JP7054395B2 - 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の新規な調製方法 - Google Patents
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Description
[0008]式Iのいくつかの化合物およびその薬学的に許容される塩は、sGC刺激からまたはNOおよび/もしくはcGMPの濃度増加から恩恵を受ける疾患または障害を処置するのに有用なsGC刺激剤である。式Iの他の化合物は、式Iの他の化合物を含む他のsGC刺激剤の合成において中間体として有用である。
R1は、非置換のフェニル、またはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2はフェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は2個までの窒素環原子を含有し、
R4は、ハロゲンまたは-NR6R7であり、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキル、ハロゲンまたは-C(O)NH2から独立して選択される。
[0012]本開示の目的上、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、およびHandbook of Chemistry and Physics、第75版、1994年に基づいて同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、Smith、M.B.およびMarch,J.,eds.John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されており、これらはその全容が参照により本明細書に組み込まれる。
[0022]本明細書で使用される場合、同時に1例より多い置換基が可能である場合、それぞれの例のその置換基は、それぞれの例において独立して選択される。例えば、フェニルが2例のR100で置換され得て、R100がハロゲンおよびメチルから選択される場合、それぞれの例のR100は、ハロゲンまたはメチルから別個に選択され、例えば、1個のR100はフルオロであってもよくかつ1個はメチルであってもよく、または両方ともクロロなどであってもよいことなどを意味する。
[0030]用語「ハロアルキル」とは、1個または複数個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。例えば、C1~3ハロアルキルは、-CFHCH2CHF2であり得る。用語「フルオロアルキル」とは、1個または複数個のフッ素原子で置換されたアルキルを意味する。用語「フルオロアルキル」は、-CF3および-CF2CF3などの全フッ素置換されたアルキル基を含む。
[0033]用語「溶媒」は、本明細書で使用される場合、個々の溶媒、または溶媒混合物の所望の特性をもたらす溶媒の混合物を表す。例えば、以下に定義されるように、非プロトン性有機溶媒または非プロトン性溶媒は、トルエンであり得て、またはトルエンとDMFなどの別の非プロトン性溶媒との混合物であり得る。したがって、本明細書で使用される場合、非プロトン性有機溶媒または非プロトン性溶媒という用語は、混合物の得られた特性が、非プロトン性溶媒の特性である限り、トルエン/DMF混合物も包含し得る。別の例として、プロトン性溶媒は、以下に定義されるように、水または水とメタノールとの混合物を包含し得る。
実施形態
[0042]式Iの化合物
[0043]式Iのいくつかの化合物およびその薬学的に許容される塩は、sGC刺激からまたはNOおよび/もしくはcGMPの濃度増加から恩恵を受ける疾患または障害を処置するのに有用なsGC刺激剤である。式Iの他の化合物は、式Iの他の化合物を含む他のsGC刺激剤の合成において中間体として有用である。式Iの化合物について、以下の定義を適用する:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
R4は、ハロゲンまたは-NR6R7であり、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキル、ハロゲンまたは-C(O)NH2から独立して選択される。
i)出発物質(1)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性溶媒との好適な混合物中で無水または水性の条件下で、適切な量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより(1)をアミド化して、アミド(2)
を得るステップと、
ii)中間体アミド(2)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3)
iii)β-エナミノケトエステル(3)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で(塩酸塩形態のヒドラジンが使用される時、ヒドラジン塩酸塩からの酸を中和するため)、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式R2-CH2-NH-NH2のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4)
を得るステップと、
iv)ピラゾールエステル中間体(4)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5A)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5B)
v)アミジン(5A)またはアミジン塩(5B)および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6)
vi)ジオール(6)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7)
vii)ジクロロピリミジン(7)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8)
viii)メトキシピリミジン(8)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン(9)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10)
x)アルコール(10)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式IIのクロロピリミジン
を含む。
[0045]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式IIの化合物の代替的な合成方法であり、
1)ジクロロピリミジン(7)を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ-ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン(8B)
2)ヒドロキシピリミジン(8B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン(10)
3)アルコール(10)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式IIのクロロピリミジン
を含む。
[0046]式8Bの化合物は、式IIの化合物の調製において中間体として有用である。
[0052]式IIIの化合物を作製する1ステップの方法は、適切な量のアミン(13)
A)適切な量のアミン(13)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7)とカップリングして、式VIIの中間体
B)式VIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、式IIIの化合物を提供するステップと
を含む。
i)出発物質(1’)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、適切な量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより(1’)をアミド化して、アミド(2’)
ii)中間体アミド(2’)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3’)
iii)β-エナミノケトエステル(3’)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で(塩酸塩形態のヒドラジンが使用される時、ヒドラジン塩酸塩からの酸を中和するため)、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式NH2NH-CH2-(2-フルオロフェニル)のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4’)
iv)ピラゾールエステル中間体(4’)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5’A)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5’B)
v)アミジン(5’A)またはアミジン塩(5’B)および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6’)
vi)ジオール(6’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7’)
vii)ジクロロピリミジン(7’)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8’)
viii)メトキシピリミジン(8’)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン(9’)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9’)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10’)
x)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式IV
を含む。
[0062]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式IVの化合物の代替的な合成方法であり、
1)ジクロロピリミジン(7’)を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ-ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン(8’B)
2)ヒドロキシピリミジン(8’B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、および適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン(10’)
3)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化して、式IV
を含む。
[0063]別の態様では、本明細書に記載されるのは、式IVの化合物の代替的な1ステップの合成方法であり、ジクロロピリミジン(7’)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、および適切な量の好適な金属触媒で直接選択的に脱塩素化して、式IVのモノ-クロロピリミジンを提供するステップを含む。
好適な触媒はDMFである。
適切な過剰の前記好適な塩基は、使用されるN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1当量当たり、少なくとも1.1当量の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量は、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1当量当たり、約1.1~約5当量の間の塩基である。いくつかの実施形態では、適切な量は、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1当量当たり、約1.2~約5当量の間の塩基である。他の実施形態では、これは、約2~約3当量である。さらに他の実施形態では、これは、約2~約4当量の間である。他の実施形態では、これは、約1.2~約3当量である。他の実施形態では、これは、約1.2~約3当量である。他の実施形態では、これは、約1.5~約3当量である。他の実施形態では、これは、約1.2~約4当量である。さらに他の実施形態では、これは、約1.5~約4当量の間である。他の実施形態では、これは、約1.2~約2当量である。
適切な量のプロピオル酸エチルは、中間体(2)または中間体(2’)1当量当たり、少なくとも1当量のプロピオル酸エチルである。いくつかの実施形態では、適切な量のプロピオル酸エチルは、約1~約2当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約1.8当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約1.6当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1.1~約1.5当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1.1当量である。さらに他の実施形態では、これは、約1.5当量である。
適切な量のヒドラジンは、中間体(3)または中間体(3’)各1当量当たり、少なくとも1当量のヒドラジンである。いくつかの実施形態では、適切な量のヒドラジンは、約1当量~約2当量の間である。他の実施形態では、これは、約1当量~約1.5当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1当量~約1.3当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1.1当量~約1.4当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、1.1当量~約1.3当量の間である。
適切な量の塩化アンモニウムは、中間体(4)または中間体(4’)各1当量に対して、約2.5~約6当量の間の塩化アンモニウムである。いくつかの実施形態では、適切な量は、約2.5~約5.5当量の間である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約3.5~約4当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約3.8当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、約3.5当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、約4.5当量~約5.0当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約4.8当量である。
トルエンに好適な温度は、約60℃~約115℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約70℃~約110℃の間である。他の実施形態では、これは、約70℃~約110℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約80℃~約110℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約90℃~約110℃の間である。
好適な鉱酸水溶液は、濃HCl、例えば、3NのHClまたは37重量%HClである。中間体(4)または中間体(4’)の沈殿を誘起するために使用され得る他の好適な鉱酸は、例えば、H2SO4である。
適切な量のフルオロマロネートは、中間体(5A)もしくは(5B)または中間体(5’A)もしくは(5’B)各1当量当たり、少なくとも1当量のフルオロマロネートである。いくつかの実施形態では、これは、約1当量~約2当量の間のフルオロマロネートである。さらに他の実施形態では、これは、約1.2当量~約2当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約1.3~約1.9当量の間である。他の実施形態では、これは、1.4~1.6当量の間である。他の実施形態では、これは、約1.7~1.9当量の間である。
好適な温度は、約10℃~約40℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約15℃~約35℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約15℃~約30℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約20℃~約35℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約20℃~約30℃の間である。
適切な量の鉱酸は、使用される好適な塩基の量に対して少なくとも過剰である。いくつかの実施形態では、適切な量は、使用される塩基各1当量当たり(例えば、NaOMe)、少なくとも1当量の鉱酸である。いくつかの実施形態では、適切な量は、塩基各1当量当たり、約1.1当量の鉱酸である。いくつかの実施形態では、適切な量の鉱酸は、中間体(5B)または中間体(5’B)各1当量当たり、約4.5~約5.5当量の間の鉱酸である。他の実施形態では、適切な量の鉱酸は、約4.7~約5.0当量の間である。さらに他の実施形態では、これは、約4.9当量である。
適切な量のPOCl3は、使用される中間体(6)または中間体(6’)各1当量当たり、少なくとも2当量のPOCl3である。いくつかの実施形態では、適切な量のPOCl3は、少なくとも4当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも5当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、中間体(6)または中間体(6’)各1当量当たり、約6当量のPOCl3である。
好適な任意選択の塩基は、例えば、N,N-ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基がない状態でも進む。
適切な量のナトリウムメトキシド(NaOMe)は、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、約1当量のNaOMeである。いくつかの実施形態では、適切な量のNaOMeは、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、わずかに過剰のNaOMeである。いくつかの実施形態では、適切な量のNaOMeは、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、1.1~1.3当量の間である。他の実施形態では、適切な量は、約1.2当量である。
[0071]式IIまたは式IVの化合物の合成のためのステップviii)に関して、
好適な移動水素化試薬は、HCOOHである。HCOOHは、Et3N、NaOH、NaHCO3などの有機/無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。HCOONH4、HCOONa、HCOOK、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、1当量未満のPdである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、0.01~0.03当量の間のPdである。他の実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、0.01~0.025当量の間のPdである。さらに他の実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、0.015~0.025当量の間のPdである。さらに他の実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8)または中間体(8’)1当量当たり、0.01~0.02当量の間のPdである。
好適な有機溶媒は、例えば、THFである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2-メチル-テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
好適な酸水溶液はHClである。使用され得る他の酸は、例えば、メチルスルホン酸(MeSO3H)またはHBrを含む。
好適な温度は、約50℃~約70℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約55℃~約65℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約60℃~約65℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約62℃~約65℃の間である。
適切な量のPOCl3は、使用される中間体(10)または中間体(10’)各1当量当たり、少なくとも2当量のPOCl3である。いくつかの実施形態では、適切な量のPOCl3は、少なくとも4当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも3当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも2当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも1当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、中間体(10)または中間体(10’)各1当量当たり、約1~約4当量の間のPOCl3である。
好適な任意選択の塩基は、例えば、N,N-ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基がない状態でも進む。
適切な量の水酸化ナトリウム(NaOH)は、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、約2~約2.5当量の間NaOHである。他の実施形態では、適切な量は、約2.2当量である。
[0075]式IIまたは式IVの化合物の合成のためのステップ2)に関して、
好適な移動水素化試薬は、HCOOHである。HCOOHは、Et3N、NaOH、NaHCO3などの有機/無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。HCOONH4、HCOONa、HCOOK、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、中間体(8B)または中間体(8’B)1当量当たり、1当量未満のPdである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(8B)または中間体(8’B)1当量当たり、0.01~0.02当量の間のPdである。
好適な有機溶媒は、例えば、THFである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2-メチル-テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
適切な量のPOCl3は、使用される中間体(10)または中間体(10’)各1当量当たり、少なくとも2当量のPOCl3である。いくつかの実施形態では、適切な量のPOCl3は、少なくとも4当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも3当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも2当量である。いくつかの実施形態では、適切な量は、少なくとも1当量である。さらに他の実施形態では、適切な量は、中間体(10)または中間体(10’)各1当量当たり、約1~約4当量の間のPOCl3である。
好適な任意選択の塩基は、例えば、N,N-ジメチルアニリンである。反応はまた、塩基がない状態でも進む。
好適な移動水素化試薬は、HCOOHである。HCOOHは、Et3N、NaOH、NaHCO3などの有機/無機の塩基の存在下で、最も一般的に使用された。HCOONH4、HCOONa、HCOOK、イソプロパノール、トリエチルシラン、およびシクロヘキサジエンもまた、使用されてもよい。
適切な量の好適な金属触媒は、触媒量、すなわち、中間体(7)または中間体(7’)1当量当たり、1当量未満のPdである。いくつかの実施形態では、適切な量の好適な金属触媒は、中間体(7)または中間体(7’)1当量当たり、0.01~0.02当量の間のPdである。
好適な有機溶媒は、例えば、THFである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2-メチル-テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
A)適切な量のアミン(13)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7’)とカップリングして、式VIIIの中間体
B)式VIIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、式Vの化合物を提供するステップと
を含む。
前記C1~2アルキルは、3例までのR8で置換される。他の実施形態では、R7は、3例のR8で置換されたエチルである。
[0085]式VIの化合物を作製する1ステップの方法は、適切な量のアミン(14)
を得るステップを含む。
A)適切な量のアミン(14)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7)とカップリングして、式IXの中間体
B)式IXの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、式VIの化合物を提供するステップと
を含む。
b)中間体16を、好適な温度で、適切な量の強鉱酸水溶液で処理して、中間体17を提供するステップと、
c)中間体17を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン14を提供するステップと
を含む。
適切な量のアミン(13)またはアミン(14)は、式IIの化合物または式IVの化合物各1当量当たり、少なくとも1当量のアミン(13)またはアミン(14)である。いくつかの実施形態では、過剰のアミン(13)またはアミン(14)が使用され得る。いくつかの実施形態では、約1~約5当量の間の量のアミン(13)またはアミン(14)が使用され得る.他の実施形態では、適切な量は、約1~約4当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約3当量の間である。
A)適切な量のアミン(14)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7’)とカップリングして、式Xの中間体
B)式Xの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、化合物Iを提供するステップと
を含む。
[0096]化合物Iを作製するこの方法は、
a)ブロモ中間体15を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、KCNまたはNaCNで処理して、中間体16を提供するステップと、
b)中間体(16)を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体(17)を提供するステップと、
c)中間体17を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン(14)を提供するステップと
を含む。
適切な量のトリメチルシランカルボニトリル(TMSCN)、KCNまたはNaCNは、ブロモ中間体(15)の量に対してわずかに不足量であり、すなわち、ブロモ中間体(15)各1当量当たり、1当量よりわずかに少ないTMSCN、NaCNまたはKCNである。いくつかの実施形態では、適切な量のTMSCN、KCNまたはNaCNは、ブロモ中間体(15)各1当量当たり、約0.9~約1.1当量の間のTMSCN、NaCNまたはKCNである。他の実施形態では、適切な量は、約0.95~約1当量の間である。
適切な量の好適な有機アミンは、触媒量である。いくつかの実施形態では、触媒量は、ブロモ中間体(15)各1当量当たり、約0.01当量~約0.1当量の間のアミンである。他の実施形態では、触媒量は、約0.01当量~約0.05当量の間である。他の実施形態では、触媒量は、約0.01~約0.03当量の間である。
好適な強鉱酸水溶液は、例えば、濃硫酸(H2SO4)である。使用され得る他の鉱酸水溶液は、例えば、濃HClである。
適切な量のアンモニアは、大過剰、すなわち、中間体(17)の当量数に対して大過剰である。いくつかの実施形態では、大過剰は、5当量より多い。他の実施形態では、これは、約5~約12当量の間である。他の実施形態では、これは、約10当量以上である。
好適な温度は、約18℃~約30℃の間である。他の実施形態では、これは、約18℃~約25℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約20℃~約28℃の間である。さらに他の実施形態では、これは、約20℃~約25℃の間である。
A)適切な量のアミン(14A)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7’)とカップリングして、式XAの中間体
B)式XAの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、化合物IAを提供するステップと
を含む。
a)ブロモ中間体15を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、KCNまたはNaCNで処理して、中間体16を提供するステップと、
b)中間体(16)を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体(17)を提供するステップと、
c)中間体(17)を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン(14)を提供するステップと、
d)中間体アミン(14)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の(D)-リンゴ酸と反応させて、キラル中間体(18A)と(D)-リンゴ酸との1対1塩を提供し、続いて結晶化により、この塩を未反応のエナンチオマーアミン(14B)から分離するステップと、
e)ステップd)で得られた(D)-リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体(14A)を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な有機アミンの存在下で、式IVの中間体フルオロクロロピリミジンと反応させて、化合物IAを提供するステップと
を含む。
A)適切な量のアミン(14B)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン(7’)とカップリングして、式XBの中間体
B)式XBの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、化合物IBを提供するステップと
を含む。
[00108]化合物IBを作製するこの方法は、
a)ブロモ中間体15を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、KCNまたはNaCNで処理して、中間体(16)を提供するステップと、
b)中間体(16)を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体(17)を提供するステップと、
c)中間体(17)を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン(14)を提供するステップと、
d)中間体アミン(14)を、好適な非プロトン性極性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の(L)-リンゴ酸と反応させて、キラル中間体(18B)と(L)-リンゴ酸との1対1塩を提供し、続いて結晶化により、この塩を未反応のエナンチオマーアミン(14A)から分離するステップと、
e)ステップd)で得られた(L)リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体(14B)を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な有機アミンの存在下で式IVの中間体フルオロクロロピリミジンと反応させて、化合物IBを提供するステップと
を含む。
適切な量のトリメチルシランカルボニトリル(TMSCN)、NaCNまたはKCNは、ブロモ中間体(15)の量に対してわずかに不足量であり、すなわち、ブロモ中間体(15)各1当量当たり、1当量よりわずかに少ないTMSCN、NaCNまたはKCNである。いくつかの実施形態では、適切な量のTMSCN、KCNまたはNaCNは、ブロモ中間体(15)各1当量当たり、約0.9~約1.1当量の間のTMSCN、NaCNまたはKCNである。他の実施形態では、適切な量は、約0.95~約1当量の間である。
適切な量の好適な有機アミンは、触媒量である。いくつかの実施形態では、触媒量は、ブロモ中間体(15)各1当量当たり、約0.01当量~約0.1当量の間のアミンである。他の実施形態では、これは、約0.01当量~約0.05当量の間である。他の実施形態では、これは、約0.01~約0.03当量の間である。
好適な強鉱酸水溶液は、例えば、濃硫酸(H2SO4)である。使用され得る他の鉱酸水溶液は、例えば、濃HClである。
適切な量のアンモニアは、大過剰、すなわち中間体(17)の当量数に対して大過剰である。いくつかの実施形態では、大過剰は、5当量より多い。他の実施形態では、これは、約5~約12当量の間である。他の実施形態では、これは、約10当量以上である。
好適な温度は、約10℃~約40℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約15℃~約35℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約20℃~約30℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約20℃~約25℃の間である。
適切な量の(L)-リンゴ酸または(D)-リンゴ酸は、アミン(14)1当量当たり、1当量の(L)または(D)-リンゴ酸である。
好適な温度は、約15℃~約55℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約20℃~約55℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約20℃~約40℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約20℃~約32℃の間である。さらに他の実施形態では、好適な温度は、約28℃~約32℃の間である。他の実施形態では、好適な温度は、約20℃~約25℃の間である。
アミン(14A)またはアミン(14B)を溶液中に遊離させるために、ステップd)で得られた中間体(18A)または(18B)の1:1リンゴ酸塩を加熱するのに好適な溶媒は、水である。別の好適な溶媒は、水とDMSOとの混合物である。
好適な任意選択の有機アミンは、ヒューニッヒ塩基である。別の好適な有機アミンは、例えば、Et3Nである。
適切な量のアミン(14A)またはアミン(14B)は、式IVの化合物各1当量当たり、少なくとも1当量のアミン(14A)またはアミン(14B)である。いくつかの実施形態では、過剰のアミン(14A)またはアミン(14B)が使用され得る。いくつかの実施形態では、約1~約5当量の間の量のアミン(14A)またはアミン(14B)が、使用され得る。他の実施形態では、適切な量は、約1~約4当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約3当量の間である。
好適な温度は、約100℃~約135℃の間である。いくつかの実施形態では、好適な温度は、約125℃~約130℃の間である。
適切な量のアミン(13)、アミン(14)、アミン(14A)またはアミン(14B)は、中間体(7)または中間体(7’)各1当量当たり、少なくとも1当量のアミン(13)、アミン(14)、アミン(14A)またはアミン(14B)である。いくつかの実施形態では、過剰のアミン(13)またはアミン(14)が使用され得る。いくつかの実施形態では、約1~約3当量の間の量のアミン(13)またはアミン(14)が使用され得る。他の実施形態では、適切な量は、約1~約2.9当量の間である。他の実施形態では、これは、約1~約2.7当量の間である。他の実施形態では、これは、約2.6当量である。
好適な金属触媒は、例えば活性炭上の10%Pdのような、活性炭上のパラジウムである。
好適な有機溶媒は、例えば、THFである。使用され得る他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2-メチル-テトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
[00119]これらの刊行物において、中間体(4)および(4’)の合成は、中間体(4’)を1例として使用して、以下に示される、図式1に基づいて実行された。
[00138]本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明を限定することが目的とされるものではない。本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈よりそうでない旨が明確に示されない限り、同様に複数形を含むことが目的とされる。用語「含む(comprise)」(ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などのcompriseの任意の形態)、「有する(have)」(ならびに「有する(has)」および「有する(having)」などのhaveの任意の形態)、「含む(include)」(ならびに「含む(includes)」および「含む(including)」などのincludeの任意の形態)、「含有する(contain)」(ならびに「含有する(contains)」および「含有する(containing)」などのcontainの任意の形態)、ならびに他の任意のそれらの文法的変形は、オープンエンド型の連結動詞であることがさらに理解されよう。結果として、1つまたは複数のステップまたは要素を「含む(comprises)」、「有する(has)」、「含む(includes)」または「含有する(contains)」方法または装置は、これらの1つまたは複数のステップまたは要素を所有するが、これらの1つまたは複数のステップまたは要素のみを所有することに限定されない。同じく、1つまたは複数の特色を「含む(comprises)」、「有する(has)」、「含む(includes)」または「含有する(contains)」方法のステップまたは装置の要素は、これらの1つまたは複数の特色を所有するが、これらの1つまたは複数の特色のみを所有することに限定されない。さらに、特定の方式で構成される装置または構造は、少なくともそのように構成されるが、収載されない方式でも構成され得る。
[00143]本明細書の全体にわたり、1つまたは複数の範囲が示される場合、各範囲は、情報を与えるための簡潔な書式であることが目的とされ、これと同一のものは、離散点が本明細書に完全に明示されているかの如く、その範囲内にそれぞれの離散点を包含すると理解される。
HPLC分析
装置:
A.HPLC分析を、ポンプ、ChemStation UV VWDまたはDAD検出器、自動注入装置、およびカラムヒーター、または同等のものからなるAgilent 1100/1200シリーズHPLCシステムを使用して行った。ChemStation Softwareを、GX270または同等のものにインストールした。カラムは、HALO C18 150×4.6mmであった。
C.オートサンプラーバイアル、シリコン/テフロン セプタム、12×32mm
D.100-mL クラスA メスフラスコ
E.秤量漏斗
F.スパチュラ
G.使い捨てのガラスパスツールピペット
H.0.01mgを正確に秤量できる秤
I.2×2-Lの溶媒容器
試薬:
A.水、HPLCグレードまたは同等のもの
B.アセトニトリル(ACN)、HPLCグレード、または同等のもの
C.トリフルオロ酢酸(TFA)、HPLCグレードまたは同等のもの
D.中間体試験試料
E.入手可能な場合、中間体の真正物質または参照標準
溶媒および希釈剤:
A.溶媒A:水中の0.1% TFA(すなわち、1Lの水中の1mL)
B.溶媒B:アセトニトリル中の0.1% TFA(すなわち、1LのACN中の1mL)
C.希釈剤:アセトニトリル/水
カラム温度:40℃
全ての化合物の1H NMRスペクトルを、500MHzで、室温で操作して、BRUKER NMR分光計で記録した。CDCl3に溶解した試料を、7.27ppmにおける残留溶媒ピークに対して参照した。DMSO-d6に溶解した試料を、2.50ppmにおける残留溶媒ピークに対して参照した。得られたFIDをPCに移し、ACD/Labs NMR処理ソフトウェアを使用して処理した。
i):N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド(2’)を提供するための、化合物(1’)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング
i):N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド(2’)を提供するための、化合物(1’)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング
[00162]イソオキサゾール-3-カルボン酸((1’)、3.857kg、34.1mole、1.0当量)、トルエン(19.3L)およびDMF(0.131L、1.692mole、0.05当量)を、窒素入出口、オーバーヘッド撹拌器、熱電対および添加漏斗を装備した30Lのジャケット付き反応容器中で混合した。得られたスラリーを45~50℃に加熱した。次に、塩化オキサリル(4.8kg、37.8mmole、1.11当量)を、反応温度を45~55℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して4時間30分にわたり投入し、活発なガス発生が観察された。添加後、褐色混合物を得た。該褐色混合物を、45~55℃で30分間保持し、次に、85~95℃に加熱し、85~95℃で1時間撹拌した。加熱中に、該褐色混合物は、暗色混合物に変化した。該暗色混合物を、20~25℃に4時間にわたりゆっくり冷却し、反応混合物の一部をピペリジンにクエンチし、かつピペリジンアミドの消失を、(1’):ピペリジンアミドの面積/面積%が<1.9となるまで、HPLCによりモニタリングすることにより、反応を監視した。HPLCにより反応が完了とされた後、該暗色混合物を、20Lロタベーパー(rotavapor)フラスコにインライン濾過した。トルエン(3.9L)を使用して反応器をすすぎ、20Lロタベーパーフラスコにインライン濾過した。濾過した反応混合物を、ほとんどのトルエンが蒸留されるまで減圧下で濃縮し、4.4kgの塩化アシルを暗色油状物として得た。
[00164]中間体(2’)(2.99kg、19.15mole、1.0当量)、プロピオル酸エチル(2.08kg、21.2mole、1.1当量)および無水THF(15L)を、機械式撹拌機およびデジタル温度計を装備した50Lの丸底フラスコ中で混合した。反応溶液を、-70~-60℃に冷却した。次に、THF中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(40重量%、9.52kg、21mole、1.1当量)を、反応温度を-65~-50℃に維持しながら、添加漏斗を介して1時間30分にわたりゆっくり投入した。添加後、反応混合物を、-55℃未満で10分間撹拌した。次に、2NのHCl(10.7L、21.6mole、1.14当量)を、反応温度を20℃未満に維持しながら、2分間にわたり投入し、反応をクエンチした(-65℃から18℃に発熱)。
[00166]2-フルオロベンジルヒドラジン(3.234kg、18.3mole、1.3当量)、水(0.9L)および無水エタノール(7.2L)を、100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。反応溶液を、10~25℃に冷却した。別個に、炭酸カリウム(1.27kg、9.19mole、0.65当量)を好適な反応容器に投入し、水(1.8L)に溶解した。次に、この炭酸カリウム溶液を、2-フルオロベンジルヒドラジン溶液を含有する100Lのジャケット付き反応容器に、15~25℃の間で投入し、続いて無水エタノール(25.2L)を投入した。反応溶液を10~20℃に冷却し、無水エタノール中の中間体(3’)(3.59kg、14.12mole、1.0当量)を、温度を30℃未満に維持しながら、添加漏斗を介して5分間にわたり投入した。この添加はわずかに発熱性であった。最短で12時間、15~25℃で撹拌した後、HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(3’)(4’)=0.7)。濃HCl(1.53L、37重量%、18.4mole、1.3当量)を、反応混合物に1分間にわたり投入し、発熱してバッチ温度は20℃から38℃となった。この混合物を、0~5℃に2時間にわたり冷却し、0~5℃で1時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、エタノール(11.5L)と水(2.9L)との混合物で、続いて水(28.7L)で洗浄した。該濾過ケーキを、高真空下で40℃で16時間にわたり乾燥し、中間体(4’)を灰色がかった白色固体として得た(2.538kg、57%収率、HPLCにより98.8%純度)。
[00167]無水塩化アンモニウム(1.39kg、26.0mole、3.8当量)およびトルエン(34.1L)を、100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。トルエン中のトリメチルアルミニウム(2M、12L、24mole、3.5当量)を、反応温度を20~40℃に維持しながら、2時間にわたり添加漏斗を介して投入した(注釈:添加中にメタンガス発生が観察された)。反応混合物を、最短で30分間20~40℃で撹拌した。トルエン(6.5L)中の中間体I-4(2.16kg、6.85mole、1.0当量)をスラリーとして、反応混合物に一度に20~40℃で投入した。反応混合物を70~80℃に加熱し、30分間保持した。次に、該混合物を、100~110℃に30分間にわたり加熱し、100~110℃で3時間保持した。HPLCにより反応は完了とされた(I-4:ND対I-5)。反応混合物を20~40℃に冷却し、メタノール(2.94L、72.6mole、10.6当量)を、反応温度を20~40℃に維持しながら、1時間にわたり添加漏斗を介して投入した。(注釈:非常に発熱性のクエンチおよび多量のガス発生が観察された)。濃いスラリーを得た。3NのHCl(26.3L、78.9mole、11.5当量)を、反応温度を20~45℃に維持しながら、添加漏斗を介して投入した。この混合物を、82~85℃に加熱し、10分間撹拌し、澄んだ二相混合物を得た。この混合物を、20~25℃に2時間にわたり冷却し、30分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを水(10.8L)で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で60℃で16時間にわたり、一定重量まで乾燥して、中間体(5’B)を灰色がかった白色固体として得た(2.015kg、91%収率、HPLCにより96%純度)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 2 H); 9.33 (s, 2 H); 9.18 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.29 - 7.38 (m, 1 H); 7.19 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 - 7.16 (m, 1 H); 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.92 - 6.98 (m, 1 H); 5.91 (s, 2 H). M.P. 180-185℃。
[00168]中間体(5’)(3.34kg、10.38mole、1.0当量)、メタノール(33.4L)およびジエチルフルオロマロネート(2.95L、3.33kg、18.69mole、1.8当量)を、100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。メタノール溶液中のナトリウムメトキシド(5.4M溶液、8.75L、47.2mole、4.5当量)を、反応温度を20~30℃に維持しながら、1時間30分にわたり添加漏斗を介して投入した。反応混合物を20~30℃で30分間にわたり撹拌し、薄い懸濁液を得た。HPLCにより反応は完了とされた(I-5:ND対I-6)。1.5NのHCl(34L、51mole、4.9当量)を、反応温度を20~30℃に維持しながら、添加漏斗を介して1時間20分にわたり投入した。白色懸濁液を得た。反応混合物のpHは、pH試験紙により約1であった。スラリーを、20~30℃で30分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、事前混合したメタノールおよび水(8.35L/8.35L)の溶液で、ならびに水(16.7L)で、続いてアセトニトリル(10L)で洗浄した。該濾過ケーキを、真空下で60℃で16時間にわたり乾燥し、中間体(6’)を灰色がかった白色固体として得た(3.76kg、98%収率、HPLCにより>99%純度)。
[00169]中間体(6’)(3.6kg、9.695mole、1.00当量)、アセトニトリル(50.4L)およびN,N-ジメチルアニリン(1.98L、15.6mole、1.6当量)を、窒素入出口、熱電対、コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッド撹拌器を装備した100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。次に、この混合物を、70~80℃に加熱した。塩化ホスホリル(5.44L、8.95kg、58.37mole、6.0当量)を、反応温度を70~80℃に維持しながら、添加漏斗を介して1時間40分にわたり投入した。反応混合物を75~80℃で21時間にわたり撹拌し、褐色溶液を得た。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(6):(7’)=0.4)。反応混合物を、激しく撹拌しながら、0~5℃に40分間にわたり冷却し、固体が28~30℃で沈殿した。水(39.6L)を、反応温度を0~10℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して2時間20分にわたりゆっくり投入した。スラリーを0~5℃で30分間にわたり撹拌した。得られたスラリーを、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗で濾過した。アセトニトリル(9L)および水(9L)の溶液を、反応器中で混合し、10~15℃に冷却し、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。水(18L)を、反応器中で16℃に冷却し、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で21時間乾燥し、次に該ウェットケーキを、真空下で50℃で50時間、一定重量まで乾燥して、中間体(7’)を灰色がかった白色固体として得た(3.755kg、95%収率、HPLCにより99%純度)。
[00170]メタノール(45L)およびメタノール中のナトリウムメトキシド(2.02L、5.4M、10.91mole、1.19当量)を、窒素入口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を備えた100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。反応混合物を、23~27℃に加熱した。中間体(7’)(3.755kg、9.2mole、1.0当量)を、反応温度を23~27℃に維持しながら、少量に分けて(それぞれ40~60g)、1時間30分にわたり反応混合物に投入した。スラリーを15~27℃で1時間にわたり撹拌した。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(7’):(8’)=1.8)。スラリーを、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗を通して濾過した。メタノール(7.5L)を反応器に投入し、次に、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。この濾過ケーキを、水(11.3L)で、次にメタノール(7.5L)で洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で1時間乾燥し、次に真空下で40℃で18時間、一定重量まで乾燥して、中間体(8’)を灰色がかった白色固体として得た(3.59kg、97%収率、HPLCにより96.4%純度)。
[00171]中間体(8’)(1.87kg、4.63mole、1.0当量)、パラジウム(活性炭上の10%、公称上50%水湿潤、0.188kg、87mmole、0.02当量)、テトラヒドロフラン(26.2L)およびトリエチルアミン(1.03L、7.39mole、1.6当量)を、窒素入口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を備えた30Lのジャケット付き反応容器中で混合した。窒素を、テフロン管を介して、15~30℃で24分間にわたり反応混合物に吹き込んだ。次に、該混合物を40~50℃に加熱し、反応温度を40~50℃に維持しながら、水素ガスを、テフロン管を介して3時間にわたり反応混合物に吹き込んだ。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(8’):(9’)=1.7)。次に、窒素を、テフロン管を介して、40~50℃で25分間にわたり反応混合物に吹き込んで、濾過前に、該混合物を45~50℃に加熱した。反応混合物を、Hyflo Supercelを通して熱濾過した。テトラヒドロフラン(11.2L)を反応器に投入し、45℃に加熱し、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。濾液を、9.4Lの体積まで減圧下で濃縮し、スラリーを得て、次に、減圧下でメタノール(22.5L)の連続供給を介して、テトラヒドロフランをメタノールに溶媒交換した。溶媒交換後の最終体積は11.2Lであり、テトラヒドロフラン含有量は、1H-NMRにより<1重量%であることが確認された。得られたスラリーを、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗で濾過し、濾過ケーキをメタノール(3.7L)で洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で25分間乾燥し、次に真空下で40℃で4時間にわたり、一定重量まで乾燥して、中間体(9’)を白色固体として得た(1.54kg、90%収率、HPLCにより98.4%純度)。
[00172]中間体(9’)(4.44kg、12.0mole、1.0当量)、メタノール(64.4L)および濃塩酸(4.88L、37重量%、59.4mole、4.95当量)を、窒素入出口、熱電対、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を装備した75Lのジャケット付き反応容器に投入した。この混合物を62~65℃に加熱し、63℃で溶液となった。次に、反応混合物を62~65℃で20時間にわたり撹拌し、スラリーを得た。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(9’):(10’)=0.4)。該スラリーを、20~25℃に50分間にわたり冷却し、45分間保持した。得られたスラリーを、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗を通して濾過した。メタノール(13.3L)を反応器に投入し、次に、濾過器に移し、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で1時間30分乾燥し、次にその固体を真空下で40℃で8時間にわたり、一定重量まで乾燥して、中間体(10’)を白色固体として得た(4.11kg、96%収率、HPLCにより99.7%純度)。
[00173]中間体(10’)(2.66kg、7.48mole、1.0当量)、アセトニトリル(37.2L)およびN,N-ジメチルアニリン(1.41L、1.348kg、11.12mole、1.49当量)を、窒素入口、熱電対、添加漏斗、コンデンサ、およびオーバーヘッド撹拌器を備えた100Lのジャケット付き反応容器中で混合した。スラリーを、70~80℃に加熱した。亜リン酸オキシクロリド(2.1L、3.46kg、22.5mole、3.0当量)を、反応温度を70~80℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して1時間20分にわたり投入した。この混合物を75~80℃で2時間にわたり撹拌し、緑色溶液を得た。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%(10’):式IV=0.2)。次に、この混合物を、-5~5℃に1時間にわたり冷却した。水(18.6L)を、反応温度を-5~5℃に維持しながら、添加漏斗を介して40分間にわたりゆっくり投入した。スラリーを、0~5℃で30分間にわたり撹拌し、次に、45.72cm(18インチ)のブフナー漏斗で濾過した。アセトニトリル(6.6L)および水(6.6L)を反応器に投入し、3分間撹拌し、次に、濾過器に移して、ケーキを洗浄した。水(6.6L)を、反応器中で13℃に冷却し、濾過器に移して、ケーキを洗浄した。ウェットケーキを、濾過器上で2時間乾燥し、次に真空下で40℃で16時間にわたり乾燥して、式IVの中間体を灰色がかった白色からピンク色の固体として得た(2.67kg、96%収率、HPLCにより99.3%純度)。
[00174]トリメチルシランカルボニトリル(2.52kg、25.4mmole、0.97当量)およびトリエチルアミン(0.073L、0.053kg、0.52mole、0.02当量)を、機械式撹拌機、添加漏斗およびデジタル温度計を装備した12Lの丸底フラスコ中で混合した。この混合物を、10~15℃に冷却した。3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン((15)、5.0kg、26.2mole、1.0当量)を、反応温度を0~15℃の間に維持しながら、添加漏斗を介して40分間にわたり投入した。次に、反応混合物を20~25℃で1時間にわたり撹拌した。反応試料の1H-NMRは、反応が完了したことを示し(面積:面積%(15):(16)<1%))、中間体(16)を濃い油状物として得た。この中間体(16)を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H); 3.57 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 0.34 - 0.37 (m, 9 H)。
[00175]濃硫酸(7.5L、136mole、5.2当量)を、75Lのジャケット付き反応器中で撹拌した。硫酸を40~45℃で加熱し、次に、上で得られた中間体(16)を、温度を75℃未満に保ちながら、添加漏斗を介して1時間にわたり添加した。反応混合物を、65~75℃で2時間撹拌し、次に、20~25℃まで放冷し、この温度で17時間保持した。反応混合物を、-15~-5℃に冷却し、温度を-15~-5℃の間に保ちながら、酢酸エチル(35L)で、添加漏斗を介して2時間にわたり希釈した(非常に発熱性)。水(25L)を、温度を-15~-5℃の間に保ちながら、添加漏斗を介して1時間30分、添加した(非常に発熱性)。反応混合物を加温し、0~5℃で保持した。層を分離し、15%の塩化ナトリウム水(13.5L)を有機層に添加し、続いて20%の重炭酸ナトリウム水(13L)を、温度を5~20℃の間に維持しながら、5分間にわたり、添加した。この混合物を10分間撹拌し、層を分離した。有機層を、15%の塩化ナトリウム水(13.5L)で洗浄した。有機層を、インライン濾過を介して、ガス拡散管(粗いフリット)を介して、20Lのロタベーパーに移し、蒸留物がそれ以上観察されなくなるまで減圧下で濃縮し、8.38kgの粗製の中間体(17)を淡黄色油状物として得て、これは、1H-NMRアッセイに基づき、72重量%の中間体(17)を含有した。この油状物を、メタノール(10L)に溶解し、再び濃縮して、8.47kgの粗製の中間体(17)を得た(6.04kgの補正重量、98%収率)。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61 - 6.94 (m, 1 H); 5.92 - 6.26 (m, 1 H); 3.93 - 4.00 (m, 1 H); 3.68 (d, J = 11.14 Hz, 1 H)。
[00176]メタノール中の7Nのアンモニア(41.5L、291mole、11.4当量)を、75Lの反応器中で撹拌した。この溶液を、-10~10℃に冷却した。次に、上記の粗製の中間体(17)(6.04kg、25.6mole、1.0当量)を、添加漏斗を介して3分間にわたり添加した。反応混合物を、20~30℃に1時間にわたり加温し、この温度で16時間保持した。反応混合物を0~10℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(4.53L、5.4M、24.5mole、0.96当量)を2分間にわたり添加した。次に、反応混合物を4つの等量分に分けて処理した。各分を、6.0Lの体積まで減圧下で濃縮し、メタノールの共沸除去のため6.0Lの体積に蒸留しながら、酢酸エチル(15.1L)を連続投入して、スラリーとした。この方法を、残る3つの分に対して繰り返した。4つの分からの全ての酢酸エチルスラリーを、75Lのジャケット付き反応器に移し、65Lの体積になるまで、さらに酢酸エチルを添加した。水(6.0L)を添加し、反応混合物を20~30分間激しく撹拌し、次に、最短で12時間、分離させた。
[00177]アミン(14)(2.0kg、11.6mole、1.0当量)およびアセトン(10.0L)を、機械式撹拌機、添加漏斗およびデジタル温度計を装備した22Lの丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を、低速度で20~25℃で撹拌し、溶液を得た。
[00178]中間体(18A)と(D)-リンゴ酸の1:1塩(0.81kg、2.34mole、1.25当量)および水(0.98L)を、30Lのジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を低速度で撹拌し、ジャケットを65~70℃に加熱し、この温度で30分間保持した。反応中に生成されたアセトンを、穏やかな真空をもたらすことより除去した。反応混合物を20~40℃に冷却し、式IV(0.70kg、1.87mole、1.0当量)、DMSO(9.8L)およびヒューニッヒ塩基(0.82L、4.71mole、2.5当量)を投入した。反応混合物を、88~93℃に2時間にわたり加熱し、88~93℃で20時間保持した。HPLCにより反応は完了とされた(面積/面積%式IV:化合物IA=0.5)。次に、この混合物を、50~60℃に冷却した。さらなるヒューニッヒ塩基(1.96L、11.3mole、6.0当量)を投入し、続いて水(4.9L)を、50~60℃で15分間にわたり投入した。反応混合物を、50~60℃で15分間撹拌し、反応種源を形成した。水(7.0L)を、添加漏斗を介して、50~60℃で30分間にわたり添加し、この混合物を、50~60℃で30分間保持した。得られたスラリーを50~60℃で濾過し、濾過ケーキを、事前混合したメタノールおよび水(3.5L/3.5L)の溶液で洗浄した。次に、該濾過ケーキを、真空下で50℃で16時間にわたり、一定重量まで乾燥して、粗製の化合物IAを灰色がかった白色固体として得た(0.83kg、87%収率)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H)。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]式IIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
i)出発物質(1)
を得るステップと、
ii)中間体アミド(2)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3)
iii)β-エナミノケトエステル(3)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式R2-CH2-NH-NH2のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4)
を得るステップと、
iv)ピラゾールエステル中間体(4)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5A)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5B)
v)アミジン(5A)またはアミジン塩(5B)および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6)
vi)ジオール(6)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7)
vii)ジクロロピリミジン(7)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8)
viii)メトキシピリミジン(8)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン(9)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10)
x)アルコール(10)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
[2]式IIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
1)ジクロロピリミジン(7)
2)ヒドロキシピリミジン(8B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン(10)
3)アルコール(10)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
[3]式IIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン(7)
[4]式IIIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキル、ハロゲンまたは-C(O)NH2から独立して選択される]
を調製する方法であって、
適切な量のアミン(13)
[5]式IIIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキル、ハロゲンまたは-C(O)NH2から独立して選択される]
を調製する方法であって、
C)適切な量のアミン(13)
D)式VIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
[6]式IVの化合物:
i)出発物質(1’)
ii)中間体アミド(2’)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β-エナミノケトエステル(3’)
iii)β-エナミノケトエステル(3’)を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式NH2NH-CH2-(2-フルオロフェニル)のヒドラジンまたはそのHCl塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体(4’)
iv)ピラゾールエステル中間体(4’)を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン(5A’)を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩(5B’)
v)アミジン(5’A)またはアミジン塩(5’B)および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール(6’)
vi)ジオール(6’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン(7’)
vii)ジクロロピリミジン(7’)を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ-メトキシル化して、メトキシピリミジン(8’)
viii)メトキシピリミジン(8’)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン(9’)
ix)フルオロメトキシピリミジン(9’)を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール(10’)
x)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび、任意選択で、適切な量の好適な塩基で塩素化するステップと
を含む方法。
[7]式IVの化合物:
1)ジクロロピリミジン(7’)
2)ヒドロキシピリミジン(8’B)を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン(10’)
3)アルコール(10’)を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
[8]式IVの化合物:
ジクロロピリミジン(7’)
[9]式Vの化合物:
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキル、ハロゲンまたは-C(O)NH2から独立して選択される]
を調製する方法であって、
適切な量のアミン(13)
[10]式Vの化合物:
R6は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、
R7は、水素または0~3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、且つ
各R8は、-OH、C1~3ハロアルキル、ハロゲンまたは-C(O)NH2から独立して選択される]
を調製する方法であって、
A)適切な量のアミン(13)
B)式VIIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
[11]式VIの化合物、
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
適切な量のアミン(14)
[12]式VIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で任意選択で置換され、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
A)適切な量のアミン(14)
B)式IXの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
[13]a)ブロモ中間体15
b)中間体16を、好適な温度で、適切な量の強鉱酸水溶液で処理して、中間体17
c)中間体17を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン14を提供するステップと
をさらに含む、[11]または[12]に記載の方法。
[14]化合物I:
適切な量のアミン(14)
[15]化合物I:
A)適切な量のアミン(14)
B)式Xの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
[16]a)ブロモ中間体15
b)中間体(16)
c)中間体17を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン(14)を提供するステップと
をさらに含む、[14]または[15]に記載の方法。
[17]化合物IA:
適切な量のアミン(14A)
[18]化合物IA:
A)適切な量のアミン(14A)
B)式XAの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
[19]化合物IA:
a)ブロモ中間体15
b)中間体(16)を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体(17)
c)中間体(17)を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン(14)
d)中間体アミン(14)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の(D)-リンゴ酸と反応させて、キラル中間体(18A)と(D)-リンゴ酸との1対1塩
続いて結晶化により、前記塩を未反応のエナンチオマーアミン(14B)から分離するステップと、
e)ステップd)で得られた(D)-リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体(14A)
[20]化合物IB:
適切な量のアミン(14B)
[21]化合物IB:
A)適切な量のアミン(14B)
B)式XBの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
[22]化合物IB:
a)ブロモ中間体15
b)中間体(16)
c)中間体(17)を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン(14)
d)中間体アミン(14)を、好適な非プロトン性極性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の(L)-リンゴ酸と反応させて、キラル中間体(18B)と(L)-リンゴ酸との1対1塩
続いて結晶化により、この塩を未反応のエナンチオマーアミン(14A)
e)ステップd)で得られた(L)リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体(14B)
を含む方法。
[23]R1が、N、OまたはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する、5員のヘテロアリール環である、[1]~[5]、[11]または[12]のいずれか一項に記載の方法。
[24]R1が、イソオキサゾリルである、[23]に記載の方法。
[25]R1が、3-イソオキサゾリルである、[24]に記載の方法。
[26]R1が、3個までの環窒素原子を含有する6員のヘテロアリール環である、[1]~[5]、[11]または[12]のいずれか一項に記載の方法。
[27]R1が、ピリジンまたはピリミジンである、[26]に記載の方法。
[28]R1が、フェニルである、[1]~[5]、[11]または[12]のいずれか一項に記載の方法。
[29]R2が、3例までのR5で任意選択で置換された、6員のヘテロアリール環である、[1]~[5]、[11]または[12]のいずれかに記載の方法。
[30]R2が、3例までのR5で任意選択で置換されたフェニルである、[1]~[5]、[11]または[12]のいずれかに記載の方法。
[31]R2が、1例のR5で置換されたフェニルである、[30]に記載の方法。
[32]R5が、ハロゲンである、[31]に記載の方法。
[33]R5が、フルオロである、[32]に記載の方法。
[34]R2が、2-フルオロフェニルである、[33]に記載の方法。
[35]R2が、2例のR5で置換されたフェニルである、[30]に記載の方法。
[36]それぞれの例のR5が、ハロゲンから独立して選択される、[35]に記載の方法。
[37]それぞれの例のR5が、フルオロである、[36]に記載の方法。
[38]R6が、水素、メチルまたはエチルである、[4]、[5]、[9]、または[10]のいずれかに記載の方法。
[39]R6が、水素である、[38]に記載の方法。
[40]R7が、3例までのR8で置換されたC1~6アルキルである、[4]、[5]、[9]、または[10]のいずれかに記載の方法。
[41]R7が、3例までのR8で置換されたC1~2アルキルである、[40]に記載の方法。
[42]R7が、3例のR8で置換されたエチルである、[41]に記載の方法。
[43]3例のR8のうちの1例が-OHである、[42]に記載の方法。
[44]R8の例のうちの1例が、-OHであり、その他の2例のR8が、C1~3ハロアルキルである、[42]に記載の方法。
[45]1例のR8が、-OHであり、その他の2例のR8が、トリフルオロメチルである、[44]に記載の方法。
[46]1例のR8が、-OHである、[4]、[5]、[9]、または[10]のいずれかに記載の方法。
[47]
[48]
Claims (16)
- 式IIIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で置換されていてもよく、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
R6は、水素であり、
R7は、3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、かつ
3例のR8は、-OH、C1~3ハロアルキル、および-C(O)NH2 である]
を調製する方法であって、
C)適切な量のアミン(13)
D)式VIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。 - 式Vの化合物:
R6は、水素であり、
R7は、3例のR8で置換されたC1~6アルキルであり、且つ
3例のR8は、-OH、C1~3ハロアルキル、および-C(O)NH2 である]
を調製する方法であって、
A)適切な量のアミン(13)
B)式VIIIの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。 - 式VIの化合物:
R1は、非置換のフェニルまたはN、OもしくはSから独立して選択される3個までの環ヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であり、
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、両方とも3例までのR5で置換されていてもよく、前記6員のヘテロアリール環は、2個までの窒素環原子を含有し、
各R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される]
を調製する方法であって、
適切な量のアミン(14)
式IXの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。 - 化合物IA:
a)ブロモ中間体15
b)中間体(16)を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体(17)
c)中間体(17)を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン(14)
d)中間体アミン(14)を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の(D)-リンゴ酸と反応させて、キラル中間体(18A)と(D)-リンゴ酸との1対1塩
続いて結晶化により、前記塩を未反応のエナンチオマーアミン(14B)
e)ステップd)で得られた(D)-リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体(14A)
を含む方法。 - 化合物IB:
a)ブロモ中間体15
b)中間体(16)
c)中間体(17)を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン(14)
d)中間体アミン(14)を、好適な非プロトン性極性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の(L)-リンゴ酸と反応させて、キラル中間体(18B)と(L)-リンゴ酸との1対1塩
続いて結晶化により、この塩を未反応のエナンチオマーアミン(14A)
e)ステップd)で得られた(L)リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体(14B)
を含む方法。 - (i)R1が、N、OまたはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する、5員のヘテロアリール環である、(ii)R1が、イソオキサゾリルである、または(iii)R1が、3-イソオキサゾリルである、請求項3に記載の方法。
- R2が、3例までのR5で置換されていてもよいフェニルである、請求項3に記載の方法。
- R2が、1例のR5で置換されたフェニルであり、R5が、ハロゲンまたはフルオロである、請求項12に記載の方法。
- R2が、2例のR5で置換されたフェニルであり、それぞれの例のR5が、ハロゲンから独立して選択されるか、またはそれぞれの例のR5が、フルオロである、請求項12に記載の方法。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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