1 é um anel heteroaril de 5 membros. Em uma outra realização, para o composto de fórmula (3) ou (4), R1 é um anel heteroaril de 5 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O.
[00208] Em uma outra realização, a presente invenção está direcionada para um composto de fórmula (3’) ou (4’).
[00209] Em ainda uma outra realização, a presente invenção está direcionada para um composto de fórmula (14), (18), (15), (19), (20) ou (21).
[00210] Em um aspecto, a presente invenção provê a Forma A cristalina do composto de fórmula IA. A Forma A pode ser preparada de acordo com o processo descrito aqui, por exemplo, o processo da 13ª realização específica, o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto ou sexto processos para a produção do composto de fórmula IA descritos acima.
[00211] A Forma A é caracterizada pela análise de difração de pó de raios-X (XRPD). Em uma realização, a Forma A do composto de fórmula IA apresenta um padrão de XRPD substancialmente similar aos mostrados na FIG. 1. Em uma realização, a Forma A apresenta o padrão de XRPD como mostrado na FIG. 1. Em uma outra realização, a Forma A apresenta picos de XRPD como indicado na tabela abaixo:
[00212] Em uma outra realização, a Forma A é caracterizada como apresentando um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos principais no padrão de XRPD selecionados de 4,2, 9,1, 9,8, 17,2, 17,7, 18,2, 27,5, e 36,0 grau ângulos 2. Em uma realização, a Forma A é caracterizada como apresentando um, dois, três, quatro ou cinco picos principais de XRPD selecionados de 4,2, 9,1, 9,8, 17,7, 18,2, e 36,0 graus ângulos 2. Em uma outra realização, a Forma A apresenta picos principais de XRPD em 9,1, 9,8, 17,7, e 18,2 grau ângulos 2. Em ainda uma outra realização, a Forma A apresenta picos principais de XRPD em 4,2, 9,1, 9,8, 17,7, 18,2, e 36,0 grau ângulos 2. Em uma outra realização, a Forma A apresenta picos principais de XRPD em 4,2, 9,1, 9,8, 17,2, 17,7, 18,2, 27,5, e 36,0 grau ângulos 2. Deve ser entendido que um ângulo 2 específico significa o valor específico de ±0,1°.
[00213] Tal como utilizado aqui, o termo “picos principais” refere-se a um pico de XRPD com intensidade relativa de mais de 10%. A intensidade relativa é calculada como a razão da intensidade de pico do pico de interesse versus a intensidade de pico do pico maior.
[00214] A Forma A pode ser caracterizada também por calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em uma realização, a Forma A apresenta um início endotérmico (isto é, um ponto de fusão) a uma temperatura entre 140C e 180C, entre 155C e 170C, entre 160C e 170C, entre 160C e 165C, entre 162C e 164ºC ou entre 162,5ºC e 163,5ºC. Em uma realização, o início endotérmico é a 163,1ºC. Deve ser entendido que uma temperatura específica significa um valor específico de ± 0,5°C.
[00215] Em algumas realizações, a Forma A é pelo menos 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% pura. A pureza da Forma A é determinada pela divisão do poso da Forma A do composto de fórmula IA em uma composição compreendendo o composto de fórmula IA em relação ao peso total do composto de fórmula IA na composição.
[00216] Em algumas realizações, uma composição do composto de fórmula IA apresenta pelo menos 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% em peso do composto da Forma A cristalina do composto.
[00217] A terminologia utilizada aqui para apenas o propósito de descrição das realizações particulares não pretende ser limitante da invenção. Tal como utilizadas aqui, as formas no singular “um”, “uma” e “o” incluem também as formas no plural, a não ser que o contexto claramente indica de outra forma. Deve ser adicionalmente entendido que os termos “compreender” (e qualquer forma de compreender, tais como “compreende” e “compreendendo”), “apresentar” (e qualquer forma de apresentar, tais como “apresenta” e “apresentando”), “incluir” (e qualquer forma de incluir, tais como “inclui” e “incluindo”), “conter” (e qualquer forma de conter, tais como “contém” e “contendo”), e qualquer outra variante gramatical destes, são verbos de ligação de sentido aberto. Como resultado, um método que “compreende”, “apresenta”, “inclui” ou “contém” uma ou mais etapas possui esta uma ou mais etapas, mas não está limitado a possuir apenas estas uma ou mais etapas. Da mesma forma, uma etapa de um método que “compreende”, “apresenta”, “inclui” ou “contém” uma ou mais características possui esta uma ou mais características, mas não está limitado a possuir apenas esta uma ou mais características.
[00218] Todas as publicações citadas neste relatório são incorporadas aqui como referência como se cada publicação individual estivesse especificamente e individualmente indicada como incorporada como referência aqui como apresentada em sua totalidade.
[00219] Onde há referência a uma ou mais faixas por todo este relatório, cada faixa deve ser um formato abreviado para a apresentação da informação, onde a faixa é entendida como englobando cada ponto discreto dentro da faixa como se a mesma estivesse totalmente estabelecida aqui.
[00220] Os exemplos de preparação a seguir são apresentados de maneira a que esta invenção seja completamente entendida. Estes exemplos têm o propósito apenas de ilustração e não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção de maneira alguma.
[00221] MÉTODOS DE CONTROLE EM PROCESSO Método de Análise HPLC A (fase móvel modificada de TFA) Equipamento:
As análises HPLC foram conduzidas utilizando-se um sistema Agilent 1100/1200 série HPLC consistindo em bomba, detector ChemStation UV VWD ou DAD, auto injetor, e aquecedor de coluna ou equivalente.
ChemStation Software instalado em GX270 ou equivalente.
A coluna foi a HALO C18 150 x 4,6 mm.
Coluna: HALO C18 150 x 4,6 mm 2,7 micra ou equivalente C.
Frascos de auto amostragem, silicone/Teflon septa, 12 x 32 mm D.
Frascos volumétricos de 100 mL classe A E.
Funis de pesagem F.
Espátulas G.
Pipetas Pasteur de vidro descartáveis H.
Balança capaz de pesar com precisão 0,01 mg I.
Reservatório de solvente de 2 x 2-L Reagentes: A.
Água, grau HPLC ou equivalente B.
Acetoniltrila (ACN), grau HPLC ou equivalente C.
Ácido trifluoracético (TFA) grau HPLC ou equivalente D.
Amostra de teste de intermediário.
Materiais autênticos intermediários ou padrão de referência se disponível.
Solvente e Diluente: A.
Solvente A: 0,1% de TFA em água (isto é, 1 mL em 1 L de água) B.
Solvente B: 0,1% de TFA em acetonitrila (isto é, 1 mL em 1 L de ACN) C.
Diluente: acetonitrila/água Taxa de Fluxo: 1,0 mL/min Temperatura de Coluna: 40°C Tabela de Tempo: Tempo (minuto) % Solvente A % Solvente B 0 85 15
Tempos de Retenção dos compostos selecionados: Tempo de Retenção Aproximado Composto (Min) (8’) 1,8 Piperidina amida 4,9 (1’) 3,0 (5) 7,0 (6) 6,5 (7) 9,5 (2) 5,4 Fórmula V 8,7 (9’) 6,9 Fórmula VI 9,3 Fórmula IA 8,8 Fórmula ID 6,9
Análise HPLC Método B (Fase móvel neutra) Equipamento: A.
As análises HPLC foram conduzidas pela utilização de um sistema Agilent 1100/1200 série HPLC consistindo em bomba, detector ChemStation UV VWD ou DAD, auto injetor e aquecedor de coluna ou equivalente.
ChemStation Software instalado em GX270 ou equivalente.
A coluna foi a HALO C18 150 x 4,6 mm.
Coluna: HALO C18 150 x 4,6 mm 2,7 micra ou equivalente C.
Frascos de auto amostragem, silicone/Teflon septa, 12 x 32 mm D.
Frascos volumétricos de 100 mL classe A E.
Funis de pesagem
F. Espátulas G. Pipetas Pasteur de vidro descartáveis H. Balança capaz de pesar com precisão 0,01 mg I. Reservatório de solvente de 2 x 2-L Reagentes: A. Água, grau HPLC ou equivalente B. Acetoniltrila (ACN), grau HPLC ou equivalente C. Amostra de teste de intermediário. D. Materiais autênticos intermediários ou padrão de referência se disponível. Solvente e Diluente: A. Solvente A: Água B. Solvente B: Acetonitrila C. Diluente: acetonitrila/água Taxa de Fluxo: 1,0 mL/min Temperatura de Coluna: 40°C Tabela de Tempo: Tempo (minuto) % Solvente A % Solvente B 0 85 15 10 5 95 15 5 95 Tempos de Retenção dos compostos selecionados: Tempo de Retenção Aproximado Composto (Min) (2) 5,4 (3’) 7,4 (4’) 5,9 (9’) 8,7
[00222] ESPECTROSCOPIA DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
[00223] Os espectros de 1H NMR de todos os compostos foram registrados em um espectrômetro BRUKER NMR operando a 500 MHz à temperatura ambiente. As amostras dissolvidas em CDCl3 foram referenciadas em relação ao pico do solvente residual a 7,27 ppm. AS amostras dissolvidas em DMSO-d6 foram referenciadas em relação ao pico de solvente residual a 2,50 ppm. Os FIDs resultantes foram transferidos para um PC e processados utilizando-se o software de processamento ACD/Labs NMR.
[00224] DIFRAÇÃO DE PÓ DE RAIO-X (XRPD):
[00225] Os traços de Difração de Pó de Raio-X foram obtidos pela utilização de um aparelho Bruker D8 Advance; utilizando um dos dois Métodos: Varredura 5-45° 2-teta, 0,02° tamanho de passo, 1 segundo por passo; ou Varredura 3-40° 2-teta, 0,037° tamanho de passo, 1,5 segundo por passo Exemplo 1: Preparação dos compostos de Fórmula VI Etapa d): Acoplamento do Composto (8’) e N,O-Dimetilhidroxilamina para prover a N-metoxi-N-metilisoxazol-3-carboxamida (1’).
[00226] Ácido isoxazol-3-carboxílico ((8’), 92% em peso, ensaio baseado em 1H-NMR, 3,86 kg, 34,1 mol, 1,0 equiv), tolueno (19,3 L) e DMF (0,131 L, 1,69 mol, 0,05 equiv) foram misturados em um vaso reacional encamisado de 30 L equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, agitador aéreo, um termopar e um funil de adição. A pasta fluida resultante aquecida para de 45 a 55°C. Cloreto de oxalil (4,80 kg, 37,8 mol, 1,11 equiv) foi adicionado via funil de adição durante o curso de 4 horas e 30 minutos, enquanto mantendo a temperatura da reação entre 45 e 55°C. Foi observada uma evolução gasosa vigorosa. Foi obtida uma mistura marrom após a adição. A mistura marrom foi mantida a de 45 a 55°C por 30 minutos, então aquecida para de 85 a 95°C e posta sob agitação a de 85 a 95°C por 1 hora. Durante o aquecimento, a mistura marrom se tornou em uma mistura preta. A mistura preta foi resfriada para de 20 a 25°C, durante 4 horas e mantida a de 20 a 25°C por um mínimo de 16 horas. A reação foi monitorada pela interrupção de um parte da mistura reacional em piperidina e pela monitoração da formação da amida da piperidina por HPLC ((8’):amida de piperidina área:área % foi de < 1,9). Após a reação estar completa por HPLC a mistura escura foi filtrada em linha por meio de tubo de dispersão de gás (frita grossa) em um frasco Rotavapor de 20 L. Foi utilizado tolueno (3,9 L) para enxaguar o reator e o enxague foi filtrado em linha no franco Rotavapor de 20 L. A mistura reacional filtrada foi concentrada sob pressão reduzida até ser observado que não mais destilado saía.
[00227] Separadamente, carbonato de potássio (7,06 kg, 51,1 mol, 1,5 equiv) e água (31 L) foram postos sob agitação em um reator com camisa de 100 L. A solução reacional foi resfriada para de -10 a 10°C. Foi colocado hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina (3,93 kg, 40,3 mol, 1,18 equiv) no reator seguido de diclorometano (39 L). A mistura reacional foi resfriada para de -10 a 0°C. O cloreto de acila intermediário formado acima (4,4 kg) foi colocado em um reator com camisa de 100 L contendo N,O-dimetilhidroxilamina em diclorometano, com taxa de agitação estabelecida em 210 RPM, enquanto mantendo a temperatura reacional entre -10 e 0°C, durante 30 minutos. A adição foi um pouco exotérmica, e uma mistura marrom foi obtida após a adição. A mistura reacional foi posta sob agitação a de -10 a 0°C por 20 minutos, então aquecida para de 15 a 25°C e posta sob agitação por 10 minutos nesta temperatura. As camadas foram separadas. A camada orgânica inferior foi coletada e a camada aquosa superior foi extraída com diclorometano (7,7 L). As camadas orgânicas combinadas foram transferidas para um reator com camisa de 100 L e lavadas com uma solução aquosa a 15% em peso de cloreto de sódio solução (11,6 L). As camadas foram separadas. A camada orgânica inferior foi coletada e camada aquosa superior foi extraída com diclorometano (3,9 L). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida até que não mais foi observada saída de destilado. Tetrahidrofurano (7,7 L) foi colocado neste óleo escuro e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário (1’) como um óleo escuro (4,6 kg, 83 % rendimento corrigido para THF, conteúdo de THF de 4 % em peso por 1H-NMR, 0,01% em peso de conteúdo de água pela análise de Karl-Fisher (KF), 98,9 % pura por HPLC). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,48 (s, 1 H); 6,71(s, 1 H); 3,78 (s, 3 H); 3,38 (s, 3 H). Etapa a): Substituição do Composto (5) com metóxido para prover 2-bromo- 5-fluor-4-metoxipirimidina (6).
[00228] 2,4-Dibromo-5-fluorpirimidina ((5), 6,42 kg, 25,1 mol, 1,0 equiv) e metanol (35,3 L) foram misturados em uma vaso reacional com camisa de 30 L equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, agitador aéreo, um termopar e um funil de adição. A solução reacional foi resfriada para de -15 a -5°C e foi obtida uma suspensão. Metóxido de sódio, solução 5,4 M em metanol (4,75 L, 25,7 mol, 1,02 equiv) foi colocado durante 3 h via um funil de adição enquanto mantendo a temperatura reacional a de -15 a -5°C. Após a adição, a mistura foi posta sob agitação a de -15 a -5°C por 30 minutos. A reação estava completa conforme HPLC Método A ((5): (6) área:área % = não detectada). HCl 2 N (0,26 L, 0,52 mol, 0,02 equiv) foi colocado durante 2 min, enquanto mantendo a temperatura a de -15 a -5°C. Água (12,8 L) foi então colocada durante 2 minutos, enquanto mantendo a temperatura a de -15 a 25°C. O pH da mistura reacional foi de ~3-4 por papel para pH. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida até que a maior parte do metanol tenha sido retirada por destilação.
[00229] Éter metil t-butílico (51,4 L) foi colocado na mistura reacional concentrada e as camadas foram deixadas separar durante 1 hora. A camada orgânico foi filtrada via tubo de dispersão de gás (frita grossa) e concentrada sob pressão reduzida para um volume de 19,3 L. A água foi removida azeotropicamente sob pressão reduzida por meio de alimentação contínua de éter metil t-butílico (24,0 L). O volume final foi de 18,0 L e a remoção azeotrópica de água estava completa conforme análise KF (0,24% em peso de conteúdo de água, critério de aceitação: < 0,4% em peso de água). O intermediário (6) em éter metil t-butílico foi obtido como uma solução marrom clara e utilizada diretamente na etapa seguinte. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,08 (s, 1 H); 4,04 (s, 3 H). Etapa b): Acoplamento do Composto (6) e Etiniltrimetilsilano para prover 5- flúor-4-metoxi-2-((trimetilsilil)etinil)pirimidina (7).
[00230] A solução acima do intermediário (6) em éter metil t-butílico (18,0 L, 25,1 mol, 1,0 equiv) foi colocada em um vaso reacional com camisa de 100 L e foi adicionado éter metil t-butílico (16,0 L) para levar o volume para 34,0 L. Trietilamina (5,1 kg, 50,4 mol, 2,0 equiv) foi então colocada no vaso reacional com camisa de 100 L. A mistura reacional foi desoxigenada por meio de 4 a 5 ciclos vácuo/nitrogênio a de 15 a 30°C (400 mbar por 5 minutos seguido de enchimento do nitrogênio). Iodeto de cobre (24,0 g, 0,126 mol, 0,005 equiv) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (44,2 g, 0,063 mol, 0,0025 equiv) foram colocados na mistura reacional. A mistura reacional foi desoxigenada por meio de 2 a 3 ciclos de vácuo/nitrogênio a de 15 a 30°C (400 mbar por 5 minutos seguido de enchimento com nitrogênio). Etiniltrimetilsilano (3,0 kg, 30,5 mol, 1,2 equiv) foi colocado via um funil de adição durante o período de 2,5 horas, enquanto mantendo a temperatura reacional entre de 18 a 30°C. A mistura reacional foi posta sob agitação a de 20 a 30°C por 16 h, e foi obtida uma suspensão. a reação estava completa conforme HPLC Método A ((6): (7) área:área % = não detectada).
[00231] A mistura reacional foi resfriada para de 5 a 15°C. Então foi colocado HCl 2 N (16,0 L, 32,0 mol, 1,3 equiv) durante 4 minutos, enquanto mantendo a temperatura reacional abaixo de 25°C (temperatura de batelada aumentada de 6°C para 22°C). As camadas foram deixadas separar durante 20 min. O pH da camada aquosa era de ~1-2 por papel para pH e foi descartada. SiliaMetSDimercaptotriazina (411 g, 0,21 mol, 0,008 equiv) foi colocada na mistura reacional. A mistura reacional foi aquecida para de 45 a 55°C e mantida por 2 horas a de 45 a 55°C, então foi resfriada para de 20 a 25°C. A mistura reacional foi filtrada através de Hyflo SuperCel (0,66 kg) e éter metil t-butílico (12,9 L) foi utilizado para enxaguar o vaso reacional com camisa de 100 L e o enxague foi transferido para o filtro para lavar a torta. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para um volume de 19,2 L. O solvente foi trocado de éter metil t-butílico para metanol sob pressão reduzida por meio de alimentação contínua de metanol (25,6 L) e o volume final após a troca de solvente foi de 19,2 L. O intermediário (7) em metanol foi obtido como uma solução marrom clara e utilizada diretamente na etapa seguinte. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,09 (s, 1 H); 3,94 (s, 3 H); 0,12 (s, 9 H). Etapa c): De-sililação do Composto (7) para prover 2-etinil-5-fluor-4- metoxipirimidina (2).
[00232] A solução do intermediário (7) acima em metanol (19,2 L, 25,1 mol, 1,0 equiv) foi colocada em um vaso reacional com camisa de 100 L e metanol (9,0 L) foi adicionado para levar o volume para 28,2 L. Foi colocado fluoreto de potássio (29,5 g, 0,508 mol, 0,02 equiv) na mistura reacional. A mistura reacional foi posta sob agitação a de 18 a 30°C por 1 hora, ponto em que a reação estava completa conforme HPLC Método A ((7): (2) área/área % = não detectada). Água (22,5 L) foi então colocada na mistura reacional durante 10 min, enquanto mantendo a temperatura a de 15 a 30°C. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida até a maior parte do metanol ter sido retirada por destilação para produzir uma pasta fluida em água.
[00233] Éter metil t-butílico (32,1 L) foi colocado na pasta fluida e as camadas foram deixadas separar durante 30 minutos. A camada orgânica superior foi coletada, e camada aquosa inferior foi extraída com éter metil t- butílico (12,8 L). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para um volume de 19,3 L. O concentrado foi filtrado através de um chumaço de sílica (960 g) e o chumaço de sílica foi enxaguado com mais éter metil t-butílico (12,8 L). O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida para um volume de 19,3 L. O solvente foi trocado de éter metil t- butílico para heptano sob pressão reduzida por meio de alimentação contínua de heptano (33,4 L). O volume final após a troca de solvente foi de 22,5 L. A pasta fluida resultante foi resfriada para de 0 a 5°C, durante 30 minutos e mantida a de 0 a 5°C por 1 hora. A pasta fluida foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com heptano (6,4 L). A torta úmida foi secada a vácuo a de 20 a 25°C, por 4 horas até peso constante para fornecer o intermediário (2) como um sólido marrom claro 1 (3,33 kg, 88 % rendimento de (5) em 3 etapas). H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,28 (d, J = 2,44 Hz, 1 H,); 4,11 (s, 3 H); 3,06 (s, 1 H). Etapas i) e ii): Acoplamento dos Compostos (2) e (1’) para prover (E)-3-(5- fluor-4-metoxipirimidin-2-il)-1-(isoxazol-3-il)-3-(metoxi(metil)amino)prop-2- en-1-ona (4’).
[00234] O Composto (2) (1,826 kg, 12,0 mol, 1,0 equiv) e THF anidro (11,0 L) foram misturados em um frasco de fundo redondo de 50 L equipado com um agitador mecânico e um termopar. A solução reacional foi resfriada para de -78 a
-60°C. Foi colocado n-butilítio, solução 2,5 M em hexanos (4,8 L, 12,0 mol, 1,0 equiv) durante 1 hora e 30 minutos via cânula enquanto mantendo a temperatura reacional a de -78 a -60°C e foi obtida uma suspensão marrom. Após a adição, a suspensão foi posta sob agitação a menos de -60°C por 30 minutos. Então o composto (1’) (2,06 kg, 95% em peso, 12,6 mol, 1,05 equiv) foi colocado durante 40 minutos, enquanto mantendo a temperatura reacional abaixo de -55°C (a temperatura de batelada foi aumentada de -73°C para -60°C). A| mistura reacional foi posta sob agitação a de -65 a -55°C por 1 hora e então aquecida para de -50 a -45°C e mantida a de -50 a -45°C por 30 minutos, e foi obtida uma solução escura.
[00235] Separadamente, hidrocloreto de N,O-Dimetilhidroxilamina (0,586 kg, 6,0 mol, 0,5 equiv) e HCl 1 N (9,6 L, 9,6 mol, 0,8 equiv) foram misturados em um vaso reacional com camisa de 100 L equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, agitador aéreo, e um termopar. A solução reacional foi resfriada para de 0 a 5°C. A solução reacional escura acima proveniente do frasco de fundo redondo de 50 L foi transferida para o vaso reacional com camisa de 100 L durante 15 minutos com mistura vigorosa. Acetato de etila (18,3 L) foi utilizado para enxaguar o frasco de fundo redondo de 50 L e o enxague foi transferido para o vaso reacional com camisa de 100 L. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio (9,2 L) foi colocada no vaso reacional com camisa de 100 L para ajustar o pH da batelada para ~7-8. Após agitação por 2 horas a de 15 a 25°C, a reação estava completa conforme HPLC Método B ((3’): (4’) área:área % = não detectada). A camada superior de acetato de etila foi coletada e lavada com uma solução 10% em peso de cloreto de sódio (11,0 L). A camada orgânica foi filtrada por meio de tubo de dispersão de gás (frita grossa) e concentrada sob pressão reduzida para um volume de 9,1 L. O acetato de etila foi removido azeotropicamente sob pressão reduzida por meio de alimentação contínua de metanol (18,3 L). O volume final após a troca de solvente foi de 9,1 L e foi obtida uma pasta fluida. A pasta fluida resultante foi resfriada para de 0 a 5°C e posta sob agitação a de 0 a 5°C por 30 minutos. A pasta fluida resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com metanol resfriado previamente a de 0 a
5°C (2,7 L). A torta de filtro foi secada sob alto vácuo a de 35 a 45°C por 8 horas até peso constante para fornecer (4’) como um sólido marrom claro (2,73 kg, 74% 1 de rendimento, 99 % puro conforme HPLC). H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8,68 (d, J = 1,53 Hz, 1 H); 8,50 (d, J = 3,05 Hz, 1 H); 6,61 (d, J = 1,68 Hz, 1 H); 6,44 (s, 1 H); 4,08 (s, 3 H); 3,82 (s, 3 H); 3,14 (s, 3 H). Etapa iii): Ciclização do Composto (4’) e 2-fluorbenzilhidrazina para prover 3-(3-(5-flúor-4-metoxipirimidin-2-il)-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazol-5- il)isoxazol (Fórmula V).
[00236] Hidrocloreto de 2-fluorbenzilhidrazina (3,37 kg, 19,1 mol, 1,2 equiv) e metanol (9,8 L) foram misturados em um frasco de fundo redondo de 50 L equipado com um agitador aéreo e um termopar. A mistura reacional foi posta sob agitação a de 10 a 25°C até a maioria dos sólidos ter se dissolvido. Separadamente, foi colocado carbonato de potássio (1,32 kg, 9,6 mol, 0,6 equiv) em um vaso reacional adequado e dissolvido em água (3,4 L). A solução de carbonato de potássio foi colocada no frasco de fundo redondo de 50 L contendo a solução de hidrocloreto de 2-fluorbenzilhidrazina entre 10 e 25°C, durante 5 minutos e foi obtida uma pasta fluida.
[00237] Separadamente, o composto (4’) (4,89 kg, 15,9 mol, 1,0 equiv) e metanol (24,5 L) foram misturados em um vaso reacional com camisa de 100 L equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, um agitador aéreo, um termopar e um funil de adição. A pasta fluida de 2-fluorbenzilhidrazina em metanol acima foi transferida para a mistura reacional no vaso reacional com camisa de 100 L durante 5 minutos, enquanto mantendo a temperatura a de 15 a 30°C. Após agitação por 10 horas a de 20 a 25°C, foi obtida uma suspensão. A reação estava completa conforme HPLC Método B ((4’): Fórmula V área:área % = não detectada). Ácido clorídrico concentrado (1,31 L, 37% em peso, 15,9 mol, 1,0 equiv) foi colocado na mistura reacional durante 2 minutos, e a temperatura de batelada foi aumentada de 21°C para 29°C. A mistura foi resfriada para entre 20 e 25°C, durante 30 minutos e posta sob agitação a de 20 a 25°C por 1 hora. Foi colocada água (24,5 L) via funil de adição durante 30 minutos, enquanto mantendo a temperatura a de 20 a 25°C. a pasta fluida resultante foi posta sob agitação a de 20 a 25°C por 30 minutos e filtrada. A torta de filtro foi lavada com uma mistura de metanol (14,7 L) e água (14,7 L). A torta de filtro foi secada sob alto vácuo a de 45 a 55°C por 16 horas até peso constante para fornecer a Fórmula V como um sólido esbranquiçado (5,83 kg, 99% de rendimento, 99 % pura conforme HPLC). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,47 (d, J = 1,68 Hz, 1 H); 8,41 (d, J = 2,59 Hz, 1 H); 7,36 (s, 1 H); 7,17 - 7,24 (m, 1 H); 6,95 - 7,07 (m, 2 H); 6,83 - 6,90 (m, 1 H); 6,60 (d, J = 1,68 Hz, 1 H); 5,99 (s, 2 H); 4,19 (s, 3 H).
[00238] Etapa iiia) Formação de Pirazol Puro
[00239] O composto (4’) (50,16 g, 163 mmol) foi colocado em um frasco de 4 gargalos de 3 L equipado com um agitador aéreo e um termopar. Metanol (750 mL) e água (250 mL) foram adicionados e a mistura foi resfriada para 10ºC. Hidrato de hidrazina (55% em peso em água) (23,7 g, 260 mmol, 1,6 eq) foi adicionado em gotas e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e posta sob agitação por uma noite. Mais 250 mL de água foram adicionados em gotas e os sólidos resultantes foram isolados por filtração e lavados com 2 x 250 mL de uma mistura 3:1 de MeOH:Água. Os sólidos foram parcialmente secados a vácuo no filtro e então em um forno a 35ºC sob vácuo/corrente de nitrogênio durante uma noite para produzir o Composto (24’) como um sólido amarelo pálido, 38,50 g, 91%.
[00240] Etapa iiib): Alquilação do pirazol puro
[00241] O composto (24’) (3,5 g, 13,4 mmol) foi dissolvido em DME (130 mL) à temperatura ambiente e foi adicionado tert-butóxido de lítio (2,14 g, 26,8 mmol). Após agitação por 15 minutos, foi adicionado brometo de benzila (4,58 g, 26,8 mmol) e a mistura foi aquecida a 60ºC por 16 horas e então resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (45 mL) e então lavada com água (3 x 10 mL). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir o composto desejado (2,29 g, 46%).
[00242] Etapa iv): Desmetilação da Fórmula V para prover 5-fluor-2-(1- (2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-ol (9’).
[00243] A Fórmula V (5,76 kg, 15,6 mol, 1,0 equiv), metanol (46,1 L) e ácido clorídrico concentrado (3,90 L, 37% em peso, 47,4 mol, 3,0 equiv) foram colocados em um vaso reacional com camisa de 100 L equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, termopar, condensador e um agitador aéreo. A mistura foi aquecida para de 63 a 65°C e posta sob agitação a de 63 a 65°C por um mínimo de 24 horas e foi obtida uma pasta fluida. A reação estava completa conforme HPLC Método A (Fórmula V: (9’) área/área % = 0,8). A pasta fluida foi resfriada para de 20 a 25°C, durante 1 hora e mantida a de 20 a 25°C por 1 hora. A pasta fluida resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com metanol (17,3 L). A torta úmida foi secada a vácuo a de 35 a 45°C por 16 horas até peso constante para fornecer (9’) como um sólido esbranquiçado (5,35 kg, 1 97% de rendimento, 99% puro conforme HPLC). H-NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 - 13,61 (br. s., 1 H); 9,11 (d, J = 1,68 Hz, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 7,64 (s, 1 H); 7,29 - 7,42 (m, 1 H); 7,17 - 7,28 (m, 2 H); 7,08 – 7,15 (m, 1 H); 6,97 (s, 1 H); 5,91 (s, 3 H).
[00244] Etapa v): Cloração do Composto (9’) para prover 3-(3-(4-cloro- 5-fluorpirimidin-2-il)-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (Fórmula VI).
[00245] O intermediário (9’) (3,975 kg, 11,2 mol, 1,0 equiv), acetonitrila (35,8 L) e N,N-dimetilanilina (0,28 L, 0,27 kg, 2,23 mol, 0,2 equiv) foram misturados em um vaso reacional com camisa de 100 L com uma entrada de nitrogênio, termopar, funil de adição, condensador e um agitador aéreo. A pasta fluida foi aquecida para de 70 a 80°C. foi então colocado oxicloreto de fósforo
(1,55 L, 2,55 kg, 16,6 mol, 1,5 equiv) via um funil de adição durante 1 hora, enquanto mantendo a temperatura reacional a de 70 a 80°C. A mistura foi posta sob agitação a de 75 a 80°C por um mínimo de 4 horas e foi obtida uma solução verde. A reação estava completa conforme HPLC Método A ((9’): Fórmula VI área/área % = 0,4). Então a mistura foi resfriada para de -5 a 5°C, durante 1 hora. Água (17,9 L) foi colocada durante 40 minutos via um funil de adição, enquanto mantendo a temperatura reacional a de -5 a 5°C. A pasta fluida resultante foi posta sob agitação a de 0 a 5°C por 30 minutos e filtrada. A torta de filtro foi lavada com uma mistura de acetonitrila (8,0 L) e água (8,0 L) e então com água (8,0 L). A torta de filtro foi secada sob alto vácuo a de 35 a 45°C por 16 horas até peso constante para fornecer a Fórmula VI como um sólido esbranquiçado (4,04 1 kg, 97% de rendimento, 99% puro conforme HPLC). H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,65 (s, 1 H); 8,48 (d, J = 1,68 Hz, 1 H); 7,44 (s, 1 H); 7,21 - 7,25 (m, 1 H); 6,97 - 7,06 (m, 2 H); 6,83 - 6,87 (m, 1 H); 6,61 (d, J = 1,68 Hz, 1 H); 6,03 (s, 2 H).
Exemplo 2: Preparação da Fórmula IA Etapa I): Aminação do Composto (16) para prover 2-(aminometil)- 1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-ol (17).
[00246] Hidróxido de amônio (28-30% (como NH3) como solução em água, 1,75 L, 26,8 mol, 9,6 equiv) e éter metil t-butílico (1,75 L) foram colocados em um vaso reacional com camisa de 10 L equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, termopar, condensador e um agitador aéreo. (Nota: A temperatura do condensador foi ajustada para ser de -20°C e para minimizar a perda por evaporação do gás de amônia e (16)). Foi colocado 2,2-bis(trifluormetil)oxirano
((16), 500 g, 2,78 mol, 1,0 equiv) na mistura reacional sob agitação vigorosa (300 RPM) durante 40 minutos, enquanto mantendo a temperatura reacional a de 20 a 30°C. A mistura foi posta sob agitação a de 20 a 30°C por 3 horas após a adição. A mistura foi deixada separar e a camada aquosa inferior foi extraída com éter metil t-butílico 4 vezes (4 x 1,75 L). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida (temperatura da camisa não acima de 20°C e com vácuo de torr 100) para levar o volume para 1,5 L. Foi adicionado n-heptano (1,8 L) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida (temperatura da camisa não acima de 20°C e o vácuo de torr 100) para levar o volume para 1,5 L. A pasta fluida foi resfriada para de 0 a 5°C e posta sob agitação a de 0 a 5°C por 30 minutos. A pasta fluida resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com n- heptano (500 mL). O sólido foi secado a ar em uma capela a de 20 a 25°C por 10 horas até peso constante para prover o intermediário (17) como um sólido branco 1 (383 g, 70% de rendimento, 99% puro conforme GC). H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3,09 (s, 2 H).
Etapa vi): Acoplamento da Fórmula VI e Composto (17) para prover 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(((5-fluor-2-(1-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)-1H- pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)propan-2-ol (Fórmula IA).
[00247] O intermediários de Fórmula VI (2,80 kg, 7,49 mol, 1,0 equiv) e (17) (1,76 kg, 8,93 mol, 1,2 equiv), dimetil sulfóxido (5,6 L) e base de Hunig (1,3 L, 7,46 mol, 1,0 equiv) foram colocados em um vaso reacional com camisa de 30
L equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, termopar, condensador e agitador aéreo. A mistura reacional foi aquecida para de 125 a 130°C e mantida a de 125 a 130°C por um mínimo de 4 horas. A reação estava completa conforme HPLC (Fórmula VI:Fórmula IA área/área% = 1,7). A mistura reacional foi resfriada para de 15 a 25°C.
[00248] A mistura reacional acima foi transferida para um vaso reacional com camisa de 100 L equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, termopar, condensador e agitador aéreo. Tolueno (11,2 L), n-heptano (22,4 l) e base de Hunig (0,64 L, 3,68 mol, 0,5 equiv) foram então colocados na mistura reacional. A mistura reacional foi aquecida para de 40 a 50°C. Foi adicionada água (4,2 L) à mistura reacional sob agitação vigorosa (300 RPM) a de 40 a 50°C, durante 2 horas e a mistura reacional foi posta sob agitação a de 40 a 50°C por 30 minutos para formar o leito semente. Mais água (7,0 L) foi adicionada à pasta fluida sob agitação vigorosa (300 RPM) a de 40 a 50°C, durante 2 horas. A pasta fluida foi resfriada para de 20 a 25°C, durante 1 hora e posta sob agitação a de 20 a 25°C por 20 minutos. A pasta fluida resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com uma solução previamente misturada de n-heptano e tolueno (5,6 L/2,8 L), então com uma solução previamente misturada de água e metanol (5,6 L/2,8 L). A torta de filtro foi então secada a vácuo a de 35 a 45°C por 16 horas até peso constante para fornecer a Fórmula IA como um sólido esbranquiçado (4,05 kg, contaminada com 7% em peso de DMSO conforme HNMR, ensaio ajustado para 1 94% de rendimento, 98% puro conforme HPLC). H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9,11 (d, J = 1,96 Hz, 1 H); 8,66 (s, 1 H); 8,37 (d, J = 3,13 Hz, 1 H); 8,11 (t, J = 5,87 Hz, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 7,30 - 7,37 (m, 1 H); 7,17 - 7,24 (m, 1 H); 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,06 - 7,13 (m, 1 H); 7,00 - 7,06 (m, 1 H); 5,87 (s, 2 H); 4,11 (d, J = 5,87 Hz, 2 H). Etapa II): Recristalização do composto de fórmula IA para prover o composto de fórmula IA mais puro (corresponde às etapas A’), B’), C’), D’) e E’) no processo de preparação do composto de fórmula IA ou na 13ª realização específica descrita acima)
[00249] O composto de fórmula IA, obtido acima (1ª parte, 4,76 kg, 8,91 mol) e metanol (19,0 L) foral colocados em um vaso reacional com camisa de 30 L. A mistura reacional foi posta sob agitação a baixa velocidade e aquecida para de 40 a 50°C até a maior parte dos sólidos estar dissolvida. A solução no vaso reacional com camisa de 30 L foi filtrada em linha por meio de tubo de dispersão de gás (frita grossa) para um vaso reacional com camisa de 100 L. Foi utilizado metanol (4,8 L) para enxaguar o vaso reacional com camisa de 30 L e o enxague foi transferido para o vaso reacional com camisa de 100 L.
[00250] O composto de fórmula IA, obtido acima (2ª parte, 4,96 kg, 9,28 mol) e metanol (19,9 L) foram colocados em um vaso reacional com camisa de 30 L. A mistura reacional foi posta sob agitação a baixa velocidade e aquecida para de 40 a 50°C até a maior parte dos sólidos estar dissolvida. A solução no vaso reacional com camisa de 30 L foi filtrada em linha por meio de tubo de dispersão de gás (frita grossa) para o vaso reacional com camisa de 100 L. Foi utilizado metanol (5,0 L) para enxaguar o vaso reacional com camisa de 30 L e o enxague foi transferido para o vaso reacional com camisa de 100 L.
[00251] Foi adicionado metanol (12,0 L) ao vaso reacional com camisa de 100 L para levar o volume para 68,0 L. A mistura reacional foi então aquecida para de 55 a 65°C e foi colocada água (29,2 L) durante 1 hora e 30 minutos enquanto mantendo a temperatura da batelada em de 50 a 60°C. A pasta fluida resultante foi resfriada para de 20 a 25°C, durante 2 horas e mantida a de 20 a 25°C por 1 hora. A pasta fluida foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com uma solução previamente misturada de metanol e água (19,5 L/19,5 L). A torta de filtro foi então secada a vácuo a de 40 a 50°C por 24 horas para fornecer o composto de fórmula IA como um sólido branco (8,93 kg, 92% de rendimento, 99% puro conforme HPLC). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (d, J = 1,96 Hz, 1 H); 8,66 (s, 1 H); 8,37 (d, J = 3,13 Hz, 1 H); 8,11 (t, J = 5,87 Hz, 1 H); 7,48 (s, 1 H); 7,30 - 7,37 (m, 1 H); 7,17 - 7,24 (m, 1 H); 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,06 - 7,13 (m, 1 H); 7,00 - 7,06 (m, 1 H); 5,87 (s, 2 H); 4,11 (d, J = 5,87 Hz, 2 H). Caracterização da Forma A Cristalina do Composto de Fórmula IA
[00252] A cristalinidade do composto de fórmula IA preparado de acordo com o procedimento descrito acima foi determinada por XRPD. O padrão de XPRD é provido na FIG. 1.
[00253] A faixa de fusão por calorimetria de varredura diferencial (DSC) também foi determinada. A análise DSC foi realizada em um recipiente vedado com a temperatura aumentada a uma taxa de 10°C/min até 300°C. O perfil de DSC é mostrado na FIG. 2 e indica um ponto de fusão de 163,1°C. Exemplo 3: Preparação do composto de fórmula ID Etapa A): Cianação do Composto (10) para prover a mistura racêmica de 2- (bromometil)-3,3,3-trifluor-2-((trimetilsilil)oxi)propanenitrila (11).
[00254] Trimetilsilanocarbonitrila (3,41 kg, 34,4 mmol, 0,97 equiv) e trietilamina (0,100 L, 0,073 kg, 0,72 mol, 0,02 equiv) foram misturadas em um reator com camisa de 30 L. A mistura foi resfriada para 10-15°C. Foi colocada 3-bromo-1,1,1-trifluorpropan-2-ona ((10), 6,74 kg, 35,3 mol, 1,0 equiv) via um funil de adição durante 1 hora e 40 minutos enquanto mantendo a temperatura reacional entre de 0 a 20°C. A mistura reacional foi posta sob agitação a de 20 a
25°C por 1 hora. H-NMR da amostra reacional indicou que a reação estava completa ((10) : (11) área: área% = < 1) para fornecer o intermediário (11) como um óleo denso. Este intermediário (11) (mistura racêmica) foi utilizado 1 diretamente na etapa seguinte. H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3,68 (d, J = 11,14 Hz, 1 H); 3,57 (d, J = 11,14 Hz, 1 H), 0,34 - 0,37 (m, 9 H). Etapa B): Conversão da mistura racêmica de nitrila (11) a amida para prover a mistura racêmica e 2-(bromometil)-3,3,3-trifluor-2- hidroxipropanamida (12).
[00255] Ácido sulfúrico concentrado (8,6 L, 158 mol, 4,5 equiv) foi posto sob agitação em um reator com camisa de 100 L. O ácido sulfúrico foi aquecido para de 40 a 45°C, então o intermediário (11) (racêmico) acima foi adicionado via um funil de adição durante 1 hora enquanto mantendo a temperatura abaixo 75°C. A mistura reacional foi posta sob agitação a de 65 a 75°C por 2 horas e então deixada resfriar para de 20 a 25°C. A mistura reacional foi adicionalmente resfriada para de -15 a -5°C e diluída com acetato de etila (40,4 L) via um funil de adição durante 2 horas (muito exotérmica) enquanto mantendo a temperatura entre -15 e -5°C. Foi adicionada água (33,7 L) via um funil de adição por 1 hora e 30 minutos (muito exotérmica) enquanto mantendo a temperatura entre -15 e - 5°C. A mistura reacional foi aquecida e mantida entre 0 e 5°C. As camadas foram separadas e cloreto de sódio aquoso a 15% (20 L) foi adicionado à camada orgânica, seguido de bicarbonato de sódio aquoso a 20% (20 L) enquanto mantendo a temperatura entre 5 e 20°C, durante 5 minutos. A mistura foi posta sob agitação por 10 minutos e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso a 15% (20 L). A camada orgânica foi transferida via filtro em linha por meio de tubo de dispersão de gás (frita grossa) para um Rotavapor de 20 L e concentrada sob pressão reduzida até não ser mais observado destilado, para se obter 10,0 kg do intermediário (12) (racêmico) bruto como um óleo amarelo claro, o qual contém 77% em peso do intermediário (12) (racêmico) com base no ensaio de 1H-NMR. Este óleo foi dissolvido em metanol (6,7 L) e concentrado para fornecer 9,13 kg do intermediário (12) (racêmico). (7,73 kg peso ajustado). Este óleo foi zuo diretamente na etapa seguinte. 1H- NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6,61 - 6,94 (m, 1 H); 5,92 - 6,26 (m, 1 H); 3,93 - 4,00 (m, 1 H); 3,68 (d, J=11,14 Hz, 1 H). Etapa C): Aminação da mistura racêmica (12) para prover a mistura racêmica de 2-(aminometil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxipropanamida (13).
[00256] Amônia 7 N em metanol (57,5 L, 403 mol, 12,3 equiv) foi posta sob agitação em um reator de 100 L. A solução foi resfriada para de -10 a 10°C. Então o intermediário (12) obtido acima (racêmico, 7,73 kg, 32,8 mol, 1,0 equiv) foi adicionado via um funil de adição durante 3 minutos. A mistura reacional foi aquecida para de 20 a 30°C, durante 1 hora e mantida nesta temperatura por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para de 0 a 10°C e foi adicionado metóxido de sódio (5,8 L, 5,4 M, 31,3 mol, 0,95 equiv) durante 2 minutos. A mistura reacional foi então dividida em 1 porções iguais e processada. Cada porção foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de 7,7 L e acetato de etila (11,6 L) foi continuamente adicionado enquanto se realizava a destilação para remover azeotropicamente o metanol para um volume de 7,7 L como uma pasta fluida. Este processo foi repetido para as demais três porções. Todas as pastas fluidas de acetato de etila das 4 porções foram transferidas para um reator com camisa de 100 L e more acetato de etila foi adicionado para levar o volume para 74 L. Água (7,7 L) foi adicionada e a mistura reacional foi posta sob agitação vigorosamente por de 20 a 30 minutos e então deixada separar por um mínimo de 12 horas.
[00257] A camada de acetato de etila foi então separada em 4 porções iguais e processada. Cada porção foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de 7,7 L. Este processo foi repetido para as demais três porções. Todas as 4 porções foram transferidas para o reator com camisa de 100 L e foi adicionado acetato de etila para levar o volume para 46,4 L. A mistura reacional foi aquecida para de 55 a 60°C e foi adicionado heptano (38,7 L) durante 50 minutos enquanto mantendo a temperatura acima de 50°C. A pasta fluida resultante foi resfriada para de 20 a 25°C, durante 2 horas, então mantida a de 20 a 25°C por 1 hora e 30 minutos e filtrada em um funil de Buchner de 18 polegadas. Acetato de etila (3,9 L) e heptano (7,7 L) foram colocados no reator, a mistura foi posta sob agitação por 2 minutos e transferida para o filtro para lavar a torta. A torta úmida foi secada no filtro por 2 horas e então secada a vácuo a de 25 a 30°C, por 36 horas até peso constante para fornecer o intermediário (13) (racêmico) como um sólido esbranquiçado (3,21 kg, 53% de rendimento). 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,94 (d, J = 13,73 Hz, 1H); 3,24 (d, J = 13,58 Hz, 1H). Etapa D): Resolução quiral da mistura racêmica (13) como sal de ácido D- málico (14) da (R)-2,2-dimetil-5-(trifluormetil)oxazolidino-5-carboxamida (20).
[00258] O intermediário (13) (racêmico) (2,0 kg, 11,6 mol, 1,0 equiv) e acetona (10,0 L) foram misturados em um frasco de fundo redondo de 22 L equipado com um agitador mecânico, um funil de adição e um termômetro digital. A mistura reacional foi posta sob agitação a baixa velocidade a de 20 a 25°C para se obter uma solução.
[00259] Separadamente, ácido (D)-(+)-málico (1,56 kg, 11,6 mol, 1,0 equiv) e acetona (30 L) foram postos sob agitação em um reator com camisa de 100 L. A solução reacional foi aquecida para de 33 a 38°C. Então 20% da solução do intermediário (13) acima em acetona foram colocados no reator com camisa de 100 L em uma porção seguida de uma pasta fluida do intermediário (14) (0,52 g) em acetona (20 mL) como semente. Os restantes 80% da solução de (13) em acetona foram então colocados no reator com camisa de 100 L durante um mínimo de 1 hora enquanto mantendo a temperatura reacional entre 33 e 38°C. A mistura reacional foi resfriada para de 28 a 32°C uniformemente durante um mínimo de 2 hora e posta sob agitação a de 28 a 32°C por um mínimo de 12 horas. A pasta fluida resultante foi filtrada a de 28 a 32°C e a torta de filtro foi lavada com acetona (16,0 L) (Nota: Foi tomado cuidado para assegurar que a torta de filtro não secasse no início da filtração). A torta de filtro foi então secada a vácuo a 30°C por 8 horas até peso constante para fornecer o sal (14) como um sólido esbranquiçado (1,53 kg, 38% de rendimento, RR:SR = 97:3 conforme GC quiral). 1H-NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 4,33 (br, s, 1H); 3,61 (br, d, J = 13,58 Hz, 1H); 3,40 - 3,47 (m, 1H); 2,76 (br, d, J = 15,87 Hz, 1H); 2,53 - 2,63 (m, 1H); 2,16 (br, s, 4H).
Etapa E): Acoplamento da Fórmula VI e o sal de ácido málico (14) para prover a (R)-3,3,3-trifluor-2-(((5-fluor-2-(1-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)-2-hidroxipropanamida (Fórmula ID).
[00260] O sal de ácido (D)-málico (14) (0,81 kg, 2,34 moles, 1,25 equiv) e água (0,98 L) foram colocados em um vaso reacional com camisa de 30 L. A mistura reacional foi posta sob agitação a baixa velocidade e a camisa foi aquecida para de 65 a 70°C e mantida nesta temperatura por 30 min. A acetona gerada durante a reação foi removida pela aplicação de vácuo brando. A mistura reacional foi resfriada para de 20 a 40°C e a Fórmula VI (0,70 kg, 1,87 moles, 1,0 equiv), DMSO (9,8 L) e base de Hunig (0,82 L, 4,71 moles, 2,5 equiv) foram adicionadas. A mistura reacional foi aquecida para de 88 a 93°C, durante 2 h e mantida a de 88 a 93°C por 20 h. A reação estava completa conforme HPLC (Fórmula VI: Fórmula ID área/área% = 0,5). Então a mistura foi resfriada para de 50 a 60°C. Uma outra porção de base de Hunig (1,96 L, 11,3 moles, 6,0 equiv) foi colocada seguida de água (4,9 L) durante 15 min a de 50 a 60°C. A mistura reacional foi posta sob agitação por 15 min a de 50 a 60°C para formar o leito de semente. Água (7,0 L) foi adicionada via funil de adição a de 50 a 60°C, durante 30 min e a mistura foi mantida a de 50 a 60°C por 30 min. A pasta fluida resultante foi filtrada a de 50 a 60°C e a torta de filtro foi lavada com uma solução previamente misturada de metanol e água (3,5 L/3,5 L). A torta de filtro foi então secada a vácuo a 50°C por 16 h até peso constante para fornecer a Fórmula ID 1 como um sólido esbranquiçado (0,83 kg, 87% de rendimento). H-NMR (500
MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (s, 1 H); 8,33 (d, J = 2,90 Hz, 1 H); 7,93 (s, br, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 7,78 (s, br, 1 H); 7,69 (s, br, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,33 (q, J = 7,02 Hz, 1 H); 7,17 - 7,25 (m, 1 H); 7,17 - 7,25 (m, 1 H); 7,10 (t, J = 7,48 Hz, 1 H); 6,98 (t, J = 7,55 Hz, 1 H); 5,90 (s, 2 H); 3,92 - 4,05 (m, 2 H). Etapa F): Hidrólise do sal de ácido málico de oxazolidina (14) para prover o sal de HCl (15) da (R)-2-(aminometil)-3,3,3-trifluor-2-hidroxipropanamida (15A).
[00261] Sal de ácido málico (14) (1,53 kg, 4,42 mol, 1,0 equiv) e THF (12,3 L) foram postos sob agitação em um reator com camisa de 100 L. A pasta fluida foi posta sob agitação a de 20 a 25°C por 5 minutos. HCl conc. (37% em peso, 0,41 L, 4,92 mol, 1,1 equiv) foi colocado no reator com camisa de 100 L em uma porção. A mistura reacional foi posta sob agitação a de 20 a 30°C por um mínimo de 1 hora. A pasta fluida foi resfriada para de 0 a 5°C, durante 1 hora e mantida a de 0 a 5°C por 1 hora. A pasta fluida resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com THF (3,1 L). A torta úmida foi secada sob alto vácuo a de 45 a 55°C por 16 horas até peso constante para fornecer o sal de HCl (15) como um sólido esbranquiçado (0,83 kg, 90% de rendimento, R:S = 97,7:2,3 conforme GC quiral). 1 H-NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 3,50 (d, J = 13,73 Hz, 1 H); 3,67 (d, J = 13,73 Hz, 1 H). Larga escala Etapa vi): Acoplamento da Fórmula VI e sal de HCl (15) para prover a (R)-3,3,3-trifluor-2-(((5-flúor-2-(1-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)-2-hidroxipropanamida (Fórmula ID).
[00262] A Fórmula VI (1,02 kg, 2,73 mol, 1,0 equiv), sal (15) (0,685 kg, 3,28 mol, 1,2 equiv), dimetil sulfóxido (4,1 L) e base de Hunig (1,29 L, 7,41 mol, 2,7 equiv) foram colocados em um vaso reacional com camisa de 30 L equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, termopar, condensador e um agitador aéreo.
A mistura reacional foi aquecida para de 99 a 103°C e mantida a de 99 a 103°C por um mínimo de 4 horas.
A reação estava completa conforme HPLC Método A (Fórmula VI: Fórmula ID área:área% = 0,6). A mistura reacional foi resfriada para de 50 a 55°C e metanol (4,1 L) foi então colocado em uma porção.
Água (2,7 L) foi adicionada à mistura reacional a de 50 a 55°C, durante 30 minutos e a mistura reacional foi posta sob agitação a de 50 a 55°C por 15 minutos para formar o leito de semente.
Mais água (5,5 L) foi adicionada a de 50 a 55°C, durante 30 minutos e a pasta fluida foi mantida a de 50 a 55°C por 30 minutos.
A pasta fluida foi então resfriada para de 20 a 25°C, durante 1 hora e posta sob agitação a de 20 a 25°C por 1 hora.
A pasta fluida foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com uma solução previamente misturada de metanol e água (10,2 L/10,2 L). A torta de filtro foi então secada a vácuo a de 45 a 55°C por 16 horas até peso constante para fornecer o composto de fórmula ID como um sólido esbranquiçado (1,29 kg, 93% de rendimento, 100% puro conforme HPLC, R:S = 99,2:0,8 conforme HPLC quiral). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (s, 1 H); 8,33 (d, J = 2,90 Hz, 1 H); 7,93 (s, br, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 7,78 (s, br, 1 H); 7,69 (s, br, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,33 (q, J = 7,02 Hz, 1 H); 7,17 - 7,25 (m, 1 H); 7,17 - 7,25 (m, 1 H); 7,10 (t, J = 7,48 Hz, 1 H); 6,98 (t, J = 7,55 Hz, 1 H); 5,90 (s, 2 H); 3,92-4,05 (m, 2 H).
Escala em kg Etapa vi): Acoplamento da Fórmula VI e sal de HCl (15) para prover a (R)-3,3,3-trifluor-2-(((5-fluor-2-(1-(2-fluorbenzil)-5-(isoxazol-3-il)- 1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)-2-hidroxipropanamida (Fórmula ID).
[00263] A Fórmula VI (53,5 mmol, 1,0 equiv), (15) (12,3 g, 59,0 mmol, 1,1 equiv), dimetil sulfóxido (40,0 mL) e base de Hunig (21,4 g, 166 mmol, 3,1 equiv) foram colocados em um vaso reacional com camisa de 500 mL equipado com uma entrada-saída de nitrogênio, termopar, condensador e um agitador aéreo. A mistura reacional foi aquecida para de 100 a 105°C e mantida a de 100 a 105°C por um mínimo de 4 horas. A reação estava completa conforme HPLC Método A (Fórmula VI: Fórmula ID área:área% = 1,0). A mistura reacional foi resfriada para de 58 a 63°C e foi adicionado metanol (160 mL) à mistura reacional em uma porção. Água (60 mL) foi adicionada à mistura reacional a de 58 a 63°C, durante 30 minutos e a mistura reacional foi posta sob agitação a de 58 a 63°C por 15 minutos para formar o leito de semente. Mais água (140 mL) foi adicionada a de 58 a 63°C, durante 30 minutos e a pasta fluida foi mantida a de 58 a 63°C por 30 minutos. A pasta fluida foi então resfriada para de 30 a 35°C, durante 2 horas e posta sob agitação a de 30 a 35°C por 1 hora. A pasta fluida foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com uma solução previamente misturada de metanol e água (100 mL/100 mL). A torta de filtro foi então secada a vácuo a de 70 a 80°C por 16 horas até peso constante para fornecer a Fórmula ID como um sólido 1 esbranquiçado (26,3 g, 96% de rendimento, 99,3% puro conforme HPLC). H- NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (s, 1 H); 8,33 (d, J = 2,90 Hz, 1 H); 7,93 (s, br, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 7,78 (s, br, 1 H); 7,69 (s, br, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,33 (q, J = 7,02 Hz, 1 H); 7,17 - 7,25 (m, 1 H); 7,17 - 7,25 (m, 1 H); 7,10 (t, J = 7,48 Hz, 1 H); 6,98 (t, J = 7,55 Hz, 1 H); 5,90 (s, 2 H); 3,92 - 4,05 (m, 2 H). Etapa G): Recristalização do composto de fórmula ID para prover o polimorfo de Forma B do composto de fórmula ID (corresponde às etapas A”), B”), C”), D”) e E”) no processo de preparação do composto de fórmula ID ou na 18ª realização específica).
[00264] A Fórmula ID (25,7 g, 50,5 mmol), obtida acima, acetonitrila (386 mL) e água (68 mL) foram colocadas em um vaso reacional com camisa de 1 L. A mistura reacional foi posta sob agitação a baixa velocidade e aquecida para de 70 a 75°C até a maior parte dos sólidos estar dissolvida. A solução no vaso reacional com camisa de 1 L foi filtrada em linha por meio de tubo de dispersão de gás (frita grossa) para um outro vaso reacional com camisa de 1 L. A mistura reacional foi então aquecida para de 70 a 75°C para se obter uma solução e foi colocada água (318 mL) enquanto mantendo a temperatura da batelada acima de 65°C, durante 30 minutos. A pasta fluida resultante foi posta sob agitação a de 65 a 72°C, durante 1 hora e resfriada para de 0 a 5°C, durante um mínimo de 2 horas e mantida a de 0 a 5°C por um mínimo de 1 hora. A pasta fluida foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com uma solução previamente misturada de acetonitrila e água (125 mL/125 mL). A torta de filtro foi então secada a vácuo a de 80 a 95°C por um mínimo de 20 horas para fornecer a Fórmula ID, Forma B, como um 1 sólido branco (22,7 g, 88% de rendimento). H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (s, 1 H); 8,33 (d, J = 2,90 Hz, 1 H); 7,93 (s, br, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 7,78 (s, br, 1 H); 7,69 (s, br, 1 H); 7,52 (s, 1 H); 7,33 (q, J = 7,02 Hz, 1 H); 7,17 - 7,25 (m, 1 H); 7,17 - 7,25 (m, 1 H); 7,10 (t, J = 7,48 Hz, 1 H); 6,98 (t, J = 7,55 Hz, 1 H); 5,90 (s, 2 H); 3,92-4,05 (m, 2 H). Caracterização da Forma B Cristalina do Composto de Fórmula ID
[00265] A cristalinidade da Forma B da Fórmula ID foi analisada por XRPD. A Forma B é caracterizada por um padrão de XRPD tal como mostrado nas FIGs. 3A, 3B e 3C.
[00266] Em uma realização, a Forma B é caracterizada por um ou mais picos no espectro de XRPD a de 18,8 a 19,1 o2.
[00267] Em uma outra realização, Forma B é caracterizada por um ou mais picos no espectro de XRPD selecionados de: 8,8, 16,4, 17,2, 18,8-19,1, 20,1 e 21,1-21,6 o2.
[00268] Em uma outra realização, a Forma B é caracterizada por um ou mais picos no espectro de XRPD selecionados de: 8,8, 10,6, 12,6-13,0, 14,6, 16,4, 17,2, 18,8-19,1, 20,1, 21,1-21,6, 24,5, 25,3, 27,0-27,5, 28,9, 29,8 e 30,5 o2.
[00269] Em algumas realizações, a Forma B é caracterizada por um espectro de XRPD substancialmente similar ao mostrado na FIG. 3C.
[00270] Em outras realizações, a Forma B é caracterizada por um ou mais picos no espectro de XRPD selecionados de: 8,9 (76,55% rel int), 17,4 (57,67%), 19,1 (100,00%) e 25,5 (52,26) o2.
[00271] Em outras realizações, a Forma B é caracterizada por um ou mais picos no espectro de XRPD selecionados de: 7,0 (44,44% rel int), 8,9 (76,55%), 17,4 (57,67%), 19,1 (100,00%), 20,3 (49,78%), 21,8 (36,16%) e 25,5 (52,26) o2.
[00272] Em outras realizações, a Forma B é caracterizada por mostrar um traço de XRPD essencialmente não alterado quando armazenada por 14 meses sob condições de estabilidade de 40ºC e 75% de unidade relativa. Os traços de XRPD para a Forma B antes e após o armazenamento sob estas condições são mostrados na FIG. 3B. Exemplo 4. Síntese em Larga Escala do Composto (4’)
2-bromo-5-fluor-4-metoxipirimidina (6):
[00273] 2,4-Dibromo-5-fluorpirimidina (5) (44,9 kg, 175,4 mol, 1,0 equiv) e metanol (199 kg) foram adicionados no reator a 20 ~ 30oC sob N2. A mistura foi posta sob agitação a 20 ~ 30ºC por 0,5-1 h até o composto (5) estar completamente dissolvido, então resfriada para -15 ~ -5°C (Nota: o composto (5) pode ser precipitado abaixo de 5oC). Uma solução de metóxido de sódio (35,0 kg, 192,9 mol, 1,1 equiv) foi adicionada em gotas à mistura reacional durante 7 h enquanto mantendo a temperatura interna entre -15 e -10°C. (Nota: A reação era exotérmica. A temperatura precisou ser mantida abaixo de -10°C para minimizar o subproduto de bismetoxi). Após a adição, a seguiu-se a retirada por lavagem do metanol (22,6 kg). Então a mistura foi então posta sob agitação a -15 ~ -5°C por 1~ 2 h até a reação estar completa (Nota: A temperatura precisou ser mantida abaixo de -10°C durante a operação de IPC). A mistura reacional foi interrompida pela adição de uma solução 2 M de HCl (10 kg) durante 10 minutos a -15 ~ -5°C (Nota: O pH precisou ser ajustado para 3 ~ 4). Foi adicionada água (130 kg) à mistura reacional (pH = ~6) e então a solução foi posta sob agitação por 10 ~ 30 min a -15 ~ -5°C e então aquecida para 20 ~ 30°C. A solução reacional foi concentrada a vácuo até a maior parte do metanol ter sido retirada por destilação (Nota: a temperatura da camisa foi mantida abaixo de 30°C). O resíduo resultante foi extraído com éter metil t-butílico (MTBE) (350 kg), acomodado, separado e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi então lavada duas vezes com água (2 X 200 kg) até o pH da camada aquosa ser de
~7. A camada orgânica remanescente (MTBE) foi concentrada a vácuo para 5~6 volumes abaixo de 30°C. Mais MTBE (150 kg) foi adicionado e então destilado para 5~6 volumes de maneira a controlar o teor de água (por análise KF) do composto (6)/solução de MTBE abaixo de 0,5%. (Nota: a temperatura da camisa foi mantida abaixo de 30°C). A solução resultante foi diretamente transferida para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00274] 5-fluor-4-metoxi-2-((trimetilsilil)etinil)pirimidina (7):
[00275] Trietilamina (35,2 kg, 347,8 mol, 1,98 equiv) foi adicionada à solução de composto (6)/MTBE e então a solução misturada foi degasada por meio de borbulhamento de nitrogênio por 0,5 ~ 1 h a 20 ~30°C. Pd(PPh3)2Cl2 (0,32 kg, 0,455 mol, 0,0025 equiv) e iodeto de cobre (I) (CuI) (0,17 kg, 0,892 mol, 0,005 equiv) foi adicionado à mistura sob N2 e então posta sob agitação por 30 min. O etiniltrimetilsilano (21,0 kg, 213,8 mol, 1,2 eq) foi adicionado lentamente na mistura reacional durante 3 ~ 4 h enquanto mantendo a temperatura interna a 20~30°C. (Nota: a reação era ligeiramente exotérmica). A mistura foi posta sob agitação a 20 ~ 30ºC por 15 ~ 20 h até a reação estar completa (Nota: controle IPC: menos de 0,5% do composto (6) remanescente). A mistura reacional foi interrompida pela adição de uma solução 2 M de HCl (126 kg) durante 10 minutos a 20 ~ 25°C (Nota: o pH precisou ser ajustado para 1 ~ 2). A solução reacional foi posta sob agitação por 30 min, acomodada, separada e a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi primeiro lavada com água (1 X 202 kg), então uma solução 10% de N-acetil-cisteína (1 X 258 kg), uma solução aquosa 7% de NaHCO3 (1 X 248 kg) e finalmente com uma solução aquosa 10% de Na2SO4 (1 X 178 kg). A camada orgânica foi tratada com circulação em CUNO (com sistema de filtração em carbono 3M CUNO) por 18 h para remover impurezas de paládio, então lavada com MTBE (150 kg). A camada orgânica remanescente (MTBE) foi concentrada a vácuo para 3~4 volumes abaixo de 30°C e metanol (280 kg) foi adicionado e então destilado para 3~4 volumes abaixo de 30°C. A solução resultante foi diretamente utilizada para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00276] 2-etinil-5-fluor-4-metoxipirimidina (2):
[00277] Fluoreto de potássio (244 g, 4,2 mol, 0,023 equiv) foi adicionado ao composto (7)/solução de metanol sob N2 e então a mistura foi posta sob agitação por 1 ~ 2 h a 20 ~30°C até a reação estar completa (Nota: controle IPC: menos de 0,5% do composto (7) remanescente). A mistura reacional foi interrompida pela adição de água (180 kg) durante 10 minutos a 20 ~ 30°C (Nota: o processo de interrupção é ligeiramente exotérmico). A mistura reacional foi concentrada a vácuo para 3~5 volumes a pairo parte do metanol ter sido retirada por destilação (Nota: a temperatura da camisa precisou ser mantida abaixo de 30°C). Foi então adicionado MTBE (250 kg) à mistura, posta sob agitação por 1 h, acomodada, separada. A camada orgânica foi mantida e a camada aquosa foi novamente extraída com MTBE (80 kg), acomodada, separada e a camada aquosa foi descartada. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 X 100 kg) e então a camada orgânica resultante foi concentrada a vácuo para 3~4 volumes (Nota: a temperatura da camisa precisou ser mantida abaixo de 30°C). Foi adicionado metil ciclohexano (200 kg) e então destilado para 3~4 volumes abaixo de 30°C. A solução resultante foi resfriada para 0 ~ 5°C e posta sob agitação por 3 h. A pasta fluida da reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com metil ciclohexano previamente resfriado (60 kg). A torta úmida isolada foi secada a vácuo a 20 ~ 30°C por 24 ~ 48 h produzindo o composto título como um sólido esbranquiçado (20,1 kg, 83% de rendimento, pureza por HPLC = 99,8%, 1 ensaio = 97,8%). H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,00 (d, J = 0,86 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 8,22 (d, J = 2,69 Hz, 1 H).
[00278] (E)-3-(5-fluor-4-metoxipirimidin-2-il)-1-(isoxazol-3-il)-3-(metoxi (metil)amino)prop-2-en-1-ona (4’):
[00279] O Composto (2) (20,0 kg, 128,6 mol, 1,0 equiv) e tetrahidrofurano (THF, 108 kg) foram adicionados no reator (R1) a 20 ~ 30oC sob N2. A mistura foi posta sob agitação a 20 ~ 30ºC por 0,5-1 h até o composto (2) estar completamente dissolvido, então foi resfriada para -90 ~ -75°C (Nota: o composto (2) pode se precipitar a baixa temperatura). Uma solução n-butilítio, 2,5 M, em hexanos (39,0 kg, 139,2 mol, 1,08 equiv) foi adicionada em gotas à mistura reacional durante 11 h enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de -85°C.
(Nota: a reação era exotérmica.
A temperatura precisou ser mantida abaixo de - 75°C de maneira a minimizar o subproduto de polimerização.
Uma suspensão pegajosa esbranquiçada foi observada durante a adição). Após a adição, seguiu- se uma lavagem de THF (18 kg). Então a mistura foi posta sob agitação a -85°C por 2 h.
Foi adicionada N-metoxi-N-metilisoxazol-3-carboxamida (5) (22,8 kg, 146,0 mol, 1,1 equiv) à suspensão reacional por meio de funil de adição durante 3 h enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de -80°C. (Nota: a reação era ligeiramente exotérmica e a suspensão esbranquiçada gradualmente se tornou em uma suspensão marrom). Após a adição, seguiu-se uma lavagem de THF (18 kg). Então uma mistura foi aquecida para -70 ~ -60°C durante 1 h e então posta sob agitação a -70 ~ -60°C por 1,5 h.
Neste meio tempo, hidrocloreto de N,O- dimetilhidroxiamina (3,9 kg, 39,9 mol, 0,3 equiv), ácido acético glacial (8,0 kg, 133,2 mol, 1,03 equiv) e acetato de etila (EtOAc) (190 kg) foram adicionados em um outro reator (R2). A mistura reacional foi posta sob agitação a 20 ~ 30°C por 0,5 ~ 1 h para se obter uma solução e foi resfriada para 0 ~ 5°C e então posta sob agitação a 0 ~ 5°C por 0,5 ~ 6 h.
A mistura reacional foi transferida de R1 para a solução ácida em R2 sob agitação vigorosa durante 10 ~ 60 min enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C.
Após a transferência, seguiu-se uma lavagem de EtOAc (92 kg) para enxaguar R1 e combinada para R2. Então uma solução 7% de bicarbonato de sódio (120 kg) foi adicionada à mistura reacional em R2 e a mistura foi aquecida para 20 ~ 30°C e então posta sob agitação a 20 ~ 30°C por 0,5 ~ 1 h. (Nota: a reação foi monitorada pela interrupção da mistura reacional em acetonitrila/água e o IPC foi registrado). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi descartada.
A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução 10% de sulfato de sódio (2 X 130 kg) e então foi filtrada através de Celite, seguida por uma lavagem de EtOAc (57 kg). Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo para 3~4 volumes (Nota: a temperatura da camisa precisou ser mantida abaixo de 40°C). Foi adicionado metanol (170 kg) e então destilado para 3 ~5 volumes abaixo de 40°C.
A solução resultante foi aquecida para 60 ~ 70°C e posta sob agitação por 0,5 ~ 1 h e então gradualmente resfriada para 0 ~ 5°C durante 8 ~ 9 h.
A pasta fluida da reação foi posta sob agitação a 0 ~ 5°C por mais 5 ~ 8 h e então filtrada, a torta de filtro foi enxaguada com metanol previamente resfriado.
A torta úmida isolada foi secada a vácuo a 30 ~ 40°C por 24 ~ 48 h produzindo o composto título como um sólido esbranquiçado (28,95 kg, 73% de rendimento, pureza por 1 HPLC = 99,5%, ensaio = 98,7%). H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,03 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 2,69 Hz, 1 H).
Claims (85)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (4): , caracterizado pelo fato de compreender as etapas: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, de um intermediário de fórmula (3) ,e ii) a um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4), onde: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O.
2. Processo para a preparação de um composto de Fórmula II:
, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) a um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
,e iii) condensação do composto de fórmula (4) com uma hidrazina de fórmula R2- CH2-NH-NH2 ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar o composto de fórmula II, onde:
R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; e R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; e cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio.
3. Processo para a preparação de um composto de fórmula II: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, de um intermediário de fórmula (3): ,
ii) a um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4): , iiia) condensação do composto de fórmula (4) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24): ;e iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24) com um agente de alquilação de fórmula (22) para prover o composto de fórmula II ; onde: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; e R2 é fenil ou a heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
4. Processo para a preparação do Composto (9):
, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) a um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iii) condensação do composto de fórmula (4) com uma hidrazina de fórmula R2- CH2-NH-NH2 ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar o composto de fórmula II;
e iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um Composto álcool (9); onde R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; e R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; e cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio.
5. Processo para a preparação do Composto (9): , caracterizado pelo fato de compreende as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina),para formar o composto de fórmula (24):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (21) com um agente de alquilação de fórmula (22) para prover o composto de fórmula II:
;e iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um Composto álcool (9); onde: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; e R2 é fenil ou a heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; e X é um grupo de partida selecionado de–Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula III: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) a um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iii) condensação do composto de fórmula (4) com uma hidrazina de fórmula R2- CH2-NH-NH2 ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar um composto de fórmula II,
, iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool de fórmula (9):
,e v) cloração do composto álcool de fórmula (9) com cloreto de fosforila, para formar o composto de fórmula III, onde: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; e cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio.
7. Processo para a preparação de um composto de fórmula III: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24) com um agente de alquilação de fórmula (22) para prover o composto de fórmula II:
, iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool de fórmula (9):
;e v) cloração do composto álcool de fórmula (9) com cloreto de fosforila para formar o composto de fórmula III, onde: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; e R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel; cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; e X é um grupo de partida selecionado de–Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
8. Processo para a preparação de um composto de fórmula IV:
, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iii) condensação do composto de fórmula (4) com uma hidrazina de fórmula R2- CH2-NH-NH2 ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar um composto de fórmula II,
, iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool de fórmula (9):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9) com cloreto de fosforila e, opcionalmente, na presença de uma base, em um solvente orgânico aprótico para formar um composto de fórmula III:
,e vi) reação com um composto amina de fórmula (10):
com o composto de fórmula III, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IV, onde: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel, cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou –C(O)NH2.
9. Processo para a preparação de um composto de fórmula IV: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24) com um agente de alquilação de fórmula (22) para prover o composto de fórmula II:
, iv) desmetilação do composto de fórmula II para formar um composto álcool de fórmula (9):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula III: ,e vi) reação de um composto amina de fórmula (10): com o composto de fórmula III, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IV, onde: R1 é fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O; R2 é fenil ou um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até três casos de R5; onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel, cada R5 é independentemente metil, metoxi ou halogênio; X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato); R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou –C(O)NH2;.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato do composto de fórmula (2) ser preparado por um processo compreendendo as etapas de: a) reação com composto de dibromopirimidina de fórmula (5):
com uma base em metanol ou um sal de metóxido em um solvente aprótico para formar um composto de bromopirimidina de fórmula (6): , b) acoplamento do composto de bromopirimidina de fórmula (6) com etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base e um catalisador de Pd, e opcionalmente na presença de um catalisador de Cu(I), para formar um composto de fórmula (7): ,e c) de-sililação do composto de fórmula (7) para formar o composto de pirimidina de fórmula (2).
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato do composto de fórmula (1) ser preparado pela reação de um ácido carboxílico de fórmula (8) com cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, seguido de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal desta, na presença de uma base para formar a amida de fórmula (1).
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de R1 ser um anel heteroaril de 5 membros.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de R1 ser um anel heteroaril de 5 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de R2 ser fenil opcionalmente substituído com até dois casos de R5.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de R2 ser fenil opcionalmente substituído com um caso de R5.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de R2 ser representado pela fórmula .
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo fato de R2 ser um heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com até dois casos de R5; e onde o dito anel heteroaril de 6 membros contém até 2 átomos de nitrogênio no anel.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 17, caracterizado pelo fato de cada R5 ser independentemente metil ou halogênio.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de cada R5 ser independentemente halogênio.
20. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de cada R5 ser flúor.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 20, caracterizado pelo fato de R6 ser hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de R6 ser hidrogênio.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 22, caracterizado pelo fato de R7 ser hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de R7 ser C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 24, caracterizado pelo fato de cada R8 ser independentemente –OH, trifluormetil, ou –C(O)NH2.
26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de: R1 ser um anel heteroaril de 5 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O; R2 ser fenil, opcionalmente substituído com um ou dois casos de R5; cada R5 ser flúor; R6 ser hidrogênio; R7 ser C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8 e cada R8 ser independentemente –OH, trifluormetil, ou –C(O)NH2.
27. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de: R1 ser um anel heteroaril de 5 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O; R2 ser ; cada R5 ser flúor; R6 ser hidrogênio; R7 ser C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8 e cada R8 ser independentemente –OH, trifluormetil, ou –C(O)NH2.
28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato da base na etapa (i) ser n-butilítio.
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de compreender o contato do produto reacional da amida de fórmula (1) e do composto de pirimidina de fórmula (2) com uma solução compreendendo N,O- dimetilhidroxilamina ou um sal desta e um ácido para formar o composto de fórmula (4).
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato da solução compreender hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina.
31. Processo de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato do ácido ser um ácido aquoso.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato do ácido ser ácido clorídrico.
33. Processo de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato do ácido ser ácido acético glacial.
34. Processo para a preparação de um composto de fórmula (4’): , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): ,e ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’).
35. Processo para a preparação de um composto de fórmula V: ,
caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’): ,e iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar o composto de fórmula V.
36. Processo para a preparação de um composto de fórmula V:
, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
;e iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V: , onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
37. Processo para a preparação do Composto (9’): , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): ,
em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’): , iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar o composto de fórmula V: ,e iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool (9’).
38. Processo para a preparação do Composto (9’):
, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V: , ,e iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool (9’); onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
39. Processo para a preparação de um composto de fórmula VI: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
,
iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’): ,e v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar o composto de fórmula VI.
40. Processo para a preparação de um composto de fórmula VI: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V;
iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
,e v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar o composto de fórmula VI, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
41. Processo para a preparação de um composto fórmula VII: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida for fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar um composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ;e vi) reação de um composto amina de fórmula (10): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula VII, onde: R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou –C(O)NH2.
42. Processo para a preparação de um composto de fórmula VII: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
;e iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
;
iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de um composto amina de fórmula (10):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula VII, onde:
X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato); R6 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8; e cada R8 é independentemente –OH, C1-3 haloalquil, halogênio ou –C(O)NH2.
43. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 42, caracterizado pelo fato do composto de fórmula (2) ser preparado por um processo compreendendo as etapas de: a) reação do composto de dibromopirimidina de fórmula (5): com uma base em metanol ou um sal de metóxido em um solvente aprótico para formar um composto de bromopirimidina de fórmula (6): , b) acoplamento do composto de bromopirimidina de fórmula (6) com etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base e um catalisador de Pd, opcionalmente na presença de um catalisador de Cu(I), a um composto de fórmula (7): ,e c) de-sililação do composto de fórmula (7) para formar o composto de pirimidina de (2).
44. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 43, caracterizado pelo fato do composto de fórmula (1’) ser preparado pela reação de um ácido carboxílico de fórmula (8’):
com cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, seguido de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal desta, na presença de uma base para formar a amida de fórmula (1’).
45. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 44, caracterizado pelo fato de R6 ser hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8.
46. Processo de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de R6 ser hidrogênio.
47. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 46, caracterizado pelo fato de R7 ser hidrogênio ou C1-2 alquil substituído com de 0 a 3 casos de R8.
48. Processo de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de R7 ser C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8.
49. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 48, caracterizado pelo fato de cada R8 ser independentemente –OH, trifluormetil, ou –C(O)NH2.
50. Processo de acordo com as reivindicações 41 a 49, caracterizado pelo fato de R6 ser hidrogênio; R7 ser C1-2 alquil substituído com 3 casos de R8 e cada R8 ser independentemente –OH, trifluormetil, ou –C(O)NH2.
51. Processo para a preparação de um composto de fórmula IA: , caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar um composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: , vi) reação de uma amina de fórmula (17): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IA.
52. Processo para a preparação de um composto de fórmula IA: , caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
,e ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
; iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de uma amina de fórmula (17):
com o composto de fórmula VIA, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IA, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
53. Processo de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a recristalização do composto de fórmula IA em uma mistura de metanol e água.
54. Processo de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato da recristalização compreender as etapas de: A') dissolução do composto de fórmula IA em metanol a uma temperatura entre 30C e 65 C para se obter uma solução de metanol do composto de fórmula IA; B’) filtração da solução de metanol do composto de fórmula IA da etapa A’) para formar uma solução de metanol filtrada do composto de fórmula IA; C’) adição de água à solução de metanol filtrada do composto de fórmula IA a uma temperatura entre 50C e 60C para produzir uma lama; D’) resfriamento da lama da etapa 3) para produzir um composto de fórmula IA recristalizado; e E’) filtração e secagem do composto de fórmula IA recristalizado.
55. Processo para a preparação de um composto de fórmula IB: , caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de uma amina de fórmula (13): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IB.
56. Processo para a preparação de um composto de fórmula IB: , caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de uma amina de fórmula (13):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IB, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
57. Processo para a preparação de um composto de fórmula IC: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’): , iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de uma amina de fórmula (19A) ou seu sal de HCl de fórmula (19):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IC.
58. Processo para a preparação de um composto de fórmula IC: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
; iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
,
v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de uma amina de fórmula (19A) ou seu sal de HCl de fórmula (19): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IC, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
59. Processo para a preparação de um composto de fórmula ID: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2):
,
em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de uma amina de fórmula (15A) ou seu sal de HCl de fórmula (15): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula ID.
60. Processo para a preparação de um composto de fórmula ID: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’):
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar o composto de fórmula (24’):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de uma amina de fórmula (15A) ou seu sal de HCl de fórmula (15):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula ID, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
61. Processo para a preparação de um composto de fórmula IC: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’): , iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
;e vi) reação de um sal de ácido (L)-málico de uma amina (21) representado pela fórmula (18):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IC.
62. Processo para a preparação de um composto de fórmula IC: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar um composto de fórmula (24’):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de um sal de ácido (L)-mélico de uma amina (21) representado pela fórmula (18): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula IC, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
63. Processo para a preparação de um composto de fórmula ID:
caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’):
com um composto de pirimidina de fórmula (2):
, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’)
, ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iii) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina de fórmula ou um sal desta, opcionalmente na presença de uma base, para formar a composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI:
,e vi) reação de um sal de ácido (D)-málico de uma amina (20) representado pela fórmula (14):
com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula ID.
64. Processo para a preparação de um composto de fórmula ID: , caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: i) acoplamento de uma amida de fórmula (1’): com um composto de pirimidina de fórmula (2): , em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base, para formar, após interrupção com um ácido, um intermediário de fórmula (3’): , ii) em um pH > 5, opcionalmente na presença de N,O-dimetilhidroxilamina adicionada ou um sal (por exemplo, sal de HCl) desta, deixar a mistura reagir para formar o composto de fórmula (4’):
, iiia) condensação do composto de fórmula (4’) com uma hidrazina (por exemplo, hidrato de hidrazina) para formar um composto de fórmula (24’):
, iiib) alquilação do intermediário de fórmula (24’) com um agente de alquilação de fórmula (23A) para prover o composto de fórmula V:
, iv) desmetilação do composto de fórmula V para formar um composto álcool de fórmula (9’):
, v) cloração do composto álcool de fórmula (9’) com cloreto de fosforila para formar um composto de fórmula VI: ,e vi) reação de um sal de ácido (D)-málico de uma amina (20) representado pela fórmula (14): com o composto de fórmula VI, opcionalmente na presença de uma base, para produzir o composto de fórmula ID, onde X é um grupo de partida selecionado de –Br, -I, -Cl, -F, e um éster sulfonato (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato).
65. Processo de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a etapa de cristalização do composto de fórmula ID para produzir a Forma B do composto.
66. Processo de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato da cristalização compreender as etapas de: A) dissolução do composto de fórmula ID em acetonitrila e água a uma temperatura entre 40C e 80C para formar uma solução do composto; B) filtração da solução da etapa A) para formar uma solução filtrada do composto; C) aquecimento da solução filtrada a uma temperatura entre 40C e 80C e adição de água para produzir uma lama; D) resfriamento da lama da etapa C) para produzir a Forma B cristalina do composto de fórmula ID; e E) filtração e secagem da Forma B cristalina do composto de fórmula ID.
67. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 66, caracterizado pelo fato do composto de fórmula (2) ser preparado por um processo compreendendo as etapas de: a) reação do composto de dibromopirimidina de fórmula (5): com uma base em metanol ou um sal de metóxido em um solvente aprótico para formar um composto de bromopirimidina de fórmula (6): , b) acoplamento do composto de bromopirimidina de fórmula (6) com etiniltrimetilsilano, em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base e um catalisador de Pd, opcionalmente na presença de um catalisador de Cu(I), para formar um composto de fórmula (7): ,e c) de-sililação do composto de fórmula (7) para formar o composto de pirimidina de (2).
68. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 67, caracterizado pelo fato do composto de fórmula (1’) ser preparado pela reação de um ácido carboxílico de fórmula (8’)
com cloreto de oxalil ou um reagente de acoplamento de amida equivalente, seguido de N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal desta, na presença de uma base para formar a amida de fórmula (1’).
69. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 68, caracterizado pelo fato da base na etapa i) ser n-butilítio.
70. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 69, caracterizado pelo fato de compreender o contato do produto reacional da reação entre a amida de fórmula (1’) e o composto de pirimidina de fórmula (2) com uma solução compreendendo N,O-dimetilhidroxilamina ou um sal desta e um ácido para formar o composto de fórmula (4’).
71. Processo de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato da solução compreender hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina.
72. Processo de acordo com a reivindicação 70 ou 71, caracterizado pelo fato do ácido ser um ácido aquoso.
73. Processo de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato do ácido ser ácido clorídrico.
74. Processo de acordo com a reivindicação 70 ou 71, caracterizado pelo fato do ácido ser ácido acético glacial.
75. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 7, 9, 11 a 33, 36, 40, 42 a 50, 52 a 54, 56, 58, 60, 62 e 64 a 74, caracterizado pelo fato de X ser –Br.
76. Composto de fórmula (3) ou (4): ; ou , caracterizado pelo fato de R1 ser fenil, ou um anel heteroaril de 5 a 6 membros; opcionalmente substituído com até três casos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio ou metil; onde o dito anel heteroaril de 5 ou 6 membros contém até 3 átomos no anel selecionados do grupo consistindo em N, S ou O.
77. Composto de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de R1 ser um anel heteroaril de 5 membros.
78. Composto de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de R1 ser um anel heteroaril de 5 membros não substituído contendo até 2 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em N e O.
79. Composto de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (3’) ou (4’): ; ou .
80. Composto caracterizado pelo fato de ser representado por qualquer uma das seguintes fórmulas: ; ; ; ; e .
81. Forma cristalina do composto de fórmula IA caracterizada pelo fato de ser: , caracterizada pelo fato de apresentar pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito picos principais em um padrão de difração de pó de raio-X (XRPD) selecionados de 4,2, 9,1, 9,8, 17,2, 17,7, 18,2, 27,5 e 36,0 graus de ângulos 2.
82. Forma A cristalina de acordo com a reivindicação 81, caracterizada pelo fato de apresentar o padrão de XRPD da FIG. 1.
83. Forma A cristalina de acordo com a reivindicação 81 ou 82, caracterizada pelo fato de apresentar um início endotérmico a uma temperatura entre 160C e 165C em um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC).
84. Forma A cristalina de acordo com a reivindicação 83, caracterizada pelo fato do início endotérmico ser a 163,1C.
85. Forma A cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 84, caracterizada pelo fato de pelo menos 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5%, ou 99,9% do composto ser a Forma A cristalina do composto.
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