JP2019535672A - インダゾール−3−カルボキサミドの使用方法およびwnt/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
インダゾール−3−カルボキサミドの使用方法およびwnt/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019535672A JP2019535672A JP2019521131A JP2019521131A JP2019535672A JP 2019535672 A JP2019535672 A JP 2019535672A JP 2019521131 A JP2019521131 A JP 2019521131A JP 2019521131 A JP2019521131 A JP 2019521131A JP 2019535672 A JP2019535672 A JP 2019535672A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- mmol
- tendon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 131
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 24
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 title description 9
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 title description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 title description 4
- 208000023835 Tendon disease Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 211
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 178
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 claims description 175
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 151
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 claims description 103
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 100
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 claims description 99
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 52
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 abstract description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 176
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 168
- -1 c jun Proteins 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 63
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 61
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 46
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 46
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 43
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 41
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 41
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 41
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 39
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 39
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 32
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 27
- 0 C*(C)c1c(C([C@@](*(C)*)O)=*C)c(*)c(*2=CC2)c(*)c1** Chemical compound C*(C)c1c(C([C@@](*(C)*)O)=*C)c(*)c(*2=CC2)c(*)c1** 0.000 description 26
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 208000021945 Tendon injury Diseases 0.000 description 18
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 18
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 16
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 14
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 13
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 11
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 11
- AMJVXOOGGBPVCZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 AMJVXOOGGBPVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FUIYEMZOKHJRJA-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-(oxan-2-yl)indazole-3-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=O)C2=CC(I)=CC=C2N1C1CCCCO1 FUIYEMZOKHJRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TXKAXVLJEMSOMH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(oxan-2-yl)indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=NN1C1CCCCO1 TXKAXVLJEMSOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- VQLCKUQARJJEFJ-UHFFFAOYSA-N n,5-dipyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 VQLCKUQARJJEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- JFSQCTGGZLCLFF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-ol Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1N1CCC(O)CC1 JFSQCTGGZLCLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYVVKZWZFMYZEB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CN=CC(Br)=C1 KYVVKZWZFMYZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LIMQGFLYMNNYPX-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopyridin-3-yl)-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CN=CC(Br)=C1 LIMQGFLYMNNYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGUVGKAEOFPLDT-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CN=CC(C=O)=C1 NGUVGKAEOFPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 108010030694 avidin-horseradish peroxidase complex Proteins 0.000 description 6
- RVSPCRWXESLLJY-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indazole Chemical compound N.C1=CC=C2C=NNC2=C1 RVSPCRWXESLLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKCJDZOTRCPOFM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1-(oxan-2-yl)indazole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)OC)=NN1C1CCCCO1 DKCJDZOTRCPOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 6
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IYCXZAAWNNIFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-5-pyridin-3-ylindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C(C(=O)O)=NN1C1CCCCO1 IYCXZAAWNNIFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IRXHDQDKDQULCJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(3-nitropyridin-2-yl)piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O IRXHDQDKDQULCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IFHQJBQZOLOOHW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=CC=C1N IFHQJBQZOLOOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFABPIKTHFNHRP-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoropyridin-3-yl)-n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC(=CC=4)C(F)(F)F)=NNC3=CC=2)=C1 NFABPIKTHFNHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HFPSBXGZUIAZPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoropyridin-3-yl)-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1 HFPSBXGZUIAZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKVOBHXHPOWLRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(dimethylcarbamoylamino)pyridin-3-yl]-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1 IKVOBHXHPOWLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100031697 Basic helix-loop-helix transcription factor scleraxis Human genes 0.000 description 5
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 5
- 101000654285 Homo sapiens Basic helix-loop-helix transcription factor scleraxis Proteins 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 210000000426 patellar ligament Anatomy 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- OJJRIBDCVLWJJJ-UHFFFAOYSA-N (5-aminopyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 OJJRIBDCVLWJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDVDHJLKXYCOFS-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CN=CC(Br)=C1 WDVDHJLKXYCOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJCUHUIYERGNRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-3-yl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CN=CC(Br)=C1 OJCUHUIYERGNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IFBFAZBYKWLQQB-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-5-pyridin-3-ylindazole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C(C=O)=NN1C1CCCCO1 IFBFAZBYKWLQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFIJNMXPLMPNJY-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-n,5-dipyridin-3-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound N=1N(C2OCCCC2)C2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 DFIJNMXPLMPNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUATXLIQPPUGPW-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-nitropyridine Chemical compound CSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 SUATXLIQPPUGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGGCBTFQZVWVJR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 CGGCBTFQZVWVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKFQWSDTFGYJKJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-bromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 YKFQWSDTFGYJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLPHAZLCNNDGPS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CN=CC(Br)=C1 NLPHAZLCNNDGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHJKDLXCIHIUDZ-PHIMTYICSA-N 3-bromo-5-[[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]methyl]pyridine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CC1=CN=CC(Br)=C1 LHJKDLXCIHIUDZ-PHIMTYICSA-N 0.000 description 4
- VIAAKVXECVQWOE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-phenoxypyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VIAAKVXECVQWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYOPIWDOHILQSM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 WYOPIWDOHILQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQFTYXCSZWCEIO-UHFFFAOYSA-N 5-[(dimethylamino)methyl]-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CN=CC(CN(C)C)=C1 XQFTYXCSZWCEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJYRTBHVJDCKCQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-3-amine Chemical compound CN(C)CC1=CN=CC(N)=C1 PJYRTBHVJDCKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYZXYJKCDSPVJE-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 HYZXYJKCDSPVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKFKDELOBWABKQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-tritylindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WKFKDELOBWABKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWKWBFQFRSURIO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NN=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1 QWKWBFQFRSURIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(Br)=C1 MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYRPPTUPCKKHSV-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-n-methoxy-n-methyl-1-(oxan-2-yl)indazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(I)C=C2C(C(=O)N(C)OC)=NN1C1CCCCO1 TYRPPTUPCKKHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGSBRBULDNUCIW-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-n-methoxy-n-methyl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(I)C=C2C(C(=O)N(C)OC)=NNC2=C1 XGSBRBULDNUCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEDOBTDHLFLYOX-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1 ZEDOBTDHLFLYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWFMQPNGHOEGLS-UHFFFAOYSA-N 6-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1CN1CCCC1 DWFMQPNGHOEGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLIQYTXJLWGVBG-UHFFFAOYSA-N 6-phenylpyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FLIQYTXJLWGVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- 208000010332 Plantar Fasciitis Diseases 0.000 description 4
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 4
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 4
- 102100033740 Tenomodulin Human genes 0.000 description 4
- 101710114852 Tenomodulin Proteins 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 4
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 4
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 4
- DKVWLGFTRAWGAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-1h-indazole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)OCC)=NNC2=C1 DKVWLGFTRAWGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- WVNKCZKRGOOMNU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1h-indazole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)OC)=NNC2=C1 WVNKCZKRGOOMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRYFWHOGPCGYJM-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopyridin-4-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC1=CN=CC=C1NC(=O)C1CC1 ZRYFWHOGPCGYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VPGYVCKFLQPDSR-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C12 VPGYVCKFLQPDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NRQALXRUZKPBKP-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N(C)OC)=NNC2=C1 NRQALXRUZKPBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONFDRWWYYZOZGY-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-5-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1 ONFDRWWYYZOZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- RMHRRMBFHGEDSR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=N1 RMHRRMBFHGEDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVEDGBRHTGXPOK-UHFFFAOYSA-N (5-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CC(F)=C1 FVEDGBRHTGXPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YATDDQHHOJGOJY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[3-formyl-1-(oxan-2-yl)indazol-5-yl]pyridin-3-yl]-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CN=CC(C=2C=C3C(C=O)=NN(C3=CC=2)C2OCCCC2)=C1 YATDDQHHOJGOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HDDXSGXLTIGYAP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-cyclopentylpyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1CCCC1 HDDXSGXLTIGYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRJITXZHFPMJPA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(oxan-2-yl)-n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C(C1=CC(Br)=CC=C11)=NN1C1OCCCC1 YRJITXZHFPMJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARXZGDIGMTXOQM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-cyclohexylpyridine-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CN=CC(C(=O)NC2CCCCC2)=C1 ARXZGDIGMTXOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAFQPQWPYSVBIY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1F YAFQPQWPYSVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBOZOWZSXZNIHI-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 IBOZOWZSXZNIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041955 Stasis dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010043248 Tendon rupture Diseases 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- DDGITCXOHBVIFI-UHFFFAOYSA-N n-(6-carbamoylpyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 DDGITCXOHBVIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 3
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000000513 rotator cuff Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N (2r,6s)-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- HIROCQSVBVCRNY-UHFFFAOYSA-N (5-nitropyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1CCCC1 HIROCQSVBVCRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNFWFXBOZUJOLN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-3-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 BNFWFXBOZUJOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJPXWNTQRMXDV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-3-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CN=CC(Br)=C1 FEJPXWNTQRMXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNOWVILIPWXRQS-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-bromo-5-fluorophenyl)methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC(F)=CC(Br)=C1 NNOWVILIPWXRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHLYUHYLQWGTHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-bromopyridin-3-yl)methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CN=CC(Br)=C1 MHLYUHYLQWGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCTOTRWSIARZRE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenoxy)-5-nitropyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1 KCTOTRWSIARZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVILSRDNAFQIKX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-N-methyl-1H-pyridine-2,5-diamine Chemical compound CN(CCC1(NC=C(C=C1)N)NC)C JVILSRDNAFQIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)N=C1 HUUFTVUBFFESEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZLCJZWEVGHUMC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-5-nitropyridine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UZLCJZWEVGHUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFJUBLWELDLZCM-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VFJUBLWELDLZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFVCJTZTBBYGPO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(CN2CCCCC2)=C1 ZFVCJTZTBBYGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAZLPRVDXABSND-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(CN2CCCC2)=C1 UAZLPRVDXABSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQDWDQIPRYTKAZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-[(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)methyl]pyridine Chemical compound C1C(F)(F)CCN1CC1=CN=CC(Br)=C1 JQDWDQIPRYTKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHYJVHQKKJHXTB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC(Br)=C1 WHYJVHQKKJHXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOXTGXIQKWBH-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromopyridin-3-yl)morpholine Chemical compound BrC1=CN=CC(N2CCOCC2)=C1 COIOXTGXIQKWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUKRVRUMVQCFRL-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-bromopyridin-3-yl)methyl]morpholine Chemical compound BrC1=CN=CC(CN2CCOCC2)=C1 SUKRVRUMVQCFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNIFSNLEXDQZED-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CN=CC(N)=C1 FNIFSNLEXDQZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXLLXZDQIYJAGI-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)methyl]pyridin-3-yl]-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1C(F)(F)CCN1CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1 TXLLXZDQIYJAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLLQRPYUSMHTND-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CN=C1N1CCCC1 HLLQRPYUSMHTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHCJSFNAALIDMQ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCCC1 YHCJSFNAALIDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJOAJTWVYTULDB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenylpyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 WJOAJTWVYTULDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBHKYBWIGBFSRE-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)N=C1 NBHKYBWIGBFSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKYRCTVBMNXTBT-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 QKYRCTVBMNXTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXKLODLDSPAZTP-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-n-pyridin-4-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=NC=C1 BXKLODLDSPAZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMIGZVVRMOBRNL-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluorophenyl)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 IMIGZVVRMOBRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJADQTVNOQCJCC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 KJADQTVNOQCJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDXIJRSPGKXTBB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 BDXIJRSPGKXTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZTCEWZBMOTKCJ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=N1 NZTCEWZBMOTKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAXAJBLKXMBELH-UHFFFAOYSA-N 6-(azetidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CN=C1N1CCC1 ZAXAJBLKXMBELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOJOZVHJEPMZQT-UHFFFAOYSA-N 6-(azetidin-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1N1CCC1 XOJOZVHJEPMZQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGUXPXGRGMZSLT-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-3-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N)C=N1 IGUXPXGRGMZSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAQVUJPCFHWOGZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonylpyridin-3-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 IAQVUJPCFHWOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVTSPTCBHTWXMD-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 VVTSPTCBHTWXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WONYQZCHGNGJRW-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-ylpyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1N1CCCCC1 WONYQZCHGNGJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PURAXXHYQSQHAA-UHFFFAOYSA-N 6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1N1CCCC1 PURAXXHYQSQHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004678 Elbow Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000781981 Homo sapiens Protein Wnt-11 Proteins 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036567 Protein Wnt-11 Human genes 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031074 Reinjury Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDFNQENONHXKJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-1-tritylindazole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)OCC)=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NDFNQENONHXKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- KYPSOZWQAVFBIN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(oxan-2-yl)-5-pyridin-3-ylindazole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C(C(=O)OC)=NN1C1CCCCO1 KYPSOZWQAVFBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJDJRHSHXTRAT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-nitropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 WBJDJRHSHXTRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- OZRPEDYWQLEFPU-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-3-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound BrC1=CN=CC(NC(=O)C2CC2)=C1 OZRPEDYWQLEFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POFZFWRUKHZKCT-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-3-yl)morpholine-4-carboxamide Chemical compound BrC1=CN=CC(NC(=O)N2CCOCC2)=C1 POFZFWRUKHZKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTVLTXSCHGTKAQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]-1-(oxan-2-yl)-5-pyridin-3-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C(C1=CC(=CC=C11)C=2C=NC=CC=2)=NN1C1OCCCC1 LTVLTXSCHGTKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRMQVZDSCQLGDF-UHFFFAOYSA-N n-[6-(cyclopentylcarbamoyl)pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1C(=O)NC1CCCC1 PRMQVZDSCQLGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000001937 osteoporosis-pseudoglioma syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- WWFJYZONBJARJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 WWFJYZONBJARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- WRSWIWOVJBYZAW-UHFFFAOYSA-M zinc;methanidylbenzene;bromide Chemical compound Br[Zn+].[CH2-]C1=CC=CC=C1 WRSWIWOVJBYZAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QOQGJYGYCKZXEF-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazol-3-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 QOQGJYGYCKZXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWBDGWJVHFRULD-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)indazole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=NN1C1CCCCO1 JWBDGWJVHFRULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=C1 WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZVZSLVXMIDNA-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-N,N-dimethylethanamine 4-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)c1ccc(cc1)C(O)=O.CN(C)CCOC(c1ccccc1)c1ccccc1 LTZVZSLVXMIDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNQPAVKQPLZRS-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1CC1=CC=CC=C1 YCNQPAVKQPLZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILDHNKDVHLEQB-XSSYPUMDSA-N 2-hydroxy-17beta-estradiol Chemical compound OC1=C(O)C=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DILDHNKDVHLEQB-XSSYPUMDSA-N 0.000 description 1
- SWINWPBPEKHUOD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyestron Natural products OC1=C(O)C=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 SWINWPBPEKHUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWINWPBPEKHUOD-JPVZDGGYSA-N 2-hydroxyestrone Chemical compound OC1=C(O)C=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SWINWPBPEKHUOD-JPVZDGGYSA-N 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOZFCKXEVSGWGS-ZHIYBZGJSA-N 4-hydroxy-17beta-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O QOZFCKXEVSGWGS-ZHIYBZGJSA-N 0.000 description 1
- KTQLLUMASQTYLF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-aminopyridin-3-yl)-n-(6-piperidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound NC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC(=CC=4)N4CCCCC4)=NNC3=CC=2)=C1 KTQLLUMASQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGSLVBRXMWOH-UHFFFAOYSA-N 5-(5-benzylpyridin-3-yl)-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CC=4C=CC=CC=4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 OQAGSLVBRXMWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVWKAHOFQFQIP-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyanopyridin-3-yl)-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(C=NC=3)C#N)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 BGVWKAHOFQFQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFHDIUOMUIWLKX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-n-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(C=NC=3)N3CCOCC3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1N1CCCC1 BFHDIUOMUIWLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLVLHELNOOXCKI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-phenoxypyridin-3-yl)-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 YLVLHELNOOXCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFREUZRSLMVIS-UHFFFAOYSA-N 5-(6-methoxypyridin-3-yl)-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C(=O)NC=3C=NC=CC=3)C2=C1 GJFREUZRSLMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHJAOEKASUFHHN-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=C=NC=C[CH]1 XHJAOEKASUFHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIKAWTSUINJJBU-UHFFFAOYSA-N 5-[3-fluoro-5-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC=CC=4)=NNC3=CC=2)=CC(F)=CC=1CN1CCCCC1 CIKAWTSUINJJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIGVIKUJVHSDAH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-fluoro-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-n-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC(F)=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C(=CC=NC=4)C(F)(F)F)=NNC3=CC=2)=C1 MIGVIKUJVHSDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIDWOJCMRMBHB-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-n-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC(=CC=4)N4CCCC4)=NNC3=CC=2)=C1 XIIDWOJCMRMBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHNPCTMGQUZQHP-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-3-yl]-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(C=NC=3)C(=O)NC3CCCCC3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 DHNPCTMGQUZQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWJTXCUUTIPNOQ-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(cyclopropanecarbonylamino)pyridin-3-yl]-n-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=NC=3)C=C12 GWJTXCUUTIPNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDQCQZIEYWKSOP-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(cyclopropanecarbonylamino)pyridin-3-yl]-n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=NC=3)C=C12 RDQCQZIEYWKSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMMQKGTVLKSDP-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCOCC4)C=NC=3)C=C12 XXMMQKGTVLKSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDCTLVFSQCTEC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCOCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 CVDCTLVFSQCTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRTWBZXTINOSFD-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-(6-piperidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1N1CCCCC1 JRTWBZXTINOSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHAQSJLDKGONQQ-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1N1CCCC1 VHAQSJLDKGONQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQITTIGMLIJKK-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 KBQITTIGMLIJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOVTAOXVMUZGC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 NQOVTAOXVMUZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHZSOUUPALNKM-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-[6-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 YMHZSOUUPALNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMKPQWJUWUNFB-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 NDMKPQWJUWUNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLUGBPGFMVOHCS-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-pyrazin-2-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CN=CC=N1 VLUGBPGFMVOHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGXNNPWIMLPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-pyridazin-4-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=NN=C1 IBGXNNPWIMLPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNIUYPAMGFBLR-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 VCNIUYPAMGFBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPMFKQVQXTYOR-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-n-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCC4)C=NC=3)C=C12 MWPMFKQVQXTYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXTOXRZGZSJAHX-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)methyl]pyridin-3-yl]-n-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1C(F)(F)CCN1CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC(=CC=4)N4CCCC4)=NNC3=CC=2)=C1 KXTOXRZGZSJAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTCKKSNAUUZNW-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]pyridin-3-yl]-n-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC(=CC=4)N4CCCC4)=NNC3=CC=2)=C1 BHTCKKSNAUUZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKZOXPIHVPQISW-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-3-yl]-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1 GKZOXPIHVPQISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRNQYGZXUZTPC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-3-yl]-n-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC(=CC=4)N4CCCC4)=NNC3=CC=2)=C1 OJRNQYGZXUZTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKVNJKZGHSHAL-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-3-yl]-n-[6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC(OC=5C(=CC=CC=5)F)=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1 CQKVNJKZGHSHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWSUGDGOLCGDFF-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-3-yl]-n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC(=CC=4)C(F)(F)F)=NNC3=CC=2)=C1 GWSUGDGOLCGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFSGFZLDYMRAB-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-3-yl]-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1 UBFSGFZLDYMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPKFYKQDAOSBZ-HDICACEKSA-N 5-[5-[[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]methyl]pyridin-3-yl]-n-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CC1=CN=CC(C=2C=C3C(C(=O)NC=4C=NC=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1 FKPKFYKQDAOSBZ-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- BSAZERPNAUYTCB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(oxan-2-yl)-n-pyridin-3-ylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2N(C2OCCCC2)N=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1 BSAZERPNAUYTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWNCSJMDOUQJT-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(I)C=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 VRWNCSJMDOUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBHXWFHUBBEIS-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-n-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1N1CCCC1 CNBHXWFHUBBEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEXEJSKSDCEEI-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-n-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C=1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 YZEXEJSKSDCEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQEQRIPDHZTNFO-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-n-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C12 XQEQRIPDHZTNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTZSKCQDWKMEA-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-n-[6-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1CN1CCCC1 XHTZSKCQDWKMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKRWKDPJZGMJO-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C12 RMKRWKDPJZGMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 1
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 201000000046 Beckwith-Wiedemann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- FUXCCEDMMZBTRW-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1)ccc1S(C)(=O)=O Chemical compound CCc(cc1)ccc1S(C)(=O)=O FUXCCEDMMZBTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZMWBMILCCEMD-HMZBKAONSA-N CN(C)Cc(nc1)ccc1NC(/C(/c1cc(-c2cncc(CN3CCCCC3)c2)ccc1)=N/I)=O Chemical compound CN(C)Cc(nc1)ccc1NC(/C(/c1cc(-c2cncc(CN3CCCCC3)c2)ccc1)=N/I)=O HBZMWBMILCCEMD-HMZBKAONSA-N 0.000 description 1
- UFSDKRVQQZJZBI-UHFFFAOYSA-N CN(C)c(nc1)ccc1NC(c(c1c2)n[nH]c1ccc2-c1cncc(CN2CCN(C)CC2)c1)=O Chemical compound CN(C)c(nc1)ccc1NC(c(c1c2)n[nH]c1ccc2-c1cncc(CN2CCN(C)CC2)c1)=O UFSDKRVQQZJZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CCFGTKQIRWHYTB-UHFFFAOYSA-N Cc(nccc1)c1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc(nccc1)c1[N+]([O-])=O CCFGTKQIRWHYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIVCCOAWYVVNI-XKDFESMZSA-N Cc1c(C(N/C(/C#C)=C/N=C\CCN(C)C)=O)c2cc(-c3cncc(CN4CCOCC4)c3)ccc2[nH]1 Chemical compound Cc1c(C(N/C(/C#C)=C/N=C\CCN(C)C)=O)c2cc(-c3cncc(CN4CCOCC4)c3)ccc2[nH]1 MKIVCCOAWYVVNI-XKDFESMZSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012514 Cumulative Trauma disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 101100317380 Danio rerio wnt4a gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 208000028506 Familial Exudative Vitreoretinopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003817 Fos-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000123 Fos-related antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000008875 Fuhrmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001043594 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000814371 Homo sapiens Protein Wnt-10a Proteins 0.000 description 1
- 101000770799 Homo sapiens Protein Wnt-10b Proteins 0.000 description 1
- 101000804728 Homo sapiens Protein Wnt-2b Proteins 0.000 description 1
- 101000804792 Homo sapiens Protein Wnt-5a Proteins 0.000 description 1
- 101000804804 Homo sapiens Protein Wnt-5b Proteins 0.000 description 1
- 101000855002 Homo sapiens Protein Wnt-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000855004 Homo sapiens Protein Wnt-7a Proteins 0.000 description 1
- 101000814380 Homo sapiens Protein Wnt-7b Proteins 0.000 description 1
- 101000814350 Homo sapiens Protein Wnt-8a Proteins 0.000 description 1
- 101000650149 Homo sapiens Protein Wnt-8b Proteins 0.000 description 1
- 101000650117 Homo sapiens Protein Wnt-9a Proteins 0.000 description 1
- 101000650119 Homo sapiens Protein Wnt-9b Proteins 0.000 description 1
- 101000781955 Homo sapiens Proto-oncogene Wnt-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000954762 Homo sapiens Proto-oncogene Wnt-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000033321 ICF syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100021926 Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOSIQKPAZVRKB-UHFFFAOYSA-N O=C(c(c1c2)n[nH]c1ccc2C1=CCCN=C1)Nc1cc(-c2cccc(F)c2)cnc1 Chemical compound O=C(c(c1c2)n[nH]c1ccc2C1=CCCN=C1)Nc1cc(-c2cccc(F)c2)cnc1 QFOSIQKPAZVRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010049422 Precancerous skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100039461 Protein Wnt-10a Human genes 0.000 description 1
- 102100029062 Protein Wnt-10b Human genes 0.000 description 1
- 102100035289 Protein Wnt-2b Human genes 0.000 description 1
- 102100035331 Protein Wnt-5b Human genes 0.000 description 1
- 102100020732 Protein Wnt-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100020729 Protein Wnt-7a Human genes 0.000 description 1
- 102100039470 Protein Wnt-7b Human genes 0.000 description 1
- 102100039453 Protein Wnt-8a Human genes 0.000 description 1
- 102100027542 Protein Wnt-8b Human genes 0.000 description 1
- 102100027503 Protein Wnt-9a Human genes 0.000 description 1
- 102100027502 Protein Wnt-9b Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 206010039227 Rotator cuff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022617 SERKAL syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- 102100029469 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710097421 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150010310 WNT-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150019524 WNT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000052547 Wnt-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000052556 Wnt-2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020986 Wnt-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000052549 Wnt-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000052548 Wnt-4 Human genes 0.000 description 1
- 108700020984 Wnt-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000043366 Wnt-5a Human genes 0.000 description 1
- 102000044880 Wnt3A Human genes 0.000 description 1
- 108700013515 Wnt3A Proteins 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 101100485099 Xenopus laevis wnt2b-b gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 201000006288 alpha thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004009 axon guidance Effects 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 230000009547 development abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 201000006902 exudative vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004578 fetal growth Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKFAAPPUYWQKKF-GOEBONIOSA-N gacyclidine Chemical compound C[C@H]1CCCC[C@@]1(C=1SC=CC=1)N1CCCCC1 DKFAAPPUYWQKKF-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229950003638 gacyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 208000023368 generalized pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000631 hydrocortisone valerate Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001096 hypoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004932 little finger Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000009196 low level laser therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 231100000794 masculinization Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- SFVOHJNDQPBAFX-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1NC(=O)C(C1=C2)=NNC1=CC=C2C(C=1)=CN=CC=1CN1CCCCC1 SFVOHJNDQPBAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCZFFORFOAIIMX-UHFFFAOYSA-N n-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 NCZFFORFOAIIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXVOXQMQIUENM-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1NC(=O)C(C1=C2)=NNC1=CC=C2C(C=1)=CN=CC=1CN1CCCCC1 UYXVOXQMQIUENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENRDGRRDOMHBO-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminopyrimidin-5-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 LENRDGRRDOMHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQLUIHICRRHIP-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2C=C(CN3CCCCC3)C=NC=2)=C1 DRQLUIHICRRHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQXOHSLTBARFK-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitropyridin-4-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1NC(=O)C1CC1 HTQXOHSLTBARFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMWQSNNEJGPQN-UHFFFAOYSA-N n-(5-benzylpyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=1)=CN=CC=1CC1=CC=CC=C1 HQMWQSNNEJGPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOYVOOJYXYCCK-UHFFFAOYSA-N n-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CN=CC(NC(=O)C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2C=C(CN3CCCCC3)C=NC=2)=C1 MHOYVOOJYXYCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCASHMNBOZSLL-UHFFFAOYSA-N n-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CN=CC(NC(=O)C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 CFCASHMNBOZSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVZTOWBECNGCH-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCCC2)C(C)=CC=1NC(=O)C(C1=C2)=NNC1=CC=C2C(C=1)=CN=CC=1CN1CCCCC1 JTVZTOWBECNGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSWLIRJDQYJPO-UHFFFAOYSA-N n-(6-cyanopyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=C(C#N)N=C1 RRSWLIRJDQYJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMTKYUAFOOEWIB-UHFFFAOYSA-N n-(6-cyanopyridin-3-yl)-5-[5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=C(C#N)N=C1 PMTKYUAFOOEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQACDAKOVBELU-UHFFFAOYSA-N n-(6-ethoxypyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OCC)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 OMQACDAKOVBELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQDNXPFXURZIP-UHFFFAOYSA-N n-(6-ethoxypyridin-3-yl)-5-[5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OCC)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCC4)C=NC=3)C=C12 HGQDNXPFXURZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCRGSLJOLUQEIJ-UHFFFAOYSA-N n-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 HCRGSLJOLUQEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMURSXZSMUPMP-UHFFFAOYSA-N n-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1N1CCOCC1 WOMURSXZSMUPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHZSQTUCKMXJF-UHFFFAOYSA-N n-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(O)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 UZHZSQTUCKMXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSOYNLJXRFELEM-UHFFFAOYSA-N n-(6-phenylpyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MSOYNLJXRFELEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOMQYHQJWKXZQM-UHFFFAOYSA-N n-(6-phenylpyridin-3-yl)-5-[5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YOMQYHQJWKXZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEINXNEEQMFOK-UHFFFAOYSA-N n-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1N1CCNCC1 RGEINXNEEQMFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJDNDAGOPRQIA-UHFFFAOYSA-N n-(oxan-4-yl)-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1CCOCC1 FGJDNDAGOPRQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATAGOULAPWBUTL-UHFFFAOYSA-N n-[1-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)N(C)N=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C12 ATAGOULAPWBUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVSTFYZXXJFNQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C12 CEVSTFYZXXJFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEUSTJMXQVLGL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-fluorophenyl)phenyl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C=C(NC(=O)C=3C4=CC(=CC=C4NN=3)C=3C=NC=CC=3)C=CC=2)=C1 SMEUSTJMXQVLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVYMDNOFPKQGNS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(cyclopropanecarbonylamino)pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC1=CC=NC=C1NC(=O)C(C1=C2)=NNC1=CC=C2C1=CC=CN=C1 PVYMDNOFPKQGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJYBMFIUVHRNH-UHFFFAOYSA-N n-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C=C(NC(=O)C=3C4=CC(=CC=C4NN=3)C=3C=NC=CC=3)C=NC=2)=C1 JUJYBMFIUVHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUZFNAOAKRZHE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CN=CC(NC(=O)C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2C=C(CN3CCCCC3)C=NC=2)=C1 IMUZFNAOAKRZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMVDVXFXDNVEAP-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=CN=CC(NC(=O)C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2C=C(CN3CCCCC3)C=NC=2)=C1 NMVDVXFXDNVEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDLQDPHFFLJKV-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-3-yl]-5-[5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=CN=CC(NC(=O)C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2C=C(CN3CCCC3)C=NC=2)=C1 SGDLQDPHFFLJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJZXHPPFNXJAV-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=CN=CC(NC(=O)C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 HTJZXHPPFNXJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCQVKLHKYYCHL-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-1h-indazol-5-yl]pyridin-3-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1COCCN1C(=O)NC(C=1)=CN=CC=1C(C=C12)=CC=C1NN=C2C(=O)NC1=CC=CN=C1 FDCQVKLHKYYCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICMYWPFQHGVHQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(3-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(OC=2N=CC(NC(=O)C=3C4=CC(=CC=C4NN=3)C=3C=NC=CC=3)=CC=2)=C1 VICMYWPFQHGVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAFOOGUPVSXKF-UHFFFAOYSA-N n-[6-(3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N=CC(NC(=O)C=3C4=CC(=CC=C4NN=3)C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)=CC=2)=C1 KHAFOOGUPVSXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRIMJDRKXDFMHU-UHFFFAOYSA-N n-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C12 LRIMJDRKXDFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBKTEZKBMFMPJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 LSBKTEZKBMFMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYSPWTPOQIWRHX-UHFFFAOYSA-N n-[6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CC(O)CCN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 HYSPWTPOQIWRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWTXISVPBYUPGU-UHFFFAOYSA-N n-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 NWTXISVPBYUPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJAPHYOVAOMKP-UHFFFAOYSA-N n-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C12 YWJAPHYOVAOMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLISCKXIBFZUNA-UHFFFAOYSA-N n-[6-(azetidin-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCC2)C(C)=CC=1NC(=O)C(C1=C2)=NNC1=CC=C2C(C=1)=CN=CC=1CN1CCCCC1 SLISCKXIBFZUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTUMLUGWGJJLM-UHFFFAOYSA-N n-[6-(azetidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1N1CCC1 UQTUMLUGWGJJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDPDWCJUTUEBO-UHFFFAOYSA-N n-[6-(cyclopentylcarbamoyl)pyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1C(=O)NC1CCCC1 FYDPDWCJUTUEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONKHKERFMSOGOO-UHFFFAOYSA-N n-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-3-yl]-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C12 ONKHKERFMSOGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFAOODZJXVDRK-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]pyridin-3-yl]-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(N(C)CCN(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 HMFAOODZJXVDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDSKTOIUWIJQFD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1CCCCC1 GDSKTOIUWIJQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUZTZDQHHFRGC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-5-[5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 DYUZTZDQHHFRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPMHGTVEACENT-UHFFFAOYSA-N n-pyridazin-4-yl-5-pyridin-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=NN=C1 DWPMHGTVEACENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEHCRDUHUAPFDT-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-5-(5-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(C=NC=3)N3CCCC3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 MEHCRDUHUAPFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCIJQLYLMHHMAQ-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-5-(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=NC(=CC=3)N3CCCC3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 MCIJQLYLMHHMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURBCSIIMQHDEX-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-5-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCC4)C=CC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 GURBCSIIMQHDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLEYOLHKWWTPMA-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-yl-5-[5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCC4)C=NC=3)C=C2C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 HLEYOLHKWWTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000029278 non-syndromic brachydactyly of fingers Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000008689 nuclear function Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013525 paratenonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008200 pharmaceutical coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 235000020095 red wine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003499 redwood Nutrition 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004263 retinal angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007632 sclerotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000035581 susceptibility to neural tube defects Diseases 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003582 temporal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000005981 tendon development Effects 0.000 description 1
- YDPWZFPXWFTXNT-UHFFFAOYSA-N teplinovivint Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=NNC2=CC=C(C=3C=C(CN4CCCCC4)C=NC=3)C=C12 YDPWZFPXWFTXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCXAARSWVHVLY-UHFFFAOYSA-N tris(2-hydroxyethyl)azanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.OCCN(CCO)CCO UPCXAARSWVHVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000008189 vertebrate development Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940121396 wnt pathway inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150068520 wnt3a gene Proteins 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2016年10月21日に出願された米国特許仮出願第62/411,478号の恩典を主張し、その出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群およびダリエー病からなる群より独立して選択される1つまたは複数の疾患または状態を治療する際に、および/または創傷治癒を促進するために、1つまたは複数のインダゾール-3-カルボキサミド化合物またはその塩もしくは類似体を使用することを特徴とする。該方法は、本明細書のいずれかの箇所に記載されているように、治療有効量の1つまたは複数のインダゾール-3-カルボキサミド化合物またはその塩もしくは類似体を対象(例えば、該方法を必要とする対象)に投与する工程を含む。
パターン形成とは、胚細胞が、分化した組織の規則正しい空間的配置を形成する活性である。これらのパターン形成効果の根底にある機構に関する考察は、通常、パターン形成されている組織から適切な応答を引き出すシグナル伝達分子の分泌に集中している。そのようなシグナル伝達分子の同定を目的とした最近の研究は、少数の遺伝子ファミリーの個々のメンバーによってコードされる分泌タンパク質に関係している。
本開示は、腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群およびダリエー病からなる群より独立して選択される1つまたは複数の疾患または状態を治療する際に、および/または創傷治癒を促進するために、1つまたは複数のインダゾール-3-カルボキサミド化合物またはその塩もしくは類似体を使用することを特徴とする。該方法は、本明細書のいずれかの箇所に記載されているように、治療有効量の1つまたは複数のインダゾール-3-カルボキサミド化合物またはその塩もしくは類似体を対象(例えば、該方法を必要とする対象)に投与する工程を含む。
R1、R2およびR4は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-N(R10)2、-XR10、CN、-OCF3および-CF3からなる群より独立して選択され、
R3は、カルボシクリルR6、ヘテロシクリルR6、アリールR6およびヘテロアリールR6からなる群より選択され、
R5は、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR7、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR7、-(C1-9アルキル)nアリールR7および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR7からなる群より選択され、
各R6は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R7は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR9、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR9、-(C1-9アルキル)nアリールR9、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR9、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R8は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R9は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R10は、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より独立して選択され、
各R11は、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より独立して選択され、
各R12は、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R13は、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R14は、H、C1-3アルキル、カルボシクリルおよびアリールからなる群より独立して選択され、
各Xは、結合手、-O-および-S-からなる群より選択され、
各nは0または1である。
R1、R2およびR4は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-N(R10)2、-XR10、CN、-OCF3および-CF3からなる群より独立して選択され、
R3は、カルボシクリルR6、ヘテロシクリルR6、アリールR6およびヘテロアリールR6からなる群より選択され、
いくつかの態様では、R3がヘテロアリールである場合、そのヘテロアリールは、イソキノリン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよびテトラゾールからなる群より選択されないと規定され、
R5は、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR7、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR7、-(C1-9アルキル)nアリールR7および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR7からなる群より選択され、
いくつかの態様では、R1、R2およびR4がHであり、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6、2-ピリジルR6、フェニルR6、チアゾールR6、イミダゾールR6、ピリミジンR6、オキサゾールR6、
からなる群より選択され、R6およびR7がともにHである場合、R5は4-ピリジルR7ではないと規定される。
いくつかの態様では、R1、R2およびR4がHであり、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6およびチアゾールR6からなる群より選択され、R6およびR7がともにHである場合、R5は-(CH2)(3-ピリジル)R7ではないと規定され、
いくつかの態様では、R1、R2およびR4がHであり、R3が4-ピリジルR6であり、R6およびR7がともにHである場合、R5はフェニルR7ではないと規定され、
いくつかの態様では、R1、R2およびR4がHであり、R5がフェニルR7、
からなる群より選択され、R6およびR7がともにHである場合、R3は3-ピリジルR6ではないと規定され、
いくつかの態様では、R1、R2およびR4がHであり、R5が
からなる群より選択され、R6がHである場合、R3はオキサゾールR6ではないと規定され、
いくつかの態様では、R1、R2およびR4がHであり、R5が
からなる群より選択され、R6がHである場合、R3はチアゾールR6ではないと規定され、
各R6は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R7は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR9、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR9、-(C1-9アルキル)nアリールR9、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR9、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R8は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R9は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R10は、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より独立して選択され、
各R11は、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より独立して選択され、
各R12は、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R13は、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R14は、H、C1-3アルキル、カルボシクリルおよびアリールからなる群より独立して選択され、
各Xは、結合手、-O-および-S-からなる群より選択され、
各nは0または1である。
本開示は、腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群およびダリエー病からなる群より独立して選択される1つまたは複数の疾患または状態を治療する際に、および/または創傷治癒を促進するために、1つまたは複数のインダゾール-3-カルボキサミド化合物またはその塩もしくは類似体を使用することを特徴とする。該方法は、本明細書のいずれかの箇所に記載されているように、治療有効量の1つまたは複数のインダゾール-3-カルボキサミド化合物またはその塩もしくは類似体を対象(例えば、該方法を必要とする対象)に投与する工程を含む。
他に定義されない限り、本明細書において使用されるあらゆる技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。あらゆる特許、出願、公開出願および他の刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義がある場合には、他に記載のない限り、本項の定義が優先される。
からなる群より選択され、R6およびR7がともにHである場合、R5は4-ピリジルR7ではない。
式中、
R3は、3-ピリジルR6、5-ピリミジニルR6および4-ピリダジニルR6からなる群より選択され、
R5は、-ヘテロアリールR7からなる群より選択され、
R6は、-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8および-ヘテロシクリルR8からなる群より選択される置換基であり、
R7は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、-NH2、-OCF3、-CF3、-CN、-OR10、-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR9、-ヘテロシクリルR9および-SO2R11からなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜2つの置換基であり、
R8は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物および-OR12からなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜2つの置換基であり、
各R9は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CNおよび-OR12からなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜2つの置換基であり、
R10は、HおよびC1-3アルキルからなる群より選択され、
R11はC1-3アルキルであり、
各R12は、HおよびC1-3アルキルからなる群より独立して選択される。
式中、
R3は3-ピリジルR6であり、
R5は、ピリジルR7、-ピリミジニルR7および-ピリダジニルR7からなる群より選択され、
R6は-CH2ヘテロシクリルR8であり、
R7は、H、F、メチル、-NH2、-CF3、-CN、-OMe、-SO2Me、
からなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜2つの置換基であり、
R8は、Hおよびハロゲン化物からなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜2つの置換基である。
からなる群より選択され、R6およびR7がともにHである場合、R5は4-ピリジルR7ではない。
本発明の化合物を調製するのに使用される出発物質は公知であるか、公知の方法により製造されるか、市販されている。当業者には、本明細書において特許請求された化合物に関連する前駆体および官能基を調製するための方法が一般に文献に記載されていることは明らかであろう。文献およびこの開示を与えられた当業者であれば、化合物のいずれかを調製するのに十分な備えがある。
食塩水=飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3=重水素化クロロホルム
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DHP=ジヒドロピラン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6=重水素化ジメチルスルホキシド
ESIMS=電子スプレー質量分析
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
h=時
HATU=2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl=塩酸
HOAc=酢酸
H2SO4=硫酸
iPrOH=イソプロピルアルコール
KOAc=酢酸カリウム
K3PO4=リン酸カリウム
LAH=水素化アルミニウムリチウム
mCPBA=メタクロロ過安息香酸
MeOH=メタノール
MgSO4=硫酸マグネシウム
min.=分
MW=マイクロ波
NaBH(OAc)3=ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaHSO3=亜硫酸水素ナトリウム
NaHSO4=硫酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
Pd/C=パラジウム(0)炭素
PdCl2(dppf)2=1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPTS=p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
r.t.=室温
satd.=飽和
soln.=溶液
Reflx.=加熱還流
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
Tr-Cl=トリチルクロリドまたはトリフェニルメチルクロリド
3-アミノ-5-ブロモピリジン(XX)(1.0g、5.78mmol)をピリジンに溶解させ、0℃に冷却した後、塩化ジメチルカルバミル(XXI)(0.683g、6.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでアルゴン下60℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、EtOAcを用いて抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、残留物に濃縮して、褐色固体として3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素(XXII)を得た(1.24g、5.09mmol、収率88%)。
DCE(108mL)中の5-ブロモニコチンアルデヒド(XXV)(5.0g、26.9mmol)の溶液に、ジメチルアミン-HCl(4.39g、53.8mmol)およびTEA(7.5g、53.8mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(XXVI)を褐色液体として得た(収率92.6%)。
アルゴン下で、THF(7mL)中の3,5-ジブロモピリジン(XXXIV)(1.03g、4.36mmol)の溶液に、CuI(50mg、0.26mmol)およびPdCl2(dppf)2(178mg、0.22mmol)を加えた。ベンジル亜鉛(II)ブロミド(XXXV)(THF中0.5M)(13.09mL、6.55mmol)を注射器によりゆっくり加えた。反応物を週末にわたって50℃で加熱した。反応物を水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出した。EtOAcを分離し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して(100%ヘキサン→5:95 EtOAc:ヘキサン)、3-ベンジル-5-ブロモピリジン(XXXVI)(0.614g、2.47mmol、収率57%)を淡褐色油状物として得た。
NMP(11mL)中の3,5-ジブロモピリジン(XXXVII)(1.00g、4.24mmol)の溶液に、フェノール(XXXVIII)(398mg、4.24mmol)およびCsCO3(1.38g、4.24mmol)を加えた。反応物を週末にわたって100℃で加熱した。次いで、反応物をEt2O/水に分配した。Et2Oを分離し、2×水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して(100%ヘキサン→2:98 EtOAc:ヘキサン)、3-ブロモ-5-フェノキシピリジン(XXXIX)(535mg、2.14mmol、収率50%)を透明油状物として得た。
乾燥DMF(20mL)中の3,5-ジブロモピリジン(XXXVIII)(2.90g、12.24mmol)の溶液に、1-メチルピペラジン(2.987mL、26.93mmol)およびK2CO3(5.58g、40.39mmol)を加えた。反応物を120℃で一晩加熱した。追加量の1-メチルピペラジン(6mL)を加え、加熱をさらに24時間続けた。反応物を氷水に注ぎ入れ、濾過した。66% MeOH/CHCl3を用いて濾液を抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン(XL)を褐色粘稠油状物として得た(2.49g、9.76mmol、収率79.8%)。ESIMS C10H14BrN3に対する実測値m/z 256(M+H)。
DMF(8mL)中の5-ブロモニコチン酸(XLII)(500mg、2.49mmol)の溶液に、シクロヘキサンアミン(XLIII)(247mg、2.49mmol)およびDIPEA(643mg、4.98mmol)を加えた。反応物を0℃に冷却した後、HATU(947mg、2.49mmol)を加えた。反応物を室温に温め、4時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、2×水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製5-ブロモ-N-シクロヘキシルニコチンアミド(XLIV)を得た。生成物をそれ以上精製せずに使用した。ESIMS C12H15BrN2Oに対する実測値m/z 283(M+H)。
MeOH(85mL)中の5-ブロモニコチンアルデヒド(XXV)(2.05g、11.0mmol)の溶液に、NaBH4(832mg、21.99mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、残留物を飽和NH4Cl水溶液/EtOAcに分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(XLV)を金色油状物として得た(1.54g、8.2mmol、収率74%)。生成物をそれ以上精製せずに使用した。ESIMS C6H6BrNOに対する実測値m/z 188(M+H)。
0℃でジオキサン(10mL)中の4M HClを用いて(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(XLV)(1.54g、8.2mmol)を処理し、次いで蒸発させた。残留物をSOCl2(4mL)に溶解させ、2時間還流した。SOCl2を除去し、残留物をヘキサンとともに粉砕して、3-ブロモ-5-(クロロメチル)ピリジンのHCl塩(XLVI)を褐色固体として得た(1.30g、5.4mmol、収率66%)。生成物をそれ以上精製せずに使用した。ESIMS C6H5BrClNに対する実測値m/z 206(M+H)。
MeCN(0.2mL)および(2S,6R)-2,6-ジメチルピペリジン(2.6mL、19.3mmol)中の3-ブロモ-5-(クロロメチル)ピリジン(XLVI)(1.17g、4.8mmol)の溶液に、K2CO3(667mg、4.8mmol)を加えた。反応物を5時間還流した。TLCによって出発物質の存在が示されたため、追加の(2S,6R)-2,6-ジメチルピペリジン(2.0mL、14.8mmol)を加え、反応物をさらに5時間還流した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc/水に分配した。EtOAcを分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して(100%ヘキサン→6:94 EtOAc:ヘキサン)、3-ブロモ-5-(((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン(XLVII)を透明油状物として得た(728mg、2.57mmol、収率53%)。
25mLのマイクロ波容器に、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(XLVIII)(0.61g、3.0mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(XLIX)(0.46g、3.3mmol)、リン酸三カリウム(0.95g、4.5mmol)、1,4-ジオキサン(15.0mL)および水(3.0mL)を入れた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.17g、0.15mmol)を加え、マイクロ波反応器に反応物を95℃で1時間置いた。追加の3-フルオロフェニルボロン酸(0.20g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g)を加え、反応物をマイクロ波反応器内で95℃でさらに1時間加熱した。有機溶媒を水から分離し、残留物に濃縮した。次いで、25gのThomson順相シリカゲルカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して(100%ヘキサン→1:99 EtOAc:ヘキサン)、3'-フルオロ-3-ニトロビフェニル(L)(0.63g、2.91mmol、収率97%)を白色固体として得た。
EtOH(20.0mL)中の3'-フルオロ-3-ニトロビフェニル(L)(0.63g、2.88mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素(0.095g)を加えた。フラスコを排気し、水素雰囲気と交換した。溶液を水素下室温で5時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾過し、減圧下で溶媒を除去した。40gのThomson順相シリカゲルカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して(100%ヘキサン→15:85 EtOAc:ヘキサン)、3'-フルオロビフェニル-3-アミン(LI)(0.34g、1.81mmol、収率63%)を淡黄色油状物として得た。
マイクロ波バイアルに、3-アミノ-5-ブロモピリジン(LII)(0.400g、2.31mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(XLIX)(0.356g、2.54mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.133g、0.116mmol)、リン酸カリウム(0.736g、3.47mmol)、水(1mL)およびDMF(5mL)を加えた。反応バイアルに栓をし、アルゴンでパージし、マイクロ波照射下で180℃で1時間加熱した。溶液をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して(4:6 EtOAc:ヘキサン→7:3 EtOAc:ヘキサン)、5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(LIII)(0.360g、1.92mmol、収率83%)を黄白色固体として得た。ESIMS C11H9FN2に対する実測値m/z 189.1(M+H)。
1,2-ジクロロエタン(108mL)に、5-ブロモニコンチンアルデヒド(XXV)(5.01g、26.9mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(4.39g、53.8mmol)を懸濁した。トリエチルアミン(7.50mL、53.8mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.56g、40.4mmol)を加え、反応物を室温で一晩さらに撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびDCMで希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(LIV)(1.19g、23.9mmol、収率89%)を褐色油状物として得た。
25mLのマイクロ波容器中、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(LIV)(1.27g、5.92mmol)、4-メトキシベンジルアミン(LV)(0.77mL、5.92mmol)、炭酸セシウム(2.70g、8.29mmol)およびキサントホス(0.17g、0.30mmol)をキシレン(12.0mL)に懸濁した。溶媒を脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.27g、0.30mmol)を加えた。容器を密封し、反応物をマイクロ波反応器内で5時間かけて130℃に加熱した。固体材料から溶媒をデカンテーションし、残留物に濃縮した。40gのThomson順相シリカゲルカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して(100%CHCl3→3:97 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-アミン(LVI)(0.68g、2.49mmol、収率42%)を黄色固体として得た。
5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-アミン(LVI)(0.15g、0.56mmol)をTFA(2.0mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。TFAを除去し、MeOH/クロロホルム混合物(7/93)中の7Nアンモニアを用いて残留物を処理してTFAを中和し、再度残留物に濃縮した。4gのThomson順相シリカゲルカートリッジを利用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して(100%CHCl3→3:97 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-アミン(LVII)(0.044g、0.29mmol、収率52%)を褐色油状物として得た。ESIMS C8H13N3に対する実測値m/z 152(M+H)。
アルゴン下-78℃で撹拌したDCM(25mL)中の5-ニトロピコリン酸メチル(LIX)(1.282g、7.03mmol)の懸濁液に、DIBAL(トルエン中1M)(9.14mL、9.14mmol)をゆっくり加えた。溶液を3時間かけて室温まで温めた。酒石酸カリウムナトリウムの水溶液を加え、水およびDCMでさらに希釈した。溶液を室温でさらに30分間撹拌した後、有機層を分離した。2×DCMを用いて水層を抽出し、有機層と合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、5-ニトロピコリンアルデヒド(LX)を褐色油状物として得た(0.64g、4.2mmol、収率60%)。
スキーム11、段階2に記載の手順に従って、中間体6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-アミン(LXIII)の調製を行った。暗褐色油状物(0.35g、1.97mmol、定量的)。ESIMS C10H15N3に対する実測値m/z 178(M+H)。
ピリジン(20mL)中の2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXV)(1.98g、12.5mmol)および3-フルオロフェノール(LXVI)(1.4g、12.5mmol)の溶液をアルゴン下120℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解させ、水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して(100%ヘキサン→2:98 EtOAc:ヘキサン)、2-(3-フルオロフェノキシ)-5-ニトロピリジン(LXVII)を黄色粘稠油状物として得た(2.27g、9.7mmol、収率77%)。
ジオキサン(14mL)および水(3mL)の混合物中の2-ブロモ-5-ニトロピリジン(LXXI)(302mg、1.49mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(LXXII)(199mg、1.64mmol)、Pd(PPh3)4(86mg、0.74mmol)およびK3PO4(473mg、2.23mmol)を加えた。反応物を95℃で1時間マイクロ波処理した。反応物を冷却し、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して(100%ヘキサン→5:95 EtOAc:ヘキサン)、5-ニトロ-2-フェニルピリジン(LXXIII)をオフホワイト色針状結晶として得た(254mg、1.27mmol、収率85%)。ESIMS C11H8N2O2に対する実測値m/z 200.9(M+H)。
ジオキサン(14mL)中の3-ブロモ-5-ニトロピリジン(LXXVII)(295mg、1.45mmol)の溶液に、2-ベンジル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(LXXVIII)(420μL、1.89mmol)、PdCl2(dppf)2(120mg、0.15mmol)および2M K3PO4水溶液(2.2mL、4.36mmol)を加えた。反応液を90℃で2時間マイクロ波処理した。反応物を冷却し、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して(100%ヘキサン→6:94 EtOAc:ヘキサン)、3-ベンジル-5-ニトロピリジン(LXXIX)を褐色油状物として得た(117mg、0.54mmol、収率37%)。
スキーム11、段階2に記載の手順に従って、5-ベンジルピリジン-3-アミン(LXXX)の調製を行った。黒緑色粘稠油状物(139mg、0.75mmol、収率98%)。ESIMS C12H12N2に対する実測値m/z 185(M+H)。
マイクロ波バイアルに、2-クロロ-3-ニトロピリジン(LXXXI)(1.00g、6.31mmol)、1-メチルピペラジン(LXXXII)(0.758g、7.57mmol)、炭酸セシウム(2.88g、8.83mmol)、Pd2(dba)3(0.173g、0.189mmol)、キサントホス(0.109g、0.189mmol)およびジオキサン(5mL)を加えた。反応バイアルに栓をし、アルゴンでパージした。反応バイアル中の溶液をマイクロ波照射下、90℃で2時間加熱した。溶液をセライトパッドで濾過し、真空下で残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して(1:99 MeOH:CHCl3→8:92 MeOH:CHCl3)、1-メチル-4-(3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(LXXXIII)(1.30g、5.85mmol、収率93%)を褐色油状物として得た。
MeOH(15mL)中の1-メチル-4-(3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(LXXXIII)(1.30g、5.85mmol)の撹拌溶液に10%Pd/Cを加えた。溶液を水素でパージした。溶液を水素下室温で16時間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過し、真空下で残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して(100%CHCl3→2:98 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXXIV)(0.466g、2.42mmol、収率52%)を黄褐色固体として得た。ESIMS C10H16N4に対する実測値m/z 192.4(M+H)。
DMF(50mL)中の2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXV)(5.0g、31.5mmol)の溶液に、ピペリジン-4-オール(LXXXIX)(3.5g、34.65mmol)およびK2CO3(8.7g、63.0mmol)を加えた。反応物を85℃で一晩加熱した。溶液を氷水に注ぎ入れ、15分間撹拌し、次いで濾過した。固体を冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(XC)を黄色固体として得た(6.62g、29.67mmol、収率94.2%)。
スキーム11、段階2に記載の手順に従って、中間体1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(XCI)の調製を行った。暗褐色油状物(5.7g、29.5mmol、収率99.5%)。
EtOH(20mL)中の2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXV)(2.0g、12.6mmol)の溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(XCVI)(7.05g、37.9mmol)を加えた。反応物を70℃で16時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、次いでEtOAcに溶解させた。EtOAcを1M NaOH、食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させて、tert-ブチル4-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XCVII)を黄色固体として得た(4.94g)。ESIMS C14H20N4O4に対する実測値m/z 309.0(M+H)。
スキーム11、段階2に記載の手順に従って、中間体tert-ブチル4-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XCVIII)の調製を行った。紫色固体(990mg、3.56mmol、定量的)。ESIMS C14H22N4O2に対する実測値m/z 278.8(M+H)。
スキーム4、段階1に記載の手順に従って、N-(3-ニトロピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(CI)の調製を行った。橙色固体(130mg、0.93mmol、収率13%)。ESIMS C9H9N3O3に対する実測値m/z 207.8(M+H)。
スキーム11、段階2に記載の手順に従って、中間体N-(3-アミノピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(CII)の調製を行った。暗灰色固体(100mg、0.56mmol、定量的)。ESIMS C9H11N3Oに対する実測値m/z 178.3(M+H)。
DMF(15mL)中の5-ニトロピコリン酸(CIII)(500mg、2.97mmol)の溶液に、ピロリジン(244μl、2.47mmol)およびDIPEA(1.03mL、5.95mmol)を加えた。反応物を0℃に冷却した後、HATU(1.13g、2.47mmol)を加えた。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いで水および10%iPrOH/CHCl3の混合物に溶解させた。有機層を分離し、水相を10%iPrOH/CHCl3で再度洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、(5-ニトロピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(CIV)を赤色固体として得た(849mg)。ESIMS C10H11N3O3に対する実測値m/z 222.1(M+H)。
スキーム11、段階2に記載の手順に従って、中間体(5-アミノピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(CV)の調製を行った。黄色固体(708mg、7.3mmol、収率96.4%)。ESIMS C10H13N3Oに対する実測値m/z 191.4(M+H)。
0℃に冷却したTHF(53mL)およびH2O(20mL)中のナトリウムチオメトキシドの溶液に、2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXV)(5.09g、32.09mmol)を加えた。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、10分間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(メチルチオ)-5-ニトロピリジン(CVII)を黄色固体として得た(5.14g、30.20mmol、94.1%)。
DCM(60mL)中の2-(メチルチオ)-5-ニトロピリジン(CVII)(502mg、2.95mmol)の溶液は、mCPBA(1.33g、5.90mmol)であった。反応物を室温で1時間撹拌した。4時間の合計反応時間の間、1時間間隔で追加量のmCPBAを2回(2×250mg)加えた。反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れた。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗製2-(メチルスルホニル)-5-ニトロピリジン(CVIII)(854mg)を得、これを精製することなく段階3に使用した。ESIMS C6H6N2O4Sに対する実測値m/z 203.0(M+H)。
スキーム11、段階2に記載の手順に従って、中間体6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-アミン(CIX)の調製を行った。粗生成物を精製せずにそのまま使用した。ESIMS C6H8N2O2Sに対する実測値m/z 173.0(M+H)。
室温でカルボニルジイミダゾール(110g、678mmol)を用いて、気体の発生が止むまで(約15分)DMF中の1H-インダゾール-3-カルボン酸(CX)(100g、617mmol)を処理した。反応物を2時間かけて60〜65℃に加熱し、次いで室温に冷却した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン-HCl(66.2g、678mmol)を固体として加え、混合物を3時間かけて65℃に加熱した。反応物を濃縮してペースト状にし、DCMに溶解させ、続いて水および2N HClで洗浄した。生成物が溶液から析出するのを見ることができた。固体を濾過し、EtOAcで別々にすすいだ。EtOAcおよびDCM層を炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で別々に洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を合わせ、DCM-エーテルの1:1混合物とともに粉砕し、濾過し、乾燥させて、N-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXI)を白色固体として得た(100g、487mmol、収率79%)。
室温でDCM(1L)中のN-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXI)(20g、97.4mmol)に、(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(46g、107mmol)を加え、続いてヨウ素(14.84g、58.5mmol)を少しずつ加えた。1時間後、飽和NaHSO3水溶液(600mL)を加えると、固体が沈殿し始め、これを濾過し、過剰のDCMですすいだ。濾液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、残った固体を最少量のDCMとともに粉砕した。合わせた固体をKOHにより真空下で乾燥させて、5-ヨード-N-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXII)を白色固体として得た(23.2g、70mmol、収率72%)。
DCM中の5-ヨード-N-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXII)(16.5g、50mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(10.3mL、113mmol)およびPPTS(0.12g、0.6mmol)の混合物を5時間加熱還流した。溶液を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、層を分離し、DCMを用いて水層を抽出した。合わせた有機層を5%クエン酸水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して(100%EtOAc→3:97 MeOH:DCM)、5-ヨード-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXIII)を白色粘稠油状物として得た(19.1g、46mmol、収率92%)。
冷却した(0℃)THF中の5-ヨード-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXIII)(1.46g、3.5mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(160mg、4.21mmol)を少しずつ加えた。反応が完了するまで、撹拌を0℃で約30分間続けた。0℃でEtOAcをゆっくり加えることによって反応を停止させ、全混合物を0.4N NaHSO4水溶液に注ぎ入れた。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して(100%EtOAc→3:97 MeOH:DCM)、5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXIV)を白色固体として得た(0.90g、3.15mmol、収率72%)。
氷酢酸(60mL)中のインダゾール-3-カルボン酸(CX)(1.0g、6.16mmol)の懸濁液を120℃で加熱して透明溶液を得た。溶液を90℃に冷却した。氷酢酸(2mL)中の臭素(0.633mL、12.33mmol)の溶液を90℃で加熱しながら溶液にゆっくり加えた。溶液を90℃でさらに16時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、室温でさらに15分間撹拌した。形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、室温で真空下で乾燥させて、5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)を白色固体として得た(1.30g、5.39mmol、収率87.5%)。
乾燥MeOH(50mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)(1.30g、5.39mmol)の懸濁液に濃硫酸(1mL)を加え、アルゴン下で4時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、MeOHを真空下で蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVI)を白色固体として得た(1.35g、5.29mmol、収率98%)。
無水ジクロロエタン(20mL)中のメチル5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVI)(1.35g、5.29mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.143g、0.56mmol)および3,4ジヒドロ-2H-ピラン(1.02mL、11.90mmol)の懸濁液をアルゴン下で5時間還流した。懸濁液は透明溶液になった。溶液を冷却し、過剰の溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解させ、希釈NaHCO3溶液(飽和NaHCO3溶液/H2O:1:9)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して(100%ヘキサン→5:95 EtOAc:ヘキサン)、メチル5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVII)を白色固体として得た(1.47g、4.34mmol、収率82%)。
水(20mL)中のメチル5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVII)(1.30g、3.83mmol)の懸濁液に2N NaOH水溶液(10mL)を加え、90℃で1時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷水で希釈し、10%HCl水溶液を用いてpH3.0に酸性化した。形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、室温で真空下で乾燥させて、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXVIII)を白色固体として得た(0.87g、2.68mmol、収率70%)。ESIMS C13H13BrN2O3に対する実測値m/z 326.0(M+H)。
アルゴン下で、THF(800mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)(59.8g、248mmol)の溶液に、3,4ジヒドロ-2H-ピラン(50.6mL、558mmol)およびp-TsOH(4.72g、24.8mmol)を加えた。反応物を60℃で16時間加熱還流した。追加量のp-TsOH(0.025当量)および3,4ジヒドロ-2H-ピラン(0.56当量)を加え、還流を5時間続けた。溶液を真空下で濃縮した。残留物にEtOAcを加え、懸濁液を濾過し、高真空下で一晩乾燥させて、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXVIII)を白色固体として得た(49.07g、150.9mmol、収率60.8%)。ESIMS C13H13BrN2O3に対する実測値m/z 326.3(M+H)。
スキーム25、段階2に記載の手順に従って、中間体エチル5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXIX)の調製を行った。白色固体。(3.60g、13.38mmol、収率64.5%)。
DCM中のエチル5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXIX)およびトリチルクロリドの溶液に、DIPEAをゆっくり加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、5分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。SiO2カラム(12g)を有するISCO 200RFシステムを使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して(100%ヘキサン→10:90 EtOAc:ヘキサン)、白色固体を得た。(357mg、0.70mmol、収率69.8%)。
スキーム25、段階3に記載の手順に従って、エチル5-ブロモ-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXX)の加水分解による中間体5-ブロモ-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXI)の調製を行うことができる。
the Journal of Medicinal Chemistry(2003),46(25),5458-5470に記載の手順に従って、5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)のトリチル化による中間体5-ブロモ-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXI)の調製を行うことができる。
5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXIV)(1.780g、5.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.523g、6.0mmol)、KOAc(1.471g、15mmol)および乾燥DMF(20mL)の溶液をアルゴンでパージした。PdCl2(dppf)2(0.245g、0.3mmol)を反応物に加え、再度アルゴンでパージした。溶液を90℃で2時間加熱した。TLCにより(CXIV)の消失が示されたら、溶液を室温に冷却した。この溶液に、K3PO4(1.592g、7.5mmol)、3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素(XXII)(1.220g、5.0mmol)、Pd(PPh3)4(173mg、0.15mmol)および水(2mL)を加えた。溶液をアルゴンでパージし、90℃で3時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解させ、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上で精製して(100%DCM→2:98 MeOH:DCM)、3-(5-(3-ホルミル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素(CXXIII)を褐色粘稠油状物として得、これを室温で真空下で固化させた(354mg、0.90mmol、2段階で収率18%)。
水(5mL)中の硝酸銀(0.367g、2.16mmol)の溶液に水(5mL)中の水酸化ナトリウム(0.173g、4.33mmol)の溶液を加えて、褐色沈殿物を得た。3-(5-(3-ホルミル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素(CXXIII)(0.340g、0.86mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させ、反応物に加え、これを室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、次いでジエチルエーテルを用いて抽出した。水層を分離し、HCl水溶液を用いて慎重にpH=3にした。次いで10%iPrOH/クロロホルムを用いて水層を抽出した。次いで合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXIV)を茶色がかった白色固体として得た(246mg、0.60mmol、収率70%)。
アルゴン下室温で撹拌したDMF中の5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXIV)(0.39g、1.21mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.174mL、1.0mmol)の溶液に、HATU(0.190g、0.5mmol)を加えた。5分間撹拌した後、溶液に3-アミノピリジン(CXXV)(0.047g、0.5mmol)を加えた。溶液をアルゴン下室温で一晩撹拌した。DMFを減圧下で除去し、水を用いて残留物を処理し、短時間超音波処理し、濾過した。固体を冷水で洗浄し、室温で乾燥させた。4gのThomson順相シリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して(100%DCM→5:95 MeOH:DCM)、5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXVI)をオフホワイト色固体として得た(323mg、0.67mmol、収率55%)。
DCM(5mL)中の5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXVI)(0.134g、0.27mmol)およびトリエチルシラン(0.110mL、0.69mmol)の溶液にTFA(5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水を用いて残留物を処理し、短時間超音波処理して固体を分散させ、5N NH4OHを用いてpH9.0に塩基性化し、再度超音波処理した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーにより精製して(100%DCM→5:95 MeOH[7N NH3]:DCM)、5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(1)を白色固体として得た(35.8mg、0.09mmol、収率33%)。
アルゴン下室温で撹拌したDMF中の5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXVIII)(0.876g、2.69mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.03mL、5.92mmol)の溶液に、HATU(1.125g、2.96mmol)を加えた。5分間撹拌した後、溶液に5-アミノ-2-トリフルオロメチルピリジン(CXXVII)(0.479g、2.96mmol)を加えた。溶液をアルゴン下室温で24時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、水を用いて残留物を処理し、短時間超音波処理し、濾過した。固体を冷水で洗浄し、室温で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して(100%ヘキサン→7:93 EtOAc:ヘキサン)、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXVIII)を白色固体として得た(1.17g、2.50mmol、収率93%)。
DMF(10mL)中の5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXVIII)(0.469g、1mmol)、5-フルオロ-ピリジル-3-ボロン酸(CXXIX)(0.156g、1.1mmol)、リン酸三カリウム(0.318g、1.5mmol)および水(脱気、1mL)の溶液をアルゴンでパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.034g、0.03mmol)を加え、溶液をアルゴンで再度パージした。反応物を3時間かけて90℃に加熱し、その際、TLCにより出発物質の消失が示された。溶液を室温に冷却し、過剰の溶媒を真空下で除去した。残留物を水を用いて処理し、短時間超音波処理し、形成された固体を濾過した。固体を冷水で洗浄し、室温で真空下で乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(2:8 EtOAc:ヘキサン→3:7 EtOAc:ヘキサン)、5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXX)を白色固体として得た(427mg、0.88mmol、収率88%)。
DCM(10mL)中の5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXX)(0.420g、0.86mmol)およびトリエチルシラン(0.345mL、2.16mmol)の溶液にTFA(10mL)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水を用いて残留物を処理し、短時間超音波処理して固体を分散させ、5N NH4OHを用いてpH9.0に塩基性化し、再度超音波処理した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、室温で風乾した。固体をDCM:MeOH(1:1)混合物に懸濁し、煮沸して、透明溶液を得た。溶液を室温に冷却した。形成された固体を濾過しDCMで洗浄し、室温で真空下で乾燥させて、5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(2)を白色固体として得た(72.9mg、0.18mmol、収率21%)。
5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXIV)(1.53g、4.30mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(CXXXI)(0.58g、4.73mmol)およびリン酸三カリウム(1.37g、6.45mmol)を1,4-ジオキサン(43.0mL)および水(9.0mL)に溶解させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.50g、0.4301mmol)を加え、反応物を2.5時間かけて95℃に加熱した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcと水とに分配した。有機相を分離し、水および食塩水で順次洗浄した。材料を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、40gのThomson順相シリカゲルカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(100%ヘキサン→1:1 EtOAc:ヘキサン)、5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXXXII)(0.62g、2.02mmol、収率47%)を黄褐色アモルファス固体として得た。
水(10mL)中の硝酸銀(0.55g、3.25mmol)の溶液に水(5mL)中の水酸化ナトリウム(0.26g、6.50mmol)の溶液を加えて、褐色沈殿物を得た。1,4-ジオキサン(3mL)に溶解させた5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXXXII)(0.40g、1.30mmol)を反応物に加え、これを室温で2時間撹拌した。次いでジエチルエーテルを用いて反応物を抽出した。水層を分離し、10%HCl水溶液を用いて慎重にpH=3にした。次いでiPrOH/クロロホルム(1/9)を用いて水層を5回抽出した。次いで合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXXIII)(0.30g、0.93mmol、収率70%)を白色固体として得た。
DMF(4.0mL)中の5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXXIII)(0.39g、1.21mmol)および3-アミノピリジン(CXXVII)(0.11g、1.21mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、1.21mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却した後、HATU(0.46g、1.21mmol)を加えた。氷浴を外し、反応物を室温に温め、2時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残留物をクロロホルムと水とに分配した。有機相を分離し、水および食塩水で順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。25gのThomson順相シリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して(100%CHCl3→2:98 MeOH:CHCl3)、N,5-ジ(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXIV)(0.36g、0.90mmol、収率75%)をオフホワイト色固体として得た。
DCM(5.0mL)中のN,5-ジ(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXIV)(0.36g、0.90mmol)およびトリエチルシラン(0.29mL、1.81mmol)の溶液にTFA(5.0mL)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。追加の5.0mLのTFAを加え、溶液を再度一晩撹拌した。溶媒を除去し、MeOH中の7Nアンモニアを用いて残留物を処理した。溶媒を再度除去し、12gのThomson順相シリカゲルカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して(100%CHCl3→5:95 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、N,5-ジ(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(4)(0.23g、0.73mmol、収率82%)を白色固体として得た。
DMF(10mL)中の3-アミノピリジン(CXXV)(0.195g、0.2.07mmol)の撹拌溶液に、5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)(0.500g、0.2.07mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.723mL、4.15mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、HATU(0.787g、2.07mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、さらに2時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して(1:99 MeOH[7N NH3]:CHCl3→4:96 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、5-ブロモ-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXV)(0.200g、0.63mmol、収率30%)を白色固体として得た。ESIMS C13H9BrN4Oに対する実測値m/z 318.0(M+H)。
マイクロ波バイアルに、5-ブロモ-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXV)(0.200g、0.63mmol)、5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(CXXIX)(0.098g、0.694mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.036g、0.032mmol)、リン酸カリウム(0.201g、0.947mmol)、水(1mL)およびDMF(5mL)を加えた。反応バイアルに栓をし、アルゴンでパージし、マイクロ波照射下で180℃で1時間加熱した。溶液をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して(100%CHCl3→2:98 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(13)(4mg、0.01mmol、収率2%)を白色固体として得た。
スキーム19、段階4に記載の手順に従って、中間体5-ブロモ-N-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXV)の調製を行った。淡黄色固体(5.5g、13.7mmol、収率88%)。ESIMS C18H17BrN4O2に対する実測値m/z 401.1(M79Br+H)および403.1(M81Br+H)。
スキーム26、段階1〜2に記載の手順に従って、中間体N-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXVIII)の調製を行った。黄褐色固体(295mg、0.63mmol、収率84%)。ESIMS C24H20F3N5O2に対する実測値m/z 468.1(M+H)。
スキーム28、段階4に記載の手順に従って、N-(ピリジン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(16)の調製を行った。白色固体(95mg、0.25mmol、収率39.3%)。
DMF(80mL)および水(16mL)中のメチル5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVII)(7.0g、20.6mmol)の溶液に、K3PO4(6.56g、30.9mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(CXXXI)(2.79g、22.7mmol)、Pd(PPh3)4(1.19g、1.03mmol)を加え、溶液をアルゴンでパージし、90℃で3時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解させ、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上で精製して(100%DCM→1.5:98.5 MeOH:DCM)、メチル5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXXXIX)を橙色油状物として得、これを室温で固化させた(6.28g、18.6mmol、収率90%)。ESIMS C19H19N3O3に対する実測値m/z 338.0(M+H)。
スキーム25、段階4に記載の手順に従って、中間体5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXL)の調製を行った。白色固体(900mg、2.78mmol、収率15%)。ESIMS C18H17N3O3に対する実測値m/z 324.1(M+H)。
スキーム28、段階3に記載の手順に従って、中間体N-(6-(2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLI)の調製を行った。オフホワイト色固体(207mg、0.41mmol、収率66%)。
スキーム28、段階4に記載の手順に従って、N-(6-(2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(18)の調製を行った。白色固体(128mg、0.30mmol、収率54.7%)。
85℃に加熱した氷酢酸(2mL)中のN-(6-シアノピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(62)(200mg、0.45mmol)の溶液に、硫酸(2mL)を慎重に滴下した。反応物を85℃でさらに20分間加熱した後、氷中に注ぎ入れた。5Nの冷NH4OHを用いて溶液を塩基性化した。形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥固体をDCMに懸濁し、数滴のMeOHを加えた。不溶性固体を濾過し、廃棄した。濾液を濃縮し、DCMに再度懸濁し、15分間煮沸し、濾過した。固体を真空下で乾燥させて、N-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(180)を白色固体(192mg、0.42mmol、収率93.7%)として得た。
いくつかの態様は、(a)安全かつ治療有効量のインダゾール-3-カルボキサミド、またはその対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩および(b)薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として、本明細書において記載される化合物を投与する工程を含む。
本明細書において提供される化合物および組成物は、1つまたは複数のWntタンパク質を含み得るWnt経路の1つまたは複数の構成要素の阻害剤および/または調節剤として使用することができ、したがって異常なWntシグナル伝達が関係する様々な障害および疾患を治療するために使用することができる。非限定的な例には、腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群およびダリエー病からなる群より独立して選択される1つまたは複数の疾患または状態が挙げられる。特定の態様では、本明細書において提供される化合物および組成物は、創傷治癒を促進するために使用することができる。
本明細書において記載の化合物の生物学的活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えば、国際公開公報第2001/053268号または国際公開公報第2005/009997号を使用して試験することができる。例えば、化合物の活性は、以下に概説される試験方法のうち1つまたは複数を使用して試験されてもよい。
Wnt活性に関する別のスクリーニングアッセイを以下に記載する。ホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を駆動するWnt応答性プロモーターを含むレンチウイルス構築物を癌細胞株(例えば、大腸癌)の細胞に安定に形質導入することによって、レポーター細胞株を生成することができる。
初代ヒト間葉系幹細胞(hMSC)を用いて代表的な化合物をスクリーニングして、腱細胞分化(腱が発達する過程)を誘導するそれらの能力を判定した。
Wntシグナル伝達阻害
細胞培養
1%Glutamax(Life Technologies)、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Life Technologies)、150μg/mlのハイグロマイシン(Life Technologies)+10%ウシ胎児血清(FBS)(Hyclone)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、ThermoFisher)中、37℃、5%CO2でSW480細胞(ATCC)を培養した。
高グルコース、無グルタミン、無フェノールレッド(Life Technologies)、1%Glutamax(Life Technologies)、1%ピルビン酸ナトリウム(Life Technologies)、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Life Technologies)+1%ウシ胎児血清(Hyclone)のDMEMに、ルシフェラーゼ遺伝子に連結したWnt応答性プロモーターを安定に発現するヒト大腸癌細胞株SW480を4×10e4細胞/ウェルで一晩播種した。次いで、10μMの最高濃度、および最大10種類の濃度(10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001および0.0003μM)の半対数希釈で、DMSO(ビヒクル対照)または化合物175を用いて細胞を処理した。細胞を37℃で48時間インキュベートした。15μlのBright-Glo(Bright-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステム、Promega)を細胞に加え、Cytation 3プレートリーダー(Biotek)を用いて発光を測定した。DMSO対照および阻害プロファイルを用いてデータを正規化し、Prism 4(GraphPad Software Inc,La Jolla,CA,USA)を用いてEC50を計算した。Prism 4.0を用いて、Wntレポーター阻害アッセイのEC50を計算した。
腱の分化
細胞培養
10%FBS(Lonza)10%ウシ胎児血清(FBS)(Hyclone)を含むMSCGM(商標)間葉系幹細胞増殖培地中、37℃、5%CO2で初代ヒト間葉系幹細胞(hMSC、Lonza Inc)を培養した。継代2〜6代のhMSCを使用し、コンフルエントに到達させずナイーブ状態を維持した。
腱細胞分化のために、1%ウシ胎児血清(FBS)(Hyclone)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、ThermoFisher)中、1×104細胞/ウェルで384ウェルプレートにhMSCを播種した。次いで、750nMの最高濃度、および最大8種類の濃度(750、333.3、166.6、83.3、41.7、21.7、10.8および5.8nM)である2倍希釈でDMSO(ビヒクル対照)または化合物175を用いて細胞を処理し、37℃で7日間インキュベートした。陽性対照として、BMPおよびFGF(それぞれ10ng/ml、Peprotech,Inc.)の組合せを使用した。7日間の終わりに、4%メタノール不含ホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)を用いて細胞を10分間固定し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、0.3%トリトンX-100(Sigma)を含有するPBSを用いて5分間透過処理し、3%ウシ血清アルブミン(BSA、Sigma)を含むPBST(0.3%トリトンX-100を含有するPBS)を用いて室温で1時間ブロックし、続いてPBST+BSA中で一次抗体とともに4℃で一晩インキュベートした。細胞をPBSで3回すすぎ、PBST+BSAおよびDAPI中でフルオロフォア結合二次抗体とともに室温で1時間インキュベートし、PBSで3回洗浄した。CX5ハイコンテントイメージャー(ThermoFisher)を用いてプレートを画像化し、細胞スコアリングアルゴリズム(ThermoFisher)を用いて陽性に染色された細胞の%を決定した。データをプロットし、Prism 5(GraphPad Software Inc,La Jolla,CA,USA)を用いてEC50を計算した。Prism 5.0を用いて、腱細胞分化アッセイのEC50を計算した。
細胞培養
100単位/mLのペニシリン、50μg/mLのストレプトマイシン、2-メルカプトエタノール(0.05mM)[基本培地]および10%ウシ胎児血清(カタログ番号16140089、Life Technologies,Carlsbad,CA)を補充した1%L-グルタミン、1%HEPES、1%ピルビン酸ナトリウム、2%炭酸水素ナトリウムを含むロズウェルパーク記念研究所(RPMI)1640培地(カタログ番号21870-100、Buffalo,NY)中、37℃および5%CO2でTHP-1細胞(カタログ番号TIB-202、ATCC,Manassas,VA)を培養した。
アッセイ開始前の24時間、1%FBSを含む基本培地中でTHP-1細胞を培養した。THP-1細胞を6×10e4細胞/ウェルで播種し、10μMの最高試験濃度、および最大8種類の濃度(10、3.5、1、0.5、0.1、0.035、0.01、0.005μM)である2〜3.5倍段階希釈でDMSO(ビヒクル対照)または化合物175を用いて処理した。TNFαアッセイでは、2時間後に50ng/mLのLPSをウェルに加えてサイトカイン産生を誘導し、細胞を37℃で5時間インキュベートした。IL6アッセイでは、2時間後に500ng/mlのLPSを加え、細胞を37℃で22時間インキュベートした。遠心分離機内でプレートを10,000rpmで1分間遠心し、ELISAのために上清を回収した。アッセイ培地を使用して、TNFαアッセイについては1:1に、IL6アッセイについては1:4に上清を希釈した。ヒトTNF-αELISA MAX(商標)Deluxe(カタログ番号430204、Biolegend,San Diego,CA)およびヒトIL-6 ELISA MAX(商標)Deluxe(カタログ番号430504、Biolegend,San Diego,CA)キットを用いてELISAを行った。要約すると、96ウェルプレートを適切な捕捉抗体で一晩コーティングし、洗浄して過剰の抗体を除去した。ブロッキング緩衝液を加え、1時間インキュベートして非特異的結合を防いだ。希釈した上清をコーティングプレート中、室温で2時間インキュベートした。洗浄して未結合タンパク質を除去した後、ビオチン化検出抗体を加え、室温で30分間インキュベートし、続いて洗浄して過剰な未結合抗体を除去した。次いでアビジン-HRPを加え、室温で30分間インキュベートした。数回洗浄して未結合アビジン-HRPを除去した後、TMB基質を加え、Cytation 3プレートリーダー(Biotek Inc.,Winooski,VT)上で450nmの吸光度でプレートを読み取り、570nmで補正した。全試料を3連で処理した。Prism 5(GraphPad Software Inc,La Jolla,CA,USA)を使用して、阻害プロファイルおよびEC50を計算した。Prism 5.0を用いて、TNFαおよびIL6阻害アッセイのEC50を計算した。
ラット腱障害モデル(1)
コラゲナーゼ誘発腱炎のラットモデル
28.5G針のインスリン注射器を使用して、雄のSprague Dawley CD(登録商標)IGSラット(CRL,Inc.)の骨腱接合部付近の両足首のアキレス腱に、50μlのIA型コラゲナーゼ(PBS中10mg/ml、pH7.4、約469単位/mg)(カタログ番号C5138、Sigma,St.Louis,MO)を注射した。
1群当たり5匹の6群にラットを分けた:第1群(シャム注射)、第2群(コラゲナーゼ-ビヒクル)、第3群(コラゲナーゼ-化合物175 10mg/mL+1%BA)および第4群(コラゲナーゼ-化合物175 10mg/mL+0.5%Tween 80)。アプリケータを用いて、コラゲナーゼを注射したラットの両足首のアキレス腱領域付近の皮膚に対して2cm2の投与領域を覆うように、1%HPMC 40-0101/20%PG/1%BAもしくは1%HPMC 40-0101/20%PG/0.5%Tween 80中に配合された化合物175、またはビヒクル(1%HPMC 40-0101/20%PG/1%BA)を30μL/cm2の投与量で適用し、10秒間皮膚に擦り込んだ。疼痛、病気または異常について、全ラットを定期的に観察した。様々な時点で、伏在静脈出血によって、リチウムヘパリン被覆チューブ内に血漿用の血液を採取した。組織学的検査のために、イソフルランを使用してラットを安楽死させ、腱を分離し(n=6腱/群)、10%緩衝ホルマリン(カタログ番号SF93-4、Fisher,Pittsburgh PA)中に固定し、H&E組織学的染色を二次拠点で行った(Pacific Pathology,San Diego,CA)。生化学的分析のために、腱を分離し(n=4腱/群)、液体窒素中で急速冷凍し、次いで、その後の生化学的分析のために-80℃で保存した(報告せず)。
腱に直接注射した場合、コラゲナーゼに応答して生物学的変動が生じる。これにより、様々な程度の重症度および炎症部位ならびに腱の変性がもたらされる(Urdzikova et al.,Human multipotent mesenchymal stem cells improve healing after collagenase tendon injury in the rat.Biomed Eng Online.2014 Apr 9;13:42)。このため、腱全体を分離し、組織カセットに入れ、パラフィンに包埋した。5μmの切片を作製し、1つの腱当たり最低8枚のスライドを用いて、平均3枚の切片を1枚のスライド上に固定し、ヘマトキシリン&エオシン(H&E)染色を施した。スライドを直立光学顕微鏡(EVOS AMEX-1200)の下で10倍の倍率で観察し、以前に記載されたものの改変を使用して(Urdzikova et al.,2014-表3参照)、合計スコア20に対して、線維構造の直線性、腱細胞の形状、腱細胞の密度、炎症および出血に関して、1が重度の損傷を表し、4が正常な腱を表す、1〜4の重症度のスコアリングシステムを用いて、盲検下でスコアリングした。分析が完了した後、スコアリング実施者を非盲検化し、各基準に対するスコアを注釈付けし、合計し、各切片の合計スコアを一緒に平均して、各ラットに対する最終スコアを生成し、続いて所定の治療群に対するスコアを平均した。
製造者の指示に従って、KC/GROイムノアッセイキット(カタログ番号900-K57、Peprotech,Rocky Hill,NJ)を用いてKC/GRO血漿中濃度を決定した。要約すると、96ウェルプレートを抗ラットKC/GRO捕捉抗体で一晩コーティングし、洗浄して過剰の抗体を除去した。血漿試料をコーティングプレート中、室温で2時間インキュベートした。洗浄して未結合タンパク質を除去した後、ビオチン化抗ラットKC/GRO検出抗体を加え、室温で30分間インキュベートした。洗浄して過剰な未結合抗体を除去した後、アビジン-HRPを加え、室温で30分間インキュベートした。洗浄して未結合アビジン-HRPを除去した後、ABTS基質を加え、Cytation 3プレートリーダー(Biotek Inc.,Winooski,VT)上で525nmの吸光度でプレートを読み取り、450nmで補正した。全試料を3連で処理した。
腱のスコアリングについては、前述のように(Urdzikova et al.,2014)1〜4ポイントのスコアリングシステムに従って各切片を分析したが、組織学的切片中のエピテノン(epitenon)層の識別が困難なため、1つの変数、すなわちエピテノンの厚さを除外した。下記の表4はスコアリングシステムを簡単に要約している。
ラットのコラゲナーゼ誘発腱炎は、ヒトの急性腱損傷を再現し、数時間以内に炎症が生じる(Urdzikova et al.,2014)。コラゲナーゼをアキレス腱に注射した24時間後に、介入的手法を用いて化合物175の局所製剤を投与した。コラゲナーゼを注射したラットに、ビヒクル単独、または保存剤としてBAを配合したか、BAを配合していない化合物175(10mg/mL)を21日間連続して投与した。シャム注射を受けた第1群のラットは、疾患が誘発されていない対照としての役割を果たした。
KC/GROは、腱炎の発症と関連していると報告されている炎症性バイオマーカーである。この試験では、試験の様々な時点でKC/GROの血漿中濃度を検討した。表4および図7に示すように、5〜21日目に、第2群(コラゲナーゼ-ビヒクル)ではKC/GRO濃度が814〜1483pg/mLの範囲で上昇したが、BAの有無にかかわらず化合物175の両治療群では血漿中のKC/GRO濃度がそれぞれ400〜480pg/mLおよび347〜451pg/mLの範囲で低下した。化合物175の両治療群(第3群および第4群)は、7日目および21日目に、コラゲナーゼ-ビヒクル対照と比較して血漿中KC/GRO濃度の統計的に有意な低下を示した(スチューデントのt検定によりp<0.05、表5)。全体として、炎症の血漿バイオマーカーの減少は、化合物175が腱炎を改善する能力を裏付ける。
*7日目および21日目に第2群(ビヒクル)と比較した際、化合物175治療群(第3群および第4群)において、p<0.05(スチューデントのt検定)。
ラット腱障害モデル(2)
28.5G針のインスリン注射器を使用して、雄のSprague Dawley CD(登録商標)IGSラット(CRL,Inc.)の骨腱接合部付近の両足首のアキレス腱に、50μlのIA型コラゲナーゼ(PBS中10mg/ml、pH7.4、約469単位/mg)(カタログ番号C5138、Sigma,St.Louis,MO)を注射した。
第2群の8匹を除いて1群当たり6匹である6群にラットを分けた:第1群(シャム注射)、第2群(コラゲナーゼ-ビヒクル+0.5%Phx)、第3群(コラゲナーゼ-化合物175 3mg/mL+0.5%BA)、第4群(コラゲナーゼ-化合物175 10mg/mL+0.5%BA)、第5群(コラゲナーゼ-化合物175 3mg/mL+0.5%Phx)および第6群(コラゲナーゼ-化合物175 10mg/mL+0.5%Phx)。アプリケータを用いて、コラゲナーゼを注射したラットの両足首のアキレス腱領域付近の皮膚に対して2cm2の領域を覆うように、1%HPMC 40-0101/20%PG/0.5%BAもしくは1%HPMC 40-0101/20%PG/0.5%Phx中のいずれかに調製された3もしくは10mg/mlの化合物175、またはビヒクル(1%HPMC 40-0101/20%PG/0.5%Phx)を30μL/cm2で適用し、10秒間皮膚に擦り込んだ。疼痛、病気または異常について、全ラットを定期的に観察した。様々な時点で、伏在静脈出血によって、リチウムヘパリン被覆チューブ内に血漿用の血液を採取した。組織学的検査のために、イソフルランを使用してラットを安楽死させ、腱を分離し(n=8腱/群)、10%緩衝ホルマリン(カタログ番号SF93-4、Fisher,Pittsburgh,PA)中に固定し、H&E組織学的染色を二次拠点で行った(Pacific Pathology,San Diego,CA)。生化学的分析のために、腱を分離し(n=4腱/群)、液体窒素中で急速冷凍し、次いで、その後の生化学的分析のために-80℃で保存した(報告せず)。さらに、コラゲナーゼ注射の1日後に、第2群(ビヒクル)から4つの腱を採取して、炎症の誘発を観察した(報告せず)。
製造者の指示に従って、KC/GROイムノアッセイキット(カタログ番号900-K57、Peprotech,Rocky Hill,NJ)を用いてKC/GRO血漿中濃度を決定した。要約すると、96ウェルプレートを抗ラットKC/GRO捕捉抗体で一晩コーティングし、洗浄して過剰の抗体を除去した。血漿試料をコーティングプレート中、室温で2時間インキュベートした。洗浄して未結合タンパク質を除去した後、ビオチン化抗ラットKC/GRO検出抗体を加え、室温で30分間インキュベートした。洗浄して過剰な未結合抗体を除去した後、アビジン-HRPを加え、室温で30分間インキュベートした。洗浄して未結合アビジン-HRPを除去した後、ABTS基質を加え、Cytation 3プレートリーダー(Biotek Inc.,Winooski,VT)上で525nmの吸光度でプレートを読み取り、450nmで補正した。全試料を3連で処理した。
腱のスコアリングについては、前述のように(Urdzikova et al.,2014)1〜4ポイントのスコアリングシステムに従って各切片を分析したが、組織学的切片中のエピテノン層の識別が困難なため、1つの変数、すなわちエピテノンの厚さを除外した。下記の表2は、スコアリングシステムを簡単に要約している。この試験では、第1群(シャム注射、対照群)について合計94の切片をスコアリングし、第2群(コラゲナーゼ-ビヒクル+0.5%Phx)、第3群(コラゲナーゼ-化合物175 3mg/mL+0.5%BA)、第4群(コラゲナーゼ-化合物175 10mg/mL+0.5%BA)、第5群(コラゲナーゼ-化合物175 3mg/mL+0.5%Phx)および第6群(コラゲナーゼ-化合物175 10mg/mL+0.5%Phx)について92〜116の切片をスコアリングした。
ラットのコラゲナーゼ誘発腱炎は、ヒトの急性腱損傷を再現し、数時間以内に炎症が生じる(Urdzikova et al.,2014)。コラゲナーゼをアキレス腱に注射した1日(約24時間)後に、介入的手法を用いて化合物175の局所製剤を投与した。コラゲナーゼを注射したラットに、ビヒクル単独(0.5%Phxを含有する)、または保存剤として0.5%BAもしくは0.5%Phxのいずれかを配合した化合物175(3または10mg/mL)を21日間連続して投与した。第1群のラット(シャム注射)は、疾患が誘発されていない対照動物としての役割を果たした。
KC/GROは、腱炎の発症と関連していると報告されている炎症性バイオマーカーである。この試験では、試験の様々な時点でKC/GROの血漿中濃度を検討した。表5および図10に示すように、5〜21日目に、第2群(コラゲナーゼ-ビヒクル+0.5%Phx)ではKC/GRO濃度が488〜778pg/mLの範囲で上昇したが、化合物175治療群の4群ではいずれも血漿中のKC/GRO濃度が150〜561pg/mLの範囲で低下した。表6に示すように、保存剤としてBAまたはPhxのいずれかを含む3および10mg/mLの用量濃度の化合物175(第3群〜第6群)は、5日目、7日目および21日目に、ビヒクル対照(第2群)と比較して血漿中KC/GRO濃度の統計的に有意な低下を示した(スチューデントのt検定によりp<0.05)。全体として、炎症の血漿バイオマーカーの減少は、化合物175が腱炎を改善する能力を裏付ける。
**第2群(ビヒクル)と比較して、化合物175治療群(第4群、第5群および第6群)では5日目にp<0.01(スチューデントのt検定)。
薬物動態
ナイーブな雄のSprague Dawleyラット30匹を3つの投与群に分けた(第1群〜第3群;10匹/群)。保存剤として1%ベンジルアルコール(BA)を含有する1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)40-0101/20%プロピレングリコール中に化合物175を1または10mg/mL配合するか(第1群または第2群)、BA保存剤無しで0.5%Tween 80(以前のラット試験で使用された)を含有する1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)40-0101/20%プロピレングリコール中に化合物175を10mg/mL配合した(第3群)。アキレス腱の領域にわたって60μLの用量(30μL/cm2×2cm2)で、各動物の後肢の各足首に化合物175製剤を局所的に1回適用した。試験デザインを以下の表7に示す。
b化合物175局所製剤:保存剤として1%ベンジルアルコール(BA)を含有する(第1群または第2群)、およびBA保存剤を含まないが0.5%Tween 80を含む(第3群)、1%HPMC 40-0101/20%プロピレングリコール。
投与後1、2、4、7および24時間の時点で、1時点当たり2匹の動物(n=2)から、血液試料(約0.5mL)を心臓穿刺術を介して抗凝固剤としてK2EDTAを含有する試験管に採取した。血漿を採取し、生物分析のために-80℃で凍結した。
投与後1、2、4、7および24時間の時点で、全群からの1時点当たり2匹の動物(n=4)から、アキレス腱を両足首から安楽死後に採取した。第2群では、投与後7および24時間の時点で、1時点当たり2匹の動物(n=4)から、皮膚組織試料を投与部位から採取した。生物分析のために組織を-80℃で凍結した。血液および組織採取スケジュールを以下の表8に概説する。
以下の手順を用いて皮膚組織試料を処理した。1)組織を秤量し、cryoPrep(Covaris)を用いてホモジナイズする。2)9倍容量のアセトニトリル:メタノール(70:30)を加え、1時間ボルテックスする。3)100μLの組織ホモジネートを96マイクロチューブポリプロピレンプレートに分注する。4)各標準液に10μLの標準試薬を加える。5)全試料およびブランクに10μLのメタノールを加える。6)ブランクを除く全チューブに10μLの内部標準(IS)を加える。7)遠心分離機内で3000rpmで10分間遠心する。8)150μLの水を含有する96ウェルプレートに100μLの上清を移す。LC/MS/MS分析のために蓋をし、ボルテックスする。
Analyst 1.6.2(AB Sciex,Redwood City,CA)を使用して、試料のクロマトグラムを積分および較正した。標準較正には1/x2の重み付けおよび内部標準法による線形回帰を使用し、公称標準濃度の許容基準は±30%とした。定量下限(LLOQ)は、2.00ng/mL(血漿)、6.00ng/g(腱)および25.0ng/g(皮膚)であった。Pheonix WinNonlinバージョン6.3(Certara,Inc.,Princeton,NJ)を使用して、個々の濃度対時間プロファイルからの非コンパートメント分析によって薬物動態学的パラメータを推定した。測定された血漿および組織濃度に基づいて、最大濃度までの時間(tmax)および最大濃度(Cmax)を決定した。線形台形則を用いて曲線下面積(AUC0-last)を計算した。
BAまたはTween 80のいずれかを含む1または10mg/mLの製剤を単回局所投与した後の、化合物175への全身曝露は、腱および皮膚組織と比較して低かった。第1群および第2群(BAを含有する1および10mg/mLの製剤)の血漿曝露は、それぞれ1.30および10.6ng/mL Cmaxならびに0.650および36.1h・ng/mL AUC(0-last)であり、Cmaxが用量に比例して増加し、総曝露(AUC(0-last))が用量に比例した増加よりも大きく増加したことを示す。第3群(BAを含まないがTween 80を含有する10mg/mLの製剤)の曝露は1.94ng/mL Cmaxおよび6.79h・ng/mL AUC(0-last)であり、これは第2群(BAを含む10mg/mL)の約0.2倍であった。
第1群および第2群の化合物175(BAを含有する1および10mg/mLの製剤)のアキレス腱曝露は、それぞれ519および1930ng/g Cmaxならびに2164および7270h・ng/g AUC(0-last)であり、曝露が用量に比例した増加よりも少なく増加し、10倍の用量増加に対してAUC(0-last)が3.4倍増加したことを示す。第3群(BAを含まない10mg/mL)の腱曝露は7053ng/g Cmaxおよび28077h・ng/g AUC(0-last)であり、これは第2群(BAを含む10mg/mL)の約4倍であった。腱と血漿との比(AUC(0-last))は、第1群および第2群(BAを含有する1および10mg/mLの製剤)では3329および202であり、第3群(BAを含まない10mg/mL)では4135であった。
NC=AUC計算のための十分な時点を欠くために計算されていない。
1)定量限界を上回っている(AQL>25000ng/g)-推定値として報告されている値。
Claims (42)
- 腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群およびダリエー病からなる群より独立して選択される1つまたは複数の疾患または状態の治療方法であって、
前記方法が、式I:
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を対象(例えば、前記方法を必要とする対象)に投与する工程を含み、
式中、
R1、R2およびR4は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-N(R10)2、-XR10、CN、-OCF3および-CF3からなる群より独立して選択され、
R3は、カルボシクリルR6、ヘテロシクリルR6、アリールR6およびヘテロアリールR6からなる群より選択され、
R5は、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR7、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR7、-(C1-9アルキル)nアリールR7および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR7からなる群より選択され、
各R6は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R7は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR9、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR9、-(C1-9アルキル)nアリールR9、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR9、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R8は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R9は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群よりそれぞれ選択される1〜5つの置換基であり、
各R10は、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より独立して選択され、
各R11は、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より独立して選択され、
各R12は、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R13は、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
各R14は、H、C1-3アルキル、カルボシクリルおよびアリールからなる群より独立して選択され、
各Xは、結合手、-O-および-S-からなる群より選択され、
各nは0または1である、
前記治療方法。 - R1、R2およびR4がHである、請求項1記載の方法。
- R3が3-ピリジルR6である、請求項2記載の方法。
- R3が5-ピリミジニルR6である、請求項2記載の方法。
- R3が4-ピリダジニルR6である、請求項2記載の方法。
- R6が1つの置換基であり、かつ-N(R9)C(=O)R10である、請求項3記載の方法。
- R6が1つの置換基であり、かつ-(CH2)ヘテロシクリルR8である、請求項3記載の方法。
- 前記R6ヘテロシクリルが、アゼチジニルR8、ピロリジニルR8、ピペリジニルR8、ピペラジニルR8およびモルホリニルR8からなる群より独立して選択される、請求項7記載の方法。
- R5が3-ピリジルR7である、請求項2記載の方法。
- R5が3-ピリジルR7である、請求項3記載の方法。
- R5が5-ピリミジニルR7である、請求項2記載の方法。
- R5が4-ピリダジニルR7である、請求項2記載の方法。
- R7が1つの置換基であり、かつハロゲン化物、-OCF3、-CF3、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-N(R10)C(=O)R11からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- R7が1つの置換基であり、かつハロゲン化物、-OCF3、-CF3、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-N(R10)C(=O)R11からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- R7が1つの置換基であり、かつ-OR10および-C(=O)R11からなる群より選択され、式中、R11は-N(R10)2であり、各R10は、H、メチルおよび-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8からなる群より独立して選択され、式中、nは0であり、各R8は、Hまたはハロゲン化物から独立して選択される1〜2つの置換基である、請求項9記載の方法。
- R7が1つの置換基であり、かつ-OR10および-C(=O)R11からなる群より選択され、式中、R11は-N(R10)2であり、各R10は、H、メチルおよび-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8からなる群より独立して選択され、式中、nは0であり、各R8は、Hまたはハロゲン化物から独立して選択される1〜2つの置換基である、請求項10記載の方法。
- 腱障害、皮膚炎、乾癬、モルフェア、魚鱗癬、レイノー症候群およびダリエー病からなる群より独立して選択される1つまたは複数の疾患または状態の治療方法であって、
前記方法が、式Ia:
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象(例えば、前記方法を必要とする対象)に投与する工程を含み、
式中、
R3は3-ピリジルR6であり、
R5は、ピリジルR7、-ピリミジニルR7および-ピリダジニルR7からなる群より選択され、
R6は-CH2ヘテロシクリルR8であり、
R7は、H、F、メチル、-NH2、-CF3、-CN、-OMe、-SO2Me、
からなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜2つの置換基であり、
R8は、Hおよびハロゲン化物からなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜2つの置換基である、
前記治療方法。 - 前記R6ヘテロシクリルが、アゼチジニルR8、ピロリジニルR8、ピペリジニルR8、ピペラジニルR8およびモルホリニルR8からなる群より選択される、請求項26記載の方法。
- R6が-CH2ピペリジニルR8である、請求項26記載の方法。
- R8がHである、請求項27記載の化合物。
- R8がH.48である、請求項28記載の化合物。
- 前記1つまたは複数の疾患または状態が腱障害である、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
- 前記腱障害が腱症である、請求項35記載の方法。
- 前記腱障害が腱炎である、請求項35記載の方法。
- 前記腱障害が腱鞘炎である、請求項35記載の方法。
- 前記1つまたは複数の疾患または状態が皮膚炎である、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
- 前記皮膚炎が接触性皮膚炎である、請求項39記載の方法。
- 前記皮膚炎がアトピー性皮膚炎である、請求項39記載の方法。
- 前記1つまたは複数の疾患または状態が乾癬である、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023002816A JP2023052343A (ja) | 2016-10-21 | 2023-01-12 | インダゾール-3-カルボキサミドの使用方法およびwnt/β-カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662411478P | 2016-10-21 | 2016-10-21 | |
US62/411,478 | 2016-10-21 | ||
PCT/US2017/057536 WO2018075858A1 (en) | 2016-10-21 | 2017-10-20 | Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023002816A Division JP2023052343A (ja) | 2016-10-21 | 2023-01-12 | インダゾール-3-カルボキサミドの使用方法およびwnt/β-カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019535672A true JP2019535672A (ja) | 2019-12-12 |
JP2019535672A5 JP2019535672A5 (ja) | 2020-11-19 |
Family
ID=60202482
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019521131A Pending JP2019535672A (ja) | 2016-10-21 | 2017-10-20 | インダゾール−3−カルボキサミドの使用方法およびwnt/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2023002816A Pending JP2023052343A (ja) | 2016-10-21 | 2023-01-12 | インダゾール-3-カルボキサミドの使用方法およびwnt/β-カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023002816A Pending JP2023052343A (ja) | 2016-10-21 | 2023-01-12 | インダゾール-3-カルボキサミドの使用方法およびwnt/β-カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10806726B2 (ja) |
EP (1) | EP3528808B1 (ja) |
JP (2) | JP2019535672A (ja) |
KR (1) | KR102593742B1 (ja) |
CN (1) | CN110709082A (ja) |
AU (1) | AU2017345699A1 (ja) |
BR (1) | BR112019008061A2 (ja) |
CA (1) | CA3041291A1 (ja) |
CL (1) | CL2019001079A1 (ja) |
IL (1) | IL266145B (ja) |
MX (1) | MX2019004616A (ja) |
RU (1) | RU2770613C2 (ja) |
WO (1) | WO2018075858A1 (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012308570B2 (en) | 2011-09-14 | 2016-11-10 | Samumed, Llc | Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors |
PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
DK2770994T3 (da) | 2012-05-04 | 2019-11-11 | Samumed Llc | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridiner og terapeutiske anvendelser deraf |
CN105120862A (zh) | 2013-01-08 | 2015-12-02 | 萨穆梅德有限公司 | Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用 |
WO2016040180A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040184A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040181A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040185A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040193A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
US10604512B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-03-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017024021A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017024004A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10206908B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10231956B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10226448B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-12 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10383861B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-20 | Sammumed, LLC | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10226453B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-12 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024015A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10519169B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-12-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10463651B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-11-05 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10285983B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023980A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
CA3004297A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof |
JP2019535672A (ja) | 2016-10-21 | 2019-12-12 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | インダゾール−3−カルボキサミドの使用方法およびwnt/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
MA46696A (fr) | 2016-11-07 | 2019-09-11 | Samumed Llc | Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi |
KR20200126393A (ko) | 2018-02-23 | 2020-11-06 | 사뮤메드, 엘엘씨 | 5-헤테로아릴 치환된 인다졸-3-카복사미드 및 그의 제조 및 용도 |
EP4079732A4 (en) * | 2019-12-16 | 2023-10-18 | Korea Research Institute of Chemical Technology | NOVEL INDAZOLE DERIVATIVE AND USE THEREOF |
CN114230565B (zh) * | 2020-09-09 | 2023-10-27 | 成都奥睿药业有限公司 | 5-取代吲哚3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
CN115353512A (zh) * | 2021-07-30 | 2022-11-18 | 上海翊石医药科技有限公司 | 一种杂环脲类化合物及其制备方法和用途 |
WO2023014972A2 (en) * | 2021-08-06 | 2023-02-09 | New York R&D Center For Translational Medicine And Therapeutics, Inc. | Microrna compositions and methods of use |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014526510A (ja) * | 2011-09-14 | 2014-10-06 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | インダゾール−3−カルボキサミドおよびWNT/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
Family Cites Families (163)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4164559A (en) | 1977-09-21 | 1979-08-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Collagen drug delivery device |
ES8401486A1 (es) | 1981-11-10 | 1983-12-01 | Wellcome Found | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina. |
US4474752A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
EP0410509A1 (en) | 1989-07-25 | 1991-01-30 | Duphar International Research B.V | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides |
GB9414139D0 (en) | 1994-07-13 | 1994-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6440102B1 (en) | 1998-07-23 | 2002-08-27 | Durect Corporation | Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear |
DE19853299C2 (de) | 1998-11-19 | 2003-04-03 | Thomas Lenarz | Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs |
US6120484A (en) | 1999-02-17 | 2000-09-19 | Silverstein; Herbert | Otological implant for delivery of medicament and method of using same |
NZ516292A (en) | 1999-05-21 | 2004-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
KR100718830B1 (ko) | 1999-06-23 | 2007-05-17 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 치환된 벤즈이미다졸 및 이의 제조방법 |
TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
US6844367B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
US6967023B1 (en) | 2000-01-10 | 2005-11-22 | Foamix, Ltd. | Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application |
YU54202A (sh) * | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
US20050009876A1 (en) | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
AU2001292670A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
AU2002222293A1 (en) | 2000-12-19 | 2002-07-01 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pyrazolo(3,4-c)pyridines as gsk-3 inhibitors |
US20050192262A1 (en) | 2001-03-13 | 2005-09-01 | Tomas Hagstrom | Treatment of tumours |
WO2002088078A2 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF GSK-3 AND CRYSTAL STRUCTURES OF GSK-3β PROTEIN AND PROTEIN COMPLEXES |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
WO2003004488A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors |
US7642278B2 (en) | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
WO2003024969A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2002368274A1 (en) | 2001-09-13 | 2004-06-03 | Genesoft, Inc. | Methods of treating infection by drug resistant bacteria |
US6648873B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-11-18 | Durect Corp. | Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device |
US7666867B2 (en) | 2001-10-26 | 2010-02-23 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
AU2002334217B2 (en) | 2001-10-26 | 2008-07-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
FR2831536A1 (fr) | 2001-10-26 | 2003-05-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr |
US6897208B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
AU2003225580A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Pharmacia Corporation | Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation |
MXPA04008680A (es) | 2002-02-19 | 2004-12-06 | Pharmacia Italia Spa | Derivados de pirazol triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como agentes anti-tumorales. |
ES2411655T3 (es) | 2002-05-17 | 2013-07-08 | Pfizer Italia S.R.L. | Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden |
AU2003241925A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazole compound and medicinal composition containing the same |
US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
ES2304511T3 (es) | 2002-06-04 | 2008-10-16 | Schering Corporation | Compuestos de pirazolo(1,5-a)pirimidina como agentes antivirales. |
US20050282733A1 (en) | 2002-06-27 | 2005-12-22 | Prins Johannes B | Differentiation modulating agents and uses therefor |
GB0218625D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
FR2845382A1 (fr) | 2002-10-02 | 2004-04-09 | Sanofi Synthelabo | Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
DE602004029145D1 (de) | 2003-02-27 | 2010-10-28 | Palau Pharma Sa | Pyrazolopyridin-derivate |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
ATE386034T1 (de) | 2003-07-03 | 2008-03-15 | Aventis Pharma Inc | Pyrazoloisoquinolinenderivaten als kinase inhibitoren |
US7008953B2 (en) | 2003-07-30 | 2006-03-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
CN1829713A (zh) | 2003-07-30 | 2006-09-06 | 辉瑞大药厂 | 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法 |
US20050090529A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-04-28 | Pfizer Inc | 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
WO2005014554A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Astex Therapeutics Limited | 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators |
AU2004289539C1 (en) | 2003-11-14 | 2012-06-07 | Lorus Therapeutics Inc. | Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents |
EP1532980A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-05-25 | Novo Nordisk A/S | N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes |
FR2864084B1 (fr) | 2003-12-17 | 2006-02-10 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments |
FR2867778B1 (fr) | 2004-03-16 | 2006-06-09 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme |
JP4995075B2 (ja) | 2004-03-25 | 2012-08-08 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用 |
US7488737B2 (en) | 2004-04-22 | 2009-02-10 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
WO2005110410A2 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Abbott Laboratories | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
WO2006003440A1 (en) | 2004-07-05 | 2006-01-12 | Astex Therapeutics Limited | 3,4-disubstituted pyrazoles as cyclin dependent kinases (cdk) or aurora kinase or glycogen synthase 3 (gsk-3) inhibitors |
CA2573573A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
US7626021B2 (en) | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
AR050188A1 (es) | 2004-08-03 | 2006-10-04 | Uriach Y Compania S A J | Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen |
WO2006024945A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor |
US7652043B2 (en) | 2004-09-29 | 2010-01-26 | The Johns Hopkins University | WNT pathway antagonists |
US20060116519A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-06-01 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester |
WO2006054143A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Pfizer Inc. | Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine |
WO2006063302A2 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Wyeth | Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof |
US20060142247A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-29 | Guy Georges | Tricyclic heterocycles |
RU2416610C2 (ru) | 2004-12-30 | 2011-04-20 | Астекс Терапьютикс Лимитед | Фармацевтические соединения |
EP1861161A4 (en) | 2005-01-24 | 2012-05-16 | Neurosystec Corp | APPARATUS AND METHOD FOR DISPENSING THERAPEUTIC AND / OR OTHER AGENTS IN THE INTERNAL EAR AND OTHER FABRICS |
WO2006130673A1 (en) | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders |
AU2006283941A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | P38 MAP kinase inhibitors and methods for using the same |
US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
AR055669A1 (es) | 2005-10-03 | 2007-08-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales. |
TW200804338A (en) | 2005-11-24 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
GB0602178D0 (en) | 2006-02-03 | 2006-03-15 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic treatment |
US20090291968A1 (en) | 2006-03-23 | 2009-11-26 | Guy Georges | Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
MX2008012482A (es) | 2006-03-31 | 2008-10-10 | Abbott Lab | Compuestos de indazol. |
ATE456565T1 (de) | 2006-06-22 | 2010-02-15 | Biovitrum Ab Publ | Pyridin- und pyrazinderivate als mnk- kinaseinhibitoren |
WO2008061109A2 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Forest Laboratories Holdings Limited | Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands |
DE602006021591D1 (de) | 2006-12-11 | 2011-06-09 | Genetics Co Inc | Aromatische 1,4-DI-Carboxylamide und deren Verwendung |
EP1932830A1 (en) | 2006-12-11 | 2008-06-18 | The Genetics Company, Inc. | Sulfonamides and their use as a medicament |
JP2010513231A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | たんぱく質キナーゼインヒビターとして有用なジヒドロピリジン誘導体 |
BRPI0809500A2 (pt) | 2007-04-10 | 2014-09-23 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Composto, e, métodos para modular a atividade de uma proteína quinase e para tratar uma doença |
WO2008137408A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-13 | Genentech, Inc. | Pyrazole inhibitors of wnt signaling |
ES2584188T3 (es) | 2007-05-10 | 2016-09-26 | Avalon Pharmaceuticals | Derivados de fluoreno, antraceno, xanteno, dibenzosuberona y acridina y usos de los mismos |
US20080287452A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Wyeth | Heteroaryl/aryl pyrimidine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system |
US8304408B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-11-06 | The Regents Of The University Of California | Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them |
CL2008001540A1 (es) | 2007-05-29 | 2009-05-22 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer. |
WO2008150845A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Vanderbilt University | Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance |
KR20100032886A (ko) | 2007-06-08 | 2010-03-26 | 아보트 러보러터리즈 | 키나제 억제제로서의 5-헤테로아릴 치환된 인다졸 |
US8648069B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-02-11 | Abbvie Inc. | 5-substituted indazoles as kinase inhibitors |
US20110301155A1 (en) | 2007-06-19 | 2011-12-08 | Tsuneo Yasuma | Indazole compounds for activating glucokinase |
FR2917735B1 (fr) | 2007-06-21 | 2009-09-04 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
US20090069288A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-03-12 | Breinlinger Eric C | Novel therapeutic compounds |
US20100190736A1 (en) | 2007-08-02 | 2010-07-29 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Morpholinyl anthracycline derivative combined with protein kinase inhibitors |
RU2350271C1 (ru) | 2007-08-20 | 2009-03-27 | Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи", ФГУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова Росмедтехнологий" | Способ лечения ранних стадий остеоартроза тазобедренного сустава |
WO2009029609A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Wyeth | Imidazopyridine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system |
US9259399B2 (en) | 2007-11-07 | 2016-02-16 | Cornell University | Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy |
AU2008343062B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents |
KR20110036583A (ko) | 2008-06-20 | 2011-04-07 | 로타팜 에스.피.에이. | 6-1h-이미다조-퀴나졸린 및 퀴놀린 유도체, 신규 mao 억제제 및 이미다졸린 수용체 리간드 |
KR101061599B1 (ko) | 2008-12-05 | 2011-09-02 | 한국과학기술연구원 | 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
CN101440092B (zh) | 2008-12-25 | 2010-11-17 | 浙江大学 | 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用 |
AR075858A1 (es) | 2009-03-18 | 2011-05-04 | Schering Corp | Compuestos biciclicos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa |
CA2755768A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
JP2012526850A (ja) | 2009-05-13 | 2012-11-01 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤及びその用法 |
SG177740A1 (en) | 2009-07-23 | 2012-02-28 | Univ Vanderbilt | Substituted benzoimidazolesulfonamides and substituted indolesulfonamides as mglur4 potentiators |
CA2770320A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Epitherix, Llc | Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof |
DK2987487T3 (da) | 2009-08-10 | 2020-12-07 | Samumed Llc | Indazolinhibitorer af wnt-signalvejen og terapeutiske anvendelser deraf |
WO2011050245A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Yangbo Feng | Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors |
DK3001903T3 (en) | 2009-12-21 | 2017-12-18 | Samumed Llc | 1H-PYRAZOLO [3,4 -?] PYRIDINES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF |
RU2562977C2 (ru) | 2009-12-21 | 2015-09-10 | Эррэй Биофарма Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО N-(1Н-ИНДАЗОЛ-4-ИЛ)ИМИДАЗОЛ[1,2-a]ПИРИДИН-3-КАРБОКСАМИДА КАК ИНГИБИТОРЫ cFMS |
CA2795370C (en) | 2010-04-06 | 2018-03-27 | Peter Maccallum Cancer Institute | Radioprotector compounds and methods |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
US20130310379A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-11-21 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
CA2824220C (en) | 2011-01-13 | 2020-09-01 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
US8889684B2 (en) | 2011-02-02 | 2014-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
US9464065B2 (en) | 2011-03-24 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
JP2014509660A (ja) | 2011-04-01 | 2014-04-21 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | PDK1キナーゼの阻害剤としての置換3−(1H−ベンゾ{d}イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール類似体 |
WO2013019901A2 (en) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Buck Institute For Research On Aging | Tropinol esters and related compounds to promote normal processing of app |
EP2742046A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
CN103889976A (zh) | 2011-08-12 | 2014-06-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吲唑化合物、组合物及使用方法 |
MX359032B (es) | 2011-09-01 | 2018-09-12 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de pirrolopirazina cinasa. |
PL2810198T3 (pl) | 2012-01-30 | 2024-01-22 | Universiteit Gent | Związki przeciwinwazyjne |
US20150087687A1 (en) | 2012-03-23 | 2015-03-26 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo |
PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
US9056874B2 (en) | 2012-05-04 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Complement pathway modulators and uses thereof |
DK2770994T3 (da) | 2012-05-04 | 2019-11-11 | Samumed Llc | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridiner og terapeutiske anvendelser deraf |
EA201401213A1 (ru) | 2012-05-04 | 2015-04-30 | Басф Се | Замещенные пиразолсодержащие соединения и их применение в качестве пестицидов |
CN105120862A (zh) | 2013-01-08 | 2015-12-02 | 萨穆梅德有限公司 | Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用 |
US9327886B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-03 | Bayer Healthcare Llc | Vial container with collar cap |
HUE035966T2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-28 | Galapagos Nv | Compounds and compositions for the treatment of inflammatory diseases |
BR112016021626A2 (pt) | 2014-03-20 | 2018-05-15 | Samumed, Llc | indazol-3-carboxamidas 5-substituídas e preparação e uso das mesmas |
WO2016040184A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040193A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040182A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
US9538272B2 (en) | 2014-09-08 | 2017-01-03 | Apple Inc. | Acoustic mesh and methods of use for electronic devices |
WO2016040185A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040188A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040180A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040181A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040190A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
US10383861B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-20 | Sammumed, LLC | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10226453B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-12 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10463651B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-11-05 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10285983B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024026A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10231956B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10604512B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-03-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10226448B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-12 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024021A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017023973A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10188634B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-29 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024015A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024004A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023980A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023981A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US20180228780A1 (en) | 2015-08-03 | 2018-08-16 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10206908B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
CA3004297A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof |
PL3464285T3 (pl) | 2016-06-01 | 2023-02-06 | Biosplice Therapeutics, Inc. | Sposób wytwarzania n-(5-(3-(7-(3-fluorofenylo)-3h-imidazo[4,5-c]pirydyn-2-ylo)-1h-indazol-5-ilo)pirydyn-3-ylo)-3-metylobutanoamidu |
JP2019535672A (ja) | 2016-10-21 | 2019-12-12 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | インダゾール−3−カルボキサミドの使用方法およびwnt/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
MA46696A (fr) | 2016-11-07 | 2019-09-11 | Samumed Llc | Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi |
-
2017
- 2017-10-20 JP JP2019521131A patent/JP2019535672A/ja active Pending
- 2017-10-20 CN CN201780077830.6A patent/CN110709082A/zh active Pending
- 2017-10-20 RU RU2019114954A patent/RU2770613C2/ru active
- 2017-10-20 AU AU2017345699A patent/AU2017345699A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-20 KR KR1020197014643A patent/KR102593742B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-20 CA CA3041291A patent/CA3041291A1/en active Pending
- 2017-10-20 WO PCT/US2017/057536 patent/WO2018075858A1/en unknown
- 2017-10-20 EP EP17793807.3A patent/EP3528808B1/en active Active
- 2017-10-20 BR BR112019008061A patent/BR112019008061A2/pt unknown
- 2017-10-20 MX MX2019004616A patent/MX2019004616A/es unknown
- 2017-10-23 US US15/790,544 patent/US10806726B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-18 CL CL2019001079A patent/CL2019001079A1/es unknown
- 2019-04-18 IL IL266145A patent/IL266145B/en unknown
-
2020
- 2020-06-29 US US16/915,316 patent/US11684615B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-12 JP JP2023002816A patent/JP2023052343A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014526510A (ja) * | 2011-09-14 | 2014-10-06 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | インダゾール−3−カルボキサミドおよびWNT/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY, vol. 113, JPN6021042302, 2012, pages 3133 - 3142, ISSN: 0004624223 * |
MB ORTHOP., vol. 24, no. 1, JPN6022038400, 2011, pages 5 - 10, ISSN: 0004871248 * |
RHEUMATOLOGY, vol. 52, JPN6021042301, 2013, pages 1609 - 1618, ISSN: 0004624222 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2770613C2 (ru) | 2022-04-19 |
US20210121448A1 (en) | 2021-04-29 |
AU2017345699A1 (en) | 2019-05-16 |
KR20190071782A (ko) | 2019-06-24 |
JP2023052343A (ja) | 2023-04-11 |
RU2019114954A (ru) | 2020-11-24 |
IL266145A (en) | 2019-06-30 |
US10806726B2 (en) | 2020-10-20 |
CN110709082A (zh) | 2020-01-17 |
BR112019008061A2 (pt) | 2019-09-17 |
WO2018075858A1 (en) | 2018-04-26 |
US20180185343A1 (en) | 2018-07-05 |
KR102593742B1 (ko) | 2023-10-24 |
EP3528808A1 (en) | 2019-08-28 |
CA3041291A1 (en) | 2018-04-26 |
MX2019004616A (es) | 2019-11-21 |
RU2019114954A3 (ja) | 2021-01-28 |
CL2019001079A1 (es) | 2019-11-15 |
EP3528808B1 (en) | 2021-10-06 |
US11684615B2 (en) | 2023-06-27 |
IL266145B (en) | 2022-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019535672A (ja) | インダゾール−3−カルボキサミドの使用方法およびwnt/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 | |
JP6457459B2 (ja) | インダゾール−3−カルボキサミドおよびWNT/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 | |
RU2682245C1 (ru) | Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения | |
JP6378409B2 (ja) | 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよびそれらの治療的使用 | |
JP6994767B2 (ja) | Cxcr4阻害剤およびその使用 | |
JP7054529B2 (ja) | Cxcr4阻害剤およびその使用 | |
CN112601750A (zh) | 用于治疗癌症的作为ptpn11(shp2)抑制剂的6-(4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3h)-酮衍生物及相关化合物 | |
CN103554104A (zh) | 用作jak和其它蛋白激酶抑制剂的氮杂吲哚 | |
ES2945558T3 (es) | Indazol-3-carboxamidas sustituidas con 5-heteroarilo y preparación y uso de las mismas | |
NZ793551A (en) | Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201009 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201009 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210322 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211027 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220422 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220912 |