CN101679436A - 稠环杂环激酶调节剂 - Google Patents

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CN101679436A CN200880019515A CN200880019515A CN101679436A CN 101679436 A CN101679436 A CN 101679436A CN 200880019515 A CN200880019515 A CN 200880019515A CN 200880019515 A CN200880019515 A CN 200880019515A CN 101679436 A CN101679436 A CN 101679436A
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Abstract

本发明提供作为激酶调节剂的稠环杂环、包含这些调节剂的药物组合物和应用这些调节剂治疗由激酶活性介导的疾病的方法。

Description

稠环杂环激酶调节剂
交叉参考
[0001]本申请要求2007年4月10日提交的美国临时申请第60/911,060号的权益，其全部并入本文作为参考。
通过参考并入
[0002]本申请包含对氨基酸序列的引用，所述序列作为序列表文本文件“20268-709.201 st25.txt”在此同时提交，文件大小是10千字节(kb)，于2008年4月10日创建。前述序列表按照37CFR§1.52(e)(5)全部并入本文作为参考。
发明背景
[0003]哺乳动物蛋白激酶是重要的细胞功能调节剂。由于蛋白激酶活性障碍与几种疾病和病症有关，因此蛋白激酶是药物开发的靶标。
[0004]酪氨酸激酶受体FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)涉及癌症，包括白血病，如急性髓细胞样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和脊髓发育不良。大约1/4至1/3的AML患者具有引起激酶和下游信号转导途径组成性活化的FLT3突变。尽管在正常人中，FLT3主要由正常骨髓和淋巴祖细胞表达，但FLT3在70-80％的患AML和ALL患者的白血病细胞中表达。已报道，靶向FLT3的抑制剂对表达突变的和/或组成性激活的FLT3的白血病细胞有毒性。因此，需要开发可用于治疗疾病和病症如白血病的有效的FLT3抑制剂。
[0005]Abelson非受体酪氨酸激酶(c-Abl)通过其底物蛋白磷酸化参与信号转导。在细胞中，c-Abl在胞浆与细胞核之间的穿梭并且其活性通常通过许多不同机制严密调节。Abl涉及生长因子和整联蛋白信号转导、细胞周期、细胞分化和神经发生、凋亡、细胞粘附、细胞骨架结构以及对DNA损伤和氧化应激的应答的控制。
[0006]c-Abl蛋白包含大约1150个氨基酸残基，它们组成N-端帽区、SH3和SH2结构域、酪氨酸激酶结构域、核定位序列、DNA-结合结构域和肌动蛋白结合结构域。
[0007]慢性髓细胞性白血病(CML)与9号和22号染色体间的费城染色体易位有关。这一易位产生bcr基因与编码c-Abl的基因之间的异常融合。得到的Bcr-Abl融合蛋白具有组成性活化的酪氨酸激酶活性。据报道，升高的激酶活性是CML的主要诱发因素，并且引起细胞转化、生长因子依赖性丢失和细胞增殖。
[0008]2-苯基氨基嘧啶化合物伊马替尼(也称为STI-571、CGP57148或Gleevec)已被鉴定为Bcr-Abl以及两种其它酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生生长因子的特异性和有效的抑制剂。伊马替尼阻断这些蛋白的酪氨酸蛋白激酶活性。已报道，伊马替尼是用于治疗CML所有阶段的有效治疗剂。然而，由于发生药物抗性，患有晚期或危象CML的大多数患者尽管进行持续伊马替尼治疗也遭受复发。常常地，这种抗性的分子基础是产生Bcr-Abl激酶结构域的伊马替尼抗性变体。最通常观察到的潜在氨基酸置换包括Glu255Lys、Thr315Ile、Tyr293Phe和Met351Thr。
[0009]在用N-甲基-N′-硝基-亚硝基胍治疗的人骨肉瘤细胞系中，MET首先被鉴定为改变DNA重排(TPR-MET)(Cooper等人1984)。MET受体酪氨酸激酶(也称为肝细胞生长因子受体、HGFR、MET或c-Met)及其配体肝细胞生长因子(″HGF″)具有众多生物活性，包括刺激增殖、存活、分化和形态发生、分歧管腔发生(branching tubulogenesis)、细胞运动性和侵袭性生长。在病理学上，MET涉及许多不同形式的癌症的生长、侵袭和转移，包括肾癌、肺癌、卵巢癌、肝癌和乳腺癌。在人癌症转移灶和在散发性癌症如乳头状肾细胞癌中已发现MET的体细胞活化突变。MET是长期寻求的控制向转移发展的致癌基因之一并且因而是非常令人感兴趣的靶标的证据不断增加。除了癌症之外，有证据表明MET抑制在多种适应症的治疗中可以具有价值，包括：李斯特菌(Listeria)侵袭、与多发性骨髓瘤有关的骨质溶解、疟疾感染、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和关节炎。
[0010]酪氨酸激酶RON是巨噬细胞刺激蛋白的受体并且属于受体酪氨酸激酶MET家族。与MET类似，RON涉及许多不同形式的癌症的生长、侵袭和转移，包括胃癌和膀胱癌。
[0011]Aurora家族的丝氨酸/苏氨酸激酶对于有丝分裂发生是必需的。Arurora激酶的表达和活性在细胞周期期间被严密调节。在细胞分裂中起作用的多种蛋白已被鉴定为Aurora激酶底物。基于Aurora激酶的已知功能，据认为，其活性的抑制破坏细胞周期并且阻断增殖并从而阻断肿瘤细胞存活。Harrington等人，Nature Medicine(2004)。
[0012]3-磷酸肌醇-依赖性激酶1(PDK1)是能够磷酸化和活化AGC激酶超家族中的许多激酶的Ser/Thr蛋白激酶，所述许多激酶包括Akt/PKB、蛋白激酶C(PKC)、PKC-调节激酶(PRK1和PRK2)、p70核糖体S6-激酶(S6K1)和血清及糖皮质激素-调节激酶(SGK)。第一个被鉴定的PDK1底物是原癌基因Akt。众多研究已发现，在高百分比(30-60％)的普通肿瘤类型中有高水平的活化Akt，包括黑素瘤和乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、血癌和卵巢癌。PDK1/Akt信号转导途径因而代表了用于开发可用于癌症治疗的小分子抑制剂的引人注意的靶标。Feldman等人，JBC Papers in Press，March 16，2005。
[0013]由于激酶涉及许多疾病和病症如癌症，需要开发可用于治疗的新型且有效的蛋白激酶调节剂。本发明满足了这些需要和本领域中的其它需要。尽管本文具体指出了某些蛋白激酶，但本发明不限于这些激酶的调节剂，而是在本发明范围内包括相关蛋白激酶的调节剂和同源蛋白的调节剂。
发明概述
[0014]已发现，本发明的稠环杂环化合物可以用于调节激酶活性以及用于治疗由激酶活性介导并在下文详述的疾病。此外，被选择化合物的抑制活性公开在本文中。
[0015]一方面，本发明涉及具有式I的化合物：
Figure A20088001951500311
或其对映体、非对映体、外消旋物、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A1独立为取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的6-元杂芳基、取代的或未取代的5-元杂芳基；取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
X1独立为-CR4＝或-N＝；
A2独立为取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的6-元杂芳基或取代的或未取代的5-元杂芳基；
X2独立为-C(R5)＝、-N＝、-NR5、-O-或-S-；
R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、取代的或未取代的烷基、-NR6R7、-CONR6R7或-OR8，或R1和R2一起形成氧代；
R3独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的杂芳烷基、-NR9R10、-CONR9R10或-OR11；或
R2和R3各自独立地与它们所连接的碳原子结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基；
R4独立为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基或取代的或未取代的烷基；
每一R5独立为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y独立为0至4的整数；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基或者取代的或未取代的5-元杂芳基；
R8、R11和R13各自独立为氢、二氟甲基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基；取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基；取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基；取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳烷基，或
R17和R18、以及R19和R20各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的5-元杂芳基；并且
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代、烷基、-O-烷基和-S-烷基。
[0016]一方面，本发明涉及具有式(A)的化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体、或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
Figure A20088001951500331
式(A)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是氢、低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的环烷基；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基或者取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、以及R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基；
条件是，当R1和R2都是氢时，R3不是氢、NR9R10、CONR9R10或CHNH2CONR9R10，并且条件是，当R1和R3都是氢时，R2不是NR6R7。
[0017]在本发明该方面的某些实施方式中，A2是取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的5-元杂芳基、或取代的或未取代的6-元杂芳基。在其它实施方式中，A2是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡啶基N-氧化物、或取代的或未取代的嘧啶基。在某些实施方式中，A2具有下式：
Figure A20088001951500361
Figure A20088001951500362
其中上述基团中的任一个各自独立任选地取代有1至4个R5基团。在某些实施方式中，A2具有下式：
Figure A20088001951500363
Figure A20088001951500364
其中上述基团中的任一个各自独立任选地取代有1至3个R5基团。
[0018]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的5-元杂芳基、或取代的或未取代的6-元杂芳基。在某些实施方式中，A1用一个或更多个下述基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、-NR11R12、-N(R11)COR12、-CONR11R12、-OR13、-SR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或它们的组合。在某些实施方式中，A1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡啶基N-氧化物、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代的或未取代的苯并咪唑基、或取代的或未取代的吲哚基。在某些实施方式中，A1是：
Figure A20088001951500371
其中：
X是1至5的整数；并且
R21独立为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-SR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
两个相邻的R21基团连同它们所连接的碳原子组合，形成取代的或未取代的环。
[0019]在本发明该方面的某些实施方式中，R1是氢或甲基。
[0020]在本发明该方面的某些实施方式中，R2是羟基或甲氧基。
[0021]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是-CH2CONR9R10或-CONR9R10。
[0022]在本发明该方面的某些实施方式中，化合物具有下式：
Figure A20088001951500372
其中X2是-C(R5)＝、-CH＝、-N＝、-NR5-、-NH-、-O-或-S-。
[0023]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是苯基。
[0024]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是吡啶基。
[0025]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是苯基。
[0026]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是吡啶基。
[0027]在本发明该方面的某些实施方式中，化合物具有下式：
[0028]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是-CONR9R10。
[0029]在本发明该方面的某些实施方式中，R1是氢；R2是-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-F、-CN、-CF3、-OCH3、硫代吗啉砜、或哌嗪基；以及R3是
Figure A20088001951500382
-CH2OH、
Figure A20088001951500383
Figure A20088001951500384
Figure A20088001951500391
[0030]在本发明该方面的某些实施方式中，R1是氢；R2是羟基；以及R3是-CONR9R10。
[0031]一方面，本发明涉及具有式(B)的化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
式(B)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的环烷基；或
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基。
[0032]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是苯基。
[0033]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是吡啶基。
[0034]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是苯基。
[0035]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是吡啶基。
[0036]在本发明该方面的某些实施方式中，R1是氢；R2是-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-F、-CN、-CF3、-OCH3、硫代吗啉砜、或哌嗪基；以及R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8。
[0037]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是-CH2OH、
Figure A20088001951500422
Figure A20088001951500431
[0038]一方面，本发明涉及具有式(C)的化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
式(C)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
Q是O；
R3是取代的或未取代的C-连接杂烷基、取代的或未取代的C-连接杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C-连接杂芳基、-COOR8、-CH2NR9R10、-CONR9R10、或-CH2CONR9R10；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基。
[0039]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是苯基。
[0040]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是吡啶基。
[0041]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是苯基。
[0042]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是吡啶基。
[0043]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10。
[0044]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是
Figure A20088001951500451
Figure A20088001951500452
Figure A20088001951500461
[0045]在本发明的一方面，提供调节蛋白激酶活性的方法，包括：使蛋白激酶与式(A)、式(B)、式(C)、或式(I)的化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物接触。
[0046]在本发明该方面的实施方式中，蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4或3-磷酸肌醇-依赖性激酶-1。在本发明该方面的某些实施方式中，蛋白激酶是具有选自下列的一个或更多个突变的Bcr-Abl激酶：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。在一个实施方式中，蛋白激酶具有T315I突变。
[0047]在本发明的一方面，提供治疗需要这种治疗的对象中的癌症、变态反应、哮喘、炎症、阻塞性气道疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、感染、CNS疾病、脑瘤、肥胖、哮喘、血液病症、退行性神经疾病、心血管疾病、或与血管发生、新血管形成或血管产生有关的疾病的方法，所述方法包括：给予所述对象治疗有效量的式(A)、式(B)、式(C)、或式(I)化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物。在本发明该方面的一个实施方式中，癌症是白血病或骨髓增生病。
附图简述
[0048]图1示出按照ABL exon Ia的野生型ABL编号。
发明详述
定义
[0049]本文应用的缩写具有它们在化学和生物领域中的常规意义。
[0050]在取代基由它们常规的从左至右书写的化学式规定的情况下，它们等价地包含会通过从右至左书写该结构得到的化学上等价的取代基，例如，-CH2O-等价于-OCH2-。
[0051]如果没有另外指明，术语″烷基″本身或作为另一取代基的一部分意指，直链(即，未分支的)或支链或环状烃基，或它们的组合，它们可以完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括二价或多价基团，具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指1至10个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于基团如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如N-戊基、N-己基、N-庚基、N-辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基基团是具有一个或更多个双键或三键的烷基基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基，和高级同系物及异构体。限于烃基的烷基基团被称为″高烷基(homoalkyl)″。
[0052]术语″亚烷基″本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，举例但不限于：-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。一般地，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，本发明优选具有10个或更少碳原子的那些基团。″低碳烷基″或″低碳亚烷基″是较短链的烷基或亚烷基基团，其一般具有8个或更少的碳原子。
[0053]如本文所用，术语“烷基”和“亚烷基”可交换，这取决于分子中“烷基”或“亚烷基”基团的布置情况。
[0054]如果没有另外指明，术语″杂烷基″本身或与另一术语联合意指稳定的直链或支链或环状烃基或它们的组合，其由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季胺化。杂原子(多个杂原子)O、N、P和S以及Si可以置于杂烷基基团的任何内部位置上或烷基基团连接于分子其余部分的位置上。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达2或3个杂原子可以相连，诸如，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语″亚杂烷基″本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂烷基的二价基团，举例但不限于：-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基基团，杂原子也可以占据一个或两个链端(例如，亚烷基氧代、亚烷基二氧代、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，书写连接基团式的方向不暗示连接基团的方向。例如，式-C(O)OR′-代表-C(O)OR′-和-R′OC(O)-二者。如所述，如本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。在陈述″杂烷基″并随后陈述具体的杂烷基基团如-NR′R″等的情况下，应该理解，术语杂烷基和-NR′R″不是多余的或互相排除的。相反，具体的杂烷基基团被陈述以便增加清楚程度。因此，术语″杂烷基″在本文中不应被解释为排除具体的杂烷基基团如-NR′R″等。如本文所用，术语“杂烷基”和“亚杂烷基(heteroalkylene)”可交换，这取决于分子中“杂烷基”或“亚杂烷基”基团的布置情况。
[0055]如果没有另外指明，术语″环烷基″和″杂环烷基″本身或与其它术语联合，分别表示环状形式的″烷基″和″杂烷基″。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于：环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语″亚环烷基(cycloalkylene)″和″亚杂环烷基(heterocycloalkylene)″分别是指环烷基和杂环烷基的二价衍生物。如本文所用，术语“环烷基”和“亚环烷基”可交换，这取决于分子中“环烷基”或“亚环烷基”基团的布置情况。如本文所用，术语“杂环烷基”和“亚杂环烷基”可交换，这取决于分子中“杂环烷基”或“亚杂环烷基”的布置情况。
[0056]如果没有另外指明，术语″卤″或″卤素″本身或作为另一取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如″卤烷基″意图包括单卤烷基和多卤烷基。例如，术语″卤(C1-C4)烷基″意图包括但不限于：三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。如本文所用，术语“卤烷基”和“卤亚烷基”可交换，这取决于分子中“卤烷基”或“卤亚烷基”基团的布置情况。
[0057]如果没有另外指明，术语″芳基″意指多不饱和芳烃取代基，其可以是单环或多环(优选1至3个环)，所述环可以稠合在一起或共价连接。术语″杂芳基″是指芳基基团(或环)，其含有1至4个杂原子(在多个环的情况下，在每一单独环中)，所述杂原子选自N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子(多个氮原子)任选地被季胺化。例如，吡啶N-氧化物部分包含在″杂芳基″的描述中。杂芳基基团可以通过碳或杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括但不限于：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每一上述芳环和杂芳环体系的取代基选自下述可接受的取代基。术语″亚芳基″和″亚杂芳基(heteroarylene)″分别指芳基和杂芳基的二价基团。如本文所用，术语“芳基”和“亚芳基”可交换，这取决于分子中“芳基”和“亚芳基”基团的布置情况。如本文所用，术语“杂芳基”和“亚杂芳基”可交换，这取决于分子中“杂芳基”和“亚杂芳基”基团的布置情况。
[0058]简要起见，术语″芳基″与其它术语联合应用时(例如，芳基氧代、芳基硫代、芳基烷基)包括上文定义的芳环和杂芳环二者。因此，术语″芳基烷基″意欲包括其中芳基基团连接于烷基基团的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基基团包括其中碳原子(例如，亚甲基基团)被例如氧原子替换的那些基团(例如，苯氧甲基、1，2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，如本文所用，术语″卤芳基″意欲仅包括用一个或更多个卤素取代的芳基。
[0059]在杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括具体成员数(例如，″3至7元″)的情况下，术语″元(成员，member)″是指碳原子或杂原子。
[0060]如本文所用，术语″氧代(oxo)″意指与碳原子成双键的氧。
[0061]每一上述术语(例如，″烷基″、″杂烷基″、″环烷基″和″杂环烷基″、″芳基″、″杂芳基″以及它们的二价基团衍生物)意欲包括取代和未取代形式的所指基团。下文提供每一类型基团的优选取代基。
[0062]烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生基团(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于下列的各种基团中的一种或更多种：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，其数目范围从0至(2m′+1)，其中m′是这些基团中碳原子的总数。R′、R″、R″′和R″″各自优选独立地指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团、或芳基烷基基团。例如，当本发明化合物包括一个以上R基团时，每一R基团被独立选择，这如同在多于一个R′、R″、R″′和R″″基团存在时，这些基团中每一个被独立选择一样。当R′和R″连接于同一氮原子时，它们可以与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″意欲包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述取代基的讨论，本领域技术人员会理解，术语″烷基″意欲包括这样的基团，其含有与非氢基团的基团结合的碳原子，如卤烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
[0063]类似于上述针对烷基基团描述的取代基，芳基和杂芳基基团(以及它们的二价衍生物)的示范性取代基被改变并且选自例如：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧(氟(fluoroC1-C4)alkoxo)和氟(C1-C4)烷基，其数目范围是0至芳环体系上开放化合价的总数；并且其中R′、R″、R″′和R″″优选独立地选自：氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明化合物包括一个以上的R基团时，每一R基团被独立选择，这如同在多于一个的R′、R″、R″′和R″″基团存在时，这些基团中每一个被独立选择一样。
[0064]芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q是0至3的整数。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B独立为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的一个单键可以任选地用双键替换。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-(CRR′)s-X′-(C″R″′)d-的取代基替换，其中s和d独立为0至3的整数，并且X′是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选地独立选自：氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的杂芳基。
[0065]如本文所用，术语″杂原子″或″环杂原子″意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
[0066]如本文所用，″氨基烷基″是指与亚烷基连接体共价结合的氨基基团。氨基基团是-NR′R″，其中R′和R″一般选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
[0067]如本文所用，″取代基基团″意指选自至少下列部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)用至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基选自：
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)用至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基选自：(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和(b)用至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基选自氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
[0068]如本文所用，″大小受限的取代基(size-limited substituent)″或″大小受限的取代基基团″意指选自针对″取代基基团″的所有上述取代基的基团，其中每一取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每一取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每一取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C4-C8环烷基，并且每一取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的4至8元杂环烷基。
[0069]如本文所用，″低碳取代基″或″低碳取代基基团″意指选自针对″取代基基团″的所有上述取代基的基团，其中每一取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每一取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每一取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C5-C7环烷基，并且每一取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的5至7元杂环烷基。
[0070]本发明化合物可以作为盐存在。本发明包括这种盐。可用的盐形式的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物——包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。碱加成盐也包括在其中，如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过使中性形式的这种化合物与足量的期望的酸接触而获得酸加成盐，所述酸或是纯的或是在合适的惰性溶剂中。可接受的酸加成盐的实例包括：衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如醋酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括在其中的是氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本发明的某些具体化合物含有使得化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能度和酸性官能度二者。
[0071]中性形式的化合物优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质方面不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解度。
[0072]本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式——包括水合物形式——存在。通常，溶剂化形式等价于非溶剂化形式并且包含在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多种晶体形式或非晶形式存在。通常，所有物理形式对于本发明考虑的应用是等价的，并且意图包含在本发明范围内。
[0073]本发明的某些化合物具有不对称碳原子(旋光或手性中心)或双键；对映体、外消旋物、非对映体、互变异构体、几何异构体、就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸可以被定义为(D)-或(L)-的立体异构形式，以及各个异构体包含在本发明范围内。本发明化合物不包含本领域中已知太不稳定以至于不能合成和/或分离的那些化合物。本发明意图包括外消旋和旋光纯形式的化合物。旋光(R)-和(S)-异构体、或(D)-和(L)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备，或应用常规技术拆分。当本文所述化合物包含烯键或几何不对称的其它中心时，以及没有另外规定时，所述化合物意图包括E和Z几何异构体二者。
[0074]如本文所用，术语″互变异构体″是指两种或更多种结构异构体之一，所述异构体平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一异构形式。
[0075]对本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所有这些互变异构形式的化合物都在本发明范围内。
[0076]如果没有另外陈述，本文描述的结构也意欲包括该结构的所有立体化学形式；即，每一不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物都在本发明范围内。
[0077]如果没有另外陈述，本文描述的结构也意图包括不同之处仅在于存在一个或更多个同位素富集原子的化合物。例如，这样的化合物在本发明范围内，其具有本发明的结构，但氢被氘或氚替换或者碳被13C-或14C-富集的碳替换。
[0078]本发明化合物在构成这些化合物的一个或更多个原子处也可以包含原子同位素的非天然部分。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射标记，诸如，例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体都包含在本发明范围内，不论其为放射性的或不是放射性的。
[0079]术语″药学上可接受的盐″意图包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文描述化合物上所见的具体取代基部分。当本发明化合物包含相对酸性官能度时，可以通过使中性形式的这些化合物与足量的期望碱接触而获得碱加成盐，所述碱或是纯的或是在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明化合物包含相对碱性官能度时，可以通过使中性形式的这些化合物与足量的期望酸接触而获得酸加成盐，所述酸或是纯或是在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括：衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如醋酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括在其中的是氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19(1977))。本发明的某些具体化合物含有使得化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能度和酸性官能度二者。
[0080]除了盐形式之外，本发明提供前体药物形式的化合物。本文所述化合物的前体药物是在生理状态下容易进行化学改变以便提供本发明化合物的那些化合物。此外，前体药物可以通过化学方法或生物学方法在离体环境下转变为本发明化合物。例如，前体药物在置于带有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂贮存器中时可以缓慢地转变为本发明化合物。
[0081]术语″一(a)″、″一(an)″或″一(a(n))″在用于指代本文的取代基基团时意指至少一个。例如，在化合物用″一个″烷基或芳基取代的情况下，所述化合物任选地用至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。而且，在一个部分用R取代基取代的情况下，所述基团可以被称为″R-取代的″。在一个部分是R-取代的情况下，所述部分用至少一个R取代基取代并且每一R取代基任选不同。
[0082]本发明化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学成键原则的限制。因此，在基团可以被许多取代基中的一个或更多个取代的情况下，这些取代基被选择以便符合化学成键原则并且得到化合物，所述化合物并非内在不稳定，和/或本领域技术人员已知其在周围状态下如水性的、中性的和几种已知生理状态下可能不稳定。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学成键原则通过环杂原子连接于分子的其余部分，从而避免内在不稳定的化合物。
[0083]术语″治疗″或″处理″在指代具体疾病时包括预防所述疾病。
[0084]符号
Figure A20088001951500551
意指一个部分与分子其余部分的连接点。
作为激酶调节剂的稠环杂环
[0085]一方面，本发明涉及具有式I的化合物：
Figure A20088001951500561
或其对映体、非对映体、外消旋物、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A1独立为取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的6-元杂芳基、取代的或未取代的5-元杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
X1独立为-CR4＝或-N＝；
A2独立为取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的6-元杂芳基、或取代的或未取代的5-元杂芳基；
X2独立为-C(R5)＝、-N＝、-NR5、-O-或-S-；
R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、取代的或未取代的烷基、-NR6R7、-CONR6R7或-OR8，或R1和R2一起形成氧代；
R3独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的杂芳烷基、-NR9R10、-CONR9R10或-OR11；或
R2和R3各自独立地与它们所连接的碳原子结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基；
R4独立为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基或者取代的或未取代的烷基；
每一R5独立为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y独立为0至4的整数；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基或者取代的或未取代的5-元杂芳基；
R8、R11和R13各自独立为氢、二氟甲基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基；取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基；取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基；取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳烷基，或
R17和R18、以及R19和R20各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的5-元杂芳基；并且
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氧代、烷基、-O-烷基和-S-烷基。
[0086]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1是取代的6-元芳基、取代的5-元杂芳基或取代的6-元杂芳基。
[0087]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡啶基N-氧化物、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代的或未取代的苯并咪唑基、或取代的或未取代的吲哚基。
[0088]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1用卤素或(C1-C6)烷基取代。
[0089]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1是取代的苯基。
[0090]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1具有下式中的任一种：
Figure A20088001951500581
其中
x是1至5的整数；并且
R21独立为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，或其中两个R21基团任选地与它们所连接的碳组合，形成取代的或未取代的环。
[0091]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中在第2位连接的R21与在第3位连接的R21组合形成取代的或未取代的环。
[0092]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中在第3位连接的R21与在第4位连接的R21组合形成取代的或未取代的环。
[0093]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中两个R21基团任选地与它们所连接的碳组合，形成取代的或未取代的环，其中所述取代的或未取代的环是取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。
[0094]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R21独立为卤素、-OR13、-NR11R12或取代的或未取代的烷基。
[0095]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11、R12和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，或其中R11和R12与它们所连接的氮任选地结合，形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的5-元杂芳基。
[0096]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11、R12和R13各自独立为氢或取代的或未取代的烷基。
[0097]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11、R12和R13各自独立为氢或取代的或未取代的(C1-C6)烷基。
[0098]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中x是1并且R21在第2位连接。
[0099]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中x是1并且R21在第3位连接。
[00100]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中x是2至5的整数并且至少一个R21在第2位连接。
[00101]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中x是2至5的整数并且至少一个R21在第3位连接。
[00102]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A2是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡啶基N-氧化物、或取代的或未取代的嘧啶基。
[00103]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A2具有下式：
Figure A20088001951500591
Figure A20088001951500601
其中上述基团中的任一个各自独立地用1至4个R5基团任选取代。
[00104]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A2具有下式：
Figure A20088001951500602
其中上述基团中的任一个各自独立地用1至3个R5基团任选取代。
[00105]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1独立为邻-OCH3取代的苯基；X1独立为-CR4＝；R4独立为氢；以及A2独立为苯基。
[00106]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1独立为邻-OCH3取代的苯基；X1独立为-CR4＝；R4独立为氢；以及A2独立为吡啶基。
[00107]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1独立为邻-OCH3取代的苯基；X1独立为-N＝；R4独立为氢；以及A2独立为苯基。
[00108]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1独立为邻-OCH3取代的苯基；X1独立为-N＝；R4独立为氢；以及A2独立为吡啶基。
[00109]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R5独立为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数，以及其中R11和R12各自独立为氢或(C1-C6)烷基；R13是氢或(C1-C6)烷基；Z是O；R14是-OR13或(C1-C6)烷基；R15是(C1-C6)烷基或-NR19R20；以及R19和R20各自独立为氢或(C1-C6)烷基。
[00110]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、取代的或未取代的烷基、-NR6R7、-CONR6R7、-OR8，其中R6和R7各自独立为氢或(C1-C6)烷基；以及R8独立为氢或(C1-C6)烷基。
[00111]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R1和R2各自独立为氢、-NR6R7或-CONR6R7，其中R6和R7各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的5-元杂芳基。
[00112]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R1和R2各自独立为氢、-NR6R7或-CONR6R7，其中R6和R7各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基，其中所述取代的或未取代的3至7-元杂环烷基是取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的咪唑烷基、取代的或未取代的吡唑烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的硫代吗啉基、取代的或未取代的硫代吗啉砜、或取代的或未取代的哌嗪基。
[00113]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R1和R2各自独立为氢、-NR6R7或-CONR6R7，其中R6和R7各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的5-元杂芳基，其中所述取代的或未取代的5-元杂芳基是取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基。
[00114]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R1是氢；R2是-OR8；以及R8是氢。
[00115]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R3独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的杂芳烷基、-NR9R10、-CONR9R10或-OR11，其中R9和R10各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18；以及R17和R18、R19和R20各自独立为氢或者取代的或未取代的烷基；以及R11是氢或者取代的或未取代的烷基。
[00116]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R3独立为-NR9R10或-CONR9R10，其中R9和R10各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的5-元杂芳基。
[00117]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R3独立为-NR9R10或-CONR9R10，其中R9和R10各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基，其中所述取代的或未取代的3至7-元杂环烷基是取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的咪唑烷基、取代的或未取代的吡唑烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的硫代吗啉基、取代的或未取代的硫代吗啉砜、或取代的或未取代的哌嗪基。
[00118]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R3独立为-NR9R10或-CONR9R10，其中R9和R10各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的5-元杂芳基，其中所述取代的或未取代的5-元杂芳基是取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的噁唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基。
[00119]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R3独立为取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂芳基；或取代的或未取代的杂芳烷基。
[00120]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R3独立为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的二氧戊环基、取代的或未取代的咪唑烷基、取代的或未取代的吡唑烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的二噻烷基、取代的或未取代的硫代吗啉基、取代的或未取代的硫代吗啉砜、或取代的或未取代的哌嗪基。
[00121]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R3独立为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基，其中所述取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的苯基，并且所述取代的或未取代的芳烷基是取代的或未取代的苄基。
[00122]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R3是取代的或未取代的杂芳基，其中所述取代的或未取代的杂芳基是取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的苯硫基、取代的或未取代的吡咯基，取代的或未取代的噁唑基，取代的或未取代的噻唑基，取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的哒嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的中氮茚基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的异吲哚基、取代的或未取代的二氢吲哚基、取代的或未取代的苯并[b]呋喃基、取代的或未取代的苯并[b]苯硫基、取代的或未取代的吲唑基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并噻唑基、取代的或未取代的嘌呤基、取代的或未取代的喹嗪基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的异喹啉基、取代的或未取代的噌啉基、取代的或未取代的2，3-二氮杂萘基、取代的或未取代的喹唑啉基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的萘啶基、或取代的或未取代的喋啶基。
[00123]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R2和R3各自独立地与它们所连接的碳原子结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基。
[00124]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R2和R3各自独立地与它们所连接的碳原子结合在一起，形成取代的或未取代的二氧戊环基或取代的或未取代的嘧啶酮。
[00125]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500631
[00126]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500641
[00127]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500642
[00128]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500643
[00129]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500644
[00130]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500645
[00131]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500651
[00132]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500652
[00133]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
[00134]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500654
[00135]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500655
[00136]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500661
[00137]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
[00138]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500663
[00139]另一方面，本发明涉及式I化合物，其具有下式：
Figure A20088001951500664
[00140]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R1是氢；
R2是-OH、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、-CH3、-F、-CN、-CF3、-OCH3、硫代吗啉砜或哌嗪基；
R3是-C(＝O)NR9R10；以及
R9和R10各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18，或R17和R18各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的硫代吗啉基、取代的或未取代的硫代吗啉砜、或取代的或未取代的哌嗪基。
[00141]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1是取代的苯基或取代的吡啶基。
[00142]另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中
R1是氢；
R2是-OH、-NH2、NHCH3、N(CH3)2、-CH3、-F、-CN、-CF3、-OCH3、硫代吗啉砜或哌嗪基；以及
R3是
Figure A20088001951500671
Figure A20088001951500681
[00143]一方面，本发明涉及具有式(A)的化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
Figure A20088001951500682
式(A)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是氢、低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的环烷基；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基或者取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、以及R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基；
条件是，当R1和R2都是氢时，R3不是氢、NR9R10、CONR9R10或CHNH2CONR9R10，并且条件是，当R1和R3都是氢时，R2不是NR6R7。
[00144]在本发明该方面的某些实施方式中，A2是取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的5-元杂芳基、或取代的或未取代的6-元杂芳基。在其它实施方式中，A2是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡啶基N-氧化物、或取代的或未取代的嘧啶基。在某些实施方式中，A2具有下式：
Figure A20088001951500702
其中上述基团中的任一个各自独立地用1至4个R5基团任选取代。在某些实施方式中，A2具有下式：
Figure A20088001951500703
Figure A20088001951500711
Figure A20088001951500712
其中上述基团中的任一个各自独立地用1至3个R5基团任选取代。
[00145]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的5-元杂芳基、或取代的或未取代的6-元杂芳基。在某些实施方式中，A1取代有一个或更多个下述基团：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、-NR11R12、-N(R11)COR12、-CONR11R12、-OR13、-SR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基，或它们的组合。在某些实施方式中，A1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡啶基N-氧化物、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代的或未取代的苯并咪唑基、或取代的或未取代的吲哚基。在某些实施方式中或，A1是：
Figure A20088001951500713
其中：
x是1至5的整数；并且
R21独立为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-SR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
两个相邻的R21基团连同它们所连接的碳原子组合形成取代的或未取代的环。
[00146]在本发明该方面的某些实施方式中，R1是氢或甲基。
[00147]在本发明该方面的某些实施方式中，R2是羟基或甲氧基。
[00148]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是-CH2CONR9R10或-CONR9R10。
[00149]在本发明该方面的某些实施方式中，化合物具有下式：
Figure A20088001951500721
其中X2是-C(R5)＝、-CH＝、-N＝、-NR5-、-NH-、-O-或-S-。
[00150]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是苯基。
[00151]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是吡啶基。
[00152]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是苯基。
[00153]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是吡啶基。
[00154]在本发明该方面的某些实施方式中，化合物具有下式：
Figure A20088001951500722
[00155]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是-CONR9R10。
[00156]在本发明该方面的某些实施方式中，R1是氢；R2是-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-F、-CN、-CF3、-OCH3、硫代吗啉砜或哌嗪基；以及R3是
Figure A20088001951500723
Figure A20088001951500731
[00157]在本发明该方面的某些实施方式中，R1是氢；R2是羟基；以及R3是-CONR9R10。
[00158]一方面，本发明涉及具有式(B)的化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
Figure A20088001951500741
式(B)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的环烷基；或
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基。
[00159]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是苯基。
[00160]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是吡啶基。
[00161]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是苯基。
[00162]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是吡啶基。
[00163]在本发明该方面的某些实施方式中，R1是氢；R2是-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-F、-CN、-CF3、-OCH3、硫代吗啉砜或哌嗪基；以及R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8。
[00164]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是
Figure A20088001951500761
-CH2OH、
Figure A20088001951500762
Figure A20088001951500771
[00165]一方面，本发明涉及具有式(C)的化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
式(C)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
Q是O；
R3是取代的或未取代的C-连接杂烷基、取代的或未取代的C-连接杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C-连接杂芳基、-COOR8、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基。
[00166]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是苯基。
[00167]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是CR4；以及A2是吡啶基。
[00168]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是苯基。
[00169]在本发明该方面的某些实施方式中，A1是2-甲氧苯基；X1是N；以及A2是吡啶基。
[00170]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10。
[00171]在本发明该方面的某些实施方式中，R3是
Figure A20088001951500792
Figure A20088001951500801
[00172]在本发明该方面的一个实施方式中，癌症是白血病或骨髓增生障碍。
[00173]另一方面，本发明涉及调节蛋白激酶活性的方法，包括将蛋白激酶与本文所述式子的化合物接触。
[00174]另一方面，本发明涉及调节蛋白激酶活性的方法，包括将蛋白激酶与本文所述式子的化合物接触，其中所述蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4或3-磷酸肌醇-依赖性激酶-1。
[00175]另一方面，本发明涉及调节蛋白激酶活性的方法，包括将蛋白激酶与本文所述式子的化合物接触，其中所述蛋白激酶是具有下列突变的Bcr-Abl激酶，所述突变选自：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。
[00176]另一方面，本发明涉及调节蛋白激酶活性的方法，包括将蛋白激酶与本文所述式子的化合物接触，其中所述蛋白激酶具有T315I突变。
[00177]另一方面，本发明涉及治疗需要这种治疗的对象中的癌症、变态反应、哮喘、炎症、阻塞性气道疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、感染、CNS疾病、脑瘤、肥胖、哮喘、血液病症、退行性神经疾病、心血管疾病、或与血管发生、新血管形成或血管产生有关的疾病的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本文所述化合物。
[00178]另一方面，本发明涉及治疗需要这种治疗的对象中的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本文所述式子的化合物，其中所述癌症是白血病或骨髓增生障碍。
[00179]另一方面，本发明涉及治疗需要这种治疗的对象中的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本文所述式子的化合物。
[00180]另一方面，本发明涉及治疗需要这种治疗的对象中的癌症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本文所述式子的化合物，其中所述癌症是白血病或骨髓增生障碍。
[00181]另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和本文所述式子的化合物。
示范性合成
[00182]本发明化合物通过一般公知合成方法的适当组合而合成。用于合成本发明化合物的技术对相关领域技术人员是容易显而易见的和可得的。
[00183]提供下文的论述来说明在原理方面如何得到本发明要求保护的化合物并且给出用于合成本发明化合物的某些不同可用方法的细节。然而，所作论述不意图限定或限制用于制备本发明化合物的反应或反应顺序的范围。本发明化合物可以通过下文实施例部分中公开的步骤和技术、以及通过已知的有机合成技术制备。
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶类似物
[00184]本发明某些化合物的合成在下文的示范性方案1中列出。
示范性方案1
Figure A20088001951500821
[00185]许多这些化合物可以从商业可得的2-氨基-烟酸(1)方便地合成。从示范性方案1中的化合物1开始，在第5位进行溴化提供化合物2(X＝Br)。通过化学文献中熟知的各种方法容易实现该反应，例如但不限于应用元素溴或N-溴琥珀酰亚胺的反应(步骤a)。
[00186]具有通式4(X＝Br)的中间体酮的合成可以通过用合适的有机金属种类处理相应的Weinreb酰胺3或其盐酸盐实现，例如，应用有机镁或有机锂化合物(步骤c)(对于在酮合成中应用N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)的例子，参见S.Nam，S.M.Weinreb-Tetrahedron Lett.1981，22，3815.)。Weinreb酰胺3(X＝Br)可通过应用标准的酰胺形成方法，或是通过在先或就地活化酸或借助直接缩合，使母体酸2(X＝Br，X2＝CH)与N，O-二甲基羟胺缩合而得到。这两种转换的方法和试剂描述于化学文献中，并且是本领域技术人员公知的(步骤b)，例如，酰胺形成通过直接方法应用合适的偶联试剂实现，所述偶联试剂诸如但不限于PyBOP、HBTU或HATU。
[00187]在示范性方案1的4(X＝Br)中导入酮残基RA所需的有机金属试剂(步骤c)可以经商业途径获得，或通过文献中描述的各种方法合成，诸如但不限于：有机氯化物、溴化物或碘化物与镁的格利雅反应(cf.J.March-Advanced Organic Chemistry，3rd ed.，John Wiley & Sons，1992)；有机溴化物或碘化物的金属-卤素交换反应，其应用适当的有机锂或有机镁化合物，诸如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物(例如，J.Clayden-organolithiums：Selectivity forSynthesis，Pergamon，2002；A.Boudier，L.O.Bromm，M.Lotz，P.Knochel-Angew.Chem.Int..Ed.(2000)39，4414.)；或足够酸性化合物诸如例如嘧啶、吡嗪、2-氯吡啶或2-氟吡啶的脱质子化，其应用适当的碱诸如，例如N，N-二异丙基酰胺锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂(cf.J.Clayden-organolithiums：Selectivity for Synthesis，Pergamon，2002；A.Turck，N.Plé，F.Mongin，G.Quéguiner-Tetrahedron(2001)57，4489；F.Mongin，G.Quéguiner-Tetrahedron(2001)57，4059)。前述基团RA可以用一个或更多个官能团取代，其中通过化学文献中的公知方法，酸性质子诸如例如与氮或氧连接的氢原子按照需要被适当的保护基保护(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.，John Wiley & Sons，1999)。这种官能团会使得以此方式获得的产物通过一般公知方法制备成本发明要求保护的各种化合物。
[00188]在示范性方案1中产生的酮4(X＝Br)的烯化作用(步骤d)可以通过本领域技术人员已知的几种方法实现，但最便利地借助Wittig-反应实施(cf.B.E.Maryanoff，A.B.Reitz-Chem.Rev.(1989)89，863)，其应用商业可得的甲氧基甲基三苯氯化鏻产生的叶立德和适当的碱，例如但不限于，强有机金属碱，诸如但不限于，非亲核酰胺，诸如二(三甲代甲硅烷基)胺的锂盐、钠盐或钾盐。这种烯化作用也可以在不纯化各自的酮4(X＝Br)的情况下便利地实施，其中应用得自上述Weinreb酰胺3(X＝Br)与有机金属试剂反应的粗制物。
[00189]示范性方案1中得到的烯烃5(X＝Br)——其可以以E-或Z-形式或这两种形式的混合物应用——的随后环化(步骤e)可以在通常的酸催化条件下、在适当的溶剂中、应用无机强酸或有机强酸实现，所述无机强酸或有机强酸诸如但不限于硫酸、高氯酸、盐酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸，所述溶剂诸如但不限于THF、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿、水、甲醇或乙醇或它们的混合物。类似的环化已由Sakamoto等人，Heterocycles(1992)，34(12)，2379-84描述。其中作者描述2-硝基-3-(2-乙氧基乙烯基)吡啶向母体吡咯并[2，3-b]吡啶的转化。乙烯基的形成借助3-溴类似物与三丁基-2-乙氧基乙烯基锡烷的Stille-偶联实现。
[00190]在示范性方案1中，在溴化物6的第5位引入芳族取代基、烯烃取代基、炔取代基或脂族取代基以提供通式8化合物(X＝Br)(步骤f)可以借助标准的卤素交叉偶联方法实现(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)-Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji-Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley & Sons，1995)。溴化物6(X＝Br)与适当的试剂——所述试剂诸如但不限于硼酸和硼酸盐、有机硼烷、三氟硼酸盐(例如，G.A.Molander，G.-S.Yun，M.Ribagorda，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，5534；G.A.Molander，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，4302.)、有机-锡烷、有机锌化合物、有机镁化合物、烯烃或末端炔，它们或是被购买或是借助化学文献中公知的方案得到——的偶联如下进行：存在适当的过渡金属催化剂，例如但不限于适当的钯化合物；或是存在配体诸如但不限于膦、二膦或砷，或是在不存在所述配体；并且按需要存在有机或无机碱，诸如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐；并且按需要存在化学文献中已知的协助或促进这种转化的其它添加剂，诸如氯化锂、卤化铜或银盐。这些交叉偶联反应在适当的溶剂中进行，所述溶剂诸如但不限于，THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇或水或它们的混合物，温度范围是25℃至200℃，不加热或应用常规加热或微波照射。
[00191]这一方法可以扩展到非碳基亲核试剂的引入，诸如，但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有与氮原子连接的氢的杂环，它们可以包含化学文献中已知为醇、硫醇或胺的适当保护基的基团或不含所述基团(这种基团的实例可见于T.W.Greene，P.G.M.Wuts-ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，这通过化学文献中公知的方法进行，以例举方式诸如，S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中描述的那些方法。通过这些方法得到的化合物可以通过化学文献中公知的方法进一步制备成本发明要求保护的其它化合物。
[00192]在本发明的一个实施方式中，在存在适当的钯催化剂——例如但不限于四(三苯膦基)钯(0)、二氯双(三苯膦基)钯(II)或二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)——和适当的碱(例如，碳酸钠、碳酸铯或氟化铯)的情况下，在水溶剂混合物诸如乙腈/水或二甲氧基乙烷/水中，在110℃至200℃的温度下，或是应用常规加热或是微波照射，用硼酸处理示范性方案1中的卤化物6(X＝Br)。
[00193]在某些情况下，可以是有利的是，通过首先将卤化物6转变为有机金属衍生物7，诸如硼酸或硼酸酯、三氟硼酸盐、有机镁、有机锌或有机锡化合物，实现与碳原子或非碳原子——诸如上述所有原子——的交叉偶联。这种化合物可以通过用适当的金属或非金属取代溴化物部分的方式获得，在此情况下，衍生物6中存在的任何官能团，最特别的是吡咯并[2，3-b]吡啶第1位的环氮，可以被适当的保护基(这种基团的实例可见于T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)保护。这些金属或非金属的引入可以以许多方式实现，诸如：借助应用金属如碱金属或碱土金属或活性形式的这些金属诸如锂、镁或锂萘基金属的还原金属化反应；或借助应用适当的有机锂或有机镁化合物(例如，正丁基锂、叔丁基锂或异丙基-镁卤化物或溴化物)的金属-卤素交换反应；并且按需要应用随后的有机金属中间体与适当可溶的和反应性金属化合物(例如，氯化镁、溴化镁、三正丁基氯化锡、三甲基氯化锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲烷磺酸锌或氯化锌)的金属转移反应。在存在二氯[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]钯(II)和适当的碱(例如，乙酸钯或乙酸钠)的情况下，在溶剂诸如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的温度范围下，或是应用常规加热或是微波照射，通过使衍生物6与双(频哪醇合)二硼直接反应，可以便利地实现硼酸频哪醇酯的引入(类似转化的文献先例可见于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508.)。将通过本方法获得的硼酸频哪醇酯转化为其它硼酸衍生物的方法在化学文献中充分描述，所述其它硼酸衍生物诸如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐。
[00194]示范性方案1中的金属化衍生物7与适当的试剂诸如芳族、杂芳族或烯属氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲烷磺酸酯或酰基卤——所述试剂或是购得的或是借助化学文献中公知的方案得到的——的交叉偶联如下进行：存在适当的过渡金属催化剂(例如，适当的钯化合物)；或是存在配体诸如膦、二膦或砷，或是在不存在所述配体；并且按需要存在有机或无机碱，诸如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐；并且按需要存在化学文献中已知的协助或促进这种转化的其它添加剂，诸如卤化铜或银盐。这些交叉偶联反应在适当的溶剂中进行(例如，THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物)，温度范围是25℃至200℃，不加热或应用常规加热或微波照射。通过这种方法获得的化合物，尤其是含有适当官能团(例如，羧酸或酯、腈、胺、醛或烯烃)的那些化合物，可以通过化学文献中的公知方法进一步制备成本发明要求保护的其它化合物。
[00195]更具反应性的有机亲核试剂诸如含有碱金属、碱土金属或某些过渡金属的示范性方案1中的有机金属化合物7(例如，有机锂、有机镁或有机锌化合物)也可以与一系列其它亲电子偶联配偶体(partners)诸如活化烯烃(Michael受体)、醛、腈、芳族硝基化合物(参见，例如，I.Sapountzis，P.Knochel-J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390.)、羧酸衍生物、二氧化碳、有机二硫化物或有机卤化物偶联。这种偶联可以这样实现：不应用催化剂或应用适当的过渡金属催化剂，诸如适当的铜、钴或铁化合物，在适当的溶剂(例如，醚、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚或它们的混合物)，温度范围是-100℃至100℃，或是存在在化学文献中已知的协助或促进这种转化的其它添加剂或是不存在所述添加剂，所述添加剂诸如，例如，卤化锂、胺或二胺或其衍生物。对本领域技术人员而言显而易见的是，通过这种方法获得的化合物，尤其是含有适当官能团如羧酸或酯、腈、胺、醛或烯烃的那些化合物，可以通过化学文献中的公知方法进一步制备成本发明要求保护的其它化合物。
示范性方案2
Figure A20088001951500871
[00196]3，5-二取代的吡咯并[2，3-b]吡啶也可以借助方案2中列出的另一方法获得(也参见WO 2004/032874)。上述示范性方案2中2-氨基-5-溴吡啶(9)的碘化作用可以这样实现：在100-200℃的升高温度下，在适当的溶剂诸如DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，使其与碘和高碘酸钠反应以便提供碘中间体10。示范性方案2中的中间体10可以在标准条件下被酰化，诸如，使其与乙酰氯在适当溶剂诸如吡啶中、在25-100℃下反应，以提供N-乙酰化的中间体11。偶联溴化物11与乙炔基三甲基硅烷以提供炔12可以借助标准卤素交叉偶联方法(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley& Sons，1995)实现，诸如，应用适当的钯化合物，诸如二氯双(三苯膦基)钯(II)或二氯[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]钯(II)作为催化剂，在铜(I)-盐诸如碘化亚铜存在的情况下、在有机碱诸如三乙胺存在的情况下、在适当的溶剂诸如二氯甲烷中、在25℃或更高的温度下进行。得到的炔基吡啶12的环化反应可以通过暴露于可溶氟化物诸如四丁基氟化铵、在适当的溶剂诸如THF或二噁烷中、在25-110℃的温度下便利地实现，以提供5-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶(13)。
[00197]示范性方案2中的卤化物13、14、15和17的制备(步骤g、f、j和i)可以通过一般公知方法容易地完成。例如，金属催化的交叉偶联反应可以应用多种已知过渡金属化合物(例如，衍生自钯、铁或镍的化合物)进行。这种转化的实例可见于下列参考文献：Diederich，F.，Stang，P.J.-Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；Beller，M.，Transition Metals for Organic Synthesis，Wiley-VCH，1998；Tsuji，J.，Palladium Reagents and Catalysts，Wiley-VCH，1st.& 2nded.s，1995，2004；Fuerstner，A。，等人，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，13856；和Bolm，C.，等人，Chem.Rev.(2004)104，6217。其它有用的方法包括溴或碘取代基向金属或非金属取代基(例如，有机硼、有机锂、有机锡、有机硅、有机锌、有机铜或有机镁化合物)的转化，其应用一般公知的方法(例如，金属卤素交换，在适当时或需要时，应用可溶的和反应性硼、镁、锌、锡、硅或铜化合物进行随后的金属转移反应；这种方法的代表性实例参见：Schlosser，M.，有机metallics in Synthesis，2nd.ed.，Wiley-VCH，2002.)。以此方式获得的有机金属衍生物可以本身用于与芳族或烯属卤化物或三氟甲烷磺酸酯的过渡金属催化偶联反应中，或在足具反应性的情况下，与适当的亲电子试剂直接反应，所述亲电子试剂诸如，例如，某些有机卤化物、Michael-受体、环氧乙烷、吖丙啶、醛、酰基卤或腈。
[00198]吡咯并[3，4-b]吡啶环的第3位或第5位处的选择性官能作用可能需要不同的策略，这取决于用于在任一位置引入官能团的转化的性质，特别是在任一位置的官能作用的顺序。因此，在某些情况下，在第5位进行官能作用之前在第3位实现官能作用可能是有利的或必须的，而在其它情况下可能需要相反的过程，这取决于要引入的具体基团的性质、完成这种转化所需的方法、或所用方法的内在选择性。例如，某些反应物诸如，例如，某些硼酸或它们的酯——其为缺电子的(即，包含一个或更多个吸电子取代基或表现为某些杂环体系的衍生物)和/或包含一个或更多个与硼-碳键邻位的取代基——可需要应用高度活化的钯催化剂(诸如，例如，在Vilar，R.，Christman，U.Angew.Chem.(2005)117，370；Littke，A.F.，Fu，G.-Angew.Chem..(2002)114，4350.中提到的那些)和更强制性的条件(forcing condition)诸如，例如，较高的温度和/或较长的反应时间。这种条件可能不有助于在5-溴-3-碘-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶反应中实现可观的选择。因此，在这些情况下，通过按次序取代5-溴-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶中的溴、在第3位进行碘化和随后用上文详述的方法在第3位引入第二取代基来完全避免选择性问题将是有利的。大体而言，每当在一般不利于5-溴-3-碘-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶中存在的两个卤素原子之间的高水平选择的条件下，在任一位置的卤素原子取代可能需要包括高反应性催化剂或试剂的条件时，采取这一按顺序方法将是有利的。
[00199]也将认识到，用适当的保护基保护RA和/或RB以及吡咯并[3，4-b]吡啶骨架(scaffold)中的反应性基团(例如，第1位的质子)可以是有利的或期望的。例如，发现在某些交叉偶联反应中保护1H-吡咯并[3，4-b]吡啶骨架第1位的氮是有利的，所述保护通过在该位置引入例如4-甲苯酰磺酰基、三-异丙基甲硅烷基或四氢-1H-吡喃基实施。这些保护基的引入和去除可以通过化学文献中公知的方法便利地完成。对本领域技术人员显而易见的是，通过任一前述方法得到的化合物都可以包含游离或被保护的官能团，所述官能团可以通过一般公知方法被进一步处理。
示范性方案3
Figure A20088001951500891
[00200]对在本发明要求保护的化合物的合成中应用交叉偶联步骤的更详细描述在上面的方案3中进行图解：X1和X2选自但不限于卤素、硼酸或硼酸酯、三氟硼酸盐、有机镁、有机锌或有机锡。关于各个残基L1R1或L2R2的引入，如上列出的这些转化可以借助标准的卤素交叉偶联方法实现。
[00201]相应的溴化物或碘化物(XA，XB＝Br，I)与适当的试剂诸如硼酸和硼酸酯、有机硼烷、有机锡烷、有机锌化合物、有机镁化合物、烯烃或末端炔(或是购买或是借助一般公知方法获得)的偶联可以在适当的过渡金属催化剂(例如，钯化合物)存在下进行。偶联可以任选地在配体存在下实施，所述配体诸如但不限于膦、二膦、Arduengo-型杂环卡宾(c.f.A.J.Arduengo III等人-organometallics(1998)17，3375；A.J.Arduengo III等人-J.Am.Chem.Soc.(1994)116，4391)或砷。有机或无机碱(例如，叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐、氟化物或磷酸盐)和/或其它公知添加剂(例如，氯化锂、卤化铜或银盐)可以用于实现、帮助或促进这种转化。
[00202]这些交叉偶联反应可以在25℃至200℃的温度范围下、在适当的溶剂中进行，所述溶剂诸如THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、水或它们的混合物。温度可以任选地利用加热、常规加热或微波照射来维持。在3-碘-5-溴-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的情况下，碘取代基相对于溴取代基的选择性取代或优先取代在强制性一般较低的条件下是可能的，诸如较低的温度和较短的反应时间，其中应用适当的过渡金属催化剂。二卤素化合物或寡卤素化合物通过过渡金属催化转化进行的选择性官能作用在化学文献中有充分的先例：参见例如，Ji，J.，等人-Org.Lett(2003)5，4611；Bach，T.等人-J.Org.Chem(2002)67，5789，Adamczyk，M.et.al.-Tetrahedron(2003)59，8129。
[00203]这一方法可以扩展到非碳基亲核试剂(例如醇、硫醇、伯胺或仲胺)的引入，所述非碳基亲核试剂可以任选地含有醇、硫醇或胺的适当保护基。这种基团的实例可见于Greene，T.，等人，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999。这种在相关交叉偶联反应中应用非碳亲核试剂的示范性方法可见于Ley，S.，等人，Angew.Chem.(2003)115，5558；Wolfe，J.，等人，Acc.Chem.Res.(1998)31，805；Hartwig，Acc.Chem.Res.(1998)31，852；Navarro，O.，等人，J.Org.Chem.(2004)69，3173；Ji，J.，等人，Org.Lett(2003)5，4611。技术人员会认识到，通过这种方法得到的化合物可以通过一般公知方法进一步处理，以获得本发明的其它化合物。
[00204]在某些情况下，可以是有利的是，通过首先将相应的卤素衍生物转变为相应的有机金属衍生物(例如硼酸或硼酸酯、三氟硼酸盐、有机镁、有机锌或有机锡化合物)，实现与碳原子或非碳原子的交叉偶联。这种化合物可以通过用适当的金属或非金属取代卤化物部分获得。存在的任何官能团(例如，吡咯并[3，4-b]吡啶第1位的环氮)可能需要被适当的保护基(″PG″，c.f.Greene，T.，等人，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)保护。
[00205]这些金属或非金属的引入可以一般公知的方法实现，诸如，应用金属的金属化作用或金属-卤素交换反应。用于金属化作用的有用金属包括碱金属或碱土金属或活化形式的这些金属。用于金属-卤素交换反应的适当试剂包括有机锂或有机镁化合物(例如，正丁基锂、叔丁基锂或异丙基-镁卤化物或溴化物)。随后的有机金属中间体的金属转移反应可以按需要用适当可溶的和反应性金属化合物如氯化镁、溴化镁、三正丁基氯化锡、三甲基氯化锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲烷磺酸锌或氯化锌进行。在存在二氯[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]钯(II)和适当的碱(例如，乙酸钯或乙酸钠)的情况下，在溶剂诸如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的温度范围下，通过使卤素衍生物与双(频哪醇合)二硼直接反应，可以便利地实现硼酸频哪醇酯的引入。可以应用常规加热或是微波照射来维持适当温度(类似转化的文献先例参见Ishiyama，T.等人-J.Org.Chem.(1995)60，7508.)。
[00206]将通过本方法获得的硼酸频哪醇酯转化成其它硼酸衍生物诸如硼酸、硼酸盐或三氟硼酸盐的方法是一般公知的。对技术人员会显而易见的是，这种有机金属衍生物可以在类似于上述在吡咯并[3，4-b]吡啶的含卤素衍生物的情况下描述的那些的交叉偶联反应中应用。这种偶联可以在与上述方法相同或明显相似和/或相关的条件下、应用适当的偶联配偶体诸如芳族、杂芳族卤化物或烯属试剂实现。
[00207]其它方法可以利用有机金属衍生物的反应性，所述衍生物通过上述任意方法产生自吡咯并[3，4-b]吡啶的含卤素衍生物。例如，含碱金属或碱土金属的衍生物(例如，有机锂、有机镁或有机锌化合物)可以用在与一系列其它亲电子偶联配偶体的直接偶联中，所述亲电子偶联配偶体诸如，例如，活化烯烃(Michael-受体)、醛、腈、芳族硝基化合物、羧酸衍生物、环氧乙烷、吖丙啶、有机二硫化物或有机卤化物。这种转化在本领域中是一般公知的(对于与芳族硝基化合物的反应，参见例如，Sapountzis，I.，等人，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390.)。
1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
[00208]用于合成3，5-二取代1H-吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物的一个中间体是5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶和5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。这些构建块中存在的sp2-杂化芳族碳原子上的碘和/或溴取代基为每一位置的官能作用提供众多合成可能性。存在大量这种合成方法并且这些过程是本领域技术人员一般公知的和熟悉的，并且以例举而不是限制的方式包括：过渡金属催化方法，更值得注意的是应用钯、铁、镍或铜催化剂的方法；以及金属卤素交换反应，更值得注意的是引入锂或镁的这些过程；和暂时的或分离的有机金属衍生物与具有适当反应性的亲电子试剂的随后反应，其或是直接地进行或是借助金属转移反应以便精细配合有机金属种类的反应性。
Figure A20088001951500921
[00209]应用这些方法，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶核心的第3和5位上的不同取代基的引入可以这样完成：起始于5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在第5位引入选择的取代基，随后进行卤素化，尤其是在1H-吡唑并[3，4-b]吡啶核心的第3位进行碘化，使得能够应用前述方法在该位置引入另一选择的取代基。可选地，上文列出的一些方法可以用于通过选择性地与碘取代基而不是溴取代基反应而选择性地官能化5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶第3位。本领域技术人员一般公知的和熟悉的是，各种钯催化剂是已知的并且容易利用或得到，与芳族溴取代基相比，其会表现出与芳族碘取代基的更高反应速率，并且这些催化剂可以在适当的条件下应用以实现选择性的碘取代。
[00210]5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶或含有适当保护基的衍生物也可以借助多种亲电子芳族取代反应而在第3位被官能化，所述亲电子芳族取代反应是本领域技术人员一般公知的和熟悉的，诸如Friedel-Crafts酰化。
[00211]以此方式在任一位置引入的取代基或是可以表现为被充分制备的化合物，诸如本发明要求保护的化合物，或是它们可以含有官能团诸如，例如但不限于胺、羧酸或羧酸酯、腈、烯烃或卤素——它们或是游离的或是带有适当的保护基，其可以进一步被用作一般公知合成转化中的原材料以便合成本发明要求保护的化合物。
[00212]用于合成本发明化合物的适当官能化的吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物，尤其是5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶和5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，可以如方案4所列从商业可得的5-溴-2-氟吡啶制备。以类似于Schlosser，M.，organometallics in Synthesis，2nd.Ed.，Wiley-VCH，2002；Clayden，J.，organolithiums：Selectivity for Synthesis，Pergamon，2002；和Mongin等人，Tetrahedron(2001)57，4059-4090中描述的一般方法的方式，通过一般公知的2-氟吡啶选择性金属化，5-溴-2-氟吡啶可以在第3位被选择性地官能化。因此，金属化可以通过在低温——一般为-78℃或更低——下，在非质子溶剂(例如，THF、己烷、醚或它们的混合物)中，用合适的非亲核强碱(例如，二-异丙基酰胺锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂)处理来完成。
[00213]通过用甲酰化试剂诸如DMF、N-甲酰基-N-甲基苯胺、N-甲酰基吗啉、N-甲酰基哌啶或甲酸乙酯处理，未纯化的金属化中间体可以转化为相应的3-甲醛2。甲醛与肼或适当的肼衍生物(例如，肼-肼基甲酸叔丁酯、或衍生自肼的可溶性有机或无机盐诸如盐酸肼)或是直接地或是在用适当的保护基(例如缩醛)保护醛的情况下的反应会提供5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。用于进一步处理的适当基团在第3位的引入可以借助本领域一般公知的方法完成，诸如亲电子芳族取代(例如，溴化或碘化)。因此，在促进这种转化的条件下，通过用适当的试剂诸如N-碘琥珀酰亚胺、一氯化碘或碘处理，可从3得到碘化物4。以例举而非限制的方式，借助亲电子芳族取代进行官能化的其它实例是，在二氯甲烷中的三氯化铝存在下，在周围温度或低于该温度下，应用官能化酰基卤诸如，例如，溴乙酰氯、烯丙酰氯或三氯乙酰氯的FRIEDEL-CRAFTS-酰化。如本领域技术人员会知晓的，这些反应的产物可以用作合成某些杂环化合物的原料。
示范性方案4
[00214]可选地，衍生自5-溴-2-氟吡啶脱质子化的金属化中间体可以在适当条件下被转金属，以便形成有机铜酸盐试剂，如上面示范性方案4中所描述(c.f.Lipshutz，B.，organometallics in Synthesis，2nd.Ed.，Wiley-VCH，2002)。以此方式产生的铜酸盐与酰基卤的反应得到通式结构30的酮，其可以通过与肼或衍生自肼的可溶性有机或无机盐(例如，肼盐酸盐)的反应环化，以提供通式结构31的相应的3-取代5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
[00215]示范性方案4中卤化物28、29和30的制备可以通过一般公知方法容易地完成，诸如下文方案5中列出的那些方法。例如，金属催化的交叉偶联反应可以用多种已知过渡金属化合物(例如，衍生自钯、铁或镍的化合物)进行。这些转化的实例可见于下列参考文献：Diederich，F.，Stang，P.J.-Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；Beller，M.，Transition Metals for Organic Synthesis，Wiley-VCH，1998；Tsuji，J.，Palladium Reagents and Catalysts，Wiley-VCH，1st.& 2ndeds.，1995，2004；Fuerstner，A.，等人，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，13856；和Bolm，C.，等人，Chem.Rev.(2004)104，6217。其它有用方法包括将溴或碘取代基转变为金属或非金属取代基(例如，有机硼、有机锂、有机锡、有机硅、有机锌、有机铜或有机镁化合物)，其中应用一般公知的方法(例如，金属卤素交换，和在适当时或需要时，应用硼、镁、锌、锡、硅或铜的可溶性和反应性化合物的随后的金属转移反应；这些方法的代表性实例参见：Schlosser，M.，organometallics in Synthesis，2nd.Ed.，Wiley-VCH，2002.)。以此方式得到的有机金属衍生物可以本身用于与芳族或烯属卤化物或三氟甲烷磺酸酯的过渡金属催化偶联反应中，或在足具反应性的情况下，与适当的亲电子试剂直接反应，所述亲电子试剂诸如，例如，某些有机卤化物、MICHAEL-受体、环氧乙烷、吖丙啶、醛、酰基卤或腈。
[00216]第3位或第5位处的选择性官能作用可能需要不同的策略，这取决于用于在任一位置引入官能团的转化的性质，特别是在任一位置的官能作用的顺序。因此，在某些情况下，在第5位进行官能作用之前在第3位实现官能作用可能是有利的或必须的，而在其它情况下可能需要相反的过程，这取决于要引入的具体基团的性质、完成这种转化所需的方法、或所用方法的内在选择性。例如，某些反应物诸如，例如，某些硼酸或它们的酯——其为缺电子的(即，包含一个或更多个吸电子取代基或表现为某些杂环体系的衍生物)和/或包含一个或更多个与硼-碳键邻位的取代基——可需要应用高度活化的钯催化剂(诸如，在Vilar，R.，Christman，U.-Angew.Chem.(2005)117，370；Littke，A.F.，Fu，G.-Angew.Chem.(2002)114，4350.中提到的那些)和更强制性的条件诸如，例如，较高的温度和/或较长的反应时间。这种条件可能不有助于在5-溴-3-碘-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶反应中实现可观的选择。因此，在这些情况下，通过按次序取代5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶中的溴、在第3位进行碘化和随后用上文详述的方法在第3位引入第二取代基来完全避免选择性问题将是有利的。大体而言，当在一般不利于5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶中存在的两个卤素原子之间的高水平选择的条件下，在任一位置的卤素原子取代需要包括高反应性催化剂或试剂的条件时，采取这一按顺序方法将是有利的。
[00217]也将认识到，用适当的保护基保护LA、LB、RA和/或RB以及吡唑并[3，4-b]吡啶骨架中的反应性基团(例如，第1位的质子)可以是有利的或必要的。例如，发现在某些交叉偶联反应中保护1H-吡唑并[3，4-b]吡啶骨架第1位的氮是有利的，所述保护通过在该位置引入(2-三甲代甲硅烷基乙氧基)-甲基或(2-甲氧基-乙氧基)甲基实施。这些保护基的引入和去除可以通过化学文献中公知的方法便利地完成。通过任一前述方法得到的化合物都可以包含游离或被保护的官能团，所述官能团可以通过一般公知方法被进一步处理。
[00218]对在本发明要求保护的化合物的合成中应用交叉偶联步骤的更详细描述在方案5中进行图解：X1和X2选自但不限于卤素、硼酸或硼酸酯、三氟硼酸盐、有机镁、有机锌或有机锡。关于各个残基-L1-R1或-L2-R2的引入，如上列出的这些转化可以借助标准的卤素交叉偶联方法实现。
示范性方案5
Figure A20088001951500961
[00219]相应的溴化物或碘化物(X1、X2＝Br、I)与适当的试剂诸如硼酸和硼酸酯、有机硼烷、有机锡烷、有机锌化合物、有机镁化合物、烯烃或末端炔(或是购买或是借助一般公知方法获得)的偶联可以在适当的过渡金属催化剂(例如，钯化合物)存在下进行。偶联可以任选地在配体诸如膦、二膦、Arduengo-型杂环卡宾或砷存在下实施。有机或无机碱(例如，叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐)和/或其它公知添加剂(例如，氯化锂、卤化铜或银盐)可以用于帮助或促进这种转化。
[00220]这些交叉偶联反应可以在25℃至200℃的温度范围下、在适当的溶剂中进行，所述溶剂诸如THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、水或它们的混合物。温度可以任选地利用加热、常规加热或微波照射来维持。在3-碘-5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的情况下，碘取代基相对于溴取代基的选择性取代或优先取代在强制性一般较低的条件下是可能的，诸如较低的温度和较短的反应时间，其中应用适当的过渡金属催化剂。二卤素化合物或寡卤素化合物通过过渡金属催化转化进行的选择性官能作用在化学文献中有充分的先例：参见例如，Ji，J.，等人Org.Lett(2003)5，4611；Bach，T.，等人，J.Org.Chem(2002)67，5789，Adamczyk，M.et.al.，Tetrahedron(2003)59，8129。
[00221]这一方法可以扩展到非碳基亲核试剂(例如醇、硫醇、伯胺或仲胺)的引入，所述非碳基亲核试剂可任选地含有醇、硫醇或胺的适当保护基。这种基团的实例可见于Greene，T.，等人，Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999。示范性保护方法描述于Ley，S.，等人，Angew.Chem.(2003)115，5558；Wolfe，J.，等人，Acc.Chem.Res.(1998)31，805；Hartwig，Acc.Chem.Res.(1998)31，852；Navarro，O.，等人，J.Org.Chem.(2004)69，3173；Ji，J.，等人，Org.Lett(2003)5，4611。通过这种方法得到的化合物可以通过一般公知方法进一步处理，以获得本发明的其它化合物。
[00222]在某些情况下，可以是有利的是，通过首先将各自的卤素衍生物转变为相应的有机金属衍生物(例如硼酸或硼酸酯、三氟硼酸盐、有机镁、有机锌或有机锡化合物)，实现与碳原子或非碳原子的交叉偶联。这种化合物可以通过用适当的金属或非金属取代卤化物部分获得。存在的任何官能团(例如，吡唑并[3，4-b]吡啶第1位的环氮)可能需要被适当的保护基(″PG″)保护。参见Greene等人，1999。
[00223]这些金属或非金属的引入可以一般公知的方法实现，诸如，应用金属的金属化作用或金属-卤素交换反应。用于金属化作用的有用金属包括碱金属或碱土金属或活化形式的这些金属。用于金属-卤素交换反应的适当试剂包括有机锂或有机镁化合物(例如，正丁基锂、叔丁基锂或异丙基-镁卤化物或溴化物)。随后的有机金属中间体的金属转移反应可以按需要用适当可溶的和反应性金属化合物如氯化镁、溴化镁、三正丁基氯化锡、三甲基氯化锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲烷磺酸锌或氯化锌进行。在存在二氯[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]钯(II)和适当的碱(例如，乙酸钯或乙酸钠)的情况下，在溶剂诸如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的温度范围下，通过使卤素衍生物与双(频哪醇合)二硼直接反应，可以便利地实现硼酸频哪醇酯的引入。可以应用常规加热或是微波照射来维持适当温度(类似转化的文献先例参见Ishiyama，T.等人-J.Org.Chem.(1995)60，7508.)。
[00224]将通过本方法获得的硼酸频哪醇酯转化成其它硼酸衍生物诸如硼酸、硼酸盐或三氟硼酸盐的方法是一般公知的。对技术人员会显而易见的是，这种有机金属衍生物可以在类似于上述在吡唑并[3，4-b]吡啶的含卤素衍生物的情况下描述的那些的交叉偶联反应中应用。这种偶联可以在与上述方法相同或明显相似和/或相关的条件下、应用适当的偶联配偶体诸如芳族、杂芳族卤化物或烯属试剂实现。
[00225]其它方法可以利用有机金属衍生物的反应性，所述有机金属衍生物通过上述任意方法产生自吡唑并[3，4-b]吡啶的含卤素衍生物。例如，含碱金属或碱土金属的衍生物(例如，有机锂、有机镁或有机锌化合物)可以用在与一系列其它亲电子偶联配偶体的直接偶联中，所述亲电子偶联配偶体诸如，例如，活化烯烃(Michael-受体)、醛、腈、芳族硝基化合物、羧酸衍生物、环氧乙烷、吖丙啶、有机二硫化物或有机卤化物。这种转化在本领域中是一般公知的(对于与芳族硝基化合物的反应，参见例如，Sapountzis，I.，等人，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390.)。
α-羟基-芳基乙酸衍生物
[00226]文献中存在许多合成α-羟基-芳基乙酸衍生物的方法，其中许多方法或是已经扩展为或是可以令人信服地扩展为相应的α-羟基-杂芳基乙酸的合成。关于用于本发明要求保护化合物合成中的中间体的合成的一些更普遍的合成策略总结在方案6中。适当取代的芳基-或杂芳基-甲醛的一碳扩展(one-carbon extension)借助Strecker-反应(氢氰化)或甲硅烷基氰化(a)、酰胺水解(b)和随后的酰胺形成(c)(路线1)完成；起始于适当取代的芳基-或杂芳基-乙酸衍生物的烯醇化物形成(a)和随后的氧化(b)(路线2)，或适当取代的芳基-或杂芳基-羧酸酯的一碳扩展，其通过从适当取代的氰基甲胺产生的碳负离子的亲核加成和得到的β-酮腈的随后氧化进行(路线3)。
示范性方案6
路线1
Figure A20088001951500991
路线2
Figure A20088001951500992
路线3
Figure A20088001951500993
[00227]适当取代的芳基-或杂芳基-乙酸或其衍生物可以购得或可以通过化学文献中已知的方法制备。例如，借助亲核芳族取代反应，应用适当的亲核试剂诸如，例如，衍生自丙二腈、丙二酸、适当取代的醋酸盐或乙酰胺的碳负离子，足具反应性的杂环卤化物可以直接转化为相应的芳基-或杂芳基-乙酸衍生物。以此方式获得的衍生物或是可以直接用于下文所述的方法中，或是可以通过本领域普通技术人员已知和熟悉的方法诸如水解、酯化、皂化、酰胺形成和丙二酸衍生物的脱羧而便利地转化为这种化合物。
[00228]获得适当取代的芳基-或杂芳基-乙酸衍生物的另一方法是芳基卤化物和α-甲硅烷基腈诸如三甲基甲硅烷基乙腈之间的钯催化反应，其随后如上述转化为相应的酰胺或酸(Hartwig等人-J.Am.Chem.Soc.，2005，15824)。
[00229]类似地，适当取代的芳基-或杂芳基-羧酸或其衍生物或适当取代的芳基-或杂芳基-甲醛可以购得或可以通过化学文献中已知的方法制备。最便利地，这种化合物可以这样获得：借助足够酸性的杂环化合物诸如例如嘧啶或吡嗪衍生物的直接金属化，其中应用适当的碱诸如，例如，N，N-二异丙基酰胺锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂(cf.J.Clayden-organolithiums：Selectivity for Synthesis，Pergamon，2002；A.Turck，N.Plé，F.Mongin，G.Quéguiner-Tetrahedron(2001)57，4489；F.Mongin，G.Quéguiner-Tetrahedron(2001)57，4059)；和随后与二氧化碳反应以提供相应的羧酸，或与适当的甲酰化试剂诸如例如DMF、N-甲酰基吗啉、甲酸乙酯或N-甲酰基哌啶反应以给出相应的甲醛。
[00230]可选地，尤其是对于酸性非常低的原料，诸如取代的苯基衍生物，适当取代的物质与溴化物或碘化物利用适当的有机锂或有机镁化合物诸如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物进行的金属卤素交换反应(例如，J.Clayden-organolithiums：Selectivityfor Synthesis，Pergamon，2002；A.Boudier，L.O.Bromm，M.Lotz，P.Knochel-Angew.Chem.Int.Ed.(2000)39，4414.)会提供金属化中间体，其能够以相同方式应用并随后与二氧化碳反应以提供相应的羧酸，或与适当的甲酰化试剂诸如例如DMF、N-甲酰基吗啉、甲酸乙酯或N-甲酰基哌啶反应以给出相应的甲醛。
[00231]而且，本领域技术人员会理解，以上述方式获得的金属化衍生物也可以与其它亲电子试剂反应，诸如但不限于酮、醛、腈、亚胺、活化的有机卤化物、有机叠氮化物诸如甲苯磺酰叠氮化物或4-乙酰胺基苯磺酰基叠氮化物)、或二硫化物，以得到其它中间体，所述中间体在本发明要求保护化合物的合成中直接有用，或进一步修饰后诸如例如还原或水解后是有用的。对本领域技术人员也会显而易见的是，某些官能团，尤其包括已知的氨基和羟基保护基，诸如Peter G.M.Wutts，Theodora W.Greene-Protective Groups in Organic Synthesis，4th.Ed.，Wiley-Interscience(2007)中提到的那些基团中的一些，包含在上述方法中应用的取代的芳基或杂芳基化合物中，它们在指导金属化位置中可以提供用处(指导邻位金属化，参见例如，Snieckus-Chem.Rev.(1990)90，879.)并且可以用于有利地影响这些反应的选择性。
[00232]容易地显而易见的是，通过与上述方法相同或类似的方法得到的有机金属试剂的反应也可以用适当取代的或未取代的芳基或杂芳基甲醛反应，以得到用于合成本发明要求保护化合物的中间体。
[00233]在化学文献中公知并且对本领域技术人员容易显而易见的是，适当取代的每类化合物的α-羟基-芳基乙酸或α-羟基-杂芳基乙酸或其衍生物都是合成本发明要求保护的其它化合物的有用原料。几种方法已在化学文献中描述并且对本领域技术人员是熟悉的，其允许α-羟酸或其衍生物的活化和用适当亲核试剂的随后取代，所述亲核试剂诸如，其中反应原子是例如硫、氧或氮的亲核试剂。这种亲核试剂的实例是胺、醇和硫醇。允许α-羟酸或其衍生物的羟基活化的方法实例是，在适当的碱诸如例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠或氢化钠存在下，在适当的非质子溶剂诸如例如吡啶、DMF、THF、1，4-二噁烷、甲苯或乙腈中，与磺酰氯或酸酐诸如，例如，甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、甲烷磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐反应。
[00234]用于合成用于本文要求保护化合物合成的这些中间体的其它方法是本领域技术人员熟悉的其它反应，诸如，例如，可用于引入α-卤素原子的几种方法之一，尤其是衍生自适当取代的芳基或杂芳基乙酸或其衍生物之一的烯醇化物与适当的卤素源——诸如例如，四溴甲烷、四碘甲烷、1，2-二碘四氟乙烯、1，2-二溴四氟乙烯、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺或碘——的反应，或适当取代的芳基或杂芳基乙酸与溴在磷或三溴化磷存在下的反应。用于这种转化的衍生自适当取代的芳基或杂芳基乙酸或其衍生物之一的烯醇化物可以通过化学文献中的公知方法获得，诸如，如，通过与适当的碱诸如例如N，N-二异丙基酰胺锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂反应。对本领域技术人员显而易见的是，这些烯醇化物可以容易地转化为用于合成本发明要求保护化合物的其它中间体，诸如，例如，通过与适当的有机叠氮化物诸如例如4-乙酰胺基苯磺酰基叠氮化物或4-甲苯磺酰基叠氮化物反应。
[00235]对本领域技术人员也显而易见的是，任一种类化合物的适当取代的α-酮芳基乙酸或α-酮杂芳基乙酸或衍生物对于合成用于合成用于本文要求保护的其它化合物的中间体是有用的。通过例举，这些反应包括加入有机金属试剂，诸如有机镁或有机锂试剂，成烯反应，诸如例如，与三苯膦叶立德反应(WITTIG-反应)或衍生自适当的磷酸酯的碳负离子反应(Horner-Wadsworth-Emmons反应)、与胺在还原剂诸如例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应(还原氨基化)。通过化学文献中公知的和本领域普通技术人员熟悉的其它方法，通过上述任何方法获得的中间体本身可以被进一步制备成用于合成用于本文要求保护的化合物合成的其它化合物。
[00236]通过本文描述的交叉偶联方法，用本文所述的适当官能化的吡咯并[2，3-b]吡啶-或吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物，上述方法也可以用于合成可用于本文要求保护的化合物的合成的含卤素构建块。这种交叉偶联和制备适当取代的芳基或杂芳基卤化物的顺序或是可以按照线性路线，这意指所述芳族卤化物与适当官能化的吡咯并[2，3-b]吡啶或吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物的交叉偶联先于本发明要求保护化合物的制备，或是可以按照汇聚路线，其中如方案7列出的制备本身可以在这些芳族或杂芳族卤化物与适当官能化的吡咯并[2，3-b]吡啶或吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物交叉偶联之前完成。这一概念描述于方案8中。技术人员会理解，在上述α-官能化芳基或杂芳基乙酸或其衍生物的合成中的任何稳定的中间体本身可以用于这些交叉偶联反应并被进一步制备为本发明要求保护的化合物，尤其是α-酮-芳基乙酸或α-酮-杂芳基乙酸或其衍生物。显而易见的是，这些方法可以容易地扩展为适当取代的和任选被保护的芳基或杂芳基衍生物的更一般集合，它们含有α-分支的取代基并且其合成在上文描述和可用于本发明要求保护化合物的合成。
示范性方案7
Figure A20088001951501031
[00237]本发明要求保护化合物的一个亚组含有至少一个手性元素，例如，α-羟基芳基或α-羟基杂芳基乙酸或其衍生物中存在的手性中心。存在众多方法并且所述方法在详述用于分离或选择性合成这些分子的步骤的化学文献中描述。这些包括例如，依赖于物理分离的方法(例如，结晶或利用手性固定相层析)、或依赖于立体选择转化的方法。众多生物催化方法，即，依赖于分离的酶催化剂或其制备的方法或应用全细胞温育的方法，已被描述用于制备α-羟基芳基-或α-羟基杂芳基乙酸或其衍生物的单个对映体，由此这些方法可以引起优先形成两种可能对映体中的一种(对映选择方法)、优先转化存在的任意对映体中的一种(动力学拆分)或优先转化任意对映体中的一种并伴随任一对映体向另一对映体的互变(动态动力学拆分)。几种完全的化学转化也已在化学文献中描述，这导致优先形成两种可能对映体中的任一种。这些方法包括但不限于：应用手性过渡金属或其它适当的催化剂的Strecker反应的对映选择变化方法，或α-酮基-芳基-或α-酮基-杂芳基乙酸或其衍生物的对映选择还原，其通过适当的过渡金属催化剂或手性还原试剂诸如手性硼烷试剂进行，包括异松蒎烯基-9-硼双环[3.3.1]壬烷或二-异松蒎烯基氯硼烷。手性α-羟基芳基或α-羟基杂芳基乙酸或其衍生物是在可通过上述方法获得的其它手性化合物合成中的有用中间体。除了这些对映选择方法之外，非对映选择方法也是已知的，其中存在的手性元素决定在反应中相比于一种差向异构体优先形成另一种差向异构体的选择性，这导致形成非对映产物，诸如，在转化步骤中借助烯醇化物以类似于上述方法的方式应用衍生自手性胺和手性α-羟基芳基或α-羟基杂芳基乙酸的酰胺。这种转化也描述用于非对映选择性合成其它α-取代的芳基-或杂芳基乙酸酰胺——其含有不同于羟基或借助氧原子连接的那些基团的α-取代基。
[00238]用于合成本发明要求保护化合物的合成中的中间体的其它方法包括，例如，烯烃的环氧化作用、二羟基化或氨基羟基化，它们可借助公知的成烯反应起始于适当官能化的芳族或杂芳族醛而便利地得到，或者借助相应的芳族或杂芳族卤化物或三氟甲磺酸(trifluoromethanoe sulfonate)的过渡金属催化的转化。这些方法是本领域技术人员熟悉的，并且描述于化学文献中，包括其立体选择变化方法。
[00239]如上述，本发明要求保护的化合物通过上文详述方法的合成可以以线性或汇聚方式进行。出于简便原因而不是限制性的，上述方法可随后针对任一策略进行图解。本领域技术人员会理解，应用可由贯穿本发明描述的方法合成的中间体，任何这些方法都可以容易地扩展为其它各自的策略。
[00240]本发明中扁桃酰胺类似物和杂芳基α-羟基酰胺的合成描述于下文的方案中。在方案8(Y1-Y4＝C或N)中，适当取代的醛转化为羟氰，其中应用已知条件诸如，但不限于，三甲基氰硅烷(trimethylsilylcyanide)、叔丁基二甲基氰硅烷或叔丁基二苯基氰硅烷和适当的催化剂诸如路易斯酸，诸如例如，ZnI2或KCN，其在非质子溶剂诸如例如DCM中，含有或不含有添加剂诸如18-冠-6或二环己基-18-冠-6(Bioorg，Med.Chem.Lett.，2004，979)(步骤a)。以此方式得到的腈可以应用酸诸如例如浓盐酸转化为相应的酸(步骤b)。酰胺形成应用化学文献中熟知以及本领域普通技术人员熟悉的条件实现，诸如，例如，在碱诸如例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶和期望的胺存在下，在非质子溶剂诸如DCM、DMF、THF、NMP、DMA、ACN或其混合物中，与HATU、HBTU、DCC、CDI或EDCI反应。可选地，酰胺可以通过混合酐的氨基分解获得，所述混合酐在酸和受阻酰基卤或氨基甲酰卤——诸如，例如，新戊酰氯、异丙基羰酰氯或氯甲酸异丁酯——之间的反应中，在适当的碱诸如例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下，在THF或DCM中形成(步骤c)。最终的化合物按照标准文献方案在最终步骤中脱保护，所述方案诸如，例如，在Peter G.M.Wutts，Theodora W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，4th.Ed.，Wiley-Interscience(2007)中提及的那些。
[00241]可选地，应用Denmark等人在J.Am.Chem.Soc.，2003，7825中描述的条件，适当官能化的醛可以被直接和立体选择性地转化为相应的α-羟基酰胺，其中异腈与醛在手性路易斯碱存在下反应(对映选择PASSERINI-型反应)。
示范性方案8
Figure A20088001951501051
[00242]期望的α-羟基酰胺的其它路线是通过活化亚甲基(即，氰甲基、乙酰基)的烯醇化物的α-羟化(下文示范性方案9，步骤a)。这一转化可以用氧化试剂——诸如但不限于，分子氧、过氧化钼-吡啶-六甲基磷酰胺(MoOPH)、3-氯过苯甲酸(RUBOTTOM条件)、叔丁基过氧化氢或2-磺酰哑嗪(sulfonyl oxaziridines)，诸如例如，(R)-或(R)-樟脑磺酰哑嗪(J.Org.Chem.，1984，3241)——和碱——诸如例如，LiHMDS、NaH、KHMDS、NaHMDS或LDA——在适当的非质子溶剂中进行(步骤b)。可选地，乙酰胺或乙酸酯可以转化为重氮中间体和氧化为羟基酰胺或酯，如由Ma，等人在Tetrahedron Letters，2005，3927中描述。许多苯基或杂芳基乙酸可以购买或它们可以通过芳基卤化物和α-甲硅烷基腈之间的钯(即，Pd2(dba)3)催化反应制备，其随后被转化为上述酰胺(Hartwig等人-J.Am.Chem.Soc.，2005，15824)。最终的化合物按照标准文献方案在最终步骤中脱保护，所述方案诸如，例如，在Peter G.M.Wutts，Theodora W.Greene-Protective Groups in Organic Synthesis，4th.Ed.，Wiley-Interscience(2007)中提及的那些。
示范性方案9
Figure A20088001951501061
[00243]制备α-羟基酰胺的另一选择性方法应用适当官能化α-酮酰胺的还原。用于获得此类α-酮酰胺的一种方法是钯催化的腈的α-芳基化，然后将腈氧化为酮。例如，氰基乙酸乙酯通过ArX(X＝卤化物)的芳基化可以如You and Verkade在J.Org.Chem.，2003，8003中所述而实现，其中应用催化剂，诸如，但不限于从Pd2(dba)3、Pd(OAc)2或[Pd(allyl)Cl]2、三氨基膦、叔-丁醇和甲苯就地产生的那些(下文示范性方案10)。可选地，杂芳基α-氰基酰胺从适当取代的杂芳基卤化物(X＝卤化物)被活性亚甲基的亲核芳族取代容易地制备，所述亚甲基诸如但不限于乙基或酰氨基氰基乙酸酯(Tetrahedron letters，2005，3587；J.Org.Chem.，2005，10186；J.Heterocyclic Chem.，1994，261.)。乙基或酰氨基氰基乙酸酯阴离子产生自亚甲基被碱的脱质子化，所述碱诸如例如，NaH、KHMDS或LDA，在极性非质子化溶剂诸如但不限于THF、NMP、DMA或DMF中进行。腈被氧化剂——诸如但不限于，过乙酸、3-氯过苯甲酸、过氧硫酸钾——氧化或漂白容易地提供酮(步骤b)。产生酮酰胺的又一路线包括用二烷基氨基乙腈阴离子取代杂芳基酯(X＝CO2R)，然后通过漂白简单氧化，如Yang等人在Org.Lett.2002，1103-1105中描述。酮酯也可以按照Thasana等人描述的方法(Tetrahedron Letters，2003，1019-1021)(X＝CHO)合成：形成芳基羟氰碳酸酯，然后用LDA处理后重排。最后，Li和Wu描述了通过溴化-氧化顺序从末端炔(X＝CCH)制备α-酮酸(Tetrahedron Letters，2002，2427-2430)。一旦得到酮酰胺，其被氢化物诸如但不限于NaBH4、LiAlH(OMe)3或手性硼烷试剂——诸如例如，包括异松蒎烯基-9-硼双环[3.3.1]壬烷或二-异松蒎烯基氯硼烷——还原为羟基酰胺(步骤c)。最终的化合物按照标准文献方案在最终步骤中脱保护，所述方案诸如，例如，在Peter G.M.Wutts，Theodora W.Greene-Protective Groups inOrganic Synthesis，4th.Ed.，Wiley-Interscience(2007)中提及的那些。
示范性方案10
Figure A20088001951501071
保护基
[00244]术语″保护基″是指化学部分，其封闭化合物的一些或全部反应性部分并防止这些部分参与化学反应，直至保护基去除，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.John Wiley & Sons(1999)中列出和描述的那些部分。在应用不同保护基的情况下，每一(不同)保护基通过不同手段去除可以是有利的。在完全不同条件下被断裂的保护基允许这些保护基得以差别去除。例如，保护基可以通过酸、碱和氢解作用去除。基团诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的，并且在用Cbz基团——其可以通过氢解作用去除——和Fmoc基团——其为碱不稳定的——保护的氨基存在下，可用于保护羧基和羟基反应性部分。在用酸不稳定基团——诸如氨基甲酸叔丁酯——或用氨基甲酸酯——其为酸稳定的和碱稳定的，但是可水解去除——封闭的胺存在下，羧酸和羟基反应性部分可以用碱不稳定性基团——诸如而不限制于甲基、乙基和乙酰基——封闭。
[00245]羧酸和羟基反应性部分也可以用可水解去除的保护基诸如苄基封闭，而能够与酸进行氢键合的胺基团可以用碱不稳定基团诸如Fmoc封闭。羧酸反应性部分可以用可氧化去除的保护基诸如2，4-二甲氧基苄基封闭，而共存的氨基可以用氟化物不稳定的氨基甲酸甲硅烷基酯封闭。
[00246]烯丙基封闭基在酸和碱保护基存在下是有用的，因为前者是稳定的并且可以通过金属或π-酸催化剂随后去除。例如，烯丙基封闭羧酸可以用钯(0)-催化反应在酸不稳定氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定乙酸胺保护基存在下脱保护。又一形式的保护基是可以与化合物或中间体连接的树脂。只要残基与树脂连接，该官能团就被封闭并且不能反应。一旦从树脂释放，官能团就可用于反应。
[00247]典型的封闭/保护基是本领域已知的，并且包括但不限于下列部分：
抑制激酶的方法
[00248]另一方面，本发明提供应用本文所述的激酶调节剂调节蛋白激酶活性的方法。如本文所用，术语″调节激酶活性″意指，当与本文所述的激酶调节剂接触时，蛋白激酶活性与不存在所述激酶调节剂时的活性相比增加或降低。因此，本发明提供通过使蛋白激酶与本文所述的激酶调节剂接触来调节蛋白激酶活性的方法。在某些实施方式中，本文所述的激酶调节剂抑制激酶活性。术语″抑制″如本文所用指代激酶活性时，其意指当与本文所述的激酶调节剂接触时，激酶活性与不存在所述激酶调节剂时的活性相比降低。因此，本发明进一步提供通过使蛋白激酶与本文所述的激酶调节剂接触来抑制蛋白激酶活性的方法。
[00249]在某些实施方式中，蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。如本文所用，蛋白酪氨酸激酶是指催化用磷酸供体(例如，核苷酸磷酸供体如ATP)磷酸化蛋白质中酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶包括，例如，Abelson酪氨酸激酶(″Abl″)(例如，c-Abl和v-Abl)、Ron受体酪氨酸激酶(″RON″)、Met受体酪氨酸激酶(″MET″)、Fms-样酪氨酸激酶(″FLT″)(例如，FLT3)、src-家族酪氨酸激酶(例如，lyn、CSK)和p21-活化激酶-4(″PAK″)、FLT3、aurora激酶、B-淋巴酪氨酸激酶(″Blk″)、细胞周期蛋白依赖性激酶(″CDK″)(例如，CDK1和CDK5)、src-家族相关蛋白酪氨酸激酶(例如，Fyn激酶)、糖原合成酶激酶(″GSK″)(例如，GSK3α和GSK3β)、淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(″Lck″)、核糖体S6激酶(例如，Rsk1、Rsk2和Rsk3)、精子酪氨酸激酶(例如，Yes)以及表现酪氨酸激酶活性的它们的亚型和同源物。在某些实施方式中，蛋白酪氨酸激酶是Abl、RON、MET、PAK或FLT3。在其它实施方式中，蛋白酪氨酸激酶是FLT3或Abl家族成员。
[00250]在另一实施方式中，激酶是突变的激酶，如突变的Bcr-Abl激酶、FLT3激酶或aurora激酶。有用的突变的Bcr-Abl激酶包括具有下列临床定位中至少之一的那些激酶：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。在某些实施方式中，突变的Abl激酶具有T315I突变。表明上述氨基酸突变位置的编号系统是根据ABL exon Ia的公知的野生型ABL编号。参见Deininger，M.，等人，Blood 105(7)，2640(2005)。编号系统复制在图1中。在某些实施方式中，突变的Bcr-Abl激酶包括上述突变中至少之一，并且与图1的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在某些实施方式中，突变的Bcr-Abl激酶包括上述突变中至少之一，与图1的序列具有如上文论述的序列同一性，并且包含至少50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050或1100个氨基酸。
[00251]在某些实施方式中，激酶选自Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4和3-磷酸肌醇-依赖性激酶-1。在某些实施方式中，本文所述化合物与所述激酶接触。
[00252]在某些实施方式中，激酶与已知激酶(本文也称为″同源激酶″)同源。用于抑制同源激酶生物活性的化合物和组合物可以在例如结合实验中被最初筛选。同源酶包括相同长度的氨基酸序列，其与全长已知激酶的氨基酸序列有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的同一性，或与已知激酶活性结构域有70％、80％或90％的同源性。同源性可以应用例如PSI BLAST搜索确定，例如但不限于Altschul等人，Nuc.Acids Rec.25：3389-3402(1997)描述的那些。在某些实施方式中，在该分析中比对至少50％或至少70％的序列。进行比对的其它工具包括例如DbClustal and ESPript，其可以用于产生PostScript形式的比对。参见Thompson等人，Nucleic Acids Research，28：2919-26，2000；Gouet，等人，Bioinformatics，15：305-08(1999)。例如，利用FLT3、Abl或另一已知激酶，或FLT3、Abl或另一已知激酶的任何功能结构域，同源物可以在至少100个氨基酸上具有1x10-6的BLAST E-值(Altschul等人，Nucleic Acids Res.，25：3389-402(1997)。
[00253]同源性也可以通过比较酶的活性位点结合口袋与已知激酶的活性位点结合口袋而确定。例如，在同源酶中，分子或同源物的至少50％、60％、70％、80％或90％氨基酸具有大小相当于激酶结构域的结构域的氨基酸结构坐标，其具有的α碳原子均方根偏差是多达约
Figure A20088001951501101
约
Figure A20088001951501102
约
Figure A20088001951501103
约
Figure A20088001951501104
约
Figure A20088001951501105
和或约
Figure A20088001951501106
[00254]本发明的化合物和组合物对于抑制激酶活性是有用的，并且对于抑制结合ATP的其它酶也是有用的。它们因而对于治疗可由于抑制这种ATP-结合酶活性而缓解的疾病和病症是有用的。确定这些ATP-结合酶的方法包括本领域技术人员已知的那些方法，本文论述的有关选择同源酶的那些方法，和通过应用数据库PROSITE，其中含有蛋白家族或结构域的识别标志、序列模式、基序或特征的酶得以鉴定。
[00255]本发明化合物及其衍生物也可以用作激酶-结合剂。作为结合剂，这些化合物和衍生物可以结合于稳定树脂，所述树脂作为亲和层析应用的约束(tethered)基质。本发明化合物及其衍生物也可以被修饰(例如，放射标记或亲和标记等)，以便在研究酶或多肽特性、结构和/或功能中利用它们。
[00256]在一个示范性实施方式中，本文所述的激酶调节剂是激酶抑制剂。在某些实施方式中，激酶抑制剂具有的IC50或抑制常数(Ki)是10皮摩至1微摩。在另一实施方式中，激酶抑制剂具有的IC50或抑制常数(Ki)是10至500微摩。在另一实施方式中，激酶抑制剂具有的IC50或Ki是1至10微摩。在另一实施方式中，激酶抑制剂具有的IC50或Ki是0.5至1微摩。在另一实施方式中，激酶抑制剂具有的IC50或Ki是10至500纳摩。在另一实施方式中，激酶抑制剂具有的IC50或Ki是1至10纳摩。在另一实施方式中，激酶抑制剂具有的IC50或Ki是50皮摩至1纳摩。
治疗方法
[00257]另一方面，本发明提供治疗需要这种治疗的对象(例如，哺乳动物，诸如人)中由激酶活性介导的疾病(激酶-介导的疾病或病症)的方法。″激酶-介导的″或″激酶-相关的″疾病意指，其中所述疾病或症状可以通过抑制激酶活性而减轻的疾病(例如，在激酶参与疾病过程的信号转导、介导、调节或调整的情况下)。″疾病″意指疾病或疾病症状。所述方法包括给予对象有效量的本文所述激酶调节剂。
[00258]激酶相关疾病的实例包括癌症(例如，白血病、肿瘤和转移)、变态反应、哮喘、肥胖、炎症(例如，炎性疾病诸如炎性气道疾病)、血液病症、阻塞性气道疾病、哮喘、自身免疫疾病、代谢疾病、感染(例如，细菌、病毒、酵母、真菌)、CNS疾病、脑瘤、退行性神经疾病、心血管疾病、和与血管发生、新血管形成或血管产生有关的疾病。在一个示范性实施方式中，化合物用于治疗癌症包括白血病，和涉及异常细胞增殖的其它疾病或病症诸如骨髓增生异常。在某些实施方式中，本文所述化合物被施用给对象。
[00259]用本发明化合物治疗的更具体的癌症实例包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤和白血病(例如，髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性成淋巴细胞白血病、何杰金病和其它白血病以及血癌)。
[00260]本发明化合物或本发明组合物的治疗用于治疗或预防的疾病或病症的其它具体实例包括但不限于移植排斥(例如，肾、肝、心、肺、胰岛细胞、胰腺、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植或异种移植物和其它移植物)、移植物抗宿主病、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、糖尿病性视网膜病、炎性肠病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎和其它肠病)、肾病、恶病质、败血症性休克、狼疮、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、湿疹、脂溢性皮炎、阿尔茨海默病、帕金森病、化疗期间的干细胞保护、对自体或异体骨髓移植的离体选择或离体净化、眼疾病、视网膜病(例如，黄斑变性、糖尿病性视网膜病和其它视网膜病)、角膜病、青光眼、感染(例如，细菌、病毒或真菌)、心脏病——包括但不限于再狭窄。
实验
[00261]本发明化合物可以被容易地分析以便确定它们调节蛋白激酶、结合蛋白激酶和/或防止细胞生长或增殖的能力。一些有用实验的实例在下文中示出。
激酶抑制和结合实验
[00262]各种激酶的抑制通过本领域普通技术人员已知的方法测定，诸如本文示出的各种方法和Upstate kinaseProfiler Assay Protocols June2003 publication中论述的那些方法。
[00263]例如，在进行体外实验的情况下，激酶一般被稀释为合适的浓度以便形成激酶溶液。激酶底物和磷酸供体诸如ATP被加入激酶溶液。使激酶将磷酸转移到激酶底物以形成磷酸化底物。磷酸化底物的形成可以通过任何适当手段直接检测，诸如放射活性(例如，[γ-32P-ATP])，或应用可检测的次级抗体(例如，ELISA)。可选地，磷酸化底物的形成可以通过任何适当技术检测，诸如，检测ATP浓度(例如，激酶-
Figure A20088001951501121
分析系统(Promega))。激酶抑制剂通过在存在和不存在测试化合物的情况下检测磷酸化底物来鉴定(参见下文的实施例部分)。
[00264]化合物抑制细胞中激酶的能力也可以应用本领域公知方法来分析。例如，可以使含激酶的细胞与激活激酶的活化剂(诸如生长因子)接触。在存在和不存在测试化合物的情况下形成的细胞内磷酸化底物的量可以通过裂解细胞和经适当方法(例如，ELISA)检测存在的磷酸化底物而确定。在存在测试化合物的情况下产生的磷酸化底物的量相对于不存在测试化合物的情况下产生的所述量降低的情况下，表明激酶抑制。更详细的细胞激酶实验在下文的实施例部分中论述。
[00265]为了测量化合物与激酶的结合，本领域普通技术人员已知的任何方法都可以应用。例如，Discoverx(Fremont，CA)制造的测试试剂盒ED-Staurosporine NSIPTM Enzyme Binding Assay Kit(参见美国专利第5,643,734号)可以被应用。激酶活性也可以如2003年7月8日授权的美国专利第6,589,950号所述进行分析。
[00266]合适的激酶抑制剂可以通过蛋白结晶学筛选从本发明化合物中选择，例如，如Antonysamy等人，PCT公开号WO03087816A1中所公开，其整体并入本文作为参考，用于所有目的。
[00267]本发明化合物可以进行计算机筛选来分析和显现它们结合和/或抑制各种激酶的能力。可以对多种本发明化合物的结构进行计算机筛选来确定它们在多种位点结合激酶的能力。这种化合物可以用作药物化学努力中的靶标或线索来鉴定例如有潜在治疗重要性的抑制剂(Travis，Science，262：1374，1993)。这种化合物的三维结构可以叠置在激酶或其活性位点或结合口袋的三维表示上，以便评价化合物是否在空间上拟合于所述表示并且从而拟合于蛋白。在该筛选中，这些实体或化合物与结合口袋的拟合质量可以通过形状互补性来判断或通过估计的相互作用能来判断(Meng等人，J.Comp.Chem.13：505-24，1992)。
[00268]根据本发明，结合于和/或调节激酶(例如，抑制或活化激酶)的本发明化合物的筛选一般包括考虑两个因素。首先，化合物必须能够在物理上和结构上与激酶共价或非共价地连接。例如，共价相互作用对于设计蛋白的不可逆性或自杀性抑制剂可以是重要的。在激酶与化合物连接中重要的非共价分子相互作用包括氢键、离子相互作用、范德华力和疏水相互作用。其次，化合物必须能够呈现与结合口袋有关的这样的构象和定向：使其与激酶连接。尽管化合物的某些部分不会直接参与与激酶的这种连接，但这些部分仍然可以影响分子的整体构象并且可以对效力具有显著的影响。构象需求包括整体三维结构和与全部或部分结合口袋有关的化学基团或化合物的定向，或包括与激酶直接接触的几种化学基团的化合物的官能团之间的间隔。
[00269]本文所述的停靠(Docking)程序诸如，例如，DOCK或GOLD，被用于鉴定与活性位点和/或结合口袋结合的化合物。考虑到蛋白的不同分子动态构象，可以针对多于一种的蛋白结构结合口袋或同一蛋白的多于一组坐标来筛选化合物。然后可以用一致性评分来鉴定蛋白拟合最佳的化合物(Charifson，P.S.等人，J.Med.Chem.42：5100-9(1999))。也可以根据Klingler等人于2002年5月3日提交、标题为″Computer Systems and Methods for Virtual Screening ofCompounds.″的美国实用新型申请，对从多于一种蛋白分子结构得到的数据进行评分。然后，拟合最佳的化合物从化学文库发生器得到或被合成，并用于结合实验和生物实验中。
[00270]计算机模建技术可以用于评价化学化合物对激酶的潜在调节或结合作用。如果计算机模建表明相互作用强，则分子可以被合成和测试其与激酶结合及实现(通过抑制或激活)其活性的能力。
[00271]激酶的调节或其它结合化合物可以通过一系列步骤的方式进行评价，其中针对化学基团或片段与各个结合口袋或激酶其它区域连接的能力对化学基团或片段进行筛选和选择。这一过程可起始于视觉观察，例如，在计算机屏上基于激酶坐标对活性位点的观察。然后，选择的片段或化学基团可以以多种定向定位或停靠在各个激酶结合口袋中(Blaney，J.M.and Dixon，J.S.，Perspectives in Drug Discovery andDesign，1：301，1993)。手工停靠可以用软件诸如Insight II(Accelrys，SanDiego，CA)MOE(Chemical Computing Group，Inc.，Montreal，Quebec，Canada)和SYBYL(Tripos，Inc.，St.Louis，MO，1992)实现，然后是用标准分子力学与力场诸如CHARMM(Brooks，等人，J.Comp.Chem.4：187-217，1983)、AMBER(Weiner，等人，J.Am.Chem.Soc.106：765-84，1984)和C2 MMFF(Merck Molecular Force Field；Accelrys，San Diego，CA)进行能量最低化和/或分子动力学。更自动化的停靠可以通过应用软件诸如DOCK(Kuntz等人，J.Mol.Biol.，161：269-88，1982；DOCK可得自University of California，San Francisco，CA)、AUTODOCK(Goodsell & Olsen，Proteins：Structure，Function，and Genetics 8：195-202，1990；AUTODOCK可得自Scripps Research Institute，La Jolla，CA)、GOLD(Cambridge Crystallographic Data Centre(CCDC)；Jones等人，J.Mol.Biol.245：43-53，1995)和FLEXX(Tripos，St.Louis，MO；Rarey，M.等人，J.Mol.Biol.261：470-89，1996)完成。其它合适程序描述在例如Halperin等人中。
[00272]在通过上述方法选择化合物期间，化合物可结合于激酶的效率可以被测定并通过计算机评价来优化。例如，被设计或选择作为激酶抑制剂的化合物占据的体积可以与结合天然底物时活性位点残基所占据的体积不重叠，然而，本领域技术人员会知晓，存在某些灵活性允许主链和侧链重排。此外，基于诸如，例如引起诱导拟合的结合，普通技术人员可以设计会利用蛋白重排的化合物。有效的激酶抑制剂可以表明其结合态和游离态之间相对小的能量差异(即，其必须具有小的结合变形能和/或结合时低的构象应变)。因此，最有效的激酶抑制剂应当被设计为，例如，结合变形能不大于10kcal/mol、不大于7kcal/mol、不大于5kcal/mol或不大于2kcal/mol。激酶抑制剂可以以总结合能类似的多于一种构象与蛋白相互作用。在这些情况下，采用的结合变形能是游离化合物的能量与抑制剂与酶结合时观察的构象的平均能量之间的差异。
[00273]特定的计算机软件是本领域可得的，以便评价化合物变形能和静电作用。设计用于这种用途的程序的实例包括：Gaussian 94，revision C(Frisch，Gaussian，Inc.，Pittsburgh，PA.
Figure A20088001951501151
1995)；AMBER，版本7.(Kollman，University of California at San Francisco，2002)；QUANTA/CHARMM(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，1995)；InsightII/Discover(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
Figure A20088001951501154
1995)；DelPhi(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
Figure A20088001951501155
1995)；和AMSOL(University of Minnesota)(Quantum Chemistry Program Exchange，Indiana University)。这些程序可以例如应用本领域公知的计算机工作站而执行，例如，LINUX、SGI或Sun工作站。其它硬件系统和软件包将是本领域技术人员已知的。
[00274]本领域普通技术人员可以应用本领域已知方法和本文公开的方法表达激酶蛋白。本文所述的天然的和突变的激酶多肽可以用于本领域公知技术(参见例如，Creighton，Proteins：Structures and MolecularPrinciples，W.H.Freeman & Co.，NY，1983)被全部或部分地化学合成。
[00275]基因表达系统可以用于合成天然和突变多肽。可以构建含有天然或突变多肽编码序列和适当转录/翻译控制信号的表达载体，所述载体是本领域技术人员已知的。这些方法包括体外重组DNA技术、合成技术和体内重组/遗传重组。参见，例如，Sambrook等人，MolecularCloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，NY，2001和Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，GreenePublishing Associates and Wiley Interscience，NY，1989中描述的技术。
[00276]宿主表达载体系统可以用于表达激酶。这些方法包括但不限于微生物，诸如：细菌，其用包含编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化；酵母，其用包含编码序列的重组酵母表达载体转化；昆虫细胞系统，其用包含编码序列的重组病毒表达载体(例如，杆状病毒)感染；植物细胞系统，其用重组病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒CaMV；烟草花叶病毒TMV)感染或用包含编码序列的重组质粒表达载体(例如，Ti质粒)转化；或动物细胞系统。蛋白也可以在人基因治疗系统中表达，包括，例如，表达蛋白以提高个体中的蛋白量、或表达工程改造的治疗性蛋白。这些系统的表达元件在其强度和特异性方面不同。
[00277]特别设计的载体允许DNA在宿主间穿梭，诸如细菌-酵母或细菌-动物细胞。适当构建的表达载体可以包含：用于在宿主细胞中自主复制的复制起点、一个或更多个选择标记、限制数目的有用的限制性酶位点、高拷贝数潜能和活性启动子。启动子被定义为指导RNA聚合酶结合DNA和起始RNA合成的DNA序列。强启动子是使mRNAs以高频率起始的启动子。
[00278]表达载体也可以包括实现转录和翻译的各种元件，包括例如，组成型和诱导型启动子。这些元件常常是宿主和/或载体依赖性的。例如，当在细菌系统中克隆时，可以应用诱导型启动子诸如T7启动子、噬菌体λ的pL、plac、ptrp、ptac(ptrp-lac杂合启动子)等；当在昆虫细胞系统中克隆时，可以应用启动子诸如杆状病毒多角体蛋白启动子；当在植物细胞系统中克隆时，可以应用衍生自植物细胞基因组的启动子(例如，热休克启动子；用于RUBISCO小亚基的启动子；用于叶绿素a/b结合蛋白的启动子)或来自植物病毒的启动子(例如，CaMV的35SRNA启动子；TMV的外壳蛋白启动子)；当在哺乳动物细胞系统中克隆时，可以应用哺乳动物启动子(例如，金属硫蛋白启动子)或哺乳动物病毒启动子(例如，腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K启动子；SV40启动子；牛乳头状瘤病毒启动子；和EB病毒启动子)。
[00279]多种方法可用于将载体引入宿主细胞，例如，转化、转染、感染、原生质体融合和电穿孔。含表达载体的细胞被克隆繁殖并单独分析，以确定它们是否产生适当的多肽。可以用多种选择方法来鉴定被转化的宿主细胞，包括例如，抗生素抗性。多肽表达宿主细胞克隆的鉴定可以通过几种方式进行，包括但不限于与激酶抗体的免疫反应性和宿主细胞相关活性的存在情况。
[00280]cDNA的表达也可应用体外产生的合成mRNA实施。合成的mRNA可以在多种无细胞系统中有效地翻译，包括但不限于麦胚提取物和网织红细胞提取物，以及在基于细胞的系统中有效地翻译，包括但不限于显微注射到蛙卵母细胞中。
[00281]为了确定产生最佳活性和/或蛋白水平的cDNA序列(多个序列)，构建修饰的cDNA分子。修饰cDNA的一个非限制性实例是，cDNA中的密码子使用已针对其中会表达所述cDNA的宿主细胞进行优化的情况。宿主细胞用cDNA分子进行转化并且激酶RNA和/或蛋白的水平被测定。
[00282]宿主细胞中的激酶蛋白水平通过多种方法诸如免疫亲和和/或配体亲和技术进行定量，应用激酶-特异性亲和珠或特异性抗体来分离35S-甲硫氨酸标记的或未标记的蛋白。标记的或未标记的蛋白通过SDS-PAGE分析。未标记的蛋白通过蛋白质印迹、ELISA或RIA应用特异性抗体进行检测。
[00283]激酶在重组宿主细胞中表达之后，多肽可以被回收以提供活性形式的蛋白。几种纯化方法是可得的和适于应用的。通过单独应用本领域已知的分级分离或层析方法或其多种组合，重组激酶可以从细胞裂解物中纯化或从条件培养基中纯化。
[00284]此外，通过应用用对全长新生蛋白或其多肽片段有特异性的单克隆或多克隆抗体制备的免疫亲和柱，重组激酶可以从其它细胞蛋白中分离。也可以应用本领域已知的其它基于亲和的纯化技术。
[00285]可选地，多肽可以以未折叠的失活形式从宿主细胞中回收，例如，从细菌包涵体中回收。以此形式回收的蛋白可以用变性剂例如盐酸胍溶解，并随后用本领域技术人员已知的方法诸如透析再折叠为活性形式。
细胞生长实验
[00286]多种细胞生长实验是本领域已知的并且用于鉴定能够抑制(例如，降低)细胞生长和/或增殖的化合物(即，″测试化合物″)。
[00287]例如，已知多种细胞需要特异性激酶以便生长和/或增殖。可以评价这种细胞在测试化合物存在下生长的能力并且与不存在测试化合物时的生长相比较，从而鉴定测试化合物的抗增殖性质。一个通常的此类方法是测量标记诸如氚化胸腺嘧啶掺入分裂细胞DNA中的程度。可选地，细胞增殖的抑制可以通过用与细胞数相关的替代标记物测定细胞的总代谢活性来分析。在存在和不存在测试化合物的情况下，细胞可以用代谢指示剂处理。多种细胞代谢代谢指示剂，从而形成可检测代谢产物。在可检测代谢产物水平在存在测试化合物情况下比不存在测试化合物情况下降低时，表明细胞生长和/或增殖的抑制。示范性代谢指示剂包括例如，四唑盐和
Figure A20088001951501181
(参见下文实施例部分)。
药物组合物和给药
[00288]另一方面，本发明提供药物组合物，其包括与药学上可接受的赋形剂混合的本文所述的激酶调节剂。本领域技术人员会知晓，药物组合物包括本文所述的激酶调节剂的药学上可接受的盐。
[00289]在治疗和/或诊断应用中，本发明化合物可以被配制用于多种给药方式，包括全身给药和局部或局限给药。技术和配制一般见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。
[00290]本文提供了药物组合物，其包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或异构体。在各种实施方式中，药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体。
[00291]在一个实施方式中，本公开提供本文所述的化合物及其药学上可接受的盐。在进一步的或另外的实施方式中，本公开提供本文所述的化合物及其药学上可接受的溶剂合物。在进一步的或另外的实施方式中，本公开提供本文所述的化合物及其药学上可接受的多晶型物。在进一步的或另外的实施方式中，本公开提供本文所述的化合物及其药学上可接受的酯。在进一步的或另外的实施方式中，本公开提供本文所述的化合物及其药学上可接受的互变异构体。在进一步的或另外的实施方式中，本公开提供本文所述的化合物及其药学上可接受的前体药物。
盐
[00292]药学上可接受的盐对本领域技术人员是一般公知的，并且以例举方式包括但不限于：醋酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、carnsylate、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或8-氯茶碱盐(teoclate)。其它药学上可接受的盐可见于例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。优选的药学上可接受的盐包括例如，醋酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
[00293]在某些实施方式中，本文所述化合物也作为其药学上可接受的盐存在，其在其它实施方式中用于治疗病症。例如，本公开提供通过施用本文所述化合物的药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在某些实施方式中，药学上可接受的盐作为药物组合物施用。
[00294]因此，在某些实施方式中，本文所述化合物被制备为药学上可接受的盐，其在母体化合物中存在的酸性质子或是被金属离子替换、或是与有机碱配位时形成，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。在其它实施方式中，碱加成盐也通过使游离酸形式的本文所述化合物与药学上可接受的无机或有机碱反应而制备，所述无机或有机碱包括但不限于有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-泛影葡胺(N-methylglucamine)等，以及无机碱诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，在进一步的实施方式中，盐形式的本公开化合物应用原料或中间体的盐进行制备。
[00295]另外，在某些实施方式中，本文所述化合物被制备为药学上可接受的盐，其通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应而制备，所述无机或有机酸包括但不限于：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
溶剂合物
[00296]在其它实施方式中，本文所述化合物也以各种溶剂合物形式存在，其在进一步的实施方式中用于治疗病症。例如，本公开提供通过施用本文所述化合物的溶剂合物来治疗疾病的方法。在某些实施方式中，溶剂合物作为药物组合物施用。在其它实施方式中，溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物。
[00297]溶剂合物包含化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且在进一步的实施方式中，在用药学上可接受的溶剂结晶的过程中形成，所述溶剂诸如水、乙醇等。水合物在溶剂是水时形成，或醇化物在溶剂是醇时形成。在某些实施方式中，本文所述化合物的溶剂合物在本文所述过程期间便利地制备或形成。仅通过举例的方式，在某些实施方式中，本文所述化合物的水合物通过从水/有机溶剂混合物结晶而便利地制备，其中应用有机溶剂，包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇。此外，在其它实施方式中，本文提供的化合物以非溶剂化以及溶剂化形成存在。一般地，对于本文提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化形式等价于非溶剂化形式。
多晶型物
[00298]在某些实施方式中，本文所述化合物也以各种多晶型状态存在，所有这些考虑在本文中，并且在其它实施方式中，其用于治疗病症。例如，本公开提供通过施用本文所述化合物的多晶型物来治疗疾病的方法。在某些实施方式中，各种多晶型物作为药物组合物施用。
[00299]因此，本文所述化合物包括所有它们的晶体形式，其被称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成化合物的不同晶体填充排列。在某些实施方式中，多晶型物具有不同的x-线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性、溶剂合物和溶解度。在其它实施方式中，多种因素诸如重结晶溶剂、结晶速率和保存温度使得一种晶体形式占优势。
前体药物
[00300]在某些实施方式中，本文所述化合物也以前体药物形式存在，其在其它实施方式中用于治疗病症。例如，本公开提供通过施用本文所述化合物的前体药物来治疗疾病的方法。在某些实施方式中，前体药物作为药物组合物施用。
[00301]前体药物一般是给予对象并随后吸收后，通过某些过程诸如经代谢途径转化而转化为活性或更具活性种类的药物前体。一些前体药物具有出现在前体药物上的化学基团，所述基团使其活性较低和/或赋予药物溶解度或一些其它性质。一旦化学基团从前体药物中切割和/或改性，则产生活性药物。前体药物常常是有用的，这是因为在某些实施方式中，它们比母体药物更易于施用。在进一步的实施方式中，它们通过口服给药而是生物可用的，而母体药物并非如此。在某些实施方式中，前体药物在药物组合物中较母体药物有改进的溶解度。作为实例而不是限制，前体药物将是本文所述的化合物，其作为酯(“前体药物”)施用以协助跨细胞膜——在该处水溶性对移动性有害——传输，但随后其一旦位于细胞中——在该处水溶性是有益的——则被代谢水解为活性实体羧酸。在某些实施方式中，前体药物是与酸基结合的短肽(聚氨基酸)，在该处肽被代谢以暴露活性部分。
[00302]在其它实施方式中，前体药物被设计为可逆性药物衍生物，以便用作改进剂来增加向位点特异性组织的药物运输。前体药物的设计迄今增加了治疗化合物的有效水溶性，用于靶向水是主要溶剂的区域。参见，例如，Fedorak等人，Am.J.Physiol.，269：g210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen and H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)；T.Higuchiand V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，A.C.S.Symposium Series；和Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，所有文献整体并入本文。
[00303]本文所述化合物的药学上可接受的前体药物包括但不限于：酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、希夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。多种形式的前体药物是已知的。参见，例如，design ofproderugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985和Method in Enzymology，Widder，K.等人，ed.；Academic，1985，Vol.42，p.309-396；Bundgaard，H.“Design and Application of Proderugs”，A Textbook of Drug Design andDevelopment，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，ed.，1991，chapter 5，p.113-191；以及Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38，其每一个都并入本文作为参考。本文所述的前体药物包括但不限于下列基团以及这些基团的组合；胺衍生的前体药物：
Figure A20088001951501221
[00304]羟基前体药物包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯和含二硫化物的酯。
[00305]在某些实施方式中，前体药物包括化合物，其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明公开化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。氨基酸残基包括但不限于通常由三字母符号命名的20个天然发生氨基酸，并且也包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、cirtulline、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。其它类型的前体药物也被考虑。
[00306]本文所述化合物的前体药物衍生物可以通过本文所述的方法制备(例如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。仅通过举例的方式，在某些实施方式中，适当的前体药物通过使本文所述的非衍生化合物与适当的氨甲酰化剂反应而制备，诸如但不限于1，1-酰氧烷基氯甲酸酯、对-硝基苯基碳酸酯等。本文所述化合物的前体药物形式——其中前体药物被体内代谢产生本文所述衍生物——包含在权利要求范围内。确实地，在某些实施方式中，一些本文所述化合物是另一衍生化合物或活性化合物的前体药物。
[00307]在某些实施方式中，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧酸基团的本文所述化合物被转化为前体药物。例如，在某些实施方式中，游离羧基被衍生化为酰胺或烷基酯。在其它实施方式中，游离羟基基团应用包括但不限于下述的基团被衍生化：半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基，如Advanced Drug DeliveryReviews 1996，19，115中列出的。羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物如同羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯一样也包含在内。
[00308]羟基衍生为(酰氧基)甲醚和(酰氧基)乙醚也包含在内，其中酰基可以是烷基酯，任选地取代有包括但不限于醚、胺和羧酸官能度的基团，或其中酰基是如上述的氨基酸酯。这类前体药物在J.Med.Chem.1996，39，10中描述。在某些实施方式中，游离胺被衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。在某些实施方式中，所有这些前体药物部分都引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能度的基团。在其它实施方式中，磷酸酯官能团用作前体药物部分。
[00309]在一些其它实施方式中，本文所述化合物芳环部分上的位点对多种代谢反应敏感，因此在芳环结构上掺入适当取代基降低、最小化或消除这一代谢途径。
药物组合物和给药
[00310]在某些实施方式中，本文所述化合物和组合物的给药通过能够将化合物输送到作用位点的任何方法实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉、血管内或输注)、局部、肺内、直肠给药、通过植入物、通过浸渍有化合物的血管支架，和本领域已知的其它适当方法。例如，在其它实施方式中，本文所述化合物局部给予需要治疗的区域。在一些其它实施方式中，这通过例如但不限于手术期间局部输注，外用如乳膏剂、软膏剂，注射，导管或植入物实现，所述植入物例如由多孔、无孔或凝胶材料制成，包括膜诸如唾液酸盐膜、或纤维。在某些实施方式中，给药通过在肿瘤或瘤或肿瘤前组织的位点(或前面的位点)直接注射而进行。本领域技术人员熟悉可用于本文公开化合物和方法的配制和给药技术，例如，如Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，current ed.；Pergamon；和Remington’s，PharmaceuticalSciences(current edition)，Mack publishing co.，Easton，PA.中论述的。
[00311]在某些实施方式中，制剂包括适于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、髓内、心内、鞘内、椎管内、囊内、被膜下、眶内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内)、腹膜内、跨粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下、鼻内、眼内和阴道)给药的那些，尽管其它实施方式中，最适当的途径取决于例如，接受者的病症和障碍。在其它实施方式中，制剂便利地存在于单位剂型中并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括将本公开的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或溶剂合物(″活性成分″)与构成一种或更多种辅助成分的载体相缔合的步骤。一般地，制剂通过将活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或二者均一地和密切地缔合并随后在需要时将产物成型为期望制剂而制备。
[00312]在某些实施方式中，在治疗和/或诊断用途中，本文公开化合物被配制用于多种给药方式，包括全身给药和局部或局限给药。在进一步的实施方式中，技术和配制一般见于Remington：The Science andPractice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。
[00313]根据另一方面，本公开提供药物组合物，其包含本文所述式子的化合物和药学上可接受的载体、辅助剂或运载体。本公开的组合物中的化合物量是这样的，其有效地可检测地抑制生物样品中或患者中的蛋白激酶。
[00314]药学上可接受的盐是一般已知的，并且可以例举而非限制性地包括：醋酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、carnsylate、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或8-氯茶碱盐(teoclate)。其它药学上可接受的盐可见于例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。在一些实施方式中，药学上可接受的盐包括例如，醋酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
[00315]取决于要治疗的具体病症，这些药剂可以被配制为液体或固体剂型并且全身或局部给药。药剂被输送，例如，以定时或持续-低量释放形式，这是本领域技术人员已知的。配制和给药技术可见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。适当途径可以包括口服、口腔、通过吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、跨粘膜、鼻或肠给药；胃肠外输送，包括肌内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、静脉内、动脉内、胸骨内、滑膜内、肝内、损伤内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其它输送方式。
[00316]对于注射，本发明药剂可以在水溶液中配制和稀释，诸如，在生理相容的缓冲液中，诸如Hank′s溶液、Ringer′s溶液或缓冲生理盐水。对这种跨粘膜给药，适于待渗透屏障的渗透剂在制剂中应用。这种渗透剂是本领域公知的。
[00317]应用药学上可接受的惰性载体将用于本发明实践的本文公开的化合物配制成适于全身给药的剂量在本发明范围内。在正确选择载体和适当的制造方法的情况下，本发明的组合物，尤其是配制为溶液的那些组合物，可以胃肠外施用，诸如通过静脉注射。化合物可以应用本领域公知的药学上可接受的载体容易地配制成适于口服给药的剂量。这些载体能够使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、悬浮剂等，用于被要治疗的对象(例如，患者)口服摄取。
[00318]对于鼻或吸入输送，本发明的药剂可以通过本领域技术人员已知的方法配制，并且可以包括例如，但不限于，溶解、稀释或分散物质诸如盐水、防腐剂诸如苄醇、吸收促进剂和氟碳的实例。
[00319]适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以有效量包含以便实现其意图目的的组合物。有效量的确定充分地处于本领域技术人员的能力范围内，尤其是考虑到本文提供的详细公开内容。
[00320]除了活性成分之外，这些药物组合物还可以包含适当的药学上可接受的载体，其包括赋形剂和辅助剂，它们协助活性化合物加工成可以药学应用的制备物。配制用于口服的制备物可以是片剂、锭剂、胶囊或溶液形式。
[00321]用于口服应用的药物制备物可以这样获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨得到的混合物；和在期望时在加入适当辅助剂后加工颗粒混合物而得到片剂或锭剂核心。具体地，适当的赋形剂是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制备物例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果期望，可以加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或褐藻酸或其盐诸如藻酸钠。
[00322]锭剂核心提供有适当的包衣。为此目的，可以应用浓的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入片剂或锭剂包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[00323]在某些实施方式中，取决于要治疗的具体病症，这些药剂被配制为液体或固体剂型并全身或局部给药。在进一步的实施方式中，药剂被输送，例如，以定时或持续-低量释放形式，这是本领域技术人员已知的。在进一步的实施方式中，配制和给药技术见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams &Wilkins(2000)。在其它实施方式中，合适的途径包括口服、口腔、通过吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、跨粘膜、鼻或肠给药；胃肠外输送，包括肌内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、静脉内、动脉内、胸骨内、滑膜内、肝内、损伤内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其它输送方式。
[00324]在其它实施方式中，对于注射，本公开的药剂被配制并稀释在水溶液中，诸如在生理相容的缓冲液诸如Hank′s溶液、Ringer′s溶液或缓冲生理盐水中。对于这种跨粘膜给药，适于待渗透屏障的渗透剂在制剂中应用。这种渗透剂是本领域公知的。
[00325]应用药学上可接受的惰性载体将用于本公开实践的本文所述化合物配制成适于全身给药的剂量在本发明范围内。在其它实施方式中，在正确选择载体和适当的制造方法的情况下，本发明的组合物，尤其是配制为溶液的那些组合物，被胃肠外施用，诸如通过静脉注射。在再其它实施方式中，化合物应用本领域公知的药学上可接受的载体容易地配制成适于口服给药的剂量。这些载体能够使本公开的化合物被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、悬浮剂等，用于被要治疗的对象口服摄取。
[00326]在其它实施方式中，对于鼻或吸入输送，本公开的药剂也通过本领域技术人员已知的方法配制，并且包括例如，但不限于，溶解、稀释或分散物质诸如盐水、防腐剂诸如苄醇、吸收促进剂和氟碳的实例。
[00327]适用于本公开的药物组合物包括其中活性成分以有效量包含以便实现其其意图目的的组合物。有效量的确定充分地处于本领域技术人员的能力范围内，尤其是考虑到本文提供的详细公开内容。
[00328]除了活性成分之外，在其它实施方式中，这些药物组合物还包含适当的药学上可接受的载体，其包括赋形剂和辅助剂，它们协助活性化合物加工成药学应用的制备物。在某些实施方式中，配制用于口服的制备物是片剂、锭剂、胶囊或溶液形式。
[00329]在其它实施方式中，口服应用的药物制备物这样获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨得到的混合物；和在期望时在加入适当辅助剂后加工颗粒混合物而得到片剂或锭剂核心。具体地，适当的赋形剂是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制备物例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。在一些其它实施方式中，如果期望，加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或褐藻酸或其盐诸如藻酸钠。
[00330]锭剂核心提供有适当的包衣。为此目的，可以应用浓的糖溶液，其在某些实施方式中任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇(peg)和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。在进一步的实施方式中，染料或颜料被加入片剂或锭剂包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[00331]可以口服应用的药物制备物包括由明胶制备的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制备的密封软胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解于或悬浮于适当的液体诸如不挥发油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。此外，可以加入稳定剂。
[00332]在再其它实施方式中，口服应用的药物制备物包括由明胶制备的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制备的密封软胶囊。在一些其它实施方式中，推入配合胶囊包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在其它实施方式中，应用软胶囊，活性化合物溶解于或悬浮于适当的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。此外，可以加入稳定剂。
[00333]在某些实施方式中，药物组合物被配制为贮库制备物(depotpreparation)。在其它实施方式中，这种长效制剂通过植入(例如，皮下或皮内)或通过肌肉注射给药。因此，例如，在进一步的实施方式中，化合物与适当的聚合材料或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶衍生物，例如，作为微溶性盐。
[00334]在一些其它实施方式中，对于口腔或舌下给药，组合物采取以常规方式配制的片剂、糖锭(lozenges)、软锭剂(pastilles)或凝胶形式。在进一步的实施方式中，这种组合物在滋味基质(flavored basis)诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包括活性成分。
[00335]在再其它实施方式中，药物制备物被配制为直肠组合物诸如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规的栓剂基质诸如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。
[00336]在一些其它实施方式中，药物制备物被局部施用，即，非全身施用。这包括在表皮外部或口腔施加本公开的化合物和将这种化合物滴入耳、眼和鼻中，以便化合物不显著地进入血流。相反，全身施用是指口服、静脉、腹膜内和肌内施用。
[00337]适于局部施用的药物制备物包括适于渗透皮肤到达炎症位点的液体或半固体制备物，诸如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或贴剂、悬浮剂、散剂/粉剂、溶液、喷雾剂、气溶胶、油，和适于施用给眼、耳或鼻的滴剂。可选地，制剂可以包括贴剂或敷料，诸如浸渍有活性成分和任选的一种或更多种赋形剂或稀释剂的绷带或橡皮膏。局部制剂中存在的活性成分量可以广泛变化。对于局部施用，活性成分可占约0.001％至约10％w/w，例如，制剂重量的约1％至约2％。然而，其可占多达约10％w/w，但在其它实施方式中，其将占低于约5％w/w，在另一实施方式中，占制剂的约0.1％至约1％w/w。
[00338]适于在口中局部施用的制剂包括：糖锭，其在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的滋味基质中包含活性成分；软锭剂，其在诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性成分；和漱口剂，其在适当的液体载体中包含活性成分。
[00339]适于局部施用给眼的制剂也包括滴眼剂，其中活性成分溶解于或悬浮于适当的载体、尤其是活性成分的含水溶剂中。
[00340]用于吸入施用的药物制备物从吹入器、喷雾器加压包(nebulizer pressurized packs)或递送喷雾剂的其它便利工具而便利地递送。加压包可包括适当的抛射剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。可选地，对于吸入或吹入施用，药物制备物可以采取干粉组合物的形式，例如，化合物和适当的粉剂基底诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉剂组合物可以以单位剂型存在于例如胶囊、药筒、明胶或透明护罩包(blister packs)中，粉剂可以借助于吸入器或吹入器从中施用。
[00341]取决于要治疗或预防的具体病症或疾病状态，在其它实施方式中通常被施用以治疗或预防该病症的其它治疗剂与本公开的抑制剂一起施用。
[00342]本公开不是要限制于例举实施方式的范围，例举实施方式意图作为本公开的一个方面的说明。确实地，根据前述描述，除本文所述公开内容之外，对公开内容的各种修改对本领域技术人员将是显而易见的。这些修改意图落入本公开范围内。而且，本公开的任一实施方式的任一个或更多个特征可以与本公开的任何其它实施方式的任一个或更多个特征组合，这不背离本公开的范围。贯穿本申请引用的参考文献是本领域技术水平的实例，并且在此全部通过参考并入本文用于所有目的，而不论在前被具体并入或并非如此。
给药
[00343]根据本发明的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在治疗成人中，每日0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg和每日5至40mg的剂量是可以应用的剂量的实例。最优选的剂量是每日10至30mg。精确剂量将取决于给药途径、化合物的施用形式、要治疗的对象、要治疗对象的体重和主治医师的偏好及经验。
[00344]在某些实施方式中，连续或间断剂量被施用，例如，每个周期或疗程一次、二次或更多次，其在其它实施方式中被重复，例如，每7、14、21或28天。
[00345]在其它实施方式中，本公开的化合物被连续或间断地全身施用给对象，例如，静脉内、口服、皮下、肌内、皮内或胃肠外。在其它实施方式中，本公开的化合物被连续或间断地局部施用给对象。局部递送系统的非限制性实例包括应用管腔内医疗器械，其包括血管内药物递送导管、线(wires)、药物支架和腔内涂膜。
[00346]在其它实施方式中，本公开的化合物与靶向剂联合被进一步连续或间断地施用给对象，以便实现化合物在靶向位点的局部高浓度。在某些实施方式中，本公开的化合物被配制用于速释或缓释，目标是保持药物或药剂与靶组织接触数小时至数周的时期。
[00347]在其它实施方式中，连续或间断给药或施用的最适方法和顺序以及给药量和给药方案容易应用常规方法并鉴于本文列出的信息而确定。
[00348]在各种实施方式中，本文公开的化合物被连续或间断地施用。
[00349]在一个实施方式中，化合物每日施用一次或两次，持续28日，然后针对连续治疗对患者进行评价。在另一实施方式中，化合物每日施用一次或两次，以14天给药、7天停药的治疗时间表给药，每21天一个周期。在各种实施方式中，治疗可以持续可达12个月。在某些实施方式中，治疗持续至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月或至少11个月。
[00350]在某些实施方式中，化合物的给药剂量是约1mg/kg/日至约120mg/kg/日，例如，约10至约100mg/kg/日，在其它实施方式中，剂量是约60mg/kg/日。在某些实施方式中，化合物的给药剂量是约2至约10mg/kg。在某些实施方式中，化合物的给药剂量是约5mg/kg。在某些实施方式中，化合物的给药量是约10mg/kg。在某些实施方式中，化合物的给药量是约20mg/kg。在某些实施方式中，化合物的给药量是约30mg/kg。在某些实施方式中，化合物的给药量是约40mg/kg。在某些实施方式中，化合物的给药量是约50mg/kg。在某些实施方式中，化合物的给药量是约60mg/kg。在各种实施方式中，化合物每日一次或每日二次施用。
[00351]在某些实施方式中，化合物以约1mg/kg/日至约120mg/kg/日的剂量间断给药，例如，约10至约100mg/kg/日。在某些实施方式中，给药剂量是约60mg/kg/日。在各种实施方式中，化合物每日一次或每日二次施用。
[00352]在某些实施方式中，化合物以约1mg/kg/日至约120mg/kg/日的剂量间断给药，例如，约10至约100mg/kg/日。在某些实施方式中，给药剂量是约60mg/kg/日。在某些实施方式中，给药剂量是约120mg/kg/日。在各种实施方式中，化合物可以每日一次或每日二次施用。
[00353]在某些实施方式中，化合物以约10至约100mg/kg、每日二次的剂量口服施用。在另一实施方式中，化合物以约60mg/kg的剂量每日一次施用。在各种实施方式中，治疗持续14个连续日。
[00354]在某些实施方式中，化合物以约1至约30mg/kg的剂量有利地施用。在某些实施方式中，化合物以约1、约3、约10或约30mg/kg施用。在各种实施方式中，化合物每日一次或每日二次施用。在某些实施方式中，化合物施用13个连续日。
[00355]在各种实施方式中，用本文公开化合物的治疗持续13至28日。在各种实施方式中，化合物连续施用或间断施用。在各种实施方式中，化合物每日一次或每日二次施用。
[00356]在某些实施方式中，化合物以在最初10天给药期间有效抑制肿瘤生长达小于约10％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在最初10天给药期间有效抑制肿瘤生长达小于约8％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在最初10天给药期间有效抑制肿瘤生长达小于约6％的量施用。在某些实施方式中，化合物在10天内连续施用。在其它实施方式中，化合物在10天内间断施用。
[00357]在各种实施方式中，化合物以在最初10天给药期间有效抑制肿瘤生长达约0.5％至约10％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在最初10天给药期间有效抑制肿瘤生长达约5％至约10％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在最初10天给药期间有效抑制肿瘤生长达约2％至约6％的量施用。在某些实施方式中，化合物在10天内连续施用。在其它实施方式中，化合物在10天内间断施用。
[00358]在各种实施方式中，化合物以在最初20天给药期间有效抑制肿瘤生长达约0.01％至约10％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在最初20天给药期间有效抑制肿瘤生长达约0.01％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在最初20天给药期间有效抑制肿瘤生长达约0.01％至约2％的量施用。在某些实施方式中，化合物在20天内连续施用。在其它实施方式中，化合物在20天内间断施用。
[00359]在某些实施方式中，化合物以在10天给药后有效降低肿瘤大小的量施用。在某些实施方式中，化合物以在15天给药后有效降低肿瘤大小的量施用。在某些实施方式中，化合物以在20天给药后有效降低肿瘤大小的量施用。在某些实施方式中，化合物以在25天给药后有效降低肿瘤大小的量施用。在某些实施方式中，化合物以在30天给药后有效降低肿瘤大小的量施用。在某些实施方式中，化合物被连续施用。在其它实施方式中，化合物被间断施用。
[00360]在某些实施方式中，化合物以在10天给药后有效降低肿瘤大小约0.1％至约10％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在15天给药后有效降低肿瘤大小约0.1％至约10％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在20天给药后有效降低肿瘤大小约0.1％至约10％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在25天给药后有效降低肿瘤大小约0.1％至约10％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在30天给药后有效降低肿瘤大小约0.1％至约10％的量施用。在某些实施方式中，化合物被连续施用。在其它实施方式中，化合物被间断施用。
[00361]在某些实施方式中，化合物以在10天给药后有效降低肿瘤大小约0.5％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在15天给药后有效降低肿瘤大小约0.5％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在20天给药后有效降低肿瘤大小约0.5％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在25天给药后有效降低肿瘤大小约0.5％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在30天给药后有效降低肿瘤大小约0.5％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物被连续施用。在其它实施方式中，化合物被间断施用。
[00362]在某些实施方式中，化合物以在10天给药后有效降低肿瘤大小约1％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在15天给药后有效降低肿瘤大小约1％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在20天给药后有效降低肿瘤大小约1％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在25天给药后有效降低肿瘤大小约1％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物以在30天给药后有效降低肿瘤大小约1％至约5％的量施用。在某些实施方式中，化合物被连续施用。在其它实施方式中，化合物被间断施用。
[00363]除了前述剂量、周期和周期时间表的实例和实施方式之外，用于与第二化疗化合物、放疗或手术共同施用化合物的前述剂量、周期和周期时间表的众多变化考虑在本文中，并且在一些实施方式中，根据患者、癌症类型和/或有资格医学专业人士确定的适当治疗方案进行施用。
[00364]根据本公开的化合物在宽范围的剂量下是有效的。例如，在成人治疗中，每日约0.01至约10,000mg、约0.5至约1000mg、约1至约500mg和每日约5至约100mg的剂量是在一些实施方式中应用的剂量的实例。精确剂量将取决于给药途径、化合物的施用形式、要治疗的对象、要治疗对象的体重和主治医师的偏好及经验。
[00365]应该理解，除了上文具体提及的成分之外，注意到所考虑的制剂类型，本文所述的化合物和组合物可以包括本领域中常规的其它药剂，例如，适于口服施用的那些可以包括矫味剂。
联合治疗
[00366]取决于要治疗或预防的具体病症或疾病状态，通常被施用以治疗或预防该病症的其它治疗剂可以与本发明的抑制剂一起施用。例如，化疗剂或其它抗增殖剂可以与本发明的抑制剂联合，以便治疗增殖性疾病和癌症。已知化疗剂的实例包括但不限于亚德里亚霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉酚、干扰素和铂衍生物。
[00367]本发明抑制剂也可以与之联合的药剂的其它实例非限制性地包括抗炎剂，诸如皮质激素、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，诸如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森综合征剂；治疗心血管疾病的药剂，诸如β-受体阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类药物；治疗肝脏疾病的药剂，诸如皮质激素、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液疾病的药剂，诸如皮质激素、抗白血病剂和生长因子；治疗糖尿病的药剂，诸如胰岛素、胰岛素类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂、双胍和胰岛素敏化剂；和治疗免疫缺陷性疾病的药剂，诸如γ球蛋白。
[00368]这些其它药剂可以单独地、作为多剂量方案的一部分从含抑制剂组合物中施用。可选地，这些药剂可以是单个剂型的一部分、在单一组合物中与抑制剂混合。
本发明不限制于例举实施方式的范围，例举实施方式意图作为本发明单个方面的说明。确实地，根据前述描述，除本文所述内容之外，对本发明的各种修改对本领域技术人员将是显而易见的。这些修改意图落入本发明范围内。而且，本发明的任一实施方式的任一个或更多个特征可以与本发明的任何其它实施方式的任一个或更多个特征组合，这不背离本公开的范围。例如，在“作为激酶调节剂的稠环杂环”部分描述的激酶调节剂可等价地用于本文所述的治疗方法和抑制激酶的方法。贯穿本申请引用的参考文献是本领域技术水平的实例，并且在此全部通过参考并入本文用于所有目的，而不论在前被具体并入或并非如此。
[00369]另一方面，本公开提供治疗或抑制对象中的细胞增殖性病症或与激酶信号转导有关的病症发生的联合疗法。联合疗法包括连续或间断给予或施用给对象治疗有效量或预防有效量的本文所述式子的化合物、以及包括化疗、放疗、基因疗法和免疫疗法在内的一种或更多种其它抗细胞增殖疗法。
[00370]另一方面，本公开的化合物与化疗联合进行连续或间断施用。如本文所用，化疗是指涉及化疗剂的治疗。在某些实施方式中，多种化疗剂用于本文所述的联合疗法中。考虑作为示范的化疗剂包括但不限于：铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)；紫杉烷化合物(例如，紫杉醇、多西他奇)；喜树碱化合物(依立替康、托泊替康)；长春花碱(例如，长春新碱、长春碱、长春瑞滨)；抗肿瘤核苷衍生物(例如，5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、卡培他滨)；烷化剂(例如，环磷酰胺、卡氮芥、罗莫司丁、塞替派)；鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxins)/鬼臼毒素(例如，鬼臼乙叉甙(Etoposide)、鬼臼噻吩甙)；芳香酶抑制剂(例如，阿纳托唑、来曲唑、依西美坦)；抗雌激素化合物(例如，它莫西芬、氟维司群)，抗叶酸剂(例如，培美曲塞二钠)；低甲基化剂(例如，氮杂胞苷)；生物制品(例如，吉姆单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗)；抗生素/蒽环类抗生素(例如，去甲氧正定霉素、放线菌素D、博来霉素、柔红霉素、阿霉素、丝裂霉素C、更生霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素)；抗代谢物(例如，氯苯吩嗪、氨喋呤、阿糖胞苷、甲氨喋呤)；微管蛋白结合剂(例如，考布他汀、秋水仙碱、噻氨酯哒唑)；拓扑异构酶抑制剂(例如，喜树碱)；分化剂(例如，类视黄醇、维生素D和视黄酸)；维甲酸代谢阻滞剂(RAMBA)(例如，异维甲酸)；激酶抑制剂(例如，黄芬宁、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、temsirolimus、达沙替尼)；法呢酰基转移霉抑制剂(例如，tipifarnib)；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；泛素-蛋白酶体途径的抑制剂(例如，bortezomib、yondelis)。
[00371]其它有用药剂包括维拉帕米，其为发现用于与抗肿瘤剂联合以便在对接受的化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性和在药物抗性恶性病中对这种化合物赋予效力的钙拮抗剂。参见Simpson W.G.，The Calcium Channel Blocker Verapamil and Cancer Chemotherapy.CellCalcium.December 1985；6(6)：449-67。此外，有待出现的化疗剂被考虑用于与本公开的化合物联合。
[00372]在进一步的实施方式中，联合治疗的特定的、非限制性实例包括应用本文公开的化合物与下文指出的见于下列药物治疗分类中的药剂。这些列举不应被解释为是封闭性的，而是应当作为目前相关治疗领域中普通的说明性实例。而且，在其它实施方式中，联合方案包括多种给药途径并且应当包括口服、静脉内、眼内、皮下、皮肤和吸入局部给药。
[00373]在某些实施方式中，治疗剂包括化疗剂，但不限于抗癌剂、烷化剂、细胞毒剂、抗代谢剂、激素制剂、植物衍生剂和生物制剂。
[00374]抗肿瘤物的实例例如选自下列的那些：有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷化剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或例如，欧洲专利申请第239362号中公开的优选抗代谢物之一诸如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-炔(yhn)乙基)-n-甲氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素(intercalating antibiotics)例如，阿霉素和博来霉素；酶例如干扰素；和抗激素，例如，抗雌激素，诸如nolvadextm(它莫西芬)或例如，抗雄激素，诸如casodextm(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。这些联合治疗可以通过同时、相继或分开给予各个治疗组分的方式而实现。
[00375]烷化剂是具有用烷基取代氢离子的能力的多官能化合物。烷化剂的实例包括但不限于：双氯乙胺(氮芥，例如，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异磷酰胺，双氯乙基甲胺，美法兰，尿嘧啶氮芥)，氮丙啶(例如，塞替派)，烷基烷酮(alkone)磺酸酯(例如，白消安)，亚硝基脲(例如，卡氮芥、罗莫司丁、链唑霉素)，非经典烷化剂(六甲密胺、氮烯咪胺和甲基苄肼)，铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸酯、氨基、羟基、硫氢基、羧基和咪唑基团反应。在生理条件下，这些药物离子化并产生连接于易感的核酸及蛋白的正电荷离子，导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。在某些实施方式中，包括本文所述激酶调节剂和烷化剂的联合治疗对癌症有治疗协同作用并减轻与这些化疗剂有关的副作用。
[00376]细胞毒剂是以类似于抗生素的方式作为天然产物的修饰物产生的一组药物。细胞毒剂的实例包括但不限于蒽环类抗生素(例如，阿霉素、柔红霉素、表柔比星、去甲氧正定霉素和蒽二酮)，丝裂霉素C，博来霉素，更生霉素，plicatomycin。这些细胞毒剂通过靶向不同细胞成分而干扰细胞生长。例如，蒽环类抗生素一般被认为在转录活化DNA区域干扰DNA拓扑异构酶II的作用，这导致DNA链断裂。博来霉素一般被认为螯合铁离子并形成活化复合物，所述复合物随后与DNA的碱基结合，引起链断裂和细胞死亡。在某些实施方式中，包括本文所述激酶调节剂和细胞毒剂的联合治疗对癌症有协同疗效并且减轻与这些化疗剂有关的副作用。
[00377]抗代谢剂是干扰对癌细胞的生理学和增殖有重要性的代谢过程的一组药物。活性增殖的癌细胞需要持续合成大量核酸、蛋白、脂类和其它重要的细胞成分。许多抗代谢物抑制已知嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA复制的酶。一些抗代谢物也干扰核糖核苷合成和RNA和/或氨基酸代谢以及蛋白合成。通过干扰重要细胞成分的合成，抗代谢物可以延迟或停滞癌细胞的生长。抗代谢物的实例包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟苷(5-FUDR)、甲氨喋呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他滨。在其它实施方式中，包括本文所述激酶调节剂和抗代谢剂的联合治疗对癌症有协同疗效并且减轻与这些化疗剂有关的副作用。
[00378]激素制剂是调节它们的靶器官生长和发育的一组药物。大多数激素制剂是性类固醇及其衍生物和类似物，诸如雌激素、雄激素和孕激素。这些激素制剂可以作为性类固醇受体的拮抗剂以下调受体表达和重要基因的转录。这些激素制剂的实例是合成雌激素(例如，己烯雌酚)、抗雌激素(例如，它莫西芬、托瑞米芬、氟氢甲睾酮和雷洛昔芬)、抗雄激素(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他米特)、芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特、阿纳托唑和来曲唑)、酮康唑、醋酸性瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。在其它实施方式中，包括本文所述激酶调节剂和激素制剂的联合治疗对癌症有协同疗效并且减轻与这些化疗剂有关的副作用。
[00379]植物衍生剂是衍生自植物或基于药剂的分子结构被修饰的一组药物。植物衍生剂的实例包括但不限于：长春花碱(例如，长春新碱、长春碱、长春酰胺、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素(例如，鬼臼乙叉甙(vp-16)和鬼臼噻吩甙(vm-26))、紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他奇)。这些植物衍生剂通常充当与微管蛋白结合并抑制有丝分裂的抗有丝分裂剂。鬼臼毒素诸如鬼臼乙叉甙被认为通过与拓扑异构酶II相互作用而干扰DNA合成，引起DNA链断裂。在其它实施方式中，包括本文所述激酶调节剂和植物衍生剂的联合治疗对癌症有协同疗效并且减轻与这些化疗剂有关的副作用。
[00380]生物制剂是单独应用或与化疗和/或放疗联合应用时引起癌症/肿瘤退化的一组生物分子。生物制剂的实例包括但不限于：免疫调节蛋白诸如细胞因子，针对肿瘤抗原的单克隆抗体，肿瘤抑制基因和癌症疫苗。在另一实施方式中，是包括本文所述激酶调节剂和对癌症有协同相疗效的生物制剂的联合治疗增强患者对致瘤信号的免疫应答并减轻与这些化疗剂有关的副作用。
[00381]对于肿瘤疾病、增殖性疾病和癌症的治疗，根据本公开的化合物可以与选自下列的药剂一起施用，包括：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、皮质激素、促性腺激素释放因子激动剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、亚硝基脲、抗瘤性抗代谢物、含铂化合物、脂类或蛋白激酶靶向剂、亚胺(imid)、蛋白或脂类磷酸酶靶向剂、抗血管发生剂、AKT抑制剂、IGF-I抑制剂、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、smac模拟物、hdac抑制剂、诱导细胞分化的药剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环氧合酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、IKK抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、hsp90抑制剂、多-激酶抑制剂、二磷酸酶、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、ras同种型抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨基肽酶抑制剂、氮烯咪胺(dtic)、放线菌素C2、C3、D和F1、环磷酰胺、美法兰、雌氮芥、美登醇、利福霉素、克林霉素、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素、地托比星、去甲柔红霉素、去甲氧基柔红霉素、表柔比星、依索比星、米托蒽醌、博来霉素A、A2和B、喜树碱、
Figure A20088001951501381
9-氨基喜树碱、10，11-亚甲基二氧喜树碱、9-硝基喜树碱、硼替佐米、替莫唑胺、TAS103、NPI0052、考布他汀、布他汀A-2、考布他汀A-4、刺孢霉素、新制癌菌素、埃博霉素A、B或C和半合成变体、
Figure A20088001951501382
cd40抗体、天冬酰胺酶、白介素、干扰素、亮丙瑞林和培加帕酶、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、呋氟尿嘧啶(ptorafur)、5′-脱氧氟尿苷、uft、mitc、s-1卡培他滨、己烯雌酚、它莫西芬、托瑞米芬、雷替曲塞(tolmudex)、诺拉曲特(thymitaq)、氟他米特、氟氢甲睾酮、比卡鲁胺、非那司提、雌二醇、曲沃昔芬、地塞米松、醋酸亮丙瑞林、雌氮芥、屈洛昔芬、甲羟孕酮、megesterolacetate、氨鲁米特、睾内酯、睾酮、己烯雌酚、羟基孕酮、丝裂霉素A、B和C、泊非霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、四铂、铂-dach、奥马铂、沙立度胺、来那度胺、CI-973、telomestatin、CHIR258、rad 001、saha、氯化筒箭毒碱(tubacin)、17-aag、索拉非尼、JM-216、鬼臼毒素、鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙、
Figure A20088001951501391
Figure A20088001951501392
氨喋呤、甲氨喋呤、甲基叶酸、二氯-甲氨喋呤、6-巯嘌呤、硫鸟嘌呤、重氮酪氨酸、别嘌醇、克拉屈滨、氟达拉滨、喷司他丁、2-氯腺苷、脱氧胞苷酸、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮杂胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他滨、5-氮杂胞嘧啶-阿糖胞苷、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春罗新、白诺西丁和长春酰胺、紫杉醇、泰索帝和多西他奇。
[00382]细胞因子具有强免疫调节活性。一些细胞因子诸如白介素-2(IL-2、阿地白介素)和干扰素具有所表明的抗肿瘤活性并且已被批准用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑素瘤的患者。IL-2是对T细胞介导的免疫应答有重要性的T-细胞生长因子。IL-2对一些患者的选择性抗肿瘤效应被认为是在自身和非自身之间进行区别的细胞介导的免疫应答的结果。在某些实施方式中，用于与RON受体酪氨酸激酶或abl酪氨酸激酶调节剂结合的白介素的实例包括但不限于白介素2(IL-2)和白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)。
[00383]干扰素包括具有重叠活性的多于23种相关亚类，所有IFN亚类都在本公开的范围内。IFN具有所表明的对许多实体和血液恶性病的活性，后者显示出特别敏感。
[00384]在进一步的实施方式中，用于与本文所述激酶调节剂结合的其它细胞因子包括对造血和免疫功能发挥深远作用的那些细胞因子。这种细胞因子的实例包括但不限于促红细胞生成素、粒细胞-csf(非尔司亭)和粒细胞、巨噬细胞-csf(沙莫司亭)。在进一步的实施方式中，这些细胞因子用于与本文所述激酶调节剂结合，以便减轻化疗诱导的髓细胞生成毒性。
[00385]在其它实施方式中，不同于细胞因子的其它免疫调节剂与本文所述激酶调节剂结合应用，以抑制异常细胞生长。这种免疫调节剂的实例包括但不限于卡介苗、左旋咪唑和善得定，善得定是模拟天然发生激素生长抑素的效应的长效辛肽。
[00386]针对肿瘤抗原的单克隆抗体是针对肿瘤表达的抗原——优选肿瘤特异性抗原——产生的抗体。例如，单克隆抗体(曲妥珠单抗)针对在包括转移性乳癌的一些乳腺肿瘤中过度表达的人表皮生长因子受体-2(her2)得到。her2蛋白的过度表达与攻击性较强的疾病和临床上较差的预后有关。作为单一药剂用于治疗其肿瘤过度表达her2蛋白的患转移性乳癌的患者。在一些实施方式中，是包括本文所述激酶调节剂和对肿瘤特别是转移性癌症具有协同疗效的
Figure A20088001951501403
的联合治疗。
[00387]针对肿瘤抗原的单克隆抗体的另一实例是
Figure A20088001951501404
(利妥昔单抗)，其针对淋巴细胞上的cd20产生并选择性地耗竭正常和恶性cd20+pre-b和成熟b细胞。
Figure A20088001951501405
作为单一药剂用于治疗患有复发或难治性低度或滤泡性cd20+、b细胞非何杰金淋巴瘤的患者。在另一实施方式中，是包括本文所述激酶调节剂和不仅对淋巴瘤、而且对其它形式的或类型的恶性肿瘤具有协同疗效的
Figure A20088001951501406
的联合治疗。
[00388]肿瘤抑制基因是其功能为抑制细胞生长和分裂周期、从而防止瘤形成发生的基因。肿瘤抑制基因的突变引起细胞忽视抑制性信号网络的一种或更多种成分，克服细胞周期检查点并导致较高速率的受控细胞生长-癌症。肿瘤抑制基因的实例包括但不限于dpc-4、nf-1、nf-2、rb、p53、wt1、brca1和brca2。
[00389]Dpc-4涉及胰腺癌并参与抑制细胞分裂的胞浆途径。Nf-1编码抑制ras——一种胞浆抑制性蛋白——的蛋白。Nf-1涉及神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤以及髓细胞性白血病。Nf-2编码涉及神经系统的脑脊膜瘤、神经鞘瘤和室管膜瘤的核蛋白。Rb编码prb蛋白，prb蛋白是作为细胞周期的主要抑制剂的核蛋白。Rb涉及视网膜成神经细胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳癌。P53编码调节细胞分裂并能够诱导凋亡的p53蛋白。p53的突变和/或无作用在许多癌症中被发现。Wt1涉及肾脏的肾母细胞瘤。Brca1涉及乳癌和卵巢癌，并且brca2涉及乳癌。肿瘤抑制基因可以被转移到肿瘤细胞中，在其中发挥其肿瘤抑制功能。在另一实施方式中，是包括本文所述激酶调节剂和对患有各种形式的癌症的患者具有协同疗效的肿瘤抑制基因的联合治疗。
[00390]癌症疫苗是诱导机体对肿瘤的特异性免疫应答的一组药剂。处于研究和开发及临床实验下的大多数癌症疫苗是肿瘤相关抗原(TAAs)。TAAs是在肿瘤细胞上存在并且在正常细胞上相对不存在或减少的结构(即，蛋白、酶或碳水化合物)。由于对肿瘤细胞相当独特，taas提供免疫系统识别和引起其破坏的靶标。TAAs的实例包括但不限于神经节苷酯(gm2)、前列腺特异性抗原(psa)、甲胎蛋白(afp)、癌胚抗原(cea)(由结肠癌和其它腺癌例如乳癌、肺癌、胃癌和胰腺癌产生)、黑素瘤相关抗原(mart-1、gp 100、mage 1，3酪氨酸酶)、乳头瘤病毒e6和e7片段、自体肿瘤细胞和同种异体肿瘤细胞的全细胞或部分/溶胞产物。
[00391]在某些实施方式中，在联合中应用其它成分以便增强对TAAs的免疫应答。辅助剂的实例包括但不限于卡介苗(bcg)、内毒素脂多糖、钥孔虫戚血兰素(gklh)、白介素-2(IL-2)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)和cytoxan——认为在低剂量给予时减轻肿瘤诱导的抑制的化疗剂。
[00392]另一方面，本公开提供与放疗联合持续或间断施用的化合物。如本文所用，″放疗″是指包括将需要放疗的对象暴露于辐射的治疗。这种治疗是本领域技术人员已知的。在其它实施方式中，适当的放疗方案类似于在临床治疗中已经采用的那些，其中放疗单独应用或与其它化疗联合应用。
[00393]另一方面，本公开提供与基因治疗联合持续或间断施用的化合物。如本文所用，″基因治疗″是指靶向于涉及肿瘤发生的特定基因的治疗。可能的基因治疗策略包括有缺陷的癌症-抑制基因的恢复，用相应于编码生长因子及其受体的基因的反义dna进行细胞转导或转染，基于RNA的策略诸如核酶、RNA诱杀剂、反义信使RNAs和小干扰RNA(sirna)分子以及所谓的`自杀基因`。
[00394]另一方面，本公开提供与免疫治疗联合持续或间断施用的化合物。如本文所用，″免疫治疗″是指靶向于涉及肿瘤发生的特定蛋白的治疗，其借助于对这种蛋白有特异性的抗体进行。例如，针对血管内皮生长因子的单克隆抗体已被用于治疗癌症。
[00395]在其它实施方式中，在除本公开化合物之外还应用第二药物的情况下，两种药物同时地(例如，在分开的或单一的组合物中)、以任一顺序相继地、在大约同一时间、或以单独的剂量时间表持续或间断施用。在进一步的实施方式中，两种化合物持续或间断施用的时间段和量及方式是，足以确保实现有利效应或协同效应。会理解的是，在某些实施方式中，对所述联合的每一成分的施用方法和顺序以及各自的给药量和给药方案将取决于结合本公开化合物施用的具体化疗剂、它们的给药途径、被治疗的具体肿瘤和被治疗的具体宿主。
[00396]在某些实施方式中，本文所述激酶调节剂单独采用或与其它化合物联合。在一个实施方式中，两种或更多种激酶调节化合物的混合物被施用给需要该混合物的对象。
[00397]在又一实施方式中，本文所述一种或更多种激酶调节剂与治疗或预防多种疾病的一种或更多种治疗剂一起施用，所述疾病包括例如，癌症、糖尿病、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固、炎症、潮红、肥胖、衰老、应激等。在各种实施方式中，包含激酶调节化合物的联合治疗是指：(1)药物组合物，其包括一种或更多种激酶调节化合物与一种或更多种治疗剂(例如，一种或更多种本文所述治疗剂)联合；和(2)共同施用一种或更多种激酶调节化合物与一种或更多种治疗剂，其中激酶调节化合物和治疗剂未配制在同一组合物中(但在某些实施方式中，存在于：同一试剂盒或包装中，诸如透明护罩包或其它多腔包装；连接的、单独密封的容器中(例如，箔袋)，所述容器在进一步的实施方式中被使用者分开；或试剂盒中，其中激酶调节化合物和其它治疗剂处于单独容器中)。在进一步的实施方式中，当应用单独制剂时，本文所述激酶调节剂的施用相对于另一治疗剂的施用是一样的、间断的、交错的、在先的、随后的、或它们的组合。
[00398]在某些实施方式中，本文所述化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或异构体与另一癌症疗法或多种疗法联合施用。在其它实施方式中，这些其它癌症疗法是例如手术和本文所述方法以及任何或所有这些方法的组合。在进一步的实施方式中，联合治疗连续地或并行地发生，并且联合疗法是新辅助疗法或辅助疗法。
[00399]在某些实施方式中，本文所述化合物与其它治疗剂一起施用。在这些实施方式中，本文所述化合物与其它治疗剂固定联合或与其它治疗剂非固定联合。
[00400]仅通过举例的方式，如果患者接受本文所述化合物中的一种后经历的副作用之一是高血压，则在某些实施方式中，联合所述化合物施用抗高血压药是适当的。或者仅通过举例的方式，本文所述化合物中的一种的疗效通过施用另一治疗剂得以增强，对患者的总治疗益处得以增强。或者仅通过举例的方式，在其它实施方式中，患者经历的益处通过施用本文所述化合物中的一种和也有治疗益处的另一治疗剂(其也可包括治疗方案)而得以增加。在任何情况下，在某些实施方式中，不论要治疗的疾病、病症或状况如何，患者经历的总益处仅仅是两种治疗剂的加和，或在进一步的实施方式中，患者经历协同益处。
[00401]在某些实施方式中，化疗剂的合适剂量一般类似于或少于临床疗法中已应用的那些剂量，其中化疗被单独施用或联合其它化疗施用。
[00402]仅通过举例的方式，铂化合物以每疗程每平方米体表面积约1至约500mg(mg/m2)的剂量有利地施用，例如，约50至约400mg/m2，特别地，顺铂的剂量为约75mg/m2，以及卡铂的剂量为约300mg/m2。顺铂不口服吸收，因此必须借助静脉内、皮下、肿瘤内或腹膜内注射而递送。
[00403]仅通过举例的方式，紫杉烷化合物以每疗程每平方米体表面积约50至约400mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约75至约250mg/m2，具体地，紫杉醇的剂量是约175至约250mg/m2，以及多西他奇的剂量是约75至约150mg/m2。
[00404]仅通过举例的方式，喜树碱化合物以每疗程每平方米体表面积约0.1至约400mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约1至约300mg/m2，具体地，依立替康的剂量是约100至约350mg/m2，以及托泊替康的剂量是约1至约2mg/m2。
[00405]仅通过举例的方式，在某些实施方式中，长春花碱以每疗程每平方米体表面积约2至约30mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，具体地，长春碱的剂量是约3至约12mg/m2，长春新碱的剂量是约1至约2mg/m2，以及长春瑞滨的剂量是约10至约30mg/m2。
[00406]仅通过举例的方式，在进一步的实施方式中，抗肿瘤核苷衍生物以每疗程每平方米体表面积约200至约2500mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约700至约1500mg/m2。5-氟尿嘧啶(5-FU)通常借助静脉内施用而应用，剂量范围是约200至约500mg/m2(在一些实施方式中，约3至约15mg/kg/日)。吉西他滨以约800至约1200mg/m2的剂量有利地连续或间断施用，并且卡培他滨以每疗程约1000至约2500mg/m2有利地连续或间断施用。
[00407]仅通过举例的方式，在其它实施方式中，烷化剂以每疗程每平方米体表面积约100至约500mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约120至约200mg/m2，在其它实施方式中，环磷酰胺的剂量是约100至约500mg/m2，苯丁酸氮芥的剂量是约0.1至约0.2mg/kg体重，卡氮芥的剂量是约150至约200mg/m2，罗莫司丁的剂量是约100至约150mg/m2。
[00408]仅通过举例的方式，在又一实施方式中，鬼臼毒素衍生物以每疗程每平方米体表面积约30至约300mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约50至约250mg/m2，具体地，鬼臼乙叉甙的剂量是约35至约100mg/m2并且鬼臼噻吩甙的剂量是约50至约250mg/m2。
[00409]仅通过举例的方式，在其它实施方式中，蒽环类抗生素衍生物以每疗程每平方米体表面积约10至约75mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约15至约60mg/m2，具体地，阿霉素的剂量是约40至约75mg/m2，柔红霉素的剂量是约25至约45mg/m2，以及去甲氧正定霉素的剂量是约10至约15mg/m2。
[00410]仅通过举例的方式，在进一步的实施方式中，抗雌激素化合物以每日约1至约100mg的剂量有利地连续或间断施用，这取决于具体药剂和要治疗的病症。它莫西芬以约5至约50mg、约10至约20mg的剂量每日两次有利地口服施用，持续治疗足够的时间以便实现和维持疗效。托瑞米芬以约60mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用，持续治疗足够的时间以便实现和维持疗效。阿纳托唑以约1mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用。屈洛昔芬以约20-100mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用。雷洛昔芬以约60mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用。依西美坦以约25mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用
[00411]仅通过举例的方式，在进一步的实施方式中，生物制剂以每平方米体表面积约1至约5mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，或在不同时，如本领域已知那样施用。例如，曲妥珠单抗以每疗程1至约5mg/m2的剂量有利地施用，在其它实施方式中，约2至约4mg/m2。
[00412]在其它实施方式中，当化合物与其它治疗诸如放疗一起施用时，放疗在施用至少一个周期化合物后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在某些实施方式中，放疗在施用至少一个周期化合物前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在其它实施方式中，放疗以任意变化时间与前述化合物周期的任意变化一起施用。在其它实施方式中，共同施用放疗和化合物周期的其它时间表由适当的试验、临床试验进一步确定，或在一些实施方式中由有资格的医学专业人员确定。
[00413]当化合物与其它治疗如手术一起施用时，化合物在手术前1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天施用。在其它实施方式中，在手术后1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天施用至少一个周期的化合物。在再其它实施方式中，在预期手术或手术进行后施用化合物周期的其它变化由适当的试验和/或临床试验进一步确定，或在一些实施方式中由有资格的医学专业人员评估而确定。
[00414]其它疗法包括但不限于施用其它治疗剂、辐射或二者。在本文所述化合物与其它治疗剂一起施用的情况下，本文所述化合物不必在与其它治疗剂相同的药物组合物中施用，并且由于物理和化学性质不同而可以通过不同途径施用。例如，在某些实施方式中，化合物/组合物口服施用以便产生和维持其良好的血液水平，而另一治疗剂静脉施用。给药方式和在可能之时在同一药物组合物中的给药适宜性的确定在本文所述教导下在技术人员的知识范围内。在某些实施方式中，最初的给药按照制定方案进行，然后在其它实施方式中，技术人员根据观察的效果改变剂量、给药方式和给药时间。化合物(以及在适当情况下，其它治疗剂和/或辐射)的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者病症以及适当治疗方案的判断。
[00415]在其它实施方式中，本文所述的化合物和组合物(以及在适当情况下，治疗剂和/或辐射)并行施用(例如，同时地，基本同时地或在同一治疗方案内)或相继施用，这取决于疾病的性质、患者的病症和要连同化合物/组合物施用(即，在一个治疗方案内)的化疗剂和/或辐射实际选择。
[00416]在联合用途和应用中，化合物/组合物和化疗剂和/或辐射不需同时或基本同时施用，并且施用化合物/组合物的最初顺序以及在其它实施方式中施用化疗剂和/或辐射的最初顺序不是重要的。因此，在某些实施方式中，本公开的化合物/组合物首先施用，随后施用化疗剂和/或辐射；或化疗剂和/或辐射首先施用，随后施用本文所述化合物/组合物。在进一步的实施方式中，这种交替施用在一个治疗方案中被重复。借助本文所述的教导，在评价要治疗的疾病和患者的状态后，给药顺序以及治疗方案中每一治疗剂的给药重复次数的确定将在技术人员的知识范围内。例如，在某些实施方式中，化疗剂和/或辐射首先施用，特别是在其为细胞毒剂的情况下，然后是施用本公开的化合物/组合物进行持续治疗，随后，在确定有利的情况下施用化疗剂和/或辐射，诸如此类，直至治疗方案完成。因此，在其它实施方式中，以及按照经验和知识，实施的医师在治疗进行中修改施用化合物/组合物的每一方案，以根据个体患者的需要进行治疗。主治医师在判断在施用剂量下治疗是否有效时会考虑患者的一般健康状况以及更明确的体征，诸如疾病相关症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际皱缩或转移的抑制。肿瘤大小可以通过标准方法测量，诸如放射学研究，例如，CAT或MRI扫描，并且可用连续测量来判断肿瘤生长是否已被阻止或甚至逆转。在进一步的实施方式中，疾病相关症状诸如疼痛的减轻和总体状态的改善用于帮助判断治疗有效性。
[00417]在某些实施方式中，本文所述组合物在施用一种或更多种化疗剂之前被施用。作为该实施方式的非限制性实例，化疗剂在本文所述组合物施用后数小时(例如，1、5、10等)或数天(例如，1、2、3等)施用。在某些实施方式中，随后的施用在本文所述化合物施用后不久进行(例如，在1小时内)。
[00418]止吐药是有效治疗恶心和呕吐(呕吐)的一组药物。癌症治疗常常引起呕吐和/或恶心的冲动。许多止吐药靶向于涉及传递呕吐感觉信号的5-HT3五羟色胺受体。这些5-HT3拮抗剂包括但不限于多拉司琼
Figure A20088001951501461
谷尼色创奥坦西隆
Figure A20088001951501463
帕洛诺司琼和托吡西隆。其它止吐药包括但不限于：多巴胺受体拮抗剂诸如氯丙嗪、多潘立酮、达哌啶醇、氟派啶醇、氯普胺(metaclopramide)、异丙嗪和丙氯拉嗪；抗组胺药诸如赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪和硝嗪(nitrozine)；劳拉西泮(lorazepram)、东莨菪碱、地塞米松、
Figure A20088001951501464
异丙酚和曲美苄胺。除上述联合治疗之外，这些止吐药的施用会控制由联合治疗引起的潜在的恶心和呕吐副作用。
[00419]免疫恢复剂(Immuno-restorative agents)是阻遏许多癌症治疗的免疫抑制作用的一组药物。这些治疗常常引起骨髓抑制——粒细胞(白细胞)产生的大量降低。该降低使患者遭受较高的感染风险。中性粒细胞减少症是其中主要的粒细胞——中性粒细胞的浓度严重受抑制的病症。免疫恢复剂是激素粒细胞集落刺激因子(g-csf)的合成类似物，并且通过刺激中性粒细胞在骨髓中产生而起作用。这些包括但不限于非格司亭
Figure A20088001951501471
乙二醇化非格司亭(peg-filgrastim)
Figure A20088001951501472
和来诺拉提。除上述联合治疗之外，这些免疫恢复剂的施用会控制由联合治疗引起的潜在的骨髓抑制作用。
[00420]抗生素是具有抗细菌、抗真菌和抗寄生虫性质的一组药物。抗生素通过多种机制诸如抑制细胞壁产生、防止DNA复制或阻止细胞增殖而抑制感染微生物的生长或引起其死亡。潜在致死性感染由癌症治疗引起的骨髓抑制副作用产生。感染可以引起败血症，其中产生发热、泛发炎症和器官功能障碍。抗生素控制和消除感染和败血症，并且其包括但不限于：阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替霉素、链霉素、妥布霉素、氯拉卡比、厄他培南、西司他丁、倍能、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢力新、头孢克洛、头孢羟唑、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋新、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他定、头孢布坦、头孢去甲噻肟、头孢三嗪、头孢平、替考拉宁、万古霉素、阿齐红霉素、克拉仙霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、氨曲南、阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、羧苄青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素、磺唑氨苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、青霉素、氧哌嗪青霉素、替卡西林、杆菌肽、可立其丁、多粘霉素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛米沙星、莫西沙星、氟哌酸、氧氟沙星、曲伐沙星、苯唑拉胺、布美他尼、氯噻酮、氯帕胺、二氯磺胺、乙氧唑磺胺、吲达胺、磺胺米隆、美夫西特、甲苯喹唑酮、丙磺舒、磺胺、磺胺甲基异噁唑、柳氮磺吡啶、舒马曲坦、氯磺水杨胺、脱甲氯四环素、脱氧土霉素、米诺环素、地霉素、四环素、氯霉素、克林霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、达福普汀、利福平、壮观霉素和泰利霉素。除上述联合治疗之外，这些抗生素药剂的施用会控制由联合治疗引起的潜在的感染和败血症副作用。
[00421]贫血治疗剂是针对低红细胞和血小板产生的治疗的化合物。除骨髓抑制外，许多癌症治疗也引起贫血、红细胞和相关因子的浓度和产生的不足。贫血治疗剂是糖蛋白促红细胞生成素的重组类似物，其功能是刺激红血球生成、红细胞的形成。贫血治疗剂包括但不限于重组促红细胞生成素
Figure A20088001951501481
和darbepoetin alfa
Figure A20088001951501482
除上述联合治疗之外，这些贫血治疗剂的施用会控制由联合治疗引起的潜在的贫血副作用。
[00422]在某些实施方式中，本文所述联合治疗引起的疼痛和炎症副作用应用选自下列的化合物治疗，包括：皮质激素、非甾体抗炎药、肌松药和其与其它药物的组合、麻醉剂和其与其它药物的组合、祛痰剂和其与其它药物的组合、抗抑郁药、抗惊厥剂及其组合；抗高血压药、阿片类、局部大麻素和其它药剂诸如辣椒辣素。
[00423]在某些实施方式中，对于疼痛和炎症副作用的治疗，根据本公开的化合物与选自下列的药剂一起施用，包括：二丙酸倍他米松(扩大的和非扩大的)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、泼尼松、甲基强的松龙、双醋二氟拉松、丙酸卤倍他索、安西奈德、地塞米松、dexosimethasone、醋酸肤轻松、氟轻松、氯氟舒松、特戊酸氯氟土龙、去羟米松(dexosimetasone)、氟羟可舒松、水杨酸盐、布洛芬、酮洛芬、依托度酸、双氯芬酸、甲氧胺苯酸钠、甲氧萘丙酸、吡罗昔康、塞来考昔、环苯扎珠、巴氯芬、环苯扎珠/利多卡因、巴氯芬/环苯扎珠、环苯扎珠/利多卡因/酮洛芬、利多卡因、利多卡因/脱氧-d-葡萄糖、丙胺卡因、恩纳霜(局麻药低共熔混合物(利多卡因2.5％和丙胺卡因2.5％)、愈创木酚甘油醚、愈创木酚甘油醚/酮洛芬/环苯扎珠、阿米替林(amitryptiline)、多虑平、地昔帕明、米帕明、氯氧平、氯丙咪嗪、去甲替林、丙氮环庚烯、度洛西汀、米尔塔扎平(mirtazepine)、愈苯丙胺、马普替林、瑞波西汀、氟西汀、三氟戊肟胺、酰胺咪嗪、非氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、硫加宾、奥卡西平、卡马西平(carbamezipine)、唑尼沙胺、美西律、加巴喷丁/可乐定、加巴喷丁/酰胺咪嗪、酰胺咪嗪/环苯扎珠、抗高血压药包括可乐定、可待因、氯苯哌酰胺、曲蚂多、吗啡、芬太尼、羟氢可待酮、二氢可待因酮、左吗南、环丁甲二羟吗喃、薄荷醇、冬青油、樟脑、桉树油、松节油；CB1/CB2配体、扑热息痛、英夫利昔单抗)一氧化氮合酶抑制剂，尤其是诱导型一氧化氮合酶抑制剂；和其它药剂如辣椒辣素。除上述联合治疗之外，这些疼痛和炎症止痛剂的施用会控制由联合治疗引起的潜在的疼痛和炎症副作用。
实施例
实施例1：化合物的合成
方法1
Figure A20088001951501491
步骤1：N-(5-溴-3-碘-吡啶-2-基)-乙酰胺的合成。
[00424]向2-氨基-5-溴吡啶(12.7g，73.4mmol)的DMF(150ml)溶液加入碘(14.9g，58.7mmol)和高碘酸钠(6.3g，29.4mmol)。在90℃下搅拌反应混合物20小时，然后用水稀释以及用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用1M硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，经无水硫酸镁干燥，并在硅胶垫上过滤。蒸发溶剂，得到16.5g棕色固体。将该固体溶解在THF(150ml)中并冷却至0℃。加入吡啶(6.7ml，71.7mmol)，之后滴加乙酰氯(5.1ml，71.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时，然后在60℃搅拌4小时。蒸发溶剂，将残余物在水(200ml)和二氯甲烷(250ml)之间分配。水层用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。通过急骤层析在硅胶上利用乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，得到为橙色固体的标题化合物(7.76g，41％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，2.01(s，3H)；HPLC/MS m/z：340.8，342.8[MH]+。二乙酰化物质也作为橙色固体分离(7.0g，33％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.78(d，J＝2.5Hz，1H)，8.74(d，J＝2.5Hz，1H)，2.17(s，6H)；HPLC/MS m/z：402.8，404.8[MNa]+。
[00425]将二乙酰化物质(7g，18.27mmol)溶解在二氯甲烷(180ml)中并用PS-三胺(PS-trisamine)(26g，3.53mmol/g装载，ArgonautTechnologies)处理17小时。滤出树脂，用二氯甲烷洗涤，蒸发溶剂，得到5.95g标题化合物，其被10％2-氨基-3-碘-5-溴吡啶污染。
步骤2：N-(5-溴-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺的合成。
[00426]向N-(5-溴-3-碘-吡啶-2-基)-乙酰胺(6.42g，18.83mmol)的二氯甲烷(90ml)悬浮液添加三乙胺(3.15ml，22.6mmol)，然后将混合物冷却至0℃，并顺序添加二氯双(三苯膦基)钯(II)(66mg，0.094mmol)和碘化铜(I)(36mg，0.188mmol)。最后滴加三甲基硅乙炔(trimethylsilylacetylene)(2.93ml，20.71mmol)，并除去冰浴。在室温下搅拌17小时后，将粗制混合物直接吸附在硅胶上。通过急骤层析在硅胶上利用乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(4.75g，81％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，8.31(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，1.82(s，3H)，0.00(s，9H)；HPLC/MSm/z：311，313[MH]+。
步骤3：5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00427]向N-(5-溴-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-乙酰胺(4.75g，15.26mmol)的THF(90ml)溶液滴加四正丁基氟化铵在THF(30.5ml，30.5mmol)中的1M溶液。回流下搅拌15小时后，真空浓缩反应混合物，并加入水。水层用二氯甲烷萃取三次，将合并的萃取物直接吸附到硅胶上。通过急骤层析在硅胶上利用乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，得到2.29g浅褐色固体。从乙酸乙酯/己烷重结晶得到为浅褐色薄片的标题化合物(1.33g)。将滤液在硅胶上利用乙酸乙酯/己烷梯度进一步纯化，得到为结晶粉末的更多标题化合物(675mg)，其组合收率为2.01g；67％。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.89(s，1H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝2.5Hz，1H)，7.53(t，J＝3.0Hz，1H)，6.42(dd，J＝1.0，3.0Hz，1H)；HPLC/MS m/z：197[MH]+。
方法2
Figure A20088001951501501
步骤1：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00428]向500mL圆底烧瓶中加入5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.11g，51.3mmol)和250ml丙酮。加入N-碘琥珀酰亚胺(NIS，12.7g，56.4mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1小时。收集沉淀并用冷丙酮洗涤，得到12.2g(74％)标题化合物，为棕褐色粉末。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ＝12.35(br.s，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz1H)，7.79(s，1H)；MS：m/z 322.8/324.8[MH+]。
步骤2：5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00429]向250mL圆底烧瓶中加入5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.00g，40.6mmol)和120mL干THF。在0℃的冰浴中冷却溶液，并以三份加入NaH(2.40g，60.0mmol)。20min后，加入对甲苯磺酰氯(8.70g，45.63mmol)，并使反应混合物在30分钟内升至室温。浓缩反应混合物并加入己烷，以获得沉淀，收集该沉淀并用冰冷的2M NaOH洗涤。从EtOAc/己烷重结晶粗制产物，得到17.8g(92％)标题化合物，为浅棕褐色粉末。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，2.32(s，3H)；MS：m/z 476.8/478.8[MH+]。
步骤3：5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00430]向500mL圆底烧瓶中加入5-溴-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(11.80g，20.96mmol)、2-甲氧苯基硼酸(3.76g，24.74mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.756g，1.08mmol)、乙腈(100mL)和100mL的2M Na2CO3(aq)。用回流冷凝器装配烧瓶，并在在N2下于60℃加热8h，伴随快速搅拌。过滤反应混合物，以得到灰色-茶褐色沉淀，将该沉淀溶解在EtOAc中并用水之后用盐水洗涤。浓缩该溶液得到7.70g(80％)标题化合物，为棕褐色粉末。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(m，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(t，J＝7.0Hz，1H)，3.80(s.3H)，2.34(s，3H)；MS：m/z 456.9/458.9[MH+]。
步骤4：3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00431]向5mL Personal Chemistry微波反应瓶中加入5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.102g，0.220mmol)、双戊酰二硼(双(频哪醇合)二硼，bis(pinacolato)diboron)(0.123g，0.483mmol)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(9.1mg，0.01mmol)和无水乙酸钠(55mg，0.67mmol)以及无水DMF(1mL)。在Personal Chemistry Optimizer中于140℃照射得到的混合物60min，然后用EtOAc稀释并用水萃取四次。有机相用盐水处理、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。粗产物通过急骤硅胶层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到90.9mg(81％)白色粉末状标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝1.0Hz，1H)，8.32(d，J＝1.0Hz，1H)，8.11(d，J＝5.5Hz，2H)，7.94(d，J＝3.0Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.35(s，3H)，1.31(s，12H)；MS：m/z 505.1[MH+]。
[00432]通过方法2制备的其它化合物示于表1中：
表1
Figure A20088001951501531
方法3
Figure A20088001951501532
步骤1：5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛的合成
[00433]将二异丙氨基锂(5mL，35mmol)的无水THF(40mL)溶液在氮下冷却至-78℃并加入正丁基锂(2.5M，己烷中，12mL，30mmol)。然后将混合物在-78℃搅拌15分钟，之后加入5-溴-2-氟-吡啶(5g，28mmol)。然后将得到的混合物在-78℃搅拌90min。在-78℃非常迅速地将N-甲酰基哌啶(4mL，36mmol)加入悬浮液中，并将混合物剧烈搅拌60秒。通过添加10％(w/v)柠檬酸水溶液立刻猝灭反应。使混合物升至室温并在水与二氯甲烷之间分配。水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物从环己烷中重结晶得到5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(2.993g，52％收率)，为浅褐色薄片状晶体。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.07(s，1H)，8.70(dd，1H)，8.55(dd，1H)。MS：m/z 236，238[MNa+]，204，206[MH+]，176，178[MH-CO+]
步骤2和3：5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成
[00434]将5-溴-2-氟-吡啶-3-甲醛(13.66g，66.96mmol)、频哪醇(8.75g，74.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.50g，7.89mmol)置于装配有DEAN-STARK-冷凝器的烧瓶中，并将它们溶解在无水苯(400mL)中。加热混合物至回流并蒸发掉溶剂，直到馏出液保持澄清并且剩余的体积为大约200ml。混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将得到的残余物溶解在乙醇(400mL)和二异丙基乙胺(25mL)的混合物中。然后加入无水肼(15ml，0.48mol)，并将得到的混合物在回流条件下搅拌4小时。然后浓缩混合物至干燥，并将得到的残余物在水与甲苯之间分配。有机相用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物溶解在无水醚(700mL)中，并将无水醚(2M，70mL)中的氯化氢缓慢加至剧烈搅拌溶液中。滤出沉淀，用醚和己烷洗涤，然后真空干燥。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.31(s，br，1H)，8.86(s，1H)，8.37(d，1H)，7.88(d，1H)，6.08(s，1H)，3.56(s，br)，1.27(s，6H)，1.19(s，6H)。MS：m/z 198，200[MH+]。
[00435]在50-65℃，将上述固体溶解在水(500mL)、乙醇(200mL)和浓盐酸水溶液(50mL)的混合物中。然后将混合物在室温下搅拌16小时，之后用碳酸氢钠中和至pH＝8。滤出得到的沉淀，并且水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。产生的残余物和得到的沉淀从乙醇重结晶，得到5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(6.615g，50％收率)，为结晶状浅褐色至浅橄榄绿色固体。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ13.91(s，1H)，8.60(d，1H)，8.54(d，1H)，8.16(s，br，1H)。MS：m/z 198，200[MH+]。
步骤4：5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成
[00436]将5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.00g，15.2mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(3.60g，16.0mmol)溶解在无水二氯乙烷(100mL)中。得到的混合物在回流条件下搅拌6h，冷却至室温，并用THF(300mL)稀释。得到的溶液用硫代硫酸钠饱和水溶液(100mL)和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用1∶1的二氯甲烷和醚混合物研制，然后用醚研制，之后真空干燥，得到5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.795g，77％收率)，为浅褐色-棕色固体。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ14.31(s，1H)，8.65(d，1H)，8.20(d，1H)。MS：m/z 323，325[MH+]。
步骤5：5-溴-3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成
[00437]在氮下，将5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.68g，8.27mmol)溶解在无水DMF(40mL)中。将溶液冷却至0-5℃，并加入过量的干燥氢化钠，直到进一步的添加不导致氢形成。在0-5℃，向生成的悬浮液滴加2-三甲基硅烷基-乙氧甲基氯(2.5ml，14mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，之后通过添加甲醇以及随后添加氯化铵饱和水溶液猝灭。然后在减压下在50℃将混合物浓缩至干燥。得到的残余物在水、盐水与二氯甲烷之间分配。水相然后用二氯甲烷萃取，并且合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物通过急骤硅胶层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到5-溴-3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.929g，78％收率)，为浅褐色至棕色固体。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.85(d，1H)，8.40(d，1H)，5.85(s，2H)，3.69(t，2H)，0.92(t，2H)，0.11(s，9H)。
步骤6：5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成
[00438]将5-溴-3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.606g，3.537mmol)、2-甲氧基-苯基-硼酸(575mg，3.78mmol)和1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(145mg，0.178mmol)在乙腈(8mL)中的混合物和碳酸钠水溶液(2M，8mL)在封闭小瓶中于85℃搅拌100min。得到的混合物然后在碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷之间分配，水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物通过急骤硅胶层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.002g，65％收率)，为灰白色固体。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.70(d，1H)，8.40(d，1H)，7.61(d，1H)，7.50(ddd，1H)，7.23(dd，1H)，7.10(ddd，1H)，5.81(s，2H)，3.85(s，3H)，3.66(t，2H)，0.84(t，2H)，-0.10(s，9H)。MS：m/z 456，458[MNa+]。
步骤7：3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成
[00439]将双戊酰二硼(1.20g，4.73mmol)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(100mg，0.122mmol)和无水乙酸钠(625mg，7.62mmol)置于氮冲洗的小瓶中。向其中加入5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.002g，2.307mmol)的无水DMF(15mL)溶液。得到的混合物在Personal ChemistryOptimizer中于130℃下照射60min，然后在减压下于50℃浓缩。得到的残余物在醚与盐水之间分配，并且水相用醚萃取。有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物然后通过急骤硅胶层析利用己烷中的乙酸乙酯进行纯化，得到3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.370g，123％收率)，为浅橄榄绿色固体。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.76(d，1H)，8.40(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.25(m，1H)，7.12(ddd，1H)，5.84(s，2H)，3.82(s，3H)，3.67(t，2H)，1.33(s，12H)，0.84(t，2H)，-0.10(s，9H)。
方法4
Figure A20088001951501561
(3-溴-苯基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
[00440]将25mL无水THF置于氮下并冷却至-78℃。加入2.2ml(5.5mmol)正丁基锂在己烷中的2.5M溶液。向得到的溶液中缓慢加入0.7mL(1.4g，5.8mmol)的1，3-二溴苯。在添加完成后，在-78℃搅拌得到的溶液90min。迅速添加1.00g(5.71mmol)3-三氟甲基-吡啶-2-甲醛。将暗色溶液升至-20℃并在该温度下搅拌20分钟。将得到的混合物在10％柠檬酸水溶液与二氯甲烷之间分配。分离相，并将水层用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，并完全蒸发溶剂。得到的残余物通过硅胶上的急骤层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到1.053g(3.171mmol，58％)(3-溴-苯基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇，为黄色油状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.84(m，1H)，8.18(dd，1H)，7.63(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.42(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，6.31(d，1H)，6.02(d，1H)，；MS：m/z 332.0+334.0(M+H+)。
[00441]通过方法4制备的其它中间体示于表2中：
表2
Figure A20088001951501571
方法5
Figure A20088001951501572
(3-溴-苯基)-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇的合成
[00442]在氮下，室温下将4.27g(38.1mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷分散在100mL无水乙醚中。将得到的悬浮液冷却至-78℃并加入15mL(37.5mmol)正丁基锂在己烷中的2.5M溶液。在-78℃搅拌15min后，在该温度下滴加3.36g(34.6mmol)3-氟吡啶。将得到的反应混合物在-78℃搅拌1小时。向得到的黄色悬浮液中加入5mL(8g，43mmol)3-溴苯甲醛，并将得到的溶液在-78℃至-20℃下搅拌2h。然后通过添加10％柠檬酸水溶液猝灭反应，并在二氯甲烷与水之间分配。水层显示大约3的pH，并用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。得到的残余物通过硅胶上的急骤层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到3.775(13.38mmol，39％)(3-溴-苯基)-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇，为茶褐色油。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(dt，1H)，7.69(ddd，1H)，7.63(m，br.，1H)，7.44(dm，1H)，7.42(dd，1H)，7.35(d(m)，1H)，7.23(t，1H)，6.25(d，1H)，6.01(d，1H)；MS：m/z 282.0+284.0(M+H+)。
方法6
Figure A20088001951501573
(3-溴-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
[00443]在氮下，室温下，将0.5mL(794mg，4.3mmol)3-溴苯甲醛添加至30mL(7.5mmol)3-甲基-2-吡啶基溴化镁在THF(商业得自Rieke Metals，Inc.)中的0.25M溶液中。将得到的混合物加热至回流18小时。得到的混合物在10％柠檬酸与二氯甲烷之间分配。分离相并且水层用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用溴化钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并彻底蒸发。得到的残余物通过硅胶上的急骤层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到244mg(0.88mmol，12％)3-溴-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-基)-甲醇，为黄色油状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(dd，1H)，7.57(d(m)，1H)，7.52(d(m)，1H)，7.41(m，1H)，7.30(m，1H)，7.27(t，1H)，7.24(dd，1H)，6.07(d，1H)，5.91(d，1H)，2.24(s，3H)；MS：m/z 278.0+280.0(M+H+)。
方法7
Figure A20088001951501581
(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基-甲醇中间体的合成
将3，5-二溴-吡啶(1g，4.22mmol)溶解在5mL四氢呋喃中并冷却至0℃。滴加异丙基氯化镁锂(isopropyl magnesium lithium chloride)溶液(15％，在四氢呋喃中，5.07mL，5.06mmol)，并将该溶液在0℃搅拌15分钟。在0℃将得到的溶液添加至环丙基醛(0.31mL，4.22mmol)在2mL四氢呋喃中的溶液，并在0℃将混合物搅拌另外30分钟。反应用氯化铵饱和溶液(10mL)和水(10mL)猝灭。使粗制混合物通过VarianChemelut柱体(乙酸乙酯作洗脱剂)并浓缩，得到623mg(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基-甲醇，为油状物(2.73mmol，65％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(m，2H)，7.99(t，J＝2Hz，1H)，5.49(d，J＝5Hz，1H)，4.02(m，1H)，1.04(m，1H)，0.47(m，1H)，0.4(m，3H)。MS：m/z228.0/230.0(M+H+)。
[00444]以与如上所述合成(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基-甲醇类似的方式合成下述中间体。
Figure A20088001951501591
{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
[00445]将504mg(1.00mmol)3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、50mg(61μmol)二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物和337mg(1.01mmol)(3-溴-苯基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇置于微波管形瓶中。加入8mL乙腈、3mL甲苯和8mL碳酸氢钠饱和水溶液。密封该瓶并在Personal
Figure A20088001951501593
Optimizer中照射至125℃20min。得到的混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。水层用二氯甲烷萃取两次，并且合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。得到的残余物通过硅胶上的急骤层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到397mg(0.63mmol，63％){3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇，为乳白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，1H)，8.65(d，1H)，8.19(dd，1H)，8.09(d，2H)，8.07(d，1H)，8.06(s，1H)，7.75(s，br.，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.35(d(m)，1H)，7.21(d，1H)，7.09(dd(d)，1H)，6.24(d，1H)，6.09(d，1H)，3.83(s，3H)，2.36(s，3H)；MS：m/z 630.1(M+H+)。
[00446]通过方法7制备的其它中间体示于表3中：
表3
方法8
Figure A20088001951501611
{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
[00447]在温和升温下，将390mg(0.62mmol){3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇溶解在乙醇中。得到的溶液用2M氢氧化钠水溶液(16-30％v/v)稀释，并将得到的混合物放置在室温下16小时。通过添加浓盐酸水溶液将pH调节至8，得到的溶液用氯仿萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发，得到144mg(0.30mmol，49％){3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.93(d，1H)，8.86(d，1H)，8.49(d，1H)，8.20(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.75(s，br.，1H)，7.73(d，1H)，7.58(d(m)，1H)，7.56(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.23(d，1H)，6.09(d，1H)，3.82(s，3H)；MS：m/z 476.1(M+H+)。
[00448]通过方法8制备的其它化合物示于表4A和4B中：
表4A
Figure A20088001951501612
Figure A20088001951501621
表4B
方法9
2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
步骤1：2-氰基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00449]将3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，2.0mmol)、2-(6-氯-嘧啶-4-基)-2-氰基-N，N-二甲基-乙酰胺(根据在Tetrahedron Letters(2005)46，3587-3589中公布的方法制备)(670mg，3.0mmol)、碳酸氢钠(2M aq，4.9mmol)、乙腈(13.2mL)和二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(97mg，0.12mmol)的混合物在微波反应器中在120℃加热45min。将粗制混合物浓缩至干燥，悬浮在水(50mL)中，并搅拌30分钟。将生成的沉淀滤出，悬浮在乙酸乙酯(15mL)中，并搅拌15h。滤出沉淀、用乙酸乙酯洗涤(3x5mL)并风干。从乙酸乙酯/甲醇重结晶得到2-氰基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(762mg，68％收率)，为浅黄色固体。MS：m/z 567.1(M+H+)。
步骤2：2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成。
[00450]将2-氰基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(500mg，0.88mmol)悬浮在四氢呋喃(11mL)中并在冰浴中冷却至0℃。添加过氧乙酸(32％，在乙酸中，174mg，2.29mmol)，10min后，将异相溶液从冰浴中移走，并在环境温度下保持6小时。添加水(10mL)中的亚硫酸氢钠(918mg，8.83mmol)，之后添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物(3x30mL)。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干燥。对粗制残余物进行硅胶层析，得到2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(315mg，89％收率)，为澄清残余物。MS：m/z 402.2(M+H+)。
步骤3：2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成。
[00451]将甲醇(3.6mL)中的2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(100mg，0.179mmol)在冰浴中冷却至0℃。添加氢氧化钾(水溶液50％w/v，0.06mL)，从冰浴移走溶液，在环境温度下保持15小时，并用乙酸(0.06mL)猝灭。浓缩得到的溶液以除去所有挥发性有机物，将其溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用碳酸氢钠(5mL)洗涤，然后用水(5mL)洗涤，然后用盐水(5mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。将溶液过滤并浓缩至干燥，得到2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(63mg，72％)，为黄色固体，其无需进一步纯化而使用。MS：m/z 402.2(M+H+)。
步骤4：2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
[00452]将2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(25mg，0.062mmol)的乙醇(0.4mL)溶液在冰浴冷却至0℃，并以一份加入硼氢化钠(7mg，0.186mmol)。将溶液从冰浴移走，在环境温度下保持15小时，加热至50℃，并保持另外15分钟。冷却至环境温度之后，加入水(0.2mL)，之后加入饱和氯化铵(0.2mL)。浓缩反应混合物以除去大部分乙醇，用乙酸乙酯(10mL)稀释，有机层用饱和碳酸氢钠(5mL)洗涤。得到的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解在DMSO中，并通过质量引发式(masstriggered)反相HPLC纯化，得到纯2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体。(2.3mg，9.2％)MS：m/z 404.2(M+H+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.87(s，3H)，3.13(s，3H)，3.83(s，3H)，5.57(d，J＝8.0Hz，1H)，6.08(s，J＝8.5Hz，1H)，7.09(t，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(t，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz.1H)，7.79(s，1H)，8.24(s，1H)，8.74(s，1H)，9.08(s，1H)，9.12(s，1H)，12.17(s，1H)。
[00453]通过方法9制备的其它化合物示于表5中：
表5
Figure A20088001951501651
方法10
步骤1：(6-溴-吡啶-2-基)-羟基-乙酸甲酯的合成
[00454]向6-溴-吡啶-2-甲醛(1.00g，5.38mmol)在二氯甲烷(50ml)的混合物中添加氰基三甲基硅烷(1.58ml，11.83mmol)和碘化锌(II)(1.72g，5.38mmol)。将该混合物搅拌2小时，减压下除去溶剂。然后加入甲醇/硫酸，并将混合物在50℃搅拌16小时。然后反应用4N氢氧化钠水溶液中和并用乙酸乙酯(3x)萃取，合并的有机层然后经硫酸镁干燥。得到的固体然后通过硅胶层析纯化，产生(6-溴-吡啶-2-基)-羟基-乙酸甲酯，为白色固体。(0.96g，72％)。MS：m/z 246.1(M+H+)。
步骤2：5-羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸甲酯的合成
[00455]在微波管形瓶中，用氮脱气在四氢呋喃/乙腈/1N碳酸氢钠水溶液(20ml)中的(6-溴-吡啶-2-基)-羟基-乙酸甲酯(430.9mg，1.75mmol)、3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.00g，1.75mmol)，并加入1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(143.0mg，0.18mmol)，并将瓶密封。在微波反应器中将该反应混合物加热至80℃，30分钟。加入100ml水，并用乙酸乙酯(3x)萃取该混合物，合并的有机层经硫酸镁干燥，并通过硅胶层析纯化，以产生羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸甲酯，为白色固体(312mg，32％收率)。MS：m/z 544.5(M+H+)。
步骤3：羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸的合成
[00456]将4N氢氧化锂水溶液(17μl，0.66mmol)添加至在水/甲醇(3∶1)(5ml)中的5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-间苯二甲氨酸甲酯(300mg，0.55mmol)，并在室温下搅拌3天，加入水，并且混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，并通过硅胶层析纯化，以得到羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸(156mg，54％收率)，为灰白色粉末。MS：m/z 530.5(M+H+)。
步骤4：2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00457]在微波管形瓶中，将O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯53.9mg，0.14mmol)加入羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸(75mg，0.14mmol)、二甲胺(2M溶液，在THF中，65μl，0.14mmol)和二异丙基乙胺(75μl，0.43mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液中。将瓶密封，并且在微波反应器中将溶液照射至70℃，10min。然后将甲醇(2ml)添加至该溶液中之后加入50％w/v氢氧化钠水溶液(200μl)并在室温下搅拌2小时。反应然后用乙酸中和，并通过制备型高压液相层析纯化，以给出2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(9.2mg，16％收率)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ2.86(s，3H)3.32(s，3H)；3.82(s，3H))；5.61(m，2H)；7.06(t，J＝8Hz 1H)；7.15(d，J＝8Hz 1H)7.31(t，J＝8Hz，1H)；7.44(d，J＝7.5Hz 1H)；7.58(d，J＝8Hz 1H)；7.73(s，1H)；7.58(t，J＝7.5Hz 1H)；7.95(d，J＝7.5Hz 1H)；7.94(s，1H)；8.60(s，1H)；8.95(s，1H)；11.98(s，br，1H)MS：m/z 403.4(M+H+)。
[00458]通过方法10制备的其它化合物示于表6中：
表6
Figure A20088001951501671
方法11
Figure A20088001951501672
步骤1：叔丁氧羰基氨基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸的合成
[00459]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，0.99mmol)和3-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸(344mg，1.0mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(3mL)、乙腈(3mL)和碳酸钠(3mL，1N水溶液，3mmol)。将混合物用N2鼓泡1分钟。加入二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(82mg，0.1mmol)并继续鼓泡另外1分钟。密封烧瓶，并在Emrys Optimizer中在120℃用微波照射20min。添加饱和氯化钠(10mL)，并且利用HCl(1N)将pH调节至5。得到的混合物用乙酸乙酯(10mLX3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物利用急骤层析在硅胶上使用二氯甲烷中的甲醇梯度纯化，得到叔丁氧羰基氨基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸，为黄色固体(370mg，58％收率)。MS：m/z628(M+H+)。
步骤2：2-氨基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
[00460]向叔丁氧羰基氨基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(100mg，0.16mmol)、二甲胺(2N溶液，在THF中，0.16mL，0.32mmol)、二异丙基乙胺(24mg，0.19mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲六氟磷酸酯(73mg，0.19mmol)。得到的溶液在室温下搅拌1小时。加入甲醇(1mL)和氢氧化钾(50％，在水中，0.2mL)，并将得到的混合物搅拌30分钟。在GeneVac中在60℃浓缩混合物2小时。向残余物中加入三氟乙酸(1mL)，并将得到的混合物超声处理，直到残余物完全溶解。浓缩溶液，将残余物溶解(taken up)在DMSO(2mL)中，并利用反相制备型LCMS纯化，得到2-氨基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为浅黄色固体(23mg，35％)。MS：m/z 401(M+H+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.86(s，3H)，2.93(s，3H)，3.84(s，3H)，5.14(s，1H)，7.05(t，1H)，7.15(d，1H)，7.31(dt，1H)，7.35(d，1H)，7.48(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.73(s，1H)，7.74(s，1H)，8.16(d，1H)，8.54(d，1H)，11.95(s，1H)。
[00461]通过方法11制备的其它化合物示于表7中：
表7
Figure A20088001951501701
方法12
Figure A20088001951501702
步骤1：3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸的合成
[00462]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(504mg，1mmol)和3-(3-溴-苯基)-3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-丙酸(362mg，1.0mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(3mL)、乙腈(3mL)和碳酸钠(3mL，1N水溶液，3mmol)。混合物用氮气吹扫1分钟。加入二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(82mg，0.1mol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至135℃，20分钟。加入饱和氯化钠(10mL)，并利用盐酸(1N)将pH调节至5。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度来纯化，得到3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸，为黄色固体(353mg，53％)。MS：m/z 660(M+H+)。
步骤2：3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺的合成
[00463]向3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸(100mg，0.15mmol)、二甲胺(THF中的2N溶液，0.15mL，0.30mmol)、二异丙基乙胺(23mg，0.18mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(68mg，0.18mmol)。得到的溶液在室温下搅拌1小时。加入甲醇(1mL)和氢氧化钾(50％w/v，在水中，0.2mL)，并将得到的混合物搅拌30分钟。混合物直接通过质量引发式(mass-triggered)反相HPLC纯化，得到3-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺，为白色固体(31mg，39％)。MS：m/z 533(M+H+)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.75(s，3H)，2.82(br，2H)，2.88(dd，1H)，2.96(br，2H)，3.02(s，3H)，3.07(br，4H)，3.105(dd，1H)，3.83(s，3H)，4.41(br，1H)，7.05(t，1H)，7.15(d，1H)，7.30(t，1H)，7.30(dt，1H)，7.31(d，1H)，7.44(t，1H)，7.61(d，1H)，7.65(s，1H)，7.74(d，1H)，8.18(d，1H)，8.57(d，1H)，11.93(s，1H)。
[00464]通过方法12制备的其它化合物示于表8中：
表8
Figure A20088001951501721
Figure A20088001951501731
方法13
Figure A20088001951501741
步骤1：5-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的合成
[00465]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.2mmol)和5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(54mg，0.2mmol)在5mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(1mL)、乙腈(1mL)和碳酸钠(1mL，1N水溶液，1mmol)。混合物用氮气吹扫30秒。加入二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(16mg，0.02mmol)，并继续吹扫另外30秒。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至150℃，40min。加入饱和氯化钠(5mL)，并且利用盐酸(1N)将pH调节至7。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(5mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用己烷中的乙酸乙酯梯度来纯化，得到5-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮，为浅黄色固体(57mg，50％收率)。MS：m/z 567(M+H+)。
步骤2：5-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的合成
[00466]向5-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(57mg，0.1mmol)的甲醇(2mL)溶液加入氢氧化钾(50％w/v，在水中，0.4mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到5-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮，为白色粉末(21mg，51％)。MS：m/z 413(M+H+).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.72(s，3H)，3.85(s，3H)，7.05(t，1H)，7.15(d，1H)，7.31(dt，1H)，7.49(d，1H)，7.51(t，1H)，7.57(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.73(d，1H)7.76(s，1H)，8.14(d，1H)，8.53(d，1H)，8.73(s，1H)，10.82(s，1H)，11.95(s，1H)。
[00467]通过方法13制备的其它化合物示于表9中：
表9
Figure A20088001951501751
方法14
Figure A20088001951501752
2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
步骤1：{6-[3-(2-甲氧苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-乙酸乙酯的合成
[00468]在氮气下混合3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(938mg，3.02mmol)、(6-氯-吡嗪-2-基)-乙酸乙酯(605mg，3.02mmol)、乙酸钯(20.8mg，0.093mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos)(76.3mg，0.186mmol)。添加乙腈(10mL)和1M碳酸钾(5.5mL，5.5mmol)，并将瓶用氮气冲洗、封口并在80℃加热15h。分离层。有机物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤(1X)，经硫酸钠干燥，并吸附到硅胶上。物质通过急骤层析在硅胶上利用己烷中的乙酸乙酯梯度来纯化，得到{6-[3-(2-甲氧苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-乙酸乙酯(1.05g，64％)。MS：m/z 453(M+H+)。
步骤2：{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-基}-乙酸的合成
[00469]将{6-[3-(2-甲氧苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-乙酸乙酯(300mg，0.55mmol)溶解在四氢呋喃(1.5mL)中并用4N氢氧化锂水溶液(138μL)处理9h。通过添加6N盐酸(91.6μL)猝灭反应，经硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩，得到黄色泡沫。粗物质直接用于下一步。
步骤3：2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
[00470]将粗制{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-基}-乙酸(0.55mmol)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(251mg，0.66mmol)和二异丙胺(114.9μL，0.66mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，并加入2M二甲胺(412μL，0.825mmol)。在封口瓶中将混合物加热至60℃，30分钟，冷却，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠(1X)、饱和氯化铵(1X)和盐水(1X)洗涤。有机物经硫酸钠干燥、过滤和浓缩，产生黄色泡沫(305mg，＞100％)。粗制物无需进一步纯化而被用于下一步。MS：m/z 542(M+H+)。
步骤4：2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
[00471]将粗制2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(0.271mmol)溶解在甲醇(1mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中，并加入50％w/v氢氧化钾水溶液(0.5mL)。30分钟后，通过添加乙酸(0.5mL)猝灭反应。将混合物小心地倾倒入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。有机物经硫酸钠干燥、过滤，并干燥成残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(25mg，22.8％，3步)。1H-NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ2.32(s，3H)，2.78(s，3H)，3.79(s，3H)，5.37(m，1H)，5.61(m，1H)，7.03(dt，J＝7.0Hz，1H)，7.12(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(br dt，J＝7.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.5Hz，1H)，7.79(br t，1H)，8.47(d，1H)，8.61(d，1H)，8.65(d，1H)，8.75(d，1H)。MS：m/z 404(M+H+)。
方法15
Figure A20088001951501771
2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
步骤1：5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-甲醛的合成
[00472]在氮下在管形瓶中混合3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.0g，9.91mmol)、商业5-溴-吡啶-3-甲醛1.84g，9.91mmol)和1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(405mg，0.495mmol)并溶解在乙腈(25mL)和四氢呋喃(25mL)中。添加饱和碳酸氢钠(25mL)，并且用氮气吹扫该系统。将反应混合物加盖并在80℃加热15小时。冷却的混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，并通过急骤层析在硅胶上利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-甲醛(2.66g，55.7％)。MS：m/z 484(M+H+)。
步骤2：羟基-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酸的合成
[00473]如通过Schenck等(在Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004)，979中)所述制备羟基-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酸。
步骤3：2，2-二甲基-丙酸二甲基氨基甲酰基-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-甲酯的合成
[00474]将羟基-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酸(208mg，0.393mmol)溶解在二氯甲烷中(3.0mL)并在冰浴中冷却。添加二异丙基乙胺(137μL，0.786mmol)和新戊酰氯(48.3μL，0.393mmol)。10分钟后，添加二甲胺溶液(2M四氢呋喃)(393μL，0.786mmol)，并将混合物搅拌15h。混合物然后用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠(1X)和盐水(1X)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩成泡沫(定量)。该物质被直接用于下一步。MS：m/z 641(M+H+)。
步骤4：2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
[00475]2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(0.189mmol)溶解在甲醇(0.5mL)和二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并添加50％w/v氢氧化钾水溶液(0.2mL)。60分钟后，通过添加乙酸(0.2mL)猝灭反应。将混合物小心倾倒入饱和碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并干燥成残余物，其通过制备型HPLC纯化(5.5mg，7.2％)。1H-NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ2.79(s，3H)，2.91(s，3H)，3.76(s，3H)，5.12(d，J＝7Hz，1H)，5.76(d，J＝7Hz，1H)，6.98(dt，J＝7.0，J＝1.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(dt，J＝2.0，J＝7.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.0，J＝7.0Hz 1H)，7.69(d，J＝2.5Hz，1H)，8.00(t，J＝2.5Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)。MS：m/z 403(M+H+)。
[00476]得自步骤5的外消旋物质在CHIRALCEL OD柱上利用己烷/乙醇(76/24)作为洗脱剂进行分离。异构体的绝对构型通过与Abl蛋白共结晶测定。
方法15B
Figure A20088001951501792
步骤1：2-(5-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺的合成
[00477]在30分钟内通过滴液漏斗(1L)将异丙基氯化镁·LiCl(2.0L，1M，在THF中(2.5x 800mL，14％，在THF中)，2mol，在冰浴中预冷+/-30min)添加至5L三颈圆底烧瓶中的3，5-二溴吡啶1(437g，1.84mol)的THF(1.1L)悬浮液中，同时用大量冰浴冷却(T＜20℃)，同时用磁搅拌棒以及在惰性氮气氛下搅拌。添加完成后(溶液为深色/黑色)，继续搅拌和冷却30分钟。
[00478]将第二5L三颈圆底烧瓶填充THF中的N，N-二甲基草氨酸乙酯(290g，2mol)(全部组合(草氨酸酯+THF)375mL)，并用冰浴冷却至～0℃，同时用磁搅拌棒搅拌。
[00479]通过使用Teflon试管(
Figure A20088001951501793
4mm)，将来自第一5L烧瓶的1在THF中的格利雅溶液在30分钟内转移到第二容器(T＜20℃)，其含有在THF中的冷却的草氨酸酯，并且第二烧瓶处于减压下，并且持续搅拌和冷却该第二容器。添加后，在0℃下搅拌反应混合物另外半小时。移走冰浴，搅拌溶液并使其在1小时内升至室温。
[00480]使用冰浴将溶液冷却至～5℃之后，缓慢加入2M HCl(aq)(1.25L)(T＜20℃，在添加开始时温度迅速增加)。之后，添加EtOAc(625mL)并继续搅拌10min。分离层，并且水层用EtOAc(3x500mL)萃取。合并有机层并经Na2SO4干燥之后过滤。然后真空浓缩溶剂，将叔丁基甲醚(1L)添加至残余物，并利用磁搅拌棒搅拌悬浮液，同时用冰浴冷却(T＝0℃)。利用玻璃滤器(P2)滤出沉淀，真空干燥，得到2-(5-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺(249.4g，970mmol)，为浅黄色固体，分离收率53％。
步骤2：N，N-二甲基-2-氧代-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺的合成
[00481]在20L反应烧瓶中，将乙酰胺(340g，1.32mol)和双戊酰二硼(336g，1.32mol)溶解在1，4-二噁烷(6.8L)中。搅拌溶液并用N2吹扫30min。之后，添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(34g，0.41mol)和乙酸钯(400g，2.45mol)。搅拌和用N2吹扫持续30分钟。之后，将溶液加热至80℃并在N2下搅拌过夜。通过NMR(蒸发样品的溶剂并溶解残余物到CDCl3中)证实转化完成之后，停止加热并在
Figure A20088001951501801
垫上过滤反应混合物。垫用2000ml乙腈洗涤。合并的有机层真空浓缩，并直接用在Suzuki反应中。
步骤3：2-(5-(3-(2-甲氧苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺的合成
[00482]将来自硼酸酯合成的粗制N，N-二甲基-2-氧代-2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺(592g，1.32mol)和5-溴-3-(2-甲氧苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7(398.5g，1.32mol)在乙腈(5L)中在10L反应容器中搅拌。搅拌溶液并用N2吹扫30min。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(34g，40.8mmol)和Na2CO3(aq)(312.8g，溶解在1.36L H2O中)。搅拌和用N2吹扫持续30分钟。之后将溶液加热至75℃并在N2下搅拌两天。通过NMR证实转化完成之后，添加H2O(1700ml)并继续搅拌10min。然后停止加热并在
Figure A20088001951501803
垫上过滤反应混合物。
Figure A20088001951501804
垫利用1∶1的乙腈/H2O混合物(3x1000ml)洗涤。浓缩滤液，直到乙腈几乎都已蒸发，并形成褐色沉淀。浓缩混合物然后用CH2Cl2(1x3.6L，2x1000ml)萃取。合并有机层并经Na2SO4干燥，之后真空蒸发溶剂。残余物用1800mlMeOH处理并声波处理15分钟。滤出微黄色固体并真空干燥。将该固体溶解在10％MeOH在CH2Cl2中的混合物中，在SiO2塞上过滤，并利用在CH2Cl2中的10％MeOH(+/-15L)洗涤。真空蒸发溶剂后产生酮酰胺(380g，0.95mol，72％，两步)。
步骤4：(2S)-2-羟基-2-(5-(3-(2-甲氧苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺的合成
[00483]HCOOH/Et3N(＝5/2，摩尔定量)溶液的制备：利用冰浴将三乙胺(2.22L，1.6mol)冷却至0℃，并滴加甲酸(1.51L，4.00mol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，并在室温搅拌另外15分钟。照此使用溶液。
[00484]钌催化剂制备：将二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(di-μ-chlorobis[(p-cymene)chlororuthenium(II)])(12.2g，20.0mmol)和(1S，2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺(15.4g，42mmol)悬浮在异丙醇(500mL)中。另外，添加三乙胺(8.01g，80mmol)，并将混合物加热至75℃，1小时(在75℃使用旋转蒸发和水浴，无减压)，然后在减压下蒸发至干燥，产生浅褐色固体，其无需进一步纯化而被使用。
[00485]转移氢化：将酮酰胺(424g，1.06mol)溶解在DMSO(3L，新打开的瓶)中，一定程度的加热是必需的，以便溶解全部化合物5(利用旋转蒸发，40℃水浴)。添加较早制备的HCOOH/Et3N(＝5/2)溶液(2.9L)，混合物用氮吹扫(15min.)，并将混合物冷却至-5℃。添加溶解在干DMSO(170mL)中的钌催化剂(00551)，并将混合物在-5℃在减压(p＝200毫巴)下搅拌3天。通过NMR监控反应(样品用NaHCO3(aq)中和，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂，NMR在DMSO-d6中)。完成之后，将反应混合物分成两等份。将每一份缓慢倒在搅拌的NaHCO3(aq.)溶液(17L，(8.5L浓NaHCO3(aq)，用8.5L H2O稀释)上，以便中和反应混合物(溶液必须保持碱性，必要时小心添加固体NaHCO3)。橙褐色固体沉淀，其被滤出(P2滤器)并用水洗涤。将固体溶解在10％MeOH在CH2Cl2的混合物(3.5L)中，并用5％NaHCO3(aq)(1.75L)洗涤。水洗涤层用CH2Cl2(3x750mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，产生黑色泡沫。将黑色泡沫溶解在EtOAc(3.5L)中并真空蒸发溶剂，产生褐色固体。将该固体用MeOH(2.7L)声波处理，过滤和干燥。使产物经历钌清洗试验，使用的是QuadrapureMPA(其是用巯基苯基氨基丁-2-烯酸酯覆盖的珠)：处理产物(conditionsproduct)被溶解在IPA/CH2Cl2(4L)中并与quadrapure MPA(50g)回流过夜，经C盐过滤(2个清洗操作)，产生(2S)-2-羟基-2-(5-(3-(2-甲氧苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺(263g，0.654mol，61.7％，e.e.＝98.3％，纯度＞98％)。1H-NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ2.79(s，3H)，2.91(s，3H)，3.76(s，3H)，5.12(d，J＝7Hz，1H)，5.76(d，J＝7Hz，1H)，6.98(dt，J＝7.0，J＝1.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(dt，J＝2.0，J＝7.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.0，J＝7.0Hz 1H)，7.69(d，J＝2.5Hz，1H)，8.00(t，J＝2.5Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)。MS：m/z 403(M+H+)。
[00486]通过方法15制备的其它化合物示于表10中：
表10
Figure A20088001951501821
方法16
Figure A20088001951501832
2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成
步骤1：2-(4-溴-吡啶-2-基)-2-氰基-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00487]在0℃将氢化钠(186.2mg，4.65mmol，在油中的60％分散体)添加至2-氰基-N，N-二甲基-乙酰胺(373.7mg，3.33mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液。从冰浴移走混合物20分钟，并迅速添加2，4-二溴吡啶(300mg，1.33mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液。将混合物在60℃加热16h。将反应冷却至室温，通过添加200μL饱和氯化铵猝灭，并浓缩成残余物。化合物通过急骤层析在硅胶上利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到2-(4-溴-吡啶-2-基)-2-氰基-N，N-二甲基-乙酰胺和2-(3-溴-吡啶-4-基)-2-氰基-N，N-二甲基-乙酰胺。MS：m/z 268(M+H+)。
步骤2：2-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00488]2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺、3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(493mg，0.977mmol)、2-(4-溴-吡啶-2-基)-2-氰基-N，N-二甲基-乙酰胺(80％，391mg，1.46mmol)和1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(39.8mg，0.048mmol)在氮下在管形瓶中混合并溶解在乙腈(2.5mL)和甲苯(2.5mL)中。添加饱和碳酸氢钠(5mL)，并用氮气吹扫系统。将反应混合物加盖并在80℃加热15h。冷却的混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，并通过急骤层析在硅胶上利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到2-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。MS：m/z 566(M+H+)。
步骤3：2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成。
[00489]将粗制2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(0.977mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10mL)并冷却至0℃。滴加过乙酸(226μL，1.07mmol，乙酸中的32％溶液)。使反应升至室温，16h后将其倾倒入50mL水中。通过过滤收集固体并真空干燥，得到粗制2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N， N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(481mg，87.8％，2步)。MS：m/z 555(M+H+)。
步骤4：2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-2-羟基-乙酰胺的合成
[00490]将2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(100mg，0.18mmol)溶解在乙醇(2.0mL)中并用4N氢氧化钠水溶液(49.6μL，0.198mmol)处理。4h后，添加另外22.5μL(0.09mmol)4N氢氧化钠水溶液。19h后，在0℃，向该混合物中添加硼氢化钠(7.5mg，0.198mmol)。55min后，真空浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化，得到2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-2-羟基-乙酰胺(10.2mg，14.1％)。1H-NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ2.85(s，3H)，3.00(s，3H)，3.82(s，3H)，5.53(d，J＝7.5Hz，1H)，5.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(dt，J＝7.0，J＝1.0Hz，1H)，7.15(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.0，J＝5.0Hz，1H)，7.32(dt，J＝2.0，J＝7.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.0，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝3.0Hz，1H)，7.99(br s，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝5.0Hz，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，11.99(s，1H)。MS：m/z 403(M+H+)。
2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-4-基}-N，N-二甲基-2-羟基-乙酰胺的合成
Figure A20088001951501851
[00491]按照上述步骤，将如上得到的2-(3-溴-吡啶-4-基)-2-氰基-N，N-二甲基-乙酰胺处理成2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-4-基}-N，N-二甲基-2-羟基-乙酰胺。
方法17
Figure A20088001951501852
步骤1：羟基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸的合成
[00492]将3-(2-甲氧基-苯基)-5-(硼酸酯)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，19.8mmol)、3-溴扁桃酸(4.6g，19.8mmol)和二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.7g，1mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(35ml/35ml/70ml)中的混合物在100℃搅拌4小时。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机层用盐水萃取，利用Na2SO4干燥，倾析，并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行硅胶层析得到羟基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}乙酸(7.1g，67％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.82(s，3H)，4.87(2，1H)，7.14(m，1H)，7.20(d，1H)，7.48(m，5H)，7.60(m，1H)，7.76(s，1H)，8.08(m，4H)，8.68(s，1H)。MS：m/z 529.2(M+H+)。
步骤2：2-羟基-2{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N-甲基-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺的合成。
[00493]将羟基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(0.2g，0.38mmol)、甲基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺(0.7g，0.57mmol)、二异丙基乙胺(DIEA，200μl，1.14mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(HATU，216mg，0.57mmol)在THF(5ml)中的混合物在60℃下搅拌，直到无固体剩余。将反应混合物溶解在10ml乙酸乙酯中，随后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水萃取，用Na2SO4干燥，浓缩至干燥。粗制物通过硅石层析纯化。将生成的物质溶解在3ml甲醇中，并添加NaOH水溶液(1ml，2N，在H2O中)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压下去除溶剂，并用500μl1N HCl中和残余物。生成的粗制物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到2-羟基-2{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N-甲基-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺，为灰白色粉末(51mg，28％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.45(m，1H)，1.61-1.79(m，3H)，2.89-2.92(d，3H)，3.14-3.68(m，4H)，3.84(s，3H)，3.92-3.98(m，1H)，5.47(d，1H)，7.05(m，1H)，7.15(d，1H)，7.31(m，1H)，7.36(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.63-7.70(m，2H)，7.73(m，1H)，8.14(m，1H)，8.52(m，1H)。MS：m/z 472.2(M+H+)。
[00494]通过方法17制备的其它化合物示于表11中：
表11
Figure A20088001951501871
方法18
Figure A20088001951501881
2，2-二甲基-丙酸5-{3-[羟基-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基]-苯基}-3-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲酯的合成
[00495]将465mg(1.00mmol)2，2-二甲基-丙酸3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲酯、50mg(61μmol)的二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物和340mg(1.02mmol)的(3-溴-苯基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇置于微波管形瓶中。添加8mL乙腈、3mL甲苯和8mL碳酸氢钠饱和水溶液。密封管形瓶，并将得到的混合物在油浴中加热至65℃，22h。得到的混合物在二氯甲烷与碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。水层用二氯甲烷萃取两次，并且合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。得到的残余物通过硅胶上的急骤层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到388mg(0.66mmol，66％)的2，2-二甲基-丙酸5-{3-[羟基-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基]-苯基}-3-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲酯，为浅褐色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，1H)，8.86(d，1H)，8.34(d，1H)，8.20(d(d)，1H)，7.81(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.45(t，1H)，7.39(d，1H)，7.27(d，1H)，7.13(t，1H)，6.51(s，2H)，6.26(d，1H)，6.11(d，1H)，3.86(s，3H)，1.12(s，9H)；MS：m/z 591.1(M+H+)，613.1(M+Na+)。
[00496]通过方法18制备的其它中间体示于表12中：
表12
Figure A20088001951501891
方法19
{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基-甲醇的合成
[00497]将200mg(0.38mmol)2，2-二甲基-丙酸5-[3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲酯溶解在10mL乙醇中。添加10mL 2M氢氧化钠水溶液，并将得到的混合物在室温下放置5h。通过添加浓盐酸水溶液将pH调节为8，并将得到的溶液在氯仿与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用氯仿萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过急骤层析在硅胶上利用己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，然后通过质量引发式反相HPLC纯化，得到67mg(0.16mmol，43％){3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基-甲醇，为灰白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，br.，1H)，8.80(d，1H)，8.46(ddd，1H)，8.28(d，1H)，7.80(ddd，1H)，7.77(m，1H)，7.67(dd，1)，7.64(d，1H)，7.61(m，1H)，7.47(ddd，1H)，7.43-7.42(m，2H)，7.24(d，1H)，7.23(dd(d)，1H)，7.10(ddd，1H)，6.19(s，br.，1H)，5.82(s，br.，1H)3.86(s，3H)；MS：m/z 409.1(M+H+)。
[00498]通过方法19制备的其它中间体示于表13中：
表13
Figure A20088001951501901
方法20
Figure A20088001951501902
{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
[00499]将380mg(0.64mmol)2，2-二甲基-丙酸5-{3-[羟基-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基]-苯基}-3-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲酯溶解在热乙醇中。添加0.5ml(450mg，7.5mmol)乙二胺，并将混合物用2M氢氧化钠水溶液(30％v/v)稀释。将得到的混合物温和加热，直到所有物质溶解，将溶液在室温下放置16h。通过添加浓盐酸水溶液将pH调节为8，并得到的溶液在氯仿与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用氯仿萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过质量引发式反相HPLC纯化，得到12mg(25μmol，4％){3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.83(s，1H)，8.86(d，1H)，8.79(s，1H)，8.28(d，1H)，7.79(s，1H)，7.66(d，1H)，7.62(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.47(t，1H)，7.43(t，1H)，7.35(d，1H)，7.24(d，1H)，7.10(t，1H)，6.23(d，1H)，6.10(d，1H)，3.85(s，3H)；MS：m/z 477.1(M+H+)。
[00500]通过方法20制备的其它中间体示于表14中：
表14
Figure A20088001951501911
方法21
{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-甲基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
步骤1：{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-甲基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
[00501]将415mg(0.87mmol)3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、40mg(49μmol)二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物和240mg(0.86mmol)(3-溴-苯基)-(3-甲基-吡啶-2-基)-甲醇置于微波管形瓶中。添加6mL乙腈、2mL甲苯和6mL饱和碳酸钠水溶液。密封该管形瓶，并在Personal
Figure A20088001951501921
Optimizer中照射至145℃，30min。得到的混合物在二氯甲烷与碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。水层用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。得到的残余物通过硅胶上的急骤层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到黄色油状物。MS：m/z553.0(M+H+)。
步骤2：{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-甲基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
[00502]将来自步骤1的物质溶解在二氯甲烷中并添加1mL三氟乙酸。得到的混合物在室温下放置6h。然后完全蒸发溶剂，并将残余物溶解在二氯甲烷中。添加0.5mL(450mg，7.5mmol)乙二胺。室温下2h后，蒸发混合物，并通过质量引发式反相HPLC纯化，得到52mg(0.12mmol，14％){3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-(3-甲基-吡啶-2-基)-甲醇，为灰白色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，1H)，8.42(d(d)，1H)，8.27(d，1H)，7.71((t)，br.1H)，7.68(dd，1H)，7.62(d(m)，1H)，7.57(d(m)，1H)，7.47(dd(d)，1H)，7.43(t，1H)，7.34(d(m)，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.10(ddd，1H)，5.99(s，1H)，3.84(s，3H)，2.27(s，3H)(在1H-NMR中可交换质子不可见)；MS：m/z 423.2(M+H+)。
[00503]通过方法21(仅步骤1)制备的其它中间体示于表15中：
表15
Figure A20088001951501922
Figure A20088001951501931
方法22
Figure A20088001951501932
2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
步骤1：(6-溴-吡啶-2-基)-羟基-乙酸甲酯的合成
[00504]向6-溴-吡啶-2-甲醛1.00g，5.38mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物添加三甲基氰硅烷(1.58ml，11.83mmol)和碘化锌(II)(1.72g，5.38mmol)。搅拌该混合物2小时，之后减压下除去溶剂。然后添加甲醇/硫酸(3∶1)(20ml)，在50℃搅拌混合物16小时。反应然后用4N氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取(3x)，合并的有机层然后经硫酸镁干燥。得到的固体然后通过硅胶层析纯化，产生(6-溴-吡啶-2-基)-羟基-乙酸甲酯，为白色固体。(0.96g，72％)。MS：m/z 246.1(M+H+)。
步骤2：5-羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸甲酯的合成
[00505]在微波管形瓶中，在四氢呋喃/乙腈/1N碳酸氢钠水溶液(20ml)中的(6-溴-吡啶-2-基)-羟基-乙酸甲酯(430.9mg，1.75mmol)，3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(842.3mg，1.75mmol)用氮脱气，添加1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(143.0mg，0.18mmol)，并密封该管形瓶。在微波反应器中将反应混合物照射至80℃，30分钟。添加100ml水，并且该混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层经硫酸镁干燥，并通过硅胶层析纯化，以产生5-羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸甲酯，为白色固体(319mg，35％收率)。MS：m/z 521.6(M+H+)。
步骤3：5-羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸的合成
[00506]4N氢氧化锂水溶液(17μl，0.66mmol)被添加至水/甲醇(3∶1)(5ml)中的羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸甲酯(286mg，0.55mmol)，并在室温下搅拌3天。添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取(3x)，合并的有机层经硫酸镁干燥，并通过硅胶层析纯化，以得到5-羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸(174mg，61％收率)，为灰白色粉末。MS：m/z 507.6(M+H+)。
步骤4：2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
[00507]在微波管形瓶中，将O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(53.9mg，0.14mmol)添加至5-羟基-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸(71mg，0.14mmol)、二甲胺(2M，在THF中，65μl，0.14mmol)和二异丙基乙胺(75μl，0.43mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中。密封管形瓶，在微波反应器中将溶液照射至70℃，10min。然后减压下去除溶剂，添加1ml三氟乙酸，将反应搅拌16小时，减压下蒸发溶剂，并通过制备型质量引发式反相HPLC纯化，得到2-羟基-2-{6-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(13.6mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ2.85(s，3H)3.30(s，3H)；3.85(s，3H))；5.63(m，2H)；7.10(t，J＝8Hz1H)；7.4(d，J＝8Hz 1H)；7.44(m，2H)；7.63(d，J＝8Hz 1H)；7.87(m，2H)8.88(s，1H)；9.22(s，1H)；13.84(s，br，1H)。MS：m/z 404.3(M+H+)。
[00508]通过方法22制备的其它化合物示于表16中：
表16
Figure A20088001951501951
方法23
Figure A20088001951501952
2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
步骤1：羟基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸的合成
[00509]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(500mg，1.04mmol)和3-溴扁桃酸(288mg，1.25mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(3mL)、乙腈(3mL)和碳酸钠(3mL，1N水溶液，3mmol)。混合物用氮气吹扫1min。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(73mg，89μmol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至120℃，20min。反应混合物在饱和氯化钠水溶液与乙酸乙酯(15mL∶15mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(10mLX2)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。得到的粗制物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度纯化，得到羟基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸，为黄色固体(370mg，67％收率)。MS：m/z 506(M+H+)。
步骤2：2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00510]向羟基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(100mg，0.19mmol)、二甲胺(2N溶液，在THF中，0.19mL，0.38mmol)、二异丙基乙胺(49mg，0.38mmol)的THF溶液添加O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’N，-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg，0.29mmol)。得到的悬浮液在搅拌下被加热至60℃，直到全部溶解。蒸发溶剂，并且残余物无需进一步纯化而被用于下一步反应。MS：m/z 533(M+H+)。
步骤3：2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
[00511]向在最后步骤中的到的粗制2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺添加三氟乙酸(2mL)，并声波处理得到的混合物，直到残余物完全溶解。蒸发三氟乙酸，并且残余物用乙二胺(0.2mL)处理。得到的混合物通过质量引发式反相HPLC纯化，产生2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体(25mg，33％，两步)。MS：m/z 403(M+H+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.89(d，6H)，3.87(s，3H)，5.48(d，1H)，5.57(d，1H)，7.10(t，1H)，7.24(d，1H)，7.38(d，1H)，7.47(dt，1H)，7.48(t，1H)，7.67(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.75(s，1H)，8.32(d，1H)，8.84(d，1H)，13.84(s，1H)。
[00512]通过方法23制备的其它化合物示于表17中：
表17
Figure A20088001951501971
Figure A20088001951501981
方法24
Figure A20088001951501991
2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺的合成
步骤1：2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯的合成
[00513]在0℃，向(3-溴-苯基)-氧代-乙酸乙酯(2.5g，9.8mmol)的醚(20mL)溶液添加甲基溴化镁(10.8mmol，3M in ether，3.6mL)，伴随搅拌。反应在0℃搅拌15min。添加水，并将粗制物在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次，并且合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并蒸发。得到的粗制物通过急骤层析在硅胶上利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯，为无色液体。(1.87g，70％收率)。MS：m/z 273(M+H+)。
步骤2：2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙酸的合成
[00514]向2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙酸乙酯(1.87g，6.7mmol)的甲醇(10mL)溶液添加氢氧化钾(50％，在水中，2mL)，并将溶液在室温下搅拌15分钟。添加盐酸(1N)，以调节pH至4。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(10mlX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到粗制2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙酸，为白色固体(1.6g，97％)。MS：m/z 245(M+H+)。
步骤3：2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸的合成
[00515]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.0g，2.0mmol)和在最后步骤中得到的粗制2-(3-溴-苯基)-2-羟基-丙酸(0.49g，2.0mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(6mL)、乙腈(6mL)和碳酸钠(1N，在水中，6mL，6mmol)。得到的悬浮液用氮吹扫1分钟。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(73mg，89μmol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至100℃，10分钟。利用1N盐酸，反应混合物被中和为pH 4，并用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度来纯化，得到2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸，为灰白色固体(469mg，45％)。MS：m/z 520(M+H+)。
步骤4：2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺的合成
[00516]向2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸(100mg，0.19mmol)、二甲胺(2N，在THF中，0.143mL，0.29mmol)和二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)的THF(2mL)溶液，添加O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N ’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg，0.29mmol.)。得到的悬浮液在搅拌下被加热至60℃，直到全部溶解。蒸发溶剂，并且残余物无需纯化而被用于下一步。MS：m/z 547(M+H+)。
步骤5：2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺的合成
[00517]向从最后步骤获得的残余物添加三氟乙酸(2mL)，并将得到的混合物声波处理，直到残余物完全溶解。减压下去除挥发物，并且残余物用乙二胺(0.2mL)处理。粗制物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺，为白色固体(23mg，29％，2步)。MS：m/z 517(M+H+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，2.80(d，6H)，3.89(s，3H)，6.24(s，1H)，7.10(t，1H)，7.25(d，1H)，7.35(d，1H)，7.47(m，2H)，7.65(s，1H)，7.66(d，1H)，7.69(d，1H)，8.30(s，1H)，8.82(s，1H)，13.83(s，br 1H)。
[00518]通过方法24制备的其它化合物示于表18中：
表18
Figure A20088001951502011
方法25
Figure A20088001951502012
2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成
步骤1：(3-溴-苯基)-氧代-乙酸的合成
[00519]向(3-溴-苯基)-氧代-乙酸乙酯(1g，3.9mmol)的甲醇(10mL)溶液添加氢氧化钾(2mL，50％w/v，在水中)，并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。添加盐酸(1N)以调节为pH 4。混合物用乙酸乙酯萃取(5mLX4)，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物无需进一步纯化而被用于下一步(0.8g，89％收率)。MS：m/z 230(M-H+)。
步骤2：{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-氧代-乙酸的合成
[00520]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.0g，2.1mmol)和在最后步骤得到的粗制(3-溴-苯基)-氧代-乙酸(0.49g，2.1mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(6mL)、乙腈(6mL)和碳酸钠(1N，在水中，6mL，6mmol)。得到的悬浮液用氮吹扫1分钟。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(73mg，89μmol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至90℃，10分钟。通过添加1N盐酸将反应混合物调节至pH 4，并用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度来纯化，得到{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-氧代-乙酸，为灰白色固体(490mg，46％)。MS：m/z 504(M+H+)。
步骤3：2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成
[00521]向{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-氧代-乙酸.(100mg，0.20mmol)、二甲胺(2N，在THF中，0.143mL，0.29mmol)和二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)的THF(2mL)溶液，添加O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg，0.29mmol.)。得到的悬浮液在搅拌下被加热至60℃，直到全部溶解。蒸发溶剂，并且残余物无需纯化而被用于下一步。MS：m/z 531(M+H+)。
步骤4：2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成。
[00522]向从最后步骤获得的粗制物添加三氟乙酸(2mL)，并将得到的混合物声波处理，直到残余物完全溶解。三氟乙酸完全蒸发，并且残余物用乙二胺(0.2mL)处理。粗制物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺，为白色固体(20mg，25％，两步)。MS：m/z 401(M+H+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.93(s，3H)，3.03(s，3H)，3.89(s，3H)，7.10(t，1H)，7.24(d，1H)，7.48(t，1H)，7.68(d，1H)，7.75(t，1H)，7.89(d，1H)，8.16(s，1H)，8.165(d，1H)，8.40(d，1H)，8.89(d，1H)，13.86(s，br 1H)。
[00523]通过方法25制备的其它化合物示于表19中：
表19
方法26
2-甲氧基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
步骤1：(3-溴-苯基)-甲氧基-乙酸的合成
[00524]在0℃，向3-溴扁桃酸乙酯(0.5g，2.2mmol)的THF(5mL)溶液添加氢化钠(352mg，60％，在矿物油中，8.8mmol)，并将得到的混合物在0℃搅拌15分钟。添加甲基碘(1.9g，13.2mmol)，将得到的混合物在0℃搅拌10分钟，并升至室温15分钟。添加饱和氯化钠(10mL)，以及添加1N盐酸以调节pH为4。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(5mLX 4)，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物(0.43g，80％)无需进一步纯化而被用于下一步。MS：m/z 245(M+H+)。
步骤2：甲氧基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸的合成
[00525]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.84g，1.7mmol)和在最后步骤中得到的粗制(3-溴-苯基)-甲氧基-乙酸(0.43g，1.7mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(6mL)、乙腈(6mL)和碳酸钠(1N，在水中，6mL，6mmol)。得到的悬浮液用氮吹扫1分钟。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(62mg，76μmol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至90℃，10分钟。利用1N盐酸将反应混合物调节至pH 4，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度来纯化，得到甲氧基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸，为灰白色固体(300mg，34％)。MS：m/z 520(M+H+)。
步骤3：2-甲氧基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00526]向甲氧基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(100mg，0.19mmol)、二甲胺(2N，在THF中，0.143mL，0.29mmol)和二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)的THF(2mL)溶液添加O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg，0.29mmol.)。得到的悬浮液在搅拌下被加热至60℃，直到全部溶解。蒸发溶剂，并且残余物无需纯化而被用于下一步。MS：m/z 547(M+H+)。
步骤4：2-甲氧基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00527]向从最后步骤获得的残余物添加三氟乙酸(2mL)，并将得到的混合物声波处理，直到残余物完全溶解。三氟乙酸完全蒸发，并且残余物用乙二胺(0.2mL)处理。粗制物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到2-甲氧基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体(19mg，24％，2步)。MS：m/z417(M+H+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.84(s，3H)，2.98(s，3H)，3.31(s，3H)，3.87(s，3H)，5.28(s，1H)，7.10(t，1H)，7.24(d，1H)，7.40(d，1H)，7.47(dt，1H)，7.50(t，1H)，7.68(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.75(s，1H)，8.31(d，1H)，8.83(d，1H)，13.83(s，br 1H)。
[00528]通过方法26制备的其它化合物示于表20中：
表20
Figure A20088001951502051
方法27
Figure A20088001951502061
2-氨基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
步骤1：(3-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸的合成
[00529]向氨基-(3-溴-苯基)-乙酸盐酸盐(2g，7.6mmol)和碳酸钾(1.58g，11.4mmol)的水(40mL)溶液添加二碳酸二叔丁酯(1.82g，8.4mmol)的THF(40mL)溶液。将得到的混合物在室温搅拌16小时。通过添加盐酸(16N)，将pH调节为4，并且混合物用乙酸乙酯萃取(30mL X3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物(2.4g，96％)无需进一步纯化而被用于下一步。MS：m/z 330(M+H+)。
步骤2：叔丁氧羰基氨基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸的合成
[00530]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.9g，0.19mmol)和粗制(3-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(0.69g，2.1mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(6mL)、乙腈(6mL)和碳酸钠(1N，在水中，6mL，6mmol)。得到的悬浮液用氮吹扫1分钟。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(62mg，76μmol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至90℃，10分钟。利用1N盐酸将反应混合物调节至pH 4，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度来纯化，得到叔丁氧羰基氨基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸，为浅黄色固体(520mg，50％)。MS：m/z 605(M+H+)。
步骤3：(二甲基氨基甲酰基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯的合成
[00531]向叔丁氧羰基氨基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(100mg，0.17mmol)、二甲胺(2N，在THF中，0.13mL，0.26mmol)和二异丙基乙胺(33mg，0.26mmol)的THF(2mL)溶液添加O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(99mg，0.26mmol.)。得到的悬浮液在搅拌下被加热至60℃，直到全部溶解。蒸发溶剂，并且残余物无需纯化而被用于下一步。MS：m/z 632(M+H+)。
步骤4：2-氨基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00532]向从最后步骤获得的残余物添加三氟乙酸(2mL)，并将得到的混合物声波处理，直到残余物完全溶解。三氟乙酸完全蒸发，并且残余物用乙二胺(0.2mL)处理。粗制物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到2-氨基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体(19mg，24％，2步)。MS：m/z 402(M+H+)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.86(s，3H)，2.94(s，3H)，3.87(s，3H)，5.09(s，1H)，7.10(t，1H)，7.24(d，1H)，7.38(d，1H)，7.48(dt，1H)，7.49(t，1H)，7.67(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.77(s，1H)，8.34(d，1H)，8.85(d，1H)，13.83(s，br 1H)。
[00533]通过方法27制备的其它化合物示于表21中：
表21
方法28
Figure A20088001951502082
2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺的合成
步骤1：2-(3-溴-苯基)-丙酸的合成
[00534]室温下向二异丙胺(0.97g，9.6mmol)的THF(20mL)溶液添加正丁基锂(2.5N，在己烷中，4mL，10mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌15分钟。室温下向上述溶液滴加3-溴苯基乙酸(1.0g，4.6mmol)的THF(10mL)溶液，并继续搅拌另外15分钟。添加甲基碘(1.49g，10.5mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌15分钟。添加饱和氯化钠(30mL)，并通过添加盐酸(1N)将水相调节至pH 5。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，并且合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲酸和甲醇梯度进行纯化，得到2-(3-溴-苯基)-丙酸(890mg，84％)，为白色固体。MS：m/z 229(M+H+)。
步骤2：2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸的合成
[00535]向3-(2-甲氧基(nethoxy)-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.84g，1.7mmol)和2-(3-溴-苯基)-丙酸(0.39g，1.7mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(6mL)、乙腈(6mL)和碳酸钠(1N，在水中，6mL，6mmol)。得到的悬浮液用氮吹扫1分钟。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(62mg，76μmol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至90℃，10分钟。利用1N盐酸将反应混合物调节至pH 4，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度来纯化，得到2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸，为灰白色固体(497mg，58％)。MS：m/z 504(M+H+)。
步骤3：2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺的合成
[00536]向2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丙酸(100mg，0.20mmol)、二甲胺(2N，在THF中，0.143mL，0.29mmol)和二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)的THF(2mL)溶液添加O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg，0.29mmol.)。在搅拌下将得到的悬浮液加热至60℃，直到全部物质都溶解。蒸发溶剂，并且残余物无需纯化而被用于下一步。MS：m/z 547(M+H+)。
步骤4：2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺的合成
[00537]向从最后步骤得到的粗产物添加三氟乙酸(2mL)，并将得到的混合物声波处理，直到残余物完全溶解。完全蒸发三氟乙酸，并用乙二胺(0.2mL)处理残余物。粗制物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺，为白色固体(28mg，35％，两步)。MS：m/z401(M+H+).1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ1.41(s，3H)，2.93(s，3H)，2.98(s，3H)，3.89(s，3H)，4.16(q，1H)，7.08(t，1H)，7.18(d，1H)，7.29(d，1H)，7.34(t，1H)，7.45(t，1H)，7.53(d，1H)，7.56(s，1H)，7.64(d，1H)，8.32(d，1H)，8.75(d，1H)。
[00538]通过方法28制备的其它化合物示于表22中：
表22
Figure A20088001951502101
Figure A20088001951502111
方法29
Figure A20088001951502112
2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-2-甲氨基-乙酰胺的合成
步骤1：(3-溴-苯基)-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸的合成
[00539]室温下向(3-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(490mg，1.49mmol)的THF(10mL)溶液添加氢化钠(125mg，60％，在矿物油中，3.1mmol)，并将生成的浅黄色悬浮液在室温下搅拌3小时。添加甲基碘(528mg，3.7mmol)，并将得到的混合物搅拌过夜。添加饱和氯化钠(10mL)，并通过添加1N盐酸将水相pH调节成5。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(10mLX3)，并且合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物利用二氯甲烷中的甲醇梯度进行纯化，得到(3-溴-苯基)-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸(390mg，76％)，为油状物。MS：m/z 344(M+H+)。
步骤2：(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸的合成
[00540]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.545g，1.1mmol)和(3-溴-苯基)-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸(0.39g，1.1mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(3mL)、乙腈(3mL)和碳酸钠(1N，在水中，3mL，6mmol)。得到的悬浮液用氮吹扫1分钟。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(39mg，48μmol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至90℃，10分钟。通过添加1N盐酸将反应混合物调节至pH 4，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度来纯化，得到(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸，为灰白色固体(490mg，72％)。MS：m/z 619(M+H+)。
步骤3：(二甲基氨基甲酰基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成
[00541]向(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(100mg，0.16mmol)、二甲胺(2N，在THF中，0.12mL，0.24mmol)和二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)的THF(2mL)溶液，添加O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N-四甲基脲六氟磷酸酯(91mg，0.24mmol.)。得到的悬浮液在搅拌下被加热至60℃，直到全部溶解。蒸发溶剂，并且残余物无需纯化而被用于下一步。MS：m/z 646(M+H+)。
步骤4：2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-2-甲氨基-乙酰胺的合成。
[00542]向从最后步骤获得的残余物添加三氟乙酸(2mL)，并将得到的混合物声波处理，直到残余物完全溶解。三氟乙酸完全蒸发，并且残余物用乙二胺(0.2mL)处理。粗制物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-2-甲氨基-乙酰胺，为黄色固体(23mg，35％，2步)。MS：m/z 416(M+H+)。1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ2.56(s，3H)，2.97(s，3H)，3.01(s，3H)，3.91(s，3H)，5.24(s，1H)，7.13(t，1H)，7.23(d，1H)，7.50(dt，1H)，7.53(d，1H)，7.64(t，1H)，7.68(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.83(d，1H)，8.41(d，1H)，8.84(d，1H)。
[00543]通过方法29制备的其它化合物示于表23中：
表23
Figure A20088001951502131
Figure A20088001951502141
方法30
Figure A20088001951502142
2-二甲氨基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
步骤1：(3-溴-苯基)-二甲氨基-乙酸乙酯的合成
[00544]将(3-溴-苯基)-氧代-乙酸乙酯(2.0g，7.8mmol)、二甲胺(19.5mL，2N，在THF中，39mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.95g，23.4mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的悬浮液在室温下搅拌36小时。添加饱和碳酸氢钠(50mL)，并且得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度来纯化，得到(3-溴-苯基)-二甲氨基-乙酸乙酯(350mg，16％)，为油状物。MS：m/z 286(M+H+)。
步骤2：(3-溴-苯基)-二甲氨基-乙酸的合成
[00545]向(3-溴-苯基)-二甲氨基-乙酸乙酯(350mg，1.2mmol)的DMF溶液添加氢氧化钾(4mL，50％，在水中)和水(50mL)。将得到的混合物回流25小时。用浓盐酸将混合物中和至pH 7并用乙酸乙酯萃取(50mL X 4)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到(3-溴-苯基)-二甲氨基-乙酸(290mg，94％)。MS：m/z 258(M+H+)。
步骤3：二甲氨基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸的合成
[00546]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.545g，1.1mmol)和(3-溴-苯基)-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸(0.29g，1.1mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(3mL)、乙腈(3mL)和碳酸钠(1N，在水中，3mL，6mmol)。得到的悬浮液用氮吹扫1分钟。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(39mg，48μmol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至90℃，10分钟。利用1N盐酸将反应混合物调节至pH 4，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用二氯甲烷中的甲醇梯度来纯化，得到二甲氨基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸，为灰白色固体(280mg，48％)。MS：m/z533(M+H+)。
步骤4：2-二甲氨基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
[00547]向二甲氨基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(56mg，0.11mmol)、二甲胺(2N，在THF中，0.08mL，0.16mmol)和二异丙基乙胺(21mg，0.16mmol)的THF(1.5mL)溶液，添加O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(61mg，0.16mmol.)。得到的悬浮液在搅拌下被加热至60℃，直到全部溶解。蒸发溶剂，并且残余物无需纯化而被用于下一步。MS：m/z 560(M+H+)。
步骤5：2-二甲氨基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成
[00548]向从最后步骤获得的残余物添加三氟乙酸(1.5mL)，并将得到的混合物声波处理，直到残余物完全溶解。三氟乙酸完全蒸发，残余物用(0.15mL)乙二胺处理。粗制物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到2-二甲氨基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为黄色固体(23mg，35％，2步)。MS：m/z 430(M+H+)。1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ2.31(s，6H)，2.94(s，3H)，3.08(s，3H)，3.91(s，3H)，4.61(s，1H)，7.12(t，1H)，7.22(d，1H)，7.49(t，1H)，7.51(d，1H)，7.54(t，1H)，7.67(d，1H)，7.72(d，1H)，7.87(s，1H)，8.41(d，1H)，8.84(d，1H)。
[00549]通过方法30制备的其它化合物示于表24中：
表24
Figure A20088001951502161
Figure A20088001951502171
方法31
Figure A20088001951502172
1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丁-(1S)，(2S)-二醇和5-[3-(5S)-乙基-[1，3]二氧杂环戊-(4S)-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成
步骤1：(3-溴-苄基)-三苯基-氯化鏻(phosphonium chloride)的合成
[00550]搅拌下，将3-溴苄基氯(20g，97mmol)和三苯膦(25.5g，97mmol)的邻二甲苯(200mL)溶液加热至140℃，48小时。将白色沉淀过滤，用己烷洗涤并风干，得到(3-溴-苄基)-三苯基-氯化鳞(36.8g，95％)，为白色结晶固体。粗制物无需进一步纯化而被用于下一步。MS：m/z 431(M+H+)。
步骤2：1-溴-3-丁-1-烯基-苯的合成
[00551]在0℃，向(3-溴-苄基)-三苯基-氯化鏻(10g，23.2mmol)在THF(100mL)中的悬浮液滴加正丁基锂(10.2mL，2.5N，己烷中，25.5mmol)。将生成的橙色悬浮液搅拌30分钟。添加丙醛(1.61g，28mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并加入冷己烷(500mL)。过滤白色沉淀，并浓缩滤液。残余物用急骤层析利用己烷进行纯化，得到1-溴-3-丁-1-烯基-苯(4.4g，90％)，为3∶1(E)∶(Z)异构体混合物。MS：m/z 211(M+H+)。真空下蒸馏混合物，得到(E)异构体(1g，＞95％E)和(Z)异构体(200mg，75％Z)。
步骤3：1-(3-溴-苯基)-丁-(1S)，(2S)-二醇的合成
[00552]装备有磁搅拌器的40mL高管形瓶被填充叔丁醇(5mL)、水(5mL)和AD-mix-α(1.4g，含有0.2mol％锇酸钾(VI)和1mol％(DHQ)2-PHAL))。将得到的混合物在室温下搅拌，直到全部溶解。添加甲磺酰胺(95mg，1mmol)，并将混合物冷却至0℃。以一份添加(E)-1-溴-3-丁-1-烯基-苯(211mg，1mmol)，并且在0℃将非均匀浆液剧烈搅拌过夜。添加另外的AD-mix-α(1.4g)和甲磺酰胺(95mg)，并将反应在室温下静置8小时。添加固体亚硫酸钠(1.5g，12mmol)并将混合物搅拌30分钟。将混合物在水与乙酸乙酯(每个为10mL)之间分配。水相用乙酸乙酯萃取(10mlX4)。合并的有机萃取物用氢氧化钾水溶液(2N，50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过急骤层析利用二氯甲烷中的甲醇梯度纯化，得到1-(3-溴-苯基)-丁-(1S)，(2S)-二醇(152mg，62％)，为无色油状物。MS：m/z 245(M+H+)。
步骤4：1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丁-1(S)，2(S)-二醇的合成
[00553]向3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.3g，0.62mmol)和1-(3-溴-苯基)-丁-1(S)，2(S)-二醇(0.152g，0.62mmol)在20mL微波反应烧瓶中的混合物添加THF(3mL)、乙腈(3mL)和碳酸钠(1N，在水中，3mL，6mmol)。得到的悬浮液用氮吹扫1分钟。添加二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(22mg，27μmol)，并继续吹扫另外一分钟。密封烧瓶，并在微波反应器中照射至90℃，10分钟。利用1N盐酸将反应混合物中和为pH 7，用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上利用己烷中的乙酸乙酯梯度来纯化，得到1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丁-1，2-二醇，为灰白色固体(171mg，53％)。MS：m/z 520(M+H+)。
步骤5：1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丁-(1S)，(2S)-二醇和5-[3-(5S)-乙基-[1，3]二氧杂环戊-(4S)-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成
[00554]向1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丁-1(S)，2(S)-二醇(171mg，0.33mmol)添加三氟乙酸(3mL)，并将得到的溶液浓缩。添加乙二胺(0.3mL)。得到的残余物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-丁-1(S)，2(S)-二醇(32mg，25％)，为白色固体。产物的手性如通过Wang和Sharpless在J.Am.Chem.Soc.，1992，114，7568中所述来命名，并通过选择化合物的共晶体结构来证实。MS：m/z 390(M+H+)。1H NMR(500MHz，CD3CN-d3)δ0.95(t，3H)，1.38(m，1H)，1.44(m，1H)，3.26(s，br，1H)，3.59(m，1H)，3.62(s，br，1H)，3.93(s，3H)，7.14(t，1H)，7.23(d，1H)，7.42(d，1H)，7.50(t，1H)，7.52(t，1H)，7.65(d，1H)，7.71(s，1H)，7.74(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.86(d，1H)。
[00555]5-[3-((5S)-乙基-[1，3]二氧杂环戊-(4S)-基)-苯基]-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶作为副产物被分离(19mg，14％)。MS：m/z402(M+H+).1H NMR(500MHz，CD3CN-d3)δ0.95(t，3H)，1.67(m，2H)，3.73(m，1H)，3.86(s，3H)，4.62(d，1H)，5.15(s，1H)，5.22(s，1H)，7.10(t，1H)，7.23(d，1H)，7.42(d，1H)，7.47(dt，1H)，7.51(t，1H)，7.66(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.74(s，1H)，8.35(d，1H)，8.86(d，1H)，13.82(s，br，1H)。
[00556]通过方法31制备的其它化合物示于表25中：
表25
Figure A20088001951502201
方法32
Figure A20088001951502202
2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酰胺的合成。
[00557]将羟基-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(92mg，0.19mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并添加草酰氯(145mg，1.14mmol)和DMF(10μL)。得到的溶液被加热至60℃，伴随搅拌过夜。浓缩混合物并添加氢氧化铵(30％w/v，在水中，1mL)，继续搅拌15分钟。混合物被中和至pH 7并用乙酸乙酯萃取(5mLX5)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。向残余物添加三氟乙酸(2mL)，并将得到的混合物声波处理，直到残余物完全溶解。蒸发挥发物，并且残余物用乙二胺(0.2mL)处理。得到的混合物直接通过质量引发式反相HPLC纯化，得到2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酰胺，为白色固体(32mg，45％)。MS：m/z 374(M+H+).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.95(s，1H)，6.09(s，1H)，7.11(t，1H)，7.21(s，br，1H)，7.23(d，1H)，7.47(m，4H)，7.67(d，2H)，7.81(s，1H)，8.31(d，1H)，8.83(d，1H)，8.73(s，1H)，13.82(s，1H)。
方法33
Figure A20088001951502211
＊表示附着点
2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基乙酰胺的合成
步骤1：2-(5-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺的合成
[00558]将(5-溴吡啶-3-基)乙酸(500mg，2.31mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，用二异丙胺(402.4μL，2.31mmol)处理，并在冰浴中冷却。添加新戊酰氯(284.7μL，2.31mmol)，并将混合物搅拌25分钟。添加2M二甲胺(1.73mL，3.46mmol)，并将反应搅拌15h。混合物用饱和氯化铵(1X)、饱和碳酸氢钠(1X)洗涤，并经硫酸钠干燥，产生2-(5-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺，为棕色油状物(445mg，79％)。MS：m/z 562(M+H+)。
步骤2：2-(5-溴吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基乙酰胺的合成
[00559]利用Davis等(在J.Org.Chem.，1984，3241中)报道的条件，氧化2-(5-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺(198.8mg，0.366mmol)，得到2-(5-溴吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基乙酰胺(152.9mg，74.9％)。MS：m/z 559(M+H+)。
步骤3：2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基乙酰胺的合成
[00560]在氮下，在Smith微波管形瓶中，组合3-(2-甲氧苯基)-5-(4，4，5，5，-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(520.5mg，1.08mmol)和2-(5-溴吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基乙酰胺(280mg，1.08mmol)和1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(44.1mg，0.054mmol)并溶解在二甲基甲酰胺(3.5mL)中。添加饱和碳酸钠，并用氮气吹扫系统。在微波反应器中在165℃照射反应混合物900s。将冷却混合物倾倒入25mL去离子水中，并萃取到乙酸乙酯(3X)中。合并的有机层经硫酸钠干燥，吸附到硅胶上，并通过硅胶层析利用二氯甲烷中的甲醇梯度纯化。适度纯化的物质被用于下一步(433mg，75.2％)。MS：m/z 534(M+H+)。
步骤4：2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基乙酰胺的合成
[00561]2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基乙酰胺(374mg，0.702mmol)用冰醋酸(5mL)中的5％v/v 70％高氯酸处理2h。过滤收集固体并且在与饱和碳酸氢钠一起震荡之后使其溶解在乙酸乙酯中。分离层，有机物经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将物质溶解在二氯甲烷(1mL)中并用N，N-二甲基乙二胺(154μL)处理2.5h。浓缩混合物，将残余物溶解在二甲亚砜中，并通过制备型HPLC纯化，得到2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基乙酰胺(10mg，0.025mmol)。1H-NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ2.79(s，3H)，2.92(s，3H)，3.79(s，3H)，5.52(m，1H)，5.78(m，1H)，7.03(t，J＝7.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.40(dt，J＝1，J＝6.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.5，J＝7.5Hz，1H)，8.04(t，J＝2.5Hz，1H)，8.33(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.85(d，J＝2.5Hz，1H)。MS：m/z 404(M+H+)。
[00562]通过方法33制备的其它化合物示于表26中：
表26
Figure A20088001951502231
Figure A20088001951502241
方法34
Figure A20088001951502242
＊表示附着点
{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇的合成
步骤1：{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇的合成
[00563]将{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲酮(100mg，0.189mmol)溶解在甲醇(10mL)中并在冰浴中冷却。混合物用硼氢化钠(7.2mg，0.189mmol)处理。15min.后，通过添加饱和氯化铵猝灭反应并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，并通过在硅胶上急骤层析利用己烷中的乙酸乙酯梯度进行纯化，得到3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇(65mg，65％)。MS：m/z 530(M+H+)。
步骤2：{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇的合成
[00564]将3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇(64.2mg，0.121mmol)用2mL三氟乙酸处理5h。浓缩溶液，并与四氢呋喃(2X)共蒸发，然后溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠(1X)、盐水(1X)洗涤，并经硫酸钠干燥。真空浓缩有机物，然后从乙腈/水冻干，得到13.7mg。然后将物质用四氢呋喃中的100mg PS-三胺(Argonaut Technologies，Inc.)在50℃处理15h，过滤，树脂用四氢呋喃/甲醇洗涤并浓缩，得到{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇(9.9mg，20.5％)。1H-NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ3.79(s，3H)，5.85(d，J＝5.5Hz，1H)，6.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.03(t，J＝6.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.61(m，2H)，7.72(br s，1H)，7.99(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.75(d，J＝2.0Hz，1H)。MS：m/z 399(M+H+)。
方法35
Figure A20088001951502251
＊表示附着点
1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙-1，2-二醇的合成
步骤1：1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙-1，2-二醇的合成
[00565]按照由Sharpless等(在J.Org.Chem.1992，57，2768中)所述的方法二羟基化3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-5-(3-乙烯基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.5g，3.28mmol)，得到1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙-1，2-二醇(513mg，31.8％)。MS：m/z 492(M+H+)。
步骤2：1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙-1，2-二醇的合成
[00566]将1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙-1，2-二醇(114mg，0.232mmol)用2mL三氟乙酸处理5h。浓缩溶液，与四氢呋喃(2X)共蒸发，然后溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠(1X)、盐水(1X)洗涤，并经硫酸钠干燥。将物质通过制备型HPLC纯化，显示出包含附着到产物(28mg)的羟甲基。因此，将物质用四氢呋喃中的100mg PS-三胺(ArgonautTechnologies，Inc.)在50℃处理15h，过滤，并且树脂用四氢呋喃/甲醇洗涤并浓缩，得到1-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙-1，2-二醇(10.5mg，12.5％)。1H-NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.56(q，J＝5Hz，1H)，4.67(t，J＝6Hz，1H)，5.23(d，J＝4Hz，1H)，7.03(t，J＝7.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.5Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.24(d，J＝2.5Hz，1H)，8.75(d，J＝2.5Hz，1H)。MS：m/z 362(M+H+)。
方法36
Figure A20088001951502261
N-氰甲基-2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的合成
步骤1：(5-溴2-氟-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的合成
[00567]向圆底烧瓶中添加二异丙胺(5ml，35mmol)和无水THF(40ml)。将溶液在氮下在-78℃搅拌5分钟。然后缓慢添加正丁基锂的2.5M己烷溶液(12ml，30mmol)，并使得到的溶液在-78℃搅拌另外30分钟。此时，滴加5-溴-2-氟-吡啶(5g，28mmol)，并使溶液在-40℃搅拌2小时。然后，添加THF(10ml)中的2，N-二甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(7.2g，37mmol)，并将得到的混合物在-40℃搅拌另外2小时。然后用10％柠檬酸(40ml)猝灭反应，并用乙酸乙酯、盐水处理，用Na2SO4干燥。利用乙酸乙酯和己烷梯度进行的粗制物的二氧化硅层析得到(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(1.9g，21％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.64(s，3H)，7.14(m，1H)，7.18(d，1H)，7.65(m，2H)，8.38(d，1H)，8.58(s，1H).)。MS：m/z 310+312(M+H+)。
步骤2：5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的合成
[00568]向(5-溴2-氟-吡啶-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(1.9g，6.1mmol)的乙醇(125ml)溶液添加一水合肼(691μl，12.2mmol)，并使得到的溶液在室温下搅拌过夜。减压下去除溶剂，通过添加水沉淀出产物，得到5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.1g，58％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，7.07(m，1H)，7.20(d，1H)，7.45(m，1H)，7.629d，1H)，8.34(s，1H)，8.60(s，1H)。MS：m/z 304+306(M+H+)。
步骤3：2，2-二甲基-丙酸5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲酯的合成
[00569]在氮下，在-40℃，向5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(4.8g，15.8mmol)的DMF(60ml)溶液添加氢化钠(1.1g，47.3mmol)。在-40℃搅拌混合物1小时。然后滴加DMF(20ml)中的2，2-二甲基-丙酸氯甲酯(6.9ml，47.3mmol；新戊酸氯甲酯)，并使得到的混合物在-40℃搅拌另外2小时。反应用饱和NH4Cl水溶液(40ml)猝灭，并用乙酸乙酯、盐水处理，用Na2SO4干燥并蒸发。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行硅胶层析，得到2，2-二甲基-丙酸5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[3，4，b]吡啶-1-基甲酯(4.1g，62％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.11(s，9H)，3.85(s，3H)，6.46(s，2H)，7.09(m，1H)，7.24(d，1H)，7.51(m，1H)，7.60(d，1H)，8.43(s，1H)，8.74(s，1H)。
步骤4：2，2-二甲基-丙酸3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲酯的合成
[00570]将22，2-二甲基-丙酸5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[3，4，b]-吡啶-1-基甲酯(4.1g，9.8mmol)、双戊酰二硼(5.0g，19.7mmol)、二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(360mg，0.5mmol)和乙酸钠(2.4g，29.5mmol)在DMF(20ml)中的混合物在100℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行硅胶层析，得到2，2-二甲基-丙酸3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲酯(4.5g，98％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.11(m，12H)，1.31(s，9H)，3.83(s，3H)，6.51(s，2H)，7.12(m，1H)，7.25(d，1H)，7.52(m，1H)，7.56(d，1H)，8.40(s，1H)，8.79(s，1H)。MS：m/z 466.3(M+H+)。
步骤5：羟基-{3-[1-羟甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸的合成
[00571]将2，2-二甲基-丙酸3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲酯(4.5g，9.7mmol)、(±)-(3-溴-苯基)-羟基-乙酸(2.7g，11.6mmol)和二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(355mg，0.5mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(20ml/20ml/50ml)中的混合物在100℃搅拌4小时。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物通过反相HPLC纯化，得到羟基-{3-[1-羟甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(1.7g，35％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，5.05(s，1H)，5.14(s，2H)，7.10(m，1H)，7.21(d，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.67(d，1H)，7.79(s，1H)。MS：m/z 406.1(M+H+)。
步骤6：N-氰甲基-2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺的合成。
[00572]将羟基-{3-[1-羟甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸(0.1g，0.25mmol)、甲氨基乙腈(20μl，0.27mmol)、二异丙基乙胺(DIEA，87μl，0.48mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(HATU，101mg，0.27mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物溶解在10ml乙酸乙酯中，随后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水萃取，用Na2SO4干燥，浓缩至干燥。粗制物通过硅胶层析纯化。将生成的物质溶解在3ml甲醇中，添加NaOH水溶液(1ml，2N，在H2O中)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压下去除溶剂，将粗制物用500μl 1N HCl中和，并通过质量引发式反相HPLC纯化，得到N-氰甲基-2-羟基-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，为黄色粉末(56mg，53％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.02(s，3H)，3.87(s，3H)，4.14(s，2H)，5.55(s，1H)，7.10(m，1H)，7.23(d，1H)，7.40(d，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.66(d，1H)，7.72(m，2H)，8.32(s，1H)，8.33(s，1H)。MS：m/z 427.5(M+H+)。
[00573]通过方法36制备的其它化合物示于表27中：
表27
Figure A20088001951502291
Figure A20088001951502301
方法37
Figure A20088001951502311
步骤1：5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00574]向250ml 3-颈烧瓶添加5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，50.5mmol)和DMF(80ml)。在氮下将溶液冷却至-40℃，分2批添加氢化钠(1.5g，60.6mmol)。将混合物在-40℃搅拌1小时。然后滴加DMF(20ml)中的SEM-Cl(10.7ml，60.6mmol)，并使得到的混合物在-40℃搅拌另外2小时。反应用饱和NH4Cl(40ml)猝灭，用乙酸乙酯、盐水处理，用Na2SO4干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(14.4g，87％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.02(s，9H)，0.92(m，2H)，3.59(m，2H)，5.72(s，2H)，6.65(s，1H)，7.84(s，1H)，8.37(2，1H)，8.45(s，1H)。MS：m/z 327.0(M+H+)。
步骤2：5-(4，4，5，5)-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00575]将(5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶5.0g，15.3mmol)、双戊酰二硼(7.8g，30.6mmol)、二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(559mg，0.8mmol)和乙酸钠(3.8，45.8mmol)在DMF(20ml)中的混合物在95℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到5-(4，4，5，5)-四甲基[1，3，2]二氧杂-硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.0g，88％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.02(s，9H)，0.95(m，2H)，1.45(s，12H)，3.65(m，2H)，5.75(s，2H)，6.70(s，1H)，7.75(s，1H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)。MS：m/z 375.2(M+H+)。
步骤3：2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺的合成
[00576]将5-(4，4，5，5)-四甲基[1，3，2]二氧杂-硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.6g，4.3mmol)、2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(1.1g，4.3mmol)和二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(156mg，0.2mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中的混合物在100℃在微波中搅拌20分钟。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(361mg，20％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.05(s，9H)，0.92(m，2H)，3.63(m，2H)，5.75(s，2H)，6.73(s，1H)，7.82(s，1H)，8.17(s，1H)，8.41(s，1H)，8.66(s，1H)，8.70(s，1H)，8.97(s，1H)。MS：m/z 427.2(M+H+)。
步骤4：2-羟基-2-{5-[3-碘-1(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00577]将2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(795mg，1.86mmol)、N-碘琥珀酰亚胺(461mg，2.05mmol)在二氯乙烷(10ml)中的混合物在100℃在微波中搅拌20分钟。使反应冷却至室温并添加饱和NaS2O3(5ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到2-羟基-2-{5-[3-碘-1(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(752mg，73％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.05(s，9H)，0.9(m，2H)，3.62(m，2H)，5.74(s，2H)，8.05(s，1H)，8.10(s，1H)，8.22(s，1H)，8.67(s，1H)，8.75(s，1H)，9.01(s，1H)。MS：m/z 553.1(M+H+)。
步骤5：2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-吡啶-3-基-1-(2-三甲基-硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基-乙酰胺的合成。
[00578]2-羟基-2-{5-[3-碘-1(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(150mg，0.3mmol)、吡啶-3-硼酸(34mg，0.3mmol)、二氯[1，1’双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(10mg，0.02mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(2ml/2ml/30ml)中的混合物在120℃搅拌20分钟。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-吡啶-3-基-1-(2-三甲基-硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基-乙酰胺(100mg，73％收率)。
步骤6：2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基-乙酰胺的合成。
[00579]2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-吡啶-3-基-1-(2-三甲基-硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基-乙酰胺(100mg，0.2mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸(1ml/1ml)中在室温下搅拌2小时。真空下去除溶剂，并将粗制物在二氯甲烷/乙二胺(1ml/1ml)中室温下搅拌2小时。再次在真空下去除溶剂，并将粗制物溶解在DMSO中，过滤，并通过反相HPLC纯化，冻干，得到2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基-乙酰胺(32mg，41％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.86(s，3H)，2.99(s，3H)，5.60(s，1H)，7.48(m，1H)，8.12，(s，1H)，8.15(m，1H)，8.22(m，1H)，8.48(m，1H)，8.55-8.57(m，2H)，8.62(m，1H)，8.96(m，1H)，9.06(m，1H)，12.25(s，1H)。MS：m/z 374.2(M+H+)。
[00580]通过方法37制备的其它化合物示于表28中：
表28
Figure A20088001951502341
Figure A20088001951502361
Figure A20088001951502371
Figure A20088001951502381
Figure A20088001951502391
Figure A20088001951502401
Figure A20088001951502411
Figure A20088001951502421
方法38
Figure A20088001951502422
步骤1：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00581]将5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50g，252.5mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(13.6g，60.6mmol)在二氯乙烷(200ml)中的混合物在95℃搅拌过夜。使反应冷却至室温并添加饱和Na2H2SO4(200ml)。混合物然后用乙酸乙酯萃取(400mlX2)。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行硅胶层析，得到5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(62.8g，77％收率)。
步骤2：5-溴-3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00582]向500ml 3-颈烧瓶添加5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(32g，99.1mmol)和DMF(300ml)。将溶液在氮下冷却至-40℃，并以2批添加氢化钠(2.8g，118.9mmol)。将混合物在-40℃搅拌1小时。然后滴加DMF(50ml)中的SEM-Cl(21ml，118.9mmol)，并使得到的混合物在-40℃搅拌另外2小时。反应用饱和NH4Cl(40ml)猝灭并用乙酸乙酯、盐水处理，用Na2SO4干燥，浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到5-溴-3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(32.8g，73％收率)。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.06(s，9H)，0.91(m，2H)，3.62(m，2H)，5.70(s，2H)，8.04(m，1H)，8.11(s，1H)，8.51(m，1H)。MS：m/z 455.9(M+H+)。
步骤3：5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00583]将5-溴-3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.0g，17.6mmol)、甲氧苯基硼酸(2.9g，19.4mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(646mg，0.9mmol)在THF/乙腈饱和NaHCO3(50ml/50ml/50ml)中的混合物在50℃在氮下搅拌过夜。使混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.2g，29％收率)。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.11(s，9H)，1.05(m，2H)，3.76(m，2H)，3.01(s，3H)，5.87(s，2H)，7.26(m，1H)，7.35(m，1H)，7.54(m，1H)，7.72(m，1H)，8.17(s，1H)，8.38(m，1H)，8.59(m，1H)。MS：m/z 434.1(M+H+)。
步骤4：3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成。
[00584]将5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.2g，5.2mmol)、双戊酰二硼(2.6g，10.4mmol)、二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(190mg，0.3mmol)和乙酸钠(1.3，15.6mmol)在DMF(20ml)中的混合物在95℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.6g，63％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.02(s，9H)，0.92(m，2H)，1.40(s，12H)，3.65(m，2H)，3.90(s，3H)，5.78(s，2H)，7.18(m，1H)，7.24(m，1H)，7.42(m，1H)，7.60(m，1H)，7.98(s，1H)，8.34(m，1H)，8.62(m，1H)。MS：m/z 481.2(M+H+)。
方法39
Figure A20088001951502441
步骤1：2-氨基-5-[3-(2-氟苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺的合成
[00585]3-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(289mg，0.617mmol)、2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(168.5mg，0.617mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(25mg，0.031mmol)在氮下在1∶1乙腈/四氢呋喃(4mL)中混合。同样在氮下添加饱和碳酸氢钠(4mL)，使混合物加盖并在80℃加热18小时。冷却后，移走水层，有机层通过硅胶层析利用DCM和MeoH作为洗脱剂纯化，得到2-{2-氨基-5-[3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(130mg，39.3％)。MS：m/z 536(M+H+)。
步骤2：2-{2-氨基-5-[3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00586]如上所述制备2-{2-氨基-5-[3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(19.9％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.81(d，3H)，2.82(s，3H)，5.38(s，1H)，5.99(s，2H)，7.22-7.29(m，3H)，7.65(d，1H)，7.73(dt，1H)，7.74(br t，1H)，8.04(t，1H)，8.20(d，1H)，8.392(d，1H)。MS：m/z 406(M+H+)。
[00587]通过方法39制备的其它化合物示于表29中：
表29
方法40
Figure A20088001951502452
步骤1：2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺N-氧化物的合成
[00588]2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(100mg，0.387mmol)的DCM(3.0mL)溶液在冰浴中冷却并用mCPBA(100.3mg，0.581mmol)处理。室温下搅拌4h后，冷却混合物并添加另外的mCPBA(66.7mg，1eq.)。室温下搅拌18h后，添加另一份0.3当量的mCPBA(13.3mg)。最后，在4h后，通过添加38％亚硫酸钠水溶液(100uL)猝灭反应，并将混合物经Na2SO4干燥。过滤后，添加MP-CO3(1.74mmol)，以清除苯甲酸副产物。5d(3小时足够)后，过滤混合物，用DCM中的10％MeOH洗涤树脂。真空浓缩产物，得到2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺N-氧化物(97.0mg，91.7％)。MS：m/z 275(M+H+)。
方法41
Figure A20088001951502461
步骤1：2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成。
[00589]在-78℃，将THF(1mL)中的5-溴-2-氟-吡啶(1g，5.68mmol)滴加至新制备的N，N-二异丙基氨基锂(6.81mmol)的THF溶液中。在-78℃搅拌混合物2h。将橙色悬浮液经由套管迅速添加至N，N-二甲基-草酸(oxalamic acid)乙酯(925.6μL 6.81mmol)冷(-78℃)溶液中。在-78℃下1.5小时后，通过添加饱和NH4Cl溶液猝灭反应，并使其升至室温。混合物用乙醚萃取，并通过硅胶层析利用己烷和乙酸乙酯(0-100％梯度)纯化产物，得到2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(1.01g，65.1％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.0(d，6H)，8.6(dd，1H)，8.78(dd，1H)MS：m/z 275(M+H+)。
步骤2：2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成。
[00590]在50℃，在密封管形瓶中，2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(948mg，3.45mmol)用乙醇(10mL)中的饱和氨水溶液处理1h。反应完成，将混合物真空干燥并将粗制物用于下一步。MS：m/z 272(M+H+)。
步骤3：2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00591]在0℃将硼氢化钠(85.5mg，2.25mmol)添加至甲醇(5mL)。5min.后，添加MeOH(15mL)中的2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(408mg，1.50mmol)。1h后，通过添加饱和NH4Cl猝灭反应，真空浓缩混合物。残余物用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，并通过硅胶层析利用DCM和MeOH纯化，得到2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(234mg，57.1％)，为褐色油状固体。所述物质被用于下一步。MS：m/z 274(M+H+)。
方法42
Figure A20088001951502471
步骤1：N-二苯甲基-2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-乙酰胺的合成。
[00592]将(5-溴-吡啶-3-基)-羟基-乙酸HCl盐(1.19g，4.47mmol)、C，C-二苯基-甲胺(1.3g，5.36mmol)、HOAT(2.0g，5.36mmol)和DIEA(1.94mL，11.17mmol)在THF(43.0mL)中充分混合，并在封闭管形瓶中于60℃加热20分钟。溶液用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠(1X)和盐水(1X)洗涤。将物质通过硅胶层析利用己烷和乙酸乙酯梯度(0-100％)进行纯化，得到N-二苯甲基-2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-乙酰胺(1.5g，73.5％)，为蜡质白色固体。MS：m/z 397(M+H+)。
步骤2：N-二苯甲基-2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺的合成。
[00593]材料如上所述进行偶合。
步骤3：2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺的合成。
[00594]2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(74.5mg，0.102mmol)用TFA(1mL)和苯甲醚(8.8uL，0.081mmol)处理。在数小时之后，添加另外的苯甲醚(8.8uL，0.081mmol)和TFA(0.5mL)，并使混合物搅拌18h。真空浓缩混合物并用己烷研制。残余物用THF(1.0mL)和乙二胺(0.5mL)处理30min.，并通过制备型LCMS纯化，得到2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(12.1mg，31.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.8(s，3H)，5.05(s，1H)，7.05(m，1H)，7.14(d，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.59-7.61(m，2H)，7.76(s，1H)，8.11(t，1H)，8.20(d，1H)，8.56(d，1H)，8.59(d，1H)，8.85(d，1H)。MS：m/z 375(M+H+)。
方法43
Figure A20088001951502481
[00595]如在Tetrahedron 1968，24，53-58和J.Org.Chem.，2002，1093中所述进行制备。
方法44
Figure A20088001951502482
步骤1：1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮的合成
[00596]在氮下，添加5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5g，25.2mmol)至二氯甲烷(200ml)中的氯化铝(16.8g，126.2mmol)。使混合物在室温下搅拌1小时。滴加二氯甲烷中的乙酰氯(9ml，126.2mmol)，并使反应在室温下进行过夜。第二天使反应冷却至0℃，并用甲醇猝灭(～500ml)，直到反应变澄清。减压下浓缩反应并再悬浮于水(300ml)中。用7N氢氧化钠溶液将pH调节至4，然后用乙酸乙酯萃取(300mlX3)。合并的有机层用饱和酒石酸钠钾和盐水萃取，并用Na2SO4干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(5.2g，87％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，8.41(s，1H)，8.57(s，1H)，8.58(s，1H)。MS：m/z 241.0(M+H+)。
步骤2：1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基-1-2(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮的合成
[00597]向250ml 3-颈烧瓶中添加1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(2.2g，9.3mmol)和DMF(50ml)。在氮下将溶液冷却至-40℃，并分2批添加氢化钠(0.3g，11.2mmol)。将混合物在-40℃搅拌1小时。滴加SEM-Cl(2ml，11.2mmol)的DMF(10ml)溶液，并使得到的混合物在-40℃搅拌另外2小时。反应用饱和NH4Cl(40ml)猝灭，用乙酸乙酯、盐水处理，用Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。将在DMF(20ml)中的粗制中间体双戊酰二硼(4.8g，18.6mmol)、二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(341mg，0.5mmol)和乙酸钠(2.3g，28mmol)在100℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(3X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行硅胶层析，得到1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基-1-2(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(3.6g，92％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.03(s，9H)，0.92(m，2H)，1.28(s，3H)，1.43(s，12H)，3.67(m，2H)，5.78(s，2H)，8.68，(m，1H)，8.82(s，1H)，8.89(m，1H)。MS：m/z 417.2(M+H+)。
步骤3：2-{5-[3-乙酰-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00598]将1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基-1-2(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(2.0g，4.8mmol)、2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(1.2g，4.8mmol)和二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(176mg，0.2mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中的混合物在100℃在微波中搅拌20分钟。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到2-{5-[3-乙酰-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(1.4g，63％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.0(s，9H)，0.9(m，2H)，2.58(s，3H)，2.94(s，3H)，3.08(s，3H)，3.67(m，2H)，5.70(s，1H)，5.79(s，2H)，6.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.68(m，1H)，8.78(m，1H)，8.82(m，1H)，8.86(s，1H)，8.89(m，1H)。MS：m/z 469.2(M+H+)。
步骤4：2-{5-[3-(4-二甲氨基-丁-2-烯酰基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00599]将2-{5-[3-乙酰-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(1.4g，3.0mmol)、叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(1.9ml，9.1mmol-Bredereck’s试剂)的混合物在100℃搅拌7小时。使反应冷却至室温，并用醚研制产物，得到2-{5-[3-(4-二甲氨基-丁-2-烯酰基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(1.3g，80％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.02(s，9H)，0.92(m，2H)，2.58(s，6H)，2.94(s，3H)，3.08(s，3H)，3.67(m，2H)，5.70(m，1H)，5.79(s，2H)，5.91(m，1H)，6.02(m，1H)，7.70(m，1H)，8.15(m，1H)，8.68(m，1H)，8.75(m，1H)，8.90(m，1H)，8.95(m，1H)。MS：m/z 524.3(M+H+)。
步骤5：2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺的合成。
[00600]将2-{5-[3-(4-二甲氨基-丁-2-烯酰基)-1-(2三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(100mg，0.2mmol)、甲肼(12μl，0.2mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在80℃搅拌3小时。去除溶剂，粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(71mg，73％收率)。
步骤6：2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺的合成。
[00601]2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(71mg，0.1mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸(1ml/1ml)中在室温下搅拌2小时。真空下去除溶剂，并将粗制物在二氯甲烷/乙二胺(1ml/1ml)中于室温下搅拌2小时。真空去除溶剂，并将残余物溶解在DMSO中，过滤，并通过反相HPLC纯化且冻干，得到2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(33mg，61％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.87(s，3H)，3.00(s，3H)，3.93(s，3H)，7.53(m，1H)，7.94(s，1H)，8.12(m，1H)，8.25(m，1H)，8.56(m，1H)，8.65(m，1H)，8.92(m，1H)，12.38(s，1H)。MS：m/z 377.2(M+H+)。
[00602]通过上述方法44制备的其它化合物示于表30中：
表30
Figure A20088001951502511
Figure A20088001951502521
方法45
Figure A20088001951502522
[00603]按照Yang等，Organic Letters，2002，1103，进行2-(5-溴-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺的合成。然后以类似于方法44的步骤使用该中间体，得到下述化合物：
Figure A20088001951502523
方法46
Figure A20088001951502524
步骤1：(3-溴-苯基)-氟-乙酸的合成
[00604]3-溴苯基乙酸(1g，4.6mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.6g，10.7mmol)和THF(15ml)的混合物在0℃在氮下搅拌。向该混合物中滴加二异丙基氨基锂(Lithium diisopropyl amide)(庚烷中的5ml-2M溶液)，并使反应首先在0℃进行，然后在室温进行过夜。真空去除溶剂，并将粗制物再溶解于乙腈(20ml)中。滴加乙腈(40ml)中的Selectfluor(2.1g，6.0mmol)，并使反应在室温下搅拌过夜。真空下去除溶剂，再溶解于乙酸乙酯中，并用1N HCl萃取。有机层用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到(3-溴-苯基)-氟-乙酸(436mg，40％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.0-6.1(d，1H)，7.44(m，2H)，7.62(m，2H)。
步骤2：2-(3-溴-苯基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00605]将(3-溴-苯基)-氟-乙酸(436mg，1.9mmol)、二甲胺(1.9ml，THF中的3.7mmol-2M溶液)、HATU(1.1g，2.8mmol)、DIEA(0.7ml，3.7mmol)在DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。反应用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和Na2HCO3、盐酸洗涤，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到2-(3-溴-苯基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺(212mg，44％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.86(d，6H)，6.40-6.44(d，1H)，7.41(m，1H)，7.45(d，1H)，7.642(m，2H)。MS：m/z 261.1(M+H+)。
步骤3：2-氟-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00606]将-(3-溴-苯基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺(103mg，0.4mmol)、3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(200mg，0.4mmol)和二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(15mg，0.02mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中的混合物在100℃在微波中搅拌20分钟。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到2-氟-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺(119mg，54％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，2.84(d，6H)，3.82(s，3H)，6.4-6.5(d，1H)，7.08(t，1H)，7.20(d，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.56(t，1H)，7.62(d，1H)，7.81(m，2H)，8.09(t，2H)，8.12(d，1H)，8.69(d，1H)。MS：m/z 558.1(M+H+)。
步骤4：2-氟-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00607]如在前面实验中所述除去2-氟-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基-1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺(119mg，0.2mmol)的甲苯磺酰基基团。通过反相HPLC纯化粗制物，冻干，得到2-氟-2-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺(30mg，35％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.85(d，6H)，3.82(s，3H)，6.42-6.74(d，1H)，7.06(t，1H)，7.16(d，1H)，7.32(t，1H)，7.46(d，1H)，7.56(t，1H)，7.59(d，1H)，7.75(s，1H)，7.82(t，2H)，8.17(d，1H)，8.55(d，1H)，12.0(s，1H)。MS：m/z 404.1(M+H+)。
实施例47
Figure A20088001951502541
步骤1：2-溴-1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮的合成
[00608]在氮下将5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5g，25.2mmol)添加至二氯甲烷(200ml)中的氯化铵(16.8g，126.2mmol)。使混合物在室温下搅拌1小时。然后滴加二氯甲烷中的溴乙酰氯(11ml，126.2mmol)，并使反应在室温下进行过夜。第二天将反应冷却至0℃，并用甲醇(～30ml)猝灭，直到反应变澄清。减压下浓缩反应并再悬浮于水(300ml)中。用7N氢氧化钠溶液将pH调节至7然后用乙酸乙酯萃取(300mlX3)。合并的有机层用饱和酒石酸钠钾、盐水萃取，用Na2SO4干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行二氧化硅层析，得到2-溴-1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(7.4g，92％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.76(s，2H)，8.45(s，1H)，8.61(s，1H)，8.75(s，1H)，12.98(s，1H)。MS：m/z 318.8(M+H+)。
步骤2：5-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺的合成
[00609]将2-溴-1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(0.5g，1.6mmol)、硫脲(180mg，2.4mmol)在乙醇(15ml)中的混合物在100℃下在氮下搅拌过夜。去除溶剂，并用DCM研制粗制物，过滤，并用更多DCM洗涤，得到5-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺(114mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.21(s，1H)，8.15(s，1H)，8.42(s，1H)，8.58(s，1H)，8.98(s，2H)，12.42(s，1H)。MS：m/z295.0(M+H+)。
步骤3：2-{5-[3-(2-氨基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺的合成。
[00610]将5-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺(114mg，0.4mmol)、2-羟基-N，N-二甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺-5-硼酸(173mg，0.8mmol)、二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(28mg，0.04mmol)、Na2CO3(1.2ml of 2M solution)在乙腈(2ml)中的混合物在120℃在微波中搅拌30分钟。去除溶剂，并将粗制物再悬浮于DMSO中，过滤，并通过反相HPLC纯化，以及冻干，得到2-{5-[3-(2-氨基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(6mg，4％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.84(s，3H)，3.01(s，3H)，5.60(s，1H)，6.60(s，1H)，7.01(s，2H)，7.80(s，1H)，8.12(t，1H)，8.56(m，2H)，8.65(d，1H)，8.92(d，1H)。MS：m/z 395.0(M+H+)。
实施例48
Figure A20088001951502551
步骤1：2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-噁唑-2-基-1(2-三甲基-硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺的合成
[00611]将2-羟基-2-{5-[3-碘-1(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(50mg，0.09mmol)、2-三-正丁基甲锡烷基噁唑(28ul，0.14mmol)、四(三苯膦)钯(0)(5mg，0.004mmol)、CuI(2mg，0.009mmol)在DMA(1ml)中的混合物在120℃下搅拌20分钟。使混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。粗制物利用乙酸乙酯和己烷梯度进行硅胶层析，得到2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-噁唑-2-基-1(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(10mg，22％收率)。
步骤2：2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-噁唑-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺的合成
[00612]将2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-噁唑-2-基-1(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(10mg，0.02mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸(1ml/1ml)中于室温下搅拌2小时。真空下去除溶剂，并将粗制物在二氯甲烷/乙二胺(1ml/1ml)中于室温下搅拌2小时。再次于真空下去除溶剂，将粗制物溶解在DMSO中，过滤，并通过反相HPLC纯化，冻干，得到2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-噁唑-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(2mg，31％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.81(s，3H)，2.96(s，3H)，5.58(s，1H)，6.22(s，1H)，7.28(s，1H)，8.04(t，1H)，8.76(s，1H)，8.22(s，1H)，8.52(d，1H)，8.62(s，2H0，8.83(d，1H)。MS：m/z 364.0(M+H+)。
实施例49
Figure A20088001951502561
2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺的合成
[00613]将2-羟基-2-{5-[3-碘-1(2-三甲基硅烷基-乙氧甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(194mg，0.4mmol)、1-甲基-5(三丁基甲锡烷基)3-(三氟甲基)-1H-吡唑(186mg，0.4mmol)、CuI(7mg，0.04mmol)、CsF(107mg，0.7mmol)、二氯双(苄腈)钯(II)(7mg，0.02mmol)、己烷中的三叔丁基膦10％w/v(10μl，0.04mmol)和DMF的混合物在100℃在氮下搅拌过夜。使混合物冷却至室温然后用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析并浓缩至干燥。利用硅胶层析以及乙酸乙酯和己烷梯度纯化物质。纯化产物用二氯甲烷/三氟乙酸(1ml/1ml)在室温下处理2小时。真空去除溶剂，并将残余物在二氯甲烷/乙二胺(1ml/1ml)中于室温下搅拌2小时。再次于真空下去除溶剂，将粗制物溶解在DMSO中，过滤，并通过反相HPLC纯化，冻干，得到2-羟基-N，N-二甲基-2-{5-[3-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-乙酰胺(13.2mg，8％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.80(s，3H)，2.94(s，3H)，5.56(s，1H)，5.80(s，1H)，7.08(s，1H)，7.98(s，1H)，8.04(t，1H)，8.26(d，1H)，8.50(d，1H)，8.58(d，1H)，8.88(d，1H)，12.40(s，1H)。MS：m/z445.0(M+H+)。
实施例2：生物测定
[00614]本领域技术人员已知的激酶试验可以用于测定本发明化合物和组合物的抑制活性。激酶试验包括但不限于下面的实施例。
[00615]尽管这些实施例中的第一个使用了Abl T315I突变形式的激酶域/激酶结构域(“Abl T315I KD”)，但是激酶试验可以使用各种形式的突变型和野生型酶，包括例如全蛋白、激酶域或其部分(例如AblY393F)。在试验中所用的激酶也可以具有变化的磷酸化状态。在c-Abl实施例中，使用在零磷酸化状态的突变激酶。
c-Abl丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶偶联酶试验
[00616]在c-Abl丙酮酸激酶(PK)/乳酸脱氢酶(LDH)偶联试验中，底物肽的蛋白激酶依赖性磷酸化与NADH的氧化偶联。NADH向NAD+的氧化通过监控在340nm处的吸光度减小而检测。
[00617]材料：Abl底物肽＝EAIYAAPFAKKK-OH(Biopeptide，SanDiego，CA)；βNADH(Sigma Cat#N-8129，FW＝709.4)；2M MgCl2；1MHEPES缓冲液pH 7.5；磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)(Sigma Cat#P-7002，FW＝234)；乳酸脱氢酶(LDH)(Worthington Biochemical Cat#2756)；丙酮酸激酶(PK)(Sigma Cat#P-9136)；ATP(Sigma Cat#A-3377，FW＝551)；Greiner 384-孔UV star板；和纯化且未磷酸化的T315I Abl激酶域。
[00618]贮存液：10mM NADH(7.09mg/ml，在miliQH2O中)，每天新鲜制备；10mM Abl底物肽(13.4mg/ml，在miliQH2O中)，贮存在-20℃；100mM HEPES缓冲液pH 7.5(5ml 1M贮存液+45ml miliQH2O)；100mM MgCl2(5ml 2M MgCl2+95ml dH2O)；100mM PEP(23.4mg/ml，在dH2O中)，贮存在-20℃；10mM ATP(5.51mg/ml，在dH2O中)，贮存在-20℃(每日将50μl稀释到总计10ml miliQH2O中＝50μM ATP工作原液)；1000U/ml PK(U/mg随批次变化)，在液氮下骤冷并贮存在-80℃；和1000U/ml LDH(U/mg随批次变化)，在液氮下骤冷并贮存在-80℃。
[00619]384-孔形式的标准试验设置(50μl反应)：300μM NADH；10mM MgCl2；2mM PEP；45U/ml PK；60U/ml LDH；200μM Abl底物肽；2.5μl测试化合物(在DMSO中)；2μg/ml Abl激酶域；10μM ATP；100mM HEPES缓冲液。阳性对照含有DMSO，不含测试化合物。阴性对照含有5μl 0.5M EDTA(在试验中为50mM)。c-Abl T315I突变体的去磷酸化形式被用在生物化学筛选试验中。在时间t＝0通过添加ATP启动激酶反应。
[00620]活性通过在340nm处利用吸光度分光术追踪NADH的时间依赖性损失来测量。然后通过线性回归分析得到的发展曲线的线性部分，以获得以吸光度单位/时间计的活性，其被报告为最佳拟合线的斜率(摩尔/单位时间可以利用340nm处NADH的摩尔消光系数来计算，6250M-1cm-1)。
[00621]利用下列方程评价数据：Z′＝1-[3*(σ++σ-)/|μ+-μ-|](Zhang等，1999 J Biomol Screening 4(2)67-73)，其中μ表示平均数而σ表示标准偏差。下标表示阳性或阴性对照。有效筛选试验的Z′得分应当≥0.50。典型阈值＝μ+-3*σ+。落在阈值之下的任何值被称为″击中(hit)″。
[00622]利用下列方程分析剂量响应：y＝min+{(max-min)/(1+10[化合 物]-logIC50)}，其中y是观察的初始斜率，max＝缺乏抑制剂时的斜率，min＝在无限(infinite)抑制剂下的斜率，IC50是对应于1/2的总观察振幅(振幅＝max-min)的[化合物]。
[00623]为测量Abl KD的调节、激活或抑制，将测试化合物以一系列浓度添加至测试中。抑制剂在微摩尔范围、在纳摩尔范围或者例如在亚纳米摩尔(subnanomolar)范围内的IC50下可以抑制Abl KD活性。
其它激酶试验
[00624]除c-Abl PK/LDH偶联试验(上述)之后，针对c-Abl、MET、AurA和PDK1激酶(以及其它)开发了基于均匀发光的抑制剂筛选试验(homogeneous luminescence-based inhibitor screening assays)。这些试验的每一种利用ATP消耗试验(Kinase-GloTM，Promega Corporation，Madison，WI)以定量激酶活性。Kinase-GloTM形式使用耐热荧光素酶，以便从激酶反应后在溶液中剩余的ATP产生发光信号。发光信号与激酶活性的量反向相关。
基于cAbl发光的酶试验
[00625]材料：Abl底物肽＝EAIYAAPFAKKK-OH(Biopeptide，SanDiego，CA)、ATP(Sigma Cat#A-3377，FW＝551)、HEPES缓冲液pH 7.5、牛血清白蛋白(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2，、十字孢碱(链霉菌属某种(Streptomyces sp.)Sigma Cat#85660-1MG)、白色Costar 384-孔平底板(VWR Cat#29444-088)、Abl激酶(见下述)、Kinase-GloTM(PromegaCat#V6712)。
[00626]贮存液：10mM Abl底物肽(13.4mg/ml，在miliQH2O中)，贮存在-20℃；100mM HEPES缓冲液pH 7.5(5ml 1M贮存液+45mlmiliQH2O)；10mM ATP(5.51mg/ml，在dH2O中)，贮存在-20℃，(每日将50μl稀释到总计10ml miliQH2O中＝50μM ATP工作原液)；1％BSA(1g BSA，在100ml 0.1M HEPES pH 7.5中，贮存在-20℃)；100mM MgCl2；200μM十字孢碱；2X Kinase-GloTM试剂(新制备或贮存在-20℃)。
[00627]384-孔形式的标准试验设置(20μl激酶反应，40μl检测反应)：10mM MgCl2；100μM Abl底物肽；0.1％BSA；1μl测试化合物(在DMSO中)；0.4μg/ml Abl激酶域；10μM ATP；100mM HEPES缓冲液。阳性对照含有DMSO，不含测试化合物。阴性对照含有10μM十字孢碱。在时间t＝0通过添加ATP启动激酶反应。激酶反应在21℃温育30分钟，然后将20μl Kinase-GloTM试剂添加至每个孔中，以猝灭激酶反应并开始发光反应。在21℃温育20min后，在读板光度计中检测发光。
基于MET发光的酶试验
[00628]材料：聚Glu-Tyr(4∶1)底物(Sigma Cat#P-0275)、ATP(Sigma Cat#A-3377，FW＝551)、HEPES缓冲液pH 7.5、牛血清白蛋白(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2、十字孢碱(链霉菌属某种SigmaCat#85660-1MG)、白色Costar 384-孔平底板(VWR Cat#29444-088)。MET激酶(见下述)，Kinase-GloTM(Promega Cat#V6712)。
[00629]贮存液：10mg/ml聚Glu-Tyr，在水中，贮存在-20℃；100mMHEPES缓冲液pH 7.5(5ml1M贮存液+45ml miliQH2O)；10mM ATP(5.51mg/ml，在dH2O中)贮存在-20℃(每日将50μl稀释到总计10mlmiliQH2O中＝50μM ATP工作原液)；1％BSA(1g BSA，在100ml 0.1MHEPES pH 7.5中，贮存在-20℃)；100mM MgCl2；200μM十字孢碱；2X Kinase-GloTM试剂(新制备或贮存在-20℃)。
[00630]384-孔形式的标准试验设置(20μl激酶反应，40μl检测反应)：10mM MgCl2；0.3mg/ml聚Glu-Tyr；0.1％BSA；1μl测试化合物(在DMSO中)；0.4μg/ml MET激酶；10μM ATP；100mM HEPES缓冲液。阳性对照含有DMSO，不含测试化合物。阴性对照含有10μM十字孢碱。在时间t＝0通过添加ATP启动激酶反应。激酶反应在21℃温育60分钟，然后将20μl Kinase-GloTM试剂添加至每个孔中，以猝灭激酶反应并开始发光反应。在21℃温育20min后，在读板光度计中检测发光。
基于AurA发光的酶试验
[00631]材料：肯普肽底物＝LRRASLG(Biopeptide，San Diego，CA)、ATP(Sigma Cat#A-3377，FW＝551)、HEPES缓冲液pH 7.5、10％Brij 35(Calbiochem Cat#203728)、MgCl2、十字孢碱(链霉菌属某种，Sigma  Cat#85660-1MG)、白色Costar 384-孔平底板(VWRCat#29444-088)、自磷酸化AurA激酶(见下述)、Kinase-GloTM(PromegaCat#V6712)。
[00632]贮存液：10mM肯普肽(7.72mg/ml，在水中)，贮存在-20℃；100mM HEPES缓冲液+0.015％Brij 35，pH 7.5(5ml 1M HEPES贮存液+75μL 10％Brij 35+45ml miliQH2O)；10mM ATP(5.51mg/ml，在dH2O中)贮存在-20℃(每日将50μl稀释到总计10ml miliQH2O中＝50μM ATP工作原液)；100mM MgCl2；200μM十字孢碱；2XKinase-GloTM试剂(新制备或贮存在-20℃)。
[00633]AurA自磷酸化反应：将ATP和MgCl2分别以10mM和100mM的终浓度添加至1-5mg/ml AurA。在21℃开始自磷酸化反应，进行2-3h。通过添加EDTA至终浓度为50mM而终止反应，用液氮骤冷样品并贮存在-80℃。
[00634]384-孔形式的标准试验设置(20μl激酶反应，40μl检测反应)：10mM MgCl2；0.2mM肯普肽；1μl测试化合物(在DMSO中)；0.3μg/ml自磷酸化AurA激酶；10μM ATP；100mM HEPES+0.015％Brii缓冲液。阳性对照含有DMSO，不含测试化合物。阴性对照含有5μM十字孢碱。在时间t＝0通过添加ATP启动激酶反应。激酶反应在21℃温育45分钟，然后将20μl Kinase-GloTM试剂添加至每个孔中，以猝灭激酶反应并开始发光反应。在21℃温育20min后，在读板光度计中检测发光。
基于PDK1发光的激酶试验
[00635]材料：PDKtide 肽底物＝KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(UpstateCat#12-401)、ATP(Sigma Cat#A-3377，FW＝551)、HEPES缓冲液pH 7.5、10％Brij 35(Calbiochem Cat#203728)、MgCl2、十字孢碱(链霉菌属某种，Sigma Cat#85660-1MG)、白色Costar 384-孔平底板(VWRCat#29444-088)、PDK1激酶(见下述)、Kinase-GloTM(PromegaCat#V6712)。
[00636]贮存液：1mM PDKtide底物(1mg，200μl，如Upstate所供应)，贮存在-20℃；100mM HEPES缓冲液pH 7.5(5ml 1M HEPES贮存液+45ml miliQH2O)；10mM ATP(5.51mg/ml，在dH2O中)贮存在-20℃(每日将25μl稀释到总计10ml miliQH2O中＝25μM ATP工作原液)；100mM MgCl2；10％Brij 35贮存在2-8℃；200μM十字孢碱；2X Kinase-GloTM试剂(新制备或贮存在-20℃)。
[00637]384-孔形式的标准试验设置(20μl激酶反应，40μl检测反应)：10mM MgCl2；0.01mM PDKtide；1μl测试化合物(在DMSO中)；0.1μg/ml PDK1激酶；5μM ATP；10mM MgCl2；100mM HEPES+0.01％Brij缓冲液。阳性对照含有DMSO，不含测试化合物。阴性对照含有10μM十字孢碱。在时间t＝0通过添加ATP启动激酶反应。激酶反应在21℃温育40分钟，然后将20μl Kinase-GloTM试剂添加至每个孔中，以猝灭激酶反应并开始发光反应。在21℃温育20min后，在读板光度计中检测发光。
共表达质粒的制备
[00638]λ磷酸酯酶共表达如下构建。
[00639]从智人(Homo sapiens)(人)HepG2 cDNA文库(ATCCHB-8065)通过聚合酶链式反应(PCR)利用下述引物扩增Aurora激酶的可读框：
正向引物：TCAAAAAAGAGGCAGTGGGCTTTG
反向引物：CTGAATTTGCTGTGATCCAGG。
[00640]PCR产物(预期795个碱基对)如下进行凝胶纯化。PCR产物通过电泳在TAE缓冲液中的1％琼脂糖凝胶上进行纯化，从凝胶上切割适当大小的条带并利用标准凝胶提取试剂盒洗脱。洗脱的DNA在室温下利用拓扑异构酶连接5分钟，进入pSB2-TOPO中。载体pSB2-TOPO是拓扑异构酶激活的修饰的pET26b形式(Novagen，Madison，WI)，其中下面的序列被插入NdeI  位点：CATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGT GGTCATATGTCCCTT，以及下面的序列被插入BamHI位点：AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC。生成的质粒的序列——从夏因-达尔加诺序列经过″原始的″NdeI位点、终止位点和″原始的″BamHI位点——如下：AAGGAGGAGATATACATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGTGGTCATATGTCCCTT[ORF]AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC。利用该载体表达的Aurora激酶具有添加至N-端的14个氨基酸(MetGlyHisHisHisHisHisHisGlyGlyHisMetSerLeu)和添加至C-端的四个氨基酸(GluGlyGlySer)。
[00641]磷酸酯酶共表达质粒然后将来自λ噬菌体的磷酸酯酶基因插入上述质粒而产生(Matsui T等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2001，284：798-807)。磷酸酯酶基因利用PCR从模板λ噬菌体DNA(HinDIII消化，New England Biolabs)扩增，利用下述寡核苷酸引物：
正向引物(PPfor)：GCAGAGATCCGAATTCGAGCTCCGTCGACGGATGGAGTGAAAGAGATGCGC
反向引物(PPrev)：GGTGGTGGTGCTCGAGTGCGGCCGCAAGCTTTCATCATGCGCCTTCTCCCTGTAC。
[00642]凝胶纯化PCR产物(预期744个碱基对)。纯化的DNA和非共表达质粒DNA然后用SacI和XhoI限制性酶消化。消化的质粒和PCR产物然后进行凝胶纯化，并用T4DNA连接酶在16℃连接在一起8h，并利用标准方法转化到Top10细胞中。磷酸酯酶基因在共表达质粒中的存在通过测序证实。关于本文遵循的标准分子生物学方案，例如，也参见在Sambrook等，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory，NY，2001和Ausubel等，Current Protocols inMolecular Biology，Greene Publishing Associates and Wiley Interscience，NY，1989中描述的技术。
[00643]这种共表达质粒在lac启动子的控制下含有Aurora激酶和λ磷酸酯酶基因，每一个具有其自身的核糖体结合位点。通过将磷酸酯酶克隆到多克隆位点的中间，靶基因的下游，方便的限制位点可用于将磷酸酯酶亚克隆到其它质粒中。这些位点包括在激酶与磷酸酯酶之间的SacI、SalI和EcoRI以及磷酸酯酶的下游HinDIII、NotI和XhoI。
蛋白激酶表达
[00644]从制备自新收获小鼠肝脏的小鼠(Mus musculus)(小鼠)cDNA文库、利用商业可得的试剂盒(Invitrogen)、通过PCR、利用下述引物扩增c-Abl的可读框：
正向引物：GACAAGTGGGAAATGGAGC
反向引物：CGCCTCGTTTCCCCAGCTC。
[00645]利用PCR提纯试剂盒(Qiagen)从PCR反应混合物纯化PCR产物(846个期望碱基对)。纯化的DNA在室温下用拓扑异构酶连接5分钟，进入pSGX3-TOPO中。载体pSGX3-TOPO是拓扑异构酶激活的修饰的pET26b形式(Novagen，Madison，Wisconsin)，其中下面的序列被插入NdeI位点：CATATGTCCCTT，以及下面的序列被插入BamHI位点：AAGGGCATCATCACCATCACCACTGATCC。生成的质粒的序列——从夏因-达尔加诺序列经过终止位点和″BamHI位点——如下：AAGGAGGA GATATACATATGTC CCTT[ORF]AAGGGCATCATCACCATCACCACTGATCC。利用这种载体表达的c-Abl具有添加至其N-端的三个氨基酸(Met Ser Leu)和添加至其C-端的8个氨基酸(GluGlyHisHisHisHisHisHis)。
[00646]c-Abl/磷酸酯酶共表达质粒然后通过将来自实施例1的Aurora共表达质粒的磷酸酯酶亚克隆到上述质粒中产生。Aurora共表达质粒和Abl非共表达质粒用限制性酶EcoRI和NotI消化3小时。凝胶纯化DNA片段，并将来自Aurora质粒的磷酸酯酶基因与消化的c-Abl质粒在16℃连接8小时，并转化到Top 10细胞中。磷酸酯酶基因在所生产的构建物中的存在通过限制消化分析来证实。
[00647]这种质粒编码c-Abl和λ磷酸酯酶共表达。其具有另外的优势：两个独特的限制位点——XbaI和NdeI，其在靶基因的上游，可以用于将其它靶蛋白亚克隆到该磷酸酯酶共表达质粒中。
[00648]Abl T315I的质粒通过利用制造商的建议程序和下述寡核苷酸使用Quick Change诱变试剂盒(Stratagene)修饰Abl质粒来制备：
Mm05582dS4
5′-CCACCATTCTACATAATCATTGAGTTCATGACCTATGGG-3′
Mm05582dA4
5′-CCCATAGGTCATGAACTCAATGATTATGTAGAATGGTGG-3′。
[00649]来自磷酸酯酶共表达质粒的蛋白质如下纯化。非共表达质粒被转化到化学感受性BL21(DE3)Codon+RIL(Stratagene)细胞中，而共表达质粒被转化到BL21(DE3)pSA0145(表达λ噬菌体的溶解基因并且在冻融之后溶解的菌株(Crabtree S，Cronan JE Jr.J Bacteriol 1984Apr；158(1)：354-6))中并铺板到含有LB琼脂和卡那霉素的培养皿上。使分离的单个菌落生长至对数中期并在-80℃贮存在含有15％甘油的LB中。将这种甘油贮存液在含有卡那霉素的LB琼脂板上划线，并使用单个菌落来接种10ml含有卡那霉素和氯霉素的LB培养物，其在振荡下在30℃温育过夜。该培养物被用于接种含有500ml含卡那霉素和氯霉素的LB的2L烧瓶，其在37℃生长至对数中期，并通过添加IPTG至0.5mM终浓度而被诱导。诱导之后，使烧瓶在21℃在振荡下温育18h。
[00650]c-Abl T315I KD(激酶域)如下纯化。通过离心收集细胞，在稀释的分解缓冲液(50mM Tris HCl，pH 7.5，500mM KCl，0.1％Tween20，20mM咪唑)中利用声波处理裂解，并离心以除去细胞碎片。可溶性部分在装载镍的IMAC柱(Pharmacia，Uppsala，瑞典)上纯化，在自然条件下用50mM Tris，pH7.8、500mM NaCl、10mM甲硫氨酸、10％甘油中的20mM至500mM咪唑梯度洗脱。蛋白质然后通过凝胶过滤进一步纯化，利用的是在GF5缓冲液(10mM HEPES，pH7.5、10mM甲硫氨酸、500mM NaCl、5mM DTT和10％甘油)中平衡的Superdex 75制备级柱。汇集含有纯化c-Abl T315I KD激酶域的级分。得到的蛋白质纯度是98％，如通过在SDS聚丙烯酰胺凝胶上进行的电泳所判断。纯化蛋白质的质谱分析显示，其主要被单独磷酸化。蛋白质然后用Shrimp碱性磷酸酶(MBI Fermentas，Burlington，加拿大)在下述条件下脱磷酸化：100U Shrimp碱性磷酸酶/mg c-Abl T315I KD、100mM MgCl2和250mM另外的NaCl。反应在23℃下运行过夜。通过质谱分析，测定蛋白质是未磷酸化的。任何沉淀被旋转出来，通过凝胶过滤，利用在GF4缓冲液(10mM HEPES，pH7.5、10mM甲硫氨酸、150mM NaCl、5mMDTT和10％甘油)中平衡的Superdex 75制备级柱，从反应物中分离可溶性级分。
Met的纯化
[00651]将生产自表达人Met激酶域的半数12L Sf9昆虫细胞培养物的细胞沉淀再悬浮于含有50mM Tris-HCl pH 7.7和250mM NaCl的缓冲液中，所述缓冲液的体积为每1L原始培养物为大约40ml。每1L原始培养物添加一片Roche Complete无EDTA蛋白酶抑制剂混合物(protease inhibitor cocktail)(Cat# 1873580)。悬液在4℃搅拌1小时。通过在4℃以39,800xg离心30分钟去除碎片。将上清液轻轻倒入500ml烧杯中，并添加10ml 50％ Qiagen Ni-NTA琼脂糖(Cat# 30250)浆液并在4℃搅拌30分钟，所述浆液已经在50mM Tris-HCl pH 7.8、50mMNaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸中预平衡。然后在4℃将样品倾倒入滴注柱(drip column)中并用10个柱体积的50mMTris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸洗涤。利用不连续梯度用两个柱体积洗脱蛋白质，每个柱体积具有相同的缓冲液，其顺序含有50mM、200mM和500mM咪唑。6x组氨酸标记利用每1mg蛋白质40单位TEV蛋白酶(Invitrogen Cat#10127017)切割过夜，同时在50mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸中在4℃透析。通过使样品经过Pharmacia 5ml IMAC柱(Cat# 17-0409-01)——其加载镍并在50mMTris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸中平衡，移去6x组氨酸标记。切割蛋白质以低亲和性与镍柱结合，并用不连续梯度洗脱。不连续梯度利用15％然后80％的B-side(A-side＝50mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸；B-side＝50mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、500mM咪唑和10mM甲硫氨酸)运行，每个为4个柱体积。Met蛋白质在第一步中洗脱(15％)，而非切割Met和切割组氨酸标记以80％级分洗脱。在SDS-PAGE凝胶分析证实切割Met的存在之后，收集15％级分；通过在Amersham Biosciences HiLoad 16/60Superdex 200制备级(Cat#17-1069-01)——在50mM Tris-HCl pH 8.5、150mM NaCl、10％甘油和5mM DTT中平衡——上的凝胶过滤层析进行进一步的纯化。合并最干净的级分并通过在Amicon Ultra-1510,000Da MWCO离心滤器装置(Cat#UFC901024)中离心而浓缩至～10.4mg/ml。
AurA的纯化
[00652]将产生自表达人Aurora-2的6L培养细胞的Sf9昆虫细胞沉淀(～18g)重悬浮于50mM磷酸钠pH 8.0、500mM NaCl、10％甘油、0.2％正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷(glucopyranoside)(BOG)和3mM β-巯基乙醇(BME)中。每1L原始培养物添加一片Roche Complete无EDTA蛋白酶抑制剂混合物(Cat# 1873580)和85单位Benzonase(NovagenCat#70746-3))。将沉淀再悬浮，每1L原始培养物为大约50ml，然后在冰上声波处理两个30-45秒的爆发(bursts)(负载率(duty cycle)100％)。通过离心去除碎片，并使上清液经过0.8μm的注射器式滤器，之后装载到5ml Ni2+HiTrap柱(Pharmacia)上。用6个柱体积的50mM磷酸钠pH 8.0、500mM NaCl、10％甘油、3mM BME洗涤该柱。用含有500mM咪唑的相同缓冲液的线性梯度洗脱蛋白质。在4℃，在含有50mM磷酸钠pH 8.0、500mM NaCl、10％甘油、3mM BME和10,000单位TEV(Invitrogen Cat#10127-017)的缓冲液中切割洗脱剂(24ml)过夜。如上所述，使蛋白质经过第二镍亲和层析柱；收集流通物(flow-through)。合并切割的蛋白级分并利用旋转浓缩器浓缩。在S75筛分柱上，在50mM磷酸钠(pH 8.0)、250mM NaCl、1mM EDTA、0.1mM AMP-PNP或ATP缓冲液和5mM DTT中，通过凝胶过滤层析进行进一步纯化。合并最干净的级分并浓缩至大约8-11mg/ml，并且以120μl等分试样在液氮中骤冷并贮存在-80℃，或者在4℃下贮存。
PDK1的纯化
[00653]将产生自表达人PDKl的6L Sf9昆虫细胞的细胞沉淀再悬浮于含有50mM Tris-HCl pH 7.7和250mM NaCl的缓冲液中，所述缓冲液的体积为每1L原始培养物为大约40ml。每1L原始培养物添加一片Roche Complete无EDTA蛋白酶抑制剂混合物(Cat# 1873580)和85单位Benzonase(Novagen Cat#70746-3))。悬液在4℃搅拌1小时。通过在4℃以39,800xg离心30分钟去除碎片。将上清液轻轻倒入500ml烧杯中，并添加10ml 50％Qiagen Ni-NTA Agarose(Cat# 30250)浆液并在4℃搅拌30分钟，所述浆液已经在50mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸中预平衡。然后在4℃将样品倾倒入滴注柱(drip column)中并用10个柱体积的50mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸洗涤。利用不连续梯度用两个柱体积洗脱蛋白质，每个柱体积具有相同的缓冲液，其顺序含有50mM和500mM咪唑。6x组氨酸标记利用每1mg蛋白质40单位TEV蛋白酶(Invitrogen Cat#10127017)切割过夜，同时在50mM Tris-HCl pH 7.8、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸在4℃透析。通过使样品经过Pharmacia 5ml IMAC柱(Cat# 17-0409-01)——其加载镍并在50mM Tris-HCl pH7.8、500mM NaCl、10％甘油、10mM咪唑和10mM甲硫氨酸中平衡，移去6x组氨酸标记。切割的蛋白在流通物中洗脱，而未切割蛋白和组氨酸标记仍然与Ni柱结合。合并切割的蛋白级分并利用旋转浓缩器浓缩。在Amersham Biosciences HiLoad 16/60 Superdex 200制备级(Cat#17-1069-01)——在25mM Tris-HCl pH 7.5、150mM NaCl和5mM DTT中平衡——上，通过凝胶过滤层析进行进一步的纯化。合并最干净的级分并通过在Amicon Ultra-1510,000Da MWCO离心滤器装置(Cat#UFC901024)中离心而浓缩至～15mg/ml。
实施例3：细胞试验
[00654]MV4-11和THP细胞被保持在补充有10％胎牛血清(FBS)和青霉素/链霉素的Iscove′s Modified Dulbecco′s Medium中，Ba/F3细胞被保持在补充有10％FBS、青霉素/链霉素和5ng/ml重组鼠IL-3的RPMI 1640中。
细胞存活试验
[00655]在下述试验中测试化合物，一式两份。
[00656]96-孔XTT试验：细胞(例如BaF3315I、M351I或E255K细胞)在含有不同浓度化合物(一式两份)的生长培养基中在37℃在96-孔板上生长72小时。起始细胞数是每孔5000-8000个细胞以及体积是120μl。在72小时温育结束时，向该板的每孔中添加40μl XTT标记混合物(3′-[1-(苯氨基-羰基)-3，4-四唑]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物和电子偶联试剂：PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)的50∶1溶液)。在37℃温育另外2-6小时后，用分光光度计测量405nm处的吸光度读数，本底校正在650nm。
384-孔AlamarBlue试验：
[00657]将90μl细胞悬液铺到用0.5μl DMSO中的化合物或仅DMSO预加工的384-孔板的每个孔上。起始细胞数是每孔4000个细胞。72小时温育后，然后将10μl AlamarBlue溶液(PBS中的440μM刃天青)添加到该板的每个孔。在37℃温育另外2小时后，利用TECAN读板荧光计测量荧光，其中激发在535nm以及发射在591nm。
BCR-ABL磷酸-ELISA试验
[00658]下表显示了通常用于BCR-ABL磷酸-ELISA(″P-ELISA″)试验的试剂。
表76：BCR-ABL磷酸-ELISA(p-ELISA)典型试剂列表
  描述   供应商   目录#
  RPMI 1640   Invitrogen   11875-135
  10％胎牛血清，表征的，热失活的   VWR   16777-014
  人血浆，抗凝血剂＝EDTA   Bioreclamation Inc.   HMPLEDTA
  c-Abl(Ab-3)单克隆抗体   VWR   80001-286
  重组鼠白细胞介素-3   Chemicon   IL015
  粘合板密封剂
  96孔PP 325μl圆底板w/lid TC   Thompson Instrument Co   932465
  96孔Nunc Maxisorp板(用于比色测定)   Fisher Scientific   12-565-136
  96孔白色平底板(用于发光测定)   Matrix   4923
  裂解缓冲液组分
  Tris-Cl pH7.4(20mM)
  NP-40(1％)
  EDTA(5mM)
  焦磷酸钠(NaPP；5mM)
  NaF(5mM)
  NaCl(150mM)
  蛋白酶抑制剂混合物   Sigma   P2714
  PMSF(1mM)
  钒酸钠(NaVO4；2mM)
  PBS，冰冷
  抗-磷酸酪氨酸(4G10TM)，HRP偶联或未偶联   Upstate   16-105 or 05-321
  羊抗-鼠IgG，HRP偶联(如果未偶联，则使用4G10)   Upstate 12-349
  BD OptEIA Reagent Set B   BD Biosciences   550534
  包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH 9.5)
  试验稀释剂
  洗涤缓冲液(.05％Tween/PBS)
  终止液(2N硫酸)
  底物试剂A&B
  SuperSignal ELISA Pico化学发光底物(可代替底物试剂A&B使用)   Pierce   37070
[00659]在试验之前，细胞(Ba/F3细胞，用WT BCR-ABL、其它激酶、或BCR-ABL的T315I、Y253F、M351T、E255K或其它突变形式转染)在缺乏IL-3下生长至少1/2周。在试验之前的那天，用新鲜培养基饲养细胞，以便试验时细胞处于对数生长期。已经在缺乏IL-3下生长至少1/2周的Ba/F3细胞被再悬浮于RPMI 1640中，以便96-孔板的每个孔含有大约200,000个细胞。将细胞分配在含有连续稀释浓度的测试化合物的96-孔板中。细胞通常与测试化合物一起或在无测试化合物下在5％CO2、37℃温育60-120分钟。温育在具有或没有其它添加剂诸如10％FCS或50％人血浆的情况下进行。化合物温育后，添加裂解溶解缓并温育10-15分钟；通过离心澄清溶胞产物。
[00660]为制备ELISA板，在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH 9.5)中以0.125μg/ml浓度制备商业可得的抗-ABL抗体(例如(Ab-3，CalbiochemOP20)，并以10ml/板进行铺板(12.5μl 100μg/ml Ab/10ml)。在高结合多孔板中，向每孔中添加在包被缓冲液中的100μl Ab，并且每个板用板密封剂覆盖并在4℃温育过夜。
[00661]移走过量抗体，并用200μl洗涤缓冲液(PBS中的0.05％Tween，pH 7.4)洗涤ELISA板3-4次。150μl溶胞产物(见上述)被转移到ELISA板。将板密封并在室温下温育2小时。在试验稀释剂中制备检测抗体(例如，HRP偶联抗-pTyr或未偶联α-p-Y 4G 10，Upstate)。在试验稀释剂中以1∶1000稀释抗体(贮存液＝2μg/μl，200μg，在100μl中；f.c.＝2μg/ml)，并且每板添加10ml稀释抗体。从ELISA板移走溶胞产物，并且孔用每孔200μl洗涤缓冲液洗涤四次。向每孔添加100μl检测抗体；覆盖板，并在室温(21℃)下温育1小时。从ELISA板移走过量检测抗体，并且孔用每孔200μl洗涤缓冲液洗涤四次。
[00662]如果必要(即，对于未偶联的抗-pTyr抗体而言)，在试验稀释剂中以1∶3000稀释二抗(羊抗-兔HRP)(每10ml稀释剂3.33μl)，并以每板10ml稀释抗体加入。从ELISA板移走过量二抗，并且板用每孔200μl洗涤缓冲液洗涤四次。
[00663]在使用之前立刻添加底物试剂A和底物试剂B(PierceCat#37070 SuperSignal ELISA Pico化学发光底物)(每板10ml所得溶液)。每孔添加100μl底物，混合1分钟，并利用光度计测量化学发光信号。
选择化合物的试验结果
Abl_T315I_OP_生物测定IC50
A＜0.05μM
0.05μM＜B＜0.5μM
C＞0.5μM
Abl_WT_XTT_[Ba/F3]_IC50
D＜1μM
E＞1μM
Abl_T315I_XTT_[Ba/F3]_IC50
D＜1μM
E＞1μM
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Figure A20088001951503201
序列表
<110>SGX Pharmaceuticals，Inc.
Chen，Chixu
Eastman，Brian
Gosberg，Andreas
Gradl，Stefan N
Hirst，Gavin
Hopkins，Stephanie
Nguyen，Khanh Thi Tuong
Pracitto，Richard
Sprengeler，Paul A
Steensma，Rou W
<120>稠环杂环激酶调节剂
<130>20268-709.201
<150>US 60/911,060
<151>2007-04-10
<160>1
<170>PatentIn version 3.5
<210>1
<211>1130
<212>PRT
<213>智人
<400>1
Met Leu Glu Ile Cys Leu Lys Leu Val Gly Cys Lys Ser Lys Lys Gly
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Ser Ser Ser Cys Tyr Leu Glu Glu Ala Leu Gln Arg Pro
            20                  25                  30
Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp
        35                   40                 45
Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn
    50                  55                  60
Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser Gly Asp Asn Thr Leu
65                  70                  75                  80
Ser Ile Thr Lys Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu Gly Tyr Asn His Asn
                85                  90                  95
Gly Glu Trp Cys Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly Gln Gly Trp Val Pro
            100                 105                 110
Ser Asn Tyr Ile Thr Pro Val Asn Ser Leu Glu Lys His Ser Trp Tyr
        115                 120                 125
His Gly Pro Val Ser Arg Asn Ala Ala Glu Tyr Leu Leu Ser Ser Gly
    130                 135                 140
Ile Asn Gly Ser Phe Leu Val Arg Glu Ser Glu Ser Ser Pro Gly Gln
145                 150                 155                 160
Arg Ser Ile Ser Leu Arg Tyr Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile
                165                 170                 175
Asn Thr Ala Ser Asp Gly Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe
            180                 185                 190
Asn Thr Leu Ala Glu Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp Gly
        195                 200                 205
Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys Pro Thr
    210                 215                 220
Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr
225                 230                 235                 240
Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val
                245                 250                 255
Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr
            260                 265                 270
Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala
        275                 280                 285
Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val
    290                 295                 300
Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu Phe Met Thr Tyr
305                 310                 315                 320
Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn
                325                 330                 335
Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu
            340                 345                 350
Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
        355                 360                 365
Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu
    370                 375                 380
Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys
385                 390                 395                 400
Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe
                405                 410                 415
Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
            420                 425                 430
Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Leu Ser Gln Val
        435                 440                 445
Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Glu Arg Pro Glu Gly Cys
    450                 455                 460
Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro
465                 470                 475                 480
Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met
                485                 490                 495
Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys
            500                 505                 510
Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Ser Thr Leu Leu Gln Ala Pro Glu Leu
        515                 520                 525
Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg Ala Ala Glu His Arg Asp Thr
    530                 535                 540
Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His Ser Lys Gly Gln Gly Glu Ser Asp
545                 550                 555                 560
Pro Leu Asp His Glu Pro Ala Val Ser Pro Leu Leu Pro Arg Lys Glu
                565                 570                 575
Arg Gly Pro Pro Glu Gly Gly Leu Asn Glu Asp Glu Arg Leu Leu Pro
            580                 585                 590
Lys Asp Lys Lys Thr Asn Leu Phe Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys
        595                 600                 605
Lys Thr Ala Pro Thr Pro Pro Lys Arg Ser Ser Ser Phe Arg Glu Met
    610                 615                 620
Asp Gly Gln Pro Glu Arg Arg Gly Ala Gly Glu Glu Glu Gly Arg Asp
625                 630                 635                 640
Ile Ser Asn Gly Ala Leu Ala Phe Thr Pro Leu Asp Thr Ala Asp Pro
                645                 650                 655
Ala Lys Ser Pro Lys Pro Ser Asn Gly Ala Gly Val Pro Asn Gly Ala
            660                 665                 670
Leu Arg Glu Ser Gly Gly Ser Gly Phe Arg Ser Pro His Leu Trp Lys
        675                 680                 685
Lys Ser Ser Thr Leu Thr Ser Ser Arg Leu Ala Thr Gly Glu Glu Glu
    690                 695                 700
Gly Gly Gly Ser Ser Ser Lys Arg Phe Leu Arg Ser Cys Ser Ala Ser
705                 710                 715                 720
Cys Val Pro His Gly Ala Lys Asp Thr Glu Trp Arg Ser Val Thr Leu
                725                 730                 735
Pro Arg Asp Leu Gln Ser Thr Gly Arg Gln Phe Asp Ser Ser Thr Phe
            740                 745                 750
Gly Gly His Lys Ser Glu Lys Pro Ala Leu Pro Arg Lys Arg Ala Gly
        755                 760                 765
Glu Asn Arg Ser Asp Gln Val Thr Arg Gly Thr Val Thr Pro Pro Pro
    770                 775                 780
Arg Leu Val Lys Lys Asn Glu Glu Ala Ala Asp Glu Val Phe Lys Asp
785                 790                 795                 800
Ile Met Glu Ser Ser Pro Gly Ser Ser Pro Pro Asn Leu Thr Pro Lys
                805                 810                 815
Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ala Pro Ala Ser Gly Leu Pro His
            820                 825                 830
Lys Glu Glu Ala Glu Lys Gly Ser Ala Leu Gly Thr Pro Ala Ala Ala
        835                 840                 845
Glu Pro Val Thr Pro Thr Ser Lys Ala Gly Ser Gly Ala Pro Gly Gly
    850                 855                 860
Thr Ser Lys Gly Pro Ala Glu Glu Ser Arg Val Arg Arg His Lys His
865                 870                 875                 880
Ser Ser Glu Ser Pro Gly Arg Asp Lys Gly Lys Leu Ser Arg Leu Lys
                885                 890                 895
Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Ala Ser Ala Gly Lys Ala Gly Gly
            900                 905                 910
Lys Pro Ser Gln Ser Pro Ser Gln Glu Ala Ala Gly Glu Ala Val Leu
        915                 920                 925
Gly Ala Lys Thr Lys Ala Thr Ser Leu Val Asp Ala Val Asn Ser Asp
    930                 935                 940
Ala Ala Lys Pro Ser Gln Pro Gly Glu Gly Leu Lys Lys Pro Val Leu
945                 950                 955                 960
Pro Ala Thr Pro Lys Pro Gln Ser Ala Lys Pro Ser Gly Thr Pro Ile
                965                 970                 975
Ser Pro Ala Pro Val Pro Ser Thr Leu Pro Ser Ala Ser Ser Ala Leu
            980                 985                 990
Ala Gly Asp Gln Pro Ser Ser Thr Ala Phe Ile Pro Leu Ile Ser Thr
        995                 1000                1005
Arg Val Ser Leu Arg Lys Thr Arg Gln Pro Pro Glu Arg Ile Ala
    1010                1015                1020
Ser Gly Ala Ile Thr Lys Gly Val Val Leu Asp Ser Thr Glu Ala
    1025                1030                1035
Leu Cys Leu Ala lle Ser Arg Asn Ser Glu Gln Met Ala Ser His
    1040                1045                1050
Ser Ala Val Leu Glu Ala Gly Lys Asn Leu Tyr Thr Phe Cys Val
    1055                1060                1065
Ser Tyr Val Asp Ser Ile Gln Gln Met Arg Asn Lys Phe Ala Phe
    1070                1075                1080
Arg Glu Ala Ile Asn Lys Leu Glu Asn Asn Leu Arg Glu Leu Gln
    1085                1090                1095
Ile Cys Pro Ala Thr Ala Gly Ser Gly Pro Ala Ala Thr Gln Asp
    1100                1105                1110
Phe Ser Lys Leu Leu Ser Ser Val Lys Glu Ile Ser Asp Ile Val
    1115                1120                1125
Gln Arg
    1130

Claims (41)

1.式(A)的化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体、或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
Figure A2008800195150002C1
式(A)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或者取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或者取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是氢、低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或者取代的或未取代的环烷基；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或者取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或者取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基或者取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、以及R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或者取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基；
条件是，当R1和R2都是氢时，R3不是氢、NR9R10、CONR9R10或CHNH2CONR9R10，并且条件是，当R1和R3都是氢时，R2不是NR6R7。
2.权利要求1的化合物，其中A2是取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的5-元杂芳基、或者取代的或未取代的6-元杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中A2是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡啶基N-氧化物、或者取代的或未取代的嘧啶基。
4.权利要求1的化合物，其中A2具有下式：
Figure A2008800195150004C1
其中上述基团中的任一个各自独立任选地取代有1至4个R5基团。
5.权利要求1的化合物，其中A2具有下式：
Figure A2008800195150004C2
Figure A2008800195150005C1
其中上述基团中的任一个各自独立任选地取代有1至3个R5基团。
6.权利要求1的化合物，其中A1是取代的或未取代的6-元芳基、取代的或未取代的5-元杂芳基、或者取代的或未取代的6-元杂芳基。
7.权利要求6的化合物，其中A1用一个或更多个下述基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、-NR11R12、-N(R11)COR12、-CONR11R12、-OR13、-SR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或者它们的组合。
8.权利要求7的化合物，其中A1是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡啶基N-氧化物、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯并间二氧杂环戊烯基、取代的或未取代的苯并咪唑基、或者取代的或未取代的吲哚基。
9.权利要求1的化合物，其中A1是：
Figure A2008800195150005C2
其中：
x是1至5的整数；并且
R21独立为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-SR13、-C(＝Z)R14、-S(O)nR15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或者取代的或未取代的杂芳基；或
两个相邻的R21基团连同它们所连接的碳原子组合，形成取代的或未取代的环。
10.权利要求1的化合物，其中R1是氢或甲基。
11.权利要求10的化合物，其中R2是羟基或甲氧基。
12.权利要求1或权利要求11的化合物，其中R3是-CH2CONR9R10或-CONR9R10。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2008800195150006C1
其中，
X2是-C(R5)＝、-CH＝、-N＝、-NR5-、-NH-、-O-或-S-。
14.权利要求13的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是CR4；以及
A2是苯基。
15.权利要求13的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是CR4；以及
A2是吡啶基。
16.权利要求13的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是N；以及
A2是苯基。
17.权利要求13的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是N；以及
A2是吡啶基。
18.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure A2008800195150006C2
Figure A2008800195150007C1
19.权利要求18的化合物，其中R3是-CONR9R10。
20.权利要求1的化合物，其中：
R1是氢；
R2是-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-F、-CN、-CF3、-OCH3、硫代吗啉砜或哌嗪基；并且
Figure A2008800195150007C2
21.权利要求1的化合物，其中：
R1是氢；
R2是羟基；以及
R3是-CONR9R10。
22.式(B)的化合物、或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
式(B)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或者取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或者取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的环烷基；或
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选独立地取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基。
23.权利要求22的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是CR4；以及
A2是苯基。
24.权利要求22的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是CR4；以及
A2是吡啶基。
25.权利要求22的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是N；以及
A2是苯基。
26.权利要求22的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是N；以及
A2是吡啶基。
27.权利要求22的化合物，其中：
R1是氢；
R2是-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-F、-CN、-CF3、-OCH3、硫代吗啉砜、或哌嗪基；以及
R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8。
28.权利要求22的化合物，其中R3是
Figure A2008800195150011C2
Figure A2008800195150012C1
29.式(C)的化合物，或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
Figure A2008800195150012C2
式(C)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
Q是O；
R3是取代的或未取代的C-连接杂烷基、取代的或未取代的C-连接杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C-连接杂芳基、-COOR8、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基。
30.权利要求29的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是CR4；以及
A2是苯基。
31.权利要求29的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是CR4；以及
A2是吡啶基。
32.权利要求29的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是N；以及
A2是苯基。
33.权利要求29的化合物，其中：
A1是2-甲氧苯基；
X1是N；以及
A2是吡啶基。
34.权利要求29的化合物，其中：
R3是-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10。
35.权利要求29的化合物，其中：R3是
Figure A2008800195150014C1
Figure A2008800195150014C2
Figure A2008800195150015C1
36.调节蛋白激酶活性的方法，包括：将所述蛋白激酶与式(A)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体、或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物接触：
式(A)，其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是氢、低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的环烷基；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基或取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、以及R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基；
条件是，当R1和R2都是氢时，R3不是氢、NR9R10、CONR9R10或CHNH2CONR9R10，并且
条件是，当R1和R3都是氢时，R2不是NR6R7；
或将所述蛋白激酶与式(B)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体、或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物接触：
Figure A2008800195150018C1
式(B)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的环烷基；或
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基；
或将所述蛋白激酶与式(C)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体、或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物接触：
Figure A2008800195150020C1
式(C)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
Q是O；
R3是取代的或未取代的C-连接杂烷基、取代的或未取代的C-连接杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C-连接杂芳基、-COOR8、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基。
37.权利要求36的方法，其中所述蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4或3-磷酸肌醇-依赖性激酶-1。
38.权利要求36的方法，其中所述蛋白激酶是具有选自下列的一个或更多个突变的Bcr-Abl激酶：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。
39.权利要求38的方法，其中所述蛋白激酶具有T315I突变。
40.治疗需要这种治疗的对象中的癌症、变态反应、哮喘、炎症、阻塞性气道疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、感染、CNS疾病、脑瘤、肥胖、哮喘、血液病症、退行性神经疾病、心血管疾病、或与血管发生、新血管形成或血管产生有关的疾病的方法，所述方法包括：给予所述对象治疗有效量的：式(A)化合物或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
Figure A2008800195150022C1
式(A)，其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是氢、低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的环烷基；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或者取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基或者取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、以及R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基；
条件是，当R1和R2都是氢时，R3不是氢、NR9R10、CONR9R10或CHNH2CONR9R10，并且
条件是，当R1和R3都是氢时，R2不是NR6R7；
或式(B)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体、或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
式(B)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
R1是氢、低碳烷基或低碳杂烷基；
R2是低碳烷基、卤素、羟基、-OR8、氰基、硝基、卤烷基、-NR6R7；
R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-COOH、-NR9R10、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10或-OR8；或
R2和R3连同它们所连接的碳原子形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的环烷基；或
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基，或
R6和R7、R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的(环烷基)烷基、取代的或未取代的(杂环烷基)烷基、取代的或未取代的芳基烷基、或取代的或未取代的杂芳基烷基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基；
或式(C)的化合物或其对映体、非对映体、外消旋物、互变异构体、或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前体药物：
Figure A2008800195150026C1
式(C)，
其中
A1是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基；
A2是芳基或杂芳基基团；
X1是CR4或N；其中
R4是氢、卤素、氰基、硝基、卤烷基、或取代的或未取代的烷基；
Q是O；
R3是取代的或未取代的C-连接杂烷基、取代的或未取代的C-连接杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C-连接杂芳基、-COOR8、-CH2NR9R10、-CONR9R10、-CH2CONR9R10；
每一R5独立为卤素、氰基、硝基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基、-NR11R12、-CONR11R12、-OR13、-C(＝Z)R14、或-S(O)nR15，其中n独立为0至2的整数；
y是0、1、2、3或4；
Z独立为O、S或N(R16)；
R9和R10、以及R11和R12各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的烷基-NR17R18、取代的或未取代的烷基-CONR17R18、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
R9和R10、以及R11和R12中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的3至7-元杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；
R8和R13各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或
一对R13连同它们所连接的氧形成杂环；
R14独立为-OR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；
R15独立为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，其中如果n是2，则R15任选为-NR19R20或-OR13；
R16独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、或取代的或未取代的杂烷基；
R17和R18、以及R19和R20各自独立为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或R17和R18、或者R19和R20中的一个或更多个各自独立地与它们所连接的氮结合在一起，形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基；并且
其中针对R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20列举的基团中的任一个各自任选地独立取代有1至3个基团，每一基团独立选自卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基单卤烷基、氨基二卤烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤烷基、烷基、-O-烷基、O-卤烷基、S-卤烷基和-S-烷基。
41.权利要求40的方法，其中所述癌症是白血病或骨髓增生障碍。
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