ES2576182T3

ES2576182T3 - Derivados de heterocíclicos novedosos y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos

Info

Publication number: ES2576182T3
Application number: ES12700390.3T
Authority: ES
Inventors: Sangamesh Badiger; Murali Chebrolu; Konstanze Hurth; Sébastien Jacquier; Rainer Martin Lueoend; Rainer Machauer; Heinrich Rueeger; Marina Tintelnot-Blomley; Siem Jacob Veenstra; Markus Voegtle
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2011-01-13
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2032-01-11
Also published as: ME02409B; EA201391032A1; MX336966B; US20200048236A1; US8637508B2; EA024059B1; SMT201600144B; MX2013008108A; MY162413A; NZ612990A; CA2824220C; MA34898B1; EP2663561B1; CL2013001964A1; WO2012095469A1; CR20130339A; HRP20160647T1; US20150203481A1; AP3807A; US20190062319A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X1 es CR1 o N; X3 es CR3 o N; X4 es CR4 o N; X5 es CR5; en donde uno y no más de uno de X1, X3 y X4 es N; R1 es hidrógeno; R2 es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromático G1, cuyo grupo G1 se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, amino-alquilo (C1-8), N-alquilo (C1-4)-aminoalquilo (C1-8), N,N-dialquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-8), aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alquenoxi (C2-8), alquinoxi (C2-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromático G2, cuyo grupo G2 se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, aminocarbonilo, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8); R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8)a, alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8); R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8), o R4 y R5, tomados en conjunto son -C(H)>=C(H)-C(H)>=C(H)- o un grupo alquileno (C1-8), en el que 1 o 2 miembros de anillo de -CH2- del grupo alquileno (C1-8) se reemplazan opcionalmente con miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -N(H)-, N[alquilo (C1-8)]-, -O-,-S-, -S(>=O)- o -S(>=O)2-; R6 es alquilo (C1-8)), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), mercapto-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), amino-alquilo (C1-8); N-alquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-8), N,N-dialquilo (C1-4)>=aminoalquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8); R5 y R6, tomados en conjunto, son un grupo alquileno (C1-4), en el cual 1 miembrodel anillo -CH2- del grupo alquileno (C1-4) se reemplaza opcionalmente con un miembro de heteroanillo independientemente seleccionado del grupo, que consiste de N(H)-, -N[alquilo (C1-4)]-, -O-, -S-, -(>=O)- o -S(>=O)2-; E1 es -C(R7)(R8)- en donde cada uno de R7 y R8 es hidrógeno; E2 es -C(R11)(R12)-; cualquiera cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o R11 y R12, tomados en conjunto, son oxo o -CR15R16-CR17R18- en donde R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro.

Description

DESCRIPCION

Derivados de heterociclicos novedosos y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos Campo de la invencion

La invencion se relaciona con derivados heterociclicos novedosos y sales farmaceuticamente aceptables de los 5 mismos, composiciones farmaceuticas de los mismos, combinaciones farmaceuticas de los mismos, y su uso como medicamentos, particularmente para el tratamiento de neurodegeneracion a traves de inhibicion de BACE- 1 o diabetes a traves de BACE- 2.

Antecedentes de la invencion

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo devastador. Sus formas esporadicas afectan a una 10 poblacion de edad avanzada (aumento sostenido en la incidencia en >75 anos de edad), ademas, existen varias formas familiares con un inicio de la enfermedad en la cuarta o quinta decada de vida. Patologicamente, se caracteriza por la presencia de placas seniles extracelulares, y ovillos neurofibrilares intracelulares en el cerebro del paciente. El constituyente nucleo de las placas seniles son pequenos peptidos amiloides 4 kDa. Son generados por el procesamiento proteolltico de una protelna de transmembrana grande, protelna precursora amiloide (APP). La 15 escision de la APP por la beta- secretasa (BACE-1) libera el fragmento APP- beta soluble, mientras que el terminal C largo de 99 aminoacidos permanece unido a la membrana. Este fragmento de terminal C posteriormente se procesa proteollticamente mediante gamma- secretasa (un complejo multienzimatico de membrana) para generar peptidos amiloides de diversa longitud, principalmente de 40 y 42 aminoacidos de longitud (Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356).

20 Si, bajo condiciones patologicas, la generacion de estos peptidos se produce a un Indice aumentado, o si su eliminacion del cerebro se altera, el aumento de las concentraciones cerebrales de peptidos amiloides conduce a la formacion de oligomeros, fibrillas y, finalmente, las placas (Farris W, et al (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241- 251). Se ha mostrado, que el deposito de peptidos amiloides y las placas en el cerebro es el primer evento mensurable en la patogenesis de la enfermedad de Alzheimer, y que es el desencadenante de la perdida de sinapsis, contactos 25 sinapticos, y neuronas (Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging, 30 (12): 1902-1909). La atrofia cerebral provocada por la perdida masiva de neuronas es seguida por deterioros en la cognicion, memoria, orientacion y la capacidad para realizar tareas de la vida diaria, es decir, demencia cllnicamente manifiesta (Okello A, et al (2009) Neurology, 73 (10):754 -760).

La BACE- 1, tambien conocida como Asp2 o Memapsina 2, es una proteasa aspartica de transmembrana altamente 30 expresada en las neuronas. Se colocaliza con su sustrato PPA en el aparato de Golgi y compartimentos endoclticos (Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin. Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182). Los estudios de modificacion en ratones han demostrado la ausencia de formacion de peptidos amiloides, mientras que los animales esten sanos y fertiles (Ohno M, et al (2007) Neurobiol. Dis.; 26 (1):134-145). La ablacion genetica de BACE-1 en ratones que sobreexpresan APP ha demostrado la ausencia de formacion de placas y la reversion de deficits cognitivos (Ohno M 35 et al (2004) Neuron; 41 (1):27-33). Los niveles de BACE-1 son elevados en los cerebros de pacientes esporadicos con Enfermedad de Alzheimer (Hampel H, 10 Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1 ):8-12).

Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibicion de BACE-1 puede ser una estrategia terapeutica favorable para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La enzima de escision de la protelna precursora de beta amiloide 2 (BACE-2) es una proteasa aspartica de 40 transmembrana que se expresa altamente en celulas p pancreaticas y otros tejidos perifericos (Brian D. Bennett, Safura Babu- Khan, Richard Loeloff, Jean- Claude Louis, Eileen Curran, Martin Citron y Robert Vassar (2000) JJ. Biol. Chem. 275 (27) 20647-20651). La BACE-2 se relaciona estrechamente con BaCe-1 o beta secretasa. Sin embargo, a pesar de las similitudes estructurales y de secuencia, la especificidad de sustrato de BACE-1 y BACE-2 parecen ser diferentes. Mientras que el peptido Ap o p-amiloide es el principal sustrato de BACE-1, BACE-2 no 45 genera una u otra forma de Ap (Vassar, R. Bennett, B.D, Babu-Khan, S. Kahn, S., Mendiaz, EA, Denis, P., Teplow, DB, Ross, S., Amarante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S. Fuller, J., Edenson, S., Lile, J. , Jarosinski, MA, Biere, AL, Curran, E., Burgess, T., Luis, JC, Collins, F., Treanor, J., Rogers, G. y M. Citron, (1999) Science 286, 735-741).

El documento EP 2 360 155 A1 describe derivados de 2-aminopirimidin-4-ona y 2-aminopiridina que tienen actividad inhibidora BRACE-1.

50 Resumen de la invencion

La presente invencion se relaciona con derivados de heterociclico novedosos que tienen actividad inhibidora BACE, con su preparacion, con su uno medico y con los medicamentos que los comprenden.

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Mas particularmente, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

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en la que X1 es CR1 o N; X3 es CR3 o N; X4 es CR4 o N; X5 es CR5;

en donde uno y no mas de uno de X1, X3 y X4 es N;

R1 es hidrogeno;

R2 es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromatico G1, cuyo grupo G1 se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, amino-alquilo (C1-8), N-alquilo (C1-4)amino-alquilo (C1-8), N,N-dialquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-8), aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1.8), halogeno-alquilo (C1.8), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-8), halogeno-alcoxi (C1.8), alquiltio (C1.8), halogeno- alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1.8), cicloalquilo (C3-8)-alcoxi (C1.8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1.8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1.8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1.8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1.8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alquenoxi (C2-8), alquinoxi (C2-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromatico G2, cuyo grupo G2 se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, aminocarbonilo, halogeno, alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halogeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halogeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (c1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (c1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8);

R3 es hidrogeno;

R4 es hidrogeno, ciano, Halogeno, alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1.8), alcoxi (C1.8), halogeno-alcoxi (C1.8), alquiltio (C1-8), halogeno-alquiltio (C1.8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1.8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1.8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1.8),

alquiltio (C1_8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2. 8);

R5 es hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halogeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halogeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8),

alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1.8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1.8), alquenilo (C2-8), para alquinilo

(C2-8);

o

R4 y R5, tomados en conjunto, son -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- o un grupo alquileno (C1-8), en el que 1 o 2 miembros de anillo de -CH2- del grupo alquileno (C1-8) 1 o se reemplazan opcionalmente con miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo, que consiste de -N(H)-, -N[alquilo (C1.8)]-, -O-, - S-, -S(=O)- o -S(=O)2-;

R6 es alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1-8), hidroxi-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), morcapto-alquilo (C1-8), - alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), amino-alquilo (C1-8), N-alquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-8), N,N-dialquilo (C1-4)-amino- alquilo (C1-4), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);

o

Ei es -C(R7)(R8)- en donde cada uno de R7 y Rs es hidrogeno;

5 E2 es -C(Rh)(R12)-; cualquiera

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8); o

R11 y R12, tomados en conjunto, son oxo o -CR15R1a-CR17R18-

10 en donde R15, R1a, R17 y R18 se seleccionan independientemente de hidrogeno y fluoro.

Definiciones

Halogeno denota fluorina, clorina, bromine o iodine.

Un grupo halogenado o unidad estructural, tal como halogeno alquilo, puede ser mono-, di-, tri-, poli- o perhalogenado.

15 Un grupo, anillo o unidad estructural arilo es un grupo, anillo o unidad estructural naftilo o fenilo.

Un grupo, anillo o unidad estructural heteroarilo es una estructura monoclclica aromatica de 5 o a miembros, en cuya estructura 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo son miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo, que consiste de un miembro de anillo nitrogeno, un miembro de anillo oxlgeno y un miembro de anillo azufre, tal como furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 20 pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo; o una estructura biclclica aromatica de 9 o 10 miembros, en cuya estructura 1, 2, 3, 4 o 5 miembros de anillo son miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo, que consiste de un miembro de anillo nitrogeno, un miembro de anillo oxlgeno y un miembro de anillo azufre. Los anillos fusionados que completan los grupos biclclicos pueden contener solo atomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o no saturados. Los grupos heteroarilo que son biclclicos incluyen por lo menos un anillo 25 completamente aromatico pero el otro anillo fusionado puede ser aromatico o no- aromatico. Ejemplos de grupos heteroarilo biclclicos incluyen, benzofuranilo, benzotiofenilo, imidazopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, pirazolopiridinilo, quinolinilo, pirrolopirazinilo (en particular pirrolo[2,3-b]pirazinilo) y pirrolopiridinilo (en particular pirrolo[3,2-b]piridinilo). El radical heteroarilo se puede unir a traves de un atomo de carbono o heteroatomo.

Un grupo, anillo o unidad estructural heterociclilo no aromatico es una estructura clclica de 4, 5, a o 7 miembros no 30 aromatica, en cuya estructura 1, 2 o 3 miembros de anillo son miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo, que consiste de un miembro de anillo nitrogeno, un miembro de anillo oxlgeno y un miembro de anillo azufre, tal como azetidinilo, oxetanilo, pirrolinilo, pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o perhidroazepinilo.

Cualquier grupo o unidad estructural que contiene carbono no clclico con mas de 1 atomo de carbono es de cadena 35 lineal o ramificada.

Los terminos “alcoxilo”, “alquenoxilo” y “alquinoxilo” respectivamente denotan grupos alquilo, alquenilo y alquinilo cuando se unen por oxlgeno.

Un “grupo NN-dialquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-8)” puede contener dos unidades estructurales (C1-4) identicas o dos diferentes.

40 Description detallada de la invention

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I) como se definio aqul anteriormente y composiciones farmaceuticas de los mismos que pueden ser utiles en el tratamiento o prevention de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por inhibition de BACE.

Por cuenta de uno o mas atomos de carbono asimetricos, que pueden estar presentes en un compuesto de la 45 formula I, un compuesto correspondiente de la formula I puede existir en forma activa opticamente pura o en la forma

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de una mezcla de isomeros opticos, por ejemplo en forma de una mezcla racemica. Todos dichos isomeros opticos puros y todas sus mezclas, que incluyen las mezclas racemicas, son parte de la presente invencion.

Por lo tanto, en una realizacion, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula

imagen2

en la que

Ei. E2, R2, Ra, Xi, X3, X4 y X5 son como se definio aqul anteriormente en relacion con la formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Por lo tanto, en una realizacion la invencion se relaciona con un compuesto de la formula

imagen3

en la que

Ei, E2, R2, Ra, Xi, X3, X4 y X5 son como se definio aqul anteriormente en relacion con la formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En una realizacion, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisomero aislado en donde el compuesto tiene un estereocentro y el estereoisomero esta en la configuracion R.

En una realizacion, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisomero aislado en donde el compuesto tiene un estereocentro y el estereoisomero esta en la configuracion S.

En una realizacion, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisomero aislado en donde el compuesto tiene dos estereocentros y el estereoisomero esta en la configuracion R R.

En una realizacion, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisomero aislado en donde el compuesto tiene dos estereocentros y el estereoisomero esta en la configuracion R S.

En una realizacion, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisomero aislado en donde el compuesto tiene dos estereocentros y el estereoisomero esta en la configuracion S R.

En una realizacion, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisomero aislado en donde el compuesto tiene dos estereocentros y el estereoisomero esta en la configuracion S S.

En una realizacion, se proporciona un compuesto de los Ejemplos, en donde el compuesto tiene uno o dos estereocentros, como una mezcla racemica.

Como se utiliza aqul, el termino “isomeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular pero difieren en disposicion y configuracion de los atomos. Tambien como se utiliza aqul, el termino “isomero optico” o “estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente se puede fijar en un centro quiral de un atomo de carbono. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. Los “Enantiomeros” son un par de estereoisomeros que no son imagenes especulares entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla “racemica”. El

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termino se utiliza para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado. Los “Diastereoisomeros” son estereoisomeros que tienen por lo menos dos atomos asimetricos, pero los cuales no son imagenes especulares entre si. La estereoqulmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn- Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqulmica en cada carbono quiral se puede especificar por cualquiera R o S. Los compuestos resueltos cuya configuration absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la direction (dextro- o levorotatoria) que rotan el plano de luz polarizada en la longitud de onda de la llnea D del sodio. Ciertos de los compuestos descritos aqul contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiomeros, diastereomeros, y otras formas estereoisomericas que se pueden definir, en terminos de estereoqulmica absoluta, como (R)- o (S)- . La presente invention incluye todos estos isomeros, que incluyen posibles mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas de intermedios. Los isomeros (R)- y (S)- opticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede tener configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans.

Un compuesto de la formula I puede existir en forma tautomerica. Todos estos tautomeros son parte de la presente invencion.

Un compuesto de la formula I puede existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, un compuesto basico en forma de sal de adicion de acido o un compuesto acido en forma de una sal con una base. Todos dichos compuestos libres y sales son parte de la presente invencion.

En una realization, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula I, la, Ib, Ic, Id o le en forma libre. En otra realizacion, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula I, la, Ib, Ic, Id o Ie como se define aqul, en forma de sal. En otra realizacion, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula I, Ia, Ib, Ic, Id o Ie como se define aqul, en forma de sal de adicion de acido. En una realizacion adicional, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula I, Ia, Ib, Ic, Id o Ie como se define aqul, en forma de sal farmaceuticamente aceptable. En todavla una realizacion adicional, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula I, Ia, Ib, Ic, Id o Ie como se define aqul, en forma de sal de clorhidrato. En todavla una realizacion adicional, la invencion se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma libre. En todavla una realizacion adicional, la invencion se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal. En todavla una realizacion adicional, la invencion se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal de adicion de acido. En todavla una realizacion adicional, la invencion se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal farmaceuticamente aceptable. En todavla una realizacion adicional, la invencion se relaciona con uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal de clorhidrato.

Como se utilizan aqul, los terminos “sal” o “sales” se refieren a una sal de adicion de acido o sal de adicion de base de un compuesto de la invencion. “Sales” incluyen en particular “sales farmaceuticamente aceptables”. El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a las sales que retienen la eficacia biologica y propiedades de los compuestos de esta invencion, y que por lo general no son biologicamente o de otra forma indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales de acido y/o sales de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los estos.

Las sales de adicion farmaceuticamente aceptables se pueden formar con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato /carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato , gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, laurilsulfato lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/ fosfato de hidrogeno/ dihidrogenfosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Los acidos inorganicos de los que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico y acido fosforico. Los acidos organicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico y acido sulfosalicllico. Las sales de bases farmaceuticamente aceptables se pueden formar con bases organicas e inorganicas. Las bases inorganicas de las cuales se pueden derivas las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, zinc, hierro, plata, y cobre, sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases organicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas clclicas y resinas de intercambio ionico basicas. Ciertas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una unidad estructural basica o acida, por metodos qulmicos convencionales. Por lo general, estas sales se pueden preparar al hacer reaccionar formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como, hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, K o similares), o al hacer 5 reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Dichas reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. En general, el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo es deseable, donde sea posible. Listas de sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of 10 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Cuando un grupo basico y un grupo acido estan presentes en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas de ion bipolar.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion, que incluyen sus sales, tambien se pueden obtener en la 15 forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalizacion. Los compuestos de la presente invencion pueden inherentemente o por diseno formar solvatos con solventes farmaceuticamente aceptables (que incluyen agua); por lo tanto, se pretende que la invencion abarque formas solvatadas y no solvatadas. El termino “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (que incluye sales farmaceuticamente aceptables del mismo) con una o mas moleculas solventes. Dichas moleculas solventes son 20 aquellas comunmente utilizadas en la tecnica farmaceutica, que son conocidas por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El termino “hidrato” se refiere al complejo donde la molecula solvente es agua.

Los compuestos de la presente invencion, que incluyen sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseno formar polimorfos. Todos los polimorfos son parte de la presente invencion.

La presente invencion incluye todos los compuestos isotopo-marcados farmaceuticamente aceptables de la formula 25 I, en donde uno o mas de un atomo es/son sustituidos por uno o mas de un atomo con el mismo numero atomico, pero una masa atomica diferente, el atomo usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de dichos isotopos

1 111314 36 J 18 1 7n

son aquellos de carbono, tales como C, C o C, cloro, tal como Cl, fluor, tal como F, bromo, tal como Br, hidrogeno, tal como 2H o 3H, yodo, tal como 123I, 124I, 125I o 131I, nitrogeno, tal como 13N o 15N, oxlgeno, tal como 15O, 17O o 18O, fosforo, tal como 32P, o azufre, tal como 35S. Un compuesto isotopo marcado de la formula I se puede 30 preparar por un procedimiento analogo a aquel descrito en los ejemplos o mediante una tecnica convencional conocida por aquellos expertos en la tecnica utilizando un reactivo isotopicamente marcado apropiado o material de partida. La incorporation de un isotopo mas pesado, como el 2H (deuterio o D), puede proporcionar mayor estabilidad metabolica a un compuesto de la formula I, que puede dar lugar a, por ejemplo, un aumento en la vida media in vivo del compuesto o en requerimientos de dosificacion reducida. Ciertos compuestos isotopo- marcados 35 de la formula I, por ejemplo aquellos que incorporan un isotopo radiactivo, como 3H o 14C, se pueden utilizar en estudios de distribucion de farmacos o sustratos en tejidos. Los compuestos de la formula I con un isotopo emisor de positrones, tales como C, F, N o O, pueden ser utiles en estudios de tomografla de emision de positrones (PET) o tomografla computarizada por emision de foton unico (SPECT), por ejemplo, para examinar ocupaciones del sustrato-receptor.

40 Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en donde el solvente de cristalizacion se puede sustituir isotopicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Los compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de la formula I, Ia, Ib, Ic, Id, o Ie que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar co- cristales con formadores de co- cristales apropiados. Estos co- cristales se pueden preparar a partir de los 45 compuestos de la Formula I, Ia, Ib, Ic, Id, o Ie, mediante procedimientos de formation de co- cristales conocidos. Dichos procedimientos incluyen trituration, calentamiento, cosublimacion, cofundicion, o poner en contacto en solution los compuestos de la formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, o Ie, con el formador de co- cristales bajo condiciones de cristalizacion y aislamiento de co- cristales formados de esta manera. Los formadores de co- cristales adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto la invencion proporciona adicionalmente 50 co- cristales que comprenden un compuesto de la formula I, Ia, Ib, Ic, Id, o Ie.

En ciertas realizaciones, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula I, Ia, Ib, Ic, Id o Ie, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

(3) X1 es N; X3 es CR3; X4 es CR4; y X5 es CR5.

(4) X1 es CR1; X3 es N; X4 es CR4; y X5 es CR5.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

(5) Xi es CRi; X3 es CR3; X4 es N; y X5 es CR5.

(6) Xi es CRi; X3 es CR3; X4 es CR4; y X5 es N.

(16) R2 es un grupo arilo o heteroarilo Gi, cuyo grupo Gi se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilo (C1-6)- amino-alquilo (Ci-6), dialquilo (Ci-4)-amino-alquilo (C1-6), aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-6), halogeno-alquilo (C1-6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-6), halogeno-alcoxi (Ci-6), alquiltio (Ci-6), halogeno-alquiltio (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquiltio (C1-6), alquiltio (C1-6)-alquilo (C1-6), alquiltio (C1-6)-alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6)-alquiltio (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquenoxi (C2-6), alquinoxi (C2-6) y un grupo cicloalquilo (C3-6), arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromatico G2, cuyo grupo G2 se sustituye opcionalmente por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, aminocarbonilo, halogeno, alquilo (Ci-6), halogeno-alquilo (Ci-6), hidroxi, alcoxi (Ci-6), halogeno- alcoxi (Ci-6), alquiltio (Ci-6), halogeno-alquiltio (Ci-6), alcoxi (Ci-6)-alquilo (Ci-6), alcoxi (Ci-6)-alcoxi (Ci-6), alcoxi (C1-6)- alquiltio (Ci-6), alquiltio (Ci-6)-alquilo (Ci-6), alquiltio (Ci-6)-alcoxi (Ci-6), alquiltio (Ci-6)-alquiltio (Ci-6), alquenilo (C2-6) y alquinilo (C2-6).

(17) R2 es un grupo heteroarilo, que se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilo (C1.6)-amino-alquilo (C1-6), dialquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-6), aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-6), halogeno-alquilo (C1-6), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-6), halogeno-alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), halogeno-alquiltio (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquiltio (C1-6), alquiltio (C1-6)-alquilo (C1-6), alquiltio (Ci-6)-alcoxi (Ci-6), alquiltio (Ci-6)-alquiltio (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquenoxi (C2-6), alquinoxi (C2-6).

(18) R2 es un grupo heteroarilo biclclico de 9 o 10 miembros, que se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, amino-alquilo (Ci-6), alquilo (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), dialquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-6), aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-6), halogeno-alquilo (C1-6), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-6), halogeno-alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), halogeno- alquiltio (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquiltio (C1-6), alquiltio (C1-6)-alquilo (C1-6), alquiltio (C1-6)-alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6)-alquiltio (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquenoxi (C2-6), alquinoxi (C2-6).

(19) R2 es un grupo heteroarilo biclclico de 9 o 10 miembros, que se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), alcoxi (Ci-4)-alquilo (C1-4) y halogeno-alcoxi (C1-4).

(20) R2 es un grupo heteroarilo biclclico de 9 miembros en cuya estructura 1, 2 o 3 miembros de anillo son miembros de anillo nitrogeno, que se sustituyen opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilo (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), dialquilo (C1-4)- amino-alquilo (Ci-6), aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (Ci-6), halogeno-alquilo (Ci-6), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-6), halogeno-alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), halogeno-alquiltio (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3- 6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquiltio (C1-6), alquiltio (C1-6)-alquilo (C1-6), alquiltio (C1-6)-alcoxi (Ci-6), alquiltio (Ci-6)-alquiltio (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alquenoxi (C2-6), alquinoxi (C2-6).

(21) R2 es un grupo heteroarilo biclclico de 9 miembros en cuya estructura 1, 2 o 3 miembros de anillo son miembros de anillo nitrogeno, que se sustituyen opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) y halogeno-alcoxi (C1-4).

(22) R2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros en cuya estructura 1, 2, 3, o 4 miembros del anillo son miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un miembro de anillo nitrogeno, un miembro de anillo oxlgeno y un miembro de anillo azufre, cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)- alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4)- tioalquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquenoxi (C2-4), y alquinoxi (C2-4).

(23) R2 es un grupo heteroarilo de 6 miembros en cuya estructura 1, 2, 3, o 4 miembros del anillo son miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un miembro de anillo nitrogeno, un miembro de anillo oxlgeno y un miembro de anillo azufre, cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1-4),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1-4), alcoxi (Ci-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)- alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4)- tioalquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquenoxi (C2-4), y alquinoxi (C2-4),

(24) R2 es un grupo heteroarilo de 6 miembros en cuya estructura 1, 2, 3, o 4 miembros del anillo son miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un miembro de anillo nitrogeno, un miembro de anillo oxlgeno y un miembro de anillo azufre, cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno- alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) y halogeno-alcoxi (C1-4).

(25) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4)-tioalquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquenoxi (C2-4), y alquinoxi (C2-4).

(26) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno- alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) y halogeno-alcoxi (C1-4).

(27) R2 es un grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo que se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4)-tioalquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquenoxi (C2-4), y alquinoxi (C2-4).

(28) R2 es un grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo que se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno- alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) y halogeno-alcoxi (C1-4).

(29) R2 es un grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo que se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi y triflurometoxi.

(30) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes se localiza en la posicion para del grupo piridilo o pirazinilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), halogeno- alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4), halogeno-alquiltio (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4)-tioalquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquenoxi (C2-4), y alquinoxi (C2-4).

(31) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes se localiza en la posicion para del grupo piridilo o pirazinilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) y halogeno-alcoxi (C1-4).

(32) R2 es un grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo que se sustituye por 1, 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes se localiza en la posicion para del grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) y halogeno-alcoxi (C1-4).

(33) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye por 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes se localiza en la posicion para y uno de los sustituyentes se localiza en la posicion orto del grupo piridilo o pirazinilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4)-tioalquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquenoxi (C2-4), y alquinoxi (C2-4).

(34) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye por 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes

se localiza en la posicion para y uno de los sustituyentes se localiza en la posicion orto del grupo piridilo o pirazinilo

relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) y halogeno-alcoxi

5 (C1-4),

(35) R2 es un grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo que se sustituye por 2 sustituyentes y en donde uno de los

sustituyentes se localiza en la posicion para y uno de los sustituyentes se localiza en la posicion orto del grupo

piridin-2-ilo o pirazin- 2-ilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan

independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4),

10 hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) y halogeno-alcoxi (C1-4).

(36) R2 es un grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo que se sustituye por 2 sustituyentes y en donde uno de los

independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo,

15 difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi y triflurometoxi.

(40) R4 es hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4), alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4)-tioalquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), o alquinilo (C2-4).

20 (41) R4 es hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), o halogeno-alcoxi (C1-4).

(42) R4 es hidrogeno o halogeno.

(43) R4 es hidrogeno.

(44) R4 es fluoro.

(45) R5 es hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1-4), 25 tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), alquiltio (C1-4)-tioalquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), o alquinilo (C2-4).

(46) R5 es hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1.4), alcoxi (C1.4), o halogeno-alcoxi (C1-4).

(47) R5 es hidrogeno o halogeno.

30 (48) R5 es hidrogeno, o fluoro.

(49) R5 es halogeno.

(50) R5 es fluoro;

(51) R5 es hidrogeno.

(52) R6 es hidrogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), mercapto- 35 alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), alquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-4), dialquilo (C1-4)-

amino-alquilo (C1.4), alquenilo (C2-4), o alquinilo (C2-4).

(53) R6 es alquilo (C1.4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1.4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1.4), mercapto-alquilo (C1. 4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1.4), amino-alquilo (C1.4), alquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1.4), dialquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), o alquinilo (C2-4).

40 (54) R6 es alquilo (C1.3) o halogeno-alquilo (C1.3).

(55) R6 es alquilo (C1-3) o fluoro-alquilo (C1-3).

(56) R6 es metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo.

(67) cualquiera

5

10

15

20

25

30

35

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

R11 y R12, tomados en conjunto, son oxo o -CH2-CH2-;

(68) cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-8) y halogeno-alquilo (C1-8);

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, alquilo (C1-8) y halogeno-alquilo (C1-8);

(69) cualquiera

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-3) y halogeno-alquilo (C1-3);

o

R11 y R12, tomados en conjunto, son oxo o -CR15R16-CR17R18-

en donde R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente de hidrogeno y fluoro;

(70) cualquiera

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, alquilo (C1-3) y halogeno-alquilo (C1.3);

o

R11 y R12, tomados en conjunto, son oxo;

(71) cualquiera

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, metilo y etilo; o

R11 y R12, tomados en conjunto, son oxo;

(72) cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, alquilo (C1-3) y halogeno-alquilo (C1-3);

(73) R11 es alquilo (C1-8), y R12 es halogeno-alquilo (C1-8);

(74) R11 es alquilo (C1-3), y R12 es halogeno-alquilo (C1-3);

(75) cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, alquilo (C1-3) y fluoro-alquilo (C1-3);

(76) cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;

(77) R11 y R12 es hidrogeno;

(78) R11 y R12, tomados en conjunto, son oxo;

El experto en la tecnica entenderla que las realizaciones (3) a (78) se pueden utilizar de forma independiente, colectiva o en cualquier combinacion o sub-combinacion para el llmite del alcance de la invencion como se describio anteriormente en relacion con compuestos de la formula I, la, Ib, Ic, Id o le.

En otra realizacion, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula Ic

imagen4

en la que Xi es CH o N;

5 X3 es CH o N;

X4 es R4 o N;

en donde uno y no mas de uno de Xi, X3 y X4 es N;

R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-4), 10 halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1.4), tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1.4), alcoxi (Ci-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (Ci-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (Ci-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (Ci-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (Ci-4)-alcoxi (C1.4), tioalquilo (Ci-4)-tioalquilo (C1.4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquenoxi (C2-4), y alquinoxi (C2-4);

R4 y R5 son independientemente hidrogeno, o halogeno;

15 R6 es alquilo (C1-3) o fluoro-alquilo (C1-3); y

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, alquilo (C1-3) y fluoro-alquilo (C1.3);

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En una realizacion adicional, la invencion se relaciona con un compuesto de la formula

20

imagen5

en la que Xi es CH o N;

X3 es CH o N;

X4 es CR4 o N;

25 en donde uno y no mas de uno de Xi, X3 y X4 es N;

R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye por 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes se localiza en la posicion para y uno de los sustituyentes se localiza en la posicion orto del grupo piridilo o pirazinilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo, que

5

10

15

20

25

30

consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) y halogeno-alcoxi

(C1-4);

R4 y R5 son independientemente hidrogeno, o halogeno;

R6 es metilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; y

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

imagen6

en la que

R2 es un grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo que se sustituye por 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes se localiza en la posicion para y uno de los sustituyentes se localiza en la posicion orto del grupo piridin-2-ilo o pirazin- 2-ilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi y triflurometoxi;

R5 es hidrogeno o fluoro;

R6 es metilo, fluorometilo o difluorometilo; y

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En otra realizacion, la invencion se relaciona con un compuesto de la invencion que se selecciona de:

Acido 5-Bromo- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4] -oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Cloro- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2- il] - amida;

Acido 5-Bromo- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2- il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin- 2-il] - amida;

Acido 4,6-Dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Tiocarbamoil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2- il] - amida;

5

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40

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 4,6-Dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina -2- carboxllico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Cloro- piridina-2- carboxllico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2- il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Bromo- piridina-2- carboxllico [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-6-cloro-piridin-3- il] - amida;

Acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Cloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Bromo-3-cloro- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-

[1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-metoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

[1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 5-Difluorometoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Cloro-5-difluorometoxi- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3,5-Dicloro- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)- 5- fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 5-Fluorometoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 5-Metil-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5- fluoro- piridin-2-il] amida;

5

10

15

20

25

30

35

Acido 3-Cloro-5-difluorometoxi- piridina-2- carboxllico [4-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-(5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5- fluoro- piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5- fluoro- piridin-2-il] - amida;

Acido 3,5- dimetil-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il)-5- fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-

[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2-metoxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico [6-((5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-amino-5-trifluorometil-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 4-Cloro-1-difluorometil-1H-pirazol -3- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 6-Cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida; y

Acido 6-Cloro-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Acido 5-Bromo- piridina-2- carboxllico [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4] -oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

5

10

15

20

25

30

35

40

Acido 5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((3S,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-((3S,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Cloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6- trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Bromo-3-cloro- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R, 6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-metoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3S,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 5-Difluorometoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

5

10

15

20

25

30

35

40

Acido 5-Fluorometoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-

[1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 5-Metil-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Cloro-5-trifluorometil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-

[1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [4-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-difluorometoxi- piridina-2- carboxllico [4-((3S,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5- fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((S)-5-amino-3-difiuorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5- fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5- fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 3,5- dimetil-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2-metoxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-

trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-amino-5-trifluorometil-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-

[1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-

trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 4-Cloro-1-difluorometil-1H-pirazol -3- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 6-Cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-

trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida; y

Acido 6-Cloro-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En un aspecto adicional, la invencion se relaciona con un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula I, en forma libre o en forma de sal, que comprende

a) la reaccion de un compuesto de la formula

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en forma libre o en forma de sal, en la que Xi, X3, X4, X5, Ra, E1 y E2 son como se define para la formula I y PG es un grupo protector, con un compuesto de la formula

imagen8

5 en la que R2 es como se define para la formula I y L es un grupo saliente, por ejemplo un grupo hidroxi, en forma libre o en forma de sal,

b) la reacciOn de un compuesto de la formula

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en forma libre o en forma de sal, en la que Xi, X3, X4, X5, Ra, Ei y E2 son como se define para la formula I, Hal es 10 halogeno, por ejemplo bromo, y PG es un grupo protector, con un compuesto de la formula

imagen10

en la que R2 es como se define para la formula I, en forma libre o en forma de sal,

c) la reaccion de un compuesto de la formula

imagen11

15 en la que X1, X3, X4, X5, R2, Ra, E1 y E2 son como se define para la formula I, en forma libre o en forma de sal, con amoniaco,

d) la reduccion, oxidacion u otra funcionalizacion opcional del compuesto resultante,

e) la escision de cualquier grupo protector opcionalmente presente y

f) la recuperacion del compuesto obtenible de esta manera de la formula I en forma libre o en forma de sal.

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Las reacciones se pueden efectuar de acuerdo con metodos convencionales, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.

El trabajo final de las mezclas de reaccion y la purificacion de los compuestos obtenibles de esta manera se pueden llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.

Las sales se pueden preparar a partir de compuestos libres de forma conocida, y viceversa.

En mas detalle, la reaccion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) como se describe en la etapa a) se puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo 1-hidroxi- 7-azabenzotriazol, un agente de activacion adecuado, por ejemplo cloruro de 4-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, una base adecuada, por ejemplo diisopropiletilamina, un solvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, y a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0 a 50°C , mas adecuadamente 0 a 25°C.

En mas detalle, la reaccion de un compuesto de la formula (IIa) con un compuesto de la formula (IIIa) como se describe en la etapa b) se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, tris (dibencilideno- acetona)di- paladio, un ligando adecuado, por ejemplo Xanthphos, una base adecuada, por ejemplo carbonato de cesio, un solvente adecuado, por ejemplo, 1,4- dioxano, y a una temperatura adecuada, por ejemplo 10 a 100°C, mas adecuadamente 30 a 85°C.

En mas detalle, la reaccion de un compuesto de la formula (IV) con amoniaco como se describe en la etapa c) se puede llevar a cabo en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, metanol, y a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0 a 50°C, mas adecuadamente 0 a 30°C.

Los compuestos de la formula I tambien se pueden preparar mediante procesos adicionales, cuyos procesos son aspectos adicionales de la invencion, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.

Los materiales de partida de las formulas II, IIa, III, IIIa y IV son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales a partir de compuestos conocidos, se pueden preparar a partir de compuestos conocidos tal como se describe en los Ejemplos o se pueden preparar utilizando procedimientos analogos a aquellos descritos en los Ejemplos.

Los compuestos de la formula I, en forma libre, forma de sal, o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, en adelante a menudo denominados como “agentes de la invencion”, exhiben propiedades farmacologicas valiosas, cuando se prueban in vitro o in vivo, y por lo tanto pueden ser utiles en medicamentos, en terapia o para uso como productos qulmicos de investigacion, por ejemplo, como compuestos herramienta.

Por ejemplo, los agentes de la invencion son inhibidores de BACE-1 y BACE-2 y se pueden utilizar para el tratamiento o prevencion de una afeccion, enfermedad o trastorno que involucra el procesamiento por dichas enzimas, especialmente la generacion de beta- amiloide y la posterior agregacion en oligomeros y fibrillas, y la perdida de la masa y/o funcion de celulas p.

Las propiedades de inhibicion de un agente de la invencion hacia las proteasas se pueden evaluar en pruebas como se describe mas adelante.

Prueba 1: Inhibicion de BACE-1 humana

La BACE-1 recombinante (dominio extracelular, expresado en baculovirus y purificado utilizando metodos estandar) en concentraciones de 0.1 a 10 nM se incuba con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en 10 a 100 mM regulador de acetato, pH 4.5, que contiene CHAPS al 0.1%. El sustrato peptldico desactivado con fluorescencia sintetico, derivado de la secuencia de APP y que contiene un par adecuado de fluoroforo- desactivador, se agrega a una concentracion final de 1 a 5 pm, y el aumento en fluorescencia se registra en una longitud de onda de excitacion/emision adecuada en un espectrofluorlmetro durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibicion de actividad de BACE-1 en funcion de la concentracion del compuesto de prueba.

Prueba 2: Inhibicion de BACE-2 humana

La BACE-2 recombinante (dominio extracelular, expresado en baculovirus y purificado utilizando metodos estandar) a concentraciones de 0.1 a 10 nM se incuba con el compuesto de prueba a varias concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en regulador de acetato 100 mM, pH 4.5, que contiene CHAPS al 0.1 %. El sustrato peptldico desactivado con fluorescencia sintetico, derivado de la secuencia de APP y que contiene un adecuado par de fluoroforo- desactivador, se agrega a una concentracion final de 1 a 5 pM, y el aumento en fluorescencia se registra a una longitud de onda de excitacion/emision adecuada en un espectrofluorlmetro de microplacas durante 5 a 30

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minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibicion de actividad de BACE-2 en funcion de la concentracion del compuesto de prueba.

Prueba 3: Inhibicion de catepsina D humana

La catepsina D recombinante (expresada como procatepsina D en baculovirus, purificada con metodos estandar y activada por incubacion en regulador de formiato de sodio pH 3.7) se incuba con el compuesto de prueba a varias concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en formiato de sodio o regulador de acetato de sodio a un pH adecuado dentro del rango de pH de 3.0 a 5.0. El sustrato peptldico sintetico Mca- Gly- Lys- Pro- Ile- Leu- Phe- Phe- Arg- Leu- Lys (DNP)- D- Arg- NH2 se agrega a una concentracion final de 1 a 5 pM, y el aumento en fluorescencia se registra a excitacion de 325 nm y emision a 400 nm en un espectrofluorlmetro de microplacas durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibicion de actividad de catepsina D en funcion de la concentracion del compuesto de prueba.

Prueba 4: Inhibicion de la liberacion celular del peptido amiloide 1-40

Celulas de ovario de hamster chino se transfectan con el gen humano para protelna precursora amiloide. Las celulas sembraron a una densidad de 8000 celulas/pozo en placas de microtitulacion de 96 pozos y se cultivaron durante 24 horas medio de cultivo celular DMEM que contiene FCS al 40%. El compuesto de prueba se agrega a las celulas a diferentes concentraciones, y las celulas se cultivan durante 24 horas en presencia del compuesto de prueba. Los sobrenadantes se recolectan, y la concentracion del peptido amiloide 1-40 se determina utilizando tecnicas de inmunoensayo de la tecnica, por ejemplo un ELlSA intercalado, inmunoensayo de fluorescencia homogenea resuelta en tiempo (HTRF), o inmunoensayo de electroquimioluminiscencia. La potencia del compuesto se calcula a partir del porcentaje de inhibicion de la liberacion del peptido amiloide en funcion de la concentracion del compuesto de prueba.

Los agentes de la invention se probaron en por lo menos una de las pruebas descritas anteriormente.

Los compuestos de los Ejemplos muestran los siguientes valores de IC50 promedio, en la Prueba 1 descrita anteriormente:

Tabla 1

Ejemplo: BACE-1 IC60 [pM] Ejemplo BACE-1 IC50 [pM]

1: 0.39 2 0.79

3: 2.6 4 1.6

5: 0.27 6 0.55

7: 2.1 8 0.005

9: 6.2 10 0.039

11: 0.004 12 0.49

13: 3.7 14 8.1

15: >10 16 0.082

17: 7.6 18 0.14

19: 0.043 20 0.01

21: 0.031 22 0.013

23: 1.2 24 0.006

25: 0.093 26 0.4

Ejemplo: BACE-1 IC60 [pM] Ejemplo BACE-1 IC50 [pM]

27: 0.011 28 1.1

29: 0.026 30 0.025

31: 0.007 32 0.045

33: 0.82 34 0.007

35: 0.15 36 0.41

37: 0.38 38 0.033

39: 1.5 40 0.042

41: 0.23 42 0.2

43: 1.2 44 0.04

45: >10 46 0.01

47: >10 48 7.3

Los compuestos de los Ejemplos muestran los siguientes valores IC50 promedio en la prueba 2 descrita anteriormente:

Tabla 2

Ejemplo: BACE-2 IC50 [pM] Ejemplo BACE-2 IC50 [pM]

1: 0.26 2 0.36

3: 1.4 4 1.7

5: 1 6 0.24

7: 8.7 8 0.02

9: 9.9 10 0.1

11: 0.012 12 1.3

13: 1.5 14 4.8

15: >10 16 0.055

17: 4.2 18 0.13

19: 0.082 20 0.041

21: 0.008 22 0.005

23: > 10 24 0.01

25: 0.015 26 6.4

Ejemplo: BACE-2 IC50 [pM] Ejemplo BACE-2 IC50 [pM]

27: 0.012 28 1.9

29: 0.024 30 0.024

31: 0.001 32 0.007

33: 0.33 34 0.03

35: 0.12 36 0.28

37: 0.43 38 0.16

39: 6.5 40 0.17

41: 0.13 42 1.0

43: >10 44 0.18

45: >10 46 0.005

47: 5.4 48 >10

Los compuestos de los Ejemplos muestran los siguientes valores IC50 promedio en la prueba 4 descrita anteriormente:

Tabla 3

Ejemplo: Liberacion de Amiloide-p1-40 IC50 [pM] Ejemplo Liberacion de Amiloide-p1-40 IC50 [pM]

1: 0.041 2 0.058

3: 0.14 4 0.098

5: 0.04 6 0.063

7: 0.64 8 0.006

9: 1.9 10 0.017

11: 0.002 12 0.28

13: 0.55 14 0.66

15: NT 16 0.077

17: 4.8 18 0.015

19: 0.048 20 0.005

21: 0.11 22 0.029

23: 0.7 24 0.003

25: 0.076 26 0.28

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Ejemplo: Liberation de Amiloide-p1-40 IC50 [pM] Ejemplo Liberacion de Amiloide-p1-40 IC50 [pM]

27: 0.005 28 NT

29: 0.024 30 0.024

31: 0.01 32 0.026

33: 0.13 34 0.003

35: 0.14 36 0.41

37: 0.083 38 0.005

39: 0.29 40 0.012

41: 0.161 42 0.072

43: 0.37 44 0.03

45: 3.6 46 NT

47: NT 48 NT

NT = No Probado

Como se utiliza aqul, el termino “portador farmaceuticamente aceptable” incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, antimicoticos), agentes isotonicos, agentes retardantes de absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizadores de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, y similares, y combinaciones de los mismos, como se conocerla por aquellos expertos en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Salvo en la medida que cualquier portador convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en composiciones terapeuticas o farmaceuticas.

El termino una “cantidad terapeuticamente efectiva” de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, la reduction o inhibition de la actividad de enzima o protelna, o la mejora de slntomas, alivio de afecciones, retraso o retardo de la progresion de la enfermedad o prevention de una enfermedad, etc. En una realization no limitante, el termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1) por lo menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afeccion o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por BACE-1 o (ii) asociada con actividad de BACE-1, o (iii) caracterizada por actividad (normal o anormal) de bAcE-1, o (2) reducir o inhibir la actividad de BACE-1. En otra realizacion no limitante, el termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula o tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es efectiva para por lo menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de BACE- 1. El significado del termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” como se ilustra en las realizaciones anteriores para BACE-1 tambien se aplica por los mismos medios a cualesquier otras protelnas /peptidos/enzimas relevantes, tal como BACE-2, o catepsina D.

Como se utiliza aqul, el termino “sujeto” se refiere a un animal. Normalmente el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere a por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En aun otras realizaciones, el sujeto es un humano.

Como se utiliza aqul, el termino “inhibir”, “inhibicion” o “que inhibe” se refiere a la reduccion o supresion de una afeccion, slntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o una disminucion significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biologico.

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Como se utiliza aqul, el termino “tratar”, “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los slntomas cllnicos de la misma). En aun otra realizacion “tratar” “que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea flsicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro flsico) o ambos.

Como se utiliza aqul, el termino “prevention” de cualquier enfermedad o trastorno particular se refiere a la administration de un compuesto de la invention a un sujeto antes de que cualesquier slntomas de la enfermedad o trastorno sean evidentes.

Como se utiliza aqul, un sujeto esta “en necesidad de” un tratamiento si el sujeto se beneficia biologicamente, medicamente o en la calidad de vida a partir de dicho tratamiento.

Como se utiliza aqul, el termino un “agente” de la invencion se utiliza de forma intercambiable con el termino “compuesto” de la invencion y no tiene ninguna diferencia en el significado del mismo.

Como se utiliza aqul, el termino “un”, “uno”, “el” y terminos similares utilizados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar que cubren el singular y el plural a menos que se indique aqul lo contrario o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionado aqul solo tiene el proposito para ilustrar mejor la invencion y no supone una limitation en el alcance de la invencion de otra manera reivindicada.

Debido a sus propiedades de inhibition hacia las proteasas, y BACE-1 en particular, los agentes de la invencion pueden ser utiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevencion de una variedad de estados sicoticos, psiquiatricos, neurologicos o vasculares incapacitantes, por ejemplo, de una afeccion, enfermedad o trastorno del sistema nervioso, en el que la generation o agregacion del beta-amiloide cumple una funcion, por ejemplo deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria, neuropatla amiloide, neuropatla periferica y enfermedad de Alzheimer.

Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificacion apropiada variara dependiendo de por ejemplo, el compuesto empleado como ingrediente farmaceutico activo, el anfitrion, el modo de administracion, la naturaleza y severidad de la afeccion, enfermedad o trastorno o el efecto deseado. Sin embargo, en general, se indican resultados satisfactorios en animales que se obtienen a una dosificacion diaria de aproximadamente 0.1 a 100, preferiblemente desde 1 a aproximadamente 50, mg/kg de peso corporal del animal. En los mamlferos mas grandes, por ejemplo humanos, una dosificacion diaria indicada esta en el rango desde 0.5 hasta aproximadamente 2000, preferiblemente desde 2 hasta aproximadamente 200 mg de un agente de la invencion administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al dla o en forma de liberation sostenida.

Un agente de la invencion se puede administrar por cualquier ruta convencional, en particular de manera enteral, preferiblemente por via oral, por ejemplo, en la forma de un comprimido o capsula, o por via parenteral, por ejemplo, en la forma de una solution o suspension inyectable.

En otro aspecto adicional, la invencion se relaciona con una composition farmaceutica que comprende un agente de la invencion como ingrediente farmaceutico activo en asociacion con por lo menos un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, en asociacion con otras sustancias auxiliares, tales como inhibidores de enzimas del citocromo P450, agentes que previenen la degradation de ingredientes farmaceuticos activos por el citocromo P450, agentes que mejoran o aumentan la farmacocinetica de los ingredientes farmaceuticos activos, agentes que mejoran o aumentan de la biodisponibilidad de los ingredientes farmaceuticos activos, y as! sucesivamente, por ejemplo, el jugo de pomelo, ketoconazol o, preferiblemente, ritonavir. Dicha composicion se puede fabricar de manera convencional, por ejemplo, al mezclar sus componentes. Las formas de dosificacion unitaria contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg de un agente de la invencion.

Adicionalmente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden elaborar en una forma solida (que incluye sin limitacion capsulas, comprimidos, pastillas, granulos, polvos o supositorios), o en forma llquida (que incluye, sin limitaciones, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmaceuticas se pueden someter a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes reguladores, as! como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsicadores y reguladores, etc.

Normalmente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con

a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;

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b) lubricantes, por ejemplo, sliice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para los comprimidos tambien

c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio magnesio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirolidona, si se desea

d) desintegrantes, por ejemplo, almidon, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o

e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.

Los comprimidos pueden ser recubiertos con pellcula o recubiertos entericos de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.

Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invention en forma de comprimidos, comprimidos oblongos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o ellxires. Las composiciones destinadas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de granulacion y agentes desintegracion, por ejemplo, almidon de malz, o acido alglnico, agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos son recubiertos o no por tecnicas conocidas para retardar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta manera una action sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolln, o como capsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.

Ciertas composiciones inyectables son soluciones acuosas isotonicas o suspensiones, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solution, sales para regular la presion osmotica y reguladores. Adicionalmente, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con metodos de mezclado, granulation o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.

Las composiciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion con un portador adecuado. Los portadores adecuados para administracion transdermica incluyen solventes farmacologicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a traves de la piel del anfitrion. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente, una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto en la piel del anfitrion a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Las composiciones adecuadas para aplicacion topica, por ejemplo ojos y piel, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles o formulaciones para pulverizar, por ejemplo, para el suministro en forma de aerosol o similares. Dichos sistemas de liberation topica, en particular, seran apropiados para aplicacion dermica, por ejemplo, para el tratamiento de cancer de piel, por ejemplo, para uso profilactico de cremas, lociones, rociadores, de protection solar etc. Por lo tanto, son particularmente adecuados para uso en formulaciones topicas, que incluyen formulaciones cosmeticas, bien conocidas en el estado de la tecnica. Dichas composiciones pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores y conservantes.

Como se utiliza aqul, una aplicacion topica tambien puede pertenecer a una inhalation o una aplicacion intranasal. Se pueden liberar de forma conveniente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partlcula de componente mezclada, por ejemplo, con fosfollpidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentacion de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.

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La presente invencion proporciona adicionalmente composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion que comprenden los compuestos de la presente invencion como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradacion de ciertos compuestos.

Las composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion de la invencion se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad y condiciones de baja humectacion o baja humedad. Se puede preparar una composicion farmaceutica anhidra y almacenar de tal manera que se mantiene su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones anhidras se empacan utilizando materiales conocidos para prevenir la exposicion al agua de tal manera que puedan ser incluidas en equipos de formulacion adecuados. Ejemplos de empaques adecuados incluyen, pero no se limitan a, laminas hermeticamente selladas, plasticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, frascos), empaques blister, y empaques en tira.

La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad mediante la cual se descompondra el compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo. Dichos agentes, que se mencionan aqul como “estabilizadores”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes como el acido ascorbico, reguladores del pH, o reguladores de sal, etc.

De acuerdo lo anterior, en un aspecto adicional, la invencion se relaciona con un agente de la invencion para su uso como medicamento, por ejemplo, para el tratamiento o prevencion de una afeccion, enfermedad o trastorno neurologico, en el que la generacion o agregacion del beta- amiloide cumple una funcion. En una realizacion, la invencion se relaciona con un agente de la invencion para uso en el tratamiento o prevencion de enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve.

Un agente de la invencion se puede administrar como solo un ingrediente farmaceutico activo o como una combinacion con por lo menos otro ingrediente farmaceutico activo efectivo, por ejemplo, en el tratamiento o prevencion de una enfermedad o trastorno neurologico, en el que la generacion o agregacion del beta- amiloide cumple una funcion. Dicha combinacion farmaceutica puede estar en forma de dosificacion unitaria, cuya forma de dosificacion unitaria comprende una cantidad predeterminada de cada uno de por lo menos dos componentes activos en asociacion con por lo menos un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable. Alternativamente, la combinacion farmaceutica puede estar en forma de un paquete que comprende por lo menos dos componentes activos por separado, por ejemplo un paquete o dispositivo dispensador adaptado para administration concomitante o separada de por lo menos dos componentes activos, en los que estos componentes activos se disponen por separado. En un aspecto adicional, la invencion se relaciona con combinaciones farmaceuticas.

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invencion se relaciona con una combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un agente de la invencion y una segunda sustancia de farmaco, para administracion simultanea o secuencial.

En una realizacion, la invencion proporciona un producto que comprende un agente de la invencion y por lo menos un agente terapeutico como una preparation combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia. En una realizacion, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afeccion tal como enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve.

En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un agente de la invencion y otro agente terapeutico. Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, como se describio anteriormente.

En una realizacion, la invencion proporciona un equipo que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, por lo menos una de las cuales contiene un agente de la invencion. En una realizacion, el equipo comprende un medio para retener por separado dichas composiciones, como un recipiente, botella dividida o un empaque en lamina dividido. Un ejemplo de dicho equipo es un empaque blister, que normalmente se utiliza para el empaque de comprimidos, capsulas y similares. Se puede utilizar el equipo de la invencion para administrar formas de dosificacion diferentes, por ejemplo, por via oral y parenteral, para administracion de las composiciones por separado en diferentes intervalos de dosificacion, o para titular las composiciones separadas entre si. Para facilitar el cumplimiento, el equipo de la invencion comprende normalmente instrucciones para administracion.

En las terapias de combinacion de la invencion, el agente de la invencion y el otro agente terapeutico se pueden fabricar y/o formular por los mismos o diferentes fabricantes. Mas aun, el compuesto de la invencion y el otro terapeutico se pueden reunir en una terapia de combinacion: (i) antes de entrega del producto de combinacion a los medicos (por ejemplo, en el caso de un equipo que comprende el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico), (ii) por los propios medicos (o bajo la orientation del medico) poco antes de administracion, (iii) en el paciente mismo, por ejemplo, durante la administracion secuencial del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico. En consecuencia, la invencion proporciona un agente de la invencion para uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion tal como enfermedad de Alzheimer, en donde el medicamento se prepara para

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administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico para tratar una enfermedad o afeccion tal como enfermedad de Alzheimer, en donde el medicamento se administra con un agente de la invencion.

En una realization, la invencion se relaciona con un compuesto de la invencion en combination con otro agente terapeutico en donde el otro agente terapeutico se selecciona a partir de:

(a) inhibidores de acetilcolinesterasa, tal como donepezil (Aricept™), rivastigmina (Exelon™) y galantamina (Razadyne™);

(b) antagonistas del glutamato, como la memantina (Namenda™);

(c) medicamentos antidepresivos para bajo estado de animo e irritabilidad, as! como citalopram (Celexa™), fluoxetina (Prozac™), paroxeina (Paxil™), sertralina (Zoloft™) y trazodona (Desyrel™);

(d) ansiollticos para ansiedad, agitation nerviosa, conductas disruptivas verbales y resistencia, tal como lorazepam (Ativan™) y oxazepam (Serax™);

(e) medicamentos antipsicoticos para alucinaciones, delirios, agresividad, agitacion, hostilidad y falta de cooperation, tales como el aripiprazol (Ability™), clozapina (Clozaril™), haloperidol (Haldol™), olanzapina (Zyprexa™), quetiapina (Seroquel™), risperidona (Risperdal™) y ziprasidona (Geodon™);

(f) estabilizadores de animo, tales como carbamazepina (Tegretol™) y divalproex (Depakote™);

(g) agonistas nicotlnicos alfa-7;

(h) antagonistas de mGluR5;

(i) agonistas H3, y

(j) vacunas de terapia amiloide.

Por lo tanto, en una realizacion, la invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende;

i) un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y

ii) por lo menos un compuesto seleccionado de:

a) inhibidores de acetilcolinesterasa,

b) antagonistas de glutamato,

c) medicamentos antidepresivos,

d) ansiollticos,

e) medicamentos antipsicoticos,

f) estabilizadores del animo,

g) agonistas nicotlnicos alfa-7,

h) antagonistas de mGluR5,

i) agonistas H3, y

j) vacunas para terapia amiloide; y

ii) uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.

La estructura de los agentes terapeuticos identificados por numeros de codigo, nombres genericos o comerciales se puede tomar de la edicion actual del compendio estandar “The Merck Index” o de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications).

Ejemplos

5 Los siguientes ejemplos ilustran la invencion, pero no la limitan.

Abreviaturas

aq.: Acuoso

anhy.: Anhidro

Boc: tert-butoxicarbonilo

Boc2O: bicarbonato de di-tert-butilo

t-Bu: tert-butilo

t-BuOH: tert-butanol

conc.: concentrado

(1 R)-(-)-10-CSA: acido (1 R)-(-)-10-Canfor sulfonico

DCM: diclorometano

DEA: dietilamina

DIPEA: diisopropiletilamina

DMAP: 4-dimetil amino piridina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfoxido

EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

eq.: equivalente(s)

ESI: ionizacion por electrorrociado

ETA: etanol/ amoniaco ac. conc. 95/5

EtaN: trietilamina

Et2O: eter de dietilo

EtOAc: acetato de etilo

EtOH: etanol

h: hora(s)

HOAt: 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol

HPLC: cromatografla llquida de alto desempeno

LC: cromatografia liquida

MeOH: metanol

min: minuto(s)

MS: espectrometria de masas

NEta: trietilamina

RMN: espectrometroa de resonancia magnetica nuclear

org: organico

Rf: factor de retencion

ROESY: espectroscopia de Efecto giratorio-Frame Overhauser

Rt: tiempo de retencion (min)

rt: temperatura ambiente

soln.: Solucion

TBDMS: butil terciario dimetil silil

TBME: tert-butil-m eti l-eter

TFAA: acido trifluoroacetico anlfidrido

THF: tetrahidrofurano

TLC: cromatografia de capa delgada

UPLC: cromatografia liquida de ultra desempeno

Xantphos Metodologia de RMN: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

Los espectros protonicos se registran en un espectrometro Bruker UltraShield de 400 MHz a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos quimicos se reportan en ppm con relacion al metano1 (5 3.31), sulfoxido de dimetilo (5 2.50), o cloroformo (5 7.29). Una pequena cantidad de la muestra seca (2-5 mg) se disuelve en un 5 solvente deuterado apropiado (0.7 mL). El acunamiento se automatiza y los espectros se obtienen de acuerdo con el procedimiento normal.

Informacion de Cromatografia General

Metodo HPLC H1 (Rtm):

Dimensiones de columna HPLC:: 3.0 X 30 mm

Tipo de columna HPLC:: Zorbax SB-C18, 1.8 pm

Eluyente HPLC:: A) agua + 0.05 % de volumen de TFA; B) ACN + 0.05 % de volumen de TFA

Gradiente de HPLC:: 30-100% de B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min

Metodo HPLC H2 (RtH2): Dimensiones de columna HPLC: Tipo de columna HPLC: Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC:

3.0 X 30 mm Zorbax SB-C18, 1.8 pm

A) agua + 0.05 % de volumen de TFA; B) ACN + 0.05 % de volumen de TFA

0-100% B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min

Metodo LCMS H3 (Rfe): Dimensiones de columna HPLC: Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC:

3.0 X 30 mm Zorbax SB-C18, 1.8 pm

A) agua + 0.05 % de volumen de TFA, B) ACN + 0.05 % de volumen de TFA

10-100% B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min

Metodo UPLCMS H4 (RtH4): Dimensiones de columna HPLC: Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC: Temperatura de columna HPLC:

2.1 X 50 mm

Acquity UPLC HSS T3, 1.8 pm

A) agua + 0.05 % de volumen de acido formico + acetato de amonio 3.75 mM B) ACN + 0.04 % de volumen de acido formico

2-98 % B in 1.4 min, 98% B 0.75 min, flujo = 1.2 ml/min 50°C

Metodo UPLCMS H5 (RtHa): Dimensiones de columna HPLC: Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC: Temperatura de columna HPLC:

2.1 X 50 mm

Acquity UPLC HSS T3, 1.8 pm

A) agua + 0.1 % de volumen de acido formico, B) ACN + acido formico al 0.1%

10-95% B in 1.5 min, 1.0 min 95% B, flujo= 1.2 ml/min 50°C

Metodo LCMS H6 (RtHa):

Dimensiones de columna HPLC: 2.1 X 30 mm

Tipo de columna HPLC: Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC: Temperatura de columna HPLC:

Ascentis Express C18, 2.7 pm

A) agua + 0.05 % de volumen de acido formico + 0.05 acetato de amonio, B) ACN + 0.04 % de volumen de acido formico

2-98 % B in 1.4 min, 0.75 min 98% B, flujo = 1.2 ml/min 50°C

Metodo LCMS H7 (RW): Dimensiones de columna HPLC: Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC:

Temperatura de columna HPLC:

4.0 X 20 mm

Mercury MS Synergi, 2 pm

A) agua + 0.1 % de volumen de acido formico, B) ACN

0.5 min 30% B, 30-95% B in 1 min, 0.9 min 95% B, flujo =

2.0 ml/min

30°C

Metodo LCMS H8 (RtH8 ): Dimensiones de columna HPLC: Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC:

Temperatura de columna HPLC: Metodo HPLC H9 (RtH9): Dimensiones de columna HPLC: Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC:

Temperatura de columna HPLC: Metodo HPLC H10 (RtH10): Dimensiones de columna HPLC: Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

4.0 X 20 mm

Mercury MS Synergi, 2 pm

A) agua + 0.1 % de volumen de acido formico, B) ACN

0.5 min 70% B, 70-100% B in 1 min, 0.9 min 100% B, flujo = 2.0 ml/min

30°C

4.6 x 150 mm Zorbax XDB-C18, 5 pm

A) agua + 0.01 Vol.-% TFA; B) ACN / MeOH 1:1

1 min 30% B, 30-100% B en 5 min, 100-30% B en 4 min, flujo = 1.0 ml / min

40°C

4.6 x 150 mm Zorbax XDB-C18, 5 pm

A) agua + 0.01 Vol.-% TFA; B) ACN / MeOH 1:1

Gradiente de HPLC:

Temperatura de columna HPLC:

Metodo HPLC H10 (Rtmi):

Dimensiones de columna HPLC:

Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC:

Metodo HPLC H10 (RW):

Dimensiones de columna HPLC:

Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC:

Metodo HPLC H10 (RtHia):

Dimensiones de columna HPLC:

Tipo de columna HPLC:

Eluyente HPLC:

Gradiente de HPLC:

Ejemplo 1: acido 5-Bromo-piridina-2-carboxllico [6-((R)-5 amida

1 min 5% B, 5-100% B en 5 min, 100-5% B en 4 min, flujo = 1.0 ml / min

40°C

3.0 x 30 pm

Zorbax SB-C18, 1.8 pm

A) agua + 0.05 Vol.-% TFA; B) ACN + 0.05 Vol.-% TFA 70 - 100 % B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml / min

3.0 x 30 pm

Zorbax SB-C18, 1.8 mm

A) agua + 0.05 Vol.-% TFA; B) ACN + 0.05 Vol.-% TFA 80 - 100 % B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml / min

3.0 x 30 pm

Zorbax SB-C18, 1.8 mm

A) agua + 0.05 Vol.-% TFA; B) ACN + 0.05 Vol.-% TFA 40 - 100 % B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml / min -amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4] -oxazin-3-il)-piridin-2-il] -

imagen12

a) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona

5 A una solucion de 1-(6-bromo-piridin-2-il)-etanona (CAS 49669-13-8, 8.75 g, 43.7 mmol) y cianuro de potasio (4.27 g,

65.6 mmol) en etanol/agua (40.0/26.7 ml) se agrega carbonato de amonio (21.02 g, 219.0 mmol). La mezcla de reaccion se agita en un autoclave a 100°C durante 17 h, luego se diluye con H2O, solucion de NaHCO3 ac. 1M y EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con EtOAc, Et2O y DCM. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco 10 palido que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional. HPLC RtH4= 0.62 min; ESIMS: 270, 272 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.86 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 1.68 (s, 3H).

b) ester de di-tert-butilo de acido 4-(6-Bromo-piridin-2-il)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidina-1,3- dicarboxllico

Una solucion de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-imidazolidina-2,4-diona (22.8 g, 84.4 mmol), Boc2O (58.8 ml, 55.3 g, 15 253.4 mmol) y DMAP (0.516 g, 4.22 mmol) en THF (600 ml) se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla

de reaccion se concentra hasta secado, luego se toma con EtOAc y se filtra a traves de sllice. El cartucho de sllice

se lava con EtOAc y THF, los filtrados combinados se concentran para dar el compuesto del tltulo como un solido amarillo palido que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

HPLC RtH4= 1.23 min; ESIMS: 470, 472 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 7.82 (m, 1 H), 7.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).

5 c) acido 2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propionico

Una solucion de ester de di-tert-butilo de acido 4-(6-Bromo-piridin-2-il)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidina-1,3- dicarboxllico (31.53 g, 67.0 mmol) en solucion de NaOH ac. 2.5 M (215 ml) se somete a reflujo durante 40 h. La mezcla de reaccion se diluye con EtOAc (100ml) y se filtra. Los filtrados se separan y la capa organica se lava con H2O. Las capas organicas combinadas se evaporan hasta secado para dar un solido que se suspende en MeOH 10 (350 ml) y se agita durante 30 min. La suspension se filtra y el precipitado blanco se lava con MeOH. Los filtrados se

evaporan para dar un solido naranja palido que se utiliza para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

HPLC RtH4= 0.35-0.37 min; ESIMS: 245, 247 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 7.60-7.51 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 1.62 (s, 3H).

d) 2-Amino-2- (6-bromo-piridin-2-il)- propan-1-ol

15 A una suspension de acido 2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propionico (25.5 g, 72.8 mmol) y Boc2O (33.8 ml, 31.8 g, 145.7 mmol) en acetonitrilo (300 ml) y metanol (150 ml) se agrega hidroxido de tetrametilamonio (65.1 ml de una solucion ac. al 25%, 182 mmol). Se permite que se agite la reaccion a temperatura ambiente durante 6.5 h y se filtra. Los filtrados se lavan con MeOH y CH3CN, luego se evaporan para dar un solido de color naranja que se tritura con DCM y solucion salina. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae 3x con DCM. Las fases organicas 20 combinadas se concentran para dar acido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionico crudo como una espuma de color marron palido (HPLC RtH4= 0.96-0.97 min, ESIMS: 345, 347 [(M + H)+]).

A una suspension de acido 2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionico (14.1 g, 40.8 mmol) en THF (150 ml) se agrega en forma de porciones NaBH4 (3.45 g, 90.0 mmol) a 0°C. Se agrega en forma de gotas solucion de BF3*Et2O (11.39 ml, 12.75 g, 90.0 mmol) durante un periodo de 15 min y se permite que la mezcla de reaccion se 25 agite durante 17 h a temperatura ambiente. Con el fin de hacer reaccionar el material de partida restante, se agrega NaBH4 (1.0 g, 26.43 mmol), y solucion de BF3*Et2O (3.3 ml, 26.43 mmol) a 0°C y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante otras 23 h. Se agrega MeOH y la mezcla de reaccion se agita a 80°C durante 30 min, luego se enfrla a temperatura ambiente y se filtra. Los filtrados se evaporan para dar una espuma blanca que se pone con EtOAc y solucion de NaOH ac. 1 N Las fases se separan y la fase acuosa se extrae tres veces con EtOAc. 30 Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran para dar ester de tert-butilo de acido [1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-1-metil-etil]-carbamico en una mezcla con 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)- propan-1-ol. Esta mezcla (7.5 g, 9.74 mmol) se rebocilata utilizando Boc2O (5.65 ml, 5.31 g, 24.34 mmol) w hidroxido de tetrametilamonio (65.1 ml de una solucion ac. al 25%, 182 mmol) en acetonitrilo (100 ml). Despues de agitacion durante 1.5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se detiene con H2O y se diluye con EtOAc. Las fases 35 se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer dos veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y el solvente se elimina para dar un solido amarillo que se desbocilata sin purificacion adicional sobre una escala de 8.1 g utilizando 100 ml de HCl ac. 4N. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 17 h, se concentra y el residuo se toma con H2O y EtOAc. Las fases se separan y la fase organica se lava con H2O. Las fases acuosas combinadas se basifican utilizando solucion de NaOH ac. 2N y luego se extraen 40 con EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo dos veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran para dar 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2- il)- propan-1- ol como un solido incoloro. HPLC RtH4= 0.35 min; ESIMS: 231, 233 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.737.63 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 2.00 (br s, 2H), 1.26 (s, 3H).

e) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-1-metil-etil]-2- cloro- acetamida

45 A una solucion de 2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)- propan-1-ol (4.9 g, 21.2 mmol) en DCM (50 ml) se agrega K2CO3 (5.86 g, 42.4 mmol). La mezcla de reaccion se enfrla a 0°C y se agrega en forma de gotas cloruro de 2-cloroacetilo (2.55 ml, 3.59 g, 31.8 mmol). La mezcla de reaccion se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante 5 h. Se agrega MeOH (20 ml) y se continua la agitacion a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluye con H2O y DCM, las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Las fases organicas 50 combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y el solvente se elimina para dar N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi- 1-metil-etil]-2-cloro-acetamida como un aceite de color naranja. HPLC RtH4= 0.73-0.77 min; ESIMS: 307, 309 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.35 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 1.55 (s, 3H).

f) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolin-3-ona

A una solucion de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-1-metil-etil]-2-cloro-acetamida en tert-butanol (90 ml) se agrega KOtBu y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reaccion se detiene con H2O y se diluye con EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y el solvente se elimina 5 para dar el compuesto del tltulo como un solido amarillo palido. HPLC RtH4= 0.73 min; ESIMS: 271, 273 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.72 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 1.42 (s, 3H).

g) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolina-3-tiona

Una mezcla de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolin-3-ona (4.65 g, 17.15 mmol) y P2S5 (4.57 g, 20.58 mmol) en 10 piridina (60 ml) se agita a 80°C bajo N2 durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrla a temperatura ambiente y se diluye con HCl ac. 0.5N y EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El compuesto del tltulo se obtiene como un solido amarillo palido despues de cromatografla flash sobre gel de sllice (ciclohexan o/EtOAc 100:0 a 75:25). HPLC RtH4= 0.89 min; ESIMS: 287, 289 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- 15 d6): 5 11.15 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.44-4.34 (d, 2H), 4.13 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 1.52

(s, 3H).

h) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina

Una mezcla de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-morfolina-3-tiona (1.4 g, 4.88 mmol) en NH3/MeOH 7N (20.89 ml, 146 mmol) se agita a 50°C durante 3 d en un autoclave. La mezcla de reaccion se evapora hasta secado y se purifica 20 mediante FC (gradiente ciclohexano:EtOAc 75:25 a 50:50, luego +Et3N al 10%, por ultimo MeOH +Et3N al 10%) para obtener el compuesto del tltulo crudo que se purifica adicionalmente al lavar con DCM. HPLC RtH4= 0.54 min; ESIMS: 270, 272 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.51 (br s, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 1.51 (s, 3H).

i) ester de tert-butilo de acido [5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]-carbamico

25 Una suspension de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-ilamina (1.100 g, 4.07 mmol), Boc2O (1.229 ml, 1.155 g, 5.29 mmol) y DIPEA (1.067 ml, 0.789 g, 6.11 mmol) en DCM (30 ml) se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluye con H2O y DCM. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para producir el compuesto del tltulo como un solido incoloro que se utiliza en la 30 siguiente etapa sin purification adicional. HPLC RtH4= 0.92 min; ESIMS: 370, 372 [(M + H)+].

j) Ester de tert-butilo de acido (+)- y (-)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]- carbamico

Una mezcla de ester de tert-butilo de acido [5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]- carbamico (986 mg, 2.66 mmol), ciclohexanodimetildiamina (0.420 ml, 379 mg, 2.66 mmol), ascorbato de sodio (211 mg, 1.07 mmol), NaN3 (1385 mg, 21.31 mmol) y CuI (203 mg, 1.07 mmol) en etanol/agua (22.0/8.8 ml) se 35 desgasifica con N2 en un bano de hielo seco/EtOH. La mezcla de reaccion luego se agita a 45° C durante 4 h. La mezcla de reaccion se deja calentar a temperatura ambiente y se filtra a traves de hyflo, se enjuaga con EtOAc y se concentra. La cromatografla flash sobre gel de sllice (ciclohexano/EtOAc gradiente 0-3 min 100:0, 3-25 min 60:40, 40-52 min 50:50) produce el compuesto del tltulo. HPLC RtH4= 0.60, 0.66 min; ESIMS: 305 [(M - H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.77-7.73 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 40 1.69 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

Ester de tert-butilo de acido 5-(6-amino-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il]-carbamico racemico se separa en los enantiomeros puros mediante HPLC quiral preparativo (columna: Chiralpak AS; solvente: n- heptano/etanol/isopropilamina = 80: 12:8; flujo: 70 ml/min; detection a 220 nm). Enantiomero 1: [a]D = -138.5° (c=1.00, MeOH). Enantiomero 2: [a]D = +141.5° (c=1.03, MeOH). Se utiliza el (-)-Enantiomero 1 para las siguientes 45 etapas, su configuration se asigna (R) en analogla a estructuras similares se las cuales se ha determinado la configuration mediante cristalografla de rayos x.

k) ester de tert- butilo de acido ((R)-5-{6-[(5-Bromo- piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-carbamico

A una solucion de acido 5-bromopiridina-2-carboxllico (34.5 mg, 0.171 mmol) en DCM (2 ml) se agrega 1-cloro- 50 N,N,2-trimetilpropenilamina (0.045 ml, 45.7 mg, 0.342 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a 0°C durante 1 h. La mezcla de reaccion luego se agrega en forma de gotas a una solucion seca de ester de tert-butilo de acido (-)-5-(6- amino-piridin-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]- carbamico (enantiomero 1 de la etapa de procedimiento j) anterior, 47.6 mg, 0.155 mmol) y NEt3 (0.048 ml, 34.6 mg, 0.342 mmol) en DCM (2 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion

se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluye con DCM y se detiene con H2O. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con DCM. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y dos veces se purifican mediante HPLC (Alltech Grom Saphir65 Si 10 mM columna 150x30 mm, gradiente 1 n-heptano:EtOAc 0-1.2 min 5 85:15, 1.2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, gradiente 2 n-heptano:EtOAc:MeOH 0-1.2 min 47:50:3, 1.2-9min 0:60:40, 9

12min 0:60:40, flujo 50 ml/min, deteccion 254 nm]. HPLC Rtm= 1.10 min; ESIMS: 490, 492 [(M + H)+].

l) acido 5-Bromo-piridina-2-carboxllico [6-((R)-5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2- il]-amida

A una solucion de ester de tert-butilo de acido 5-{6-[(5-bromo-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-metil-5,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il)- carbamico (43 mg, 0.088 mmol) en dCm (270 ml) se agrega TFA (270 pl, 400 mg, 3.51 10 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de NaHCO3 ac. 1M y se diluye con DCM. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, se concentran y se purifican mediante cromatografla flash manual (Gel de sllice desactivado con NH3, hexano:DCM:MeOH 10:10:1 luego DCM:MeOH 10:1, luego +NH3 al 0.1% y por ultimo MeOH +NH3 al 1%) para producir el compuesto del tltulo como un 15 solido incoloro. A una solucion de la base libre en DCM se agrega 1 eq. De HCl 2N/Et2O y la salo de clorhidrato resultante se recolecta. HPLC RtH4= 0.76 min; ESIMS: 390, 392 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8.88 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.24-7.98 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 1.78 (s, 3H).

Ejemplo 2: acido 5-Bromo-piridina-2-carboxllico [6-(5-amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-il)-piridin-2-il]- 20 amida

imagen13

El racemato del Ejemplo 1 se puede preparar mediante un procedimiento analogo a aquel utilizado en el Ejemplo 1 que complementa la slntesis utilizando la mezcla racemica obtenida en la etapa j) del Ejemplo 1 y tiene los mismos datos anallticos.

25 Ejemplo 3: trifluoruro acetato de 5-{6-[(5-Cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H- [1,4] oxazin-3-ilamonio

imagen14

a) ester de dietilo de acido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-malonico

Diisopropilamida de litio (solucion 2.0 M en heptano/THF/etil benceno, 581.3 ml) se toma en THF seco (400 mL) y se 30 enfrla a -78°C. Se agrega lentamente 2-Bromo-6-metil piridina (50.0 g, 296.64 mmol) a la solucion de LDA a la misma temperatura durante 15 min., se deja agitar constantemente durante 30 min. Etilcloroformato (94.62 g, 871.94 mmol) en THF seco (50 ml) luego se agrega a contenidos agitados en forma de gotas y se permite que la masa de reaccion se agite a -78°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de cloruro de amonio saturada y el producto formado se extrae con acetato de etilo al lavar con agua, solucion salina y se seca sobre Na2SO4 35 anhidro. La capa organica se concentra bajo presion reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna utilizando acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del tltulo como un llquido de color marron. Rendimiento = 65.0 g (71.4 %). TLC (acetato de etilo al 10% en hexano) Rf = 0.31; LCMS: RtHs = 1.866; [M+1] = 315.8 y 317.9; HPLC: RtH9 = 4.636 min (48 %); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 7.587 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.91 (s, 1 H), 4.25-4.09 (m, 4H), 1.24 (t, 6H).

40 b) acido (6-Bromo-piridin-2-il)-acetico

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15

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25

30

35

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45

50

Se agrega ester de dietilo de acido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-mal6nico (64.0 g, 202.4 mmol) a una solucion de carbonato de potasio (279.8 g, 2024 mmol) en agua (400 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se calienta hasta reflujo a 100°C durante 36 h. La mezcla de reaccion se trata con solucion de cloruro de amonio saturada y el producto formado se extrae con acetato de etilo (3 x 800 ml), se lava con solucion salina (10 ml). La capa organica se concentra bajo presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un solido marron palido. Rendimiento = 34.0 g (77.7 %). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.11; LCMS: RtH8 = 0.45; [M+1] = 216.0 y 218.0.

c) ester de etilo de acido (6-Bromo-piridin-2-il)-acetico

A una solucion de acido (6-Bromo-piridin-2-il)-acetico (34.0 g, 158.14 mmol) en etanol (300 ml) se agrega H2SO4 conc. (5.0 ml) y se calienta a reflujo durante 12 h. La mezcla de reaccion se enfrla a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida hasta secado. Se agrega agua al residuo y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa organica se lava con solucion salina, se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra bajo presion reducida para proporcionar el producto crudo. La purification con cromatografla de columna proporciona el compuesto del tltulo como un llquido marron. Rendimiento = 31.2 g (82 %). TLC (acetato de etilo al 20% en hexano) Rf = 0.51; LCMS: RW = 0.996, [M+1]+ = 244.0 y 246.0; HPLC: RtH9 = 3.87 min (97.2 %); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 7.53 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (d, 1H),4.19 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.25 (t, 3H).

d) ester de etilo de acido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-hidroxi-2-hidroximetil-propionico

A la solucion de paraformaldehldo (9.6 g, 319.55 mmol) y etoxido de sodio (0.87 g, 12.784 mmol) en THF seco (250 ml) se agrega ester de etilo de acido (6-Bromo-piridin-2-il)-acetico (31.2 g, 127.82 mmol) a 0°C a -10°C y se permite que la mezcla de reaccion se agite a la misma temperatura durante 4 h. Los solidos formados en la mezcla de reaccion se filtran y se lavan con acetato de etilo y el filtrado se concentra para obtener el producto crudo como un llquido marron. Rendimiento = 30.0 g (crudo). TLC (acetato de etilo al 30% en hexano) Rf = 0.28; LCMS: RtH8 = 0.702, M+1 = 304.0 y 306.0.

e) ester de etilo de acido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-metoximetoxi-2-metoximetoximetil-propionico

A la solucion de ester de etilo de acido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-hidroxi-2-hidroximetil- propionico (30.0 g, 98.638 mmol) en THF seco (250 ml) se agrega bromuro de tetrabutil amonio (15.8 g, 49.319 mmol) y se agrega en forma de gotas di-isopropil etil amina (127.47 g, 163.0 ml) seguido por cloruro de metoximetilo a temperatura ambiente. Los contenidos de reaccion resultantes se someten a reflujo a 65°C durante 3 h y se enfrlan a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida y se purifica mediante cromatografla de columna sobre gel de sllice utilizando acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del tltulo como un llquido marron. Rendimiento = 20.4 g (52 %). TLC (acetato de etilo al 30% en hexano) Rf = 0.55; LCMS: RW = 1.639, [M+1]+ = 392.0 y 394.0; 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 7.49 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.62-4.47 (m, 4H), 4.244.16 (m, 6H), 3.25 (s, 6H), 1.23 (t, 3H).

f) acido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-metoximetoxi-2-metoximetoximetil-propionico

Se agrega hidroxido de litio (10.69 g, 254.95 mmol) a una solucion de ester de etilo de acido 2-(6-bromo-pi ridin-2-il)-

3-metoximetoxi-2-metoximetoximetil-propionico (20.0 g, 50.99 mmol) en etanol (100 ml) y agua (100 ml) a temperatura ambiente y se permite que la mezcla de reaccion se agite durante la noche. La masa de reaccion se concentra bajo presion reducida y se hace acida con HCl diluido y a 0°C. El producto se extrae con acetato de etilo, se lava con cantidad minima de solucion salina. La capa organica se concentra bajo presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un llquido marron. Rendimiento = 18.0 g. TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.05; LCMS: RtH8 = 1.383, [M+1] = 364.0 y 366.0; HPLC: Rtm = 3.844 min (49 %) y 3.885 min. (22%).

g) 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-metoximetoxi-1-metoximetoximetil-etilamina

A una suspension de acido 2-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-metoximetoxi-2-metoximetoximetil- propionico (18.0 g) en tolueno (150 ml se agregan) azida difenil fosforilo (4.08 g, 148.27 mmol) y trietilamina (14.97 g [20.6 ml], 148.27 mmol) a temperatura ambiente y se agita a 100°C durante 15 h. La mezcla de reaccion se enfria a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida. El residuo obtenido se disuelve en THF (600 ml) y se agrega solucion de NaOH al 20% a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. El solvente se elimina bajo presion reducida y el producto formado se extrae con acetato de etilo. La capa organica se lava con solucion salina, en seguida se seca sobre MgSO4. La portion organica se concentra bajo presion reducida y la purificacion cromatografica en columna del producto crudo utilizando acetato de etilo al 35% en hexano proporciona el compuesto del tltulo como un llquido marron. Rendimiento = 15.0 g (88% [2 etapas]). TLC (acetato de etilo al 70% en hexano) Rf = 0.51; LCMS: RW = 0.28, [M+1]=335.0 y 337.0.

h) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-metoximetoxi-1-metoximetoximetil-etil]-2-cloro-acetamida

5

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A una solucion de 1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-metoximetoxi-1-metoximetoximetil-etilamina (15.0 g, 44.75 mmol) en DCM (150 ml) se agrega solucion de Na2CO3 acuosa (10.91 g, 102.925 mmmol en agua, 30 ml) se agrega a 0°C y se agita durante 10 min. Se agrega Cloruro de cloroacetilo (5.56 g, 49.225 mmol) a la mezcla de reaccion resultante a 0°C con agitacion continua durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluye con DCM (~1I), y se trabaja la mezcla de reaccion al lavar con agua, solucion salina y se seca sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se separa y se concentra bajo presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un llquido marron. Rendimiento = 9.0 g (48 %). TlC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.54; LCMS: RtH7 = 1.341, [M+1]=411.0 y 413.0; HPLC: RtH9 = 4.27 min (50.4 %); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8.11 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 4.59-4.52 (m, 4H), 4.23-4.17 (m, 4H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.21 (s, 6H).

i) N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida

A una solucion de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-metoximetoxi-1-metoximetoximetil-etil]-2-cloroacetamida (9.0 g, 21.861 mmol) en etanotiol (30 ml) y se agrega BF3.Et2O (9.3 g, 141.93 mmol) a 0°C y se agita durante 10 min. Se continua la agitacion durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de NaHCO3 saturada y el producto formado se extrae con acetato de etilo. La capa organica se separa y se lava con solucion salina, seguido por secado sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se concentra bajo presion reducida y se purifica mediante cromatografla de columna utilizando metanol al 2% en cloroformo para obtener el compuesto del tltulo como un llquido marron. Rendimiento = 5.5 g (77 %). TLC (metanol al 10% en cloroformo) Rf = 0.51; LCMS: RtH8 = 0.916, [M+1] = 322.9 y 324.8; HPLC RtH9 = 5.931 min (89 %); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8.27 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 4H), 3.95 (d, 2H).

j) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona

A la solucion de N-[1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloroacetamida (5.4 g, 16.69 mmol) en t- BuOH (80 ml) se agrega t-BuOK (2.06 g, 18.38 mmol) a temperatura ambiente seguido por yoduro de sodio (0.25 g, 1.669 mmol) y se permite que la mezcla de reaccion se agite a 90°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida y el residuo obtenido se trata con agua. El compuesto presente en el residuo se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). La porcion organica se lava con solucion salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presion reducida para obtener el compuesto gomoso. La trituracion adicional del producto formado con n-pentano (5.0 ml) y eter de dietilo (5.0 ml) proporciona el compuesto del tltulo como un compuesto gomoso amarillo palido. Rendimiento = 3.3 g (68.8 %). tLc (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.21; LCMS: RtH8 = 0.155, [M+1] = 286.9 y 288.8; HPLC RtH9 = 3.03 min (69.8 %); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8.40 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.11 (s, 1 H), 4.15 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H).

k) 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona

A una solucion de 5-(6-bromo-piridin-2-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona (2.8 g, 9.756 mmol) en THF seco (30 ml), se agrega trifluoruro de dietilamino azufre (4.72 g, 29.268 mmol) a temperatura ambiente y con agitacion continua durante 4 h. Luego se agrega Na2CO3 a la mezcla de reaccion resultante y se agita durante 30 min adicionales. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa organica se lava con solucion salina, se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra bajo presion reducida para obtener el compuesto crudo como residuo gomoso. La purificacion del producto crudo con sistema de solventes de acetato de etilo al 45 % en hexano proporciona el compuesto del tltulo como solido blancuzco. Rendimiento = 1.15 g (40%). TLC (acetato de etilo al 70% en hexano) Rf = 0.49; LCMS: RW = 0.383, [M+1]+ = 289 y 289; HPLC RtH9 = 3.27min (84 %); 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 7.62 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.32-4.17 (m, 3H), 3.98-3.93 (dd, 1H); 19F RMN (376.2 MHz): 5 -255.65 (t, 1F).

l) acido 5-Cloro-piridina-2-carboxllico[6-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida

Una mezcla de 4,5-Bis(difenil fosfino)-9,9- dimetil xanteno (0.04 g, 0.069 mmol), tris(dibencilideno-acetona) de paladio (0) (0.032 g, 0.035 mmol) y carbonato de cesio (0.678 g, 2.083 mmol) se toman en 1,4-dioxano y se desgasifican con argon durante 10 min. Se agregan 5-(6-Bromo-piridin-2-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (0.2 g, 0.694 mmol) seguida por 5-cloropicolinamida (0.119 g, 0.764 mmol) a la mezcla de reaccion resultante y se desgasifican con argon durante 5 min adicionales. La mezcla de reaccion luego se calienta a 80°C durante 16 h y se enfrla a temperatura ambiente. Los contenidos de la reaccion se tratan con agua y el producto se extrae con acetato de etilo, se lava con solucion salina y se seca sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se concentra bajo presion reducida para obtener llquido que se tritura con n-pentano para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blancuzco. Rendimiento = 0.24 g (crudo). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.45; LCMS: RtHs = 1.215, [M+1] = 365.1 y 366.9; HPLC RtH9 = 4.367 min (53 %).

m) acido 5-Cloro-piridina-2-carboxllico [6-(3-fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida

A una solucion de acido 5-Cloro-piridina-2-carboxllico [6-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida (0.24 g, 0.658 mmol) en THF (10.0 ml), se agrega reactivo de Lawesson (0.798 g, 1.974 mmol) a temperatura ambiente y se calienta a temperatura de reflujo durante 24 h. La masa de reaccion se concentra bajo presion reducida. El compuesto crudo se purifica directamente mediante cromatografla de columna utilizando acetato de etilo al 23 % en 5 hexano para proporcionar el compuesto del tltulo como solido blancuzco. Rendimiento = 0.19 g (72 % [2 etapas]). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.71; LCMS: RtH8 = 1.578, [M+1]+ = 381.1 y 382.9.

n) trifluoro acetato de 5-{6-[(5-Cloro-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il-amonio

A una solucion de acido 5-Cloro- piridina-2- carboxllico [6-(3-fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il]-amida (0.19 10 g, 0.499 mmol) en metanol (2.0 ml), amoniaco al 10% en metanol (8.0 ml) se agrega a 0°C en un tubo sellado y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La masa de reaccion se concentra bajo presion reducida y se purifica directamente mediante HPLC preparativo. Condiciones: columna: C18-ZORBAX 21.2 x 150mm; 5mm. fase movil: 0.1 % de TFA en agua (A)/ACN; flujo: 20 ml/min. Rendimiento: 86 mg (36 %). M.P: 216-218°C. TLC (metanol al 20% en cloroformo) Rf = 0.45; LCMS: RtH8 = 0.194 [M+1] = 364.0 y 366.1; HPLC RtH9 = 3.222 min (98.7 %); 1H RMN (400 15 MHz, DMSO-d6): 5 10.85 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.50-8.79 (m, 2H), 8.31-8.23 (m, 3H), 8.06 (t, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 4.96 (dd, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.62 (dd, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H). Tambien se confirma la formacion de producto mediante 2D RmN-ROESY.

Ejemplos 4 a 7: Los compuestos enumerados en la Tabla 4 se preparan mediante un procedimiento analogo a aquel utilizado en el Ejemplo 3.

20 Tabla 4

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Ejemplo

Compuesto

1H-RMN (5; DMSO-d6)

MS [m/z; (M+1)+]

Trifluoro acetato de 5-{6-[(5-Bromo- piridina-2-carbonil)- amino]-pi ridin-2-il}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il- amonio

10.74 (s, 1H), 10.34 (s,

1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (t,

1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.62 (dd, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H).

LCMS: RtH8 = 0.239 [M+1] = 408.0, 410.0

9.01: (s, 1H) 8.43 (s, 1H), LCMS:

8.11: (d, 1H), 7.874 (t 1H), RtH8 =

7.40: (d, 1H), 4.59-4.45 (m, 0.127;

2H): , 4 03-3 .85 (m, 6H), [M+1] =

2.61: (s, 3H), 1.89 (s, 3H). 369.4

Trifluoro acetato de 5-{6-[(5-Ciano-3-metil- piridina -2- carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-fluorometil-5,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin-3-il- amonio

Trifluoro acetato de 5-{6-[(4,6-Dideutero-5-cloro-3- trideuterometil- piridina -2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-

10.80 (s, 1H), 10.54 (s,

1H), 9.35 (s, 1H), 8.76 (s,

1H), 8.25 (d, 1H), 8.02 (t,

1H), 7.33 (d, 1H), 4.994.76 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.18 (t, 2H).

LCMS: RtH8 = 0.208; [M+1] = 383.3

5

10

15

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25

30

Ejemplo: Compuesto 1H-RMN (5; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]

: fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il- amonio

7: F CFjCOO- NHj Trifluoro -acetato de 5-{6-[(5-Tiocarbamoil- piridina -2- carbonil)-amino]-piridin-2-il}-5-fluorometil-5,6-dihidro- 2H- [1,4] oxazin-3-il- amonio 10.82 (s, 1H), 10.46 (s, 1H),10.33 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 90.19.09 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.28 (dd, 2H), 8.06 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.03-4.78 (m, 2H), 4.61 (dd, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H). LCMS: RtH7 = 0.153; [M+1] = 389.1

Ejemplo 8: acido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida

imagen18

a) ester de tert- butilo de acido 4-(6-Bromo-piridin-2-il)-4-metil-2-oxo-2lambda*4*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxllico

A una solucion preenfriada a 0°C de cloruro de tionilo (3.42 ml, 5.57 g, 46.8 mmol) en piridina (9.46 ml, 9.25 g, 117.0 mmol) se agrega en forma de gotas una solucion de ester de tert- butilo de acido [1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-hidroxi-1- metil-etil]- carbamico (vease Ejemplo 1 etapa d), 7.75 g, 23.4 mmol) en DCM (230 ml). Se permite que la mezcla de reaccion se agite durante 1 h a temperatura ambiente, luego se agregan HCl ac. 0.5 N y DCM, las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del tltulo (mezcla de diastereomeros) como un solido de color naranja. HPLC Rtm= 116, 1.20 min (diastereomeros); ESIMS: 377, 379 [(M + H)+].

b) ester de tert-butilo de acido 4-(6-Bromo-piridin-2-il)-4-metil-2,2-dioxo-2lambda*6*-[1,2,3]oxatiazolidina-3- carboxllico

A una solucion de ester de tert-butilo de acido 4-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metil-2-oxo-2lambda*4*-[1,2,3]oxatiazolidina- 3-carboxllico (8.83 g, 23.4 mmol) en acetonitrilo (60 ml) y H2O (30.0 ml) se agrega hidrato de RuCh (0.971 g, 4.68 mmol) y NaIO4 (10.01 g, 46.8 mmol). La mezcla de reaccion se agita a 0°C durante 2 h. Se agregan H2O y DCM, las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en DCM y se filtra a traves de gel de sllice, el filtrado se evapora y el residuo se tritura con TBME (10 ml) y n-hexano (100 ml). El precipitado resultante se filtra y se lava con n-hexano para producir el compuesto del tltulo como un solido cristalino incoloro. HPLC RtH4= 1.16 min; ESIMS: 393, 395 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 7.63-7.59 (m, 1H), 7.477.42 (m, 2H), 4.73 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

c) ester de etilo de acido (R)-2-[(RS)-2-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-tert-butoxicarbonilamino-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2- metil- propionico

A 0° C, se agrega NaH (0.508 g de una dispersion al 60% en aceite mineral, 12.69 mmol) a una solucion de ester de tert- butilo de acido 4-(6-bromopiridin- 2-il)-4-metil-2,2-dioxo-2lambda*6*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxllico (3.84 g, 9.76 mmol) y ester de etilo de acido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil- propionico (2.54 g, 13.67 mmol) en DMF (10 ml, solucion seca previamente sobre tamices de 4A mol.). Se permite que la mezcla de reaccion se agite a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

temperatura ambiente durante 30 min, luego a 60°C durante 17 h. La mezcla de reaccion se detiene con H2O y se diluye con HCl ac. 1N y EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavan con soluciones salinas, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. La cromatografla flash sobre gel de sllice (ciclohexano: EtOAc, gradiente 0-5 min 100:0, 5-30 min 90:10, 30-40 min 90:10, 40-50 min 80:20, 50-55 min 80:20) produce el compuesto del tltulo (mezcla de diasteromeros) como un aceite claro. HPLC RtH4= 1.39 min; ESIMS: 499, 501 [(M + H)+].

d) ester de tert- butilo de acido [(RS)-1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-((R)-1-carbamoil-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metil- etil]-carbamico

Una solucion de ester de etilo de acido (R)-2-[(RS)-2-(6-bromo-piridin-2-il)-2-tert-butoxicarbonilamino-propoxi]-3,3,3- tri-fluoro-2-metil- propionico (3.0 g, 6.01 mmol) en NH3/MeOH 7N (6.5 ml) se agita en un frasco de vidrio sellado a 55°C durante 72 h. La mezcla de reaccion se concentra para dar el compuesto del tltulo como un solido incoloro que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional. HPLC RtH4= 112, 1.14 min (diastereomeros); ESIMS: 470, 472 [(M + H)+].

e) ester de tert- butilo de acido [(RS)-1-(6-Bromo-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metil-etil]- carbamico

A una solucion enfriada previasmente a 0°C de ester de tert- butilo de acido [(RS)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-1- carbamoil-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-1-metil-etil]-carbamico (2.18 g, 4.64 mmol) y NEt3 (1.615 ml, 1.173 g, 11.59 mmol) en DCM (30 ml) se agrega en forma de gotas TFAA (0.773 ml, 1.168 g, 5.56 mmol). Despues de agitacion durante 5 min a 0°C, luego durante 1 h a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se diluye con solucion de Na2CO3 ac. sat. y con DCM. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran para dar un aceite amarillo palido que se agita con NH3/MeOH 7N durante 5 min. La mezcla se evapora hasta secado y se purifica mediante cromatografla flash (ciclohexano: EtOAc 0-3 min 100:0, 3-35 min 65:35) para producir el compuesto del tltulo como un aceite claro. HPLC RtH4= 1.30 min; ESIMS: 452, 454 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 7.59-7.53 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 5.66 (brs, 1H), 4.41-4.31 (m, 1 H), 4.25-4.18 (m, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.43 (s, 9H).

f) (R)-2-[(RS)-2-Amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionitrilo

Una solucion de ester de tert- butilo de acido [(RS)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-

1-metiletil]-carbamico (0.456 g, 1.008 mmol) y TFA (1.554 ml, 2.299 g, 20.17 mmol) en DCM (5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 30 min, se concentra y tritura con NH3/MeOH 7N a temperatura ambiente durante 20 min y de nuevo se concentra para dar el compuesto del tltulo que se utiliza para la siguiente etapa sin purificacion adicional. HPLC RtH4= 0.69, 0.73 min (diastereomeros); ESIMS: 352, 354 [(M + H)+].

g) (2R,5RS)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-ilamina

Una suspension de (R)-2-[(RS)-2-amino-2-(6-bromo-piridin-2-il)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionitrilo (0.688 g, 1.172 mmol), N-acetil-L- cistelna (0.383 g, 2.344 mmol) y K2CO3 (0.356 g, 2.560 mmol) en EtOH abs. (4 ml) se agita a 80°C durante 18 h. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de K2CO3 ac. al 10% y se extrae 3x con TBME. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del tltulo como un solido incoloro. HPLC RtH4= 0.68-0.70 min; ESIMS: 352, 354 [(M + H)+].

h) ester de tert- butilo de acido [(2R,5R)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]- carbamico y (2R,5S)-diastereomero

Una mezcla de (R)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-ilamina, Boc2O y DIPEA en DCM (4 ml) se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de NaHCO3 ac. sat. y se diluye con DCM. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. La purificacion con HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si, 10pm, columna 250x50mm, gradiente Hept:EtOAc 0-1.6 min 85:15, 1.6-16 min 0:100, 16-21.2 min 0:100, flujo: 100 ml/min, deteccion: 254 nm) produce el diastereomero (2R,5R) deseado as! como tambien el diastereomero (2R,5S) no deseado. HPLC RtH4= 1.28 min (2R, 5S), 1.30 min (2R, 5R); ESIMS: 452, 454 [(M + H)+]; 1H RMN (2R, 5R) (400 MHz, CDCh): 5 10.98 (br s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.55 (s, 12H); 1H RMN (2R, 5S) (400 MHz, CDCb): 5 11.01 (br s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (s, 19H). i)

i) ester de tert-butilo de acido ((2R,5R)-5-{6-[(5-Ciano-3-metil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2- trifluorometil- 5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-carbamico

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Una mezcla de ester de tert- butilo de acido [(2R,5R)-5-(6-Bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il]- carbamico (60.00 mg, 0.133 mmol), 5-ciano-3-metilpicolinamida (23.52 mg, 0.146 mmol), Xantphos (6.91 mg, 0.012 mmol) y CS2CO3 (60.50 mg, 0.186 mmol) en dioxano (0.611 ml) se desgasifica con argon durante 5 min, luego se agrega Pd2dba3 (3.64 mg, 3.98 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a 40°C durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluye con H2O y TBME. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con TBME. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. La purificacion con HPLC (columna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 pM, 150x30 mm, gradiente n- heptano:EtOAc 0-1.2 min 75:25, 1.2-9 min 0:100, 9-12 min 0:100, flujo: 50 ml/min, deteccion: 254 nm) produce el compuesto del tltulo como un solido incoloro. HPLC RtH4= 137 min; ESIMS: 533 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 11.22 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (br s, 12H).

j) acido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida

A una solucion de ester de tert-butilo de acido ((2R,5R)-5-{6-[(5-ciano-3-metil- piridina -2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- 2;5- dimetil-2-trifluorometil- 5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)- carbamico (50.0 mg, 0.094 mmol) en DCM (0.3 ml) se agrega TFA (0.289 ml, 428.0 mg, 3.760 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evapora, se agrega solucion de NaHCO3 ac. sat. y TBME, las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo dos veces con TBME. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran y el residuo se lava con MeOH para dar el compuesto del tltulo como un solido cristalino incoloro. HPLC RtH4= 0.84 min; ESIMS: 433 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8.85 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.18 (d, 1 H), 3.80 (d, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.46-1.45 (2s, 6H).

Ejemplos 9 y 10: Los compuestos enumerados en la Tabla 5 se pueden preparar mediante un procedimiento analogo a aquel utilizado en el Ejemplo 8.

Se obtienen sales de clorhidrato de soluciones de la base libre correspondiente mediante adicion de acido clorhldrico en dioxano o acido clorhldrico en eter de dietilo y evaporation de los solventes.

Tabla 5

Ejemplo

Compuesto

1H-RMN

MS [m/z; (M+1)+]

9

imagen19

(5; CDCb): 10.26 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.29-8.12 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1 H), 7.38 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 1.69 (br s, 3H), 1.55 (br s, 3H).

UPLCMS: RtH4 = 0.77 [M+1] = 419.3

Clorhidrato de acido 5-Ciano-piridina-2-carboxllico [6- ((3S,6R)-5-amino- 3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]- amida

10

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(5; CD3OD): 9.07 (d, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H), 8.22 (d 1H), 7.83 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 1.47 (s, 6H).

UPLCMS: RtH4 = 0.79 [M+1] = 419.3

Acido 5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5- amino- 3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]- amida

Ejemplo 11: acido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazi n-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

imagen21

a) 2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)- propan-2- ol

A una solucion de 2-bromo-5- fluoropiridina (25 g, 142 mmol) en eter de dietilo (600 ml) se agrega lentamente n- butillitio (2.5 M en hexano, 56.8 ml, 142 mmol) a -78°C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion 5 amarilla resultante se agita a -78°C durante 2 horas y acetona seca (11.47 ml, 156 mmol) se agrega durante 30 minutos. Se continua la agitacion a -78°C durante 1 hora. Se agrega HCl (2N, 50 ml) y la mezcla de reaccion se calienta a 0°C. El pH de la mezcla se ajusta ~7 con solucion de HCl 2N. La mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y se lava con solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vaclo. El producto crudo (29.36 g) se cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano: acetato de etilo 9:1): 22.3 g (67.1% de 10 rendimiento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1) Rf=0.33; LCMS RtH5=0.89 min (ES+ 234, 236). Yl-RMN (360 MHz, DMSO-d6): 7.72-7.62 (m, 2H), 5.27 (s, 1H, OH), 1.50 (s, 6H, 2xCH3).

b) 6-Bromo-3-fluoro-2-isopropenil-piridina

A una solucion de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol (22.3 g, 95 mmol) y anhldrido de acido metanosulfonico (49.8 g, 286 mmol) en diclorometano se agrega en forma de gotas trietilamina (53.1 ml, 381 mmol) 15 a 0°C. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de carbonato de sodio ac. y se diluye con diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan en vaclo (volatil). El aceite marron crudo se cromatografla sobre sllice (ciclohexano: acetato de etilo 9:1) para dar el compuesto del tltulo como un llquido claro. 17.35 g (84% de rendimiento). TLC (ciclohexano/acetato de 20 etilo 9:1) Rf=0.58; 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7.26-7.15 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.12 (s, 3H, CH3).

c) 2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propano-1,2-diol

A una solucion de 6-bromo-3-fluoro-2-isopropenil- piridina (17.35 g, 80 mmol) en acetona (45 ml) y agua (90 ml) se agrega hidrato de N-metil morfolina-N-oxido (11.4 g, 84 mmol) y tetroxido de osmio (5.04 ml, 0.402 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agita a temperatura ambiente durante 44 horas. Se agrega ditionito de sodio (2 g) en agua 25 (70 ml) y la mezcla de reaccion se agita durante 15 minutos y luego se filtra y se concentra en vaclo. Se agrega

acetato de etilo y la capa organica se lava con solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. 18.29 g de solido ligeramente amarillo (91% de rendimiento). LCMS RtH5=0.64 min (ES+ 250, 252); 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7.46 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 5.09 (s, 1H, OH), 3.96 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 2.45 (amplio, 1H, OH), 1.53 (s, 3H, CH3).

30 d) Ester de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidroxi-propilo de acido metanosulfonico

A una solucion de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)- propano-1,2- diol (18.29 g, 73.1 mmol) en diclorometano (350 ml) se agrega trietilamina (20.39 ml, 146 mmol). Se agrega en forma de gotas cloruro de metanosulfonilo (6.27 ml, 80 mmol) a 0°C durante 10 minutos. Se continua la agitacion a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se lava con solucion de bicarbonato de sodio sat., agua y solucion salina. La capa organica se seca sobre sulfato de sodio, 35 se filtra y se evapora. 31.46 g (crudo, se utiliza sin purificacion adicional en la siguiente etapa). LCMS RtH5= 0.81 min. (ES+ 328, 330); 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7.52 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.13 (s, 1H, OH), 4.61 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.05 (s, 3H, CH3SO2), 1.61 (s, 3H, CH3).

e) 1-Azido-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-propan-2-ol

Una mezcla de ester de 2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-hidroxi-propilo de acido metanosulfonico (5 g, 15.24 40 mmol), cloruro de amonio (4.08 g, 76 mmol) y azida de sodio (2.476 g, 38.1 mmol) en etanol (100 ml) se agita a 80°C durante 20 horas. La mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y solucion salina. La capa organica se seca sobre sulfato de sodio; se filtra y se evapora. 3.1 g (74% de rendimiento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1) Rf=0.35; LCMS RtH5= 0.97 min. (ES+ 275, 277); 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 7.51 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 5.18 (s amplio, 1H, OH), 3.68-3.60 (AB system, 2H), 1.59 (s, 3H, CH3).

45 f) 6-Bromo-3-fluoro-2-(2-metil-aziridin-2-il)- piridina

5

10

15

20

25

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35

40

45

50

A una solucion de 1-azido-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)- propan-2-ol (11.2 g, 40.7 mmol) en THF (60 ml) se agrega trifenilfosfina (10.68 g, 40.7 mmol) y la mezcla de reaccion se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se elimina en vaclo y el residuo obtenido se disuelve en eter de dietilo y se filtra a traves de un tapon de algodon para eliminar el oxido de trifenilfosfina. El filtrado se lava con acido cltrico (9.6 g en 20 ml de agua) y la fase organica se separa. La capa acuosa se hace basica con NaOH 2N y se extrae con eter de dietilo. La capa organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora para producir el compuesto del tltulo con algo de TPPO presente: 8.1 g de aceite amarillo (69% de rendimiento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) Rf=0.28; LCMS RtH8 = 0.46 (ES+ 231, 233); 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 7.34 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.65 (s, 3H, CH3).

g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[2-metil-1-(2-nitro-bencenosulfonil)-aziridin-2-il]-piridina

A una solucion de 6-bromo-3-fluoro-2-(2-metil-aziridin-2-il)-piridina (8 g, 27.7 mmol) en THF (48 ml) y agua (16 ml) se agrega N-metil morfolina (3.5 ml, 27.7 mmol) y cloruro de o-nosilo. La mezcla de reaccion se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agrega 3 g de Alox neutro y la mezcla de reaccion se filtra. El filtrado se diluye con diclorometano, se lava con solucion de hidrogeno carbonato de sodio sat. y agua. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. 11.2 g del producto crudo se purifica sobre gel de sllice (ciclohexano: acetato de etilo 60:40) para producir el compuesto del tltulo. 8.69 g (75% de rendimiento). LCMS RtH5= 109 min. (ES+ 416, 418). 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8.27 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.10 (s, 3H, CH3).

h) ester de etilo de acido (R)-2-[2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]3,3,3- trifluoro-2-metilpropionico

A una solucion de ester de etilo de acido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil- propionico (715 mg, 3.84 mmol) en DMF (4 ml) se agrega NaH (55%) (154 mg, 3.84 mmol) at temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solucion de 6-bromo-3-fluoro-2-[2-metil-1-(2-nitro-bencenosulfonil)-aziridin-

2-il]-piridina (800 mg, 1.922 mmol) en DMF (9 ml) se agrega y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reaccion se vierte sobre una mezcla de hielo/HCl 2N/t-butil-metileter. La capa organica se lava con solucion de bicarbonato de sodio sat. y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La cromatografla de gel de sllice (ciclohexano/acetato de etilo) proporciona el compuesto del tltulo como una mezcla de 2 diastereoisomeros. 300 mg (26% de rendimiento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) Rf=0.42; LCMS RtH5= 1.25 min (100%, TIC ES+ 602, 604).

i) (R)-2-[2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2- metilpropionamida

Una solucion de ester de etilo de acido (R)-2-[2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2- (2-nitro-bencenosulfonilamino)- propoxi]3,3,3-trifluoro-2-metil- propionico (720 mg, 1.195 mmol) en NH3 7N en metanol (19 ml, 133 mmol) se agita a 50°C durante 2 dlas en un frasco de microondas de 25 ml sellado. El solvente se elimina en vaclo y el residuo (987 mg) se cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano/acetato de etilo) proporcionando el compuesto del tltulo como una mezcla de dos diastereoisomeros (500 mg, 73% de rendimiento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) Rf=0.30; LC-MS RtH5=1.05 min (ES+ 573, 575).

j) N-[1-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metil-etil]-2- nitrobencenosulfonamida

A una solucion de (R)-2-[2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2- metil- propionamida (200 mg, 0.349 mmol) y trietilamina (0.121 ml, 0.872 mmol) en diclorometano (3 ml) se agrega TFAA (0.059 ml, 0.419 mmol) a 0-5°C y la mezcla de reaccion se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La adicion adicional de TFFA y trietilamina (0.6 y 1.2 equivalente, respectivamente) lleva la reaccion a terminacion despues de 24 horas. La mezcla de reaccion se agrega a una solucion frla de bicarbonato de sodio sat. y el producto se extrae con diclorometano. La capa organica se lava con solucion de NCl 0.1 N frla, agua y solucion de bicarbonato de sodio sat., se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora en vaclo. 190 mg (98% de rendimiento) producto crudo como una mezcla de 2 diastereisomeros. TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf=0.24; LCMS RtH5= 1.20 min (ESI+ 555, 557).

k) (2R,5S)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-ilamina y (2R,5R)- 5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-ilamina

Una solucion de N-[1-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metiletil]-2-nitro- bencenosulfonamida (1000 mg, 1.801 mmol), carbonato de potasio (548 mg, 3.96 mmol) y N-acetilcistelna (588 mg,

3.6 mmol) en etanol (17 ml) se agita a 80° C durante 3 dlas hasta que se consume todo el materialo de partida. La mezcla de reaccion se concentra en vaclo y la espuma amarilla se redisuelve en acetato de etilo y solucion de

carbonato de potasio acuosa al 20%. La fase organica se lava con solucion de bicarbonato de sodio sat. y solucion salina, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. 660 mg aceite amarillo. Los 2 diastereoisomeros se separan a traves de cromatografla preparativa de HPLC de fase normal (ciclohexano/acetato de etilo/MeOH).

(2R,5S)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina (derivado 5 cis): 76 mg. TLC (tolueno/acetato de etilo 8:2 + 5% ETA) Rf=0.26; LCMS RtH4= 0.73 min (100% pureza, EI+ 370, 372); 1H-RMN (600 MHz, DMSO-D6): 7.69-7.61 (m, 2H), 6.0 (amplios, 2H, NH2, amidina), 4.15 (d, 1H, AB-system),

3.71 (s, 1H, AB-system), 1.59 (s, 3H, CH3), 1.47 (s, 3H, CH3).

(2R, 5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-ilamina (derivado trans): 89 mg. TLC (tolueno/acetato de etilo 8:2 + 5% ETA) Rf=0.31; LCMS RtH4= 0.73 min (100% pureza, EI+ 370, 10 372); 1H-RMN (600 MHz, DMSO-D6): 7.73-7.61 (m, 2H), 6.0 (amplios, 2H, NH2, amidina), 4.04 (d, 1H, AB-system),

3.72 (d, 1H, AB-system), 1.52 (s, 3H, CH3), 1.48 (s, 3H, CH3).

l) acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

Una mezcla de (2R,5R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3- 15 ilamina (80 mg, 0.216 mmol), acido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxllico amida (34.8 mg, 0.216 mmol, vease Intermedios Amida 1), xantphos (11.26 mg, 0.019 mmol) y carbonato de cesio (99 mg, 0.303 mmol) en dioxano (2 ml) se desgasifican durante 5 minutos con argon. Se agrega Pd2(dba)3 (5.94 mg, 6.48 mmol), el frasco de microondas se sella y se agita a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se diluye con agua y TBME. La fase organica se lava con solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. 173 mg de solido de color 20 naranja. La cromatografla de gel de sllice (se aplica sobre dos placas de 20x20 cm, 1mm, diclorometano: metanol 9:1, se vuelve a cromatografiar con diclorometano: metanol 95:5 con evolucion doble de las placas) proporciona el compuesto del tltulo: 15 mg y 21 mg. Cantidad combinada: 36 mg (37% de rendimiento). TLC (diclorometano/metanol 9:1) Rf=0.53; API ES+ MS 451. LCMS RtH4= 0.87 min. (100%, ES+ 451), 1HRMN (400 MHz, CDCb): 10.80 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.55 (t, 1H), 5.8 - 4.6 (muy amplio, 2H), 4.23 25 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H).

Ejemplo 12: acido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxllico[6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

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acido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxllico[6-((3S,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]

30 oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida se puede preparar mediante un procedimiento analogo a aquel utilizado en el

Ejemplo 11. TLC (diclorometano/metanol 9:1) Rf=0.47; API ES+ MS 451. LCMS RtH4= 0.86 min. (100%, ES+ 51); 1H- RMN (400 MHz, CDCla): 10.65 (br s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.37 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.0 - 5.0 (muy amplio, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).

Ejemplo 13: acetato de 5-{2-[(5-Cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4-il}-5- 35 fluorometil- 5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il- amonio

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a) Ester de etilo de acido 2-(2-Bromo-piridin-4-il)-malonico

2- Bromo-4-metil piridina (70.0 g, 407 mmol) se agrega en forma de gotas a una solucion de LDA (-78°C) frla (2.0 M en tolueno/THF/etil benceno, 610.4 ml, 1.22 mol) en THF seco (600 ml) durante 30 min. Se agrega etilcloroformato (132.3 g, 1.22 mol) a la mezcla de reaccion resultante con embudo de adicion a -78°C y con agitacion continua durante 90 min. La mezcla de reaccion se trata con solucion de NH4O saturada y se trabaja con acetato de etilo al 5 lavar con agua, solucion salina seguida por secado sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se concentra bajo presion reducida para obtener producto crudo que se purifica mediante cromatografla de columna con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del tltulo como un llquido oleoso de color marron. Rendimiento: 115.0 g (89 %). tLc (acetato de etilo al 10% en hexano) Rf = 0.15; LCMS: RtH8 = 1.475 [M + 1]+ = 315.8 y 317.8; HPLC RtH9 = 7.30 min (86.7 %); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 8.38 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 10 4.55 (s, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 1.28 (t, 6H).

b) acido (2-Bromo-piridin-4-il)-acetico

Una suspension de ester de dietilo de acido 2-(2-bromo-piridin-4-il)- malonico (115 g, 316 mmol) y K2CO3 (125.23 g, 907.5 mmol) en agua (500 ml) se calienta a 100°C durante 8 h bajo agitacion constante. La mezcla de reaccion se enfrla a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida para eliminar el solvente completamente. El 15 residuo solido se disuelve en cantidad minima de agua (25 ml) y se lava con acetato de etilo al 20% en hexano para eliminar las impurezas no polares. La capa acuosa se separa y se enfrla a 0°C seguido al ajustar el pH ~ 6 a 7 utilizando HCl 6 N ac. El solido precipitado se filtra utilizando un embudo Buchner, se lava con agua enfriada con hielo y se seca bajo vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blancuzco. Con suficiente pureza. Rendimiento: 60.0 g (76.3 %). TLC (acetato de etilo al 70% en hexano) Rf = 0.05; LCMS: RtH8 = 0.193; [M + 20 1]+ = 215.9 y 217.9; HPLC RtH9 = 3.025 min (98 %); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 12.71 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.61 (s,

1H), 7.37 (d, 1H), 3.71 (s, 3H).

c) ester de etilo de acido (2-Bromo-piridin-4-il)-acetico

A una solucion de acido (2-Bromo-piridin-4-il)- acetico (60.0 g, 277.7 mmol) en etanol (600 ml), se agrega acido sulfurico conc. (5.0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se calienta a 90°C durante 9 h. La mezcla de 25 reaccion se enfria a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida para eliminar el solvente completamente. El residuo obtenido se enfria a 0° C y el pH se ajusta a 8 utilizando solucion de NaHCO3 acuosa al 10%. Los contenidos resultantes se trabajan con acetato de etilo al lavar con agua, solucion salina y se secan sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se concentra bajo presion reducida para obtener el compuesto crudo. La purificacion mediante cromatografla de columna del compuesto crudo utilizando acetato de etilo al 15% en hexano 30 como eluyente proporciona el compuesto del tltulo como un aceite marron. Rendimiento: 65.0 g (88.5 %). TLC (acetato de etilo al 30% en hexano) Rf = 0.39; LCMS: RW = 0.824 [M + 1]+ = 243.8 y 245.8; HPLC RtH9 = 3.759 min (69 %); 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 8.32 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21-7.15 (M, 1H), 4.18 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).

d) ester de etilo de acido 2-(2-Bromo-piridin-4-il)-3-hidroxi-2-hidroximetil-propionico

A una mezcla agitada enfriada con hielo de ester de etilo de acido (2-Bromo-piridin-4-il)- acetico (40.0 g, 163.93 35 mmol) y paraformaldehido (9.84 g, 327.8 mmol) en DCM seco se agrega 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7- eno (1.49 g, 1.49 ml, 9.83 mmol) y se agita durante 2 h. La mezcla de reaccion se trata con acido (1R)-(-)-10-canfor sulfonico (2.283 g, 9.83 mmol) a 0°C y la capa organica se lava con solucion salina y se seca sobre Na2SO4 anhidro. La concentracion de capa organica proporciona materiaol aceitoso gomoso. El compuesto crudo purificado sobre trietil amina tratada con gel de silice utilizando metanol al 5-8% en DCM como eluyente proporciona el compuesto del 40 tltulo como un liquido marron. Rendimiento = 20.0 g (40%). TLC (acetato de etilo al 30% en hexano) Rf = 0.06; LCMS: RtH7 = 0.191; [M + 1]+ = 303.9 y 305.8; HPLC RtH9 = 6.019 min (43%); 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 8.36-8.31 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 4H), 1.13 (t, 3H).

e) ester de etilo de acido 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-5-carboxilico

Una mezcla de ester de etilo de acido 2-(2-Bromo-piridin-4-il)-3-hidroxi-2-hidroximetil-propionico (30.0 g, 98.6 mmol) 45 2,2-dimetoxi propano (51.11 g, [60.5 ml], 493.1 mmol) y acido (1R)-(-)-10-canfor sulfonico (5.72 g, 24.65 mmol) en DMF (100 ml) se calienta a 80° C durante 10 h. La mezcla de reaccion se enfria a temperatura ambiente y se concentra bajo presion reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se trabaja al lavar con agua, solucion salina, seguido por secado sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se concentra bajo presion reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna utilizando acetato de etilo al 10% en hexano para 50 obtener el compuesto del tltulo como un solido amarillo. Rendimiento = 18.15 g (53%). TLC (acetato de etilo al 30% en hexano) Rf = 0.52; LCMS: RW = 1.487; [M + 1]+ = 344.0 y 346.0; HPLC RtH9 = 7.6 min (74 %); 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 8.41-8.34 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.51 (dd, 2H), 4.27-4.21 (q, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).

f) ester de etilo de acido 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-5-carboxilico

Una solucion de UOH.H2O (11.1 g, 263.5 mmol) en agua (10 ml) se agrega a una solucion ester de etilo de acido de 5-(2-bromo-piridin- 4-il)-2,2- dimetil-[1,3]dioxano-5- carbox^lico (18.1 g, 52.7 mmol) en etanol (60 ml) a 0°C y la mezcla de reaccion resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida para eliminar el solvente completamente. La masa humeda obtenida se enfria a 0°C, se hace 5 acida con acido acetico glacial (para mantener el pH ~6) y el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa organica se lava con solucion salina y se concentra para producir el solido marron que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Rendimiento = 14.1 g (85 %). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.03; LCMS: RtH8 = 0.343 [M + 1]+ = 316.0, 318.0; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 8.28-8.21 (t, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.21-3.95 (dd, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).

10 g) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5- ilamina

Se agrega azida de difenil fosforilo (14.3 mL, 66.45 mmol) a una solucion de ester de etilo de acido 5-(2-Bromo- piridin-4-il)-2,2- dimetil-[1,3]dioxano-5-carboxilico (14.0 g, 44.3 mmol) y trietil amina (17.24 ml, 133.0 mmol) en tolueno (100 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion resultante se calienta a 80°C bajo agitacion constante durante 7 h. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida para eliminar el solvente completamente. El residuo obtenido 15 despues de concentracion se disuelve en THF (100 ml) y se enfria a 0°C. Se agrega en forma de gotas solucion de NaOH ac. 2 N y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida para eliminar THF y el residuo obtenido se extrae con acetato de etilo. La capa organica se lava con agua, solucion salina y se seca sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se concentra bajo presion reducida para obtener proporciona un material oleoso de color marron que se solidoifica a baja temperatura (< 10°C). Rendimiento = 9.5 g 20 (75%). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.15; LCMS: RW = 0.083; [M + 1]+ = 287.0 y 289.0.

h) N-[5-(2-Bromo-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il]-2-cloro-acetamida

A una solucion de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2- dimetil-[1,3]dioxan-5- ilamina (9.5 g, 33.1 mmol) en DCM (100 ml) se agrega Na2CO3 ac. (8.7 g en 50 ml) a 0°C y con agitacion continua durante 5 min. Se agrega cloruro de Cloroacetilo (2.9 ml, 36.41 mmol) a la mezcla de reaccion resultante en forma de gotas y se agita durante 30 min a 0°C. La masa 25 de reaccion se diluye con DCM (200 ml) y capa organica se lava sucesivamente con agua, solucion salina, se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra bajo presion reducida para obtener solido marron. El producto se utiliza directamente en la siguiente etapa con purificacion adicional. Rendimiento = 10.2 g (85%). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf= 0.15; LCMS: RtH8 = 0.55 [M + 1]+ = 363.0 y 364.9.

i) N-[1-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida

30 Una solucion de N-[5-(2-bromo-piridin-4-il)-2,2- dimetil-[1,3] dioxan-5-il]-2-cloro-acetamida (10.0 g, 27.6 mmol) en DCM (150 ml) se enfria a 0°C durante 10 min. y se agrega acido trifluorometil acetico (15.0 ml). Con agitacion continua durante 2 h y los contenidos resultantes se concentran bajo presion reducida. El residuo formado se basifica con solucion de NH4OH ac. y el producto se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml) al lavar capa organica con solucion salina (5.0 ml) y se seca sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se concentra bajo presion reducida 35 para obtener el compuesto del titulo como un Kquido marron que se lleva a la siguiente etapa sin ninguna purificacion. Rendimiento = 8.1 g (91 %). TLC (acetato de etilo al 70% en hexano) Rf = 0.15; LCMS: RtH8 = 0.12 [M + 1]+ = 322.9 y 324.9; HPLC Rtm = 5.266 min (61 %), 5.104 (25 %).

j) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona

A una solucion de N-[1-(2-bromo-piridin-4-il)-2- hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (8.0 g, 24. 8 mmol) en t- 40 BuOH (50 ml) se agrega t-BuOK (5.5 g, 49.6 mmol) y Nal (0.375 g, 2.48 mmol) y se calienta a 90°C durante 1 h. La masa de reaccion se concentra bajo presion reducida y se diluye el residuo con EtOAc. La capa organica se separa y se lava con solucion de cloruro de amonio, solucion salina seguida por secado sobre Na2SO4 anhidro. El producto crudo se purifica mediante cromatografia de columna utilizando metanol 5% en DCM para obtener el compuesto del titulo como una goma marron palido. Rendimiento = 3.25 g (46 %). TLC (acetato de etilo) Rf = 0.17; LCMS: RtH8 = 45 0.12; [M + 1]+ = 286.7 y 289.

k) 5-(2-Bromo-piridin-4-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona

A una suspension de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona (3.25 g, 11.0 mmol), Na2CO3 (3.5 g, 13.06 mmol) en THF seco (15 ml) se agrega trifluoruro de dietilaminoazufre (2.25 ml, 17.0 mmol) a 0° C. La mezcla de reaccion se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se agrega de nuevo Na2CO3 solido (3.5 g) 50 a la mezcla de reaccion y se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Los solidos presentes en la mezcla de reaccion se filtran a traves de embudo Buchner. El filtrado se concentra bajo presion reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografia de columna utilizando metanol al 5% en DCM para obtener el compuesto del titulo como un solido amarillo palido. Rendimiento = 2.1 g (66 %). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.17; LCMS: RtH7 = 0.201; [M + 1]+ = 289 y 291; HPLC: Rtm= 5.171 min. (50%) y 5.063 (21 %).

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l) acido 5-Cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxllico [4-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3- il)-piridin-2-il] - amida

Una solucion agitada de 5-(2-bromo-piridin-4-il)-5-fluorometil-morfolin-3- ona (0.2 g, 0.695 mmol), acido 5-cloro-4,6- dideutero-3-trideuterometil- piridina -2- carboxliico (Acido 2) (0.135 g, 0.763 mmol) y carbonato de cesio (0.678 g, 2.085 mmol) en 1,4-dioxano (5.0 ml) se desgasifica con argon durante 10 min. Se agrega 4,5-Bis(difenil fosfino)-9,9- dimetil xantenos (0.041 g, 0.035 mmol) a la mezcla resultante y se desgasifica de nuevo durante 10 min. Luego se agrega Tris(dibencilidenoacetona) di paladio (0) (0.032 g, 0.07 mmol) por ultimo y se desgasifica con argon durante 5 min adicionales. La mezcla de reaccion se calienta a 80°C durante 20 h y se enfrla a temperatura ambiente. Se agrega agua a la mezcla de reaccion y el producto se extrae con acetato de etilo al lavar con solucion salina seguido por secado sobre Na2SO4 anhidro. La capa organica se concentra bajo presion reducida para obtener el compuesto del tltulo como un solido pegajoso que se utiliza para la siguiente etapa sin purificacion. Rendimiento = 0.14 g (52%). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0.45; LCMS: Rtm = 0.868 [M + 1]+ = 384.0; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 10.7 (s, 1H), 8.51-8.41 (m, H) 7.51-7.46 (d, 1H), 7.34-7.16 (m, 1H), 4.99-4.60 (m, 2H), 4.34-3.79 (m, 4H).

m) acido 5-Cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxllico[4-(3-fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-2- il]-amida

Se agrega reactivo de Lawesson (0.46 g, 1.135 mmol) a una solucion agitada de acido 5-cloro-4,6-dideutero-3- trideuterometil- piridina-2-carboxllico [4-(3-fluorometil-5-oxo-morfolin-3-il)-piridin-2-il] -amida (0.14 g, 0.378 mmol) en THF (4.0 ml) y se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida para obtener producto crudo como un solido pegajoso que se purifica mediante cromatografla de columna utilizando acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tltulo como un solido pegajoso. Rendimiento = 0.095 g (65%). TLC (acetato de etilo al 30% en hexano) Rf= 0.61; LCMS: RtH8 = 1.489 [M + 1]+ = 399.8.

n) acetato de 5-{2-[(5-Cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4-il}-5-fluorometil-5,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il-amonio

Una solucion de acido 5-Cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil-piridina-2-carboxllico[4-(3-fluorometil-5-tioxomorfolin-

3-il)-piridin-2-il]-amida (0.095 g, 0.238 mmol) en amoniaco metabolico al 10% (5.0 ml) se agita en un tubo sellado durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida para obtener semi- solido. El producto se purifica mediante Metodo de HPLC preparativo para obtener el compuesto del tltulo como un semi solido. Condiciones para HPLC preparativo: Columna: Agilent Zorbax XDB C18. Fase movil: A: 10 mm; acetato de amonio; B: ACN, 60 ml; Flujo: 20ml/min.; Gradiente: 0-30, 2-40, 10-80. Rendimiento = 28 mg (31 %). LCMS: RW = 0.191 [M + 1]+ = 383.1; HPLC: RtH9 3.208 min (97 %); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.52 (s, 1H), 8.35 (dd, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.15 (br. s, 1H), 4.51-4.28 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 3H), ), 3.69 (d, 2H), 1.89 (s, 3H); 19F RMN (376.1): 5 -218.9.

Ejemplos 14 y 15: Los compuestos enumerados en Tabla 6 se preparan mediante un procedimiento analogo a aquel utilizado en el Ejemplo 13.

Tabla 6

Ejemplo: Compuesto 1H-RMN (5; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]

14: ° F CFjCOO- Trifluoro-acetato de 5-{2-[(5-Cloro-piridina -2-carbonil)- amino]-piridin-4-il}-5-fluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin- 3-il- amonio 10.3 (br. s, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J =5.2 Hz), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.07 (brs, 2H), 4.51-4.28 (m, 2H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.7-3.67 (m, 2H). LCMS: RtH7 = 0.112 [M + 1]+ = 363.9

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Ejemplo: Compuesto 1H-RMN (5; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]

15: YY Y^rTN NHj 0 > CFjCOO- Trifluoro -acetato de 5-Fluorometil-5-{2-[(3-metil-5- tiocarbamoil-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-4-il}-5,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il-amonio 8.96 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 5.11-4.99 (m, 2H), 4.72 (s, 3H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 2H). LCMS: RtH7 = 0.118; [M + 1]+ = 403.1

Ejemplo 16: acido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxllico [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

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a) 2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol

A una solucion de 2-bromo-5-fluoro-piridina (CAS 41404-58-4, 25.0 g, 139 mmol) en THF (300 ml) se agrega en forma de gotas LDA (100 ml de una solucion 2 M en THF/heptano/etilbenceno, 200 mmol) a -78°C bajo una atmosfera de N2. Se continua la agitacion durante 1 h a -78°C, luego se agrega en forma de gotas acetona (20.44 ml, 16.17 g, 278 mmol) y se continua la agitacion a - 78°C durante otra 1 h. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de NH4Cl 1 M ac. y se diluye con EtOAc. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran, se concentran. La cromatografla flash sobre gel de sllice (gradiente ciclohexano: EtOAc 100:0 a 90:10) seguida por cristalizacion desde pentano produce el compuesto del tltulo como un solido incoloro. HPLC RtH4= 0.81 min; ESlMS: 234, 236 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.32 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 3.653.57 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 1.39 (s, 3H).

b) 2-Bromo-5-fluoro-4-isopropenil-piridina

A una solucion de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol (24.7 g, 106 mmol) y anhldrido metanosulfonico (55.1 g, 317 mmol) en DCM (250 ml) se agrega trietilamina (58.8 ml, 42.7 g, 422 mmol). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregan otro 1 eq. (18 g) de anhldrido metanosulfonico y 1.2 eq. (17 ml) de trietilamina y la mezcla de reaccion se agita unas 20 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de Na2CO3 ac. 1M y se diluye con DCM. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. La cromatografla flash sobre gel de sllice (hexano: EtOAc 8:1) produce el compuesto del tltulo como un llquido incoloro claro. HPLC RtH4= 1.12 min; ESlMS: 216, 218 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8.20 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.48-5.44 (m, 2H), 2.14 (s, 3H).

c) 2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propano-1,2-diol

A una solucion de 2-bromo-5-fluoro-4-isopropenil-piridina (17.1 g, 79 mmol) en acetona (50 mL) y H2O (100 mL) se agrega oxido de N-metil morfolina (10.51 g, 87 mmol) y OsO4 (4.97 mL, 4.02 g, 0.396 mmol). La mezcla bifasica se agita a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reaccion se detiene con hidrosulfito de sodio (1.516 g, 8.71 mmol) en H2O (50 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reaccion se filtra a traves de celita y la almohadilla de celita se lava tres veces con acetona. Los filtrados combinados se evaporan y el residuo se toma con EtOAc y solucion de NaOH ac. 1 N Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran para producir el compuesto del

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tltuio como un solido purpura claro. HPLC RtH4= 0.60 min; ESIMS: 250, 252 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- da): 5 8.32 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.89 (t, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 1.39 (s, 3H).

d) Ester de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-hidroxi-propilo de acido metanosulfonico

A una suspension de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propano-1,2-diol (17.45 g, 69.8 mmol) y trietilamina (19.45 ml, 14.12 g, 140 mmol) en DCM (350 ml) a 0°C se agrega en forma de gotas cloruro de metanosulfonilo (5.71 ml, 8.39 g, 73.3 mmol) durante un periodo de 10 min. La mezcla de reaccion se agita a 0°C durante 30 min, luego se detiene con solucion de NaHCO3 ac. 1M Las fases se separan, la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM y las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. La cromatografla flash sobre gel de sllice (gradiente heptano: EtOAc 0-5 min 88:12, 5-37.5 min 24:76) produce el compuesto del tltulo como un aceite claro. HPLC RtH4= 0.76 min; ESIMS: 328, 330 [(M + H)+]; 1H RmN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.22 (d, 1H), 7.82 (d, 1 H), 4.58-4.47 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, 1H), 1.64 (s, 3H).

e) 1-Azido-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol

A una solucion de ester de 2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-hidroxi-propilo de acido metanosulfonico (10.36 g, 31.6 mmol) en etanol (160 ml) se agrega NaN3 (5.13 g, 79.0 mmol) y NH4O (8.44 g, 158.0 mmol). La mezcla de reaccion se agita a 80°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluye con H2O y TBME y las fases se separan. La fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con TBME, las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. HPLC RtH4= 0.89 min; ESIMS: 275, 277 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 1.61 (s, 3H).

f) Ester de 2-azido-1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-1-metil-etilo acido metanosulfonico

A 0°C, se agrega en forma de gotas cloruro de metanosulfonilo (2.04 ml, 3.00 g, 26.20 mmol) a una solucion de 1- azido-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-propan-2-ol (6.00 g, 21.81 mmol) y NEt3 (3.65 ml, 2.65 g, 26.2 mmol) en DCM (200 ml). La mezcla de reaccion se agita a 0°C durante 1 h, luego durante otra h a 0°C a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de NaHCO3 ac. 1 M y se diluye con DCM. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. La purificacion con HPLC (Columna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 mM, 250x50 mm, gradiente n- heptano: EtOAc 0-1.6 min 85:15, 1.6-16 min 0:100, 16-21.2 min 0:100, flujo 100ml/min, deteccion 254 nm) produce el compuesto del tltulo as! como tambien el material de partida recuperado que se puede hacer reaccionar de nuevo de acuerdo con el procedimiento anterior. HPLC RtH4= 0.96 min; ESIMS: 353, 355 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8.28 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

g) 2-Bromo-5-fluoro-4-[2-metil-1-(2-nitro-bencenosulfonil)-aziridin-2-il]-piridina

Una mezcla de ester de 2-azido-1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-1-metil-etilo acido metanosulfonico (2.1 g, 6.09 mmol) y PPh3 (1.597 g, 6.09 mmol) en THF (20 mL) se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reaccion se evapora hasta secado, el residuo se toma con TBME y solucion de acido cltrico al 10%. La fase acuosa se extrae de nuevo con TBME, las fases organicas combinadas se lavan con H2O. Las fases acuosas combinadas se basifican utilizando solucion de NaOH ac. 2N y tres veces se extrae con TBME. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran para producir 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metil-aziridin-2-il)- piridina en una mezcla con Ph3PO que se utiliza para la siguiente etapa sin purificacion adicional, HPLC RtH4= 0.96 min; ESIMS: 231, 233 [(M + H)+].

A una solucion de 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metil- aziridin-2-il)-piridina cruda (3.17 g como una mezcla al 45% con Ph3PO, 6.17 mmol) y cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo (1.368 g, 6.17 mmol) en THF (23.15 mL) y H2O (7.72 mL) se agrega N-metil morfolina y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se agrega Alox neutro (2-3 espatula) y la mezcla de reaccion se filtra a traves de celita, se lava con DCM y los filtrados se diluyen con DCM y solucion de NaHCO3 ac. 1 M. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran. La cromatografla flash sobre gel de sllice (heptano: EtOAc 4:1 a 3:1) seguida por recristalizacion desde EtOAc/hexano produce el compuesto del tltulo como un solido incoloro. HPLC RtH4= 1.11 min; ESIMS: 416, 418 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8.31-8.30 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.86-7.77 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.09 (s, 3H).

h) Ester de etilo de acido (R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]- 3,3,3-trifluoro-2- metil- propionico

A una solucion de 2-bromo-5-fluoro-4-[2-metil-1-(2- nitro-bencenosulfonil)-aziridin-2-il]-piridina (795 mg, 1.91 mmol) y ester de etilo de acido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propionico (498 mg, 2.67 mmol) en DMF (8 ml, solucion seca previamente sobre mol. tamices) se agrega NaH (99 mg de una dispersion al 60% en aceite mineral, 2.48 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se detiene con

HCl ac. 1N y se diluye con H2O y TBME. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con TBME. Las fases organicas combinadas se lavan con H2O, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. La cromatografla flash sobre gel de sllice (heptano: EtOAc 1:1) produce el compuesto del tltulo (mezcla de diasteromeros) como un solido incoloro. HPLC RtH4= 1.26 min; ESIMS: 602, 604 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 7.99 (m, 1H), 7.955 7.93 (m, 1H), 7.79-7.61 (m, 4H), 6.94 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.40

1.34 (m, 3H).

i) (R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-

propionamida

Una solucion de ester de etilo de acido (R)-2-[(RS)-2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)- 10 propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propionico (920 mg, 1.527 mmol) en NH3/MeOH 7N (11 ml) se agita en un frasco de vidrio sellado a 55°C durante 44 h. La mezcla de reaccion se evapora hasta secado para dar un solido amarillo que se utiliza para la siguiente etapa sin purificacion adicional (mezcla de diasteromeros). RtH4= 103 min; ESIMS: 573, 575 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 8.00 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.80-7.63 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 1.84 (2s, 3H), 1.69 (2s, 3H).

15 j) N-[(RS)-1-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metil-etil]-2-nitro-

bencenosulfonamida

A una solucion seca de (R)-2-[(RS)-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-bencenosulfonil-amino)-propoxi]-3,3,3- trifluoro-2-metil-propionamida (860 mg, 1.35 mmol) en DCM (9 ml) se agrega a temperatura ambiente NEt3 (0.470 ml, 342 mg, 3.38 mmol). A 0°C, se agrega en forma de gotas anhldrido trifluoroacetico (0.229 ml, 340 mg, 1.62 ml). 20 La mezcla de reaccion se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1.5 h. La mezcla de reaccion se diluye con solucion de Na2CO3 ac. 1 M y DCM. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran para producir el compuesto del tltulo crudo como un solido de color naranja que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional (mezcla de diasteromeros). RtH4= 1.19 min; ESIMS: 555, 557 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 25 8.01-7.93 (m, 2H), 7.79-7.63 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 1.85-1.84 (2d, 3H), 1.78-1.76 (2d, 3H).

k) (2R,5R)- y (2R,5S)-5-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina

Una mezcla de N-[1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metiletil]-2-nitro- bencenosulfonamida (585 mg, 1.053 mmol), N-acetilcistelna (344 mg, 2.107 mmol) y K2CO3 (291 mg, 2.107 mmol) en EtOH (7 ml) se agita a 85°C durante 68 h bajo N2. La mezcla de reaccion se concentra a 1/3 de su volumen y se 30 diluye con solucion de K2CO3 ac. al 10% frla y TBME. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con TBME. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion de NaHCO3 ac. 1M y solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. La purificacion con HPLC (columna Alltech Grom Saphir65 Si 10 mM, 150x30 mm, gradiente n-heptano:EtOAc:MeOH 0-1.2 min 68:30:2, 1.2-9 min 0:80:20, 9-12 min 0:65:35, flujo: 50 ml/min, deteccion: 254 nm) se separa el diastereomero (2R,5R)- del diastereomero (2R,5S) del compuesto del tltulo. 35 RtH4= 0.70 min; ESIMS: 370, 372 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (2R,5R)- diastereomer 5 8.39 (br s, 1H),

7.81 (d, 1H), 6.28 (br s, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); (2R,5S)-diastereomer 5 8.37 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.34 (br s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

l) acido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxllico [4-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

40 Una mezcla de acido 5-Ciano-3-metil- piridina-2-carboxllico amida (43.5 mg, 0.270 mmol), (2R,5R)-5-(2-bromo-5- fluoro-piridin-4-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4]-oxazin-3-ilamina (100.0 mg, 0.270 mmol), Xantphos (14.1 mg, 0.024 mmol) y Cs2CO3 (123.0 mg, 0.378 mmol) en dioxano (2.5 ml) se desgasifica con argon durante 5 min, luego se agrega Pd2(dba)3 (7.42 mg, 8.11 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a 60°C durante 24 h. La mezcla de reaccion se diluye con H2O y TBME. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces 45 con TBME. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El HPLC preparativo (Columna Alltech Grom Saphir 65 Si 10 mM, 150x30 mm, gradiente n- heptano:EtOAc:MeOH 0-1.2 min 68:30:2, 1.2-9 min 0:80:20, 9 -12 min 0:65:35, flujo: 50 ml/min, deteccion: 254 nm) produce el compuesto progenitor como un solido incoloro. RtH4= 0.83 min; ESIMS: 451 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.80 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.24 (br s, 2H), 3.97 (d, 50 1H), 3.82 (d, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).

El compuesto en la Tabla 7 se puede preparar mediante un procedimiento analogo a aquel utilizado en el Ejemplo 16.

5

10

15

20

25

Tabla 7

Ejemplo: Compuesto 1H-RMN (5; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]

17: F Vi » rr Yyvt^ nh’ 10.75 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.27 (d, 1H), 6.21 (br s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). UPLCMS: RtH4 = 0.79 [M+1] = 451

: Acido 5-Ciano-3-metil-piridina-2-carboxllico [4-((3S,6R)- 5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

Ejemplo 18: Clorhidrato de acido 5-Bromo-piridina-2-carboxllico [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-6-cloro-pi ridin-3-il]-amida

imagen25

a) 5-Bromo-2-cloro-3-nitrometil-piridina

A una solucion de 5-bromo-3-bromometil-2-cloro-piridina (4.10 g, 14.37 mmol) en TBME (50.3 ml) en un matraz envuelto en una lamina de estano se agrega nitrito de plata (2.65 g, 17.24 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 15 h. El solido se filtra, se enjuaga con TBME y el filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 3:2) para proporcionar el compuesto del tltulo como aceite marron palido. HPLC: RtH4= 0.91 min; ESIMS [M-H]-= 248.9, 251.0; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 5.92 (s, 2H).

b) 2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3-diol

A una solucion de 5-bromo-2-cloro-3-nitrometil-piridina (286 mg, 1.14 mmol) en dioxano (2.3 ml) se agrega formaldehldo ac. al 35% (215 mg, 2.50 mmol), trietilamina (0.079 ml, 0.57 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 h, a la mezcla se agrega una mezcla de NaCl ac. saturado y HCl 12N (0.05 ml, 0.6 mmol). Luego la mezcla se extrae con TBME las capas organicas combinadas se lavan con NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/ EtOAc 1:1) para proporcionar el compuesto del tltulo como solido incoloro. P.f. 162-163° C. HPLC: RtH4= 0.69 min; ESIMS [M+H]+= 311.0, 313.0; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8.64 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 5.60 (t, 2H), 4.34 (dd, 2H), 4.19 (dd, 2H).

c) 2-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3-diol

A una suspension de polvo de zinc (2.03 g, 31 mmol) en acido acetico (8.6 ml) se agrega en forma de gotas dentro de 1 h una solucion de 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3-diol (1.61 g, 5.17 mmol) en acido acetico (17.3 ml) y DMF (5.2 ml), mientras que se mantiene la temperatura entre 30 y 40°C (enfriamiento con hielo), la mezcla de reaccion se agita a 40°C durante 1.5 h. La mezcla se filtra, el residuo se enjuaga con metanol y a 0°C el filtrado se vierte sobre una mezcla 1:1 de EtOAc y NaHCO3 ac. saturado. El pH se ajusta a 12 mediante adicion de NaOH 1 N, las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavan con NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo como solido

amarillo. HPLC: RtH5= 0.22 min; ESIMS [M+H]+ = 281.0, 283.0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8.43 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 4.80 (t, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.67 (dd, 2H), 2.18 (br. s, 2H).

d) N-[1-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida

5 A una suspension de 2-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-nitropropano-1,3- diol (904 mg, 3.21 mmol) en DCM (64 ml) se agrega piridina (2.6 ml, 32.1 mmol), despues de enfriamiento a -30°C se agrega una solucion de cloruro de cloroacetilo (1.022 ml, 12.84 mmol) en dCm (32 ml) dentro de 10 min., la mezcla de reaccion se agita a -30°C durante 1.5 h. a -30°C se agrega HCl 1M y DCM, las capas se separan, la fase acuosa se extrae con DCM y las capas organicas combinadas se lavan con mitad de NaHCO3 ac. saturado y mitad de NaCl ac. saturado, se secan 10 con Na2SO4 y se evaporan. El producto peracetilado obtenido se disuelve en metanol (19.3 ml) y se agrega polvo de K2CO3 (222 mg, 1.6 mmol), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Despues de adicion de HCl 1M y TBME las capas se separan, la capa acuosa se extrae con TBME, las capas organicas combinadas se lavan con mitad de NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano/EtOAc 1:0 a ciclohexano/EtOAc 0:1) para proporcionar el compuesto del tltulo como 15 solido incoloro. HPLC: RtH5= 0.51 min; ESIMS [M+H]+ = 356.9, 358.9; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8.44 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.08 (t, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H).

e) 5-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona

A una suspension de N-[1-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-2-hidroxi-1-hidroximetil-etil]-2-cloro-acetamida (622 mg, 1.74 mmol) en tert-butanol (10.2 ml) se agrega a 0°C potasio tert -butoxido (292 mg, 2.61 mmol), la mezcla de reaccion se 20 agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua y el tert-butanol se evapora, la mezcla se extrae con EtOAc, las capas organicas combinadas se lavan con mitad de NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo como espuma beige. HPLC: RtH4= 0.58 min; ESIMS [M+H]+= 320.9, 322.9; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8.56 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 5.44 (t, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.86 (d, 1H).

25 f) 5-(5-Bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona

A una suspension de 5-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5-hidroximetil-morfolin-3-ona (547 mg, 1.70 mmol) en THF (13.6 ml) se agrega a 0°C dentro de 5 min una solucion de DAST (1.01 ml, 7.65 mmol) en THF (7.2 ml), la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se enfrla a 0°C, se agrega mitad de Na2CO3 ac. saturado y la mezcla se extrae con EtOAc, las capas organicas combinadas se lavan con mitad de NaCl ac. 30 saturado, se seca con Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/ EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del tltulo como solido incoloro. HPLC: RtH5= 0.66 min; ESIMS [M-H]- = 320.8, 322.8; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.95 (d, 1H).

g) 5-[5-(Benzhidrilideno -amino)-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona

35 A una solucion de 5-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (199 mg, 0.615 mmol), benzofenona imina (86 mg, 0.473 se agrega) y Cs2CO3 (620 mg, 1.89 mmol) en tolueno (4.6 ml) y dioxano (4.6 ml) Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) y Xantphos (41 mg, 0.071 mmol) y la mezcla se purga con nitrogeno, la mezcla de reaccion se calienta a 100°C durante 4 h. Despues de enfriamiento a 0°C se agrega agua y la mezcla se extrae con EtOAc, las capas organicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica 40 mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del tltulo como espuma amarillenta.

HPLC: RtH5= 1.11 min; ESIMS [M+H]+ = 424.1; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.36 (d, 4H), 7.16 (d, 2H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.80 (d, 1H).

45 h) 5-(5-Amino-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil- morfolina-3-tiona

A una solucion de 5-[5-(benchidrilideno-amino)-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolin-3-ona (206 mg, 0.467 mmol) en THF (2.4 ml) se agrega reactico de Lawessons (189 mg, 0.467 mmol), la mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 1 h. El solvente se evapora y se agregan el producto crudo disuelto en THF (12 ml), HCl 2M (6.3 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 h. Despues de enfriamiento a 0°C se agrega K2CO3 ac. 2M y la 50 mezcla basica se extrae con EtOAc, las capas organicas combinadas se lavan con mitad de NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano/EtOAc 1:0 a ciclohexano/EtOAc 0:1) para proporcionar el compuesto del tltulo como espuma beige.

HPLC: RtH5= 0.59 min; ESIMS [M+H]+ = 276.0; 1H RMN (600 MHz, DMSO-da): 10.99 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.99 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 3H), 3.96 (d, 1H).

i) acido 5-Bromo- piridina-2- carboxllico [6-cloro-5-(3-fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-3-il]-amida

Una solucion de 5-(5-amino-2-cloro-piridin-3-il)-5-fluorometil-morfolina-3-tiona (33 mg, 0.12 mmol), acido 5-bromo- 5 piridina-2-carboxllico (36 mg, 0.18 mmol) y HOAt (29 mg, 0.215 mmol) en DMF (0.4 ml) se enfrla a 0° C y DIPEA (0.042 ml, 0.24 mmol) y EDC (34 mg, 0.18 mmol) se agregan, la mezcla de reaccion se agita a 0°C durante 10 min, luego se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. A 0°C se agrega KHCO3 ac. 1 M y la mezcla se extrae con tolueno. Las capas organicas combinadas se lavan con agua, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se pone en DCM/MeOH 65/35 desde el cual el producto incia la cristalizacion. La filtracion, enjuague del 10 material cristalizado con DCM y secado proporcionan el compuesto del tltulo como cristales amarillos.

TLC (ciclohexano/EtOAc 1:1) Rf = 0.45; HPLC: RtH5 = 1.08 min; ESIMS [M+H]+= 458.9, 461.0.

j) Clorhidrato de acido 5-Bromo-piridina-2-carboxllico[5-(5-amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-6- cloro-piridin-3-il]- amida

A una suspension de acido 5-Bromo-piridina-2-carboxllico [6-cloro-5-(3-fluorometil-5-tioxo-morfolin-3-il)-piridin-3-il] - 15 amida (26 mg, 0.057 mmol) en NH3 7m en MeOH (0.23 ml) se agrega a -20°C, tert-butilhidroperoxido (0.055 ml, 0.566 mmol) y NH3 ac. al 25% (0.15 ml, 0.99 mmol), se agregan la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 80 min, NH3 7M en MeOH (0.69 ml) y con agitacion continua durante 20 h. A 0°C se agrega la mitad de Na2S2O3 ac. saturado y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavan con mitad de NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante TLC preparativo 20 DCM/MeOH 9:1 para producir el compuesto deseado como espuma incolora. El producto se disuelve en DCM/MeOH, se agregan 5 equivalentes de HCl 5M en Et2O y los solventes se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo como solido beige.

TLC (DCM/MeOH 9:1) R,= 0.22; HPLC: RtH5= 0.71 min; ESIMS [M+H]+ = 442.0, 443.9; 1H RMN (600 MHz, DMSO- d6): 11.12 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.02 (br. s, 2H), 4.80 - 4.66 (m, 25 2H), 4.13 - 3.93 (m, 4H).

Ejemplo 19: acido 3-Amino-5-Ciano-piridina-2-carboxllico[6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazi n-3-il)-piridi n-2-il]-amida

imagen26

a) (2R,5R)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-ilamina

30 A una suspension de (2R,5R)-5-(6-bromo-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-ilamina (6.0 g, 17.04 mmol, Ejemplo 8 etapa h), Cu2O (0.122 g, 0.852 mmol), K2CO3 (0.471 g, 3.41 mmol) y N,N'- dimetiletilenodiamina (0.15 g, 1.704 mmol) se suspenden en etilenglicol (34 ml) se agregan 53 ml de NH3 ac. (25% p). El matraz se sella y la suspension se agita a 60°C durante 20 h. Se obtiene una solucion verde. Se agita ocacionalmente cuando es necesario el matraz para asegurar que todas las partes insolubles estan en solucion. La 35 mezcla se somete a particion entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrae con EtOAc, las capas organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan con Na2SO4 y se evaporan para dar 5.11 g de una resina verde, que se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (DCM/1-4% (EtOH 25% NH3 ac 9:1)) para dar 2.77 g del compuesto del tltulo como una espuma incolora.

HPLC: RtH2 = 2.480 min; ESIMS: 289 [(M+H)+]; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 7.31 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.27 (d, 40 1H), 5.89 (br s, 2H), 5.77 (br s, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).

b) ester de tert- butilo de acido [(2R,5R)-5-(6-Amino-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il]-carbamico

Una solucion de (2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina (2.77 g, 9.61 mmol), Boc2O (2.31 g, 10.57 mmol) y DIPEA (2.2 ml, 12.5 mmol) en DCM (28 ml) y THF (2 ml) se agita

durante 3 dlas. La mezcla se evapora y se purifica mediante cromatografla sobre gel de sliice (hexanos/EtOAc al 1020%) para dar 3.34 g del compuesto del tltulo como a solido incoloro. HPLC: Rtm = 3.048 min; ESIMS: 389 [(M+H)+]; 1HRMN (600 MHz, DMSO-da): 10.88 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.01 (br s, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

5 c) ester de tert- butilo de acido ((2R,5R)-5-{6-[(3-Amino-5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-2,5-dimetil-2- trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-carbamico

Una mezcla de ester de tert- butilo de acido [(2R,5R)-5-(6-amino-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3- il]- carbamico (80 mg, 0.206 mmol), acido 3-amino-5-cianopiridina-2- carboxllico (40.3 mg, 0.247 mmol, acido-4, HoAt (50.5 mg, 0.371 mmol) en DMF (1 ml) y EDC.HCl (59.2 mg, 0,309 mmol) se agita durante la 10 noche. La mezcla de reaccion se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3 ac. y solucion salina, y se seca con MgSO4.H2O. El compuesto del tltulo se obtiene despues de cromatografla sobre gel de sllice (tolueno/1-3% EtOAc) para dar 71 mg del compuesto del tltulo como un solido amarillo ligeramente palido contaminado con algo de material de partida. HPLC: Rtm = 3.608 min; ESIMS: 534 [(M+H)+]; 1H-RMN (600 MHz, CDCla): 10.92 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.33 (br, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 1.66 (s, 3H), 15 1.60 (s, 9H), 1.59 (s, 3H).

d) acido 3-Amino-5-Ciano-piridina-2-carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida

A una solucion de ester de tet- butilo de acido ((2R,5R)-5-{6 i(3-amino-5-ciano-piridina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- 2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-carbamico (71 mg, 0.133 mmol) en dCm (3 ml) se agrega 20 TFA (1 ml). Despues de agitacion durante 1.5 h la mezcla se vierte sobre Na2CO3 ac. al 10% y se extrae tres veces con DCM. Las capas organicas combinadas se secan con K2CO3, se filtran y se evaporan. El compuesto del tltulo (46 mg) se obtiene despues de cromatografla sobre gel de sllice (hexanos/15-25% (EtOAc/EtOH 9:1)) como un solido amarillo. HPLC: RtH3 = 3.027 min; ESIMS: 434 [(M+H)+]; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, amplio, 3H), 6.12 - 6.00, (s, amplio, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.76 25 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).

Ejemplos 20 a 23: Los compuestos enumerados en Tabla 8 se pueden preparar mediante un procedimiento analogo a aquel utilizado en el Ejemplo 19.

Se obtienen sales de clorhidrato de soluciones de la base libre correspondiente mediante adicion de acido clorhldrico en dioxano o acido clorhldrico en eter de dietilo y evaporacion de los solventes.

30 Tabla 8

Ejemplo: Compuesto 1H-RMN MS [m/z; (M+1)+]

20: VVVy^ Cl 0 Acido 3-Cloro-5-ciano-piridina-2-carboxllico [6-((3R,6R)-5- amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- (5; DMSO-d6): 11.04 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.02 (br s, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) UPLCMS: RtH4 = 0.78 [M+1] = 453

: 2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida

21: O F 0 KJ 0 D „ (5; DMSO-d6;-600 MHz): 10.41 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.10 -5.98, (s, amplio, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). LCMS: RtH3 = 3.367 [M+1] = 447, 449

Ejemplo: Compuesto 1H-RMN MS [m/z; (M+1)+]

: Acido 5-Cloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometilpiridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida

22: F Br^ ,Ov^>rF N 1 r V If \\ ^ i n nHj ci o Acido 5-Bromo-3-cloro-piridina-2-carboxllico [6-((3R,6R)-5- amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]-amida (5; DMSO-d6; 600 MHz): 10.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.10 -6.01, (s, amplio, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). LCMS: RtH3 = 3.180 [M+1] = 506, 508, 510

23: S^T YV*^,!Jvnh* NHj o Acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il]- amida (5; DMSO-d6; 600 MHz): 9.88 (s, 1H), 8.05 -7.72 (s, amplio, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.08 -6.01, (s, amplio, 2H), 5.03 (q, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). LCMS: RtH3 = 3.343 [M+1] = 508

Ejemplo 24: acido 3-Cloro-5-Ciano-piridina-2-carboxllico[6-((3R, 6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]-amida

imagen27

5 a) (2R, 5R)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il amina y (2R, 5S)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il amina

Un autoclave de vidrio/acero inoxidable se purga con nitrogeno y luego una mezcla de (2R,5S)-5-(6-bromo-3- fluoropiridin- 2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina y (2R,5R)-5-(6-Bromo-3-fluoro- piridin- 2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-ilamina (13.3 g, 35.9 mmol, ca. mezcla 1:3, 10 Ejemplo 11 (etapa k) o vease procedimiento alternativo adelante), se agrega Cu2O (1.271 g, 8.88 mmol) y amoniaco (150 ml, 25%, ac., 1078 mmol, 30 equivalentes) en etilenglicol (215 ml). El autoclave se cierra y la suspension se calienta hasta 60°C y la solucion se agita durante aproximadamente 48 horas (presion max. 0.9 bar, temperatura interna 58-60°C). La mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y agua. La fase organica se lava con agua y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo verde oscuro (13.64 g, que 15 contiene algo de etilenglicol, rendimiento cuantitativo) se utiliza en la siguiente etapa sin purification adicional. LCMS: RtH4 = 0.62 min (23%, ES+ 307) y RtH4 = 0.65 min (74%, ES+ 307)

b) ester de tert- butilo de acido [(2R, 5R)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H- [1,4] oxazin-3-il]-carbamico y ester de tert- butilo de acido [(2R, 5S) -5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2- trifluorometil- 5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]-carbamico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Una solucion de (2R, 5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il amina y (2R, 5S)-5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il amina (10.99 g, 35.9 mmol, ca. mezcla 3:1), Boc2O (7.05 g, 32.3 mmol) y base Hunig (7.52 ml, 43.1 mmol) en diclorometano (120 ml) se agita a 0° C durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se evapora y el residuo se diluye con acetato de etilo. Se agrega hielo molido y la mezcla se lava con agua y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo (14.23 g) se tritura con tolueno/ciclohexano /acetato de etilo 4:4:2, se enfrla y se filtra. 5.14 g de solido incoloro. El filtrado se evapora y la mezcla resultante se filtra sobre sllice (TBME) para dar los 2 isomeros como una mezcla 8:2 (6.31 g). El solido incoloro (5.14 g) se disuelve en diclorometano y se cromatografla sobre gel de sllice (tolueno/ciclohexano/acetato de etilo 4:4:2) para producir los dos isomeros.

ester de tert- butilo de acido [(2R, 5R)-5-(6-Amino-3-fluoro-pi ridi n-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]-carbamico: 1.38 g, TLC Rf=0.16 (tolueno: ciclohexano: acetato de etilo 4:4:2), [a] -86.4°, c=0.975 (19.5 mg in 2 ml CHCla), LC/MS RtH4=1.17 min (100%, ES+ 407/408), HPLC chiral (CHIRACEL oj-h, heptano/etanol/ metanol 80:10:10 + 0.1 % dea) Rt=3.937 min (99.16%),% de ee 98.3%. 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 11.50 (s, 1H, NH), 7.24 (t, 1H), 6.47 (br. d, 1H), 4.55 - 4.40 (br. s, 2H, NH2), 4.35 (d, 1H, AB), 4.10 (d, 1H, AB-system), 1.71 (s, 3H, CH3), 1.69 (s, 3H, CH3), 1.55 (s, 9H).

ester de tert- butilo de acido [(2R, 5S) -5-(6-Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5-dimetil-2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il]- carbamico: 1.12 g, TLC Rf=0.19 (tolueno:ciclohexano: acetato de etilo 4:4:2), [a] +72.9°, c=1.01 (20.2 mg in 2 ml CHCla), LC/MS RtH4=1.16 min (100%, ES+ 407/408), HPLC chiral (CHIRACEL oj-h, heptano/etanol/ metanol 80:10:10 + 0.1 % dea) Rt=5.36 min (99.44%),% de ee 98.9%. 1H-RMN (400 MHz, CDCls):11.65 (s, 1H, NH), 7.23 (t, 1H), 6.47 (br. d, 1H), 4.55 - 4.40 (br. s, 2H, NH2), 4.35 (dd, 1H, AB), 4.24(d, 1H, AB-system), 1.78 (s, 3H, CH3), 1.70 (s, 3H, CH3), 1.58 (s, 9H).

Fracciones mezcladas (2.53 g) y material recuperado del filtrado (6.31 g) se purifican por separado proporcionando 4.13 g adicionales de ester de terc- butilo de acido [(2R, 5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2- trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il]- carbamico y 1.07 g de ester de tert- butilo de acido [(2R, 5S) -5-(6- Amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil- 5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]- carbamico.

c) ester de terc- butilo de acido ((2R, 5R)-5-{6-[3-Cloro-5-ciano- piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2-il}-2,5- dimetil-2-trifluorometil- 5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)- carbamico

Una mezcla de ester de terc- butilo de acido [(2R, 5R)-5-(6-amino-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il]- carbamico (406 mg, 0.999 mmol), acido 3-cloro-5-cianopicollnico (201 mg, 1.099 mmol), HOAt (245 mg, 1.798 mmol) y clorhidrato de EDC (287 mg, 1.499 mmol) se agita en DMF (10.2 ml) a temperatura ambiente durante 44 horas. La mezcla de reaccion se diluye con tolueno y se lava con solucion de bicarbonato de socio ac. sat., agua y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo (595 mg) se cromatografla sobre gel de sllice (tolueno: acetato de etilo 9:1) para producir el compuesto del tltulo: 455 mg (76% de rendimiento).

TLC (sllice, tolueno: acetato de etilo 9:1) Rf=0.28; ESIMS [M+H]+ 571, 573; 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 11.7 (s, 1H, NH), 10.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.45 (br. d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 (br. t, 1H), 4.40 (d, 1H, AB), 4.20 (d, 1H, AB), 1.75 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.62,(s, 9H).

d) acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida

Una mezcla de ester de butilo de acido ((2R, 5R)-5-{6-[3-cloro-5-ciano- piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-piridin-2- il}-2,5- dimetil- 2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)- carbamico (450 mg, 0.788 mmol) y TFA (0.90 ml, 11.68 mmol) en diclorometano (9 ml) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se evapora y el residuo se diluye con acetato de etilo y amoniaco ac.. Se agrega hielo y la fase organica se lava con agua y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Solido incoloro: 360 mg (96% de rendimiento).

LC-MS: RtH4= 0.79 min (99 %, ESI+ 471, 473);

1H-RMN (400 MHz, CDCls): 10.2 (br. s, 1H, NH), 8.85 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.32 (d, 1H, AB), 3.93 (d, 1H, AB), 1.64 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).

Procedimiento esteroselectivo alternativo para la preparacion de (2R,5R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil- 2-trifluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina

a) 2-Bromo-5-fluoro-4-trietilsilanil- piridina

Una solucion de diisopropilamina (25.3 g, 250 mmol) en 370 ml de THF se enfrla con un bano de acetona de hielo seco a -75°C. Se agrega BuLi (100 ml, 250 mmol, 2.5 M en hexanos) en forma de gotas mientras que se mantiene la temperatura por debajo de -50°C. Despues que la temperatura de la mezcla ha alcanzado -75°C de nuevo, se agrega en forma de gotas una solucion de 2-bromo-5-fluoropiridina (36.7 g, 208 mmol) en 45 ml de THF. La mezcla 5 se agita durante 1 h a -75°C. Se agrega Trietilclorosilano (39.2 g, 260 mmol) rapidamente. La temperatura se mantiene por debajo de -50°C. El bano de enfriamiento se elimina y la mezcla de reaccion se deja calentar a -15° C, se vierte sobre NH4Cl ac. (10%). Se agrega TBME y las capas se separan. La capa organica se lava con solucion salina, se seca con MgSO4.H2O, se filtra y se evapora para dar un llquido marron que se destila a 0.5 mm de Hg para producir el compuesto del tltulo como un llquido ligeramente amarillo (b.p. 105-111° C). HPLC: Rtm1 = 2.284 10 min; ESIMS: 290, 292 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 1.00-0.82 (m, 15H).

b) 1 -(6-Bromo-3-fluoro-4-trietifsilanil-piridin-2-il)- etanona

Una solucion de diisopropilamina (25.4 g, 250 mmol) en 500 ml de THF se enfrla a -75°C. Se agrega en forma de gotas BuLi (100 ml, 250 mmol, 2.5 M en hexanos) mientras que se mantiene la temperatura por debajo de -50° C. Despues de que la temperatura de reaccion ha alcanzado -75°C de nuevo, se agrega en forma de gotas una 15 solucion de 2-bromo-5-fluoro-4-trietilsilanil- piridina (56.04 g, 193 mmol) en 60 ml de THF. La mezcla se agita en un bano de hielo seco durante 70 minutos. Se agrega rapidamente N,N- dimetilacetamida (21.87 g, 250 mmol), la temperatura de reaccion se eleva a -57°C. La mezcla de reaccion se agita en un bano de hielo seco durante 15 min y luego se deja calentar a -40°C. Se vierte sobre una mezcla de HCl ac. 2M (250 ml, 500 mmol), 250 ml de agua y 100 ml de solucion salina. La mezcla se extrae con TBME, se lava con solucion salina, se seca sobre MgSO4.H2O, 20 se filtra y se evapora para dar un aceite amarillo que se purifica sobre una columna de gel de sllice al eluir con hexano/TBME al 0-5% para producir 58.5 g del compuesto del tltulo como un llquido amarillo. TLC (Hex/TBME 99/1): Rf = 0.25; HPLC: Rtm1 = 1.921 min; ESIMS: 332, 334 [(M+H)+, 1Br];1H-RMN (400 MHz, CDCb): 7.57 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.00-0.84 (m, 15H).

c) (S)-2-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilaniloxi -propionitrilo

25 Primero, se prepara la solucion de catalizador al disolver agua (54 mg, 3.00 mmol) en 100 ml de DCM seco (%0.001% agua). Este DCM seco (44 ml, 1.32 mmol de contenido de agua) se agrega a una solucion bien agitada de butoxido de titanio (IV) (500 mg, 1.47 mmol) en 20 ml DCM seco. La solucion clara resultante se somete a reflujo durante 1 h. Esta solucion luego se enfrla a temperatura ambiente y se agrega 2,4-di-tert-butil-6-{[(E)-(S)-1- hidroximetil-2-metil-propilimino]-metil}-fenol [CAS 155052-31-6] (469 mg, 1.47 mmol). La solucion amarilla resultante 30 se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Esta solucion de catalizador (0.023 M, 46.6 ml, 1.07 mmol) se agrega a una solucion de 1-(6-bromo-3-fluoro -4-trietilsilanil-piridin-2-il)- etanona (35.53 g, 107 mmol) y cianuro de trimetilsililo (12.73 g, 128 mmol) en 223 ml de DCM seco. La mezcla se agita durante 2 dlas y se evapora para dar 47 g del compuesto del tltulo crudo como un aceite de color naranja. HPLC: RtH12 = 2.773 min; ESIMS: 431, 433 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 7.46 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.00 (t, 9H), 1.03-0.87 (m, 15H), 0.20 (s, 9H).

35 d) clorhidrato de (R)-1-Amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)- propan-2-ol

Complejo de sulfuro de borano dimetilo (16.55 g, 218 mmol) se agrega a una solucion de crude (S)-2-(6-bromo-3- fluoro- 4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2-trimetilsilaniloxi- propionitrilo (47 g, 109 mmol) en 470 ml de THF. La mezcla se somete a reflujo durante 2 h. El bano de calentamiento se elimina y la mezcla de reaccion se detiene mediante adicion cuidadosa y en forma de gotas de MeOH. Despues que ha cesado la evolucion del gas, HCl 6M ac. (23.6 ml, 40 142 mmol) se agrega lentamente. La solucion resultante se evapora y el residuo se disuelve en MeOH y se evapora

(dos veces) para producir 44.5 g de una espuma amarilla, lo suficientemente pura reacciones adicionales. HPLC: RtH1 = 2.617 min; ESIMS: 363, 365 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 7.93 (s, br, 3H), 7.53 (d, 1H), 6.11 (s, br, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.99-0.81 (m, 15H).

e) (R)-N-(2-(6-bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2-il)- 2-hidroxipropil)-4- nitrobencenosulfonamida

45 A una solucion de clorhidrato de (R)-1-Amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)- propan-2-ol crudo (43.5 g, 109 mmol) en 335 ml de THF se agrega una solucion de NaHCO3 (21.02 g, 250 mmol) en 500 ml agua. La mezcla se enfrla a 0-5°C y una solucion de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (26.5 g, 120 mmol) en 100 ml de THF se agrega en una en forma de gotas. La emulsion resultante se agita durante la noche mientras que permite la temperatura alcanza ta. La mezcla se extrae con TBME. La capa organica se seca con MgSO4.H2O, se filtra y se 50 evapora para dar una resina de color naranja que se purifica sobre una columna gel de sllice al eluir con Hexanos/EtOAc al 10-20% para producir 37.56 g del compuesto del tltulo como una resina amarilla. TLC (Hex/EtOAc 3/1) Rf = 0.34; HPLC: Rtm1 = 1.678 min; ESIMS: 548, 550 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (d, 2H), 8.06 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.23 (d, 2H), 1.44 (s, 3H) 0.97-0.81 (m, 15H); Chiral HPLC (Chiralpak AD-H 1213, UV 210 nm): 90% de ee.

55 f) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro-bencenosulfonil)-aziridin-2-il]-4-trietilsilanil- piridina

Una solucion de trifenilfosfina (21.55 g, 82 mmol) y (R)-N-(2-(6- bromo-3-fluoro-4-(trietilsilil)piridin-2- il)-2- hidroxipropil)-4- nitrobencenosulfonamida (37.56 g, 69 mmol) en 510 ml de THF se enfria a 4°C. Se agrega una solucion de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (40% en peso, 38.8 g, 89 mmol) en forma de gotas mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 10°C. El bano de enfriamiento se elimina y la mezcla de reaccion se agita 5 a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluye con aproximadamente 1000 ml de tolueno y THF se elimina mediante evaporacion en el rotavapor. La solucion de tolueno resultante del producto crudo se purifica previamente sobre una columna de gel de silice al eluir con hexanos/5-17% EtOAc. LAs fracciones mas puras se combinan, se evaporan y se cristalizan desde TBME/hexano para producir 29.2 g del compuesto del titulo como cristales blancos. HPLC: Rtm1 = 2.546 min; ESIMS: 530, 532 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8.40 10 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.01 (s, 3H) 1.03 - 0.83 (m, 15H); a[D] -35.7° (c = 0.97,

DCM).

g) 6-Bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro- bencenosulfonil)-aziridin-2-il]- piridina

Se agrega fluoruro de potasio (1.1 g, 18.85 mmol) a una solucion de 6-bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4- nitrobencenosulfonil)- aziridin-2-il]-4-trietilsilanil- piridina (5 g, 9.43 mmol) y se agrega AcOH (1.13 g, 9.43 mmol) en 15 25 ml de THF. DMF (35 ml) y la suspension se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se

vierte sobre una mezcla de NaHCO3 ac. sat. y TBME. Las capas se separan y se lava con solucion salina y TBME. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4.H2O, se filtran y se evaporan para dar un aceite amarillo que se cristaliza desde TBME/hexano para producir 3.45 g del compuesto del titulo como cristales blancos.

HPLC: RtH13 = 2.612 min; ESIMS: 416, 418 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 8.41 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 20 7.48 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.04 (s, 3H); a[D] - 35.7° (c = 0.89, DCM).

h) ester de etilo de acido (R)-2-[(R)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3,3,3- trifluoro-2-metil- propionico

Una solucion de ester de etilo de acido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil- propionico (11.93 g, 64.1 mmol) en DMF (158 ml) se evacua/enjuaga con nitrogeno dos veces. Se agrega una solucion de KOtBu (6.21 g, 55.5 mmol) en DMF 25 (17 ml) en una forma de gotas mientras que se mantiene una temperatura de reaccion de ca 25°C utilizando

enfriamiento con un bano de agua. Despues de 15 min se agrega 6- bromo-3-fluoro-2-[(S)-2-metil-1-(4-nitro- bencenosulfonil)-aziridin-2-il]- piridina solida (17.78 g, 42.7 mmol) y se continua la agitacion durante 3 h. La mezcla de reaccion se vierte sobre una mezcla de HCl 1M (56 ml), solucion salina y TBME. Las capas se separan, se lavan con solucion salina y TBME. Las capas organicas combinadas se secan sobre MgSO4.H2O, se filtran y se evaporan. 30 El producto de reacionn crudo se purifica a traves de cromatografia sobre gel de silice (hexanos/25-33% TBME) para producir 16.93 g del compuesto del titulo como una resina amarilla que esta contaminada con un producto secundario isomerico (relacion 70:30 by 1H-RMN).

HPLC: RtH13 = 2.380 min; ESIMS: 602, 604 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 8.32 (d, 2H), 8.07 (d, 2H),

7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.39 - 4.30 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 1.68 (s, 3H),

35 1.56 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 3H) + producto secundario isomerico.

i) (R)-2-[(R)-2-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)- 2-(4-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil- propionamida

Una solucion de ester de etilo de acido (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-bencenosulfonilamino)- propoxi]-3,3,3-trifluoro- 2-metil- propionico (16.93 g, 28.1 mmol) en un NH3/MeOH (7M, 482 ml) se agita a 50° C en 40 un recipiente sellado durante 26 h. La mezcla de reaccion se evapora y el residuo se cristalizan desde DCM para producir 9.11 g del compuesto del titulo como cristales incoloros.

HPLC: RtH13 = 2.422 min; ESIMS: 573, 575 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8.33 (d, 2H), 8.06 (d, 2H),

7.42 (dd, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (s, br, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.57 (s, br, 1 H), 4.15 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s,

3H).

45 j) N-[(R)-1-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-((R)-1-ciano- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metil-etil]-4-nitro-

bencenosulfonamida

Una suspension de (R)-2-[(R)-2-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2-(4-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3,3,3- trifluoro-2-metil -propionamida (8.43 g, 14.70 mmol) y trietilamina (5.12 ml, 36.8 mmol) en 85 ml de dCm se enfria a 0-5°C. Se agrega anhidrido trifluoroacetico (2.49 ml, 17.64 mmol) en forma de gotas durante 30 min. Se agregan 50 trietilamina adicional (1.54 ml, 11.07 mmol) y anhidrido trifluoroacetico (0.75 ml, 5.29 mmol) para completar la reaccion. La mezcla de reaccion se detiene mediante adicion de 14 ml de amoniaco acuoso (25%) y 14 ml de agua. La emulsion se agita durante 15 min, se agregan mas agua y DCM y las capas se separan. La capa organica se

seca con MgSO4 H2O, se filtra y se evapora. La purificacion mediante cromatografla de columna sobre un gel de sliice (hexanos/10-25% EtOAc) da 8.09 g del compuesto del tltulo como una resina amarilla.

HPLC: Rtma = 3.120 min; ESIMS: 555, 557 [(M+H)+, 1Br]; 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8.35 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.39 (d 1H), 4.22 (d, 1H), 1.68 (s, 6H).

5 k) (2R,5R)-5-(6 -Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-2,5- dimetil-2-trifluorometil-5,6-di hidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina

Una solucion de N-[(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2- il)-2-((R)-1-ciano-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-1-metiletil]- 4- nitro- bencenosulfonamida (9.18 g, 16.53 mmol) y N-acetilcistelna (5.40 g, 33.10 mmol) en 92 ml etanol se evacua y enjuaga con nitrogeno Se agrega. K2CO3 (4.57 g, 33.1 mmol) y la mezcla se agita a 80°C durante 3 dlas. La mezcla de reaccion se concentra en vaclo a aproximadamente 1/4 del volumen original y se somete a particion entre agua y 10 TBME. La capa organica se lava con solucion de K2CO3 ac. al 10%, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para dar un aceite amarillo. La cromatografla de columna sobre sllice (hexanos/14-50% (EtOAc: MeOH 95:5)) da 4.55 g del compuesto del tltulo como un solido blancuzco.

HPLC: RtH3 = 2.741 min; ESIMS: 370, 372 [(M+H)+, 1 Br]; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 - 7.62 (m, 2H), 5.97 (s, br, 2H), 4.02 (d 1H), 3.70 (d, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).

15 Ejemplos 25 a 34: Los compuestos en la Tabla 9 se preparan mediante procedimientos similares como para el Ejemplo 11 o Ejemplo 24; el Ejemplo 28 requiere el ester de tert- butilo de acido [(2R, 5S) -5-(6-Amino-3-fluoropiridin- 2-il)-2,5- dimetil-2-trifluoro-metil- 5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]- carbamico intermedio del Ejemplo 24 (etapa b, segundo isomero).

Tabla 9

Ejemplo: Compuesto 1H-RMN MS [m/z; (M+1)+]

: F F

25: /wy r°Jr Acido 5-Metoxi-3-metil-piridina-2- carboxllico [6- ((3R,6R)- 5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dih idro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-pi ridin-2-il] amida (5; DMSO-d6, 600 MHz): 10.40 (br. s, 1H, NH), 8.28 (d, 1H), 8.18 (br. d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.00 (br. s, 2H, NH2), 4.11 (d, 1H, AB), 3.91 (s, 3H), 3.75 (d, 1H, AB), 2.70 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H). LCMS: RtH4 = 0.88; [M + 1]+ =456.4

26: -F F .O. . .Nh. f p F 1 | ^^■’11''''N NH j Acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro- piridin-2- il] amida (5; DMSO-d6 + 1 gota TFA, 600 MHz): 10.10 (br. s, 1H, NH), 9.68 (s, 1H, NH-amidina), 9.50 (s, 1H, NH-amidina), 8.26 (dd, 1H), 8.20-7.70 (amplio, 2H, NH2-pyrazina), 7.92 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.40 (d, 1H, AB), 4.25 (d, 1H, AB), 1.70 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). LCMS: RtH4 = 0.93; [M + 1]+ = 526,3

Ejemplo

Compuesto

H-RMN

MS [m/z; (M+1)+]

27

imagen28

Acido 3-Amino-5-ciano-piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)- 5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida

(5; DMSO-d6, 600 MHz): 10.30 (br. s, 1H, NH), 8.23 (d, 1H), 8.12 (br. d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.31 (br. s, 2H, NH2 -pyridine), 5.95 (br. s, 2H, NH2-amidina), 4.11 (d, 1H, AB), 3.72 (d, 1 H, AB), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).

LCMS: RtH4 = 0.86; [M + 1]+ = 452.1

28

imagen29

Acido 3-Cloro-5-ciano-piridina-2- carboxllico [6-((3S,6R)- 5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fl uoro-piridin-2-il] amida

(5; DMSO-d6, 600 MHz): 11.10 (s, 1H, NH), 9.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.10 (br. d, 1H), 7.72 (br. t, 1H), 5.90 (br. s, 2H, NH2 -amidina), 4.20 (br. s, 1H, AB), 3.70 (br. s, 1H, AB), 1.60 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).

LCMS: RtH4 = 0.77; [M + 1]+ = 471.1

29

imagen30

Acido 5-Difluorometoxi-3-metil-piridina-2- carboxllico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida

(5; DMSO-d6, 600 MHz): 10.45 (br. s, 1H, NH), 8.44 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (t, 1 H), 7.45 (t, 1H), 5.90 (br. s, 2H, NH2), 4.11 (d, 1H, AB), 3.72 (d, 1H, AB), 2.68 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).

LCMS: RtH4 = 0.90; [M + 1]+ = 492.3

30

imagen31

Acido 3-Cloro-5-difluorometoxi-piridina-2- carboxllico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida

(5; DMSO-d6, 600 MHz): 10.90

(br. s, 1H, NH), 8.59 (s, 1H),: LCMS:

8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72: RtH4 =

(t, 1H), 7.49 (t, 1H), 5.88 (br. s,: 0:85; [M

2H, NH2), 4.11 (d, 1H, AB),: + 1]+ =

3.72 (d, 1H, AB), 1.50 (s, 3H),: 512.2

1.49 (s, 3H).

imagen32

(5; DMSO-d6, 400 MHz): 10.92 (br. s, 1H, NH), 8.73 (br. s,

1H), 8.44 (d, 1H), 8.12 (dd, 1 H), 7.73 (dd, 1H), 5.88 (br. s, 2H, NH2), 4.11 (d, 1 H, AB), 3.72 (d, 1H, AB), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).

LCMS: RtH4 = 0.86 ;[M + 1]+ = 480,

482, 484

1

Ejemplo

Compuesto

1H-RMN

MS [m/z; (M+1)+]

Acido 3,5-Dicloro-piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5- amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida

32

imagen33

Acido 5-Fluorometoxi-3-metil-piridina-2- carboxllico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida

(5; DMSO-d6, 400 MHz): 10.42

(br. s, 1H, NH), 8.43 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.04 (d, 2H, CH2F), 5.91 (br. s, 2H, NH2), 4.13 (d, 1H, AB), 3.74 (d, 1H, AB), 2.70 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)

LCMS: RtH4 =0.87; [M + 1]+ = 474

1.49 (s, 3H).

33

imagen34

Acido 5-Metil-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino- 3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazi n-3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il] amida

(5; DMSO-d6, 400 MHz): 10.19 (br. s, 1H, NH), 9.22 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 5.92 (br. s, 2H, NH2), 4.15 (d, 1H, AB), 3.76 (d, 1H, AB), 2.66 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).

LCMS: RtH4 =0.78; [M + 1]+ = 427

34

imagen35

(5; DMSO-d6, 400 MHz): 11.15 (br. s, 1 H, NH), 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 5.88 (br. s, 2H, NH2), 4.13 (d, 1H, AB), 3.73 (d, 1H, AB), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).

LCMS:

RtH4

=0.93; [M + 1]+ = 514, 516

Acido 3-Cloro-5-trifluorometil-piridina-2- carboxllico [6- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida

Ejemplos 35 a 36: Los compuestos en la Tabla 10 se puede preparar mediante un procedimiento analogo a aquel utilizado en el Ejemplo 16.

Tabla 10

Ejemplo: Compuesto 1H-NMR (5; DMSO-d6) MS [m/z; (M+1)+]

35: = f F 1 F' Cl 0 Acido 3-Cloro-5-ciano- piridina-2- carboxllico [4-((3R,6R)-5- amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]- amida 11.23 (br s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.338.30 (m, 2H), 6.23 (br s, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H) UPLCMS: RtH4 = 0.78 [M+1]= 471.2

36: F I II H 1 F Yy^ytAh, Cl 0 Acido 3-Cloro-5-difluorometoxi-piridina-2- carboxllico [4- ((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-pi ridi n-2-il]-amide 10.95 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37-8.25 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.23 (br s, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H) UPLCMS: RtH4 = 0.89 [M+1] = 512.2

Ejemplo 37: acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro- 2H- [1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida

5

imagen36

a) ester de etilo de acido 2-[2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3-fluoro-2- fluorometil- propionico

Una solucion de ester de etilo de acido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi- propionico (vease Intermedios Hidroxiester 1, 0.606 g, 3.60 mmol) en DMF (7 ml) se seca previamente sobre tamices moleculares de 4 A activados, luego se 10 agrega una suspension de NaH (0.135 g de una dispersion al 60% en aceite mineral, 3.36 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se agrega lentamente Una solucion de 2-bromo-5-fluoro-

4-[2-metil-1-(2-nitro- bencenosulfonil)-aziridin-2-il]- piridina (vease Ejemplo 16, etapa g, 1.0 g, 2.403 mmol) en DMF (7 ml, solucion seca previamente sobre tamices moleculares de 4 A). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 3.5 h, luego se detiene con solucion de HCl 1 N ac. y se diluye con H2O y TBME. Las fases se 15 separan y la capa acuosa se vuelve a extraer dos veces con TBME. Las capas organicas combinadas se lavan con H2O, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El compuesto crudo del tltulo resultante se purifica mediante NP-HPLC (columna Alltech Grom Saphir65 Si 10 mm, 250350mm, gradiente n-heptano:EtOAc 75:25 a 0:100). HPLC: RtH4= 1.18 min; ESIMS [M+H]+= 584, 586 (1 Br); 1

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.76 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 4.8520 4.46 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.83 (d, 1H),1.62 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

b) 2-[2-(2-Bromo-5-fluoro-piridin- 4-il)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]-3-fluoro-2- fluorometilpropionamida

Una solucion de ester de etilo de acido 2-[2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)- 2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-propoxi]- 3-fluoro-2- fluorometil- propionico (970 mg, 1.660 mmol) y NH3 7M en MeOH (10 ml) se agita en unfrasco de vidrio sellado a 55°C durante 20 h. Se agregan otros 3 ml de NH3/MeOH 7N y se continua la agitacion durante 16 h a 55° C. La mezcla de reaccion se concentra y produce el compuesto del tltulo como un solido amarillo que se utiliza en la siguiente etapa sin purification adicional.

HPLC: RtH4= 0.95 min; ESIMS [M+H]+= 555, 557 (1 Br);

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.01 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.85-7.58 (m, 5H), 4.73-4.51 (m, 4H), 3.96 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 1.58 (s, 3H).

c) N-[1-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(ciano-bis- fluorometil-metoxi)-1-metiletil]-2-nitro- bencenosulfonamida

A una solucion de ester de etilo de acido 2-[2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4- il)-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino) propoxi]-3-fluoro-2- fluorometil- propionico (900 mg, 1.621 mmol) en DCM (11 ml) se agrega NEt3 (0.565 ml, 410 mg, 4.050 mmol). La mezcla de reaccion se enfrla a 0°C, luego se agrega en forma de gotas TFA anhldrido (0.275 ml, 408 mg, 1.945 mmol). La mezcla de reaccion se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante 18 h. Con el fin de obtener conversion completa, la mezcla de reaccion se enfrla de nuevo a 0° C y se agrega mas TFA anhldrido (0.450 ml, 670 mg, 3.190 mmol) seguido por NEt3 (0.230 ml, 168 mg, 1.659 mmol) y la mezcla de reaccion se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante otros 30 min.

La mezcla de reaccion se diluye con solucion de Na2CO3 ac. sat. y DCM. Las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El compuesto crudo del tltulo resultante se purifica mediante NP-HPLC (columna Alltech Grom Saphir65 Si 10 mm, 150x30mm, gradiente n-heptano:EtOAc 85:15 a 0:100).

HPLC: RtH4= 1.09 min; ESIMS [M+H]+= 537, 339 (1 Br);

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 4.954.48 (m, 4H), 4.14-4.02 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).

d) 5-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2,2-bis-fluorometil-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina

Una solucion de N-[1-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(ciano-bis-fluorometil-metoxi)-1-metil-etil]-2- nitrobencenosulfonamida (840 mg, 1.563 mmol), N-acetil-L- cistelna (510 mg, 3.13 mmol) y K2CO3 (432 mg, 3.130 mmol) en EtOH abs. (10 ml) se agita a 85°C durante 18 h. Se agrega N-acetil-L-cistelna (250 mg, 1.533 mmol) y K2CO3 (210 mg, 1.519 mmol) y se continua la agitacion a 85°C durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentra a 1/3 de su volumen, se detiene con solucion de K2CO3 ac. al 10% y se extrae 3x con TBME. Las fases organicas combinadas se lavan con solucion de NaHCO3 ac. sat., solucion salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del tltulo crudo que se purifica mediante NP-HPLC (columna Alltech Grom Saphir65 Si 10 mm, 150x30mm, gradiente n-heptano:EtOAc:MeOH 68:30:2 to 0:65:35),

HPLC: RtH4= 0.57 min; ESIMS [M+H]+= 352, 354 (1 Br);

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.35 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.32 (br s, 2H), 4.98-4.71 (m, 2H), 4.66-4.39 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.82 (d, 1H), 1.40 (s, 3H).

e) acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-(5-amino -6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida

Una mezcla de acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico amida (vease Intermedios Amida 1, 96 mg, 0.596 mmol), 5-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2,2-bis-fluorometil-5-metil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina (210 mg, 0.596 mmol), Xantphos (31.1 mg, 0.054 mmol) y Cs2CO3 (272 mg, 0.835 mmol) en dioxano (6 ml) se desgasifica con argon, se agrega Pd2(dba)3 (16.38 mg, 0.018 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a 60° C durante 16 h. Se agrega mas Pd2(dba)3 (8.19 mg, 0.009 mmol) y Xantphos (15.60 mg, 0.027 mmol) y se continua la agitacion a 60° C durante 4 h. La mezcla de reaccion se filtra a traves de celita y la almohadilla de celita se enjuaga con DCM. Los filtrados combinados se concentran y el compuesto crudo del tltulo resultante se purifica mediante NP-HPLC (columna Alltech Grom Saphir65 Si 10 mm, 150x30mm, gradiente n-heptano:EtOAc:MeOH 68:30:2 a 0:65:35), luego mediante RP-HPLC (columna Waters SunFire C18, 5 mM, 30x100 mm, gradiente 10 a 30% de ACN+0.1% de TFA) y se obtiene como una base libre despues de filtration sobre un cartucho SCX.

HPLC: RtH4= 0.72 min; ESIMS [M+H]+= 433;

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.75 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 6.20 (br s, 2H), 5.05-4.45 (m, 4H), 4.02-3.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)

f) acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] 5 oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida

(acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-(5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-

5-fluoro-piridin-2-il] - amida racemica se separa en los enantiomeros puros mediante HPLC quiral preparativo (columna: Chiralpak AD-H 20 x 250 mm, 5 uM; solvente: n-heptano/etanol 75: 25; flujo: 12 ml/min; deteccion a 220 nm). Enantiomero 1: Rt 8.964 min. Enantiomero 2: Rt 16.220 min (determinado por HPLC analltico utilizando 10 columna Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm, 5 uM; solvente: n-heptano/etanol/MeOH 70: 25: 5 + DEA; flujo: 1.600 ml/min; deteccion a 220 nm). La configuracion absoluta de enantiomero 2 se asigna (R) en analogla a estructuras similares se las cuales se ha determinado la configuracion mediante cristalografla de rayos x.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.76 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 6.21 (br s, 2H), 5.02-4.45 (m, 4H), 3.95 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).

15 Ejemplo 38: acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida

imagen37

a) 2-Bromo-5-fluoro-4-trietilsilanilpiridina

A una solucion de diisopropilamina (25.3 g, 250 mmol) en THF (400 ml) se agrega n-BuLi (100 ml, 2.5 mol/L en 20 hexanos) por debajo de /50° C. Se agrega una solucion de 2-bromo-5- fluoropiridina (41.9 g, 238 mmol) en THF (60 ml) a la solucion de LDA a -78° C en una forma de gotas por debajo de - 63° C. Despues de 60 minutos a -78° C se agrega trietilclorosilano (44 ml, 262 mmol) en una forma rapida manteniendo la temperatura por debajo de -50° C. El bano de enfriamiento se elimina y la mezcla de reaccion se deja alcanzar -20° C. La mezcla de reaccion se vierte sobre una mezcla de HCl 1M ac. (250 ml) y NH4Cl ac. (10%). eter de Se agrega tert-butil metilo y las capas se 25 separan. La fase organica se lava con solucion salina, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar un llquido amarillo. La destilacion (bp. 99-101° C, 0.5 mm Hg). proporciona el compuesto del tltulo como un llquido ligeramente amarillo: 66.26 g (96% de rendimiento)

1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8.17 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.01-0.97 (m, 9H), 0.92-0.87 (m, 6H).

b) 1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2- difluoro- etanona

30 A una solucion preparada frescamente de LDA (6.25 mmol) en THF (5 ml) se agrega en forma de gotas una solucion de 2-bromo- 5-fluoro-4-trietilsilanilpiridina (1.6 g, 5.51 mmol) en THF (12 ml) a -78° C. Se continua la agitacion a -78° C durante 3 horas. Se agrega en forma de gotas 2,2-difluoroacetato de etilo (0.58 ml, 5.51 mmol) y la solucion se agita a -78° C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se detiene con solucion de cloruro de amonio saturada (20 ml) y se agrega acetato de etilo. La fase organica se lava con solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y 35 se evapora. El aceite marron crudo (2.11 g) se cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del tltulo. 1.53 g (75% de rendimiento, mezcla de cetona y forma hidrato).

TLC (ciclohexano/acetato de etilo 10:1) Rf=0.26; 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 7.70 (d, 1H), 6.96 (t, 1H, CHF2)), 1.020.98 (m, 9H), 0.96-0.92 (m, 6H).

c) acido (S)-2-metil- propano-2-sulflnico[1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-etilideno]- amida

40 Una mezcla de 1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil- piridin-2-il)-2,2-difluoro- etanona (9.8 g, 26.6 mmol), (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida (3.23 g, 26.6 mmol) y tetraetoxititanio (13.81 ml, 53.2 mmol) en THF (66.5 ml) se agita a 80° C en 3 frascos de microondas tapados (3x25 ml) durante 3 horas. La mezcla de reaccion frla se vierte en agua enfriada con hielo y el precipitado se filtra a traves de una almohadilla de hyflo y se lava profundamente con acetato

de etilo. La fase organica se lava con solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo (12.5 g) se cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano: acetato de etilo 5:1) para producir el compuesto del tltulo. 7.96 g (63% de rendimiento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 5:1) Rf=0.65; LCMS RtH4= 153 min. (100% puro, ESI+ 471, 473); 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 7.50 (d, 1H), 6.49 (t,1H, CHF2), 1.33 (s, 9H), 1.03-0.98 5 (m, 9H), 0.93-0.89 (m, 6H).

d) acido acido (S)-2-metil- propano-2-sulflnico[(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-1-difluorometilalil]- amida y (S)-2-Metil- propano-2- sulflnico [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-1-difluorometil- alil] - amida

Se agrega bromuro de Vinilmagnesio 1M en THF (2.3 ml, 2.3 mmol) a diclorometano (5ml) y la solucion se enfrla por 10 debajo de -78° C. Se agrega acido (S)-2-Metil- propano-2-sulflnico [1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2- il)-2,2- difluoro- etilideno] - amida (500 mg, 1.06 mmol) en diclorometano (5 ml) en forma de gotas a la solucion anterior manteniendo la temperatura por debajo de -65° C. Despues de 30 minutos la reaccion se detiene a -78° C con solucion de cloruro de amonio (10%) y la mezcla de reaccion se extrae con TBME. La capa organica se lava con solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. 620 mg (rendimiento cuantitativo) como una 15 mezcla 4:1 de diastereoisomeros utilizada sin purificacion en la siguiente etapa.

TLC (ciclohexano/acetato de etilo 10:1) Rf=0.15 y (ciclohexano/acetato de etilo 10:1); Rf=0.10; LCMS RtH4= 1.50 min. (ESI+ 499, 501); 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8.56 (s, 1H, NH), 7.47 y 7.45 (d,1H), 6.60-6.30 (t, 1H, CHF2), 6.25-6.16 (m, 1H), 5.65-5.30 (m, 2H), 1.34 y 1.31 (s, 9H), 0.99-0.96 (m, 9H), 0.90-0.84 (m, 6H).

e) acido acido (S)-2-metil- propano-2-sulflnico [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanilpiridin-2-il)-2,2-difluoro-1- 20 hidroximetil-etil] - amida y (S)-2-Metil- propano-2- sulflnico [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil- piridin-2-il)-2,2-

difluoro-1-hidroximetil-etil] - amida

Una mezcla de acido (S)-2-metil- propano-2- dulflnico [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanilpiridin-2-il)-1- difluorometil- alil] - amida y acido (S)-2-Metil- propano-2- sulflnico [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-1- difluorometil-alil] - amida de la etapa d) (5.137g, 10.28 mmol) se disuelve en diclorometano (77 ml) y metanol 25 (25.7ml), se agrega bicarbonato de sodio (1.296 g, 15.43 mmol) y la mezcla de reaccion se enfrla a -78° C. Se

burbujea ozono a traves de la solucion hasta que aparece una coloracion azul (4 hr). Se apaga el exceso de ozono con nitrogeno hasta que el color azul ha desaparecido. Borohidruro de sodio (1.945 g, 51.4 mmol) se agrega a la solucion y la mezcla de reaccion se agita a -78° C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluye con TBME y HCl 2N para destruir el exceso de borohidruro de sodio. La capa organica se lava cuidadosamente con solucion de HCl 1 30 N y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. 6.15 g aceite amarillo. El producto crudo se cromatografla sobre gel de sllice (120 g, ciclohexano/ acetato de etilo 3:1) para dar los compuestos del tltulo:

acido (S)-2-Metil- propano-2-sulflnico [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-1-hidroximetil- etil] - amida: 2.36 g (45.6% de rendimiento).

TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf=0.24; LCMS RtH4= 1.36 min. (93% pure, ESI+ 503, 505); 1H-RMN (400 35 MHz, CDCla): 7.46 (d,1H), 6.24 (t, 1H, CHF2), 4.60 (br. s, 1H, NH), 4.47 (br. s, 2H, AB), 3.48 (br. s, 1H, OH), 1.32 (s, 9H), 0.99 (t, 9H), 0.89 (q, 6H).

Acido (S)-2-Metil- propano-2-sulflnico [(S)-1 -(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-1-hidroximetil- etil] - amida: 1.72 g (33.2% de rendimiento).

TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf=0.31;

40 LCMS RtH4= 1.43 min. (100% pure, ESI+ 503, 505);

1H-RMN (400 MHz, CDCb): 7.47 (d,1H), 6.62 (br. s, 1H), 6.23 (t, 1H, CHF2), 4.51-4.48 (d, 1H, AB), 4.36-4.32 (d, 1H, AB), 1.42 (s, 9H), 0.99 (t, 9H), 0.89 (q, 6H).

f) (R)-2-Amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2-il)-3,3-difluoro- propan-1- ol

A una solucion de acido (S)-2-metil- propano-2-sulflnico [(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)- 2,245 difluoro-1-hidroximetil-etil] - amida (2.3 g, 4.57 mmol) en diclorometano (45 ml) se agrega HCl (5.48 ml, 16.45 mmol, 3 molar en metanol) y la mezcla de reaccion se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se elimina en vaclo y el residuo se diluye con acetato de etilo y se vierte sobre una mezcla de amoniaco 2N/hielo. Las capas se separan y la fase organica se lava con agua y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. 2.15 g. Se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

LCMS RtH4= 1.18 min. (94% pureza, ESI+ 399, 401); 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7.43 (d,1H), 6.16 (t, 1H, CHF2), 4.13-4.10 (d, 1H, AB), 3.99-3.93 (d, 1H, AB), 2.52 (br. s, 3H, OH, NH2), 0.99 (t, 9H), 0.89 (q, 6H).

g) N-[(R)-1-(6-Bromo-3-fluoro-4-trietilsilanil-piridin-2- il)-2,2-difluoro-1-hidroximetil-etil]-2-cloro- acetamida

A una solucion de (R)-2-amino-2-(6-bromo-3-fluoro-4 -trietilsilanil-piridin-2-il)-3,3-difluoro- propan-1- ol (2.15 g, 5.38 mmol) en diclorometano (14.55 ml) se agrega una solucion de carbonato de sodio ac. (14.55 ml, solucion ac. al 10%) a 0° C. Se agrega en forma de gotas cloruro de 2-cloroacetilo (0.518 ml, 6.46 mmol) a 0° C y el bano de hielo se elimina despues de la adicion. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se agrega metanol y la mezcla de reaccion se agita a 50° C durante 10 min. La mezcla de reaccion se diluye con diclorometano y agua. La mezcla se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El aceite amarillo claro crudo (2.91 g) se cromatografla sobre gel de sllice (columna 40 g redisep, ciclohexano/acetato de etilo 10-70%) para dar el compuesto del tltulo. 2.32 g (91% de rendimiento).

TLC (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) Rf=0.53; LCMS RtH4= 1.30 min. (ESI+ 475, 477, 479); 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8.17 (br. s, 1H, NH), 7.47 (d,1H), 6.58 (t, 1H, CHF2), 4.64-4.55 (m, 1H, AB), 4.20-4.12 (m, 3H, AB), 0.98 (t, 9H), 0.89 (q, 6H).

h) (R)-5-(6-Bromo-3- fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil- morfolin-3- ona

A una solucion de N-[(R)-1-(6-bromo-3-fluoro-4 -trietilsilanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-1-hidroximetil -etil]-2- cloro- acetamida (2.32 g, 4.88 mmol) en t-butanol (50 ml) se agrega tert-butoxido de potasio (7.31 ml, 7.31 mmol, 1M en THF) y la solucion se agita en un frasco cerrado durante 18 h a 100° C. La mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, solucion NaHSO4 sat. y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo (2.36 g) se cromatografla sobre gel de sllice (columna 24 g redisep, ciclohexano/acetato de etilo 10-80%) para dar el compuesto del tltulo. 1.13 g (71% de rendimiento). SE recupera lactama trietilsililatada (640 mg).

TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) Rf=0.25;

LCMS RtH4= 0.79 min. (ESI+ 325, 327); 1 H-RMN (400 MHz, CDCla): 7.59-7.57 (m, 1H), 7.51 (br. s, 1H, NH), 7.457.42 (m,1H), 6.23 (t, 1H, CHF2), 4.86 (d, 1H, AB), 4.38 (d, 1H, AB), 4.16 (d, 1H, AB), 3.97 (d, 1H, AB).

i) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-morfolin-3- tiona

A una solucion de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro -piridin-2-il)-5-difluorometil- morfolin-3- ona (1.13 g, 3.48 mmol) en piridina (34.8 ml) se agrega pentasulfuro de fosforo, el frasco se sella y la mezcla de reaccion se agita a 100° C durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluye con solucion HCl 2M y acetato de etilo. La capa organica se lava con solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo (1.4 g) se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion.

LCMS RtH4= 0.98 min. (ESI+ 341, 343); 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 9.40 (br. s, 1H, NH), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.25 (t, 1H, CHF2), 4.93 (dd, 1H, AB), 4.79 (d, 1H, AB), 4.44 (d, 1H, AB), 4.00 (dd, 1H, AB).

j) (R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il) -5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina

A una solucion de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro -piridin-2-il)-5- difluorometil-morfolin-3- tiona (611 mg, 1.79 mmol) en metanol (15 ml) se agrega amoniaco (5.12 ml, 35.8 mmol, 7M en metanol), el frasco se sella y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo. La capa organica se lava con solucion de tiosulfato de sodio ac. (10%), agua y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto crudo (640 mg) se cromatografla sobre gel de sllice (14 g, diclorometano/metanol 95/5 + NH3 al 0.5%) para dar el compuesto del tltulo. 180 mg (31% de rendimiento).

LCMS RtH4= 0.55 min. (ESI+ 325, 327); 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 7.45 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.31 (t, 1H, CHF2), 4.38 (d, 1H, AB), 4.22 (d, 1H, AB), 4.15 (d, 1H, AB), 4.10 (d, 1H, AB), 3.0- 1.5 (muy br. s, 2H, NH2).

k) ester de tert- butilo de acido [(R)-5-(6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]- carbamico

Una solucion de (R)-5-(6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- ilamina (180 mg, 0.555 mmol), BOC- anhldrido (121 mg, 0.555 mmol) y base Hunig (108 mg, 0.833 mmol) en diclorometano (5.5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluye diclorometano y se lava con solucion de bicarbonato saturada ac. y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El producto

crudo (352 mg de solido amarillo claro) se cromatografla sobre gel de sliice (4 g, ciclohexano/acetato de etilo 5-40%) para dar el compuesto del tltulo. 190 mg (81% de rendimiento).

TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf=0.30;

LCMS RtH4= 1.11 min. (93% pureza, ESI+ 424, 426); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 9.97 (s, 1H, NH), 7.77-7.75 (m, 5 2H), 6.40 (t, 1H, CHF2), 4.51 (br. s, 2H, AB), 4.21 (d, 1H, AB), 3.88 (d, 1H, AB), 1.41 (s, 9H).

l) Ester de tert- butilo de acido ((R)-5-{6-[(5-Ciano-3-metil- piridina -2-carbonil)-amino]- 3-fluoro-piridin-2-il}- 5- difluorometil-4,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)- carbamico

Una mezcla de ester de tert- butilo de acido [(R)-5-(6-bromo-3-fluoro -piridin-2-il)-5-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il]- carbamico (90 mg, 0.212 mmol), acido 4-ciano-3- metilpiridina-2- carboxllico amida (41 mg, 0.255 mmol), 10 XANTPHOS (11.05 mg, 0.019 mmol) y carbonato de cesio (97 mg, 0.297 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasifica con argon durante 5 minutos. Se agrega Pd2(dba)3 (5.83 mg, 6.36 mmol) y el frasco sellado se calienta a 60° C durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluye con agua y TBME. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con TBME. Las capas organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El producto crudo se cromatografla sobre gel de sllice (columna 12 g redisep, ciclohexano/acetato de 15 etilo 5-40%) para dar el compuesto del tltulo. 76 mg (71% de rendimiento).

TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf=0.15; LCMS RtH4= 116 min. (100% pureza, ESI+ 505).

m) acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il)-5- fluoro-piridin-2-il] - amida

Una solucion de ester de tert- butilo de acido ((R)-5-{6-[(5-ciano-3-metil- piridina -2-carbonil)-amino] -3-fluoro-piridin- 20 2-il}-5-difluorometil- 4,6-dihidro-2H- [1,4] oxazin-3-il) - carbamico (75 mg, 0.149 mmol) y TfA (115 ml, 1.48 mmol) en diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y se vierte en una mezcla 2M de hielo/amoniaco. La capa organica se lava con agua y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. 62 mg de solido (rendimiento cuantitativo).

TLC (diclorometano/metanol 95/5 + 0.5% amoniaco) Rf=0.21;

25 LCMS RtH4= 0.75 min. (ESI+ 405); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.75 (br. s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.36 (t, 1H, CHF2), 6.06 (br. s, 2H, NH2), 4.27 (d, 1H, AB), 4.04-3.86 (m, 3H, AB), 2.61 (s, 3H).

Ejemplo 39: acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida

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Ejemplo 39 (enantiomero del Ejemplo 38) se prepara en analogia al Ejemplo 38 con el acido (S)-2- Metil- propano-2- sulflnico [(S)-1-(6-bromo-3-fluoro-4-trietilsililanil-piridin-2-il)-2,2-difluoro-1-hidroximetiletil]- amida intermedio de la etapa e).

LCMS RtH4= 0.75 min. (ESI+ 405); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.75 (br. s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 35 8.20 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.36 (t, 1H, CHF2), 6.06 (br. s, 2H, NH2), 4.27 (d, 1H, AB), 4.04-3.86 (m, 3H, AB), 2.61 (s,

3H).

Ejemplo 40: acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida

imagen38

imagen39

Ejemplo 40 se prepara en analogla al Ejemplo 38 utilizando Amida-2 en la etapa m). LCMS RtHi2= 0.66 min. (ESI+ 424); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.22 (br. s, 1H, NH), 9.11 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 6.31 (t, 1H), 6.04 (br. s, 2H, NH2), 4.29 (d, 1H, AB), 3.96 (dd, 2H), 3.87 (d, 1H, AB).

5 Ejemplos 41 a 48: Los compuestos en la Tabla 11 se preparan mediante procedimientos similares como los descritos para el ejemplo 11 o Ejemplo 24 y utilizando los acidos 5, 6, 7, 8 y 9 para los Ejemplos 42, 43, 45, 47 y 48 respectivamente.

Tabla 11

Ejemplo: Compuesto 1H-RMN MS [m/z; (M+1)+]

41: h r°f IT fi r | N MHj 1 ® Acido 3,5-Dimetil-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5- amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H- [1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida (5; DMSO-d6, 400 MHz): 10.44 (br. s, 1H, NH), 8.52 (s, 1H), 8.15 (br. d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 5.90 (br. s, 2H, NH2), 4.12 (d, 1H, AB), 3.73 (d, 1H, AB), 2.80 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LCMS:RtH13 =0.79; [M + 1]+ = 440.2

42: fl r^rF __k A Tl t I M Acido 3-Amino-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6- trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro- piridin-2-il] amida (5; DMSO-d6, 400 MHz): 9.88 (br. s, 1H, NH), 8.12 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.90 (br s, 2H, NH2), 4.68 (t, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.12 (d, 1H, AB), 3.73 (d, 1H, AB), 2.20 -2.11 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LCMS: RtH4 =0.91; [M + 1]+ = 503.0

43: ; ^ a. C°¥ tx Y t rNNH, ^ 0 Acido 3-Amino-5-(2-metoxi-etil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il] amida (5; DMSO-d6, 400 MHz): 10.26 (br. s, 1H, NH), 8.18 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (br. s, 2H, NH2), 6.58 (d, 1H), 5.92 (br. s, 2H, NH2), 4.26 (t, 2H), 4.15 (d, 1H, AB), 3.78 (d, 1H, AB), 3.70 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H). LCMS:RtH12 = 0.84; [M + 1]+ = 525.2

Ejemplo: Compuesto 1H-RMN MS [m/z; (M+1)+]

44: f F «\/ M. MHj NH, 0 1 F Acido 3-Amino-5-trifluorometil-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida (5; DMSO-d6, 400 MHz): 10.24 (br. s, 1H, NH), 8.37 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 5.91 (br. s, 2H, NH2), 4,15 (d, 1H, AB), 3.75 (d, 1H, AB), 152 (s, 3H), 1,51 (s, 3H). LCMS: RtH12 = 0.86; [M + 1]+ = 496.4

45: Y> m r r" NH, O Acido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il] amida (5; DMSO-d6, 400 MHz): 10.23 (s amplio, 1H, NH), 8.14 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (s amplio, 2H, NH2), 6.64 (d, 1H), 6.41 (tt, 1H), 5.90 (s amplio, 2H, NH2), 4.54 (td, 2H), 4.12 (d, 1H, AB), 3.75 (d, 1H, AB), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LCMS:RtH12 = 0.87; [M + 1]+ = 531.1

46: F ^ u r°f-S ci o r Acido 4-Cloro-1-difluorometil-1H-pirazol -3- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il]- amida (5; DMSO-d6, 400 MHz): 10.15 (br. s, 1H, NH), 8.80 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 5.88 (br. s, 2H, NH2), 4.14 (d, 1H, AB), 3.73 (d, 1H, AB), 1.52 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LCMS:RtH12 =0.79; [M + 1]+ = 485.5487.1

47: F ^°^CFs h r Y"" VSrVVtN^ Cl O ■ r Acido 6-Cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b] piridina-5- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil- 6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro- piridin-2-il]- amida (5; DMSO-d6, 400 MHz): 10.77 (br. s, 1H, NH), 8.37 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.44 (tt, 1H), 5.87 (br. s, 2H, NH2), 4.84 (td, 2H), 4.14 (d, 1H, AB), 3.73 (d, 1H, AB), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 3H). LCMS:RtH12 =0.86; [M + 1]+ = 549.1

48: o Yi « r f *" VVyV1>^nh* Cl o (8; DMSO-d6, 400 MHz): 10.72 (br. s, 1H, NH), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.88 (br. s, 2H, NH2), 4.44 (t, 2H), 4.15 (d, 1H, AB), 3.74 (d, 1H, AB), 3.67 (t, 2H), LCMS:RtH12 =0.86; [M + 1]+ = 543.2

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Ejemplo: Compuesto 1H-RMN MS [m/z; (M+1)+]

: Acido 6-Cloro-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b] piridina-5- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6-dimetil- 6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-fluoro- piridin-2-il]- amida 3.22 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).

Reparation de Intermedios

Los componentes basicos de acido sustituido estan disponibles comercialmente o se pueden preparar como se describe en la literatura por ejemplo DE19725802A1, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10(4), 679-687, o en una forma analoga, o se pueden preparar como se describio aqul anteriormente o in en una forma analoga.

Acido 1: acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico

a) ester de tert- butilo de acido 5-Bromo-3-metil- piridina -2- carboxllico

A una solution de acido 5-bromo-3-metil- piridina -2- carboxllico (10.20 g, 47.2 mmol) y di-tert-butildicarbonato (20.61 g, 94 mmol) en 100 ml de THF se agregan DMAP (0.577 g). La evolution de CO2 se inicia inmediatamente y la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregan TBME y NaHCO3 ac. sat. Las capas se separan y la capa organica se lava con NaHCO3 ac.&at. y solution salina, y se seca con MgSO4.H2O. La cromatografla sobre gel de sllice (hexanos/ EtOAc 1-7%) proporciona el compuesto del tltulo como un llquido amarillo.

HPLC: RtH3= 3.018 min; ESIMS [M+H]+= 272, 274 (1 Br); 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 5 8.59 s, 1H), 7.77 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).

b) ester de tert- butilo de acido 5-Bromo-3-metil- piridina -2- carboxllico

Una mezcla de ester de tert- butilo de acido 5-Bromo-3-metil- piridina -2- carboxllico (6.0 g, 22.05 mmol), Zn(CN)2 (1.813 g, 15.43 mmol), polvo de Zn (0.144,g, 2.205 mmol) y Pd2(dba) 3.CHCl3 (0.571 g, 0.551 mmol) se suspenden en 10 ml de DMF bajo atmosfera de nitrogeno. Se agrega tBu3P (0.321 ml, 1.323 mmol) y la mezcla se agita durante 5 h a 60° C. Despues que se enfrla por debajo de la mezcla se diluye con TBME, se filtra sobre celita y se lava con solution salina tres veces. El producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna sobre gel de sllice (hexanos/ EtOAc 5-15%) para dar el compuesto del tltulo como un solido blancuzco. TLC (hexanos/ EtOAc 3:1): Rf = 0.31; HPLC: RtH3= 2.431 min; ESIMS [M+Na]+ = 241; 1H RMN (360 MHz, CDCl3): 5 8.78 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.67 (s, 9H); Ft-IR: 2231 cm'1 (CN).

c) acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico

A una solution de ester de tert- butilo de acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico (8.50 g, 38.9 mmol) en 1,3- dimetoxibenceno (51 ml, 389 mmol) se agrega TFA (85 ml) y se agita durante 6.5 h. La mezcla de reaction se diluye con tolueno y se evapora. El residuo se pone en tolueno y se evapora (2x). El producto se cristaliza desde TBME/hexanos para dar el compuesto del tltulo como un polvo blanco. HPLC: Rtm = 2.314 min; ESIMS [M+Na]+ = 163; 1H-RMN (360 MHz, CDCl3): 5 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.87 (s, 3H).

Acido 2: acido 5-Cloro-4,6-dideutero-3-trideuterometil- piridina -2- carboxllico

Una suspension de 500 mg (2.91 mmol) de acido 5-cloro-3-metil- piridina -2- carboxllico (CAS Nr.: 886365-46-4) en 9 ml de D2O (99,96% D) se trata con 1 ml de una solution al 40% de NaOD en D2O. LA solution homogenea se calienta en un recipiente de Teflon de 100 ml con un aparato de Microondas Synthos 3000. La mezcla se calienta a 160° C durante 5 h y se enfrla. Los analisis 1H-RMN y Ms del producto muestran que la deuterizacion ha progresado a un alto grado. Solo estan presentes menores cantidades de derivados de tetradeutero. La mezcla de reaction se hace acida a pH 3 con HCl 2N y se extrae con EtOAc. La fase organica se seca con MgSO4.H2O y se evapora para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco, suficientemente puro para transformaciones adicionales.

HPLC: RtH1= 2.820 min; ESIMS [M+H]+= 177 (5D); 1H-RMN (360 MHz, D2O): 5 sin impurezas deuteradas.

Acido-3: acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifiuoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico

a) ester de metilo de acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico

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25

30

35

40

45

Una mezcla de 2,2,2-trifluoretanol (6.9 ml, 96 mmol) y carbonato de cesio (1.56 g, 4.8 mmol) se agita durante 20 min, se agrega ester de metilo de acido 3-amino-5-cloro-pirazina-2- carboxllico (600 mg, 3.2 mmol; GB 1248146) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 42 h. Para completar la reaccion la mezcla se calienta a reflujo durante otras 3 h. Se agrega NhUCl ac. saturado y la mezcla se extrae con EtOAc, las capas organicas combinadas se lavan con cloruro de sodio ac. saturado, se seca con Na2SO4 y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 3:7) para proporcionar el compuesto del tltulo como solido incoloro.

HPLC: RtH4= 0.83 min; ESIMS [M+H]+ = 252.2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.66 (s, 1H), 7.60 (br s, 2H), 5.03 (q, 2H), 3.81 (s, 3H).

b) acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico

A una solucion de ester de metilo de acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico (400 mg, 1.59 mmol) en 20 ml de THF se agrega 2.5 ml (2.5 mmol) hidroxido de sodio 1N y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se agregan (2.39 ml, 2.39 mmol) de HCl 1N despues de agitacion durante 5 min se agrega tolueno y los solventes se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo junto con cloruro de sodio como un solido blancuzco. La mezcla se utiliza para reacciones de acoplamiento sin purification adicional. HPLC: RtH4= 0.71 min; ESIMS [M+H]+= 238.2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.46 (s, 1H), 4.97 (q, 2H).

Acido-4: acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico

a) ester de tert- butilo de acido 5-Bromo-3-nitro- piridina-2- carboxllico

A una solucion enfriada con hielo de acido 5-bromo-3-nitro- piridina-2- carboxllico (4.84 g, 19.59 mmol, CAS 95424089-2) en THF (59 ml) se agrega DMAP (239 mg, 1.96 mmol) y Boc2O (5.56 g, 25.5 mmol) y la mezcla de reaccion se calienta a 60° C durante 3 h. Despues de enfriamiento a 0° C la mitad del bicarbonato de sodio ac. saturado se agrega y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavan con agua y la mitad de NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 3:2) para proporcionar el compuesto del tltulo como solido beige palido.

HPLC: RtH5= 1.17 min; ESIMS [M+H]+ = 304.1; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 9.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).

b) ester de tert- butilo de acido 5-Ciano-3-nitro- piridina-2- carboxllico

A una solucion de ester de tert- butilo de acido 5-Bromo-3-nitro- piridina-2- carboxllico (888 mg, 2.93 mmol) en DMF (8.8 ml) se agrega cianuro de zinc (206 mg, 1.76 mmol) y polvo de zinc (2 mg, 0.03 mmol). La mezcla se purga con nitrogeno (3 veces) se agrega bis(tri-tert-butilfosfina)paladio (0) (150 mg, 0.293 mmol) y la mezcla se calienta a 80° C durante 4 h. Despues de enfriamiento a 0° C se agrega agua y la mezcla se extrae con EtOAc, las capas organicas combinadas se lavan con mitad de NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del tltulo como solido beige.

HPLC: RtH5= 1.04 min; ESIMS [M+H]+= 248.0; 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 9.39 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 1.55 (s, 9H).

c) ester de tert- butilo de acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico

A una mezcla de ester de tert- butilo de acido 5-Ciano-3-nitro- piridina-2- carboxllico (130 mg, 0.522 mmol) en agua (3 ml) se agrega acido acetico (0.149 ml, 2.61 mmol), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 min, se agrega ditionito de sodio (454 mg, 2.61 mmol) y se continua la agitacion durante 23 h. Se agrega Additional ditionito de sodio adicional (182 mg, 1.043 mmol) y la mezcla de reaccion se agita durante otras 48 h. La mezcla se extrae con DCM, las capas organicas combinadas se lavan con agua y NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo como solido amarillo. El producto se utiliza para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

HPLC: RtH4= 0.86 min; ESIMS [M+H]+= 220.2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.15 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.95 (br. s, 2H), 1.55 (s, 9H).

d) acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico

5

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40

45

50

A una mezcla de ester de tert- butilo de acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico (60 mg, 0.274 mmol) y 1,3- dimetoxibenceno (0.358 ml, 2.74 mmol) dentro de 10 min se agrega en forma de gotas TFA (0.59 ml, 7.66 mmol) y la mezcla de reaccion se agita durante 6 h. Se agrega tolueno y los solventes se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo como solido amarillo. El producto se utiliza para la siguiente etapa sin purificacion adicional. HPLC: RtH4= 0.38 min; ESIMS [M+H]+= 164.1; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 13.05 (br. s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.08 (br. s, 2H).

Acido-5: acido 3-(Di-tert-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2- carboxllico

a) ester de 3-fluoro-propilo de acido 3-(Di-tert-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2- carboxllico

Aproximadamente una mezcla 1:1 de ester de metilo de acido 3-(Di-tert-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)- pirazina-2- carboxllico y ester de 3-fluoro-propilo de acido 3-(Di-tert-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)- pirazina-2- carboxllico se obtiene el siguiente procedimiento descrito para el acido -3 etapa a).

A una solucion enfriada con hielo de esta mezcla (245 mg, 0.89 mmol), DIPEA (1.31 ml, 7.48 mmol) y DMAP (13 mg, 0.11 mmol) en DCM (10 ml) se agrega una solucion de Boc2O (1.05 g, 4.81 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agita y se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. Despues de adicion de agua la mezcla se extrae con EtOAc (3x) y las capas organicas combinadas se lavan con HCl 0.5N, cloruro de sodio ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano + NEt3 al 5% a ciclohexano + NEt3 al 0.5% /EtOAc + NEt3 la 0.5% 3:7) para proporcionar el compuesto del tltulo con el ester de metilo de acido 3-(di-tert-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)- pirazina-2- carboxllico como aceite viscoso amarillo. Esta mezcla se utiliza para la siguiente etapa.

HPLC: RtH4= 1.19 min; ESIMS [M+H]+ = 476.3; (Me-Ester: HPLC: RtH4= 1.15 min; ESIMS [M+H]+ = 430.3).

b) acido 3-(Di-tert-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2- carboxllico

A una solucion de ester de 3-fluoro-propilo de acido 3-(Di-tert-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2- carboxllico y ester de metilo de acido 3-(Di-tert-butoxicarbonil-amino)-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2- carboxllico (395 mg, 0.92 mmol) en THF (10 ml) se agrega LiOH 0.5N (2.02 ml, 1.01 mmol) y la mezcla se agita durante 5.5 h. A la mezcla de reaccion se agrega HCl 1N (0.92 ml, 0.92 mmol) despues de agitacion durante 5 min se agrega tolueno y los solventes se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo junto con cloruro de litio como un solido amarillo claro. La mezcla se utiliza para reacciones de acoplamiento sin purificacion adicional. HPLC: RtH4= 0.98 min; ESIMS [M-Boc+H]+ = 316.2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.26 (s, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 4.41 (t, 2 H), 2.22 -

2.07 (m, 2 H), 1.32 (s, 18 H).

Acido-6: acido 3-Amino-5-(2-metoxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico

a) ester de metilo de acido 3-Amino-6-bromo-5-(2-metoxi-etilamino)-pirazina-2- carboxllico

A una mezcla de ester de metilo de acido 3-amino-5,6-dicloro-pirazina-2- carboxllico [CAS 1458-18-0] y ester de metilo de acido 3-amino- 6-bromo-5-cloro-pirazina-2- carboxllico [CAS 14340-25-1] (799 mg, 3 mmol) en DMF se agrega 2- metoxi-etilamina (0.31 ml, 3.6 mmol) y NEt3 (2.09 ml, 15 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla de reaccion se vierte en agua (150 ml) y se extrae con tolueno (2x150 ml). Las capas organicas se lavan con mitad de cloruro de sodio ac. saturado, combinado, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano/EtOAc 100:0 a 0:100%) para proporcionar el compuesto del tltulo junto con ester de metilo de acido 3- amino-6-cloro-5-(2-metoxi-etilamino)- pirazina-2- carboxllico (aproximadamente 1:1) como solido incoloro. Esta mezcla se utiliza para la siguiente etapa. HPLC: RtH4= 0.77 min; ESIMS [M+H]+= 305.1; (Cl-pirazina: HPLC: RtH4= 0.73 min; ESIMS [M+H]+ = 261.1).

b) ester de metilo de acido 3-Amino-5-(2-metoxi-etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2- carboxllico

A una solucion de etinil-trimetil-silano (1.05 g, 10.7.mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (150 mg, 0.214 mmol), yoduro de cobre (I) (41 mg, 0.214 mmol) y NEt3 (2.09 ml, 14.98 mmol) en THF (17 ml) se agrega bajo una atmosfera de argon una mezcla (aproximadamente 1:1) de ester de metilo de acido 3-Amino-6-bromo-5-(2-metoxi- etilamino)-pirazina-2- carboxllico y ester de metilo de acido3-amino-6-cloro-5-(2-metoxi-etilamino)-pirazina-2- carboxllico (651 mg, 2.14 mmol) y la mezcla se calienta a 80° C durante 17 h. La mezcla de reaccion se filtra a traves de Hyflo y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 60:40) para proporcionar el compuesto del tltulo como solido marron.

HPLC: RtH4= 1.12 min; ESIMS [M+H]+= 323.3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.46 (br, 2 H), 6.65 (t, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.59 - 3.45 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 0.25 (s, 9 H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

c) acido 3-Amino-5-(2-metoxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico

A una solucion de ester de metilo de acido 3-Amino-5-(2-metoxi-etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2- carboxllico (487 mg, 1.51 mmol) en THF (7.6 ml) se agrega una suspension de KOtBu (356 mg, 3.17 mmol) en THF (7.6 ml) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 h. A 0° C se agrega NH4O solido (848 mg) y la mezcla se agita durante 30 min. Despues de adicion de la mitad de solucion de NH4O saturada (15 ml) la mezcla se extrae con EtOAc (2x 15 ml), el pH de la fase acuosa se ajusta a pH 4 mediante adicion de HCl 1N. La fase acuosa se extrae con DCM/EtOH 9:1 (2x100 ml), las capas organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se filtra a traves de un tapon de gel de sllice (DCM/EtOH 90:10) para proporcionar el compuesto del tltulo como polvo marron. Este material se utiliza durante reacciones de acoplamiento sin purificacion adicional.

HPLC: RtH4= 0.53 min; ESIMS [M+H]+= 237.1; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 12.59 (br s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.26 (br s, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 4.21 (t, 2 H), 3.66 (t, 2 H), 3.22 (s, 3 H).

Acido-7: acido 3-Amino-5-(2,2-difluor-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico

ester de metilo de acido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2- carboxllico se prepara mediante procedimientos similares como para el Acido -6 (etapas a y b) aplicando 80° C en la etapa a) en lugar de temperatura ambiente.

a) ester de metilo de acido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-6 H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico

A una solucion de ester de metilo de acido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etilamino)-6-trimetilsilaniletinil-pirazina-2- carboxllico (624 mg, 1.9 mmol) en DMF (19 ml) se agrega yoduro de cobre (I) (181 mg, 0.95 mmol) y la mezcla se calienta a 120° C durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtra a traves de Hyflo, el residuo se lava con tolueno. Las fases organicas combinadas se extraen con agua, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 40:60) para proporcionar el compuesto del tltulo como solido amarillo.

HPLC: RtH4= 0.67 min; ESIMS [M+H]+ = 257.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.27 (br s, 2 H), 6.56 (m, 1 H), 6.43 (t, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H).

b) acido 3-Amino-5-(2,2-difluor-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico

A una solucion de ester de metilo de acido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-6 H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico (192 mg, 0.749 mmol) en THF (3.8 ml) se agrega una solucion de LiOH 1M (0.824 ml, 0.824 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 h. A 0° C se agrega HCl 1M (0.749 ml) y la mezcla se diluye con tolueno (7.5 ml). Los solventes se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo junto con LiCl como polvo marron. Este material se utiliza durante reacciones de acoplamiento sin purificacion adicional.

HPLC: RtH4= 0.57 min; ESIMS [M+H]+= 243.1; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 12.71 (br s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.35 (br s, 2 H), 6.55 (d, 1 H), 6.41 (t, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2 H).

Acido-8: acido 6-Cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico

a) ester de etilo de acido 6-Cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico

A una solucion de ester de etilo de acido 6-cloro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico (210 mg, 0.935 mmol) en DMF (10 ml) se agrega carbonato de cesio (457 mg, 1.402 mmol), despues de 15 min de agitacion a temperatura

ambiente se agrega 1, 1 -difluoro-2- yodoetano (538 mg, 2.8 mmol) y se continua la agitacion durante la noche. Se

agrega yoduro de tetrabutilamonio (34.5 mg, 0.093 mmol) y se continua la agitacion durante otras 48 h. A la mezcla de reaccion se agrega NH4O ac. saturado y la mezcla se extrae con MTBE (2x). Las capas organicas combinadas se lavan con mitad de -NaCl ac. saturado, se secan con Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografla sobre gel de sllice (ciclohexano a ciclohexano/EtOAc 20:80) para proporcionar el compuesto del tltulo como solido amarillo.

HPLC: RtH4= 0.88 min; ESIMS [M+H]+= 289.4/291.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, 1 H),

6.74 (d, 1 H), 6.40 (t, 1 H), 4.78 (td, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 1.31 (t, 3 H).

b) acido 6-Cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico

A una solucion de ester de etilo de acido 6-Cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico (150 mg, 0.520 mmol) en THF (10 ml) se agrega hidroxido de sodio ac. 1 N (0.624 ml, 0.624 mmol) y la mezcla se agita a 65°

C durante 4.5 h. Los solventes se evaporan, el residuo se disuelve en agua, se hace acido con HCl 2N ac. y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secan con Na2SO4 y se evaporan para proporcionar el compuesto del tltulo como solido de color naranja claro.

HPLC: RtH4= 0.50 min; ESIMS [M+H]+= 261.0/263.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 13.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 5 7.81 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.39 (t, 1 H), 4.87 - 4.67 (m, 2 H).

Acido-9: acido 6-Cloro-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico

El acido 6-Cloro-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico se prepara mediante procedimientos similares como para el Acido -9 [etapas a) y b)] utilizando 1-bromo-2-metoxi-etano en la etapa a) en lugar de 1,1- difluoro-2-iodo-etano sin adicion de yoduro de tetrabutilamonio y solo agitando una vez durante la noche.

10 HPLC: RtH4= 0.47 min; ESIMS [M+H]+= 255.1/257.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 13.26 (br. s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.38 (t, 2 H), 3.62 (t, 2 H), 3.17 (s, 3 H).

Amida 1: acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico amida

A una suspension blanca de acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico (84 mg, 0.518 mmol) en DCM (1.5 ml) se agrega cloruro de oxalilo (0.068 ml, 99 mg, 0.777 mmol) y una cantidad catalltica de DMF. La mezcla de reaccion se 15 agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego se agrega en forma de gotas a solucion de NH4OH ac. al 25%soln. (0.300 ml) a 0° C. La mezcla de reaccion se agita durante 10 min a temperatura ambiente, se agregan H2O y TBME, las fases se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con TBME. Las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y concentran para dar un polvo blanco que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RtH4= 0.47 min; ESIMS: 162 [(M + H)+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.68 (d, 1H), 7.91 (d, 20 1H), 7.80 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 2.80 (s, 3H).

Amida 2: acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico amida se prepara a partir de acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-

2- carboxllico (CAS 1200497-81-9) en analogla al procedimiento descrito para la Amida 1.

RtH4= 0.45 min;

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.01 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H).

25 Amida 3: se prepara acido 3-Cloro-5-difluorometoxi- piridina-2- carboxllico amida

A partir del acido 3-Cloro-5-difluorometoxi- piridina-2- carboxllico (CAS 1262860-72-9) en analogla al procedimiento anterior. RtH4= 0.62 min; ESIMS: 223 [(M + H)+];

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.49 (d, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.45 (t, 1H).

Hidroxiester 1: ester de etilo de acido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi- propionico

30 a) 3-Fluoro-2-fluorometil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo

A 1,3-difluoro- propan-2- ona (8.5 g, 90 mmol) se agrega en forma de gotas durante 30 min TMS-Cianuro (8.97 g, 90 mmol). La mezcla de reaccion se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Rendimiento = 17.4 g (100%).

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5 4.55 (d, 2 H), 4.44 (d, 2 H), 0.28 (s, 9H).

19F-RMN (376 MHz, CDCla) 5 - 226 (t).

35 b) acido 3-Fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi- propionico

3- Fluoro-2-fluorometil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (17.4 g, 90 mmol) se trata con HCl al 37% (300 ml) y se calienta a reflujo gentilmente durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrla a temperatura ambiente y se concentra en vaclo. El solido de esta manera obtenido se vuelve a disolver en 300 ml de etanol y se concentra en vaclo y se seca en alto vaclo. El solido de esta manera obtenido (17 g) contiene una cantidad significativa de cloruro de amonio y se utiliza

40 sin purificacion adicional.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.0 - 7.3 (m, 4H), 5.6 - 6.5 (s, 1H), 4.43 - 4.58 (m, 4 H). 13C-RMN (150 MHz, DMSO- d6) 5 171 (t), 85 (d), 83 (d), 75 (t).

c) ester de etilo de acido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi- propionico

Acido 3-fluoro-2-fluorometil-2-hidroxi- propionico crudo (17 g) se disuelve en etanol (400 ml) y se agrega H2SO4 (98%, 30 g). La mezcla de reaccion se somete a reflujo durante 16 h.

La mezcla de reaccion se enfrla a temperatura ambiente y se filtra. La solucion se trata cuidadosamente con 30 g de 5 Na2CO3 solido y la mezcla resultante se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregan 400 ml de DCM y

la mezcla se filtra. La solucion se concentra (50° C, 150 mbar) y se purifica adicionalmente mediante destilacion (82° C, 20 mbar) para dar un llquido incoloro.

Rendimiento = 9.8 g (97%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 4.43 - 4.65 (m, 4 H), 4.30 (q, 2 H), 3.63 - 3.88 (s,1H), 1.30 (t, 3 H).

10

Claims

5

10

15

20

25

30

35

1. Un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

imagen1

en el que X1 es CR1 o N; X3 es CR3 o N; X4 es CR4 o N;

X5 es CR5;

en donde uno y no mas de uno de X1, X3 y X4 es N;

R1 es hidrogeno;

R2 es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromatico G1, cuyo grupo G1 se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, amino-alquilo (C1-8), N-alquilo (C1-4)-aminoalquilo (C1-8), N,N-dialquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1-8), aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1-8), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-8), halogeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halogeno- alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8); alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1.8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1.8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1.8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alquenoxi (C2-8), alquinoxi (C2-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromatico G2, cuyo grupo G2 se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, aminocarbonilo, halogeno, alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halogeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halogeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (c1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (c1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8);

R3 es hidrogeno;

R4 es hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1.8), halogeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1.8), halogeno-alcoxi (C1.8), alquiltio (C1.8), halogeno-alquiltio (C1-8)a, alcoxi (C1-8)-alquilo (C1.8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1.8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1.8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1.8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1.8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-

R5 es hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halogeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halogeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1_8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2.

o

R4 y R5, tomados en conjunto son -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- o un grupo alquileno (C1-8), en el que 1 o 2 miembros de anillo de -CH2- del grupo alquileno (C1-8) se reemplazan opcionalmente con miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -N(H)-, N[alquilo (C1-8)]-, -O-,-S-, -S(=O)- o -S(=O)2-;

R6 es alquilo (C1-8)), halogeno-alquilo (C1_e), hidroxi-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), mercapto-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1.8), amino-alquilo (C1.8); N-alquilo (C1-4)-amino-alquilo (C1.8), N,N-dialquilo (C1-4)=amino- alquilo (C1.8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);

o

Ei es -C(R7)(R8)- en donde cada uno de R7 y Rs es hidrogeno;

5 E2 es -C(Rh)(R12)-;

cualquiera

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-8), halogeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

10 R11 y R12, tomados en conjunto, son oxo o -CR15R1a-CR17R18-

en donde R15, R1a, R17 y R18 se seleccionan independientemente de hidrogeno y fluoro.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es N; X3 es CR3; X4 es CR4; y X5 es CR5.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de la 15 formula (Ic)

imagen2

en la que X1 es CH o N;

X3 es CH o N;

20 X4 es CR4 o N;

en donde uno y no mas de uno de X1, X3 y X4 es N;

R2 es un grupo heteroarilo de 5 o a miembros en cuya estructura 1, 2, 3, o 4 miembros del anillo son miembros de heteroanillos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un miembro de anillo nitrogeno, un miembro de anillo oxlgeno y un miembro de anillo azufre, cuyos grupos se sustituyen opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 25 sustituyentes independientemente seleccionados de los grupos, que consisten de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4); halogeno-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1-4) alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4)-tioalquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2.4), alquenoxi (C2.4), y alquinoxi (C2.4);

30 R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, ciano, halogeno, alquilo (C1-4),

halogeno-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), o halogeno-alcoxi (C1.4);

Ra es alquilo (C1.3) o fluoro-alquilo (C1-3); y

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, alquilo (C1-3) y halogeno-alquilo (C1-3).

5

10

15

20

25

30

imagen3

en la que X1 es CH o N;

X3 es CH o N;

X4 es CR4 o N;

en donde uno y no mas de uno de X1, X3 y X4 es N;

R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1.4), tioalquilo (C1-4), halogeno-tioalquilo (C1.4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-tioalquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alquilo (C1-4), tioalquilo (C1-4)-alcoxi (C1-4), tioalquilo (C1-4)-tioalquilo (C1-4), -alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alquenoxi (C2-4), y alquinoxi (C2-4);

R4 y R5 son independientemente hidrogeno, o halogeno;

R6 es alquilo (C1-3) o fluoro-alquilo (C1-3); y

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, alquilo (C1-3) y fluoro-alquilo (C1-3).
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es metilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de la formula (Id)

imagen4

en la que X1 es CH o N; X3 es CH o N; X4 es CR4 o N;

en donde uno y no mas de uno de Xi, X3 y X4 es N;

R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que se sustituye por 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes se localiza en la posicion para y uno de los sustituyentes se localiza en la posicion orto del grupo piridilo o pirazinilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo, que 5 consiste de ciano, amino, halogeno, alquilo (C1-4), halogeno-alquilo (C1-4), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) y halogeno-alcoxi

(C1-4);

R4 y R5 son independientemente hidrogeno, o halogeno;

R6 es metilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; y

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, metilo, fluorometilo, 10 difluorometilo y trifluorometilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo que se sustituye por 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes se localiza en la posicion para y uno de los sustituyentes se localiza en la posicion orto del grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se

15 seleccionan independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi y triflurometoxi.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es N; X3 es CH; y X4 es CR4.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente 20 aceptable del mismo, en donde R4 es hidrogeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de la formula (le)

imagen5

en la que

25 R2 es un grupo piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo que se sustituye por 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes se localiza en la posicion para y uno de los sustituyentes se localiza en la posicion orto del grupo piridin-2-ilo o pirazin- 2-ilo relacionado con el ligador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo, que consiste de ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi y triflurometoxi;

30 R5 es hidrogeno o fluoro;

R6 es metilo, fluorometilo o difluorometilo; y

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrogeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente 35 aceptable del mismo, en donde R5 es fluoro.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de:

5

10

15

20

25

30

35

40

Acido 5-Bromo- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2- il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(6-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin- 2-il] - amida;

Acido 4,6-Dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Tiocarbamoil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin- 2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3- il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il)-piridin- 2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 4,6-Dideutero-5-cloro-3-trideuterometil- piridina -2- carboxllico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Cloro- piridina-2- carboxllico [4-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2- il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Bromo- piridina-2- carboxllico [5-(5-amino-3-fluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-6-cloro-piridin- 3-il] amida;

Acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3- il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Cloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amin-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Bromo-3-cloro- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3- il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-

[1.4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-metoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5iamino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-

[1.4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

5

10

15

20

25

30

35

40

Acido -3,5-Dicloro- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il)-5- fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 5-fuorometoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 5-Metil-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il)-5-fluoro- piridin-2-il] amida;

Acido 3-Cloro-5-trifluorometil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [4-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3- il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

3-Cloro-5-acido difluorometoxi- piridina-2- carboxllico3-Cloro-5-acido difluorometoxi- piridina-2- carboxllico [4-(5- amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-(5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)- 5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5- fluoro- piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-(5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5- fluoro- piridin-2-il] - amida;

Acido 3,5- dimetil-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-36- dim eti l -6-trifl uorom eti l-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3-il)-5- fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(3-fluororpropoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-

[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2-metoxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico [6-((5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-triffuorometil-pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidroEP 2 663 561 B1 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 4-Cloro-1-difluorometil-1H-pirazol -3- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-tritfuorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 6-Cloro-1-(2,2-difluoro-etil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico [6-(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

y

Acido 6-Cloro-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico [6(5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de:

5

10

15

20

25

30

35

40

Acido 5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3S,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H[1,4]oxazin- 3-il)- piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin- 3- il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((3S,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-((3S,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Amino-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3-6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Cloro-4,6-dideuterio-3-trideuteriometil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6- trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] amida;

Acido 5-Bromo-3-cloro- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R),5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H[1,4]oxazin-3-il)-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-ciano- piridina=2- carboxllico [6-((3R, 6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifuorometil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Metoxi-3-metil- piridina 2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridn-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-ciano-piridin-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3-6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((3S,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 5-Difluorometoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro- 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Cloroi-5-difluorometoxi- piridina-2- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3,5-Dicloro- piridina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 5-Fluorometoxi-3-metil- piridina -2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-

[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

5

10

15

20

25

30

Acido 3-Cloro-5-difluorometoxi- piridina-2- carboxllico [4-((3S,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6- dihidro-2H-

[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [4-((R)-5-amino-6,6-bis-fluorometil-3-metil-3,6-dihidro- 2H-[1,4] oxazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [5-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il)-5- fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico[6H((S)-5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il)-5- fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 3-Cloro-5-Ciano- piridina-2- carboxllico [6-((R)-5-amino-3-difluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3- il)-5- fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3,5- dimetil-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro- 2H-[1,4] oxazin- 3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(3-fluoro-propoxi)-pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6- dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-pyiridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2-metoxi-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-

trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida;

Acido 3-Amino-5-(2,2-difluoro-etil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-2- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3;6- dimetil- 6- trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 4-Cloro-1-difluorometil-1Hpirazol -3- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amno-3,6- dimetil-6-trifluorometil- 3,6-dihidro-ac 2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

Acido 6-Cloro-1-(2,2-difl uoro-etil)-1 H-pi rrolo[3,2-b]pi ridi na-5- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-

trifluorometil- 3,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida;

y

Acido 6-Cloro-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxllico [6-((3R,6R)-5-amino-3,6- dimetil-6-

trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1: que es acido 5-Ciano-3-metil- piridina -2- carboxllico [6- ((3R,6R)-amino-3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] - amida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente formula

imagen6
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es acido 3-Cloro-5-trifluorometil- piridina -2- carboxllico [6- ((3R,6R)-5-amino- 3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente formula

imagen7
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es acido 3-amino-5-trifluorometil-pirazina-2- carboxllico [6- ((3R,6R)-5-amino- 3,6- dimetil-6-trifluorometil-3,6 -dihidro-2H-[1,4]oxaziin-3-il)-5-fluoro-piridin-2-il] amida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente formula

5

imagen8
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevencion de enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo

10 leve.
20. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como ingrediente farmaceutico activo en asociacion con por lo menos un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
21. Una combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de 15 acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una

segunda sustancia de farmaco, para administracion simultanea o secuencial.