KR102487872B1 - 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제의 신규 제조 방법 - Google Patents

가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제의 신규 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 (sGC)로서 유용한 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대규모 제조에 적용가능하고, 화합물 (I)를 포함하는 화학식 (I)의 안정한 3-(2-피리미디닐)피라졸을 높은 순도 및 수율로 제조한다. 본 발명은 대규모 제조에 적용가능한 손쉬운 반응 조건을 포함하는 추가의 장점을 갖는다. 개시내용은 또한 상기 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체를 제공한다.

Description

가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제의 신규 제조 방법
본 개시내용은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극제로서 유용한 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대규모 제조에 적용가능하고, 화학식 I의 안정한 3-(2-피리미디닐)피라졸을 높은 순도 및 수율로 제조한다. 본 발명은 대규모 제조에 적용가능한 손쉬운 반응 조건을 포함하는 추가의 장점을 갖는다. 개시내용은 또한 상기 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체를 제공한다.
Figure 112019012050978-pct00001
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 sGC 자극으로부터 또는 산화질소 (NO) 및/또는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 농도 증가로부터 이익을 얻는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 sGC 자극제이다. 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물을 포함하여, 다른 sGC 자극제의 제조에 유용한 중간체이다.
sGC는 생체내 NO에 대해 1차 수용체이다. sGC는 NO-의존성 및 NO-비의존성 메카니즘 둘 다를 통해 활성화될 수 있다. 이 활성화에 반응하여, sGC는 구아노신-5'- 트리포스페이트 (GTP)를 2차 메신저 cGMP로 변환한다. cGMP의 증가된 수준은 차례로 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 (PDE) 및 이온 채널을 비롯한 하류 이펙터의 활성을 조정한다.
신체에서, NO는 다양한 산화질소 신타제 (NOS) 효소 및 무기 질산염의 순차적 환원에 의해 아르기닌 및 산소로부터 합성된다. NOS의 3종의 개별 이소형이 확인되었다: 활성화 대식세포 세포에서 발견되는 유도성 NOS (iNOS 또는 NOS II); 신경전달 및 장기 강화에 수반되는 구성적 뉴런 NOS (nNOS 또는 NOS I); 및 평활근 완화 및 혈압을 조절하는 구성적 내피 NOS (eNOS 또는 NOS III). 실험 및 임상 증거는 감소한 NO 농도, 감소한 NO 생체이용률 및/또는 내인성으로 생산된 NO에 대한 감소한 반응성이 질환의 발병에 기여한다는 것을 나타낸다.
NO-비의존성, 헴-의존성 sGC 자극제는 NO-비의존성, 헴-비의존성 sGC 활성화제와 비교하여 여러 중요한 구별되는 특징을 나타냈다. 이는 그의 활성을 위해 환원된 보결 헴 모이어티의 존재, NO와 합해질 때의 강한 상승작용적 효소 활성화, 및 NO와 독립적으로 sGC의 직접 자극에 의한 cGMP 합성의 자극을 포함한다. 벤질인다졸 화합물 YC-1은 최초로 확인된 sGC 자극제이다. 그 이후로 sGC에 대해 개선된 효력 및 특이성을 갖는 추가의 sGC 자극제가 개발되었다.
NO-비의존성 방법으로 sGC를 자극하는 화합물은 이상 NO 경로를 표적화하는 다른 현행 대체 요법보다 상당한 장점을 제공한다. sGC의 신규 자극제 개발에 대한 필요가 존재한다. 또한 이들 신규 sGC 자극제, 및 특히 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 대규모 제조에 적용가능한 효율적인 방법의 개발에 대한 필요가 존재한다. 높은 순도 및 수율로 안정한 sGC 자극제를 제공하는, 대규모 제조에 적용가능한 효율적인 방법에 대한 필요가 존재한다.
화학식 I의 화합물의 신규 제조 방법이 본원에 기재된다.
Figure 112019012050978-pct00002
일부 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 sGC 자극으로부터 또는 NO 및/또는 cGMP의 농도 증가로부터 이익을 얻는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 sGC 자극제이다. 화학식 I의 다른 화합물은 화학식 I의 다른 화합물을 포함하여, 다른 sGC 자극제의 합성에서 중간체로서 유용하다.
화학식 I의 화합물에 대해, 하기 정의가 적용된다:
R1은 비치환된 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이며, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유하고;
R4는 할로겐 또는 -NR6R7이고;
각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 또는 0-3개 경우의 R8로 치환된 C1-6 알킬이고;
R7은 수소 또는 0-3개 경우의 R8로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 R8은 -OH, C1-3 할로알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
또한 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체가 본원에 개시된다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 그의 예를 첨부하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 본 발명은 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명을 그러한 실시양태로 제한하려는 의도가 아니라는 것이 이해될 것이다. 오히려, 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질에 제한되지 않지만 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동일한 임의의 방법 및 물질을 포함한다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 포함된 참고 문헌, 특허 또는 유사한 자료 중 1종 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 우선한다.
정의 및 일반적 용어
본 개시내용의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용에 의해 고려되는 치환기의 선택 및 조합은 단지 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유발하는 것들이다. 이러한 선택 및 조합은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "안정한"은 그의 생성, 검출, 및 일부 실시양태에서, 그의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물은 적어도 1주 동안, 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에, 25℃ 이하의 온도에서 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 것이다. 화학적으로 실현가능한 화합물은, 필요한 경우에, 관련 기술분야의 관련 지식이 보충된 본원의 개시내용을 기반으로 하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있는 화합물이다.
화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물과 같은 화합물은, 그의 유리 형태 (예를 들어 무정형 형태, 또는 결정질 형태 또는 다형체)로 존재할 수 있다. 특정 조건 하에, 화합물은 또한 공동-형태를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 공동-형태는 용어 다중-구성요소 결정질 형태와 동의어이다. 공동-형태에서의 구성요소 중 하나가 양성자를 다른 구성요소에 명백히 전달하거나 또는 양성자를 잃을 때, 생성된 공동-형태는 "염"으로서 지칭된다. 염의 형성은 혼합물을 형성하는 파트너 사이의 pKa에서의 차이가 얼마나 큰지에 의해 결정된다.
본원에 기재된 모든 경우에서, 또한 용어 "화합물"은 어구 "제약상 허용되는 염"이 실제로 사용되든 아니든, 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 의약에 사용된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염은 본원에 기재된 화합물 또는 다른 제약상 허용되는 염의 제조에서 유용할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온으로 작용하는 또 다른 원자 또는 분자의 함유를 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 게다가, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 일부 경우에, 반대 이온은 동일한 것일 수 있다. 다른 경우에서, 그들은 각각의 하전된 원자에 대해 상이할 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물과 적합한 무기 및 유기 염기의 반응으로부터 유도된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서, 염은 별개의 합성 단계에서 본원에 기재된 화합물의 유리 형태로부터 제조될 수 있다.
상기 기재된 제약상 허용되는 염 및 다른 전형적인 제약상 허용되는 염의 제조는, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19]에 보다 완전히 기재되어 있다.
이성질체 중 단지 하나가 구체적으로 그려지거나 또는 명명되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, 각각의 비대칭 축에 대한 Ra 및 Sa 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 배위, 및 시스 및 트랜스 입체형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 라세미체, 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체 (이중 결합 또는 입체형태)의 혼합물은 본 개시내용의 범주 내이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 또한 본 발명의 범주 내이다. 예로서, 하기와 같이 도시된 치환기
Figure 112019012050978-pct00003
(여기서 R은 수소일 수 있음)는 하기 제시된 화합물 둘 다를 포함할 것이다.
Figure 112019012050978-pct00004
본 개시내용은 또한 본원에 언급된 것들과 동일한 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물을 포괄할 뿐만 아니라, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 포괄한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물, 및 그의 용도의 범주 내에 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 대해 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 기질 수용체 점유율을 조사하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 대해 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "적절한" 및 "적합한"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 한번에 1개 초과의 경우의 치환기가 허용되는 경우에는, 각각의 경우의 상기 치환기는 각 경우에서 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 페닐이 2개 경우의 R100으로 치환될 수 있는 경우에, R100은 할로겐 및 메틸로부터 선택되고, 이는 각각의 경우의 R100이 할로겐 또는 메틸로부터 개별적으로 선택된다는 것을 의미하고; 예를 들면, 1개의 R100은 플루오로일 수 있고, 1개는 메틸일 수 있거나, 또는 둘 다 클로로 등일 수 있다.
기는 Z개 "이하"의 경우의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 "n"은 정수이다. 예를 들어, "Z"가 3이면, 기는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 "Z"개 경우 중 각각은 항상 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "알킬" ("알킬 쇄" 또는 "알킬 기"에서와 같은)은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. Cx 알킬은 x개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 쇄이며, x는 0 이외의 정수이다. x 및 y는 2개의 상이한 정수이고, 둘 다 0이 아닌 "Cx-y 알킬"은 x 내지 y개 (경계값 포함)의 탄소 원자를 함유하는 알킬 쇄이다. 예를 들면, C1-6 알킬은 1 내지 6개 중 임의의 개수의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬 기의 예는 메틸 (C1 알킬), 에틸 (C2 알킬), n-프로필 (C3 알킬), 이소프로필 C3 알킬), n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴" ("아릴 고리" 또는 "아릴 기"에서와 같은)은 방향족이고, 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 아릴 고리의 예는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴" ("헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로아릴 고리"에서와 같은)은 방향족이며, 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리계를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, 이는 5-원 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴 고리의 예는 하기 모노사이클을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예를 들어, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐.
용어 "고리 원자"는 페닐 또는 헤테로아릴 고리의 고리의 일부인 원자, 예컨대 C, N, O 또는 S를 지칭한다. "치환가능한 고리 원자"는 적어도 1개의 수소 원자에 결합되어 있는 고리 탄소 또는 질소 원자이다. 수소는 적합한 치환기로 임의로 대체될 수 있다. "치환가능한 고리 원자"는, 고리 탄소 또는 질소 원자가 이미 수소 이외의 1개 이상의 모이어티에 부착되어 있고 수소가 치환에 이용가능하지 않은 것으로 구조가 도시되는 경우의 고리 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다. 특정 고리, 기 또는 쇄가 임의로 치환될 때, 임의의 또는 일부 또는 모든 치환가능한 고리 원자에서 치환될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
"헤테로원자"는 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태, 또는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH (피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같음)를 포함한, 산소, 황 또는 질소 중 1종 이상을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들면 C1-3 할로알킬은 -CFHCH2CHF2일 수 있다. 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 이 용어는 퍼플루오린화 알킬 기, 예컨대 -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 분자 또는 또 다른 쇄 또는 고리에 산소 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "알콕시"는 -O-Cx-y 알킬 또는 Cx-y 알콕시로 기재될 수 있다.
용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "용매"는 개별 용매 또는 용매 혼합물의 목적하는 특성을 유도하는 용매의 혼합물을 지칭한다. 예를 들어, 하기 정의된 바와 같은 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 용매는 톨루엔일 수 있거나 또는 이는 톨루엔과 또 다른 비양성자성 용매 예컨대 DMF의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어 비양성자성 유기 용매 또는 비양성자성 용매는 혼합물의 생성된 특성이 비양성자성 용매의 특성이면 또한 톨루엔/DMF 혼합물을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 하기 정의된 바와 같은 양성자성 용매는 물 또는 물과 메탄올의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "양성자성 용매"는 극성 기, 예컨대 산소 (히드록실 기에서와 같은) 또는 질소 (아민 기에서와 같은)에 결합된 수소 원자를 갖는 용매이다. 일반적 용어에서, 불안정성 H+를 함유하는 임의의 용매는 양성자성 용매라고 불린다. 이러한 용매의 분자는 시약에 양성자 (H+)를 용이하게 제공한다. 반대로, "비양성자성 용매"는 수소를 용이하게 제공할 수 없다. 극성 용매가 높은 유전 상수 및 높은 극성을 갖기 때문에 양성자성 용매는 통상적으로 극성 용매이다. 비양성자성 용매는 통상적으로 그의 유전 상수의 값에 따라 극성 비양성자성 또는 비-극성 (또는 무극성) 비양성자성으로 분류된다. 용어 "비양성자성 용매" 및 "비양성자성 유기 용매"는 상호교환가능하게 사용된다.
양성자성 용매의 일부 공통 특성은 수소 결합을 나타내고, (이들이 에탄올과 같이 매우 약산성이더라도) 산성 수소를 가지며, 염을 용해할 수 있는 능력이다. 비제한적 예는 물, 대부분의 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 등), 포름산, 플루오린화수소, 니트로메탄, 아세트산 및 암모니아를 포함한다.
비양성자성 용매의 일부 공통 특성은 이들은 수소 결합을 수용할 수 있고, 산성 수소를 갖지 않고, 단지 때때로, 염을 용해할 수 있다는 것이다. 이들 기준은 상대적이고 매우 정성적이다. 비양성자성 용매에 대한 산성도의 범위는 알려져 있다. 염을 용해하는 그의 능력은 염의 성질에 강하게 의존한다.
극성 비양성자성 용매는 통상적으로 염을 용해할 수 있다. 이들은 산성 수소가 결여되어 있다. 따라서, 이들은 수소 결합 공여자가 아니다. 이들 용매는 일반적으로 중간 정도의 유전 상수 및 극성을 갖는다. 이는 용어 "극성 비양성자성"의 사용을 꺼리게하나, IUPAC는 예로서 아세토니트릴과 같이, 높은 유전 상수 및 높은 쌍극자 모멘트를 둘 다 갖는 용매를 기재한다. IUPAC의 기준에 부합하는 다른 용매는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP), 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 (MeCN) 및 디메틸술폭시드 (DMSO)를 포함한다.
무극성 또는 비-극성 비양성자성 용매는 통상적으로 낮은 유전 상수를 갖는다. 무극성 또는 비-극성 비양성자성 (유기) 용매의 일부 예는 헥산, 펜탄, 데칸 및 다른 알칸, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등이다.
본원에 사용된 용어 "당량"은 사용된 시약의 양을 논의할 때 "몰 당량"을 지칭한다. 예를 들어, 시약 B의 각각의 당량에 대해 시약 A의 1 당량은 반응에서 시약 B의 각각의 mol에 대해 시약 A 1 mol이 사용된다는 것을 의미한다. mol은 사용된 물질의 총 중량을 상기 물질의 분자량으로 나눈 값으로 정의되고, 중량은 둘 다 동일한 단위이다 (예를 들면, 그램).
본 발명의 화합물은 그의 화학 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 본원에 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화학 명칭이 상충되는 경우에, 화학 구조가 화합물의 정체를 결정한다.
치환기 Rn은 일반적으로 도입될 때 정의되고, 명세서 전반에 걸쳐 및 모든 독립항 및 종속항에서 그 정의를 유지한다.
실시양태
화학식 I의 화합물의 신규 제조 방법이 본원에 기재된다.
Figure 112019012050978-pct00005
일부 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 sGC 자극 또는 NO 및/또는 cGMP의 농도 증가로부터 이익을 얻는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 sGC 자극제이다. 다른 화학식 I의 화합물은, 다른 화학식 I의 화합물을 포함하는 다른 sGC 자극제의 합성에서 중간체로서 유용하다. 화학식 I의 화합물에 대해 하기 정의가 적용된다:
R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유하고;
R4는 할로겐 또는 -NR6R7이고;
각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 또는 0-3개 경우의 R8로 치환된 C1-6 알킬이고;
R7은 수소 또는 0-3개 경우의 R8로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 R8은 -OH, C1-3 할로알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
한 측면에서, 하기 되시된 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 본원에 기재되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
i) 적절한 양의 적합한 촉매의 존재 하에, 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 출발 물질 (1)을 적절한 양의 옥살릴 클로라이드 또는 등가 시약과 반응시키고; 이어서 무수 또는 수성 조건 하에 물과 비양성자성 유기 용매의 적합한 혼합물 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 과량의 적합한 염기의 존재 하에, 적절한 양의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 출발 물질 (1)을 아미드화시켜 아미드 (2)를 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00006
여기서 R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리임;
ii) 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 에틸 프로피올레이트로 중간체 아미드 (2)를 알킬화시켜 β-엔아미노케토에스테르 (3)를 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00007
;
iii) 적합한 온도에서, 적합한 양성자성 용매 중에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, β-엔아미노케토에스테르 (3)를 적절한 양의 화학식 R2-CH2-NH-NH2의 히드라진 또는 그의 HCl 염과 축합시켜 피라졸 에스테르 중간체 (4)를 수득하는 단계; 여기서 R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유함
Figure 112019012050978-pct00008
;
iv) 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 적절한 양의 염화암모늄으로 피라졸 에스테르 중간체 (4)를 아민화시켜 아미딘 (5A)을 수득하거나, 또는 적합한 수성 무기 산으로 처리 후에, 아미딘 염 (5B)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00009
;
v) 적합한 온도에서, 적합한 양성자성 용매 중에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 아미딘 (5A) 또는 아미딘 염 (5B)을 적절한 양의 플루오로말로네이트와 축합시키고, 적절한 양의 적합한 무기 산으로 처리 후에, 디올 (6)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00010
;
vi) 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 포스포릴 클로라이드로 디올 (6)을 염소화시켜 디클로로피리미딘 (7)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00011
;
vii) 적절한 양성자성 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 소듐 메톡시드로 디클로로피리미딘 (7)을 모노-메톡실화시켜 메톡시피리미딘 (8)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00012
;
viii) 적절한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 메톡시피리미딘 (8)을 탈염소화시켜 플루오로메톡시피리미딘 (9)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00013
;
ix) 적합한 온도에서, 적절한 양성자성 용매 중에서, 플루오로메톡시피리미딘 (9)을 적절한 양의 수성 산과 반응시킴으로써 이를 탈메틸화시켜 알콜 (10)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00014
; 및
x) 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 포스포릴 클로라이드 및 임의로 적절한 양의 적합한 염기로 알콜 (10)을 염소화시켜 화학식 II의 클로로피리미딘을 수득하는 단계.
Figure 112019012050978-pct00015
또 다른 측면에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 합성을 위한 대안적 방법이 본원에 기재된다:
1) 적절한 양의 적합한 상 이동 촉매의 존재 하에, 비양성자성 및 양성자성 용매의 적합한 혼합물 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 수산화나트륨으로 디클로로피리미딘 (7)을 모노-히드록실화시켜 히드록시피리미딘 (8B)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00016
;
2) 적합한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 히드록시피리미딘 (8B)을 탈염소화시켜 플루오로히드록시피리미딘 (10)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00017
; 및
3) 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 포스포릴 클로라이드, 및 임의로 적절한 양의 적합한 염기로 플루오로히드록시피리미딘의 알콜 (10)을 염소화시켜 화학식 II의 클로로피리미딘을 수득하는 단계.
Figure 112019012050978-pct00018
화학식 8B의 화합물은 화학식 II의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
또 다른 측면에서, 적합한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 디클로로피리미딘 (7)을 직접 선택적으로 탈염소화시켜 화학식 II의 모노-클로로피리미딘을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 합성을 위한 대안적 1-단계 공정이 기재된다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 중간체 (1) 내지 (10) 및 (8B)에 대해, R1은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 비치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 추가 실시양태에서, R1은 이속사졸릴이다. 다른 실시양태에서, R1은 3-이속사졸릴이다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 중간체 (1) 내지 (10) 및 (8B)에 대해, R1은 비치환된 페닐 또는 3개 이하의 고리 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 피리딘 또는 피리미딘이다. 다른 실시양태에서, R1은 페닐이다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 중간체 (4) 내지 (10) 및 (8B) 및 화학식 R2-CH2-NH-NH2의 히드라진 또는 그의 상응하는 히드로클로라이드에 대해, R2는 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, R2는 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, R5는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, R5는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R2는 2-플루오로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, 각 경우의 R5는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, 각 경우의 R5는 플루오로이다.
또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 기재된다:
Figure 112019012050978-pct00019
화학식 III의 화합물을 제조하는 1-단계 공정은 적합한 온도에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 아민 (13)과 화학식 II의 클로로피리미딘을 커플링하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
Figure 112019012050978-pct00020
또 다른 측면에서, 하기 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법이 본원에 기재된다:
A) 적합한 온도에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 아민 (13)을 디클로로피리미딘 (7)과 커플링하여 화학식 VII의 중간체를 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00021
; 및
B) 적합한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 화학식 VII의 중간체를 탈염소화시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 및 화학식 II 및 화학식 VII의 중간체에 대해, R1은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 비치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 추가 실시양태에서, R1은 이속사졸릴이다. 다른 실시양태에서, R1은 3-이속사졸릴이다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 및 화학식 II 및 화학식 VII의 중간체에 대해, R1은 비치환된 페닐 또는 3개 이하의 고리 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R1은 피리미딘이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 피리딘이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 및 화학식 II 및 화학식 VII의 중간체에 대해, R2는 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, R2는 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, R5는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, R5는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R2는 2-플루오로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, 각 경우의 R5는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, 각 경우의 R5는 플루오로이다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 중간체 (13), 화학식 III의 화합물 및 화학식 VII의 중간체에서, R6은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 방법의 일부 실시양태에서, 중간체 (13), 화학식 III의 화합물 및 화학식 VII의 중간체에서, R6은 수소이다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 중간체 (13) 및 화학식 III의 화합물 및 화학식 VII의 중간체에서 R7은 C1-6 알킬이고; C1-6 알킬은 3개 이하의 경우의 R8로 치환된다. 다른 실시양태에서, R7은 3개 이하의 경우의 R8로 치환된 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, R7은 3개 경우의 R8로 치환된 에틸이다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 화학식 VII의 중간체 및 중간체 (13)에 대해, 1개 경우의 R8은 -OH이다. 다른 실시양태에서, 1개 경우의 R8은 -OH이고, 다른 2개 경우는 독립적으로 C1-3 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, 1개 경우의 R8은 -OH이고 다른 2개 경우는 트리플루오로메틸이다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 중간체 (13), 화학식 VII의 중간체 및 화학식 III의 화합물에서 R7은 에틸이고; 에틸은 3개 경우의 R8로 치환되고; 3개 경우의 R8 중 1개는 -OH이다. 다른 실시양태에서, R7은 3개 경우의 R8로 치환된 에틸이고; 1개 경우의 R8은 -OH이고, 다른 2개 경우의 R8은 독립적으로 C1-3 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 1개 경우의 R8은 -OH이고, 다른 2개 경우의 R8은 트리플루오로메틸이다.
또 다른 측면에서, 하기 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법이 본원에 기재된다:
i) 적절한 양의 적합한 촉매의 존재 하에, 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 출발 물질 (1')을 적절한 양의 옥살릴 클로라이드 또는 등가 시약과 반응시키고; 이어서 물과 비양성자성 유기 용매의 적합한 혼합물 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 과량의 적합한 염기의 존재 하에, 적절한 양의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 출발 물질 (1')을 아미드화시켜 아미드 (2')를 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00022
;
ii) 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 에틸 프로피올레이트로 중간체 아미드 (2')를 알킬화시켜 β-엔아미노케토에스테르 (3')를 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00023
;
iii) 적합한 온도에서, 적합한 양성자성 용매 중에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, β-엔아미노케토에스테르 (3')를 적절한 양의 화학식 NH2NH-CH2-(2-플루오로페닐)의 히드라진, 또는 그의 HCl 염과 축합시켜 피라졸 에스테르 중간체 (4')를 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00024
;
iv) 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 적절한 양의 염화암모늄으로 피라졸 에스테르 중간체 (4')를 아민화시켜 아미딘 (5'A)을 수득하거나, 또는 적합한 수성 무기 산으로 처리 후에 아미딘 염 (5'B)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00025
;
v) 적합한 온도에서, 적합한 양성자성 용매 중에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 아미딘 (5'A) 또는 아미딘 염 (5'B)과 적절한 양의 플루오로말로네이트를 축합하여, 적절한 양의 적합한 무기 산으로 처리 후에 디올 (6')을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00026
;
vi) 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 포스포릴 클로라이드로 디올 (6')을 염소화시켜 디클로로피리미딘 (7')을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00027
;
vii) 적절한 양성자성 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 소듐 메톡시드로 디클로로피리미딘 (7')을 모노-메톡실화시켜 메톡시피리미딘 (8')을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00028
;
viii) 적절한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 메톡시피리미딘 (8')을 탈염소화시켜 플루오로메톡시피리미딘 (9')을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00029
;
ix) 적합한 온도에서, 적절한 양성자성 용매 중에서, 플루오로메톡시피리미딘 (9')을 적절한 양의 수성 산과 반응시킴으로써 이를 탈메틸화시켜 알콜 (10')을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00030
; 및
x) 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 포스포릴 클로라이드, 및 임의로 적절한 양의 적합한 염기로 알콜 (10')을 염소화시켜 화학식 IV의 클로로피리미딘을 수득하는 단계.
Figure 112019012050978-pct00031
또 다른 측면에서, 하기 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 대안적 방법이 본원에 기재된다:
1) 적절한 양의 적합한 상 이동 촉매의 존재 하에, 비양성자성 및 양성자성 용매의 적합한 혼합물 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 수산화나트륨으로 디클로로피리미딘 (7')을 모노-히드록실화시켜 히드록시피리미딘 (8'B)을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00032
;
2) 적합한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 히드록시피리미딘 (8'B)을 탈염소화시켜 플루오로히드록시피리미딘 (10')을 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00033
; 및
3) 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 포스포릴 클로라이드 및 임의로 적절한 양의 적합한 염기로 알콜 (10')을 염소화시켜 화학식 IV의 클로로피리미딘을 수득하는 단계.
Figure 112019012050978-pct00034
또 다른 측면에서, 적합한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 디클로로피리미딘 (7')을 직접 선택적으로 탈염소화시켜 화학식 IV의 모노-클로로피리미딘을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 대안적 1-단계 공정이 본원에 기재된다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 i)의 경우:
옥살릴 클로라이드에 대해 적합한 등가 시약은, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDAC)이다.
옥살릴 클로라이드 또는 등가 시약의 적절한 양은 출발 물질 (1) 또는 출발 물질 (1')의 당량당 적어도 1 당량의 옥살릴 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 1 내지 약 3 당량이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 1 내지 약 2 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 1 내지 약 1.5 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 1.1 내지 약 1.3 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 1.1 당량 또는 약 1.2 당량이다.
적합한 비양성자성 유기 용매는, 예를 들어 톨루엔이다. 다른 적합한 용매는 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란이다.
적합한 촉매는 DMF이다.
DMF의 적절한 양은 촉매량 즉, 출발 물질 (1) 또는 출발 물질 (1')의 각 당량당 1 당량 미만의 DMF이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 0.01 내지 약 0.09 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 0.01 내지 약 0.07 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 0.02 내지 약 0.07 당량이다. 또 다른 실시양태에서 이는 약 0.04 내지 약 0.06 당량이다.
출발 물질 (1) 또는 출발 물질 (1')과 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드의 반응을 위한 적합한 온도는 약 45℃ 내지 약 60℃의 온도이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 45℃ 내지 약 50℃이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 50℃의 온도이다.
출발 물질 (1) 또는 출발 물질 (1')과 EDAC의 반응을 위한 적합한 온도는 약 -10℃ 내지 약 25℃의 온도이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -10℃ 내지 약 20℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -10℃ 내지 약 -5℃이다.
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 적절한 양은 출발 물질 (1) 또는 출발 물질 (1')의 각 당량당 적어도 1 당량의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드이다. 다른 실시양태에서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 적절한 양은 출발 물질 (1) 또는 출발 물질 (1')의 각 당량당 약 1 당량 내지 약 2 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1 당량 내지 약 1.5 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1 당량 내지 약 1.2 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.1 당량 내지 약 1.2 당량이다.
적합한 염기는 예를 들어 K2CO3 또는 NaOH이다. 다른 적합한 무기 염기는 예를 들어 NaHCO3, KHCO3, Et3N 또는 휘니그 염기이다.
상기 적합한 염기의 적절한 과량은 사용된 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 당량당 적어도 1.1 당량의 염기이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 당량당 약 1.1 내지 약 5 당량의 염기이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 당량당 약 1.2 내지 약 5 당량의 염기이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 2 당량 내지 약 3 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 2 내지 약 4 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.2 당량 내지 약 3 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.2 당량 내지 약 3 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.5 당량 내지 약 3 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.2 당량 내지 약 4 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 1.5 내지 약 4 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.2 당량 내지 약 2 당량이다.
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 적합한 염기의 반응을 위한 적합한 온도는 약 -10℃ 내지 약 25℃의 온도이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -10℃ 내지 약 20℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -10℃ 내지 약 -5℃이다.
물/비양성자성 용매 혼합물을 위한 적합한 용매는 예를 들어 디클로로메탄 (DCM)이다. 다른 적합한 용매는 예를 들어 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 ii)의 경우:
에틸 프로피올레이트의 적절한 양은 중간체 (2) 또는 중간체 (2')의 당량당 적어도 1 당량의 에틸 프로피올레이트이다. 일부 실시양태에서, 에틸 프로피올레이트의 적절한 양은 약 1 내지 약 2 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1 내지 약 1.8 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1 내지 약 1.6 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 1.1 내지 약 1.5 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 약 1.1 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 1.5 당량이다.
적합한 비양성자성 유기 용매는 무수 유기 용매이다. 예를 들어, 적합한 용매는 무수 테트라히드로푸란 (THF)이다. 이 단계의 다른 적합한 용매는 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 및 톨루엔이다.
적합한 온도는 약 -75℃ 내지 약 -30℃의 온도이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -70℃ 내지 약 -50℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -65℃ 내지 약 -50℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -65℃ 내지 약 -55℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -70℃ 내지 약 -60℃이다.
적합한 염기는 예를 들어 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS)이다. 다른 적합한 염기는 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드이다.
적합한 염기의 적절한 양은 중간체 (2) 또는 중간체 (2')의 각 당량당 약 1 당량 내지 약 1.65 당량이다. 일부 실시양태에서, 이는 약 1 당량 내지 약 1.5 당량이다. 일부 실시양태에서, 이는 약 1 당량 내지 약 1.3 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.1 당량 내지 약 1.65 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.1 당량 내지 약 1.5 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 1.1 당량 내지 약 1.4 당량이다. 또 다른 실시양태에서 이는 1.1 당량 내지 약 1.3 당량이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 iii)의 경우:
히드라진의 적절한 양은 중간체 (3) 또는 중간체 (3')의 각 당량당 적어도 1 당량의 히드라진이다. 일부 실시양태에서, 히드라진의 적절한 양은 약 1 당량 내지 약 2 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1 당량 내지 약 1.5 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 1 당량 내지 약 1.3 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 1.1 당량 내지 약 1.4 당량이다. 또 다른 실시양태에서 이는 1.1 당량 내지 약 1.3 당량이다.
임의적인 적합한 염기는 예를 들어 탄산칼륨 (K2CO3)이다. 이 단계의 다른 임의적인 적합한 유기 염기는 예를 들어 아세트산나트륨 (NaOAc), 탄산나트륨 (Na2CO3), 탄산수소나트륨 (NaHCO3) 및 중탄산칼륨 (KHCO3)이다.
히드라진의 히드로클로라이드 형태가 사용될 때, 적합한 염기의 적절한 양은 히드라진 히드로클로라이드로부터의 산을 중화할 양이다. 예를 들어, 히드라진 히드로클로라이드의 각 당량당 약 0.5 내지 약 1.1 당량의 염기이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 0.5 내지 약 0.9 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 0.65 당량이다.
적합한 양성자성 용매는 예를 들어 무수 에탄올 또는 이소프로판올이다. 이 단계에 사용될 수 있는 다른 용매는, 예를 들어 디클로로메탄, 이소프로판올 및 메탄올이다.
적합한 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 이는 약 0℃ 내지 약 25℃이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 0℃ 내지 약 15℃이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 0℃ 내지 약 10℃이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 10℃ 내지 약 25℃이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 iv)의 경우:
염화암모늄의 적절한 양은 중간체 (4) 또는 중간체 (4')의 각 당량에 대해 약 2.5 내지 약 6 당량의 염화암모늄이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 2.5 내지 약 5.5 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 3.5 내지 약 4 당량이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 3.8 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 3.5 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 4.5 당량 내지 5.0 당량이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 4.8 당량이다.
트리메틸알루미늄의 적절한 양은 중간체 (4) 또는 중간체 (4')의 각 당량에 대해 약 2.5 내지 약 5.5 당량의 트리메틸알루미늄이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 3.5 내지 약 5.5 당량이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 3.5 내지 약 4.5 당량이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 3.5 내지 약 4 당량이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 3.5 당량이다.
적합한 비양성자성 유기 용매는 예를 들어 톨루엔이다. 다른 적합한 용매는 예를 들어 크실렌이다.
톨루엔에 대한 적합한 온도는 약 60℃ 내지 약 115℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 70℃ 내지 약 110℃이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 70℃ 내지 약 110℃이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 80℃ 내지 약 110℃이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 90℃ 내지 약 110℃이다.
크실렌에 대한 적합한 온도는 약 70℃ 내지 약 130℃이다.
적합한 수성 무기 산은 진한 HCl, 예를 들어 3 N HCl 또는 37 중량% HCl이다. 중간체 (4) 또는 중간체 (4')의 침전을 유도하는데 사용될 수 있는 다른 적합한 무기 산은 예를 들어 H2SO4이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 v)의 경우:
플루오로말로네이트의 적절한 양은 중간체 (5A) 또는 (5B) 또는 중간체 (5'A) 또는 (5'B)의 각 당량당 적어도 1 당량의 플루오로말로네이트이다. 일부 실시양태에서, 이는 약 1 당량 내지 약 2 당량의 플루오로말로네이트이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 1.2 당량 내지 약 2 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 1.3 내지 약 1.9 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 1.4 내지 1.6 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.7 내지 1.9 당량이다.
적합한 염기는 예를 들어 소듐 메톡시드 (NaOMe)이다. 전형적으로, NaOMe는 MeOH 중 용액으로서 첨가된다. 예를 들면, MeOH 중 23 wt% 용액이 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, MeOH 중 30 wt% 용액이 사용될 수 있다. 대안적으로, MeOH 중 5.4 M 용액이 사용될 수 있다. 이 단계에 사용될 수 있는 다른 염기는 EtONa를 포함한다.
적합한 염기의 적절한 양은 중간체 (5A) 또는 (5B) 또는 중간체 (5'A) 또는 (5'B)의 양에 대해 과량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 중간체 (5A) 또는 (5B) 또는 중간체 (5'A) 또는 (5'B)의 각 당량당 약 3 내지 약 10 당량의 NaOMe이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 3 내지 약 6 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 3 내지 약 5 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 4 내지 약 5 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 4.5 당량이다.
적합한 양성자성 용매는 예를 들어 MeOH이다. 이 단계에 사용될 수 있는 다른 적합한 용매는 EtOH를 포함한다.
적합한 온도는 약 10℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 15℃ 내지 약 35℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 15℃ 내지 약 30℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 20℃ 내지 약 35℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다.
적합한 무기 산은 예를 들어 1.5 N HCl이다. 이 단계에 사용될 수 있는 다른 적합한 무기 산은 황산을 포함한다.
무기 산의 적절한 양은 사용된 적합한 염기의 양에 대해 적어도 과량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 사용된 염기 (예를 들면, NaOMe)의 각 당량당 적어도 1 당량의 무기 산이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 염기의 각 당량당 약 1.1 당량의 무기 산이다. 일부 실시양태에서, 무기 산의 적절한 양은 중간체 (5B) 또는 중간체 (5'B)의 각 당량당 약 4.5 내지 약 5.5 당량의 무기 산이다. 다른 실시양태에서, 무기 산의 적절한 양은 약 4.7 내지 약 5.0 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 4.9 당량이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 vi)의 경우:
POCl3의 적절한 양은 사용된 중간체 (6) 또는 중간체 (6')의 각 당량당 적어도 2 당량의 POCl3이다. 일부 실시양태에서, POCl3의 적절한 양은 적어도 4 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 적어도 5 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양은 중간체 (6) 또는 중간체 (6')의 각 당량당 약 6 당량의 POCl3이다.
적합한 온도는 약 60℃ 내지 약 90℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 65℃ 내지 약 90℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 70℃ 내지 약 90℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 75℃ 내지 약 90℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다.
적합한 비양성자성 유기 용매는 예를 들어 아세토니트릴 (CNMe)이다. 반응은 또한 어떤 용매도 존재하지 않는 경우에, 순수한 POCl3 중에서 수행될 수 있다.
적합한 임의적인 염기는 예를 들어 N,N-디메틸아닐린이다. 반응은 또한 어떤 염기도 존재하지 않는 경우에 수행된다.
적합한 염기의 적절한 양은 사용된 중간체 (6) 또는 중간체 (6')의 각 당량당 약 0.2 내지 약 2 당량의 염기이다. 일부 실시양태에서, 염기의 적절한 양은 약 1.5 내지 약 1.8 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 0.8 당량 내지 약 1.2 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 1 당량이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 vii)의 경우:
소듐 메톡시드 (NaOMe)의 적절한 양은 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 각 당량당 약 1 당량의 NaOMe이다. 일부 실시양태에서, NaOMe의 적절한 양은 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 각 당량당 약간 과량의 NaOMe이다. 일부 실시양태에서, NaOMe의 적절한 양은 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 각 당량당 1.1 내지 1.3 당량이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 1.2 당량이다.
적합한 온도는 약 15℃ 내지 약 30℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 15℃ 내지 약 28℃이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 20℃ 내지 약 28℃이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 23℃ 내지 약 27℃이다.
적합한 양성자성 용매는 예를 들어 메탄올 (MeOH)이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 viii)의 경우:
적합한 전달 수소화 시약은 HCOOH이다. HCOOH는 유기/무기 염기 예컨대 Et3N, NaOH, NaHCO3 등의 존재 하에 가장 흔히 사용된다. 또한, HCOONH4, HCOONa, HCOOK, 이소프로판올, 트리에틸실란 및 시클로헥사디엔이 사용될 수 있다.
적합한 금속 촉매는 활성탄 상 팔라듐, 예를 들어 활성탄 상 10% Pd이다.
적합한 금속 촉매의 적절한 양은 촉매량 즉, 중간체 (8) 또는 중간체 (8')의 당량당 1 당량 미만의 Pd이다. 일부 실시양태에서, 적합한 금속 촉매의 적절한 양은 중간체 (8) 또는 중간체 (8')의 당량당 0.01 내지 0.03 당량의 Pd이다. 다른 실시양태에서, 적합한 금속 촉매의 적절한 양은 중간체 (8) 또는 중간체 (8')의 당량당 0.01 내지 0.025 당량의 Pd이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 금속 촉매의 적절한 양은 중간체 (8) 또는 중간체 (8')의 당량당 0.015 내지 0.025 당량의 Pd이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 금속 촉매의 적절한 양은 중간체 (8) 또는 중간체 (8')의 당량당 0.01 내지 0.02 당량의 Pd이다.
적합한 염기는 트리에틸아민 (Et3N)이다. 사용될 수 있는 다른 적합한 염기는 예를 들어 휘니그 염기, NaHCO3, KHCO3 및 아세트산나트륨이다.
적합한 염기의 적절한 양은 중간체 (8) 또는 중간체 (8')의 각 당량당 적어도 1 당량의 염기이다. 일부 실시양태에서, 염기의 적합한 양은 적어도 1.5 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.6 당량이다.
적합한 온도는 약 35℃ 내지 약 60℃이다. 적합한 온도는 약 35℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 40℃ 내지 약 50℃이다.
적합한 유기 용매는 예를 들어 THF이다. 사용될 수 있는 다른 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 ix)의 경우:
적합한 수성 산은 HCl이다. 사용될 수 있는 다른 산은 예를 들어 메틸술폰산 (MeSO3H) 또는 HBr을 포함한다.
산의 적절한 양은 약 3 내지 약 6 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 4 내지 약 6 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 4.5 당량 내지 약 6 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 4.90 당량 내지 약 5 당량이다. HCl은, 예를 들어, 진한 HCl (예를 들면, 37 wt% HCl) 형태로 제공될 수 있다.
적합한 양성자성 용매는 예를 들어 MeOH이다. 다른 적합한 양성자성 용매는 EtOH 및 iPrOH이다.
적합한 온도는 약 50℃ 내지 약 70℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 60℃ 내지 약 65℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 62℃ 내지 약 65℃이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 x)의 경우:
POCl3의 적절한 양은 사용된 중간체 (10) 또는 중간체 (10')의 각 당량당 적어도 2 당량의 POCl3이다. 일부 실시양태에서, POCl3의 적절한 양은 적어도 4 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 적어도 3 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 적어도 2 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 적어도 1 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양은 중간체 (10) 또는 중간체 (10')의 각 당량당 약 1 내지 약 4 당량의 POCl3이다.
적합한 온도는 약 50℃ 내지 약 90℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 60℃ 내지 약 90℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 65℃ 내지 약 90℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 70℃ 내지 약 90℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 75℃ 내지 약 90℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 75℃ 내지 약 85℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 75℃ 내지 약 80℃이다.
적합한 비양성자성 용매는 예를 들어 아세토니트릴 (CNMe)이다. 반응은 또한 어떤 용매도 존재하지 않는 경우에, 순수한 POCl3 중에서 수행될 수 있다.
적합한 임의적인 염기는 예를 들어 N,N-디메틸아닐린이다. 반응은 또한 염기의 부재 하에 수행된다.
적합한 염기의 적절한 양은 사용된 중간체 (10) 또는 중간체 (10')의 각 당량당 약 0.2 내지 약 2 당량의 염기이다. 일부 실시양태에서, 염기의 적절한 양은 약 1.3 내지 약 1.6 당량이다. 일부 실시양태에서, 염기의 적절한 양은 약 1.2 내지 약 1.8 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1 당량이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 1)의 경우:
수산화나트륨 (NaOH)의 적절한 양은 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 각 당량당 약 2 내지 약 2.5 당량의 NaOH이다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 2.2 당량이다.
적합한 온도는 약 45℃ 내지 약 70℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 50℃ 내지 약 65℃이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 55℃ 내지 약 60℃이다.
적합한 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 히드록시드이다. 사용될 수 있는 다른 적합한 상 이동 촉매는 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 메틸트리카프릴암모늄 클로라이드, 메틸트리부틸암모늄 클로라이드 및 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드를 포함한다
적합한 상 이동 촉매의 적절한 양은 촉매량 즉, 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 당량당 1 당량 미만의 상 이동 촉매이다. 일부 실시양태에서, 촉매량은 약 0.1 내지 약 0.5 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 0.1 내지 약 2.5 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 0.1 내지 약 0.15 당량이다.
적합한 양성자성 용매는 예를 들어 물이다. 적합한 비양성자성 용매는, 예를 들어 테트라히드로푸란이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 2)의 경우:
적합한 전달 수소화 시약은 HCOOH이다. HCOOH는 유기/무기 염기 예컨대 Et3N, NaOH, NaHCO3 등의 존재 하에 가장 흔히 사용되었다. HCOONH4, HCOONa, HCOOK, 이소프로판올, 트리에틸실란 및 시클로헥사디엔이 또한 사용될 수 있다.
적합한 금속 촉매는 활성탄 상 팔라듐, 예를 들어 활성탄 상 10% Pd이다.
적합한 금속 촉매의 적절한 양은 촉매량 즉, 중간체 (8B) 또는 중간체 (8'B)의 당량당 1 당량 미만의 Pd이다. 일부 실시양태에서, 적합한 금속 촉매의 적절한 양은 중간체 (8B) 또는 중간체 (8'B)의 당량당 0.01 내지 0.02 당량의 Pd이다.
적합한 염기는 트리에틸아민 (Et3N)이다. 사용될 수 있는 다른 적합한 염기는 예를 들어 휘니그 염기, NaHCO3, KHCO3 및 아세트산나트륨이다.
적합한 염기의 적절한 양은 중간체 (8B) 또는 중간체 (8'B)의 각 당량당 적어도 1 당량의 염기이다. 일부 실시양태에서, 염기의 적합한 양은 적어도 1.5 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.6 당량이다.
적합한 온도는 약 15℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 15℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 35℃ 내지 약 55℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 40℃ 내지 약 50℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 20℃ 내지 약 25℃이다.
적합한 유기 용매는 예를 들어 THF이다. 사용될 수 있는 다른 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 단계 3)의 경우:
POCl3의 적절한 양은 사용된 중간체 (10) 또는 중간체 (10')의 각 당량당 적어도 2 당량의 POCl3이다. 일부 실시양태에서, POCl3의 적절한 양은 적어도 4 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 적어도 3 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 적어도 2 당량이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 적어도 1 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양은 중간체 (10)의 또는 중간체 (10')의 각 당량당 POCl3 약 1 내지 약 4 당량이다.
적합한 온도는 약 50℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 65℃ 내지 약 80℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 75℃ 내지 약 80℃이다.
적합한 비양성자성 용매는 예를 들어 아세토니트릴 (CNMe)이다. 반응은 또한 어떤 용매도 존재하지 않는 경우에, 순수한 POCl3 중에서 수행될 수 있다.
적합한 임의적인 염기는 예를 들어 N,N-디메틸아닐린이다. 반응은 또한 염기의 부재 하에 수행된다.
적합한 염기의 적절한 양은 사용된 중간체 (10) 또는 중간체 (10')의 각 당량당 약 0.2 내지 약 2 당량의 염기이다. 일부 실시양태에서, 염기의 적절한 양은 약 1.3 내지 약 1.6 당량이다. 일부 실시양태에서, 염기의 적절한 양은 약 1.2 내지 약 1.8 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1 당량이다.
화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물의 합성을 위한 상기 1-단계 공정의 경우:
적합한 전달 수소화 시약은 HCOOH이다. HCOOH는 유기/무기 염기 예컨대 Et3N, NaOH, NaHCO3 등의 존재 하에 가장 흔히 사용되었다. HCOONH4, HCOONa, HCOOK, 이소프로판올, 트리에틸실란 및 시클로헥사디엔이 또한 사용될 수 있다.
적합한 금속 촉매는 활성탄 상 팔라듐, 예를 들어 활성탄 상 10% Pd이다.
적합한 금속 촉매의 적절한 양은 촉매량 즉, 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 당량당 1 당량 미만의 Pd이다. 일부 실시양태에서, 적합한 금속 촉매의 적절한 양은 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 당량당 0.01 내지 0.02 당량의 Pd이다.
적합한 염기는 트리에틸아민 (Et3N)이다. 사용될 수 있는 다른 적합한 염기는 예를 들어 휘니그 염기, NaHCO3, KHCO3 및 아세트산나트륨이다.
적합한 염기의 적절한 양은 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 각 당량당 적어도 1 당량의 염기이다. 일부 실시양태에서, 염기의 적합한 양은 적어도 1.5 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.6 당량이다.
적합한 온도는 약 35℃ 내지 약 60℃이다. 적합한 온도는 약 35℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 40℃ 내지 약 50℃이다.
적합한 유기 용매는 예를 들어 THF이다. 사용될 수 있는 다른 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 1-단계 공정이 본원에 기재된다.
Figure 112019012050978-pct00035
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 1-단계 공정은 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적절한 양의 아민 (13)을 화학식 IV의 클로로피리미딘과 커플링하여 화학식 V의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112019012050978-pct00036
또 다른 측면에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법이 본원에 기재된다:
A) 적합한 온도에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 아민 (13)을 디클로로피리미딘 (7')과 커플링하여 화학식 VIII의 중간체를 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00037
; 및
B) 적합한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 화학식 VIII의 중간체를 탈염소화시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 VIII의 화합물은 화학식 V의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 중간체 (13), 화학식 V의 화합물 및 화학식 VIII의 중간체의 R6은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 중간체 (13), 화학식 V의 화합물 및 화학식 VIII의 중간체의 R6은 수소이다.
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 중간체 (13), 화학식 V의 화합물 및 화학식 VIII의 중간체의 R7은 C1-6 알킬이고, C1-6 알킬은 3개 이하의 경우의 R8로 치환된다. 다른 실시양태에서, R7은 3개 이하의 경우의 R8로 치환된 C1-2 알킬이다. 다른 실시양태에서, R7은 3개 경우의 R8로 치환된 에틸이다.
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 중간체 (13), 화학식 V의 화합물 및 화학식 VIII의 중간체의 경우, 1개 경우의 R8은 -OH이다. 다른 실시양태에서, 1개 경우의 R8은 -OH이고, 다른 2개 경우는 독립적으로 C1-3 할로알킬로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 1개 경우의 R8은 -OH이고, 다른 2개 경우는 트리플루오로메틸이다.
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 중간체 (13), 화학식 VIII의 중간체 및 화학식 V의 화합물에서 R7은 에틸이고; 에틸은 3개 경우의 R8로 치환되고, 3개 경우의 R8 중 1개는 -OH이다. 다른 실시양태에서, R7은 3개 경우의 R8로 치환된 에틸이고, 1개 경우의 R8은 -OH이고, 다른 2개 경우의 R8은 독립적으로 C1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1개 경우의 R8은 -OH이고, 다른 2개 경우의 R8은 트리플루오로메틸이다.
또 다른 측면에서, 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 1-단계 공정이 본원에 기재된다.
Figure 112019012050978-pct00038
화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 1-단계 공정은 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적절한 양의 아민 (14)을 화학식 II의 클로로피리미딘과 커플링하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112019012050978-pct00039
또 다른 측면에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법이 본원에 기재된다:
A) 적합한 온도에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 아민 (14)을 디클로로피리미딘 (7)과 커플링하여 화학식 IX의 중간체를 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00040
; 및
B) 적합한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 화학식 IX의 중간체를 탈염소화시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 IX의 화합물은 화학식 VI의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
또 다른 측면에서, 화학식 VI의 화합물의 또 다른 제조 방법이 본원에 기재된다.
화학식 VI의 화합물을 제조하는 이러한 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서 옥시란 (12)을 적절한 양의 수산화암모늄으로 아미노화하여 아민 (14)를 수득하는 단계;
Figure 112019012050978-pct00041
; 및
b) 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 아민 (14)과 화학식 II의 클로로피리미딘을 커플링하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물 및 화학식 II 및 화학식 IX의 중간체에 대해, R1은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 비치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다. 추가 실시양태에서, R1은 이속사졸릴이다. 다른 실시양태에서, R1은 3-이속사졸릴이다.
화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물 및 화학식 II 및 화학식 IX의 중간체에 대해, R1은 비치환된 페닐 또는 3개 이하의 고리 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 페닐이다.
화학식 VI의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물 및 화학식 II 및 화학식 IX의 중간체에 대해, R2는 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시양태에서, R2는 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, R5는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, R5는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R2는 2-플루오로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, 각 경우의 R5는 독립적으로 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이고, 각 경우의 R5는 플루오로이다.
또 다른 측면에서, 화합물 I (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올)을 제조하는 1-단계 공정이 본원에 기재된다. 화합물 I은 하기 도시된 구조를 갖는다. 화합물 I는 전임상 모델에서 다수의 NO 관련 장애의 치료에 대해 효능이 증명된 sGC 자극제이다.
Figure 112019012050978-pct00042
한 실시양태에서, 화합물 I을 제조하는 1-단계 공정은 적합한 온도에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 아민 (14)을 화학식 IV의 클로로피리미딘과 커플링하여 화합물 I을 수득하는 것을 포함한다.
화학식 II의 중간체 또는 화학식 IV의 중간체를 아민 (13)과 반응시킴으로써, 또는 대안적으로 화학식 II의 중간체 또는 화학식 IV의 중간체를 아민 (14)와 반응시킴으로써, 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VI의 화합물 또는 화합물 I을 제조하는 상기 1-단계 공정의 경우:
아민 (13) 또는 아민 (14)의 적절한 양은 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물의 각 당량당 적어도 1 당량의 아민 (13) 또는 아민 (14)이다. 일부 실시양태에서, 아민 (13) 또는 아민 (14)의 과량이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아민 (13) 또는 아민 (14) 약 1 내지 약 5 당량의 양이 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 1 내지 약 4 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1 내지 약 3 당량이다.
적합한 임의적인 염기는 예를 들어 휘니그 염기이다. 다른 적합한 임의적인 염기는 예를 들어 Et3N, NaHCO3 및 KHCO3이다. 아민 (13) 또는 아민 (14)는 또한 그 자체가 염기로서 사용될 수 있다.
적합한 염기의 적절한 양은 화학식 II의 중간체 또는 화학식 IV의 중간체의 각 당량당 적어도 1 당량의 임의적인 염기이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 2 당량이다.
적합한 비양성자성 유기 용매는 디메틸술폭시드 (DMSO)이다. 다른 적합한 비양성자성 유기 용매는 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 및 tert-부탄올 (t-BuOH)이다.
적합한 온도는 약 100℃ 내지 약 135℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 120℃ 내지 약 130℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 125℃ 내지 약 130℃이다.
또 다른 측면에서, 하기 단계를 포함하는, 화합물 I을 제조하는 대안적 방법이 본원에 기재된다:
A) 적합한 온도에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 아민 (14)을 디클로로피리미딘 (7')과 커플링하여 화학식 X의 중간체를 수득하는 단계:
Figure 112019012050978-pct00043
; 및
B) 적합한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 화학식 X의 중간체를 탈염소화시켜 화합물 I을 수득하는 단계.
또 다른 측면에서, 화합물 I을 제조하는 또 다른 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서 옥시란 (12)을 적절한 양의 수산화암모늄으로 아미노화하여 아민 (14)를 수득하는 단계;
Figure 112019012050978-pct00044
; 및
b) 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적절한 양의 아민 (14)과 화학식 IV의 클로로피리미딘을 커플링하여 화합물 I을 수득하는 단계.
화학식 VI의 화합물 또는 화합물 I을 제조하기 위한 상기 방법의 단계 a)의 경우:
수산화암모늄의 적절한 양은 중간체 (12)의 각 당량당 적어도 3 당량의 수산화암모늄이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 3 내지 약 12 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 4 내지 약 10 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 6 당량 내지 약 12 당량이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 약 8 내지 약 10 당량이다. 일부 실시양태에서, 이는 약 10 당량이다.
적합한 비양성자성 유기 용매는 예를 들어 디알킬 에테르이다. 일부 실시양태에서, 에테르는 메틸 t-부틸 에테르이다. 사용될 수 있는 다른 에테르는 예를 들어 디이소프로필 에테르를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 비양성자성 유기 용매는 예를 들어 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트이다.
적합한 온도는 약 15℃ 내지 약 35℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 23℃ 내지 약 28℃이다.
화학식 VI의 화합물 또는 화합물 I을 제조하기 위한 상기 방법의 단계 b)의 경우:
아민 (14)의 적절한 양은 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 각 당량당 적어도 1 당량의 아민 (14)이다. 일부 실시양태에서, 과량의 아민 (14)이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 1 내지 약 5 당량 양의 아민 (14)이 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 1 내지 약 4 당량이다. 다른 실시양태에서, 약 1 내지 약 3 당량이다.
적합한 임의적인 염기는 예를 들어 휘니그 염기이다. 다른 적합한 임의적인 염기는, 예를 들어 Et3N, NaHCO3 및 KHCO3이다. 아민 (14) 그 자체가 염기로서 사용될 수 있다.
적합한 염기의 적절한 양은 화학식 II의 중간체 또는 화학식 IV의 중간체의 각 당량당 적어도 1 당량의 임의적인 염기이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 2 당량이다.
적합한 비양성자성 유기 용매는 디메틸술폭시드 (DMSO)이다. 다른 적합한 비양성자성 유기 용매는 예를 들어 DMF, DMA 및 t-BuOH이다.
적합한 온도는 약 100℃ 내지 약 135℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 120℃ 내지 약 130℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 125℃ 내지 약 130℃이다.
화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VI의 화합물 또는 화합물 I를 제조하기 위한 상기 방법의 단계 A)의 경우:
아민 (13) 또는 아민 (14)의 적절한 양은 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 각 당량당 적어도 1 당량의 아민 (13) 또는 아민 (14)이다. 일부 실시양태에서, 과량의 아민 (13) 또는 아민 (14)이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 1 내지 약 3 당량의 양의 아민 (13) 또는 아민 (14)이 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 적절한 양은 약 1 내지 약 2.9 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1 내지 약 2.7 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 2.6 당량이다.
적합한 임의적인 염기는 예를 들어 휘니그 염기이다. 다른 적합한 임의적인 염기는 예를 들어 Et3N, NaHCO3 및 KHCO3이다. 과량으로 사용되는 경우에, 아민 (13) 또는 아민 (14) 그 자체는 또한 염기로서 사용될 수 있다.
적합한 염기의 적절한 양은 중간체 (7) 또는 중간체 (7')의 각 당량당 적어도 1 당량의 임의적인 염기이다. 일부 실시양태에서, 적절한 양은 약 2 당량이다.
적합한 비양성자성 유기 용매는 디메틸술폭시드 (DMSO)이다. 다른 적합한 비양성자성 유기 용매는 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 및 tert-부탄올 (t-BuOH)이다.
적합한 온도는 약 50℃ 내지 약 90℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 75℃ 내지 약 90℃이다. 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 55℃ 내지 약 85℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 75℃ 내지 약 85℃이다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 온도는 약 50℃ 내지 약 70℃이다.
화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VI의 화합물 또는 화합물 I을 제조하기 위한 상기 방법의 단계 B)의 경우:
적합한 전달 수소화 시약은 HCOOH이다. HCOOH는 유기/무기 염기 예컨대 Et3N, NaOH, NaHCO3 등의 존재 하에 가장 통상적으로 사용된다. HCOONH4, HCOONa, HCOOK, 이소프로판올, 트리에틸실란 및 시클로헥사디엔이 또한 사용될 수 있다.
적합한 금속 촉매는 활성탄 상 팔라듐, 예를 들어 활성탄 상 10% Pd이다.
적합한 금속 촉매의 적절한 양은 촉매량, 즉, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 중간체의 각 당량당 1 당량 미만의 Pd이다. 일부 실시양태에서, 적합한 금속 촉매의 적절한 양은 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 중간체의 각 당량당 0.01 내지 0.02 당량의 Pd이다.
적합한 염기는 트리에틸아민 (Et3N)이다. 사용될 수 있는 다른 적합한 염기는 예를 들어 휘니그 염기, NaHCO3, KHCO3 및 아세트산나트륨이다.
적합한 염기의 적절한 양은 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 중간체의 각 당량당 적어도 1 당량의 염기이다. 일부 실시양태에서, 염기의 적합한 양은 적어도 1.5 당량이다. 다른 실시양태에서, 이는 약 1.6 당량이다.
적합한 온도는 약 35℃ 내지 약 60℃이다. 적합한 온도는 약 35℃ 내지 약 55℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 40℃ 내지 약 50℃이다.
적합한 유기 용매는 예를 들어 THF이다. 사용될 수 있는 다른 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-메틸-테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물이다.
본원에 기재된 방법은 높은 수율 및 순도로 화학식 I의 sGC 자극제 및 중간체의 제조를 가능하게 하는 이점을 갖는다. 본 발명은, 대규모 제조를 위해 용이하게 규모가 확대되는 쉬운 반응 조건의 추가적 이점을 갖는다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 화학식 V의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 I (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올)이다.
화학식 II 및 화학식 IV의 화합물의 대안적 제조 방법은 이전에 US8748442B2, WO2013101830 및 WO2014144100에 기재된 바 있다.
이들 공개에서, 예로서 중간체 (4')을 사용한 하기 도시된 반응식 1에 따라 중간체 (4) 및 (4')의 합성을 수행하였다.
Figure 112019012050978-pct00045
반응식 1
반응식 1에 따라, 중간체 (4) 및 (4')의 합성은 2 단계로 수행될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (4')의 경우, 제1 단계는 케톤 (19)과 디에틸옥살레이트의 반응으로 중간체 (20)를 수득하는 것을 포함한다. 제2 단계에서, 중간체 (20)는 적합하게 치환된 히드라진 또는 그의 상응하는 히드로클로라이드 염과 반응한다. 화합물 (4')의 특정한 경우에서, 히드라진은 화학식 NH2NH-CH2-(2-플루오로페닐)인 것이다.
하기 도시된, 화합물 (4')에 대해 예시된 반응식 2에 따라 수행된 바와 같은 화합물 (4) 및 (4')의 제조가 본원에 기재된다.
Figure 112019012050978-pct00046
반응식 2
반응식 2에 따른 중간체 (4) 또는 (4')의 제조는 반응식 1에 따른 그의 제조와 비교하여 여러 이점을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 반응식 2에 따른 합성은 반응식 1에 따른 합성과 비교하여 1개의 추가 단계를 도입하지만, 반응식 2에 따른 합성은 대규모 제조를 위한 규모 확대에 보다 적용가능하여, 전체적으로 보다 높은 수율 및 보다 높은 순도로 이어진다. 반응식 2는 단계 i)에서 출발 물질로 화합물 (1')을 사용한다. 이 출발 물질은 실온에 고체이고, 상업적 공급원으로부터 저렴하게 입수가능하다. 반응식 1에서 출발 물질로서 사용되는 화합물 (19)는 액체이고, 이는 대규모 작업에서 취급하기 더 어렵다. 화합물 (19)는 또한 상업적 공급원으로부터의 화합물 (1')보다 실질적으로 더 고가이다.
반응식 2에 따른 합성의 또 다른 이점은 단계 ii)에서 생성된 중간체 (3')이 재결정되어 높은 순도로 수득될 수 있다는 것이다. 반응식 1의 중간체 (20)은 반응의 제2 단계에서 추가의 정제 없이 사용되어, 덜 순수한 최종 생성물 및 더 복잡한 정제 과정을 초래한다. 또한, 반응식 1에 따른 합성의 화합물 (4) 또는 화합물 (4')의 제조의 제2 단계는 목적하는 위치이성질체 (4) 또는 (4')에 대해 위치선택성 정도가 매우 낮게 일어나고, 이는 상기 반응식에 도시되어 있다. 구조 (4B) 및 (4'B)의 덜 바람직한 위치이성질체가 하기 도시된다. 반응식 1에 따른 합성 동안 관찰된 낮은 위치선택성은 목적하는 이성질체의 전체 수율의 손실을 가질뿐만 아니라, 순수한 바람직한 이성질체를 단리하기 위해 길고 덜 효율적인 정제 과정을 필요로 한다.
Figure 112019012050978-pct00047
공개 US8748442B2, WO2013101830 및 WO2014144100에서, 하기 화학식 IV의 최종 화합물에 대해 예시된 바와 같이, 중간체 아미딘 (5A) 또는 (5A') 또는 중간체 아미딘 염 (5B) 또는 (5'B)로부터 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물의 제조는, 반응식 3에 따라 중간체 (10')의 형성을 통해 수행되었다.
Figure 112019012050978-pct00048
반응식 3
상응하는 아미딘 (5A) 또는 (5A') 또는 아미딘 염 (5B) 또는 (5B')으로부터의 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물의 여러 대안적인 프로세스 중 하나에 의한 제조가 본원에 기재된다. 이들은 하기 반응식 4에서 화학식 IV의 최종 화합물을 위해 설명된다.
Figure 112019012050978-pct00049
반응식 4
반응식 4에 따른 화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물의 제조는 반응식 3에 따른 그의 제조와 비교하여 여러 이점을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 반응식 3에 요약된 방법은 매우 짧지만, 이는 반응식 4와 같이 대규모 제조를 위한 규모 확대에는 적용가능하지 않다. 중간체 (10) 또는 (10')의 제조를 위한, 비-대칭 시약 (25) 및 (26) 또는 비슷한 시약의 사용은 다수의 불순물의 형성을 야기한다. 이들 불순물은 최종 생성물 내로 이어지는 것을 회피하기 위해 후속 단계가 수행되기 전에 분리될 필요가 있다. 이는 길고 복잡한 정제와 낮은 수율을 수반한다.
제1 단계로서 대칭 시약 (27)의 반응을 이용한 반응식 4에서 요약된 방법은 대칭 중간체 (6) 또는 (6')를 높은 순도 및 수율로 제공한다는 이점을 갖는다. 이어서, 이 중간체는 여러 대안적 방법에 의해 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다: 단계 vi) 내지 x)의 5-단계 공정을 통하여; 직접 최종 생성물로 1-단계 공정을 통하여 또는 단계 vi) 및 1) 내지 3)의 4-단계를 통하여. 모든 경우에서, 각각의 결과적인 단계는 수율이 높고, 중간체는 크로마토그래피의 사용은 회피하면서, 간단한 침전 또는 결정화 후에 높은 순도 및 수율로 단리된다. 따라서 전체적인 방법은 고도로 효율적이고 대규모 제조를 위한 규모 확대에 적용가능하다.
또한, 중간체 (6) 및 (6')으로부터 생성된 중간체 (7) 또는 중간체 (7')를 사용한 화학식 III, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물 또는 화합물 I의 신규 제조 방법이 본원에 기재된다. 방법은 하기 반응식 5에 요약된다. 방법은 하기 화학식 V의 화합물의 제조에 대해 예시된다. 유사한 방법이 화학식 III 및 VI의 화합물, 뿐만 아니라 화합물 I의 제조에 사용될 것이다.
Figure 112019012050978-pct00050
반응식 5
이 방법은 대칭 중간체 (7) 또는 (7')을 출발 물질로 사용한다는 점에서 화학식 III, 화학식 V, 화학식 VI의 화합물 및 화합물 I을 생성하기 위한 대안적 방법보다 유리하다. 상기 기재된 바와 같은, 대칭 중간체 (6) 및 (6')으로부터 생성된 이 대칭 중간체로 출발하는 것은 후속 단계의 전체적인 높은 수율 및 순도를 유도한다. 2개의 높은 수율 단계로 최종 화학식 V 아민을 수득한다. 전체적인 방법은 대규모 제조를 위한 규모 확대에 적용가능하다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하는 목적을 위한 것이며 본 발명을 제한하도록 의도된 것은 아니다. 본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 복수 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하다(comprise)"(및 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 포함하다의 임의의 형태), "갖는다(have)"(및 "갖다(has)" 및 "갖는(having)"과 같은 갖는다의 임의의 형태), "포함하다(include)"(및 "포함한다(includes)" 및 "포함하는(including)"과 같은 포함하다의 임의의 형태), 및 "함유하다(contain)"(및 "함유한다(contains)" 및 "함유하는(containing)"과 같은 함유하다의 임의의 형태) 및 그의 임의의 문법적 변형은 개방형 연결 동사(open-ended linking verb)이다. 하나 이상의 단계 또는 요소를 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는" 방법 또는 장치는 그러한 하나 이상의 단계 또는 요소를 보유하고, 그러한 하나 이상의 단계 또는 요소만을 보유하는 것으로 제한되지 않는다. 마찬가지로, 하나 이상의 특징부를 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는" 방법의 단계 또는 장치의 요소는 이러한 하나 이상의 특징부를 보유하고, 그러한 하나 이상의 특징부만을 보유하는 것으로 제한되지 않는다. 특정한 방식으로 구성된 장치 또는 구조체는 적어도 그 방식으로 구성되나, 열거되지 않은 방식으로 또한 구성될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "포함하는", "갖는", "포함하는", "함유하는" 및 다른 문법적 그의 변형은 용어 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진"을 포괄한다.
본원에 사용된 어구 "본질적으로 이루어진" 또는 그의 문법적 변형은 일정한 특색, 정수, 단계 또는 성분을 명시하기 위한 것으로 다루어지되, 그의 추가의 특색, 정수, 단계, 성분이 본 발명의 조성물, 장치 또는 방법의 기본적이고 신규한 특성을 물질적으로 변경하지 않는 경우에만 하나 이상의 그의 추가의 특색, 정수, 단계, 성분 또는 군을 추가를 배제하지 않는다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개는 각각의 개별 공개가 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 충분히 설명된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다.
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 참조로 포함된 대상은 임의의 청구범위 한정에 대해 대안으로 간주되지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 하나 이상의 범위가 언급될 경우, 각각의 범위는 정보를 제공하기 위한 속기에 의한 형식이도록 의도되며, 여기서 범위는 본원에 동일한 것이 완전하게 제시된 것처럼 범위 내의 각각 불연속점을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 여러 측면 및 실시양태가 본원에 기재 및 도시되었으나, 대안적 측면 및 실시양태는 동일한 목적을 달성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 본 개시내용 및 첨부된 청구범위는 모든 이러한 추가의 대안적 측면 및 실시양태를 본 발명의 범주 및 진정한 취지 내에 포괄하도록 의도된다.
실시예
하기 제조 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 하기 위해 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
방법
HPLC 분석
장비:
A. HPLC 분석은 펌프, 켐스테이션 UV선 VWD 또는 DAD 검출기, 자가 주사기 및 칼럼 가열기로 이루어진 애질런트 1100/1200 시리즈 HPLC 시스템 또는 등가물을 사용하여 수행하였다. 켐스테이션 소프트웨어를 GX270 또는 등가물 상에 설치하였다. 칼럼은 할로 C18 150 x 4.6 mm였다.
B. 칼럼: 할로 C18 150 x 4.6 mm 2.7 마이크로미터 또는 등가물
C. 자동 샘플러 바이알, 규소/테플론 격막, 12x32mm
D. 100-mL 클래스 A 부피 플라스크
E. 칭량 깔때기
F. 스패튤라
G. 일회용 유리 파스퇴르 피펫
H. 정확히 0.01 mg 칭량가능한 저울
I. 2 x 2-L 용매 저장소
시약:
A. 물
HPLC 등급 또는 등가물,
B. 아세토니트릴 (ACN),
HPLC 등급, 또는 등가물
C. 트리플루오로아세트산 (TFA) HPLC 등급 또는 등가물
D. 중간체 시험 샘플.
E. 입수가능한 경우에, 중간체 인증 물질 또는 참조 표준물.
용매 및 희석제:
A. 용매 A: 물 중 0.1% TFA (즉, 물 1 L 중 1 mL)
B. 용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA (즉, ACN 1 L 중 1 mL)
C. 희석제: 아세토니트릴/물
칼럼 온도: 40℃
시간표:
Figure 112019012050978-pct00051
선택된 화합물의 체류 시간:
Figure 112019012050978-pct00052
핵 자기 공명 분광분석법
모든 화합물의 1H NMR 스펙트럼은 실온에서 500 MHz에서 작동하는 브루커 NMR 분광계로 기록하였다. CDCl3 중에 용해된 샘플은 7.27 ppm에서 잔류 용매 피크에 대해 상대적으로 참조되었다. DMSO-d6 중에 용해된 샘플은 2.50 ppm에서 잔류 용매 피크에 대해 상대적으로 참조되었다. 생성된 FID를 PC로 옮기고 ACD/Labs NMR 프로세싱 소프트웨어를 사용하여 처리하였다.
실시예 1
i): 화합물 (1')과 N,O-디메틸히드록실아민의 커플링에 의한 N-메톡시-N-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (2')의 수득
Figure 112019012050978-pct00053
이소옥사졸-3-카르복실산 ((1'), 241.6 g, 2137 mmol, 1.0 당량), 톨루엔 (1450 mL) 및 DMF (7.8 g, 107 mmol, 0.05 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 생성된 슬러리를 45-50℃로 가열하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (325 g, 2559 mmol, 1.2 당량)을 반응 온도를 45 내지 50℃로 유지하면서 2시간 동안 첨가 깔때기를 통해 충전하였고 격렬한 기체 발생이 관찰되었다. 첨가 후에, 갈색 혼합물을 수득하였다. 갈색 혼합물을 1시간에 걸쳐 87 내지 92℃로 가열하고 87 내지 92℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 제시된 바와 같이 반응이 완결되었다. 가열 동안, 갈색 혼합물은 암색 용액으로 변화하였다. 피페리딘 내로 반응 혼합물의 부분을 켄칭하고 피페리딘 아미드를 HPLC에 의해 모니터링함으로써 반응을 모니터링하였다. 암색 혼합물을 20-25℃로 냉각시킨 다음, 소결 유리 깔때기를 통해 여과하여 임의의 불용물을 제거하였다. 암색 여과물을 감압 하에 400 mL 부피의 암색 오일로 농축시켰다.
탄산칼륨 (413 g, 2988 mmol, 1.4 당량) 및 물 (1000 mL)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 반응 용액을 -10 내지 -5℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (229 g, 2348 mmol, 1.1 당량)를 적합한 반응 용기에 충전하고 물 (1000 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, N,O-디메틸히드록시아민 용액 및 디클로로메탄 (2500 mL)을 탄산칼륨 용액에 충전하였다.
이어서, 상기 암색 오일 (400 mL)을 반응 온도 -10 내지 0℃를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 첨가는 약간 발열성이고 첨가 후에 갈색 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 20분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 이어서 20 내지 25℃로 가온하였다. 하부 유기 층을 수집하고, 상부 수성 층을 디클로로메탄 (400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 15% 염화나트륨 용액 (1200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 (2')를 암색 오일 (261.9 g, 97 wt%, 76% 수율, 1H NMR에 따르면 3 wt% 톨루엔, KF에 따르면 0.04 wt% 물 함량)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1 H); 6.71(s, 1 H); 3.78 (s, 3 H); 3.38 (s, 3 H).
ii): 화합물 (2')와 에틸 프로피올레이트의 알킬화에 의한 (E)-에틸 4-(이속사졸-3-일)-2-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트 (3')의 수득
Figure 112019012050978-pct00054
중간체 (2') (72.2 g, 96 wt%, 444 mmol, 1.0 당량), 에틸 프로피올레이트 (65.7 g, 670 mmol, 1.5 당량) 및 무수 THF (650 mL)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 용액을 -65 내지 -55℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M, 650 mL, 650 mmol, 1.46 당량)를 반응 온도 -65 내지 -55℃를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -55℃ 미만에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 1 N HCl (650 mL, 650 mmol, 1.46 당량)을 충전하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 즉시 에틸 아세테이트 (1500 mL) 및 물 (650 mL)을 첨가하였다. 상부 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 하부 수성 층을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 시트르산 (1000 mL) 및 포화 염화나트륨 용액 (650 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다.
암색 오일을 디클로로메탄/에틸 아세테이트/헵탄의 용액 (150mL/100mL/100mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실리카 패드 (410 g) 상에 로딩하고, 실리카 패드를 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1 v/v)으로 용리시켰다. 여과물 (~ 3000 mL)을 수집한 다음, 감압 하에 150 mL의 부피로 농축시켜 정치 후에 슬러리를 수득하였다. 이어서, 헵탄 (200 mL)을 슬러리에 첨가하고, 슬러리를 감압 하에 150 mL의 부피로 농축시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (150 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 밤새 공기 건조시켜 중간체 (3')를 갈색 고체 (63.4 g, 56% 수율, >99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.76 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1 H); 4.47 (q, J=7.07 Hz, 2H); 3.75 (s, 3 H); 3.21 (s, 3 H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3 H).
iii): 화합물 3'과 2-플루오로벤질히드라진의 고리화에 의한 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (4')의 수득
Figure 112019012050978-pct00055
중간체 (3') (72.9 g, 287 mmol, 1.0 당량) 및 무수 에탄올 (730 mL)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-플루오로벤질히드라진 (48.2 g, 344 mmol, 1.2 당량)을 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 0 내지 10℃에서 교반하고, 이어서 20 내지 25℃로 가온하고, 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 진한 HCl (33.9 g, 37 wt%, 344 mmol, 1.2 당량)을 반응 혼합물에 1분에 걸쳐 첨가하고 배치 온도는 20℃에서 38℃로 발열하였다. 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 0 내지 10℃로 냉각시키고, 0-10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (200 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 30 내지 40℃에서 16시간에 걸쳐 건조시켜 중간체 (4')를 회백색 고체 (81.3 g, 90% 수율, >99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.15 - 7.26 (m, 2 H); 6.94 - 7.08 (m, 2H); 6.77 - 6.87 (m, 1 H); 6.55 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.95 (s, 2 H); 4.43 (q, J=7.02 Hz, 2 H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3 H).
iv): 화합물 (4')의 아미노화에 의한 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (5'B)의 수득
Figure 112019012050978-pct00056
무수 염화암모늄 (267 g, 4991 mmol, 5.0 당량) 및 톨루엔 (5400 mL)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 (2 M, 2400 mL, 4800 mmol, 4.8 당량)을 반응 온도를 20 내지 40℃에서 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다 (주: 첨가 동안 메탄 기체 발생이 관찰되었음). 이어서, 혼합물을 30분에 걸쳐 75 내지 80℃로 가열하고, 투명한 백색 용액을 수득하였다. 중간체 (4') (315 g, 999 mmol, 1.0 당량)를 반응 혼합물에 75 내지 90℃에서 1시간에 걸쳐 동등한 4 부분으로 충전하였다. 반응물을 80 내지 90℃에서 30분에 걸쳐 교반하고 이어서 100 내지 110℃로 가열하고 100 내지 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 반응 온도 10-40℃를 유지하면서 메탄올 (461 g, 14.4 mol, 14.4 당량)을 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 주: 켄칭은 매우 발열성이고 다량의 기체 발생이 관찰되었다. 농후한 슬러리를 수득하였다. 이어서, 3N HCl (6400 mL, 3 N, 19.2 mol, 19.2 당량)을 반응 온도를 20 내지 45℃에서 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 혼합물을 80 내지 85℃로 가열하고, 80 내지 85℃에서 10분 동안 교반하여 투명한 2상 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시키고 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물 (3000 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 40 내지 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 중간체 (5'B)를 회백색 고체 (292 g, 91% 수율, >99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 2 H); 9.33 (s, 2 H); 9.18 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.29 - 7.38 (m, 1 H); 7.19 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 - 7.16 (m, 1 H); 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.92 - 6.98 (m, 1 H); 5.91 (s, 2 H). M.P. 180-185℃.
v): 화합물 (5'B)와 디에틸 플루오로말로네이트의 고리화에 의한 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4,6-디올 (6')의 수득
Figure 112019012050978-pct00057
중간체 (5'B) (224.6 g, 698 mmol, 1.0 당량), 메탄올 (2250 mL) 및 디에틸 플루오로말로네이트 (187 g, 1050 mmol, 1.5 당량)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 이어서, 메탄올 용액 중 소듐 메톡시드 (567 g, 30 wt%, 3149 mmol, 4.5 당량)을 반응 온도 20 내지 35℃를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 35℃에서 30분 동안 교반하여 희박한 현탁액을 수득하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 1.5 N HCl의 용액 (2300 mL, 3450 mmol, 4.9 당량)을 반응 온도 20 내지 30℃를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 1시간 동안 첨가하였다. 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물의 pH는 pH 시험지에 의해 ~1이었다. 슬러리를 20 내지 30℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 및 물 (500 mL/500 mL)의 예비혼합된 용액에 이어서 물 (1000 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 50 내지 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 중간체 (6')을 회백색 고체 (264 g, 97% 수율, >99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (br. s., 1 H); 12.31 (br. s., 1 H); 9.14 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.55 (s, 1 H); 7.31 - 7.37 (m, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 - 7.15 (m, 2 H); 6.97 - 7.02 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.88 (s, 2 H).
vi): 화합물 (6')의 염소화에 의한 3-(3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (7')의 수득
Figure 112019012050978-pct00058
중간체 (6') (264 g, 711 mmol, 1.0 당량), 아세토니트릴 (4000 mL) 및 N,N-디메틸아닐린 (138 g, 1137 mmol, 1.6 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 슬러리 혼합물을 70-80℃로 가열하였다. 이어서, 옥시염화인 (655 g, 4270 mmol, 6.0 당량)을 첨가 깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 반응 온도를 70 내지 80℃로 유지하면서 충전하였다. 혼합물을 75 내지 80℃에서 22시간 동안 교반하였고, 갈색 용액을 수득하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 25℃에서 목화 유사 고체가 침전되었다. 물 (3000 mL)을 반응 온도 0 내지 10℃를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 슬러리를 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 및 물의 예비혼합된 용액 (500 mL/500 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 35 내지 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 중간체 (7')을 회백색 고체 (283 g, 98% 수율, >99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.19 - 7.25 (m, 1 H); 6.96 - 7.08 (m, 2 H); 6.81 - 6.88 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.03 (s, 2 H).
vii): 화합물 (7')의 메톡시드로의 치환에 의한 3-(3-(4-클로로-5-플루오로-6-메톡시피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (8')의 수득
Figure 112019012050978-pct00059
메탄올 (3400 mL) 및 메탄올 중 소듐 메톡시드 (154 mL, 5.4 M, 832 mmol, 1.2 당량)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 반응 혼합물을 23 내지 27℃로 가열하였다. 중간체 (7') (283 g, 693 mmol, 1.0 당량)을 반응 온도 23 내지 27℃를 유지하면서 작은 부분 (5-10 g 각각의 부분)으로 혼합물에 40분에 걸쳐 충전하였다. 슬러리를 23 내지 27℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (850 mL)에 이어서 물 (850 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 35 내지 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 중간체 (8')을 회백색 고체 (277 g, 99% 수율, 97% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 7.38 (s, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 1 H); 7.01 - 7.08 (m, 1 H); 6.94 - 7.00 (m, 1 H); 6.81 - 6.88 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.00 (s, 2 H); 4.21 (s, 3 H).
viii): 화합물 (8')의 수소화에 의한 3-(3-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (9')의 수득
Figure 112019012050978-pct00060
중간체 (8') (226 g, 560 mmol, 1.0 당량), 팔라듐 (활성탄 상 10%, 명목상 50% 물 습윤, 22.6 g, 0.01 mol, 0.018 당량), 테트라히드로푸란 (3400 mL) 및 트리에틸아민 (91 g, 897 mmol, 1.6 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 질소를 테플론 튜빙을 통해 반응 혼합물 내로 20 내지 30℃에서 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고, 수소 기체를 테플론 튜빙을 통해 반응 혼합물 내로 반응 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 6시간 동안 버블링하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 이어서, 질소를 반응 혼합물 내로 테플론 튜빙을 통해 40 내지 50℃에서 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 하이포 슈퍼셀(Hypo Supercel)™을 통해 여과하고, 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (2000 mL)으로 세척하였다. 여과물을 ~1300 mL의 부피로 감압 하에 농축시켜 슬러리를 수득하였다. 이어서, 감압 하에 연속적으로 메탄올 (3000 mL) 공급을 통해 테트라히드로푸란을 메탄올로 용매 교환하였다. 용매 교환 후 최종 부피는 1300 mL이었다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (500 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 20 내지 25℃에서 16시간 동안 건조시켜 중간체 (9')을 백색 고체 (192 g, 93% 수율, 98% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=2.59 Hz, 1 H); 7.36 (s, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 6.95 - 7.07 (m, 2 H); 6.83 - 6.90 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.99 (s, 2 H); 4.19 (s, 3 H).
ix): 화합물 (9')의 탈메틸화에 의한 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-올 (10')의 수득
Figure 112019012050978-pct00061
중간체 (9') (230 g, 623 mmol, 1.0 당량), MeOH (3450 mL) 및 진한 HCl (307 g, 37 wt%, 3117 mmol, 5.0 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 혼합물을 60 내지 65℃로 가열하고, 용액을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 60 내지 65℃에서 17시간 동안 교반하고, 슬러리를 수득하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 슬러리를 2시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (1000 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 35 내지 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 중간체 (10')을 백색 고체 (214 g, 97% 수율, >99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 - 13.61 (br. s., 1 H); 9.11 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.29 - 7.42 (m, 1 H); 7.17 - 7.28 (m, 2 H); 7.08 - 7.15 (m, 1 H); 6.97 (s, 1 H); 5.91 (s, 3 H).
x): 화합물 (10')의 염소화에 의한 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화학식 IV)의 수득
Figure 112019012050978-pct00062
중간체 (10') (214 g, 602 mmol, 1.0 당량), 아세토니트릴 (3000 mL) 및 N,N-디메틸아닐린 (109 g, 899 mmol, 1.5 당량)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 슬러리 혼합물을 70 내지 80℃로 가열하였다. 이어서, 옥시염화인 (276 g, 1802 mmol, 3.0 당량)을 반응 온도 70-80℃를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 30분 동안 충전하였다. 혼합물을 75 내지 80℃에서 2시간에 걸쳐 교반하고, 녹색 용액을 수득하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 물 (1500 mL)을 반응 온도를 0 내지 10℃에서 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 슬러리를 0 내지 10℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 및 물 (500 mL/500 mL)의 예비혼합된 용액 및 물 (500 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 30 내지 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 화학식 IV의 중간체를 회백색 내지 분홍색 고체 (214 g, 95% 수율, >99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (s, 1 H); 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.21 - 7.25 (m, 1 H); 6.97 - 7.06 (m, 2 H); 6.83 - 6.87 (m, 1 H); 6.61 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.03 (s, 2 H).
a): 화합물 12의 아미노화에 의한 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (14)의 수득
Figure 112019012050978-pct00063
물 중 수산화암모늄 (29% (NH3로서)) 용액, 354 mL, 5435 mmol, 9.7 당량) 및 메틸 t-부틸 에테르 (354 mL)을 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. (주: 응축기 온도는 -20℃로 설정하여 수산화암모늄의 증발을 최소화하였다.) 2,2-비스(트리플루오로메틸)옥시란 ((12), 101 g, 561 mmol의, 1.0 당량)을 반응 온도를 20 내지 26℃에서 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 40분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20 내지 26℃에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 분리되도록 하고, 하부 수성 층을 메틸 t-부틸 에테르 (2 x 354 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 303 mL 부피로 농축시켰다. 메틸 t-부틸 에테르 (354 mL)를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 303 mL 부피로 농축시켰다. 헵탄 (303 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 303 mL 부피로 농축시켰다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (100 mL)으로 세척하였다. 고체를 후드에서 20 내지 25℃에서 2시간에 걸쳐 일정한 중량이 될 때까지 건조시켜 중간체 (14)를 백색 고체 (79.5 g, 71% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.09 (s, 2 H).
b): 화학식 IV의 화합물과 화합물 14의 커플링에 의한 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I)의 수득
Figure 112019012050978-pct00064
디메틸 술폭시드 용액 (352 g, 60 wt%, 1071 mmol, 3.0 당량) 및 디메틸 술폭시드 (1200 mL) 중 화학식 IV의 중간체 (133 g, 356 mmol, 1.0 당량), 중간체 (14)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 적합한 반응 용기에 충전하였다. 반응 혼합물을 125 내지 130℃로 가열하고, 125 내지 130℃에서 4시간에 걸쳐 교반하였다. HPLC에 따르면 반응이 완결되었다. 이어서, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸 t-부틸 에테르 (3800 mL) 및 물 (2600 mL)을 반응 혼합물에 충전하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (1000 mL) 및 1 N HCl 용액 (1000 mL)으로 세척한 다음, 감압 하에 1500 mL의 부피로 농축시켰다. 유기 용액을 실리카 패드 (800 g) 상에 로딩하고, 실리카 패드를 메틸 t-부틸 에테르로 용리시켰다. 깨끗한 분획을 수집하고, 감압 하에 2000 mL의 부피로 농축시켰다. MTBE 용액을 45 내지 55℃에서 가열하고, 헵탄 (2000 mL)을 45 내지 55℃의 반응 온도를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 충전하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 20 내지 25℃로 냉각시키고, 20 내지 25℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 MTBE 및 헵탄의 예비혼합된 용액 (400 mL/600 mL)으로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 진공 하에 45 내지 55℃에서 5시간에 걸쳐 건조시켜 화합물 I을 회백색 고체 (130 g, 68% 수율, >99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J=1.96 Hz, 1 H); 8.66 (s, 1 H); 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1 H); 8.11 (t, J=5.87 Hz, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.30 - 7.37 (m, 1 H); 7.17 - 7.24 (m, 1 H); 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.06 - 7.13 (m, 1 H); 7.00 - 7.06 (m, 1 H); 5.87 (s, 2 H); 4.11 (d, J=5.87 Hz, 2 H).
실시예 2: 킬로(Kilo)-규모 절차
i): 화합물 (1')와 N,O-디메틸히드록실아민의 커플링에 의한 N-메톡시-N-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (2')의 수득
이소옥사졸-3-카르복실산 ((1'), 3.857 kg, 34.1 mol, 1.0 당량), 톨루엔 (19.3 L) 및 DMF (0.131 L, 1.692 mol, 0.05 당량)을 질소 유입구-출구, 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 첨가 깔때기가 장비된 30 L 재킷 반응 용기에서 혼합하였다. 생성된 슬러리를 45 내지 55℃로 가열하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (4.8 kg, 37.8 mol, 1.11 당량)를 4시간 30분에 걸쳐 반응 온도 45 내지 55℃를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 첨가하였고 격렬한 기체 발생이 관찰되었다. 첨가 후에 갈색 혼합물을 수득하였다. 갈색 혼합물을 45 내지 55℃에서 30분 동안 유지하고 이어서 85 내지 95℃로 가열하고, 85 내지 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 가열 동안, 갈색 혼합물은 암색 혼합물로 변화하였다. 암색 혼합물을 반응 혼합물에 20 내지 25℃로 4시간에 걸쳐 천천히 냉각시키고, 반응 혼합물의 부분을 피페리딘 내로 켄칭하고 (1'): 피페리딘 아미드의 면적 /면적 %가 <1.9일 때까지 HPLC에 의해 피페리딘 아미드가 사라지는 것을 모니터링함으로써 반응을 모니터링하였다. HPLC에 의해 반응이 완결된 후, 암색 혼합물을 20 L 회전증발기 플라스크로 인-라인 여과하였다. 톨루엔 (3.9 L)을 사용하여 반응기를 헹구고, 20 L 회전증발기 플라스크로 인-라인 여과하였다. 여과된 반응 혼합물을 대부분의 톨루엔이 증류될 때까지 감압 하에 농축시켜 4.4 kg 아실 클로라이드를 암색 오일로서 수득하였다.
개별적으로, 탄산칼륨 (7.06 kg, 51.1 mol, 1.5 당량) 및 물 (31 L)을 100 L 재킷 반응기에서 교반하였다. 반응 용액을 -10 내지 10℃로 냉각시켰다. 반응기에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.93 kg, 40.3 mol, 1.18 당량)에 이어서 디클로로메탄 (39 L)을 충전하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 암색 오일로서의 상기 아실 클로라이드 중간체 (4.4 kg)를 격렬한 교반 하에 반응 온도 -10 내지 0℃를 유지하면서 30분에 걸쳐 디클로로메탄 중 N,O-디메틸히드록실아민이 들은 100 L 재킷 반응기에 천천히 충전하였다. 첨가는 약간 발열성이고 첨가 후에 갈색 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 15 내지 25℃로 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 하부 유기 층을 수집하고, 상부 수성 층을 디클로로메탄 (7.7 L)으로 추출하였다. 수성 층을 버리고, 합한 유기 층을 100 L 재킷 반응기로 옮기고, 15 wt% 염화나트륨 용액 (11.6 L)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 하부 유기 층을 수집하고, 상부 수성 층을 디클로로메탄 (3.9 L)으로 추출하였다. 수성 층을 버리고, 합한 유기 층을 감압 하에 대부분의 디클로로메탄이 제거될 때까지 농축하였다. 테트라히드로푸란 (7.7 L)을 이 암색 오일에 충전하고, 감압 하에 대부분의 테트라히드로푸란이 제거될 때까지 농축하여 중간체 (2')을 암색 오일 (4.6 kg, 86% 수율, 0.01 wt% 물 함량, KF에 의함, 98.9% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다.
ii): 화합물 (2')와 에틸 프로피올레이트의 알킬화에 의한 (E)-에틸 4-(이속사졸-3-일)-2-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부트-2-에노에이트 (3')의 수득
중간체 (2') (2.99 kg, 19.15 mol, 1.0 당량), 에틸 프로피올레이트 (2.08 kg, 21.2 mol, 1.1 당량) 및 무수 THF (15 L)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 50 L 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 반응 용액을 -70℃ 내지 -60℃로 냉각하였다. 이어서, THF 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (40 wt%, 9.52 kg, 21 mol, 1.1 당량)를 반응 온도 -65 내지 -50℃를 유지하면서 1시간 30분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 -55℃ 미만에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 (-65℃에서 18℃까지 발열) 2 N HCl (10.7 L, 21.6 mol, 1.14 당량)을 2분에 걸쳐 충전하여 반응을 켄칭하였다.
개별적으로, 에틸 아세테이트 (39 L)를 미리 100 L 재킷 반응 용기에 충전하고, 50 L 둥근 바닥 플라스크로부터의 상기 반응 혼합물을 신속하게 에틸 아세테이트가 들은 100 L 재킷 반응 용기로 옮겼다. 20% 시트르산 (10.5 L, 10.93 mol, 0.57 당량)을 충천하여 배치 pH를 ~4-5로 조정하고 5분 동안 교반하였다. 하부 수성 층을 버리고, 상부 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 15 wt% 염화나트륨 용액 (세척액 당 9.0 L)으로 2회 세척하였다. 유기 층을 인-라인 여과하고 9.0 L의 부피로 감압 하에 농축하였다. 에탄올 (9.0 L)을 충전하고, 감압 하에 물을 공비 제거하여 9.0 L의 부피로 농축시켜 에탄올 중 조 생성물 (3') 8.1 kg을 암갈색 오일로서 수득하였다. (3.59 kg, 1H NMR 검정에 의함, 74% 수율).
iii): 화합물 (3')과 2-플루오로벤질히드라의 고리화에 의한 에틸 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (4')의 수득
2-플루오로벤질히드라진 (3.234 kg, 18.3 mol, 1.3 당량), 물 (0.9 L) 및 무수 에탄올 (7.2 L)을 100 L 재킷 반응 용기에서 혼합하였다. 반응 용액을 10-25℃로 냉각시켰다. 개별적으로, 탄산칼륨 (1.27 kg, 9.19 mol, 0.65 당량)을 적합한 반응 용기에 충전하고 물 (1.8 L) 중에 용해시켰다. 이어서, 탄산칼륨 용액을 15-25℃에서 2-플루오로벤질히드라진 용액이 들은 100 L 재킷 반응 용기에 충전하고, 이어서 무수 에탄올 (25.2 L)을 충전하였다. 반응 용액을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 무수 에탄올 중 중간체 (3') (3.59 kg, 14.12 mol, 1.0 당량)를 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 5분 동안 첨가 깔때기를 통해 충전하였다. 첨가는 약간 발열성이었다. 15 내지 25℃에서 최소 12시간 동안 교반한 후, HPLC에 의하면 반응이 완결되었다 (면적 /면적 % (3') (4') = 0.7). 진한 HCl (1.53 L, 37 wt%, 18.4 mol, 1.3 당량)을 반응 혼합물에 1분 동안 충전하고, 배치 온도는 20℃에서 38℃로 발열하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (11.5 L) 및 물 (2.9 L)의 혼합물에 이어서 물 (28.7 L)로 세척하였다. 필터 케이크를 고진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 중간체 (4')를 회백색 고체 (2.538 kg, 57% 수율, 98.8% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다.
iv): 화합물 (4')의 아미노화에 의한 1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (5'B)의 수득
무수 염화암모늄 (1.39 kg, 26.0 mol, 3.8 당량) 및 톨루엔 (34.1 L)을 100 L 재킷 반응 용기에서 혼합하였다. 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 (2 M, 12 L, 24 mol, 3.5 당량)을 첨가 깔때기를 통해, 반응 온도를 20 내지 40℃에서 유지하면서 천천히 2시간에 걸쳐 충전하였다 (주: 첨가 동안 메탄 기체 발생이 관찰되었음). 반응 혼합물을 20 내지 40℃에서 최소 30분 동안 교반하였다. 슬러리로서의 톨루엔 (6.5 L)중 중간체 (4') (2.16 kg, 6.85 mol, 1.0 당량)를 20 내지 40℃에서 1 부분으로 반응 혼합물에 충전하였다. 반응 혼합물을 70 내지 80℃로 가열하고 30분 동안 유지하고, 이어서, 혼합물을 100 내지 110℃로 30분에 걸쳐 가열하고, 100 내지 110℃에서 3시간 동안 유지하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다 (I-4: ND vs I-5). 반응 혼합물을 20 내지 40℃로 냉각시키고, 메탄올 (2.94 L, 72.6 mol, 10.6 당량)을 1시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 반응 온도를 20 내지 40℃에서 유지하면서 천천히 충전하였다. (주: 매우 발열성 켄칭 및 다량의 기체 발생이 관찰됨). 농후한 슬러리를 수득하였다. 3N HCl (26.3 L, 78.9 mol, 11.5 당량)을 첨가 깔때기를 통해 반응 온도를 20 내지 45℃에서 유지하면서 천천히 충전하였다. 혼합물을 82 내지 85℃로 가열하고, 82 내지 85℃에서 교반하고, 10분 동안 유지하여 투명한 2상 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물 (10.8 L)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 중간체 (5'B)를 회백색 고체 (2.015 kg, 91% 수율, 96% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다.
v): 화합물 (5'B)과 디에틸 플루오로말로네이트의 고리화에 의한 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4,6-디올 (6')의 수득
중간체 (5'B) (3.34 kg, 10.38 mol, 1.0 당량), 메탄올 (33.4 L) 및 디에틸 플루오로말로네이트 (2.95 L, 3.33 kg, 18.69 mol, 1.8 당량)을 100 L 재킷 반응 용기에서 혼합하였다. 메탄올 용액 중 소듐 메톡시드 (5.4 M 용액, 8.75 L, 47.2 mol, 4.5 당량)를 1시간 30분 동안 반응 온도를 20 내지 30℃에서 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 충전하였다. 반응 혼합물을 20-30℃에서 30분 동안 교반하고, 희박한 현탁액을 수득하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다 (I-5: ND vs I-6). 1.5 N HCl (34 L, 51 mol, 4.9 당량)을 1시간 20분 동안 반응 온도를 20 내지 30℃에서 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 충전하였다. 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물의 pH는 pH 시험지에 의하면 ~1이었다. 슬러리를 20 내지 30℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 및 물 (8.35 L/8.35 L)의 예비혼합된 용액, 및 물 (16.7 L)에 이어서 아세토니트릴 (10 L)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 중간체 (6')를 회백색 고체 (3.76 kg, 98% 수율, >99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다.
vi): 화합물 (6')의 염소화에 의한 3-(3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (7')의 수득
중간체 (6') (3.6 kg, 9.695 mol, 1.00 당량), 아세토니트릴 (50.4 L) 및 N,N-디메틸아닐린 (1.98 L, 15.6 mol, 1.6 당량)을 질소 유입구-출구, 열전쌍, 응축기, 첨가 깔때기 및 오버헤드 교반기가 장비된 100 L 재킷 반응 용기에서 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 70 내지 80℃로 가열하였다. 포스포릴 클로라이드 (5.44 L, 8.95 kg, 58.37 mol, 6.0 당량)을 1시간 40분 동안 반응 온도를 70 내지 80℃에서 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 충전하였다. 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 21시간 동안 교반하고, 갈색 용액을 수득하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다 (면적/면적 % (6'): (7')). 반응 혼합물을 격렬한 교반 하에 40분 동안 0 내지 5℃로 냉각시키고, 28 내지 30℃에서 고체가 침전하였다. 물 (39.6 L)을 2시간 20분 동안 반응 온도 0 내지 10℃를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 충전하였다. 슬러리를 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 생성된 슬러리를 18 inch 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 아세토니트릴 (9 L) 및 물의 용액 (9 L)을 반응기에서 혼합하고, 10 내지 15℃로 냉각시키고, 필터로 옮겨 케이크를 세척하였다. 물 (18 L)을 반응기에서 16℃로 냉각시키고, 필터로 옮겨 케이크를 세척하였다. 습윤 케이크를 21시간 동안 필터 상에서 건조시키고, 일정한 중량이 될 때까지 습윤 케이크를 진공 하에 50℃에서 50시간 동안 건조시켜 중간체 (7')를 회백색 고체 (3.755 kg, 95% 수율, 99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다.
vii): 화합물 (7')의 메톡시드로의 치환에 의한 3-(3-(4-클로로-5-플루오로-6-메톡시피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (8')의 수득
메탄올 (45 L) 및 메탄올 중 소듐 메톡시드 (2.02 L, 5.4 M, 10.91 mol, 1.19 당량)를 질소 유입구, 열전쌍, 응축기, 및 오버헤드 교반기가 장착된 100 L 재킷 반응 용기에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 23 내지 27℃로 가열하였다. 중간체 (7') (3.755 kg, 9.2 mol, 1.0 당량)를 반응 혼합물에 작은 부분 (각각의 부분 40 내지 60 g)으로 1시간 30분 동안 반응 온도를 23 내지 27℃에서 유지하면서 충전하였다. 슬러리를 15 내지 27℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다 (면적/면적 % (7'): (8') = 1.8). 슬러리를 18 inch 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 메탄올 (7.5 L)을 반응기에 충전하고 이어서 필터로 옮겨 케이크를 세척하였다. 필터 케이크를 물 (11.3 L)에 이어서 메탄올 (7.5 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 필터 상에서 1시간 동안 건조시키고 이어서 일정한 중량이 될 때까지 40℃에서 18시간 동안 진공 하에 건조시켜 중간체 (8')를 회백색 고체 (3.59 kg, 97% 수율, 96.4% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다.
viii): 화합물 (8')의 수소화에 의한 3-(3-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (9')의 수득
중간체 (8') (1.87 kg, 4.63 mol, 1.0 당량), 팔라듐 (활성탄 상 10%, 명목상 50% 물 습윤, 0.188 kg, 87 mmol, 0.02 당량), 테트라히드로푸란 (26.2 L) 및 트리에틸아민 (1.03 L, 7.39 mol, 1.6 당량)을 질소 유입구, 열전쌍, 응축기, 및 오버헤드 교반기가 장착된 30 L 재킷 반응 용기에서 혼합하였다. 질소를 반응 혼합물 내로 24분 동안 15 내지 30℃에서 테플론 튜빙을 통해 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고, 수소 기체를 반응 혼합물 내로 3시간 동안 반응 온도를 40 내지 50℃에서 유지하면서 테플론 튜빙을 통해 버블링하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다 (면적/면적 % (8'): (9') =1.7). 이어서, 질소를 반응 혼합물 내로 25분 동안 40 내지 50℃에서 테플론 튜빙에 의해 버블링하고, 혼합물을 여과 전에 45 내지 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 하이플로 슈퍼셀을 통해 고온 여과하였다. 테트라히드로푸란 (11.2 L)을 반응기에 충전하고, 45℃로 가열하고, 필터로 옮겨 케이크를 세척하였다. 여과물을 9.4 L의 부피로 감압 하에 농축시켜 슬러리를 수득하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 연속적으로 메탄올 (22.5 L)을 공급함으로써 메탄올로 용매 교환하였다. 용매 교환 후의 최종 부피는 11.2 L이었고, 테트라히드로푸란 함량은 1H NMR에 의해 < 1 wt%로 확인하였다. 생성된 슬러리를 18 inch 부흐너 깔때기를 통해 여과하였고 필터 케이크를 메탄올 (3.7 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 25분 동안 필터 상에서 건조시키고, 일정한 중량이 될 때까지 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켜 중간체 (9')를 백색 고체 (1.54 kg, 90% 수율, 98.4% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다.
ix): 화합물 (9')의 탈메틸화에 의한 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-올 (10')의 수득
중간체 (9') (4.44 kg, 12.0 mol, 1.0 당량), 메탄올 (64.4 L) 및 진한 염산 (4.88 L, 37 wt%, 59.4 mol, 4.95 당량)을 질소 유입구-출구, 열전쌍, 응축기, 및 오버헤드 교반기가 장착된 75 L 재킷 반응 용기에 충전하였다. 혼합물을 62 내지 65℃로 가열하였고, 63℃에서 용액이 되었다. 이어서, 반응 혼합물을 62 내지 65℃에서 20시간 동안 교반하였고 슬러리를 수득하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다 (면적/면적 % (9'): (10') = 0.4). 슬러리를 50분 동안 20 내지 25℃로 냉각시키고, 45분 동안 유지하였다. 생성된 슬러리를 18 inch 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 메탄올 (13.3 L)을 반응기에 충전하고, 필터에 옮겨 케이크를 세척하였다. 습윤 케이크를 필터 상에서 1시간 30분 동안 건조하고, 이어서 고체를 진공 하에 40℃에서 8시간 동안 일정한 중량이 될 때까지 건조시켜 중간체 (10')를 백색 고체 (4.11 kg, 96% 수율, 99.7% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다.
x): 화합물 (10')의 염소화에 의한 3-(3-(4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)이속사졸 (화학식 IV)의 수득
중간체 (10') (2.66 kg, 7.48 mol, 1.0 당량), 아세토니트릴 (37.2 L) 및 N,N-디메틸아닐린 (1.41 L, 1.348 kg, 11.12 mol, 1.49 당량)을 질소 유입구, 열전쌍, 첨가 깔때기, 응축기, 및 오버헤드 교반기가 장착된 100 L 재킷 반응 용기에서 혼합하였다. 슬러리를 70 내지 80℃로 가열하였다. 옥시염화인 (2.1 L, 3.46 kg, 22.5 mol, 3.0 당량)을 첨가 깔때기를 통해 1시간 20분 동안 반응 온도 70 및 80℃를 유지하면서 충전하였다. 혼합물을 75 내지 80℃에서 2시간 동안 교반하였고, 녹색 용액을 수득하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC (면적/면적 % (10'): 화학식 IV = 0.2)에 의해 확인하였다. 이어서, 혼합물을 1시간에 걸쳐 -5 내지 5℃로 냉각시켰다. 물 (18.6 L)을 40분 동안 첨가 깔때기를 통해 반응 온도를 -5 내지 5℃에서 유지하면서 천천히 충전하였다. 슬러리를 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하고, 18 inch 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 아세토니트릴 (6.6 L) 및 물 (6.6 L)을 반응기에 충전하고 3분 동안 교반하고, 이어서 필터로 옮겨 케이크를 세척하였다. 물 (6.6 L)을 반응기에서 13℃로 냉각시키고, 필터로 옮겨 케이크를 세척하였다. 습윤 케이크를 필터 상에서 2시간 동안 건조시키고, 이어서 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 중간체 화학식 IV를 회백색 내지 분홍색 고체 (2.67 kg, 96% 수율, 99.3% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다.
a): 화합물 (12)의 아미노화에 의한 2-(아미노메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (14)의 수득
수산화암모늄 (물 중 28 내지 30% 용액, 7.7 L, 57.3 mol, 4.7 당량) 및 메틸 t-부틸 에테르 (7.7 L)를 기계식 교반기, 디지털 온도계, 질소 유입구-출구, 첨가 깔때기 및 응축기가 장비된 30 L 재킷 반응기에 충전하였다. (주: 응축기 온도를 -10℃ 미만으로 설정하여 수산화암모늄의 증발을 최소화하였다). 혼합물을 23 내지 28℃로 가온하였다. 2,2-비스(트리플루오로메틸)옥시란 ((12), 2.2 kg, 12.22 mol, 1.0 당량)을 첨가 깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 반응 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 충전하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. 층을 30분에 걸쳐 분리되도록 하고 하부 수성 층을 메틸 t-부틸 에테르 (2 x 7.7 L)로 2회 추출하였다. 수성 층을 버리고, 합한 유기 층을 6.6 L의 부피로 감압 하에 농축하였다. 메틸 t-부틸 에테르 (11 L)을 연속적으로 충전하고 6.6 L로 농축하였다. 이어서, 디메틸 술폭시드 (2.42 L)를 충전하고, 대부분의 메틸 t-부틸 에테르가 증류될 때까지 계속하여 디메틸 술폭시드 용액 중 화합물 I-13 4.95 kg을 수득하였고, 이는 1H NMR 검정에 기반하여 1.887 kg의 (14)를 포함했다 (1.887 kg, 1H NMR에 의함, 78% 수율).
b): 화학식 IV와 화합물 14의 커플링에 의한 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(((5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)프로판-2-올 (화합물 I)의 수득
디메틸 술폭시드 용액 (4.95 kg 총 중량, 1.887 kg, 9.58 mol, 2.37 당량) 중 중간체 화학식 IV (1.51 kg, 4.04 mol, 1.0 당량), 디메틸 술폭시드 (9.6 L), 휘니그 염기 (1.42 L, 8.08 mol, 2.0 당량) 및 상기 중간체 (14)를 100 L 반응기에 충전하였다. 반응 혼합물을 125 내지 130℃로 가열하고, 3.5시간 동안 유지하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다 (면적/면적 % 화학식 IV: 화합물 I = 1.0). 이어서, 반응 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸 t-부틸 에테르 (44 L) 및 물 (18 L)을 반응 혼합물에 충전하였다. 유기 층을 1N HCl (10.6 L, 10.6 mol, 2.6 당량)에 이어서 물 (9.1 L)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 13.6 L의 부피로 감압 하에 농축하였다. 메틸 t-부틸 에테르 (7.6 L)를 충전하고, 감압 하에 13.6 L의 부피로 농축을 계속하였다. 이어서, 유기 층을 인-라인 여과에를 통해 100 L 반응기로 옮겼다. 메틸 t-부틸 에테르 (4.5 L)를 100 L 반응기에 전달 라인을 통해 옮겨 18.1 L의 부피를 수득하였다. MTBE 용액을 50 내지 56℃로 가열하고, 헵탄 (18.1 L)을 첨가 깔때기를 통해 1시간 30분에 걸쳐 반응 온도 50℃ 초과를 유지하면서 충전하여 슬러리를 수득하였다. 생성된 슬러리를 15 내지 25℃로 냉각시키고, 15 내지 25℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 슬러리를 18 inch 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MTBE 및 헵탄의 예비혼합된 용액 (4.5 L/9.0 L)으로 세척하였다. 필터 케이크를 필터 상에서 1시간에 걸쳐 건조시키고, 이어서 진공 하에 40℃에서 4시간에 걸쳐 건조시켜 화합물 I을 회백색 고체 (1.625 kg, 75% 수율)로서 수득하였다.
실시예 3A: 대안적 경로에 의한 화합물 I의 합성 (소규모)
A) (7')의 아민 (14)으로의 치환에 의한 2-(((6-클로로-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (화학식 X)의 수득
Figure 112019012050978-pct00065
화합물 (7') (0.2 g, 0.5 mmol, 1.0 당량), 아민 (14) (0.25 g, 1.3 mmol, 2.6 당량) 및 디메틸 술폭시드 (2 mL)를 교반용 자석 및 디지털 온도계가 장비된 반응 바이알에 충전하였다. 반응 혼합물을 57 내지 63℃로 가열하고, 57 내지 63℃에서 24시간에 걸쳐 교반하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 아세토니트릴 (4 mL)에 이어서 물 (3 mL)을 57 내지 63℃에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 진공 하에 35 내지 45℃에서 16시간 하에 건조시켜 화학식 X를 회백색 고체 (0.2 g, 72% 수율, 99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J =1.53, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 8.28 (t, J =6.03, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.31-7.36 (m, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 2 H); 7.10 (t, J =7.55, 1 H); 6.97 (t, J =7.17, 1 H); 5.89 (s, 2 H); 4.16 (d, J =5.95, 2 H).
실시예 3B: 대안적 경로에 의한 화합물 I의 합성 (대규모)
(A) (7')의 아민 (14)로의 치환에 의한 2-(((6-클로로-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (화학식 X)의 수득
화합물 (7') (22.0 g, 53.9 mmol, 1.0 당량), 아민 (14) (24.4 g, 124 mmol, 2.3 당량) 및 디메틸 술폭시드 (220 mL)를 기계식 교반기 및 디지털 온도계가 장비된 반응 바이알에 충전하였다. 반응 혼합물을 80 내지 84℃로 가열하고, 80 내지 84℃에서 4시간에 걸쳐 교반하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 아세토니트릴 (330 mL)을 5분에 걸쳐 첨가하여 반응 혼합물을 희석하였다. 이어서, 물 (264 mL)을 65 내지 72℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1시간에 걸쳐 40 내지 50℃로 냉각시키고, 40 내지 50℃에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체 케이크를 아세토니트릴/물 (110 mL, 1/1 v/v)로 헹구고, 진공 하에 35 내지 45℃에서 16시간에 걸쳐 건조시켜 화학식 X의 화합물을 회백색 고체 (27.9 g, 91% 수율, 99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J =1.53, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 8.28 (t, J =6.03, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.31-7.36 (m, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 2 H); 7.10 (t, J =7.55, 1 H); 6.97 (t, J =7.17, 1 H); 5.89 (s, 2 H); 4.16 (d, J =5.95, 2 H).
실시예 4
화학식 IV의 합성을 위한 대안적 방법
1) 중간체 (7')의 히드록시로의 치환에 의한 6-클로로-5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-올 (중간체 8'B)의 수득
Figure 112019012050978-pct00066
물 (0.1 g, 40 wt%, 0.15 mmol, 0.15 당량) 및 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 중간체 (7') (0.41 g, 1.0 mmol, 1.0 당량), 1 N NaOH (2.2 mL, 2.2 mmol, 2.2 당량), 테트라부틸암모늄 히드록시드를 교반용 자석 및 디지털 온도계가 장비된 반응 바이알에 충전하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하고, 55 내지 60℃에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. HPLC에 의하면 반응이 완결되었다. 1 N HCl (3 mL)에 이어서 메틸 t-부틸 에테르 (4 mL)를 45 내지 60℃에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20 내지 25℃로 냉각시키고, 20 내지 25℃에서 20분에 걸쳐 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 진공 하에 35 내지 45℃에서 16시간에 걸쳐 건조시켜 중간체 (8'B)를 회백색 고체 (0.29 g, 73% 수율, 99% 순도, HPLC에 의함)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.68 (br, s, 1 H); 9.11 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.69 (s, 1 H); 7.29 - 7.39 (m, 1 H); 7.17 - 7.29 (m, 2 H); 7.12 (td, J=7.55, 1.07 Hz, 1 H); 6.97 (td, J=7.71, 1.53 Hz, 1 H); 5.93 (s, 2 H).
2) 중간체 (8'B)의 수소화에 의한 5-플루오로-2-(1-(2-플루오로벤질)-5-(이속사졸-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-올 중간체 (10')의 수득
Figure 112019012050978-pct00067
중간체 (8'B) (0.1 g, 0.26 mmol, 1.0 당량), 팔라듐 (활성탄 상 10%, 명목상 50% 물 습윤, 5 mg), 트리에틸아민 (0.038 g, 0.38 mmol, 1.5 당량), 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (1 mL)을 교반용 자석과 함께 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 20 내지 25℃에서 16시간 도안 수소화하였다. HPLC는 중간체 (10')이 조 반응 혼합물 중 73% 순도로 형성되었음을 나타내었다.

Claims (42)

  1. 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure 112022021575581-pct00068

    여기서
    R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유하고;
    각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 방법은
    i) 촉매의 존재 하에, 물과 비양성자성 유기 용매의 혼합물 중에서, 출발 물질 (1)을 옥살릴 클로라이드 또는 등가 시약과 반응시키고; 이어서 물과 비양성자성 유기 용매의 혼합물 중에서, 염기의 존재 하에, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 출발 물질 (1)을 아미드화시켜 아미드 (2)를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00069

    Figure 112022021575581-pct00070

    여기서 R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리임;
    ii) 염기의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매 중에서, 에틸 프로피올레이트로 중간체 아미드 (2)를 알킬화시켜 β-엔아미노케토에스테르 (3)를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00071
    ;
    iii) 양성자성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, β-엔아미노케토에스테르 (3)를 화학식 R2-CH2-NH-NH2의 히드라진 또는 그의 HCl 염과 축합시켜 피라졸 에스테르 중간체 (4)를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00072

    여기서 R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유함;
    iv) 비양성자성 유기 용매 중에서, 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 염화암모늄으로 피라졸 에스테르 중간체 (4)를 아민화시켜 아미딘 (5A)을 수득하거나, 또는 수성 무기 산으로 처리 후에, 아미딘 염 (5B)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00073
    ;
    v) 양성자성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 아미딘 (5A) 또는 아미딘 염 (5B)을 플루오로말로네이트와 축합시키고, 무기 산으로 처리 후에, 디올 (6)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00074
    ;
    vi) 임의로 염기의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매 중에서, 포스포릴 클로라이드로 디올 (6)을 염소화시켜 디클로로피리미딘 (7)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00075
    ;
    vii) 양성자성 용매 중에서, 소듐 메톡시드로 디클로로피리미딘 (7)을 모노-메톡실화시켜 메톡시피리미딘 (8)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00076
    ;
    viii) 유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 메톡시피리미딘 (8)을 탈염소화시켜 플루오로메톡시피리미딘 (9)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00077
    ;
    ix) 양성자성 용매 중에서, 플루오로메톡시피리미딘 (9)을 수성 산과 반응시킴으로써 이를 탈메틸화시켜 알콜 (10)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00078
    ; 및
    x) 비양성자성 유기 용매 중에서, 포스포릴 클로라이드 및 임의로 염기로 알콜 (10)을 염소화시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure 112022021575581-pct00079

    여기서
    R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유하고;
    각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 방법은
    1) 상 이동 촉매의 존재 하에, 비양성자성 및 양성자성 용매의 혼합물 중에서, 수산화나트륨으로 디클로로피리미딘 (7)을 모노-히드록실화시켜 히드록시피리미딘 (8B)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00080

    Figure 112022021575581-pct00081
    ;
    2) 유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 히드록시피리미딘 (8B)을 탈염소화시켜 플루오로히드록시피리미딘 (10)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00082
    ; 및
    3) 비양성자성 유기 용매 중에서, 포스포릴 클로라이드 및 임의로 염기로 플루오로히드록시피리미딘의 알콜 (10)을 염소화시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure 112022021575581-pct00083

    여기서
    R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유하고;
    각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 방법은
    Figure 112022021575581-pct00084

    유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 디클로로피리미딘 (7)을 선택적으로 탈염소화시키는 단계를 포함하는,
    화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure 112022021575581-pct00088

    여기서
    R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유하고;
    각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소 또는 0-3개 경우의 R8로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R7은 수소 또는 0-3개 경우의 R8로 치환된 C1-6 알킬이고;
    각각의 R8은 -OH, C1-3 할로알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 방법은
    A) 임의로 염기의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매 중에서, 아민 (13)을
    Figure 112022021575581-pct00089

    디클로로피리미딘 (7)과 커플링하여
    Figure 112022021575581-pct00090

    화학식 VII의 중간체를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00091
    ; 및
    B) 유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 화학식 VII의 중간체를 탈염소화시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    i) 촉매의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매 중에서, 출발 물질 (1')을 옥살릴 클로라이드 또는 등가 시약과 반응시키고; 이어서 물과 비양성자성 유기 용매의 혼합물 중에서, 염기의 존재 하에, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 출발 물질 (1')을 아미드화시켜 아미드 (2')를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00093

    Figure 112022021575581-pct00094
    ;
    ii) 염기의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매 중에서, 에틸 프로피올레이트로 중간체 아미드 (2')를 알킬화시켜 β-엔아미노케토에스테르 (3')를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00095
    ;
    iii) 양성자성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, β-엔아미노케토에스테르 (3')를 화학식 NH2NH-CH2-(2-플루오로페닐)의 히드라진 또는 그의 HCl 염과 축합시켜 피라졸 에스테르 중간체 (4')를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00096
    ;
    iv) 비양성자성 유기 용매 중에서, 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 염화암모늄으로 피라졸 에스테르 중간체 (4')를 아민화시켜 아미딘 (5'A)을 수득하거나, 또는 수성 무기 산으로 처리 후에 아미딘 염 (5'B)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00097
    ;
    v) 양성자성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 하에, 아미딘 (5'A) 또는 아미딘 염 (5'B)을 플루오로말로네이트와 축합시켜, 무기 산으로 처리 후에 디올 (6')을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00098
    ;
    vi) 임의로 염기의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매 중에서, 포스포릴 클로라이드로 디올 (6')을 염소화시켜 디클로로피리미딘 (7')을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00099
    ;
    vii) 양성자성 용매 중에서, 소듐 메톡시드로 디클로로피리미딘 (7')을 모노-메톡실화시켜 메톡시피리미딘 (8')을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00100
    ;
    viii) 유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 메톡시피리미딘 (8')을 탈염소화시켜 플루오로메톡시피리미딘 (9')을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00101
    ;
    ix) 양성자성 용매 중에서, 플루오로메톡시피리미딘 (9')을 수성 산과 반응시킴으로써 이를 탈메틸화시켜 알콜 (10')을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00102
    ; 및
    x) 비양성자성 유기 용매 중에서, 포스포릴 클로라이드 및 임의로 염기로 알콜 (10')을 염소화시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112022021575581-pct00142
  6. 제2항에 있어서,
    1) 상 이동 촉매의 존재 하에, 비양성자성 및 양성자성 용매의 혼합물 중에서, 수산화나트륨으로 디클로로피리미딘 (7')을 모노-히드록실화시켜 히드록시피리미딘 (8'B)을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00104

    Figure 112022021575581-pct00105
    ;
    2) 유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 히드록시피리미딘 (8'B)을 탈염소화시켜 플루오로히드록시피리미딘 (10')을 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00106
    ; 및
    3) 비양성자성 유기 용매 중에서, 포스포릴 클로라이드 및 임의로 염기로 알콜 (10')을 염소화시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112022021575581-pct00143
  7. 제3항에 있어서,
    유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 디클로로피리미딘 (7')을 선택적으로 탈염소화시키는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112022021575581-pct00144

    Figure 112022021575581-pct00145
  8. 제4항에 있어서,
    A) 임의로 염기의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매 중에서, 아민 (13)을
    Figure 112022021575581-pct00113

    디클로로피리미딘 (7')과
    Figure 112022021575581-pct00114

    커플링하여 화학식 VIII의 중간체를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00115
    ; 및
    B) 유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 화학식 VIII의 중간체를 탈염소화시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112022021575581-pct00146

    여기서
    R6은 수소 또는 0-3개 경우의 R8로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R7은 수소 또는 0-3개 경우의 R8로 치환된 C1-6 알킬이고;
    각각의 R8은 -OH, C1-3 할로알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
  9. 제4항에 있어서,
    A) 임의로 염기의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매 중에서, 아민 (14)을
    Figure 112022021575581-pct00122

    디클로로피리미딘 (7)과
    Figure 112022021575581-pct00123

    커플링하여 화학식 IX의 중간체를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00124
    ; 및
    B) 유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 화학식 IX의 중간체를 탈염소화시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112022021575581-pct00147

    여기서
    R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유하고;
    각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
  10. 제4항에 있어서,
    A) 임의로 염기의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매 중에서, 아민 (14)을
    Figure 112022021575581-pct00133

    디클로로피리미딘 (7')과
    Figure 112022021575581-pct00134

    커플링하여 화학식 X의 중간체를 수득하는 단계:
    Figure 112022021575581-pct00135
    ; 및
    B) 유기 용매 중에서, 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 금속 촉매로 화학식 X의 중간체를 탈염소화시키는 단계
    를 포함하는, 화합물 I을 제조하는 방법.
    Figure 112022021575581-pct00148
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (i) R1은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이거나; (ii) R1은 이속사졸릴이거나; 또는 (iii) R1은 3-이속사졸릴인 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환된 페닐인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R2는 1개 경우의 R5로 치환된 페닐이고; R5는 할로겐 또는 플루오로인 방법.
  14. 제12항에 있어서, R2는 2개 경우의 R5로 치환된 페닐이고; 각 경우의 R5는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 각 경우의 R5는 플루오로인 방법.
  15. 제4항 또는 제8항에 있어서, R6은 (i) 수소, 메틸 또는 에틸; 또는 (ii) 수소인 방법.
  16. 제4항 또는 제8항에 있어서, R7은 (i) 3개 이하의 경우의 R8로 치환된 C1-6 알킬; (ii) 3개 이하의 경우의 R8로 치환된 C1-2 알킬; 또는 (iii) 3개 경우의 R8로 치환된 에틸인 방법.
  17. 제16항에 있어서, (i) 3개 경우의 R8 중 1개는 -OH이고; (ii) 1개 경우의 R8은 -OH이고 다른 2개 경우의 R8은 C1-3 할로알킬이고; (iii) 1개 경우의 R8은 -OH이고 다른 2개 경우의 R8은 트리플루오로메틸인 방법.
  18. 제1항 또는 제5항에 있어서, 등가 시약이 티오닐 클로라이드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDAC)인 방법.
  19. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112022021575581-pct00140
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
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