EA024059B1 - Гетероциклические производные и их применение в лечении неврологических расстройств - Google Patents

Гетероциклические производные и их применение в лечении неврологических расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA024059B1
EA024059B1 EA201391032A EA201391032A EA024059B1 EA 024059 B1 EA024059 B1 EA 024059B1 EA 201391032 A EA201391032 A EA 201391032A EA 201391032 A EA201391032 A EA 201391032A EA 024059 B1 EA024059 B1 EA 024059B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
amide
dihydro
oxazin
carboxylic acid
Prior art date
Application number
EA201391032A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391032A1 (ru
Inventor
Сангамеш Бадигер
Мурали Чебролу
Констанце Хурт
Себастьян Жакье
Райнер Мартин Люенд
Райнер Махауэр
Хайнрих Рюэгер
Марина Тинтельнот-Бломлей
Сим Якоб Венстра
Маркус Фегтле
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46491227&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024059(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201391032A1 publication Critical patent/EA201391032A1/ru
Publication of EA024059B1 publication Critical patent/EA024059B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds

Abstract

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям формулы (I), в которой все переменные имеют значения, определенные в описании изобретения, к фармацевтическим композициям на их основе, к их комбинациям и к их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения болезни Альцгеймера или диабета путем ингибирования ВАСЕ-1 или ВАСЕ-2.

Description

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям на их основе, к фармацевтическим комбинациям таких соединений и к их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения нейродегенеративного расстройства через ингибирование ВАСЕ-1 или диабета через ингибирование ВАСЕ-2.
Предпосылки изобретения
Болезнь Альцгеймера представляет собой разрушительное нейродегенеративное расстройство. Его спорадические формы поражают пожилых людей (резкое повышение случаев заболевания в возрасте >75 лет), кроме того, существуют различные семейные формы с началом развития заболевания в четвертой или пятой декаде жизни. Патологически, оно характеризуется присутствием внеклеточных сенильных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений в головном мозге пациента. Основными составляющими элементами сенильных бляшек являются малые 4 кДа амилоидные пептиды. Они образуются в результате протеолитического процессинга большого трансмембранного белка, амилоидного белка-предшественника (АРР). Расщепление АРР бета-секретазой (ВАСЕ-1) высвобождает растворимый АРР-бета фрагмент, тогда как С-конец длиной 99-аминокислот остается связанным с мембраной. Этот Сконцевой фрагмент далее подвергается протеолитическому процессингу под действием гамма-секретазы (мембранный мультиферментный комплекс) с образованием амилоидных пептидов различной длины, преимущественно длиной 40 и 42 аминокислот (Нагбу 1., 8е1кое Ό.Ε (2002) 8с1епсе; 297 (5580): 353-356).
Если при патологических состояниях образование этих пептидов происходит с повышенной скоростью, или если их удаление из головного мозга нарушается, повышенные концентрации амилоидных пептидов в головном мозге приводят к образованию олигомеров, фибриллов и, в конечном счете, бляшек (Ратк V.. е! а1. (2007) Ат. 1. Ра!Ьо1.; 171 (1): 241-251). Было показано, что отложение амилоидных пептидов и бляшек в головном мозге является первым измеримым событием в патогенезе болезни Альцгеймера и что это является пусковым механизмом для потери синапсов, синаптических контактов и нейронов (Опттег Т., е! а1. (2009) №итоЪю1о§у οί Адшд; 30 (12): 1902-1909). Атрофия головного мозга, вызванная массивной потерей нейронов, сопровождается ухудшением познавательной способности, памяти, ориентации и способности выполнять обычные бытовые задачи, т.е. клинически проявляется деменция (Оке11о А., е! а1. (2009) Ыеиго1о§у; 73 (10): 754-760).
ВАСЕ-1, также известный как Акр2 или мемапсин 2, представляет собой трансмембранную аспарагинпротеазу, экспрессируемую в большом количестве в нейронах. Она локализуется совместно с ее субстратом АРР в Гольджи и эндоциотозных компартментах (^Шет М., ЬаттюЬ 8., Наакк С. (2009) 8етт. Се11 Эем. Вю1; 20 (2): 175-182). Исследования мышей с нокаутом показали отсутствие образования амилоидного пептида, при этом животные были здоровыми и фертильными (ОЬпо М., е! а1. (2007) ЫеигоЪю1.Э18.; 26 (1): 134-145). Генетическое удаление ВАСЕ-1 у мышей, у которых имеет место гиперэкспрессия АРР, продемонстрировало отсутствие бляшкообразования и обратное развитие когнитивных нарушений (ОЬпо М., е! а1. (2004) Ыеитоп; 41 (1): 27-33). Уровни ВАСЕ-1 в головном мозге спорадических пациентов с болезнью Альцгеймера являются повышенными (Натре1 Н., 8Ьеп Υ. (2009) 8сапб. 1. С1ш. ЬаЪ. !п\ек1; 69 (1): 8-12).
Взятые вместе, эти данные говорят о том, что ингибирование ВАСЕ-1 может представлять собой полезную терапевтическую стратегию для лечения болезни Альцгеймера.
Расщепляющий бета-сайт амилоидного белка-предшественника фермент 2 (ВАСЕ-2) представляет собой трансмембранную аспарагинпротеазу, которая на высоком уровне экспрессируется в панкреатических β-клетках и других периферических тканях (Впап Ό. Веппе!!, 8аГига ВаЪи-КЬап, КюЬатб Ьое1оГГ, 1еап-С’1аибе Ьошк, ЕЬееп Сиггап; Матйп СЬтоп, апб КоЪег! Уаккаг (2000) Л. Вю1. СЬет. 275 (27) 2064720651). ВАСЕ-2 является близкородственным ВАСЕ-1 или бета-секретазе. Однако, не смотря на схожесть структур и последовательностей, оказалось, что специфичность в отношении субстрата у ВАСЕ-1 и ВАСЕ-2 разная. В то время как Ав или β-амилоидный пептид является основным субстратом ВАСЕ-1, ВАСЕ-2 не образует ни одну из форм Ав (Уаккаг, К., Веппе!!, В.Э., ВаЪи-КЬап, 8., КаЬп, 8., МепЫл/, Е. А., Лешк, Р., Тер1оте, Э.В., Кокк, 8., Атагап!е, Р., Ьое1оГГ, К., Ьио, Υ., Р1кЬет, 8., Ри11ет, 1., Ебепкоп, 8., ЬЬе, 1., .ТагоктккЬ М.А., В1ете, А. Ь., Сиггап, Е., Вигдекк, Т., Ьошк, Ε-С., СоШпк, Р., Тгеапог, 1., Кодегк, О., апб СЬтоп, М. (1999) 8с1епсе 286, 735-741).
Трансмембранный белок 27 (ТМЕМ27 или коллектрин) играет важную роль в β-клеточной пролиферации и секреции инсулина (Р1пат Акршат, 8а!оги Китарта, 1ап КгШ/ЫбО апб Магкик 81оГГе1 (2005) Ттет27: Се11 Ме!аЪойкт. 2(6) 385-397), и он был идентифицирован как субстрат для ВАСЕ-2 (\УО 2010/063718). Ттет27 существует в виде димера, и внеклеточный домен расщепляется и выделяется из плазмы β-клеточно-специфическим образом. Сверхэкспрессия непроцессированного Ттет27, но не усеченного или растворимого белка, повышает β-клеточную пролиферацию, и это говорит о том, что непроцессированный белок необходим для этой биологической функции. ТсГ1 (гепатоцитарный нуклеарный фактор-1а, ΗΝΡ-1α) контролирует транскрипцию Ттет27. Мыши с прицельно направленной делецией ТсГ1 демонстрируют снижение β-клеточной массы, и нокдаун Ттет27 с использованием ΡΝΛί приводит к снижению клеточной пролиферации. Трансгенные мыши с повышенной экспрессией Ттет27 в
- 1 024059 панкреатических β-клетках демонстрируют повышенную β-клеточную массу по сравнению с мышами дикого типа. Эти данные показывают, что Ттет27 играет роль в контроле β-клеточной массы и что ингибирование ВАСЕ-2, который расщепляет Ттет27, могло бы быть полезным для лечения потери βклеточной массы и функции, причин, лежащих в основе диабета.
Взятые вместе, эти данные говорят о том, что ингибирование ВАСЕ-2 может представлять собой полезную терапевтическую стратегию для лечения и профилактики метаболических расстройств, связанных с пониженной β-клеточной массой и/или функцией, таких как диабет 2 типа.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим производным, обладающим активностью ингибирования ВАСЕ, к их получению, к их медицинскому применению и к включающим их лекарственным средствам.
Более конкретно, в первом аспекте изобретение относится к соединению формулы (1с)
где
Χι представляет собой СН или Ν;
Х3 представляет собой СН или Ν;
Х4 представляет собой СК4 или Ν;
где один и не более чем один из Χι, Χ3 и Х4 представляет собой Ν;
К2 представляет собой пиридильную или пиразинильную группу, которая замещена 1, 2 или 3 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении пиридильной или пиразинильной группы относительно амидного линкера, и где заместители независимо выбраны из группы, включающей циано, амино, галоген, (С1-4)алкил, галоген-(С1-4)алкил, гидрокси, оксо, (С1-4)алкокси и галоген-(С1 -4)алкокси;
К4 и К5 независимо представляют собой водород или галоген;
Кб представляет собой (С1-3)алкил или фтор-(С1-3)алкил; и каждый из К11 и К12 независимо выбраны из группы, включающей водород, (С1-3)алкил или фтор(С1-3)алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.
Во втором аспекте изобретение относится к применению соединения формулы 1с или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
В следующем аспекте изобретение относится к применению соединения формулы 1с или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактике болезни Альцгеймера или незначительного ухудшения познавательных способностей.
В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1с или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного фармацевтического ингредиента в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы 1с или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или незначительного ухудшения познавательных способностей.
В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы 1с или его фармацевтически приемлемой соли и второе лекарственное средство, выбранное из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, антагонистов глутамата, препаратов антидепрессантов, анксиолитических средств, антипсихотических препаратов, стабилизаторов настроения, никотиновых альфа-7 агонистов, антагонистов тС1иК5, антагонистов Н3, амилоидных терапевтических вакцин, антидиабетических средств, гиполипидемических средств, средств против ожирения, гипотензивных средств и агонистов рецепторов активатора пролиферации пероксисомы, для одновременного или последовательного введения.
Определения
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Галогенированная группа или фрагмент, такой как галогеналкил, может быть моно-, ди-, три-, полиили пер-галогенированным.
Любая нециклическая углеродсодержащая группа или фрагмент с более чем 1 атомом углерода является линейной или разветвленной.
Термин алкокси означает алкильную группу, когда она связана посредством кислорода.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (1с), определенные выше, и фармацев- 2 024059 тические композиции на их основе, которые могут быть полезными в лечении или профилактике заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых путем ингибирования ВАСЕ.
Благодаря одному или более чем одному асимметрическому атому углерода, который может присутствовать в соединении формулы 1с, соответствующее соединение формулы 1с может существовать в чистой оптически активной форме или в форме смеси оптических изомеров, например, в виде рацемической смеси. Все из таких чистых оптических изомеров и все из их смесей, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.
В одном варианте воплощения изобретение, соответственно, относится к соединению формулы И или его фармацевтически приемлемой соли
где
Χι представляет собой СН или Ν;
Х3 представляет собой СН или Ν;
Х4 представляет собой СК или Ν;
где один и не более чем один из Х1, Х3 и Х4 представляет собой Ν;
К2 представляет собой пиридильную или пиразинильную группу, которая замещена 2 или 3 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении и один из заместителей расположен в орто-положении пиридильной или пиразинильной группы относительно амидного линкера, и где заместители независимо выбраны из группы, включающей циано, амино, галоген, (С1-4)алкил, галоген-(С14)алкил, гидрокси, оксо, (С1-4)алкокси и галоген-(С1-4)алкокси;
К4 и К5 независимо представляют собой водород или галоген;
Кб представляет собой метил, фторметил, дифторметил или трифторметил; и каждый из К11 и К12 независимо выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, дифторметил и трифторметил.
В одном варианте воплощения изобретение, соответственно, относится к соединению формулы 1с или И или его фармацевтически приемлемой соли, где К2 представляет собой пиридин-2-ильную или пиразин-2-ильную группу, которая замещена 2 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении и один из заместителей расположен в орто-положении пиридин-2-ильной или пиразин2-ильной группы относительно амидного линкера, и где заместители независимо выбраны из группы, включающей циано, амино, фтор, бром, хлор, гидроксил, оксо, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси.
В другом варианте воплощения изобретение, соответственно, относится к соединению формулы 1с или И или его фармацевтически приемлемой соли, где Х1 представляет собой Ν; Х3 представляет собой СН и Х4 представляет собой СК4.
В другом варианте воплощения изобретение, соответственно, относится к соединению формулы 1с или И или его фармацевтически приемлемой соли, где К4 представляет собой водород.
В одном варианте воплощения изобретение, соответственно, относится к соединению формулы 1е или его фармацевтически приемлемой соли
где
К2 представляет собой пиридин-2-ильную или пиразин-2-ильную группу, которая замещена 2 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении и один из заместителей расположен в орто-положении пиридин-2-ильной или пиразин-2-ильной группы относительно амидного линкера, и где заместители независимо выбраны из группы, включающей циано, амино, фтор, бром, хлор, гидроксил, оксо, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси;
К5 представляет собой водород или фтор;
Кб представляет собой метил, фторметил или дифторметил; и каждый из К11 и К12 независимо выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, дифторметил и трифторметил.
В другом варианте воплощения изобретение, соответственно, относится к соединению формулы 1с, И, 1е или его фармацевтически приемлемой соли, где К5 представляет собой фтор.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение в соответствии с примерами в виде вы- 3 024059 деленного стереоизомера, где соединение содержит один стереоцентр, и стереоизомер находится в К конфигурации.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение в соответствии с примерами в виде выделенного стереоизомера, где соединение содержит один стереоцентр, и стереоизомер находится в δ конфигурации.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение в соответствии с примерами в виде выделенного стереоизомера, где соединение содержит два стереоцентра, и стереоизомер находится в К-К конфигурации.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение в соответствии с примерами в виде выделенного стереоизомера, где соединение содержит два стереоцентра, и стереоизомер находится в К-δ конфигурации.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение в соответствии с примерами в виде выделенного стереоизомера, где соединение содержит два стереоцентра, и стереоизомер находится в δ-Κ конфигурации.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение в соответствии с примерами в виде выделенного стереоизомера, где соединение содержит два стереоцентра, и стереоизомер находится в δ-δ конфигурации.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение в соответствии с примерами, где соединение содержит один или два стереоцентра, в виде рацемической смеси.
Как используется в настоящем изобретении, термин изомеры относится к разным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Также, как это используется в настоящем изобретении, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которая может существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Должно быть понятно, что заместитель может быть присоединен по хиральному центру атома углерода. Соответственно, изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, где это является подходящим. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат, по меньшей мере, два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютную стереохимию определяют в соответствии с Κ-δ системой Сайп-1п§о1й-Рге1од. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия по каждому хиральному углероду может быть указана либо как К, либо как δ. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращательное), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны Ό линии натрия. Некоторые из соединений, описанных в настоящей заявке, содержат один или несколько асимметрических центров или осей и, таким образом, могут обуславливать образование энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены, на основании абсолютной стереохимии, как (К)или (δ)-. Предполагается, что настоящее изобретение включают все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (К)- и (δ)изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или путем разделения с использованием традиционных способов. Когда соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е или Ζ конфигурацию. Соединение формулы 1с может существовать в таутомерной форме. Все такие таутомеры являются частью настоящего изобретения.
Соединение формулы 1с может существовать в свободной форме или в форме соли, например, щелочное соединение может быть в форме кислотно-аддитивной соли, или кислотное соединение может быть в форме соли с основанием. Все такие свободные соединения и соли являются частью настоящего изобретения.
В одном варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы 1с, И или 1е в свободной форме. В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы 1с, И или 1е, определенному в настоящей заявке, в форме соли. В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы 1с, И или 1е, определенному в настоящей заявке, в форме кислотноаддитивной соли. В следующем варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы 11е, И или 1е, определенному в настоящей заявке, в форме фармацевтически приемлемой соли. Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы 1с, И или 1е, определенному в настоящей заявке, в форме гидрохлоридной соли. Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к любому из соединений примеров в свободной форме. Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к любому из соединений примеров в форме соли. Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к любому из соединений примеров в форме кислотно-аддитивной соли. Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к любому из соединений примеров в форме фармацевтически приемлемой соли. Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к любому из соедине- 4 024059 ний примеров в форме гидрохлоридной соли.
Как это используется в настоящем изобретении, термины соль или соли относятся к кислотноаддитивной или основно-аддитивной соли соединения по настоящему изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению, и которые типично не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны к образованию кислотных и/или основных солей, благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных указанным выше группам.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и сульфосалициловую кислоту. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, аммониевые соли и металлы из колонок Ι-ΧΙΙ Периодической таблицы. В некоторых вариантах воплощения соли образованы из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли.
Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и троматамин.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, щелочной или кислотной группы, традиционными химическими способами. Как правило, такие соли можно получить путем взаимодействия формы свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как Ыа, Са, Мд или К гидроксид, карбонат, бикарбонат или т.п.) или путем взаимодействия формы свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции типично осуществляют в воде или в органическом растворителе, или в смеси таких двух растворителей. Как правило, использование неводных сред, таких как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является желательным, где это практически возможно. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Кетшд1оп'з РЬаттасеиЬса1 Заепсез, 201П еб., Маек РиЬЬзШпд Сотрапу, ЕазЮп, Ра., (1985); и в НапбЬоок о£ РЬаттасеиЬса1 8а11з: РторетЬез, 8е1ес1юп апб Изе Ьу 81аЬ1 апб ХУегтшЬ (^беу-УСН, \УешЬе1т, Сегтапу, 2002).
Когда присутствует и щелочная группа, и кислотная группа в одной молекуле, соединения по настоящему изобретению также могут образовывать внутримолекулярные соли, например цвиттерионные молекулы.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов, или они включают другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут, по своей природе или, как это специально рассчитано, образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду). Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителей представляют собой вещества, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безопасные для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченные соединения формулы 1с, где один или несколько атомов заменен/заменены одним или несколькими атомами, имеющими такой же атомный номер, но имеющими атомную массу, отличную от атомной массы, обычно наблюдаемой в природе. Примеры таких изотопов включают изотопы углерода, такие как 11С, 13С или 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как 18Р, брома, такие как 76Вг, водорода, такие как 2Н или 3Н, иода,
- 5 024059 такие как 1231 17О или 18О, фосфо1241, 1251 или 1311, азота, такие как 13Ν или 15Ν, кислорода, такие как 15О, ра, такие как 32Р или серы, такие как 35§. Изотопно-меченное соединение формулы 1с можно получить способом, аналогичным тем, которые описаны в Примерах, или обычными способами, известными специалистам в данной области, с использованием подходящего изотопно-меченного реагента или исходного вещества. Включение более тяжелого изотопа, такого как 2Н (дейтерий или Ό), может обеспечить лучшую метаболическую стабильность соединению формулы 1с, что может привести, например, более продолжительному периоду полужизни соединения ίη νίνο или к более низким необходимым дозам. Некоторые изотопно-меченные соединения формулы 1с, например соединения, включающие радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, можно использовать в анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях. Соединения формулы 1с с позитрон-испускающим изотопом, таким как 11С, 18Р, 13Ν или 15О, могут быть полезны в анализах с использованием позитрон-эмиссионной томографии (РЕТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (БРЕСТ), например, для определения заполненности субстрата рецептором.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно-замещенным, например Ό2Ο, 46-ацетон, ά6ΌΜδΟ.
Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы 1с, И или 1е, которые содержат группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы для водородных связей, могут образовывать со-кристаллы с подходящими агентами образования со-кристаллов. Такие со-кристаллы можно получить из соединений формулы 1с, И или 1е с использованием известных процедур образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместное сублимирование, совместный расплав или контактирование в растворе соединений формулы 1с, И или 1е с агентом образования со-кристаллов в условиях кристаллизации и выделение образованных таким образом со-кристаллов. Подходящие агенты образования со-кристаллов включают вещества, описанные в УО 2004/078163.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано из группы, включающей:
[6-{(К)-5-амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]-оксазин-3ил)-пиридин-2-ил]-амид 5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-(5-амино-3-фторметил-3,б-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)лиридин-2-ил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-(5-амино-З-фторметил-З,б-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]-амид 5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-(5-амино-З-фторметил-З, б-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил)-амид 5-циано-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-(5-амино-3-фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]-амид 4,б-дидейтеро-5-хлор-З-тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-((ЗЕ,6Е)-5-амино-3,6-диметил-6-трифтор-метил-3,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-пиридин-2-ил]- амид 5-циано-3 метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б - ( (33,6Е)-5-амино-3,б-диметил-б-трифторметил-3,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-пиридин-2-ил]-амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-((ЗЕ, 6Е)-5-амино-3, б-диметил-б -трифторметил-3,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 5циано-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-((ЗЕ,6Е)-5-амино-3,б-диметил-б-трифтор-метил-3,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 5циано-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-{(33,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-3,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 5циано-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[4-(5-амино-З-фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]-амид 4,б-дидейтеро-5-хлор-З-тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[4-(5-амино-3-фторметил-3,б-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]-амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[4 -((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-6 -трифторметил-3,6 дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 5циано-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[4 -{(33,6К)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-3,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 5циано-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[5 -(5-амино-3-фторметил-3,б-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)- 6 024059
6-хлор-пиридин-З-ил]-амид 5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты; [6-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-пиридин-2-ил]-амид З-амино-5циано-пиридин-2 - карбоновой кислоты;
[6-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-пиридин-2-ил]-амид З-хлор-5циано-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-<(ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-пиридин-2-ил]-амид 5-хлор-4,бдидейтерио-3-тридейтериометил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-пиридин-2-ил]-амид 5-бром-З-хлор· пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-пиридин-2-ил]-амид З-амино-5(2,2,2-трифтор-этокси)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[6-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 3-хлор· 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 5метокси-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 3-амино· 5-(2,2,2-трифтор-этокси)-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[б-((35,6Е)-5-амино-З,6-диметил-б-трифторметил-З,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 3-амино· 5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-((ЗЕ,6К)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 3-хлор5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,6-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 5дифторметокси-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты?
[б-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,6-диметил-б-трифторметил-З,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 3-хлор5-дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 3,5дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(б-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 5фторметокси-З-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,6-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[б -({ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,б дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 3-хлор5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[4-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,6-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 3-хлор5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[4-((38,6К)-5-амино-З,6-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 3-хлор5-дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[4-((Е)-5-амино-б,б-бис-фторметил-З-метил-З,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 5-циано-З-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-((Е)-5-амино-З-дифторметил-З,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 5-циано-3-метил-пиридин-2карбоновой кислоты;
[б-((8)-5-амино-З-дифторметил-З,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]-амид 5-циано-3-метил-пиридин-2карбоновой кислоты;
[б-{(Е)-5-амино-З-дифторметил-З,б-дигидро-2Н-[1,4] оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин~2-ил]-амид З-хлор-5-циано-пиридин2-карбоновой кислоты;
[6-((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 3,5диметил-пиразин-2-карбоновой кислоты;
[6 -((ЗЕ,6Е)-5-амино-З,б-диметил-б-трифторметил-З,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 3-амино- 7 024059
5-(3-фтор-пропокси)-пиразин-2-карбоновой кислоты; и [б-{(ЗЕ,6Е)-5-амино-3,6-диметил-б-трифторметил-3, бдигидро-2Н-[1,4]оксазии-3-ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 3-амино· 5-трифторметил-пиразин-2-карбоновой кислоты.
В одном варианте воплощения изобретение, соответственно, относится к [6-((3К,6К)-5-амино-3,6диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-5 -фтор-пиридин-2-ил]амиду 5 -циано-3 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующем варианте воплощения изобретение, соответственно, относится к [6-((3К,6К)-5-амино3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амиду 3-хлор-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В следующем варианте воплощения изобретение, соответственно, относится к [6-((3К,6К)-5-амино3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амиду 3-амино-5трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы 1с можно получить в соответствии с традиционными способами, например, как описано в примерах.
Обработку реакционных смесей и очистку получаемых таким образом соединений можно осуществить в соответствии с известными процедурами.
Соли могут быть получены из свободных соединений известным способом, и наоборот.
Соединения формулы 1с, в свободной форме, в форме соли или в форме фармацевтически приемлемой соли, далее часто указанные как вещества по настоящему изобретению, демонстрируют ценные фармакологические свойства при испытании ίη νίίτο или ίη νίνο и, соответственно, могут быть полезными в лекарственных средствах, в терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например, в качестве инструментов для исследований.
Например, вещества по настоящему изобретению являются ингибиторами ВАСЕ-1 и ВАСЕ-2 и могут быть использованы для лечения или профилактики состояния, заболевания или расстройства, включающего процессинг таких ферментов, в частности, образование бета-амилоида и последующую агрегацию в олигомеры и фибриллы и потерю β-клеточной массы и/или функции.
Ингибирующие свойства вещества по настоящему изобретению в отношении протеаз можно оценить в испытаниях, описанных далее в настоящей заявке.
Испытание 1. Ингибирование человеческого ВАСЕ-1
Рекомбинантный ВАСЕ-1 (внеклеточный домен, экспрессируемый в бакуловирусе и очищенный с использованием стандартных способов) при концентрации 0,1-10 нМ инкубировали с испытываемым соединением при различных концентрациях в течение 1 ч при комнатной температуре в 10-100 мМ ацетатном буфере, рН 4,5, содержащем 0,1% СНАР8. Синтетический флуоресцентный-гасимый пептидный субстрат, образованный из последовательности АРР и содержащий подходящую пару флуорофоргаситель, добавляли до конечной концентрации 1-5 мкМ и усиление флуоресценции регистрировали при подходящей длине волны возбуждения/эмиссии в спектро-флуориметре для микропланшетов в течение 5-30 мин с 1-минутными интервалами. Значения ИК50 рассчитывали из процента ингибирования активности ВАСЕ-1 как функцию концентрации испытываемого соединения.
Испытание 2. Ингибирование человеческого ВАСЕ-2
Рекомбинантный ВАСЕ-2 (внеклеточный домен, экспрессируемый в бакуловирусе и очищенный с использованием стандартных способов) при концентрации 0,1-10 нМ инкубировали с испытываемым соединением при различных концентрациях в течение 1 ч при комнатной температуре в 10-100 мМ ацетатного буфера, рН 4,5, содержащего 0,1% СНАР8. Синтетический флуоресцентный-гасимый пептидный
- 8 024059 субстрат, образованный из последовательности АРР и содержащий подходящую пару флуорофоргаситель, добавляли до конечной концентрации 1-5 мкМ и усиление флуоресценции регистрировали при подходящей длине волны возбуждения/эмиссии в спектро-флуориметре для микропланшетов в течение 5-30 мин с 1-минутными интервалами. Значения ИК50 рассчитывали из процента ингибирования активности ВАСЕ-2 как функцию концентрации испытываемого соединения.
Испытание 3. Ингибирование человеческого катепсина Б
Рекомбинантный катепсин Б (экспрессируемый в виде прокатепсина Б в бакуловирусе, очищенный с использованием стандартных способов и активированный путем инкубации в натрийформиатном буфере рН 3,7), инкубировали с испытываемым соединением при различных концентрациях в течение 1 ч при комнатной температуре в натрийформиатном или натрийацетатном буфере при подходящем уровне рН, находящемся в пределах рН 3,0-5,0. Синтетический пептидный субстрат Мса-ОЗу-Еуз-Рго-Пе-ЬеиРЕе-РЕе-Аг§-Ееи-Еуз(БКР)-Б-Аг§-ЫН2 добавляли до конечной концентрации 1-5 мкМ и усиление флуоресценции регистрировали при длине волны возбуждения 325 нМ и длине волны эмиссии 400 нм в спектро-флуориметре для микропланшетов в течение 5-30 мин с 1-минутными интервалами. Значения ИК50 рассчитывали из процента ингибирования активности катепсина Б как функцию концентрации испытываемого соединения.
Испытание 4. Ингибирование клеточного высвобождения амилоидного пептида 1-40
Клетки яичников китайского хомячка трансфицировали человеческим геном для амилоидного белка-предшественника. Клетки высевали при плотности 8000 клеток/лунка в 96-луночные микротитровальные планшеты и культивировали в течение 24 ч в клеточной культуральной среде БМЕМ, содержащей 10% РС8. Испытываемое соединение добавляли к клеткам при различных концентрациях и клетки культивировали в течение 24 ч в присутствии испытываемого соединения. Надосадочные жидкости собирали и концентрацию амилоидного пептида 1-40 определяли с использованием известных методов иммуноанализа, например, сэндвичевого анализа ЕЫ8А, гомогенного флуоресцентного иммуноанализа с разрешением по времени (НТРР) или электро-хемилюминесцентного иммуноанализа. Активность соединения рассчитывали из процента ингибирования высвобождения амилоидного пептида как функции концентрации испытываемого соединения.
Вещества по настоящему изобретению были испытаны по меньшей мере в одном из описанных выше испытаний.
Соединения примеров показали следующие средние значения ИК50 в испытании 1, описанном выше.
Таблица 1
Соединения примеров показали следующие средние значения ИК50 в испытании 2, описанном выше.
- 9 024059
Таблица 2
Пример ВАСЕ-2 ИК50 (мкМ] Пример ВАСЕ-2 ИК50 [мкМ]
1 0,26 2 0,36
3 1,4 4 1,7
5 1 б 0,24
9 9,9 10 0,1
11 0,012 12 1,3
13 1,5 14 4,8
17 4,2 18 0,13
19 0,032 20 0,041
21 0,008 22 0,005
23 >10 24 0,01
25 0,015 26 6,4
27 0,012 28 1, 9
29 0,024 30 0, 024
31 0,001 32 0,007
33 0,33 34 0,03
35 0,12 36 0,28
37 0,43 38 0,16
39 б, 5 40 0,17
41 0,13 42 1,0
Соединения примеров показали следующие средние значения ИК50 в испытании 4, описанном выше.
Таблица 3
Пример Высвобождение Амилоид-β1-40 ИК50 [мкМ] Пример Высвобождение Амилоид-β1-4 0 ИК50 [мкМ]
1 0,041 2 0,058
3 0,14 4 0,098
5 0,04 6 0,063
9 1,9 10 0,017
11 0,002 12 0,28
13 0,55 14 0,66
17 4,8 18 0, 015
19 0,043 20 0, 005
21 0,11 22 0,029
23 о , 7 24 0,003
25 0,076 26 0,28
27 0,005 28 ΝΤ
29 0,024 30 0,024
31 0,01 32 0,026
33 0,13 34 0, 003
35 0,14 36 0,41
37 0,083 38 0,005
39 0,29 40 0,012
41 0, 161 42 0,072
Как используется в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, среды для диспергирования, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические вещества, вещества, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, эксципиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, отдушки, красители и т.п. и комбинации таких веществ, как должно быть известно специалистам в данной области (см., например, КстищЮпЗ Рйагтасеийса1 8с1спсс5. 181й Ей. Маек Ρτίηΐίη§ Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). За исключением тех случаев, когда какой-либо традиционный носитель несовместим с активным ингредиентом, предусматривается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению отно- 10 024059 сится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, уменьшение или ингибирование активности фермента или белка или уменьшение тяжести симптомов, облегчение состояний, замедление или отсрочку развития заболевания или предотвращение развития заболевания, и т.п. В одном неограничивающем варианте воплощения, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении субъекту, является эффективным для (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, профилактики и/или уменьшения тяжести состояния или расстройства или заболевания, (ί) опосредованного ВАСЕ-1 или (ίί) связанного с активностью ВАСЕ-1 или (ίίί) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) ВАСЕ-1; или (2) снижения или ингибирования активности ВАСЕ-1. В другом неограничивающем варианте воплощения, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении в клетку или ткань, или в не-клеточный биологический материал или среду, является эффективным для, по меньшей мере, частичного снижения или ингибирования активности ВАСЕ-1. Значение термина терапевтически эффективное количество, проиллюстрированное в описанных выше вариантах воплощения для ВАСЕ-1, также применимо, при использовании таких же средств, к любым другим релевантным белкам/пептидам/ферментам, таким как ВАСЕ-2 или катепсин Ό.
Как используется в настоящем изобретении, термин субъект относится к животному. Типично, животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, человеку мужского или женского пола), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах воплощения, субъектом является примат. В других вариантах воплощения, субъектом является человек.
Как используется в настоящем изобретении, термин ингибировать, ингибирование или ингибирующий относится к ослаблению или подавлению определенного состояния, симптома или расстройства или заболевания, или к существенному снижению базовой линии биологической активности или процесса.
Как используется в настоящем изобретении, термин лечить, лечащий или лечение какого-либо заболевания или расстройства относится, в одном варианте воплощения, к уменьшению тяжести заболевания или расстройства (т.е. замедлению или остановке или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). Еще в одном варианте воплощения, лечить, лечащий или лечение относится к модуляции заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация различимого симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и тем и другим образом.
Как используется в настоящем изобретении, термин профилактика любого конкретного заболевания или расстройства относится к введению соединения по настоящему изобретению субъекту до очевидного проявления симптомов такого заболевания или расстройства.
Как это используется в настоящем изобретении, субъект нуждается в лечении, если этот субъект может получить пользу, с точки зрения биологической, медицинской или качества жизни, от такого лечения.
Как используется в настоящем изобретении, термин вещество по настоящему изобретению используется взаимозаменяемым образом с термином соединение по настоящему изобретению и не отличается от него по смыслу.
Как это используется в настоящем изобретении, неопределенные и определенные артикли и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует рассматривать как охватывающие формы как единственного, так и множественного числа, если не указано иное, или если контекст явно не противоречит этому. Использование любого и всех примеров или слов для представления в качестве примера (например, такой как), представленных в настоящей заявке, предназначено просто для более ясного представления изобретения и не налагает ограничение на объем настоящего изобретения, заявленный в формуле изобретения.
Благодаря их ингибирующим свойствам в отношении протеаз, и особенно ВАСЕ-1, вещества по настоящему изобретению могут быть полезными, например, для лечения или профилактики различных приводящих к нетрудоспособности психиатрических, психотических, неврологических или сосудистых состояний, например, состояния, заболевания или расстройства сосудистой системы или нервной системы, в котором играет роль образование и агрегация бета-амилоидов.
Для указанных выше показаний подходящая доза будет варьироваться в зависимости от, например, соединения, используемого в качестве активного фармацевтического ингредиента, хозяина, способа введения, природы и тяжести состояния, заболевания или расстройства или желаемого эффекта. Однако, в основном, было показано, что удовлетворительные результаты у животных можно получить при суточной дозе от около 0,1 до около 100, предпочтительно от около 1 до около 50 мг/кг массы тела животного. Для более крупных млекопитающих, например человека, показанная суточная доза находится в пределах от около 0,5 до около 2000, предпочтительно от около 2 до около 200 мг средства по настоящему изобретению, которую удобным образом вводят, например, в виде дробных доз до четырех раз в день или в форме замедленного высвобождения.
- 11 024059
Средство по настоящему изобретению можно вводить любым традиционным путем, в частности энтерально, предпочтительно перорально, например, в форме таблетки или капсулы, или парентерально, например, в форме раствора или суспензии для инъекций.
В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей средство по настоящему изобретению в качестве активного фармацевтического ингредиента в ассоциации с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и, необязательно, в ассоциации с другими вспомогательными веществами, такими как ингибиторы ферментов цитохром Р450, вещества, препятствующие разложению активных фармацевтических ингредиентов цитохромом Р450, вещества, улучшающие или повышающие фармакокинетические свойства активных фармацевтических ингредиентов, вещества, улучшающие или повышающие биодоступность активных фармацевтических ингредиентов, и т.п., например, грейпфрутовый сок, кетоконазол или, предпочтительно, ритонавир. Такую композицию можно получить традиционным способом, например, путем смешивания ее компонентов. Стандартные лекарственные формы содержат, например, от около 0,1 до около 1000, предпочтительно от около 1 до около 500 мг вещества по настоящему изобретению.
Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться традиционным фармацевтическим процедурам, таким как стерилизация, и/или могут содержать традиционные инертные разбавители, смазывающие вещества или буферные вещества, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы и буферы, и т.п.
Типично, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также
c) связующими, например магний алюмосиликатом, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; если желательно,
ά) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или
е) абсорбентами, красителями, отдушками и подсластителями.
Таблетки могут иметь либо пленочное покрытие, либо энтеросолюбильное покрытие, нанесенное в соответствии со способами, известными из уровня техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей подсластители, отдушки, красители и консерванты, для обеспечения фармацевтически привлекательных и имеющих приятный вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты включают, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие, например, крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными способами, для замедления разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, продолжительного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать замедляющие действие вещества, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Композиции для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержат адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, вещества, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и они содержат около
- 12 024059
0,1-75% или содержат около 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для чрескожного применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Например, чрескожные устройства имеют форму повязки, включающей подложку, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу хозяина с контролируемой и предварительно установленной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для удерживания устройства на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например, для кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для доставки посредством аэрозоля или т.п. Такие системы местной доставки являются особенно подходящими для кожного применения, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах спреях и т.п. Они, таким образом, являются особенно подходящими для применения в местных, включая косметические, композициях, хорошо известных в данной области техники. Такие композиции могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тоничность вещества, буферы и консерванты.
Как это используется в настоящем изобретении, местное применение также может относиться к ингаляции или к интраназальному применению. Доставку средства удобно обеспечить в форме сухого порошка (либо отдельно, либо в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой или смешиваемым компонентом в форме частиц, например, с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, спрея, распылителя или небулайзера, с или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, включающие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получить с использованием безводных или содержащих незначительные количества влаги ингредиентов и условий низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно получить и хранить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа.
Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием веществ, известных как вещества, защищающие от воздействия воды, так чтобы их можно было включить в подходящие фармакологические наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но не ограничиваются этим, герметичные упаковки из фольги, пластиков, однодозовые контейнеры (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают одно или несколько веществ, которые уменьшают скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет разлагаться. Такие вещества, которые указаны в настоящем изобретении как стабилизаторы, включают, но не ограничиваются этим, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы и т.п.
В соответствии с вышеизложенным, в следующем аспекте изобретение относится к веществу по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, например, для лечения или профилактики неврологического или сосудистого состояния, заболевания или расстройства, в котором играет роль образование или агрегация бета-амилоидов, или для подавления процесса метастазирования, связанного с опухолевыми клетками, или для лечения или профилактики потери β-клеточной массы и/или функции. В одном варианте воплощения изобретение относится к веществу по настоящему изобретению для применения в лечении заболевания или расстройства, опосредованного активностью ВАСЕ-1, ВАСЕ-2 или катепсина Ό. В другом варианте воплощения изобретение относится к веществу по настоящему изобретению для применения в лечении или профилактике болезни Альцгеймера или некоторого ухудшения познавательных способностей. В следующем варианте воплощения изобретение относится к веществу по настоящему изобретению для применения в лечении или профилактике инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, диабета 2 типа, ожирения, гипертензии или диабетических осложнений. Еще в одном варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в лечении нарушенной толерантности к глюкозе или диабета 2 типа.
В следующем аспекте изобретение относится к применению вещества по настоящему изобретению в качестве активного фармацевтического ингредиента в лекарственном средстве, например, для лечения или профилактики неврологического заболевания или расстройства, в котором играет роль образование или агрегация бета-амилоидов. В одном варианте воплощения изобретение относится к применению вещества по настоящему изобретению в качестве активного фармацевтического ингредиента в лекарственном средстве для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или незначительного ухудшения познавательных способностей.
В следующем аспекте изобретение относится к применению вещества по настоящему изобретению
- 13 024059 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики неврологического заболевания или расстройства, в котором играет роль образование или агрегация бета-амилоидов. В одном варианте воплощения изобретение относится к применению вещества по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или незначительного ухудшения познавательных способностей. Средство по настоящему изобретению с можно вводить в виде отдельного активного фармацевтического ингредиента или в комбинации по меньшей мере с одним другим активным фармацевтическим ингредиентом, эффективным, например, для лечения или профилактики неврологического заболевания или расстройства, в котором играет роль образование или агрегация бета-амилоидов. Такая фармацевтическая комбинация может представлять собой стандартную лекарственную форму, где такая стандартная лекарственная форма включает предварительно определенное количество каждого по меньшей мере из двух активных компонентов в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Альтернативно, фармацевтическая комбинация может быть в виде упаковки, включающей по меньшей мере два активных компонента отдельно, например, упаковка или дозирующее устройство, адаптированное для одновременного или отдельного введения по меньшей мере двух активных компонентов, где эти активные компоненты расположены отдельно. В следующем аспекте изобретение относится к таким фармацевтическим комбинациям.
В следующем аспекте изобретение, соответственно, относится к фармацевтической комбинации, включающей терапевтически эффективное количество вещества по настоящему изобретению и второе лекарственное вещество, для одновременного или последовательного введения.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает продукт, включающий средство по настоящему изобретению и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте воплощения терапия представляет собой лечение болезни Альцгеймера или незначительного ухудшения познавательных способностей.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую средство по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство(средства). Необязательно, фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает набор, включающий две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит средство по настоящему изобретению. В одном варианте воплощения набор включает средства для отдельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, разделенная на секции бутыль или разделенная на секции упаковка из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, типично используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п. Набор по настоящему изобретению можно использовать для введения различных лекарственных форм, например, перорально и парентерально, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций против друг друга. Чтобы способствовать его соответствию, набор по настоящему изобретению типично включает указания по введению.
В комбинированных терапиях по настоящему изобретению средство по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть получены и/или сформулированы одним и тем же или разными изготовителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены вместе в виде комбинированной терапии: (ί) до отпуска комбинированного продукта лечащим врачам (например, в случае набора, включающего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ίί) самими лечащими врачами (или под руководством лечащего врача) непосредственно перед введением; (ίίί) в организме самих пациентов, например, при последовательном введении соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
Соответственно, изобретение обеспечивает средство по настоящему изобретению для применения в лечении болезни Альцгеймера, где лекарственное средство предназначено для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также обеспечивает применение другого терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера, где такое лекарственное средство вводят со средством по настоящему изобретению.
В одном варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению в комбинации с другим терапевтическим средством, где другое терапевтическое средство выбрано из следующих:
(a) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил (Апсер!™, ривастигмин (Ехе1ои™) и галантамин (Ра/айупе™);
(b) антагонисты глутамата, такие как мемантин (Ыатеийа™);
(c) препараты антидепрессантов от плохого настроения и раздражительности, такие как циталопрам (Се1еха™), флуоксетин (Рго/ас™). пароксеин (Рахй™), сертралин (Ζοίοή™) и тразодон (Ое8уте1™);
- 14 024059 (й) анксиолитические средства от беспокойства, возбужденного состояния, вербально-срывающегося поведения и резистентности, такие как лоразепам (Акуаи™) и оксазепам (8егах™);
(е) антипсихотические препараты для приема при галлюцинациях, состоянии бреда, агрессии, беспокойства, враждебности и конфликтном поведении, такие как арипипразол (АЬкйу™), клозапин (Οΐοζατίΐ™), галоперидол (На1йо1™), оланзапин (2уртеха™), кветиапин (8етоцие1™), рисперидон (Кткретйа1™) и зипразидон (Оеойои™);
(ί) стабилизаторы настроения, такие как карбамазепин (Тедте1о1™) и дивалпроекс (Эерако1е™);
(д) никотиновые альфа-7 агонисты;
(к) антагонисты тО1иК5;
(ί) Н3 агонисты и (ί) амилоидные терапевтические вакцины.
Таким образом, в одном варианте воплощения изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
ί) соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль; ίί) по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующих:
a) ингибиторы ацетилхолинэстеразы,
b) антагонисты глутамата,
c) препараты антидепрессантов, й) анксиолитические средства,
е) антипсихотические препараты, ί) стабилизаторы настроения, д) никотиновые альфа-7 агонисты, к) антагонисты тО1иК5, ί) Н3 агонисты, и
_)) амилоидные терапевтические вакцины; и ίίί) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
В другом варианте воплощения изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с другим терапевтическим средством, где другое терапевтическое средство выбрано из следующих:
a) антидиабетические средства, такие как инсулин, производные и миметики инсулина; средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как сульфонилмочевины, например, глипизид, глибурид и амарил; инсулинотропные лиганды сульфонилмочевинных рецепторов, такие как меглитиниды, например, натеглинид и репаглинид; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В), такие как РТР-112; ингибиторы О8К3 (киназы-3 гликогенсинтазы), такие как 8В-517955, 8В-4195052, 8В-216763, NN-57-05441 и NN-57-05445; КХК лиганды, такие как Ον-0791 и ΑΟΝ-194204; ингибиторы натрий-зависимых котранспортеров глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы, такие как ΒΑΥ К3401; бигуаниды такие как метформин; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза; ОЬР-1 (глюкагонподобный пептид-1), ОЬР-1 аналоги, такие как эксендин-4, и ОЬР-1 миметики; и ингибиторы ΌΡΡίν (дипептидилпептидазы IV), такие как вилдаглиптин;
b) гиполипидемические средства, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А (НМО-СоА) редуктазы, например, ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, розувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды РХК (фарнезоидного X рецептора) и ЬХК (печеночного X рецептора); холестирамин; фибраты; смолы, связывающие никотиновую кислоту и желчную кислоту, такие как холестирамин; фибраты; никотиновая кислота и другие ОРК109 агонисты; ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб; ингибиторы СЕТР (ингибиторы белков переноса сложных эфиров холестерина) и аспирин;
c) средства против ожирения, такие как орлистат, сибутрамин и антагонисты каннабиноидного рецептора 1 (СВ1), например, римонабант; и
й) гипотензивные средства, например, сильные диуретики, ингибирующие повторное поглощение воды и натрия из петли Генле, такие как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, моексиприл, перинодоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы №-1-КАТФазного мембранного насоса, такие как дигоксин; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NΕΡ); ингибиторы АСЕ/№)Р, такие как омапатрилат, сампатрилат и фасидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, в частности, валсартан; ингибиторы ренина, такие как дитекирен, занкирен, терлакирен, алискирен, КО-66-1132 и КО-661168; блокаторы β-адренергических рецепторов, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные средства, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, нисолдипин и верапамил; антагонисты рецепторов альдо- 15 024059 стерона; и ингибиторы альдостеронсинтазы.
е) агонисты рецепторов активатора пролиферации пероксисомы, такие как фенофибрат, пиоглитазон, розиглитазон, тезаглитазар, ВМ8-298585, Ь-796449, соединения, конкретно описанные в патентной заявке АО 2004/103995, т.е. соединения примеров 1-35 или соединения, конкретно перечисленные в пункте 21 формулы изобретения, или соединения, конкретно описанные в патентной заявке АО 03/043985, т.е. соединения примеров 1-7 или соединения, конкретно перечисленные в пункте 19 формулы изобретения, и особенно (К)-1-{4-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота или ее соль.
Таким образом, в одном варианте воплощения изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую:
ί) соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и ίί) по меньшей мере одно соединение, выбранное из
a) антидиабетических средств,
b) гиполипидемических средств,
c) средств против ожирения, ά) гипотензивных средств,
е) агонистов рецепторов активатора пролиферации пероксисомы, и ίίί) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Другие специфические антидиабетические соединения описаны в Ра1е1 Мопа в ЕхреП Ορίη ФуезОд Όιη§5, 2003, 12(4), 623-633, на фиг. 1-7.
Структуру терапевтических средств, обозначенных кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, можно найти в действующей редакции стандартного справочника ТЬе Мегск 1пйех или в базах данных, например, Ра1еп1з 1п1егпаПопа1 (например, 1М8 Αοτίά РиЬЬсайопз).
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его.
Аббревиатуры водн. водный безв. безводный
Вос трет-бутоксикарбонил
Вос2О ди-трет-бутилдикарбонат ΐ-Вц трет-бутил ΐ-ВиОН трет-бутанол конц. концентрированный (1К)-(-)-10-С8А (1К)-(-)-10-камфорсульфоновая кислота
ЭСМ дихлорметан
ΌΕΑ диэтиламин
ΌΙΡΕΑ диизопропилэтиламин
ΌΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ΌΜΡ Ν,Ν-диметилформамид
ЭМ8О диметилсульфоксид
ЕЭС гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида экв. эквивалент(эквиваленты)
Ε8Ι ионизация электроспреем
ЕТА этанол/конц. водн. раствор аммиака
95/5
Εΐ3Ν триэтиламин
ЕьО диэтиловый эфир
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол ч час(часы)
НОА1 1-гидрокси-7-азабензотриазол
ВЭЖХ высоко-эффективная жидкостная хроматография
ЖХ жидкостная хроматография
МеОН метанол мин минут(минуты)
М8 масс-спектрометрия ΝΕΐ3 триэтиламин
ЯМР спектрометрия ядерного магнитного резонанса орг. органические Κί коэффициент удерживания
КОЕ8У вращательная спектроскопия с эффектом Оверхаузера
К время удерживания (мин)
- 16 024059 г1 комнатная температура δοϊη. раствор
ΤΒΌΜ8 третичный бутилдиметилсилил ТВМЕ трет-бутил-метиловый эфир ТРАЛ ангидрид трифторуксусной кислоты ТНР тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
ИРЬС сверхвысоко-эффективная жидкостная хроматография Χαηΐρΐιοδ 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен Методы ЯМР
Протонные спектры регистрировали на ультраэкранирующем спектрометре Вгикег 400 МГц, если не указано иное. Химические сдвиги указаны в миллионных долях (м.д.) относительно метанола (δ 3,31), диметилсульфоксида (δ 2,50) или хлороформа (δ 7,29). Небольшое количество сухого образца (2-5 мг) растворяют в подходящем дейтерированном растворителе (0,7 мл). Регулировка является автоматической, и спектры получают в соответствии с обычной процедурой.
Общая информация, касающаяся хроматографии
ВЭЖХ способ Н1 (К!н1):
Размеры БЭЖХ-колонки: 3,0x30 мм
Тип ВЭЖХ-колонки: гогЬах ЗВ-С18, 1,8 мкм
ВЭЖХ-элюент; А) вода + 0,05% об. ТРА; В) АСИ +
0,05% об. ТРА
ВЭЖХ-градиент: 30-100% В в течение 3,25 минут, скорость потока - 0,7 мл/мин
ВЭЖХ способ Н2 (КН2):
Размеры ВЭЖХ-колонки: 3,0x30 мм
Тип ВЭЖХ-колонки: ИогЬах ЗВ-С18, 1,8 мкм
ВЭЖХ-элюент: А) вода + 0,05% об. ТГА; В) АСИ +
0,05% об. ТГА
ВЭЖХ-градиент: ВЭЖХ-градиент: 0-100% В в течение
3,25 минут, скорость потока =0,7 мд/мин
ЬСМ8 способ Н3 (К1н3):
Размеры ВЭЖХ-колонки; Тип ВЭЖХ-колонки:
ВЭЖХ-элюент;
ВЭЖХ-градиент:
иРЬСМ8 способ Н4 (К1ш):
Размеры ВЭЖХ-колонки: Тип ВЭЖХ-колонки:
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
Температура ВЭЖХколонки :
3,0x30 ми
ЪогЬах 5В-С18, 1,8 мкм
А) вода + 0,05% об. ТРА; В) АСИ +
0,05% об. ТГА
10-100% В в течение 3,25 минут, скорость потока = 0,7 мл/мин
2,1x50 мм
Асчигбу ОТЬС НЗЗ ТЗ, 1,8 мкм А) вода + 0,05% об. муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетата аммония В) АСИ + 0,04% об. муравьиной кислоты 2-98% В в течение 1,4 минут, 98% В 0,75 минут, скорость потока = 1,2 мл/мин
50°С
- 17 024059
ИРЬСМ8 способ Н5 (КМ:
Размеры ВЭЖХ-колонки: Тип ВЭЖХ-колонки;
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
Температура ВЭЖХколонки :
ЬСМ§ способ Н6 (К1Н6):
Размеры ВЭЖХ-колонки: Тип ВЭЖХ-колонки:
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
Температура ВЭЖХколонки:
ЬСМ8 способ Н7 (К1Н7):
Размеры ВЭЖХ-колонки: Тип ВЭЖХ-колонки:
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
Температура ВЭЖХколонки :
ЬСМ§ способ Н8 (К1Н8):
Размеры ВЭЖХ-колонки: Тип ВЭЖХ-колонки:
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
Температура ВЭЖХколонки :
ВЭЖХ способ Н9 (К1Н9):
Размеры ВЭЖХ-колонки: Тип ВЭЖХ-колонки:
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
Температура ВЭЖХколонки :
2,1x50 ММ
АсцизЛу ирье Н35 ТЗ, 1,8 мкм А) вода + 0,1% об. муравьиной кислоты. В) АСИ + 0,1% муравьиной кислоты
10-95% В в течение 1,5 минут, 1,0 минут 95% В, скорость потока = 1,2 мл/мин
50°С
2,1x30 мм
Азсепргз Ехргезз С18, 2,7 мкм А) вода + 0,05% об. муравьиной кислоты + 0,05 ацетата аммония, В) Α0Ν + 0,04% об. муравьиной кислоты 2-98% В в течение 1,4 минут, 0,75 минут 95% В, скорость потока =1,2 мл/мик
50°С
4,0x20 мм
Мегсигу М3 Зупегдг, 2 мкм
А) вода + 0,1% об. Муравьиной кислоты, В) АСЫ
0,5 минут 30% В, 30-95% В в течение 1 минуты, 0,9 минут 95% В, скорость потока =2,0 мл/мин
30°С
4,0x20 мм
Мегсигу М3 Зупегд!, 2 мкм
А) вода + 0,1% об. Муравьиной кислоты, В) АСЫ
0,5 минут 70% В, 70-100% В в течение 1 минуты, 0,9 минут 100% В, скорость потока =2,0 мл/мин
30°С
4,6x150 мм гогЬах ΧϋΒ-018, 5 мкм
А} вода + 0,01% об. ТРА; В) АСЫ/МеОН 1:1 минута 30% В, 30-100% В в течение 5 минут, 100-30% В в течение 4 минут, скорость потока =1,0 мл/мин 40°С
- 18 024059
ВЭЖХ способ Н10 (К!н10):
Размеры ВЭЖХ-колонки: Тип ВЭЖХ-колонки:
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
Температура ВЭЖХколонки:
ЬСМ5 способ Н11 (К!Н11):
Размеры ВЭЖХ-колонки Тип ВЭЖХ-колонки:
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
Εί’Μδ способ Н12 (К1Ш2):
Размеры ВЭЖХ-колонки: Тип ВЭЖХ-колонки:
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
ЬСМ5 способ Н13 (К!Н13):
Размеры ВЭЖХ-колонки:
Тип ВЭЖХ-колонки
ВЭЖХ-элюент:
ВЭЖХ-градиент:
4,6x150 мм гогЬах ХОВ-С18, 5 мкм
А) вода + 0,01% об. ТГА; В) АСИ/МеОН 1:1 минута 5% В, 5-100% В в течение 5 минут, 100-5% В в течение 4 минут, скорость потока =1,0 мл/мин 40°С
3,0x30 мм йогЬах ЗВ-С18, 1,8 мкм
А) вода + 0,05% об. ТГА; В) АСИ +
0,05% об. ТГА
70-100% В в течение 3,25 минут, скорость потока =0,7 мл/мин
3,0x30 мм
ЭогЬах 5В-С18, 1,8 мкм
А) вода + 0,05% об. ТРА; В} АСМ +
О,05% об. ТГА
80-100% В в течение 3,25 минут, скорость потока =0,7 мл/мин
3,0x30 мм йогЬах ЗВ-С18, 1,8 мкм
А) вода + 0,05% об. ТГА; В) Α6Ν + 0,05% об. ТГА
40-100% В в течение 3,25 минут, скорость потока =0,7 мл/мин
Пример 1. [6-((К)-5-Амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]-оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты
а) 5-(6-Бромпиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион
К раствору 1-(6-бромпиридин-2-ил)этанона (ί'Άδ 49669-13-8, 8,75 г, 43,7 ммоль) и цианида калия (4,27 г, 65,6 ммоль) в этаноле/воде (40,0/26,7 мл) добавляли карбонат аммония (21,02 г, 219,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в автоклаве при 100°С в течение 17 ч, затем разбавляли при помощи Н2О, 1М водного раствора ЫаНСО3 и ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали при помощи ЕЮАс, ЕьО и ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над Ν;·ι2δΟ4. фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледного белого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ КН4= 0,62 мин; ΕδΙΜδ: 270, 272 [(М+Н)+]; Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 10,86 (шир.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,64 (д,
1Н), 7,57 (д, 1Н), 1,68 (с, 3Н).
Ь) ди-трет-Бутиловый эфир 4-(6-бромпиридин-2-ил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1,3-дикарбоновой кислоты
Раствор 5-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (22,8 г, 84,4 ммоль), Вос2О (58,8 мл, 55,3 г, 253,4 ммоль) и ΌΜΑΡ (0,516 г, 4,22 ммоль) в ТГФ (600 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, затем осуществляли поглощение смеси в ЕЮАс и фильтровали через диоксид кремния. Картридж с диоксидом кремния промывали при помощи ЕЮАс и ТГФ, объединенные фильтраты концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ КН4= 1,23 мин; ЕδIΜδ: 470, 472 [(М+Н)+]; 1Н ЯМР (400 МГц, СО3,ОЭ): δ 7,82 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,60 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н).
- 19 024059
с) 2-Амино-2-(6-бромпиридин-2-ил)пропионовая кислота
Раствор ди-трет-бутилового эфира 4-(6-бромпиридин-2-ил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1,3дикарбоновой кислоты (31,53 г, 67,0 ммоль) в 2,5М водном растворе ЫаОН (215 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс (100 мл) и фильтровали. Фильтраты разделяли и органический слой промывали при помощи Н2О. Объединенные водные слои упаривали досуха с получением твердого вещества, которое суспендировали в МеОН (350 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и белый осадок промывали при помощи МеОН. Фильтраты упаривали с получением бледно-оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ К1Н4= 0,35-0,37 мин; Е81М8: 245, 247 [(М+Н)+]; ' Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,60-7,51 (м, 2Н), 7,36 (дд, 1Н), 1,62 (с, 3Н).
б) 2-Амино-2-(6-бромпиридин-2-ил)пропан-1-ол
К суспензии 2-амино-2-(6-бромпиридин-2-ил)пропионовой кислоты (25,5 г, 72,8 ммоль) и Вос2О (33,8 мл, 31,8 г, 145,7 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) и метаноле (150 мл) добавляли гидроксид тетраметиламмония (65,1 мл 25% водного раствора, 182 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 6,5 ч и фильтровали. Осадок промывали при помощи МеОН и СН3СЫ, затем упаривали с получением оранжевого твердого вещества, которое растирали в порошок с ЭСМ и насыщенным солевым раствором. Фазы разделяли и водную фазу 3х экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы концентрировали с получением неочищенной 2-(6-бромпиридин-2-ил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты в виде бледно-коричневого пенистого вещества (ВЭЖХ К1Н4= 0,96-0,97 мин, Е81М8: 345, 347 [(М+Н)+]).
К суспензии 2-(6-бромпиридин-2-ил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (14,1 г, 40,8 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли по порциям ЫаВН4 (3,45 г, 90,0 ммоль) при 0°С. Добавляли по каплям раствор ВР3-Е12О (11,39 мл, 12,75 г, 90,0 ммоль) в течение 15 мин и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре. Для взаимодействия оставшегося исходного вещества добавляли ЫаВН4 (1,0 г, 26,43 ммоль) и раствор ВР3-Е12О (3,3 мл, 26,43 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 23 ч. Добавляли МеОН и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтраты упаривали с получением белого пенистого вещества, которое брали для поглощения в ЕЮАс и 1н водный раствор ЫаОН. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали три раза при помощи ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутилового эфира [1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты в смеси с 2-амино-2-(6-бромпиридин-2-ил)пропан-1-олом. Эту смесь (7,5 г, 9,74 ммоль) снова подвергали процедуре введения Вос-защиты с использованием Вос2О (5,65 мл, 5,31 г, 24,34 ммоль) и гидроксида тетраметиламмония (65,1 мл 25% водного раствора, 182 ммоль) в ацетонитриле (100 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили при помощи Н2О и разбавляли при помощи ЕЮАс. Фазы разделяли и водный слой два раза повторно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и растворитель удаляли с получением желтого твердого вещества, которое без дополнительной очистки подвергали процедуре удаления Вос-защиты в загрузке 8,1 г с использованием 100 мл 4н водного раствора НС1. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, концентрировали и осуществляли поглощение остатка в Н2О и ЕЮАс. Фазы разделяли и органическую фазу промывали при помощи Н2О. Объединенные водные фазы подщелачивали с использованием 2 н водного раствора ЫаОН и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали два раза при помощи ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением 2-амино-2-(6-бром-пиридин-2-ил)-пропан-1-ола в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ К1Н4= 0,35 мин; Е81М8: 231, 233 [(М+Н)+]; 'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1Н), 4,72-4,69 (м, 1Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,40 (дд, 1Н), 2,00 (шир.с, 2Н), 1,26 (с, 3Н).
е) Ы-[1-(6-Бромпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-метилэтил]-2-хлорацетамид
К раствору 2-амино-2-(6-бромпиридин-2-ил)-пропан-1-ола (4,9 г, 21,2 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли К2СО3 (5,86 г, 42,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 2хлорацетилхлорид (2,55 мл, 3,59 г, 31,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 5 ч. Добавляли МеОН (20 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи Н2О и ЭСМ, фазы разделяли и водную фазу два раза экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, фильтровали и растворитель удаляли с получением Ы-[1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-метилэтил]-2-хлорацетамида в виде оранжевого масла. ВЭЖХ К1Н4= 0,730,77 мин; Е81М8: 307, 309 [(М+Н)+]; 'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 8,35 (с, 1Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 5,05-5,02 (м, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 3,68-3,66 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н).
1) 5-(6-Бромпиридин-2-ил)-5-метилморфолин-3 -он
К раствору Ы-[1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-метилэтил]-2-хлорацетамида в трет-бутаноле
- 20 024059 (90 мл) добавляли КО1Ви и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили при помощи Н2О и разбавляли при помощи ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу два раза экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ВЭЖХ КН4= 0,73 мин; Е81М8: 271, 273 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 8,72 (с, 1Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,57-7,51 (м, 2Н), 4,10 (д, 2Н), 4,00 (д, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 1,42 (с, 3Н).
д) 5-(6-Бромпиридин-2-ил)-5-метилморфолин-3-тион
Смесь 5-(6-бром-пиридин-2-ил)-5-метилморфолин-3-она (4,65 г, 17,15 ммоль) и Р235 (4,57 г, 20,58 ммоль) в пиридине (60 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 0,5н водным раствором НС1 и ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу два раза экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества после флэшхроматографии на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс 100:0 до 75:25). ВЭЖХ КН4= 0,89 мин; Е81М8: 287, 289 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 11,15 (с, 1Н), 7,86-7,82 (м, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 4,44-4,34 (д, 2Н), 4,13 (д, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 1,52 (с, 3Н).
й) 5-(6-Бромпиридин-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
Смесь 5-(6-бром-пиридин-2-ил)-5-метил-морфолин-3-тиона (1,4 г, 4,88 ммоль) в растворе 7н NНз/ΜеΟН (20,89 мл, 146 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 3 дней в автоклаве. Реакционную смесь упаривали досуха и очищали при помощи ЕС (флэш-хроматография) (градиент циклогексан:ЕЮАс 75:25 до 50:50, затем +10% ЕίзN, в завершение МеОН +10% ЕίзN) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое далее очищали путем промывки при помощи ЭСМ. ВЭЖХ КН4= 0,54 мин; Е81М8: 270, 272 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,51 (шир.с, 2Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,637,61 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,11 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 1,51 (с, 3Н).
ί) трет-Бутиловый эфир [5-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
Суспензию 5-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина (1,100 г, 4,07 ммоль), Вос2О (1,229 мл, 1,155 г, 5,29 ммоль) и Э1РЕА (1,067 мл, 0,789 г, 6,11 ммоль) в ЭСМ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи Н2О и ЭСМ. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ КН4= 0,92 мин; Е81М8: 370, 372 [(М+Н)+].
_)) трет-Бутиловый эфир (+)- и (-)-5-(6-аминопиридин-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил]карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [5-(6-бромпиридин-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил]карбаминовой кислоты (986 мг, 2,66 ммоль), циклогександиметилдиамина (0,420 мл, 379 мг, 2,66 ммоль), аскорбата натрия (211 мг, 1,07 ммоль), ΝαΝ (1385 мг, 21,31 ммоль) и Си1 (203 мг, 1,07 ммоль) в этаноле/воде (22,0/8,8 мл) дегазировали при помощи Ν2 на бане сухой лед/ЕЮН. Реакционную смесь затем перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и фильтровали через йуйо, промывали при помощи ЕЮАс и концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс градиент 0-3 мин 100:0, 3-25 мин 60:40, 40-52 мин 50:50) давала указанное в заголовке соединение. ВЭЖХ КН4= 0,60, 0,66 мин; Е81М8: 305 [(М-Н)+]; 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 7,77-7,73 (м, 1Н), 6,81-6,76 (м, 2Н), 4,71-4,63 (м, 1Н), 4,70-4,56 (м, 2Н), 4,06-3,96 (м, 2Н), 1,69 (с, 3Н), 1,51 (с, 9Н).
Рацемический трет-бутиловый эфир 5-(6-аминопиридин-2-ил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты разделяли на чистые энантиомеры методом препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка: Сй1га1рак А8; растворитель: н-гептан/этанол/изопропиламин = 80:12:8; скорость потока: 70 мл/мин; детекция при 220 нм). Энантиомер 1: [а]с = -138,5° (с=1,00, МеОН). Энантиомер 2: [а]с = +141,5° (с=1,03, МеОН). (-)-Энантиомер 1 использовали на следующих стадиях, его конфигурация была указана как (К) по аналогии с подобными структурами, конфигурация которых была определена методом рентгеновской кристаллографии.
к) трет-Бутиловый эфир ((К)-5-{6-[(5-бромпиридин-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}-5-метил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)карбаминовой кислоты
К раствору 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (34,5 мг, 0,171 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли 1-хлор-Ц^2-триметилпропениламин (0,045 мл, 45,7 мг, 0,342 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем добавляли по каплям к полученному на предыдущей стадии безводному раствору трет-бутилового эфира (-)-5-(6-аминопиридин-2-ил)-5-метил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (энантиомер 1 со стадии Д 47,6 мг, 0,155 ммоль) и
- 21 024059
ΝΕΐ3 (0,048 мл, 34,6 мг, 0,342 ммоль) в ЭСМ (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЭСМ и гасили при помощи Н2О. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и два раза очищали при помощи ВЭЖХ (А111есН Огот 8арЫг 65 δί 10-мкм колонка 150 х 30 мм, градиент 1 н-гептан:ЕЮАс 0-1,2 мин 85:15, 1,2-9 мин 0:100, 912 мин 0:100, градиент 2 н-гептан:ЕЮАс:МеОН 0-1,2 мин 47:50:3, 1,2-9 мин 0:60:40, 9-12 мин 0:60:40, скорость потока 50 мл/мин, детекция 254 нм]. ВЭЖХ ΚΐΗ4= 1,10 мин; ΕδΙΜδ: 490, 492 [(М+Н)+].
1) [6-((К)-5-Амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]-оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 5-бромпиридин2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 5-{6-[(5-бромпиридин-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}-5метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты (43 мг, 0,088 ммоль) в ЭСМ (270 мкл) добавляли ТРА (270 мкл, 400 мг, 3,51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 1М водным раствором NаΗСО3 и разбавляли при помощи ЭСМ. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над Ν2δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали флэшхроматографией с ручной загрузкой (ЫН3-дезактивированный силикагель, гексан:ЭСМ:МеОН 10:10:1, затем ЭСМ:МеОН 10:1, затем +0,1%ΝΗ3 и в завершение МеОН +1%ΝΗ3) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. К раствору свободного основания в ЭСМ добавляли 1 экв. раствора 2н НС1/ЕьО и полученную гидрохлоридную соль собирали. ВЭЖХ К1Н4= 0,76 мин; Εδ^δ: 390, 392 [(М+Н)+]; Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,88 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,33 (дд, 1Н), 8,27-8,24 (м, 1Н), 8,24-7,98 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 4,69 (д, 1Н), 4,67 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,11 (д, 1Н), 1,78 (с, 3Н).
Пример 2. [6-(5-Амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 5-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты
Рацемат примера 1 может быть получен с использованием процедуры, аналогичной той, которую использовали в примере 1, завершая синтез с использованием рацемической смеси, полученной на стадии _() примера 1, и имеет такие же аналитические данные.
Пример 3. Трифторацетат 5-{6-[(5-хлорпиридин-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}-5-фторметил5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил-аммония
a) Диэтиловый эфир 2-(6-бромпиридин-2-ил)малоновой кислоты
Диизопропиламид лития (2,0М раствор в гептане/ТГФ/этилбензоле, 581,3 мл) брали для поглощения в безводный ТГФ (400 мл) и охлаждали до -78°С. К БЭА раствору медленно добавляли 2-бром-6метилпиридин (50,0 г, 296,64 ммоль) при указанной выше температуре в течение 15 мин, оставляли для непрерывного перемешивания в течение 30 мин. Затем этилхлороформиат (94,62 г, 871,94 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли к перемешиваемому содержимому по каплям и реакционную массу оставляли для перемешивания при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом с промывкой водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным №^О4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости. Выход = 65,0 г (71,4%). ТСХ (10% этилацетата в гексане) К£ = 0,31; ^СΜδ: К1Н8 = 1,866; [М+1]=315,8 и 317,9; ВЭЖХ: КН9 = 4,636 мин (48%); Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,587 (т, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 4,25-4,09 (м, 4Н), 1,24 (т, 6Н).
b) (6-Бромпиридин-2-ил)уксусная кислота
Диэтиловый эфир 2-(6-бромпиридин-2-ил)малоновой кислоты (64,0 г, 202,4 ммоль) добавляли к раствору карбоната калия (279,8 г, 2024 ммоль) в воде (400 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 100 °С в течение 36 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом (3х800 мл), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соедине- 22 024059 ния в виде бледно-коричневого твердого вещества. Выход = 34,0 г (77,7%). ТСХ (50% этилацетат в гексане) Кг = 0,11; ЬСМ8: ΚΐΗ8 = 0,45; [М+1] = 216,0 и 218,0.
с) Этиловый эфир (6-бромпиридин-2-ил)уксусной кислоты
К раствору (6-бромпиридин-2-ил)уксусной кислоты (34,0 г, 158,14 ммоль) в этаноле (300 мл) добавляли концентрированную Η2δΟ4 (5,0 мл) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении досуха. К остатку добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка методом колоночной хроматографии давала указанное в заголовке соединение в виде коричневой жидкости. Выход = 31,2 г (82%). ТСХ (20% этилацетата в гексане) Кг = 0,51; ЬСМ8: ΚΐΗ7 = 0,996, [М+1]+ = 244,0 и 246,0; ВЭЖХ: ΚΐΗ9 = 3,87 мин (97,2%); Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,53 (т, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н),4,19 (кв., 2Н), 3,83 (с, 2Н), 1,25 (т, 3Н).
ά) Этиловый эфир 2-(6-бромпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-гидроксиметилпропионовой кислоты
К раствору параформальдегида (9,6 г, 319,55 ммоль) и этоксида натрия (0,87 г, 12,784 ммоль) в безводном ТГФ (250 мл) добавляли этиловый эфир (6-бромпиридин-2-ил)-уксусной кислоты (31,2 г, 127,82 ммоль) при температуре в пределах от 0 до -10°С и реакционную смесь оставляли для перемешивания при этой температуре в течение 4 ч. Твердые частицы, образовавшиеся в реакционной смеси, фильтровали и промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневой жидкости. Выход = 30,0 г (неочищенный продукт). ТСХ (30% этилацетата в гексане) Кг = 0,28; ЬСМ8: ΚΐΗ8 = 0,702, М+1 = 304,0 и 306,0.
е) Этиловый эфир 2-(6-бромпиридин-2-ил)-3-метоксиметокси-2-метоксиметоксиметилпропионовой кислоты
К раствору этилового эфира 2-(6-бромпиридин-2-ил)-3-гидрокси-2-гидроксиметилпропионовой кислоты (30,0 г, 98,638 ммоль) в безводном ТГФ (250 мл) добавляли тетрабутиламмонийбромид (15,8 г, 49,319 ммоль) и диизопропилэтиламин (127,47 г, 163,0 мл) с последующим добавлением метоксиметилхлорида по каплям при комнатной температуре. Полученное реакционное содержимое нагревали при кипячении с обратным холодильником при 65°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости. Выход = 20,4 г (52%). ТСХ (30% этилацетата в гексане) Кг = 0,55; ЬСМ8: ΚΐΗ7 = 1,639, [М+1]+ = 392,0 и 394,0; ' Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,49 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 4,62-4,47 (м, 4Н), 4,24-4,16 (м, 6Н), 3,25 (с, 6Н), 1,23 (т, 3Н).
Г) 2-(6-Бромпиридин-2-ил)-3 -метоксиметокси-2-метоксиметоксиметилпропионовая кислота
Гидроксид лития (10,69 г, 254,95 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 2-(6-бромпиридин2-ил)-3-метоксиметокси-2-метоксиметоксиметилпропионовой кислоты (20,0 г, 50,99 ммоль) в этаноле (100 мл) и воде (100 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении и подкисляли разбавленной ΗΟ и при 0°С. Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали минимальным количеством насыщенного солевого раствора. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости. Выход = 18,0 г. ТСХ (50% этилацетата в гексане) Кг = 0,05; ЬСМ8: ΚΐΗ8 = 1,383, [М+1] = 364,0 и 366,0; ВЭЖХ: ΚΐΗ9 = 3,844 мин (49%) и 3,885 мин (22%).
д) 1-(6-Бромпиридин-2-ил)-2-метоксиметокси-1-метоксиметоксиметилэтиламин
К суспензии 2-(6-бромпиридин-2-ил)-3-метоксиметокси-2-метоксиметоксиметилпропионовой кислоты (18,0 г) в толуоле (150 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (4,08 г, 148,27 ммоль) и триэтиламин (14,97 г [20,6 мл], 148,27 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ТГФ (600 мл) и добавляли 20% раствор ΝαΟΗ при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, с последующей сушкой над Мд§О4. Органическую часть концентрировали при пониженном давлении и очистка методом колоночной хроматографии неочищенного продукта с использованием 35% этилацетата в гексане давала указанное в заголовке соединение в виде коричневой жидкости. Выход = 15,0 г (88% [2 стадии]). ТСХ (70% этилацетата в гексане) Кг = 0,51; ЬСМ8: ΚΐΗ7 = 0,28, [М+1]=335,0 и 337,0.
Б) N-[1 -(6-Бромпиридин-2-ил)-2-метоксиметокси-1 -метоксиметоксиметилэтил] -2-хлорацетамид
К раствору 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-метоксиметокси-1-метоксиметоксиметилэтиламина (15,0 г, 44,75 ммоль) в ЭСМ (150 мл) добавляли водный раствор №2СО3 (10,91 г, 102,925 ммоль в воде, 30 мл) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. К полученной реакционной смеси добавляли хлорацетилхлорид (5,56 г, 49,225 ммоль) при 0°С и продолжали перемешивание в течение 1 ч при температуре окру- 23 024059 жающей среды. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЭСМ (~1 л) и реакционную смесь обрабатывали путем промывки водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Να2δϋ.·|. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости. Выход = 9,0 г (48%). ТСХ (50% этилацетата в гексане) К£ = 0,54; ЬСМ8: ΚίΗ7 = 1,341, [М+1]=411,0 и 413,0; ВЭЖХ: ΚίΗ9 = 4,27 мин (50,4%); Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,11 (д, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 4,59-4,52 (м, 4Н), 4,23-4,17 (м, 4Н), 4,09-4,04 (м, 2Н), 3,21 (с, 6Н).
ί) ^[1-(6-Бромпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил]-2-хлорацетамид
К раствору Ν-[1-(6 -бромпиридин-2-ил) -2-метоксиметокси-1 -метоксиметоксиметилэтил] -2-хлорацетамида (9,0 г, 21,861 ммоль) в этантиоле (30 мл) добавляли ΒΡ3-Εΐ2Ο (9,3 г, 141,93 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаΗСΟ3 и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, с последующей сушкой над безводным №28О4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с использованием 2% метанола в хлороформе, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости. Выход = 5,5 г (77%). ТСХ (10% метанол в хлороформ) К£ = 0,51; ЬСМ8: ΚίΗ8 = 0,916, [М+1] = 322,9 и 324,8; ВЭЖХ ΚίΗ9 = 5,931 мин (89%); 'II ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,27 (с, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,09-4,07 (м, 4Н), 3,95 (д, 2Н).
_() 5-(6-Бромпиридин-2-ил)-5-гидроксиметилморфолин-3-он
К раствору ^[1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил]-2-хлорацетамида (5,4 г, 16,69 ммоль) в 1-ΒιιΟΗ (80 мл) добавляли ΐ-ВиОК (2,06 г, 18,38 ммоль) при комнатной температуре с последующим добавлением иодида натрия (0,25 г, 1,669 ммоль) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывали водой. Соединение, присутствующее в остатке, экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением смолистого соединения. Последующее растирание в порошок полученного продукта с н-пентаном (5,0 мл) и диэтиловым эфиром (5,0 мл) давало указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого смолистого соединения. Выход = 3,3 г (68,8%). ТСХ (50% этилацетата в гексане) К£ = 0,21; ЬСМ8: ΚίΗ8 = 0,155, [М+1] = 286,9 и 288,8; ВЭЖХ ΚίΗ9 = 3,03 мин (69,8%); Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,40 (с, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 5,11 (с, 1Н), 4,15 (д, 1Н), 3,99 (д, 2Н), 3,88 (д, 1Н), 3,71-3,60 (м, 2Н).
k) 5-(6-Бромпиридин-2-ил)-5-фторметилморфолин-3-он
К раствору 5-(6-бромпиридин-2-ил)-5-гидроксиметилморфолин-3-она (2,8 г, 9,756 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл), добавляли при комнатной температуре трифторид диэтиламиносеры (4,72 г, 29,2 68 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 4 ч. К полученной реакционной смеси затем добавляли №-ьС.'О3 и перемешивали еще в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения в виде смолистого остатка. Очистка неочищенного продукта с использованием системы растворителей 45% этилацетата в гексане давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. Выход = 1,15 г (40%). ТСХ (70% этилацетата в гексане) К£ = 0,49; ЬСМ8: ΚίΗ7 = 0,383, [М+1]+ = 289 и 289; ВЭЖХ ΚίΗ9 = 3,27мин (84%); ' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,62 (т, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,09 (шир.с, 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,52 (дд, 1Н), 4,32-4,17 (м, 3Н), 3,98-3,93 (дд, 1Н); 19Р ЯМР (376,2 МГц): δ -255,65 (т, 1Р).
l) 5-Хлорпиридин-2-карбоновой кислоты [6-(3-фторметил-5-оксоморфолин-3-ил)пиридин-2ил]амид
Смесь 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (0,04 г, 0,069 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,032 г, 0,035 ммоль) и карбоната цезия (0,678 г, 2,083 ммоль) добавляли в 1,4диоксан и дегазировали при помощи аргона в течение 10 мин. К полученной реакционной смеси добавляли 5-(6-бромпиридин-2-ил)-5-фторметилморфолин-3-он (0,2 г, 0,694 ммоль) с последующим добавлением 5-хлорпиколинамида (0,119 г, 0,764 ммоль) и дегазировали при помощи аргона еще в течение 5 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали водой и продукт экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным №28О4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением жидкости, которую растирали в порошок с н-пентаном с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход = 0,24 г (неочищенный продукт). ТСХ (50% этилацетата в гексане) К£ = 0,45; ЬСМ§: ΚΐΗ8 = 1,215, [М+1] = 365,1 и 366,9; ВЭЖХ ΚίΗ9 = 4,367 мин (53%).
т) [6-(3-Фторметил-5-тиоксоморфолин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору [6-(3-фторметил-5-оксоморфолин-3-ил)пиридин-2-ил]амида 5-хлорпиридин-2-кар- 24 024059 боновой кислоты (0,24 г, 0,658 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли при комнатной температуре реагент Лоуссона (0,798 г, 1,974 ммоль) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение непосредственно очищали колоночной хроматографией с использованием 23% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход = 0,19 г (72% [2 стадии]). ТСХ (50% этилацетата в гексане) К = 0,71; ЛСМЗ: К1н8 = 1,578, [М+1]+ = 381,1 и 382,9.
п) Трифторацетат 5-{6-[(5-хлорпиридин-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}-5-фторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил-аммония
К раствору [6-(3-фторметил-5-тиоксоморфолин-3-ил)пиридин-2-ил]амида 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (0,19 г, 0,499 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли 10% раствор аммиака в метаноле (8,0 мл) при 0°С в герметично закрытой пробирке и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении и непосредственно очищали методом препаративной ВЭЖХ. Условия: колонка С18-2ОКВАХ 21,2x150 мм; 5 мкм. Подвижная фаза: 0,1% ТРА в воде (А)/АС^ скорость потока: 20 мл/мин. Выход: 86 мг (36%). Т.пл.: 216-218°С. ТСХ (20% метанола в хлороформе) К = 0,45; ЬСМЗ: К1н8 = 0,194 [М+1] = 364,0 и 366,1; ВЭЖХ К1н9 = 3,222 мин (98,7%); 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-ф): δ 10,85 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,50-8,79 (м, 2Н), 8,318,23 (м, 3Н), 8,06 (т, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 4,96 (дд, 1Н), 4,85 (дд, 1Н), 4,62 (дд, 2Н), 4,25-4,16 (м, 2Н).
Образование продукта также подтверждали при помощи 2Ώ ЯМР-КОЕЗУ.
Примеры 4-7. Соединения, перечисленные в табл. 4, были получены с использованием процедуры, аналогичной той, которую использовали в примере 3.
Таблица 4
- 25 024059
о трифторацетат 5-{б- [(4,6дидейтеро-5-хлор-3 тридейт ерометил-пиридин-2 карбонил)-амино]-пиридин-2ил]-5-фторметил-5,6-дигидро2Н-[1,4]оксазин-3-ил-аммония
νη2 трифторацетат 5 -{6 -[(5 тиокарбамоил-пиридин-2 карбонил)-амино]-пиридин-2ил]-5-фторметил-5,6-дигидро2Н-[1,4]оксазин-3-ил-аммония
10,80 (С, 1Н) ,
10,54 (с, 1Н|,
9, 35 (С, 1ΗΙ , ЬСМЗ:
8,76 (с. 1Н) , КРн8
8,25 (Д, 1ΗΙ , 0,208;
8,02 (т, 1Н) , [М+1]
7,33 (д, 1Н), =
4,99-4 ' 76 (м, 383,3
2Н) , 4,61 (м,
2Н) , 4,18 (т.
2Н) .
10,82 (с, 1Н),
10, 46 (с. 1Н),
10,33 (с. 1Н) ,
9, 96 (с, 1Н),
9, 36 (С, 1ΗΙ , ЬСМЗ :
90,1-9 ,09 (м, КРН7
1Н) , 8,73 (с, 0,153;
1Н>, 8,44 (дд, [М+1]
1Н> , 8,28 (дд, =
2Н) , 8, 06 (т, 389,1
1Н>, 7,37 (Д,
1Н), 5,03 -4,78
(м, 2Н) , 4,61
(дд, 2Н) , 4,26-
4,16 (Μ, 2Н)
Пример 8. [6-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
a) трет-Бутиловый эфир 4-(6-бромпиридин-2-ил)-4-метил-2-оксо-2Х4-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты
К предварительно охлажденному при 0°С раствору тионилхлорида (3,42 мл, 5,57 г, 46,8 ммоль) в пиридине (9,46 мл, 9,25 г, 117,0 ммоль) добавляли по каплям раствор трет-бутилового эфира [1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (см. пример 1 стадия й) 7,75 г, 23,4 ммоль) в ЭСМ (230 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли 0,5 н водный раствор НС1 и ЭСМ, фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (смесь диастереомеров) в виде оранжевого твердого вещества. ВЭЖХ К!Н4= 1,16, 1,20 мин (диастереомеры); ΕδΙΜδ: 377, 379 [(М+Н)+].
b) трет-Бутиловый эфир 4-(6-бромпиридин-2-ил)-4-метил-2,2-диоксо-2Х6-[1,2,3]оксатиазолидин-3карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(6-бромпиридин-2-ил)-4-метил-2-оксо-2Х4-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты (8,83 г, 23,4 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) и Н2О (30,0 мл) добавляли КиС13 гидрат (0,971 г, 4,68 ммоль) и ЫаЮ4 (10,01 г, 46,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли Н2О и ЭСМ, фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ и фильтровали через силикагель, фильтрат упаривали и остаток растирали в порошок с ТВМЕ (10 мл) и н-гексаном (100 мл). Полученный осадок фильтровали и промывали н-гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества. ВЭЖХ К1Н4= 1,16 мин; Е81М8: 393, 395 [(М+Н)+]; 'ί I ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 4,73 (д, 1Н), 4,47 (д, 1Н), 2,00 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).
с) Этиловый эфир (К)-2-[(К§)-2-(6-бромпиридин-2-ил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропокси]3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты
При 0°С ЫаН (0,508 г 60% дисперсии в минеральном масле, 12,69 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 4-(6-бромпиридин-2-ил)-4-метил-2,2-диоксо-2Х6-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты (3,84 г, 9,76 ммоль) и этилового эфира (К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил- 26 024059 пропионовой кислоты (2,54 г, 13,67 ммоль) в ЭМР (10 мл, раствор предварительно был высушен над 4А молекулярными ситами). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили при помощи Н2О и разбавляли 1н водным раствором НС1 и ЕЮЛс. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле (циклогексан: ЕЮАс, градиент 0-5 мин 100:0, 5-30 мин 90:10, 30-40 мин 90:10, 40-50 мин 80:20, 50-55 мин 80:20) давала указанное в заголовке соединение (диастереомерная смесь) в виде прозрачного масла. ВЭЖХ ΚΐΗ4= 1,39 мин; ЕЗ1МЗ: 499, 501 [(М+Н)+].
й) трет-Бутиловый эфир [(КЗ)-1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-((К)-1-карбамоил-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты
Раствор этилового эфира (К)-2-[(КЗ)-2-(6-бромпиридин-2-ил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты (3,0 г, 6,01 ммоль) в 7н ΝΗβ/МеОН (6,5 мл) перемешивали в герметично закрытом стеклянном флаконе при 55°С в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ К1Н4= 1/12, 1,14 мин (диастереомеры); ЕЗ1МЗ: 470, 472 [(М+Н)+].
е) трет-Бутиловый эфир [(КЗ)-1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-((К)-1-циано-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты
К предварительно охлажденному при 0°С раствору трет-бутилового эфира [(КЗ)-1-(6-бромпиридин2-ил)-2-((К)-1-карбамоил-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (2,18 г, 4,64 ммоль) и ΝΉΐβ (1,615 мл, 1,173 г, 11,59 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли по каплям ТРАА (0,773 мл, 1,168 г, 5,56 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при 0°С, затем в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором №ьСО3, и ЭСМ. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого масла, которое перемешивали с 7н NΗз/ΜеОΗ в течение 5 мин. Смесь упаривали досуха и очищали флэш-хроматографией (циклогексан: ЕЮАс 0-3 мин 100:0, 3-35 мин 65:35) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. ВЭЖХ К1Н4= 1,30 мин; ЕЗ1МЗ: 452, 454 [(М+Н)+]; 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 5,66 (шир.с, 1Н), 4,41-4,31 (м, 1Н), 4,25-4,18 (м, 1Н), 1,71 (д, 3Н), 1,66 (д, 3Н), 1,43 (с, 9Н).
ί) (К)-2-[(К5)-2-Амино-2-(6-бромпиридин-2-ил)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионитрил
Раствор трет-бутилового эфира [(КЗ)-1-(6-бромпиридин-2-ил)-2-((К)-1-циано-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (0,456 г, 1,008 ммоль) и ТРА (1,554 мл, 2,299 г, 20,17 ммоль) в ЭСМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрировали и растирали в порошок с 7н NΗ3/ΜеОΗ при комнатной температуре в течение 20 мин и снова концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ К1Н4= 0,69, 0,73 мин (диастереомеры); Е31М8: 352, 354 [(М+Н)+].
д) (2К,5КЗ)-5-(6-Бромпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламин
Суспензию (К)-2-[(КЗ)-2-амино-2-(6-бромпиридин-2-ил)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионитрила (0,688 г, 1,172 ммоль), Ν-ацетил-Ь-цистеина (0,383 г, 2,344 ммоль) и К2СО3 (0,356 г, 2,560 ммоль) в абсолютном ЕЮН (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили при помощи 10% водного раствора К2СО3 и 3х экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ К1Н4= 0,68-0,70 мин; Е31МЗ: 352, 354 [(М+Н)+].
й) трет-Бутиловый эфир [(2К,5К)-5-(6-бромпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты и (2К,5З)-диастереомер
Смесь (К)-5-(6-бромпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламина, Вос2О и Э1РЕА в ЭСМ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NаΗСО3 и разбавляли при помощи ЭСМ. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка (А1йесй Отот ЗарЫт 65 δί, 10 мкм, 250x50 мм колонка, градиент НерЕЕЮАс 01,6 мин 85:15, 1,6-16 мин 0:100, 16-21,2 мин 0:100, скорость потока: 100 мл/мин, детекция: 254 нм) давала желаемый (2К,5К), а также нежелательный (2К,5З) диастереомер. ВЭЖХ К1Н4= 1,28 мин (2К,5З), 1,30 мин (2К,5К); ЕЗ1МЗ: 452, 454 [(М+Н)+]; Ή ЯМР (2К,5К) (400 МГц, СЭС13): δ 10,98 (шир.с, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 1,62 (с, 3Н), 1,55 (с, 12Н); ' Н ЯМР (2К, 5З) (400 МГц, СЭС13): δ 11,01 (шир.с, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 4,45 (д, 1Н), 3,91 (д, 1Н), 1,74 (с, 3Н), 1,65 (с, 3Н), 1,55 (с, 19Н).
- 27 024059
ΐ) трет-Бутиловый эфир ((2К,5К)-5-{6-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [(2К,5К)-5-(6-бромпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (60,00 мг, 0,133 ммоль), 5-циано-3-метилпиколинамида (23,52 мг, 0,146 ммоль), Хап1ркоз (6,91 мг, 0,012 ммоль) и СЗ2СО3 (60,50 мг, 0,186 ммоль) в диоксане (0,611 мл) дегазировали при помощи аргона в течение 5 мин, затем добавляли РЙ2ЙЬаэ (3,64 мг, 3,98 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи Н2О и ТВМЕ. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2804, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка (АШеск Огот 8арЫг 65 81 10-мкм колонка, 150x30 мм, градиент н-гептан:Е1:ОАс 0-1,2 мин 75:25, 1,2-9 мин 0:100, 9-12 мин 0:100, скорость потока: 50 мл/мин, детекция: 254 нм) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ К1Н4= 1,37 мин; Е81М8: 533 [(М+Н)+]; 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 11,22 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 4,37 (д, 1Н), 4,11 (д, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 1,64 (с, 3Н), 1,57 (шир.с, 12Н).
]) [6-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира ((2К,5К)-5-{6-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты (50,0 мг, 0,094 ммоль) в ЭСМ (0,3 мл) добавляли ТБА (0,289 мл, 428,0 мг, 3,760 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, добавляли насыщенный водный раствор №11С'( )3 и ТВМЕ, фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали два раза при помощи ТВМЕ. Объединенные органические фазы сушили над №2804, фильтровали и концентрировали и остаток промывали при помощи МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества. ВЭЖХ К1ш= 0,84 мин; Е81М8: 433 [(М+Н)+]; 1Н ЯМР (400 МГц, СОэОО): δ 8,85 (с, 1Н), 8,21-8,18 (м, 2Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 2,76 (с, 3Н), 1,46-1,45 (2с, 6Н).
Примеры 9 и 10. Соединения, перечисленные в табл. 5, можно получить с использованием процедуры, аналогичной той, которую использовали в примере 8.
Гидрохлоридные соли получали из растворов соответствующего свободного основания путем добавления хлористо-водородной кислоты в диоксане или хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире и выпаривания растворителей.
Т аблица 4
Пример 11. [6-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
- 28 024059
a) 2-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)пропан-2-ол
К раствору 2-бром-5-фторпиридина (25 г, 142 ммоль) в диэтиловом эфире (600 мл) медленно добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 56,8 мл, 142 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и добавляли безводный ацетон (11,47 мл, 156 ммоль) в течение 30 мин. Перемешивание продолжали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли НС1 (2н, 50 мл) и реакционную смесь нагревали до 0°С. рН смеси доводили до ~7 при помощи 2н раствора НС1. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенного продукт (29,36 г) хроматографировали на силикагеле (циклогексан:этилацетат 9:1): 22,3 г (67,1% выход). ТСХ (циклогексан/этилацетат 9:1) К=0,33; ЬСМ8 КН5=0,89 мин (Е8 + 234, 236), Ίί-ЯМР (360 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): 7,727,62 (м, 2Н), 5,27 (с, 1Н, ОН), 1,50 (с, 6Н, 2хСН3).
b) 6-Бром-3 -фтор-2-изопропенилпиридин
К раствору 2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пропан-2-ола (22,3 г, 95 ммоль) и ангидрида метансульфоновой кислоты (49,8 г, 286 ммоль) в дихлорметане добавляли по каплям триэтиламин (53,1 мл, 381 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором карбоната натрия и разбавляли дихлорметаном. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме (летучие вещества). Неочищенное коричневое масло хроматографировали на диоксиде кремния (циклогексан:этилацетат 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости. 17,35 г (84% выход). ТСХ (циклогексан/этилацетат 9:1) К=0,58; ’Н-ЯМР (360 МГц, СПС13): 7,26-7,15 (м, 2Н), 5,72 (с, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 2,12 (с, 3Н, СН3).
c) 2-(6-Бром-3 -фторпиридин-2-ил)пропан-1,2-диол
К раствору 6-бром-3-фтор-2-изопропенилпиридина (17,35 г, 80 ммоль) в ацетоне (45 мл) и воде (90 мл) добавляли Ы-метилморфолин-Ы-оксид гидрат (11,4 г, 84 ммоль) и тетроксид осмия (5,04 мл, 0,402 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 ч. Добавляли дитионит натрия (2 г) в воде (70 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. 18,29 г слегка желтого твердого вещества (91% выход). ЬСМ8 К1Н5=0,64 мин (Е8+ 250, 252); 1Н-ЯМР (360 МГц, СОС13): 7,46 (дд, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 5,09 (с, 1Н, ОН), 3,96 (д, 1Н), 3,78 (д, 1Н), 2,45 (шир., 1Н, ОН), 1, 53 (с, 3Н, СН3).
ά) 2-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксипропиловый эфир метансульфоновой кислоты
К раствору 2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-пропан-1,2-диола (18,29 г, 73,1 ммоль) в дихлорметане (350 мл) добавляли триэтиламин (20,39 мл, 146 ммоль). Добавляли метансульфонилхлорид (6,27 мл, 80 ммоль) по каплям при 0°С в течение 10 мин. Перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. 31,46 г (неочищенное вещество, используемое без дополнительной очистки на следующей стадии). ЬСМ8 К1Н5 = 0,81 мин (Е8+ 328, 330); !Н-ЯМР (360 МГц, СПС13): 7,52 (дд, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 5,13 (с, 1Н, ОН), 4,61 (д, 1Н), 4,45 (д, 1Н), 3,05 (с, 3Н, СН38О2), 1,61 (с, 3Н, СН3).
е) 1-Азидо-2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пропан-2-ол
Смесь 2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксипропилового эфира метансульфоновой кислоты (5 г, 15,24 ммоль), хлорида аммония (4,08 г, 76 ммоль) и азида натрия (2,476 г, 38,1 ммоль) в этаноле (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. 3,1 г (74% выход). ТСХ (циклогексан/этилацетат 9:1) К=0,35; ЬСМ8 КН5= 0,97 мин (Е8+ 275, 277); !Н-ЯМР (360 МГц, СПС13): 7,51 (дд, 1Н), 7,36 (дд, 1Н), 5,18 (шир.с, 1Н, ОН), 3,68-3,60 (АВ система, 2Н), 1,59 (с, 3Н, СН3).
ί) 6-Бром-3-фтор-2-(2-метилазиридин-2-ил)пиридин
К раствору 1-азидо-2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)пропан-2-ола (11,2 г, 40,7 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли трифенилфосфин (10,68 г, 40,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире и фильтровали через ватный тампон для удаления трифенилфосфиноксида. Фильтрат промывали лимонной кислотой (9,6 г в 20 мл воды) и органическую фазу отделяли. Водный слой подщелачивали при помощи 2н раствора ЫаОН и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения с не- 29 024059 которым количеством ТРРО: 8,1 г желтого масла (69% выход). ТСХ (циклогексан/этилацетат 2:1) КГ = 0,28; ЬСМ8 К!Н6= 0,46 (Е8+ 231, 233); ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,34 (дд, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 1,99 (с, 1Н),
I, 89 (с, 1Н), 1,65 (с, 3Н, СН3).
д) 6-Бром-3-фтор-2-[2-метил-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]пиридин
К раствору 6-бром-3-фтор-2-(2-метилазиридин-2-ил)пиридина (8 г, 27,7 ммоль) в ТГФ (48 мл) и воде (16 мл) добавляли Ν-метилморфолин (3,5 мл, 27,7 ммоль) и о-нозилхлорид. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли 3 г нейтрального А1ох и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали.
II, 2 г неочищенного продукта очищали на силикагеле (циклогексан:этилацетат 60:40) с получением указанного в заголовке соединения. 8,69 г (75% выход). ЬСМ8 К!Н5= 1,09 мин, (Е8+ 416, 418), 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,27 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 3Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 3,20 (с, 1Н), 2,10 (с, 3Н, СН3).
Ь) Этиловый эфир (К)-2-[2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты
К раствору этилового эфира (К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропионовой кислоты (715 мг, 3,84 ммоль) в ЭМР (4 мл) добавляли NаΗ (55%) (154 мг, 3,84 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор 6-бром3-фтор-2-[2-метил-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]пиридина (800 мг, 1,922 ммоль) в ЭМР (9 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали на смесь лед/2н НС1/трет-бутилметиловый эфир. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат) давала указанное в заголовке соединение в виде смеси 2 диастереоизомеров. 300 мг (26% выход). ТСХ (циклогексан/этилацетат 2:1) К(=0,42; ЬСМ8 К!Н5= 1,25 мин (100%, Т1С Е8+ 602, 604).
ί) (К)-2-[2-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионамид
Раствор этилового эфира (К)-2-[2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]3,3,3-трифтор-2-метил-пропионовой кислоты (720 мг, 1,195 ммоль) в N4, 7н в метаноле (19 мл, 133 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 2дней в герметично закрытом 25-мл микроволновом сосуде. Растворитель удаляли в вакууме и остаток (987 мг) хроматографировали на силикагеле(циклогексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси двух диастереоизомеров (500 мг, 73% выход). ТСХ (циклогексан/этилацетат 1:1) К{=0,30; ЬС-М8 К!Н5=1,05 мин (Е8 + 573, 575).
_)) N-[1 -(6-Бром-3 -фторпиридин-2-ил)-2-((К)-1 -циано-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)-1 -метилэтил] -2нитробензолсульфонамид
К раствору (К) -2- [2-(6-бром-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-(2-нитро-бензолсульфониламино)-пропокси]3,3,3-трифтор-2-метил-пропионамида (200 мг, 0,349 ммоль) и триэтиламина (0,121 мл, 0,872 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли ТРАА (0,059 мл, 0,419 ммоль) при 0-5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Дополнительное добавление ТРРА и триэтиламина (0,6 и 1,2 эквивалента соответственно) доводило реакцию до завершения через 24 ч. Реакционную смесь добавляли к охлажденному насыщенному раствору бикарбоната натрия и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали охлажденным раствором 0,1н НС1, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. 190 мг (98% выход) неочищенного продукта в виде смеси 2 диастереоизомеров. ТСХ (циклогексан/этилацетат 3:1) К{=0,24; ЬСМ8 К!Н5= 1,20 мин (Е81+ 555, 557).
к) (2К,58)-5-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин и (2К,5К)-5-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н[ 1,4]оксазин-3 -иламин
Раствор N-[1 -(6-бром-3 -фторпиридин-2-ил)-2-((К)-1 -циано-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)-1-метилэтил]-2-нитробензолсульфонамида (1000 мг, 1,801 ммоль), карбоната калия (548 мг, 3,96 ммоль) и Νацетилцистеина (588 мг, 3,6 ммоль) в этаноле (17 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 дней до тех пор, пока все исходные вещества не были израсходованы. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и желтое пенистое вещество снова растворяли в этилацетате и 20% водном растворе карбоната калия. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. 660 мг желтого масла. 2 диастереоизомера разделяли методом препаративной ВЭЖХ с нормальной фазой(циклогексан/этилацетат/МеОН).
(2К,58)-5-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин3-иламин (цис-производное): 76 мг. ТСХ (толуол/этилацетат 8:2 + 5% ЕТА) К{=0,26; ЬСМ8 К!Н4= 0,73 мин (чистота 100%, Е1+ 370, 372); !Н-ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-Э6): 7,69-7,61 (м, 2Н), 6,0 (шир.с, 2Н, Ν^, амидин), 4,15 (д, 1Н, АВ-система), 3,71 (с, 1Н, АВ-система), 1,59 (с, 3Н, СН3), 1,47 (с, 3Н, СН3).
(2К,5К)-5-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин- 30 024059
3-иламин (транс-производное): 89 мг. ТСХ (толуол/этилацетат 8:2 + 5% ЕТА) К£=0,31; ЬСМ§ ΚΐΗ4= 0,73 мин (чистота 100%, Е1+ 370, 372); 1Н-ЯМР (600 МГц, ПМ8О-Э6): 7,73-7,61 (м, 2Н), 6,0 (шир.с, 2Н, ΝΗ2, амидин), 4,04 (д, 1Н, АВ-система), 3,72 (д, 1Н, АВ-система), 1,52 (с, 3Н, СН3), 1,48 (с, 3Н, СН3).
1) [6-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь (2К,5К)-5-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4] оксазин-3-иламина (80 мг, 0,216 ммоль), амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (34,8 мг, 0,216 ммоль, см. промежуточные соединения амид 1), ХаШр1ю5 (11,26 мг, 0,019 ммоль) и карбоната цезия (99 мг, 0,303 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали в течение 5 мин при помощи аргона. Добавляли Рб2(бЪа)3 (5,94 мг, 6,48 мкмоль), микроволновой сосуд герметично закрывали и перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и ТВМЕ. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. 173 мг оранжевого твердого вещества. Хроматография на силикагеле (на двух 20x20 см пластинах, 1 мм, дихлорметан:метанол 9:1, повторно хроматографировали дихлорметаном:метанолом 95:5 с двойной эволюцией пластин) давала указанное в заголовке соединение: 15 и 21 мг. Объединенное количество: 36 мг (37% выход). ТСХ (дихлорметан/метанол 9:1) К{=0,53; АР1 Е§+ М§ 451. ЬСМ§ К1Н4 = 0,87 мин (100%, Е§+ 451), ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 10,80 (шир.с, 1Н), 8,83 (шир.с, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 7,93 (шир.с, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 5,8-4,6 (очень шир., 2Н), 4,23 (шир.с, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 1,66 (с, 3Н).
Пример 12. [6-((3§,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
[6-((3§,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты может быть получен с использованием процедуры, аналогичной той, которую использовали в примере 11.
ТСХ (дихлорметан/метанол 9:1) К£ = 0,47; АР1 Е§+ М§ 451. ЬСМ§ К1Н4= 0,86 мин (100%, Е§+ 451); 'ίί-ЯМР (400 МГц, СОС13): 10,65 (шир.с, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 8,37 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 6,0-5,0 (очень шир., 2Н), 4,38 (д, 1Н), 4,09 (д, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,71 (с, 3Н).
Пример 13. Ацетат 5-{2-[(5-хлор-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбонил)амино]пиридин-4-ил}-5-фторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил-аммония
a) Диэтиловый эфир 2-(2-бромпиридин-4-ил)малоновой кислоты
2-Бром-4-метилпиридин (70,0 г, 407 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (-78°С) раствору БОА (2,0М в толуоле/ТГФ/этилбензоле, 610,4 мл, 1,22 моль) в безводном ТГФ (600 мл) в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси добавляли этилхлороформиат (132,3 г, 1,22 моль) через капельную воронку при -78°С и продолжали перемешивание в течение 90 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором N^01 и этилацетатом с промывкой водой, насыщенным солевым раствором с последующей сушкой над безводным №28О4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с использованием 10% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой маслянистой жидкости. Выход: 115,0 г (89%). ТСХ (10% этилацетата в гексане) К£ = 0,15; ЬСМ8: Ηΐ..8 = 1,475 [М+1]+ = 315,8 и 317,8; ВЭЖХ Ηΐ. = 7,30 мин (86,7%); Ίί ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,38 (д, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,29-4,18 (м, 4Н), 1,28 (т, 6Н).
b) (2-Бромпиридин-4-ил)уксусная кислота
Суспензию диэтилового эфира 2-(2-бромпиридин-4-ил)малоновой кислоты (115 г, 316 ммоль) и К2СО3 (125,23 г, 907,5 ммоль) в воде (500 мл) нагревали при 100°С в течение 8 ч при постоянном перемешивании. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для полного удаления растворителя. Твердый остаток растворяли в минимальном количестве воды (25 мл) и промывали при помощи 20% раствора этилацетата в гексане для удаления неполярных примесей. Водный слой отделяли и охлаждали до 0°С с последующим доведением до рН~6-7 с использованием 6н водного раствора НС1. Осажденное твердое вещество фильтровали с использованием воронки Бюхнера, промывали ледяной водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества с достаточной чистотой. Выход: 60,0 г (76,3%). ТСХ (70% этилацетата в гексане) К£ = 0,05; ЬСМ8: Ηΐ..8 = 0,193; [М+1]+ = 215,9 и 217,9; ВЭЖХ Н1. =
- 31 024059
3,025 мин (98%); 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 12,71 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 3,71 (с, 3Н).
с) Этиловый эфир (2-бромпиридин-4-ил)уксусной кислоты
К раствору (2-бромпиридин-4-ил)уксусной кислоты (60,0 г, 277,7 ммоль) в этаноле (600 мл) добавляли при комнатной температуре концентрированную серную кислоту (5,0 мл) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для полного удаления растворителя. Полученный остаток охлаждали до 0°С и рН доводили до 8 с использованием 10% водного раствора №-1НСО3. Полученное содержимое обрабатывали этилацетатом с промывкой водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным №-ьЗО.-|. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Очистка методом колоночной хроматографии неочищенного соединения с использованием 15% этилацетата в гексане в качестве элюента давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла. Выход: 65,0 г (88,5%). ТСХ (30% этилацетата в гексане) Кг = 0,39; ЬСМЗ: К1Н7 = 0,824 [М+1]+ = 243,8 и 245,8; ВЭЖХ К1. = 3,759 мин (69%); 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,32 (т, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 4,18 (кв., 2Н), 1,27 (т, 3Н).
ά) Этиловый эфир 2-(2-бромпиридин-4-ил)-3-гидрокси-2-гидроксиметилпропионовой кислоты
К охлажденной льдом перемешиваемой смеси этилового эфира (2-бромпиридин-4-ил)уксусной кислоты (40,0 г, 163,93 ммоль) и параформальдегида (9,84 г, 327,8 ммоль) в безводном ЭСМ добавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,49 г, 1,49 мл, 9,83 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали (1К)-(-)-10-камфорсульфоновой кислотой (2,283 г, 9,83 ммоль) при 0°С и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным №2ЗО4. Концентрирование органического слоя давало смолистое маслянистое вещество. Неочищенное соединение очищали на обработанном триэтиламином силикагеле с использованием 5-8% метанола в ЭСМ в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости. Выход = 20,0 г (40%). ТСХ (30% этилацетата в гексане) Кг = 0,06; ЬСМЗ: К1Н7 = 0,191; [М+1]+ = 303,9 и 305,8; ВЭЖХ КН9 = 6,019 мин (43%); 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,36-8,31 (м, 1Н), 7,34-7,25 (м, 1Н), 6,37-6,33 (м, 1Н), 4,6 (д, 1Н), 4,14-4,08 (м, 2Н), 4,04-3,91 (м, 4Н), 1,13 (т, 3Н).
е) Этиловый эфир 5-(2-бромпиридин-4-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты
Смесь этилового эфира 2-(2-бромпиридин-4-ил)-3-гидрокси-2-гидроксиметилпропионовой кислоты (30,0 г, 98,6 ммоль) 2,2-диметоксипропана (51,11 г, [60,5 мл], 493,1 ммоль) и (1К)-(-)-10-камфорсульфоновой кислоты (5,72 г, 24,65 ммоль) в ЭМР (100 мл) нагревали при 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и обрабатывали путем промывки водой, насыщенным солевым раствором, с последующей сушкой над безводным №28О4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием 10% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход = 18,15 г (53%). ТСХ (30% этилацетата в гексане) Кг = 0,52; ЬСМЗ: К1Н7 = 1,487; [М+1]+ = 344,0 и 346,0; ВЭЖХ КН9 = 7,6 мин (74%); Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,41-8,34 (т, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 4,51 (дд, 2Н), 4,27-4,21 (кв., 4Н), 1,45 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н).
ί) 5-(2-Бромпиридин-4-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-5-карбоновая кислота
Раствор ЫОН -Н2О (11,1 г, 263,5 ммоль) в воде (10 мл) добавляли к раствору этилового эфира 5-(2бром-пиридин-4-ил)-2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (18,1 г, 52,7 ммоль) в этаноле (60 мл) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для полного удаления растворителя. Полученную мокрую массу охлаждали до 0°С, подкисляли ледяной уксусной кислотой (для поддержания рН ~6) и продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход = 14,1 г (85%). ТСХ (50% этилацетата в гексане) Кг = 0,03; ЬСМЗ: КН8 = 0,343 [М+1]+ = 316,0, 318,0; Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,28-8,21 (т, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,58-7,54 (м, 1Н), 4,21-3,95 (дд, 4Н), 1,36 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н).
д) 5-(2-Бромпиридин-4-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-5-иламин
Дифенилфосфорилазид (14,3 мл, 66,45 ммоль) добавляли к раствору 5-(2-бромпиридин-4-ил)-2,2диметил[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (14,0 г, 44,3 ммоль) и триэтиламина (17,24 мл, 133,0 ммоль) в толуоле (100 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С при постоянном перемешивании в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для полного удаления растворителя. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в ТГФ (100 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 2 н водный раствор №ЮН и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ и полученный остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным №2ЗО4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением коричневатого маслянистого вещества, которое отверждалось при
- 32 024059 низкой температуре (<10°С). Выход = 9,5 г (75%). ТСХ (50% этилацетата в гексане) К£ = 0,15; ΡΟ^δ: КН7 = 0,083; [М+1]+ = 287,0 и 289,0.
1ι) ^[5-(2-Бромпиридин-4-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-5-ил]-2-хлорацетамид
К раствору 5-(2-бромпиридин-4-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-5-иламина (9,5 г, 33,1 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли водный раствор №-ьСО3, (8,7 г в 50 мл) при 0°С и продолжали перемешивание в течение 5 мин. К полученной реакционной смеси добавляли по каплям хлорацетилхлорид (2,9 мл, 36,41 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную массу разбавляли при помощи ЭСМ (200 мл) и органический слой промывали последовательно водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №АО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Продукт непосредственно использовали на следующей стадии с дальнейшей очисткой. Выход = 10,2 г (85%). ТСХ (50% этилацетата в гексане) К£ = 0,15; ^СΜδ: КН8 = 0,55 [М+1]+ = 363,0 и 364,9.
ί) ^[1-(2-Бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил]-2-хлорацетамид
Раствор ^[5-(2-бромпиридин-4-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан-5-ил]-2-хлорацетамида (10,0 г, 27,6 ммоль) в ЭСМ (150 мл) охлаждали до 0°С в течение 10 мин и добавляли трифторметилуксусную кислоту (15,0 мл). Перемешивание продолжали в течение 2 ч и полученное содержимое концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подщелачивали водным раствором МН4ОН и продукт экстрагировали этилацетатом (3х200 мл) с промывкой органического слоя насыщенным солевым раствором (5,0 мл) и сушили над безводным №АО4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости, которую использовали на следующей стадии без какой-либо очистки. Выход = 8,1 г (91%). ТСХ (70% этилацетата в гексане) К£ = 0,15; ^СΜδ: КН8 = 0,12 [М+1]+ = 322,9 и 324,9; ВЭЖХ КН9 = 5,266 мин (61%), 5,104 (25%).
_() 5-(2-Бромпиридин-4-ил)-5-гидроксиметилморфолин-3-он
К раствору ^[1-(2-бромпиридин-4-ил)-2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил]-2-хлорацетамида (8,0 г, 24,8 ммоль) в ΐ-ВиОН (50 мл) добавляли ΐ-ВиОК (5,5 г, 49,6 ммоль) и ΝαΙ (0,375 г, 2,48 ммоль) и нагревали до 90°С в течение 1 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли при помощи ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали раствором хлорида аммония, насыщенным солевым раствором, с последующей сушкой над безводным №АО4. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием 5% метанола в ЭСМ. с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого смолистого вещества. Выход = 3,25 г (46%). ТСХ (этилацетат) К£ = 0,17; Ι,('\1δ: КН8 = 0,12; [М+1]+ = 286,7 и 289.
k) 5-(2-Бромпиридин-4-ил)-5-фторметилморфолин-3-он
К суспензии 5-(2-бромпиридин-4-ил)-5-гидроксиметилморфолин-3-она (3,25 г, 11,0 ммоль), №-ьСО3, (3,5 г, 13,06 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (2,25 мл, 17,0 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси снова добавляли твердый №3СО3, (3,5 г) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Твердые вещества, присутствующие в реакционной смеси, фильтровали через воронку Бюхнера. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием 5% метанола в ЭСМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход = 2,1 г (66%). ТСХ (50% этилацетата в гексане) К£ = 0,17; ^СΜδ: КН7 = 0,201; [М+1]+ = 289 и 291; ВЭЖХ: КН9 = 5,171 мин (50%) и 5,063 (21%).
l) [4-(3-Фторметил-5-оксоморфолин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 5-хлор-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор 5-(2-бромпиридин-4-ил)-5-фторметилморфолин-3-она (0,2 г, 0,695 ммоль), амида 5-хлор-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты (Ас1б 2) (0,135 г, 0,763 ммоль) и карбоната цезия (0,678 г, 2,085 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) дегазировали при помощи аргона в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантены (0,041 г, 0,035 ммоль) и дегазировали снова в течение 10 мин. Затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,032 г, 0,07 ммоль) и дегазировали при помощи аргона еще в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 20 ч и охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом с промывкой насыщенным солевым раствором и последующей сушкой над безводным №АО4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде липкого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. Выход = 0,14 г (52%). ТСХ (50% этилацетата в гексане) К£ = 0,45; ^СΜδ: КН8 = 0,868 [М+1]+ = 384,0; Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 10,7 (с, 1Н), 8,51-8,41 (м, Н) 7,51-7,46 (д, 1Н), 7,34-7,16 (м, 1Н), 4,99-4,60 (м, 2Н), 4,34-3,79 (м, 4Н).
т) [4-(3-Фторметил-5-тиоксоморфолин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 5-хлор-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты
Реагент Лоуссона (0,46 г, 1,135 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору [4-(3-фторметил-5оксоморфолин-3-ил)пиридин-2-ил]амида 5-хлор-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоно- 33 024059 вой кислоты (0,14 г, 0,378 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде липкого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией с использованием 25% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде липкого твердого вещества. Выход = 0,0 95 г (65%). ТСХ (30% этилацетата в гексане) Кг = 0,61; ЬСМБ: К1Н8 = 1,489 [М+1]+ = 399,8.
η) Ацетат 5-{2-[(5-хлор-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбонил)амино]пиридин-4ил}-5 -фторметил-5,6-дигидро-2Н- [1,4] оксазин-3 -ил-аммония
Раствор [4-(3-фторметил-5-тиоксоморфолин-3-ил)пиридин-2-ил]амида 5-хлор-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты (0,095 г, 0,238 ммоль) в 10% метанольном растворе аммиака (5,0 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением полутвердого вещества. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде полутвердого вещества. Условия препаративной ВЭЖХ: Колонка АдИей 2отЬах ΧΌΒ С18. Подвижная фаза: А: 10 мМ; ацетат аммония; В: АС^ 60 мл; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 0-30, 240, 10-80. Выход = 28 мг (31%). ЬСМБ: К1Н7 = 0,191 [М+1]+ = 383,1; ВЭЖХ: К1Н9 3,208 мин (97%); 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМБО-86): δ 10,52 (с, 1Н), 8,35 (дд, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 6,15 (шир.с, 1Н), 4,51-4,28 (м, 2Н), 4,07-3,94 (м, 3Н), 3,69 (д, 2Н), 1,89 (с, 3Н); 19Р ЯМР (376,1): δ -218,9.
Примеры 14 и 15: Соединения, перечисленные в табл. 6, были получены с использованием процедуры, аналогичной той, которую использовали в примере 13.
Таблица 6
Пр.
Соединение ХН-ЯМР (δ; ΌΜ3Ο-ά6)
М3 [πι/ ζ ; (Μ+1)+] <1.
СР3СОО· трифторацетат 5-{2- [ (5-хлорпиридин-2-карбонил)-амино]пиридин-4 -ил}- 5 -фторме тил5,б-дигидро-2Н-[1,4]оксазин3-ил-аммония
λ,
СР3СОО· трифторацетат 5-фторметил-5{2-[(З-метил-5-тиокарбамоилпиридин-2-карбонил)-амино]пиридин-4-ил}- 5,б-дигидро2Н-[1,4]оксазин-3-ил-аммония
ΙΗ) , ΙΗ,
8,45
10,3 (шир.с,
8,83 (Д, σ=2,ο гц), (с, ΙΗ), 8,33 (д, ΙΗ, σ=5,2 Гц), 8,26-8,18 (м,
2Η) , 7,31 (д, ΙΗ,
Ц=5,β Гц), 6,07 (шир.с,
4,51-4,28
2Н), 4,06-3,93 (м, 4Н), 3,7-3,67 (ω, 2Η).
2Η) , (м,
ΗΡΗ7 = 0,112 [Μ+1] + = 363,9
8,96 8,51 8,45 8,19 7,32 (д, (с, (Д, (с, (д,
5,11-4,99 2Н), 4,72
1Н) , 2Н) , 2Н) , 1Н), 2Н) , (м, (с,
ЗН) , (М,
4,27-4,19 2Н), 4,164,08 (Μ, 2Н).
ЬСМЗ: Е5н7 = 0,118; [М+1] * = 403,1
Пример 16. [4-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
а) 2-(2-Бром-5-фторпиридин-4-ил)пропан-2-ол
К раствору 2-бром-5-фторпиридина (САБ 41404-58-4, 25,0 г, 139 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли по каплям ЬЭА (100 мл 2М раствора в ТГФ/гептане/этилбензоле, 200 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при -78°С, затем добавляли по каплям ацетон (20,44 мл, 16,17 г, 278 ммоль) и перемешивание продолжали при -78°С еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором 1М ΝΗ4Ο и разбавляли при помощи ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2БО4, фильтровали, концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле (градиент циклогексан:ЕЮАс 100:0 до 90:10) с последующей кристаллизацией из пентана
- 34 024059 давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ КН4= 0,81 мин; ЕδIΜδ: 234, 236 [(М+Н)+]; Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6): δ 8,32 (шир.с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 3,65-3,57 (м, 1Н), 3,53-3,44 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н).
b) 2-Бром-5-фтор-4-изопропенилпиридин
К раствору 2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)пропан-2-ола (24,7 г, 106 ммоль) и метансульфонового ангидрида (55,1 г, 317 ммоль) в ЭСМ (250 мл) добавляли триэтиламин (58,8 мл, 42,7 г, 422 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли еще 1 экв. (18 г) метансульфонового ангидрида и 1,2 экв. (17 мл) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали еще в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1М водным раствором Ν;·ι3ί'Ό3 и разбавляли при помощи ЭСМ. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали два раза при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле (гексан:ЕЮАс 8:1) давала указанное в заголовке соединение в виде прозрачного бесцветной жидкости. ВЭЖХ КН4= 1,12 мин; ЕδIΜδ: 216, 218 [(М+Н)+]; Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,20 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 5,48-5,44 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н).
c) 2-(2-Бром-5-фторпиридин-4-ил)пропан-1,2-диол
К раствору 2-бром-5-фтор-4-изопропенилпиридина (17,1 г, 79 ммоль) в ацетоне (50 мл) и Н2О (100 мл) добавляли Ν-метилморфолиноксид (10,51 г, 87 ммоль) и О§О4 (4,97 мл, 4,02 г, 0,396 ммоль). Бифазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили гидросульфитом натрия (1,516 г, 8,71 ммоль) в Н2О (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и слой целита промывали три раза ацетоном. Объединенные фильтраты упаривали и осуществляли поглощение остатка в ЕЮАс и 1н водный раствор №ЮН. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-розового твердого вещества. ВЭЖХ КН4= 0,60 мин; Ξδ^δ: 250, 252 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6): δ 8,32 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 3,65-3,57 (м, 1Н), 3,53-3,45 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н).
й) 2-(2-Бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-гидроксипропиловый эфир метансульфоновой кислоты
К суспензии 2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)пропан-1,2-диола (17,45 г, 69,8 ммоль) и триэтиламина (19,45 мл, 14,12 г, 140 ммоль) в ЭСМ (350 мл) при 0°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (5,71 мл, 8,39 г, 73,3 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем гасили 1М водным раствором NаНСΟ3. Фазы разделяли, водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле (градиент гептан: ЕЮАс 0-5 мин 88:12, 5-37,5 мин 24:76) давала указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла. ВЭЖХ КН4= 0,76 мин; Е81М8: 328, 330 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6): δ 8,22 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 4,58-4,47 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,00 (с, 1Н), 1,64 (с, 3Н).
е) 1-Азидо-2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-пропан-2-ол
К раствору 2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-гидроксипропилового эфира метансульфоновой кислоты (10,36 г, 31,6 ммоль) в этаноле (160 мл) добавляли ΝαΝ3 (5,13 г, 79,0 ммоль) и N^01 (8,44 г, 158,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи Н2О и ТВМЕ и фазы разделяли. Водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ТВМЕ, объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ КН4= 0,89 мин; ЕδIΜδ: 275, 277 [(М+Н)+]; 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,20 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 1,61 (с, 3Н).
ί) 2-Азидо-1-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-1-метилэтиловый эфир метансульфоновой кислоты
При 0°С метансульфонилхлорид (2,04 мл, 3,00 г, 26,20 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1азидо-2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)пропан-2-ола (6,00 г, 21,81 ммоль) и ΝΉΐ3 (3,65 мл, 2,65 г, 26,2 ммоль) в ЭСМ (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем еще в течение 1 ч при температуре от 0°С до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили 1М водным раствором NаНСΟ3 и разбавляли при помощи ЭСМ. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка (АШеск Сгот δαρΗίΓ 65 δί 10-мкм колонка, 250x50 мм, градиент нгептан:ЕЮАс 0-1,6 мин 85:15, 1,6-16 мин 0:100, 16-21,2 мин 0:100, скорость потока 100 мл/мин, детекция 254 нм) давала указанное в заголовке соединение, а также выделяли исходное вещество, которое могло взаимодействовать снова в соответствии с вышеописанной процедурой. ВЭЖХ КН4= 0,96 мин; ЕδIΜδ: 353, 355 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,28 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н).
д) 2-Бром-5-фтор-4-[2-метил-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]пиридин
Смесь 2-азидо-1-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-1-метилэтилового эфира метансульфоновой кислоты (2,1 г, 6,09 ммоль) и РРЬ3 (1,597 г, 6,0 9 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре
- 35 024059 в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали досуха, осуществляли поглощение остатка в ТВМЕ и 10% водный раствор лимонной кислоты. Водную фазу повторно экстрагировали при помощи ТВМЕ, объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О. Объединенные водные фазы подщелачивали с использованием 2н водного раствора №ЮН и три раза экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 2бром-5-фтор-4-(2-метилазиридин-2-ил)пиридина в смеси с Рй3РО, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, ВЭЖХ КН4= 0,96 мин; Е81М8: 231, 233 [(М+Н)+].
К раствору неочищенного 2-бром-5-фтор-4-(2-метилазиридин-2-ил)пиридина (3,17 г в виде 45% смеси с Рй3РО, 6,17 ммоль) и 2-нитробензол-1-сульфонилхлорида (1,368 г, 6,17 ммоль) в ТГФ (23,15 мл) и Н2О (7,72 мл) добавляли Ν-метилморфолин и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли А1ох нейтральный (2-3 шпателя) и реакционную смесь фильтровали через целит, промывали при помощи ЭСМ и фильтраты разбавляли при помощи ЭСМ и 1М водного раствора №-1НС.’О3. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали два раза при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над №28О4 и концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле (гептан:ЕЮАс 4:1 до 3:1) с последующей перекристаллизацией из ЕЮАс/гексана давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ КН4= 1/11 мин; Е81М8: 416, 418 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,31-8,30 (м, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,86-7,77 (м, 3Н), 7,68 (д, 1Н), 3,28 (с, 1Н), 2,78 (с, 1Н), 2,09 (с, 3Н).
й) Этиловый эфир (К)-2-[(К8)-2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты
К раствору 2-бром-5-фтор-4-[2-метил-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]пиридина (795 мг, 1,91 ммоль) и этилового эфира (К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (498 мг, 2,67 ммоль) в ОМЕ (8 мл, раствор предварительно высушен над молекулярными ситами) добавляли №-)Н (99 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 2,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили 1н водным раствором НС1 и разбавляли при помощи Н2О и ТВМЕ. Фазы разделяли и водную фазу два раза экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические фазы промывали при помощи Н2О, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография на силикагеле (гептан:ЕЮАс 1:1) давала указанное в заголовке соединение (диастереомерная смесь) в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ КН4= 1,26 мин; Е81М8: 602, 604 [(М+Н)+]; ΊI ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,99 (м, 1Н), 7,95-7,93 (м, 1Н), 7,79-7,61 (м, 4Н), 6,94 (м, 1Н), 4,45-4,33 (м, 2Н), 3,94-3,81 (м, 2Н), 1,85 (м, 3Н), 1,61 (м, 3Н), 1,40-1,34 (м, 3Н).
ί) (К)-2-[(К8)-2-(2-Бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3трифтор-2-метилпропионамид
Раствор этилового эфира (К)-2-[(К8)-2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты (920 мг, 1,527 ммоль) в 7н NН3/ΜеΟН (11 мл) перемешивали в герметично закрытом стеклянном флаконе при 55°С в течение 4 4 ч. Реакционную смесь упаривали досуха с получением желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (диастереомерная смесь). КН4= 1,03 мин; Е81М8: 573, 575 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,00 (м, 1Н), 7,97-7,91 (м, 1Н), 7,80-7,63 (м, 3Н), 7,55 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 1,84 (2с, 3Н), 1,69 (2с, 3Н).
_)) Ж[(К§)-1-(2-Бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-((К)-1-циано-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1-метилэтил]-2-нитробензолсульфонамид
К безводному раствору (К)-2-[(К8)-2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионамида (860 мг, 1,35 ммоль) в ЭСМ (9 мл) добавляли при комнатной температуре ΝΉί3 (0,470 мл, 342 мг, 3,38 ммоль). При 0°С добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (0,229 мл, 340 мг, 1,62 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 1М водным раствором №2СО3 и ЭСМ. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (диастереомерная смесь). КН4= 1,19 мин; Е81М8: 555, 557 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,01-7,93 (м, 2Н), 7,79-7,63 (м, 3Н), 7,59 (м, 1Н), 4,26-4,16 (м, 2Н), 1,85-1,84 (26, 3Н), 1,78-1,76 (2д, 3Н).
к) (2К,5К)- и (2К,58)-5-(2-Бром-5-фторпиридин-4-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н[ 1,4]оксазин-3 -иламин
Смесь N-[1 -(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-((К)-1 -циано-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)-1-метилэтил]-2-нитробензолсульфонамида (585 мг, 1,053 ммоль), Ν-ацетилцистеина (344 мг, 2,107 ммоль) и К2СО3 (291 мг, 2,107 ммоль) в ЕЮН (7 мл) перемешивали при 85°С в течение 68 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь концентрировали до 1/3 ее объема и разбавляли охлажденным 10% водным раствором К2СО3 и ТВМЕ. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические фазы промывали 1М водным раствором NаНСΟ3 и насыщенным солевым
- 36 024059 раствором, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. ВЭЖХ очистка (А111есЬ Сгот ЗарЫг 65 δί 10-мкм колонка, 150x30 мм, градиент н-гептан:ЕЮАс:МеОН 0-1,2 мин 68:30:2, 1,2-9 мин 0:80:20, 9-12 мин 0:65:35, скорость потока: 50 мл/мин, детекция: 254 нм) отделяла (2К,5К)- от (2К,5З)-диастереомера указанного в заголовке соединения. К1Н4= 0,70 мин; ЕЗ1МЗ: 370, 372 [(М+Н)+]; 'Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б6): (2К,5К)-диастереомер δ 8,39 (шир.с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 6,28 (шир.с, 2Н), 3,94 (д, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н); (2К,5З)-диастереомер 5 8,37 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 6,34 (шир.с, 2Н), 3,91 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 1,59 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н).
1) [4-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-5 -фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (43,5 мг, 0,270 ммоль), (2К,5К)-5-(2бром-5-фторпиридин-4-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина (100,0 мг, 0,270 ммоль), ХаШрЬоз (14,1 мг, 0,024 ммоль) и Сз2СО3 (123,0 мг, 0,378 ммоль) в диоксане (2,5 мл) дегазировали при помощи аргона в течение 5 мин, затем добавляли Рб2(бЬа)3 (7,42 мг, 8,11 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи Н2О и ТВМЕ. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Препаративная ВЭЖХ (АГОесЬ Сгот ЗарЫг 65 δί 10-мкм колонка, 150x30 мм, градиент н-гептан:ЕЮАс:МеОН 0-1,2 мин 68:30:2, 1,2-9 мин 0:80:20, 9-12 мин 0:65:35, скорость потока: 50 мл/мин, детекция: 254 нм) давала исходное соединение в виде бесцветного твердого вещества. ПН4= 0,83 мин; ЕЗ1МЗ: 451 [(М+Н)+]; Ή ЯМР (400 МГц, ПМЗО-б6): δ 10,80 (шир.с, 1Н), 8,98 (шир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 8,30 (дд, 1Н), 6,24 (шир.с, 2Н), 3,97 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н).
Соединение в табл. 7 может быть получено с использованием процедуры, аналогичной той, которую использовали в примере 16.
Таблица 7
Пример 18. Гидрохлорид [5-(5-амино-3-фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-6-хлорпиридин-3-ил]амид 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты
a) 5-Бром-2-хлор-3-нитрометилпиридин
К раствору 5-бром-3-бромметил-2-хлорпиридина (4,10 г, 14,37 ммоль) в ТВМЕ (50,3 мл) в обернутой оловянной фольгой колбе добавляли нитрит серебра (2,65 г, 17,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали при помощи ТВМЕ и фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан до циклогексан/ЕЮАс 3:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневого масла. ВЭЖХ: ПН4= 0,91 мин; ЕЗ1МЗ [М-Н]- = 248,9, 251,0; 'Н-ЯМР (600 МГц, ПМЗО-б6): 8,71 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 5,92 (с, 2Н).
b) 2-(5-Бром-2-хлорпиридин-3 -ил)-2-нитропропан- 1,3-диол
К раствору 5-бром-2-хлор-3-нитрометилпиридина (286 мг, 1,14 ммоль) в диоксане (2,3 мл) добавляли 35% водный раствор формальдегида (215 мг, 2,50 ммоль), триэтиламин (0,079 мл, 0,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли смесь насыщенного водного раствора ЫаС1 и 12н раствора НС1 (0,05 мл, 0,6 ммоль). Затем смесь экстрагировали при помощи ТВМЕ, объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаС1, сушили при помощи Ыа2ЗО4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан
- 37 024059 до циклогексан/ЕЮАс 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 162-163°С. ВЭЖХ: КН4= 0,69 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 311,0, 313,0; 1Н ЯМР (600 МГц, ОМ8О-й6): 8,64 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 5,60 (т, 2Н), 4,34 (дд, 2Н), 4,19 (дд, 2Н).
с) 2-(5 -Бром-2-хлорпиридин-3 -ил) -2-аминопропан-1,3 -диол
К суспензиии цинковой пыли (2,03 г, 31 ммоль) в уксусной кислоте (8,6 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч раствор 2-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-2-нитропропан-1,3-диола (1,61 г, 5,17 ммоль) в уксусной кислоте (17,3 мл) и ЭМЕ (5,2 мл), поддерживая при этом температуру в пределах от 30 до 40°С (охлаждение льдом), реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали, остаток промывали метанолом и при 0°С фильтрат выливали на 1:1 смесь ЕЮАс и насыщенного водного раствора NаНСОз. рН доводили до 12 путем добавления 1н раствора №ЮН. слои разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили при помощи №-128О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: К1Н5= 0,22 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 281,0, 283,0; 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): 8,43 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 4,80 (т, 2Н), 3,93 (дд, 2Н), 3,67 (дд, 2Н), 2,18 (шир.с, 2Н).
й) ^[1-(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил]-2-хлорацетамид
К суспензии 2-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-2-аминопропан-1,3-диола (904 мг, 3,21 ммоль) в ОСМ (64 мл) добавляли пиридин (2,6 мл, 32,1 ммоль), после охлаждения до -30°С добавляли раствор хлорацетилхлорида (1,022 мл, 12,84 ммоль) в ОСМ (32 мл) в течение 10 мин, реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 1,5 ч. При -30°С добавляли 1М НС1 и ОСМ, слои разделяли, водную фазу экстрагировали при помощи ОСМ и объединенные органические слои промывали полунасыщенным водным раствором NаНСОз и полунасыщенным водным раствором №С1, сушили при помощи №-128О4 и упаривали. Полученный пер-ацетилированный продукт растворяли в метаноле (19,3 мл) и добавляли порошкообразный К2СО3 (222 мг, 1,6 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления 1М НС1 и ТВМЕ слои разделяли, водный слой экстрагировали при помощи ТВМЕ, объединенные органические слои промывали полунасыщенным водным раствором №С1, сушили при помощи №-ь8О4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс 1:0 до циклогексан/ЕЮАс 0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: КН5= 0,51 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 356,9, 358,9; 1Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-й6): 8,44 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 5,08 (т, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 4,00-3,95 (м, 2Н), 3,94-3,89 (м, 2Н).
е) 5-(5 -Бром-2-хлорпиридин-3 -ил) -5 -гидроксиметилморфолин-3 -он
К суспензии N-[1 -(5-бром-2-хлорпиридин-3 -ил)-2-гидрокси-1 -гидроксиметилэтил] -2-хлорацетамида (622 мг, 1,74 ммоль) в трет-бутаноле (10,2 мл) добавляли при 0°С трет-бутоксид калия (292 мг, 2,61 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и трет-бутанол выпаривали, смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс, объединенные органические слои промывали полунасыщенным водным раствором №С1, сушили при помощи №-ь8О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого пенистого вещества. ВЭЖХ: К1Н4= 0,58 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 320,9, 322,9; 1Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-й6): 8,56 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,94 (дд, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н).
ί) 5-(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-5-фторметилморфолин-3-он
К суспензии 5-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-5-гидроксиметил-морфолин-3-она (547 мг, 1,70 ммоль) в ТГФ (13,6 мл) добавляли при 0°С в течение 5 мин раствор ОА8Т (1,01 мл, 7,65 ммоль) в ТГФ (7,2 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли полунасыщенный водный раствор №-ьСО3 и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс, объединенные органические слои промывали полунасыщенным водным раствором №С1, сушили при помощи №-ь8О4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан до циклогексан/ЕЮАс 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: КН5= 0,66 мин; Е81М8 [М-Н]-= 320,8, 322,8; 1Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-й6): 8,80 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 5,01-4,93 (м, 1Н), 4,92-4,85 (м, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,95 (д, 1Н).
д) 5-[5-(Бензгидрилиденамино)-2-хлорпиридин-3-ил)-5-фторметилморфолин-3-он
К раствору 5-(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)-5-фторметилморфолин-3-она (199 мг, 0,615 ммоль), бензофенонимина (86 мг, 0,473) и Сх2СО3 (620 мг, 1,89 ммоль) в толуоле (4,6 мл) и диоксане (4,6 мл) добавляли Рй2(йЬа)3 (22 мг, 0,024 ммоль) и ХаШрЬох (41 мг, 0,071 ммоль) и смесь продували азотом, реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до 0°С добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс, объединенные органические слои промывали водой, сушили при помощи №-ь8О4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан до циклогексан/ЕЮАс 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого пенистого вещества. ВЭЖХ: КН5= 1,11 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 424,1; '11 ЯМР (600 МГц, ПМ8О-й6): 8,71 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,58 (т, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,36 (д, 4Н), 7,16 (д, 2Н), 4,87-4,70 (м, 2Н), 4,28 (д, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,93 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н).
Ь) 5-(5 -Амино-2 -хлорпиридин-3 -ил)-5 -фторметилморфолин-3 -тион
К раствору 5-[5-(бензгидрилиденамино)-2-хлорпиридин-3-ил)-5-фторметилморфолин-3-она (206 мг,
- 38 024059
0,467 ммоль) в ТГФ (2,4 мл) добавляли реагент Лоуссона (189 мг, 0,467 ммоль), реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт растворяли в ТГФ (12 мл), добавляли 2М ΗΟ (6,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. После охлаждения до 0°С добавляли водный раствор 2М К2СО3 и щелочную смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс, объединенные органические слои промывали полунасыщенным водным раствором №С1, сушили при помощи Να2δΟ.4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс 1:0 до циклогексан/ЕЮАс 0:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого пенистого вещества. ВЭЖХ: Ρ1Η5= 0,59 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 276,0; ' Η ЯМР (600 МГц, ПМ8О-й6): 10,99 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 4,99 (дд, 1Н), 4,82 (дд, 1Н), 4,46-4,35 (м, 3Н), 3,96 (д, 1Н).
ί) [6-Хлор-5-(3-фторметил-5-тиоксоморфолин-3-ил)пиридин-3-ил]амид 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор 5-(5-амино-2-хлорпиридин-3-ил)-5-фторметилморфолин-3-тиона (33 мг, 0,12 ммоль), 5бромпиридин-2-карбоновой кислоты (36, мг, 0,18 ммоль) и ИОА1 (29 мг, 0,215 ммоль) в ОМЕ (0,4 мл) охлаждали до 0°С и добавляли 01РЕА (0,042 мл, 0,24 ммоль) и ЕОС (34 мг, 0,18 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. При 0°С добавляли водный раствор 1М КИСО3 и смесь экстрагировали толуолом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили при помощи №28О4 и упаривали. Остаток брали для поглощения в смесь ОСМ/МеОИ 65/35, из которой продукт начинал кристаллизоваться. Фильтрование, промывка кристаллизованного вещества при помощи ЭСМ и сушка давали указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов. ТСХ (циклогексан/ЕЮАс 1:1) Кг = 0,45; ВЭЖХ: ΚΐΗ5= 1,08 мин; Е81М8 [М+Н]+= 458,9, 461,0.
_)) Гидрохлорид [5-(5-амино-3 -фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-6-хлорпиридин-3 -ил] амид 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты
К суспензии [6-хлор-5-(3-фторметил-5-тиоксоморфолин-3-ил)пиридин-3-ил]амида 5-бромпиридин2-карбоновой кислоты (26 мг, 0,057 ммоль) в 7М ΝΗ3 в МеОН (0,23 мл) добавляли при -20°С третбутилгидропероксид (0,055 мл, 0,566 ммоль) и 25% водный раствор ΝΗ3 (0,15 мл, 0,99 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин, добавляли 7М ΝΗ3 в МеОН (0,69 мл) и продолжали перемешивание в течение 20 ч. При 0°С добавляли полунасыщенный водный раствор №282О3 и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали полунасыщенным водным раствором №С1, сушили при помощи №28О4 и упаривали. Остаток очищали методом препаративной ТСХ ОСМ/МеОЧ 9:1 с получением желаемого соединения в виде бесцветного пенистого вещества. Продукт растворяли в ЭСМ/МеОИ. добавляли 5 эквивалентов 5М ΗΟ в Е12О и растворители выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. ВЭЖХ: ΚΐΗ5= 0,71 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 442,0, 443,9; Ή ЯМР (600 МГц, ПМ8О-й6): 11,12 (с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 6,02 (шир.с, 2Н), 4,80-4,66 (м, 2Н), 4,13-3,93 (м, 4Н).
Пример 19. [6-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил)пиридин-2-ил]амид 3-амино-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты
a) (2К,5К)-5-(6-Аминопиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламин
К суспензии (2К,5К)-5-(6-бромпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина (6,0 г, 17,04 ммоль, пример 8 стадия Б), Си2О (0,122 г, 0,852 ммоль), К2СО3 (0,471 г, 3,41 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (0,15 г, 1,704 ммоль), суспендированных в этиленгликоле (34 мл), добавляли 53 мл водного раствора ΝΗ3 (25% ν). Колбу герметично закрывали и суспензию перемешивали до 60°С в течение 20 ч. Получали зеленый раствор. Необходимо было периодически встряхивать колбу, чтобы убедиться, что все нерастворимые вещества перешли в раствор. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали при помощи ЕЮАс, объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи №28О4 и упаривали с получением 5,11 г зеленой смолы, которую очищали хроматографией на силикагеле (ЭСМ/1-4% (ЕЮЫ 25% водный раствор ΝΗ3 9:1)) с получением 2,77 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенистого вещества. ВЭЖХ: ΚΐΗ2 = 2,480 мин; Е81М8: 289 [(М+Н)+]; Ή-ЯМР (600 МГц, ПМ8О-й6): 7,31 (т, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 5,89 (шир.с, 2Н), 5,77 (шир.с, 2Н), 3,90 (д, 1Н), 3,65 (д, 1Н), 1,40 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н).
b) трет-Бутиловый эфир [(2К,5К)-5-(6-аминопиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
Раствор (2К,5К)-5-(6-аминопиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина (2,77 г, 9,61 ммоль), Вос2О (2,31 г, 10,57 ммоль) и 01РЕА (2,2 мл, 12,5 ммоль) в ОСМ (28
- 39 024059 мл) и ТГФ (2 мл) перемешивали в течение 3 дней. Смесь упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (гексан/10-20% ЕЮЛс) с получением 3,34 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: ΚΐΗ3 = 3,048 мин; Е31МЗ: 389 [(М+Н)+]; 1Η-ΗМΡ (600 МГц, I )\1З( )-ά..7 10,88 (с, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 6,01 (шир.с, 2Н), 4,16 (д, 1Н), 4,11 (д, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н).
с) трет-Бутиловый эфир ((2К,5К)-5-{6-[(3-амино-5-цианопиридин-2-карбонил)амино]пиридин-2ил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [(2К,5К)-5-(6-аминопиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (80 мг, 0,206 ммоль), 3-амино-5-цианопиридин-2карбоновой кислоты (40,3 мг, 0,247 ммоль, ЛсЫ-4, ΗΟΑΐ (50,5 мг, 0,371 ммоль) в 1)МТ (1 мл) и ЕВС-Ж1 (59,2 мг, 0,309 ммоль) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮЛс, промывали водным раствором NаΗСΟз и насыщенным солевым раствором и сушили при помощи МдЗО4-И2О. Указанное в заголовке соединение получали после хроматографии на силикагеле (толуол/13% ЕЮЛс) с получением 71 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества с незначительными примесями исходного вещества. ВЭЖХ: К1Ш = 3,608 мин; ЕЗ1МЗ: 534 [(М+Н)+]; ‘Η-ЯМР (600 МГц, СОС13): 10,92 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,33 (шир., 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 1,66 (с, 3Н), 1,60 (с, 9Н), 1,59 (с, 3Н).
ά) [6-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2ил]амид 3-амино-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира ((2К,5К)-5- {6-[(3-амино-5-цианопиридин-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты (71 мг, 0,133 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли ТТЛ (1 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь выливали в 10% водный раствор №2С'О3 и экстрагировали три раза при помощи ЭСМ. Объединенные органические слои сушили при помощи К2СО3, фильтровали и упаривали. Указанное в заголовке соединение (46 мг) получали после хроматографии на силикагеле (гексан/15-25% (ЕЮЛс/ЕЮИ 9:1)) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ: Шц3 = 3,027 мин; ЕЗ1МЗ: 434 [(М+Н)+]; ‘Η-ЯМР (600 МГц, ЭМЗОά6): 10,23 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,36-7,27 (шир.м, 3Н), 6,12-6,00, (шир.с, 2Н), 3,94 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н).
Примеры 20-23. Соединения, перечисленные в табл. 8, могут быть получены с использованием процедуры, аналогичной той, которую использовали в примере 19.
Гидрохлоридные соли получали из растворов соответствующего свободного основания путем добавления хлористо-водородной кислоты в диоксане или хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире и выпаривания растворителей.
Таблица 8
Пр. Соединение ХН-ЯМР МЗ [ш/ζ; (Μ+ΐ)Ί
(5; СМЗО -а6) :
Т ιΐ н Г 11,04 (шир.с, 1Н),
ΥγγΝγΤΑΗ! С) о 4^4 9,07 (с, 1Н) , 8,78 ирьсмз
(с, 1Н) , 8,02 (Д, : КСн4
20 [6-((ЗЯ,6Я)-5-амино-3,6- 1Н) , 7,86-7,82 (м, = 0,78
диметил-б-трифторметил-3,б- 1Н) , 7,34 (д, 1Н) , [М+1]
дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3- 6,02 (шир.с, 2Н) , = 453
ил)-пиридин-2-ил]-амид 3- 3,92 (д, 1Н) , 3,73
хлор- 5-циано-пиридин- 2 - (д, 1Н), 1,41 (с,
карбоновой кислоты ЗН), 1,32 (с, ЗН)
0 Г
б 'ΐ Р (5; ΏΜ3Ο-ά«; 600
4^,44 .ν. .χ 4^ о 44 4' Α ν ΝΗ, МГц) : 10,41 (с,
□4 Н У 4 * ЬСМЗ:
ГЧ о о 1Н) , 8,08 (д, 1Н), Кбнз =
[б - { (ЗЯ, 6К)-5-амино-З , б- 7,83 (т, 1Н), 7,30 3,367
21 диметил - 6-трифторметил-3,б- (д. ίη) , е , 10- [М+1]
дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3- 5,98 , (шир.с, 2Н) , = 447,
ил)-пиридин-2-ил]-амид 5- 3,94 (Д, 1Н) , 3,74 449
хлор-4,6-дидейтерио-З- (Д, 1Н), 1,42 (с.
тридейтериометил-пиридин-2- ЗН) , 1,33 (с, ЗН) .
карбоновой кислоты
- 40 024059
Ρ
[6-{{ЗК,бк)-5~ амино-3,6диметил-6-трифторметил-3,6 дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 ил)-пиридин-2-ил]-амид 5бром-3 -хлор-пиридин-2 карбоновой кислоты (δ;
МГц)
1Н) ,
8,53 (Д,
1Н),
6,10
2Н) ,
3,73 (с,
ΌΜ5Ο-ά6; 600
: 10,86 (с,
8,78 (с, 1Н>,
(с, 1Н> , 8,02
1Н), 7,84 (т,
7,28 (Д, 1Н) ,
-6,01, (шир.с,
3,94 (д, 1Н) ,
(Д, 1Н) , 1,41
ЗН) , 1,32 (с,
ЬСМЗ:
=
3,180 [М+1] = 506,
508,
510
[б -((ЗК,6К)-5-амино-3,бдиметил-6-трифторметил-3,бдигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил)-пиридин-2-ил]-амид 3амино-5- (2,2,2-трифтор этокси)- пиразин-2-карбоновой кислоты
ЗН) .
{ξΓ; ΟΜ5Ο-ά6; 600 р МГц) : 9,88 (с,
1Н) , 8,05-7,72
(шир .с, 2Н), 8,03
(Д, 1Н) , 7,82 (т,
1Н) , 7,72 (с, 1Н),
7,28 (Дг 1Н),
6,08 -6,01, (шир.с,
2Н) , 5,03 (кв.,
2Н) , 3,92 (д, 1Н),
3,74 (д, 1Н), 1,41
(С, ЗН) , 1,33 (с,
ЬСМЗ:
Е-Ьнз 3,343 [М+1] = 508
Пример 24. [6-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты
ЗН) .
a) (2К,5К)-5-(6-Амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин и (2К,58)-5-(6-Амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро2Н- [1,4] оксазин-3 -иламин
Автоклав из стекла/нержавеющей стали продували азотом и затем добавляли смесь (2К,58)-5-(6бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин и (2К,5К)-5-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламин (13,3 г, 35,9 ммоль, ~ 1:3 смесь, пример 11 (стадия к) или см. альтернативную процедуру ниже), Си2О (1,271 г, 8,88 ммоль) и аммиака (150 мл, 25% водный раствор, 1078 ммоль, 30 эквивалентов) в этиленгликоле (215 мл). Автоклав закрывали и суспензию нагревали до 60°С и раствор перемешивали примерно в течение 48 ч (максимальное давление 0,9 бар, температура внутри автоклава 58-60°С). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Темно-зеленый неочищенный продукт (13,64 г, содержащий некоторое количество этиленгликоля, количественный выход) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: КН4 = 0,62 мин (23%, Е8+ 307) и КН4 = 0,65 мин (74%, Е8+ 307).
b) трет-Бутиловый эфир [(2К, 5К)-5-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты и трет-бутиловый эфир [(2К,58)-5-(6-амино-3фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
Раствор (2К,5К)-5-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-иламина и (2К,58)-5-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина (10,99 г, 35,9 ммоль, ~3:1 смесь), Вос2О (7,05 г, 32,3 ммоль) и основания Хунига (7,52 мл, 43,1 ммоль) в дихлорметане (120 мл) перемешивали при 0°С в течение 4 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и остаток разбавляли этилацетатом. Добавляли дробленый лед и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (14,23 г) растирали в порошок со смесью толуол/цикло-гексан/этилацетат 4:4:2, охлаждали и фильтровали. 5,14 г бесцветного твердого вещества. Фильтрат упаривали и полученную смесь фильтровали на диоксиде кремния (ТВМЕ) с получением 2 изомеров в виде 8:2 смеси (6,31 г). Бесцветное твердое вещество (5,14 г) растворяли в дихлорметане и хроматографировали на силикагеле (толуол/циклогексан/этилацетат 4:4:2) с получением двух изомеров.
трет-Бутиловый эфир [(2К,5К)-5-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты: 1,38 г, ТСХ Κί=0,16 (толуол:циклогек- 41 024059 сан:этилацетат 4:4:2), [α] -86,4°, с=0,975 (19,5 мг в 2 мл СНС13), ЬС/М§ КН4=1,17 мин (100%, Е§ + 407/408), ВЭЖХ хиральная (СШКАСЕЬ 0|-1. гептан/этанол/метанол 80:10:10 + 0,1% беа) Κΐ=3,937 мин (99,16%),% эи 98,3%. ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 11,50 (с, 1Н, ΝΚ), 7,24 (т, 1Н), 6,47 (шир.д, 1Н), 4,554,40 (шир.с, 2Н, ΝΉ>), 4,35 (д, 1Н, АВ), 4,10 (д, 1Н, АВ-система), 1,71 (с, 3Н, СН3), 1,69 (с, 3Н, СН3), 1,55 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир [(2К,58)-5-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты: 1,12 г, ТСХ К£=0,19 (толуол:циклогексан:этилацетат 4:4:2), [α]+72,9°, с=1,01 (20,2 мг в 2 мл СНС13), ЬС/М§ К1Н4=1,16 мин (100%, Е§+ 407/408), ВЭЖХ хиральная (СШКАСЕЬ О|-Н, гептан/этанол/метанол 80:10:10 + 0,1% беа) Κΐ=5,36 мин (99,44%),% эи 98,9%. !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 11,65 (с, 1Н, ΝΚ), 7,23 (т, 1Н), 6,47 (шир.д, 1Н), 4,554,40 (шир.с, 2Н, Ν^), 4,35 (дд, 1Н, АВ), 4,24 (д, 1Н, АВ-система), 1,78 (с, 3Н, СН3), 1,70 (с, 3Н, СН3), 1,58 (с, 9Н).
Смешанные фракции (2,53 г) и выделенное вещество из фильтрата (6,31 г) очищали отдельно с получением дополнительных 4,13 г трет-бутилового эфира [(2К,5К)-5-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты и 1,07 г третбутилового эфира [(2К,58)-5-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро2Н-[1,4]оксазин-3 -ил]карбаминовой кислоты.
с) трет-Бутиловый эфир ((2К,5К)-5-{6-[3-хлор-5-цианопиридин-2-карбонил)амино]-3-фторпиридин2-ил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [(2К,5К)-5-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (406 мг, 0,999 ммоль), 3-хлор-5-цианопиколиновой кислоты (201 мг, 1,099 ммоль), НОА1 (245 мг, 1,798 ммоль) и ЕЭС гидрохлорида (287 мг, 1,499 ммоль) перемешивали в ОМЬ (10,2 мл) при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (595 мг) хроматографировали на силикагеле (толуол:этилацетат 9:1) с получением указанного в заголовке соединения: 455 мг (76% выход).
ТСХ (диоксид кремния, толуол:этилацетат 9:1) К(=0,28; Е81М8 [М+Н]+ 571, 573; 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 11,7 (с, 1Н, ΝΚ), 10,33 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,45 (шир.д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,60 (шир.т, 1Н), 4,40 (д, 1Н, АВ), 4,20 (д, 1Н, АВ), 1,75 (с, 3Н), 1,68 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н).
б) [6-((3К,6К)-5-Амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-5 -фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира ((2К,5К)-5-{6-[3-хлор-5-цианопиридин-2-карбонил)амино]-3-фторпиридин-2-ил}-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты (450 мг, 0,788 ммоль) и ТРА (0,90 мл, 11,68 ммоль) в дихлорметане (9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли этилацетатом и водным раствором аммиака. Добавляли лед и органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Бесцветное твердое вещество: 360 мг (96% выход).
ЬС-М8: КН4= 0,79 мин (99%, Е81+ 471, 473); Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): 10,2 (шир.с, 1Н, ΝΚ), 8,85 (д, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 4,32 (д, 1Н, АВ), 3,93 (д, 1Н, АВ), 1,64 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н).
Альтернативная стереоселективная процедура для получения (2К,5К)-5-(6-бром-3-фторпиридин-2ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина
a) 2-Бром-5-фтор-4-триэтилсиланилпиридин
Раствор диизопропиламина (25,3 г, 250 ммоль) в 370 мл ТГФ охлаждали на бане сухой лед-ацетон при -75°С. Добавляли по каплям ВиЫ (100 мл, 250 ммоль, 2,5М в гексане), поддерживая при этом температуру ниже -50°С. После того как температура смеси снова достигала -75°С, добавляли по каплям раствор 2-бром-5-фторпиридин (36,7 г, 208 ммоль) в 45 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 75°С. Быстро добавляли триэтилхлорсилан (39,2 г, 260 ммоль). Температура оставалась ниже -50°С. Охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до -15°С, выливали в водный раствор Ν^Ο (10%). Добавляли ТВМЕ и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи Мд§О4-Н2О, фильтровали и упаривали с получением коричневой жидкости, которую подвергали перегонке при 0,5 мм Нд, с получением указанного в заголовке соединения в виде слегка желтой жидкости (т.кип. 105-111°С). ВЭЖХ: К1Н11 = 2,284 мин; Е81М8: 290, 292 [(М+Н)+, 1Вг]; Ή-НМР (400 МГц, СПС13): 8,14 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 1,00-0,82 (м, 15Н).
b) 1 -(6-Бром-3 -фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)этанон
Раствор диизопропиламина (25,4 г, 250 ммоль) в 500 мл ТГФ охлаждали до -75°С. Добавляли по каплям ВиЫ (100 мл, 250 ммоль, 2,5М в гексане), поддерживая при этом температуру ниже -50°С. После того как температура реакции снова достигала 75°С, добавляли по каплям раствор 2-бром-5-фтор-4триэтилсиланилпиридина (56,04 г, 193 ммоль) в 60 мл ТГФ. Смесь перемешивали на бане с сухим льдом
- 42 024059 в течение 70 мин. Быстро добавляли Ν,Ν-диметилацетамид (21,87 г, 250 ммоль), температура реакции повышалась до -57°С. Реакционную смесь перемешивали на бане с сухим льдом в течение 15 мин и затем давали нагреться до -40°С. Это выливали в смесь 2М водного раствора НС1 (250 мл, 500 ммоль), 250 мл воды и 100 мл насыщенного солевого раствора. Смесь экстрагировали при помощи ТВМЕ, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4-Н2О, фильтровали и упаривали с получением желтого масла, которое очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/0-5% ТВМЕ, с получением 58,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости. ТЬС (гексан/ТВМЕ 99/1); КГ = 0,25; ВЭЖХ: К!Н11 = 1,921 мин; Е81М8: 332, 334 [(М+Н)+, 1Вг]; !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,57 (д, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 1,00-0,84 (м, 15Н).
с) (8)-2-(6-Бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2-триметилсиланилоксипропионитрил
Сначала получали раствор катализатора путем растворения воды (54 мг, 3,00 ммоль) в 100 мл безводного ЭСМ (<0,001% воды). Этот влажный ЭСМ (44 мл, содержание воды 1,32 ммоль) добавляли к тщательно перемешиваемому раствору бутоксида титана(1У) (500 мг, 1,47 ммоль) в 20 мл безводного ЭСМ. Полученный прозрачный раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Этот раствор затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2,4-ди-трет-бутил-6-{[(Е)-(8)1- гидроксиметил-2-метилпропилимино]метил}фенол [СА8 155052-31-6] (469 мг, 1,47 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Этот раствор катализатора (0,023 М, 46,6 мл, 1,07 ммоль) добавляли к раствору 1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2ил)этанона (35,53 г, 107 ммоль) и триметилсилилцианида (12,73 г, 128 ммоль) в 223 мл безводного ЭСМ. Смесь перемешивали в течение 2 дней и упаривали с получением 47 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла. ВЭЖХ: К!Н12 = 2,773 мин; Е81М8: 431, 433 [(М+Н)+, 1Вг]; !НЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,46 (д, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,00 (т, 9Н), 1,03-0,87 (м, 15Н), 0,20 (с, 9Н).
б) Гидрохлорид (К)-1-амино-2-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)пропан-2-ола
Комплекс борандиметилсульфид (16,55 г, 218 ммоль) добавляли к раствору неочищенного (8)-2-(6бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2-триметилсиланилоксипропионитрила (47 г, 109 ммоль) в 470 мл ТГФ. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Нагревательную баню удаляли и реакционную смесь гасили осторожным добавлением по каплям МеОН. Когда выделение газа прекращалось, медленно добавляли водный раствор 6М НС1 (23,6 мл, 142 ммоль). Полученный раствор упаривали и остаток растворяли в МеОН и упаривали (два раза) с получением 44,5 г желтого пенистого вещества, достаточно чистого для следующих реакций. ВЭЖХ: К!Н1 = 2,617 мин; Е81М8: 363, 3 65 [(М+Н)+, 1Вг]; ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,93 (шир.с, 3Н), 7,53 (д, 1Н), 6,11 (шир.с, 1Н), 3,36-3,27 (м, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 0,99-0,81 (м, 15Н).
е) (К)-№(2-(6-Бром-3-фтор-4-(триэтилсилил)пиридин-2-ил)-2-гидроксипропил)-4-нитробензолсульфонамид
К раствору неочищенного гидрохлорид (К)-1-амино-2-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2ил)пропан-2-ола (43,5 г, 109 ммоль) в 335 мл ТГФ добавляли раствор NаΗСО3 (21,02 г, 250 ммоль) в 500 мл воды. Смесь охлаждали до 0-5°С и добавляли по каплям раствор 4-нитробензолсульфонилхлорида (26,5 г, 120 ммоль) в 100 мл ТГФ. Полученную эмульсию перемешивали в течение ночи, давая при этом нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали при помощи ТВМЕ. Органический слой сушили при помощи Мд8О4-Н2О, фильтровали и упаривали с получением оранжевой смолы, которую очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/10-20% Е!ОАс, с получением 37,56 г указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы. ТЬС (гексан/Е!ОАс 3/1); КГ = 0,34; ВЭЖХ: К!Н11 = 1,678 мин; Е81М8: 548, 550 [(М+Н)+, 1Вг]; 'ίί-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): 8,40 (д, 2Н), 8,06 (т, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 3,23 (д, 2Н), 1,44 (с, 3Н) 0,97-0,81 (м, 15Н); СЫта1 ВЭЖХ (СЫта1рак АПН 1213, иУ 210 нм): 90% эи.
Г) 6-Бром-3-фтор-2-[(8)-2-метил-1-(4-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]-4-триэтилсиланилпиридин
Раствор трифенилфосфина (21,55 г, 82 ммоль) и (К)-^(2-(6-бром-3-фтор-4-(триэтилсилил)пиридин2- ил)-2-гидроксипропил)-4-нитробензолсульфонамида (37,56 г, 69 ммоль) в 510 мл ТГФ охлаждали до 4°С. Добавляли по каплям раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (40 мас.%, 38,8 г, 89 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже 10°С. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ~1000 мл толуола и ТГФ удаляли путем выпаривания на роторном испарителе. Полученный толуольный раствор неочищенного продукта предварительно очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/517% Е!ОАс. Самые чистые фракции объединяли, упаривали и кристаллизовали из ТВМЕ/гексана с получением 29,2 г указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. ВЭЖХ: К!Н11 = 2,546 мин; Е81М8: 530, 532 [(М+Н)+, 1Вг]; !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,40 (д, 2Н), 8,19 (д, 2Н), 7,39 (д, 1Н), 3,14 (с, 1Н), 3,02 (с, 1Н), 2,01 (с, 3Н) 1,03-0,83 (м, 15Н); α[Ό] -35,7° (с = 0,97, ЭСМ).
д) 6-Бром-3-фтор-2-[(8)-2-метил-1-(4-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]пиридин
Фторид калия (1,1 г, 18,85 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-3-фтор-2-[(8)-2-метил-1-(4-нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]-4-триэтилсиланилпиридина (5 г, 9,43 ммоль) и АсОН (1,13 г, 9,43
- 43 024059 ммоль) в 25 мл ТГФ. Добавляли ЭМР (35 мл) и суспензию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь насыщенного водного раствора ЫаНСО3 и ТВМЕ. Слои разделяли и промывали насыщенным солевым раствором и ТВМЕ. Объединенные органические слои сушили над МдЗО4-Н2О, фильтровали и упаривали с получением желтого масла, которое кристаллизовали из ТВМЕ/гексана, с получением 3,45 г указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. ВЭЖХ: ПН13 = 2,612 мин; ЕЗ1МЗ: 416, 418 [(М+Н)+, 1Вг]; Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,41 (д, 2Н), 8,19 (д, 2Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 3,14 (с, 1Н), 3,03 (с, 1Н), 2,04 (с, 3Н); α[Ό] -35,7° (с = 0,89, БСМ).
Ь) Этиловый эфир (К)-2-[(К)-2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты
Раствор этилового эфира (К) -3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропионовой кислоты (11,93 г, 64,1 ммоль) в ЭМР (158 мл) вакуумировали/продували азотом два раза. Добавляли по каплям раствор КО£Ви (6,21 г, 55,5 ммоль) в ЭМР (17 мл), поддерживая при этом температуру реакции -25°С с использованием охлаждающей водяной бани. Через 15 мин добавляли твердый 6-бром-3-фтор-2-[(З)-2-метил-1-(4нитробензолсульфонил)азиридин-2-ил]пиридин (17,78 г, 42,7 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь 1М НС1 (56 мл), насыщенного солевого раствора и ТВМЕ. Слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором и ТВМЕ. Объединенные органические слои сушили над МдЗО4-Н2О, фильтровали и упаривали. Неочищенный реакционный продукт очищали хроматографией на силикагеле (гексан/25-33% ТВМЕ) с получением 16,93 г указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы с примесями изомерного побочного продукта (соотношение 70:30 по данным ’Н-ЯМР). ВЭЖХ: КН13 = 2,380 мин; ЕЗ1МЗ: 602, 604 [(М+Н)+, 1Вг]; Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,32 (д, 2Н), 8,07 (д, 2Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 3,39-4,30 (м, 2Н), 3,95 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 1,68 (с, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,40-1,34 (м, 3Н) + изомерный побочный продукт.
ί) (К)-2-[(К)-2-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3трифтор-2-метилпропионамид
Раствор этилового эфира (К)-2-[(К)-2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты (16,93 г, 28,1 ммоль) в ЫН3/МеОН (7М, 482 мл) перемешивали при 50°С в герметично закрытом сосуде в течение 26 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток кристаллизовали из ЭСМ с получением 9,11 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. ВЭЖХ: К1Н13 = 2,422 мин; ЕЗ1МЗ: 573, 575 [(М+Н)+, 1Вг]; ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,33 (д, 2Н), 8,06 (д, 2Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,17 (шир.с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,57 (шир.с, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 1,68 (с, 3Н), 1,65 (с, 3Н).
_)) Ы-[(К)-1-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-((К)-1-циано-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1-метилэтил]-4-нитробензолсульфонамид
Суспензию (К)-2-[(К)-2-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(4-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3,3,3-трифтор-2-метилпропионамида (8,43 г, 14,70 ммоль) и триэтиламина (5,12 мл, 36,8 ммоль) в 85 мл ЭСМ охлаждали до 0-5°С. Добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (2,49 мл, 17,64 ммоль) в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (1,54 мл, 11,07 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,75 мл, 5,29 ммоль) для завершения реакции. Реакционную смесь гасили путем добавления 14 мл водного раствора аммиака (25%) и 14 мл воды. Эмульсию перемешивали в течение 15 мин, снова добавляли воду и ЭСМ и слои разделяли. Органический слой сушили при помощи МдЗО4, фильтровали и упаривали. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/10-25% ЕЮАс) давала 8,09 г указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы. ВЭЖХ: КН13 = 3,120 мин; ЕЗ1МЗ: 555, 557 [(М+Н)+, 1Вг]; ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,35 (д, 2Н), 8,11 (д, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 1,68 (с, 6Н).
к) (2К,5К)-5-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
Раствор Ы-[(К)-1-(6-бром-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-((К)-1-циано-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-1-метилэтил]-4-нитробензолсульфонамида (9,18 г, 16,53 ммоль) и Ν-ацетилцистеина (5,40 г, 33,10 ммоль) в 92 мл этанола вакуумировали и продували азотом. Добавляли К2СО3 (4,57 г, 33,1 ммоль) и смесь перемешивали при 80 °С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до около 1/4 исходного объема и распределяли между водой и ТВМЕ. Органический слой промывали 10% водным раствором К2СО3, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Колоночная хроматография на диоксиде кремния (гексан/14-50% (ЕЮАс:МеОН 95:5)) давала 4,55 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ: КН3 = 2,741 мин; ЕЗ1МЗ: 370, 372 [(М+Н)+, 1Вг]; ’Н-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-б6): 7,71-7,62 (м, 2Н), 5,97 (шир.с, 2Н), 4,02 (д, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 1,51 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н).
Примеры 25-34. Соединения, указанные в табл. 9, были получены с использованием таких же процедур, как для примера 11 или примера 24; для примера 28 требовалось промежуточное соединение третбутиловый эфир [(2К,5З)-5-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-2,5-диметил-2-трифторметил-5,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты из примера 24 (стадия Ь, второй изомер).
- 44 024059
Таблица 9
- 45 024059
Примеры 35-36. Соединения, указанные в табл. 10, могут быть получены с использованием процедуры, аналогичной той, которую использовали в примере 16.
- 46 024059
Таблица 10
Пр. Соединение ХН-ЯМР М5 [т/ζ; (μ+ι)Ή
(8; омзо-аб)
С1 ° 11,23 1Н) , 1Н), 1Н) , (шир.с, 9,08 (Д, 8,79 (Д, 8,33-8,30 СРЬСМЗ:
35 [4-((ЗК,6К)-5-амино-3,6- (м, 2Н), 6,23 КС-Н4 =
диметил-б-трифторметил-3,6- (шир.с , 2Н), 3,97 0,78
дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 - (д, 1Н), 3,82 (д, [М+1] =
ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]- амид 3-хлор-5-циано- пиридин-2-карбоновой кислоты 1Н) , ЗН) , 1 1,49 (с, ,44 (с, ЗН) 471,2
С1 О N 10, 95 3,56 8,37- 2Н) , (С, (Д, 8,25 8,09 1Н), 1Н) , (м, (д, ОТЬСМЗ;
[4-((ЗК,6К)-5-амино-3,6- 1Н), 7,48 (т, КСн4 -
диметил-б-трифторметил-3,б- 1Н), 6,23 (шир.с, 0,89
дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 - 2Н) , 3 97 (л, [М+1] =
ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]- 1Н) , 3,82 (д. 512,2
амид З-хлор-5- 1Н), 1,49 (с,
дифторметокси-пиридин-2- ЗН) , 1,44 (с, ЗН)
карбоновой кислоты
Пример 37. [4-((К)-5-Амино-6,6-бис-фторметил-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
a) Этиловый эфир 2-[2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]3-фтор-2-фторметилпропионовой кислоты
Раствор этилового эфира 3-фтор-2-фторметил-2-гидрокси-пропионовой кислоты (см. промежуточные соединения гидроксиэфир 1, 0,606 г, 3,60 ммоль) в ЭМР (7 мл) предварительно сушили над активированными 4А молекулярными ситами, затем добавляли суспензию NаΗ (0,135 г 60% дисперсии в минеральном масле, 3,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Медленно добавляли раствор 2-бром-5-фтор-4-[2-метил-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридин-2ил]пиридина (см. пример 16, стадия д 1,0 г, 2,403 ммоль) в ЭМР (7 мл, раствор предварительно высушен над активированными 4А молекулярными ситами). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем гасили 1н водным раствором НС1 и разбавляли при помощи Н2О и ТВМЕ. Фазы разделяли и водный слой два раза повторно экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические слои промывали при помощи Н2О, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное указанное в заголовке соединение очищали при помощи ΝΡ-ВЭЖХ (АШесН Огот δαρΙιίΓ 65 δί 10-мкм колонка, 250x50 мм, градиент н-гептан:ЕЮАс 75:25 до 0:100). ВЭЖХ: К1Н4= 1,18 мин; ΕδIΜδ [М+Н]+ = 584, 586 (1Вг); 'ίί-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6): δ 8,76 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,94-7,92 (м, 2Н), 7,88-7,75 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 4,85-4,46 (м, 4Н), 4,20 (кв., 2Н), 4,04 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 1,62 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н).
b) 2-[2-(2-Бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3-фтор-2-фторметилпропионамид
Раствор этилового эфира 2-[2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3-фтор-2-фторметилпропионовой кислоты (970 мг, 1,660 ммоль) и 7М ΝΚ в МеОН (10 мл) перемешивали в герметично закрытом стеклянном флаконе при 55°С в течение 20 ч. Добавляли еще 3 мл 7н МН3/МеОН и перемешивание продолжали в течение 16 ч при 55°С. Реакционную смесь концентрировали и получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: КН4= 0,95 мин; ΕδIΜδ [М+Н]+ = 555, 557 (1Вг); Ή-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6): δ 9,01 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,99-7,90 (м, 2Н), 7,85-7,58 (м, 5Н), 4,734,51 (м, 4Н), 3,96 (д, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 1,58 (с, 3Н).
c) №[1-(2-Бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(циано-бис-фторметилметокси)-1-метилэтил]-2-нитробензолсульфонамид
- 47 024059
К раствору этилового эфира 2-[2-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(2-нитробензолсульфониламино)пропокси]-3-фтор-2-фторметилпропионовой кислоты (900 мг, 1,621 ммоль) в ЭСМ (11 мл) добавляли ΝΉΐβ (0,565 мл, 410 мг, 4,050 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям ТРА ангидрид (0,275 мл, 408 мг, 1,945 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 18 ч. Для достижения полной конверсии, реакционную смесь охлаждали снова до 0°С и снова добавляли ТРА ангидрид (0,450 мл, 670 мг, 3,190 ммоль) с последующим добавлением МЕ13 (0,230 мл, 168 мг, 1,659 ммоль) и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивания еще в течение 30 мин.
Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором №-ьСО3 и ЭСМ. Фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное указанное в заголовке соединение очищали при помощи ΝΡ-ВЭЖХ (А111есй Огот ЗарЫт 65 δί 10-мкм колонка, 150x30 мм, градиент н-гептан:ЕЮАс 85:15 до 0:100). ВЭЖХ: К1Н4= 1,09 мин; ЕЗ1МЗ [М+Н]+ = 537, 339 (1Вг); 'Н-ЯМР (400 МГц, (ОМЗО-ЙД: δ 9,02 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,94-7,90 (м, 2Н), 7,87-7,75 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 4,95-4,48 (м, 4Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 1,60 (с, 3Н).
й) 5-(2-Бром-5-фторпиридин-4-ил)-2,2-бис-фторметил-5-метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
Раствор ^[1-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2-(циано-бис-фторметилметокси)-1-метилэтил]-2-нитробензолсульфонамида (840 мг, 1,563 ммоль), Ν-ацетил-Ь-цистеина (510 мг, 3,13 ммоль) и К2СО3 (432 мг, 3,130 ммоль) в абсолютном ЕЮН (10 мл) перемешивали при 85°С в течение 18 ч. Добавляли Νацетил-Ь-цистеин (250 мг, 1,533 ммоль) и К2СО3 (210 мг, 1,519 ммоль) и перемешивание при 85°С продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до 1/3 ее объема, гасили 10% водным раствором К2СО3 и 3х экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое очищали при помощи ΝΡ-ВЭЖХ (А111есй Огот ЗарЫт 65 δί 10-мкм колонка, 150x30 мм, градиент нгептан:ЕЮАс:МеОН 68:30:2 до 0:65:35). ВЭЖХ: ШН4 = 0,57 мин; ЕЗ1МЗ [М+Н]+ = 352, 354 (1Вг); !НЯМР (400 МГц, ОМЗО-й6): δ 8,35 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 6,32 (шир.с, 2Н), 4,98-4,71 (м, 2Н), 4,66-4,39 (м, 2Н), 3,94 (дд, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 1,40 (с, 3Н).
е) 5-Циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [4-(5-амино-6,6-бис-фторметил-3-метил-3,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид
Смесь амида 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (см. промежуточные соединения амид 1, 9 6 мг, 0,596 ммоль), 5-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)-2,2-бис-фторметил-5-метил-5,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-иламина (210 мг, 0,596 ммоль), ХаЫрйок (31,1 мг, 0,054 ммоль) и С§2СО3 (272 мг, 0,835 ммоль) в диоксане (6 мл) дегазировали при помощи аргона, добавляли Рй2(йЬа)3 (16,38 мг, 0,018 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Снова добавляли Рй2(йЬа)3 (8,19 мг, 0,009 ммоль) и Хап1рйо8 (15,60 мг, 0,027 ммоль) и перемешивание продолжали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и слой целита промывали при помощи ЭСМ. Объединенные фильтраты концентрировали и полученное неочищенное указанное в заголовке соединение очищали при помощи ΝΡ-ВЭЖХ (АШесй Огот ЗарЫт 65 δί 10-мкм колонка, 150x30 мм, градиент н-гептан:ЕЮАс:МеОН 68:30:2 до 0:65:35), затем при помощи ОФ-ВЭЖХ (\Ма1ег5 ЗипРие С18 колонка, 5 мкМ, 30x100 мм, градиент 10 до 30% ΆΟΝ+θ,1% ТРА) и получали в виде свободного основания после фильтрования через ЗСХ картридж. ВЭЖХ: К1Н4= 0,72 мин; ЕЗ1МЗ [М+Н]+ = 433; 'Н-ЯМР (400 МГц, ЭМЗОй6): δ 10,75 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,42 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 6,20 (шир.с, 2Н), 5,05-4,45 (м, 4Н), 4,02-3,84 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н)
ί) [4-((К)-5-Амино-6,6-бис-фторметил-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Рацемический [4-(5-амино-6,6-бис-фторметил-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты разделяли на чистые энантиомеры методом препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СЫта1рак АО-Н 20x250 мм, 5 мкМ; растворитель: нгептан/этанол 75:25; скорость потока: 12 мл/мин; детекция при 220 нм). Энантиомер 1: К! 8,964 мин. Энантиомер 2: К 16,220 мин (определяли методом аналитической ВЭЖХ с использованием СЫта1рак АО-Н 250x4,6 мм, 5 мкм колонки; растворитель: н-гептан/этанол/МеОН 70:25:5 + ЭЕА; скорость потока: 1600 мл/мин; детекция при 220 нм). Абсолютная конфигурация энантиомера 2 указана как (К) по аналогии с подобными структурами, конфигурация которой была определена методом рентгеновской кристаллографии. Ή-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-й6): δ 10,76 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,42 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 6,21 (шир.с, 2Н), 5,02-4,45 (м, 4Н), 3,95 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 1,44 (с, 3Н).
Пример 38. [6-((К)-5-Амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
- 48 024059
a) 2-Бром-5-фтор-4-триэтилсиланилпиридин
К раствору диизопропиламина (25,3 г, 250 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляли п-ВиЫ (100 мл, 2,5 моль/л в гексане) при температуре ниже -50°С. Раствор 2-бром-5-фторпиридина (41,9 г, 238 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли к ЬПА-раствору при -78°С по каплям при температуре ниже -63°С. Через 60 мин при -78°С быстро добавляли триэтилхлорсилан (44 мл, 262 ммоль), поддерживая температуру ниже 50°С. Охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до -20°С. Реакционную смесь выливали в смесь 1М водного раствора НС1 (250 мл) и водного раствора N4,0 (10%). Добавляли третбутилметиловый эфир и слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением желтой жидкости. Перегонка (т.кип. 99-101°С, 0,5 мм Нд) давала указанное в заголовке соединение в виде слегка желтой жидкости: 66,26 г (96% выход). Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,17 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 1,01-0,97 (м, 9Н), 0,92-0,87 (м, 6Н).
b) 1-(6-Бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифторэтанон
К свежеприготовленному раствору ЬИА (6,25 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям раствор 2бром-5-фтор-4-триэтилсиланилпиридина (1,6 г, 5,51 ммоль) в ТГФ (12 мл) при -78°С. Перемешивание продолжали при -78°С в течение 3 ч. Добавляли по каплям этил 2,2-дифторацетат (0,58 мл, 5,51 ммоль) и раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) добавляли этилацетат. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенное коричневое масло (2,11 г) хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения. 1,53 г (75% выход, смесь кетона и формы гидрата). ТСХ (циклогексан/этилацетат 10:1) К=0,26; Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,70 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н, СНР2), 1,02-0,98 (м, 9Н), 0,96-0,92 (м, 6Н).
c) [1-(6-Бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифторэтилиден]амид (8)-2-метилпропан2-сульфиновой кислоты
Смесь 1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифторэтанона (9,8 г, 26,6 ммоль), (8)2-метилпропан-2-сульфинамида (3,23 г, 26,6 ммоль) и тетраэтоксититана (13,81 мл, 53,2 ммоль) в ТГФ (66,5 мл) перемешивали при 80°С в 3 микроволновых сосудах закрытых крышкой (3x25 мл) в течение 3 ч. Холодную реакционную смесь выливали в ледяную воду и осадок фильтровали через слой НуЛо и тщательно промывали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (12,5 г) хроматографировали на силикагеле (циклогексан:этилацетат 5:1) с получением указанного в заголовке соединения. 7,96 г (63% выход).
ТСХ (циклогексан/этилацетат 5:1) К(=0,65; ЬСМ8 КН4= 1,53 мин, (100% чистый, Ε8Ι+ 471, 473); ΉЯМР (400 МГц, СИС13): 7,50 (д, 1Н), 6,49 (т,1Н, СНР2), 1,33 (с, 9Н), 1,03-0,98 (м, 9Н), 0,93-0,89 (м, 6Н).
ά) [(8)-1-(6-Бром-3-фтор-4-тризтилсиланилпиридин-2-ил)-1-дифторметилаллил]амид (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты и [(К)-1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-1-дифторметилаллил]амид (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Винилмагнийбромид 1М в ТГФ (2,3 мл, 2,3 ммоль) добавляли к дихлорметану (5 мл) и раствор охлаждали до -78°С. [1-(6-Бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифторэтилиден]амид (8)-2метил-пропан-2-сульфиновой кислоты (500 мг, 1,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям к указанному выше раствору, поддерживая температуру ниже -65°С. Через 30 мин реакцию гасили при 78°С раствором хлорида аммония (10%) и реакционную смесь экстрагировали при помощи ТВМЕ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. 620 мг (количественный выход) в виде 4:1 смеси диастереоизомеров использовали без очистки на следующей стадии.
ТСХ (циклогексан/этилацетат 10:1) К(=0,15 и (циклогексан/этилацетат 10:1); К(=0,10; ЬСМ8 К1Н4= 1,50 мин, (Ε8Ι+ 499, 501); Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): 8,56 (с, 1Н, ΝΉ), 7,47 и 7,45 (д,1Н), 6,60-6,30 (т, 1Н, СНР2), 6,25-6,16 (м, 1Н), 5,65-5,30 (м, 2Н), 1,34 и 1,31 (с, 9Н), 0,99-0,96 (м, 9Н), 0,90-0,84 (м, 6Н).
е) [(К)-1-(6-Бром-3 -фтор-4-триэтилсилиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-1 -гидроксиметилэтил] амид (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты и [(8)-1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсилиланилпиридин-2ил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]амид (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Смесь [(8)-1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-1-дифторметилаллил]амида (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты и [(К)-1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-1-дифторметилаллил]амида (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты со стадии ά) (5,137 г, 10,28 ммоль) растворяли в дихлорметане (77 мл) и метаноле (25,7 мл), добавляли бикарбонат натрия (1,296 г, 15,43 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до -78°С. Осуществляли барботирование озона через раствор до появления синего цвета (4 ч). Избыток озона выдували азотом вплоть до исчезновения синего цвета. К раствору
- 49 024059 добавляли борогидрид натрия (1,945 г, 51,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ТВМЕ и 2н НС1 для удаления избытка борогидрида натрия. Органический слой осторожно промывали 1н раствором НС1 и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. 6,15 г желтого масла. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (120 г, циклогексан/этилацетат 3:1) с получением указанных в заголовке соединений.
[(К)-1-(6-Бром-3-фтор-4-триэтилсилиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]амид (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты: 2,36 г (45,6% выход).
ТСХ (циклогексан/этилацетат 3:1) Κί=0,24; ЬСМ8 К1Н4 = 1,36 мин (чистота 93%, Ε8Ι+ 503, 505); 1НЯМР (400 МГц, СИС13): 7,46 (д, 1Н), 6,24 (т, 1Н, СНР2), 4,60 (шир.с, 1Н, ΝΉ), 4,47 (шир.с, 2Н, АВ), 3,48 (шир.с, 1Н, ОН), 1,32 (с, 9Н), 0,99 (т, 9Н), 0,89 (кв., 6Н).
[(8)-1-(6-Бром-3-фтор-4-триэтилсилиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]амид (8)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты: 1,72 г (33,2% выход).
ТСХ (циклогексан/этилацетат 3:1) Κί=0,31; ЬСМ8 К1Н4= 1,43 мин (чистота 100%, Ε8Ι+ 503, 505); К(=0,31; ЬСМЗ К1Н4= 1,43 мин, (100% чистый, Ε3Ι+ 503, 505); Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,47 (д, 1Н), 6,62 (шир.с, 1Н), 6,23 (т, 1Н, СНР2), 4,51-4,48 (д, 1Н, АВ), 4,36-4,32 (д, 1Н, АВ), 1,42 (с, 9Н), 0,99 (т, 9Н), 0,89 (кв., 6Н).
ί) (К)-2-Амино-2-(6-бром-3 -фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-3,3-дифторпропан-1 -ол
К раствору [(К)-1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсилиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]амида (3)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (2,3 г, 4,57 ммоль) в дихлорметане (45 мл) добавляли НС1 (5,48 мл, 16,45 ммоль, 3М в метаноле) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом и выливали в смесь аммиака 2н/льда. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. 2,15 г. Использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЬСМЗ К1Н4= 1,18 мин, (94% чистота, Ε3Ι+ 399, 401); Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,43 (д, 1Н), 6,16 (т, 1Н, СНР2), 4,13-4,10 (д, 1Н, АВ), 3,99-3,93 (д, 1Н, АВ), 2,52 (шир.с, 3Н, ОН, ΝΉ2), 0,99 (т, 9Н), 0,89 (кв., 6Н).
д) ^[(К)-1-(6-Бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]-2хлорацетамид
К раствору (К)-2-амино-2-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-3,3-дифторпропан-1-ола (2,15 г, 5,38 ммоль) в дихлорметане (14,55 мл) добавляли водный раствор карбоната натрия (14,55 мл, 10% водный раствор) при 0°С. Добавляли по каплям 2-хлорацетилхлорид (0,518 мл, 6,46 ммоль) при 0°С и ледяную баню удаляли после добавления. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли метанол и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенное светло-желтое масло (2,91 г) хроматографировали на силикагеле (40 г геФкер колонка, циклогексан/этилацетат 10-70%) с получением указанного в заголовке соединения. 2,32 г (91% выход).
ТСХ (циклогексан/этилацетат 2:1) Κί=0,53; ЬСМЗ К1Н4 = 1,30 мин, (Ε8Ι+ 475, 477, 479); Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,17 (шир.с, 1Н, ΝΉ), 7,47 (д,1Н), 6,58 (т, 1Н, СНР2), 4,64-4,55 (м, 1Н, АВ), 4,20-4,12 (м, 3Н, АВ), 0,98 (т, 9Н), 0,89 (кв., 6Н).
й) (К)-5-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-5-дифторметилморфолин-3-он
К раствору ^[(К)-1-(6-бром-3-фтор-4-триэтилсиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-1-гидроксиметилэтил]-2-хлорацетамида (2,32 г, 4,88 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) добавляли трет-бутоксид калия (7,31 мл, 7,31 ммоль, 1М в ТГФ) и раствор перемешивали в закрытом сосуде в течение 18 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором NаНδΟ4 и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (2,36 г) хроматографировали на силикагеле (24 г геФкер колонка, циклогексан/этилацетат 1080%) с получением указанного в заголовке соединения. 1,13 г (71% выход). Выделяли триэтилсилилированный лактам (640 мг).
ТСХ (циклогексан/этилацетат 1:1) Κί=0,25; ЬСМЗ К1Н4= 0,79 мин, (Ε8Ι+ 325, 327); Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,59-7,57 (м, 1Н), 7,51 (шир.с, 1Н, ΝΉ), 7,45-7,42 (м,1Н), 6,23 (т, 1Н, СНР2), 4,86 (д, 1Н, АВ), 4,38 (д, 1Н, АВ), 4,16 (д, 1Н, АВ), 3,97 (д, 1Н, АВ).
ί) (К)-5-(6-Бром-3 -фторпиридин-2-ил)-5 -дифторметилморфолин-3 -тион
К раствору (К)-5-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5-дифторметилморфолин-3-она (1,13 г, 3,48 ммоль) в пиридине (34,8 мл) добавляли пентасульфид фосфора, сосуд герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи раствора 2М НС1 и этилацетата. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (1,4 г) использовали на следующей стадии без очистки.
ЬСМ8 К1Н4= 0,98 мин (Ε8Ι + 341, 343); Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): 9,40 (шир.с, 1Н, ΝΉ), 7,62 (дд,
- 50 024059
1Н), 7,45 (дд, 1Н), 6,25 (т, 1Н, СНР2), 4,93 (дд, 1Н, АВ), 4,79 (д, 1Н, АВ), 4,44 (д, 1Н, АВ), 4,00 (дд, 1Н, АВ).
_)) (К)-5-(6-Бром-3-фторпиридин-2-ил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламин
К раствору (К)-5-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5-дифторметилморфолин-3-тиона (611 мг, 1,79 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли аммиак (5,12 мл, 35,8 ммоль, 7М в метаноле), сосуд герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия (10%), водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (640 мг) хроматографировали на силикагеле (14 г, дихлорметан/метанол 95/5 + 0,5% МН3) с получением указанного в заголовке соединения. 180 мг (31% выход).
ЬСМБ К1Н4= 0,55 мин (ЕБ1+ 325, 327); Ίί-ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,45 (дд, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 6,31 (т, 1Н, СНР2), 4,38 (д, 1Н, АВ), 4,22 (д, 1Н, АВ), 4,15 (д, 1Н, АВ), 4,10 (д, 1Н, АВ), 3,0-1,5 (очень шир.с, 2Н, ЫН2).
k) трет-Бутиловый эфир [(К)-5-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты
Раствор (К)-5 -(6-бром-3 -фторпиридин-2 -ил) -5 -дифторметил-5,6-дигидро -2Н- [1,4] оксазин-3 -иламина (180 мг, 0,555 ммоль), ВОС-ангидрида (121 мг, 0,555 ммоль) и основания Хунига (108 мг, 0,833 ммоль) в дихлорметане (5,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (352 мг светло-желтого твердого вещества) хроматографировали на силикагеле (4 г, циклогексан/этилацетат 5-40%) с получением указанного в заголовке соединения. 190 мг (81% выход).
ТСХ (циклогексан/этилацетат 3:1) К(=0,30; ЬСМБ К1Н4= 1,11 мин, (93% чистота, ЕБ1+ 424, 426); 1НЯМР (400 МГц, ПМБО-с16): 9,97 (с, 1Н, ЫН), 7,77-7,75 (м, 2Н), 6,40 (т, 1Н, СНР2), 4,51 (шир.с, 2Н, АВ), 4,21 (д, 1Н, АВ), 3,88 (д, 1Н, АВ), 1,41 (с, 9Н).
l) трет-Бутиловый эфир ((К)-5-{6-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-3-фторпиридин-2ил}-5-дифторметил-4,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира [(К)-5-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)-5-дифторметил-5,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-ил]карбаминовой кислоты (90 мг, 0,212 ммоль), амида 4-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (41 мг, 0,255 ммоль), Хайрков (11,05 мг, 0,019 ммоль) и карбоната цезия (97 мг, 0,297 ммоль) в диоксане (3 мл) дегазировали при помощи аргона в течение 5 мин. Добавляли Ра2(аЬа)3 (5,83 мг, 6,36 мкмоль) и герметично закрытый сосуд нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и ТВМЕ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (12 г теЛвер колонка, циклогексан/этилацетат 5-40%) с получением указанного в заголовке соединения. 76 мг (71% выход).
ТСХ (циклогексан/этилацетат 3:1) К{=0,15; ЬСМБ К1Н4= 1,16 мин (чистота 100%, ЕБ1+ 505). т) [6-((К)-5 -Амино-3 -дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-5 -фторпиридин-2-ил]амид 5циано-3 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира ((К)-5-{6-[(5-циано-3-метилпиридин-2-карбонил)амино]-3-фторпиридин-2-ил}-5-дифторметил-4,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)карбаминовой кислоты (75 мг, 0,149 ммоль) и ТРА (115 мкл, 1,48 ммоль) в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и выливали в смесь лед/аммиак 2М. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. 62 мг твердого вещества (количественный выход).
ТСХ (дихлорметан/метанол 95/5 + 0,5% аммиака) К(=0,21; ЬСМБ К1Н4= 0,75 мин, (ЕБ1+ 405); 1НЯМР (400 МГц, ПМБО-с16): 10,75 (шир.с, 1Н, ЫН), 9,02 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 6,36 (т, 1Н, СНР2 ), 6,06 (шир.с, 2Н, МН2), 4,27 (д, 1Н, АВ), 4,04-3,86 (м, 3Н, АВ), 2,61 (с, 3Н).
Пример 39. [6-((Б)-5-Амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Пример 39 (энантиомер примера 38) получали аналогично примеру 38 с промежуточным соединением [(Б)-1 -(6-бром-3 -фтор-4-триэтилсилиланилпиридин-2-ил)-2,2-дифтор-1 -гидроксиметилэтил]амидом (Б)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты со стадии е).
ЬСМБ К£Н4= 0,75 мин (ЕБ1+ 405); !Н-ЯМР (400 МГц, ЭМБО-а6): 10,75 (шир.с, 1Н, ЫН), 9,02 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 6,36 (т, 1Н, СНР2 ), 6,06 (шир.с, 2Н, МН2), 4,27 (д, 1Н, АВ), 4,04-3,86 (м, 3Н, АВ), 2,61 (с, 3Н).
- 51 024059
Пример 40. [6-((К)-5-Амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты
Пример 40 получали способом, аналогичным способу получения примера 38, с использованием амида-2 на стадии т).
ЬСМ8 КН12= 0,66 мин (Е81+ 424); Ίί-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66): δ 11,22 (шир.с, 1Н, Ν4), 9,11 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 6,31 (т, 1Н), 6,04 (шир.с, 2Н, Ν42), 4,29 (д, 1Н, АВ), 3,96 (дд, 2Н), 3,87 (д, 1Н, АВ).
Примеры 41-48. Соединения, указанные в табл. 11, были получены с использованием таких же процедур, которые описаны в примере 11 или примере 24, и с использованием кислот 5, 6, 7, 8 и 9 для примеров 42, 43, 45, 47 и 48 соответственно.
Таблица 11
- 52 024059
[б-{(ЗН,6В)-5-амино-3,6диметил-6-трифторметил-З,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 ил)-5-фтор-пиридин-2ил]амид 3 -амино- 5 -(2,2дифтор-этил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2 карбоновой кислоты
Ν-Ν '-'Г £
С1 [6-((ЗК,6Н)-5-амино-3,6диметил-б-трифторметил-3,6 дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид 4-хлор-1-дифторметил1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
δ; ϋΜ5Ο-ά6, 400
МГц) : 10,23
(шир .с, 1Н, ΝΗ) ,
8,14 (дд, 1Н) ,
7,76 (дд, 1Н) ,
7, 60 (д, 1Н) , ЬС
7,55 (шир.с, 2Н, М3:
ΝΗ2) 6, 64 (д, КРн12 =
1Н), 6,41 (тт, 0,87;
1Н), 5,90 (шир.с, [М+1] +
2Н, νη2) , 4,54 = 531,1
(тд, 2Н) , 4, 12
(д, 1Н, АВ) , 3,75
(д, 1Н, АВ) , 1,50
(с, ЗН), 1,48 (с,
ЗН) .
δ; гмзо-а6, 400
МГц) : 10,15
(шир .С, 1Н, ΝΗ) ,
ЬС
8,80 (с, 1Н) ,
М3 :
8,03 (ДД, 1Н) ,
ВЬн12
7,92 (т, 1Н) ,
=0,79;
7,75 (дд, 1Н) ,
[М+1] *
5,88 (шир.с, 2Н,
νη2) 4,14 (Д,
485,5-
1Н, АВ), 3,73 (д,
487,1
1Н, АВ), 1,52 (С,
ЗН), 1,48 (С,
ЗН) .
[6-((ЗН,6Е)-5-амино-3,бдиметил-6-трифторметил-3,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид б-хлор-1- (2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты
δ; ьмзо-а6, 400
МГц) 10,77
(шир .с, 1Н, ΝΗ) ,
8,37 (с, 1Н) ,
8,17 (дд, 1Н) ,
7,88 (д, 1Н) ,
7,72 (дд, 1Н),
6,81 (д. 1Н),
6,44 (тт, 1Н),
5,87 (шир.с, 2Н,
ΝΗ2) , 4,84 (тд,
2Н) , 4,14 (Д , 1Н,
АВ) , 3,73 (Д , 1Н,
АВ) , 1,52 (С,
ЗН) , 1,49 (С,
ЗН) .
КЬн12 =0,86; [М+1]+ = 549,1
Ν ΝΗ, [6-((ЗК,6Н)-5-амино-3,бдиметил-6-трифторметил-3,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3ил)-5-фтор-пиридин-2-ил]амид б-хлор-1-(2-метоксиэтил )-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты δ;
МГц) (шир
8, 30 8,17
7.87
7.72
6.73
5.88 ΝΗ2) , 2Н) , АВ) , АВ) , 2Н) , ЗН) , ЗН) , ЗН) .
ДМ5О-аб, 400 : 10,72
1Н,
ΝΗ) , 1Н), 1Н), 1Н), 1Н) , 1Н), 2Н, (т, (с, (дд, (д, (дд, (д, (шир.с,
4,44
4,15 (д, 1Н,
3,74 (д, 1Н,
3,67 (т,
3,22 (С,
1,52 (с,
1,49 (с,
М3:
ИЬн12 =0,86; [М+1]+ = 543,2
Получение промежуточных соединений
Замещенные кислотные структурные составляющие были либо коммерчески доступны, либо могут быть получены, как описано в литературе, например, ЭЕ19725802А1, Те1гаЬейгоп: Азутте1гу 1999, 10(4), 679-687, или аналогичным образом, или могут быть получены, как описано ниже, или аналогичным образом.
Кислота 1. 5-Циано-3-метилпиридин-2-карбоновая кислота а) трет-Бутиловый эфир 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (10,20 г, 47,2 ммоль) и ди-третбутилдикарбоната (20,61 г, 94 ммоль) в 100 мл ТГФ добавляли ОМАР (0,577 г). Сразу же начиналось выделение СО2, и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли ТВМЕ и насыщенный водный раствор NаНСΟз. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным солевым раствором и сушили при помощи Μ§δΟ4-Н2Ο. Хроматография на силикагеле (гексан/ЕЮАс 1 -7%) давала указанное в заголовке соединения в виде желтой
- 53 024059 жидкости.
ВЭЖХ: ΚΐΗ3= 3,018 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 272, 274 (1Вг); Ή-ЯМР (360 МГц, СПС13): δ 8,59 5, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,65 (с, 9Н).
b) трет-Бутиловый эфир 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 5-бром-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (6,0 г, 22,05 ммоль), Ζη(6Ν)2 (1,813 г, 15,43 ммоль), Ζη порошка (0,144 г, 2,205 ммоль) и РЙ2(йЬа)з-СЫС1з (0,571 г, 0,551 ммоль) суспендировали в 10 мл ОМЕ в атмосфере азота. Добавляли 1Ви3Р (0,321 мл, 1,323 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. После охлаждения смесь разбавляли при помощи ТВМЕ, фильтровали через целит и промывали насыщенным солевым раствором три раза. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс 5-15%) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
ТСХ (гексан/ЕЮАс 3:1): Кг = 0,31; ВЭЖХ: ΚΐΗ3= 2,431 мин; Е81М8 [М+№]+ = 241; Ή-ЯМР (360 МГц, СОС13): δ 8,78 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 1,67 (с, 9Н); ЕЫК: 2231 см-1 (ΟΝ).
c) 5-Циано-3-метилпиридин-2-карбоновая кислота
К раствору трет-бутилового эфира 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (8,50 г, 38,9 ммоль) в 1,3-диметоксибензоле (51 мл, 389 ммоль) добавляли ТЕА (85 мл) и перемешивали в течение 6,5 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом и упаривали. Остаток брали для поглощения в толуол и упаривали (2х). Продукт кристаллизовали из ТВМЕ/гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ВЭЖХ: К1Ш= 2,314 мин; Е81М8 [М+№]+ = 163; Ή ЯМР (360 МГц, СПС13): δ 8,77 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 2,87 (с, 3Н).
Кислота 2. 5-Хлор-4,6-дидейтеро-3-тридейтерометилпиридин-2-карбоновая кислота
Суспензию 500 мг (2,91 ммоль) 5-хлор-3-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты (СА§ №.: 88636546-4) в 9 мл Э2О (99,96% Ό) обрабатывали при помощи 1 мл 40% раствора №ЮЭ в Э2О. Гомогенный раствор нагревали в 100-мл Тефлоновом сосуде с использованием микроволнового устройства δνηΐΐιοδ 3000. Смесь нагревали при 160°С в течение 5 ч и охлаждали. 1Н-ЯМР и М§ анализы продукта показали высокую степень дейтерирования. Присутствовали только минорные количества тетрадейтеропроизводных. Реакционную смесь подкисляли до рН 3 при помощи 2н раствора ΗΟ и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органическую фазу сушили при помощи МдЗОд-ЫгО и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого вещества, достаточно чистого для следующих преобразований.
ВЭЖХ: К1Ш= 2,820 мин; Е81М8 [М+Н]+= 177 (5Ό); Ή-ЯМР (360 МГц, 1)2О): δ не-дейтерированные примеси.
Кислота 3. 3-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновая кислота
a) Метиловый эфир 3-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты
Смесь 2,2,2-трифторэтанола (6,9 мл, 96 ммоль) и карбоната цезия (1,56 г, 4,8 ммоль) перемешивали в течение 20 мин, добавляли метиловый эфир 3-амино-5-хлор-пиразин-2-карбоновой кислоты (600 мг, 3,2 ммоль; ОВ 1248146) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч. Для завершения реакции смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником еще в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс, объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили при помощи №-128О.-| и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан до циклогексан/ЕЮАс 3:7) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ВЭЖХ: ΚΐΗ4= 0,83 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 252,2; Ή-ЯМР (400 МГц, БМЗО-дб): δ 7,66 (с, 1Н), 7,60 (шир.с, 2Н), 5,03 (кв., 2Н), 3,81 (с, 3Н).
b) 3-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 3-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (400 мг, 1,59 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляли 2,5 мл (2,5 ммоль) 1н раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли (2,39 мл, 2,39 ммоль) 1н раствор ΗΟ, после перемешивания в течение 5 мин добавляли толуол и растворители выпаривали, с получением указанного в заголовке соединения вместе с хлоридом натрия в виде не совсем белого твердого вещества. Смесь использовали для реакции сочетания без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: ΚΐΗ4= 0,71 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 238,2; Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 7,46 (с, 1Н), 4,97 (кв., 2Н).
Кислота 4. 3-Амино-5-цианопиридин-2-карбоновая кислота
а) трет-Бутиловый эфир 5-бром-3-нитропиридин-2-карбоновой кислоты
К охлажденному льдом раствору 5-бром-3-нитропиридин-2-карбоновой кислоты (4,84 г, 19,59 ммоль, СА§ 954240-89-2) в ТГФ (59 мл) добавляли ОМАР (239 мг, 1,96 ммоль) и Вос2О (5,56 г, 25,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С добавляли полунасыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объе- 54 024059 диненные органические слои промывали водой и полунасыщенным водным раствором ЫаС1, сушили при помощи Ыа2ЗО4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан до циклогексан/ЕЮАс 3:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-бежевого твердого вещества.
ВЭЖХ: К!Н5= 1,17 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 304,1; 'ίί-ЯМР (600 МГц, ПМЗО-й6): δ 9,11 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 1,53 (с, 9Н).
b) трет-Бутиловый эфир 5-циано-3-нитропиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 5-бром-3-нитропиридин-2-карбоновой кислоты (888 мг, 2,93 ммоль) в ЭМЕ (8,8 мл) добавляли цианид цинка (206 мг, 1,76 ммоль) и цинковую пыль (2 мг, 0,03 ммоль). Смесь продували азотом (3 раза), добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (150 мг, 0,293 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до 0°С добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс, объединенные органические слои промывали полунасыщенным водным раствором ЫаС1, сушили при помощи Ыа2ЗО4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан до циклогексан/ЕЮАс 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
ВЭЖХ: К!Н5= 1,04 мин; Е31МЗ [М+Н]+ = 248,0; 'ίί-ЯМР (60 0 МГц, ПМЗО-й6): δ 9,39 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 1,55 (с, 9Н).
c) трет-Бутиловый эфир 3-амино-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты
К смеси трет-бутилового эфира 5-циано-3-нитропиридин-2-карбоновой кислоты эфир (130 мг, 0,522 ммоль) в воде (3 мл) добавляли уксусную кислоту (0,149 мл, 2,61 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, добавляли дитионит натрия (454 мг, 2,61 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 23 ч. Добавляли дополнительное количество дитионита натрия (182 мг, 1,043 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 48 ч. Смесь экстрагировали при помощи ЭСМ, объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором ЫаС1, сушили при помощи Ыа2ЗО4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: К!Н4= 0,86 мин; Е31МЗ [М+Н]+ = 220,2; Ή-ЯМР (4 00 МГц, ПМЗО-й6): δ 8,15 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 6,95 (шир.с, 2Н), 1,55 (с, 9Н).
й) 3-Амино-5-цианопиридин-2-карбоновая кислота
К смеси трет-бутилового эфира 3-амино-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,274 ммоль) и 1,3-диметоксибензола (0,358 мл, 2,74 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 мин ТРА (0,59 мл, 7,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Добавляли толуол и растворители выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: К!Н4= 0,38 мин; Е31МЗ [М+Н]+ = 164,1; Ή-ЯМР (4 00 МГц, ПМЗО-й6): δ 13,05 (шир.с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,08 (шир.с, 2Н).
Кислота 5. 3-(ди-трет-Бутоксикарбониламино)-5-(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновая кислота
a) 3-Фторпропиловый эфир 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-(3-фторпропокси)пиразин-2карбоновой кислоты
Приблизительно 1:1 смесь метилового эфира 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты и 3-фторпропилового эфира 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты получали, следуя процедуре, описанной для кислоты 3 стадии а).
К охлажденному льдом раствору этой смеси (245 мг, 0,89 ммоль), Э1РЕА (1,31 мл, 7,48 ммоль) и ОМАР (13 мг, 0,11 ммоль) в РСМ (10 мл) добавляли раствор Вос2О (1,05 г, 4,81 ммоль) в РСМ (10 мл) и смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После добавления воды смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (3х) и объединенные органические слои промывали 0,5н раствором НС1, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили при помощи Ыа2ЗО4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан + 5% МЕ!3 до циклогексан + 0,5% НЕЦ/ЕЮАс + 0,5% НЕЕ, 3:7) с получением указанного в заголовке соединения вместе с метиловым эфиром 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты в виде желтого вязкого масла. Эту смесь использовали на следующей стадии.
ВЭЖХ: К!Н4= 1,19 мин; Е31МЗ [М+Н]+ = 476,3; (Ме-Е§!ег: ВЭЖХ: К!Н4= 1,15 мин; Е31МЗ [М+Н]+ = 430,3).
b) 3-(ди-трет-Бутоксикарбониламино)-5-(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновая кислота
К раствору 3-фторпропилового эфира 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-5-(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (395 мг, 0,92 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 0,5н раствор ЫОН (2,02 мл, 1,01 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1н раствор НС1 (0,92 мл, 0,92 ммоль), после перемешивания в течение 5 мин добавляли толуол и растворители выпаривали с получением указанного в заголовке соединения вместе с хлоридом лития в виде светло- 55 024059 желтого твердого вещества. Смесь использовали для реакции сочетания без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: КН4= 0,98 мин; Е81М8 [М-Вос+Н]+ = 316,2; '11 ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 8,26 (с, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 2,22-2,07 (м, 2Н), 1,32 (с, 18Н).
Кислота 6. 3-Амино-5-(2-метоксиэтил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-карбоновая кислота
a) Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-(2-метоксиэтиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты
К смеси метилового эфира 3-амино-5,6-дихлорпиразин-2-карбоновой кислоты [СА8 1458-18-0] и метилового эфира 3-амино-6-бром-5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты [СА8 14340-25-1] (799 мг, 3 ммоль) в ЭМЕ добавляли 2-метоксиэтиламин (0,31 мл, 3,6 ммоль) и N^3 (2,09 мл, 15 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали толуолом (2x150 мл). Органические слои промывали полу-насыщенным водным раствором хлорида натрия, объединяли, сушили при помощи №-ь8О4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан/ЕЮАс 100:0 до 0:100%) с получением указанного в заголовке соединения вместе с метиловым эфиром 3-амино-6-хлор-5-(2-метоксиэтиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты (около 1:1) в виде бесцветного твердого вещества. Эту смесь использовали на следующей стадии.
ВЭЖХ: КН4= 0,77 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 305,1; (С1-пиразин: ВЭЖХ: КН4= 0,73 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 261,1).
b) Метиловый эфир 3-амино-5-(2-метоксиэтиламино)-6-триметилсиланилэтинилпиразин-2-карбоновой кислоты
К раствору этинилтриметилсилана (1,05 г, 10,7 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладий(11) хлорида (150 мг, 0,214 ммоль), иодида меди(1) (41 мг, 0,214 ммоль) и №13 (2,09 мл, 14,98 ммоль) в ТГФ (17 мл) добавляли в атмосфере аргона смесь (приблизительно 1:1) метилового эфира 3-амино-6-бром-5-(2метоксиэтиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира 3-амино-6-хлор-5-(2-метоксиэтиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты (651 мг, 2,14 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 17
ч. Реакционную смесь фильтровали через Нуйо и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан до циклогексан/ЕЮАс 60:40) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
ВЭЖХ: КН4= 1,12 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 323,3; '11 ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 7,46 (шир., 2Н), 6,65 (т, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,59-3,45 (м, 4Н), 3,28 (с, 3Н), 0,25 (с, 9Н).
c) 3-Амино-5-(2-метоксиэтил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 3-амино-5-(2-метоксиэтиламино)-6-триметилсиланилэтинилпиразин2-карбоновой кислоты (487 мг, 1,51 ммоль) в ТГФ (7,6 мл) добавляли суспензию КОШи (356 мг, 3,17 ммоль) в ТГФ (7,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При 0°С добавляли твердый N4^0 (848 мг) и смесь перемешивали в течение 30 мин. После добавления полунасыщенного раствора N4^0 (15 мл) смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x15 мл), рН водную фазу доводили до рН 4 путем добавления 1н раствора НС1. Водную фазу экстрагировали при помощи ЭСМ/ЕЮН 9:1 (2x100 мл), объединенные органические слои сушили при помощи №-ь8О4 и упаривали. Остаток фильтровали через пробку из силикагеля (ЭСМ/ЕЮН 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка. Это вещество использовали для реакции сочетания без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: КН4= 0,53 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 237,1; 'ΐ I ЯМР (600 МГц, ПМ8О-й6): δ 12,59 (шир.с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,26 (шир.с, 2Н), 6,46 (д, 1Н), 4,21 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 3,22 (с, 3Н).
Кислота 7. 3-Амино-5-(2,2-дифторэтил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-карбоновая кислота
Метиловый эфир 3-амино-5-(2,2-дифторэтиламино)-6-триметилсиланилэтинилпиразин-2-карбоновой кислоты получали с использованием таких же процедур, которые использовали для получения кислоты-6 (стадии а и Ь), используя температуру 80°С на стадии а) вместо комнатной температуры.
a) Метиловый эфир 3-амино-5-(2,2-дифторэтил)-6Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-карбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 3-амино-5-(2,2-дифтор-этиламино)-6-триметилсиланилэтинил-пиразин-2-карбоновой кислоты (624 мг, 1,9 ммоль) в ОМЕ (19 мл) добавляли иодид меди(1) (181 мг, 0,95 ммоль) и смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через Нуйо, остаток промывали толуолом. Объединенные органические фазы экстрагировали водой, сушили при помощи №-ь8О4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан до циклогексан/ЕЮАс 40:60) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ВЭЖХ: КН4= 0,67 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 257,1; 'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6): δ 7,64-7,51 (м, 1Н), 7,27 (шир.с, 2Н), 6,56 (м, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 4,62-4,46 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н).
b) 3-Амино-5-(2,2-дифторэтил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 3-амино-5-(2,2-дифторэтил)-6Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-карбоновой кислоты (192 мг, 0,749 ммоль) в ТГФ (3,8 мл) добавляли раствор 1М ЫОН (0,824 мл, 0,824 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. При 0°С добавляли раствор 1М НС1 (0,749 мл) и смесь разбавляли толуолом (7,5 мл). Растворители выпаривали с получением указанного в заголовке соединения вместе с ЫС1 в виде коричневого порошка. Это вещество использовали
- 56 024059 для сочетания реакции без дополнительной очистки.
ВЭЖХ: КН4= 0,57 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 243,1; !Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-66): δ 12,71 (шир.с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,35 (шир.с, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 4,61-4,43 (м, 2Н).
Кислота 8. 6-Хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоновая кислота
a) Этиловый эфир 6-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 6-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (210 мг, 0,935 ммоль) в ОМЕ (10 мл) добавляли карбонат цезия (457 мг, 1,402 ммоль), после перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляли 1,1-дифтор-2-иодэтан (538 мг, 2,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли иодид тетрабутиламмония (34,5 мг, 0,093 ммоль) и перемешивание продолжали еще в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο и смесь экстрагировали при помощи МТВЕ (2х). Объединенные органические слои промывали полу-насыщенным водным раствором №С1, сушили при помощи №г8О4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан до циклогексан/ЕЮАс 20:80) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ВЭЖХ: КН4= 0,88 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 289,4/291,1; !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66): δ 8,34 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 4,78 (тд, 2Н), 4,35 (кв., 2Н), 1,31 (т, 3Н).
b) 6-Хлор-1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-5-карбоновая кислота
К раствору этилового эфира 6-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,520 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (0,624 мл, 0,624 ммоль) и смесь перемешивали при 65°С в течение 4,5 ч. Растворители выпаривали, остаток растворяли в воде, подкисляли при помощи 2 н водного раствора НС1 и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили при помощи №г8О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества.
ВЭЖХ: КН4= 0,50 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 261,0/263,1; !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66): δ 13,36 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,39 (т, 1Н), 4,87-4,67 (м, 2Н).
Кислота 9. 6-Хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоновая кислота
6-Хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-карбоновую кислоту получали с использованием таких же процедур, которые использовали для получения кислоты 9 [стадии а) и Ь) ], с использованием 1-бром-2-метоксиэтана на стадии а) вместо 1,1-дифтор-2-иод-этана, без добавления иодида тетрабутиламмония, и перемешивали только один раз в течение ночи.
ВЭЖХ: КН4= 0,47 мин; Е81М8 [М+Н]+ = 255,1/257,1; !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66): δ 13,26 (шир.с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 4,38 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,17 (с, 3Н).
Амид 1. Амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
К белой суспензии 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (84 мг, 0,518 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,068 мл, 99 мг, 0,777 ммоль) и каталитическое количество ОМЕ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли по каплям к 25% водному раствору NН4ΟН (0,300 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, добавляли Н2О и ТВМЕ, фазы разделяли и водную фазу два раза повторно экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные органические фазы сушили над №г8О4. фильтровали и концентрировали с получением белого порошка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
КН4= 0,47 мин; Е81М8: 162 [(М+Н)+];
!Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66): δ 8,68 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,80 (шир.с, 1Н), 5,57 (шир.с, 1Н), 2,80 (с,
3Н).
Амид 2. Амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты получали из 3-хлор-5-циано-пиридин-2-карбоновой кислоты (СА8 1200497-81-9) аналогично процедуре, описанной для амида 1.
КН4= 0,45 мин; !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66): δ 9,01 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,17 (шир.с, 1Н), 7,94 (шир.с, 1Н).
Амид 3. Амид 3-хлор-5-дифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты получали из 3-хлор-5дифторметокси-пиридин-2-карбоновой кислоты (СА8 1262860-72-9) аналогично процедуре, описанной выше. КН4= 0,62 мин; Е81М8: 223 [(М+Н)+]; !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66): δ 8,49 (д, 1Н), 8,08-7,97 (м, 2Н), 7,73 (шир.с, 1Н), 7,45 (т, 1Н).
Гидроксиэфир 1. Этиловый эфир 3-фтор-2-фторметил-2-гидроксипропионовой кислоты
a) 3-Фтор-2-фторметил-2-триметилсиланилоксипропионитрил
К 1,3-дифторпропан-2-ону (8,5 г, 90 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин ТМ8-цианид (8,97 г, 90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Выход = 17,4 г (100%).
1 Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ 4,55 (д, 2Н), 4,44 (д, 2Н), 0,28 (с, 9Н).
19Е-ЯМР (376 МГц, СНСР) δ -226 (т).
b) 3-Фтор-2-фторметил-2-гидроксипропионовая кислота
3-Фтор-2-фторметил-2-триметилсиланилоксипропионитрил (17,4 г, 90 ммоль) обрабатывали при
- 57 024059 помощи 37% НС1 (300 мл) и нагревали до умеренного кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом твердое вещество снова растворяли в 300 мл этанола и концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме.
Полученное таким образом твердое вещество (17 г) содержало значительное количество хлорида аммония, и это вещество использовали без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-б6) δ 7,0-7,3 (м, 4Н), 5,6-6,5 (с, 1Н), 4,43-4,58 (м, 4Н).
’3С-ЯМР (150 МГц, ЭМЗО-б6) δ 171 (т), 85 (д), 83 (д), 75 (т).
с) Этиловый эфир 3-фтор-2-фторметил-2-гидроксипропионовой кислоты
Неочищенную 3-фтор-2-фторметил-2-гидроксипропионовую кислоту (17 г) растворяли в этаноле (400 мл) и добавляли Н2ЗО4 (98%, 30 г). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч.
Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Раствор осторожно обрабатывали при помощи 30 г твердого Ыа2СО3 и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 400 мл ЭСМ и смесь фильтровали. Раствор концентрировали (50°С, 150 мбар) и дополнительно очищали путем перегонки (82°С, 20 мбар) с получением бесцветной жидкости.
Выход = 9,8 г (97%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-б6) δ 4,43-4,65 (м, 4Н), 4,30 (кв., 2Н), 3,63-3,88 (с, 1Н), 1,30 (т, 3Н).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль где Х1 представляет собой СН или Ν;
    Х3 представляет собой СН или Ν;
    Х4 представляет собой СК4 или Ν;
    где один и не более чем один из Х1, Х3 и Х4 представляет собой Ν;
    К2 представляет собой пиридильную или пиразинильную группу, которая замещена 1, 2 или 3 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении пиридильной или пиразинильной группы относительно амидного линкера и заместители независимо выбраны из группы, включающей циано, амино, галоген, (С1-4)алкил, галоген-(С1-4)алкил, гидрокси, оксо, (С1-4)алкокси и галоген-(С1-4)алкокси;
    К4 и К5 независимо представляют собой водород или галоген;
    К6 представляет собой (С1-3)алкил или фтор-(С1-3)алкил;
    каждый из К” и К12 независимо выбран из группы, включающей водород, (С1-3)алкил или фтор-(С’-3)алкил.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (1б) или его фармацевтически приемлемая соль где Х1 представляет собой СН или Ν;
    Х3 представляет собой СН или Ν;
    Х4 представляет собой СК4 или Ν;
    где один и не более чем один из Х1, Х3 и Х4 представляет собой Ν;
    К2 представляет собой пиридильную или пиразинильную группу, которая замещена 2 или 3 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении, один из заместителей расположен в орто-положении пиридильной или пиразинильной группы относительно амидного линкера и заместители независимо выбраны из группы, включающей циано, амино, галоген, (С’-4)алкил, галоген-(С’-4)алкил, гидрокси, оксо, (С’-4)алкокси и галоген-(С1-4)алкокси;
    К4 и К5 независимо представляют собой водород или галоген;
    Кб представляет собой метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
    каждый из К” и К12 независимо выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, дифторметил и трифторметил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой
    - 58 024059 пиридин-2-ильную или пиразин-2-ильную группу, которая замещена 2 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении и один из заместителей расположен в орто-положении пиридин-2-ильной или пиразин-2-ильной группы относительно амидного линкера, и где заместители независимо выбраны из группы, включающей циано, амино, фтор, бром, хлор, гидроксил, оксо, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Χι представляет собой Ν; Х3 представляет собой СН и Х4 представляет собой СК4.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение по п.1 формулы Ое) или его фармацевтически приемлемая соль
    5-хлорпиридин-25-бромпиридин-2где К2 представляет собой пиридин-2-ильную или пиразин-2-ильную группу, которая замещена 2 заместителями, и где один из заместителей расположен в пара-положении и один из заместителей расположен в орто-положении пиридин-2-ильной или пиразин-2-ильной группы относительно амидного линкера, и где заместители независимо выбраны из группы, включающей циано, амино, фтор, бром, хлор, гидроксил, оксо, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, метокси, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси;
    К5 представляет собой водород или фтор;
    Кб представляет собой метил, фторметил или дифторметил;
    каждый из Кп и Κι2 независимо выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, дифторметил и трифторметил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 представляет собой фтор.
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, включающей:
    [6-((К)-5-амино-3 -метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)пиридин-2-ил]амид 5 -бромпиридин-2карбоновой кислоты;
    [6-(5-амино-3-фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]амид карбоновой кислоты;
    [6-(5-амино-3-фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]амид карбоновой кислоты;
    [6-(5-амино-3-фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-(5-амино-3-фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 4,6-дидейтеро-5хлор-3 -тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3§,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2ил]амид 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3§,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [4-(5-амино-3 -фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)пиридин-2-ил]амид 4,6-дидейтеро-5 хлор-3 -тридейтерометилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [4-(5-амино-3-фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2-ил]амид 5-хлорпиридин-2карбоновой кислоты;
    [4-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [4-((3§,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [5-(5-амино-3-фторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-6-хлорпиридин-3-ил]амид 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2ил]амид 3-амино-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;
    - 59 024059 [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2ил]амид 5-хлор-4,6-дидейтерио-3-тридейтериометилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2ил]амид 5-бром-3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)пиридин-2ил]амид 3-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-метокси-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((38,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-амино-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-дифторметокси-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амид 3 -хлор-5 -дифторметоксипиридин-2 -карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3,5-дихлорпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-фторметокси-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [4-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;
    [4-((38,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил] амид 3 -хлор-5 -дифторметоксипиридин-2 -карбоновой кислоты;
    [4-((К)-5-амино-6,6-бис-фторметил-3-метил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2ил]амид 5-циано-3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((8)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 5-циано-3 -метилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((К)-5-амино-3-дифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3хлор-5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3,5-диметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
    [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-амино-5-(3-фторпропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты и [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты.
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4] оксазин-3 -ил)-5 -фторпиридин-2 -ил] амид 5 -циано-3 -метилпиридин-2-карбо новой кислоты, имеющий следующую формулу:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, которое представляет собой [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-5 -фторпиридин-2-ил]амид 3 -хлор-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты, имеющий следующую формулу:
    - 60 024059 или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, которое представляет собой [6-((3К,6К)-5-амино-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -ил)-5-фторпиридин-2-ил]амид 3 -амино-5 -трифторметилпиразин-2карбоновой кислоты, имеющий следующую формулу:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактике болезни Альцгеймера или незначительного ухудшения познавательных способностей.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного фармацевтического ингредиента в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или незначительного ухудшения познавательных способностей.
  16. 16. Фармацевтическая комбинация, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли и второе лекарственное средство, выбранное из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, антагонистов глутамата, препаратов антидепрессантов, анксиолитических средств, антипсихотических препаратов, стабилизаторов настроения, никотиновых альфа-7 агонистов, антагонистов т01иК5, антагонистов Н3, амилоидных терапевтических вакцин, антидиабетических средств, гиполипидемических средств, средств против ожирения, гипотензивных средств и агонистов рецепторов активатора пролиферации пероксисомы, для одновременного или последовательного введения.
EA201391032A 2011-01-13 2012-01-11 Гетероциклические производные и их применение в лечении неврологических расстройств EA024059B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN77DE2011 2011-01-13
US201161534591P 2011-09-14 2011-09-14
PCT/EP2012/050395 WO2012095469A1 (en) 2011-01-13 2012-01-11 Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391032A1 EA201391032A1 (ru) 2013-12-30
EA024059B1 true EA024059B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=46491227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391032A EA024059B1 (ru) 2011-01-13 2012-01-11 Гетероциклические производные и их применение в лечении неврологических расстройств

Country Status (40)

Country Link
US (6) US8637508B2 (ru)
EP (1) EP2663561B1 (ru)
JP (1) JP5715710B2 (ru)
KR (1) KR101569260B1 (ru)
CN (2) CN103403001B (ru)
AP (1) AP3807A (ru)
AR (1) AR084849A1 (ru)
AU (1) AU2012206561B2 (ru)
CA (1) CA2824220C (ru)
CL (2) CL2013001964A1 (ru)
CO (1) CO6751293A2 (ru)
CR (1) CR20130339A (ru)
CU (1) CU20130101A7 (ru)
CY (1) CY1117580T1 (ru)
DK (1) DK2663561T3 (ru)
EA (1) EA024059B1 (ru)
ES (1) ES2576182T3 (ru)
GT (1) GT201300179A (ru)
HK (1) HK1188453A1 (ru)
HR (1) HRP20160647T1 (ru)
HU (1) HUE029226T2 (ru)
IL (1) IL227294A (ru)
JO (1) JO3146B1 (ru)
MA (1) MA34898B1 (ru)
ME (1) ME02409B (ru)
MX (1) MX336966B (ru)
MY (1) MY162413A (ru)
PE (1) PE20141110A1 (ru)
PL (1) PL2663561T3 (ru)
PT (1) PT2663561E (ru)
RS (1) RS54782B1 (ru)
SG (1) SG191812A1 (ru)
SI (1) SI2663561T1 (ru)
SM (1) SMT201600144B (ru)
TN (1) TN2013000285A1 (ru)
TW (1) TWI531570B (ru)
UA (1) UA113051C2 (ru)
UY (1) UY33865A (ru)
WO (1) WO2012095469A1 (ru)
ZA (1) ZA201304921B (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
MX2009011498A (es) 2007-04-24 2009-11-10 Shionogi & Co Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico.
KR20130018370A (ko) 2008-06-13 2013-02-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
DK2987487T3 (da) 2009-08-10 2020-12-07 Samumed Llc Indazolinhibitorer af wnt-signalvejen og terapeutiske anvendelser deraf
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
DK3001903T3 (en) 2009-12-21 2017-12-18 Samumed Llc 1H-PYRAZOLO [3,4 -?] PYRIDINES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
CA2824220C (en) 2011-01-13 2020-09-01 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US20140128385A1 (en) * 2011-01-13 2014-05-08 Novartis Ag Bace-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
AU2012308570B2 (en) 2011-09-14 2016-11-10 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
AU2012322329A1 (en) 2011-10-13 2014-05-01 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
WO2013161929A1 (ja) * 2012-04-26 2013-10-31 塩野義製薬株式会社 ピリジニルモルホリノン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
DK2770994T3 (da) 2012-05-04 2019-11-11 Samumed Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridiner og terapeutiske anvendelser deraf
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
CN105120862A (zh) 2013-01-08 2015-12-02 萨穆梅德有限公司 Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
WO2014134341A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2014166906A1 (en) 2013-04-11 2014-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Bace1 inhibitors
UA117695C2 (uk) * 2014-02-19 2018-09-10 Х. Луннбек А/С 2-аміно-3,5,5-трифтор-3,4,5,6-тетрагідропіридини як інгібітори bace1 для лікування хвороби альцгеймера
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226453B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
TW201717948A (zh) 2015-08-10 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療
EP3334720A1 (en) 2015-08-12 2018-06-20 H. Lundbeck A/S 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridins as bace1 inhibitors
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
CA3004297A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof
CN108699051B (zh) 2016-03-01 2021-12-24 豪夫迈·罗氏有限公司 Bace1抑制剂
PL3464285T3 (pl) 2016-06-01 2023-02-06 Biosplice Therapeutics, Inc. Sposób wytwarzania n-(5-(3-(7-(3-fluorofenylo)-3h-imidazo[4,5-c]pirydyn-2-ylo)-1h-indazol-5-ilo)pirydyn-3-ylo)-3-metylobutanoamidu
US11834444B2 (en) 2016-07-07 2023-12-05 Cyclerion Therapeutics, Inc. Processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
JOP20190003A1 (ar) * 2016-07-19 2019-01-10 Novartis Ag مشتق أوكسازين للاستخدام في الوقاية من مرض ألزهايمر في مرضى عُرضه للخطر
JOP20190081A1 (ar) * 2016-10-13 2019-04-11 Novartis Ag مشتق أوكسازين للاستخدام في علاج أو الوقاية من اعتلال وعائي دماغي نشواني
JP2019535672A (ja) 2016-10-21 2019-12-12 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー インダゾール−３−カルボキサミドの使用方法およびｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
MX2019007103A (es) 2016-12-15 2019-11-05 Amgen Inc Derivados de tiazina condensados con ciclopropilo como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
MX2019007104A (es) 2016-12-15 2019-11-05 Amgen Inc Derivados de dioxido de 1,4-tiazina y dioxido de 1,2,4-tiadiazina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
CA3047285A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Bicyclic thiazine and oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
CA3047288A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
AU2017376441B2 (en) 2016-12-15 2021-10-14 Amgen Inc. Oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
JOP20190178A1 (ar) * 2017-01-20 2019-07-16 Novartis Ag تركيبة صيدلانية تتضمن مشتق أوكسازين واستخدامها في علاج أو الوقاية من مرض الزهايمر
WO2019142111A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Novartis Ag Salt forms of an oxazine derivative bace inhibitor
CN108997202A (zh) * 2018-07-10 2018-12-14 湖南华腾制药有限公司 一种（5-三氟甲基-吡啶-2-基）-乙酸盐的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2360155A1 (en) * 2008-10-22 2011-08-24 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyridin-4-one and 2-aminopyridine derivative both having bace1-inhibiting activity
WO2011154431A1 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6911868A (ru) 1968-08-31 1970-03-03
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19725802A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure
GB9900416D0 (en) * 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
CA2525764C (en) 2003-05-20 2012-07-17 Novartis Ag N-acyl nitrogen heterocycles as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
PE20060692A1 (es) 2004-09-21 2006-07-19 Lilly Co Eli Inhibidores bace
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
CN103936690B (zh) * 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
BRPI0808523A2 (pt) 2007-03-01 2014-08-19 Novartis Vaccines & Diagnostic Inibidores de pim cinase e métodos de seu uso
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
MX2009011498A (es) 2007-04-24 2009-11-10 Shionogi & Co Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico.
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
BRPI0907563A2 (pt) * 2008-02-18 2015-08-04 Hoffmann La Roche Derivados de 4,5-di-hidro-xazol-2-il amina
US20100197688A1 (en) 2008-05-29 2010-08-05 Nantermet Philippe G Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
KR20130018370A (ko) 2008-06-13 2013-02-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
TW201028381A (en) 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
WO2010063718A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 ETH Zürich Screening assay for metabolic disease therapeuticals
US9237972B2 (en) 2008-12-16 2016-01-19 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Liquid surfactant compositions that adhere to surfaces and solidify and swell in the presence of water and articles using the same
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
JP2012180281A (ja) * 2009-06-29 2012-09-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規オキサジアゾール誘導体
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20120238557A1 (en) 2009-11-13 2012-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Aminothiazine or aminooxazine derivative having amino linker
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
WO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
UA103272C2 (ru) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4h-оксазины как ингибиторы bace1 и/или bace2
EP2518059A4 (en) 2009-12-24 2013-05-29 Shionogi & Co 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE
PE20121640A1 (es) 2009-12-31 2012-12-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de bace
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
BR112012031337A2 (pt) 2010-06-09 2016-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de 5-amino-3,6-di-hidro-1h-pirazin-2-ona úteis como inibidores de beta-secretase (bace)
WO2012006953A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
CN103429589A (zh) 2011-01-12 2013-12-04 诺瓦提斯公司 噁嗪衍生物及其在治疗神经障碍中的用途
US20140128385A1 (en) 2011-01-13 2014-05-08 Novartis Ag Bace-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
CA2824220C (en) * 2011-01-13 2020-09-01 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9169260B2 (en) 2011-03-22 2015-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
AU2012322329A1 (en) 2011-10-13 2014-05-01 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2360155A1 (en) * 2008-10-22 2011-08-24 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyridin-4-one and 2-aminopyridine derivative both having bace1-inhibiting activity
WO2011154431A1 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)

Also Published As

Publication number Publication date
ME02409B (me) 2016-09-20
EA201391032A1 (ru) 2013-12-30
MX336966B (es) 2016-02-08
US20200048236A1 (en) 2020-02-13
US8637508B2 (en) 2014-01-28
SMT201600144B (it) 2016-07-01
MX2013008108A (es) 2013-10-30
MY162413A (en) 2017-06-15
NZ612990A (en) 2014-11-28
CA2824220C (en) 2020-09-01
MA34898B1 (fr) 2014-02-01
EP2663561B1 (en) 2016-03-16
CL2013001964A1 (es) 2013-11-29
WO2012095469A1 (en) 2012-07-19
CR20130339A (es) 2013-09-04
HRP20160647T1 (hr) 2016-07-01
US20150203481A1 (en) 2015-07-23
AP3807A (en) 2016-09-30
US20190062319A1 (en) 2019-02-28
GT201300179A (es) 2014-06-06
CN106117193B (zh) 2019-09-13
UY33865A (es) 2012-08-31
IL227294A (en) 2017-03-30
CN103403001A (zh) 2013-11-20
JP2014502626A (ja) 2014-02-03
US10301296B2 (en) 2019-05-28
US20140107118A1 (en) 2014-04-17
CY1117580T1 (el) 2017-04-26
AU2012206561B2 (en) 2015-12-17
ES2576182T3 (es) 2016-07-06
CA2824220A1 (en) 2012-07-19
CU20130101A7 (es) 2014-01-29
US8865712B2 (en) 2014-10-21
KR20130119970A (ko) 2013-11-01
AR084849A1 (es) 2013-06-26
SG191812A1 (en) 2013-08-30
DK2663561T3 (en) 2016-06-06
UA113051C2 (xx) 2016-12-12
US20170320864A1 (en) 2017-11-09
TW201309688A (zh) 2013-03-01
PT2663561E (pt) 2016-06-07
RS54782B1 (sr) 2016-10-31
AP2013006990A0 (en) 2013-07-31
ZA201304921B (en) 2016-01-27
PL2663561T3 (pl) 2016-10-31
CL2014002518A1 (es) 2014-12-05
US20120184539A1 (en) 2012-07-19
HUE029226T2 (en) 2017-02-28
HK1188453A1 (zh) 2014-05-02
EP2663561A1 (en) 2013-11-20
US10035794B2 (en) 2018-07-31
CN106117193A (zh) 2016-11-16
TN2013000285A1 (en) 2015-01-20
JO3146B1 (ar) 2017-09-20
KR101569260B1 (ko) 2015-11-13
US10683287B2 (en) 2020-06-16
CO6751293A2 (es) 2013-09-16
US9550758B2 (en) 2017-01-24
JP5715710B2 (ja) 2015-05-13
AU2012206561A1 (en) 2013-08-01
SI2663561T1 (sl) 2016-07-29
IL227294A0 (en) 2013-09-30
CN103403001B (zh) 2016-08-17
TWI531570B (zh) 2016-05-01
PE20141110A1 (es) 2014-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024059B1 (ru) Гетероциклические производные и их применение в лечении неврологических расстройств
JP2017503832A (ja) ジペプチジルペプチダーゼ１阻害剤としての（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
TW201107316A (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
CA2824097A1 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
EP2766358A1 (en) Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
AU2012206527A1 (en) BACE-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
TW201313706A (zh) 新穎□衍生物及其治療疾病之用途
JP7177773B2 (ja) β－セクレターゼ阻害剤としてのオキサジン誘導体および使用方法
WO2014074940A1 (en) Crystalline forms of (1s)-1-[5-({3-[(2-methylpyridin-3-yl)oxy]-5-(pyridin-2-ylsulfanyl)pyridin-2-yl}amino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]ethane-1,2-diol
NZ612990B2 (en) Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
RU2473542C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ Mcl-1 НА ОСНОВЕ 7-ЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛОВ
BR112013017987B1 (pt) Derivados heterocíclicos, e composições farmacêuticas para tratamento de distúrbios neurológicos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ