JP7112384B2 - 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の新規な調製方法 - Google Patents
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Description
[0008]式Iのいくつかの化合物およびその薬学的に許容される塩は、sGC刺激からまたはNOおよび/もしくはcGMPの濃度増加から恩恵を受ける疾患または障害を処置するのに有用なsGC刺激剤である。式Iの他の化合物は、式Iの他の化合物を含む他のsGC刺激剤の合成において中間体として有用である。
R1は、非置換のフェニル、またはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2はフェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は2個までの窒素環原子を含有し、
R4は、ハロゲンまたは-NR6R7であり、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される。
[0012]本開示の目的上、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、およびHandbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年に基づいて同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、Smith、M.B.およびMarch,J.,eds.John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されており、これらはその全容が参照により本明細書に組み込まれる。
[0022]本明細書で使用される場合、同時に1例より多い置換基が可能である場合、それぞれの例のその置換基は、それぞれの例において独立して選択される。例えば、フェニルが2例のR100で置換され得て、R100がハロゲンおよびメチルから選択される場合、それぞれの例のR100は、ハロゲンまたはメチルから別個に選択され、例えば、1個のR100はフルオロであってもよくかつ1個はメチルであってもよく、または両方ともクロロなどであってもよいことなどを意味する。
[0030]用語「ハロアルキル」とは、1個または複数個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。例えば、C1~3ハロアルキルは、-CFHCH2CHF2であり得る。用語「フルオロアルキル」とは、1個または複数個のフッ素原子で置換されたアルキルを意味する。用語「フルオロアルキル」は、-CF3および-CF2CF3などの全フッ素置換されたアルキル基を含む。
[0033]用語「溶媒」は、本明細書で使用される場合、個々の溶媒、または溶媒混合物の所望の特性をもたらす溶媒の混合物を表す。例えば、以下に定義されるように、「非プロトン性有機溶媒」または「非プロトン性溶媒」は、トルエンであり得て、またはトルエンとDMFなどの別の非プロトン性溶媒との混合物であり得る。したがって、本明細書で使用される場合、「非プロトン性有機溶媒」または非プロトン性溶媒という用語は、混合物の得られた特性が、非プロトン性溶媒の特性である限り、トルエン/DMF混合物も包含し得る。別の例として、プロトン性溶媒は、以下に定義されるように、水または水とメタノールとの混合物を包含し得る。
[0036]プロトン性溶媒のいくつかの一般的な特徴は、水素結合を示す能力、酸性水素(たとえエタノールなどの非常に弱い酸性でもよい)を有すること、塩を溶解することができることである。非限定的な例は、水、ほとんどのアルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、イソブタノールなど)、ギ酸、フッ化水素、ニトロメタン、酢酸およびアンモニアを含む。
実施形態
[0043]式Iの化合物
[0044]式Iのいくつかの化合物およびその薬学的に許容される塩は、sGC刺激からまたはNOおよび/もしくはcGMPの濃度増加から恩恵を受ける疾患または障害を処置するのに有用なsGC刺激剤である。式Iの他の化合物は、式Iの他の化合物を含む他のsGC刺激剤の合成において中間体として有用である。式Iの化合物について、以下の定義を適用する:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
R4は、ハロゲンまたは-NR6R7であり、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される。
i)出発物質(1)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で無水または水性の条件下で、適切な量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより(1)をアミド化して、アミド(2)
を得るステップと、
ii)中間体アミド(2)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3)
iii)β-エナミノケトエステル(3)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で(塩酸塩形態のヒドラジンが使用される時、ヒドラジン塩酸塩からの酸を中和するため)、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式R2-CH2-NH-NH2のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4)
を得るステップと、
iv)ピラゾールエステル中間体(4)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5A)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5B)
v)アミジン(5A)またはアミジン塩(5B)および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6)
vi)ジオール(6)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7)
vii)ジクロロピリミジン(7)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8)
viii)メトキシピリミジン(8)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン(9)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10)
x)アルコール(10)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式IIのクロロピリミジン
を含む。
[0046]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式IIの化合物の代替的な合成方法であり、
1)ジクロロピリミジン(7)を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ-ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン(8B)
2)ヒドロキシピリミジン(8B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン(10)
3)フルオロヒドロキシピリミジン(10)のアルコール(10)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式IIのクロロピリミジン
を含む。
[0047]式8Bの化合物は、式IIの化合物の調製において中間体として有用である。
[0053]式IIIの化合物を作製する1ステップの方法は、適切な量のアミン(13)
A)適切な量のアミン(13)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7)とカップリングして、式VIIの中間体
B)式VIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、式IIIの化合物を提供するステップと
を含む。
i)出発物質(1’)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、適切な量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより(1’)をアミド化して、アミド(2’)
ii)中間体アミド(2’)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3’)
iii)β-エナミノケトエステル(3’)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で(塩酸塩形態のヒドラジンが使用される時、ヒドラジン塩酸塩からの酸を中和するため)、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式NH2NH-CH2-(2-フルオロフェニル)のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4’)
iv)ピラゾールエステル中間体(4’)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5’A)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5’B)
v)アミジン(5’A)またはアミジン塩(5’B)および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6’)
vi)ジオール(6’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7’)
vii)ジクロロピリミジン(7’)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8’)
viii)メトキシピリミジン(8’)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン(9’)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9’)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10’)
x)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式IV
を含む。
[0063]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式IVの化合物の代替的な合成方法であり、
1)ジクロロピリミジン(7’)を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ-ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン(8’B)
2)ヒドロキシピリミジン(8’B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、および適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン(10’)
3)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式IV
を含む。
[0064]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式IVの化合物の代替的な1ステップの合成方法であり、ジクロロピリミジン(7’)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、および適切な量の好適な金属触媒で直接選択的に脱塩素化して、式IVのモノ-クロロピリミジンを提供するステップを含む。
好適な触媒はDMFである。
適切な過剰の前記好適な塩基は、使用されるN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1当量当たり、少なくとも1.1当量の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量は、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1当量当たり、約1.1~約5当量の間の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量は、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1当量当たり、約1.2~約5当量の間の塩基である。他の実施形態では、これは、約2~約3当量である。さらに他の実施形態では、これは、約2~約4当量の間である。他の実施形態では、これは、約1.2~約3当量である。他の実施形態では、これは、約1.2~約3当量である。他の実施形態では、これは、約1.5~約3当量である。他の実施形態では、これは、約1.2~約4当量である。さらに他の実施形態では、これは、約1.5~約4当量の間である。他の実施形態では、これは、約1.2~約2当量である。
適切な量のプロピオル酸エチルは、中間体(2)または中間体(2’)1当量当たり、少なくとも1当量のプロピオル酸エチルである。いくつかの実施形態では、適切な量のプロピオル酸エチルは、約1~約2当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約1.8当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約1.6当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1.1~約1.5当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1.1当量である。さらに他の実施形態では、これは、約1.5当量である。
適切な量のヒドラジンは、中間体(3)または中間体(3’)各1当量当たり、少なくとも1当量のヒドラジンである。いくつかの実施形態では、適切な量のヒドラジンは、約1当量~約2当量の間である。他の実施形態では、これは、約1当量~約1.5当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1当量~約1.3当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1.1当量~約1.4当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、1.1当量~約1.3当量の間である。
適切な量の塩化アンモニウムは、中間体(4)または中間体(4’)各1当量に対して、約2.5~約6当量の間の塩化アンモニウムである。いくつかの実施形態では、適切な量は、約2.5~約5.5当量の間である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約3.5~約4当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約3.8当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、約3.5当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約4.5当量~約5.0当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約4.8当量である。
トルエンに好適な温度は、約60℃~約115℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約70℃~約110℃の間である。他の実施形態では、これは、約70℃~約110℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約80℃~約110℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約90℃~約110℃の間である。
好適な鉱酸水溶液は、濃HCl、例えば、3NのHClまたは37重量%HClである。中間体(4)または中間体(4’)の沈殿を誘起するために使用され得る他の好適な鉱酸は、例えば、H2SO4である。
適切な量のフルオロマロネートは、中間体(5A)もしくは(5B)または中間体(5’A)もしくは(5’B)各1当量当たり、少なくとも1当量のフルオロマロネートである。いくつかの実施形態では、これは、約1当量~約2当量の間のフルオロマロネートである。さらに他の実施形態では、これは、約1.2当量~約2当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1.3~約1.9当量の間である。他の実施形態では、これは、1.4~1.6当量の間である。他の実施形態では、これは、約1.7~1.9当量の間である。
好適な温度は、約10℃~約40℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約15℃~約35℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約15℃~約30℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約20℃~約35℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約20℃~約30℃の間である。
適切な量の鉱酸は、使用される好適な塩基の量に対して少なくとも過剰である。いくつかの実施形態では、適切な量は、使用される塩基各1当量当たり(例えば、NaOMe)、少なくとも1当量の鉱酸である。いくつかの実施形態では、適切な量は、塩基各1当量当たり、約1.1当量の鉱酸である。いくつかの実施形態では、適切な量の鉱酸は、中間体(5B)または中間体(5’B)各1当量当たり、約4.5~約5.5当量の間の鉱酸である。他の実施形態では、適切な量の鉱酸は、約4.7~約5.0当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約4.9当量である。
適切な量のPOCl3は、使用される中間体(6)または中間体(6’)各1当量当たり、少なくとも2当量のPOCl3である。いくつかの実施形態では、適切な量のPOCl3は、少なくとも4当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも5当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、中間体(6)または中間体(6’)各1当量当たり、約6当量のPOCl3である。
好適な任意選択の塩基は、例えば、N,N-ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基がない状態でも進む。
適切な量のナトリウムメトキシド(NaOMe)は、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、約1当量のNaOMeである。いくつかの実施形態では、適切な量のNaOMeは、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、わずかに過剰のNaOMeである。いくつかの実施形態では、適切な量のNaOMeは、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、1.1~1.3当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約1.2当量である。
[0072]式IIまたは式IVの化合物の合成のためのステップviii)に関して、
好適な移動水素化試薬は、HCOOHである。HCOOHは、Et3N、NaOH、NaHCO3などの有機/無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。HCOONH4、HCOONa、HCOOK、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、1当量未満のPdである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、0.01~0.03当量の間のPdである。他の実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、0.01~0.025当量の間のPdである。さらに他の実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、0.015~0.025当量の間のPdである。さらに他の実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、0.01~0.02当量の間のPdである。
好適な有機溶媒は、例えば、THFである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2-メチル-テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
好適な酸水溶液はHClである。使用され得る他の酸は、例えば、メチルスルホン酸(MeSO3H)またはHBrを含む。
好適な温度は、約50℃~約70℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約55℃~約65℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約60℃~約65℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約62℃~約65℃の間である。
適切な量のPOCl3は、使用される中間体(10)または中間体(10’)各1当量当たり、少なくとも2当量のPOCl3である。いくつかの実施形態では、適切な量のPOCl3は、少なくとも4当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも3当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも2当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも1当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、中間体(10)または中間体(10’)各1当量当たり、約1~約4当量の間のPOCl3である。
好適な任意選択の塩基は、例えば、N,N-ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基がない状態でも進む。
適切な量の水酸化ナトリウム(NaOH)は、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、約2~約2.5当量の間NaOHである。他の実施形態では、適切な量は、約2.2当量である。
[0076]式IIまたは式IVの化合物の合成のためのステップ2)に関して、
好適な移動水素化試薬は、HCOOHである。HCOOHは、Et3N、NaOH、NaHCO3などの有機/無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。HCOONH4、HCOONa、HCOOK、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、中間体(8B)または中間体(8’B)1当量当たり、1当量未満のPdである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8B)または中間体(8’B)1当量当たり、0.01~0.02当量の間のPdである。
適切な量のPOCl3は、使用される中間体(10)または中間体(10’)各1当量当たり、少なくとも2当量のPOCl3である。いくつかの実施形態では、適切な量のPOCl3は、少なくとも4当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも3当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも2当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも1当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、中間体(10)または中間体(10’)各1当量当たり、約1~約4当量の間のPOCl3である。
好適な任意選択の塩基は、例えば、N,N-ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基がない状態でも進む。
好適な移動水素化試薬は、HCOOHである。HCOOHは、Et3N、NaOH、NaHCO3などの有機/無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。HCOONH4、HCOONa、HCOOK、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、中間体(7)または中間体(7’)1当量当たり、1当量未満のPdである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(7)または中間体(7’)1当量当たり、0.01~0.02当量の間のPdである。
好適な有機溶媒は、例えば、THFである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2-メチル-テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
[0080]式Vの化合物を作製する1ステップの方法は、適切な量のアミン(13)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式IVのクロロピリミジンとカップリングして、式Vの化合物を得るステップを含む。
A)適切な量のアミン(13)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7’)とカップリングして、式VIIIの中間体
B)式VIIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、式Vの化合物を提供するステップと
を含む。
[0083]式Vの化合物を作製する上記方法のいくつかの実施形態では、R6は、中間体(13)、式Vの化合物および式VIIIの中間体中で、水素、メチルまたはエチルである。式Vの化合物を作製する方法のいくつかの実施形態では、R6は、中間体(13)、式Vの化合物および式VIIIの中間体中で、水素である。
[0088]式VIの化合物を作製する1ステップの方法は、適切な量のアミン(14)
を得るステップを含む。
A)適切な量のアミン(14)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7)とカップリングして、式IXの中間体
B)式IXの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、式VIの化合物を提供するステップと
を含む。
[0091]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式VIの化合物を作製する別の方法である。
a)オキシラン(12)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の水酸化アンモニウムでアミノ化して、アミン(14)
b)適切な量のアミン(14)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、式IIのクロロピリミジンとカップリングして、式VIの化合物を得るステップと、
を含む。
適切な量のアミン(13)またはアミン(14)は、式IIの化合物または式IVの化合物各1当量当たり、少なくとも1当量のアミン(13)またはアミン(14)である。いくつかの実施形態では、過剰のアミン(13)またはアミン(14)が使用され得る。いくつかの実施形態では、約1~約5当量の間の量のアミン(13)またはアミン(14)が使用され得る.他の実施形態では、適切な量は、約1~約4当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約3当量の間である。
A)適切な量のアミン(14)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7’)とカップリングして、式Xの中間体
B)式Xの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、化合物Iを提供するステップと
を含む。
a)オキシラン(12)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の水酸化アンモニウムでアミノ化して、アミン(14)
b)適切な量のアミン(14)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式IVのクロロピリミジンとカップリングして、化合物Iを得るステップと
を含む。
適切な量の水酸化アンモニウムは、中間体(12)の各1当量に対して、少なくとも3当量の水酸化アンモニウムである。いくつかの実施形態では、適切な量は、約3当量~約12当量の間である。他の実施形態では、これは、約4当量~約10当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約6当量~約12当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約8当量~約10当量の間である。いくつかの実施形態では、これは、約10当量である。
適切な量のアミン(14)は、式IIの化合物または式IVの化合物各1当量当たり、少なくとも1当量のアミン(14)である。いくつかの実施形態では、過剰のアミン(14)が使用され得る。いくつかの実施形態では、約1~約5当量の間の量のアミン(14)が使用され得る。他の実施形態では、適切な量は、約1~約4当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約3当量の間である。
好適な温度は、約100℃~約135℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約120℃~約130℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約125℃~約130℃の間である。
適切な量のアミン(13)またはアミン(14)は、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、少なくとも1当量のアミン(13)またはアミン(14)である。いくつかの実施形態では、過剰のアミン(13)またはアミン(14)が使用され得る。いくつかの実施形態では、約1~約3当量の間の量のアミン(13)またはアミン(14)が使用され得る。他の実施形態では、適切な量は、約1~約2.9当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約2.7当量の間である。他の実施形態では、これは、約2.6当量である。
好適な移動水素化試薬は、HCOOHである。HCOOHは、Et3N、NaOH、NaHCO3などの有機/無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。HCOONH4、HCOONa、HCOOK、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、式VII、式VIII、式IXまたは式Xの中間体1当量当たり、1当量未満のPdである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、式VII、式VIII、式IXまたは式Xの中間体1当量当たり、0.01~0.02当量の間のPdである。
好適な有機溶媒は、例えば、THFである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2-メチル-テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
[00107]これらの刊行物において、中間体(4)および(4’)の合成は、中間体(4’)を1例として使用して、以下に示される、図式1に基づいて実行された。
[00123]本明細書の全体にわたり、1つまたは複数の範囲が示される場合、各範囲は、情報を与えるための簡潔な書式であることが目的とされ、これと同一のものは、離散点が本明細書に完全に明示されているかの如く、その範囲内にそれぞれの離散点を包含すると理解される。
HPLC分析
装置:
A.HPLC分析を、ポンプ、ChemStation UV VWDまたはDAD検出器、自動注入装置、およびカラムヒーター、または同等のものからなるAgilent 1100/1200シリーズHPLCシステムを使用して行った。ChemStation Softwareを、GX270または同等のものにインストールした。カラムは、HALO C18 150×4.6mmであった。
C.オートサンプラーバイアル、シリコン/テフロン セプタム、12×32mm
D.100-mL クラスA メスフラスコ
E.秤量漏斗
F.スパチュラ
G.使い捨てのガラスパスツールピペット
H.0.01mgを正確に秤量できる秤
I.2×2-Lの溶媒容器
試薬:
A.水、HPLCグレードまたは同等のもの
B.アセトニトリル(ACN)、HPLCグレード、または同等のもの
C.トリフルオロ酢酸(TFA)、HPLCグレードまたは同等のもの
D.中間体試験試料
E.入手可能な場合、中間体の真正物質または参照標準
溶媒および希釈剤:
A.溶媒A:水中の0.1% TFA(すなわち、1Lの水中の1mL)
B.溶媒B:アセトニトリル中の0.1% TFA(すなわち、1LのACN中の1mL)
C.希釈剤:アセトニトリル/水
カラム温度:40℃
全ての化合物の1H NMRスペクトルを、500MHzで、室温で操作して、BRUKER NMR分光計で記録した。CDCl3に溶解した試料を、7.27ppmにおける残留溶媒ピークに対して参照した。DMSO-d6に溶解した試料を、2.50ppmにおける残留溶媒ピークに対して参照した。得られたFIDをPCに移し、ACD/Labs NMR処理ソフトウェアを使用して処理した。
i):N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド(2’)を提供するための、化合物(1’)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング
i):N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド(2’)を提供するための、化合物(1’)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング
[00141]イソオキサゾール-3-カルボン酸((1’)、3.857kg、34.1mole、1.0当量)、トルエン(19.3L)およびDMF(0.131L、1.692mole、0.05当量)を、窒素入出口、オーバーヘッド撹拌器、熱電対および添加漏斗を装備した30Lのジャケット付き反応容器中で混合した。得られたスラリーを45~50℃に加熱した。次に、塩化オキサリル(4.8kg、37.8mmole、1.11当量)を、反応温度を45~55℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して4時間30分にわたり投入し、活発なガス発生が観察された。添加後、褐色混合物を得た。該褐色混合物を、45~55℃で30分間保持し、次に、85~95℃に加熱し、85~95℃で1時間撹拌した。加熱中に、該褐色混合物は、暗色混合物に変化した。該暗色混合物を、20~25℃に4時間にわたりゆっくり冷却し、反応混合物の一部をピペリジンにクエンチし、かつピペリジンアミドの消失を、(1’):ピペリジンアミドの面積/面積%が<1.9となるまで、HPLCによりモニタリングすることにより、反応を監視した。HPLCにより反応が完了とされた後、該暗色混合物を、20Lロタベーパー(rotavapor)フラスコにインライン濾過した。トルエン(3.9L)を使用して反応器をすすぎ、20Lロタベーパーフラスコにインライン濾過した。濾過した反応混合物を、ほとんどのトルエンが蒸留されるまで減圧下で濃縮し、4.4kgの塩化アシルを暗色油状物として得た。
[00143]中間体(2’)(2.99kg、19.15mole、1.0当量)、プロピオル酸エチル(2.08kg、21.2mole、1.1当量)および無水THF(15L)を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した50Lの丸底フラスコ中で混合した。反応溶液を、-70~-60℃に冷却した。次に、THF中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(40重量%、9.52kg、21mole、1.1当量)を、反応温度を-65~-50℃に維持しながら、添加漏斗を介して1時間30分にわたりゆっくり投入した。添加後、反応混合物を、-55℃未満で10分間撹拌した。次に、2NのHCl(10.7L、21.6mole、1.14当量)を、反応温度を20℃未満に維持しながら、2分間にわたり投入し、反応をクエンチした(-65℃から18℃に発熱)。
[00145]2-フルオロベンジルヒドラジン(3.234kg、18.3mole、1.3当量)、水(0.9L)および無水エタノール(7.2L)を、100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。反応溶液を、10~25℃に冷却した。別個に、炭酸カリウム(1.27kg、9.19mole、0.65当量)を好適な反応容器に投入し、水(1.8L)に溶解した。次に、この炭酸カリウム溶液を、2-フルオロベンジルヒドラジン溶液を含有する100Lのジャケット付き反応容器に、15~25℃の間で投入し、続いて無水エタノール(25.2L)を投入した。反応溶液を10~20℃に冷却し、無水エタノール中の中間体(3’)(3.59kg、14.12mole、1.0当量)を、温度を30℃未満に維持しながら、添加漏斗を介して5分間にわたり投入した。この添加はわずかに発熱性であった。最短で12時間、15~25℃で撹拌した後、HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(3’)(4’)=0.7)。濃HCl(1.53L、37重量%、18.4mole、1.3当量)を、反応混合物に1分間にわたり投入し、発熱してバッチ温度は20℃から38℃となった。この混合物を、0~5℃に2時間にわたり冷却し、0~5℃で1時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、エタノール(11.5L)と水(2.9L)との混合物で、続いて水(28.7L)で洗浄した。該濾過ケーキを、高真空下で40℃で16時間にわたり乾燥し、中間体(4’)を灰色がかった白色固体として得た(2.538kg、57%収率、HPLCにより98.8%純度)。
[00146]無水塩化アンモニウム(1.39kg、26.0mole、3.8当量)およびトルエン(34.1L)を、100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。トルエン中のトリメチルアルミニウム(2M、12L、24mole、3.5当量)を、反応温度を20~40℃に維持しながら、2時間にわたり添加漏斗を介してゆっくり投入した(注釈:添加中にメタンガス発生が観察された)。反応混合物を、最短で30分間20~40℃で撹拌した。トルエン(6.5L)中の中間体(4’)(2.16kg、6.85mole、1.0当量)をスラリーとして、反応混合物に一度に20~40℃で投入した。反応混合物を70~80℃に加熱し、30分間保持し、次に、100~110℃に30分間にわたり加熱し、100~110℃で3時間保持した。HPLCにより反応は完了とされた(I-4:ND対I-5)。反応混合物を20~40℃に冷却し、メタノール(2.94L、72.6mole、10.6当量)を、反応温度を20~40℃に維持しながら、1時間にわたり添加漏斗を介してゆっくり投入した。(注釈:非常に発熱性のクエンチおよび多量のガス発生が観察された)。非常に濃いスラリーを得た。次に、3NのHCl(26.3L、78.9mole、11.5当量)を、反応温度を20~45℃に維持しながら、添加漏斗を介してゆっくり投入した。この混合物を、82~85℃に加熱し、82~85℃で撹拌し、10分間保持して、澄んだ二相混合物を得た。この混合物を、20~25℃に2時間にわたり冷却し、20~25℃で30分にわたり撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを水(10.8L)で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で60℃で16時間にわたり乾燥して、中間体(5’B)を灰色がかった白色固体として得た(2.015kg、91%収率、HPLCにより96%純度)。
[00147]中間体(5’B)(3.34kg、10.38mole、1.0当量)、メタノール(33.4L)およびジエチルフルオロマロネート(2.95L、3.33kg、18.69mole、1.8当量)を、100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。メタノール溶液中のナトリウムメトキシド(5.4M溶液、8.75L、47.2mole、4.5当量)を、反応温度を20~30℃に維持しながら、1時間30分にわたり添加漏斗を介して投入した。反応混合物を20~30℃で30分間にわたり撹拌し、薄い懸濁液を得た。HPLCにより反応は完了とされた(I-5:ND対I-6)。1.5NのHCl(34L、51mole、4.9当量)を、反応温度を20~30℃に維持しながら、添加漏斗を介して1時間20分にわたり投入した。白色懸濁液を得た。反応混合物のpHは、pH試験紙により約1であった。スラリーを、20~30℃で30分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、事前混合したメタノールおよび水(8.35L/8.35L)の溶液で、ならびに水(16.7L)で、続いてアセトニトリル(10L)で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で60℃で16時間にわたり乾燥し、中間体(6’)を灰色がかった白色固体として得た(3.76kg、98%収率、HPLCにより>99%純度)。
[00148]中間体(6’)(3.6kg、9.695mole、1.00当量)、アセトニトリル(50.4L)およびN,N-ジメチルアニリン(1.98L、15.6mole、1.6当量)を、窒素入出口、熱電対、コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッド撹拌器を装備した100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。次に、この混合物を、70~80℃に加熱した。塩化ホスホリル(5.44L、8.95kg、58.37mole、6.0当量)を、反応温度を70~80℃に維持しながら、添加漏斗を介して1時間40分にわたり投入した。反応混合物を75~80℃で21時間にわたり撹拌し、褐色溶液を得た。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(6’):(7’))。反応混合物を、激しく撹拌しながら、0~5℃に40分間にわたり冷却し、固体が28~30℃で沈殿した。水(39.6L)を、反応温度を0~10℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して2時間20分にわたりゆっくり投入した。スラリーを0~5℃で30分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗を通して濾過した。アセトニトリル(9L)および水(9L)の溶液を、反応器中で混合し、10~15℃に冷却し、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。水(18L)を、反応器中で16℃に冷却し、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で21時間乾燥し、次に該ウェットケーキを、真空下で50℃で50時間、一定重量まで乾燥して、中間体(7’)を灰色がかった白色固体として得た(3.755kg、95%収率、HPLCにより99%純度)。
[00149]メタノール(45L)およびメタノール中のナトリウムメトキシド(2.02L、5.4M、10.91mole、1.19当量)を、窒素入口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を備えた100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。反応混合物を、23~27℃に加熱した。中間体(7’)(3.755kg、9.2mole、1.0当量)を、反応温度を23~27℃に維持しながら、少量に分けて(それぞれ40~60g)、1時間30分にわたり反応混合物に投入した。スラリーを15~27℃で1時間にわたり撹拌した。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(7’):(8’)=1.8)。スラリーを、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗を通して濾過した。メタノール(7.5L)を反応器に投入し、次に、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。この濾過ケーキを、水(11.3L)で、次にメタノール(7.5L)で洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で1時間乾燥し、次に真空下で40℃で18時間、一定重量まで乾燥して、中間体(8’)を灰色がかった白色固体として得た(3.59kg、97%収率、HPLCにより96.4%純度)。
[00150]中間体(8’)(1.87kg、4.63mole、1.0当量)、パラジウム(活性炭上の10%、公称上50%水湿潤、0.188kg、87mmole、0.02当量)、テトラヒドロフラン(26.2L)およびトリエチルアミン(1.03L、7.39mole、1.6当量)を、窒素入口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を備えた30Lのジャケット付き反応容器中で混合した。窒素を、テフロン管を介して、15~30℃で24分間にわたり反応混合物に吹き込んだ。次に、該混合物を40~50℃に加熱し、反応温度を40~50℃に維持しながら、水素ガスを、テフロン管を介して3時間にわたり反応混合物に吹き込んだ。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(8’):(9’)=1.7)。次に、窒素を、テフロン管を介して、40~50℃で25分間にわたり反応混合物に吹き込んで、濾過前に、該混合物を45~50℃に加熱した。反応混合物を、Hyflo Supercelを通して熱濾過した。テトラヒドロフラン(11.2L)を反応器に投入し、45℃に加熱し、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。濾液を、9.4Lの体積まで減圧下で濃縮し、スラリーを得て、次に、減圧下でメタノール(22.5L)の連続供給を介して、テトラヒドロフランをメタノールに溶媒交換した。溶媒交換後の最終体積は11.2Lであり、テトラヒドロフラン含有量は、1H-NMRにより<1重量%であることが確認された。得られたスラリーを、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗を通して濾過し、濾過ケーキをメタノール(3.7L)で洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で25分間乾燥し、次に真空下で40℃で4時間にわたり、一定重量まで乾燥して、中間体(9’)を白色固体として得た(1.54kg、90%収率、HPLCにより98.4%純度)。
[00151]中間体(9’)(4.44kg、12.0mole、1.0当量)、メタノール(64.4L)および濃塩酸(4.88L、37重量%、59.4mole、4.95当量)を、窒素入出口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を装備した75Lのジャケット付き反応容器に投入した。この混合物を62~65℃に加熱し、63℃で溶液となった。次に、反応混合物を62~65℃で20時間にわたり撹拌し、スラリーを得た。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(9’):(10’)=0.4)。該スラリーを、20~25℃に50分間にわたり冷却し、45分間保持した。得られたスラリーを、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗を通して濾過した。メタノール(13.3L)を反応器に投入し、次に、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で1時間30分乾燥し、次にその固体を真空下で40℃で8時間にわたり、一定重量まで乾燥して、中間体(10’)を白色固体として得た(4.11kg、96%収率、HPLCにより99.7%純度)。
[00152]中間体(10’)(2.66kg、7.48mole、1.0当量)、アセトニトリル(37.2L)およびN,N-ジメチルアニリン(1.41L、1.348kg、11.12mole、1.49当量)を、窒素入口、熱電対、添加漏斗、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を備えた100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。スラリーを、70~80℃に加熱した。亜リン酸オキシクロリド(2.1L、3.46kg、22.5mole、3.0当量)を、反応温度を70~80℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して1時間20分にわたり投入した。この混合物を75~80℃で2時間にわたり撹拌し、緑色溶液を得た。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(10’):式IV=0.2)。次に、この混合物を、-5~5℃に1時間にわたり冷却した。水(18.6L)を、反応温度を-5~5℃に維持しながら、添加漏斗を介して40分間にわたりゆっくり投入した。スラリーを、0~5℃で30分間にわたり撹拌し、次に、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗を通して濾過した。アセトニトリル(6.6L)および水(6.6L)を反応器に投入し、3分間撹拌し、次に、濾過器に移して、ケーキを洗浄した。水(6.6L)を、反応器中で13℃に冷却し、濾過器に移して、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で2時間乾燥し、次に真空下で40℃で16時間にわたり乾燥して、式IVの中間体を灰色がかった白色からピンク色の固体として得た(2.67kg、96%収率、HPLCにより99.3%純度)。
[00153]水酸化アンモニウム(水中の28~30%溶液、7.7L、57.3mole、4.7当量)およびメチルt-ブチルエーテル(7.7L)を、機械式撹拌機、デジタル温度計、窒素入出口、添加漏斗およびコンデンサを装備した30Lのジャケット付き反応器に投入した。(注釈:コンデンサ温度を-10℃未満に設定し、水酸化アンモニウムの蒸発を最小限にした。)この混合物を、23~28℃に加温した。2,2-ビス(トリフルオロメチル)オキシラン((12)、2.2kg、12.22mmole、1.0当量)を、反応温度を20~30℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して1時間にわたり投入した。添加後、反応混合物を、20~30℃で3時間にわたり撹拌した。層を30分間分離させ、下部の水性層をメチルt-ブチルエーテルで2回抽出した(7.7Lで2回)。水性層を廃棄し、合わせた有機層を、6.6Lの体積まで減圧下で濃縮した。メチルt-ブチルエーテル(11L)を、連続投入して、6.6Lの体積に濃縮した。次に、ジメチルスルホキシド(2.42L)を投入し、ほとんどのメチルt-ブチルエーテルが蒸留されるまで継続し、ジメチルスルホキシド溶液中の4.95kgの化合物I-13を得て、これは1H-NMRアッセイに基づき、1.887kgの(14)を有する(1H-NMRにより1.887kg、78%収率)。
[00154]式IVの中間体(1.51kg、4.04mole、1.0当量)、ジメチルスルホキシド(9.6L)、ヒューニッヒ塩基(1.42L、8.08mole、2.0当量)およびジメチルスルホキシド溶液中の上記中間体(14)(総重量4.95kg、1.887kg、9.58mole、2.37当量)を、100Lの反応器に投入した。反応混合物を125~130℃に加熱し、3.5時間保持した。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%式IV:化合物I=1.0)。次に、反応混合物を、15~25℃に冷却した。次に、メチルt-ブチルエーテル(44L)および水(18L)を、反応混合物に投入した。有機層を1NのHCl(10.6L、10.6mole、2.6当量)で、続いて水(9.1L)で洗浄した。次に、該有機層を、13.6Lの体積まで減圧下で濃縮した。メチルt-ブチルエーテル(7.6L)を投入して、13.6Lの体積まで減圧下で濃縮し続けた。次に、有機層を、インライン濾過を介して100Lの反応器に移した。メチルt-ブチルエーテル(4.5L)を、移送ラインを介して100Lの反応器に投入し、体積を18.1Lとした。MTBE溶液を50~56℃に加熱し、ヘプタン(18.1L)を、反応温度を55℃超に維持しながら、添加漏斗を介して1時間30分にわたり投入して、スラリーを得た。得られたスラリーを、15~25℃に冷却し、15~25℃で30分間にわたり撹拌した。該スラリーを45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗を通して濾過し、濾過ケーキを、事前混合したMTBEおよびヘプタン(4.5L/9.0L)の溶液で洗浄した。該濾過ケーキを、濾過器上で1時間乾燥し、次に真空下で40℃で4時間にわたり乾燥して、化合物Iを灰色がかった白色固体として得た(1.625kg、75%収率)。
A)2-(((6-クロロ-5-フルオロ-2-(1-(2-フルオロベンジル)-5-(イソオキサゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(式X)を提供するための、(7’)の、アミン(14)を用いた置換
(A)2-(((6-クロロ-5-フルオロ-2-(1-(2-フルオロベンジル)-5-(イソオキサゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(式X)を提供するための、(7’)の、アミン(14)を用いた置換
[00156]化合物(7’)(22.0g、53.9mmole、1.0当量)、アミン(14)(24.4g、124mmole、2.3当量)およびジメチルスルホキシド(220mL)を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を備え付けた反応バイアルに投入した。反応混合物を80~84℃に加熱し、80~84℃で4時間にわたり撹拌した。HPLCにより反応は完了とされた。アセトニトリル(330mL)を5分間にわたり添加して、反応混合物を希釈した。次に、水(264mL)を65~72℃で5分間にわたり添加した。得られたスラリーを、40~50℃まで1時間にわたり冷却し、40~50℃で2時間にわたり撹拌した。該スラリーを濾過し、固体ケーキをアセトニトリル/水(110mL、1/1v/v)ですすぎ、真空下で35~45℃で16時間にわたり乾燥して、式Xの化合物を灰色がかった白色固体として得た(27.9g、91%収率、HPLCにより99%純度)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J =1.53, 1 H); 8.33 (s, 1 H); 8.28 (t, J =6.03, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.31-7.36 (m, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 2 H); 7.10 (t, J =7.55, 1 H); 6.97 (t, J =7.17, 1 H); 5.89 (s, 2 H); 4.16 (d, J=5.95, 2 H)。
1)6-クロロ-5-フルオロ-2-(1-(2-フルオロベンジル)-5-(イソオキサゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-4-オール(中間体8’B)を提供するための、中間体(7’)のヒドロキシを用いた置換
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]式IIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
i)出発物質(1)
を得るステップと、
ii)中間体アミド(2)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3)
iii)β-エナミノケトエステル(3)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式R2-CH2-NH-NH2のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4)
を得るステップと、
iv)ピラゾールエステル中間体(4)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5A)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5B)
v)アミジン(5A)またはアミジン塩(5B)および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6)
vi)ジオール(6)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7)
vii)ジクロロピリミジン(7)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8)
viii)メトキシピリミジン(8)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン(9)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10)
x)アルコール(10)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
[2]式IIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
1)ジクロロピリミジン(7)
2)ヒドロキシピリミジン(8B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン(10)
3)フルオロヒドロキシピリミジン(10)のアルコールを、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップと
を含む方法。
[3]式IIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン(7)
[4]式IIIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
適切な量のアミン(13)
[5]式IIIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
A)適切な量のアミン(13)
B)式VIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
[6]式IVの化合物:
i)出発物質(1’)
ii)中間体アミド(2’)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3’)
iii)β-エナミノケトエステル(3’)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式NH2NH-CH2-(2-フルオロフェニル)のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4’)
iv)ピラゾールエステル中間体(4’)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5A’)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5B’)
v)アミジン(5’A)またはアミジン塩(5’B)および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6’)
vi)ジオール(6’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7’)
vii)ジクロロピリミジン(7’)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8’)
viii)メトキシピリミジン(8’)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン(9’)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9’)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10’)
x)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび、任意選択で、適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
[7]式IVの化合物:
1)ジクロロピリミジン(7’)
2)ヒドロキシピリミジン(8’B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン(10’)
3)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
[8]式IVの化合物:
ジクロロピリミジン(7’)
[9]式Vの化合物:
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
適切な量のアミン(13)
[10]式Vの化合物:
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
A)適切な量のアミン(13)
B)式VIIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップとを含む方法。
[11]式VIの化合物、
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
適切な量のアミン(14)
[12]オキシラン(12)
[13]式VIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
A)適切な量のアミン(14)
B)式IXの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
[14]式VIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
a)オキシラン(12)
b)適切な量のアミン(14)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、式IIのクロロピリミジン
を含む方法。
[15]化合物I
適切な量のアミン(14)
[16]化合物I:
A)適切な量のアミン(14)
B)式Xの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
[17]化合物I
a)オキシラン(12)
b)適切な量のアミン(14)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式IVのクロロピリミジン
を含む方法。
[18]R1が、N、OまたはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する、5員のヘテロアリール環である、[1]~[5]または[11]~[14]のいずれかに記載の方法。
[19]R1が、イソオキサゾリルである、[18]に記載の方法。
[20]R1が、3-イソオキサゾリルである、[19]に記載の方法。
[21]R1が、3個までの環窒素原子を含有する6員のヘテロアリール環である、[1]~[5]または[11]~[14]のいずれかに記載の方法。
[22]R1が、ピリジンまたはピリミジンである、[21]に記載の方法。
[23]R1が、フェニルである、[1]~[5]または[11]~[14]のいずれかに記載の方法。
[24]R2が、3例までのR5で任意選択で置換された、6員のヘテロアリール環である、[1]~[5]または[11]~[14]のいずれかに記載の方法。
[25]R2が、3例までのR5で任意選択で置換されたフェニルである、[1]~[5]または[11]~[14]のいずれかに記載の方法。
[26]R2が、1例のR5で置換されたフェニルである、[25]に記載の方法。
[27]R5が、ハロゲンである、[26]に記載の方法。
[28]R5が、フルオロである、[27]に記載の方法。
[29]R2が、2-フルオロフェニルである、[28]に記載の方法。
[30]R2が、2例のR5で置換されたフェニルである、[25]に記載の方法。
[31]それぞれの例のR5が、ハロゲンから独立して選択される、[30]に記載の方法。
[32]それぞれの例のR5が、フルオロである、[31]に記載の方法。
[33]R6が、水素、メチルまたはエチルである、[4]、[5]、[9]、または[10]のいずれかに記載の方法。
[34]R6が、水素である、[33]に記載の方法。
[35]R7が、3例までのR8で置換されたC1~6アルキルである、[4]、[5]、[9]、または[10]のいずれかに記載の方法。
[36]R7が、3例までのR8で置換されたC1~2アルキルである、[35]に記載の方法。
[37]R7が、3例のR8で置換されたエチルである、[36]に記載の方法。
[38]3例のR8のうちの1例が-OHである、[37]に記載の方法。
[39]R8の例のうちの1例が、-OHであり、その他の2例のR8が、C1~3ハロアルキルである、[37]に記載の方法。
[40]1例のR8が、-OHであり、その他の2例のR8が、トリフルオロメチルである、[39]に記載の方法。
[41]1例のR8が、-OHである、[4]、[5]、[9]、または[10]のいずれかに記載の方法。
[42]式
Claims (18)
- 式IIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で置換されていてもよく、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
i)出発物質(1)
を得るステップと、
ii)中間体アミド(2)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3)
iii)β-エナミノケトエステル(3)を、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式R2-CH2-NH-NH2のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4)
を得るステップと、
iv)ピラゾールエステル中間体(4)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5A)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5B)
v)アミジン(5A)またはアミジン塩(5B)および適切な量のフルオロマロネートを、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6)
vi)ジオール(6)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7)
vii)ジクロロピリミジン(7)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8)
viii)メトキシピリミジン(8)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよく、フルオロメトキシピリミジン(9)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10)
x)アルコール(10)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化し、ここで適切な量の好適な塩基を用いてもよいステップと
を含む方法。 - 式IIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で置換されていてもよく、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
1)ジクロロピリミジン(7)
2)ヒドロキシピリミジン(8B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよく、アルコール(10)
3)アルコール(10)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化し、ここで適切な量の好適な塩基を用いてもよいステップと
を含む方法。 - 式IIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で置換されていてもよく、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン(7)
- 式IIIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で置換されていてもよく、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
A)適切な量のアミン(13)
B)式VIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。 - 式IVの化合物:
i)出発物質(1’)
ii)中間体アミド(2’)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3’)
iii)β-エナミノケトエステル(3’)を、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式NH2NH-CH2-(2-フルオロフェニル)のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4’)
iv)ピラゾールエステル中間体(4’)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5’A)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5’B)
v)アミジン(5’A)またはアミジン塩(5’B)および適切な量のフルオロマロネートを、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6’)
vi)ジオール(6’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7’)
vii)ジクロロピリミジン(7’)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8’)
viii)メトキシピリミジン(8’)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよい、フルオロメトキシピリミジン(9’)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9’)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10’)
x)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化し、ここで適切な量の好適な塩基を用いてもよいステップと
を含む方法。 - 式IVの化合物:
1)ジクロロピリミジン(7’)
2)ヒドロキシピリミジン(8’B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよく、アルコール(10’)
3)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化し、ここで適切な量の好適な塩基を用いてもよいステップと
を含む方法。 - 式Vの化合物:
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製するための請求項4に記載の方法であって、
A)適切な量のアミン(13)
B)式VIIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。 - 式VIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で置換されていてもよく、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製するための請求項4に記載の方法であって、
A)適切な量のアミン(14)
B)式IXの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。 - (i)R1が、N、OまたはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する、5員のヘテロアリール環である、(ii)R1が、イソオキサゾリルである、または(iii)R1が、3-イソオキサゾリルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、3例までのR5で置換されていてもよいフェニルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、1例のR5で置換されたフェニルであり、R5が、ハロゲンまたはフルオロである、請求項12に記載の方法。
- R2が、2例のR5で置換されたフェニルであり、それぞれの例のR5がハロゲンから独立して選択されるか、またはそれぞれの例のR5がフルオロである、請求項12に記載の方法。
- R6が、水素、メチルまたはエチルであるか、またはR6が水素である、請求項4または8に記載の方法。
- R7が、(i)3例までのR8で置換されたC1~6アルキルである、(ii)3例までのR8で置換されたC1~2アルキルである、または(iii)R8の例のうちの1例が、-OHであり、その他の2例のR8が、C1~3ハロアルキルである、請求項4または8に記載の方法。
- (i)3例のR8のうちの1例が-OHである、(ii)R8の例のうちの1例が、-OHであり、その他の2例のR8が、C1~3ハロアルキルである、または(iii)1例のR8が、-OHであり、その他の2例のR8が、トリフルオロメチルである、請求項16に記載の方法。
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