BR112019008061A2 - métodos de uso de indazol-3-carboxamidas e seu uso como inibidores da via de sinalização de wnt/b-catenina - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos indaozol-3-carboxamida ou sais ou análogos dos mesmos no tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em uma tendinopatia, dermatite, psoríase, morfeia, ictiose, síndrome de raynaud e doença de darier; e/ou para promoção de cicatrização de ferida. os métodos incluem administração a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos indazol-3-carboxamida ou sais ou análogos dos mesmos como descrito em qualquer outro ponto aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODOS DE USO DE INDAZOL-3-CARBOXAMIDAS E SEU USO COMO INIBIDORES DA VIA DE SINALIZAÇÃO DE WNT/B-CATENINA8’.
PEDIDOS RELACIONADOS [0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. No. 62/411.478, depositado em 21 de outubro de 2016, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. ANTECEDENTES Campo da Técnica [0002] A presente invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos imidazol-3-carboxamida ou sais ou análogos dos mesmos no tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier; e/ou para promoção de cicatrização de ferida. Os métodos incluem administração a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade dos mesmos) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos indazol-3-carboxamida ou sais ou análogos dos mesmos como descrito em qualquer outro ponto aqui.
Antecedentes [0003] Formação de padrão é a atividade através da qual células embriônicas formam arranjos espaciais ordenados de tecidos diferenciados. Especulação sobre os mecanismos de base desses efeitos de padronização geralmente centra na secreção de uma molécula de sinalização que elicita uma resposta apropriada a partir dos tecidos sendo padronizados. Trabalho mais recente tendo como objetivo a identificação de tais moléculas de sinalização implica proteínas secretadas codificadas por membros individuais de um pequeno número de famílias de gene.
[0004] A família de fator de crescimento Wnt inclui mais de 10 genes
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2/281 identificados no camundongo e pelo menos 19 genes identificados no humano. Membros da família Wnt de moléculas de sinalização faz a mediação de muitos processos de padronização de faixas curta e longa durante desenvolvimento de invertebrado e vertebrado. A via de sinalização de Wnt é conhecida pelo seu papel importante nas interações indutivas que regulam crescimento e diferenciação, e desempenha papéis importantes na manutenção homeostática de integridade de tecido pós~embriônico. Wnt estabiliza β-catenina citoplásmica, que estimula a expressão de genes incluindo c-myc, c-jun, fra-l e ciclina Dl. Ainda, desregulagem de sinalização de Wnt pode causar defeitos desenvolvimentais e está implicada na gênese de vários cânceres humanos. Mais recentemente, a via de Wnt foi implicada na manutenção de células-tronco ou progenitoras em uma lista crescente de tecidos adultos que agora inclui pele, sangue, intestino, próstata, músculo e o sistema nervoso.
[0005] Ativação patológica da via de Wnt é também acreditada ser o evento inicial que leva a câncer colorretal em mais de 85% de todos os casos esporádicos no mundo ocidental. Ativação da via de Wnt tem sido extensivamente relatada para carcinoma hepatocelular, câncer de mama, câncer ovariano, câncer pancreático, melanomas, mesoteliomas, linfomas e leucemias. Em adição ao câncer, inibidores da via de Wnt podem ser usados para pesquisa de células-tronco ou para o tratamento de quaisquer doenças caracterizadas por ativação de Wnt aberrant© tais como retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatoide, escleroderma bem como infecções micóticas e virais e doenças do osso e cartilagem. Desta maneira, ele é um alvo terapêutico que é de grande interesse para o campo.
[0006] Em adição a câncer, há muitos casos de doenças genéticas devido a mutações em componentes de sinalização de Wnt. Exemplos de algumas das muitas doenças são doença de Alzheimer [Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2007), 104(22), 9434-9], osteoartrite, polipose do cole
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3/281 [Science (1991), 253(5020), 665-669], densidade óssea e defeitos vasculares no olho (sindrome da osteoporose-pseudoglioma OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], vitreorretinopatia exudativa familiar [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], angiogênese retinal [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], doença coronária precoce [Science (2007), 315(5816), 1278-82], sindrome de Tetra-amelia [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], redução do duto Mülleriano e virilização [EngL J. Med. (2004), 351 (8), 792-8], sindrome de SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], diabetes mellitus tipo 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. EngL J. Med. (2006), 355(3), 241-50], sindrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], sindrome de focomelia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], displasia odonto-onico-dermal [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], obesidade [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], má formação de mão/pé fendido [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], sindrome da duplicação caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], agênese dentária [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], tumor de Wilms [Science (2007), 315(5812), 642-5], displasia esqueletal [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], hipoplasia focal dermal [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], anoniquia autossomal recessiva [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defeitos no tubo neural [N. EngL J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], sindrome de alfa-talassemia (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 12580], sindrome do X frágil [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], sindrome de IGF, sindrome de Angelman [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], sindrome de Prader-Willi [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Sindrome de Beckwith-Wiedemann [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] e Sindrome de Rett.
[0007] Regulagem de sinalização celular pela via de sinalização de
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4/281
Wnt é crítica para a formação de circuitos neuronais. A via de Wnt modula em tecido neural, dentre outras coisas, rastreamento axônico, desenvolvimento dendrítico e montagem sináptica. Através de receptores diferentes, a via de Wnt ativa e/ou regula diversas vias de sinalização e outros processos que levam a mudanças locais no citoesqueleto ou mudanças celulares globais envolvendo função nuclear. Recentemente, uma ligação entre atividade neuronal, essencial para a formação e refinamento de conexões neuronais, e sinalização de Wnt foi encontrada. Na verdade, atividade neuronal regula a liberação de várias proteínas Wnt e a localização de seus receptores. A via de Wnt faz a mediação de mudanças sinápticas estruturais induzidas por atividade neuronal ou experiência. Evidência sugere que disfunção em sinalização de Wnt contribui para distúrbios neurológicos[Bra/n Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 e Cold Spring Harbor Perspectives in Biology Fevereiro (2012), 4(2)].
[0008] Tendinopatias são distúrbios ou lesões crônicas dos tendões, que tipicamente resultam de desgaste gradual e rasgamento do tendão, por exemplo, de uso em excesso ou envelhecimento, e levando à degeneração do tendão, fraqueza, rasgamento e dor. Os indivíduos que tendem a fazer movimentos repetidos, múltiplos, em seus trabalhos, esportes ou atividades diárias regulares tendem a ser mais prováveis desenvolver tendinopatias. A tendinopatia geralmente causa dor, rigidez e perda de força na área afetada.
[0009] Distúrbios de pele são aflições comuns para muitas pessoas. Alguns dos mais comuns são dermatite (também conhecida como eczema) e psoríase. Ambas a dermatite e a psoríase podem causar sofrimento físico e/ou psicológico sério ao indivíduo sem importar a localização no corpo que essas condições ocorrem.
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5/281 [0010] O WO 2013/040215 descreve indazol-3-carboxamidas tendo Fórmula (I) e seu uso como inibidores da via de sinalização de Wnt/Bcatenina.
Figure BR112019008061A2_D0001
SUMÁRIO [0011] A presente invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos indazol-S-carboxamida ou sais ou análogos dos mesmos no tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente se lecionadas do grupo consistindo em uma tendinopatia, dermatite, psoriase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier; e/ou para promoção de cicatrização de ferida. Os métodos incluem administração a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos indazol-3-carboxamida ou sais ou análogos dos mesmos como descrito em qualquer outro ponto aqui.
[0012] Uma modalidade revelada aqui inclui administração de um composto indazol-3-carboxamida tendo a estrutura de Fórmula 1:
Figure BR112019008061A2_D0002
bem como profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0013] Em algumas modalidades de Fórmula (I):
R1, R2 e R4 são independentemente selecionados do grupo
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6/281 consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, ~-N(R10)2, --XR10, CN, -OCF3 e -· CF3;
R3 é selecionado do grupo consistindo em carbociclilaR6, heterociclilaR6, arilaR6 e heteroarilaR6;
R5 é selecionado do grupo consistindo em “(C1-9 alquil)ncarbociclilaR7, -(C1-9 alquil)nheterociclilaR7, -(C1-9 alquil)narilaR7 e -(C1-9 alquil)nheteroarilaR7;
cada R6 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, (C1-9 alquil)nCarbociclilaR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilalR8, -(C1-9 alquil)narilaR8, -(C1-9 alquil)nheteroarilaR8, -C(O)R11, -N(R10)C(-O)R11, -(C1-9 al~ quil)nN(R10)2, -(Ci..9aiquil)nN(R10)SO2R11 e -SO2R11;
cada R7 é de 1 -5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, (C1-9 alquii)ncarbociclilaR9, -(C1-9 alquil)nheterociclilaR9, -(C1-9 alquil)narilaR9, -(C1-9 alquil)nheteroarilaR9, -C(-O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(Ci-9alquil)nN(R10)SO2R11 e -SO2R11;
cada R8 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, amino, OCF3, -CF3 -CN, -XR12, C(--O)R13, -N(R12)C(--O)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(C1-9 al~ quil)nN(R12)SO2R13 e -SO2R13;
cada R9 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, haleto, amino, ~OCF3, -CF3 -CN, -XR12, C(-O)R13, -N(R12)C(-O)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(C1-9 alquil)nN(R12)SO2R13 e -SO2R13;
cada R10é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, -(C1-9alquil)nN(R14)2, -(Ci-galquil)ncarbociclilaR8, -(C1-9alquiI)nheterocicliIaR8, -(Ci-9alquil)nahlaR8 e -(C1-9alquil)nheteroarilaR8;
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7/281 cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-9 alquila, -N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilaR8, -(C1-9 alquil)narilaR8 e -(Ci-galquiQnheteroanlaR8;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, -(Ci-9alquil)nN(R14)2, -(C1-9alquil)ncarbociclila, (C1-9alquil)nheterociclila, -(C1-9alquil)narila e -(C1-9alquil)nheteroarila;
cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-9 alquila, -N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclila, -(C1-9 al~ quil)nheterociclila, -(C1-9alquil)narila e -(Ci.galquiljnheteroarila;
cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, carbociclila e arila;
cada X é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -O- e -S-; e cada n é 0 ou 1.
[0014] Em uma outra modalidade de Fórmula (I):
R1, R2 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, -N(R10)2, -XR10, CN, -OCF3 e CF3;
R3 é selecionado do grupo consistindo em carbociclilaR6, heterociclilaR6, arilaR6 e heteroarilaR6;
em algumas modalidades, há a condição que quando R3 for heteroarila, a heteroarila não seja selecionada do grupo consistindo em isoquinolina, 1 H-pirrol[2,3~c]piridina e tetrazol;
Rs é selecionado do grupo consistindo em -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR7, -(C1-9 alquil)nheterociclilaR7, -(C1-9 alquil)narilaR7 e -(C1-9 alquil)nheteroarilaR7;
em algumas modalidades, há a condição que R5 não seja 4piridilaR7 quando R1, R2 e R4 forem H, R3 é selecionado do grupo conPetição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 27/333
8/281 sistindo em 3-piridilaR6, 4~piridilaR6, 2-piridHaR6, fenilaR6, tiazoIR6, imi-
Figure BR112019008061A2_D0003
em algumas modalidades há a condição que R5não seja —(CH2)(3-pirídila)R7 quando R1, R2 e R4 forem H, R3 é selecionado do grupo consistindo em 3-piridilaR6, 4~piridilaR6 e tiazoIR6 e R6 e R7 são ambos H;
em algumas modalidades, há a condição que R5 não seja fenila quando R1, R2 e R4 forem H, R3 é 4~piridilaR6 e R6 e R7 são ambos
H;
em algumas modalidades, há a condição que R3 não seja 3piridilaR6 quando R1, R2 e R4 forem H, R5 é selecionado do grupo con-
Figure BR112019008061A2_D0004
e R7 são ambos H;
em algumas modalidades, há a condição que R3 não seja oxazolR6 quando R1, R2 e R4 forem H, R5 é selecionado do grupo con~ sisbndo em Y CN, e Y eRfceH;
em algumas modalidades, há a condição que R3 não seja
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9/281 tiazolR6 quando R1, R2 e R4 forem H, R5 é selecionado do grupo consisjOLnC tindo em θ 4 '' eR6éH;
cada R6 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, haleto, amino, -OCF3, -CFs, -CN, -XR10, (C1-9 alquiljnCarbociclilaR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilaR8, -(C1-9 alquil)narilaR8, -(C1-9 alquiOnheteroarilaR8, ~C(-O)R11, -N(R10)C(-O)R11, -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(Ong alquil)nN(R10)SO2R11 e -SO2R11;
cada R7 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, haleto, amino, -OCFs, -CFs, -CN, -XR10, (C1-9 alquil)nCarbociclilaR9, -(C1-9 alquiOnheterociclilaR9, -(C1-9 alqu!l)narilaR9, -(C1-9 alquiOnheteroarilaR9, -C(O)R11, -N(R10)C(-O)R11, -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(Ci..9alquil)nN(R10)SO2R11 e -SO2R11;
cada R8 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, amino, OCF3, -CF3 -CN, -XR12, C(-0)R13, -N(R12)C(O)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(C1-9 alquil)nN(R12)SO2R13 e -SO2R13;
cada R9 é de 1 -5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, haleto, amino, -OCF3, -CFs -ON, -XR12, C(”0)R13, -N(R12)C(”O)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(C1.9 alquil)nN(R12)SO2R13 e -SO2R13;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, -(C1-9 alquil)nN(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilaR8, -(C1-9 alquil)narilaR8 e ~(Ci-9 alquiOnheteroarilaR8;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C-i-9 alquila, -N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR8, -(C1-9 al~ quil)nheterociclilaR8, -(C1-9alquil)narilaR8 e -(C1-9alquiOnheteroarilaR8;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, ~(Ci-9alquil)nN(R14)2, -(C1-9alquil)ncarbociclila,
-(Ci-9alquiOnheterociclila, -(C1-9 alquíl)narila e -(Ci-galquiOnheteroarila;
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10/281 cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-9 alquila, -N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclila, -(C1-9 al~ quiljnheterociclila, -(Ci-9alquil)narila e ~(Ci-9alquil)nheteroahla;
cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, carbociclila e arila;
cada X é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -O- e -S-; e cada n é 0 ou 1.
[0015] Algumas modalidades incluem administração de estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula geral (I).
[0016] Algumas modalidades incluem administração de profármacos de um composto de Fórmula geral (I).
[0017] Algumas modalidades incluem administração de composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula geral (I) ou em um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. [0018] Deve ser compreendido que ambas a descrição geral acima e a descrição detalhada que seguem são exemplares e explicativas apenas e não restritivas da invenção, conforme reivindicado.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0019] A FIG. 1 ilustra um gráfico mostrando que exposição de uma linhagem de célula de câncer colorretal humana (SW480) a um composto 175 inibiu atividade de Wnt/p-catenina nessas células de uma maneira dependente da dose (EC50 = 152,9 nM). A linhagem de célula de câncer colorretal humana (SW480) com ativação constitutiva da via de Wnt e engenheirada para expressar um promotor responsive a Wnt ligado à luciferase foi tratada com composto 175 em concentrações de teste de 10, 3, 1,0,3, 0,1,0,03, 0,01,0,003, 0,001 e 0,0003 μΜ.
[0020] As FIGS. 2A-C ilustram gráficos da porcentagem de célulastronco mesenquimais humanas (hMSC) expressando SCXA, tenacinaC
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11/281 e tenomodulina, respectivamente, vs. concentração de composto 175. Células-tronco Mesenquimais Humanas tratadas com Composto 175 em concentrações deteste de 750, 333,3, 166,6, 83,3, 41,7, 21,7, 10,8 e 5,8 nM. Exposição das células a composto 175 por 7 dias induziu a expressão de marcadores de diferenciação de tenócito-SCXAm TenacinaC e Tenomodulina de uma maneira dependente da dose (ECso = 139189 nM).
[0021] A FIG. 3 são imagens da expressão de SCXA, tenacinaC e tenomodulina em hMSC tratadas com DMSO, proteína morfogenéticas óssea (BMP) e fator de crescimento de fibroblasto (FGF) e composto 175 em concentração de 333 nM.
[0022] As FIGS. 4A-B ilustram gráficos de concentração de fator alfa de necrose de tumor em células THP-1 vs. logaritmo da concentração de composto 175 ao qual as células THP-1 foram expostas, e concentração de interleucina-6 em células THP-1 vs. logaritmo da concentração de composto 175 ao qual as células THP-1 foram expostas, respectivamente. Células THP-1, uma linhagem de célula de monócito humana (6 x 104 células/cavidade em uma placa de 96 poços) foram tratadas com DMSO (veículo) ou composto 175 em concentrações de 10, 3,5, 1, 0,5, 0,1, 0,035, 0,01, 0,005 μΜ. Depois de 2 horas, as células tratadas foram estimuladas com LPS (50 ng/mL por 5 horas [TNFa] e 500 ng/ml por 22 horas [IL6] a 37° C para induzir produção das citocinas. Sobrenadantes (diluídos 1:1 ou 1:4) foram coletados e analisados quanto a níveis de TNFa e IL6 usando os estojos de ELISA de TNFa e IL6. Perfil de inibição e ECso foram calculados usando Prism 5. Imagens representativas indicam que exposição das células a composto 175 inibiu a produção de TNFa (4A) e IL6 (4B) em células THP-1 de uma maneira dependente da dose, com uma ECso média de 342-547 nM para o TNFa e 356-629 nM para IL6 (2 ensaios independentes e 3 réplicas por ensaio).
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12/281 [0023] A FIG. 5 é uma grade de imagens do tendão de Aquiles de um rato; o tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase com um veículo; o tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase, composto 175 e álcool benzílico; e o tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase e composto 175. Tendinopatia em ratos foi induzida injetando colagenase (50 μΙ, 10 mg/ml Tipo ΙΑ em PBS, pH 7,4, -469 unidades/mg) ou punção por agulha simulada para controle no tendão de Aquiles. Depois de 1 dia, os ratos foram dosados uma vez por dia por 21 dias através de aplicação tópica com controle de veículo ou composto 175 (10 ng/ml). 24 horas após a última dose, os tendões foram isolados, fixados com formalina tamponada 10%, seccionados e tingidos com H&E. Grupo 1 (injeção simulada), Grupo 2 (Colagenase-Veículo), Grupo 3 (Colagenase-composto 175 com BA 1%) e Grupo 4 (Colagenase-composto 175 com Tween 80 0,5%, sem BA).
[0024] A FIG. 6 é um gráfico de classificações de histologia de tendão de tendão de Aquiles de rato; o tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase com um veículo; o tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase, composto 175 e álcool benzílico; e tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase e composto 175. Tendinopatia em ratos foi induzida através de injeção de colagenase (50 μΙ, 10 mg/ml de Tipo IA em PBS, pH 7,4, -469 unidades/mg) ou punção com falsa agulha para controle no tendão de Aquiles. Depois de 1 dia, os ratos foram dosados uma vez por dia por 21 dias através de aplicação tópica com controle de veículo ou composto 175 (10 mg/ml). 24 horas após a última dose, os tendões foram isolados, fixados com formalina tamponada 10%, seccionados e tingidos com H&E. Grupo 1 (injeção simulada), Grupo 2 (Colagenase-Veículo), Grupo 3 (Colagenase-composto 175 com BA 1%) e Grupo 4 (Colagenase-composto 175 com Tween 80 0,5%, sem BA). Classificação de histologia cega de lesão e inflamação ao tendão indicou que o composto 175 com
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13/281 ou sem conservante BA melhorou significantemente a tendinopatia induzida por colagenase (**p<0,01 e *p<0,05, respectivamente) pelo teste t de Student. Para este estudo, um total de 64 seções foi classificado para o Grupo 1 e -96 seções cada para os Grupos 2-4.
[0025] A FIG. 7 é uma série de gráficos de concentrações no plasma de KC/GRO em ratos vs. o número de dias decorridos após administração de um veículo, composto 175 com álcool benzílico e composto 175. Tendinopatia em ratos foi induzida através da injeção de colagenase (50 μΙ, 10 mg/ml Tipo IA em PBS, pH 7,4, -469 unidades/mg) no tendão de Aquiles. Depois de 1 dia, os ratos foram dosados uma vez por dia por 21 dias através de aplicação tópica com controle de veículo ou composto 175 (10 mg/ml). Sangue foi coletado em vários pontos de tempo e plasma foi analisado quanto a KC/GRO através de ELISA. Medição de citocina inflamatória KC/GRO no plasma de ratos do Grupo 2 (Colagenase-Veículo), Grupo 3 (Colagenase-composto 175 10 mg/ml com BA 1%) e Grupo 4 (Colagenase-composto 175 10 mg/ml sem BA, com Tween 80 0,5%). Composto 175 com ou sem conservante BA diminuiu significantemente os níveis de KC/GRO em plasma (p<0,05, teste t de Student como indicado em), indicando um efeito anti-inflamatório do composto 175. Esses dados foram gerados a partir de 3 réplicas por ponto de tempo por grupo (n=3).
[0026] A FIG. 8 é uma grade de imagens do tendão de Aquiles de um rato; o tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase com um veículo; o tendão de Aquiles de rato tratado com uma colagenase, composto 175 3 mg/ml e álcool benzílico; o tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase, composto 175 10 mg/ml e álcool benzílico; o tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase, composto 175 3 mg/ml e Phx; e o tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase, composto 175 10 mg/ml e Phx. Tendinopatia em ratos foi induzida injetando colagenase (50 μΙ, 10 mg/ml Tipo IA em PBS,
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14/281 pH 7,4, 469 unidades/mg) ou punção por agulha simulada para controle no tendão de Aquiles. Depois de 1 dia, os ratos foram dosados uma vez por dia por 21 dias antes da aplicação tópica com formulações tópicas de veículo ou composto 175. 24 horas após a última dose, os tendões foram isolados, fixados com formalina tamponada 10%, seccionados e tingidos com H&E. Grupo 1 (injeção simulada), Grupo 2 (Colagenase-Veículo com Phx 0,5%), Grupo 3 (Colagenase-composto 175 3 mg/ml com BA 0,5%), Grupo 4 (Colagenase-composto 175 10 mg/ml com BA 0,5%), Grupo 5 (Colagenase-composto 175 3 mg/ml com Phx 0,5%) e Grupo 6 (Colagenase-COMPOSTO 175 10 mg/ml com Phx 0,5%).
[0027] A FIG. 9 é um gráfico de classificações de histologla de tendão do tendão de Aquiles de um rato; tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase com um veículo; tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase, 3 mg/ml de composto 175 e álcool benzílico; tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase, 10 mg/ml de composto 175 e álcool benzílico; tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase, 3 mg/ml de composto 175 e Phx; e tendão de Aquiles de um rato tratado com uma colagenase, 10 mg/ml de composto 175 e Phx. Tendlnopatia em ratos foi induzida através de injeção de colagenase (50 μΙ, 10 mg/ml Tipo IA em PBS, pH 7,4, -469 unidades/mg) ou punção por agulha simulada para controle no tendão de Aquiles. Depois de 1 dia, os ratos foram dosados uma vez por dia por 21 dias através de aplicação tópica com formulações tópicas de veículo ou COMPOSTO 175. 24 horas após a última dose, os tendões foram isolados, fixados com formalina tamponada 10%, seccionados e tingidos com H&E. Grupo 1 (injeção simulada), Grupo 2 (Colagenase-Veículo com Phx 0,5%), Grupo 3 (Colagenase-composto 175 3 mg/ml com BA 0,5%), Grupo 4 (Colagenase-composto 175 10 mg/ml com BA 0,5%), Grupo 5 (Colagenase-composto 175 3 mg/ml com Phx 0,5%) e Grupo 6
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15/281 (Colagenase-composto 175 10 mg/ml com Phx 0,5%). Classificação de histologia cega de lesão e inflamação no tendão indica que o composto 175 em ambas 3 e 10 mg/mL, ou com BA ou Phx como um conservante, melhorou significantemente a tendinopatia induzida por colagenase (**p<0,01 e ***p<0,001) através do teste t de Student. Para este estudo, um total de 94 seções foi classificado para o Grupo 1 e 92-116 seções para os Grupos 2-6.
[0028] A FIG. 10 é uma série de gráficos de concentrações no plasma de KC/GRO em ratos vs. o número de dias decorridos após administração de um veículo, 3 mg/ml de COMPOSTO 175 com álcool benzílico, 10 mg/ml de COMPOSTO 175 com álcool benzílico, 3 mg/ml de COMPOSTO 175 com Phx e 10 mg/ml de composto 175 com Phx. Tendinopatia em ratos foi induzida através de injeção de colagenase (50 pl, 10 mg/ml de Tipo IA em PBS, pH 7,4, --469 unidades/mg) no tendão de Aquiles. Depois de 1 dia, os ratos foram dosados uma vez por dia por 21 dias através de aplicação tópica com controle de veículo ou composto 175. Sangue foi coletado em vários pontos de tempo e plasma foi analisado quanto à KC/GRO através de ELISA. Medição de citocina inflamatória KC/GRO no plasma de ratos do Grupo 2 (Colagenase-Veículo contendo Phx 0,5%), Grupo 3 (Colagenase-composto 175 3 mg/mL com BA 0,5%), Grupo 4 (Colagenase-composto 175 10 mg/mL com BA 0,5%), Grupo 5 (Colagenase-composto 175 3 mg/mL com Phx 0,5%) e Grupo 6 (Colagenase-composto 175 10 mg/mL com Phx 0,5%). Composto 175 em ambas as concentrações de dose de 3 e 10 mg/mL, ou com BA ou Phx como conservantes, diminuiu significantemente os níveis de KC/GRO em plasma comparado com veículo (p<0,05 e p<0,01, teste t de Student conforme indicado na Tabela 5), indicando um efeito anti-inflamatório do composto 175. Esses dados foram gerados a partir de 3 réplicas por ponto de tempo por grupo (n=3).
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16/281 [0029] A FIG. 11 é uma série de gráficos de concentração de composto 175 vs. tempo em tendões, plasma e pele de ratos SpragueDawley após uma aplicação tópica de 1 mg/mL de composto 175 e álcool benzilico, 10 mg/ml de composto 175 e álcool benzilico e 10 mg/mL de composto 175.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0030] A presente invenção apresenta o uso de um ou mais compostos indazol-3-carboxamida ou sais ou análogos dos mesmos no tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em uma tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier; e/ou para promoção de cicatrização de ferida. Os métodos incluem administração a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade dos mesmos) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos indazol-3-carboxamida ou sais ou análogos dos mesmos como descrito em qualquer outro ponto aqui.
Definições [0031] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como é comumente compreendido por um versado comum na técnica à qual a presente invenção pertence. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade. No caso de haver uma pluralidade de definições para um termo aqui, aqueles nesta seção prevalecem a menos que de outro modo declarado.
[0032] No presente relatório descritivo e nas reivindicações, os termos que seguem têm os significados como definido. Como aqui usado, alquila significa um grupo químico de cadeia reta ou ramificada contendo apenas carbono e hidrogênio, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e pentila. Grupos alquila podem
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17/281 ser ou não substituídos ou substituídos com um ou mais substitutes, por exemplo, haleto, alcóxi, acilóxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, carbóxi, carbonila, benzilóxi, arila, heteroarila ou outra funcionalidade que possa ser estavelmente bloqueada, se necessário para propósitos da invenção, com um grupo de proteção. Grupos alquila podem ser saturados ou insaturados (por exemplo, contendo subunidades -C=C- ou -OO), em uma ou várias posições. Tipicamente, grupos alquila compreenderão 1 a 9 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4 e sobretudo preferivelmente 1 a 2 átomos de carbono.
[0033] Como aqui usado, carbociclila significa um sistema de anel cíclico contendo apenas átomos de carbono na estrutura principal do sistema de anel, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila. Carbociclila podem incluir anéis fundidos múltiplos. Carbociclilas podem ter qualquer grau de saturação contanto que pelo menos um anel no sistema de anel não seja aromático. Grupos carbociclila podem ser ou não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, por exemplo, alquila, haleto, alcóxi, acilóxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, carbóxi, carbonila, benzilóxi, arila, heteroarila ou outra funcionalidade que possa ser adequadamente bloqueada, se necessário para propósitos da invenção, com um grupo de proteção. Tipicamente, grupos carbociclila compreenderão 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 6.
[0034] Como aqui usado, alquila inferior significa um subconjunto de alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono e então é um substituinte hidrocarboneto, que é linear ou ramificado. Exemplos de alquila inferior incluem metila, etila, n-propila e isopropila. Da mesma maneira, radicais usando a terminologia inferior referem-se a radicais preferivelmente com 1 a cerca de 3 carbonos na porção alquila do radical.
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18/281 [0035] Como usado aqui, amido significa um grupo H-CON-, carbociclil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON- ou heterociclil-CON em que o grupo alquila, carbociclila, arila ou heterociclila é como aqui descrito, [0036] Como usado aqui, arila significa um radical aromático tendo um anel simples (por exemplo, fenila) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftila ou antrila) com apenas átomos de carbono presentes na estrutura principal do anel. Grupos arila podem ou ser substituídos ou não substituídos por um ou mais substituintes, por exemplo amino, ciano, hidroxila, alquila inferior, haloalquila, alcóxi, nitro, halo, mercapto, e outros substituintes. Uma arila carbocíclica preferida é fenila, [0037] Como usado aqui, o termo heteroarila significa um radical aromático tendo um ou mais heteroátomo(s) (por exemplo N, O ou S) na estrutura principal do anel e pode incluir um anel simples (por exemplo piridina) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, quinolina). Grupos heteroarilas podem ser substituídos ou não substituídos por um ou mais substituintes, por exemplo, amino, ciano, hidroxila, alquila inferior, haloalquila, alcóxi, nitro, halo, mercapto, e outros substituintes. Exemplos de heteroarila, incluem tienila, piridinila, furila, oxazolila, oxadiazolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tiodiazolila, pirazolila, isoxazolila, tiadiazolila, piranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolila, benzotienila, benzoxadiazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotriazolila, cinolinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, isoíiazolila, naftiridinila, purinila, tienopiridinila, píndo[253-c]pirimidinílas pirrol[2,3-b]piridinila, quinazolinila, quinolinila, tieno[2,3-c]piridinila, pirazol[3,4-b]piridinila, pirazol[3,4~c]piridinila, pirazol[4,3-c]piridina, pirazol[4,3-b]piri~ dinila, tetrazolila e outros.
[0038] Nestas definições é claramente contemplado que outras substituições nos anéis arila e heteroarila estão dentro do escopo de
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19/281 certas modalidades. Onde as substituições ocorrem, o radical é chamado arila substituída ou heteroarila substituída. Preferivelmente um a três e mais preferivelmente um ou dois substituintes incluem aqueles comumente encontrados nos compostos arila, tais como alquila, cicloalquila, hidróxi, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, mercapto, e similares.
[0039] Como usado aqui, amida inclui ambos RNR’CO- (no caso de R= alquila, alquilaminocarbonila-) e RCONR’- (no caso de R= alquila, alquil carbonilamino-).
[0040] Como usado aqui, o termo éster inclui ambos ROGO- (no caso de R-alquila, alcóxicarbonil-) e RCOO- (no caso de R=alquila, alcoxicarboniloxi).
[0041] Como usado aqui, acila” significa um grupo H-CO- ou alquilCO-, carbociclil-CO, aril-CO-, heteroaril-CO- ou heterociclil-CO- em que o grupo alquila, carbociclila, arila ou heterociclila é como aqui descrito. Acilas preferidas contém uma alquila inferior. Exemplos de grupos alquil acila incluem formila, acetila, propanoíla, 2-metilpropanoíla, t-butilacetila, butanoíla, e palmitoíla.
[0042] Como aqui usado, halo, haleto ou halogênio é um radical de átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo. Cloro, bromo e flúor são haletos preferidos. O haleto mais preferido é flúor.
[0043] Como aqui usado, haloalquila significa um substituinte hidrocarboneto, que é alquila, alquenila ou alquinila linear ou ramificada ou cíclica substituída com átomo(s) de cloro, bromo, flúor ou iodo. Mais preferido desses são fluoralquilas, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Haloalquilas preferidas são de 1 a cerca de 3 átomos de carbono de comprimento, as haloalquilas mais preferidas são de 1 a cerca de 2 átomos de carbono, e sobretudo preferidas são de 1 átomo de carbono de comprimento. O versado na técnica reconhecerá então que, como aqui usado, haloalquileno significa uma variante dirradical de haloalquila, tais dirradicais podem agir como
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20/281 espaçadores entre radicais, outros átomos ou entre o anel parental e um outro grupo funcional.
[0044] Como aqui usado, heterociclila significa um sistema de anel cíclico compreendendo pelo menos um heteroátomo na estrutura principal do sistema de anel. Heterociclílas podem incluir anéis fundidos múltiplos. Heterociclílas podem ter qualquer grau de saturação contanto que pelo menos um anel no sistema de anel não seja aromático. Heterociclilas podem ser substituídas ou não substituídas com um ou mais substituintes, por exemplo, alquila, haleto, alcóxi, acilóxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxila, mercapto, carbóxi, carbonila, benzilóxi, arila, heteroarila e outros substituintes, e são ligadas a outros grupos através de qualquer valência disponível, preferivelmente qualquer carbono ou nitrogênio disponível. Heterociclos mais preferidos são de 5-7 membros. Em heterociclos monocíclicos de seis membros, o(s) heteroátomo(s) é selecionado(s) de um a três de O, N ou S e em que quando o heterociclo é de cinco membros, preferivelmente ele tem um ou dois heteroátomos selecionados de O, N ou S. Exemplos de heterociclila incluem azirinlla, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,4,2-ditiazolila, 1,3-benzodioxolila, di-hidroisoindolila, di-hidroisoquinolinila, di-hidrocinolinila, di-hidrobenzodioxinila, di-hidro[1,3]oxazcd[4s5~b]pindinila, benzotlazolila, di~ hidroindolila, di-hidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiridinila, oxazinila, tiazinila, tlinila, ti~ azolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, piperidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, tiomorfolinila e outros.
[0045] Como aqui usado, amino substituído significa um radical amino que é substituído por um ou dois grupos alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a alquila, arila, heteroarila ou heterociclila é como acima definido.
[0046] Como aqui usado, tiol substituído significa grupo RS em
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21/281 que R é um grupo alquila, um arila, heteroarila ou um heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila são como acima definido.
[0047] Como aqui usado, sulfonila significa um grupo alquiiaSO2, arilaSOz, heteroarilaSO21 carbocciclilaSO2 ou heterociclila-SO2 em que a alquila, carbociclila, arila, heteroarila ou heterociclila é como acima definido.
[0048] Como aqui usado, sulfamido significa um grupo alquil-NS(O)2N-, aril-NS(O)2N-, heteroaril-NS^zN-, carbociclil-NS(O)2N ou heterociclil-NS(O)2N- em que o grupo alquila, carbociclila, arila, heteroarila ou heterociclila é como aqui descrito.
[0049] Como aqui usado, sulfonamido significa um grupo alquil-S(O)2N-, aril-S(O)2N-, heteroaril-S(O)2N-, carbociclil-S(O)2N- ou heterociclilS(O)2N em que o grupo alquila, carbociclila, arila, heteroarila ou heterociclila é como aqui descrito.
[0050] Como aqui usado, ureído significa um grupo alquil-NCON, aril-NCON-, heteroaril-NCON-, carbociclil-NCON- ou heterociclil· NCON” em que o grupo alquila, carbociclila, arila, heteroarila ou heterociclila é como aqui descrito.
[0051] Como aqui usado, quando dois grupos são indicados ser ligados” ou ’’unidos para formar um anel, deve ser compreendido que uma união é formada entre dois grupos e pode envolver substituição de um átomo de hidrogênio em um ou ambos os grupos com a união, desta maneira formando um anel carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila. O versado na técnica reconhecerá que tais anéis podem e são prontamente formados através de reações químicas de rotina, e está dentro do escopo do versado na técnica ambos conceber tais anéis e os métodos para suas formações. Preferidos são anéis tendo de a partir de 3-7 membros, mais preferivelmente 5 ou 6 membros. Como aqui usado o
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22/281 termo anel ou anéis” quando formado pela combinação de dois radicais refere-se a anéis heterocíclicos, carbocíclicos, arila ou heteroarila. [0052] O versado na técnica reconhecerá que algumas estruturas descritas aqui podem ser formas ressonantes ou tautômeros de compostos que podem ser razoavelmente representados por outras estruturas químicas, mesmo quando cineticamente; o versado reconhece que tais estruturas são apenas uma pequena porção de uma amostra de tal(ais) composto(s). Tais compostos estão claramente compreendidos dentro do escopo da presente invenção, embora tais formas ressonantes ou tautômeros possam não ser explicitamente representados aqui.
[0053] Os compostos providos aqui podem compreender várias formas estereoquímicas. Os compostos também compreendem diastereômeros bem como isômeros ópticos, por exemplo, misturas de enantiômeros incluindo misturas racêmicas, bem como enantiômeros e diastereômeros individuais, que têm origem como uma consequência de assimetria estrutural em certos compostos. Separação dos isômeros individuais ou síntese seletiva dos isômeros individuais é obtida através da aplicação de vários métodos que são bem conhecidos dos praticantes na técnica. A menos que de outro modo indicado, quando um composto revelado é nomeado ou mostrado por uma estrutura sem especificação da estequiometria e tem um ou mais centros quirais, ele é compreendido representar todos os estereoisômeros possíveis do composto.
[0054] O termo administração” ou administrando refere-se a um método de dar uma dosagem de um composto ou composição farmacêutica a um vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero, uma ave, um peixe ou um anfíbio, em que o método é, por exemplo, oralmente, subcutaneamente, intravenosamente, intranasalmente, topicamente, transdermalmente, intraperitonealmente, intramuscularmente, intrapulmonarmente, vaginalmente, retalmente, ontologicamente, neuro-otologicamente, intraocularmente, subconjuntivalmente, através de injeção na
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23/281 câmara anterior do olho, intravitrealmente, intraperitonealmente, intratecalmente, intracisticamente, intrapleuralmente, através de irrigação da ferida, intrabucalmente, intra-abdominalmente, intra-articularmente, intra-auralmente, intrabronquialmente, intracapsularmente, intrameningealmente, através de inalação, através de instilação endotraqueal ou endobronquial, através de instilação direta nas cavidades pulmonares, intraespinalmente, intrassinovialmente, intratoraxicamente, através de irrigação por toracostomia, epiduralmente, intratimpanicamente, intracisternalmente, intravascularmente, intraventricularmente, intraosseamente, através de irrigação de osso infectado ou através de aplicação como parte de qualquer mistura com um dispositivo protético. O método de administração preferido pode variar defendendo de vários fatores, por exemplo, dos componentes da composição farmacêutica, do sítio da doença, da doença envolvida e da severidade da doença.
[0055] Um diagnóstico como aqui usado é um composto, método, sistema ou dispositivo que auxilia na identificação e caracterização de um estado de saúde ou doença. O diagnóstico pode ser usado em ensaios padrão como é conhecido na técnica.
[0056] O termo mamífero é usado em seu estado biológico comum. Desta maneira, ele inclui especificamente humanos, gado, cavalos, cachorros e gatos, mas também inclui muitas outras espécies.
[0057] O termo veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente farmaceuticamente aceitável inclui qualquer um e todos os solventes, cossolventes, agentes de complexação, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo de absorção e similar que não sejam biologicamente ou de outro modo indesejáveis. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional for incompatível
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24/281 com o ingrediente ativo, seu uso nas composições farmacêuticas é compreendido. Ingredientes ativos suplementares podem ser também incorporados às composições. Ainda, vários adjuvantes tais como são comumente usados na técnica podem ser incluídos. Esses e outros compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman e outros (Eds.) (2010); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Ed., The McGraw-Hill Companies.
[0058] O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a sals que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos da modalidade preferida e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos das modalidades preferidas são capazes de formação de sais ácidos e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar. Ácidos orgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similar. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês,
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25/281 alumínio e similar; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e similar, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dimetilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Muitos tais sais são conhecidos na técnica, como descrito na Publicação de Patente Mundial 87/05297, Johnston e outros, publicado em 11 de setembro de 1987 (incorporado aqui a título de referência).
[0059] Solvato refere-se ao composto formado pela interação de um solvente e um inibidor da via de Wnt, um metabolito ou sal do mesmo. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluindo hidratos.
[0060] Indivíduo como aqui usado significa um mamífero humano ou um não humano, por exemplo, um cachorro, um gato, um camundongo, um rato, uma vaca, uma ovelha, um porco, uma cabra, um primata não humano ou uma ave, por exemplo, uma galinha, bem como qualquer outro vertebrado ou invertebrado.
[0061] Por quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade farmaceuticamente eficaz é uma que é suficiente para obter o efeito desejado e pode variar de acordo com a natureza e a severidade da condição de doença e a potência do composto. Quantidade terapeuticamente eficaz pretende também incluir um ou mais dos compostos de Fórmula (I) em combinação com um ou mais outros agentes que sejam eficazes para inibir doenças e/ou condições relacionadas a Wnt. A combinação de compostos é preferivelmente uma combinação sinérgica. Sinergia, como descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito
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26/281 aditivo dos compostos quando administrados sozinhos como um agente único. Em geral, um efeito sinérgico é mais claramente demonstrado em concentrações subótimas dos compostos. Será compreendido que podem ser empregadas para profilaxia concentrações diferentes daquelas do tratamento de uma doença ativa. Esta quantidade pode ainda depender da altura, peso, sexo, idade e história médica do paciente.
[0062] Um efeito terapêutico alivia, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença e inclui cura de uma doença. Cura significa que os sintomas de doença ativa são eliminados. No entanto, certos efeitos a longo prazo ou permanentes da doença podem existir mesmo após uma cura ser obtida (tal como dano a tecido extensivo).
[0063] Tratar, tratamento ou tratando como usado aqui referese à administração de uma composição farmacêutica para propósitos terapêuticos. O termo tratamento terapêutico refere-se à administração de um tratamento a um paciente sofrendo de uma doença então causando um benefício terapeuticamente benéfico, tal como melhorando os sintomas existentes, prevenindo mais sintomas, melhorando ou prevenindo as causas metabólicas de base de sintomas, retardando ou prevenindo o desenvolvimento adicional de um distúrbio e/ou reduzindo a severidade de sintomas que se desenvolverão ou são esperados se desenvolver.
[0064] Morféia como aqui usado refere-se a uma condição de pele em que placas descoloridas e/ou endurecidas aparecem na pele (por exemplo, uma ou mais camadas externas da pele) resultantes de deposição excessiva de colágeno.
[0065] Síndrome de Raynaud como aqui usado refere-se a uma doença em que certas partes do corpo (por exemplo, dedos das mãos e/ou dos pés) ficam entorpecidas e/ou frias em resposta a vários estímulos (por exemplo, temperaturas frias e/ou estresse) devido a estreitamente arterial.
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27/281 [0066] Doença de Darier como aqui usado refere-se a um distúrbio dominante autossomal caracterizado pelo aparecimento de placas duras escuras na pele (por exemplo, pápulas queratóticas, queratose folicular ou disqueratose folicular) que podem conter pus.
[0067] Cicatrização de ferida como aqui usado refere-se a um processo através do qual a pele e/ou outro tecido corporal repara a si mesmo após sofrer, por exemplo, dano e/ou trauma.
[0068] Ictiose como aqui usado refere-se a um grupo de distúrbios de pele genéticos caracterizados pela presença de pele seca, escamosa, rachada e/ou descarnada.
[0069] Tendinopatia como aqui usado refere-se a uma doença ou distúrbio de um tendão caracterizado por inflamação, deterioração e/ou lesão do tendão e/ou tecido contatando o mesmo, próximo ou associado com o tendão. Tendinopatia inclui, por exemplo, inflamação do tendão (por exemplo, tendinite), degeneração não inflamatória da, por exemplo, estrutura e/ou composição de um tendão (por exemplo, tendinose), inflamação do paratendão próximo ou em contato com um tendão (por exemplo, paratendinite), microtrauma no tendão e ruptura do tendão (por exemplo, ruptura crônica, parcial e/ou completa). O termo também compreende tenossinovite, uma tendinopatia do revestimento externo do tendão que ocorre em certos tendões tais como tendões flexores e no tendão de Aquiles. Sintomas de tendinopatia incluem dor sob descanso, quando do apalpamento do tendão e/ou com movimento do, por exemplo, tendão, tecido, junta ou osso próximo ou associado com o tendão; rigidez das articulações; dificuldades de movimento; fraqueza das articulações ou músculos que circundam o tendão; vermelhidão da pele próximo do tendão; inchaço do tendão e/ou de tecido próximo do tendão; e/ou crepitação.
[0070] Tendinose como aqui usado refere-se a uma lesão não inflamatória do tendão caracterizada por degeneração intratendinosa do
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28/281 tendão tipicamente na forma de microrrasgamentos no tecido no ou ao redor do tendão causados por uso excessivo, levando a um aumento no número de células de reparo do tendão ao redor da área de dano. Degeneração do tendão é causada por dano a ou desorganização das fibras de colágeno, células e componentes vasculares do tendão, que pode reduzir a resistência à tração do tendão e pode levar à ruptura do tendão se não tratada.
[0071] Tendinite como aqui usado refere-se a uma lesão inflamatória do tendão, caracterizada por degeneração tal como aquela observada em tendinose, mas também acompanhada por inflamação do tendão, rompimento vascular e uma resposta de reparo inflamatória. Tendinite é frequentemente associada com proliferações fibroblásticas e miofibroblásticas, bem como hemorragia e organização de tecido de granulação. Em geral, a tendinite é referida pela parte do corpo envolvida, tal como tendinite de Aquiles (afetando o tendão de Aquiles) ou tendinite patelar (também conhecida como joelho do saltador, afetando o tendão patelar), embora haja certas exceções, tal como epicondilite lateral (também conhecida como cotovelo de tenista”, afetando o tendão do Radial Curto do Carpo. Os sintomas podem variar de dores e rigidez local a uma sensação de queimação circundando toda a articulação ao redor do tendão inflamado. Em alguns casos, a tendinite é caracterizada por inchaço, algumas vezes acompanhado por calor e vermelhidão, pode haver também nós visíveis circundando a articulação. Para muitos pacientes, a dor é geralmente pior durante e após atividade, e a área do tendão e da articulação pode ficar rígida no dia seguinte conforme os músculos comprimem a partir do movimento do tendão [0072] Psoríase como aqui usado refere-se a uma doença autoimune em que as células da pele se reúnem e fazem com que placas em relevo, vermelhas, escamosas apareçam na pele.
[0073] Dermatite (também conhecida como eczema) como aqui
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29/281 usado refere-se a uma inflamação genérica da pele. Tipos específicos de dermatite incluem atópica, de contato, numular, fotoinduzida e de estase. Essas doenças são caracterizadas por coceira, pela vermelha e uma erupção.
Compostos [0074] Algumas modalidades da presente invenção incluem compostos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos de Fórmula (I):
R4 ,2' [0075] Em algumas modalidades de Fórmula I, R1, R2 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-9alquila, haleto, -N(R10)2, -XR10, CN, -OCF3 e ~CF3.
[0076] Em algumas modalidades de Fórmula I, R3 é selecionado do grupo consistindo em carbociclilaR6, heterociclilaR6, arilaR6 e heteroarilaR6.
[0077] Em algumas modalidades de Fórmula I, quando R3 é heteroarila, a heteroarila não é selecionada do grupo consistindo em isoquinolina, 1 H-pirrol[2,3-c]piridina e tetrazol.
[0078] Em algumas modalidades de Fórmula I, R5 é selecionado do grupo consistindo em -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR7, -(C1-9 alquil)nheteroci~ clilaR7, -(Ci-9alquil)narilaR7 e -(Ci-9alquil)nheteroarilaR7.
[0079] Em algumas modalidades de Fórmula I, Rs não é 4-piridilaR7 quando R1, R2 e R4 são H, R3 é selecionado do grupo consistindo em 3Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 49/333
30/281 pindilaR6, 4-piridilaR6, 2-piridilaR6, fenilaR6, tiazoIR6, ImidazoIR6, pirimi-
Figure BR112019008061A2_D0005
[0080] Em algumas modalidades de Fórmula i, R5 não é -(CH2)(3piridila)R7 quando R1, R2 e R4 são H, R3 é selecionado do grupo consistindo em 3-piridilaR6, 4~piridilaR6 e tiazoIR6 e R6 e R7 são ambos H.
[0081] Em algumas modalidades de Fórmula i, R5 não é fenilaR7 quando R1, R2 e R4 são H, R3 é 4~piridilaR6 e R6 e R7 são ambos H.
[0082] Em algumas modalidades de Fórmula I, R3 não é 3-piridilaR6 quando R1, R2 e R4 são H, R5 é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019008061A2_D0006
bos H.
[0083] Em algumas modalidades de Fórmula I, R3 não é oxazoIR6 quando R1, R2 e R4 são H, R5 é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019008061A2_D0007
[0084] Em algumas modalidades de Fórmula I, R3 não é tiazoIR6 quando R1, R2 e R4 são H, R5 é selecionado do grupo consistindo em
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Figure BR112019008061A2_D0008
[0085] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada R6 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(C1-9 alquil)ncarbocicli~ laR8, -(Ci-galquil)nheterociclilaR8, -(C1-9alquil)narilaR8, -(C1-9 alquíl)nheteroarilaR8, ~C(O)R11, ~N(R10)C(O)R11, -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(C1-9 a!quil)nN(R10)SO2R11 e SO2R11.
[0086] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada R7 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR9, -(Ci-galquil)nheterociclilaR9, -(C1-9alquil)narilaR9, -(Ci-g alquíl)nheteroarilaR9, -C(-O)R11, -N(R10)C(-O)R11, -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(C1-9 alquil)nN(R10)SO2R11 e-SO2R11.
[0087] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada R8 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, amino, OCF3i -CF3 -CN, -XR12, -C(=O)R13, -N(R12)C (-O)R13, -(Ci-galquil)nN(R12)2, -(Ci-9alquil)nN(R12)SO2R13 e -SO2R13.
[0088] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada R9 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, Ci-saiquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C(=O)R13, ~N(R12)C (-O)R13, -(C1.9 alquil)nN(R12)2, -(Ci-9alquil)nN(R12)SO2R13 e -SO2R13.
[0089] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, -(C1-9 alquil)nN(R14)2, -(Ci-9alquil)nCarbociclilaR8, -(Ci..galquil)nheterociclilaR8, (C1-9alquil)narilaR8 e -(Ci-galquil)nheteroarilaR8.
[0090] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-9 alquila, -N(R14)2, -(C1-9 alquil)nCarbociclilaR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilaR8, -(Ci-9 alqu11)narilaR8 e -(Ci-galquil)nheteroarilaR8.
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32/281 [0091 ] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, -(C1-9 alquil)nN(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclila, -(C1-9 alquil)nheterociclila, -(61-9 alquil)narila e -(Ci-9alquil)nheteroarila.
[0092] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-9 alquila, ~N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclila, -(C1-9 alquil)nheterociclila, -(C1-9 alquil)narila e (C1-9 alquil)nheteroarila.
[0093] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, carbociclila e arila.
[0094] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada X é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -O- e -S-.
[0095] Em algumas modalidades de Fórmula I, cada n é 0 ou1.
[0096] Em algumas modalidades de Fórmula I, X é O.
[0097] Em algumas modalidades de Fórmula I, R1, R2 e R4 são H.
[0098] Algumas modalidades da presente invenção incluem compostos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos de Fórmula (Ia):
Figure BR112019008061A2_D0009
H
Ia em que:
R3 é selecionado do grupo consistindo em 3-piridilaR6, 5-pi~ rimidinilaR6 e 4~piridazinilaR6;
R5 é selecionado do grupo consistindo em -heteroarilaR7;
R6 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em (Ci-2alquil)heterociclilaR8 e -heterociclilaR8;
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R7 é de 1-2 substituirdes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, -NH2, -OCF3) CF3, -CN, -OR10, ~(C1-2 alquil)heterociclilaR9, -heterociclilaR9 e -SO2R11;
R8 é de 1-2 substituirdes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, haleto e -OR12;
cada R9 é de 1-2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, amino, OCF3, -CF3i -CN e -OR12;
R10 é selecionado do grupo consistindo em H e C1.3 alquila;
R11 é C1-3 alquila; e cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e C1.3 alquila.
[0099] Algumas modalidades da presente invenção incluem com postos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos de Fórmula (Ia):
R5
Figure BR112019008061A2_D0010
H
Ia em que:
R3 é 3-piridilaR6;
R5 é selecionado do grupo consistindo em piridilaR7, -pirimidinilaR7 e -piridazinilaR7;
R6 é -CHteheterociclilaR8;
R7 é de 1-2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H, F, metila, -NH2, -CF3, -CN, -OMe, Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 53/333
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Figure BR112019008061A2_D0011
R8 é de 1-2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H e haleto.
[0100] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R3 é selecionado do grupo consistindo em 3~piridilaR6, 5-pirimidinilaR6 e 4-piridazinilaR6.
[0101] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R5 é selecionado do grupo consistindo em -heteroarilaR7.
[0102] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R5 é selecionado do grupo consistindo em -piperazinilaR7, -tetra-hidropiranilaR7, -piperidinilaR7, pirazolilaR7, pirimidinilaR7, piridazinilaR7, benzo[d][1,3]dioxolilaR7, 2,3-di-hidrobenzo[ò][1,4]dioxinilaR7, pirazinilaR7 e 3-piridilaR7.
[0103] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R6 é um substitute selecionado do grupo consistindo em -(C1-2alquil)heterociclilaR8 e -heterociclilaR8.
[0104] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R6 é cada R6 é de
1-2 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em -(C1-2 alquil)heterociclilaR8, -heterociclilaR8, -(C1-2 alquil)arilaR8, -N(R10)C(~O) R11 e-(Ci-2alquil)N(R10)2.
[0105] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R7 é de 1-2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, haleto, -NH2, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(C1-2alquil)heterociclilaR9, -heterociclilaR9 e -SO2R11.
[0106] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R7 é de 1-2 substituintes cada selecionado do grupo consistindo em C1-3 alquila não substituída, haleto, amino, ~OCF3, ~CF3, -CN, -OR10, -C(^O)R11, -N(R10) C(-O)R11, -N(R10)2, -(C1-2alquil)N(R10)2 e -N(R10)SO2R11.
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 54/333
35/281 [0107] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R8 é de 1-2 substituirdes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, haleto e -OR12.
[0108] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R9 é de 1-2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H, Ci-3alquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3, -ON e -OR12.
[0109] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R10 é selecionado do grupo consistindo em H e C1-3 alquila.
[0110] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, (Ci-3alquil)N(R14)2 e -arilaR8.
[0111] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R11 é C1-3alquila.
[0112] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R11 é cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-3 alquila, N(R14)2, -carbociclilaR8 e -heterociclilaR8.
[0113] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e C1-3 alquila.
[0114] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R3 é selecionado do grupo consistindo em arilaR6 e heteroarilaR6.
[0115] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, quando R3 é heteroarila, a heteroarila não é selecionada do grupo consistindo em isoquinolina, 1 H-pirrol[2,3-c]piridina e tetrazol.
[0116] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R5 é selecionado do grupo consistindo em -carbociclilaR7, -heterociclilaR7, -arilaR7, -heteroarilaR7 e -(Ci-2alquil)heteroarilaR7.
[0117] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R5 não é 4-piridilaR7 quando R3 é selecionado do grupo consistindo em 3-piridilaR6, 4Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 55/333
36/281 pindilaR6, 2-piridilaR6, fenilaR6, tiazoIR6, imidazoIR6, pirimidinaR6, oxa-
Figure BR112019008061A2_D0012
Figure BR112019008061A2_D0013
Figure BR112019008061A2_D0014
Figure BR112019008061A2_D0015
Figure BR112019008061A2_D0016
e R6 e R7 são ambos H.
[0118] Em algumas modalidades de Formula la, R5 não é -(CH2)(3piridila)R7 quando R3 é selecionado do grupo consistindo em 3-piridilaR6, 4-piridilaR6 e tiazoIR6 e R6 e R7 são ambos H.
[0119] Em algumas modalidades de Fórmula la, R5 não é fenilaR7 quando R3 é 4-piridilaR6 e R6 e R7 são ambos H.
[0120] Em algumas modalidades de Fórmula la, R3 não é 3-piridilaR6 quando R5 é selecionado do grupo consistindo em fenilaR7,
Figure BR112019008061A2_D0017
Figure BR112019008061A2_D0018
[0121] Em algumas modalidades de Fórmula la, R3 não é oxazoIR6 quando R5 é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019008061A2_D0019
Figure BR112019008061A2_D0020
Figure BR112019008061A2_D0021
e R6 é H.
[0122] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, R3 não é tiazoIR6
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 56/333
37/281 quando R5 é selecionado do grupo consistindo em e e R6 é H.
[0123] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R6 é de 1-2 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(C1-2 alquil)heterociclilaR8, -heterociclilaR8, -(C1-2alquil)arilaR8, -C(-O)R11, -N(R10)C(-O)R11 e -(Ci-2alquil)N(R10)2.
[0124] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R7 é de 1-2 substituintes cada selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, haleto, amino, -OCFs, -CF3, -CN, -OR10, -(C1-2alquil)heterociclilaR9, -heterociclilaR9, -arilaR9, -(C1-2alquil)arilaR9, -C(=O)R11, -N(R10)C(^O)R11, N(R10)2, -(C1-2 alquil)N(R10)2, -N(R10)SO2R11 e -SO2R11.
[0125] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R8 é de 1-2 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1.3 alquila, haleto, amino, OCF3, -CF3 -CN e -OR12.
[0126] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R9 é de 1-2 substituintes cada selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3 -CN e -OR12.
[0127] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, (C1-3 alquil)N(R14)2 e -arilaR8.
[0128] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-3 alquila, N(R14)2, -carbociclilaR8 e -heterociclilaR8.
[0129] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e C1-3 alquila.
[0130] Em algumas modalidades de Fórmula Ia, cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila e carbociclila.
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 57/333
38/281 [0131] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, haleto é flúor.
[0132] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -arilaR6.
[0133] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é
-heteroarilaR6.
[0134] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R5 é -arilaR7.
[0135] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R5 é
-heteroarilaR7.
[0136] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R5 é -heterociclilaR7.
[0137] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -heteroarilaR6 e R5 é -heteroarilaR7.
[0138] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -fenilaR6 e R5 é -heteroarilaR7.
[0139] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -heteroarilaR6 e R5 é -fenilaR7.
[0140] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7.
[0141] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -CH2-3-piridilaR7.
[0142] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e Rs é -piridazinilaR7.
[0143] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -pirazinilaR7.
[0144] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é - pirimidinilaR7.
[0145] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é
-3-piridilaR6 e Rs é benzo[d][1,3]dioxolila.
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 58/333
39/281 [0146] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é 2,3d!hidrobenzo[ó][1,4]dioxinila.
[0147] é fenila.
Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, a arila
Em algumas modalidades de Fórmula [0148] quando R3 é heteroarila, a heteroarila é 3-piridila.
[0149] Em algumas modalidades de Fórmula quando R5 é heteroarila, a heteroarila é 3-piridila.
[0150] Em algumas modalidades de Fórmula quando R5 é heteroarila, a heteroarila é 5-pirimidinila.
[0151] Em algumas modalidades de Fórmula quando R5 é heteroarila, a heteroarila é 4-piridazinila.
[0152] Em algumas modalidades de Fórmula quando R5 é heteroarila, a heteroarila é pirazollla.
[0153] Em algumas modalidades de Fórmula quando R5 é heteroarila, a heteroarila é benzo[d][1,3]díoxolila.
[0154] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula quando R5 é heteroarila, a heteroarila é 2,3-di~hidrobenzo[ò][1,4]dioxinila.
ou ou ou ou ou ou
Fórmula
Fórmula
Fórmula
Fórmula
Fórmula
Fórmula
Ia,
Ia,
Ia,
Ia,
Ia,
Ia,
Ia, [0155] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é uma heterociclila. Por exemplo, a heterociclila pode ser selecionada do grupo consistindo em morfolinila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, azetidinila e pirrolidinila. Em certas modalidades, R6 é morfolinila. Em uma outra modalidade, R6 é piperazinila. Em uma outra modalidade, R6 é piperidinila. Em uma outra modalidade, R6 é pirrolidinila.
[0156] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é uma heterociclila. Por exemplo, a heterociclila pode ser selecionada do grupo consistindo em morfolinila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, azetidinila e pirrolidinila. Em certas modalidades, R7 é morfolinila. Em uma outra modalidade, R7 é piperazinila. Em uma outra modalidade,
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 59/333
40/281
R7 é piperidinila. Em uma outra modalidade, R7 é pirrolidinila. Em uma outra modalidade, R7 é azetidinila.
[0157] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R10 é uma carbociclila. Por exemplo, a carbociclila pode ser selecionada do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Em certas modalidades, R10 é ciclopropila. Em uma outra modalidade, R10 é ciclobutila. Em uma outra modalidade, R10 é ciclopentila. Em uma outra modalidade, R10 é ciclo-hexila.
[0158] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R11 é uma heterociclila. Por exemplo, a heterociclila pode ser selecionada do grupo consistindo em morfolinila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, azetidinila e pirrolidinila. Em certas modalidades, R11 é morfolinila. Em uma outra modalidade, R11 é piperazinila. Em uma outra modalidade, R11 é piperidinila. Em uma outra modalidade, R11 é pirrolidinila. Em uma outra modalidade, R11 é azetidinila.
[0159] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R11 é uma carbociclila. Por exemplo, a carbociclila pode ser selecionada do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Em certas modalidades, R11 é ciclopropila. Em uma outra modalidade, R11 é ciclobutila. Em uma outra modalidade, R11 é ciclopentila. Em uma outra modalidade, R11 é ciclo-hexila.
[0160] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R12 é uma carbociclila. Por exemplo, a carbociclila pode ser selecionada do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Em certas modalidades, R12 é ciclopropila. Em uma outra modalidade, R12 é ciclobutila. Em uma outra modalidade, R12 é ciclopentila. Em uma outra modalidade, R12 é ciclo-hexila.
[0161] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R13 é uma heterociclila. Por exemplo, a heterociclila pode ser selecionada do
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 60/333
41/281 grupo consistindo em morfolinila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, azetidinila e pirrolidinila. Em certas modalidades, R13 é morfolinila. Em uma outra modalidade, R13 é piperazinila. Em uma outra modalidade, R13 é piperidinila. Em uma outra modalidade, R13 é pirrolidinila. Em uma outra modalidade, R13 é azetidinila.
[0162] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R13 é uma carbociclila. Por exemplo, a carbociclila pode ser selecionada do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Em certas modalidades, R13 é ciclopropila. Em uma outra modalidade, R13 é ciclobutila. Em uma outra modalidade, R13 é ciclopentila. Em uma outra modalidade, R13 é ciclo-hexila.
[0163] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte.
[0164] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é de 1-2 substituintes.
[0165] Em algumas modalidades de Fórmula I, R6 é de 1-3 substituintes.
[0166] Em algumas modalidades de Fórmula I, R6 é de 1-4 substituintes.
[0167] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é H.
[0168] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e o substituinte é um haleto.
[0169] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e o substituinte é -NH2.
[0170] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é -OCF3.
[0171] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é -OCI-h.
[0172] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é
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42/281 um substituinte e o substitute é -CF3.
[0173] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substitute e 0 substitute é -heterociclilaR8.
[0174] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substitute e 0 substitute é -(CH2)heterociclilaR8.
[0175] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substitute é -(CHsjpirrolidinilaR8.
[0176] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é -(CHzjpirrolidinilaR8 em que R8 é de dois substituintes e ambos os substitutes são haletos.
[0177] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é ™(CH2)pipendinilaR8.
[0178] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é -(CH2)fenilaR8.
[0179] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é - fenóxiR8.
[0180] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é Zv.
[0181] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é -N(R10)2.
[0182] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é -N(R10)2 em que cada R10 é indepen dentemente selecionado de C1-3 alquila.
[0183] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é -~(CH2)N(R10)2.
[0184] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é um substituinte e 0 substituinte é -~(CH2)N(R10)2 em que cada R10 é independentemente selecionado de C1-3 alquila.
[0185] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R6 é
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 62/333
43/281 um substitute e o substitute é -N(R10)SO2R11.
[0186] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R6 é urn substitute e o substitute é -N(R10)C(-O)R11.
[0187] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R6 é um substituinte e o substituinte é -N/R^lCí-OjR’1 em que R11 é uma heterociclila.
[0188] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R6 é urn substituinte e o substituinte é -N/R^lCí-OjR’1 em que R11 é uma carbociclila.
[0189] Em algumas modalidades de Fórmula I, R6 é de dois substitutes e o substituintes são flúor e -(C1-9 alquil)nheterociclilaR8.
[0190] Em algumas modalidades de Fórmula la, R6 é de dois substituintes e 0 substituintes são flúor e -heterociclilaR8.
[0191] Em algumas modalidades de Fórmula la, R6 é de dois substituintes e 0 substituintes são flúor e -(C1-2 alquil)heterociclilaR8.
[0192] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R6 é urn substituinte e 0 substituinte é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019008061A2_D0022
F
Figure BR112019008061A2_D0023
Figure BR112019008061A2_D0024
[0193] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é urn substituinte.
[0194] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 63/333
44/281 de 1-2 substituintes.
[0195] Em algumas modalidades de Fórmula I, R7 é de 1~3 substituintes.
[0196] Em algumas modalidades de Fórmula I, R7 é de 1-4 substituintes.
[0197] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é um substituinte e o substituinte é a haleto.
[0198] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é urn substituinte e o substituinte é -NH2.
[0199] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -OH.
[0200] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -CF3.
[0201] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -CN.
[0202] Em algumas modalidades de Fórmula I, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -XR10 em que X é O e R10 é C1-3 alquila.
[0203] Em algumas modalidades de Fórmula la, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -OR10 e R10 é C1-3 alquila.
[0204] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -fenilaR9.
[0205] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -(CH2)N(R10)2.
[0206] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -(CH2)N(R10)2 em que cada R10 é independentemente selecionado de C1-3 alquila.
[0207] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -(CH2)heterociclilaR9.
[0208] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -(CH2)pirrolidinilaR9.
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45/281 [0209] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é urn substituinte e o substituinte é -heterociclilaR9.
[0210] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R7 é urn substituinte e o substituinte é - fenóxiR9.
[0211] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é um substituinte e o substituinte é -~(CH2)fenilaR9.
[0212] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é um substituinte e o substituinte é -fenilaR9.
[0213] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é um substituinte e o substituinte é -N(Ri0)C(”O)R11.
[0214] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é um substituinte e o substituinte é -N(R10)C(=O)R11 em que R11 é uma carbociclila.
[0215] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é um substituinte e o substituinte é -N(R10)2.
[0216] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é um substituinte e o substituinte é -C(-O)R11 em que R11 é selecionado do grupo consistindo em -heterociclilaR8 e -N(R10)2.
[0217] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é um substituinte e o substituinte é -SO2R11.
[0218] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é um substituinte e 0 substituinte é -SO2R11; e R11 é C1-3 alquila.
[0219] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é de dois substituintes e 0 substituintes são C1-3alquila e -heterociclilaR9. [0220] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R7 é um substituinte e 0 substituinte é selecionado do grupo consistindo em h2n NH
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Figure BR112019008061A2_D0025
[0221] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R8 é um substituinte.
[0222] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R8 é de 1-2 substituintes.
[0223] Em algumas modalidades de Fórmula I, R8 é de 1-3 substituintes.
[0224] Em algumas modalidades de Fórmula I, R8 é de 1-4 substituintes.
[0225] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R8 é H.
[0226] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R8 é um substituinte e o substituinte é C1-3 alquila.
[0227] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R8 é um substituinte e 0 substituinte é -OH.
[0228] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R8 é um substituinte e 0 substituinte é a haleto.
[0229] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R8 é de dois substituintes e 0 substituintes são haletos.
[0230] Em algumas modalidades de Fórmula I, R8 é de três substituintes e 0 substituintes são haletos.
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47/281 [0231 ] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R9 é um substituinte.
[0232] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R9 é de 1-2 substituintes.
[0233] Em algumas modalidades de Fórmula I, R9 é de 1~3 substituintes.
[0234] Em algumas modalidades de Fórmula I, R9 é de 1-4 substituintes.
[0235] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R9 é H.
[0236] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R9 é um substituinte e o substitute é C1.3 alquila.
[0237] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R9 é um substituinte e 0 substituinte é -OH.
[0238] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R9 é um substituinte e 0 substituinte é um haleto.
[0239] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R9 é de dois substituintes e 0 substituintes são haletos.
[0240] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R8 é uma C1-3 alquila. Por exemplo, a -C1-3 alquila pode ser selecionada do grupo consistindo em metila, etila, n-propila e isopropila. Em certas modalidades, R8 é metila. Em uma outra modalidade, R8 é etila.
[0241] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R10 é uma -C1-3 alquila. Por exemplo, a -C1-3 alquila pode ser selecionada do grupo consistindo em metila, etila, n-propila e iso-propila. Em certas modalidades, R10 é metila. Em uma outra modalidade, R10 é etila. Em uma outra modalidade, R10 é n-propila. Em uma outra modalidade, R10 é isopropila.
[0242] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R11 é uma -C1-3 alquila. Por exemplo, a -C1-3 alquila pode ser selecionada do
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48/281 grupo consistindo em metila, etila, n-propila e iso-propila. Em certas modalidades, R11 é metila. Em uma outra modalidade, R11 é etila. Em uma outra modalidade, R11 é n-propila. Em uma outra modalidade, R11 é isopropila.
[0243] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R14 é uma -C1-3 alquila. Por exemplo, se -C1-3 alquila pode ser selecionada do grupo consistindo em metila, etila, n-propila e iso-propila. Em certas modalidades, R14 é metila. Em uma outra modalidade, R14 é etila. Em uma outra modalidade, R14 é n-propila. Em uma outra modalidade, R14 é isopropila.
[0244] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (Ci-2alquil)N(R10)2; e R7 é um substituinte consistindo em -CF3; e cada R10 é -C1-3 alquila.
[0245] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e Rs é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2 alquil)heterociclilaR8; R7 e R8são ambos H; e 0 heterociclo é um anel de 5 membros.
[0246] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2 alquil)heterociclilaR8; R7 e R8são ambos H; e 0 heterociclo é um anel de 6 membros.
[0247] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2alquil)heterociclilaR8; R7 é um substituinte consistindo em CN; R8é H; e 0 heterociclo é um anel de 5 membros.
[0248] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (Ci-2alquil)heterociclilaR8; R7 é um substituinte consistindo em CN; R8é H; e 0 heterociclo é um anel de 6 membros.
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49/281 [0249] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2 alquil)heterociclilaR8; R7 é um substituinte consistindo em CF3; R8 é H; e 0 heterociclo é um anel de 6 membros.
[0250] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula la, R3 é —3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2alquil)heterociclilaR8; R7 é um substituinte consistindo em -heterociclilaR8; cada R8é H; e os heterociclos são independentemente selecionados de um anel de 5 ou 6 membros.
[0251] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2 alquil)N(R10)2; e R7 é um substituinte consistindo em -CN; e cada R10 é -C1-3 alquila.
[0252] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (Ci-2alquil)N(R10)2; e R7 é um substituinte consistindo em -(C1-2alquil)heterociclilaR8; R8é H; cada R10 é -C1-3 alquila; e 0 heterociclo é um anel de 6 membros.
[0253] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é —3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (Ci-2alquil)heterociclilaR8; R7 é um substituinte consistindo em -heterociclilaR8; cada R8é um substituinte independentemente selecionado de H e -OH; e os heterociclos são independentemente selecionados de um anel de 5 ou 6 membros.
[0254] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2 alquil)heterociclilaR8; R7 é um substituinte consistindo em C(-O)R11; R11 é -heterociclilaR8; cada R8é H; e os heterociclos são independentemente selecionados de um anel de 5 ou 6 membros.
[0255] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é
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-3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (Ci-2alquil)heteroclclilaR8; R7 é urn substituinte consistindo em -heterociclilaR8; cada R8é de 1-3 substituintes independentemente selecionados de H e F contanto que pelo menos um substituinte em um heterociclo seja flúor; e cada heterociclo é um membro de 5 anéis.
[0256] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e Rs é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2 alquil)heterociclilaR8; R7 é um substituinte consistindo em C(-O)R11; R11 é -NHR10; R10 é heterociclilaR8; cada R8é H; e os heterociclos são independentemente selecionados de um anel de 5 ou 6 membros.
[0257] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e Rs é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2alquil)heterociclilaR8; R7 é um substituinte consistindo em -SO2R11; R8é H; R11 é -C1-3alquila; e 0 heterociclo é um anel de 6 membros.
[0258] Em algumas modalidades de Fórmula I ou Fórmula Ia, R3 é -3-piridilaR6 e R5 é -3-piridilaR7; R6 é um substituinte consistindo em (C1-2 alquil)heterociclilaR8; R7 é H; R8é 1-4 substituintes independentemente selecionado de H e F contanto que pelo menos um substituinte seja flúor; e 0 heterociclo é um anel de 5 membros.
[0259] Ilustrativos de compostos de Fórmula (I) são mostrados na Tabela 1.
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Tabela 1
1 / —z P* /=·-< Çj 2 ' M 2 cf3 F P O 0. / i íí y™ bK Á ! VfM„ H 3 p ρ xZp z z' \ X R t k Ά'·ο z n ω
4 O G / i íl pNH H 5 o -M. r\ V7 V V-'H V H 6 p A / í íl Nçv A. / Ό5 H
7 v-- p U h j fl X--NH 1 . i YV \.νγ H 8 o V_N ) /A V-/ ( li y™ Pb H 9 Z---1 \ } (P )Ά -^. syy L k z
10 P pS ' A P r ί y™ 1 : y^y'-'-N M 11 ΓΛ ο Ά r-y Vnh /v W Λ Η 12 d N-. . ü f ;; y.-NH Λ. / x y t A
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13 t o : A °\ / I |) V-NH Ά H 14 Γ A v_a i ) y-NH AA Aan Η 15 Η χ-'\ a }ΐ V7 Ζχ °·κ '' ί || >-ΝΗ Ad Η
16 // f CF, \ / I Ar H 17 // N CF3 \ A A 2 r ί y “ N<>s. Jk J ^7 Τ^Μ L A / χΑ'ν H 18 V) ρΆ ί A % Αζ r ί VK NAry> \Ζν
19 F A o QAT li 1 7 H 20 LL 0 °0^ oA/yO Q 21 Fx r-O Ο H
22 ,AT Ο A ur H q·* A O.AA if Η 24 Çf3 / A Q, f ii y-NH L A 'N 'N H
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25 z--z p q / \ .0 2 \ z— ' IA z (71 26 \ iZ---Λ ÍS----- / __/ ' \ zO É€k •Z ω1 27 Á-.0 Hrí / 0 F ^'1 A f il V-NH f ί Ά 'x/SÍ Η
28 o=<' NH ó Γ Ί °y-NH vVx l L ? H 29 r\ a-X. NH 0 ,x\ q. / Γ ;1 V'NH ‘A-m Φ H 30 / --Μ V*0 ΗΝ (A % A Γ ιι Vnh γ ΧΆ. L j / Η
31 0 Jí ,r\ P\h // / o H 32 0 ''x 0 !/ \ í V XNH ( ò J í \-^ Λ V- í! ί y H 33 FaC. V-N Q A-NH kXA YX> H
34 0 x Λ rX y 'nh / A % 7 Γ ] v-nh |l i > H 35 ó N·^ 0 / . H rÁ A 'NH / /N i r v-7 Z\ <\ / <V4' i| V X. lj [ χΝ α,α '-V H 36 °A,J' [ γ A o. r 1 >-NH Mvv4 ii L H
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37 u o 7 É—Z \ 38 Ó Ν’ Jl, / 0N V N8 \J 0,- / G S V-NH XX x l H 39 çf3 ? -A X / v Qv < r X y-NH Xo3 H
40 \ !*“ 0.....' | 0 I / \ <o Z \ u 41 o λ, / X ξΖ r v7 Z / V-iw N^. Jk. Λ i í ,N kZ-N H 42 ί o 'i i c/yX1 p % '' ; -2!
43 Z—a z—1 ___/ q / \ ,o .tz, z \ ιΧΛ 0/ 44 pEt /Ί > \_,-N / f X. Q, X O v-nh ux 45 OEè pX (ÇX r \ °\-nh ” N^X/K-X l| T Sa H
46 \ '1 X/Xz Ο^\Ζ>Τ ,--í~k-l 47 Γ I ΓΛ. > V( y 1; %—NH Uv H 48 D 0 ! ''' z° IZ. z \ z^/^z 1 Xp <r> TI w
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49 z.w \ z ° ΧΓ p Γ\ 50 o rS Λ < >* V-NH <XO5 H 51 2.^ ίΛί k p p ,-2 /p
52 L ... ι X Xs·-. I Zf zx I sj \ / O pU 53 O _r / \ ί W ί P Λ-Z ί x Ί Az--x z \__j 54 o MvO,. OA T ii V-nh MvU I ,N H
55 z—» / \\___, ... P) > Q o'...... * Px 56 ---Λ <ζ\-ο o ° / \ G xz.. 57 / ~i NX x-p Q r ί V* 'CF3 H J zN H
58 O Áy IpP 59 0 ί xx. HN N cyr X/ N H 60 V d // X / \ o z^y '-2 x pd
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61 Cl Ο Λ y» Αχ» H 62 /, PN Γ Ί n\ A O f Ί ãA AA ί /n XAn Η 63 OF, X ó y. o / r ΪΙ V-NH Xu ii ί ,N ysy-'N H
64 Ly O A xnh XÓ H 65 9 ι Ί y, A (J X. y V yy y-NH NvXsy T ί )N H 66 ,r\ T ox V y h y.-NH X Jy /¾. J ol H
67 Γ Ί r\ y,.^ / Z N ,X q. Γ A VNH ’ Xr> H 68 CF3 Χ^-χ ζ J X y A Γ |! y-NH i X' \An H 69 r°\ Cy r > íx X ί| I ]N XAn H
70 Á v L1 /A X y V f il V-NH •V\.y.y y i > \Z~-N H 71 /'! VJ X-K (^yN A V-NH M\/y,U Ύ ! \ \y~~-N H 72 F\ iX a( aX JN XA θγΑκ i [ \ AA'N H
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85 ON rv x * 1 o V rl X H 86 Cxx V y ' Λ r p y-NH !| j > \ZX H 87 O x k XN„ / ) 'Λ %x g \-NH Ο-γ^Λ 1 J /N H
88 CN 1 fS A X l 1 -N XX H 89 OMe Á fC X °% X XH Ύi > H 90 \ Z—-Λ z-- 1 CH 1 1 y i / \ ,o S ! IZS g í'C<
91 r x \ Oz \ z / o V —z «—z \ 92 0 í z, y n í \=.·*^ r Ί yNH 1 H 93 0 / i Irx χ·Ν·χ, // t1 jx q. 'i rz vnh XZ··''*/ H
94 o N ! S»— O W V-NH X H 95 / r% Xi-, À V X ,1 o Ί1 V'NH LA 1 1 '1 H 96 \ Z—J Z— 1 // V i X 1 W i ! \ O i iz, i V fr~-zZ 2 \ '
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97 rO A 0 oAr 1 J > H 98 (Aji V-A AAx^xA lj I N H 99 /Λ \ÇÁ A. A ~ í A x-A'N H
100 ó Λ Ó Jx, r i >-NH QA H 101 A A ó A. Qx d CA A Ϊ I > H 102 V-N^ Ax, Ca* f > v-NH •-‘W H
103 O ) Á r$< ' A A A V-NH A A d Xv--A T 1 / Η 104 n /ί Ί V A Οχ rA yNH N»x A zx d ( H 105 \-\ / ) A-N^ A O r-A °A n AzA 1 Aa aA-n' H
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106 Jx. α T J 1 μ \ZN H 107 Ο Ν' Ck. ^Γ> ΧΊ V-NH ίί I ,Ν Ν' Η 108 0 <λ V rí5^, ΝΗ 'Άύ$· Η
109 y <ã v ΓΊ V- 1 j > Η 110 ό ζ < Vk Γ> X Q, 'Γ' £Λ,~ > CÓ Η 111 r\SJ ,^J {j ί \ .ο ί SS~^Z *-! χ 1 ' ζ V <^ζΖ
112 I ! ' «2- ι ' K1 ί i \ JZ. ° Η >-“Ο 0 113 ο,. I ί <f\f'T· Ç/ ί λΤ> I 0 — 114 r% V·' ό ο,,μ Η
115 / ,--Ν <Α Ó r >ι Ον-“Η X α> Η 116 Ο ρ.._Τ Q χί zkz ν' > t ^^.·ζ -=1 \ -X- ft \ V 117 \— Cl Ô ΓΊ Υώ Ν Jk. d ;ί 1 .Μ Η
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118 q Cq rs Ί V A V H 119 A \ l A-N l I > H 120 _ /''-f Z \ Kg z^Z V / zs: O \ / 0 / zo O
121 0 S A S A V-NH il 1 ? \An H 122 o ΓΗ q / \ a xx. z ' ~\ * \ '~^Z 123 ,^-N V Cl, 0 N. ! uT,r H
124 o /0 ..7' 1 Z ί / \ 1 W ί z ' Λ, /''Z \ z-Z5! \ Z 1 \\ \ 4. z 125 ί \ z.^_ ί 7^ Λ ί 1 z ! 2Σ H ,^r ί r--<\ /> i /—X ^---2 o 126 o /?‘‘A r·-' ί ( W i z4 I / '\ i X ✓ i x \\ v z-. C/Z j
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127 - /Άχ 'zx 4° χθ O 128 Q, Y A Q VNH ( I > AS H 129 n- H - Χ2Ξ X- ( Z-..Z A \ J k A-/
130 O\ A C\ ç> A Vnh L I > H 131 \χ A LxL í 'y A H 132 \r ΥΊ Vx A O V™ 1 x / AXA H
133 C J ?A SrX A > f \ A H 134 O jA ?'x Ί Y\ ΑχΆ í a A. ο. / r >-«H XAyXX I I Z N H 135 sx 9 ] Yx O X ά 7 r 4 a NvVy4 Ιί J /N \Λτί H
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136 ό Ν' o A la IA hU Jl J cc H 137 \ X cJM \ .a Ζ< Γ r\ \'_____ ,---'Z Γ \ xo-/ 138 <1 Nçr^X X Xl] °V-NH aoi H
139 \ / N- Cl rs X o.>7 an,r ( 1 zN 7.Á-N H 140 (0 *?Ά A <â, í ;n X \ f V V--NH il /N H 141 / o N-ΓΊ A A o Çj (Á| A-nh AA^aA Í! í zN Α.-ίΑ'Ά H
142 X θ'} A <X n y A. o. ! π y-NH 1 1S H 143 Q Xl r\ 1 o S r i rNH \AzU 1L X /N H 144 /'X \_X\ V ó OvK ! Ca y í I> H
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145 \ ) '0^ . °y ü \__i 0 /-0 W 146 \X 0 00 0S < >l °V'^H TT> \^·Ν H 147 fu b / __/‘Ά z / 1 / < J /
148 0 Ύ Ί Jx 0 t' Cl. 1 o> H 149 r\ í J M L 1 // 0 Λ -τΓ í| ί > H 150 Cj Ν' Cl 0 λ 0 r 4 V-^ 00J H
151 ó N / ''N'X0 F...-,. 0^00 li J. > H 152 . ó 2—λ 72L / $ \....J \_/ TZ .0-^0· 'z' \ ÍO z -2 \ 153 O Á 00 Vá'H 1 c > H
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154 0 rA Χ--Ν··χ. / * úçY \/^N Η 155 0 ΑΛ 0 ζΑ °ν·ΝΊ< ιι ,Ο! Η 156 . {’7 Q / \ .ο χ ζ ί 7>-^ 2 Χα2'*'
157 Λ Ό γΑ ΑΆ ''' ν ένΥ 1 ζΝ Ν Η 158 <Χ Ό /Á X \α rl V-NH A A ,ζ I ί -Ν Η 159 Ο -Α Χ'Ά A Αχ í > a y™ Ya H
160 Q ύά Λ 1 ώ / Ν λ r Ί >-ΜΗ ι %! ΑχΧ Η 161 χ _ ν-ύ ( / XX > A. Á X Α,Υ !| ! ζΝ Η 162 A A xApX x/A H
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163 ί I Ç) J-,. Οχ / Γ 11 V--NH [ τ > Η 164 Ο M. L A. ίί i Ά r Ί ANH nx9a^a. i * A^'-N H 165 o z—a z:—' / \ / \;___/ V{ a X.-Z. AAk
166 Η /Λ A ο rS V il I N H 167 r°x , sv A A rA >-NH NvkM h ί n H 168 A A Ah °v-nh l λ'Ν H
169 PH 9 I I ,/A X-VK { ? 1 Οχ / I Ί VNH I i ,·Ν \An H 170 . I .., u i ( i rT Í A/ V ‘ V * \.J 171 , /A i 2 N __/ I A’ i / \ ,o xz ΑχχΑ z \ / S'V A
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190 Ο Ν' „.ι .a r) V** -οί Η 191 r\ nh2 y/ X Οχ / r 1 V-nh Lju j Vi X/N H 192 F Çj A V*H X0xA ΑΧ Ή H
193 0 Ο χΧ. °·\ ' y >1 V-NH .....ry, Η 194 Ç Q A 0NH yy I £ > H 195 °s Ç> J·^, o. 7 ay- J > N H
196 ΗΟ ly 0 0 0. s' 0X y-NH N0pr\ H 197 o Ν' / X °y-NH H 198 u, rS 0-0r YT> H
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217 F ed cs <5 d V-NH ( jTzN N H 218 O pA Az Z Vj-n Ti 219 < ) ζ—2 -7 d' ι \ .ο V Σ \ / , Π
220 , I d I <j-z I u ,/\ ,ο ί i·'^ ZV' 221 CN Á z>K 0. / f g \--NH Ad H 999 CN /Γ0 V'7 χΑχ CL / < A V-NH X 7* '.✓-s Η
223 2! üf 1 X / s À x< rf'? 'zz 0 -/A/ Q 1 224 d d / ,N °V--NH í J > 'xX 'N H 225 CN V ό [As °V-NH νν4 !i L /N ‘XX^'N H
226 ^XV PN L J /A V w X o. O VH ;n \An H 227 Λ PN d (Á CVsT <Αιί Η 228 CN 0 J x. Λ f N NH \=7 As °V-NH 'x.^'-N H
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229 CN Λ, f % NH \ J v À V“ Άτ> H 230 CN Í-N^ // Àd °%Xh H 231 CN O. X x ? o A-x <λ / r i vh N^W'V í| ] -N H
CN i ' rx fÃ-jl Ç-NH l· Am ί ,N XZN H 233 HO Λ 9M Y> A ú -A f H 234 O r> O yNH N.X. >k λ. / CA H
235 0 r\ x V f h v-nh n<. jl --¾. A 1 r > \A~n H P 0^' F J ‘ F' V-N. ÇA r Ί YNH N^Xi> H 237 9 F ^4- FYA A k A // N Λ, 7 d V-NH Ax> H
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247 »....... 4'' :.....% [I T > H 248 0 HCk x\ Ο-'Ά O õ A CL ! O V-NH U-/ H 249 o / ^4-\ ó Qk ' f Ί V-NH A XX J 1 T> \s^ ~ N H
250 o-R // N NH2 \O A. o. / í i yNH 03 H 251 A A\ (y r Ί yNH OvS H 252 Jwi fyjr mru °A L1 r> i ο V 33 VNH í aO AA'-'-N H
0 / o-4\ O 3 1 rJ °V-NH k xx / S/A/Va 1 J > H 254 9 / oAÁ 1) A JL ο V 1 J N N H 255 P / oA A C J A N < J Q. / Z >1 V--NH LjL~7 íi L> H
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268 cf3 ο rX N \sA O. X A ah l| I vy m H 269 CF, 0 Á V-nh AAyA L X' H 270 λ CF, 0 ó A °yX í| y > H
271 cf3 9 A x A / N NH \ _/ I Ã 0 í~ f il V-NH A XAn H 272 cf3 X oX f 1 VNH ]Γ Ί ?< H 273 cf3 cs Ó 0, / f li y-NH XA/A i X> ααΆ H
274 CF, CX rX v A j.. o. / y > V-nh vXJ aíX \/Sí H 275 H0x PF’ O, 10 ÓA i r > XZ^N H 276 0. H (5 e Γ j A” H
277 Vv ,4 Τ / ’N \ A A üA ii 1 /N x/A H 278 Q. H V'\ Ar A X UvxX A? H 279 0, H F V-*k A X X o V VNH u > H
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280 H Ç 0 V-NH L Xx xAn H &.0 8 /, °vV Π rS < y \ _y A 0 7 Π x-NH u> H 080 zqZ % H -N AX / V\ LJ r>C ? χχ O Vn4 J /N H
283 0x H V—N 1 f A ( y ox H 284 O. H X'Vx O / X A / S \ N NH \ ! A ^7' y/i V-NH Ά H 285 O. H VN\ A /A C X NH \ J v Λ ο. r G II S--NH kAU [ ! Vn H
286 d&x «yr Q. H V\ 0, ó Γ <4 X-! 15 J \ H 287 Q. H y-N q ó x A V XÁ H 288 A \ / ί Á 0 | í~/' Λ Ω t /X 1 a:x
289 0 1 XVa 1 A ί À 4'-Af 290 CX H a\ yNv\ kA A 4 X a V LV,TH !| T/^ XAn H 291 V> 7 7--·... XX Q \ <\ .x O X“ N ÁO> Η
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292 Q. H TA rs. O ο χ. V A Y > H 293 0. H rv\ Y. θ o 00 0V-NH ?L X 1 CQ H 294 F f Ά T£ γ 1) kx!< ( A 'x7 0» 7 A W- H
295 Q. H ΥΝ·. Γ~\ rÁ r\ i \A A. «λ ' r A VNH Ί r > H 296 x'-x. r Ί a O I X Cl ΓH 1 £ > H 297 0v H 0 Ah c' h A í \ i fT X- < / l J /7 N Y \.A £ o / rY Ynh Υγγγ. 1 1 N H
298 Q. H VNv- I Y 1 \ „« o α,γ ΥΧ'Ν H 299 im V v °V'\ . A rí O Ν'^’ΝΗ X J ! A ox Γ < 'll V-NK ( I £ H 300 Vl-A J ,rl O v T ox V Γ 1 YNH “YYxKvÁ í j > Υ^Υ·Ν H
301 Ύ U ζΤ v -W \/'V H 302 AY t-k í > C0Y í .o H 303 O·. H V-N Ok A- A A % ry y^· ü j A H
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304 Ο, Η ?Α XX X ΧΗ τ ν> Η 305 Ο. Η V--N κΑζ·α Γ \— <Λ / 7 <λ A ί ! C Η 306 Ζ--Λ Ο Ç) ^-χΑ^·5·' ΊΧ° <J
307 ( X 1 / ' X. i fl, ΧΊ ί Ά λ-, 1J 308 A rC Cx ν XXn Η 309 ο ί * ΑΫΑ X ί V ί \ / I A < ' L) ί V
310 VO ο Á I A X *jl V--NH ΑΑ- Η 311 °ν-0 Ο Á fT \ -/ Λ / r 1 vnh ίΙ ι ·Ν Η 312 ΥΑ> L J Γ\ Ή \Α A V“ αα> Η
313 Q, / \ Λ -A C A ex / <ι Va Ά ~ν Η 314 A-nA 0 A χ, Λ / > Ν 7S1H \Α Αι ΑΑ ί 1 ,Ν ΙΖ'-ρ/ Η 315 X Α=Ο Α· ? 2 ν V αΑ 0
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316 A-nA <X Q ώ A“H Η 317 νο A Γ$ Λ °Ο I Χ> Η 318 A-nA A cy CL / f fi y-NH ί! N H
319 θχ Ο V'nA Οχ ή 1 Οχ Γ \ ΐ| V-NH 1Γ ί \ Η 320 ΗΟχ /χ, VO ΊΟ ο Α °Αη Αα J Ά^Ν Η 321 Z-Λ V \ \ / X A V / X .o ΐ \ t Ax -z t / h A
322 Γ-’ΝΟ fXA çS r0 V™ AC Η 323 Αχ Χ> Ac (A A / f ϋ V-NH Αγ^ζ ΑΑΆ H 324 Io ; Z ! \ I A A I Ux /-z. ί A'Z zt: i ° A ί /A , y L>O)
325 r-Ο Ο ό pAl °V-NH Η 326 ,-Ο ô A Α °·κ ' h V-NH X.A^....( J Ί > k/S H 327 ΛΟ ο Λ . A ί % 'N NH XaV ' Jx θχ / Al AH AA A /N '.Z'N H
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328 ο 2 Ύχ X f ‘\ .A' 329 r~\ Ç \ t-isp / N Ms/SU ií ΓΡ sZ-N H 330 !—i Ck (i í Λ TH í P '> H
331 r-C HO..___ Γ S/ (p A M.s JX ' X» H 332 r-Q Ó „.0. α / Γ ) V-™ Ργγί Ud H 333 ÍO 1 z ί i ί X 1 ν°’Ά 1 z 1 χ·'Ύ ί σ \ / p ; <n /==/ ! X / \ ί / ! Z
334 rO Χχ Λ rP Vnh γγ\ v-k H 335 T <ZV 2—-ç 2—7 w ^2 U./C ps w1 WWW ( ) Ζη cf zzs z \ 'P '2 \ 2X_ O
337 rC C j rú N Jx 0. / f ) Y'NH \zv<u Ύ i x Ps/ «3x3 O rw“d y==/ \_____/ < \ zO Us O 339 r-O ? rp- s. Zs 'N NH \ J ! Λ <\ / f' 3| Χ-ΝΗ χΛ,^ζ 1 j > 'N H
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340 /X rV o y Λ f y A yu § J > H 341 r\.4 y. rX λ X αχ l X 'Ν XX Ν Η 342 xA η Λ *Av(, ;! ! N '^A'N H
343 0 \ X f A í 2 A X yj 344 γΑ/ yj η V ΧΟ Η 345 o 2! Xy?I p X)
346 ^-Ν'Χ F\y / X 1 o X r) yNH Nv\zsU, í I? X-X 'N H 347 4χ α Xy (y Ο Χη ί| ί > AAyj Η 348 r A Q X N \ ___X J\ o 4 p A VNH N^AxÁ (A y y--*i H
349 f Ix _Ã'~U XZT b CX} 350 Ú Á A Vnh NyAy%X I * zN H 351 r-'A/* Λ», X Λι V' Xi Η
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352 x (y V0> \J 0 / 00 Y-NH ^0^4 il 1 /N H 353 0 í \ 0 0\z ks^Z'·' Z \ .z Z0 Γ . P 354 00 0. o 0V Q °V-NH TT$ 0Z0''N M
QKK WWW HOY0 0'v 00 O A 0 / 1Λ .x Γ u> H 356 c 0° | γ-ΝΗ 070 H 357 nh2 y ro o 0” ! N H
358 Γ \) 0 p 0Ί 0 S ί /1 0^^N H 359 F rO 0 O £0 '0 γτ\ H 360 i \_____/ CPP> A /) i / \ ,ο ί V-γ Zl-^z 0 ί 3: u \ 1 * >0 ί \ ; 001 -0
361 z-x rO V p P yl qro ó z\_y V 0 c ] XJ 0, /^ > y-NH 363 0 X. A N NH A> O 0. / V-NH 1
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364 V '<ί 'ιΛ 0 oyv/ 365 0 X V,.-- ' ζ L· 'ζ ^ζι ° V Q Γ==\ Γ~\ // ^--Ζ P-ζ 366 rO Λ 0 > 0. ί' 01 ΓΝΗ ί \ > Η
367 X ί ( ' ί V Λ ,. ! ° \ / b Ρ Ο ί χ 368 Γ \-γΛ_7 ΓΧ NHz Χ,Χ X CL / r) ρνη 1 ι \ Χ^'-'Ν Η 369 F Χλ XV X 1 ο, r Λ ΧΗ τ χ> '^>r - hi Η
370 χγ Λ ν Nvm Η 371 ί i ί /< ) ; ί V I > Λ X 1 Ρ/-* ο-Ο 372 Γ χχ ΧΝν.Α V A Xi Vnh ΝχΡχ,χχΧ & J. zN H
373 _Γ .0. Γ VP ( Ί X Ύ V PS| ^V-NH Ιί ί /1 Η 374 r- ° Λ Ν ΝΗ \Ρ 1Α Μ» Ν^ΎΧ> Η 375 XV Λ Á v r S^' X °y-NH ii Tq W^'-N H
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376 Γ a  Cl / ri ί! ί Τ' H 377 Γ .'V x n όΧι X7 H 378 AA' HO.vzx Λ x J ΧΑ (X o v^1 VszM CQ H
379 /Á Ó Ai °AH li X 7 H 380 A rS \X rhi °!:χ ΟχχΑ l| I N H 381 / F A Άιχ θ A Q. í ο ν* >x A ' 1 X'N H
382 A A A |f V--NH í 1 /N i-t 4uw A O /fÁ N V0 XX °V-nh ΜχχΧ. ίΙ ϊ > Η 384 A (4 A N \X [A °V-NH LXu X 'N H
385 / r-A x0x Γ \ U r> N Á V“ x^-N H 386 r\ 0 ___z -. Jx / X Ν' NH \ M i X 0 / f ji V-NH ΧΧχ ll ò /N H 387 z i -A X lí a r |A °y.NH At- AN H
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406 O. Á Λ Cr o q- H 407 / r-N Hf Χ7 Ό u L Nx / X J o r r0 y* »v\zv( H 408 ΑΎ \ z, ''ZT o \__l P Ό 'A— z
409 V· A.„ Qt. / < ·> V-NH 1 j > H 410 N !:3\.â í j 7 0' I T> \Z N H 411 j P o U-X Ok < C Í V'NH { [ A H
412 V· O /Ά Λ f il V-NH 1 x/S H 413 i Ί Γ'Χ. x > j N 1 V n y-“H Ά^ν-Λ I 1 zN H 414 ί \ 2:.. P X/4 1 '^Ά;/ i ί Α~·'·Α Αχ A Ο Γ-'χ rd AAA../
415 χ Λ (A Ν NH 0^7 O VH T 1 S H 416 X A V r „ y; f S y~NH LAZ Η 417 \·— Όα / A Ί V7 r Ίι °ν-ΝΗ ι ι Ν <x.aA-n z Η
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427 / N Í S A a / x ú v-wh Ü ί 2s H 428 / HN-7 o P χ Λ / Y Ν' NH \ ' i X α / r ) y-NH V H 429 X \ 2^. x'V ΐ k'P z ^Χ-Γ p X /““\ oX”V/ V
430 / \ <, ) z.—\ z—/ Γ\-p xz Ρ-Z ' x « \ _ k 4^-Í i / 431 r\ HN^J Vk /Á 1 Cl 'V cx-JV Y í y H 432 Z 2-Á / V? H 0 ’ \ z \ z y ~\ Z->_ /
433 / x HN·7 p d Py Ύνη Λ Λ ITS Xp Η 434 Γ~'\ fy'·^ Y „ z Ύ / * 435 o / 2™\ '£—’ p-7 cs x t À-g z p z—. /
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463 Ο Φχ Υ +Α Ο Α ο. / Ci * τ ΪΤ> Η 464 Λ°\ V'' ο A Ν |·α>ι Mx/XvA a j ζν \Ζ ·νζ Η 465 r—θχ υ 0 A Υ V Al; θΚ-ΝΗ Ν%Αχ^%Α I I /Ν CAn' Η
466 k J /' ™ ν \__/ Á 0 Γ f y-NH ί| ί ρ hX'-N Η 467 Ô Ν— ο Ρ χ. Λ / Ρ Ν ΝΗ \ _/ ' Áx °χ ' A άη I 1 Ν Η 468 Ο Ν' 9 --Á Α ίΐ Ν Αχ ο. ρ Α >'ΝΗ Ν^Αχν\ :| I Ν Η
469 η Ν cP °ΑΝΗ ρρ il I y \/ Ν Η 470 Γ°) V CjL /Á \Χ Ρχ k r íi VNH γ νΆ· 1 1 ΖΝ hX^ií Η 471 η ΗΟχ^~χ A Χα γΛ οΑΡ I J /Ν Η
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499 j* ο L Ί. Γ X X Q. ' r V-nh N-VrS ΧΖ''Ν Η 500 pH Ο Ν'·, ?¥ A A. °ν. k r ι >-nh ι\Α/νΛ il 1 > 'N H 501 OH 0 a .,° Ay 1 J -N H
502 0 / Η 503 o θ* ¥i Vnh H 504 0 T1 Ã ΓΊ ah si i > H
505 Ο Ν' Ο Γ^Ν ¥ V ay- Η 506 0 y a A qv*h f ί XN '\X-rZ H 507 p m a Jx Q. / f li VNH |i 1 ZN H
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508 ρ o 0 JL / P N NH ' Qx C Ay I χ /n A/A H 509 A \_/ X / O ·Γ·χΧχΡ Z—/X ·'· \l 1 x-··. A \ \ 510 ζρ Γ-A A U-K Í! N 1 o A oy” 1 > AX^-n H
511 o NA õ Λ yX NypN lAX-n H 512 r) HO^Z^ X O A °·χ ' Γ 7· Y'NH X. A. /χ X I T > PZA H 513 /.-N Γ P ΑΧ Xx Q> / y y-NH y H
514 fXa í p X 0 í \ l V-NH NJPy ÍL 0 zN x.X-'N H 515 F | Ί /-Λ k X / N Λ y r i! J /N AA''N H 516 /““‘\ ,-Ά O // Λ P Ί ANH Ν·χΧχχχΧ, “Xí^-N H
517 C J /A n y y Xp χΑχ i i y hX'-iT H 518 /Os. 1 Ί k J / N > \ Px. P X 7; X-NH AKyy ί| [ ZN H 519 1 N y Q y V«h TX> H
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520 /“A Xo w X V1 1 521 <A O Jx CL ' Γ ) kNH l| ! > 'sA-ií H 522 a> o ÓxpX νγΑΝ ζ H
Akl r-N L !L / *N ' 9 \A Γ V-NH C Jk^x d l· x, [ xl /N H 524 I ! /1 Ak. < .hk l! N Λ % d Bkedr UQ H 525 HCL ! I A?< X N '! 'λ *.. >J d w vnh ΚΑ,/χΑ Ü 'N α,Χ^ν H
526 N °x Ά' r l V-nh Ϊ 'Ί. XÀ \An H 527 o ΓΊ V^'H /xA l X > H t&c Fx ΆΛ. ,ry r |i V-nh kA /%, d 1 Ύ> <Z^N H
529 F O. o A <L / f v ΑγΑ S 1 f ΧΑ H 530 k ) f \ > \a rA VÁ MyxU L X> 'χΥ Ν H 531 L J /Ά N\A A-x CL 1 γί y-NH ΐ IS xAn H
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532 X·-0'· L j 'ν'· x=/ r ii yv. \An H 533 Á X X X N / J. 0 X ΓΊ X VMn i X XZN H 534 θ --X x X / x N NH N\, * X 0. 1 A x ί >1 H
535 A X v-Z NH \ J y > Y-NH MyU T ί ;N XX H 536 0 o V A “XX X>^N H 537 ^X f 1 X 1 1 Ή 1A-n H
538 Ck X X. ' ! ii y--NH ΧΧχ X 'N H 539 A X!i -¾ O Ã o / X y X-NH A' I X xX N H 540 xk yk A. CL ' í ií x ί t y X^n' H
541 HOs. X o Á Q. / r > V-NH WU IX H 542 yx íi A XX lí ! > X^ '-N H 543 O-f Ο'Λ. J F' \ ώ f k λ θπ Xkr kAx H
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544 <~y /“A j \ / /\ \ / J.. Ak L.-A'0 ò 545 pA pAa' O A f V-' f0' II V-NH AÁ XA'n H 546 AV-f opj C j y^'? > kA Ox o· '· r ii >-NH »vAv( 1 A> H
547 a AA L J A Y vz A A ! A Vnh PÁ kZ'li H 548 /- 'y—-F P\J' A O' AX xZ ''N H ryF /'\.j ° X Λ /O Ή NH \A Ο 7'NH ^xx-x H
550 AA--f ρΆ-/ Ο Λ Λ A ç—< ΝΗ \ J V Ο Ά / L V 7 ν> Η 551 J Ád kA A Áx °x Τ’ O VNH A- H 552 /Ά)--F P'VO Ck o xJ·^ o. F yg, V-NH A A A CA H
553 ο 2-¾ Ζ·^ ( \__/ } ' /Ά W A>f ΑΖΑ 0 1 0 Aj o--< \ /O w vJ q&s AA A A A ο X laa I j. > H
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565 F A Λ í > cur ii J > H 566 x o $A 3 ! \ Ω ÍX2: A Ao A 567 F /°Á-^ <A, 0 A V™ ^VYS ΑχΑΝ< Η
568 F \_-Nx II N Ã α V' f > X--NH N va/VA I \ > H 569 F A ó: A> \-N« A» H 570 F O-'C-T O, A Λ ttc< Η
571 / Hos/\ f VZ La r> A z V Cq H 572 Λ) r\ nh2 \,J A «X r |i V-nh Ij TA ~'N H 573 Α> pX J \/ι 4. f A ?4 ί 4 1 γΑ Ο ,x F W Η
574 -Z, A a a U lA? H 575 F\ A> 44 f % N \ 7 A A / V-NH i ί /N H 576 R -ύ pá3 9 ό Á V Ά Η
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577 F\zo. paD O rS N \7 Js. 0. 1 r Ίϊ V-nh Α^Αγ^ ί| T X H 578 X p-\y '., A / % N >H A ' yr A H 579 Á o ^'L 1 / X \~r Xh vy f 1 ÁH aA ''sA 'N H
580 ,0 °O-i jdf 'zi ô / < ) O 581 Á Cr x η A ÁA \X A x^A 1 JÁ H 582 jÁ '-'X. / r ô. ,x y ' w H
583 O ? >. / A ° Q / \ y iZ V-A-q * \ τ Ua 584 /—οχ \ ) Q .,.-1 \ ,9 χχ , Cj 585 A? òf2k5 0 f\ aA./ P
586 ρΜε A Il N aX 1 ί P k.T~N H 587 OMe Il 'X NHj \d Á ο, Λ f 1 A ’XkAyy 1 i ,N \An H 588 OMe fKX /á rX ‘V-ni-i kA A A > H
106/281
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589 F ΐ /y <A (y A y- N^w H 590 OMe ο X X % rJ r 1 Vnh ^yyX I j > H 591 OMe O x% j·^ y r ) v-nh íí í Ή H
592 0 OMe C) A i V7 A °V-nh T Ί 9 H 593 OMe ° -4 -.X / X N 'NH \ J ! Á. 0 / f y v-nh y JL ,/ ΤΑ> H 594 OMe 0 A A / X ’ A °A χΑχΑ ( X /N xsAn H
595 WWW OMe Ck ζΧ 91 y H 596 OMe C-N í 4 1 \-e=d y II Oy-NH yX-N H 597 pMe CX X χί y^ hy>y^ J o > k-A-'N H
598 OMe cA> d X-y / \N X Οχ > p y y-NH H 599 pMe X:r H 600 o 0 rx V'n'h Ul> H
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601 0 ό A. CL ! f 1) y-NH 1 í s H 602 0 FXy ζΑ Q. Γ A XCO H 603 Q Ό, 3 Jx o< ! f P y-NH [I ! > H
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607 O Λ (5 °V-NH L-V.,4 1 > H 608 0 0 Ύ P ζχ A γ4* i ί 2s H 609 0 I Á \/ X.J YY %-NH 1 i /N H
610 P v-k / > ] V a y™ Vrt H 611 L 1 / N ό,,Α Lá? H 612 0 A <5 J-X. Cl / O - XNH ϋ Άν \/^Ν Η
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613 Ο A/X / y,.t< cjx A y.NH ΥΊΑ H 614 V /A NHz Jx Qk > A V-NH y-y/x-i Lá-/ H 615 ?5 O”y ó y~/p z 1 A 1 Πί
616 ί A ! Ά i An x I *. l zt 'r I ΛΛ ί Λ-ζ i /----< i 617 çy 9 ¥ y > X--NH UvU X r > H 618 A i y k J ! ,N Ύ \y ^k CL 1 i 1 N y^N H
619 (y/y * í \ /¼ ¥ 1. 620 yy-F A Ó Jx CK Γ f 1 VNH H 621 O θ -A X Jx / S X'N XH \ J ' Jx Os. /” r j y-NH N*x.Ayyy LA/ H
622 A 1UA I 1 Afy l O 1 1 Ο-Ά 'V-z K 623 |. lÀ |AaAx ! *7 : L ΐ Xzx 0 1 /-</ r·^. A..Z o 624 çy Ck /Á A M7 Ν·^γγ\ H
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652 0 l·---0-.0 I A 0 X) V-nh 0$ 0>^Ν Η 653 ο Ζ—Ζ-' ί V—7 ί 1 \ ο ΧΖχ Α ΑΧ 1Ζ' 654 0 X 0 40 0 ίί I k ·χί> Ν Η
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664 f \\ \ L '\ ύ. -ν' ν 3ZX O \ / p O---Q 665 z—·> /-----λ { y—z p vT / \ Q xsp Y z \ L “E \\ \ z 666 _A f_j P òxAJ“ L 1 > -·ν H
667 0 \ A J Y N NH F- Ύ J I Ax CL 1 X h V-NH I ί ! V Ί P \Y->Í H 668 A J. \----A NH FA. J Αχ <k · AAx’yA I [ > \X-N H 669 o 2-¾ Z—' 1 // X___/ | w Y W 1 zA~^1
670 XI Z—i Z— ί μ p TZX Λ-χύ T 1 Z \ \ A/S x \\ ' V 671 X X^,N Ax cl 1 f V y^NH ^Χχχ/%,ρ I J /N 'xY^-'N H 672 O O ^'9 f-Ap A o*. / r ϊ v-nh M\/A 1 J XXn H
673 o/xA 1 N A Ί F-pp Jx Qx / X h y-NH II 1 > H 674 ί Cp I P2 i I v 1 Z ; Ο. ΑΆ* ’ p l 1 ,/~Λ / ; ,—z k— 1 ( ) A 675 R li \ NH2 Ax CL ! X h y„NH YAxx/yA í /N αΑ'Ν H
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676 τΥ Η 677 7-η Ο ζ—Ζ—/ ÇJ-7 Γ \ Η Ζ. 678 R Ο Γ> A A °V-ΝΗ ΜγΥ U-/ Η
679 Ε. ί ί L J ΐΐ Ν Ν' όΧΥ Η 680 Α \ Q X ο 7 ζγ v-NH YnÁ ΑΑι/ Η 681 f\- 'Ί Ο Αχ °χ π 0Η χ> Η
682 Ύ £> ! Α Μ« ζΥ/χΥ ] i ζΝ \Ζ'Ν Η 683 o V γ V Υν °y-NH ^0χ/<χ ,4 ( .Γ 1 \Ζ Ν Η 684 R Ύ ο Α °χ ζ r A V'NH Y^^NZ H
685 Υ V £ΧΥΥΗ ίΙ ί 'Ν Η 686 ο. ‘ο Jx Οχ ί Γ1 Υ'ΝΗ Νχ ΖΧ Ζ Ύα- '-Ν Η 687 Ο. Ύ i \A A cà / A V-NH N vA/\x( H
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700 A\ A S/ A K ^'1 2 \ 701 O ~Άίι AAZI O x-d o 702 ay Γ1 á '' ''4 Á ÍÁ x il ’’'X ί -L /N H
703 0 í Ay ί V A 1 1 z 1 ZA r o A 1 / < * ' ί \ 7 ί r 1 0 1 X 704 A < 1 d'NH nUXY> H 705 / A v-x } A NH2 V=Z íAy IX/ H
706 Γ .11 < X Z—λ Z-A ο-ç5 Çy 1'\ ,Ο Ά ΐζ.% \ 2Á A 'Z 707 Λ 2-—» 'z--/ 0 0 2E2< Z^xZ \ 11 J z 708 7 ‘-‘O Jx 0 ! cq. d tií H
709 C1 O~ Vx 7j Á. ox / <X V-NH ζ'<χ J 1 I ? \A~~-n H 710 Q a V ! A] °y-X N -y / ί[ 1 ,N Χ/'-'Ν H 711 a θχ> X x X Aa i| I ZN ‘'xXAí H
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712 Z \\ \ A a: f kA Ja ° Vj O o A x / \ 2—u λ / // O=y 2 Z— / 713 a y / > A r V C >I °V--NH H 714 A <fV-\v A< 1 <v V f V--NH il í N H
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718 H0>A Γ>Α A A»' h x Ar H 719 ? oA / > rA S-nh LI I Y> ‘aA^^N H 720 oA J~ Ç nh2 nA J Λ < / p Ó! V-NH ^yv< W H
721 O” CÀ 0 t x< aAL z - A Zx /A L d 799 s £* idSL F A A tA f r-Λ \A °AV Â <í ! r ί ah aa ί! ! zN B s Âó 2* 4 i\ \ Λ~.χ A^C1 ° y AQ
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724 C J q^\ i A f i y-NH íí I > H 725 p<> O 1 A A/i^ \/ Zxx/®^ ι V \ A/ 726 οΆ / A Ν '* \ _../ jx < r r) yNH ATS A.X n H
727 A X a 0-Ά / y i T Jr X Vnh 1 ί > Η 728 p L __ 1 oA J A A ‘r jrV A VH ^A^kA ίΙ i > H 729 é Jk Ο-Á J~ A i N \ J a ί r r j VH n«xX ^--¾. A ^χΧΝ H
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9 W* Z^ f M AÁT ,-X ) r> ’ Q__Z 734 X O c5 O--z ô L / \ 1 A z \ V ./A 2 u 'z: 735 Z—-A \J d / \ o xz: AxA É-xAA X A \ L_A-°
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9 WU OH /Á nh2 pXp °y-NH 1 /N H 737 Ty \ / // V-/ Ay V -Xo Z 2E 738 N/a j„ ί ί ιΡ>. X A. ! ,N X· A \ i Ax °x r) y-NH ίΙ ί Χ·Χ“''·Ν Η
739 OH i) /A n w X 0, / f 1 V-NH X A, /xA : 1X> H 740 OH O X N \V f h V-NH l j /N H 741 « OH /°'χ / Λ > ΟΎχ1 ΙΛ/ Η
742 OH r\ A Q, i OA u3 X'/ n H 743 OH X Jk li Á N NH \Λ yX °V-NH kA,0 i N \Λι/ H 744 ΟΗ Ο Λ _Α h X Υ Υ > V-NH Α -/ γ X-· \. Η
745 pH /\ /T'k i r Λ x A ynh í b W H 746 OH V0 Ç^/N A VN* νρ·ύ^.. Ix 'N 'N H 747 ΟΗ Γ1 A V °' X >ΝΗ ί X > \ΖΝ Η
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748 OH A Jx. Q. Γ ΓΊ AH N*Av( 1 J zN XX-N H 749 ΗΟ,/χ, J514 ,A ο. / A ¥NH Nv*w( OX H 750 \-p / r\ NH2 <4 X o, / f l Ύ-ΝΗ 0 jL X^x___/ Ί X> \Z'N H
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754 c j ’ xa N \J J-x p x y V-NH X» H TEE í doi / I /=\ 1 G j I \ o 1 zzx \ ί Ά 756 ο ’’ΝΑ. .X z )a Ν NH \ ' 1 ο Γ r 1 ah od H
757 o X-\ X z A v-XXlH \ _e./ X AA aOA VP H 758 ΓΛ ,/N ~\A t-ip J* d\ f l V-nh GJA-A il I zN PsX'N H 759 ol QA | Q zl / \ o v: izx A/ ' UA “ k/
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760 HO. \. kJ. ' V f Ί] T i P H 761 o ,:í\ 0. / 00 V-NH ΟγΜ i| £ zN PÁ/ H 762 ΓΧ ^2 Ps Q. / f > y-*iH J. y YU XA-N H
763 Xi 0 A v«'« ( Ã H 764 F Ρχ,ψ/Χ z o A Οχ ' > V--NH ΡΛ/χρ i| Ί d Η 765 Ο ΓΡ A \ > I Ί] nh ΝχΡΡ /χΧ í ί > Va H
766 Ο π A Q. / 00, V-nh H J zN xW H 767 x0,x L J ΓΛ Ύ U üs^ o. 1 Γ ] V“ ΧΧχ-Λ i 1 ZN χΑιί H 768 \ I Z—í. z— I I iAY M
769 0 ---X 'x A ( P N NH \ / ' Ps X d 00 V-nh ÍX. f Ί > XÁ H 770 O ___ o O NssJ^XtA H 771 / 1 ΓΛ Ά Q A o. / <' 0 V-NH /N '- Ά ~ N H
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772 A. \ z O \ i χ /~C ? D 773 O Ô ! \ ,o É-zA vy 774 tZX 1 i '1 \ A Q S j V-nh Ani H
775 ΜΟγΧ, Cs , O [A V-nh AA H 776 / Ό °x '' q ct / r ü >-NH NPyM ΐ 1 / \·Ρ^ΝΖ Η 777 V\ f/H2 ÁJ JC a / ΡΊ YNH ί ZN H
778 F - oO Ca )a 1 % X C1 VNH H 779 ft Á A FxZ\ ox / u z z\ Q0NH cq H 7B0 a W r- O Ο π \A >X Q, / f X 0-NH iAA λ j q xs A-A^N H
781 O C j y χ Λ \ |l V-NH Νχ JC /X Λ i| 1 p 'xZn H 782 ,Ζχ ά ? o n ΐ V--y A Vnh XZ'-'N7 H 783 o A P A. Ov / Γ -Ί NH υΧχΑ ii 1 > H
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784 Arty ’'ο \ Õ I / _A Z O=< 's—z /z~ 785 / xo O °\ J Λ A v ιΗ X ' As rt -' r i vnh ί| [ ZN \An H 786 í w □A0 Ap k5 r f y-NH y Jk ____l ATS H
787 O \ / P /AA z 788 Π r$ X V A. rt 1 y-NH y Jr j ii TI \An H 789 rx ο 'ϊ L X o X. rt / r i V N*s.>y y l I> H
790 HO^X\ 0 ? y p O V” A \ZN H 791 „/^o 0 l 0 Q, / ry v-nh *Xv-y4. I I ;n H 792 nZ c 4 r \ yy. ov-nh L4J i rt > Xx H
793 v- Q X p Q\ ' Χ Y-NH LI / γχχ H 794 f\V\ °r A T r 1 \-nh ί[ ! N H 795 O 9 9 A. «λ A X 1 i > 'x/ N H
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796 Ml i L .A ? o \ z 'zi H , A 797 z — Λ Ά / \ V %—2 O \=A \__/ Q / \ o IZ, Y-Z z \ ,o z__\ x A \ / k/~° 798 \ z—z----- // VM P ‘ \ xO _ A. z-A y > ft d~'Q
799 çf 9 O \ J x A M N NH \A rM °V-nh Nwkx d A Y- y i > X/Yl H 800 ΖΎ Q | 9 Ak A-x X ' v jH 0 A AX V-NH LxM -/ ^· A v- \ l! 1 'N yAA H 801 \ 1 Z o.....' 0 / \ χθ Z* ’ Ζ-^ΧθΑ / MX’*'0
802 Y 2-^ I LA A, A ΣΖ, A/5 * \ A > Ky~-° 803 1 o-AA ί / \ ft X 1 XpA2' =Ar Q -AZ/ 804 γ\ Μ ? >Α Α Μ Γ Ί Ανη nAxVÍ il J /Ν ΥΥ'~Ν Η
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820 ΗΟχ χ Y ο ν' Η 821 ζ—ί, ο ύ ι \ Ο 1 Α ~ζ. 2S χ ÍSJ 822 ΝΗ, X Α> \-ΝΗ νΧΑ^Α 11' Α-Α Ν Η
823 ί -S1 Ύ). ζ·- A- ί ° Τ/ Ρ 9 824 Αύ /ΝΗς αΚ ζ> X 0κ f V-NH ΧχΟ 825 νη2 ο A Υ ν7 f) ΑΝΗ ΝΥΧ\^%Α ί| I ΖΝ Η
826 ΝΗ2 ι τ να χ 9 ! > Ν \ J 4 °*, ' í y-NH Νχ Α /χ J |Α Η 827 i I nA < > // Ν Ν \ όχ Ρ r ί ν™ Αα \Χ Ν Η 828 νη2 I nA •A Ç7 ρΑχ °y_NH ΝχΑ^χΥ Αζ ·Ν Η
829 νη2 0 mA il Ν Αχ χ 1 // Ν Ν ΝΗ \ _/ A A Ν ΡΑ Η 838 νη2 ο mA !j Ν—A 1 /7 A V-A ΝΗ \ 1 V X °χ / Α Α·ίΗ n%Av< ί A> Η 831 νη2 /Α Ν-\ Α-Α Ν (Αχ O<y_.NH ΑΧ· Η
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Preparação de composto [0260] Os materiais de partida usados na preparação dos compostos da invenção são conhecidos, feitos através de métodos conhecidos ou estão comercialmente disponíveis. Será aparente ao versado na técnica que métodos para preparação de precursores e funcionalidade relacionados aos compostos reivindicados aqui são geralmente descritos na literatura. O versado na técnica com a literatura e a presente descrição está bem equipado para preparar qualquer um dos compostos.
[0261] É reconhecido que o versado na técnica de química orgânica pode prontamente realizar manipulações sem mais orientação, isto é, está dentro do escopo e prática do versado na técnica realizar essas manipulações. Essas incluem redução de compostos carbonila em seus álcoois correspondentes, oxidações, acilações, substituições aromáticas, ambos eletrofílicas e nucleofílicas, eterificações, esterificação e sa~ ponificação e similar. Essas manipulações são discutidas em textos padrão tais como March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure 6a Ed., John Wiley & Sons (2007), Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5a Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2a Ed., John Wiley & Sons (1999) (incorporado aqui a título de referência em sua totalidade) e similar.
[0262] O versado na técnica compreenderá prontamente que certas reações são melhor realizadas quando outra funcionalidade é mascarada ou protegida na molécula, desta maneira evitando quaisquer reações colaterais indesejáveis e/ou aumentando o rendimento da reação. Frequentemente o versado na técnica utiliza grupos de proteção para obter tais rendimentos aumentados ou evitar as reações indesejadas. Essas reações são encontradas na literatura e estão também dentro do escopo do versado na técnica. Exemplos de muitas dessas manipulações podem ser encontrados, por exemplo, em T. Greene e P. Wuts
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Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., John Wiley & Sons (2007), incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
[0263] Para ilustrar mais a invenção, os exemplos que seguem são incluídos. Os exemplos não devem, por certo, ser considerados como especificamente limitando a invenção. Variações desses exemplos dentro do escopo das reivindicações estão dentro do alcance do versado na técnica e são consideradas se encaixar no escopo da invenção como descrito e reivindicado aqui. O leitor reconhecerá que o versado na técnica, de posse da presente invenção e habilidade na técnica, é capaz de preparar e usar a invenção sem exemplos exaustivos.
[0264] Marcas registradas usadas aqui são exemplos apenas e refletem materiais ilustrativos usados no momento da invenção. O versado na técnica reconhecerá que variações em lote, processos de fabricação e similar são esperadas. Desta maneira, os exemplos, e as marcas registradas usadas neles, são não limitantes, e eles não pretendem ser limitantes, mas apenas uma ilustração de como um versado na técnica pode escolher realizar uma ou mais das modalidades da invenção.
[0265] Espectros de ressonância magnética nuclear (1H) (RMN) foram medidos nos solventes indicados em um espectrômetro de RMN Broker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H ou Avance TM DRX500, 500 MHz para 1H) ou espectrômetro de RMN Varian (Mercury 400BB, 400 MHz para 1H). Posições de pico são expressas em partes por milhão (ppm) decrescente a partir de tetrametilsilano. As multiplicidades de pico são indicadas como segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; ABq, quarteto de AB; quint, quinteto; sex, sexteto; sep, septeto; non, noneto; dd, dupleto de dupletos; d/ABq, dupleto de quarteto AB; dt, dupleto de tripletos; td, tripleto de dupletos; m, multipleto.
[0266] As abreviações que seguem têm os significados indicados: salmoura = cloreto de sódio aquoso saturado CDCh = clorofórmio deuterado
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DCE = dicloroetano
DCM = diclorometano
DHP ···· di~hidropirano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMF = Ν,Ν-dimetilformamida
DMSO-de = dimetilsulfóxido deuterado
ESIMS = espectrometria de massa por eletropulverização
EtOAc = acetato de etila
EtOH = etanol h = hora
HATU = hexafluorfosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-11)-1,1,3,3-tetrametilurônio
HCI = ácido clorídrico
HOAc = ácido acético
H2SO4 = ácido sulfúrico iPrOH = álcool iso-propílico
KOAc = acetato de potássio
K3PO4 = fosfato de potássio
LAH = hidreto de litio alumínio mCPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico
MeOH = metanol
MgSOd ~ sulfato de magnésio min. ···· minuto
MW = micro-ondas
NaBH(OAc)s = triacetoxiboroidreto de sódio
NaHCOs = bicarbonate de sódio
NaHSOs = bissulfito de sódio
NaHSO4 ~ bissulfato de sódio
NaOH = hidróxido de sódio
NH4OH = hidróxido de amónio
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RMN = ressonância magnética nuclear
Pd/C = paládio(O) sobre carbono
PdCl2(dppf)2 = cloreto de 1,r~bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) Pd2(dba)s = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
Pd(PPhs)4 = tetracis(trifenilfosfino)paládio(0)
PPTS ··· p-toluenossulfonato de piridínio t.a. = temperatura ambiente satd. = saturado soln. = solução
Reflx. = aquecido para refluxo
TEA ~ trietilamina
TFA = ácido trifluoracético
THF = tetra-hidrofurano
TLC ··· cromatografia de camada fina
Tr-CI = cloreto de tritila ou cloreto de trifenilmetila [0267] Os esquemas de exemplo que seguem são providos para a orientação do leitor e representam coletivamente um método de exemplo para produção dos compostos providos aqui. Ainda, outros métodos para preparação de compostos da invenção serão prontamente aparentes ao versado comum na técnica à luz dos esquemas de reação e exemplos que seguem. O versado na técnica está totalmente equipado para preparar esses compostos através dos métodos dados na literatura e na presente descrição. As numerações de composto usadas nos esquemas sintéticos mostrados abaixo são apenas para aqueles esquemas específicos, e não devem ser considerados como ou confundidos com as mesmas numerações em outras seções do pedido. A menos que de outro modo indicado, todas as variáveis são como acima definido.
Procedimentos gerais [0268] Os compostos de Fórmula I da presente invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema 1.
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Figure BR112019008061A2_D0050
Figure BR112019008061A2_D0051
Figure BR112019008061A2_D0052
Figure BR112019008061A2_D0053
Figure BR112019008061A2_D0054
CCW, FS&KO
Figure BR112019008061A2_D0055
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Figure BR112019008061A2_D0060
Esquema 1 [0269] O Esquema 1 descreve um método para preparação de derivados de indazol-3-carboxamida (I) primeiro formando a amida Weinreb (III) de um ácido 1H-indazol-3-carboxílico (II). A amida Weinreb (III) é reagida com (bis(trifluoracetóxi)iodo)benzeno para produzir o ácido 5iodo-1H-indazol-3-carboxílico (IV) seguido pela proteção THP do nitrogênio indazol. A amida Weinreb de indazol V protegido é reduzida em aldeído VI seguido por reação com bis(pinacolato)diboro para prover o éster de pinacol (VII). Acoplamento Suzuki com uma variedade de brometos aromáticos e não aromáticos provê o indazol VIII substituído com
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R3, Oxidação do aldeído para o ácido (IX) seguido por acoplamento me diado por HATU de uma variedade de aminas e subsequente desproteção produz os derivados indazol-3-carboxamida (I) desejados.
[0270] Compostos de Fórmula I da presente invenção podem ser também preparados como mostrado no Esquema 2.
Figure BR112019008061A2_D0061
Figure BR112019008061A2_D0062
Figure BR112019008061A2_D0063
Esquema 2 [0271] O Esquema 2 descreve um método alternativo para preparação de derivados de indazol-3-carboxamida (I) através de brominação da posição 5 de indazol seguido por esterificação para formar éster XII. O nitrogênio indazol é protegido THP e o éster é hidrolisado em ácido XIV. O ácido é acoplado com uma variedade de aminas para produzir amida XV que é então acoplada com uma variedade de ácidos borônico
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136/281 (Rota 1) para prover X. Alternativamente, XV pode ser convertido no éster de boronato e então acoplado a uma variedade de brometos (Rota 2) para prover X. Desproteção final do nitrogênio indazol provê os derivados de indazol-3-carboxamida (I) desejados.
[0272] Os compostos de Fórmula I da presente invenção podem ser também preparados como mostrado no Esquema 3.
Figure BR112019008061A2_D0064
Figure BR112019008061A2_D0065
Tr-Cl, DMF
TEA, rt
Tr-Cí, DCM
DIPEA, rt
Rota 2:
Figure BR112019008061A2_D0066
XIX !
Esquema 3 [0273] O Esquema 3 descreve um outro método alternativo para preparação de derivados de indazol-3-carboxamida (I) através de bro minaçâo da posição 5 de indazol seguido ou por Rota 1: esterificação para formar éster XII, então proteção com tritila do nitrogênio indazol e então finalmente hidrólise do éster em ácido XVII; ou Rota 2: proteção
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137/281 com tritila do nitrogênio indazol diretamente em ácido XVII. O ácido é acoplado com uma variedade de aminas para produzir amida XVIII que é então acoplada com uma variedade de ácidos borônicos (Rota: 3) para prover XIX. Alternativamente, XVIII pode ser convertido no éster de boronato e então acoplado a uma variedade de brometos (Rota 4) para prover XIX. Desproteção final do nitrogênio indazol provê os derivados de indazol-3-carboxamida (I) desejados.
Exemplos de Composto Ilustrativos [0274] Preparação de intermediário 3-(5-bromopirid!n-3-il)-1,1-dimetilureia (XXII) é mostrada no Esquema 4.
Figure BR112019008061A2_D0067
XX xxi
Figure BR112019008061A2_D0068
Esquema 4
Etapa 1 [02751 3-Amino-5piridina (XX) (1,0 g, 5,78 mmol) foi dissolvida em piridina e esfriada para 0o C antes da adição de cloreto de dimetil carbamila (XXI) (0,683 g, 6,35 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e então aquecida de um dia para o outro a 60° C sob argônio. A solução foi esfriada para temperatura ambiente, despejada em água gelada e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco em MgSOy filtrado e concentrado para um resíduo para prover 3”(5-bromopiridin~3~il)-1,1 -dimetilureia (XXII) como um sólido marrom, (1,24 g, 5,09 mmol, 88% de rendimento). 1H RMN (DMSOde) δ ppm 8,67-8,64 (m, 2H), 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,93 (s, 6H); ESIMS encontrada para CsHioBrNsO m/z 245,05(M+H).
[0276] Os intermediários que seguem foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 4 acima.
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Figure BR112019008061A2_D0069
[0277] N-(5-bromopiridin-3-il)morfolino-4-carboxamida (XXIII): sólido castanho (0,82 g, 48%). 1H RMN (DMSO-de) 3,43-3,45 (m, 4H), 3,60-3,62 (m, 4H), 8,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J- 2,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J~ 2,2 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H); ESIMS encontrada para CioH-^BrNsO? m/z 286 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0070
[0278] N-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida (XXIV): sólido esbranquiçado, (83% de rendimento), 1H RMN (CDCh, 400 MHz) δ ppm 8,46-8,39 (m, 3H), 7,54 (s amplo, 1H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,13-1,07 (m, 2H), 0,96-0,90 (m, 2H); ESIMS encontrada para CgHyBrAO m/z
240,85 (M+H).
[0279] Preparação de intermediário (XXVI) é mostrada abaixo no Esquema 5.
Figure BR112019008061A2_D0071
TEA, DCE
XXV XXVI
Esquema 5
Etapa 1 [0280] A uma solução de 5-bromonicotinaldeído (XXV) (5,0 g, 26,9 mmol) em DCE (108 mL) foram adicionados dimetilamina-HCI (4,39 g,
53,8 mmol) e TEA (7,5 g, 53,8 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. NaBH(OAc)2 foi adicionado e a reação foi agitada
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139/281 de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi diluída com DCM e NaHCCh aq. saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca e concentrada sob vácuo para produzir 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (XXVI) como um líquido marrom (92,6% de rendimento). 1H RMN (CDCh) δ ppm 2,15 (s, 6H), 3,43 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,47 (d, J-2Hz, 1H), 8,59 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS encontrada para C8HnBrN2 m/z 215 (MBr79+H) e 217 (MBr81+H). [0281] Os intermediários que seguem foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 5 acima.
Figure BR112019008061A2_D0072
XXVII [0282] 3-Bromo-5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridina (XXVII): líquido dourado (1,35 g, 97% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) 1,68-1,71 (m, 4H), 2,42-2,44 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,48 (d, J-2Hz, 1H),
8,58 (d, J~3Hz, 1H); ESIMS encontrada para CioHi8BrN2 m/z 242 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0073
XXVIII [0283] 3-Bromo-5-(piperidin~1~ilmetil)piridina (XXVIII): líquido marrom (13,1 g, 94% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) 1,36-1,39 (m, 2H), 1,46-1,51 (m, 4H), 2,31-2,32 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 7,94 (s, 1H),
8,47 (d, J-2Hz, 1H), 8,58 (d, J-3Hz, 1H); ESIMS encontrada para CnHi5BrN2m/z 257 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0074
XXIX [0284] 4-((5-Bromopiridin-3-il)metil)morfolina (XXIX): óleo marrom (1,02 g, 35,6% de rendimento). ESIMS encontrada para CioHi3BrN20
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140/281 m/z 258 (M+H).
[0285] 1-((5Bromopindin-3-il)metil)-4-metilpiperazina (XXX): óleo marram (0,93 g, 64% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) 2,14 (s, 3H),
2,27-2,37 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,47 (d, J=1,7Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,2Hz, 1H); ESIMS encontrada para CnHi6BrN3 m/z 272 (M+H).
XXXI [0286] 1-(3-BromO5fluorbenzil)-4-metilpiperazina (XXXI): óleo amarelo claro (2,07 g, 68% de rendimento). Ή RMN (DMSO-de) 2,14 (s, 3H), 2,28-2,40 (m, 8H), 3,46 (s, 2H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,40-7,42 (m, 1H); ESIMS encontrada para CisHieBrFNs m/z288 (M+H).
XXXII [0287] 1-(5-Bromopiridin-3-il)piperidin-4-ol (XXXII): óleo marrom (2,15 g, 7,93mmol, 72,7% de rendimento). Ή RMN (DMSO-de) 1,341,41 (m, 2H), 1,67-1,71 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H),
3,42-3,46 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 4,55 (d, 04,2Hz, 1H), 7,93-7,94 (m, 1H),
8,46 (d, 01,6Hz, 1H), 8,58 (d, 02,2Hz, 1H); ESIMS encontrada para CiiHi5BrN2O m/z 272 (M+H).
F-V N
XXXIII [0288] 3-Bromo-5-((3,3“difluorpirrolidin-1-il)metil)pindina (XXXIII): líquido marrom (7,38 g, 26,64 mmol, 94,9% de rendimento). 1H RMN
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141/281 (DMSO-de) 2,21-2,30 (m, 2H), 2,70 (t, ,..A7Hz, 2H), 2,89 (t, J-13Hz, 2H),
3,66 (s, 2H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,57 (d, J-1.7HZ, 1H), 8,61 (d, J=2,2Hz, 1H); ESIMS encontrada para CioHnBrF2N2 mlz 276 (M+H), [0289] Preparação de 3-benzil-5-bromopiridina (XXXVI) é mostrada abaixo no Esquema 6.
Br
M XXXV
R f·., R r x·-'.. . B F
Y A PdCi2(dppf)2, Clil ^ϊ'ΤΤ
THF, 50°CX,/
NN
XXXIVXXXVI
Esquema 6
Etapa 1 [0290] A uma solução de 3,5-dibromopiridina (XXXIV) (1,03 g, 4,36 mmol) em THF (7 mL) sob argônio foram adicionados Cul (50 mg, 0,26 mmol) e PdCl2(dppf)2 (178 mg, 0,22 mmol). Brometo de benzilzinco(ll) (XXXV) (0,5M em THF) (13,09 mL, 6,55 mmol) foi lentamente adicionado através de seringa. A reação foi aquecida a 50° C durante o final de semana. A reação foi arrefecida com água e extraída com EtOAc. O EtOAc foi separado, lavado com água, salmoura, seco em MgSÜ4 e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel (hexanos 100% EtOAc:hexanos 5:95) para prover 3~benzil~5~ bromopiridina (XXXVI) (0,614 g, 2,47 mmol, 57% de rendimento) como um óleo marrom claro. 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 3,98 (s, 2H), 7,19-
7,23 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 4H), 7,92-7,93 (m, 1H), 8,51 (d, J-2Hz, 1H),
8,54 (d, J~3Hz, 1H); ESIMS encontrada para Ci2HwBrN mlz 248 (M+H). [0291] Preparação de 3-bromo-5-fenoxipiridina (XXXIX) é mostrada abaixo no Esquema 7.
Figure BR112019008061A2_D0075
XXXVII XXXIX
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142/281
Esquema 7
Etapa 1 [0292] A uma solução de 3,5-dibromopiridina (XXXVII) (1,00 g, 4,24 mmol) em NMP (11 mL) foram adicionados fenol (XXXVIII) (398 mg,
4,24 mmol) e CsCOs (1,38 g, 4,24 mmol). A reação foi aquecida a 100° C durante o final de semana. A reação foi então dividida entre EtsO/água. O EtsO foi separado, lavado 2x com água, salmoura, seco em MgSÜ4 e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel (hexanos 100% > EtOAc:hexanos 2:98) para prover 3-bromo-5-fenoxipiridina (XXXIX) (535 mg, 2,14 mmol, 50% de rendimento) como um óleo transparente. 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 7,13-
7,15 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,69-7,70 (m, 1H),
8,37 (d, J-3Hz, 1H), 8,49 (d, J-2Hz, 1H); ESIMS encontrada para CnHsBrNO m/z 250 (M+H).
[0293] Preparação de 1-(5~bromopiridin-3-il)“4~metilpiperazina (XL) é mostrada abaixo no Esquema 8.
Figure BR112019008061A2_D0076
XXXVIII XL
Esquema 8
Etapa 1 [0294] A uma solução de 3,5-dibromopiridina (XXXVIII) (2,90 g,
12,24 mmol) em DMF seco (20 mL) foram adicionados 1 -metilpiperazina (2,987 mL, 26,93 mmol) e K2CO3 (5,58 g, 40,39 mmol). A reação foi aquecida a 120° C de um dia para 0 outro. Uma porção adicional de 1metilpiperazina (6 mL) foi adicionada e aquecimento foi continuado por mais 24 h. A reação foi despejada em água gelada e filtrada. O filtrado foi extraído com MeOH 66%/CHCl3. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo para prover 1-(5-bromopiridin~
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3-il)-4-metilpiperazina (XL) como um óleo viscoso marrom (2,49 g, 9,76 mmol, 79,8% de rendimento). ESIMS encontrada para CwHuBrNs m/z 256 (M+H).
[0295] O intermediário que segue foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Esquema 8 acima.
Figure BR112019008061A2_D0077
XLI [0296] 4-(5-Bromopiridin-3-il)morfolina (XLI): sólido amarelo(1,12 g,
4,61 mmol, 64,9% de rendimento). ESIMS encontrada para CgHuBrlAO m/z 244,1 (M+H).
[0297] Preparação de 5-bromo-N-ciclo-hexilnicotinamida (XLIV) é mostrada abaixo no Esquema 9.
Figure BR112019008061A2_D0078
XLII
Figure BR112019008061A2_D0079
Esquema 9
Etapa 1 [0298] A uma solução de ácido 5-bromonicotínico (XLII) (500 mg,
2,49 mmol) em DMF (8 mL) foram adicionados ciclo-hexanamina (XLI11) (247 mg, 2,49 mmol) e DIPEA (643 mg, 4,98 mmol). A reação foi esfriada para 0°C antes da adição de HATU (947 mg, 2,49 mmol). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água 2x, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob vácuo para prover 5-bromo-N-ciclo-hexilnicotinamida (XLIV) bruta. O produto foi usado sem purificação adicional. ESIMS encontrada para CróHisBrIShO m/z 283 (M+H).
[0299] Preparação de 3“bromO5(((2R,6S)2,6-Dimetilpiperidin--1 -il)
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144/281 metil)piridina (XLVII) é mostrada abaixo no Esquema 10.
Figure BR112019008061A2_D0080
Esquema 10
Etapa 1 [0300] A uma solução de 5-bromonicotinaldeído (XXV) (2,05 g, 11,0 mmol) em MeOH (85 mL) foi adicionado NaBA (832 mg, 21,99 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (5 mL). A reação foi concentrada sob vácuo e 0 resíduo foi dividido entre NH4CI aquoso saturado/EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca em MgSOd e concentrada sob vácuo para prover (5-bromopiridin-3-il)metanol bruto (XLV) como um óleo dourado (1,54 g, 8,2 mmol, 74% de rendimento). O produto foi usado sem purificação adicional. ESIMS encontrada para CeHeBrNO m/z 188 (M+H).
Etapa 2 [0301] (5-Bromopiridin-3-il)metanol (XLV) (1,54 g, 8,2 mmol) foi tratado com HCI 4M em dioxana (10 mL) a 0o C e então evaporado. O resíduo foi dissolvido em SOCI2 (4 mL) e refluxado por 2 horas. O SOCI2 foi removido e 0 resíduo foi triturado com hexano para produzir sal de HCI de 3-bromo-5-(clorometila)piridina (XLVI) como um sólido marrom (1,30 g, 5,4 mmol, 66% de rendimento). O produto foi usado sem purificação adicional. ESIMS encontrada para CeHsBrCIN m/z 206 (M+H). Etapa 3 [0302] A uma solução de 3-bromo-5-(clorometil)piridina (XLVI) (1,17
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145/281 g, 4,8 mmol) em MeCN (0,2 mL) e (2S,6R)-2,6-dimetilpiperidina (2,6 mL,
19,3 mmol) foi adicionado K2CO3 (667 mg, 4,8 mmol). A reação foi refluxada por 5 horas. TLC mostrou a presença de material de partida de modo que mais (2S,6R)-2,6-dimetilpiperidina (2,0 mL, 14,8 mmol) foi adicionada e a reação foi refluxada por mais 5 horas. O solvente foi removido e 0 resíduo foi dividido entre EtOAc/água. O EtOAc foi separado e lavado com salmoura, seco em MgSO4 e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel (hexanos 100% —> EtOAc:hexanos 6:94) para prover 3-bromo-5-(((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1 -il)metil)piridina (XLVII) como um óleo transparente (728 mg, 2,57 mmol, 53% de rendimento). 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 0,92 (d, J“8Hz, 6H), 1,21-1,32 (m, 3H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,59-1,63 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,97-7,98 (m, 1H), 8,50 (d, J=3Hz, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H); ESIMS encontrada para Ci3HigBrN2 m/z 283 (M+H).
[0303] Preparação de 3'-fluorbifenil-3-amina intermediária (LI) é mostrada abaixo no Esquema 11.
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Esquema 11
Etapa 1 [0304] Um recipiente de micro-ondas de 25 mL foi carregado com 1~bromo-3-nitrobenzeno (XLVIII) (0,61 g, 3,0 mmol), ácido 3-fluorfenil~ borônico (XLIX) (0,46 g, 3,3 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,95 g,
4,5 mmol), 1,4-dioxana (15,0 mL) e água (3,0 mL). Tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,17 g, 0,15 mmol) foi adicionado e a reação foi posta em um reator de micro-ondas por 1 hora a 95° C. Mais ácido 3-fluorfenilborônico (0,20 g) e tetracis(trlfenilfosfino)paládio(0) (0,05 g) foram adicionados e a reação foi aquecida por mais 1 h a 95° C em um reator de micro-ondas. O solvente orgânico foi separado da água e concentrado
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146/281 para um resíduo. O resíduo foi então purificado através de cromatografia flash usando um cartucho de sílica-gel de fase normal Thomson de 25 g (hexanos 100% EtOAc:hexanos 1:99) para prover 3s-fluor-3-nitrobifenila (L) (0,63 g, 2,91 mmol, 97% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 8,48 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26-8,24 (m, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,78 (t, J=8Hz, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,677,65 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H).
Etapa 2 [0305] Paládio sobre carbono 10% (0,095 g) foi adicionado a uma solução de 3’-flour-3-nitrobifenila (L) (0,63 g, 2,88 mmol) em EtOH (20,0 mL). O frasco foi evacuado e reposto com uma atmosfera de hidrogênio. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 5 h sob hidrogênio. O catalisador foi filtrado em uma almofada de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash usando um cartucho de sílica-gel de fase normal Thomson de 40 g (hexanos 100% —> EtOAc:hexanos 15:85) para prover 3'fluorbifenil-S-amina (LI) (0,34 g, 1,81 mmol, 63% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 7,47-7,44 (m, 1H),
7,40-7,39 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,15-7,14 (m, 1H), 7,10 (t, J=7,7Hz, 1H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,80-6,79 (m, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H),
5,18 (s, 2H); ESIMS encontrada para C12H10FN m/z 188 (M+H).
[0306] Preparação de 5-(3-Fluorfenil)piridin-3-amina intermediária (Llll) é mostrada abaixo no Esquema 12.
F
Figure BR112019008061A2_D0081
LII I HI
Esquema 12
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147/281
Etapa 1 [0307] A um frasco de micro-ondas foram adicionados 3-amino-5bromopiridina (Lll) (0,400 g, 2,31 mmol), ácido 3-fluorfenil borônico (XLIX) (0,356 g, 2,54 mmol), tetracis(trífenílfosfino)paládio(0) (0,133 g, 0,116 mmol), fosfato de potássio (0,736 g, 3,47 mmol), água (1 mL) e DMF (5 mL). O frasco de reação foi tampado, purgado com argônio e aquecido sob irradiação com micro-ondas por 1 h a 180°C. A solução foi filtrada em uma almofada de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (EtOAc:hexanos 4:6 EtOAc:hexanos 7:3) para prover 5-(3-fluorfenil)piridin-3-amina (LIII) (0,360 g, 1,92 mmol, 83% de rendimento) como um sólido amarelobranco. ESIMS encontrada para C11H9FN2 m/z 189,1 (M+H).
[0308] Preparação de 5-((dimetilamino)metil)piridin-3-amina intermediária (LVII) é mostrada abaixo no Esquema 13.
QttVL· . .«y .8? χ χ’Χχ 'fZ DCE,ta, cie um dia para o outro ''Z
XXV LIV
LV
PdjídMj, Xileno. MW IJ.yXXÍs ,-v νχ-*.
ST y -v TVA.rtJl»Ν ϊ Y
I ( j ί II j
ΎX
LVUi Vi
Esquema 13
Etapa 1 [0309] 5-Bromonicotinaldeído (XXV) (5,01 g, 26,9 mmol) e cloridrato de dimetilamina (4,39 g, 53,8 mmol) foram suspensos em 1,2-dicloroetano (108 mL). Trietilamina (7,50 mL, 53,8 mmol) foi adicionada e a re~
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148/281 ação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Triacetoxiboroidreto de sódio (8,56 g, 40,4 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada mais em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com solução de bicarbonato de sódio saturada e DCM. A camada orgânica foi separada, lavada sequencialmente com água e salmoura, seca em MgSCU, filtrada e concentrada para prover 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (LIV) (1,19 g, 23,9 mmol, 89% de rendimento) como um óleo marrom: 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 8,59 (d, J-3Hz, 1H), 8,47 (d, J=2Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,15 (s, 6H); ESIMS encontrada para CsHnBrN2 m/z215 (M+H).
Etapa 2 [0310] Em um recipiente de micro-ondas de 25 mL, 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (LIV) (1,27 g, 5,92 mmol), 4-metoxibenzilamina (LV) (0,77 mL, 5,92 mmol), carbonato de césio (2,70 g, 8,29 mmol) e xantphos (0,17 g, 0,30 mmol) foram suspensos em xilenos (12,0 mL). O solvente foi desgaseificado e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (0,27 g, 0,30 mmol) foi adicionado. O recipiente foi vedado e a reação foi aquecida para 130° C por 5 h em um reator de micro-ondas. O solvente foi decantado do material sólido e concentrado para um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel usando um cartucho de sílica-gel de fase normal Thomson (CHCh 100% —> MeOH[7N NH3]:CHCl33:97) para prover 5-((dimetilamino)metil)-N-(4metoxibenzil)piridin~3-amina (LVI) (0,68 g, 2,49 mmol, 42% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 7,84 (d, J=3Hz, 1H), 7,64 (d, J=2Hz, 1H), 7,27 (d, J=11 Hz, 2H), 6,88 (d, J=11 Hz, 2H), 6,83-6,82 (m, 1H), 6,35 (t, J=8Hz, 1H), 4,20 (d, J=8Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,08 (s, 6H); ESIMS encontrada para C16H21N3O m/z 272 (M+H).
Etapa 3 [0311] 5-((Dimetilamino)metil)-N-(4-metoxibenzil)piridin-3-amina
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149/281 (LVI) (0,15 g, 0,56 mmol) foi dissolvida em TFA (2,0 mL) e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O TFA foi removido e o resíduo foi tratado com amônia 7N em mistura de MeOH/clorofórmio (7/93) para neutralizar o TFA e concentrado novamente para um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash de sílica-gel utilizando um cartucho de sílica-gel de fase normal Thomson (CHCh 100% MeOH [7N NH3]:CHCl33:97) para prover 5-((dimetilamino)metil)piridin-3-amina (LVII) (0,044 g, 0,29 mmol, 52% de rendimento) como um óleo marrom. ESIMS encontrada para C8H13N3 m/z 152 (M+H).
[0312] O intermediário que segue foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Esquema 13 acima.
LVI 11 [0313] 5-((4-Metilpiperazín-1-il)metil)piridin-3-amina (LVIII): sólido amarelo escuro (138 mg, 0,67 mmol, 71% de rendimento). ESIMS encontrada para C11H18N4 m/z 207 (M+H).
[0314] Preparação de 6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-amina intermediária (LXIII) é mostrada abaixo no Esquema 14.
DIBAL, DCM, 'N CO2Me -78° C até ta, 3 h
LIX
N CHO
EtjN, NaBH(OAc)3
I!
'ν'
Pd/C-H·
EtOH, rt, 5 h
DCE, ta, de um dia para
Esquema 14
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150/281
Etapa 1 [0315] A uma suspensão de 5-nitropicolinato de metila (LIX) (1,282 g, 7,03 mmol) em DCM (25 mL) agitada a -78° C sob argônio foi lentamente adicionado DIBAL (1M em tolueno) (9,14 mL, 9,14 mmol). A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 3 h. Uma solução aquosa de tartrato de sódio potássio foi adicionada, diluída mais com água e DCM. A solução foi agitada em temperatura ambiente por mais 30 minutos antes da camada orgânica ter sido separada. A camada aquosa foi extraída 2x DCM, combinada com a camada orgânica, seca em MgSCU, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir 5nitropicolinaldeído (LX) como um óleo marrom (0,64 g, 4,2 mmol, 60% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 8,17 (d, J-9Hz, 1H), 8,81 (dd, J-9Hz, J-2Hz, 1H), 9,56 (d, J-2Hz, 1H), 10,08 (s, 1H).
Etapa 2 [0316] Preparação de 5-nitro-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridina (LXII) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 5, Etapa 1. Óleo púrpura (0,41 g, 1,98 mmol, 86% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 9,28 (d, J-3Hz, 1H), 8,56 (dd, J=11 Hz, 3Hz, 1H), 7,72 (d, 11 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,53-2,50 (m, 4H), 1,75-1,70 (m, 4H).
Etapa 3 [0317] Preparação de 6-(pirrolidin-1 -ilmetil)p!rid!n-3-amina intermediária (LXIII) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Óleo marrom escuro (0,35 g, 1,97 mmol, quantitativo). ESIMS encontrada para C10H15N3 m/z 178 (M+H).
[0318] O intermediário que segue foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Esquema 14 acima.
Figure BR112019008061A2_D0082
LXIV
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151/281 [0319] 6-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)piridin~3-amina (LXIV): óleo marrom (120 mg, 0,58 mmol, 100% de rendimento). ESIMS encontrada para C11H18N4 m/z 207 (M+H).
[0320] Preparação de 6-(3-fluorfenóxi)piridin-3-amina intermediária (LXVIII) é mostrada abaixo no Esquema 15.
Figure BR112019008061A2_D0083
Figure BR112019008061A2_D0084
Esquema 15
Etapa 1 [0321] Uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (1,98 g, 12,5 mmol) e 3-fluorfenol (LXVI) (1,4 g, 12,5 mmol) em piridina (20 mL) foi aquecida a 120° C de um dia para 0 outro sob argônio. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, salmoura, seco em MgSÜ4 e evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano 100% —> EtOAc:hexano 2:98) para prover 2-(3~fluorfenóxi)-5-nitropiridina (LXVII) como um óleo viscoso amarelo (2,27 g, 9,7 mmol, 77% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm
7,11 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7,17 (dt, J=8Hz, J=6Hz, 1H), 7,23 (td, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 7,31 (d, J=9Hz, 1H), 7,52 (q, J=9Hz, 1H), 8,64 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 9,05 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS encontrada para C11H7FN2O3 m/z 234,9 (M+H).
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152/281
Etapa 2 [0322] Preparação de 6-(3-fluorfenóxi)piridin-3-amina intermediária (LXVIII) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Óleo viscoso preto verde (1,90 g, 9,3 mmol, 96% de rendimento). 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 5,18 (s amplo, 2H), 6,74-6,83 (m, 3H), 6,90 (dt, 1H), 7,09 (dd, Á9Hz, J-3Hz, 1H), 7,34 (q, Á7Hz, 1H),
7,57 (d, J-3Hz, 1H); ESIMS encontrada para C11H9FN2O m/z 204,4 (M+).
[0323] Os intermediários que seguem foram preparados de acordo com 0 procedimento descrito no Esquema 15 acima.
LXIX [0324] 6-(4-Fluorfen0xi)piridin-3-amina (LXIX): óleo marrom escuro (870 mg, 4,3 mmol, 100% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 5,08 (s amplo, 2H), 6,75 (d, J-15Hz, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H), 7,07 (dd, À9Hz, J-3Hz, 1H), 7,16 (t, 9Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,73 (d, À3Hz, 1H); ESIMS encontrada para C11H9FN2O m/z 204,9 (M+H).
LXX [0325] 6-(2-Fluorfen0xi)piridin-3-amina (LXX): óleo marrom escuro (611 mg, 3,0 mmol, 91% de rendimento). ESIMS encontrada para C11H9FN2O m/z 204,9 (M+H).
[0326] Preparação de 6-Fenilpiridin-3-amina intermediária (LXXIV) é mostrada abaixo no Esquema 16.
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153/281
Figure BR112019008061A2_D0085
Esquema 16
Etapa 1 [0327] A uma solução de 2-bromo-5-nitropiridina (LXXI) (302 mg,
1,49 mmol) em uma mistura de dioxana (14 mL) e água (3 mL) foram adicionados ácido fenilborônico (LXXII) (199 mg, 1,64 mmol), Pd(PPh3)4 (86 mg, 0,74 mmol) e K3PO4 (473 mg, 2,23 mmol). A reação foi posta sob micro-ondas a 95° C por 1 hora. A reação foi esfriada e a fase orgânica foi separada, seca em MgSO4 e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano 100% -» EtOAc:hexano 5:95) para prover 5-nitro-2-fenilpiridina (LXXIII) como agulhas esbranquiçadas (254 mg, 1,27 mmol, 85% de rendimento). ESIMS encontrada para C11H8N2O2 m/z 200,9 (M+H).
Etapa 2 [0328] Preparação de 6~fenilpihdin-3--amina intermediária (LXXIV) foi realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Óleo viscoso preto verde (211 mg, 1,24 mmol, 98% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 5,45 (s, 2H), 6,99 (dd, J=11Hz, J=3Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,62 (d, J=11Hz, 1H0, 7,89-7,91 (m, 1H), 8,02 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS encontrada para C11H10N2 m/z 171 (M+H).
[0329] Os intermediários que seguem foram preparados de acordo
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154/281 com o procedimento descrito no Esquema 16 acima.
Figure BR112019008061A2_D0086
LXXV [0330] 6“(3~Fluorfenil)piridin-3-amina (LXXV): óleo marrom (252 mg, 1,34 mmol, 98% de rendimento). ESIMS encontrada para C11H9FN2 m/z 189 (M+H).
LXXVI [0331] 6(4~Fluorfenil)piridin“3“amina (LXXVI): óleo púrpura escuro (202 mg, 1,07 mmol, 98% de rendimento). ESIMS encontrada para C11H9FN2 m/z 189 (M+H).
[0332] Preparação de õ-benzilpiridin-S-amina intermediária (LXXX) é mostrada abaixo no Esquema 17.
LXXVIII dioxana/H2Q, 9<P C dioxana/H2Q, 9<P C
LXXVH
LXXÍX
Pd/C-H
EtOH, 6h, rt
LXXX
Esquema 17
Etapa 1 [0333] A uma solução de 3-bromo-5-nítropiridina (LXXVH) (295 mg,
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1,45 mmol) em dioxana (14 mL) foram adicionados 2-benzil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (LXXVIII) (420 pL, 1,89 mmol), PdCI2(dppf)2, (120 mg, 0,15 mmol) e K3PO4 aquoso 2M (2,2 mL, 4,36 mmol). A reação foi posta sob micro-ondas a 90° C por 2 horas. A reação foi esfriada e a fase orgânica foi separada, seca em MgSCL e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano 100% —> EtOAc:hexano 6:94) para prover 3-benzil-5-nitropiridina (LXXIX) como óleo marrom (117 mg, 0,54 mmol, 37% de rendimento). Ή RMN (DMSO-de) δ ppm 4,16 (s, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,31 -
7,33 (m, 4H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,93 (d, J=2Hz, 1H), 9,21 (d, J-3Hz, 1H); ESIMS encontrada para Ci2HioN202 m/z 215 (M+H).
Etapa 2 [0334] Preparação de 5-benzilpiridin-3-amina (LXXX) foi realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Óleo viscoso preto verde (139 mg, 0,75 mmol, 98% de rendimento). ESIMS encontrada para Ci2Hi2N2 m/z 185 (M+H).
[0335] Preparação de 2-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina intermediária (LXXXIV) é mostrada abaixo no Esquema 18.
Figure BR112019008061A2_D0087
LXXXI LXXXIII LXXXIV
Esquema 18
Etapa 1 [0336] A um frasco de micro-ondas foram adicionados 2-cloro-3-nitropiridina (LXXXI) (1,00 g, 6,31 mmol), 1-metilpiperazina (LXXXII) (0,758 g, 7,57 mmol) carbonato de césio (2,88 g, 8,83 mmol), Pd2(dba)3 (0,173 g, 0,189 mmol), xanthphos (0,109 g, 0,189 mmol) e dioxana (5 mL). O frasco de reação foi tampado e purgado com argônio. A solução no frasco de reação foi aquecida sob irradiação com micro-ondas por 2
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156/281 horas a 90° C. A solução foi filtrada em uma almofada de Celite e concentrada para um resíduo sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (MeOH:CHCI3 1:99 MeOHOHCh 8:92) para prover 1 -Metil-4-(3-nitro-piridin-2-il)~piperazina (LXXXIII) (1,30 g,
5,85 mmol, 93% de rendimento) como um óleo marrom.
Etapa 2 [0337] A uma solução em agitação de 1 -metíl-4-(3-nitro-piridin-2-il)piperazina (LXXXIII) (1,30 g, 5,85 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd/C 10%. A solução foi purgada com hidrogênio. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas sob hidrogênio. A solução foi filtrada em uma almofada de Celite e concentrada para um resíduo sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (CHCh 100% -> MeOH[7N NH3]:CHCI32:98) para prover 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (LXXXIV) (0,466 g, 2,42 mmol, 52% de rendimento) como um sólido castanho. ESIMS encontrada para C10H16N4 m/z
192,4 (M+H).
[0338] Os intermediários que seguem foram preparados de acordo com 0 procedimento descrito no Esquema 18 acima.
Figure BR112019008061A2_D0088
LXXXV [0339] 6-(Pirrolidin-1-il)piridin-3-amina (LXXXV): óleo púrpura escuro (1,43 g, 8,77 mmol, 100% de rendimento). ESIMS encontrada para C9Hi3N3 m/z 164 (M+H).
H2N
LÀ
LXXXVI [0340] 6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (LXXXVI): sólido púrpura (598 mg, 3,11 mmol, 32% de rendimento). ESIMS encontrada para C10H16N4 m/z 193 (M+H).
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Figure BR112019008061A2_D0089
[0341] 6-Morfolinopiridin-3-amina (LXXXVII): sólido púrpura (782 mg, 4,36 mmol, 95% de rendimento). ESIMS encontrada para C9H13N3O m/z 180 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0090
LXXXVIII [0342] N2(2”(Dimetilamino)etil)N2~metilpindina2,5-diamina (LXXXVIII): óleo púrpura escuro (1,55 g, 7,98 mmol, 96% de rendimento). ESIMS encontrada para C10H18N4 m/z 195 (M+H).
[0343] Preparação de 1-(5-aminopindin-2-il)piperidin-4-ol intermediário (XCI) é mostrada abaixo no Esquema 19.
Figure BR112019008061A2_D0091
Etapa 1 [0344] A uma solução de 2~cloro-5-nitropiridina (LXV) (5,0 g, 31,5 mmol) em DMF (50 mL) foram adicionados piperidin-4-ol (LXXXIX) (3,5 g, 34,65 mmol) e K2CO3 (8,7 g, 63,0 mmol). A reação foi aquecida a 85° C de um dia para 0 outro. A solução foi despejada em água gelada, agitada por 15 minutos e então filtrada. O sólido foi lavado com água fria
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158/281 e seco sob vácuo para produzir 1-(5-aminopiridin~2~il)piperidin-4-ol (XC) como um sólido amarelo (6,62 g, 29,67 mmol, 94,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,34-1,42 (m, 2H), 1,77-1,83 (m, 2H), 3,40-3,56 (m,2H), 3,76-3,83 (m, 1H), 4,12 (d ample, 2H),4,81 (d,04Hz, 1H),6,94 (d, 010Hz, 1H), 8,17 (dd, 010Hz, 03Hz, 1H), 8,94 (d, 03Hz, 1H); ESIMS encontrada para C10H13N3O3 m/z 224,1 (M+H).
Etapa 2 [0345] Preparação de 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol intermediário (XCI) foi realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Óleo marrom escuro (5,7 g, 29,5 mmol, 99,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,36 (tq, 013Hz, 04Hz, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 2,79 (dt, 013Hz, 03Hz, 2H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 2H),
4,49 (s, 2H), 4,61 (d, 04Hz, 1H), 6,61 (d, 09Hz, 1H), 6,88 (dd, 09Hz, 03Hz, 1H), 7,57 (d, 03Hz, 1H); ESIMS encontrada para C10H15N3O m/z 194,1 (M+H).
[0346] Os intermediários que seguem foram preparados de acordo com 0 procedimento descrito no Esquema 19 acima.
XCII [0347] 6(Piperidin~1~il)piridin-3-amina (XCII): óleo viscoso vermelho escuro (4,93 g, 27,81 mmol, 95,9% de rendimento). 1H RMN (DMSOde) δ ppm 1,48-1,71 (m, 8H), 3,42-3,53 (m, 2H), 4,48 (s amplo, 2H), 6,59 (d, 09Hz, 1H), 6,89 (dd, 09Hz, 03Hz, 1H), 7,58 (d, 03Hz, 1H); ESIMS encontrada para C10H15N3 m/z 178,0 (M+H).
N
XCIII
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159/281 [0348] 5-Metil-6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-amina (XCIII): óleo viscoso azul escuro (2,06 g, 12,62 mmol, 100% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,76-1,82 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 3,15-3,20 (m, 4H),
4,53 (s amplo, 2H), 6,74 (d, J=3,5Hz, 1H), 7,42 (d, J=2,7Hz, 1H); ESIMS encontrada para C10H15N3 m/z 178,1 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0092
[0349] 6-(Azetidin-1-il)-5-metilpiridin~3-amina (XCIV): sólido vermelho escuro (2,0 g, 11,29 mmol, 86,9% de rendimento). 1H RMN (DMSOde) δ ppm 2,11 (quin, J-7Hz, 2H), 3,76-3,87 (m, 4H), 4,50 (s amplo, 2H), 6,72 (d, J-2,5Hz, 1H), 7,38 (d, J-2,5Hz, 1H); ESIMS encontrada para C9H13N3 m/z 164,4 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0093
[0350] 6-(Azetidin-1-il)piridin-3-amina (XCV): sólido bordô (1,45 g, 9,70 mmol, 99,3% de rendimento). ESIMS encontrada para CsHuNs m/z 149,0 (M+H). Preparação de 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila intermediário (XCVIII) é mostrada abaixo no Esquema 20.
Figure BR112019008061A2_D0094
Pd/C-H,
EtOH, 6h, rt
X1 n n η
XCVIII k. /hk
Boc
Esquema 20
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Etapa 1 [0351] A uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (2,0 g, 12,6 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado piperazina-1-carboxilato de tercbutila (XCVI) (7,05 g, 37,9 mmol). A reação foi aquecida a 70° C por 16 h. A reação foi concentrada sob vácuo e então dissolvida em EtOAc. O EtOAc foi lavado com NaOH 1M, salmoura e então seco em MgSO4 para prover 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (XCVIi) como um sólido amarelo (4,94 g). ESIMS encontrada para C14H20N4O4 m/z 309,0 (M+H).
Etapa 2 [0352] Preparação de 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazina-1-carboxl· lato de terc-butila intermediário (XCVIII) foi realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Sólido púrpura (990 mg, 3,56 mmol, quantitativo). ESIMS encontrada para C14H22N4O2 m/z 278,8 (M+H).
[0353] Preparação de N-(3-aminopiridin-4-il)ciclopropanocarboxamida intermediária (CH) é mostrada abaixo no Esquema 21.
Figure BR112019008061A2_D0095
XCIX Cl
Figure BR112019008061A2_D0096
Esquema 21
Etapa 1
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161/281 [0354] Preparação de N-(3-nitropiridin-4-il)ciclopropanocarboxamida (Cl) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 4, Etapa 1. Sólido laranja (130 mg, 0,93 mmol, 13% de rendimento). ESIMS encontrada para C9H9N3O3 m/z 207,8 (M+H).
Etapa 2 [0355] Preparação de N~(3~aminopiridin~4~il) ciclopropanocarboxamida intermediária (CH) foi realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Sólido cinza escuro (100 mg, 0,56 mmol, quantitativo). ESIMS encontrada para C9H11N3O m/z 178,3 (M+H).
[0356] Preparação de (5aminopiridin-2-ilXpirrolidin--1--il)metanona intermediária (CV) é mostrada abaixo no Esquema 22.
Figure BR112019008061A2_D0097
Esquema 22
Etapa 1 [0357] A uma solução de ácido 5-nitropicolínico (CHI) (500 mg, 2,97 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionadas pirrolidina (244 μΙ, 2,47 mmol) e DIPEA (1,03 mL, 5,95 mmol). A reação foi esfriada a 0o C antes da adição de HATU (1,13 g, 2,47 mmol). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A reação foi concentrada sob vácuo e então dissolvida em uma mistura de água e IPrOH 10%/CHCh. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada
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162/281 novamente com iPrOH 10%/CHCh. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSCA e evaporadas para prover (5-nitropiridin-2-il)(pirrolidina-1 -il)metanona (CIV) como um sólido vermelho (849 mg). ESIMS C10H11N3O3 m/z 222,1 (M+H).
Etapa 2 [0358] Preparação de (5-aminopiridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona intermediária (CV) foi realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. Sólido amarelo (708 mg, 7,3 mmol, 96,4% de rendimento). ESIMS encontrada para C10H13N3O m/z 191,4 (M+H).
[0359] O intermediário que segue foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Esquema 22 acima.
Figure BR112019008061A2_D0098
[0360] 5-Amino-N-ciclopentilapicolinamida (CVI): sólido amarelo (450 mg, 2,19 mmol, 93,7% de rendimento). ESIMS encontrada para C11H15N3O m/z 206,1 (M+H).
[0361] Preparação de 6-(Metilsulfonil)piridin~3-amina intermediária (CIX) é mostrada abaixo no Esquema 23.
O2N sv c u O2N
Figure BR112019008061A2_D0099
NaSMc
THF/H,O C!
LXV
Figure BR112019008061A2_D0100
SM® cvn mCPBA °2N
DCM
Figure BR112019008061A2_D0101
g-o cvm
Pd/C-H2
EtOH, 6h, rt h2n.
N JJSk OZ 'G
CIX
Esquema 23
Etapa 1 [0362] A uma solução de tiometóxido de sódio em THF (53 mL) e
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163/281 hW (20 mL) esfriada para 0o C foi adicionada 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (5,09 g, 32,09 mmol). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A reação foi despejada em água gelada e agitada por 10 minutos, filtrada, lavada com água, seca sob vácuo para prover 2“(metiltio)5~nitropiridina (CVII) como um sólido amarelo (5,14 g, 30,20 mmol, 94,1%). 1H RMN (DMSO~d6) δ ppm 2,62 (s, 3H),
7,57 (d, J-8,9Hz, 1H), 8,38 (d, J=8,9Hz, 1H), 9,22 (d, J=2,7Hz, 1H); ESIMS encontrada para C6H6N2O2S m/z 171,1 (M+H).
Etapa 2 [0363] A uma solução de 2-(metiltio)-5-nitropiridina (CVII) (502 mg,
2,95 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado mCPBA (1,33 g, 5,90 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Duas porções adicionais de mCPBA (2 x 250 mg) foram adicionadas em intervalos de 1 hora por um tempo de reação total de 4 horas. A reação foi despejada em NaHCCh aquoso saturado. A fase orgânica foi separada e lavada com água, salmoura e então seca em MgSCY O solvente foi removido sob vácuo para produzir 2(metilsulfonil)-5“nitropiridina bruta (CVIII) (854 mg) que foi usada sem purificação adicional para a etapa 3. ESIMS encontrada para CeHe^OuS m/z 203,0 (M+H).
Etapa 3 [0364] Preparação de 6-(metilsulfonil)piridin~3-amina intermediária (CIX) foi realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 11, Etapa 2. O produto bruto foi usado como é sem purificação. ESIMS encontrada para C6H8N2O2S m/z 173,0 (M+H).
[0365] Preparação de 5-iodo-1-(tetra~hidrO“2Hpiran-2~il)--1H~in“ dazol~3~carbaldeído intermediário (CXIV) é mostrada abaixo no Esquema 24.
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Figure BR112019008061A2_D0102
Esquema 24
Etapa 1 [0366] Ácido 1H-indazol-3-carboxílico (CX) (100 g, 617 mmol) em
DMF foi tratado com carbonildi-imidazol (110 g, 678 mmol) em tempe ratura ambiente até que a evolução do gás cessou (cerca de 15 minutos). A reação foi aquecida para 60-65° C por 2 horas e então deixada esfriar para a temperatura ambiente. Ν,Ο-Dimetil hidroxilamina-HCI (66,2 g, 678 mmol) foi adicionada como um sólido e a mistura foi aquecida para 65° C por 3 horas. A reação foi concentrada para uma pasta, absorvida em DCM e lavada subsequentemente com água e HCI 2N. O produto podia ser visto saindo da solução. O sólido foi filtrado e enxaguado separadamente com EtOAc. As camadas de EtOAc e DCM foram separadamente lavadas com bicarbonato de sódio seguido por salmoura, secas em MgSCk e concentradas sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram combinados, triturados com mistura 1:1 de DCMéter, filtrados e secos para produzir N-metóxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (CXI) como um sólido branco (100 g, 487 mmol, 79% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 3,46 (s, 3H), 3,69-3,85 (m, 3H), 7,13-7,31 (m, 1H), 7,41 (t, J-7,25 Hz, 1H), 7,56-7,65 (m, 1H), 7,93-8,08 (m, 1H); ESIMS encontrada para C10H11N3O2 m/z 206 (M+H).
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Etapa 2 [0367] A N-metóxi-N-Metil-1H-indazol-3-carboxamida (CXI) (20 g,
97,4 mmol) em DCM (1 L) foi adicionado (Bis(trifluoracetóxi)iodo)benzeno (46 g, 107 mmol) seguido pela adição em porções de iodo (14,84 g, 58,5 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 1 hora, NaHSCh saturado (600 mL) foi adicionado e um sólido começou a precipitar, o qual foi filtrado e enxaguado com DCM em excesso. O filtrado foi lavado com salmoura, seco em MgSOá, concentrado e o sólido restante foi triturado com uma quantidade mínima de DCM. Os sólidos combinados foram secos sob vácuo em KOH para produzir 5-iodo-N-metóxi-N-metil1H-indazol“3-carboxamida (CXII) como um sólido branco (23,2 g, 70 mmol, 72% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 3,45 (s, 3H),
3,77 (s, 3H), 7,45-7,54 (m, 1H), 7,66 (dd, J=8,81, 1,51 Hz, 1H), 8,40 (d, J=1,01 Hz, 1H); ESIMS encontrada para C10H10IN3O2 m/z 331 (M+H). Etapa 3 [0368] Uma mistura de 5-iodo-N-metóxi-N-Metil-1H-indazol-3-carboxamida (CXII) (16,5 g, 50 mmol), 3,4-di-hidro-2H-pirano (10,3 mL, 113 mmol) e PPTS (0,12 g, 0,6 mmol) em DCM foi aquecida para refluxo por 5 horas. A solução foi despejada em uma solução de NaHCOs aquosa saturada, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico aquoso 5% e salmoura, secas em MgSÜ4 e concentradas. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel (EtOAc 100% MeOH:DCM 3:97) para prover 5-iodo-N-metóxi-N-Metil-1-(tetra-hidro2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXIII) como um óleo viscoso branco (19,1 g, 46 mmol, 92% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,28-1,84 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,60-4,04 (s, 5H), 5,86-6,08 (m, 1H), 7,45-7,87 (m, 2H), 8,39 (s, 1H); ESIMS encontrada para Ci5Hi8lN3O3m/z416 (M+H).
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166/281
Etapa 4 [0369] Hidreto de lítio alumínio (160 mg, 4,21 mmol) foi adicionado em porções a uma solução fria (0o C) de õ-iodo-N-metóxi-N-Metil-l-ítetra-hidro-2Hpiran”2”il)1H~indazol“3“Carboxamida (CXIII) (1,46 g, 3,5 mmol) em THF. Agitação foi continuada a 0o C até que a reação fosse completada, aproximadamente 30 min. A reação foi arrefecida através da adição lenta de EtOAc a 0o C e a mistura toda foi despejada em NaHSO4 aquoso 0,4 N. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, concentrada e purificada em uma coluna de sílica-gel (EtOAc 100%—> MeOH:DCM 3:97) para prover 5-iodo-1-(tetra-hidro-2Hpiran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldeído (CXIV) como um sólido branco (0,90 g, 3,15 mmol, 72% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm
1,50-1,71 (m, 2H), 1,71-1,87 (m, 1H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,31-2,42 (m,
1H), 3,66-3,99 (m, 2H), 5,96-6,17 (m, 1H), 7,78 (d, J=6 Hz, 1H), 7,84 (d, J=6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); ESIMS encontrada para C13H13IN2O2 m/z 357 (M+H).
[0370] Preparação de ácido 5-bromo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)1H-indazol-3-carboxílico intermediário (CXVill) é mostrada abaixo no Esquema 25.
Figure BR112019008061A2_D0103
etapa 1
HOAc, Br, 90°C,16h
Figure BR112019008061A2_D0104
ácido p-toiueriossuífôni<-n etapa 3 step 5
THF, 60 °C, 16 ii
Figure BR112019008061A2_D0105
PPTS
DCM, refiuxo
Figure BR112019008061A2_D0106
Etapa 1
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167/281 [0371] Uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (CX) (1,0 g,
6,16 mmol) em ácido acético glacial (60 mL) foi aquecida a 120° C para obter uma solução transparente, A solução foi esfriada para 90° C. Uma solução de bromo (0,633 mL, 12,33 mmol) em ácido acético glacial (2 mL) foi adicionada lentamente à solução enquanto aquecendo a 90° C. A solução foi aquecida mais 16 horas a 90° C. A solução foi esfriada para temperatura ambiente, despejada em água gelada e agitada mais em temperatura ambiente por 15 minutos. Os sólidos formados foram filtrados, lavados com água gelada e secos sob vácuo em temperatura ambiente para obter ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (CXV) como um sólido branco (1,30 g, 5,39 mmol, 87,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 13,95 (s, 1H), 13,18 (s amplo, 1H), 8,21 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H); ESIMS encontrada para C8H4BrN2O2 m/z 242,0 (M+H).
Etapa 2 [0372] Ácido sulfúrico concentrado (1 mL) foi adicionado a uma suspensão de ácido 5“bromo-1H-indazol-3-carboxilico (CXV) (1,30 g, 5,39 mmol) em MeOH seco (50 mL) e aquecido para refluxo por 4 h sob argônio. A solução foi esfriada para temperatura ambiente a o MeOH foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para prover 5-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de metila (CXVI) como um sólido branco (1,35 g, 5,29 mmol, 98% de rendimento). 1H RMN (DMSOd6) δ ppm 14,13 (s, 1H), 8,21 (d, J - 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H); ESIMS encontrada para C9H7BrN2O2 m/z 256,0 (M+H).
Etapa 3 [0373] Uma suspensão de õ-bromo-IH-indazol-S-carboxilato de metila (CXVI) (1,35 g, 5,29 mmol), p~toluenossulfonato de piridínio (0,143 g, 0,56 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (1,02 mL, 11,90 mmol) em
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168/281 dicloroetano anidro (20 mL) foi refluxada 5 horas sob argônio. A suspensão foi transformada em uma solução transparente. A solução foi esfriada e o solvente em excesso foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO3 diluída (solução de NaHCOs saturada/H2O: 1:9). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (hexanos 100% EtOAc:hexanos 5:95) para obter 5-bromo-1 -(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxilato de metila (CXVII) como um sólido branco (1,47 g, 4,34 mmol, 82% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 8,22 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J - 7,2, 1,6 Hz, 1H), 6,02 (dd, J - 8,0, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,05-
1,96 (m, 2H), 1,77-1,73 (m, 1H). 1,60-1,58 (m, 2H); ESIMS encontrada para CuHisBr^Ch m/z 340,0 (M+H).
Etapa 4 [0374] Solução de NaOH aquosa 2N (10 mL) foi adicionada a uma suspensão de 5-bromo-1 -(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxilato de metila (CXVII) (1,30 g, 3,83 mmol) em água (20 mL) e aquecida a 90° C por 1 hora. A solução foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com água gelada e acidificada para pH 3,0 com HCI aquoso 10%. Os sólidos formados foram filtrados, lavados com água fria e secos sob vácuo em temperatura ambiente para obter ácido 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)~1 H-indazol-3-carboxílico (CXVIII) como um sólido branco (0,87 g, 2,68 mmol, 70% de rendimento). ESIMS encontrada para Ci3Hi3BrN2O3 m/z 326,0 (M+H).
Etapa 5 [0375] A uma solução de ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (CXV) (59,8 g, 248 mmol) em THF (800 mL) sob argônio foram adicionados 3,4-di-hidro-2H-pirano (50,6 mL, 558 mmol) e p~TsOH (4,72 g,
24,8 mmol). A reação foi aquecida para refluxo a 60° C por 16 h. Uma
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169/281 porção adicional de p~TsOH (0,025 eq.) e 3,4-dihidro-2H-pirano (0,56 eq.) foi adicionada e refluxo continuado por 5 horas. A solução foi concentrada sob vácuo. EtOAc foi adicionado ao resíduo e a suspensão foi filtrada e seca sob vácuo alto de um dia para o outro para produzir ácido 5-bromo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico (CXVIII) como um sólido branco (49,07 g, 150,9 mmol, 60,8% de rendimento). ESIMS encontrada para CnHisBrlShOs m/z 326,3 (M+H).
[0376] Preparação de ácido 5-bromo-1-tritil-1H-indazol-3-carboxílico intermediário (CXXI) é mostrada abaixo no Esquema 26.
Figure BR112019008061A2_D0107
CXV CXÍX etapa 4
Tr-Cl, DCM etapa2
DIPEÂ, rt
Tr-Cl, DMF
TEA, rt
Figure BR112019008061A2_D0108
Figure BR112019008061A2_D0109
Esquema 26
Etapa 1 [0377] Preparação de 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxilato de etila intermediário (CXIX) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 25, Etapa 2. Sólido branco (3,60 g, 13,38 mmol, 64,5% de rendimento). Ή RMN (DMSO-de) δ ppm 1,37 (t, Λ7Ηζ, 3H), 4,40 (q, J-7Hz, 2H), 7,57 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 7,66 (d, J=9Hz, 1H), 8,20 (d, J=2Hz, 1H), 14,11 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C-ioHgBr^Ch m/z 269,0 (M+H).
Etapa 2 [0378] A uma solução de 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxilato de etila
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170/281 (CXIX) e cloreto de tritila em DCM foi lentamente adicionado DIPEA. A solução foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em água e agitada por 5 minutos. A camada orgânica foi separada, seca em MgSCu e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna usando um sistema ISCO 200RF com uma coluna de SÍO2 (12 g) (hexanos 100% —> EtOAc:hexanos 10:90) para produzir um sólido branco (357 mg, 0,70 mmol, 69,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,34 (t, J-7Hz, 3H), 4,38 (q, J-7Hz, 2H), 6,43 (d, 7^9,5Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 6H), 7,31 -
7,35 (m, 10H), 8,23 (d, 7~2Hz, 1H); ESIMS encontrada para C29H23BrN2O2 m/z 511,0 (M+H).
Etapa 3 [0379] Preparação de ácido 5-bromo-1-tntil-1H-indazol-3-carboxl·lico intermediário (CXXI) através de hidrólise de 5-bromo-1 -tritil-1 H-in~ dazol-3-carboxilato de etila (CXX) pode ser realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 25, Etapa 3.
Etapa 4 [0380] Preparação de ácido 5-bromo-1-tritil-1 H-indazol-3-carboxílico intermediário (CXXI) através de tritilação de ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (CXV) pode ser realizada seguindo 0 procedimento listado no Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(25), 5458-5470, Exemplo 1 [0381] Preparação de 5-(5-(3,3-dimetilureído)piridin-3-il)-N-(pindin~ 3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (1) é mostrada abaixo no Esquema 27.
Figure BR112019008061A2_D0110
AgNO3, NaOH, H3
Dioxana, ta, d© um dia para o outro
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171/281
Figure BR112019008061A2_D0111
Esquema 27
Etapas 1-2 [0382] Uma solução de 5-iodo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldeído (CXIV) (1,780 g, 5,0 mmol), bis(p!nacolato)diboro (1,523 g, 6,0 mmol), KOAc (1,471 g, 15 mmol) e DMF seco (20 mL) foi purgada com argônio. PdCÍ2(dppf)2 (0,245 g, 0,3 mmol) foi adicionado à reação e purgado novamente com argônio. A solução foi aquecida a 90° C por 2 horas. Uma vez TLC tendo mostrado o desaparecimento de (CXIV), a solução foi esfriada para a temperatura ambiente. A esta solução foram adicionados K3PO4 (1,592 g, 7,5 mmol), 3-(5~bromopiridin3-il)-1,1-dimetilureia (XXII) (1,220 g, 5,0 mmol), Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol) e água (2 mL). A solução foi purgada com argônio e aquecida a 90° C por 3 horas. A solução foi esfriada para temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água, seco em MgO4, filtrado e então evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de síiica-gei (DCM 100% --> MeOH:DCM 2:98) para prover 3-(5-(3-formil-1-(tetra-hidro-2H~ piran-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-1,1-dimetilureia (CXXIII) como um óleo viscoso marrom que solidificou sob vácuo em temperatura ambiente (354 mg, 0,90 mmol, 18% de rendimento para 2 etapas). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 10,22 (s, 1H), 8,76 (d, J- 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H),
8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,85 (m, 1H),2,98 (s, 6H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 2H),
1,82-1,79 (m, 1H) 1,64 (m, 2H); ESIMS encontrada para C21H23N5O3 m/z 394,0(M+H).
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172/281
Etapa 3 [0383] Uma solução de hidróxido de sódio (0,173 g, 4,33 mmol) em água (5 mL) foi adicionada a uma solução de nitrato de prata (0,367 g,
2,16 mmol) em água (5 ml) para prover um precipitado marrom. 3-(5-(3formil-1 (tetra-hidro~2H~piran-2-il)-1 H-indazol-5-il) piridin-3-iI)-1,1 -dimetilureia (CXXIII) (0,340 g, 0,86 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxana (10 mL) e adicionada à reação que foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução foi diluída com água e então extraída com éter de dietila. A camada aquosa foi separada e cuidadosamente trazida para pH - 3 com HCI aquoso. A camada aquosa foi então extraída com iPrOH 10%/clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram então secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para prover ácido 5-(5-(3,3-dimetilureído)piridin-3-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-!ndazol-3-carboxílico (CXXIV) como um sólido branco amarronzado (246 mg, 0,60 mmol, 70% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 13,26 (s amplo, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,03-2,02 (m, 2H), 1,79-1,77 (m, 1H) 1,61 (m, 2H); ESIMS encontrada para C21H23N5O4 m/z410,0(M+H).
Etapa 4 [0384] HATU (0,190 g, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 5-(5-(3,3~dimetilureído)piridin-3-il)~1~(tetra~hidro-2H”piran-2-il)~ 1H-indazol-3-carboxílico (CXXIV) (0,39 g, 1,21 mmol) e diisopropiletilamina (0,174 mL, 1,0 mmol) em DMF agitada em temperatura ambiente sob argônio. Após agitar 5 minutos, a solução foi adicionada com 3-ami~ nopiridina (CXXV) (0,047 g, 0,5 mmol). A solução foi agitada de um dia para 0 outro em temperatura ambiente sob argônio. A DMF foi removida sob pressão reduzida e 0 resíduo foi tratado com água, sonificado rapidamente e filtrado. Os sólidos foram lavados com água fria e secos em
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173/281 temperatura ambiente. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna usando um cartucho de sílica-gel de fase normal Thomson (DOM 100% MeOH:DCM 5:95) para prover 5-(5~(3,3~dimetilureido)pi ridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 -(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXXVI) como um sólido esbranquiçado (323 mg, 0,67 mmol, 55% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 10,56 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34-8,29 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 8,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J - 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,64, 3,84 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,98 (s, 6H),
2,63-2,60 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 1H) 1,52 (m, 2H); ESIMS encontrada para C21H23N5O4 m/z 410,0(M+H).
[0385] TFA (5 mL) foi adicionado a uma solução de 5-(5-(3,3~dime~ tilureído)pindin~3-il)”N“(piridin3il)“1“(tetra-hidro-2H-piran-2-il)~1H~indazol-3-carboxaniida (CXXVI) (0,134 g, 0,27 mmol) e trietilsilano (0,110 mL, 0,69 mmol) em DCM (5 mL) e agitado 3 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi tratado com água, sonificado rapidamente para dispersar os sólidos, basificado para pH 9,0 com NH4OH 5N e novamente sonificado. Os sólidos foram filtrados, lavados com água fria e purificados através de cromatografia de coluna (DCM 100% -* MeOH[7N NHs]:DCM 5:95) para prover 5-(5-(3,3dimetilureído)piridin”3~ll )-N~(piridin-3-il)- 1 H-indazol-S-carboxamida (1) como um sólido branco (35,8 mg, 0,09 mmol, 33% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 13,99 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,08 (d, 1,2 Hz,
1H), 8,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,51 (d, J - 1,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33-8,30 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,41 (dd, J- 6,6,
3,6 Hz, 1H), 2,98 (s, 6H); ESIMS encontrada para C21H19N7O2 m/z 402,3(M+H).
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174/281 [0386] O composto que segue foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 acima.
Figure BR112019008061A2_D0112
[0387] N-(5-Fluorpiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 23.
[0388] Sólido castanho claro. 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 7,53 (dd, J-8Hz, J-5Hz, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,31-8,34 (m, 2H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,60 (dd, J-5Hz, J-2Hz, 1H), 894 (d, J-2Hz, 1H), 8,99 (d, J=2Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 14,05 (s, 1H); ESIMS encontrada para C18H12FN5O m/z 334 (M+1).
Exemplo 2 [0389] Preparação de 5-(5-fluorpindin-3-il)-N-(6-(trifluormetil)piridin3-11)-1 H-indazol-3-carboxamida (2) é mostrada abaixo no Esquema 28.
Figure BR112019008061A2_D0113
Esquema 28
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175/281
Etapa 1 [0390] HATU (1,125 g, 2,96 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 5-bromo-1 -(tetra-h i dro-2 H~pi ran-2-Π)~ 1 H-indazol-3-carboxílico (CXVIII) (0,876 g, 2,69 mmol) e diisopropiletilamina (1,03 mL, 5,92 mmol) em DMF agitada em temperatura ambiente sob argônio. Após agitar por 5 minutos, a solução foi adicionada com 5-amino-2-trifluormetil piridina (CXXVII) (0,479 g, 2,96 mmol). A solução foi agitada 24 horas em temperatura ambiente sob argônio. A DMF foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com água, sonificado rapidamente e filtrado. Os sólidos foram lavados com água gelada e secos em temperatura ambiente. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (hexanos 100% -» EtOAc:hexanos 7:93) para prover 5-bromo-1-(tetra-hidro-2H-piran~2~il)-N-(6~(trifluormetil)piridin-3-il)-1Hindazol-3-carboxamida (CXXVIII) como um sólido branco (1,17 g, 2,50 mmol, 93% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 10,93 (s, 1H), 9,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,70 (dd, 0 7,1, 1,5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 8,1,
1,9 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 1H). 1,66-1,61 (m, 2H); ESIMS encontrada para Ci9Hi6BrF3N4O2 m/z 470,0 (M+H).
Etapa 2 [0391] Uma solução de 5-bromo-1-(tetra-hidro-2H-piran~2~il)-N-(6~ (trifluormetil) piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXVIII) (0,469 g, 1 mmol), ácido 5-fluor-piridil-3-borônico (CXXIX) (0,156 g, 1,1 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,318 g, 1,5 mmol) e água (desgaseificada, 1 mL) em DMF (10 mL) foi purgada com argônio. Tetracis(trifenilfosfino)paládio(O) (0,034 g, 0,03 mmol) foi adicionado e a solução foi novamente purgada com argônio. A reação foi aquecida para 90° C por 3 horas quando TLC mostrou desaparecimento do material de partida. A
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176/281 solução foi esfriada para temperatura ambiente e solvente em excesso foi removido sob vácuo. O resíduo foi tratado com água, sonificado rapidamente e os sólidos formados foram filtrados. Os sólidos foram lavados com água gelada e secos sob vácuo em temperatura ambiente que foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (EtOAc: hexanos 2:8 EtOAc:hexanos 3:7) para prover 5-(5-fluorpiridin~3~il)-1 (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluormetil) piridin-3-il)-1 H-indazol-3carboxamida (CXXX) como um sólido branco (427 mg, 0,88 mmol, 88% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 10,95 (s, 1H), 9,25 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,08 (d, J-7,1 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 6,11 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H),
2,63-2,60 (m, 1H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 1H). 1,69-1,65 (m, 2H); ESIMS encontrada para C24H19F4N5O2 m/z 486,0 (M+H).
Etapa 3 [0392] TFA (10 mL) foi adicionado a uma solução de 5-(5-fluorpiridin-3-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXX) (0,420 g, 0,86 mmol) e trietilsilano (0,345 mL, 2,16 mmol) em DCM ( 10 mL) e agitado 5 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi tratado com água, sonificado rapidamente para dispersar os sólidos, basificado para pH 9,0 com NH4OH 5 N e sonificado novamente. Os sólidos foram filtrados, lavados com água gelada e secos ao ar em temperatura ambiente. Os sólidos foram suspensos em mistura de DMC:MeOH (1:1) e fervidos para obter uma solução transparente. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente. Os sólidos formados foram filtrados, lavados com DCM e secos sob vácuo em temperatura ambiente para obter 5-(5-fluorpiridin-3-il)-N-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (2) as a Sólido branco (72,9 mg, 0,18 mmol, 21% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 14,13 (s amplo, 1H), 11,11 (s, 1H), 9,27 (d, J = 1,8
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Hz, 1 Η), 8,84 (m, 1 Η), 8,63 (dd, J - 6,8, 1,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H), 7,94 (d, J-6,9 Hz, 1H), 7,90-7,83 (m, 2H); ESIMS encontrada para C19H11F4N5O m/z402,30 (M+H).
[0393] O composto que segue foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 2 acima.
Figure BR112019008061A2_D0114
[0394] 5-(Piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3carboxamida 3.
[0395] Sólido branco (19% de rendimento). Ή RMN (DMSO-de) δ ppm 14,03 (s amplo, 1H), 11,10 (s, 1H), 9,27 (d, J - 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J - 1,6 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,15-8,13 (m, 1H), 7,93 (d, J - 6,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,54 (m, 1H); ESIMS encontrada para C19H12F3N5O m/z 384,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0115
[0396] N-(1 -Metil-5-(trifluormetil)~1 H-pirazol-3-il )-5-(pi rid i n-3-il)-1Hindazol-3-carboxamida 37.
[0397] Sólido verde claro (76,7 mg, 0,20 mmol, 48,4% de rendimento), Ή RMN (DMSO-de) δ ppm 3,93 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,55 (dt, J-8Hz, J-3Hz, 1H), 7,81 (dd, J=15Hz, J-9Hz, 2H), 8,16 (d, J-8Hz, 1H),
8,45 (s, 1H), 8,61 (d, J-4Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 13,96 (s, 1H); ESIMS encontrada para CisHisFsNeO m/z 387,1 (M+H).
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178/281
Figure BR112019008061A2_D0116
[0398] 5-(Piridin-3-il)~N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida
42.
[0399] Sólido branco (54,5 mg, 0,17 mmol, 78% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 4,53 (d, J-6Hz, 2H), 7,35 (dd, P8Hz, J-5Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 3H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,45 (dd, P5Hz, J-2Hz, 1H), 8,57 (dd, J-5Hz, P2Hz, 1H), 8,59 (d, J--2Hz, 1H), 8,90 (d, P2Hz, 1H), 9,16 (t, J-6Hz, 1H), 13,77 (s, 1H); ESIMS encontrada para C19H15N5O m/z 330 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0117
[0400] 5-(Piridin-3-il)-N-(4-(trifluormetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3carboxamida 48.
[0401] Sólido branco (67 mg, 0,17 mmol, 62% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 7,52 (dd, J-8Hz, J-5Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 3H),
8,12 (td, J-2Hz, 1H), 8,41 (t, J-IHz, 1H), 8,59 (dd, J-5Hz, J--2Hz, 1H), 8,75 (d,..A5Hz, 1H), 8,92 (d, J-3Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 14,06 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C19H12F3N5O m/z 384.0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0118
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179/281 [0402] 5-(Ps rid s η-3-Π )-N-(6-(pirrohdin-1 -il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3carboxamida 53.
[0403] Sólido bege (23,8 mg, 0,06 mmol, 44,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 1,92-1,97 (m, 4H), 3,38 (t, J=7Hz, 4H), 6,46 (d, J=9Hz, 1H), 7,52 (dd, Y8Hz, Y5Hz, 1H), 7,80 (dq, Y9Hz, Y2Hz, 2H),
7,97 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8Hz, J=4Hz, 1H), 8,47 (s, 1H),
8,50 (d, J-3Hz, 1H), 8,59 (dd, J-5Hz, Y2Hz, 1H), 8,92 (d, Y2Hz, 1H), 10,22 (s, 1H), 13,86 (s, 1H); ESIMS encontrada para C22H20N6O m/z
385,1 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0119
[0404] N-(4-(Ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)1H-indazol-3-carboxamida 58.
[0405] Sólido branco (32,7 mg, 0,08 mmol, 37,0% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 0,84-0,88 (m, 2H), 0,88-0,92 (m, 2H), 1,911,99 (m, 1H), 7,52 (dd, J-8Hz, Y5Hz, 1H), 7,73 (d, J=6Hz, 1H), 7,82 (dd, Y12Hz, J-9Hz, 2H), 8,12 (dt, J=9Hz, J=4Hz, 1H), 8,34 (d, J=6Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,59 (dd, J-5Hz, J=2Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,92 (d, Á-2Hz, 1H), 10,03 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 13,98 (s, 1H); ESIMS encontrada para C22H18N6O2 m/z 399,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0120
181
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180/281 [0406] N-(6-(Ciclopentilacarbamoil)piridin-3-il)-5-(piridin-3“il)-1 H-indazol-3-carboxamida 181.
[0407] Sólido amarelo claro (18 mg, 0,04 mmol, 16,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,50-1,64 (m, 4H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 4H), 4,24 (quin, J-8Hz, 1H), 7,53 (dd, J-8Hz, J-5Hz, 1H),
7,84 (ABq, 2H), 8,03 (d, J-9Hz, 1H), 8,14 (d, J-8Hz, 1H), 8,45 (d, J-8Hz. 1H), 8,48 (s, 1H), 8,54 (dd, J-9Hz, J-2,5Hz, 1H), 8,60 (d, J-4Hz, 1H),
8,94 (d, J-2Hz, 1H), 9,16 (d, J-2Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 14,08 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C24H22N6O2 m/z 427,1 (M+H).
Exemplo 3 [0408] Preparação de N,5-di(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (4) é mostrada abaixo no Esquema 29.
Figure BR112019008061A2_D0121
CXXVli
Figure BR112019008061A2_D0122
HATH. 'DiP'EA
DMF, ia. de uni dia para o outro
Figure BR112019008061A2_D0123
QZ \
CXXX1V
Esquema 29
Etapa 1 [0409] 5-lodo~1 -(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldeído (CXIV) (1,53 g, 4,30 mmol), ácido piridina-3-borônico (CXXXI) (0,58 g, 4,73 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1,37 g, 6,45 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxana (43,0 mL) e água (9,0 mL). Tetracis(trifenilfosfino)paládio(O) (0,50 g, 0,4301 mmol) foi adicionado e a reação foi
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181/281 aquecida para 95° C por 2,5 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e lavada sequencialmente com água e salmoura. O material foi seco (MgSOA concentrado e purificado através de cromatografia flash usando um cartucho de sílica-gel de fase normal Thomson (hexanos 100% —> EtOAc: hexanos 1:1) para prover 5-(pindin~3~il)-1 (teírahidro~2H~piran~2-il)1 Hindazol-3-carbaldeído (CXXXII) (0,62 g, 2,02 mmol, 47% de rendimento) como um sólido amorfo castanho. 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 10,23 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 8,06 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 6,13 (dd, J - 9,4, 2,4 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 1H), 1,66-1,62 (m, 2H); ESIMS encontrada para C18H17N3O2 m/z 308 (M+H).
Etapa 2 [0410] A uma solução de nitrato de prata (0,55 g, 3,25 mmol) em água (10 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,26 g,
6,50 mmol) em água (5 mL) para prover um precipitado marrom. 5-(piridin-3-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldeído (CXXXII) (0,40 g, 1,30 mmol) dissolvido em 1,4-dioxana (3 mL) foi adicionado à reação que foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi então extraída com éter de dietila. A camada aquosa foi separada e cuidadosamente trazida para pH ··· 3 com HCI aquoso 10%. A camada aquosa foi então extraída cinco vezes com iPrOH/clorofórmio (1/9). As camadas orgânicas combinadas foram então secas (MgSCA) e concentradas para prover ácido 5-(piridin-3-il)~1~(tetra~hidro-2H-piran-2-il)-1H~ indazol-3-carboxílico (CXXXIII) (0,30 g, 0,93 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 13,28 (amplo, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,83 Hz, 1H), 8,14-
8,12 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H),
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182/281
7,52 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,79-
1,76 (m, 1H), 1,63-1,61 (m, 2H).
Etapa 3 [0411] A uma solução de ácido 5-(piridin-3-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)~1H~indazol-3-carboxilico (CXXXIII) (0,39 g, 1,21 mmol) e 3-aminopiridina (CXXVII) (0,11 g, 1,21 mmol) em DMF (4,0 mL) foi adicionada Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,42 mL, 1,21 mmol). A solução foi esfriada para 0° C antes da adição de HATU (0,46 g, 1,21 mmol). O banho gelado foi removido e a reação aquecida para temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A DMF foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. A fase orgânica foi separada e lavada sequencialmente com água e salmoura, seca em MgSCk, filtrada e concentrada. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna usando um cartucho de síHca-gel de fase normal Thomson de 25 g (CHCI3100% -> MeOH:CHCI32:98) para prover N,5-di(piridin-3-il)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXXIV) (0,36 g, 0,90 mmol, 75% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 10,56 (s, 1H), 9,06 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H),
8,34-8,33 (m, 1H), 8,31-8,29 (m, 1H), 8,16-8,14 (m, 1H), 8,04 (d, J-8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 6,08-6,06 (m, 1H), 4,01-3,99 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,84-1,80 (m, 1H), 1,691,65 (m, 2H); ESIMS encontrada para C23H21N5O2 m/z 400 (M+H). Etapa 4 [0412] TFA (5,0 mL) foi adicionada a uma solução de N,5-di(piridin3-11)-1 -(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXXXIV) (0,36 g, 0,90 mmol) e trietilsilano (0,29 mL, 1,81 mmol) em DCM (5,0
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183/281 mL). A solução foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Mais 5,0 mL de TFA foram adicionados e a solução foi novamente agitada de um dia para o outro. Os solventes foram removidos e o resíduo foi tratado com amônia 7 N em MeOH. Os solventes foram novamente removidos e o produto foi purificado através de cromatografia flash usando um cartucho de sílica-gel de fase normal Thomson de 12 g (CHCh 100% MeOH[7N NH3]:CHCI35:95) para prover N,5-di(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (4) (0,23 g, 0,73 mmol, 82% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 14,00 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,08 (d, J-2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J-2,0 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 8,48-8,47 (m, 1H), 8,33-8,31 (m, 2H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H); ESIMS encontrada para C18H13N5O m/z316 (M+H).
[0413] Os compostos que seguem foram preparados de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 3 acima.
Figure BR112019008061A2_D0124
[0414] N-(3'-Fluorbifenil-3-il)-5-(pindin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 5.
[0415] Sólido branco (77 mg, 0,19 mmol, 69% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 13,95 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,94 (d, J-2,3 Hz, 1H), 8,59 (dd, J - 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, 1,0 Hz, 1H), 8,31-8,30 (m, 1H), 8,15-8,13 (m, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,83-7,82 (m, 2H), 7,55-
7,45 (m, 6H), 7,24-7,22 (m, 1H); ESIMS encontrada para C25H17FN4O m/z 409 (M+H).
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184/281
Figure BR112019008061A2_D0125
[0416] 5-(Piridiη-3-Π)-N-(piridin-4-il)- 1 H-indazol-3-carboxamida 6.
[0417] Sólido esbranquiçado (52 mg, 0,16 mmol, 77% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 14,05 (amplo, 1H), 10,83 (s, 1H),
8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,48-8,47 (m, 3H), 8,15-8,13 (m, 1H), 7,94 (dd, J - 5,0, 1,4 Hz, 2H), 7,86-7,82 (m, 2H),
7,54-7,52 (m, 1H); ESIMS encontrada para C18H13N5O m/z 316 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0126
[0418] N-(5-((Di metilami no)metil )piridin-3-il )-5-(pi rid i n-3-i I)-1 H-indazol-3-carboxamida 7.
[0419] Sólido esbranquiçado (37 mg, 0,10 mmol, 47% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 14,00 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,7, 1,2 Hz, 1H), 8,49-8,48 (m, 1H), 8,38-8,37 (m, 1H), 8,21 (d, A 2,2 Hz, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H),
2,19 (s, 6H); ESIMS encontrada para C21H20N6O m/z 373 (M+H).
A
Figure BR112019008061A2_D0127
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185/281 [0420] 5~(Pi rid i η-3-Π )-N~(6-(pirroHdí η-1 -ümeti I )pi rid i n-3-i I)~ 1 H-indazol-3-carboxamida 8.
[0421] Sólido esbranquiçado (38 mg, 0,10 mmol, 77% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 13,99 (amplo, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J ~ 2,4 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,16-
8,12 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,37 (s, 2H), 2,50-2,47 (m, 4H), 1,72-1,70 (m, 4H); ESIMS encontrada para C23H22N6O mlz 399 (M+H).
F
Figure BR112019008061A2_D0128
Figure BR112019008061A2_D0129
[0422] N-(5-(3-Fluorfenil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3carboxamida 9.
[0423] Sólido branco (35 mg, 0,09 mmol, 47% de rendimento). 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 14,05 (s amplo, 1H), 10,79 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68-8,65 (m, 2H), 8,60 (dd, J = 4,83, 4,83 Hz, 1H), 8,52-8,49 (m, 1H), 8,16-8,12 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 3H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H). ESIMS encontrada para C24H16FN5O m/z 410,5 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0130
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186/281 [0424] N-(2-(4-Metilpiperazin~1 -Π )ps rid ã n-3-Π )~5~(pí ndí n-3-Π)~ 1 H-indazol-3-carboxamida 11.
[0425] Sólido branco (11 mg, 0,03 mmol, 65% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 14,10 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,65-8,59 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,16-8,12 (m, 1H), 8,11-8,09 (m, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 4H), 2,80-2,40 (m, 4H), 2,30 (s, 3H). ESIMS encontrada para C23H23N7O m/z 414,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0131
Figure BR112019008061A2_D0132
[0426] N-(6~(4-Metilpiperazin-1 -il)piridin~3~il)-5-(pindin~3~il)-1 H-in~ dazol-3-carboxamida 12.
[0427] Sólido branco (31 mg, 0,07 mmol, 39% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 13,86 (s amplo, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,92 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 8,60-8,58 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H), 8,108,02 (m, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 1H), 6,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,45-3,42 (m, 4H), 2,42-2,39 (m, 4H), 2,21 (s, 3H). ESIMS encontrada para C23H23N7O m/z 414,3 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0133
[0428] N-(Pindazin-4-il)-5-(piridin-3-il)~1H-indazol-3-carboxamida
14.
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187/281 [0429] Sólido esbranquiçado (50 mg, 0,16 mmol, 99% de rendimento). Ή RMN (DMSO-de) δ ppm 14,20-13,90 (amplo, 1H), 11,15 (s, 1H), 9,71-9,70 (m, 1H), 9,09-9,08 (m, 1H), 8,94 (d,A2,0 Hz, 1H), 8,618,60 (m, 1H), 8,47-8,46 (m, 1H), 8,25 (dd, J-5,9, 2,8 Hz, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 7,86-7,85 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H); ESIMS encontrada para C17H12N6O m/z 317 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0134
Figure BR112019008061A2_D0135
Figure BR112019008061A2_D0136
[0430] N-(6-((4~Metilpiperazin-1 -il)metil)piridin-3-i!)-5-(piridin-3-il)~
1H-indazol-3-carboxamida 15.
[0431] Sólido branco (42 mg, 0,10 mmol, 81% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 13,97 (amplo, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,97 (d, J -
2,4 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,48-
8,47 (m, 1H), 8,28 (dd, J-8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,40 (d, V 8,5 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,42-
2,28 (m, 8H),2,15 (s, 3); ESIMS encontrada para C24H25N7O m/z 428 (M+H).
Exemplo 4 [0432] Preparação de 5-(5-fluorpiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (13) é mostrada abaixo no Esquema 30.
Figure BR112019008061A2_D0137
Esquema 30
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Etapa 1 [0433] A uma solução em agitação de 3-aminopfridina (CXXV) (0,195 g, 0,2,07 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados ácido 5bromo-IH-indazol-3-carboxílico (CXV) (0,500 g, 0,2,07 mmol) e NSN~ diisopropiletilamina (0,723 mL, 4,15 mmol). A mistura de reação foi esfriada para 0° C e adicionada com HATU (0,787 g, 2,07 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. A solução foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (MeOH[7N NH3PCHCI3 1:99 —> MeOH[7N NH3]:CHCl3 4:96) para prover 5-bromo--N“(piridin-3-il)“ 1H-indazol-3-carboxamida (CXXXV) (0,200 g, 0,63 mmol, 30% de rendimento) como um sólido branco. ESIMS encontrada para CisHgBr^O m/z 318,0 (M+H).
Etapa 2 [0434] A um frasco de micro-ondas foram adicionados 5-bromo-N(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXXV) (0,200 g, 0,63 mmol), ácido 5-fluorpiridina-3-borônico (CXXIX) (0,098 g, 0,694 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,036 g, 0,032 mmol), fosfato de potássio (0,201 g, 0,947 mmol), água (1 mL) e DMF (5 mL). O frasco de reação foi tampado, purgado com argônio e aquecido sob irradiação de microondas por 1 hora a 180° C. A solução foi filtrada em uma almofada de Celite e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (CHCh 100% MeOH[7N NH3]: CHCh 2:98) para prover 5-(5~fluorpíridin-3-il)~N~(piridin-3-il)~1 H-indazol-3-carboxamida (13) (4 mg, 0,01 mmol, 2% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 14,02 (s amplo, 1H), 10,70 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,83 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J - 2,7 Hz, 1H),
8,53-8,52 (m, 1H), 8,34-8,29 (m, 2H), 8,14-8,09 (m, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H). ESIMS encontrada para Ci8Hi2FN5O m/z 334,0 (M+H).
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Exemplo 5 [0435] Preparação de N-(piridin-3-il)-5-(5-(trifluormetil)piridin-3-il)1H-indazoi~3~carboxamida (16) é mostrada abaixo no Esquema 31.
HATH, DIPEA
DMF, ta, d© um dia para o outro
KOAc, PdCI2(í3ppf)2 DMF, 90°C, 2 h
N
KOAc, PdCI2(í3ppf)2
DMF, 90°C, 2 h
CXXXVU
F3C. ,8r
KjPO4, Pd(PPh3)4
H2O, 90C, 3 h
N / N : N
H
TFA, DCM, EtjSiH, rr, 3 h
Esquema 31
Etapa 1 [0436] Preparação de 5-bromo-N-(piridin-3-il)-1-(tetra-hidro~2H~piran-2~il)-1H-indazol-3-carboxamida intermediária (CXXXV) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 19, Etapa 4. Sólido amarelo claro (5,5 g, 13,7 mmol, 88% de rendimento). ESIMS encontrada para Ci8Hi7BrN4O2 m/z 401,1 (M79Br+H) e 403,1 (M81Br+H).
Etapas 2-3 [0437] Preparação de N-(piridin-3-il)-1 -(tetra-hidro-2H-piran~2~il)-5(5-(trifluormetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamlda intermediária (CXXXVIII) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 26, Etapas 1-2. Sólido castanho (295 mg, 0,63 mmol, 84% de rendimento). ESIMS encontrada para C24H2oF3N502 m/z 468,1 (M+H).
Etapa 4 [0438] Preparação de N-(piridin-3-il)-5-(5-(trifluormetil)piridin~3-il)Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 209/333
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H-indazol-S-carboxarnida (16) foi realizada seguindo o procedimento listado no Esquema 28, Etapa 4. Sólido branco (95 mg, 0,25 mmol, 39,3% de rendimento). 1H RMN (DMSO~d6) δ ppm 7,40 (dd, 7-2,2Hz, J-2Hz, 1H), 7,84 (d, 7-6,7Hz, 1H), 7,93 (dd, J=1,5Hz, 7-7Hz, 1H), 8,29-
8,34 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,09 (d, 7-2Hz, 1H), 9,25 (d, 7-1,6Hz, 1H), 10,72 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C19H12F3N5O m/z 383,9 (M+H).
[0439] Os compostos que seguem foram preparados de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 5 acima.
Figure BR112019008061A2_D0138
[0440] 5-(5-((Dimetiiamino)metii)piridin-3-il)-N-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 26.
[0441] Sólido branco (93 mg, 0,21 mmol, 78% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 2,24 (s, 6H), 3,57 (s, 2H), 7,86 (Abq, 7-8Hz, 2H), 7,93 (d, 7-9Hz, 1H), 8,04 (s amplo, 1H), 8,50 (d, 7-7Hz, 1H), 8,63 (dd, 7-9Hz, 7-2Hz, 1H), 8,85 (d, 7-2Hz, 1H), 9,27 (d, 7-2Hz, 1H), 11,11 (s, 1H), 14,11 (s, 1H); ESIMS encontrada para C22H19F3N6O m/z 441,0 (M+H)
Figure BR112019008061A2_D0139
[0442] N-(5-(3-(Piridin-3-ilcarbamoil)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il) morfolino-4-carboxamida 32.
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191/281 [0443] Sólido branco (132 mg, 0,30 mmol, 56% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 3,49 (t, ΑδΗζ, 4H), 3,64 (t, ÁõHz, 4H), 7,40 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7,82 (d, J=1Hz, 1H), 8,26 (t, J=2Hz, 1H), 8,30-
8,34 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,54 (d, J=2Hz, 1H), 8,72 (d, J=2Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,09 (d, 2Hz, 1H), 10,71 (s, 1H), 14,01 (s, 1H); ESIMS encontrada para C23H21N7O3 m/z 444,3 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0140
[0444] 5-(5-((DimetiiamÍno)metii)piridin-3-ii)-N-(6-(2-fluorfenóxi) piridin-3-il)-1 H~indazol-3~carboxamida 36.
[0445] Sólido branco (137 mg, 0,28 mmol, 53% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 2,20 (s, 6H), 3,53 (s, 2H), 7,16 (d, J=9Hz, 1H),
7,22-7,40 (m, 4H), 7,82 (d/Abq, J=9Hz, J=1Hz, 2H), 8,00 (t, J=2Hz, 1H),
8,38 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,49 (d, J=2Hz, 1H), 8,55 (d, J=3Hz, 1H), 8,83 (d, J=2Hz, 1H), 10,67 (s, 1H), 13,97 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C27H23FN6O2 m/z 383,1 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0141
[0446] 5-(5-(Ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-N(6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 38.
[0447] Sólido branco (39 mg, 0,08 mmol, 61% de rendimento). 1H
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RMN (DMSO-de) δ ppm 0,83-0,90 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 1H), 2,25 (s amplo, 3H), 2,45 (s amplo, 4H), 3,45 (s amplo, 4H), 6,86 (d, 09Hz, 1H),
7,79 (d, 01 Hz, 1H), 8,04 (dd, 09Hz, 03Hz, 1H), 8,42 (t, 02Hz, 1H),
8,46 (s, 1H), 8,60 (dd, 010Hz, 03Hz, 2H), 8,76 (d, 02Hz, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 13,90 (s, 1H); ESIMS encontrada para C27H27N8O2 m/z 497,4 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0142
[0448] 5-(5-(Ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-N-(6-(trifluormetil) piridin-3~il)-1H-indazol-3-carboxamida 39.
[0449] Sólido branco (128 mg, 0,27 mmol, 45% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 0,82-0,90 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 1H), 7,84 (s, 2H0, 7,92 (d, 09Hz, 1H), 8,43 (d, 02Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,61-8,65 (m, 2H), 8,77 (d, 02Hz, 1H), 9,27 (d, 02Hz, 1H), 10,57 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 14,11 (s, 1H); ESIMS encontrada para C23H17F3N6O2 m/z 467,1 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0143
H [0450] 5”(5-((Dimetilamino)metil)piridin”3”il)-N~(piridin-3-il)~1 H-indazol-3-carboxamida 40.
[0451] Sólido branco (312 mg, 0,84 mmol, 77% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 2,21 (s, 6H), 3,53 (s, 2H), 7,40 (dd, 08Hz, 05Hz, 1H), 7,83 (d/Abq, 09Hz, 02Hz, 2H), 8,01 (t, 02Hz, 1H), 8,29Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 212/333
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8,34 (m, 2H), 8,48 (dd, J-4Hz, J=1 Hz, 1H), 8,83 (d, J-2Hz, 1H), 9,08 (d, J-3Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 13,99 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C21H20N6O m/z 373,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0144
[0452] 5-(5-(Ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)1 H-indazol-3-carboxamida 41.
[0453] Sólido branco (148 mg, 0,37 mmol, 71% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 0,83-0,90 (m, 4H), 1,80-1,87 (m, 1H), 7,40 (dd, J-8Hz, J-5Hz, 1H), 7,82 (d, J=1Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H), 8,43 (t, J-2Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,62 (d, J-2Hz, 1H), 8,76 (d, J-2Hz, 1H), 9,08 (d, J-2Hz, 1H), 10,57 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,01 (s, 1H); ESIMS encontrada para C22H18N6O2 m/z 399,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0145
[0454] N-(Piridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 43.
[0455] Sólido branco (157 mg, 0,39 mmol, 76% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,70-1,74 (m, 4H), 2,46-2,52 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 7,40 (dd, J-8Hz, J-5Hz, 1H), 7,83 (d/Abq, J-9Hz, J-2Hz, 2H), 8,02 (t, J-2Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,51 (d, J-2Hz, 1H), 8,82 (d, J=2Hz, 1H), 9,08 (d, J-2Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,00 (s, 1H); ESIMS encontrada para C23H22N6O m/z 399,0 (M+H).
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Figure BR112019008061A2_D0146
Η [0456] N-(6-Etoxipiridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1 -Π metil )ρί rid ί n-3-Π)-1Ηindazol-3-carboxamida 44.
[0457] Sólido branco (62 mg, 0,14 mmol, 39% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,32 (t, J-7Hz, 3H), 1,70-1,74 (m, 4H), 2,47-
2,52 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,29 (q, J-7Hz, 2H), 6,81 (d, J-9Hz, 1H), 7,82 (d/Abq, J-9HZ, J-2Hz, 2H), 8,01 (t, J^2Hz, 1H), 8,16 (dd, J-9Hz, J-3Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,51 (d, J-2Hz, 1H), 8,63 (d, J-2Hz, 1H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,51 (s, 1H), 13,94 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C25H26N6O2 m/z 443,4 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0147
[0458] N-(6Etoxipiridin~3~il)5(5“(pipendin~1 ~ilmetil)piridin-3-il)-1 Hindazol-3-carboxamida 45.
[0459] Sólido branco (98 mg, 0,21 mmol, 44% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,32 (t, J-7Hz, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,47-
1,53 (m, 4H), 2,38 (s amplo, 4H), , 3,56 (s, 2H), 4,29 (q, J-7Hz, 2H), 6,81 (d, J--9Hz, 1H), 7,81 (d/Abq, J-9Hz, J-2Hz, 2H), 7,99 (t, J-2Hz, 1H), 8,16 (dd, J-9Hz, J-3Hz, 1H), 8,46 (d, J-1Hz, 1H), 8,49 (d, J-2Hz, 1H), 8,63 (d, J-2Hz, 1H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,51 (s, 1H), 13,92 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C26H28N6O2 m/z 457,3 (M+H).
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Figure BR112019008061A2_D0148
Η [0460] 5-(5-(Piperidin-1 -ilmetil )piridin-3-il )-Ν-( piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 46.
[0461] Sólido branco (126 mg, 0,31 mmol, 52% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,36-1,42 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 4H), 2,39 (s amplo, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,40 (dd, J-8Hz, J-5Hz, 1H), 7,83 (d/Abq, J~-9Hz, J--2Hz, 2H), 7,99 (t, J-2Hz, 1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,48 (d, J-1Hz, 1H), 8,49 (d, J-2Hz, 1H), 8,82 (d, J-2Hz, 1H), 9,08 (d, J-2Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,00 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C24H24N6O m/z 413,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0149
[0462] 5-(5-(Pi peridi n-1 -ilmeti I )pi rid i n-3-i I )~N-(4-(tnfl uormetí I) piridin3-11)-1 H-indazol-3-carboxamida 47.
[0463] Sólido branco (150 mg, 0,31 mmol, 71% de rendimento). 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 1,34-1,42 (m, 2H), 1,46-1,53 (m, 4H), 2,37 (s amplo, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,81-7,87 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),
8,48 (d, J-2Hz, 1H), 8,75 (d, ..X5Hz, 1H), 8,80 (d, J^2Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 14,06 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C25H23F3N6O m/z 481,0 (M+H).
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Figure BR112019008061A2_D0150
[0464] N-(Pindin-3-il)-5-(3~(pirrolidin~1 -ilmetil )fenil)-1 H-indazol-3carboxamida 49.
[0465] Sólido castanho amorfo (53,4 mg, 0,13 mmol, 72% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,70-1,71 (m, 4H), 2,47-2,49 (m, 4H),
3,67 (s, 2H), 7,31 (d, J=8Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7,44 (t, J=8Hz, 1H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,63-7,64 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 2H),
8,30-8,34 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,08 (d, J=2Hz, 1H), 10,68 (s, 1H), 13,93 (s, 1H); ESIMS encontrada para C24H23N5O m/z398 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0151
Figure BR112019008061A2_D0152
[0466] N-(6-Fenilpiridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 Hindazo!-3-carboxamida 50.
[0467] Sólido castanho escamoso (61,3 mg, 0,13 mmol, 74% de rendimento). Ή RMN (DMSO-de) δ ppm 1,71-1,72 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,81-7,86 (m, 2H), 8,00 (d, J=9Hz, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H), 8,45 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8,49-8,50 (m, 1H), 8,51 (d, J-2Hz, 1H), 8,83 (d, J-2Hz, 1H), 9,18 (d, J=3Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 14,03 (s, 1H); ESIMS encontrada para C29H26N6O m/z 475 (M+H).
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Figure BR112019008061A2_D0153
[0468] N-( Pirídin-3-í I )-5-(6-(pírrolídin-1 -il )píridí n-3-il)-1 H-indazol-3carboxamida 51.
[0469] Sólido amarelo (32 mg, 0,08 mmol, 37,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,94-2,01 (m, 4H), 3,42-3,48 (m, 4H), 6,57 (d, J---9Hz, 1H), 7,40 (dd, J-8Hz, J-5Hz, 1H), 7,72 (d, J-1Hz, 2H), 7,85 (dd, J-9Hz, ,./-3Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 3H), 8,43 (d, J-2Hz, 1H), 9,08 (d, J-2Hz, 1H), 10,63 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrada para C22H20N6O m/z 385,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0154
[0470] N-(6-Cianopiridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)1H-indazol~3~carboxamida 52.
[0471] Sólido bege (52 mg, 0,12 mmol, 49,1% de rendimento). 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 1,70-1,75 (m, 4H), 3,31-3,36 (m, 4H), 7,85 (dq, J™9Hz, J™2Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,05 (d, J-9Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,52 (d, J-2Hz, 1H), 8,58 (dd, J=9Hz, J-3Hz, 1H), 8,82 (d, J-2Hz, 1H), 9,28 (d, J-2Hz, 1H), 11,18 (s, 1H), 14,13 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C24H21N7O m/z 424,3 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0155
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 217/333
198/281 [0472] 5-(6-MEtoxipiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 54.
[0473] Sólido branco (79,7 mg, 0,23 mmol, 44,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 3,91 (s, 3H), 6,95 (d, J=9Hz, 1H), 7,40 (dd, J=9Hz, J=5Hz, 1H), 7,78 (dd, J=11Hz, J=2Hz, 2H), 8,06 (dd, J=9Hz, J-·· 3 Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,51 (d, J-2Hz, 1H), 9,08 (d, J-3Hz, 1H), 10,67 (s, 1H), 13,91 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C19H15N5O2 m/z 346,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0156
[0474] 5-(5-Benzilpiridin-3-il)-N~(piridin-3-il)-1H~indazol-3-carboxamida 55.
[0475] Sólido amarelo (101,9 mg, 0,25 mmol, 76% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 4,09 (s, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 4H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,99 (t, J=2Hz, 1H), 8,31 8,33 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,51 (d, J=2Hz, 1H), 8,76 (d, J=2Hz, 1H), 9,08 (d, J=2Hz, 1H), 10,69 (s, 1H), 14,00 (s, 1H); ESIMS encontrada para C25H19N5O m/z 406 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0157
[0476] 5-(5-Fenoxipiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 56.
[0477] Sólido branco (73,6 mg, 0,18 mmol, 75% de rendimento). 1H
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 218/333
199/281
RMN (DMSO-de) δ ppm 7,17-7,18 (m, 2H), 7,22-7,23 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,72-7,73 (m, 1H), 7,80-7,81 (m, 2H), 8,29-
8,31 (m, 2H), 8,37-8,38 (m, 1H), 8,44-8,45 (m, 1H), 8,74 (d, J=2Hz, 1H), 9,06 (d, Y2Hz, 1H), 10,69 (s, 1H), 14,00 (s, 1H); ESIMS encontrada para C24H17N5O2 m/z 408 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0158
[0478] 5-(5~(Pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-N-(4-(trifluormetil) piridin3-11)-1 H-indazol-3-carboxamida 57.
[0479] Sólido branco (64 mg, 0,14 mmol, 35,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,67-1,74 (m, 4H), 2,44-2,52 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 7,81-7,88 (m, 3H), 8,00 (d, J=2Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,50 (d, J=2Hz, 1H), 8,75 (d, J-5Hz, 1H), 8,81 (d, Y2Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 14,01 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C24H21F3N6O m/z 467,3 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0159
[0480] 5-(5-(Ciclo-hexilcarbamoil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 59.
[0481] Sólido marrom claro (117 mg, 0,27 mmol, 49,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,10-1,21 (m, 1H), 1,28-1,39 (m, 4H),
1,63 (d, J=12Hz, 1H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 3,77-3,87
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 219/333
200/281 (m, 1H), 7,41 (dd, J-8Hz, ,./-5Hz, 1H), 7,84 (d, J-8Hz, 1H), 7,91 (d, J-9Hz, 1H), 8,30-8,36 (m, 2H), 8,48 (t, J-2Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,59 (d, J~-8Hz, 1H), 8,99 (d, J-2Hz, 1H), 9,04 (d, J-2Hz, 1H), 9,09 (d, J-2Hz, 1H), 10,72 (s, 1H), 14,04 (s, 1H); ESIMS encontrada para C25H24N6O2 m/z 441,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0160
[0482] 5-(3-Fluor-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(trifluormetil)piridin-3-iI)-1 H-indazol-3-carboxamida 60.
[0483] Sólido branco (43 mg, 0,08 mmol, 76,3% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,23 (s, 3H), 2,22-2,50 (m, 8H), 3,56 (s, 2H),
7,12 (d, J-9Hz, 1H), 7,42 (dd, J-8Hz, J-2Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (d, J=1Hz, 2H), 7,85 (d, J-5Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,75 (d, J-5Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 14,02 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C26H24F4N6O m/z 513,3 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0161
[0484] 5-(5-((4~Metilpiperazin~1~il)metil)pindin-3-il)-N-(piridin-3-il)~
H-indazol-3-carboxamida 61.
[0485] Sólido branco (81,6 mg, 0,19 mmol, 55% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 2,14 (s, 3H), 2,33-2,42 (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,00-8,01 (m, 1H), 8,31-8,33 (m, 2H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,49 (d, J-2Hz, 1H), 8,82 (d, J-2Hz, 1H), 9,08
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 220/333
201/281 (d, J=3Hz, 1H), 10,74 (s, 1H), 14,00 (s, 1H); ESIMS encontrada para C24H25N7O m/z 427,8 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0162
[0486] N-(6-Cianopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 ~ilmetH)piridin~3~H)“ 1H-indazol-3-carboxamida 62.
[0487] Sólido esbranquiçado (42 mg, 0,10 mmol, 36,9% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,36-1,42 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 4H),
2,38 (s amplo, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,85 (d, J=1Hz, 2H), 8,00 (t, J=2Hz, 1H), 8,05 (d, J-9Hz, 1H), 8,47 (d, J=1Hz, 1H), 8,50 (d, J-2Hz, 1H), 8,58 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8,82 (d, J=2Hz, 1H), 9,28 (d, J=2Hz, 1H), 11,18 (s, 1H), 14,12 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C25H23N7O m/z
438,1 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0163
[0488] 5-(5-(Piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(trifluormetil) piridin3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 63.
[0489] Sólido branco (78 mg, 0,16 mmol, 49% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,35-1,44 (m, 2H), 1,46-1,57 (m, 4H), 2,40 (s amplo, 4H), 3,59 (s amplo, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,93 (d, 7-9Ηζ, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,63 (d, J-8Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 14,11 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C25H23F3N6O m/z 481,1 (M+H).
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 221/333
202/281
Figure BR112019008061A2_D0164
[0490] 5(5~(Morfolinometil)piridin~3~il)N(piridin”3”il)1Hindazol~3~ carboxamida 64.
[0491] Sólido branco (77 mg, 0,19 mmol, 66% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 2,41-2,43 (m, 4H), 3,58-3,60 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,31-8,33 (m, 2H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,51 (d, 02Hz, 1H), 8,83 (d, 02Hz, 1H), 9,08 (d, 02Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,00 (s, 1H); ESIMS encontrada para C23H22N6O2 m/z 415 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0165
[0492] N-(6~Fenilpindin~3~il)-5-(5~(piperidin~1 -ilmetil)piridin-3~il)-1 Hindazol-3-carboxamida 65.
[0493] Sólido branco (61,5 mg, 0,13 mmol, 68% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 4H), 2,38-2,39 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,99-8,01 (m, 2H), 8,08-8,10 (m, 2H), 8,44 (dd, 09Hz, 03Hz, 1H), 8,50-8,51 (m, 2H), 8,83 (d, 02Hz, 1H), 9,18 (d, 03Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 14,02 (s, 1H); ESIMS encontrada para C30H28N6O m/z 489 (M+H).
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 222/333
203/281
Figure BR112019008061A2_D0166
[0494] 5-(5~Cianopiridin~3~il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 66.
[0495] Sólido bege (107 mg, 0,31 mmol, 66,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 7,40 (dd, J=8Hz, J=4Hz, 1H), 7,84 (d, J=8Hz, 1H), 7,91 (dd, J-9Hz, J=2Hz, 1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,72 (t, J=2Hz, 1H), 9,03 (d, J-2Hz, 1H), 9,09 (d, J=2Hz, 1H), 9,23 (d, J-2Hz, 1H), 10,72 (s, 1H), 14,06 (s, 1H); ESIMS encontrada para Οι9Η12Ν6Ο m/z 340,8 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0167
[0496] 5-(3-Fluor-5-(piperidin-1 -ilmetil)fenil)-N~(piridin-3-il)~1 H-indazol-3-carboxamida 67.
[0497] Sólido amarelo (84 mg, 0,20 mmol, 66% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,37-1,39 (m, 2H), 1,49-1,54 (m, 4H), 2,37-2,38 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 7,12-7,13 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,47-7,48 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,31-8,33 (m, 2H), 8,44-8,45 (m, 1H), 9,08 (d, J=2Hz, 1H), 10,69 (s, 1H), 13,97 (s, 1H); ESIMS encontrada para C25H24FN5O m/z 430 (M+H).
cf3
Figure BR112019008061A2_D0168
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 223/333
204/281 [0498] 5-(5-(Morfolinometil)piridin-3-il)-N~(6-(trifluormetil)pindin-3il)-1H-indazol~3~carboxamida 68.
[0499] Sólido branco (72 mg, 0,15 mmol, 30,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 2,43 (s amplo, 4H), 3,56-3,63 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 7,85 (Abq, A9Hz, 2H), 7,93 (d, A9Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,52 (d, J=1Hz, 1H), 8,63 (dd, A9Hz, J=3Hz, 1H), 8,84 (d, A2Hz, 1H), 9,27 (d, J-2Hz, 1H), 11,11 (s, 1H), 14,11 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C24H21F3N6O2 m/z 483,3 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0169
Figure BR112019008061A2_D0170
[0500] N-(6-Morfolinopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3il)-1H-indazol~3~carboxamida 69.
[0501] Sólido amarelo claro (58 mg, 0,12 mmol, 36,4% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,37-1,44 (m, 2H), 1,51 (quin, A5Hz, 4H), 2,33-2,40 (m, 4H), 3,40 (t, J-5Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,71 (t, 5Hz, 4H), 6,89 (d, J-9Hz, 1H), 7,78 (d, J-8Hz, 1H), 7,81 (d, J-9Hz, 1H), 7,97 (t, J-2Hz, 1H), 8,06 (dd, J-9Hz, J-2Hz, 1H), 8,46 (d, J=10Hz, 1H), 8,60 (d, J-2Hz, 1H), 8,79 (d, A2Hz, 1H), 10,35 (s, 1H), 13,90 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C28H31N7O2 m/z 498,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0171
Figure BR112019008061A2_D0172
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 224/333
205/281 [0502] N(6-(4-Metilpiperazin~1 -il)piridin-3-il)-5-(5(piperidin-1 -ilmetiI)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 70.
[0503] Sólido amarelo claro (37 mg, 0,07 mmol, 39,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,37-1,44 (m, 2H), 1,51 (quin, J=5Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,35-2,42 (m, 8H), 3,44 (t, J=5Hz, 4H), 3,56 (s, 2H),
6,86 (d, J=9Hz, 1H), 7,79 (d, A9Hz, 1H), 7,82 (d, J=10Hz, 1H), 7,98 (d, J=2Hz, 1H), 8,03 (dd, A9Hz, A3Hz, 1H), 8,48 (d, J=11 Hz, 1H), 8,58 (d, J=3Hz, 1H), 8,81 (d, A3Hz, 1H), 10,34 (s, 1H), 13,89 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C29H34N8O m/z 511,5 (M+H).
p L 7 / S*
Λ % A
H 71 [0504] 5-(5-(Piperidin-1 -ilmetil )piridin-3-il )-N-(6-(pirrolidin-1 -il) piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 71.
[0505] Sólido castanho (53,9 mg, 0,11 mmol, 53% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,38-1,39 (m, 2H), 1,51-1,52 (m, 4H), 1,931,96 (m, 4H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,36-3,39 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,46 (d, J=9Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,96 (dd, J=9Hz, A3Hz, 1H), 7,98-7,99 (m, 1H), 8,46-8,47 (m, 2H), 8,49 (, d, A3Hz, 1H), 8,80-8,81 (m, 1H), 10,23 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrada para C28H31N7O m/z482 (M+H).
Μ ó fA °y-NH kA zv A
Il A H
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 225/333
206/281 [0506] N-(6-(3-FIuorfenil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetiI) pindin3-il)- 1 H-indazol-3-carboxamida 72.
[0507] Sólido branco (54,8 mg, 0,11 mmol, 64% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 4H), 2,38-2,39 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 8,00-8,01 (m, 1H), 8,06 (d, J~9Hz, 1H), 8,46 (dd, J-9Hz, J-3Hz, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,82 (d, J-2Hz, 1H), 9,20 (d, J-2Hz, 1H), 10,86 (s, 1H), 14,03 (s, 1H); ESIMS encontrada para C30H27FN6O m/z 507 (M+H).
F Ó Cl r$ O / '
1Á
XZ-N H [0508] N“(6-(4-Fluorfenil)piridin-3“il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetiI) piridin341)-1 H-indazol-3-carboxamida 73.
[0509] Sólido branco (50,8 mg, 0,10 mmol, 55% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 4H), 2,36-2,39 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,12-8,15 (m, 2H), 8,43 (dd, J-9Hz, J=3Hz, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,82 (d, 2-2 Hz, 1H), 9,17 (d, J-3Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 14,02 (s, 1H); ESIMS encontrada para C30H27FN6O m/z 507 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0173
H
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 226/333
207/281 [0510] N-(6-((2~(Dimetilamino)etil)(metil)amino)pindin-3-il)-5-(5-(piperídsn-1-Π metí I )pi rid ί η~3“Π)-1 H-indazol-S-carboxamida 74.
[0511] Sólido amarelo claro (88,5 mg, 0,17 mmol, 61,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,38-1,42 (m, 2H), 1,51 (quin, 05Hz, 4H), 2,18 (s, 6H), 2,34-2,40 (m, 6H), 2,99 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,61 (t, 07Hz, 2H), 6,61 (d, 09Hz, 1H), 7,79 (d, 09Hz, 1H), 7,81 (d, 09Hz, 1H), 7,95 (dd, 09Hz, 03Hz, 1H), 7,98 (t, 02Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,48 (d, 02Hz, 2H), 8,81 (d, 02Hz, 1H), 10,24 (s, 1H), 13,84 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para CsgHseNsO m/z 513,5 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0174
[0512] 5-(5-(Pi perídin-1 -ilmeti I )pi rid i n-3-i I )-N-(pi ridazin-4-ί I)-1 H-indazol-3-carboxamida 75.
[0513] Sólido branco (53 mg, 0,13 mmol, 33,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 4H), 2,33-2,42 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,85 (s, 2H), 8,00 (t, 02Hz, 1H), 8,25 (dd, 06Hz, 03Hz, 1H), 8,47 (t, 01 Hz, 1H), 8,50 (d, 02Hz, 1H), 8,82 (d, 02Hz, 1H), 9,09 (d, 06Hz, 1H), 9,71 (dd, 03Hz, 01Hz, 1H), 11,16 (s, 1H),
14,16 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C23H23N7O m/z 414,1 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0175
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 227/333
208/281 [0514] 5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida 76.
[0515] Sólido branco (26,8 mg, 0,06 mmol, 27% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,38-1,39 (m, 2H), 1,49-1,51 (m, 4H), 2,36-2,37 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,53 (d, J-6Hz, 2H), 7,35 (dd, J-8Hz, J-5Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,95-7,96 (m, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,48-8,49 (m, 1H), 8,58-8,59 (m, 1H), 8,78 (d, J-2Hz, 1H), 9,17 (t, J-6Hz, 1H), 13,77 (s, 1H); ESIMS encontrada para C25H26N6O miz427
Figure BR112019008061A2_D0176
[0516] N-Ciclo-hexik5-(5-(pi perid i n-1 -i I metí I )piridin-3-il)-1 H-indazol3-carboxamida 77.
[0517] Sólido branco (50,4 mg, 0,12 mmol, 72,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,12-1,47 (m, 7H), 1,50-1,53 (m, 4H), 1,60-
1,63 (m, 1H), 1,73-1,75 (m, 2H), 1,83-1,84 (m, 2H), 2,37-2,38 (m, 4H),
3,55 (s, 2H), 3,81-3,87 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,95-7,96 (m, 1H),
8,14 (d, J-8Hz, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,47 (d, J-2Hz, 1H), 8,78 (d, J-2 Hz, 1H), 13,67 (s, 1H); ESIMS encontrada para C25H31N5O m/z 418 (M+H).
/ ^0
Q Y [0518] N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)~5~(5-(piperidin-1 -ilmetil )piridin-3
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 228/333
209/281 il)-1H-indazol-3-carboxamida 78.
[0519] Sólido branco (48,6 mg, 0,11 mmol, 22,1% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,37-1,43 (m, 2H), 1,51 (quin, J~5Hz, 4H), 2,36-2,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,90 (d, J=9Hz, 1H), 7,37 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 7,57 (d, J-2Hz, 1H), 7,91 (dd, J-9Hz, J-Hz, 1H), 7,82 (dd, J-9Hz, J=1 Hz, 1H), 7,99 (t, J-2Hz, 1H), 8,47 (dd, J-12Hz, J-2Hz, 1H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,34 (s, 1H), 13,89 (s, 1H); ESIMS encontrada para C26H25N5O3 m/z 456,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0177
[0520] N-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-íl )-5-(5-(piperídin-1 -i Imetil) pindin-3-il)-1H~indazol“3~carboxamida 79.
[0521] Sólido branco (98,4 mg, 0,21 mmol, 38,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 1,36-1,42 (m, 2H), 1,51 (quin, J-5Hz, 4H),
2,34-2,41 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 4,20-4,27 (m, 4H), 6,82 (d, J-9Hz, 1H),
7,35 (dd, J-9Hz, J-3Hz, 1H), 7,51 (d, J-3Hz, 1H), 7,78 (dd, J-9Hz, 9-1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J-9Hz, J-1Hz, 1H), 7,98 (t, J=2Hz, 1H), 8,47 (dd, J=12Hz, J™2Hz, 1H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,26 (s, 1H), 13,87 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C27H27N5O3 m/z 470,4 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0178
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 229/333
210/281 [0522] N-(5-Benzilpindin-3-il)-5-(5-(pipendin-1-ilmetil)piridin-3-il)1 H-indazpl-3-carboxarnida 80.
[0523] Sólido branco (81,9 mg, 0,16 mmol, 59% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,39-1,41 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 4H), 2,37-2,39 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,79-7,84 (m, 2H), 7,98-7,99 (m, 1H), 8,23-8,24 (m, 1H), 8,25 (d, J=2Hz, 1H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,49 (d, J=2Hz, 1H), 8,81 (d, J=2Hz, 1H), 8,89 (d, J-2Hz, 1H), 10,65 (s, 1H), 13,97 (s, 1H); ESIMS encontrada para C31H30N6O m/z 503 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0179
[0524] 5-(5-(Pi pendin-1 -ilmeti I )pi rid i n-3-i I )-N-(pi razin-2-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 81.
[0525] Sólido branco (104 mg, 0,25 mmol, 41,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,35-1,42 (m, 2H), 1,51 (quin, J=5Hz, 4H), 2,33-2,42 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,83 (d, J=9Hz, 1H), 7,85 (d, J=9Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,45 (d, J=2Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,83 (d, J=2Hz, 1H), 9,50 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 14,11 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C23H23N7O m/z 413,9 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0180
[0526] N-Fenil-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil )piridi n-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 82.
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 230/333
211/281 [0527] Sólido branco (97,8 mg, 0,24 mmol, 81% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 4H), 2,37-2,39 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,80 (d, J-9Hz, 1H), 7,83 (dd, ..X9Hz, 2Hz, 1H), 7,907,92 (m, 2H), 7,99-8,00 (m, 1H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,49 (d, J-2Hz, 1H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,40 (s, 1H), 13,92 (s, 1H); ESIMS encontrada para C25H25N5O m/z 412 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0181
H [0528] (4-Metilpi perazin-1 -ií )(5-(5-(pí peridin-1 -iímetil )piridi n-3-Π)-1Hindazol-3-il)metanona 83.
[0529] Sólido amorfo amarelo claro (74,6 mg, 0,18 mmol, 93% de rendimento). Ή RMN (DMSO-de) δ ppm 1,38-1,39 (m, 2H), 1,48-1,53 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,36-2,41 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 3,72-3,73 (m, 2H), 4,01-4,02 (m, 2H), 7,73 (d, J-9Hz, 1H), 7,79 (dd, J-9Hz, J-2Hz, 1H), 7,95-7,96 (m, 1H), 8,22 (d, J=1Hz, 1H), 8,46 (d, J-2Hz, 1H), 8,78 (d, ../•••2Hz, 1H), 13,64 (s, 1H); ESIMS encontrada para C24H3oN60 m/z 419 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0182
[0530] 5-(5-(((2R,6S)-2,6-Dimetilpiperidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 84.
[0531] Sólido bege (76,5 mg, 0,17 mmol, 75,5% de rendimento). 1H
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 231/333
212/281
RMN (DMSO-de) δ ppm 1,00 (d, J-6Hz, 6H), 1,21-1,35 (m, 3H), 1,55 (d, J=11Hz, 2H), 1,60-1,65 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 7,40 (dd, J-7Hz, 3Hz, 1H), 7,79 (dd, J-9Hz, J-2Hz, 1H), 7,83 (dd, J-9Hz, J=1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,29-8,35 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (d, A2Hz, 1H), 8,73 (d, J-2Hz, 1H), 9,08 (d, J-3Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,00 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C26H28N6O m/z 441,3 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0183
[0532] N-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetiI)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 86.
[0533] Sólido branco (41,5 mg, 0,09 mmol, 72% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49-1,54 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,36-2,39 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,81 (d, J-9Hz, 1H),
7,85 (dd, J--9Hz, J=2Hz, 1H), 8,00-8,01 (m, 1H), 8,21 (d, J-2Hz, 1H), 8,37-8,38 (m, 1H), 8,49-8,50 (m, 2H), 8,83 (d, Α2Ηζ, 1H), 8,91 (d, J-2Hz, 1H), 10,69 (s, 1H), 14,01 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C27H31N7O m/z 470 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0184
[0534] N-(1 -Metilpiperidin-4-il)-5-(5-(piperidin-1 -I I meti I )pi ri din-3-il )~
1H-indazol-3-carboxamida 87.
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 232/333
213/281 [0535] Sólido amorfo branco (18,2 mg, 0,04 mmol, 59,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 4H), 1,66-1,75 (m, 4H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,37-2,38 (m, 4H),
2,77 (d, J=11Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,81-3,83 (m, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 7,95-7,96 (m, 1H), 8,25 (d, J=8Hz, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,47 (d, J=2Hz, 1H), 8,78 (d, J=2Hz, 1H), 13,70 (s, 1H); ESIMS encontrada para C25H32N6O m/z 433 (M+H).
I
Figure BR112019008061A2_D0185
106 [0536] N-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmeti I )pi rid i n-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 106.
[0537] Sólido branco (39,4 mg, 0,09 mmol, 74% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,71-1,73 (m, 4H), 2,49-2,50 (m, 4H), 2,18 (s, 6H), 3,43 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,81 (d, J-9Hz, 1H), 7,84 (ABq, J=9Hz, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,21 (d, J=2Hz, 1H), 8,37-8,38 (m, 1H), 8,48-
8,49 (m, 1H), 8,51 (d, J-2Hz, 1H), 8,83 (d, J=2Hz, 1H), 8,91 (d, J=2Hz, 1H), 10,68 (s, 1H), 13,98 (s, 1H); ESIMS encontrada para C26H29N7O m/z 456 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0186
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 233/333
214/281 [0538] N-(5-((4-Metilpiperazin-1 -il)metil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin1 -il meti I )piridin~3~H)-1 H-indazol-3-carboxamida 124.
Figure BR112019008061A2_D0187
[0539] N-(6-(Piperidin~ 1 -il )pi ridin-3-il )-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil )piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 126.
[0540] Sólido cinza (92,7 mg, 0,19 mmol, 29,0% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,48-1,64 (m, 12H), 2,32-2,43 (m, 4H), 3,48 (t, J=4,5Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,83 (d, J=9Hz, 1H), 7,80 (ABq, J=10Hz, 2H),
7,98 (s, 1H), 8,00 (d, Λ2,4Ηζ, 1H), 8,47 (d, J=10Hz, 2H), 8,55 (d, J™2,5Hz, 1H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 13,86 (s, 1H); ESIMS encontrada para C29H33N7O m/z 496,5 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0188
162 [0541] N-(3-Fluorfenil)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 162.
[0542] Sólido branco (176 mg, 0,41 mmol, 56,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 4H), 2,38 (s amplo, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,93 (dt, J-~9Hz, J-3Hz, 1H), 7,39 (q, J-~8Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8Hz, J=1 Hz, 1H), 7,82 (d./Abq, J=9Hz, J=1 Hz, 2H), 7,89 (td, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 7,99 (t, J=2Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,49 (d, J-2Hz, 1H), 8,82 (d, J-2Hz, 1H), 10,66 (s, 1H), 13,97 (s amplo, 1H);
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 234/333
215/281
ESIMS encontrada para C25H24FN5O m/z 430,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0189
H
163 [0543] 5-(5~(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran~
4-11)-1 H-indazol-3-carboxamida 163.
[0544] Sólido castanho amorfo (88 mg, 0,21 mmol, 88% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 4H), 1,69-1,76 (m, 4H), 2,37-2,38 (m, 4H), 3,39-3,42 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,88-3,90 (m, 2H), 4,05-4,10 (m, 1H), 7,74 (d, J=9Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 7,95-7,96 (m, 1H), 8,37 (d, J=8Hz, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,47 (d, J=2Hz, 1H), 8,79 (d, J=2Hz, 1H), 13,72 (s, 1H); ESIMS encontrada para C24H29N5O2 m/z 420 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0190
[0545] N-(5~Fluorpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H~ indazol-3-carboxamida 168.
[0546] Sólido branco (286 mg, 0,66 mmol, 56% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,39 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 4H), 2,38 (s amplo, 4H), 3,56 (s, 2H), 7,81-7,86 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,31-8,34 (m, 2H),
8,47 (s, 1H), 8,49 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,82 (d, J=1,7Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 14,07 (sample, 1H); ESIMS encontrada para C24H23FN6O m/z 431,4 (M+H).
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 235/333
216/281
Figure BR112019008061A2_D0191
[0547] N-(6-(4-Hidroxipiperidin-1 -il)piridin-3-il)~5~(5-(piperidin-1 -ilmetil )pi rid i n-3-i I)-1 H-indazol-3-carboxamida 169.
[0548] Sólido esbranquiçado (33 mg, 0,06 mmol, 53,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,32-1,43 (m, 4H), 1,45-1,57 (m, 4H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 4H), 3,04 (t, J-IOHz, 2H), 3,56 (s, 2H),
3,63-3,73 (m, 1H), 3,93-4,02 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 6,85 (d, J-9Hz, 1H),
7,80 (ABq, ../-10Hz, 2H), 7,99 (d, J-7Hz, 2H), 8,47 (d, J=10Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrada para C29H33N7O2 m/z 512,3 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0192
[0549] 5-(5-((4-Hidroxipiperidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1 -il )piridin-3-il)-1 H-indazol-S-carboxamida 170.
[0550] Sólido esbranquiçado (125,4 mg, 0,25 mmol, 73,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,93-1,96 (m, 4H), 2,09-2,12 (m, 2H), 2,70-2,72 (m, 2H), 3,37-3,39 (m, 4H), 3,46-3,47 (m, 1H), 3,58 (s, 1H), 4,52 (d, J-4Hz, 1H), 6,46 d, J-9Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,95-
7,98 (m, 2H), 8,44-8,48 (m, 2H), 8,49 (d, ../-2,5 Hz, 1H), 8,80 (d, J-2,1 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H), 13,85 (s, 1H); ESIMS encontrada para C28H31N7O2 m/z 498 (M+H).
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 236/333
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Figure BR112019008061A2_D0193
Η
172 [0551] N-(5“Metn-6“(pirroHdin-1 -il)piridin~3“il)-5-(5“(piperidin~1 -ilmetil )pi rid i n-3-ll)- 1 H-indazoP3-carboxamida 172.
[0552] Sólido esbranquiçado (186 mg, 0,38 mmol, 72,2% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,34-1,43 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 4H),
1,82-1,89 (m, 4H), 2,30 s, 3H), 2,33-2,42 (m, 4H), 3,43 (t, J-6,6Hz, 4H),
3,56 (s, 2H), 7,81 (ABq, J-10Hz, 2H), 7,89 (d, J=2Hz, 1H), 7,98 (s, 1H),
8,38 (d, J-2Hz, 1H), 8,47 (d, J-8Hz, 2H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,24 (s, 1H), 13,86 (s, 1H); ESIMS encontrada para C29H33N7O m!z496,4 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0194
H
173 [0553] N-(6-(Azetidin-1 -il)-5-metilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmeti I )pi rid i n-3-ll)-1 H-indazol-3-carboxamida 173.
[0554] Sólido esbranquiçado (184 mg, 0,38 mmol, 62,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,35-1,43 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 4H),
2,16 (s, 3H), 2,22 (quin, J-7Hz, 2H), 2,34-2,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 4,00 (t, J--7Hz, 4H), 7,81 (ABq, J-IOHz, 2H), 7,85 (d, J-2Hz, 1H), 8,39 (d, J-2Hz, 1H), 8,47 (d, JAQHz, 2H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,24 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrada para C28H31N7O m/z482,0 (M+H).
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 237/333
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Figure BR112019008061A2_D0195
[0555] N Y6YAzetidin-1 -dl )pindin-3-íl )-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil )pirídin3-i I)- 1 H-indazol-3-carboxamida 174.
[0556] Sólido branco (14,9 mg, 0,03 mmol, 11,0% de rendimento). 1H RMN (DMSO-ds) δ ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 4H), 2,32 (quin, J-7Hz, 2H), 2,35-2,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,92 (t, Y7Hz, 4H),
6,39 (d, J-9Hz, 1H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,98 (dd, J-9Hz, Υ2Ηζ, 2H),
8,42-8,53 (m, 3H), 8,78-8,84 (m, 1H), 10,27 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrada para C27H29N7O m/z468,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0196
[0557] N-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)1H-indazol-3-carboxamida 175.
[0558] Sólido branco (31,2 mg, 0,07 mmol, 25,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 4H), 2,332,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (d, J=9Hz, 1H), 7,81 (ABq, J=12Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,18 (dd, J=9Hz, J=2,7Hz, 1H), 8,47 (dd, J=10Hz, J=1Hz, 2H), 8,65 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,81 (d, Y2Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 13,91 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C25H26N6O2 m/z
443,4 (M+H).
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 238/333
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Figure BR112019008061A2_D0197
176 [0559] N-(2-Aminopinmidin-5-il)-5-(5-(pipendin-1 -ilmetil)piridin-3-il)1H-indazol-3-carboxamida 176.
[0560] Sólido amarelo (412 mg, 0,96 mmol, 52,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,37-1,43 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 4H), 2,352,41 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 7,81 (ABq, J=10Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,47 (dd, J=12Hz, J-2Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,32 (s, 1H), 13,91 (s, 1H); ESIMS encontrada para C23H24N8O m/z 429,3 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0198
177 [0561 ] N-(6-(Piperazin-1 -il )pi rid i n~3~i I )-5-(5-(piperidin-1 -ilmeti I )pi ridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 177.
[0562] Sólido castanho (160 mg, 0,32 mmol, 28,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,37-1,43 (m, 2H), 1,48-1,54 (m, 4H), 2,342,41 (m, 4H), 2,79 (t, J-5Hz, 4H), 3,36 (t, J-5Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,82 (d, J-9Hz, 1H), 7,81 (ABq, J-10Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,02 (dd, J-9Hz, .../-2,7Hz, 1H), 8,47 (dd, J-9Hz, J-2Hz, 2H), 8,57 (d, J-2,5Hz, 1H), 8,81 (d, J-2Hz, 1H), 10,29 (s, 1H); ESIMS encontrada para C28H32N8O m/z
497,1 (M+H).
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 239/333
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Figure BR112019008061A2_D0199
178 [0563] N-(6-Hidroxipiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)1H-indazol-3-carboxamida 178.
[0564] Sólido esbranquiçado (78,3 mg, 0,18 mmol, 52,4% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,48-1,54 (m, 4H),
2,35-2,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,38 (d, J=10Hz, 1H), 7,80 (ABq, J=11Hz, 2H), 7,83 (dd, J=10Hz, J=3Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,04 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,48 (d, J=2Hz, 1H), 8,80 (d, J=2Hz, 1H),
10,27 (s, 1H), 11,42 (s amplo, 1H), 13,87 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C24H24N6O2 m/z 429,1 (M+H).
o. ‘ \ n 4'^ /
V-nh
Va H 179 [0565] 5-(5-(Piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidine-1 -carbonil )piridi n-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 179.
[0566] Sólido amarelo claro (61 mg, 0,12 mmol, 37,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,37-1,43 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 4H),
1,82-1,90 (m, 4H), 2,38 (s amplo, 4H), 3,17 (d, J-5Hz, 2H), 3,51 (t, J=7Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,70 (t, J=7Hz, 2H), 7,79 (d, J=9Hz, 1H), 7,84 (Abq, J=11Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,46 (dd, J-9Hz, J=2,5Hz, 1H), 8,48 (dd, J-9Hz, J-2Hz, 2H), 8,82 (d, J=2Hz, 1H), 9,10 (d, J-2Hz, 1H), 10,91 (s, 1H), 14,05 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C29H31N7O2 m/z
510,6 (M+H).
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 240/333
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Figure BR112019008061A2_D0200
). /
Figure BR112019008061A2_D0201
Η
181 [0567] N-(6-(Ciclopentilacarbamoil)piridin-3-il)-5-(pindin-3-il)-1H-indazol-S-carboxamida 181.
[0568] Sólido amarelo claro (18 mg, 0,04 mmol, 16,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,50-1,64 (m, 4H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 4H), 4,24 (quin, 08Hz, 1H), 7,53 (dd, 08Hz, 05Hz, 1H), 7,84 (ABq, 2H), 8,03 (d, 09Hz, 1H), 8,14 (d, J=8Hz, 1H), 8,45 (d, 08Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,54 (dd, 09Hz, 02,5Hz, 1H), 8,60 (d, 04Hz, 1H),
8,94 (d, 02Hz, 1H), 9,16 (d, 02Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 14,08 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C24H22N6O2 m/z 427,1 (M+H).
f \
NH, \ 7
H
182 [0569] 5-(5~Aminopiridin-3-il)~N-(6-(piperidin-1 -il)piridin-3-i!)-1 H-in~ dazol-S-carboxamida 182.
[0570] Sólido esbranquiçado (23,4 mg, 0,06 mmol, 19,4% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,51-1,63 (m, 6H), 3,47 (t, J=5Hz, 4H), 5,45 (s, 2H), 6,83 (d, 010Hz, 1H), 7,24 (t, 02Hz, 1H), 7,73 (dq, 09Hz, 02Hz, 2H), 7,94 (d, 02,5Hz, 1H), 8,00 (dd, 09Hz, 02,5Hz, 1H), 8,08 (d, 02Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (d, 02,5Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 13,84 (s, 1H); ESIMS encontrada para C23H23N7O m/z414,3 (M+H).
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Figure BR112019008061A2_D0202
183 [0571] 5-(5-((3,3-Difluorpirroiidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1 -il)píridín-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 183.
[0572] Sólido esbranquiçado (307 mg, 0,61 mmol, 39,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,95 (t, J-6,5Hz, 4H), 2,28 (tt, J=13,5Hz, J=7Hz, 2H), 2,76 (t, J=7Hz, 2H), 2,94 (t, J=13,5Hz, 2H), 3,38 (t, J=6,5Hz, 4H), 3,77 (s, 2H), 6,46 (d, J=9Hz, 1H), 7,81 (dq, J=8,5Hz, J=1,5Hz, 2H), 7,97 (dd, J=9Hz, J=2,5Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,48 (s, 1H),
8,49 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,84 (d, J-2Hz, 1H), 10,23 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrada para C27H27F2N7O m/z 504,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0203
[0573] N-(6-(Ciclopentilacarbamoil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil )pi rid i n-3-il)-1 H-indazol~3~carboxamida 184.
[0574] Sólido branco (3,2 mg, 0,01 mmol, 18,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,43-1,64 (m, 8H), 1,64-1,76 (m, 2H), 1,82-1,93 (m, 2H), 2,38 (s amplo, 4H), 3,57 (s, 2H), 4,24 (quin, J=7Hz, 1H), 7,84 (ABq, J=10Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,03 (d, J-9Hz, 1H), 8,44 (d, J-8Hz, 1H), 8,48 (dd, J-8Hz, J-2Hz, 2H), 8,55 (dd, J-9Hz, J=2,5Hz, 1H), 8,82 (d, J=2,5Hz, 1H), 9,16 (d, J=2,5Hz, 1H), 10,98 (s,
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Η), 14,06 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C30H33N7O2 m/z 524,5 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0204
Figure BR112019008061A2_D0205
185 [0575] N-(6(Metí Isulfon ί I )pí rídí n-3-il )-5-(5(pi perid í n-1 -ilmetíl) piridin3-11)-1 H-lndazol~3~carboxamida 185.
[0576] Sólido branco (72 mg, 0,15 mmol, 56,4% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 4H), 2,39 (s amplo, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 7,85 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,49 (dd, 010Hz, 01,5Hz, 2H), 8,83 (d, J=2,5Hz, 1H),
9,26 (d, J=2,5Hz, 1H), 11,19 (s, 1H), 14,13 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C25H26N6O3S m/z 491,1 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0206
H
186 [0577] 5(5-(4-Metilpiperazin-1 ~H )pi rid i n-3-i I )-N-(6-(pi rrol i din-1 -il )piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 186.
[0578] Sólido esbranquiçado (196 mg, 0,41 mmol, 47,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,89-1,98 (m, 4H), 2,27 (s amplo, 3H), 3,25-3,42 (m, 12H), 6,45 (d, J=9Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,77 (q, J=8,5Hz, 2H), 7,96 (d, J=6,5Hz, 1H), 8,31 (d, J=5,5Hz, 2H), 8,43 (s, 1H),
8,48 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 13,83 (s, 1H); ESIMS encontrada para C27H30N8O m/z 483,4 (M+H).
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Figure BR112019008061A2_D0207
187 [0579] 5-(5-Morfolinopirídin-3-il )-N-(6-(pirrolídin-1 -il )piridin-3-il)-1 ΗindazokS-carboxamida 187.
[0580] Sólido branco (92 mg, 0,20 mmol, 43,5% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,94 (t, J~Q,5 Hz, 4H), 3,28 (t, J“4,5Hz, 4H), 3,38 (t, A6,5Hz, 4H), 3,78 (t, J=4,5Hz, 4H), 6,45 (d, J-9Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (dq, A8,5Hz, J=1,5Hz, 2H), 7,96 (dd, J=9Hz, A2,5Hz1H), 8,33 (dd, A6.5HZ, A3Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,5Hz, 1H), 10,21 (s, 1H), 13,83 (s, 1H); ESIMS encontrada para C26H27N7O2 m/z 470,5 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0208
188 [0581 ] 5-(5-((3,3~Difl uorpi rrol id i n-1 -il)metil)piridin-3-ii)-N-(piridin-3il)-1 H-indazol-3-carboxamida 188.
[0582] Sólido branco (209 mg, 0,48 mmol, 56,6% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 2,23-2,32 (m, 2H), 2,76 (t, J-7Hz, 2H), 2,94 (t, J=13,5Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,40 (q, J-8Hz, 1H), 7,83 (dq, J-8Hz, j-2Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,31-8,34 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,53 (d, J-2Hz, 1H), 8,85 (d, J-2,5Hz, 1H), 9,08 (d, J-2Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,01 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C23H20F2N6O m/z435,2 (M+H).
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 244/333
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Figure BR112019008061A2_D0209
189 [0583] N-(Piridin-3-il )-5-(5-(pirrolidin-1 -il )piridin-3-il)-1 H-indazol-3carboxamida 189.
[0584] Sólido branco (30 mg, 0,08 mmol, 26,0% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,91-2,05 (m, 4H), 3,33-3,39 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 7,40 (q, J-8Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,96 (d, J-2,5Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,07 (d, J-2Hz, 1H), 10,68 (s, 1H), 13,97 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C22H20N6O m/z 385,2 (M+H).
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J-/
H
190 [0585] 5-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-N~(6-(pirrolidin-1 -il)piridi n-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 190.
[0586] Sólido branco (142 mg, 0,32 mmol, 39,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,92-1,97 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 3,35-3,40 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 6,46 (d, J-9Hz, 1H), 7,80 (dq, J=9Hz, J=1,5Hz, 2H), 7,97 (dd, J-9Hz, J-3Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,46-8,50 (m, 3H), 8,82 (d, J-2,5Hz, 1H), 10,22 (s, 1H), 13,86 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C25H27N7O m/z 442,4 (M+H).
Exemplo 6 [0587] Preparação de N~(6-(2-fluorfenóxi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)1H-indazol-3-carboxamida (18) é mostrada abaixo no Esquema 32.
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Figure BR112019008061A2_D0210
Pii(PPh3)4. &3PO4
H2O, DMF, 90°C
CXXXI ?H
Figure BR112019008061A2_D0211
Figure BR112019008061A2_D0212
NaOH, H,O
Figure BR112019008061A2_D0213
Figure BR112019008061A2_D0214
Figure BR112019008061A2_D0215
Esquema 32
Etapa 1 [0588] A uma solução de 5-bromo-1-(tetra-hidro-2H“piran~2~il)-1Hindazol-3-carboxilato de metila (CXVil) (7,0 g, 20,6 mmol) em DMF (80 mL) e água (16 mL) foram adicionados K3PO4 (6,56 g, 30,9 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (CXXXI) (2,79 g, 22,7 mmol), Pd(PPh3)4 (1,19 g, 1,03 mmol) e a solução foi purgada com argônio e aquecida a 90° C por 3 horas. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água, seco em MgSO4, filtrado e então evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel (DCM 100% MeOH:DCM 1,5:98,5) para prover 5-(piridin-3-il)-1 -(tetra-hidro-2H-piran-
2-11)-1 H-indazol-3-carboxilato de metila (CXXXIX) como um óleo laranja que solidificou em ta (6,28 g, 18,6 mmol, 90% de rendimento). ESIMS encontrada para C19H19N3O3 m/z 338,0 (M+H).
Etapa 2 [0589] Preparação de ácido 5-(piridin~3-il)-1 -(tetra-hidro-2H-piran~2~
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227/281 il)-1H-indazol-3-carboxylic intermediário (CXL) foi realizada seguindo ο procedimento listado no Esquema 25, Etapa 4. Sólido branco (900 mg,
2,78 mmol, 15% de rendimento). ESIMS encontrada para C18H17N3O3 m/z 324,1 (M+H).
Etapa 3 [0590] Preparação de N-(6-(2~fluorfenóxi)piridin-3~il)-5-(piridin~3~il)1 -(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxamida intermediária (CXLI) foi realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 28, Etapa 3. Sólido esbranquiçado (207 mg, 0,41 mmol, 66% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 1,60-1,69 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 3,84 (dt, J=11 Hz, J-4Hz, 1H), 3,99 (t, J=11Hz, 1H), 6,07 (dd, J-10Hz, J-2Hz, 1H), 6,98 (dd, J-3Hz, J-2Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,14 (d, J-9Hz, 1H), 7,46 (t, J-7Hz, 1H), 7,61 (dd, J--8Hz, J--5Hz, 1H), 7,91 (dd, J-9Hz, J-2Hz, 1H), 8,05 (d, J-9Hz, 1H), 8,25 (d, J-8Hz, 1H), 8,37 (dd, J-9Hz, J-3Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,64 (dd, J-5Hz, J-2Hz, 1H), 8,66 (d, J-3Hz, 1H), 9,00 (d, J=2Hz, 1H), 10,59 (s, 1H); ESIMS encontrada para C29H24FN5O3 m/z 509,2 (M+H).
Etapa 4 [0591] Preparação de N-(6-(2-fluorfenóxi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)1H-indazol-3-carboxamida (18) foi realizada seguindo 0 procedimento listado no Esquema 28, Etapa 4. Sólido branco (128 mg, 0,30 mmol, 54,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 7,16 (d, J-9Hz, 1H),
7,23-7,39 (m, 4H), 7,52 (dd, J-8Hz, J-5Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 8,13 (td, -.Λ··8Ηζ, ,./-2Hz, 1H), 8,38 (dd, J-9Hz, J-3Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,56 (d, J=3Hz, 1H), 8,59 (dd, J-5Hz, J=1Hz, 1H), 8,93 (d, J=2Hz, 1H), 10,65 (s, 1H), 13,96 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C24H16FN5O2 m/z 426,0 (M+H).
[0592] Os compostos que seguem foram preparados de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 6 acima.
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F /
Figure BR112019008061A2_D0216
Figure BR112019008061A2_D0217
[0593] N-(6-(3-Fluorfenóxi)piridin~3~il)-5-(piridin~3~il)-1H-indazol”3” carboxamida 19.
[0594] Sólido esbranquiçado (148 mg, 0,35 mmol, 89,3% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 6,98 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7,01 7,06 (m, 2H), 7,13 (d, J=9Hz, 1H), 7,44 (q, J=7Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7,80-7,85 (m, 2H), 8,14 (td, J=6Hz, J=2Hz, 1H), 8,40 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,60 (dd, A5Hz, J=1Hz, 1H), 8,69 (d, J=3Hz, 1H), 8,93 (d, J=2Hz, 1H), 10,71 (s, 1H), 13,99 (s, 1H); ESIMS encontrada para C24H16FN5O2 m/z 426,0 (M+H).
Figure BR112019008061A2_D0218
[0595] N-(6-(4-Fluorfenóxi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3carboxamida 20.
[0596] Sólido branco (82 mg, 0,19 mmol, 91,8% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm 7,08 (d, J=9Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,22-
7,27 (m, 2H), 7,67 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,31 (d, J=8Hz, 1H), 8,36 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,63 (d, J=3Hz, 1H), 8,66 (dd, J=5Hz, J=1Hz, 1H),9,02 (d,2Hz, 1H), 10,67 (s, 1H), 14,00 (s, 1H); ESIMS encontrada para C24H16FN5O2 m/z 426,0 (M+H).
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Exemplo 7 [0597] Preparação de N-(6-carbamoilpiridin-3-il)-5-(5(piperidin1-ilmetiOpiridin-S-IO-IH-indazol-S-carboxamida (180) é mostrada abaixo no Esquema 33.
Figure BR112019008061A2_D0219
Etapa 1 [0598] A uma solução de N-(6-cianopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (62) (200 mg, 0,45 mmol) em ácido acético glacial (2 mL) aquecido a 85° C foi cuidadosamente adicionado em gotas ácido sulfúrico (2 mL). A reação foi aquecida a 85° C por mais 20 minutos antes de despejar em gelo. A solução foi basificada com NH4OH 5N frio. Os sólidos formados foram filtrados, lavados com lavagem fria e secos sob vácuo. O sólido seco foi suspenso em DCM e algumas gotas de MeOH foram adicionadas. Os sólidos insolúveis foram filtrados e descartados. O filtrado foi concentrado e suspenso novamente em DCM, fervido por 15 minutos e filtrado. O sólido foi seco sob vácuo para prover N-(6Carbamoilpiridin-3-ll)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3~il)-1H-indazol~3~carboxamida (180) como um sólido branco (192 mg, 0,42 mmol, 93,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-de) δ ppm
1,36-1,42 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 4H), 2,38 (s amplo, 4H), 3,56 (s, 2H),
7,49 (s, 1H), 7,65 (d, J=9Hz, 1H), 7,80 (d, J=9Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (d, J=2Hz, 1H), 8,54 (dd, J=9Hz, J=2,5Hz, 1H),
8,80 (d, J~2Hz, 1H), 9,15 (d, J=2Hz, 1H), 10,83 (s amplo, 1H); ESIMS encontrada para C25H25N7O2 m/z 456,4 (M+H).
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Administração e Composições Farmacêuticas [0599] Algumas modalidades incluem administração dos compostos descritos aqui como composições farmacêuticas compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do indazol-3-carboxamida, ou seu enantiômero, diastereômero ou tautômero correspondente, ou sal farmaceuticamente aceitável; (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0600] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui incluem ainda administração dos compostos da presente invenção em combinação (administrados juntos ou sequencialmente) com outros agentes conhecidos.
[0601 ] Administração dos compostos revelados aqui ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode ser através de qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem utilidades similares incluindo, mas não limitado a, oralmente, subcutaneamente, intravenosamente, intranasalmente, topicamente, transdermalmente, intraperitonealmente, intramuscularmente, intrapulmonarmente, vaginalmente, retalmente, ontologicamente, neuro-ontologicamente, intraocularmente, subconjuntivalmente, através de injeção na câmara anterior do olho, intravitrealmente, intraperitonealmente, intratecalmente, intracisticamente, intrapleuralmente, através de irrigação da ferida, intrabucalmente, intra-abdominalmente, intra-articularmente, intra-auralmente, intrabronquialmente, intracapsularmente, intrameningealmente, através de inalação, através de instilação endotraqueal ou endobronquial, através de instilação direta nas cavidades pulmonares, intraespinalmente, intrassinovialmente, intratoraxicamente, através de irrigação por toracostomia, epiduralmente, intratimpanicamente, intracisternalmente, intravascularmente, intraventricularmente, intraosseamente, através de irrigação de osso infectado ou através de aplicação como parte de qualquer mistura com um dispositivo protético. Administrações
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231/281 oral e parenteral são comuns no tratamento das indicações.
[0602] Os compostos da invenção pretendidos para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Composições farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sólidos, semissólidos, líquidos, soluções, coloidais, lipossomas, emulsões, suspensões, complexos, coacervatos e aerossóis. Formas de dosagem, tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, supositórios, aerossóis, implantes, liberação controlada ou similar. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas através de métodos tais como precipitação, cristalização, moagem, trituração, processamento de fluido supercrítico, coacervação, coacervação de complexo encapsulação, emulsificação, complexação, secagem por congelamento, secagem por pulverização ou secagem por evaporação. Secagem com micro-ondas ou radiofrequência pode ser usada para este propósito. Os compostos podem ser também administrados em formas de dosagem de liberação sustentada ou controlada, incluindo injeções depósito, bombas osmóticas, pílulas (comprimidos e/ou cápsulas), emplastros transdermal (incluindo eletrotransporte), implantes e similar, através de administração prolongada e/ou cronometrada, pulsada em uma taxa predeterminada.
[0603] Os compostos podem ser administrados ou sozinhos ou mais tipicamente em combinação com um veículo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou similar. O termo excipiente é usado aqui para descrever qualquer ingrediente outro que não o(s) composto(s) da invenção. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, trocadores de ions, alumina, estearato de alumina, lecitina, sistemas de administração de fármaco autoemulsificantes (SEDDS) tal como succinato de polietileno glicol 1000 d-o-tocoferol, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêuticas tais como Tweens, poloxâmeros ou outras matrizes de administração polimérica similares,
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232/281 tal como albumina de soro humano, substâncias-tampão tais como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato dissódico, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetil celulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno e lanolina. Ciclodextrinas tais como α-, β- e y-ciclodextrinas, ou derivados quimicamente modificados tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados podem ser também vantajosamente usados para aumentar a administração de compostos da fórmula descrita aqui. Formas de dosagem ou composições contendo um composto como descrito aqui na faixa de 0,005% a 100% com o equilíbrio formado de veículo não tóxico podem ser preparadas. As composições compreendidas podem conter 0,001 %-100% de ingrediente ativo, em uma modalidade 0,1-95%, em uma outra modalidade 75-85%, em uma modalidade adicional 20-80%. Métodos reais para preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão aparentes, àqueles versados na técnica; por exemplo, vide Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (Lippincott Williams & Wilkins. 2005).
[0604] Em uma modalidade preferida, as composições tomarão a forma de uma forma de dosagem unitária tal como uma pílula ou comprimido e então a composição pode conter, junto com o ingrediente ativo, um diluente tal como lactose, sacarose, fosfato de dicálcio ou similar; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou similar; e um ligante tal como amido, goma acácia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose, derivados de celulose ou similar. Em uma outra forma de dosagem
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233/281 sólida, um pó, marume, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais, PEG’S, poloxâmero 124 ou triglicerídeos) é encapsulado em uma cápsula (cápsula à base de gelatina ou celulose). Formas de dosagem unitárias em que os dois ingredientes ativos são fisicamente separados são também compreendidas, por exemplo, cápsulas com grânulos (ou comprimidos em uma cápsula) de cada fármaco; comprimidos de duas camadas; cápsulas de gel de dois compartimentos, etc. Formas de dosagem orais revestidas entéricas ou de liberação retardada são também compreendidas.
[0605] Composições farmaceuticamente administráveis líquidas podem, por exemplo, ser preparadas através de dissolução, dispersão, etc., de um composto ativo como definido acima e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo (por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol ou similar) para formar uma solução, coloide, lipossoma, emulsão, complexos, coacervado ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica pode também conter quantidades pequenas de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes, cossolventes, agentes de solubilização, agentes de tamponamento do pH e similar (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina e similar).
[0606] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 0,25 mg/Kg a 50 mg/Kg em humanos.
[0607] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 0,25 mg/Kg a 20 mg/Kg em humanos.
[0608] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 0,50 mg/Kg a 19 mg/Kg em humanos.
[0609] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 0,75 mg/Kg a 18 mg/Kg em humanos.
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234/281 [0610] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 1,0 mg/Kg a 17 mg/Kg em humanos.
[0611] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 1,25 mg/Kg a 16 mg/Kg em humanos.
[0612] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 1,50 mg/Kg a 15 mg/Kg em humanos.
[0613] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 1,75 mg/Kg a 14 mg/Kg em humanos.
[0614] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 2,0 mg/Kg a 13 mg/Kg em humanos.
[0615] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 3,0 mg/Kg a 12 mg/Kg em humanos.
[0616] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 4,0 mg/Kg a 11 mg/Kg em humanos.
[0617] Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos de Fórmula (I) é 5,0 mg/Kg a 10 mg/Kg em humanos.
[0618] Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de uma dose precisa.
[0619] Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem unitária adequadas para administração duas vezes ao dia de uma dose precisa.
[0620] Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem unitárias adequadas para uma administração três vezes ao dia de uma dose precisa.
[0621] Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, ou como soluções líquidas, coloides, lipossomas, complexos, coacervado ou suspensões, como emulsões, ou em formas sólidas adequadas para reconstituição em líquido antes da injeção. A porcentagem de comPetição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 254/333
235/281 posto ativo contida em tais composições parenterais é altamente dependente da natureza específica do mesmo, bem como da atividade do composto e as necessidades do indivíduo. No entanto, as porcentagens de ingrediente ativo de 0,01% a 10% em solução são empregáveis, e poderiam ser maiores se a composição for um sólido ou suspensão, que podería ser subsequentemente diluído para as porcentagens acima. [0622] Em algumas modalidades, a intratendão.
injeção pode ser uma injeção composição compreenderá [0623] Em algumas modalidades, 0,1-10% do agente ativo em solução. [0624] Em algumas modalidades,
0,1-5% do agente ativo em solução. [0625] Em algumas modalidades,
0,1-4% do agente ativo em solução. [0626] Em algumas modalidades,
0,15-3% do agente ativo em solução. [0627] Em algumas modalidades,
0,2-2% do agente ativo em solução.
[0628] Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua através de infusão intravenosa durante um período de 1-96 horas.
[0629] Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua através de infusão intravenosa durante um período de 1-72 horas.
[0630] Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua através de infusão intravenosa durante um período de 1-48 horas.
[0631] Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua através de infusão intravenosa durante um período de 1-24 horas.
composição composição composição composição compreenderá compreenderá compreenderá compreenderá
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236/281 [0632] Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua através de infusão intravenosa durante um período de 1-12 horas.
[0633] Em algumas modalidades, as composições são providas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua através de infusão intravenosa durante um período de 1-6 horas.
[0634] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas através de infusão intravenosa a humanos em doses de 5 mg/m2 a 300 mg/m2.
[0635] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas através de infusão intravenosa a humanos em doses de 5 mg/m2 a 200 mg/m2.
[0636] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas através de infusão intravenosa a humanos em doses de 5 mg/m2 a 100 mg/m2.
[0637] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas através de infusão intravenosa a humanos em doses de 10 mg/m2 a 50 mg/m2.
[0638] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas através de infusão intravenosa a humanos em doses de 50 mg/m2 a 200 mg/m2.
[0639] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas através de infusão intravenosa a humanos em doses de 75 mg/m2 a 175 mg/m2.
[0640] Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas através de infusão intravenosa a humanos em doses de 100 mg/m2 a 150 mg/m2.
[0641] Em uma modalidade preferida, as composições podem ser administradas ao trato respiratório (incluindo nasal e pulmonar), por
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237/281 exemplo, através de um nebulizador, inaladores de dose medida, atomizador, névoa, aerossol, inalador de pó seco, insuflador, instilação líquida ou outro dispositivo ou técnica adequado.
[0642] Em algumas modalidades, aerossóis pretendidos para administração à mucosa nasal são providos para inalação através do nariz. Para administração ótima às cavidades nasais, tamanhos de partículas inalados de cerca de 5 a cerca de 100 microns são úteis, com tamanhos de partícula de cerca de 10 a cerca de 60 microns sendo preferidos. Para administração nasal, um tamanho de partículas grande inalado é desejado para maximizar o impacto sobre a mucosa nasal e minimizar ou prevenir deposição pulmonar da formulação administrada. Em algumas modalidades, aerossóis pretendidos para administração ao pulmão são providos para inalação através do nariz ou da boca. Para administração ótima ao pulmão, tamanhos de partícula aerodinâmicos inalados de igual a ou menos do que 10 pm são úteis, com um tamanho de partícula aerodinâmico de cerca de 0,1 a 10 microns sendo preferido. Partículas inaladas podem ser definidas como gotículas líquidas contendo fármaco dissolvido, gotículas líquidas contendo partículas de fármaco suspensas (em casos em que o fármaco é insolúvel no meio de suspensão), partículas secas de substância de fármaco pura, substância de fármaco incorporada com excipientes, lipossomas, emulsões, sistemas coloidais, coacervados, agregados de nanopartículas de fármaco ou partículas secas de um diluente que contém nanopartículas de fármaco incrustradas.
[0643] Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (I) revelados aqui pretendidos para administração respiratória (ou sistêmica ou local) podem ser administrados como formulações aquosas, como soluções ou suspensões não aquosas, como suspensões ou soluções em propelentes de hidrocarboneto halogenados com ou sem álcool, como um sistema coloidal, como emulsões, coacervados ou como pós secos.
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Formulações aquosas podem ser aerossolizadas através de nebulizadores líquidos empregando ou atomização hidráulica ou ultrassônica ou por sistemas de microbomba modificados (tais como os inaladores de névoa macia, os sistemas Aerodose® ou os AERx®. Sistemas à base de propelente podem usar inaladores de dose medida pressurizados adequados (pMDIs). Pós secos podem usar dispositivos inaladores de pó seco (DPIs), que são capazes de dispersar a substância de fármaco efetivamente. Um tamanho de partícula e distribuição desejados podem ser obtidos escolhendo um dispositivo apropriado.
[0644] Em algumas modalidades, as composições de Fórmula (I) reveladas aqui podem ser administradas ao ouvido através de vários métodos. Por exemplo, um cateter de janela redonda (por exemplo, Pat. U.S. Nos. 6.440.102 e 6.648.873) pode ser usado.
[0645] Alternativamente, formulações podem ser incorporadas a um chumaço para uso entre o ouvido externo e o médio (por exemplo, Pat. U.S. No. 6.120.484) ou absorvidas em esponja de colágeno ou outro apoio sólido (por exemplo, Pat. U.S. No. 4.164.559).
[0646] Se desejado, as formulações da invenção podem ser incorporadas a uma formulação em gel (por exemplo, Pat. U.S. Nos. 4.474.752 e 6.911.211).
[0647] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) revelados aqui pretendidos para administração ao ouvido podem ser administrados através de um sistema de bomba e administração implantado através de uma agulha diretamente no ouvido médio ou interno (cóclea) ou através de um canal de eletrodo estilete de implante coclear ou canal de administração de fármaco preparado alternativo tal como, mas não limitado a, uma agulha através do osso temporal para a cóclea. [0648] Outras opções incluem administração através de uma bomba através de uma película fina revestida em um eletrodo de multi
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239/281 canal ou eletrodo com um canal de administração de fármaco especialmente embutido (caminhos) entalhado na película fina para este propósito. Em outras modalidades a gaciclidina sólida ácida ou básica pode ser administrada a partir do reservatório de um sistema de bombeamento implantado externo ou interno.
[0649] As formulações da invenção podem ser também administradas ao ouvido através de injeção intratimpânica ao ouvido médio, ouvido interno ou cóclea (por exemplo, Pat. U.S. No. 6.377.849 e No. Ser. 11/337.815).
[0650] Injeção intratimpânica de agentes terapêuticos é a técnica de injeção de um agente terapêutico atrás da membrana timpânica no ouvido médio e/ou ouvido interno. Em uma modalidade, as formulações descritas aqui são administradas diretamente na membrana de janela redonda através de injeção transtimpânica. Em uma outra modalidade, as formulações aceitáveis pelo ouvido de agente de modulação de canal de íons descritas aqui são administradas à membrana de janela redonda através de uma abordagem não transtimpânica ao ouvido interno. Em modalidades adicionais, a formulação descrita aqui é administrada à membrana de janela redonda através de uma abordagem cirúrgica à membrana da janela redonda compreendendo modificação da crista fenestra da cóclea.
[0651] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) são formulados em composições retais tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios em geleia ou enemas de contenção contendo bases de suposltório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG (tais como unguentos de PEG) e similar. Em formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão tal como, mas não limitado a, uma mistura de
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240/281 glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau, é primeiro derretida.
[0652] Supositórios para administração retal do fármaco (ou como uma solução, coloide, suspensão ou um complexo) podem ser preparados misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e então derreterá ou sofrerá erosão/dissolução no reto e liberará o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, poloxâmero, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietileno glicol· [0653] Em algumas modalidades, as composições podem ser administradas através de emplastro transdermal.
[0654] Outros modos de administração incluem uso de bases biodegradáveis ou não biodegradáveis.
[0655] Deve ser notado que concentrações e valores de dosagem podem também variar com a severidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda compreendido que para qualquer paciente particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentração mostradas aqui são apenas exemplares e não pretendem limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.
[0656] Composições sólidas podem ser providas em vários tipos diferentes de formas de dosagem, dependendo das propriedades físicoquímicas do fármaco, da taxa de dissolução desejada, considerações de custo e outros critérios. Em uma das modalidades, a composição sólida é uma unidade única. Isso implica que dose de uma unidade do fármaco é compreendida em uma forma sólida ou artigo fisicamente
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241/281 moldado, único. Em outras palavras, a composição sólida é coerente, o que está em contraste com uma gama de forma de dosagem unitária, em que as unidades são incoerentes.
[0657] Exemplos de unidades unitárias que podem ser usadas como formas de dosagem para composição sólida incluem comprimidos, tais como comprimidos prensados, unidades do tipo película, unidades do tipo folha, wafers, unidades de matriz liofilizada e similar. Em uma modalidade preferida, a composição sólida é uma forma liofilizada altamente porosa. Tais liofilizados, algumas vezes também chamados wafers ou comprimidos liofilizados, são particularmente úteis pela sua desintegração rápida, que também permite a dissolução rápida do composto ativo.
[0658] Por outro lado, para algumas aplicações a composição sólida pode também ser formada como uma forma de dosagem unitária múltipla como acima definido. Exemplos de unidades múltiplas são pós, grânulos, micropartículas, peletes, minicomprimidos, esferas, pós liofilizados e similar. Em uma modalidade, a composição sólida é um pó liofilizado. Tal sistema liofilizado disperso compreende uma gama de partículas em pó, e devido ao processo de liofilização usado na formação do pó, cada partícula tem uma microestrutura porosa, irregular, através da qual o pó é capaz de absorver água muito rapidamente, resultando em dissolução rápida. Composições efervescentes são também compreendidas para auxiliar dispersão e absorção rápidas do composto.
[0659] Um outro tipo de sistema de multipartículas que é também capaz de obter dissolução de fármaco rápida é aquele de pós, grânulos ou peletes a partir de excipientes solúveis em água que são revestidos com o fármaco, de modo que o fármaco está localizado na superfície externa das partículas individuais. Neste tipo de sistema, o excipiente de peso molecular baixo solúvel em água é útil para preparação dos núcleos de tais partículas revestidas, que podem ser subsequentemente
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242/281 revestidas com uma composição de revestimento compreendendo o fármaco e, preferivelmente, um ou mais excipientes adicionais, tal como um ligante, um formador de poro, um sacarídeo, um álcool de açúcar, um polímero de formação de película, um plastificante ou outros excipientes usados em composições de revestimento farmacêuticas.
[0660] São também providos aqui estojos. Tipicamente, um estojo inclui um ou mais compostos ou composições como aqui descrito. Em certas modalidades, um estojo pode incluir um ou mais sistemas de administração, por exemplo, para administração de um composto como provido acima, e instruções para uso do estojo (por exemplo, instruções para tratamento de um paciente). Em uma outra modalidade, o estojo pode incluir um composto ou composição como descrito aqui e um rótulo que indica que os teores devem ser administrados a um paciente com câncer. Em uma outra modalidade, o estojo pode incluir um composto ou composição como descrito aqui e um rótulo que indica que os teores devem ser administrados a um paciente com um ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em uma tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, sindrome de Raynaud e doença de Darier; e/ou para promoção de cicatrização de ferida.
[0661] A dose real dos compostos ativos da presente invenção depende do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada está dentro do conhecimento do versado na técnica. Métodos de Tratamento [0662] Os compostos e composições providos aqui podem ser usados como inibidores e/ou moduladores de um ou mais componentes da via de Wnt, que podem incluir uma ou mais proteínas Wnt, e então podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios e doenças em que sinalização de Wnt aberrante está implicada. Exemplos não limitan
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243/281 tes incluem quaisquer uma ou mais doença sou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em uma tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier. Em certas modalidades, os compostos e composições providos aqui podem ser usados para promoção de cicatrização de ferida.
[0663] Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula (I), em combinação (simultaneamente ou sequencialmente) com pelo menos um outro agente.
[0664] Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda administração de uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um outro agente.
[0665] Em algumas modalidades, a uma ou mais doenças ou condições é uma tendinopatia. Em certas modalidades, a tendinopatia é tendinose. Em certas modalidades, a tendinopatia é tendinite. Em certas modalidades, a tendinopatia é tenossinovite.
[0666] Um tendão é uma faixa de tecido conectivo fibroso que geralmente conecta músculo a osso. Tendões saudáveis incluem arranjos paralelos de fibras de colágeno Tipo I intimamente agrupadas, mas também incluem uma quantidade pequena de elastina e de proteoglicano. Os tendões podem ser lentos para cicatrizar se lesionados, e algumas vezes não obtêm novamente sua força original. Rasgos parciais se recuperam através da produção rápida de colágeno tipo II desorganizado, que é mais fraco do que o tendão normal. Recorrência de lesão na região danificada de tendão é comum.
[0667] Tendões que podem ser tratados através dos métodos da invenção incluem qualquer tendão do corpo humano ou de mamífero.
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Exemplos não limitantes de tendão incluem o tendão patelar, o tendão da tíbia anterior, o tendão de Aquiles, o tendão do jarrete, o tendão do semitendão, o tendão do grácil, o tendão do abdutor, o tendão adutor, o tendão supraespinhal, o tendão subescapular, o tendão do redondo menor, o tendão flexor, o tendão do reto femoral, o tendão posterior tibial e tendão femoral quadricipital.
[0668] Em algumas modalidades, o tendão é um tendão do pé ou tornozelo; por exemplo, o extensor longo do hálux, flexor longo do hálux, extensor longo dos dedos, extensor curto dos dedos, fibular longo, fibular curto, flexor longo do hálux, flexor longo dos dedos, tibial posterior, tendão de Aquiles e fáscia plantar.
[0669] Em algumas modalidades, o tendão é um tendão da perna, por exemplo, o tendão patelar, o tendão tibial anterior, o tendão de Aquiles, o tensão do jarrete, o tendão do semitendão, o tendão do grácil, o tendão do abdutor, o tendão do adutor, o tendão do flexor, o tendão do reto femoral, o tendão do posterior tibial e tendão do femoral quadricipital.
[0670] Em algumas modalidades, o tendão é um tendão do ombro, por exemplo, o tendão supraespinhal, o tendão infraespinhal, o tendão subescapular e o tendão do redondo menor (complexo do manguito ro~ tador).
[0671] Em algumas modalidades, o tendão é um tendão do cotovelo; por exemplo, o tendão do bíceps, o tendão do triceps, do extensor radial do carpo curto, o tendão do extensor comum, o extensor dos dedos, o extensor do dedo mínimo, o extensor ulnar do carpo, o supinador, o tendão flexor comum, o pronador redondo, o flexor radial do carpo, o palmar longo, o flexor ulnar do carpo e o superficial do dedo. Em algumas modalidades, o tendão é um tendão do pulso. Em algumas modalidades, o tendão do pulso é selecionado do grupo consistindo em tendão do bíceps, tendão do triceps, extensor do carpo radial curto, tendão
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245/281 extensor comum, extensor dos dedos, extensor do dedo mínimo, extensor ulnar do carpo, supinador, tendão do flexor comum, pronador redondo, flexor radial do carpo, palmar longo, flexor ulnar do carpo, superficial dos dedos, flexor curto do polegar, flexor longo do polegar, abdutor curto do polegar, abdutor longo do polegar, flexor profundo dos dedos, flexor superficial dos dedos, extensor curto do polegar e extensor longo do polegar. Em algumas modalidades, o tendão é tendão da mão. Em algumas modalidades, o tendão da mão é selecionado do grupo consistindo em flexor curto do polegar, flexor longo do polegar, abdutor curto do polegar, abdutor longo do polegar, flexor profundo dos dedos, flexor superficial dos dedos, extensor curto do polegar e extensor longo do polegar.
[0672] Exemplos não limitantes de tendinopatias incluem: tendinopatia clavicular ou patelar, tendinite patelar; síndrome do estresse do tibial medial; tendinopatia de Aquiles, epicondilite lateral ou cotovelo do tenista; epicondilite mediai ou cotovelo do golfista; fasciite plantar; e tendinopatia do manguito rotador.
[0673] Em algumas modalidades, a tendinopatia é tendinopatia do manguito rotador; por exemplo, tendinopatia supraespinhal, tendinopatia infraespinhal, tendinopatia subescapular e tendinopatia do redondo menor.
[0674] Em algumas modalidades, a tendinopatia é epicondilite lateral ou cotovelo do tenista no grupo de músculo extensor de origem na inserção do côndilo umeral lateral, principalmente no tendão do extensor radial do carpo curto (ECRB). Em algumas modalidades, a tendinopatia é epicondilite mediai ou cotovelo do golfista na interface entre o pronador redondo e a origem do flexor radial do carpo do côndilo humeral medial.
[0675] Em algumas modalidades, a tendinopatia é tendinopatia pa
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246/281 telar. Em algumas modalidades, a tendinopatia é tendinopatia de Aquiles. Em algumas modalidades, a tendinopatia é fasciite plantar. Em algumas modalidades, a tendinopatia é fasciite plantar medial. Em algumas modalidades, a tendinopatia é fasciite plantar lateral.
[0676] Em algumas modalidades, a tendinopatia é tendinose. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada do grupo consistindo em tendinose do longo do hálux, tendinose do flexor longo do hálux, tendinose do extensor longo dos dedos, tendinose do extensor curto dos dedos, tendinose do fibular longo, tendinose do fibular curto, tendinose do flexor curto do hálux, tendinose do flexor longo dos dedos, tendinose do tibial posterior, tendinite do tendão de Aquiles e tendinose da fascia plantar. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada do grupo consistindo em tendinose patelar, na tendinose tibial anterior, na tendinose do jarrete, tendinose semitendinosa, tendinose do grácil, tendinose abdutora e tendinose adutora. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada do grupo consistindo em tendinose do flexor, tendinose do femoral reto, tendinose da tibia posterior e tendinose femoral quadricipital. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada do grupo consistindo em tendinose supraespinhal, tendinose infraespinhal, tendinose subescapular e tendinose do redondo menor.
[0677] Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada do grupo consistindo em tendinose do bíceps, tendinose do triceps, tendinose do extensor do carpo radial curto, tendinose do extensor comum, tendinose do extensor dos dedos, tendinose do extensor do dedo mínimo, tendinose do extensor ulnar do carpo, tendinose do supinador, tendinose do flexor comum, tendinose do pronador redondo, tendinose do flexor radial do carpo, tendinose do longo palmar, tendinose do flexor ulnar do carpo e tendinose do superficial dos dedos. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada do grupo consistindo em tendinose do bíceps, tendinose do triceps, tendinose do extensor radial do carpo
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247/281 curto, tendinose do extensor comum, tendinose do extensor dos dedos, tendinose do extensor do dedo mínimo, tendinose do extensor ulnar do carpo, tendinose do supinador, tendinose do flexor comum, tendinose do pronador redondo, tendinose do flexor radial do carpo, tendinose do longo palmar, tendinose do flexor ulnar do carpo, tendinose superficial dos dedos, tendinose do flexor curto do polegar, tendinose do tendão flexor longo do polegar, tendinose do abdutor curto do polegar, tendinose do abdutor longo do polegar, tendinose do flexor profundo dos dedos, tendinose do flexor superficial dos dedos, tendinose do extensor do polegar curto e tendinose do extensor do polegar longo. Em algumas modalidades, a tendinose é selecionada do grupo consistindo em tendinose do flexor curto do polegar, tendinose do flexor longo do polegar, tendinose do abdutor curto do polegar, tendinose do abdutor longo do polegar, tendinose do flexor profundo dos dedos, tendinose do flexor superficial dos dedos, tendinose do extensor curto do polegar e tendinose do extensor longo do polegar.
[0678] Em algumas modalidades, a tendinopatia é tendinite. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada do grupo consistindo em tendinite do extensor longo do hálux, tendinite do flexor longo do hálux, tendinite do extensor longo dos dedos, tendinite do extensor curto dos dedos, tendinite do fibular longo, tendinite do fibular curto, tendinite do flexor curto do hálux, tendinite do flexor longo dos dedos, tendinite tibial posterior, tendinite do tendão de Aquiles e tendinite da fáscia plantar. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada do grupo consistindo em tendinite patelar, tendinite tibial anterior, tendinite dos isquiotibiais, tendinite semitendinosa, tendinite do grácil, tendinite do abdutor e tendinite do adutor. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada do grupo consistindo em tendinite do flexor, tendinite do reto femoral, tendinite tibial posterior e tendinite femoral quadricipital. Em algumas
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248/281 modalidades, a tendinite é selecionada do grupo consistindo em tendinite supraespinhal, tendinite infraespinhal, tendinite subescapular e tendinite do redondo menor.
[0679] Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada do grupo consistindo em tendinite do bíceps, tendinite do triceps, tendinite do extensor radial curto do carpo, tendinite do extensor comum, tendinite do extensor dos dedos, tendinite do extensor do dedos mínimo, tendinite do extensor ulnar do carpo, tendinite do supinador, tendinite do flexor comum, tendinite do pronador redondo, tendinite do flexor do carpo radial, tendinite do longo palmar, tendinite do flexor ulnar do carpo e tendinite do superficial dos dedos. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada do grupo consistindo em tendinite do bíceps, tendinite do triceps, tendinite do extensor do carpo radial curto, a tendinite do extensor comum, a tendinite do extensor dos dedos, a tendinite do extensor dos dedos mínimos, a tendinite do extensor ulnar do carpo, a tendinite do supinador, a tendinite do flexor comum, tendinite do pronador redondo, tendinite do flexor radial do carpo, tendinite do palmar longo, tendinite do flexor ulnar do carpo, tendinite do superficial dos dedos, tendinite do flexor curto do polegar, tendinite do flexor longo do polegar, tendinite do abdutor curto do polegar, tendinite do abdutor longo do polegar, tendinite do flexor profundo dos dedos, tendinite do flexor superficial dos dedos, tendinite do extensor do polegar curto e tendinite do extensor do polegar longo. Em algumas modalidades, a tendinite é selecionada do grupo consistindo em tendinite do flexor do polegar curto, tendinite do flexor do polegar longo, tendinite do abdutor curto do polegar, tendinite do abdutor longo do polegar, tendinite do flexor profundo dos dedos, tendinite do flexor superficial dos dedos, tendinite do extensor curto do polegar, tendinite calcificada e tendinite do extensor longo do polegar.
[0680] Em algumas modalidades, a tendinite é causada por lesões
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249/281 de uso excessivo crônico de cicatrização falha do tendão.
[0681] Em algumas modalidades, a lesão ou dano está localizado muito próximo da junção músculo-tendão (junção miotendinosa).
[0682] Em algumas modalidades, a tendinite leva à cicatriz e fibrose.
[0683] Os métodos da invenção podem resultar em melhora em um ou mais do que segue: diminuição da dor da articulação ou membro afetado, diminuição da rigidez da articulação ou membro afetado, aumento da mobilidade da articulação ou membro afetado, aumento da força da articulação ou membro afetado, diminuição da taxa de progressão de tendinopatia, diminuição de inflamação, aumento da força do tendão ou melhora da taxa de recuperação da força do tendão. Vários métodos para medição da eficácia do tratamento incluem, mas não estão limitados a: Classificação de Incapacidades do Braço, Ombros e Mãos (DASH), Escala Visual Analógica (VAS) e teste de força de preensão.
[0684] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em força aumentada do tendão. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma taxa mais rápida de recuperação de força do tendão. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em um aumento em força do tendão de cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, dentro de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21 dias de administração de um composto da invenção, comparado com a linha basal.
[0685] Os métodos da invenção podem incluir tratamentos preventivos.
[0686] Em algumas modalidades, a administração é através de injeção direta ao sítio afetado. Em algumas modalidades, a injeção direta é realizada usando a técnica de peppering com ou sem orientação com ultrassom. A técnica de peppering é um método de injeção de
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250/281 modo que após a agulha ser inserida na área mole, injeções pequenas múltiplas são realizadas retirando, redirecionando e reinserindo a agulha sem levantar da pele.
[0687] Em algumas modalidades, os métodos podem incluir ainda administração de um ou mais outros regimes e/ou agentes terapêuticos eficazes para tratamento de uma tendinopatia, por exemplo, cuidado paliativo, com tratamento focando em medidas anti-inflamatórias, incluindo tratamento com fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), injeções de esteroide, injeções de corticosteroide, injeções de plasma rico em plaqueta (PRP), terapia física, terapia de onda de choque, terapia de laser de nível baixo (fototerapia), terapia celular e escleroterapia.
[0688] Em algumas modalidades, a uma ou mais doenças ou condições é psoríase. Exemplos não limitantes incluem: psoríase comum (incluindo psoríase numular e psoríase de placa); psoríase pustular generalizada (incluindo impetigo herptiformis e doença de von Zumbusch); acrodermatite contínua; pustulose palmar e plantar; pspríase glutata; psoríase artropática; outras psoríases (incluindo psoríase inversa).
[0689] Em algumas modalidades, a uma ou mais doenças ou condições é dermatite. Exemplos não limitantes incluem: dermatite atópica, dermatite de contato (por exemplo, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante), dermatite por estase, dermatite que levou à dermatite esteroide, dermatite resistente a esteroide, dermatite à qual tacrolimus não é aplicável, dermatite crônica, eritroderma (por exemplo, eritroderma pós-eczematosa e eritroderma secundário à dermatose, eritroderma tóxico, eritroderma descamativo infantil e eritroderma paraneoplástico), eczema, eczema numular, eczema disidrótico, eczema asteatótico, dermatite seborreica, dermatite de autossensibilização, dermatite por estase, urticária, erupção porfármaco, vasculite dermal, prurigo, prurido cutâneo, eritema (por exemplo, nodoso ou multiforme), rosácea,
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251/281 dermatite do tipo rosacea, líquen piano, dermatite fotoinduzida ou queratose folicular. Em certas modalidades, a dermatite é dermatite de contato, por exemplo, dermatite de contato alérgica, por exemplo, resultante de contato da pele direto com uma substância tal como hera venenosa, carvalho venenoso ou sumac venenoso.
[0690] Em algumas modalidades, a uma ou mais doenças ou condições é morféia.
[0691] Em algumas modalidades, a uma ou mais doenças ou condições é ictiose.
[0692] Em algumas modalidades, a uma ou mais doenças ou condições é doença de Darier.
[0693] Em algumas modalidades, os métodos podem incluir ainda administração de um ou mais outros regimes e/ou agentes terapêuticos eficazes em tratamento de um distúrbio de pele descrito aqui, por exemplo, corticosteroide, imunomoduladores, vitamina D3 e seus análogos, ácidos retinoicos e seus derivados farmaceuticamente ativos ou combinações dos mesmos. Exemplos não limitantes específicos de fármacos incluem dipropionato de betametasona, propionate de clobetasol, propionate de halobetasol, diacetato de diflorasona, amcinonida, desoximetasona, fluocinonida, halcinonida, furoato de mometasona, valerato de betametasona, fluocinonida, propionate de fluticasona, triamcinolona acetonidae, fluocinolona acetonida, flurandrenolida, desonida, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, dipropionato de alclometasona, pivolato de flumetasona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, prednisona, Benadrila, tacrolimus, picrolimus, tazaroteno, isotretinoína, ciclosporina, antralina, vitamina D3, colecalciferol, calcitriol, calcipotriol, tacalcitol, calcipotriene, Gossypol, 4-hidroxiestradiol, 2-hidroxiestradiol, 2-hidroxiestrona, 2-benzimidazoliltioacetamida-N-etil-2-benzila (KH7,102), um anticorpo, um ácido nucleico ou combinações dos mesmos.
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252/281 [0694] Em algumas modalidades, uma ou mais doenças ou condições é síndrome de Raynaud.
[0695] Em algumas modalidades, o paciente é um humano.
[0696] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) inibe uma ou mais proteínas na via de Wnt.
[0697] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) inibe sinalização induzida por uma ou mais proteínas Wnt.
[0698] Em algumas modalidades, as proteínas Wnt são escolhidas de:WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 e WNT16.
[0699] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) inibe uma atividade de cinase.
[0700] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) inibe uma ou mais proteínas Wnt.
Avaliação de Atividade Biológica [0701] A atividade biológica dos compostos descritos aqui pode ser testada usando qualquer ensaio adequado conhecido daqueles versados na técnica, por exemplo, WO 2001/053268 ou WO 2005/009997. Por exemplo, a atividade de um composto pode ser testada usando um ou mais dos métodos de testes mostrados abaixo.
[0702] Em um outro exemplo, podem ser utilizados ensaios in vitro para a atividade biológica de Wnt, por exemplo, estabilização de β-catenina e promoção de crescimento de células-tronco. Ensaios para atividade biológica de Wnt incluem estabilização de β-catenina, que pode então ser medida, por exemplo, através de diluições seriais de uma composição inibidora candidata. Um ensaio exemplar para atividade biológica de Wnt contata uma composição de Wnt na presença de um inibidor candidato com células, por exemplo, células L de camundongo.
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As células são culturadas por um período de tempo suficiente para estabilizar β-catenina, geralmente pelo menos cerca de 1 hora, e lisadas. O lisato de célula é separado através de SDS PAGE, então transferido para nitrocelulose e sondado com anticorpos específicos para β-catenina.
[0703] Em um exemplo adicional, a ativação de um composto candidato pode ser mediada em um bioensaios de eixo secundário Xenopus (Leyns, L. e outros Cell (1997), 88(6), 747-756).
Exemplo 8 [0704] Um outro ensaio de avaliação para atividade de Wnt é descrito como segue. Linhagens de célula repórter podem ser geradas ao transduzir estavelmente células de linhagens de célula de câncer (por exemplo, câncer de cólon) com um construto lentiviral que inclui um promotor responsive a Wnt dirigindo a expressão do gene da luciferase de gafanhoto.
[0705] Construtos lentivirais podem ser feitos em que o promotor SP5, um promotor tendo oito sítios de ligação TCF/LEF derivados do promotor SP5, é ligado a montante do gene de luciferase de gafanhoto. Os construtos lentivirais podem também incluir um gene de resistência à higromicina como um marcador selecionável. O construto de promotor SP5 pode ser usado para transduzir células SW480, uma linhagem de célula de câncer de cólon tendo um gene de APC mutado que gera uma proteína APC truncada, levando ao acúmulo desregulado de β-catenina. Uma linhagem de célula-controle pode ser gerada usando um outro construto lentiviral contendo o gene da luciferase sob o controle do promotor SV40 que não requer β-catenina para ativação.
[0706] Células SW480 culturadas carregando um construto repórter podem ser distribuídas em aproximadamente 10.000 células por poço em placas de 96 poços ou 384 poços. Compostos de uma biblioteca de
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254/281 composto de molécula pequena podem então ser adicionados aos poços em diluições metade-log usando uma concentração superior de dez micromolar. Uma série de cavidades-controle para cada tipo de célula recebe apenas tampão e solvente de composto. Vinte e quatro a quarenta horas após a adição de composto, atividade repórter para luciferase pode ser ensaiada, por exemplo, através da adição do reagente de luminescência (Promega) e do leitor de placa Victors (Perkin Elmer). As leituras podem ser normalizadas para células tratadas apenas com DMSO, e atividades normalizadas podem ser então usadas nos cálculos de ECso. A Tabela 2 mostra a atividade de análogos de indazol-3-carboxamida selecionados.
Tabela 2
Composto ECso (nM) Composto EC50 (nM)
1 175 nM 2 5,000 nM
3 200 nM 4 160 nM
5 10.000 nM 6 270 nM
7 110 nM 8 130 nM
9 10.000 nM 11 10,000 nM
12 63 nM 13 1,250 nM
14 106 nM 15 37 nM
16 10.000 nM 18 122 nM
19 107 nM 20 118 nM
23 120 nM 26 210 nM
32 1.250 nM 36 275 nM
37 1.120 nM 38 120 nM
39 65 nM 40 65 nM
41 67 nM 42 500 nM
43 63 nM 44 158 nM
45 110 nM 46 15 nM
47 71 nM 48 10,000 nM
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Composto ECso (nM) Composto EC50 (nM)
49 57 nM 50 71 nM
51 26 nM 52 57 nM
53 63 nM 54 158 nM
55 44 nM 56 160 nM
57 10. 000 nM 58 71 nM
59 3.100 nM 60 10,000 nM
61 239 nM 62 16 nM
63 100 nM 64 6 nM
65 101 nM 66 10,000 nM
67 10.000 nM 68 48 nM
69 50 nM 70 41 nM
71 25 nM 72 215 nM
73 322 nM 74 65 nM
75 40 nM 76 850 nM
77 2.650 nM 78 239 nM
79 123 nM 80 158 nM
81 77-142 nM 82 143-188 nM
O 2.500-3.400 nM 84 822-898 nM
86 66 nM 87 2,440 nM
106 33 nM 124 67 nM
126 22 nM 162 426 nM
163 15.400 nM 168 66 nM
169 49 nM 170 43 nM
172 60 nM 173 36 nM
174 48 nM 175 25 nM
176 30 nM 177 183 nM
178 297 nM 179 30 nM
180 13 nM 181 38 nM
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Composto EC50 (nM) Composto EC50 (nM)
182 35 nM 183 49 nM
184 40 nM 185 27 nM
186 460 nM 187 215 nM
188 9 nM 189 85 nM
190 1.200 nM
Exemplo 9 [0707] Compostos representativos foram avaliados usando células-tronco mesenquimais humanas primárias (hMSCs) para determinar sua habilidade em induzir diferenciação de tenócito (processo através do qual tendão é desenvolvido).
[0708] Cultura de Célula-Tronoo Mesenquimal Humana: célulastronco mesenquimais humanas primárias (hMSCs) foram compradas da Lonza (Walkersville, MD) e expandidas em Meio de Crescimento de Célula-Tronco Mesenquimal (Lonza). Células entre as passagens 3 e 6 foram usadas para os experimentos.
[0709] Avaliação do Composto: cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque de 10 mM e usado para preparar placas-fonte de composto. Para o ensaio de diferenciação de tenócito, diluição serial (1:2, curvas de dose-resposta de 10 pontos de 10 μΜ a 19,5 nM) e transferência de composto foi realizada usando ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de ensaio de fundo transparente pretas de 384 poços (Greiner Bio-One) com fundo de DMSO apropriado para uma concentração de DMSO final de 0,17%. hMSCs foram plaqueadas a 3.000 células/cavidade em meio da Eagle modificado com da Dulbecco 70 pL/poço (DMEM, Life Technologies, Carlsbad, CA) com Soro Bovino Fetal 1% (FBS, Life Technologies). Fator Morfogênico Ósseo (BMP) e Fator de Crescimento Fetal (FGF) (10 ng/ml cada, Peprotech, Inc., Rocky Hill, NJ) foram usados como controles positivos para diferenciação enquanto poços de controle negativo foram tratados com 120 nL de DMSO
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257/281 para normalização e cálculo de valores de EC50. As células foram incubadas a 37° C e CO2 5% por 4 dias. As células foram fixadas usando formaldeído 4% (Electron Microscopy Sciences) e tingidas com anticorpos anti-Scleraxis (anti-SCXA) (Abgent, San Diego, CA) [Webb S. e outros, Retinoic acid receptor signaling preserves tendon stem cell characteristics e prevents spontaneous differentiation in vitro, Stem Cel! Research & Therapy 2016, 7:45] de um dia para 0 outro a 4°C. As células foram lavadas com Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS, Life Technologies) e incubadas com anticorpos secundários Alexa-Fluor 647 anticoelho (Life Technologies) e DARI (Life Technologies) por 1 hora em temperatura ambiente. As células foram lavadas usando PBS e imagem realizada usando 0 Celllnsight CX5 (Life Technologies, filtro de 594/633nm). O número de células positivas para SCXA em cada poço foi quantificado usando 0 Celllnsight CX5. Os dados foram normalizados para a média de 12 cavidades tratadas com DMSO na mesma placa usando módulo Dotmatics Studies. As médias normalizadas (razão de vezes em relação a DMSO) de 3 poços de réplica para cada concentração de composto foram calculadas. Devido às limitações de solubilidade de alguns dos compostos, valores para doses maiores foram manualmente corrigidos e ajuste de curva e determinações de EC50 foram realizados usando Dotmatics Studies.
[0710] EC50 para cada composto é relatada. A Tabela 3 mostra a atividade medida para compostos representativos de Fórmula I como descrito aqui.
Tabela 3
Composto EC5o (μΜ) Composto EC5o (μΜ)
1 >100uM 65 >100uM
2 >100uM 66 >100uM
3 >100uM 67 >100uM
4 4.552 68 4.613
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Composto EC50 (μΜ) Composto EC50 (μΜ)
5 >100uM 69 12.481
6 92.468 70 10.850
7 6.942 71 >100uM
8 4,983 72 >100uM
9 >100uM 73 >100uM
11 >100uM 74 10.180
12 4.998 75 12.373
13 >100uM 76 2.667
14 50.395 77 6.075
15 4,804 78 >100uM
16 35,772 79 >100uM
18 5,378 80 >100uM
19 >100uM 81 >100uM
20 11,982 82 >100uM
23 >100uM 83 >100uM
26 >100uM 84 >100uM
32 >100uM 86 5,273
36 >100uM 87 1,584
37 >100uM 106 5,545
38 2,839 124 >100uM
39 >100uM 126 5,537
40 5,174 162 >100uM
41 8,118 163 5,086
42 5,137 168 >100uM
43 5,019 169 4,905
44 25,061 170 >100uM
45 9,750 172 >100uM
46 5,056 173 >100uM
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Composto EC50 (μΜ) Composto ECso (μΜ)
47 >100uM 174 5,539
48 >100uM 175 10,377
49 >100uM 176 4,654
50 >100uM 177 5,174
51 >100uM 178 >100uM
52 >100uM 179 1,115
53 >100uM 180 >100uM
54 >100uM 181 >100uM
55 >100uM 182 8,039
56 0,625 183 >100uM
57 >100uM 184 >100uM
58 >100uM 185 6,442
59 14,560 186 >100uM
60 >100uM 187 >100uM
61 12,268 188 1,212
62 >100uM 189 >100uM
63 10,243 190 >100uM
64 7,661
Exemplo 10
Inibição de sinalização de Wnt [0711] Cultura de Célula. Células SW480 (ATCC) foram culturadas em meio da Eagle modificado com da Dulbecco (DMEM, ThermoFisher) com Glutamax 1% (Life Technologies), Penicilina-Estreptomicina 1% (Life Technologies), 150 ug/mi de Higromicina (Life Technologies) com soro bovino fetal 10% (FBS) (Hyclone) a 37° C, CO2 5%.
[0712] Ensaio Repórter de Wnt. Linhagem de célula de câncer co~ lorretal humano SW480, expressando estavelmente 0 promotor responsive a Wnt ligado a gene da luciferase, foi plaqueada de um dia para 0 outro a 4 x 104 células/cavidade em DMEM, teor de glicose alto, sem
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260/281 glutamina, sem vermelho fenol (Life Technologies), Glutamax 1% (Life Technologies), Piruvato de Sódio 1% (Life Technologies), Penicilina-Estreptomicina 1% (Life Technologies) com Soro Bovino Fetal 1% (Hyclone). As células foram então tratadas com DIVISO (controle de veículo) ou COMPOSTO 175 em concentração alta de 10 μΜ e diluição de metade log de até 10 concentrações (10, 3,1,0,3, 0,1,0,03, 0,01,0,003, 0,001 e 0,0003 μΜ). As células foram incubadas por 48 horas a 37° C. 15 μΙ de Bright-Glo (Bright-Glo™ Luciferase Assay System, Promega) foram adicionados às celuals e luminescência foi medida usando a leitora de placa Cytation 3 (Biotek). Os dados foram normalizados usando controle de DMSO e perfil de inibição e ECso foi calculada usando Prism 4 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA). Prism 4.0 foi usado para calcular a ECso do ensaio de inibição de repórter de Wnt.
[0713] Exposição das células SW480 as composto 175 em concentrações de 10, 3, 1,0,3, 0,1,0,03, 0,01,0,003, 0,001 e 0,0003 μΜ mostrou que o composto 175 inibiu atividade de via de Wnt nessas células de uma maneira dependente da dose com ECso de -152,9 nM (vide FIG. 1). Exemplo 11
Diferenciação de Tendão [0714] Cultura de Célula. Células-tronco mesenquimais humanas primárias (hMSCs; Lonza Inc.) foram culturadas em Meio de Crescimento de Célula-Tronco Mesenquimal MSCGM™, com FBS 10% (Lonza), soro bovino fetal 10% (FBS) (Hyclone) a 37° C, CO2 5%. hMSCs foram usadas entre as passagens 2 e 6 e nunca foram deixadas atingir confluência para manter um estado puro.
[0715] Ensaio de Diferenciação de Tenócito. Para diferenciação de tenócito, hMSCs foram plaqueadas em placas de 384 poços a 1 x 104 células/cavidade em meio da Eagle modificado com da Dulbecco (DMEM, ThermoFisher) com soro bovino fetal 1% (FBS) (Hyclone). As
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261/281 células foram então tratadas com DMSO (controle de veículo) ou composto 175 em concentração superior de 750 nM e diluição de 2 vezes até 8 concentrações (750, 333,3, 166,6, 83,3, 41,7, 21,7, 10,8 e 5,8 nM) e incubadas por 7 dias a 37° C. Uma combinação de BMP e FGF (10 ng/ml cada, Peprotech, Inc.) foi usada como um controle positivo. No final dos 7 dias, as células foram fixadas usando formaldeído livre de metanol 4% (Electron Microscopy Sciences) por 10 minutos, lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS) 3 vezes, permeabilizadas com PBS contendo Triton X-100 0,3% (Sigma) por 5 min, bloqueadas com PBST (PBS contendo Triton X-100 0,3%) com albumina de soro bovino 3% (BSA; Sigma) por 1 hora em temperatura ambiente, seguido por incubação com anticorpos primários em PBST + BSA de um dia para o outro a 4o C. As células foram enxaguadas 3 vezes com PBS e incubadas com anticorpo secundário conjugado a fluoróforo em PBST + DAPI por 1 hora em temperatura ambiente e lavadas com PBS 3 vezes. As placas tiveram imagem feita usando um aparelho de imagem de alto teor de CX5 (ThermoFisher) e a % de células tingidas positivo foi determinada usando um algoritmo de classificação de célula (ThermoFisher). Os dados foram representados em gráfico e ECso foi calculada usando Prism 5 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA). Prism 5.0 foi usado para calcular a ECso do Ensaio de diferenciação de tenócito. [0716] Exposição das hMSCs a composto 175 em concentrações de 750, 333,3, 166,6, 83,3, 41,7, 21,7, 10,8 e 5,8 nM mostrou que COMPOSTO 175 induziu a expressão de SCXA, TenaninC e Tenomodulin, de uma maneira dependente da dose com uma ECso entre 139-189 nM (vide FIGS. 2A-C e 3), indicando uma diferenciação de hMSC em tenóoitos.
Anti-inflamação [0717] Cultura de Célula. Células THP-1 (No. catálogo TIB-202, ATCC, Manassas, VA) foram culturadas no Meio 1640 do Roswell Park
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Memorial Institute (RPMI) (No. catálogo 21870-100, Bufalo, NY) com L~ glutamina 1%, HEPES 1%, Piruvato de Sódio 1%, Bicarbonate de Sódio 2% suplementado com 100 unidades/mL de penicilina, 50 pg/mL de estreptomicina, 2-mercaptoetanol (0,05 mM) [meio basal] e soro bovino fetal 10% (No. catálogo 16140089, Life Technologies, Carlsbad, CA) a 37° C e CO2 5%.
[0718] Ensaio de Produção de Citocina. Células THP-1 foram culturadas em meio basal com FBS 1% por 24 horas antes do início do ensaio. Células THP-1 foram plaqueadas a 6 x 10e4 células/poço e tratadas com DMSO (controle de veículo) ou composto 175 na concentração de teste mais alta de 10 μΜ e diluições serials de 2 a 3,5 vezes de até 8 concentrações (10, 3,5, 1,0,5, 0,1,0,035, 0,01,0,005 μΜ). Para ο ensaio de TNFa, 50 ng/mL de LPS foram adicionados aos poços após 2 horas para induzir produção de citocina, e as células foram incubadas por 5 horas a 37° C. Para 0 ensaio de IL6, 500 ng/ml de LPS foram adicionados após 2 horas e as células foram incubadas por 22 horas a 37° C. As placas foram giradas em uma centrífuga por 1 minuto a 10.000 rpm e os sobrenadantes foram coletados para ELISA. Os sobrenadantes foram diluídos 1:1 para 0 ensaio de TNFa e 1:4 para 0 ensaio de IL6 usando 0 meio de ensaio. ELISA foi realizado usando estojos Human TNF-α ELISA MAX™ Deluxe (No. Catálogo 430204, Biolegend, San Diego, CA) e Human IL-6 ELISA MAX™ Deluxe (No. Catálogo 430504, Biolegend, San Diego, CA). Em suma, placas de 96 poços foram revestidas com 0 anticorpo de captura apropriado de um dia para 0 outro e lavadas para remover anticorpo em excesso. Tampão de bloqueio foi adicionado e incubado por 1 hora para prevenir ligação não específica. Sobrenadantes diluídos foram incubados nas placas revestidas por 2 horas em temperatura ambiente. Seguindo lavagens para remover proteínas não ligadas, anticorpo de detecção biotinilado foi adicionado e
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263/281 incubado por 30 minutos em temperatura ambiente, seguido por lavagens para remover anticorpo em excesso não ligado. Avidina-HRP foi então adicionada e incubada por 30 minutos em temperatura ambiente. Seguindo várias lavagens para remover avidina-HRP não ligada, o substrato de TMB foi adicionado e as placas foram lidas na leitora de placa Cytation 3 (Biotek, Inc., Winooski, VT) em uma absorbância de 450 nm com correção a 570 nm. Todas as amostras foram processadas em triplicata. O perfil de inibição de ECso foram calculados usando (GraphPad Software Inc, La Jolla, CA, USA). Prism 5,0 foi usado para calcular a ECso dos ensaios de inibição de TNFo e IL6.
[0719] Exposição de células THP-1 a LPS induziu a produção de ambos TNFo e IL6. Tratamento com composto 175 inibiu a produção de citocina induzida por LPS nessas células de uma maneira dependente da dose com EC50 média variando de 342-547 nM para 0 TNFo e 356629 nM para IL6 (vide FIGS. 4A-B), com resultados gerados a partir de dois ensaios independentes e três réplicas por ensaio.
Exemplo 12
Modelo de Tendinopatia de Rato (1) [0720] Modelo de Rato de Tendinite Induzida por Colagenase. Cinquenta (50 μΙ) de Colagenase Tipo A (10 mg/ml em PBS, pH 7,4, aproximadamente 469 unidades/mg) (No. Catálogo C5138, Sigma, St. Louis, MO) foram injetados no tendão de Aquiles de ambos os tornozelos próximo da junção osteotendinosa de ratos Sprague Dawley machos CD ®IGS (CRL, Inc.), usando seringas de insulina com agulha de 28,5 G.
[0721] Administração de Composto 175 Através de Aplicação Tópica. Os ratos foram divididos em 6 grupos com 5 animais por grupo. Grupo 1 (injeção simulada); Grupo 2 (Colagenase-Veículo); Grupo 3 (Colagenase-composto 175 10 mg/mL com BA 1%) e Grupo 4 (Colagenase-COMPOSTO 175 10 mg/mL com Tween 80 0,5%). O COMPOSTO
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175, formulado em HPMC 1% 40-0101/PG 20%/BA 1% ou HPMC 400101 1%/PG 20%/Tween 80 0,5% ou veículo (HMPC 40-0101 1%/PG 2%/BA 1 %) foi aplicado em um volume de dose de 30 pL/cm2 para cobrir uma área de dose de 2 cm2 à pele próximo da região do tendão de Aquiles em ambos os tornozelos dos ratos injetados com colagenase usando um aplicador e esfregado na pele por 10 segundos. Todos os ratos foram periodicamente observados quanto a qualquer dor, doença ou anormalidades. Em vários pontos de tempo, sangue foi coletado para plasma em tubos revestidos com heparina de lítio através de sangria da veia safena. Para histologia, os ratos foram eutanizados usando isoflurano, os tendões foram isolados (n-6 tendões/grupo), fixados em formalina tamponada 10% (No. catálogo SF93-4, Fisher, Pittsburg PA) e tingimento de histologia Η & E foi realizado em um sítio secundário (Pacific Pathology, São Diego, CA). Para análise bioquímica, os tendões foram isolados (n=4 tendões/grupo), rapidamente congelados em nitrogênio líquido e então armazenados a -80° C para análise bioquímica subsequente (não relatado).
[0722] Classificação de Histologia de Tendões. Há variabilidade biológica em resposta a colagenases quando injetadas diretamente nos tendões. Isso resulta em graus variáveis de severidade e localização de inflamação bem como degeneração de tendão (Urdzikova e outros Human multipotent mesenchymal stem cells improve healing after collagenase tendon injury in the rat. Biomed Eng Online. 2014 Abr 9; 13:42). Desta maneira, o tendão inteiro foi isolado e posto em um cassete de tecido e incrustado em parafina. Seções de cinco (5) pm foram geradas e uma média de 3 seções foi fixada em uma lâmina, com um mínimo de oito (8) lâminas por tendão e submetidas a tingimento com Hematoxilina & Eosina (H&E). As lâminas foram visualizadas sob um microscópio de luz vertical (EVOS AMEX-1200) em uma ampliação de 10X e classificadas às cegas usando um sistema de classificação de severidade de 1
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4: 1- representando dano severo e 4 - representando tendão normal, para Linearidade da estrutura de fibra, Formato das células do tendão, Densidade das células do tendão, Inflamação e Hemorragia para uma classificação total de vinte (20) usando uma modificação daquela descrita anteriormente (Urdzikova e outros, 2014 - vide Tabela 3). Depois de terminada a análise, o classificador não era mais cego e classificações para cada critério foram anotadas, totalizadas e as classificações totais de cada seção tiveram a média tirada juntos para gerar uma classificação final para cada rato seguido por média de classificações para um dado grupo de tratamento.
[0723] Ensaios de Biomarcador em Plasma. Seguindo as instruções do fabricante, níveis no plasma de KC/GRO foram determinados usando o estojo KC/GRO Immunoassay (No. catálogo 900-K57, Peprotech, Rocky Hill, NJ). Em suma, placas de 96 poços foram revestidas com o anticorpo de captura KC/GRO antirrato de um dia para o outro e lavadas para remover anticorpo em excesso. Amostras de plasma foram incubadas nas placas revestidas por 2 horas em temperatura ambiente. Seguindo lavagens para remover proteínas não ligadas, anticorpo de detecção KC/GRO antirrato biotinilado foi adicionado e incubado por 30 minutos em temperatura ambiente. Seguindo lavagens para remover anticorpo em excesso não ligado, avidina-HRP foi adicionada e incubada por 30 minutos em temperatura ambiente. Seguindo lavagens para remover Avidina-HRP não ligada, o substrato de ABTS foi adicionado e as placas foram lidas na leitora de placa Cytation 3 (Biotek Inc., Winooski, VT) em uma absorbância de 525 nm com correção a 450 nm. Todas as amostras foram processadas em triplicata.
[0724] Análise de Dados. Para classificação de tendão, cada seção foi analisada seguindo um sistema de classificação de 1-4 pontos conforme anteriormente descrito (Urdzikova e outros, 2014) com a exclusão de uma variável, a Espessura do epitendão, devido à dificuldade
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266/281 em discemir a camada do epitendão em seções de histologia, A Tabela 4 abaixo sumariza rapidamente o sistema de classificação.
Tabela 4
Variável3 Classificação e Critérios
Linearidade da estrutura da fibra 1 = sem áreas lineares 2 ··· 20-50% linear 3- > 50% linear 4 = linear (normal)
Formato das células do tendão 1 ~ predominantemente redonda 2 ··· moderadamente redonda 3 = levemente oval 4 = linear (normal)
Densidade das células do tendão 1 = folhas de células 2 ··· aumento moderado 3 = aumento leve 4 = esparso (normal)
Inflamação 1 = severe increase 2 = moderate increase 3 = slight increase 4 = none
Hemorragia 1 = predominant hemorrhage 2 = multiply sãoas in cada field 3 = sparse or patchy 4 = none
aClassificação de Histologia foi modificada por Samumed para excluir uma variável, Espessura do epitendão [0725] Neste estudo, um total de 64 seções foi classificado para o Grupo 1 (grupo de injeção simulada) e aproximadamente 96 seções cada para o Grupo 2 (Colagenase-Veículo), Grupo 3 (Colagenase~com~ posto 175 com conservante BA) e Grupo 4 (Colagenase-Composto 175
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267/281 sem conservante). Para determinar a significância estatística entre os grupos, teste t de Student foi realizado com p<0,05 considerado como significante para classificação de histologia e ensaio de biomarcador.
[0726] Composto 175 Melhora Tendinopatia Induzida por Colagenase. Tendinite induzida por colagenase em ratos recapitula lesão ao tendão aguda em humanos com inflamação resultando dentro de algumas horas (Urdzikova e outros, 2014). Usando uma abordagem intervencional, formulação tópica de composto 175 foi administrada 24 horas após injeção de colagenase no tendão de Aquiles. Os ratos injetados com colagenase foram dosados com veículo sozinho ou composto 175 (10 mg/mL) formulado com ou sem BA como um conservante por 21 dias consecutivos. Os ratos do Grupo 1 que receberam injeções simuladas serviram como um controle para nenhuma indução de doença.
[0727] Como mostrado na FIG. 5, uma presença significante de células inflamatórias era evidente no grupo de Colagenase-veículo. Consequentemente, havia evidência de degeneração e dano ao tendão no grupo de Colagenase-veículo comparado com tendões normais encontrados no grupo de controle simulado. Melhora de inflamação bem como degeneração do tendão pelo composto 175 é demonstrada na FIG. 5. A histopatologia do tendão dos grupos de tratamento revelou tendões com menos inflamação bem como estrutura melhorada das fibras e células do tendão com relação à linearidade, formato e densidade. Esta observação foi confirmada mais pela classificação de Histologia cega. Como mostrado na FIG. 6, quando do tratamento tópico com composto 175, ambos os grupos de tratamento com composto 175 demonstraram aumentos estatisticamente significantes nas classificações de tendão, atingindo uma classificação de 14,0 (± 0,217) no Grupo 3 (Colagenasecomposto 175 com BA) e uma classificação de 12,2 (± 0,284) no Grupo 4 (Colagenase-composto 175 sem BA), comparado com uma classificação de 9,14 (± 2,43) no Grupo 2 (Colagenase-veículo), com um valor p
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268/281 de <0,01 e <0,05, respectivamente, pelo teste t de Student.
[0728] Composto 175 Reduz Biomareador KC/GRO no Plasma no Modelo de Lesão de Tendão Induzido por Colagenase. KC/GRO é um biomarcador inflamatório relatado estar associado com o desenvolvimento de tendinite. Neste estudo, concentrações de KC/GRO no plasma foram investigadas em vários pontos de tempo do estudo. Como mostrado na Tabela 4 e na FIG. 7, os níveis de KC/GRO eram elevados no Grupo 2 (Colagenase-veículo) nos Dias 5-21, variando de 814-1483 pg/mL, enquanto ambos os grupos tratados com COMPOST O 175, com ou sem BA, tinham níveis menores de KC/GRO no plasma, variando de 400-480 pg/mL e 347-451 pg/mL, respectivamente. Ambos os grupos tratados com composto 175 (Grupos 3 e 4) demonstraram uma diminuição estatisticamente significante em níveis de KC/GRO no plasma comparado com controle de Colagenase-veículo nos Dias 7 e 21 (p<0,05 pelo teste t de Student, Tabela 5). No geral, a diminuição de um biomarcador de inflamação no plasma corrobora a habilidade do composto 175 em melhorar tendinite.
Tabela 5
Dia Concentração de KC/GRO no plasma (pg/mL)
Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4
Veículo (0 mg/mL) Composto 175 (10 mg/mL com BA 0,5%) Composto 175 (10 mg/mL sem BA, com Tween 80 0,5%)
0 228± 57,4 332 ±51,3 530 ±31,4
1 574± 106 521 ± 23,9 637 ±120
3 376 ±156 813 ± 61,4 541 ± 58,9
5 1185±4851) 480 ± 48,7 410 + 86,0
7 1483 ±286a 421 ± 57,2' 451 ± 76,6*
14 1356±367a 400 ± 10,3 424 ± 76,2
21 814 ± 92,4a 408 ± 83,3* 347 ±111*
aValores médios estavam acima do limite de quantificação (AQL > 1000 pg/mL) e são reportados como estimados.
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269/281 *p<0,05 (teste t de Student) nos grupos tratados com Composto 175 (Grupos 3 e 4) comparado com Grupo 2 (Veículo) nos Dias 7 e 21.
[0729] Tendinopatia é uma lesão aguda do tendão que envolve inflamação e dano ao tendão. Se deixada sem tratamento, lesão repetida pode levar a rupturas do tendão e requer cirurgia. A presença ou ausência de conservante álcool benzílico não tem nenhum efeito sobre a eficácia do composto 175. Tratamento com composto 175 melhora a tendinopatia conforme avaliado por classificação histológica cega do tendão. Para confirmar mais esta constatação, foi mostrado que o composto 175 também resulta em uma diminuição de um biomarcador inflamatório no plasma, KC/GRO.
Exemplo 13
Modelo de retinopatia de rato (2) [0730] Cinquenta (50) pl de Colagenase Tipo 1A (10 mg/ml em PBS, pH 7,4, aproximadamente 469 unidades/mg) (No. catálogo C5138, Sigma, St. Louis, MO) foram injetados no tendão de Aquiles de ambos os tornozelos próximo da junção osteotendinosa de ratos Sprague Dawley CD ®IGS (CRL, Inc.), usando seringas de insulina com agulha de 28,5 G.
[0731] Administração de Composto 175 Através de Aplicação Tópica. Os ratos foram divididos em 6 grupos com 6 animais por grupo exceto 8 animais no Grupo 2: Grupo 1 (injeção simulada); Grupo 2 (Colagenase-Veículo com Phx 0,5%); Grupo 3 (Colagenase-composto 175 3 mg/mL com BA 0,5%) e Grupo 4 (Colagenase-composto 175 10 mg/mL com BA 0,5%), Grpuo 5 (Colagenase-composto 175 3 mg/mL com Phx 0,5%) e Grupo 6 (Colagenase-composto 175 10 mg/mL com Phx 0,5%). COMPOSTO 175, ou a 3 ou 10 mg/ml, preparado ou em HPMC 40-0101 1%/PG 20%/BA 0,5% ou HPMC 40-0101 1%/PG 20%/Phx 0,5% ou veículo (HMPC 40-0101 1%/PG 2%/Phx 0,5%) foi aplicado a 30 pL/cm2 em uma área de 2 cm2 à pele próximo da região
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270/281 do tendão de Aquiles em ambos os tornozelos dos ratos injetados com colagenase usando um aplicador e esfregado na pele por 10 segundos. Todos os ratos foram periodicamente observados quanto a qualquer dor, doença ou anormalidades. Em vários pontos de tempo, sangue foi coletado para plasma em tubos revestidos com heparina de litio através de sangria da veia safena. Para histologia, os ratos foram eutanizados usando isoflurano, os tendões foram isolados (n-8 tendões/grupo), fixados em formalina tamponada 10% (No. catálogo SF93-4, Fisher, Pittsburg PA) e fingimento de histologia Η & E foi realizado em um sítio secundário (Pacific Pathology, São Diego, CA). Para análise bioquímica, os tendões foram isolados (n=4 tendões/grupo), rapidamente congelados em nitrogênio líquido e então armazenados a -80° C para análise bioquímica subsequente (não relatado). Ainda, um (1) dia após injeção de colagenase, 4 tendões foram coletados do Grupo 2 (veículo) para observar a indução de inflamação (não relatado).
[0732] Há variabilidade biológica em resposta à colagenase quando injetada diretamente nos tendões. Isso resulta em graus variáveis de severidade e localização de inflamação bem como degeneração do tendão (Urdzikova e outros, 2014). Desta maneira, o tendão inteiro foi isolado e posto em um cassete de tecido e incrustrado em parafina. Seções de cinco (5) pm foram geradas com uma média de 3 seções sendo fixadas em uma lâmina com um mínimo de oito (8) lâminas por tendão e submetidas a tingimento com Hematoxilina & Eosina (H&E). As lâminas foram vistas sob um microscópio de luz vertical (EVOS AMEX-1200) em uma ampliação de 10X e classificadas de modo cego usando um sistema de classificação de severidade de 1-4: 1 - representando dano severo e 4 - representando tendão normal, para Linearidade da estrutura de fibra, Formato das células do tendão, Densidade das células do tendão, Inflamação e Hemorragia para uma classificação total de vinte
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271/281 (20) usando uma modificação daquela descrita anteriormente (Urdzikova e outros, 2014 - vide Tabela 3). Depois de terminada a análise, o classificador não era mais cego e classificações para cada critério foram anotadas, totalizadas e as classificações totais de cada seção tiveram a média tirada juntos para gerar uma classificação final para cada rato seguido por média de classificações para um dado grupo de tratamento. [0733] Ensaios de Biomarcador em Plasma. Seguindo as instruções do fabricante, níveis no plasma de KC/GRO foram determinados usando o estojo KC/GRO Immunoassay (No. catálogo 900-K57, Peprotech, Rocky Hill, NJ). Em suma, placas de 96 poços foram revestidas com o anticorpo de cap-tura KC/GRO antirrato de um dia para o outro e lavadas para remover anticor-po em excesso. Amostras de plasma foram incubadas nas placas revestidas por 2 horas em temperatura ambiente. Seguindo lavagens para remover proteínas não ligadas, anticorpo de detecção KC/GRO antirrato biotinilado foi adicionado e incubado por 30 minutos em temperatura ambiente. Seguindo lavagens para remover anticorpo em excesso não ligado, avidina-HRP foi adicionada e incubada por 30 minutos em temperatura ambiente. Seguindo lavagens para remover Avidina-HRP não ligada, o substrato de ABTS foi adicionado e as placas foram lidas na leitora de placa Cytation 3 (Biotek Inc., Winooski, VT) em uma absorbância de 525 nm com correção a 450 nm. Todas as amostras foram processadas em triplicata.
[0734] Análise de Dados. Para classificação de tendão, cada seção foi analisada seguindo um sistema de classificação de 1-4 pontos conforme anteriormente descrito (Urdzikova e outros, 2014) com a exclusão de uma variável, Espessura do epitendão, devido à dificuldade em discernir a camada do epitendão em seções de histologia. A Tabela 2 abaixo sumariza rapidamente o sistema de classificação. Neste estudo, um total de 94 seções foi classificado para o Grupo 1 (injeção si
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272/281 mulada, grupo controle) e entre 92-116 seções para Grupo 2 (Colagenase-Veículo com Phx 0,5%); Grupo 3 (Colagenase-composto 175 3 mg/mL com BA 0,5%), Grupo 4 (Colagenase-composto 175 10 mg/mL com BA 0,5%), Grupo 5 (Colagenase-composto 175 3 mg/mL com Phx 0,5%) e Grupo 6 (Colagenase-composto 175 10 mg/mL com Phx 0,5%). [0735] Composto 175 Melhora Tendmopatia Hnduzida por Colagenase. Tendinite induzida por colagenase em ratos recapitula lesão de tendão aguda em humanos com inflamação resultando dentro de algumas horas (Urdzikova e outros, 2014). Usando uma abordagem intervencional, formulação tópica de composto 175 foi administrada um dia (-24 horas) após a injeção de colagenase no tendão de Aquiles. Os ratos injetados com colagenase foram dosados com veículo sozinho (contendo Phx 0,5%) ou composto 175 (3 ou 10 mg/mL) formulado ou com BA 0,5% ou Phx 0,5% como um conservante por vinte e um (21) dias consecutivos. Os ratos do Grupo 1 (injeções simuladas) serviram como animais controle para nenhuma indução de doença.
[0736] Como mostrado na FIG. 8, uma presença signiflcante de células inflamatórias era evidente no grupo de Colagenase-veículo (Grupo 2). Consequentemente, havia evidência de degeneração e dano ao tendão no grupo de Colagenase-veículo comparado com tendões normais encontrados no grupo controle simulado (Grupo 1). Melhora de inflamação bem como degeneração do tendão pelo composto 175 é demonstrada na FIG. 8. A histopatologia do tendão dos grupos tratados com composto 175 revelou tendões com menos inflamação bem como estrutura melhorada das fibras e células do tendão com relação à linearidade, formato e densidade. Esta observação foi confirmada ainda através de classificação de histologia cega. Como mostrado na FIG. 9, quando do tratamento tópico com composto 175, todos os quatro (4) grupos tratados com composto 175 demonstraram aumentos estatisti
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273/281 camente significantes nas classificações do tendão, atingindo uma classificação de 14,5 (± 1,15) no Grupo 3 (Colagenase-composto 175 3 mg/mL com BA 0,5%), uma classificação de 14,8 (±0,968) no Grupo 4 (Colagenase-composto 175 10 mg/mL com BA 0,5), uma classificação de 15,1 (± 0,506) no Grupo 5 (Colagenase-composto 175 3 mg/mL com Phx 0,5%) e uma classificação de 13,2 (± 0,855) no Grupo 6 (Colagenase-composto 175 10 mg/mL com Phx 0,5%), comparado com uma classificação de 8,57 (± 0,672) no Grupo 2 (Colagenase-veículo), com valores p de <0,001 (Grupos 3, 4 e 5) e <0,01 (Grupo 6) versus Grupo 2, pelo teste t de Student.
[0737] Composto 175 Reduz Biomarcador KC/GRO no Plasma no Modelo de Lesão de Tendão Induzido por Colagenase. KC/GRO é um biomarcador inflamatório relatado estar associado com o desenvolvimento de tendinite. Neste estudo, concentrações de KC/GRO no plasma foram investigadas em vários pontos de tempo do estudo. Como mostrado na Tabela 5 e na FIG. 10, os níveis de KC/GRO eram elevados no Grupo 2 (Colagenase-veículo com Phx 0,5%) nos Dias 5-21, variando de 488-778 pg/mL, enquanto todos os quatro grupos tratados com composto 175 tinham níveis menores de KC/GRO no plasma, variando de 150-561 pg/mL. O composto 175 em ambas as concentrações de dose de 3 e 10 mg/mL, ou com BA ou Phx como conservantes (Grupos 3-6), demonstrou uma diminuição estatisticamente significante em níveis de KC/GRO no plasma comparado com controle de veículo (Grupo 2) nos Dias 5, 7 e 21 (p<0,05, através do teste t de Student) como indicado na Tabela 6. No geral, a diminuição de um biomarcador de inflamação no plasma corrobora a habilidade do composto 175 em melhorar tendinite.
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274/281
Tabela 6
Dia Concentração de KC/GRO no Plasma (pg/mL)
Veículo Grupos tratados com composto 175
Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6
0 3 mg/mL 10 mg/mL 3 mg/mL 10 mg/mL
0,5% Phx 0,5% BA 0,5% Phx
0 219 ± 94,9 78,2 ± 14,9 224 ±40,1 112 ± 74,0 254 ± 60,6
1 450 ± 53,1 472 ± 47,2 360 ±31,4 416 ±47,9 375 ± 44,4
3 451 ± 50,2 449 ± 53,9 454 ± 52,2 374 ± 89,1 405 ±42,1
5 778 ± 56,9 561 ± 97,2 327 ± 49,9** 431 ± 24,5** 328 ± 37,1**
7 708 ± 95,5 445 ±54,5 396 ± 92,4 422 ± 47,9 299 ± 53,9*
14 704 ±170 319 ± 57,7 343 ± 59,4 505 ±41,0 265 ± 20,8
21 488 ± 98,8 150 ± 53,8* 350 ± 25,6 226 ± 37,3 342 ± 39,7
*p<0,05 (teste t de Student) no Dia 7 (Grupo 6) e no Dia 21 (Grupo 3) comparado com Grupo 2 (Veículo) nos Dias 7 e 21 **p<0,01 (teste t de Student) no Dia 5 grupos tratados com composto 175 (Grupos 4, 5 e 6) comparado com Grupo 2 (Veículo) [0738] Tendinopatia é uma lesão aguda do tendão que envolve inflamação e dano ao tendão. Se deixada sem tratamento, lesão repetida pode levar a rupturas do tendão e requer cirurgia. Ambas doses de composto 175 (3 e 10 mg/ml com conservantes BA ou Phx) foram eficazes no modelo de tendinite de rato. Com base nos resultados acima, nenhum conservante, BA ou Phx, pareceu melhorar a eficácia do composto 175. Os resultados demonstram que tratamento com composto 175 melhora a tendinopatia conforme avaliado através de classificação histológica cega do tendão. Para confirmar mais esta constatação, foi mostrado que o composto 175 também resulta em uma diminuição de um biomarcador inflamatório no plasma, KC/GRO.
Exemplo 14
Farmacocinética [0739] Trinta (30) ratos Sprague Dawley machos puros foram divi
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275/281 didos em três grupos de dose (Grupos 1-3; 10 animais/grupo). Composto 175 foi formulado em hidroxipropil metilcelutose 1% (HPMC) 400101/propileno glicol 20% a 1 ou 10 mg/ml contendo álcool benzílico (BA) 1% como conservante (Grupos 1 e 2) ou a 10 mg/mL contendo Tween 80 0,5% (usado em estudos de rato anteriores) sem conservante BA (Grupo 3). A formulação do composto 175 foi aplicada uma vez topicamente a cada tornozelo da perna traseira de cada animal em volume de 60 pL (30 pL/cm2 x 2 cm2) na área do tendão de Aquiles. O projeto do estudo é apresentado na Tabela 7 abaixo.
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Tabela 7
Grupo N/Sex Cmpd 175 Cone. (mg/mL) Conservante0 Membro Traseiro Esquerdo e Direito3
Volume de Dose (μΙ/cm2) Área de Dose (cm2) Dose por Área Unitária (mg/cm2) Volume de Dose Total (pL)
1 10/M 1 BA 30 2 0,03 60
2 10/M 10 0,3
3 10/M 10 Sem conservante 0,3
aAplicação tópica aos tornozelos esquerdo e direito dos membros posteriores na área do tendão de Aquiles bFormulações tópicas do composto 175: HPMC 40-0101 1%/propileno glicol 20% contendo álcool benzílico (BA) 1% como conservante (Grupos 1 e 2) e sem conservante BA, mas com Tween 80 0,5% (Grupo 3)
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277/281 [0740] Coleta de Amostra de Sangue. Amostras de sangue (-0,5 mL) foram coletadas através de punção cardíaca, em tubos contendo K2EDTA como anticoagulante, em 1, 2, 4, 7 e 24 horas pós-dose de 2 animais por ponto de tempo (n=2). Plasma foi coletado e congelado a 80° C para bioanálise.
[0741] Coleta de Amostra de Tecido. Os tendões de Aquiles de ambos os tornozelos foram coletados seguindo eutanásia em 1, 2, 4, 7 e 24 horas pós-dose de 2 animais por ponto de tempo (n=4) de todos os grupos. Amostras de tecido de pele foram coletadas do sítio de dose em 7 e 24 horas pós-dose de 2 animais por ponto de tempo (n=4) no Grupo 2. Os tecidos foram congelados a -80° C para bioanálise. Programa de coleta de sangue e tecido é mostrado na Tabela 8 abaixo.
Tabela 8
Grupo Cmpd. 175 Cone. (mg/mL) Conservante Pontos de Tempo de Coleta de Sangue (h) 1) Pontos de Tempo de Coleta de Tendão (h)b Pontos de Tempo de Coleta de Pele (h)b
1 1 BA 1, 2, 4, 7 e 24 1, 2, 4, 7 e 24 NS
2 10 7 e 24
3 10 Sem conser- vante NS
NS •••Quaisquer amostras coletadas !) n-2ponto de tempo/grupo para coleta de sangue b n-4/ponto de tempo/grupo para coleta de tendão e pele (2 animais por ponto de tempo x 2 tornozelos) [0742] Procedimentos Experimentais. Amostras de tecido de pele foram processadas usando os procedimentos que seguem: 1) pesar tecido e homogeneizar usando cryoPrep (Covaris); 2) adicionar volume 9x de Acetonitrila:Metanol (70:30) e vórtex por uma hora; 3) Separar 100 pL de homogenato de tecido em placa de polipropileno de 96 microtu
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278/281 bos; 4) adicionar 10 pL de padrão de trabalho a cada padrão; 5) adicionar 10 pL de metanol em todas as amostras e blanks:. 6) adicionar 10 pL de padrão interno (IS) a todos os tubos excetos os blanks' 7) girar em centrífuga a 3000 rpm por 10 minutos; e 8) transferir 100 pL de sobrenadante para placa de 96 poços contendo 150 pL de água. Tampar e vortexar para análise LC/MS/MS.
[0743] Análises Bioanalítica e Farmaeoeméttoa. Os cromatogramas das amostras foram integrados e calibrados usando Analyst 1.6.2 (AB Sciex, Redwood City, CA). Regressão linear com ponderamento 1/x2 e padronização interna foi usada para calibragem padrão, com um critério de aceitação de ± 30% de concentração de padrão nominal. O menor limite de quantificação (LLOQ) foi 2,00 ng/mL (plasma), 6,00 ng/g (tendão) e 25,0 ng/g (pele). Parâmetros farmacocinéticos foram estimados através de análise não compartimental a partir de concentrações individuais versus perfis de tempo usando Pheonix WinNonlin versão
6,3 (Certara, Inc., Princeton, NJ). O tempo para concentração máxima (tmax) e a concentração máxima (Cmax) foram determinados com base em concentrações medidas no plasma e tecido. A área sob a curva (AUCo-úitima) foi calculada usando a regra trapezoidal linear.
[0744] Exposição Sistêmica. Exposição sistêmica a composto 175 foi baixa comparado com tecidos do tendão e pele após uma administração tópica única de uma formulação a 1 ou 10 mg/mL, ou com BA ou Tween 80. Exposição a plasma nos Grupos 1 e 2 (formulação a 1 e 10 mg/mL contendo BA) foram: 1,30 e 10,6 ng/mL Cmax e 0,650 e 36,1 h ng/mL AUC(O-último), respectivamente, mostrando um aumento proporcional à dose em Cmax e maior do que aumento proporcional à dose em exposição total (AUC(o-úitima)). Exposição no Grupo 3 (formulação a 10 mg/mL sem BA, mas contendo Tween 80) foi 1,94 ng/mL Cmaxe 6,79 hng/mL AUC(o-úitima), que era -0,2x de Grupo 2 (10 mg/mL com BA).
[0745] Exposição do Tendão. Exposição do tendão de Aquiles ao
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279/281 composto 175 nos Grupos 1 e 2 (formulação a 1 e 10 mg/mL contendo BA) foi 519 e 1930 ng/g Cmax e 2164 e 7270 hng/g AUC(o-úitima), respectivamente, indicando um aumento menos do que proporcional à dose em exposição: aumento de 3,4x em AUC(o-úitima) para um aumento de dose de 10x. Exposição do tendão do grupo 3 (10 mg/mL sem BA) foi 7053 ng/g Cmax θ 28077 hng/g AUC(o -última), que era -~4x do Grupo 2 (10 mg/mL com BA). Razões de tendão para plasma (AUC(o-úitima)) foram 3329 e 202 nos Grupos 1 e 2 (formulações a 1 e 10 mg/mL contendo BA) e 4135 no Grupo 3 (10 mg/mL sem BA).
[0746] Concentrações na pele no Grupo 2 (10 mg/mL contendo BA) foram relatadas como estimado uma vez que todos os valores estavam acima do limite de quantificação (AQL>25000 ng/g). Concentrações na pele médias em 7 e 24 horas pós-dose foram -208600 e 113375 ng/g, mais ou menos 1000x as concentrações no tendão nesses pontos de tempo. Parâmetros de PK de Plasma, Tendão e Pele são apresentados abaixo na Tabela 9 e perfis de concentração-tempo são exibidos na FIG.
11.
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Tabela 9
Grupo Dose Cone. (mg/mL) Conservante Tecido tmax (h) Cmax(ng/g ou ng/mL) T última (h) AUC(0-úitim3) (hng/g ou h-ng/mL) Razão AUC Tecido/Plasma
1 1 1% BA Plasma 1,00 1,30 1,00 0,650 3329
Tendão 1,00 519 24,0 2164
2 10 1% BA Plasma 4,00 10,6 7,00 36,1 202
Tendão 1,00 1930 24,0 7270
Pele 7,00 2086001' 24,0 NC NC
3 10 Sem conservante Plasma 7,00 1,94 7,00 6,79 4135
Tendão 1,00 7053 24,0 28077
Volume de dose total = 60 μΙ/tornozelo de membro traseiro; n-2 (plasma), π-4 (tendão, pele; 2).
NC - não calculado devido à falta de pontos de tempo suficientes para cálculo de AUC 0 Acima do limite de quantificação (AQL>25000 ng/g) - valor relatado como estimado
280/281
Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 300/333
281/281 [0747] Exposição sistêmica a composto 175 em ratos após uma administração tópica única foi baixa em todos os grupos de dose comparado com exposição ao tendão, com razões de tendão para plasma variando de 202 a 4135 nos grupos. Um aumento dependente da dose em exposição de plasma e tendão foi visto entre as formulações de 1 e 10 mg/mL contendo BA. Enquanto a formulação a 10 mg/mL sem BA (contendo Tween 80) mostrou exposições sistêmicas menores (0,2x) comparado com a formulação contendo BA, a exposição do tendão foi 4 vezes maior do que a formulação a 10 mg/mL contendo BA.
[0748] O termo compreendendo como aqui usado e sinônimo de incluindo, contendo ou caracterizado por e é inclusivo ou aberto e não exclui elementos ou etapas de método adicionais, não mencionados.

Claims (42)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, sindrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de Fórmula I:
    Figure BR112019008061A2_C0001
    em que:
    R1, R2 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, -N(R10)2, -XR10, CN, -OCF3 e CF3;
    R3 é selecionado do grupo consistindo em carbociclilaR6, heterociclilaR6, arilaR6 e heteroarilaR6;
    R5 é selecionado do grupo consistindo em -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR7, -(C1-9 alquil)nheterociclilaR7, -(C1-9 alquil)narilaR7 e -(C1-9 alquil)nheteroarilaR7;
    cada R6 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(Ci-9alquil)ncarbociclilaR8, -(C1-9alquil)nheterociclilaR8, -(C1-9alquil)narilaR8, -(C1-9 alquil)nheteroarilaR8, -C(-O)R11, -N(R10)C(-O)R11, -(C1-9 alquil)nN(R10)2, ~(Ci-9alquil)nN(R10)SO2R11 e -SO2R11;
    cada R7 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, amino, -OCFs, -CF3, -CN, -XR10,
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 5/39
  2. 2/31
    -(Ci-9 alquil)ncarbociclilaR9, -(C1-9 alquH )nheterocicli iaR9, -(C1-9 alquil)nari~ IaR9, -(C1-9 alquil)nheteroarilaR9, -C(-O)R11, -N(R10)C(-O)R11, -(C1-9 alquil)nN(R10)2, ~(Ci-9alquil)nN(R10)SO2R11 e -SO2R11;
    cada R8 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, amino, OCF3, -CFs -CN, -XR12, C(™O)R13, -N(R12)C(”O)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(C1-9 alqull)nN(R12) SO2R13 e -SO2R13;
    cada R9 é de 1 -5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, amino, -OCF3, -CFs -CN, -XR12, -C(-O)R13, -N(R12)C(-O)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(C1-9 alquil)nN(R12) SO2R13 e -SO2R13;
    cada R10é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, -(Ci-9alquil)nN(R14)2, -(C1-9alquil)ncarbociclilaR8, -(C1-9alquiIJnheterocicliIaR8, ~(Ci -9alquiI)nariIaR8 e -(C1-9 alquil)nheteroarilaR8;
    cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em Ci-9 alquila, ”N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR8, -(C1-9 al~ quil)nheterociclilaR8, -(C1.9alquil)narilaR8 e -(Ci-.9alquil)nheteroanlaR8;
    cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, -(C1-9alquil)nN(R14)2, -(Ci^alquil)ncarbociclila, -(C1-9alquil)nheterociclila, -(C1-9alquil)narila e -(Ci-9alquil)nheteroarila;
    cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-9 alquila, ~N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclila, -(C1-9 alquil)n heterociclila, -(C1-9 alquil)narila e -(Ci-aalquil)nheteroarila;
    cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, carbociclila e arila;
    cada X é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -O- e -S-; e cada n é 0 ou 1.
    2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 6/39
  3. 3/31 pelo fato de que R1, R2 e R4 são H.
    3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R3 é 3-pindilaR6.
  4. 4. Método, de acordo com a reivindicação 2, pelo fato de que R3 é 5-pirimidinilaR6.
  5. 5, Método, de acordo com a reivindicação 2, pelo fato de que R3 é 4-piridazinilaR6.
  6. 6. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado caracterizado caracterizado pelo fato de que R6 é um substituinte e é -N(R9)C(™O)R10.
  7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R6 é um substituinte e é -(CH2)heterociclilaR8.
  8. 8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a heterociclila R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo em azetidinilaR8, pirrolidinilaR8, piperidinilaR8, piperazinilaR8 e morfolinilaR8.
  9. 9. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5 é 3-pindilaR7.
  10. 10. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R5 é 3-piridilaR7.
  11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5 é 5-pirimidinilaR7.
  12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5 é 4-piridazinilaR7.
  13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R7 é um substituinte e é selecionado do grupo consistindo em haleto, -OCF3, -CF3> -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(C1-9 alquil)nN(R10) SO2R11 e -N(R10)C(A))R11.
  14. 14. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R7 é um substituinte e é selecionado do grupo consistindo em haleto, -OCF3, -CF3i -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(C1-9 alquil)nN (R10)
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 7/39
    4/31
    SO2R11 e -N(R10)C(=O)R11.
  15. 15. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R7 é um substituinte e é selecionado do grupo consistindo em -OR10 e -CÍ-OjR11 em que R11 é -N(R10)2, e cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, metila e -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR8 em que n é 0 e cada R8 é de 1-2 substituintes independentemente selecionados de H ou haleto.
  16. 16. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R7 é um substituinte e é selecionado do grupo consistindo em -OR10 e -CÍ-OjR11 em que R11 é -N(R10)2, e cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, metila e -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR8 em que n é 0 e cada R8 é de 1-2 substituintes independentemente selecionados de H ou haleto.
  17. 17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0002
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 8/39
    5/31
    Figure BR112019008061A2_C0003
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 9/39
    6/31
    Figure BR112019008061A2_C0004
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 10/39
    7/31
    Figure BR112019008061A2_C0005
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 11/39
    8/31
    Figure BR112019008061A2_C0006
    Figure BR112019008061A2_C0007
    Figure BR112019008061A2_C0008
    Figure BR112019008061A2_C0009
    Figure BR112019008061A2_C0010
    Figure BR112019008061A2_C0011
    Figure BR112019008061A2_C0012
    Figure BR112019008061A2_C0013
    Figure BR112019008061A2_C0014
    Figure BR112019008061A2_C0015
    Figure BR112019008061A2_C0016
    Figure BR112019008061A2_C0017
    Figure BR112019008061A2_C0018
    Figure BR112019008061A2_C0019
    Figure BR112019008061A2_C0020
    Figure BR112019008061A2_C0021
    Figure BR112019008061A2_C0022
    Figure BR112019008061A2_C0023
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 12/39
    9/31
    Figure BR112019008061A2_C0024
    Figure BR112019008061A2_C0025
    Figure BR112019008061A2_C0026
    Figure BR112019008061A2_C0027
    Figure BR112019008061A2_C0028
    Figure BR112019008061A2_C0029
    Figure BR112019008061A2_C0030
    Figure BR112019008061A2_C0031
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 13/39
    10/31
    Figure BR112019008061A2_C0032
    Figure BR112019008061A2_C0033
    Figure BR112019008061A2_C0034
    Figure BR112019008061A2_C0035
    Figure BR112019008061A2_C0036
    Figure BR112019008061A2_C0037
    Figure BR112019008061A2_C0038
    Figure BR112019008061A2_C0039
    Figure BR112019008061A2_C0040
    Figure BR112019008061A2_C0041
    Figure BR112019008061A2_C0042
    Figure BR112019008061A2_C0043
    Figure BR112019008061A2_C0044
    Figure BR112019008061A2_C0045
    Figure BR112019008061A2_C0046
    Figure BR112019008061A2_C0047
    Figure BR112019008061A2_C0048
    Figure BR112019008061A2_C0049
    Figure BR112019008061A2_C0050
    Figure BR112019008061A2_C0051
    Figure BR112019008061A2_C0052
    Figure BR112019008061A2_C0053
    Figure BR112019008061A2_C0054
    Figure BR112019008061A2_C0055
    Figure BR112019008061A2_C0056
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 14/39
    11/31
    Figure BR112019008061A2_C0057
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 15/39
    12/31
    Figure BR112019008061A2_C0058
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 16/39
    13/31
    Figure BR112019008061A2_C0059
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 17/39
    14/31
    Figure BR112019008061A2_C0060
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 18/39
    15/31
    Figure BR112019008061A2_C0061
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  18. 18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 19/39
    16/31
    Figure BR112019008061A2_C0062
    Figure BR112019008061A2_C0063
    Figure BR112019008061A2_C0064
    Figure BR112019008061A2_C0065
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 20/39
    17/31
    Figure BR112019008061A2_C0066
    Figure BR112019008061A2_C0067
    ου um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  19. 19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0068
    Figure BR112019008061A2_C0069
    Figure BR112019008061A2_C0070
    Figure BR112019008061A2_C0071
    Figure BR112019008061A2_C0072
    Figure BR112019008061A2_C0073
    Figure BR112019008061A2_C0074
    Figure BR112019008061A2_C0075
    Figure BR112019008061A2_C0076
    Figure BR112019008061A2_C0077
    Figure BR112019008061A2_C0078
    Figure BR112019008061A2_C0079
    Figure BR112019008061A2_C0080
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 21/39
    18/31
    Figure BR112019008061A2_C0081
    tável do mesmo.
    Figure BR112019008061A2_C0082
    Figure BR112019008061A2_C0083
    [I Q Z e 'h ou um sal farmaceuticamente acei-
  20. 20. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0084
    Figure BR112019008061A2_C0085
    Figure BR112019008061A2_C0086
    Figure BR112019008061A2_C0087
    Figure BR112019008061A2_C0088
    Η , Η , H , H
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 22/39
    19/31
    Figure BR112019008061A2_C0089
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 23/39
    20/31
    Figure BR112019008061A2_C0090
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  21. 21. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0091
    Figure BR112019008061A2_C0092
    Figure BR112019008061A2_C0093
    Figure BR112019008061A2_C0094
    Figure BR112019008061A2_C0095
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 24/39
    21/31
    Figure BR112019008061A2_C0096
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 25/39
  22. 22/31
    22. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0097
    Figure BR112019008061A2_C0098
    Figure BR112019008061A2_C0099
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  23. 23. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0100
    Figure BR112019008061A2_C0101
    Π , Η , Π
    Figure BR112019008061A2_C0102
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 26/39
    23/31
    Figure BR112019008061A2_C0103
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 27/39
  24. 24/31
    Figure BR112019008061A2_C0104
    Figure BR112019008061A2_C0105
    Figure BR112019008061A2_C0106
    Figure BR112019008061A2_C0107
    Figure BR112019008061A2_C0108
    Figure BR112019008061A2_C0109
    Η ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    24. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0110
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 28/39
  25. 25/31
    Figure BR112019008061A2_C0111
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 29/39
  26. 26/31
    Figure BR112019008061A2_C0112
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    25. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0113
    Figure BR112019008061A2_C0114
    Figure BR112019008061A2_C0115
    Figure BR112019008061A2_C0116
    Figure BR112019008061A2_C0117
    Figure BR112019008061A2_C0118
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 30/39
  27. 27/31
    Figure BR112019008061A2_C0119
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 31/39
  28. 28/31
    Figure BR112019008061A2_C0120
    ου um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    26. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, sindrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de Fórmula Ia:
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 32/39
  29. 29/31
    Figure BR112019008061A2_C0121
    em que:
    R3 é 3-piridilaR6;
    R5 é selecionado do grupo consistindo em piridilaR7, -pirimidinilaR7 e -piridazinilaR7;
    R6 é -CH2heterociclilaR8;
    R7 é 1-2 substituintes independentemente selecionados do
    Figure BR112019008061A2_C0122
    N grupo consistindo em H, F, metila, -Nhh, -CF3, -ON, -OMe, -SChMe, A
    9H ch3
    Figure BR112019008061A2_C0123
    Figure BR112019008061A2_C0124
    R8 é 1-2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H e haleto.
    27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a heterociclila R6 é selecionada do grupo consistindo em azetidinilaR8, pirrolidinilaR8, piperidinilaR8, piperazinilaR8 e morfolinilaR8.
    28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R6 é --ChkpiperidinilaR8.
    29. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado do grupo consistindo em H, -
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 33/39
  30. 30/31
    IM YU hU
    CFg, -OMe, -CN, , θ Uv- ,
    30. Composto, como definido na reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R8é H.
  31. 31. Composto, como definido na reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R8 é H.48.
  32. 32. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administração a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de:
    Figure BR112019008061A2_C0125
  33. 33. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou con- dições independentemente selecionadas do grupo consistindo em uma tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de:
    OMe
    Figure BR112019008061A2_C0126
  34. 34. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em uma
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 34/39
    31/31 tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de
    Figure BR112019008061A2_C0127
    H
  35. 35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais doenças ou condições é uma tendinopatia.
  36. 36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a tendinopatia é tendinose.
  37. 37. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a tendinopatia é tendinite.
  38. 38. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a tendinopatia é tenossinovite.
  39. 39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais doenças ou condições é dermatite.
  40. 40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dermatite é dermatite de contato.
  41. 41. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dermatite é dermatite atópica.
  42. 42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais doenças ou condições é psoríase.
    Petição 870190086636, de 04/09/2019, pág. 35/39
    1/31
    REIVINDICAÇÕES
    1. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, sindrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de Fórmula I:
    Figure BR112019008061A2_C0128
    em que:
    R1, R2 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, -N(R10)2, -XR10, CN, -OCF3 e CF3;
    R3 é selecionado do grupo consistindo em carbociclilaR6, heterociclilaR6, arilaR6 e heteroarilaR6;
    R5 é selecionado do grupo consistindo em -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR7, -(C1-9 alquil)nheterociclilaR7, -(C1-9 alquil)narilaR7 e -(C1-9 alquil)nheteroarilaR7;
    cada R6 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(Ci-9alquil)ncarbociclilaR8, -(C1-9alquil)nheterociclilaR8, -(C1-9alquil)narilaR8, -(C1-9 alquil)nheteroarilaR8, -C(-O)R11, -N(R10)C(-O)R11, -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(Ci-9alquil)nN(R10)SO2R11 e -SO2R11;
    cada R7 é de 1-5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-9 alquila, haleto, amino, -OCF3) -CF3, -CN, -XR10,
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 302/333
    2/31
    -(Ci-9 alquil)ncarbociclilaR9, -(C1-9 alquil )nheterocicli iaR9, -(C1-9 alquil)narilaR9, -(C1-9 alquil)nheteroarilaR9, -C(O)R11, -N(R10)C(-O)R11, -(Ci-9alquil)nN(R10)2, -(Ci-9alquil)nN(R10)SO2R11 e -SO2R11;
    cada R8 é de 1-5 substituirdes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, amino, OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C(™O)R13, -N(R12)C(”O)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(C1-9 alquil)nN(R12) SO2R13 e -SO2R13;
    cada R9 é de 1 -5 substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em H, C1-3 alquila, haleto, amino, -OCF3, -CFs -CN, -XR12, -C(~O)R13, -N(R12)C(-O)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(C1-9 alquil)nN(R12) SO2R13 e ~SO2R13;
    cada R10é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, -(Ci-galquil)nN(R14)2, -(Ci-9alquil)nCarbociclilaR8, -(C1-9alquilJnheterocicliIaR8, ~(Ci -9alquiI)narilaR8 e -(C1-9alquil)nheteroari~ laR8;
    cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-9 alquila, -N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR8, -(C1-9 al~ quil)nheterociclilaR8, -(C1.9alquil)narilaR8 e -(61-.9alquil)nheteroarilaR8;
    cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-9alquila, -(Ci-9alquil)nN(R14)2, -(C1-9alquil)ncarbociclila, -(C1-9alquil)nheterociclila, -(C1-9alquil)narila e -(Ci-9alquil)nheteroarila;
    cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-9 alquila, -N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclila, -(C1-9 alquil)n heterociclila, -(C1-9 alquil)narila e -(Ci-9alquil)nheteroarila;
    cada R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, C1-3alquila, carbociclila e arila;
    cada X é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -O- e -S-; e cada n é 0 ou 1.
    2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 303/333
    3/31 pelo fato de que R1, R2 e R4 são H.
    3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R3 é 3-piridilaR6.
    4. Método, de acordo com a reivindicação 2, pelo fato de que R3 é 5-pirimidinilaR6.
    5. Método, de acordo com a reivindicação 2, pelo fato de que R3 é 4-piridazinilaR6.
    6. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado caracterizado caracterizado pelo fato de que R6 é um substituinte e é -N(R9)C(~O)R10.
    7. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R6 é um substituinte e é -(CH2)heterociclilaR8.
    8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a heterociclila R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo em azetidinilaR8, pirrolidinilaR8, piperidinilaR8, piperazinilaR8 e morfolinilaR8.
    9. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5 é 3-piridilaR7.
    10. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R5 é 3-piridilaR7.
    11. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5 é 5-pirimidinilaR7.
    12. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5 é 4-piridazinilaR7.
    13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R7 é um substituinte e é selecionado do grupo consistindo em haleto, -OCF3, -CF3, -(C1.9 alquií)nN(R10)2, -(C1-9 alquil)nN(R10) SO2R11 e -N(R10)C(=O)R11.
    14. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R7 é um substituinte e é selecionado do grupo consistindo em haleto, -OCF3, -CF3i -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(C1-9 alquil)nN (R10)
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 304/333
    4/31
    SO2R11 e -N(R10)C(=O)R11.
    15. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R7 é um substituinte e é selecionado do grupo consistindo em -OR10 e -C(-O)R';1 em que R11 é -N(R10)2, e cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, metila e -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR8 em que n é 0 e cada R8 é de 1-2 substituintes independentemente selecionados de H ou haleto.
    16. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R7 é um substituinte e é selecionado do grupo consistindo em -OR10 e -C(-O)R'; 1 em que R11 é -N(R10)2, e cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, metila e -(C1-9 alquil)ncarbociclilaR8 em que n é 0 e cada R8 é de 1-2 substituintes independentemente selecionados de H ou haleto.
    17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0129
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 305/333
    5/31
    Figure BR112019008061A2_C0130
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 306/333
    6/31
    Figure BR112019008061A2_C0131
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 307/333
    7/31
    Figure BR112019008061A2_C0132
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 308/333
    8/31
    Figure BR112019008061A2_C0133
    Figure BR112019008061A2_C0134
    Figure BR112019008061A2_C0135
    Figure BR112019008061A2_C0136
    Figure BR112019008061A2_C0137
    Figure BR112019008061A2_C0138
    Figure BR112019008061A2_C0139
    Figure BR112019008061A2_C0140
    Figure BR112019008061A2_C0141
    Figure BR112019008061A2_C0142
    Figure BR112019008061A2_C0143
    Figure BR112019008061A2_C0144
    Figure BR112019008061A2_C0145
    Figure BR112019008061A2_C0146
    Figure BR112019008061A2_C0147
    Figure BR112019008061A2_C0148
    Figure BR112019008061A2_C0149
    Figure BR112019008061A2_C0150
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 309/333
    9/31
    Figure BR112019008061A2_C0151
    Figure BR112019008061A2_C0152
    Figure BR112019008061A2_C0153
    Figure BR112019008061A2_C0154
    Figure BR112019008061A2_C0155
    Figure BR112019008061A2_C0156
    Figure BR112019008061A2_C0157
    Figure BR112019008061A2_C0158
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 310/333
    10/31
    Figure BR112019008061A2_C0159
    Figure BR112019008061A2_C0160
    Figure BR112019008061A2_C0161
    Figure BR112019008061A2_C0162
    Figure BR112019008061A2_C0163
    Figure BR112019008061A2_C0164
    Figure BR112019008061A2_C0165
    Figure BR112019008061A2_C0166
    Figure BR112019008061A2_C0167
    Figure BR112019008061A2_C0168
    Figure BR112019008061A2_C0169
    Figure BR112019008061A2_C0170
    Figure BR112019008061A2_C0171
    Figure BR112019008061A2_C0172
    Figure BR112019008061A2_C0173
    Figure BR112019008061A2_C0174
    Figure BR112019008061A2_C0175
    Figure BR112019008061A2_C0176
    Figure BR112019008061A2_C0177
    Figure BR112019008061A2_C0178
    Figure BR112019008061A2_C0179
    Figure BR112019008061A2_C0180
    Figure BR112019008061A2_C0181
    Figure BR112019008061A2_C0182
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 311/333
    11/31
    Figure BR112019008061A2_C0183
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 312/333
    12/31
    Figure BR112019008061A2_C0184
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 313/333
    13/31
    Figure BR112019008061A2_C0185
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 314/333
    14/31
    Figure BR112019008061A2_C0186
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 315/333
    15/31
    Figure BR112019008061A2_C0187
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 316/333
    16/31
    Figure BR112019008061A2_C0188
    Figure BR112019008061A2_C0189
    Figure BR112019008061A2_C0190
    Figure BR112019008061A2_C0191
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 317/333
    17/31
    Figure BR112019008061A2_C0192
    Figure BR112019008061A2_C0193
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0194
    Figure BR112019008061A2_C0195
    Figure BR112019008061A2_C0196
    Figure BR112019008061A2_C0197
    Figure BR112019008061A2_C0198
    Figure BR112019008061A2_C0199
    Figure BR112019008061A2_C0200
    Figure BR112019008061A2_C0201
    Figure BR112019008061A2_C0202
    Figure BR112019008061A2_C0203
    Figure BR112019008061A2_C0204
    Figure BR112019008061A2_C0205
    Figure BR112019008061A2_C0206
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 318/333
    18/31
    Figure BR112019008061A2_C0207
    tável do mesmo.
    Figure BR112019008061A2_C0208
    Figure BR112019008061A2_C0209
    (I / e 'h ou um sal farmaceuticamente acei-
    20. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0210
    Figure BR112019008061A2_C0211
    Figure BR112019008061A2_C0212
    Figure BR112019008061A2_C0213
    Figure BR112019008061A2_C0214
    Η , Η , H , H
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 319/333
    19/31
    Figure BR112019008061A2_C0215
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 320/333
    20/31
    Figure BR112019008061A2_C0216
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    21. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0217
    Figure BR112019008061A2_C0218
    Figure BR112019008061A2_C0219
    Figure BR112019008061A2_C0220
    Figure BR112019008061A2_C0221
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 321/333
    21/31
    Figure BR112019008061A2_C0222
    ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo.
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 322/333
    22/31
    22. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0223
    Figure BR112019008061A2_C0224
    Figure BR112019008061A2_C0225
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    23. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0226
    Figure BR112019008061A2_C0227
    Π , η , Π
    Figure BR112019008061A2_C0228
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 323/333
    23/31
    Figure BR112019008061A2_C0229
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 324/333
    24/31
    Figure BR112019008061A2_C0230
    Figure BR112019008061A2_C0231
    Figure BR112019008061A2_C0232
    Figure BR112019008061A2_C0233
    Figure BR112019008061A2_C0234
    Figure BR112019008061A2_C0235
    Η ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    24. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0236
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 325/333
    25/31
    Figure BR112019008061A2_C0237
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 326/333
    26/31
    Figure BR112019008061A2_C0238
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    25. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo em:
    Figure BR112019008061A2_C0239
    Figure BR112019008061A2_C0240
    Figure BR112019008061A2_C0241
    Figure BR112019008061A2_C0242
    Figure BR112019008061A2_C0243
    Figure BR112019008061A2_C0244
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 327/333
    27/31
    Figure BR112019008061A2_C0245
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 328/333
    28/31
    Figure BR112019008061A2_C0246
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    26. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, síndrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de Fórmula Ia:
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 329/333
    29/31
    Figure BR112019008061A2_C0247
    em que:
    R3 é 3-piridilaR6;
    R5 é selecionado do grupo consistindo em piridilaR7, -pirimidinilaR7 e -piridazinilaR7;
    R6 é -ChkheterociclilaR8;
    R7 é 1-2 substituintes independentemente selecionados do
    Figure BR112019008061A2_C0248
    N grupo consistindo em H, F, metila, -NH2, -CF3, -CN, -OMe, -SChMe, -Ά
    9H ch3
    Figure BR112019008061A2_C0249
    Figure BR112019008061A2_C0250
    R8 é 1-2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H e haleto.
    27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a heterociclila R6 é selecionada do grupo consistindo em azetidinilaR8, pirrolidinilaR8, piperidinilaR8, piperazinilaR8 e morfolinilaR8.
    28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R6 é --CFkpiperidinilaR8.
    29. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado do grupo consistindo em H, -
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 330/333
    30/31
    IM A'2 A
    CFs, -OMe, -ON, ·λ~«· , © «-v-L·· .
    30. Composto, como definido na reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R8 é H.
    31. Composto, como definido na reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R8 é H.48.
    32. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, sindrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administração a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de:
    Figure BR112019008061A2_C0251
    33. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou con- dições independentemente selecionadas do grupo consistindo em uma tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, sindrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de:
    OMe
    Figure BR112019008061A2_C0252
    34. Método de tratamento de uma ou mais doenças ou condições independentemente selecionadas do grupo consistindo em uma
    Petição 870190045572, de 15/05/2019, pág. 331/333
    31/31 tendinopatia, dermatite, psoríase, morféia, ictiose, sindrome de Raynaud e doença de Darier caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo com necessidade do mesmo) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura de
    Figure BR112019008061A2_C0253
    H
    35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais doenças ou condições é uma tendinopatia.
    36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a tendinopatia é tendinose.
    37. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a tendinopatia é tendinite.
    38. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a tendinopatia é tenossinovite.
    39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais doenças ou condições é dermatite.
    40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dermatite é dermatite de contato.
    41. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a dermatite é dermatite atópica.
    42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais doenças ou condições é psoríase.
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