TW201609721A - 三環咪唑化合物 - Google Patents

三環咪唑化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201609721A
TW201609721A TW103139944A TW103139944A TW201609721A TW 201609721 A TW201609721 A TW 201609721A TW 103139944 A TW103139944 A TW 103139944A TW 103139944 A TW103139944 A TW 103139944A TW 201609721 A TW201609721 A TW 201609721A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
chloro
oxoethoxyethoxy
imidazo
pyridin
oxy
Prior art date
Application number
TW103139944A
Other languages
English (en)
Inventor
丹尼爾 布爾
康妮雅 克索湯米
奧利維 奈勒
路博士 瑞曼
瑪戈利 弗考特仁
理查 威歐佛
Original Assignee
艾克泰聯製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 艾克泰聯製藥有限公司 filed Critical 艾克泰聯製藥有限公司
Publication of TW201609721A publication Critical patent/TW201609721A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明係關於式(I)化合物， □其中R1a、R1b、R2、R3及X係如說明書中所闡述；其製備、其醫藥上可接受之鹽及其作為醫藥之用途、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物、製備該等式(I)化合物之方法及尤其其作為TPH調節劑之用途。

Description

三環咪唑化合物
本發明係關於式(I)之新穎三環咪唑衍生物及其作為醫藥之用途。本發明亦係關於相關態樣，包含製備該等化合物之製程、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及尤其其作為TPH抑制劑之用途。
生物胺血清素(5HT)係經由13個遍佈於神經系統及周邊器官中之受體傳導信號之生化信使及調控劑。5HT係在2個步驟中自飲食胺基酸L-色胺酸(L-Tryp)合成。色胺酸-血清素代謝中之第一及速率限制步驟係藉由非血紅素蝶呤依賴性氧合酶色胺酸羥化酶(TPH)對L-Tryp實施羥基化。
隨後藉由酶芳族胺基酸去羧酶(DDC)將5-羥基色胺酸快速去羧。藉由單胺氧化酶-A(MAO-A)及隨後醛去氫酶之組合將5HT進一步代謝至5-羥基吲哚乙酸(5HIAA)。5HIAA在尿中分泌。松果腺中之另一 5HT代謝路徑使得產生褪黑素，其涉及睡醒循環之晝夜節律調控。
TPH包括以下兩種同種型：TPH2主要表現於中樞神經系統(CNS)中之神經元細胞類型中，而TPH1主要表現於周邊組織(包含腸中之腸嗜鉻細胞(EC))中，其中其負責合成儲存於循環血小板中之5HT。TPH1及由此改變之色胺酸-血清素代謝已視為諸多病理生理學中之潛在藥物靶，例如肺病，包含例如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺栓塞、間質性肺病(例如肺纖維化)(Konigshoff,M．等人(2010)「Increased expression of 5-hydroxytryptamine2A/B receptors in idiopathic pulmonary fibrosis：a rationale for therapeutic intervention.」Thorax 65(11)：949-955)、肺高血壓(Ciuclan,L．等人(2013)「Imatinib attenuates hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension pathology via reduction in 5-hydroxytryptamine through inhibition of tryptophan hydroxylase 1 expression.」Am J Respir Crit Care Med 187(1)：78-89)、輻射肺炎(包含產生或引起肺高血壓者)、哮喘(Durk,T．等人(2013)．「Production of serotonin by tryptophan hydroxylase 1 and release via platelets contribute to allergic airway inflammation.」Am J Respir Crit Care Med 187(5)：476-485)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)；骨質疏鬆症(Yadav,V．K．等人(2010)「Pharmacological inhibition of gut-derived serotonin synthesis is a potential bone anabolic treatment for osteoporosis.」Nat Med16,308-312)；胃腸道病症，包含發炎性腸病、潰瘍性結腸炎(Ghia,J．E．等人(2009)「Serotonin has a key role in pathogenesis of experimental colitis.」Gastroenterology 137(5)：1649-1660)、感染後大腸激躁症、腹部疾病、特發性便秘、大腸激躁症(Brown,P．M．等人，(2011)「The tryptophan hydroxylase inhibitor LX1031 shows clinical benefit in patients with nonconstipating irritable bowel syndrome」, Gastroenterology 141,507-516)及類癌症候群(Engelman,K．等人(1967)．「Inhibition of serotonin synthesis by para-chlorophenylalanine in patients with the carcinoid syndrome.」N Engl J Med 277(21)：1103-1108)。其他實例係黏液瘤瓣膜病(Lacerda,C．M．等人(2012)「Local serotonin mediates cyclic strain-induced phenotype transformation,matrix degradation,and glycosaminoglycan synthesis in cultured sheep mitral valves.」Am J Physiol Heart Circ Physiol 302(10)：H1983-1990)；血栓形成；睡眠病症；疼痛；1型及2型糖尿病；肝病，包含(例如)(病毒誘導之)肝炎、纖維化、移植、再生；急性及慢性高血壓；主動脈及冠狀動脈疾病；癌症，包含(例如)乳癌(Pai VP等人(2009)「Altered serotonin physiology in human breast cancers favors paradoxical growth and cell survival.」Breast Cancer Res.11(6))、前列腺癌(Shinka T等人，(2011)「Serotonin synthesis and metabolism-related molecules in a human prostate cancer cell line.」Oncol Lett.Mar；2(2)：211-215)及神經內分泌腫瘤(Hicks RJ.(2010)「Use of molecular targeted agents for the diagnosis,staging and therapy of neuroendocrine malignancy.」Cancer Imaging.Oct 4；10 Spec no A：S83-91)；蛛網膜下出血；腹型偏頭痛；CREST症候群(鈣質沉著、雷諾現象(Raynaud's phenomenon)、食管功能障礙、指端硬化、毛細管擴張)；吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)；噁心；血清素症候群；功能性肛門直腸病症；功能性腹脹；免疫耐性及發炎性疾病，包含(例如)多發性硬化及全身性硬化(Nowak EC等人(2012)「Tryptophan hydroxylase-1 regulates immune tolerance and inflammation.」J Exp Med.Oct 22；209(11)：2127-35；Dees C等人(2011)Platelet-derived serotonin links vascular disease and tissue fibrosis.J Exp Med.May 9；208(5)：961-72.)。
TPH2已視為諸多神經學健康病症中之潛在藥物靶，包含抑鬱；焦慮，包含廣泛性焦慮病症及社交恐懼症；嘔吐病症；偏頭痛；藥物濫用；注意力缺陷病症(ADD)；注意力缺陷多動病症(ADHD)；雙相病症；自殺行為；行為病症；精神分裂症；帕金森氏病(Parkinson's disease)；亨廷頓氏病(Huntigton`s disease)；孤獨症；運動障礙；進食病症；2型糖尿病；疼痛；阿茲海默氏病(Alzheimer`s disease)；性功能障礙；及腦腫瘤。
已充分描述5HT作為神經遞質在腦中之作用。在自血漿攝取循環L-Tryp之後，快速產生腦5HT(Hyyppa,M.T.等人(1973)「Rapid accumulation of H3-serotonin in brains of rats receiving intraperitoneal H3-tryptophan：effects of 5,6-dihydroxytryptamineor female sex hormones」,J Neural Transm 34,111-124)。在1990年代及2000年代廣泛探究腦5HT之產生，其中最常用方式係靜脈內(i.v.)投與吸收於腦中之14C-1-甲基-色胺酸(Diksic,M.(2001)「Labelled alpha-methyl-L-tryptophan as a tracer for the study of the brain serotonergic system」,J Psychiatry Neurosci 26,293-303；Diksic,M.及Young,S.N.(2001)「Study of the brain serotonergic system with labeled alpha-methyl-L-tryptophan」,J Neurochem 78,1185-1200)。此方式之常見優點在於，所產生14C-1-甲基5HT並不進一步代謝且聚集於腦中。然而，代謝之此種及可能其他破壞可同樣在5HT合成系統中產生簡單地藉由其他甲基附加引起之不期望擾動。
在周邊，5HT主要由諸多器官中之TPH1產生。通常引用腸嗜鉻細胞作為5HT合成之主要周邊位點，其中其尤其在腸運動活動、內臟感覺及腸分泌中發揮作用(Bertrand,P.P.及Bertrand,R.L.(2010)「Serotonin release and uptake in the gastrointestinal tract」,Auton Neurosci 153,47-57；Hasler,W.L.(2009)「Serotonin and the GI tract」,Curr Gastroenterol Rep11,383-391)。自EC分泌之血清素最終設法離開組織進入血液中。其中，5HT由血小板主動吸收並得以儲存。活化血小板吐出5HT且其隨後用作血管收縮劑並幫助調控止血及凝血。Linder等人(2009)最近描述大鼠諸多器官中之5HT濃度(Linder,A.E.等人(2009)「Body distribution of infused serotonin in rats」,Clin Exp Pharmacol Physiol 36,599-601)。特別地，發現肺與腸具有類似5HT濃度。其他研究者已藉由qPCR量測TPH1基因表現且結果表明TPH1很可能在其他器官(包含胸腺及脾臟)中具有活性(Walther,D.J.及M.Bader(2003)。「A unique central tryptophan hydroxylase isoform.」Biochem Pharmacol 66(9)：1673-1680)。另外，據信，顯著升高之5HT濃度涉及某些與類癌腫瘤有關之病狀(稱為類癌症候群)。
活體內使用之最早報導之TPH抑制劑係對-氯苯基丙胺酸(PCA)。已證實，在經3天每天4次(qid)經腹膜腔內(i.p.)投用200mg/kg之後，PCA會降低腸(約原始值之50%)及腦(約原始值之20%)中之5HT(Weber,L.J.(1970)「p-Chlorophenylalanine depletion of gastrointestinal 5-hydroxytryptamine」,Biochem Pharmacol 19,2169-2172)。PCA亦展示可用於膽管上皮癌之異種移植物模型中，其中觀察到腫瘤體積明顯減小(Alpini,G.等人(2008)「Serotonin metabolism is dysregulated in cholangiocarcinoma,which has implications for tumor growth」,Cancer Res68,9184-9193)。在發現周邊TPH1酶(Walther,D.J.等人(2003)「Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform」,Science 299,76)後，諸多指示周邊5HT在疾病中之作用之研究揭示TPH1可作為藥物靶。Lexicon Pharmaceuticals有限公司已合成及表徵TPH1之諸多小分子抑制劑。LP533401已證實會降低小鼠中之腸5HT且並不影響腦濃度(Liu,Q.等人(2008)「Discovery and characterization of novel tryptophan hydroxylase inhibitors that selectively inhibit serotonin synthesis in the gastrointestinal tract」J Pharmacol Exp Ther 325,47-55)。已在骨質疏鬆症之小鼠及大鼠模型中進一步表徵LP533401(Yadav,V.K.等人(2010)「Pharmacological inhibition of gut-derived serotonin synthesis is a potential bone anabolic treatment for osteoporosis」,Nat Med 16,308-312)。LX1031((S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[(R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-聯苯-4-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，WO2007/089335)係Lexicon Pharmaceuticals有限公司進入臨床試驗之第一TPH抑制劑且類似於LP533401會降低空腸中之5HT，且在結腸中僅觀察到較小減小並對腦5HT無效應。在階段IIA研究中，LX1031(每天4次)並不影響血液5HT且對尿5HIAA具有極輕微效應(至多減小30%)(Brown,P.M.等人(2011)「The tryptophan hydroxylase inhibitor LX1031 shows clinical benefit in patients with nonconstipating irritable bowel syndrome」,Gastroenterology 141,507-516)。TPH1之另一小分子抑制劑係LX1032((S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸乙酯，WO2008/073933)，其在臨床研究中揭示用於類癌症候群。
本發明由此提供式(I)之新穎三環咪唑衍生物，其係人類TPH之非肽抑制劑，其可用於治療與特徵在於改變之色胺酸-血清素代謝速率之疾病或病症相關之病症，包括(尤其)肺纖維化；肺高血壓，包含肺動脈高血壓；哮喘；骨質疏鬆症；潰瘍性結腸炎；大腸激躁症；類癌症候群；癌症，包含乳癌、前列腺癌及具有升高之血清素分泌之神經內分泌腫瘤(例如類癌腫瘤)；及發炎性疾病，包含多發性硬化及全身性硬化。
1)在第一實施例中，本發明係關於式(I)化合物：
其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NR x -，其中R x 代表氫、-CO-(C1-4)烷基、-(C1-3)烷基-(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基或-CO-(C1-4)烷氧基；其中星號指示附接至咪唑環之鍵；R 1a 及R 1b 獨立地代表氫、甲基、乙基；或R 1a 及R 1b 與其所附接之碳原子一起形成環丙基環；R 2 代表芳基(尤其苯基)或雜芳基(特別地5員或6員雜芳基，尤其係吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基)，其中該芳基或雜芳基獨立地未經取代，或經單-、二-或三取代，其中取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；‧(C1-4)烷氧基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；˙(C1-3)氟烷氧基；˙鹵素；˙氰基；˙-(CH2) n -NR 21 R 22 ；其中n代表整數0或1；且 R 21 及R 22 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；或 R 21 及R 22 與其所附接之氮原子一起形成4員至7員飽和環，其中該環視情況含有一個環氧原子； ˙-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-CO-NH-CN；˙-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R 26 及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-CO-(C1-4)烷氧基；˙苯基；˙羥基-(C1-4)烷基；˙(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；˙羥基-(C2-4)烷氧基；或˙(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；R 3 代表芳基(尤其苯基)或雜芳基(特別地5員或6員雜芳基，尤其係吡啶基或嘧啶基)，其中該芳基或雜芳基獨立地未經取代，或經單-、二-或三取代(尤其經單-或二取代)，其中取代基獨立地選自：˙-NR 4 -SO2-Y-R 5 ，其中 R 4 代表氫或(C1-3)烷基；Y代表直接鍵；且R 5 代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；或 R 4 代表氫或(C1-3)烷基；Y代表-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基；且R 5 代表(C1-4)烷基(尤其R 4 代表氫，Y代表-N(CH3)-且R 5 代表(C1-4)烷基)；或 R 4 及R 5 與其所附接之氮及-SO2-Y-基團一起形成5-、6-或7員環，其中Y代表直接鍵或-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基(尤其該環係5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基或1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)；˙-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基(尤其R 6 及R 7 中之一者代表氫或甲基，且R 6 及R 7 中之另一者代表(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基)； ˙-SO2-R 8 ，其中R 8 代表(C1-5)烷基，或-NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-(CH2)m-NR 9 R 10 ；其中m代表整數0或1；且 R 9 及R 10 獨立地代表氫、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羥基-(C2-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基；或 R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4員至7員環，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代(特別地該環係嗎啉-4-基、3,3-二氟-氮雜環丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-4)烷氧基；˙(C1-3)氟烷基；˙(C1-3)氟烷氧基；˙鹵素；˙氰基；或˙5員雜芳基(特別地噁唑基，尤其係噁唑-2-基)。
式(I)化合物含有至少一個且可能多個立體異構或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。因此，式(I)化合物可以立體異構體之混合物或立體異構體富集形式、較佳地以純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離。
應理解，在(例如)對映異構體之背景中使用之術語「富集」在本發明之上下文中尤其意指，各別對映異構體係以相對於各別其他對映異構體至少70：30之比率(經適當變通後：純度)及特別地至少90：10之比率(經適當變通後：70%/90%之純度)存在。較佳地，該術語係指各別基本上純之對映異構體。應理解，在(例如)諸如「基本上純」等術 語中使用之術語「基本上」在本發明之上下文中尤其意指，各別立體異構體/組合物/化合物等中至少90重量%、尤其至少95重量%及特別地至少99重量%之量係由各別純立體異構體/組合物/化合物等組成。
在一些情況下，式(I)化合物可含有互變異構體形式。該等互變異構體形式涵蓋於本發明範圍中。
在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或諸如此類係以複數形式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽、疾病或諸如此類。
若適當且方便，則對式(I)化合物之任何提及皆應理解為亦提及該等化合物之鹽(及尤其醫藥上可接受之鹽)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有標的化合物之期望生物活性且展現最小不期望毒理學效應之鹽。該等鹽包含無機或有機酸及/或鹼加成鹽，此端視標的化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定。對於參考文獻，例如參見「Handbook of Phramaceutical Salts.Properties,Selection and Use.」,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編輯)，Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters及Luc Quéré(編輯)，RSC Publishing,2012。
本發明亦包含經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，只是一或多個原子各自由具有相同原子數但具有與在自然界中通常發現之原子量不同之原子量的原子代替。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明範圍內。用較重同位素2H(氘)取代氫可使得代謝穩定性提高，從而使得(例如)活體內半衰期延長或劑量要求降低，或可使得對細胞色素P450酶之抑制降低，從而使得(例如)安全特徵有所改良。在本發明之一實施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式(I)化合物可以與下文所闡述方法類似之方法、但使用適宜試劑 或起始材料之適當同位素變化形式來製備。
在此專利申請案中，以虛線繪製之鍵展示所繪製基團之附接點。舉例而言，下文所繪製之基團
係2-氟-4-環丙基-苯基。
除非另有清晰闡述之定義提供更廣或更窄之定義，否則本文所提供之定義意欲統一應用如實施例1)至32)中任一項所定義之式(I)、(II)、(III)、(IV)及(IE)之化合物及(經適當變通後)整個說明書及申請專利範圍中。應充分理解，術語之定義或較佳定義獨立於(及以組合)如本文所定義任一或所有其他術語之任一定義或較佳定義來定義且可代替各別術語。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘，較佳係氟或氯。
術語「烷基」單獨或以組合使用時係指含有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴鏈。術語「(Cx-y)烷基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之烷基。舉例而言，(C1-4)烷基含有1至4個碳原子。(C1-4)烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳者係甲基及乙基。最佳者係甲基。
術語「烷氧基」單獨或以組合使用時係指烷基-O-基團，其中烷基係指含有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴鏈。術語「(Cx-y)烷氧基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之烷氧基。舉例而言，(C1-4)烷氧基意指式(C1-4)烷基-O-之基團，其中術語「(C1-4)烷基」具有先前所給出之意義。(C1-4)烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧 基及第三丁氧基。較佳者係甲氧基。
術語「(C1-3)氟烷基」係指如前文所定義之含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子已經氟代替之烷基。術語「(Cx-y)氟烷基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之氟烷基。舉例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟代替。(C1-3)氟烷基之代表性實例包含三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳者係(C1)氟烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。
術語「(C1-3)氟烷氧基」係指如前文所定義之含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子經氟代替之烷氧基。術語「(Cx-y)氟烷氧基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之氟烷氧基。舉例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟代替。(C1-3)氟烷氧基之代表性實例包含三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳者係(C1)氟烷氧基，例如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
術語「環烷基」單獨或以組合使用時係指含有3至7個碳原子之飽和碳環。術語「(Cx-y)環烷基」(x及y各自為整數)係指如前文所定義之含有x至y個碳原子之環烷基。舉例而言，(C3-7)環烷基含有3至7個碳原子。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。較佳者係環丙基。
術語「芳基」單獨或以組合使用時意指苯基或萘基，較佳係苯基。上述芳基未經取代或如明確定義經取代。
對於代表芳基之取代基「R 2 」而言，術語尤其意指苯基。如用於取代基「R 2 」之芳基未經取代，或如明確定義經單-、二-或三取代；尤其經單-、二-或三取代。如用於取代基「R 2 」之該等芳基之取代基獨立地選自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷基；(C1-3)氟烷 基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；-(CH2)n-NR 21 R 22 ；其中n及R 21 及R 22 如明確定義；-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；-CO-NH-CN；-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R 26 及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；或苯基；或除上文所列示者外：羥基-(C1-4)烷基；羥基-(C2-4)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；或(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基。特別地，代表苯基之基團R 2 之取代基獨立地選自(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；羥基-(C1-4)烷基；羥基-(C2-4)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；或(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；尤其選自(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；或鹵素。特定取代基獨立地選自甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲氧基、氟、氯、氰基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、2-羥基-乙氧基、2-羥基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙氧基或2-甲氧基丙烷-2-基；尤其選自甲基、環丙基、氟或氯。如用於「R 2 」之該等芳基之特定實例係2-氟-4-甲基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2,3-二氟-4-甲基-苯基、2,5-二氟-4-甲基-苯基及4-環丙基-2-氟-苯基。此外，如用於「R 2 」之該等芳基之其他特定實例係2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-4-氰基-苯基、2-氟-4-甲氧基甲基-苯基、2-氟-4-甲氧基羰基-苯基、2-氟-4-(2-羥基乙氧基)-苯基、2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-氟-4-(2-羥基-丙烷-2-基)-苯基、2-氟-4-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-苯基及2-氟-4-三氟甲氧基-苯基。
對於代表芳基之取代基「R 3 」而言，術語尤其意指苯基。如用於取代基「R 3 」之芳基未經取代，或如明確定義經單-、二-或三取代；特別地，其經單-、二-或三取代；尤其經二取代，其中一個取代基附接於關於至分子之其他部分之附接點之對位。如用於「R 3 」之該等芳基之特定實例係4-氯-2-乙基-苯基、2-乙基-4-氟-苯基、4-氯-2-氰基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)-苯基、2-氯-4-(嗎啉-4-基)-苯基及2-氯-4-(嗎啉-4-基-甲基)- 苯基。
術語「雜芳基」單獨或以組合使用時意指含有1至最多4個各自獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5員至10員單環或雙環芳族環。該等雜芳基之實例係5員雜芳基，例如呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；6員雜芳基，例如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基；及8員至10員雜芳基，例如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基及咪唑并噻唑基。上述雜芳基未經取代或如明確定義經取代。
若「R 2 」代表「雜芳基(heteroaryl)」，則術語意指雜芳基「(heteroaryl group)」，特別地係如前文所定義之5員或6員雜芳基。在一實施例中，術語尤其係指噻吩基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基。如用於取代基「R 2 」之上述雜芳基未經取代或如明確定義經取代。特定而言，上述雜芳基經單-或二取代，其中取代基獨立地選自(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-3)氟烷基；鹵素；-NR 21 R 22 ；其中R 21 及R 22 獨立地代表(C1-4)烷基；-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R 26 及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基(尤其R 26 及R 27 中之一者代表(C1-4)烷基，且R 25 、R 26 及R 27 中之剩餘項代表氫)；-CO-(C1-4)烷氧基；或苯基；或除上文所列示者外：羥基-(C1-4)烷基；羥基-(C2-4)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；或(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基。在一子實施例中，取代基尤其選自(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-3)氟烷基；或鹵素。如用於取代基「R 2 」 之雜芳基之特定實例係3-氟-噻吩-2-基、4-(二甲基-胺甲醯基)-噻吩-2-基、5-(二甲基-胺甲醯基)-3-氟-噻吩-2-基、4-(甲氧基-羰基)-噻吩-2-基、4-(氰基-胺甲醯基)-噻吩-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-5-基、2,4-二甲基-噻唑-5-基、2-乙基-4-甲基-噻唑-5-基、2-異丙基-4-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-2-三氟甲基-噻唑-5-基、2-二甲基胺基-噻唑-5-基、4-(甲基-胺甲醯基)-噻唑-2-基、4-(乙氧基-羰基)-噻唑-2-基、2-(3-乙基脲基))-噻唑-4-基、2-苯基-噻唑-5-基、3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基、5-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-3-甲基-吡啶-2-基、3-氟-5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、5-環丙基-3-氟-吡啶-2-基。
若「R 3 」代表「雜芳基(heteroaryl)」，則術語意指雜芳基「(heteroaryl group)」，特別地係如前文所定義之5員或6員雜芳基(尤其含有一或兩個氮原子之6員雜芳基)。在一實施例中，術語尤其係指吡啶基或嘧啶基，尤其係在3位附接至分子之其他部分之吡啶基或在5位附接至分子之其他部分之嘧啶基。如用於取代基「R 3 」之上述雜芳基未經取代或如明確定義經單-、二-或三取代；特別地經單-、二-或三取代；尤其經二取代，其中一個取代基附接於關於至分子之其他部分之附接點之對位。如用於取代基「R 3 」之雜芳基之特定實例係2-乙基-6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-氰基-吡啶-3-基、2-氯-6-環丙基-吡啶-3-基、2-乙基-6-環丙基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-噁唑-2-基-吡啶-3-基、2-氯-6-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-4-乙基-嘧啶-5-基、2-氯-6-(甲基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(二甲基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(乙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(環丙基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(環丙基-(甲 基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、6-(環丙基-胺甲醯基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(異丙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(N-甲基-甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基)-吡啶-3-基、6-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(5-甲基-1,1-二側氧基-[1,2,5]噻二唑啶-2-基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-吡啶-3-基、4-乙基-2-(甲基磺醯胺基)-嘧啶-5-基。此外，如用於取代基「R 3 」之雜芳基之其他特定實例係2-氯-6-(二甲基胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2-羥基乙基)-甲基胺基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2-甲氧基乙基)-甲基胺基]吡啶-3-基、2-氯-6-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2,2,2-三氟乙基)-甲基胺基]吡啶-3-基、6-(環丙基-胺甲醯基)-2-環丙基-吡啶-3-基及2-環丙基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基。
術語「氰基」係指基團-CN。
如用於基團R 2 之取代基之基團「-(CH2)n-NR 21 R 22 」之一實例係二甲基胺基。
如用於基團R 2 之取代基之基團「-CO-NR 23 R 24 」之實例係甲基-胺甲醯基及二甲基-胺甲醯基。
如用於基團R 2 之取代基之基團「-NR 25 -CO-NR 26 R 27 」之一實例係3-乙基脲基。
如分別用於基團R 3 之取代基(如用於取代基R 3a )之基團「-(CH2) m -NR 9 R 10 (其中R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4-、5-或6員環，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代)」之實例尤其係彼等如下基團：其中R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成4-、5-或6員環，其中該環視情況 含有氧環原子或基團-NR 11 -，其中R 11 代表(C1-4)烷基；或其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代。該等基團「-(CH2) m -NR 9 R 10 」之實例係嗎啉-4-基、(嗎啉-4-基)-甲基、3,3-二氟-氮雜環丁-1-基及1-甲基-哌嗪-4-基。
應理解，在如分別用於基團R 3 之取代基(如用於取代基R 3a )之基團「-NR 4 -SO2-Y-R 5 (其中R 4 及R 5 與其所附接之氮及-SO2-Y-基團一起形成5-、6-或7員環)」中，藉由R 4 及R 5 形成之環片段係碳環且並不含有其他雜原子(除作為環之一部分之-N-SO2-Y-片段外)。此經適當變通後同樣適用於基團「-NR 43 -SO2-R 53 」及「-NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 」。基團「-NR 4 -SO2-Y-R 5 」之實例係甲基磺醯胺基、N-甲基-甲基磺醯胺基及1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基以及(N,N-二甲基胺磺醯基)-胺基及5-甲基-1,1-二側氧基-[1,2,5]噻二唑啶-2-基。
如分別用於基團R 3 之取代基(如用於取代基R 3a )之基團「-CO-NR 6 R 7 」之實例係甲基-胺甲醯基、二甲基-胺甲醯基、乙基-(甲基)-胺甲醯基、環丙基-胺甲醯基、環丙基-(甲基)-胺甲醯基、異丙基-(甲基)-胺甲醯基。
如分別用於基團R 3 之取代基(如用於取代基R 3a )之基團「-SO2-R 8 」之實例係甲基磺醯基、胺磺醯基、N-甲基胺磺醯基及N,N-二甲基胺磺醯基。
如用於基團R 2 之取代基之「羥基-(C1-4)烷基」之實例係羥甲基及2-羥基丙烷-2-基。
如用於基團R 2 之取代基之「(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基」之實例係甲氧基甲基及2-甲氧基丙烷-2-基。
如用於基團R 2 之取代基之「羥基-(C2-4)烷氧基」之一實例係2-羥基-乙氧基。
如用於基團R 2 之取代基之「(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基」之一實例 係2-甲氧基-乙氧基。
如用於基團R 2 之取代基之「-CO-(C1-4)烷氧基」之一實例係甲氧基-羰基。
每當使用詞語「介於之間」闡述數值範圍時，應理解所指示範圍之端點明確地包含在該範圍中。舉例而言：若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包含在該範圍中；或若將變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
除非使用時涉及溫度，否則置於數值「X」之前之術語「約」在本申請案中係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，且較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之特定情形下，置於溫度「Y」之前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。此外，本文所用之術語「室溫」係指25℃之溫度。
本發明之其他實施例呈現於下文中。
2)本發明之第二態樣係關於實施例1)之式(I)化合物，其中攜載取代基R2之碳原子之絕對構形係如式(IE)中所繪示：
3)另一實施例係關於實施例1)或2)之化合物，其中R 1a 及R 1b 皆代表氫。
4)另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NR x -，其中R x 代表氫、-CO-CH3、-(CH2)-環丙基、環丙基或-CO-O-第 三丁基；其中星號指示附接至咪唑環之鍵。
5)另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-或-S-(尤其-CH2-CH2-或-S-)。
6)另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之化合物，其中X代表-CH2-或-CH2-CH2-(尤其-CH2-CH2-)。
7)另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之化合物，其中X代表-S-。
8)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之化合物，其中R 2 代表苯基或5員或6員雜芳基(特別地吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基)，其中該苯基或雜芳基獨立地經單-、二-或三取代，其中取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；˙(C1-4)烷氧基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；˙(C1-3)氟烷氧基；˙鹵素；˙氰基；˙-NR 21 R 22 ；其中 R 21 及R 22 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；或 R 21 及R 22 與其所附接之氮原子一起形成4員至7員飽和環，其中該環視情況含有一個環氧原子；˙-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R 26 及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-CO-(C1-4)烷氧基； ˙苯基；˙羥基-(C1-4)烷基；˙(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；˙羥基-(C2-4)烷氧基；或˙(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基。
9)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之化合物，其中R 2 代表苯基或5員或6員雜芳基(特別地吡啶基、噻唑基、噻吩基或噁二唑基)，其中該苯基或雜芳基獨立地經單-、二-或三取代，其中取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；˙鹵素；˙氰基；˙-NR 21 R 22 ；其中R 21 及R 22 獨立地代表(C1-4)烷基；˙-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R 26 及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-CO-(C1-4)烷氧基；˙苯基。
10)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之化合物，其中R 2 代表苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或噁二唑基，其中該基團獨立地經單-、二-或三取代，其中取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基； ˙鹵素；˙氰基；˙-NR 21 R 22 ；其中R 21 及R 22 獨立地代表(C1-4)烷基；˙-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R 26 及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-CO-(C1-4)烷氧基；或˙苯基。
11)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之化合物，其中R 2 代表苯基，其中該苯基經單-、二-或三取代，其中該等取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；˙鹵素；˙氰基；˙羥基-(C1-4)烷基；˙(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；˙羥基-(C2-4)烷氧基；或˙(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基。
或R 2 代表5員或6員雜芳基(特別地吡啶基、噻唑基、噻吩基或噁二唑基)，其中該雜芳基經單-或二取代，其中取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；˙鹵素； ˙-NR 21 R 22 ；其中R 21 及R 22 獨立地代表(C1-4)烷基；˙-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R26及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基(尤其R 26 及R 27 中之一者代表(C1-4)烷基，且R 25 、R 26 及R 27 中之剩餘項代表氫)；˙-CO-(C1-4)烷氧基；或˙苯基。
12)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之化合物，其中R 2 代表苯基，其中該苯基經單-、二-或三取代，其中該等取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；或˙鹵素；或R 2 代表5員或6員雜芳基(特別地吡啶基、噻唑基或噻吩基，尤其係吡啶基或噻唑基)，其中該雜芳基經單-或二取代，其中取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；或˙鹵素。
13)另一實施例係關於如實施例1)至7)中任一項之化合物，其中˙R 2 代表2-氟-4-甲基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2,3-二氟-4-甲基-苯基、2,5-二氟-4-甲基-苯基或4-環丙基-2-氟-苯基；或˙或R 2 代表3-氟-噻吩-2-基、4-(二甲基-胺甲醯基)-噻吩-2-基、5-(二甲基-胺甲醯基)-3-氟-噻吩-2-基、4-(甲氧基-羰基)-噻吩-2-基、4-(氰基-胺甲醯基)-噻吩-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-5-基、 2,4-二甲基-噻唑-5-基、2-乙基-4-甲基-噻唑-5-基、2-異丙基-4-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-2-三氟甲基-噻唑-5-基、2-二甲基胺基-噻唑-5-基、4-(甲基-胺甲醯基)-噻唑-2-基、4-(乙氧基-羰基)-噻唑-2-基、2-(3-乙基脲基))-噻唑-4-基、2-苯基-噻唑-5-基、3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基、5-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-3-甲基-吡啶-2-基、3-氟-5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基或5-環丙基-3-氟-吡啶-2-基；˙或R 2 代表2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-4-氰基-苯基、2-氟-4-甲氧基甲基-苯基、2-氟-4-甲氧基羰基-苯基、2-氟-4-(2-羥基乙氧基)-苯基、2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-氟-4-(2-羥基-丙烷-2-基)-苯基、2-氟-4-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-苯基及2-氟-4-三氟甲氧基-苯基。
14)另一實施例係關於如實施例1)至13)中任一項之化合物，其中R 3 代表苯基或吡啶基或嘧啶基，其中該苯基或吡啶基或嘧啶基獨立地經單-、二-或三取代(尤其經單-或二取代)，其中取代基獨立地選自：˙-NR 4 -SO2-Y-R 5 ，其中 R 4 代表氫或(C1-3)烷基；Y代表直接鍵；且R 5 代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；或 R 4 代表氫或(C1-3)烷基；Y代表-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基；且R 5 代表(C1-4)烷基(尤其R 4 代表氫，Y代表-N(CH3)-且R 5 代表(C1-4)烷基)；或 R 4 及R 5 與其所附接之氮及-SO2-Y-基團一起形成5-、6-或7員環，其中Y代表直接鍵或-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基(尤其該環係5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基或1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)；˙-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基[尤其R 6 及R 7 中之一者代表氫或甲基，且R 6 及R 7 中之另一者代表 (C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)]；˙-SO2-R 8 ，其中R 8 代表(C1-5)烷基，或-NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-(CH2) m -NR 9 R 10 ；其中 m代表整數0或1；且 R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4員至7員環，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代(特別地該環係嗎啉-4-基、3,3-二氟-氮雜環丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；˙鹵素；˙氰基；或˙5員雜芳基(特別地噁唑基，尤其係噁唑-2-基)。
15)另一實施例係關於如實施例1)至13)中任一項之化合物，其中R 3 代表苯基或5員或6員雜芳基(尤其吡啶基或嘧啶基)，其中該芳基或雜芳基獨立地經單-、二-或三取代(尤其經單-或二取代)，其中取代基獨立地選自：˙-NR 4 -SO2-Y-R 5 ，其中 R 4 代表氫或甲基；Y代表直接鍵；且R 5 代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；或 R 4 代表氫；Y代表-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基；且R 5 代表(C1-4)烷基(尤其R 4 代表氫，Y代表-N(CH3)-且R 5 代表(C1-4)烷基)；或 R 4 及R 5 與其所附接之氮及-SO2-Y-基團一起形成5-、6-或7員環，其中Y代表直接鍵或-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基(尤其該環係 5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基或1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)；˙-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基[尤其R 6 及R 7 中之一者代表氫或甲基，且R 6 及R 7 中之另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)]；˙-SO2-R 8 ，其中R 8 代表甲基或二甲基胺基；˙-(CH2) m -NR 9 R 10 ；其中 m代表整數0或1；且 R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4-、5-或6員環，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代(特別地該環係嗎啉-4-基、3,3-二氟-氮雜環丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-4)烷氧基；˙(C1-3)氟烷基；˙鹵素；˙氰基；或˙5員雜芳基(特別地噁唑基，尤其係噁唑-2-基)。
16)另一實施例係關於如實施例1)至13)中任一項之化合物，其中˙R 3 代表4-氯-2-乙基-苯基、2-乙基-4-氟-苯基、4-氯-2-氰基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)-苯基、2-氯-4-(嗎啉-4-基)-苯基或2-氯-4-(嗎啉-4-基-甲基)-苯基；˙或R 3 代表2-乙基-6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-氰基-吡啶-3-基、2-氯-6-環丙基-吡啶-3-基、2-乙基-6-環丙基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-噁唑-2-基-吡啶-3-基、2-氯-6-(3,3-二氟-氮雜 環丁-1-基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-4-乙基-嘧啶-5-基、2-氯-6-(甲基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(二甲基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(乙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(環丙基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(環丙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、6-(環丙基-胺甲醯基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(異丙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(N-甲基-甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基)-吡啶-3-基、6-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(5-甲基-1,1-二側氧基-[1,2,5]噻二唑啶-2-基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-吡啶-3-基或4-乙基-2-(甲基磺醯胺基)-嘧啶-5-基；˙或R 3 代表2-氯-6-(二甲基胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2-羥基乙基)-甲基胺基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2-甲氧基乙基)-甲基胺基]吡啶-3-基、2-氯-6-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2,2,2-三氟乙基)-甲基胺基]吡啶-3-基、6-(環丙基-胺甲醯基)-2-環丙基-吡啶-3-基或2-環丙基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基。
17)另一實施例係關於如實施例1)至13)中任一項之化合物，其中R 3 代表以下片段：
其中Z 1 及Z 2 獨立地代表CH或N； R 3a 代表：˙-NR 4 -SO2-Y-R 5 ，其中 R 4 代表氫或(C1-3)烷基(尤其氫或甲基)；Y代表直接鍵；且R 5 代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；或 R 4 代表氫或(C1-3)烷基；Y代表-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基；且R 5 代表(C1-4)烷基(尤其R 4 代表氫，Y代表-N(CH3)-且R 5 代表(C1-4)烷基)；或 R 4 及R 5 與其所附接之氮及-SO2-Y-基團一起形成5-、6-或7員環，其中Y代表直接鍵或-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基(尤其該環係5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基或1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)；˙-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基[尤其R 6 及R 7 中之一者代表氫或甲基，且R 6 及R 7 中之另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)]；˙-SO2-R 8 ，其中R 8 代表(C1-5)烷基，或-NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-(CH2) m -NR 9 R 10 ；其中m代表整數0或1；且R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4員至7員環(尤其6員環)，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代(特別地該環係嗎啉-4-基、3,3-二氟-氮雜環丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；˙氫；˙鹵素；˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基； ˙5員雜芳基(特別地噁唑基，尤其係噁唑-2-基)；˙氰基；且R 3b 代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；鹵素(尤其氯)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)[特別地R 3b 代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；或鹵素(尤其氯)]。
18)另一實施例係關於如實施例7)至17)中任一項之化合物，其中Z 1 及Z 2 皆代表CH；或Z 1 及Z 2 皆代表N；或Z 1 代表N且Z 2 代表CH。
19)另一實施例係關於如實施例7)至17)中任一項之化合物，其中Z 1 及Z 2 皆代表CH。
20)另一實施例係關於如實施例7)至17)中任一項之化合物，其中Z 1 及Z 2 皆代表N；或Z 1 代表N且Z 2 代表CH。
21)另一實施例係關於如實施例7)至17)中任一項之化合物，其中Z 1 代表N且Z 2 代表CH。
22)另一實施例係關於如實施例7)至17)中任一項之化合物，其中Z 1 及Z 2 皆代表N。
23)另一實施例係關於如實施例17)至22)中任一項之化合物，其中R 3a 代表：˙-NR 41 -SO2-R 51 ，其中R 41 代表氫或(C1-3)烷基(尤其氫或甲基)；且R 51 代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；或˙-NR 42 -SO2-NR Y2 -R 52 ，其中R 42 代表氫；R Y2 代表(C1-3)烷基；且R 52 代表(C1-4)烷基(尤其R Y2 代表甲基且R 52 代表(C1-4)烷基)；或˙-NR 43 -SO2-R 53 ，其中R 43 及R 53 與其所附接之氮及-SO2-基團一起形成5-、6-或7員環(尤其該環係1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)；˙-NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 ，其中R 44 及R 54 與其所附接之氮及-SO2-NR Y4 -基團一起形成5-、6-或7員環，且R Y4 代表(C1-3)烷基(尤其該環係5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)； ˙-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基[尤其R 6 及R 7 中之一者代表氫或甲基，且R 6 及R 7 中之另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)]；˙-(CH2) m -NR 9 R 10 ；其中m代表整數0或1(尤其m代表0)；且R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4員至7員環(尤其4員或6員環)，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代(特別地該環係嗎啉-4-基、3,3-二氟-氮雜環丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；˙氫；˙鹵素；˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；˙5員雜芳基(特別地噁唑基，尤其係噁唑-2-基)；˙氰基；且R 3b 代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；鹵素(尤其氯)；(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)[特別地R 3b 代表(C1-4)烷基(尤其乙基)，或鹵素(尤其氯)]。
24)另一實施例係關於如實施例17)至22)中任一項之化合物，其中R 3a 代表：˙-NR 41 -SO2-R 51 ，其中R 41 代表氫或(C1-3)烷基(尤其氫或甲基)；且R 51 代表(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基(尤其甲基或環丙基)；或˙-NR 42 -SO2-NR Y2 -R 52 ，其中R 42 代表氫；R Y2 代表(C1-3)烷基；且R 52 代表(C1-4)烷基(尤其R Y2 代表甲基且R 52 代表(C1-4)烷基)；或˙-NR 43 -SO2-R 53 ，其中R 43 及R 53 與其所附接之氮及-SO2-基團一起形成5-、6-或7員環(尤其該環係1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)； ˙-NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 ，其中R 44 及R 54 與其所附接之氮及-SO2-NR Y4 -基團一起形成5-、6-或7員環，且R Y4 代表(C1-3)烷基(尤其該環係5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)；˙-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基[尤其R 6 及R 7 中之一者代表氫或甲基，且R 6 及R 7 中之另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)]；˙-(CH2)m-NR 9 R 10 ；其中m代表整數0或1(尤其m代表0)；且R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4、5-、6-或7員環(尤其4員或6員環)，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代(特別地該環係嗎啉-4-基、3,3-二氟-氮雜環丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；˙(C3-6)環烷基；˙5員雜芳基(特別地噁唑基，尤其係噁唑-2-基)；且R 3b 代表(C1-4)烷基(尤其乙基)或鹵素(尤其氯)。
25)另一實施例係關於如實施例17)至22)中任一項之化合物，其中R 3a 代表：˙-NR 41 -SO2-R 51 ，其中R 41 代表氫；且R 51 代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；或˙-NR 43 -SO2-R 53 ，其中R 43 及R 53 與其所附接之氮及-SO2-基團一起形成5員環(尤其該環係1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)；˙-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基(尤其R 6 及R 7 中之一者代表氫，且R 6 及R 7 中之另一者代表甲基或環丙基)；且R 3b 代表(C1-4)烷基(尤其乙基)或鹵素(尤其氯)。
26)另一實施例係關於如實施例1)至13)中任一項之化合物，其中˙R 3 代表2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)-苯基；或 ˙R 3 代表2-氯-6-(甲基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(二甲基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(乙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(環丙基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(環丙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、6-(環丙基-胺甲醯基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(異丙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(N-甲基-甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基)-吡啶-3-基、6-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(5-甲基-1,1-二側氧基-[1,2,5]噻二唑啶-2-基)-吡啶-3-基、4-乙基-2-(甲基磺醯胺基)-嘧啶-5-基或2-乙基-6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-吡啶-3-基。
27)因此，本發明係關於如實施例1)之式(I)化合物，或在考慮其各別依附性之後係關於進一步受如實施例2)至26)中任一項之特性限制之該等化合物；其醫藥上可接受之鹽；及該等化合物作為醫藥尤其在治療特徵在於改變之色胺酸-血清素代謝速率之疾病或病症中的用途。因此，尤其地下列與式(I)化合物相關之實施例係可能的且意欲並藉此以個別化形式來具體揭示：1、2+1、3+1、3+2+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+3+2+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+3+2+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+3+2+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+5+3+2+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+3+2+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+3+2+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+5+3+2+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+3+2+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+3+2+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+5+3+2+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+3+2+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+5+3+2+1、13+6+1、13+6+2+1、 13+6+3+1、13+6+3+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+5+1、16+5+2+1、16+5+3+1、16+5+3+2+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+6+3+2+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+3+1、16+13+3+2+1、16+13+5+1、16+13+5+2+1、16+13+5+3+1、16+13+5+3+2+1、16+13+6+1、16+13+6+2+1、16+13+6+3+1、16+13+6+3+2+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+3+2+1、17+5+1、17+5+2+1、17+5+3+1、17+5+3+2+1、17+6+1、17+6+2+1、17+6+3+1、17+6+3+2+1、17+8+1、17+8+2+1、17+8+3+1、17+8+3+2+1、17+8+5+1、17+8+5+2+1、17+8+5+3+1、17+8+5+3+2+1、17+8+6+1、17+8+6+2+1、17+8+6+3+1、17+8+6+3+2+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+3+1、17+11+3+2+1、17+11+5+1、17+11+5+2+1、17+11+5+3+1、17+11+5+3+2+1、17+11+6+1、17+11+6+2+1、17+11+6+3+1、17+11+6+3+2+1、17+12+1、17+12+2+1、17+12+3+1、17+12+3+2+1、17+12+5+1、17+12+5+2+1、17+12+5+3+1、17+12+5+3+2+1、17+12+6+1、17+12+6+2+1、17+12+6+3+1、17+12+6+3+2+1、18+17+1、18+17+2+1、18+17+3+1、18+17+3+2+1、18+17+5+1、18+17+5+2+1、18+17+5+3+1、18+17+5+3+2+1、18+17+6+1、18+17+6+2+1、18+17+6+3+1、18+17+6+3+2+1、18+17+8+1、18+17+8+2+1、18+17+8+3+1、18+17+8+3+2+1、18+17+8+5+1、18+17+8+5+2+1、18+17+8+5+3+1、18+17+8+5+3+2+1、18+17+8+6+1、18+17+8+6+2+1、18+17+8+6+3+1、18+17+8+6+3+2+1、18+17+11+1、18+17+11+2+1、18+17+11+3+1、18+17+11+3+2+1、18+17+11+5+1、18+17+11+5+2+1、18+17+11+5+3+1、18+17+11+5+3+2+1、18+17+11+6+1、18+17+11+6+2+1、18+17+11+6+3+1、18+17+11+6+3+2+1、 18+17+12+1、18+17+12+2+1、18+17+12+3+1、18+17+12+3+2+1、18+17+12+5+1、18+17+12+5+2+1、18+17+12+5+3+1、18+17+12+5+3+2+1、18+17+12+6+1、18+17+12+6+2+1、18+17+12+6+3+1、18+17+12+6+3+2+1、21+17+1、21+17+2+1、21+17+3+1、21+17+3+2+1、21+17+5+1、21+17+5+2+1、21+17+5+3+1、21+17+5+3+2+1、21+17+6+1、21+17+6+2+1、21+17+6+3+1、21+17+6+3+2+1、21+17+8+1、21+17+8+2+1、21+17+8+3+1、21+17+8+3+2+1、21+17+8+5+1、21+17+8+5+2+1、21+17+8+5+3+1、21+17+8+5+3+2+1、21+17+8+6+1、21+17+8+6+2+1、21+17+8+6+3+1、21+17+8+6+3+2+1、21+17+11+1、21+17+11+2+1、21+17+11+3+1、21+17+11+3+2+1、21+17+11+5+1、21+17+11+5+2+1、21+17+11+5+3+1、21+17+11+5+3+2+1、21+17+11+6+1、21+17+11+6+2+1、21+17+11+6+3+1、21+17+11+6+3+2+1、21+17+12+1、21+17+12+2+1、21+17+12+3+1、21+17+12+3+2+1、21+17+12+5+1、21+17+12+5+2+1、21+17+12+5+3+1、21+17+12+5+3+2+1、21+17+12+6+1、21+17+12+6+2+1、21+17+12+6+3+1、21+17+12+6+3+2+1、24+17+1、24+17+2+1、24+17+3+1、24+17+3+2+1、24+17+5+1、24+17+5+2+1、24+17+5+3+1、24+17+5+3+2+1、24+17+6+1、24+17+6+2+1、24+17+6+3+1、24+17+6+3+2+1、24+17+8+1、24+17+8+2+1、24+17+8+3+1、24+17+8+3+2+1、24+17+8+5+1、24+17+8+5+2+1、24+17+8+5+3+1、24+17+8+5+3+2+1、24+17+8+6+1、24+17+8+6+2+1、24+17+8+6+3+1、24+17+8+6+3+2+1、24+17+11+1、24+17+11+2+1、24+17+11+3+1、24+17+11+3+2+1、24+17+11+5+1、24+17+11+5+2+1、24+17+11+5+3+1、24+17+11+5+3+2+1、 24+17+11+6+1、24+17+11+6+2+1、24+17+11+6+3+1、24+17+11+6+3+2+1、24+17+12+1、24+17+12+2+1、24+17+12+3+1、24+17+12+3+2+1、24+17+12+5+1、24+17+12+5+2+1、24+17+12+5+3+1、24+17+12+5+3+2+1、24+17+12+6+1、24+17+12+6+2+1、24+17+12+6+3+1、24+17+12+6+3+2+1、24+18+17+1、24+18+17+2+1、24+18+17+3+1、24+18+17+3+2+1、24+18+17+5+1、24+18+17+5+2+1、24+18+17+5+3+1、24+18+17+5+3+2+1、24+18+17+6+1、24+18+17+6+2+1、24+18+17+6+3+1、24+18+17+6+3+2+1、24+18+17+8+1、24+18+17+8+2+1、24+18+17+8+3+1、24+18+17+8+3+2+1、24+18+17+8+5+1、24+18+17+8+5+2+1、24+18+17+8+5+3+1、24+18+17+8+5+3+2+1、24+18+17+8+6+1、24+18+17+8+6+2+1、24+18+17+8+6+3+1、24+18+17+8+6+3+2+1、24+18+17+11+1、24+18+17+11+2+1、24+18+17+11+3+1、24+18+17+11+3+2+1、24+18+17+11+5+1、24+18+17+11+5+2+1、24+18+17+11+5+3+1、24+18+17+11+5+3+2+1、24+18+17+11+6+1、24+18+17+11+6+2+1、24+18+17+11+6+3+1、24+18+17+11+6+3+2+1、24+18+17+12+1、24+18+17+12+2+1、24+18+17+12+3+1、24+18+17+12+3+2+1、24+18+17+12+5+1、24+18+17+12+5+2+1、24+18+17+12+5+3+1、24+18+17+12+5+3+2+1、24+18+17+12+6+1、24+18+17+12+6+2+1、24+18+17+12+6+3+1、24+18+17+12+6+3+2+1、24+21+17+1、24+21+17+2+1、24+21+17+3+1、24+21+17+3+2+1、24+21+17+5+1、24+21+17+5+2+1、24+21+17+5+3+1、24+21+17+5+3+2+1、24+21+17+6+1、24+21+17+6+2+1、24+21+17+6+3+1、24+21+17+6+3+2+1、24+21+17+8+1、24+21+17+8+2+1、24+21+17+8+3+1、24+21+17+8+3+2+1、24+21+17+8+5+1、 24+21+17+8+5+2+1、24+21+17+8+5+3+1、24+21+17+8+5+3+2+1、24+21+17+8+6+1、24+21+17+8+6+2+1、24+21+17+8+6+3+1、24+21+17+8+6+3+2+1、24+21+17+11+1、24+21+17+11+2+1、24+21+17+11+3+1、24+21+17+11+3+2+1、24+21+17+11+5+1、24+21+17+11+5+2+1、24+21+17+11+5+3+1、24+21+17+11+5+3+2+1、24+21+17+11+6+1、24+21+17+11+6+2+1、24+21+17+11+6+3+1、24+21+17+11+6+3+2+1、24+21+17+12+1、24+21+17+12+2+1、24+21+17+12+3+1、24+21+17+12+3+2+1、24+21+17+12+5+1、24+21+17+12+5+2+1、24+21+17+12+5+3+1、24+21+17+12+5+3+2+1、24+21+17+12+6+1、24+21+17+12+6+2+1、24+21+17+12+6+3+1、24+21+17+12+6+3+2+1、24+22、25+17+1、25+17+2+1、25+17+3+1、25+17+3+2+1、25+17+5+1、25+17+5+2+1、25+17+5+3+1、25+17+5+3+2+1、25+17+6+1、25+17+6+2+1、25+17+6+3+1、25+17+6+3+2+1、25+17+8+1、25+17+8+2+1、25+17+8+3+1、25+17+8+3+2+1、25+17+8+5+1、25+17+8+5+2+1、25+17+8+5+3+1、25+17+8+5+3+2+1、25+17+8+6+1、25+17+8+6+2+1、25+17+8+6+3+1、25+17+8+6+3+2+1、25+17+11+1、25+17+11+2+1、25+17+11+3+1、25+17+11+3+2+1、25+17+11+5+1、25+17+11+5+2+1、25+17+11+5+3+1、25+17+11+5+3+2+1、25+17+11+6+1、25+17+11+6+2+1、25+17+11+6+3+1、25+17+11+6+3+2+1、25+17+12+1、25+17+12+2+1、25+17+12+3+1、25+17+12+3+2+1、25+17+12+5+1、25+17+12+5+2+1、25+17+12+5+3+1、25+17+12+5+3+2+1、25+17+12+6+1、25+17+12+6+2+1、25+17+12+6+3+1、25+17+12+6+3+2+1、25+18+17+1、25+18+17+2+1、25+18+17+3+1、25+18+17+3+2+1、25+18+17+5+1、 25+18+17+5+2+1、25+18+17+5+3+1、25+18+17+5+3+2+1、25+18+17+6+1、25+18+17+6+2+1、25+18+17+6+3+1、25+18+17+6+3+2+1、25+18+17+8+1、25+18+17+8+2+1、25+18+17+8+3+1、25+18+17+8+3+2+1、25+18+17+8+5+1、25+18+17+8+5+2+1、25+18+17+8+5+3+1、25+18+17+8+5+3+2+1、25+18+17+8+6+1、25+18+17+8+6+2+1、25+18+17+8+6+3+1、25+18+17+8+6+3+2+1、25+18+17+11+1、25+18+17+11+2+1、25+18+17+11+3+1、25+18+17+11+3+2+1、25+18+17+11+5+1、25+18+17+11+5+2+1、25+18+17+11+5+3+1、25+18+17+11+5+3+2+1、25+18+17+11+6+1、25+18+17+11+6+2+1、25+18+17+11+6+3+1、25+18+17+11+6+3+2+1、25+18+17+12+1、25+18+17+12+2+1、25+18+17+12+3+1、25+18+17+12+3+2+1、25+18+17+12+5+1、25+18+17+12+5+2+1、25+18+17+12+5+3+1、25+18+17+12+5+3+2+1、25+18+17+12+6+1、25+18+17+12+6+2+1、25+18+17+12+6+3+1、25+18+17+12+6+3+2+1、25+21+17+1、25+21+17+2+1、25+21+17+3+1、25+21+17+3+2+1、25+21+17+5+1、25+21+17+5+2+1、25+21+17+5+3+1、25+21+17+5+3+2+1、25+21+17+6+1、25+21+17+6+2+1、25+21+17+6+3+1、25+21+17+6+3+2+1、25+21+17+8+1、25+21+17+8+2+1、25+21+17+8+3+1、25+21+17+8+3+2+1、25+21+17+8+5+1、25+21+17+8+5+2+1、25+21+17+8+5+3+1、25+21+17+8+5+3+2+1、25+21+17+8+6+1、25+21+17+8+6+2+1、25+21+17+8+6+3+1、25+21+17+8+6+3+2+1、25+21+17+11+1、25+21+17+11+2+1、25+21+17+11+3+1、25+21+17+11+3+2+1、25+21+17+11+5+1、25+21+17+11+5+2+1、25+21+17+11+5+3+1、25+21+17+11+5+3+2+1、25+21+17+11+6+1、25+21+17+11+6+2+1、 25+21+17+11+6+3+1、25+21+17+11+6+3+2+1、25+21+17+12+1、25+21+17+12+2+1、25+21+17+12+3+1、25+21+17+12+3+2+1、25+21+17+12+5+1、25+21+17+12+5+2+1、25+21+17+12+5+3+1、25+21+17+12+5+3+2+1、25+21+17+12+6+1、25+21+17+12+6+2+1、25+21+17+12+6+3+1、25+21+17+12+6+3+2+1、25+22、26+1、26+2+1、26+3+1、26+3+2+1、26+5+1、26+5+2+1、26+5+3+1、26+5+3+2+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+3+1、26+6+3+2+1、26+13+1、26+13+2+1、26+13+3+1、26+13+3+2+1、26+13+5+1、26+13+5+2+1、26+13+5+3+1、26+13+5+3+2+1、26+13+6+1、26+13+6+2+1、26+13+6+3+1、26+13+6+3+2+1。
在上述列表中，數字係指在上文中提供之實施例之編號，而「+」係指來自另一實施例之依附性。不同個別化實施例由逗號分開。換言之，舉例而言，「26+13+1」係指依附於實施例13)且依附於實施例1)之實施例26)，亦即實施例「26+13+1」對應於進一步受實施例13)及26)之特徵限制之實施例1)之化合物。
28)在第三態樣中，本發明係關於實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(II)化合物：
其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NR x -，其中R x 代表氫、-CO-CH3、--CH2-環丙基、環丙基或-CO-O-第三丁基；其中星號指示附接至咪唑環之鍵；Z 2 代表N或CH； R 2 代表苯基，其中該苯基經單-、二-或三取代，其中該等取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；˙鹵素；˙羥基-(C1-4)烷基；˙(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；˙羥基-(C2-4)烷氧基；˙(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；˙-CO-(C1-4)烷氧基；或˙氰基；或R 2 代表5員或6員雜芳基(特別地吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基)，其中該雜芳基經單-或二取代，其中取代基獨立地選自：˙(C1-4)烷基；˙(C3-6)環烷基；˙(C1-3)氟烷基；˙鹵素；˙-NR 21 R 22 ；其中R 21 及R 22 獨立地代表(C1-4)烷基；˙-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；˙-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R 26 及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基(尤其R 26 及R 27 中之一者代表(C1-4)烷基，且R 25 、R 26 及R 27 中之剩餘項代表氫)；˙-CO-(C1-4)烷氧基；或˙苯基；R 3a 代表： ˙-NR 41 -SO2-R 51 ，其中R 41 代表氫或(C1-3)烷基；且R 51 代表(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基(尤其甲基或環丙基)；或˙-NR 42 -SO2-NR Y2 -R 52 ，其中R 42 代表氫；R Y2 代表(C1-3)烷基；且R 52 代表(C1-4)烷基(尤其R Y2 代表甲基且R 52 代表(C1-4)烷基)；或˙-NR 43 -SO2-R 53 ，其中R 43 及R 53 與其所附接之氮及-SO2-基團一起形成5員環(尤其該環係1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)；˙-NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 ，其中R 44 及R 54 與其所附接之氮及-SO2-NR Y4 -基團一起形成5員環，且R Y4 代表(C1-3)烷基(尤其該環係5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)；˙-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基[尤其R 6 及R 7 中之一者代表氫或甲基，且R 6 及R 7 中之另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)]；˙-SO2-R 8 ，其中R 8 代表(C1-5)烷基，或-NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表(C1-4)烷基；˙-NR 9 R 10 ；其中R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4-、5-、6-或7員環(尤其4員或6員環)，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代(特別地該環係嗎啉-4-基、3,3-二氟-氮雜環丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；˙(C3-6)環烷基；˙5員雜芳基(特別地噁唑基，尤其係噁唑-2-基)；且R 3b 代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；鹵素(尤其氯)；或(C3-6)環烷基(尤其環丙基)；[特別地R 3b 代表(C1-4)烷基(尤其甲基或乙基)；或鹵素(尤其氟或氯)]；其中在上文實施例2)、5)至7)、12)、13)、21)、22)、25)及26)中所揭示之特性經適當變通後亦欲適用於如實施例28)之式(II)化合物；其中尤其下列實施例因此係可能的且意欲並藉此以個別化形式來具體 揭示： 28、2+28、5+2+28、5+28、6+2+28、6+28、12+2+28、12+5+2+28、12+5+28、12+6+2+28、12+6+28、12+28、13+2+28、13+5+2+28、13+5+28、13+6+2+28、13+6+28、13+28、21+2+28、21+5+2+28、21+5+28、21+6+2+28、21+6+28、21+28、25+2+28、25+5+2+28、25+5+28、25+6+2+28、25+6+28、25+21+2+28、25+21+5+2+28、25+21+5+28、25+21+6+2+28、25+21+6+28、25+21+28、25+28、26+2+28、26+5+2+28、26+5+28、26+6+2+28、26+6+28、26+21+2+28、26+21+5+2+28、26+21+5+28、26+21+6+2+28、26+21+6+28、26+21+28、26+28。
在上述列表中，數字係指在上文中提供之實施例之編號，而「+」係指來自另一實施例之依附性。不同個別化實施例由逗號分開。換言之，舉例而言，「13+5+28」係指依附於實施例13)且依附於實施例5)之實施例28)，亦即實施例「13+5+28」對應於進一步受實施例5)及13)之特徵限制之實施例1)之化合物(其亦係實施例28)之式(II)化合物)。
29)在第四態樣中，本發明係關於實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(III)化合物：
其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NR x -，其中R x 代表氫、-CO-CH3、-CH2-環丙基、環丙基或-CO-O-第三丁基；其中星號指示附接至咪唑環之鍵； Z 2 代表N或CH；R 2 代表苯基，其中該苯基經單-、二-或三取代，其中該等取代基獨立地選自：˙甲基；˙環丙基；˙三氟甲基；˙鹵素；˙甲氧基；˙三氟甲氧基；˙氰基；˙甲氧基甲基；˙甲氧基羰基；˙2-羥基-乙氧基；˙2-羥基丙烷-2-基；˙2-甲氧基-乙氧基；或˙2-甲氧基丙烷-2-基；或R 2 代表5員或6員雜芳基(特別地吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基)，其中該雜芳基經單-或二取代，其中取代基獨立地選自：˙(C1-3)烷基；˙環丙基；˙三氟甲基；˙鹵素；˙二甲基胺基；˙-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫、甲基或環丙基；˙-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 26 及R 27 中之一者代表甲基，且R 25 、R 26 及R 27 中之剩餘項代表氫；或 ˙苯基；R 3a 代表：˙-NR 41 -SO2-R 51 ，其中R 41 代表氫或甲基；且R 51 代表甲基或環丙基；或˙-NR 42 -SO2-NR Y2 -R 52 ，其中R 42 代表氫；R Y2 代表(C1-3)烷基；且R 52 代表(C1-3)烷基(尤其R Y2 代表甲基，且R 52 代表甲基)；或˙-NR 43 -SO2-R 53 ，其中R 43 及R 53 與其所附接之氮及-SO2-基團一起形成5-、6-或7員環(尤其該環係1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)；˙-NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 ，其中R 44 及R 54 與其所附接之氮及-SO2-NR Y4 -基團一起形成5-、6-或7員環，且R Y4 代表(C1-3)烷基(尤其該環係5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)；˙-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基(尤其R 6 及R 7 中之一者代表氫或甲基，且R 6 及R 7 中之另一者代表甲基或環丙基)；˙-SO2-R 8 ，其中R 8 代表甲基或二甲基胺基；˙-NR 9 R 10 ；其中R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4-、5-、6-或7員環(尤其4員或6員環)，其中R 11 代表(C1-3)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代(特別地該環係嗎啉-4-基、3,3-二氟-氮雜環丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；˙環丙基；˙5員雜芳基(特別地噁唑基，尤其係噁唑-2-基)；且R 3b 代表(C1-3)烷基(尤其乙基)；鹵素(尤其氯)；或環丙基；[特別地R 3b 代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；或鹵素(尤其氯)]；其中在上文實施例2)、5)至7)、13)、21)及26)中所揭示之特性經適當變通後亦欲適用於如實施例29)之式(III)化合物；其中尤其下列實施例因此係可能的且意欲並藉此以個別化形式來具體揭示： 29、2+29、5+2+29、5+29、6+2+29、6+29、13+2+29、13+5+2+29、13+5+29、13+6+2+29、13+6+29、13+29、21+2+29、21+5+2+29、21+5+29、21+6+2+29、21+6+29、21+29、26+2+29、26+5+2+29、26+5+29、26+6+2+29、26+6+29、26+21+2+29、26+21+5+2+29、26+21+5+29、26+21+6+2+29、26+21+6+29、26+21+29、26+29。
在上述列表中，數字係指在上文中提供之實施例之編號，而「+」係指來自另一實施例之依附性。不同個別化實施例由逗號分開。換言之，舉例而言，「13+5+29」係指依附於實施例13)且依附於實施例5)之實施例29)，亦即實施例「13+5+29」對應於進一步受實施例5)及13)之特徵限制之實施例1)之化合物(其亦係實施例29)之式(III)化合物)。
30)實施例1)之式(I)化合物之實例係選自由以下組成之群：6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫-咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-乙酮；N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基-6-乙基吡啶醯胺；N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)乙酮； 1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；(S)-6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基吡啶醯胺；(S)-N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(S)-N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫-咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基-N-甲基吡啶醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫-咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-乙基-N-甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-異丙基-N-甲基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并 [1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；3-氯-4-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲腈；2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-環丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺醯胺； 6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶甲腈；2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-異丙基-4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-乙基-5-(2-(1-(4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1- (4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-乙基-5-(2-(1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-環丙基-6-乙基-5-(2-(1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-乙基-5-(2-(1-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-乙基-5-(2-側氧基-2-(1-(2-苯基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-乙基-5-(2-側氧基-2-(1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮； 6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基-苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-環丙基-5-(2-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-氟-噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基-吡啶醯胺；5-(2-(2-((2-乙基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲醯胺；2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯；N-(6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基-吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基-吡啶 醯胺；6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-環丙基-6-乙基-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；(S)-6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺； N-(5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-環丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基-苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二-吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺 醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；(R)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3] 咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8,9,10-六氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]氮呯-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8,9,10-六氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并-[1,2-a]氮呯-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酮；6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基吡啶醯胺；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-環丙基-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；(S)-N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(S)-1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3- 基)氧基)乙酮；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)-N',N'-二甲基-磺醯胺；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基-6-乙基吡啶醯胺；N-環丙基-5-(2-(5-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺； N-(5-(2-(5-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(5-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；N-(5-(2-(5-(4-環丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(5-(4-環丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(5-(4-環丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(5-(2-(5-(4-環丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(5-(2-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并 [4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-環丙基-5-(2-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-乙基-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(5-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(7-乙醯基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(7-乙醯基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N-甲基吡啶醯胺；5-(2-(7-乙醯基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-環丙基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基 吡啶醯胺；1-(7-乙醯基-1-(3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(4-(7-乙醯基-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻唑-2-基)-3-乙基脲；2-(2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)乙醯基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯；2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(7-乙醯基-1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶醯胺；2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(4-(氰基胺甲醯基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯；1-(7-乙醯基-1-(5-氯吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙 酮；1-(7-乙醯基-1-(4-氯吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(4-環丙基-2-氟苯基)-2-(2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯；1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；6-氯-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶甲腈；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶醯胺；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并 [4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；2-(2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)乙醯基)-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯；1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)乙酮；1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-7-(環丙基-甲基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-7-(環丙基甲基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；3-氯-4-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲腈； 5-(2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲醯胺；5-(7-乙醯基-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲醯胺；2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯；1-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)乙酮；2-(4-氯-2-乙基苯氧基)-1-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧 基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(7-乙醯基-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸甲酯；2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-(二甲基胺基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(2-(二甲基胺基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(7-乙醯基-1-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶醯胺；5-(7-乙醯基-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲醯胺；1-(7-乙醯基-1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并 [4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(6-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)乙酮；3-氯-4-(2-(6-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；6-氯-5-(2-(6-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(6-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-氟-噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-5-(2-(6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(6-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5] 咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)乙酮；6-氯-5-(2-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；及N-(6-氯-5-(2-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺。
31)除實施例30)之化合物外，實施例1)之式(I)化合物之其他實例係選自由以下組成之群：N-(6-氯-5-(1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2-羰基)環丙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-環丙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,6-二環丙基吡啶醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮； 6-氯-5-((1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2-羰基)環丙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺； 6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基吡啶醯胺；4-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯；(R)-4-(2-(2-((2-氯-6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)- 3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；及N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺。
32)本發明之另一態樣係關於製備式(I)化合物之製程，如下文在反應圖2中所概述。特定態樣係關於式(IV)之新穎化合物：
其中式(IV)之該等化合物較佳地具有式(IE)/實施例2)中所繪示之絕對構形；且其中R 2 係如實施例1)、8)至13)或28)或29)中任一項針對式(I)化合物所定義[尤其R 2 係如實施例12)中所定義]；且X係如實施例1)、3)至7)或27)或29)中任一項所定義[尤其X係如實施例5)中所定義]。
該等化合物係分別適於製備式(I)化合物、式(II)及/或(III)之化合物之新穎中間體。該製備製程包括使用結構2之酸衍生物{其中R 1a 及R 1b 係如實施例1)、3)或28)或29)中任一項針對式(I)化合物所定義[尤其R 1a 及R 1b 係如實施例3)中所定義]；且R 3 係如實施例1)、14)至26)或 28)或29中任一項針對式(I)化合物所定義)[尤其R 3 係如實施例25)中所定義]}對式(IV)化合物實施醯化；且其中使用(例如)各別酸衍生物之相應醯氯或活性酯或原位活化方法實現該醯化。
如實施例1)至31)中任一項之式(I)及(II)之化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作醫藥，例如呈用於經腸(例如尤其係口服)或非經腸投與(包含局部施加或吸入)之醫藥組合物形式。
醫藥組合物之製造可以熟習此項技術者將熟習之方式(例如參見Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所闡述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)連同適宜無毒的惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(視需要)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來實現。
本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包括向有需要之個體投與醫藥活性量之如實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物。本發明由此亦係關於減小有需要之個體中之周邊血清素之含量之方法，其包括向該個體投與醫藥活性量之如實施例1)至31)中任一項之式(I)化合物。
在本發明之一較佳實施例中，如實施例1)至31)中任一項之此一式(I)化合物之投與量介於1mg/天與1000mg/天之間，尤其介於5mg/天與500mg/天之間，更尤其介於10mg/天與400mg/天之間。
為避免任何疑問，若將化合物闡述為可用於預防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適於製備用來預防或治療該等疾病之醫藥。
每當使用詞語「介於之間」闡述數值範圍時，應理解所指示範圍之端點明確地包含在該範圍中。舉例而言：若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包含在該範圍中；或若 將變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
除非使用時涉及溫度，否則置於數值「X」之前之術語「約」在本申請案中係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，且較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之特定情形下，置於溫度「Y」之前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。此外，本文所用之術語「室溫」係指25℃之溫度。
式(I)化合物可用於預防或治療特徵在於改變之色胺酸-血清素代謝速率之疾病或病症。
術語「特徵在於改變之色胺酸-血清素代謝速率之疾病或病症」係指特徵在於改變之色胺酸-血清素代謝速率之神經學或周邊疾病或病症，其中該色胺酸-血清素代謝之速率限制步驟係藉由TPH催化之L-Tryp之羥基化且其中需要TPH酶抑制劑。
特徵在於改變之色胺酸-血清素代謝速率之該等疾病或病症之實例較佳係如下周邊疾病或病症：其中該色胺酸-血清素代謝之速率限制步驟係藉由TPH1催化之L-Tryp之羥基化且需要TPH1抑制劑。特定實例係肺病，包含間質性肺病(例如肺纖維化)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺栓塞、肺高血壓(包含肺動脈高血壓)、輻射肺炎(包含產生或引起肺高血壓者)、哮喘及成人呼吸窘迫症候群(ARDS)；骨質疏鬆症；胃腸道病症，包含發炎性腸病、感染後大腸激躁症、腹部疾病、特發性便秘及大腸激躁症；潰瘍性結腸炎；類癌症候群；黏液瘤瓣膜病；血栓形成；睡眠病症；疼痛；1型及2型糖尿病；免疫病症；肝病(包含(病毒誘導之)肝炎、纖維化、移植、再生)；急性及慢性高血壓；癌症，包含乳癌、前列腺癌及具有升高之血清素分泌之神經內分泌腫瘤(例如類癌腫瘤)；蛛網膜下出血；腹型偏頭痛；CREST症候 群(鈣質沉著、雷諾現象、食管功能障礙、指端硬化、毛細管擴張)；吉伯特氏症候群；噁心；血清素症候群；功能性肛門直腸病症；功能性腹脹；及發炎性疾病，包含多發性硬化及全身性硬化。特別地，實例係肺纖維化；肺高血壓，包含肺動脈高血壓；哮喘；骨質疏鬆症；潰瘍性結腸炎；大腸激躁症；類癌症候群；癌症，包含乳癌、前列腺癌及具有升高之血清素分泌之神經內分泌腫瘤(例如類癌腫瘤)；及發炎性疾病，包含多發性硬化及全身性硬化。
特徵在於改變之色胺酸-血清素代謝速率之該等疾病或病症之其他實例係神經學健康病症，其中該色胺酸-血清素代謝之速率限制步驟係藉由TPH2催化之L-Tryp之羥基化且其中需要TPH2抑制劑。特定實例係抑鬱；焦慮，包含廣泛性焦慮病症及社交恐懼症；嘔吐病症；偏頭痛；藥物濫用；注意力缺陷病症(ADD)；注意力缺陷多動病症(ADHD)；雙相病症；自殺行為；行為病症；精神分裂症；帕金森氏病；亨廷頓氏病；孤獨症；運動障礙；進食病症；2型糖尿病；疼痛；阿茲海默氏病；性功能障礙；及腦腫瘤。
式(I)化合物之製備 一般製備途徑
可藉由熟知文獻方法、藉由下文所給出方法、藉由實驗部分中給出之方法或藉由類似方法來製備本發明化合物。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序來確定。在一些情形下，可(例如)藉由操作取代基以得到新最終產物來進一步改質最終產物。該等操作可包含但不限於彼等熟習此項技術者通常已知之還原、氧化、烷基化、醯化及水解反應。在一些情形下，實施下列反應圖及/或反應步驟之順序可有所變化以促進反應或避免不期望反應產物。在下文所概述反應之一般序列中，一般性基團X、R1a、R1b、R2及R3係如針對式(I)所定義。在一些 情況下，一般性基團X、R2及R3可能與圖解說明於下文反應圖中之裝配不相容，且因此將需要使用保護基團(PG)。保護基團之使用為業內所熟知(例如參見「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出於此論述之目的，將假設該等保護基團視需要處於適當位置。所獲得之化合物亦可以本身已知之方式轉化成其醫藥上可接受之鹽。
可藉由使結構1之胺與結構2之酸進行偶合來製備式(I)化合物。結構2、3及4或其前體之中間體化合物市面有售或係根據熟習此項技術者已知之程序或類似於下文實驗部分中所闡述之方法製得。
可利用結構2之酸衍生物(例如)使用相應醯氯或活性酯在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下於DCM中或使用原位活化方法(例如使用熟知醯胺偶合試劑(例如COMU、TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)及鹼(例如DIPEA或TEA)在溶劑(例如DCM、MeCN或DMF)中)來對結構1之化合物實施醯化以產生式(I)化合物，如反應圖2中所繪示。
另一選擇為，亦可在使用結構2之適當酸衍生物對結構1之適當前體胺實施醯胺偶合後之後續步驟中引入期望殘基R 2 及/或R 3 。
若在式(I)化合物中X代表-CH2-NR X -，則結構5之該化合物可以兩步驟程序自結構6之化合物(反應圖3)製得。
因此，使用業內已知之條件(例如存於DCM中之TFA或存於二噁烷中之HCl)對溶於諸如DCM或諸如此類等溶劑中之結構6之化合物實施去保護以得到結構7的化合物或其相應鹽。然後可使結構6之化合物與類型R X -LG之試劑(其中LG代表離去基團，例如Cl、Br、I、OMs、OTf或諸如此類)以熟習此項技術者熟知之烷基化反應進行反應。另一選擇為，亦可使結構7之化合物以還原胺化反應在標準條件下(例如使用類型RX1RX2C=O之醛或酮(或使用其前體，例如縮醛)，在諸如MeOH、EtOH等溶劑中，且使用還原劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或諸如此類)，在室溫下)進行反應。在此情形下，獲得結構5之化合物(其中RX對應於RX1RX2CH)。可自結構7之化合物根據熟習此項技術者已知之程序來製備式(I)化合物(其中X代表-CH2-NRX-，其中RX代表RX3CO)。在典型反應程序中，使溶於諸如DCM、THF或水等溶劑中之結構7之化合物與活化羧酸衍生物(例如醯氯，RX3COCl)及鹼(例如NaOH、K2CO3、TEA或DIPEA)在0℃至室溫下進行反應。
結構1之化合物之製備
可藉由使結構4之胺與結構3之醛在酸性或鹼性條件下(皮克特- 施彭格勒反應，反應圖4)於溶劑(例如THF、甲苯或諸如此類)中進行反應來製備結構1之化合物。
另一選擇為，可藉由使用反應圖5中所繪示之三步驟程序來製備結構1之化合物。在典型反應程序中，使結構4之化合物(溶於諸如DCM、THF或水等溶劑中)與結構10之活化酸衍生物(LG代表離去基團)及鹼(例如NaOH、K2CO3、TEA或DIPEA)在0℃至室溫下根據業內熟知程序進行反應。隨後，使用POCl3、COCl2、ZnCl2或諸如此類在DCM、甲苯或諸如此類中對結構11之醯胺實施環化以產生結構12之亞胺，可使用還原劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或氫)在適宜觸媒存在下還原該亞胺。在對掌性觸媒存在下之條件(例如氫化或轉移氫化)可使得對映特異性地將結構12之化合物還原成結構1之適當對映異構體富集化合物。
結構2之化合物之製備
可經由使用鹵素-乙酸酯衍生物對相應醇實施烷基化反應且隨後在酸性或鹼性條件下將酯水解成酸來製備結構2之酸。另一選擇為，可藉由以下方式來製備結構2之化合物：在光延反應條件(Mitsunobu reaction condition)下使用羥基乙酸衍生物在偶氮二甲酸二乙酯及諸如此類存在下於溶劑(例如甲苯、DCM、THF及諸如此類)中對相應醇實施烷基化且隨後在酸性或鹼性條件下將酯水解成酸。
結構3之化合物之製備
可藉由氧化相應醇衍生物或藉由還原相應羧酸或其衍生物(例如酯、腈及諸如此類)來製備結構3之醛。亦可自相應鹵素-前體經由鹵素-金屬交換(例如nBuli及諸如此類)且隨後使用DMF及諸如此類實施甲醯化來製備結構3之醛。
結構4之化合物之製備
結構4之胺或其前體市面有售或可根據熟習此項技術者已知之程序或類似於下文實驗部分中所闡述之方法製得。
在式(I)化合物係以對映異構體之混合物形式獲得時，該等對映異構體可使用熟習此項技術者所已知之方法分離：例如藉由形成並分離非對映異構體鹽或藉由在對掌性固定相上實施HPLC(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)。對掌性HPLC之典型條件係洗脫劑A(EtOH，在諸如三乙胺、二乙胺等胺存在或不存在下)及洗脫劑B(己烷)之等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min之流速。
實驗部分： 縮寫(此處及上文說明中所用)：
aq. 水性
Bu 丁基(例如在nBuLi=正丁基鋰中)
CC 矽膠上管柱層析
conc. 濃縮
DCC 1,3-二環己基碳化二亞胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA N-乙基二異丙基胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DTT 二硫蘇糖醇
EA 乙酸乙酯
E.coli. 大腸桿菌(Escherichia coli)
Eq 當量
Et 乙基
EtOH 乙醇
FC 急驟層析
h 小時
HATU 六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲鎓甲銨
HOBt 水合1-羥基苯并三唑
LAH 氫化鋰鋁
LC 液相層析
M 莫耳濃度[mol L-1]
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 質譜
min. 分鐘
N 當量濃度
org. 有機
Pd/C 碳載鈀
Ph 苯基
PTSA 對甲苯磺酸
rt 室溫
Sat. 飽和
TBME 第三丁基甲基醚
TBTU 四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
tBu 第三丁基(tert-butyl)=第三丁基(tertiary butyl)
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMSCl 三甲基矽烷基氯
Tris 叁(羥甲基)胺基甲烷
tR 滯留時間
I.化學
下列實例闡釋本發明之生物活性化合物之製備，但決不限制其範圍。若未另外明確指示，則所有化合物皆以外消旋形式製得。
概述：所有溫度皆係以攝氏度(℃)來陳述。除非另外指示，否則反應皆係在室溫及氮氣氛下發生且在配備磁力攪拌棒之火焰乾燥之圓底燒瓶中運行。
所用表徵方法：
使用下列洗脫條件獲得LC-MS及GC-MS滯留時間：
A)LC-MS(A)：
Zorbax SB-Aq,3.5μm,4.6×50mm管柱，恒溫於40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=水+0.04% TFA；溶劑B=乙腈。洗脫劑流速為4.5mL/min且洗脫混合物部分自開始洗脫隨時間t而變化之特性匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
B)LC-MS(B)：
Waters Atlantis T3,5μm,4.6×30mm管柱，恒溫於40℃。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=水+0.04% TFA；溶劑B=乙腈。洗脫劑流速為4.5mL/min且洗脫混合物部分自開始洗脫隨時間t而變化之特性匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
C)GC-MS：
Zebron ZB-5 MS,15m×0.25mm ID,0.25μm膜，2.0mL/min。載氣係氦且使用CH4作為試劑氣體進行化學離子化。溫度梯度：0至4.0min 60-300℃及4.0min至5.0min 300℃等溫線。
D) 所用非對掌性製備型方法：
使用下文中所闡述之條件藉由製備型LC-MS實施純化。
I)製備型LC-MS：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH；溶劑B=乙腈。洗脫劑流速為75mL/min。使用如下表中所展示之存於溶劑A中之溶劑B之適當梯度進行洗脫(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
E) 所用對掌性製備型LC-MS方法：
使用對掌性管柱層析且使用下文所闡述之條件來分離所選對映異構體。
對掌性製備型LC-MS(I)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=庚烷；溶劑B=存於EtOH中之0.1%二乙胺。洗脫劑流速為16mL/min。使用10%之溶劑A及90%之溶劑B進行洗脫。
對掌性製備型LC-MS(II)：
使用ChiralPack AS-H(5μm，20×250mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=庚烷；溶劑B=存於EtOH中之0.1%二乙胺。洗脫劑流速為16mL/min。使用80%之溶劑A及20%之溶劑B進行洗脫。
對掌性製備型LC-MS(III)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=庚烷；溶劑B=存於EtOH中之0.1%二乙胺。洗脫劑流速為19mL/min。使用10%之溶劑A及90%之溶劑B進行洗脫。
對掌性製備型LC-MS(IV)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=庚烷；溶劑B=存於EtOH/DCM(50：50)中之0.1%二乙胺。洗脫劑流速為20mL/min。使用10%之溶劑A及90%之溶劑B進行洗脫。
對掌性製備型LC-MS(V)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=DCM；溶劑B=存於EtOH中之0.1%二乙胺。洗脫劑流速為16mL/min。使用90%之溶劑A及10%之溶劑B進行洗脫。
對掌性製備型LC-MS(VI)：
使用ChiralPack IA(5μm，20×250mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=MeCN；溶劑B=DCM/EtOH(1：1)。洗脫劑流速為23mL/min。使用70%之溶劑A及30%之溶劑B進行洗脫。
對掌性製備型LC-MS(VII)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。兩種洗脫溶劑如下：溶劑A=MeCN；溶劑B=存於EtOH/DCM(50：50)中之0.1%二乙胺。洗脫劑流速為19mL/min。使用40%之溶劑A及60%之溶劑B進行洗脫。
結構1之化合物之製備 方法A
類似於下列程序自相應胺及醛來製備結構1之所有中間體：
1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶
將存於甲苯(5ml)中之2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙胺(100mg)、4-氯-2-氟苯甲醛(96mg)及TFA(10μl)之溶液在80℃下攪拌15h。使用1N NaOH及EA稀釋混合物，分離各層且使用EA萃取水相。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，2g柱，溶劑A：DCM，溶劑B：存於MeOH中之7N NH3，梯度(以B%表示)：0至1，流速：6ml/min)純化粗製物以提供178mg黃色固體形式之1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶。LC-MS(A)tR=0.41min；[M+H]+：305.88。
式(I)化合物之製備 方法B
若未另外明確陳述，類似於下列程序自相應胺及酸來製備所有式(I)化合物：
實例1.1.1：6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺
向存於DMF(1mL)中之2-((2-氯-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(TFA鹽)(25mg)之溶液中添加TBTU(23mg)。將混合物攪拌30min。添加1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4- c']二吡啶(21mg)及DIPEA(46μl)且將混合物攪拌2h。藉由製備型LC-MS純化粗製物以提供26mg橙色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：545.62。
結構7之化合物之製備 方法C 實例5.2.4：2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙烷-1-酮
在0℃下，向存於DCM(15ml)中之-2-(2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)乙醯基)-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-1,3,4,6,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(2H)-甲酸第三丁基酯(168mg)之溶液中添加TFA(1.5ml)且將反應液在室溫下攪拌4h。使用NaHCO3飽和水溶液稀釋混合物，分離各層且使用DCM萃取水相。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶劑A：DCM，溶劑B：存於MeOH中之7N NH3，梯度(以B%表示)：1至3，流速：15mL/min)純化粗製物以提供112mg無色固體。LC-MS(A)tR=0.68min；[M+H]+：566.09。
結構5之化合物之製備 方法D 實例5.2.5：1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)乙烷-1-酮
在0℃下，向存於DCM(2ml)中之2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙烷-1-酮(25mg)之溶液中添加乙酸酐(10μl)及DIPEA(13μl)且將反應液在室溫下攪拌15h。使用NaHCO3飽和水溶液稀釋混合物，分離各層且使用DCM萃取水相。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併 之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由製備型LC-MS純化粗製物以提供19mg無色固體。LC-MS(A)tR=0.73min；[M+H]+：608.15。
方法E 實例5.2.7：2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-7-(環丙基甲基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙烷-1-酮
在室溫下，向存於DCM(2ml)中之2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙烷-1-酮(25mg)及環丙烷甲醛(3.5μl)之溶液中添加乙酸(3μl)及三乙醯氧基硼氫化鈉(34mg)且將反應液在室溫下攪拌20h。使用1N NaOH水溶液稀釋混合物且在真空中蒸發溶劑。藉由製備型LC-MS純化粗製物以提供14mg無色固體。LC-MS(A)tR=0.78min；[M+H]+：620.12。
自適當酸衍生物及胺開始遵循方法B來合成下列實例。LC-MS數據列示於表1中。所用LC-MS條件係LC-MS(A)。
a)自結構1之相應對映異構體純胺製得，其係藉由使用對掌性製備型LC-MS(I)對掌性分離相應外消旋混合物進行分離；b)藉由使用對 掌性製備型LC-MS(VI)對掌性分離相應外消旋混合物(實例1.1.3)進行分離；c)自結構1之相應對映異構體純胺製得，其係藉由使用製備型LC-MS(IV)對掌性分離相應外消旋混合物進行分離；d)自結構1之相應對映異構體純胺製得，其係藉由使用製備型LC-MS(III)對掌性分離相應外消旋混合物進行分離；e)自結構1之相應對映異構體純胺製得，其係藉由使用製備型LC-MS(V)對掌性分離相應外消旋混合物進行分離；f)自結構1之相應對映異構體純胺製得，其係藉由使用製備型LC-MS(II)對掌性分離相應外消旋混合物進行分離；g)自結構1之相應對映異構體純胺製得，其係藉由使用製備型LC-MS(VII)對掌性分離相應外消旋混合物進行分離；
結構3之醛之合成 醛1：4-氯-2-氟苯甲醛 (4-氯-2-氟苯基)甲醇
在0℃下，向存於THF(15mL)中之4-氯-2-氟苯甲酸(300mg)之溶液中添加LiAlH4(130mg)。將懸浮液在0℃下攪拌16h。使用EA及酒石酸鉀鈉水溶液稀釋反應混合物並在室溫下攪拌1h。分離各層且使用水進一步洗滌有機相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶劑A：DCM，溶劑B：存於MeOH中之3N氨，梯度(以B%表示)：0至5，流速：6.0mL/min)純化粗製物以提供224mg無色油狀物。LC-MS：(A)tR=0.68min；[M+H]+：不可見。
4-氯-2-氟苯甲醛
向存於MeCN(20mL)中之(4-氯-2-氟苯基)甲醇(222mg)之溶液中添加MnO2(480mg)。將混合物攪拌24h。藉由矽藻土過濾混合物，藉由MgSO4乾燥有機層並在真空中蒸發。粗製醛未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.76min；[M+H]+：不可見。
醛2：5-環丙基-3-氟吡啶-2-甲醛
自(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)甲醇根據針對醛1所闡述之程序(2.步驟)來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.68min；[M+H]+：166.25。
醛3：N,N-二乙基-4-氟-5-甲醯基噻吩-2-甲醯胺 2-(3-氟噻吩-2-基)-1,3-二噁烷
向存於二噁烷(80mL)中之3-氟噻吩-2-甲醛(7.3g)之溶液中添加1,3-丙二醇(36.5mL)、分子篩4A(20g)及PTSA(3.84g)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物並在真空中蒸發。使用Na2CO3飽和水溶液及EA稀釋殘餘物，分離各層且使用EA萃取水相。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Flash Master，50g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：20，流速：30mL/min)純化粗製物以提供6.95g黃色油狀物。GC-MS：tR=2.20min；[M+H]+：190.20。
5-(1,3-二噁烷-2-基)-4-氟噻吩-2-甲酸
在-78℃下，向存於THF(13mL)中之2-(3-氟噻吩-2-基)-1,3-二噁烷(500mg)之溶液中添加存於戊烷中之1.7M tBuLi(2.34mL)。將混合物在-40℃下攪拌1h。在氮下，經由注射器將溶液添加至新鮮碎乾冰中。將反應混合物在-40℃下攪拌1h並在室溫下攪拌過夜。使用EA及2N HCl水溶液稀釋混合物以維持酸性pH。分離各層且使用EA洗滌水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由製備型LC-MS(I)純化粗製物以提供352mg白色固體。LC-MS(A)：tR=0.66min；[M+H]+：不可見。
5-(1,3-二噁烷-2-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲醯胺
向存於DMF(2mL)中之5-(1,3-二噁烷-2-基)-4-氟噻吩-2-甲酸(100mg)之溶液中添加TBTU(145mg)。將混合物在室溫下攪拌30min。添加二甲胺(1.1ml,2M，存於THF中)及DIPEA(0.2ml)且將反 應混合物在室溫下攪拌過夜。添加TBTU(870mg)且將反應混合物在室溫下攪拌3h。使用EA及水稀釋混合物，分離各層且使用EA洗滌水相。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：5至20，流速：10mL/min)純化粗製物以提供77mg無色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：260.05。
4-氟-5-甲醯基-N,N-二甲基噻吩-2-甲醯胺
在0℃下，向存於THF(2ml)中之5-(1,3-二噁烷-2-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲醯胺(75mg)之溶液中添加1N HCl水溶液(0.78ml)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用NaHCO3飽和水溶液及EA稀釋混合物，分離各層且使用EA洗滌水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物(374mg無水固體)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：202.19。
醛4：2-甲醯基噻唑-4-甲酸乙酯 2,2-二乙氧基乙硫醯胺
向存於EtOH(455ml)中之二乙氧基乙腈(10.8ml)之溶液中添加硫化銨(330ml)。將反應混合物在50℃下攪拌4h。使用水及EA稀釋混合物，分離各層且使用EA洗滌水相。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製化合物(11.01g灰棕色固體)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(B)tR=0.53min；[M+H]+：不可見。
2-(二乙氧基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
向存於EtOH(90mL)中之2,2-二乙氧基乙硫醯胺(9g)之溶液中添加分子篩3Å(22g)及溴丙酮酸乙酯(6.8mL)。將反應混合物在回流下攪拌6.5h。在真空中蒸發混合物且使用EA稀釋殘餘物。過濾分子篩並使用EA洗滌。使用NaHCO3洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在 真空中蒸發。粗製化合物(14.3g褐色油狀物)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(B)：tR=0.82min；[M+H]+：260.12。
2-甲醯基噻唑-4-甲酸乙酯
向存於丙酮(70mL)中之2-(二乙氧基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(1g)之溶液中添加1M HCl水溶液(9.2mL)。將反應混合物在回流下攪拌4h。在真空中蒸發混合物，使用EA及NaHCO3飽和水溶液稀釋殘餘物。分離各層，使用EA洗滌水層且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。粗製化合物(715mg黃色固體)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.63min；[M+H]+：不可見。
醛5：3-氟-5-甲基吡啶-2-甲醛
自(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲醇根據針對醛1所闡述之程序(2.步驟)來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.55min；[M+H]+：140.06。
醛6：4-環丙基-2-氟苯甲醛 4-溴-2-氟苯甲酸甲酯
將存於MeOH(200mL)中之4-溴-2-氟苯甲醯氯(15mL)之溶液在室溫下攪拌18h。在真空中蒸發反應混合物。使用DCM及NaHCO3飽和水溶液稀釋殘餘物。分離各層，使用DCM萃取水層，藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物(25g白色固體)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.84min；[M+H]+：不可見。
4-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯
向存於THF(500mL)中之4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(25g)之溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(15.9g)、碳酸銫(105g)及水(50mL)。將溶液在氬下脫氣且最後添加(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(8.8g)。將反應混合物在70℃下攪拌過夜。使用水及TBME稀釋 混合物，分離各層。使用TBME萃取水層且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，350g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至20，流速：100mL/min)純化粗製物以提供19.2g黃色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.87min；[M+H]+：195.45。
4-環丙基-2-氟苯甲醛
自4-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯根據針對醛1所闡述之還原/氧化程序來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：不可見。
醛7：3-氟噻吩-2-甲醛
自3-氟-2-噻吩甲酸根據針對醛1所闡述之還原/氧化程序來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：不可見。
醛8：2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醛
自(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)甲醇根據針對醛1所闡述之程序(2.步驟)來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.64min；[M+H]+：156.11。
醛9：2-甲基噻唑-5-甲醛
自(2-甲基噻唑-5-基)甲醇根據針對醛1所闡述之程序(2.步驟)來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.50min；[M+H]+：128.34。
醛10：2,5-二氟-4-甲基苯甲醛
在-78℃下，向存於THF(3ml)中之1-溴-2,5-二氟-4-甲基苯(500mg)之溶液中添加存於己烷中之1.6M nBuLi(1.ml)。將混合物在-78℃下攪拌15min。逐滴添加DMF(0.205ml)且將反應混合物攪拌10min。使用NH4Cl飽和水溶液及TBME稀釋混合物，分離各層且使用TBME萃取水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：0至3，流速：20mL/min)純化粗製物以提供50mg黃色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.79min；[M+H]+：不可見。
醛11：5-氟-3-甲基吡啶-2-甲醛
自(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲醇根據針對醛1所闡述之程序(2.步驟)來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：140.37。
醛12：4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醛
自(4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇根據針對醛1所闡述之程序(2.步驟)來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.77min；[M+H]+：不可見。
醛13：2-異丙基-4-甲基噻唑-5-甲醛 2-異丙基-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯
向存於MeOH(10mL)中之2-異丙基-4-甲基噻唑-5-甲酸(500mg)之溶液中添加存於二乙醚中之2M(三甲基矽烷基)重氮甲烷(4.1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌5h。在真空中蒸發混合物。粗製化合物(393mg黃色油狀物)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：200.21。
2-異丙基-4-甲基噻唑-5-甲醛
自2-異丙基-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯根據針對醛1所闡述之還原/氧化程序來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：170.23。
醛14：1-乙基-3-(2-甲醯基噻唑-4-基)脲 4-(3-乙基脲基)噻唑-2-甲酸乙酯
向存於DMF(28mL)中之2-胺基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1g)之溶液中添加異氰酸乙酯(1.24g)及DIPEA(1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發反應混合物，使用水及DCM稀釋，分離各層並使用DCM洗滌水相。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，25g柱，溶劑A：DCM，溶劑B：MeOH，梯度(以B%表示)：0至5，流速：35mL/min)純化粗製物以提供1.4g黃色固體。LC-MS(A)：tR= 0.65min；[M+H]+：244.83。
1-乙基-3-(4-甲醯基噻唑-2-基)脲
向存於THF(800mL)中之4-(3-乙基脲基)噻唑-2-甲酸乙酯(1.4g)之溶液中添加LAH(368mg)。將反應混合物在0℃下攪拌1h30。添加水，隨後添加20% NaOH水溶液且最後添加水。將混合物在室溫下攪拌30min並藉由矽藻土過濾。在真空中蒸發溶液。藉由CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：2至15，流速：15mL/min)純化粗製物以提供248mg黃色固體。LC-MS(A)：tR=0.52min；[M+H]+：200.11。
醛15：5-氯-3-氟吡啶-2-甲醛 5-氯-3-氟吡啶甲酸甲酯
自5-氯-3-氟吡啶甲酸根據針對醛13所闡述之程序(1.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.64min；[M+H]+：190.19。
(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇
在0℃下，向存於THF(25mL)中之5-氯-3-氟吡啶甲酸甲酯(1.05g)之溶液中添加存於THF中之2M硼氫化鋰(5.6mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。使用NaHCO3飽和水溶液及EA稀釋混合物，分離各層且使用EA洗滌水相。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶劑A：DCM，溶劑B：MeOH，梯度(以B%表示)：0至5，流速：30mL/min)純化粗製物以提供2.70g黃色固體。LC-MS(A)：tR=0.50min；[M+H]+：161.95。
5-氯-3-氟吡啶-2-甲醛
自(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇根據針對醛1所闡述之程序(2.步驟)來製備此醛。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：不可見。
醛16：5-甲醯基噻吩-3-甲酸甲酯 5-(1,3-二氧環戊烷-2-基)噻吩-3-甲酸甲酯
在-78℃及氮下，向存於二乙醚(200mL)中之2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧環戊烷(5g)之溶液中添加存於己烷中之1.6M nBuLi(16mL)。將混合物在-78℃下攪拌15min。逐滴添加氯甲酸甲酯(16.6ml)且將反應混合物在-78℃及氮下攪拌1h。使用NH4Cl飽和水溶液及EA稀釋混合物，分離各層且使用EA萃取水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：0至5，流速：30mL/min)純化粗製物以提供2.89g無色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.72min；[M+H]+：214.85。
5-甲醯基噻吩-3-甲酸甲酯
在0℃下，向存於THF(20ml)中之5-(1,3-二氧環戊烷-2-基)噻吩-3-甲酸甲酯(1g)之溶液中添加1N HCl水溶液(12.7ml)。將反應混合物在室溫下攪拌4h。使用1N NaOH及EA稀釋混合物，分離各層且使用EA洗滌水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物(732mg無色固體)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.66min；[M+H]+：不可見。
醛17：2-(二甲基胺基)噻唑-5-甲醛
向存於DMF(20ml)中之2-溴噻唑-5-甲醛(2g)之溶液中添加存於THF中之2M Me2NH(6.8ml)及K2CO3(4.3g)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5h。在過濾之後，使用NH4Cl飽和水溶液及EA稀釋混合物，分離各層且使用EA萃取水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至10，流速：20mL/min)純化粗製物以提供1.42g微黃色固體。LC-MS(A)：tR=0.54min；[M+H]+：157.22。
醛18：2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯甲醛 4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將存於MeOH(10ml)中之3-氟-4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.0g)、原甲酸三甲酯(4.0ml)及PTSA(9mg)之溶液在回流下攪拌3h。在真空中蒸發溶劑。將粗製物溶於DCM中並使用NaCl飽和水溶液洗滌。藉由MgSO4乾燥有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物(1.26g微黃色油狀物)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+H]+：不可見。
2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙烷-2-醇
在-78℃下，向4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(400mg)之溶液中添加存於Et2O中之3M甲基溴化鎂(730mL)且將將混合物在室溫下攪拌4h。使用羅謝爾鹽(rochelle salt)、EA及水稀釋反應混合物。分離各層且使用EA萃取水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：5至15，流速：10ml/min)純化粗製物以提供330mg微黃色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：不可見。
2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯甲醛
在0℃下，向存於THF(15ml)中之2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙烷-2-醇(330mg)之溶液中添加2N HCl水溶液(2.2ml)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。在真空中蒸發溶劑且將粗製物溶於DCM中。使用NaCl飽和水溶液洗滌溶液，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。粗製物(250mg黃色油狀物)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)tR=0.66min；[M+H]+：不可見。
醛19：2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯甲醛 1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯
在0℃下，向存於THF(10ml)中之2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基) 丙烷-2-醇(330mg)之溶液中添加NaH(76mg)。將反應混合物在室溫下攪拌30min。添加碘甲烷(0.185ml)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用NH4Cl飽和水溶液及EA稀釋混合物。分離各層且使用EA洗滌水相。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至12，流速：15mL/min)純化粗製物以提供254mg無色固體。LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+H]+：不可見。
2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯甲醛
自1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯根據針對醛18所闡述之程序(3.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：不可見。
醛20：2-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲醛 (4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)甲醇
自2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙烷-2-醇根據針對醛1所闡述之程序(1.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：不可見。
1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(甲氧基甲基)苯
自(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)甲醇根據針對醛19所闡述之程序(1.步驟)使用DMF代替THF作為溶劑來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.78min；[M+H]+：不可見。
2-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲醛
自1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(甲氧基甲基)苯根據針對醛18所闡述之程序(3.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)tR=0.71min；[M+H]+：不可見
醛21：2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
將存於DMF(5mL)中之2-氟-4-羥基苯甲醛(200mg)、K2CO3(592mg)及1-溴-2-甲氧基乙烷之溶液在60℃下攪拌2h。。使用DCM及水在室溫下稀釋反應混合物。分離各層且使用DCM萃取水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製褐色油狀物(330mg)未經純化即用於下一步驟中LC-MS(A)：tR=0.72min；[M+H]+：199.15。
結構4之胺之合成 胺1：2-(6,8-二氫-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)乙胺 (E)-2-(2-硝基乙烯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪
將存於硝基甲烷(22ml)中之6,8-二氫-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛(2.5g)及乙酸銨(760mg)之溶液在100℃下攪拌1h。在真空中蒸發反應混合物。使用NaCl飽和水溶液及EA稀釋殘餘物，分離各層且使用EA萃取水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.49min；[M+H]+：196.25。
2-(6,8-二氫-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)乙胺
在室溫下，將TMSCl(15.1ml)添加至硼氫化鋰溶液(2M，存於THF中，30ml)中。在30min之後，在室溫下，逐滴添加存於THF(115ml)中之(E)-2-(2-硝基乙烯基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪(2.92g)之溶液且將混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃下添加甲醇(15ml)，且將混合物在室溫下攪拌4h。在真空中蒸發反應混合物且藉由CC(Büchi Sepacore,50g柱，溶劑A：DCM，溶劑B：存於MeOH中之7N氨，梯度(以B%表示)：0至10，流速：30ml/min)純化粗製物以提供1.35g橙色油狀物。LC-MS：(A)tR=0.14min；[M+H]+：168.01。
胺2：2-(2-胺基乙基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸第三丁基酯 5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-第三丁基酯2-乙基酯
將存於DCM(50ml)中之5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯二鹽酸鹽(1g)、二碳酸二-第三丁基酯(1.63g)及DIPEA(1.92ml)之溶液在室溫下攪拌20min。使用水及NaCl飽和水溶液洗滌反應混合物。藉由MgSO4乾燥有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.65min；[M+H]+：296.39。
2-(羥甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸第三丁基酯
自5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-第三丁基酯2-乙基酯根據針對醛1所程序之闡述(1.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.47min；[M+H]+：254.32。
2-甲醯基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸第三丁基酯
自2-(羥甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸第三丁基酯根據針對醛1所闡述之程序(2.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：252.31。
2-(2-胺基乙基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸第三丁基酯
自2-甲醯基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸第三丁基酯根據針對胺1所闡述之程序來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.41min；[M+H]+：267.11。
結構2之酸之合成 酸1：2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
在0℃下，向存於DCM(100ml)中之2-氯-6-碘-3-吡啶醇(5g)之溶液中添加DIPEA(5ml)及氯甲基甲基醚(1.7ml)。將反應混合物在0℃下攪拌1h。使用1M KHSO4水溶液洗滌混合物。分離各層，使用DCM洗滌水相且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶劑A：庚 烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：0至2，流速：15mL/min)純化粗製物以提供5.52g無色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：299.99。
4-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)嗎啉
向存於DMSO(100mL)中之2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.95g)之溶液中添加嗎啉(8.57mL)、碘化銅(3.71g)、L-脯胺酸(4.04g)及碳酸鉀(6.19g)。將混合物在80℃下攪拌1h。使用NaCl飽和水溶液及EA稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：2至5，流速：30mL/min)純化粗製物以提供4.14g無色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：258.90。
2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-醇二鹽酸鹽
向存於EA(18mL)及MeOH(6mL)中之4-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基-2-基)嗎啉(1080mg)之溶液中添加存於二噁烷中之4M HCl溶液(2.2mL)且將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發混合物且粗製物(1.3g)未經純化即用於下一步驟中LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：215.15。
2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
在0℃下，向存於DMF(15ml)中之2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-醇二鹽酸鹽(1.3g)之溶液中逐份添加NaH(493mg)。在30min之後，添加溴乙酸第三丁基酯(0.94ml)且將混合物在80℃下攪拌6h。使用EA及NH4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物。分離各層且使用NaCl飽和水溶液洗滌有機相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至5，流速：15mL/min)純化粗製物以提供1.43g黃色固 體。LC-MS(A)：tR=0.91min；[M+H]+：328.97。
2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸
在0℃下，向存於DCM(25ml)中之2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(1.43g)之溶液中添加TFA(5.4ml)且將反應液在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發混合物。使用Et2O洗滌粗產物。粗產物(978mg白色固體)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.66min；[M+H]+：273.04。
酸2：2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自2-氯-6-碘-3-吡啶醇根據針對酸1所闡述之程序(4.步驟)來製備此酯。LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：369.66。
2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺吡)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
向存於DMF(150mL)中之2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(7.07g)之溶液中添加甲烷磺醯胺(1.80g)、碘化銅(550mg)、(反式)-N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺(0.90mL)及碳酸鉀(5.3g)。將反應混合物在100℃下攪拌1h45。使用EA及NH4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，100g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：2至25，流速：40mL/min)純化粗製物以提供3.01g白色固體。LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：337.04。
2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.53min；[M+H]+：281.06。
酸3：2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇根據針對酸1所闡述之程序(4.步驟)來製備此酯。LC-MS(A)：tR=0.95min；[M+H]+：312.15。
2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.72min；[M+H]+：256.01。
酸4：2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸 6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸
在氮及-78℃下，向存於甲苯(80mL)中之2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.85g)之溶液中添加存於己烷中之1.6M nBuLi(16mL)。將混合物在-78℃下攪拌30min。將反應混合物傾倒至CO2(固體)中。在添加之後，添加1M NaOH水溶液(30ml)且使用Et2O萃取水層。分離各層，在0℃下使用2N HCl水溶液酸化水相直至pH 1為止並使用DCM洗滌。藉由MgSO4乾燥有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物(3.73g灰棕色固體)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.58min；[M+H]+：217.98。
6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶醯胺
在0℃下，向存於THF(80ml)中之6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸(3.6g)之溶液中添加三乙胺(6ml)及氯甲酸甲酯(3ml)。將混合物在0℃下攪拌30min。添加存於水中之25%氫氧化銨(20ml)且將反應混合物在室溫下攪拌10min。使用EA及水稀釋反應混合物。分離各層，使用NaCl飽和水溶液洗滌有機相，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶劑A：DCM，溶劑B：MeOH，梯度(以B%表示)：1至3，流速：35mL/min)純化粗製物以提供2.4g白色固體。LC-MS(A)：tR=0.63min；[M+H]+：217.03。
6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲腈
向存於DCM(100mL)中之6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶醯胺(2.4g)之溶液中添加伯吉斯試劑(Burgess reagent)(6g)。將反應混合物在室溫下攪拌3h。使用DCM及NaHCO3飽和水溶液稀釋反應混合物。分離各層，使用水及NaCl飽和水溶液洗滌有機相，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至20，流速：30mL/min)純化粗製物以提供1.72g無色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.76min；[M+H]+：不可見。
6-氯-5-羥基-2-吡啶甲腈鹽酸鹽
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲腈根據針對酸1所闡述之程序(3.步驟)來製備此醇。LC-MS(A)tR=0.60min；[M+H]+：不可見。
2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自6-氯-5-羥基-2-吡啶甲腈鹽酸鹽根據針對酸1所闡述之程序(4.步驟)來製備此酯。LC-MS(A)tR=0.89min；[M+H]+：不可見。
2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：不可見。
酸5：2-((2-氯-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺
向存於DMF(5mL)中之6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸(213mg)之溶液中添加TBTU(330mg)、存於THF中之2M二甲胺(0.46mL)及DIPEA(0.5mL)。將反應混合物在室溫下攪拌15min。使用EA及NH4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌有機相，使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在 真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至35，流速：10mL/min)純化粗製物以提供220mg黃色固體。LC-MS(A)：tR=0.64min；[M+H]+：245.08。
6-氯-5-羥基-N,N-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N,N-二甲基-吡啶醯胺根據針對酸1所闡述之程序(3.步驟)來製備此醇。LC-MS(A)：tR=0.50min；[M+H]+：201.10。
2-((2-氯-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自6-氯-5-羥基-N,N-二甲基吡啶醯胺鹽酸鹽根據針對酸1所闡述之程序(4.步驟)來製備此酯。LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：315.09。
2-((2-氯-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.51min；[M+H]+：258.96。
酸6：2-(2-氯-4-氰基苯氧基)乙酸 3-氯-4-羥基苯甲腈
在-78℃下，向存於DCM(85ml)中之3-氯-4-甲氧基苯甲腈(4.25g)之溶液中逐滴添加存於DCM中之1M BBr3(50.7ml)。將反應混合物在-78℃下攪拌10min並在室溫下攪拌過夜。然後將混合物在40℃下攪拌4.5d且分別在第一、第二及第三天添加額外BBr3溶液(26mL)。使用水將反應混合物小心驟冷，過濾固體沈澱物。分離各層，使用DCM洗滌水相且藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：0至40，流速：30mL/min)純化粗製物以提供3.17g褐色油狀物。LC-MS(A)tR=0.68min；[M+H]+：不可見。
2-(2-氯-4-氰基苯氧基)乙酸甲酯
在0℃下，向存於THF(10ml)中之3-氯-4-羥基苯甲腈(500mg)之溶液中逐份添加NaH(156mg)。在30min之後，添加溴乙酸甲酯(0.45ml)且將混合物在80℃下攪拌過夜。使用EA及NH4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物。分離各層且使用NaCl飽和水溶液洗滌有機相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至8，流速：17mL/min)純化粗製物以提供1683mg黃色固體。LC-MS(A)：tR=0.79min；[M+H]+：不可見。
2-(2-氯-4-氰基苯氧基)乙酸
向存於MeOH(25ml)中之2-(2-氯-4-氰基苯氧基)乙酸甲酯(680mg)之溶液中添加1M NaOH水溶液(7ml)。將反應混合物在室溫下攪拌48h。在真空中蒸發MeOH且添加DCM(20ml)。在0℃下添加1M HCl水溶液(10ml)。分離各層且使用DCM洗滌水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物(432mg白色固體)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：不可見。
酸7：2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸
自2-氯-4-(三氟甲基)苯酚根據針對酸6所闡述之程序(步驟2-3)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.74min；[M+H]+：不可見。
酸8：2-((2-氯-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根據針對酸5所闡述之程序使用甲胺代替二甲胺用於醯胺偶合來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.53min；[M+H]+：318.19。
酸9：2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)噁唑
向存於DMF(10mL)中之2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(1g)之 溶液中添加2-(三-正丁基錫烷基)噁唑(2.4g)及四(三苯基膦)鈀(0)(20mg)。將混合物在120℃下攪拌1h。在真空中蒸發溶劑且藉由CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至20，流速：20mL/min)純化剩餘粗製物以提供420mg白色固體。LC-MS(A)：tR=0.74min；[M+H]+：240.96。
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)噁唑根據針對酸1所闡述之程序(3-5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：255.14。
酸10：2-((2-氯-6-(環丙基(甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 6-氯-N-環丙基-5-(甲氧基甲氧基)-N-甲基吡啶醯胺
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根據針對酸5所闡述之程序(1.步驟至4.步驟)在醯胺偶合中使用N-甲基環丙胺代替二甲胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：285.15。
酸11：2-((2-氯-6-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸2所闡述之程序(2.步驟至3.步驟)在Ullmann偶合中使用N-甲基甲烷磺醯胺代替甲烷磺醯胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.63min；[M+H]+：295.06。
酸12：2-((2-氯-6-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-((2-乙基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
在室溫下，向存於二噁烷(8mL)中之2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(192mg)之溶液中添加存於己烷中之1M二乙基鋅(0.855mL)、(1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(15mg)且將混合物在85℃下攪拌1.5h。使用水及EA稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且使用NaCl飽和水溶液洗滌 合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由製備型LC-MS純化粗製物以提供180mg白色固體。LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：331.26。
2-((2-氯-6-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-乙基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.55min；[M+H]+：275.01。
酸13：2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸2所闡述之程序(2.步驟至3.步驟)在Ullmann偶合中使用異噻唑啶1,1-二氧化物代替甲烷磺醯胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.61min；[M+H]+：307.01。
酸14：2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸2所闡述之程序(2.步驟至3.步驟)在Ullmann偶合中使用1-甲基哌嗪代替甲烷磺醯胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.45min；[M+H]+：286.11。
酸15：2-((2-氯-6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根據針對酸5所闡述之程序在醯胺偶合中使用環丙基胺代替二甲胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.61min；[M+H]+：271.16。
酸16：2-((2-氯-6-(乙基(甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根據針對酸5所闡述之程序在醯胺偶合中使用乙基甲基胺代替二甲胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.58min；[M+H]+：273.13。
酸17：2-((2-氯-6-(異丙基(甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根據針對酸5所闡述之程序在醯胺偶合中使用異丙基甲基胺代替二甲胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：287.14。
酸18：2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
將存於甲苯(7ml)中之2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(250mg)、環丙基酸(116mg)、乙酸鈀(II)(23mg)、三環己基膦(57mg)及K2PO4.H2O(234mg)之溶液在90℃下於密封管中攪拌48h。藉由矽藻土過濾混合物，使用EA洗滌固體且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：0至3，流速：10mL/min)純化粗製物以提供94mg黃色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：284.16。
2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：228.14。
酸19：2-((2-氯-6-(5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)吡啶-3-基)-氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸2所闡述之程序(2及3.步驟)在Ulmann偶合中使用2-甲基-1,2,5-噻二唑啶1,1-二氧化物代替甲基磺醯胺來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.65min；[M+H]+：321.84。
酸20：2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自酸13根據針對酸12所闡述之程序(1.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.65min；[M+H]+：301.26。
酸21：2-((6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-((2-氯-6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸2所闡述之程序(2.步驟)使用N,N-二甲基磺醯胺代替甲烷磺醯胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.87min；[M+H]+：366.23。
2-((6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自2-((2-氯-6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸12所闡述之程序(1.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.87min；[M+H]+：360.04。
2-((6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：304.10。
酸22：2-((6-(環丙基胺甲醯基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-((6-(環丙基胺甲醯基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自2-((2-氯-6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(參見酸15之合成)根據針對酸12所闡述之程序(1.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.91min；[M+H]+：320.12。
2-((6-(環丙基胺甲醯基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((6-(環丙基胺甲醯基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：265.14。
酸23：2-((2-甲氧基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 6-碘-2-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
將存於DMSO(12ml)中之2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(400mg)及甲醇鈉(97mg)之溶液在90℃下攪拌1.5h。使用NH4Cl飽和水溶液及EA稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：2至12，流速：15mL/min)純化粗製物以提供323mg黃色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+H]+：295.93。
6-溴-2-甲氧基吡啶-3-醇
自6-碘-2-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)吡啶根據針對酸1所闡述之程序(2.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.72min；[M+H]+：251.97。
2-((2-甲氧基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-碘-2-甲氧基吡啶-3-醇根據針對酸2所闡述之程序(步驟1-3)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.49min；[M+H]+：277.04。
酸24：-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-乙基-3-羥基-6-甲基吡啶根據針對酸1所闡述之程序(步驟4-5)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.36min；[M+H]+：196.13。
酸25：2-((4-乙基-2-(甲基磺醯胺基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸 2-氯-4-乙基-5-甲氧基嘧啶
在0℃下，向存於THF(40ml)中之2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(4g)及乙醯基丙酮酸鐵(III)(790mg)之溶液中逐滴添加存於Et2O中之2M乙基氯化鎂(13ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜。。使用TBME、水及1N HCl水溶液稀釋反應混合物。分離各層，使用TBME洗滌水相且使用NaHCO3飽和水溶液、水及NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，藉由Whatman濾紙過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1 至8，流速：30mL/min)純化粗製物以提供2.8mg無色固體。LC-MS(A)：tR=0.72min；[M+H]+：173.02。
2-氯-4-乙基嘧啶-5-醇
自2-氯-4-乙基-5-甲氧基嘧啶根據針對酸6所闡述之程序(1.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：159.06。
2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自2-乙基-4-甲基吡啶-5-醇根據針對酸1所闡述之程序(4.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.89min；[M+H]+：273.11。
2-((4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯
將存於THF(10mL)中之2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯(391mg)及甲硫醇鈉(160mg)之溶液在60℃下攪拌24h。使用NH4Cl飽和水溶液及EA稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：2至20，流速：10mL/min)純化粗製物以提供273mg黃色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.93min；[M+H]+：285.10。
2-((4-乙基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯
將存於DCM(20ml)中之2-((4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯(270mg)及過乙酸(39%，存於乙酸中)(0.5ml)之溶液在室溫下攪拌4h。分別在第一及第三小時之後添加額外過乙酸溶液(0.5ml)。使用NaHCO3飽和水溶液及DCM稀釋反應混合物。分離各層，使用DCM洗滌水相且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。粗製無色固體(261mg)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：317.06。
2-((4-乙基-2-(甲基磺醯胺基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯
將存於DMSO(15ml)中之2-((4-乙基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯(300mg)及甲烷磺醯胺鉀鹽(380mg)之溶液在100℃下於微波中攪拌1h。使用NaHCO3飽和水溶液及EA稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：0至30，流速：10mL/min)純化粗製物以提供58mg無色固體。LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：332.06。
2-((4-乙基-2-(甲基磺醯胺基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸
自2-((4-乙基-2-(甲基磺醯胺基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.51min；[M+H]+：276.06。
酸26：2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁基酯(其合成參見酸25)根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：217.04。
酸27：2-((6-環丙基-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(其合成參見酸18)根據針對酸12所闡述之程序(步驟1-2)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.44min；[M+H]+：222.17。
酸28：2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)乙酸 2-(2-氯-4-甲醯基苯氧基)乙酸第三丁基酯
向存於MeCN中之3-氯-4-羥基苯甲醛(12.84g)之溶液中添加NaI(1.23g)及K2CO3(12.47g)。將混合物在80℃下攪拌45min。逐滴添加溴乙酸第三丁基酯(8g)且將混合物在80℃下攪拌15h。使用水及DCM在 室溫下稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.91min；[M+H]+：不可見。
2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)乙酸第三丁基酯
在0℃下，向存於MeCN(45ml)中之2-(2-氯-4-甲醯基苯氧基)乙酸第三丁基酯(4.5g)及嗎啉(2.5ml)之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.4g)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用1N NaOH水溶液及EA稀釋反應混合物。分離各層，使用DCM洗滌水相且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由FC(A：EA，溶劑B：庚烷，比率A：B=50：50)純化粗製物以提供5.3g無色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.46min；[M+H]+：342.16。
2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)乙酸
自2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.44min；[M+H]+：286.15。
酸29：2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)乙酸
自4-溴-氯苯酚根據針對酸1所闡述之程序來製備此化合物(步驟1-5)。LC-MS(A)：tR=0.63min；[M+H]+：272.02。
酸30：2-(2-乙基-4-氟苯氧基)乙酸
自2-乙基-4-氟苯酚根據針對酸1所闡述之程序(步驟4-5)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.77min；[M+H]+：不可見。
酸31：2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-氯-5-氟吡啶-3-醇根據針對酸1所闡述之程序(步驟4-5)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.88min；[M+H]+：262.10。
酸32：2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-(三氟甲基)吡啶-3-醇
在-78℃下，向存於THF(2.7ml)中之1.6M nBuLi(存於己烷中，0.94ml)之溶液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶(0.28ml)，隨後添加2-三氟甲基吡啶(0.14ml)。將反應液在-78℃下攪拌17h。添加硼酸三甲酯(0.32ml)且將反應液在-78℃下攪拌2h。添加過乙酸(0.39ml，存於AcOH中之39%溶液)且將反應混合物在攪拌下升溫至0℃保持3h。使用Na2SO3飽和水溶液及DCM稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由FC(A：DCM，溶劑B：MeOH，梯度(以B%表示)：2)純化粗製物以提供114mg橙色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.46min；[M+H]+：164.20。
2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-(三氟甲基)吡啶-3-醇根據針對酸1所闡述之程序(步驟4-5)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.49min；[M+H]+：221.98。
酸33：2-((2-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-氟-6-碘吡啶-3-醇
向存於水(22mL)中之2-氟-3-羥基吡啶(500mg)之溶液中添加K2CO3(599mg)及碘(660mg)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加硫代硫酸鈉飽和水溶液，然後添加2N HCl水溶液且使用EA萃取混合物。分離各層，藉由MgSO4乾燥有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：10，流速：15mL/min)純化粗製物以提供220mg黃色固體。GC-MS(A)：tR=2.13min；[M+H]+：239.90。
2-((2-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-氟-6-碘吡啶-3-醇根據針對酸2所闡述之程序(步驟1-3)在Ullmann偶合中使用嗎啉代替甲烷磺醯胺來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：257.16。
酸34：2-((6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(其合成參見酸2)根據針對酸2所闡述之程序(步驟2-3)在Ullmann偶合中使用3,3-二氟氮雜環丁烷代替甲烷磺醯胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.61min；[M+H]+：307.01。
酸35：2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-氯吡啶-3-醇根據針對酸6所闡述之程序(步驟2-3)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.50min；[M+H]+：188.18。
酸36：2-((2-氯-5-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-氯-5-氟-6-碘吡啶-3-醇
將存於水(17ml)中之2-氯-5-氟吡啶-3-醇(500mg)、K2CO3(937mg)及碘(886mg)之溶液在室溫下攪拌過夜。添加硫代硫酸鈉飽和水溶液，隨後添加2N HCl水溶液且使用EA萃取混合物。分離各層，藉由MgSO4乾燥有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物(992mg)未經進一步純化即用於下一步驟中。
2-((2-氯-5-氟-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自2-氯-5-氟-6-碘吡啶-3-醇根據針對酸1所闡述之程序(4.步驟)來製備此酯。LC-MS(A)：tR=0.96min；[M+H]+：387.89。
2-((2-氯-5-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自2-((2-氯-5-氟-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(2.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：347.06。
2-((2-氯-5-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-5-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.70min；[M+H]+：291.06。
酸37：2-(2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)乙酸 3-氯-4-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺
將存於DMF(12ml)中之3-氯-4-羥基苯甲酸(1g)、DCC(1.4g)、HOBt(0.92g)及二甲胺(5.8ml,2M，存於THF中)之溶液在室溫下攪拌過夜。使用NH4Cl飽和水溶液及EA稀釋反應混合物。過濾反應混合物並在真空中蒸發且自EA將粗製物結晶以提供0.82g無色固體。LC-MS(A)：tR=0.57min；[M+H]+：200.22。
2-(2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)乙酸
自3-氯-4-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺根據針對酸1所闡述之程序(步驟4-5)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.58min；[M+H]+：257.89
酸38：2-((2-環丙基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-((2-環丙基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
將存於二噁烷(6ml)中之2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(其合成參見酸2)(100mg)、環丙基酸(175mg)、四(三苯基膦)鈀(102mg)及K2CO3(62mg)之混合物在120℃下攪拌3天。過濾混合物且在真空中蒸發溶劑。藉由製備型LC-MS(I)及CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至25，流速：10mL/min)純化粗製物以提供50mg微黃色固體。LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：343.10。
2-((2-環丙基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-環丙基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：287.10。
酸39：2-((2-氯-6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
根據針對酸1所闡述之合成在Ullmann偶合中使用二甲胺代替嗎啉來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：231.25。
酸40：2-((2-環丙基-6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 3-(苄基氧基)-2-氯-6-碘吡啶
將存於DMF(320mL)中之2-氯-6-碘吡啶-3-醇(40.4g)、K2CO3(33g)及苄基溴(20mL)之混合物在60℃下攪拌2h。使用EA及NH4Cl飽和水溶液在室溫下稀釋混合物。分離各層且使用EA將水相洗滌兩次。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗製物與庚烷/EA(95/5)之混合物在室溫下一起攪拌10min並過濾以提供43.2g無色固體。LC-MS(A)：tR=0.97min；[M+H]+：345.79。
5-(苄基氧基)-6-氯吡啶甲酸
自3-(苄基氧基)-2-氯-6-碘吡啶根據針對酸4所闡述之程序(2.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.77min；[M+H]+：263.99。
5-(苄基氧基)-6-氯-N-環丙基吡啶醯胺
自5-(苄基氧基)-6-氯吡啶甲酸根據針對酸5所闡述之程序(1.步驟)在醯胺偶合中使用環丙基胺代替二甲胺來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.90min；[M+H]+：302.99。
6-氯-N-環丙基-5-羥基吡啶醯胺
將存於MeOH(600ml)中之5-(苄基氧基)-6-氯-N-環丙基吡啶醯胺(13.67g)及Pd/C(1.37g)之混合物在氫(1巴)及室溫下攪拌20min。過濾混合物且在真空中蒸發溶劑。使用DCM/MeOH(99.5/0.5)研磨(3×)粗製物以提供7.5g無色固體。(LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：213.07。
N,6-二環丙基-5-羥基吡啶醯胺
自6-氯-N-環丙基-5-羥基吡啶醯胺根據針對酸38(1.步驟)所闡述之程序來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.70min；[M+H]+：219.13。
2-((2-環丙基-6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自N,6-二環丙基-5-羥基吡啶醯胺根據針對酸1所闡述之程序(步驟 4及5))來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.70min；[M+H]+：277.13。
酸41：2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N-甲基吡啶-2-胺
將存於40%甲胺水溶液(35mL)中之2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(1g)及銅(106mg)之溶液在100℃下攪拌1h45。使用EA稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。將粗製物在EA及數滴庚烷中重結晶以提供400mg褐色固體。LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：203.20。
N-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺
向存於DCM(3mL)中之6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N-甲基吡啶-2-胺(61mg)之溶液中添加三氟乙酸酐(63μl)及DIPEA(103μl)。將混合物在0℃下攪拌1h並在室溫下攪拌1.5h。使用DCM及1N HCl水溶液稀釋混合物。分離各層，使用水及NaCl飽和水溶液洗滌有機相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Flash Master,2g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：0至5，流速：6ml/min)純化粗製物以提供76mg黃色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.84min；[M+H]+：299.03。
2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-醇
向存於THF(1.5mL)中之N-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(80mg)之溶液中添加硼烷-甲基硫醚複合物(2M，存於THF中，1.34mL)。將反應混合物在50℃下攪拌過夜。在真空中蒸發混合物，使用EA及1N NaOH水溶液稀釋殘餘物。分離各層並使用EA洗滌水相。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製醇(72mg)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：240.98。
2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基 酯
自2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-醇根據酸1所闡述之程序(4.步驟)來製備此酯。LC-MS(A)：tR=0.99min；[M+H]+：354.91。
2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：299.08。
酸42：2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(參見酸2、1.步驟之合成)根據針對酸1所闡述之程序(2.步驟)使用2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺代替嗎啉來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：331.18。
2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.70min；[M+H]+：275.09。
酸43：2-((2-氯-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 2-((2-氯-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
將存於DMSO(5ml)中之2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(參見酸2、1.步驟之合成)(100mg)、甲烷亞磺酸鈉(33mg)及CuI(155mg)之混合物在100℃下攪拌30min。使用EA及NH4Cl飽和水溶液在室溫下稀釋混合物。分離各層且使用EA將水相洗滌兩次。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空 中蒸發。藉由CC(溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：5至100)純化粗製物以提供70mg無色固體。LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+H]+：322.05。
2-((2-氯-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.51min；[M+H]+：265.39。
酸44：2-((2-氯-6-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸 3-((5-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯吡啶-2-基)磺醯基)丙酸甲酯
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(參見酸2之合成)及3-甲氧基-3-側氧基丙烷-1-亞磺酸鈉根據針對酸43所闡述之程序(1.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：394.12。
2-((2-氯-6-((N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯
將3-((5-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯吡啶-2-基)磺醯基)丙酸甲酯(100mg)及存於MeOH中之0.5M甲醇鈉(0.5ml)之混合物在室溫下攪拌15min。在真空中蒸發溶劑且將粗製物溶於THF(4ml)中。添加三水合氯胺-T(116mg)且將混合物在室溫下攪拌15min。添加存於甲醇中之二甲基乙基胺(33%溶液，0.46mL)且將混合物在室溫下攪拌19h。使用EA及NH4Cl飽和水溶液在室溫下稀釋混合物。分離各層且使用EA將水相洗滌兩次。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由製備型LC-MS(I)純化粗製物以提供53mg微黃色固體。LC-MS(A)：tR=0.89min；[M+H]+：351.07。
2-((2-氯-6-(N,N-二甲基胺磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(N,N-胺磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯根 據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.63min；[M+H]+：295.04。
酸45：1-((2-氯-6-(((甲硫基)過氧基)胺基)吡啶-3-基)氧基)環丙烷-1-甲酸 4-溴-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)丁酸第三丁基酯
在0℃下，向存於DMF(10ml)中之2-氯-6-碘吡啶-3-醇(500mg)之溶液中添加NaH(115mg，存於礦物油中之60%分散液)且將混合物在此溫度下攪拌30min。添加2,4-二溴丁酸甲酯(0.400ml)且將混合物在室溫下攪拌6h。使用庚烷及NaHCO3飽和水溶液稀釋混合物。分離各層且使用庚烷將水相洗滌兩次。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以B%表示)：1至5，流速：20mL/min)純化粗製物以提供417mg無色油狀物。LC-MS(A)：tR=1.02min；[M+H]+：475.82。
1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯
在-20℃下，向存於THF(10ml)中之4-溴-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)丁酸第三丁基酯(415mg)之溶液中添加第三丁醇鉀(103mg)且將混合物攪拌15分鐘。使用EA及水稀釋混合物。分離各層且使用EA將水相洗滌兩次。使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。粗製物(307mg微黃色油狀物)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：396.02。
1-((2-氯-6-(((甲硫基)過氧基)胺基)吡啶-3-基)氧基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯
自1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯根據針對酸2所闡述之程序(2.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：363.11。
1-((2-氯-6-(((甲硫基)過氧基)胺基)吡啶-3-基)氧基)環丙烷-1-甲酸
自1-((2-氯-6-(((甲硫基)過氧基)胺基)吡啶-3-基)氧基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.63min；[M+H]+：306.89。
酸46：1-((2-氯-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)環丙烷-1-甲酸 5-(1-第三丁氧基羰基)環丙氧基)-6-氯吡啶甲酸
自1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯(其合成參見酸45、步驟1及2)根據針對酸4所闡述之程序(2.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+H]+：314.02。
1-((2-氯-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)環丙烷-1-甲酸
自5-(1-第三丁氧基羰基)環丙氧基)-6-氯吡啶甲酸根據針對酸5所闡述之程序(步驟1及4)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.61min；[M+H]+：285.07。
酸47：2-((2-氯-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸 2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯
自2-氯-6-碘吡啶-3-醇及2-溴-2-甲基丙酸第三丁基酯根據針對酸2所闡述之程序(1.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=1.01min；[M+H]+：398.02。
5-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-6-氯吡啶甲酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁基酯根據針對酸4所闡述之程序(2.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：316.03。
2-((2-氯-6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸
自5-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-6-氯吡啶甲酸根據針對酸5所闡述之程序(步驟1及4)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.63min；[M+H]+：287.08。
酸48：2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁基酯(參見酸2(2.步驟))根據針對酸1所闡述之程序(5.步驟)來製備此酸。LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：313.82。
藉由修改之合成途徑來製備下列化合物。
實例1.1.27：1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮 1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮
自1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶根據方法B來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.93min；[M+MeCN]+：644.86。
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮
自1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮及2-(甲基胺基)乙烷-1-醇根據針對酸1所闡述之程序(2.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.70min；[M+MeCN]+：548.08。
實例1.7.1：2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲醯胺 2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸
向存於EtOH(3ml)中之2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3- 基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯(實例1.5.1)(52mg)之溶液中添加2.5M NaOH水溶液(0.3ml)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。在真空中蒸發EtOH且添加DCM(10ml)。在0℃下添加1M HCl水溶液(3ml)。分離各層且使用DCM洗滌水相。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中蒸發。粗製物(78mg白色固體)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS(A)：tR=0.56min；[M+H]+：567.24。
2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲醯胺
自2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸及甲胺根據方法B來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：580.06。
實例5.3.1：5-(2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲醯胺 5-(7-(第三丁氧基羰基)-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸
自2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(4-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)-1,3,4,6,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(2H)-甲酸第三丁基酯(實例5.5.1之合成中之中間體)根據針對酸6所闡述之程序(3.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.72min；[M+H]+：659.10。
2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(4-(二甲基胺甲醯基) 噻吩-2-基)-1,3,4,6,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(2H)-甲酸第三丁基酯
自5-(7-(第三丁氧基羰基)-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸及二甲胺根據方法B來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+H]+：686.66。
5-(2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲醯胺
自2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(4-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)-1,3,4,6,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(2H)-甲酸第三丁基酯根據方法C來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：586.53。
實例5.3.2：5-(7-乙醯基-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲醯胺
自5-(2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲醯胺(實例5.3.1)根據方法D來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：628.66。
實例5.14.1：2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(4-(氰基胺甲醯基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯 5-(7-(第三丁氧基羰基)-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸
自2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(4-(甲氧基羰 基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯(實例5.5.1之合成中之中間體)根據針對酸6所闡述之程序(3.步驟)來製備此化合物。LC-MS(A)：tR=0.56min；[M+H]+：567.24。
2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(4-(氰基胺甲醯基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯
將存於DMF(1ml)中之5-(7-(第三丁氧基羰基)-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸(50mg)、氰胺(32mg)、三乙胺(0.080ml)及HATU(45mg)之溶液在室溫下攪拌過夜。使用NH4Cl飽和水溶液及EA稀釋反應混合物。分離各層，使用EA洗滌水相且使用NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機層，藉由MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由製備型LC-MS純化粗製物以提供7mg黃色油狀物。LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+H]+：683.64。
II.生物分析
使用下列程序量測每一實例化合物對於色胺酸羥化酶1之抑制活性：
使用螢光讀數之生化活體外分析
為生成酶，將全長人類TPH1選殖至質粒pET20b(+)(Novagen)中並表現於大腸桿菌中。藉由在冰上超音波處理將細菌細胞破裂且藉由離心清除裂解物。再提取沈澱物中之所得蛋白質且藉由親和力層析使 用固定至管柱樹脂上之蝶呤共受質類似物自所獲得裂解物純化TPH1。藉由尺寸排除層析進一步純化蛋白質以去除蛋白質聚集物。藉由使用螢光分析來測定TPH1活性。在15℃下使用大氣氧經60分鐘之持續時間以64μl之體積來實施酶活性分析。在0.1M Tris-HCl緩衝液(調節至pH 7.6，含有1mM DTT、0.2mg/ml升過氧化氫酶、100μM(±)-6-甲基-5,6,7,8-四氫蝶呤二鹽酸鹽、40μM L-色胺酸及40-80nM TPH1)中實施反應。藉由使L-色胺酸與所有其他反應取代基混合來開始反應且藉由使用高氯酸(HClO4)驟冷予以停止。藉由螢光讀數測定在酶反應期間所產生之5-羥基-L-色胺酸之量。螢光(如在300nm波長下激發時於540nm下所測定)隨所形成之5-羥基-L-色胺酸正比例增加。將化合物製成存於DMSO中之10mM儲備溶液形式，然後使用DMSO稀釋於384孔板中，隨後將稀釋液轉移至分析板中。量測每一孔之螢光且將540nm波長下螢光與代替化合物之媒劑之螢光進行比較。藉由計算IC50值(抑制50%酶活性所需之化合物濃度)來測定實例化合物對於TPH1蛋白之抑制活性。所計算IC50值可端視日生化分析性能而波動。彼等熟習此項技術者已知此類波動。在已針對相同化合物測定IC50值若干次之情形下，給出平均值。所例示化合物之IC50值顯示於表1中。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物， 其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NR x -，其中R x 代表氫、-CO-(C1-4)烷基、-(C1-3)烷基-(C3-6)環烷基、(C3-6)環烷基或-CO-(C1-4)烷氧基；其中該等星號指示附接至咪唑環之鍵；R 1a 及R 1b 獨立地代表氫、甲基、乙基；或R 1a 及R 1b 與其所附接之碳原子一起形成環丙基環；R 2 代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基獨立地未經取代或經單-、二-或三取代，其中該等取代基獨立地選自：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；-(CH2) n -NR 21 R 22 ；其中n代表整數0或1；且R 21 及R 22 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；或R 21 及R 22 與其所附接之氮原子一起形成4員至7員飽和環，其中該環視情況含有一個環氧原子； -CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；-CO-NH-CN；-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R 26 及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；苯基；羥基-(C1-4)烷基；(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；羥基-(C2-4)烷氧基；或(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；R 3 代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基獨立地未經取代或經單-、二-或三取代，其中該等取代基獨立地選自：-NR 4 -SO2-Y-R 5 ，其中R 4 代表氫或(C1-3)烷基；Y代表直接鍵；且R 5 代表(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基；或R 4 代表氫或(C1-3)烷基；Y代表-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基；且R 5 代表(C1-4)烷基；或R 4 及R 5 與其所附接之氮及-SO2-Y-基團一起形成5-、6-或7員環，其中Y代表直接鍵或-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基；-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基；-SO2-R 8 ，其中R 8 代表(C1-5)烷基，或-NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；-(CH2) m -NR 9 R 10 ；其中m代表整數0或1；且R 9 及R 10 獨立地代表氫、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羥基-(C2-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基；或 R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4員至7員環，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代；(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；或5員雜芳基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中攜載該取代基R2之該碳原子之絕對構形係如式(IE)中所繪示： 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R 1a 及R 1b 皆代表氫；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-或-S-；或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-或-S-； 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 2 代表苯基或5員或6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基獨立地經單-、二-或三取代，其中該等取代基獨立地選自：(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；-NR 21 R 22 ；其中R 21 及R 22 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；或R 21 及R 22 與其所附接之氮原子一起形成4員至7員飽和環，其中該環視情況含有一個環氧原子；-CO-NR 23 R 24 ，其中R 23 及R 24 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；-NR 25 -CO-NR 26 R 27 ，其中R 25 、R 26 及R 27 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；苯基；羥基-(C1-4)烷基；(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；羥基-(C2-4)烷氧基；或(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中 R 2 代表苯基，其中該苯基經單-、二-或三取代，其中該等取代基獨立地選自：(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；或鹵素；或R 2 代表5員或6員雜芳基，其中該雜芳基經單-或二取代，其中該等取代基獨立地選自：(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-3)氟烷基；或鹵素；或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物；其中R 3 代表片段 其中Z 1 及Z 2 獨立地代表CH或N；R 3a 代表：-NR 4 -SO2-Y-R 5 ，其中R 4 代表氫或(C1-3)烷基；Y代表直接鍵；且R 5 代表(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基；或R 4 代表氫或(C1-3)烷基；Y代表-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基；且R 5 代表(C1-4)烷基；或R 4 及R 5 與其所附接之氮及-SO2-Y-基團一起形成5-、6-或7員環，其中Y代表直接鍵或-NR Y -，其中R Y 代表(C1-3)烷基； -CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基；-SO2 -R 8 ，其中R 8 代表(C1-5)烷基，或-NR 81 R 82 ，其中R 81 及R 82 獨立地代表氫或(C1-4)烷基；-(CH2) m -NR 9 R 10 ；其中m代表整數0或1；且R 9 及R 10 與其所附接之氮一起形成視情況含有氧環原子或基團-NR 11 -之4員至7員環，其中R 11 代表(C1-4)烷基，且其中該環視情況經一或兩個氟取代基取代；氫；鹵素；(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-3)氟烷基；5員雜芳基；氰基；且R 3b 代表(C1-4)烷基、鹵素、(C3-6)環烷基或(C1-3)氟烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之化合物，其中Z 1 代表N且Z 2 代表CH；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項8或9之化合物，其中R 3a 代表：-NR 41 -SO2-R 51 ，其中R 41 代表氫；且R 51 代表(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基；或-NR 43 -SO2-R 53 ，其中R 43 及R 53 與其所附接之氮及-SO2-基團一起形成5員環；-CO-NR 6 R 7 ，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫、(C1-4)烷基或(C3-6)環烷基；且 R 3b 代表(C1-4)烷基或鹵素；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R 3 代表2-氯-4-(二甲基胺甲醯基)-苯基；或R 3 代表2-氯-6-(甲基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(二甲基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(乙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(環丙基-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(環丙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、6-(環丙基-胺甲醯基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(異丙基-(甲基)-胺甲醯基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(N-甲基-甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(甲基磺醯胺基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基)-吡啶-3-基、6-(1,1-二側氧基-異噻唑啶-2-基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(5-甲基-1,1-二側氧基-[1,2,5]噻二唑啶-2-基)-吡啶-3-基、4-乙基-2-(甲基磺醯胺基)-嘧啶-5-基或2-乙基-6-((N,N-二甲基胺磺醯基)胺基)-吡啶-3-基；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫-咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-乙酮；N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺； 5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基-6-乙基吡啶醯胺；N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；(S)-6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基吡啶醯胺；(S)-N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(S)-N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫-咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基-N-甲基吡啶醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫-咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡 啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-乙基-N-甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-異丙基-N-甲基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；3-氯-4-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲腈；2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡 啶-2(1H)-基)乙酮；N-環丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并 [1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶甲腈；2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-異丙基-4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-乙基-5-(2-(1-(4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-乙基-5-(2-(1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-環丙基-6-乙基-5-(2-(1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-乙基-5-(2-(1-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并 [1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-乙基-5-(2-側氧基-2-(1-(2-苯基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-乙基-5-(2-側氧基-2-(1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基-苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪 唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-環丙基-5-(2-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-氟-噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基-吡啶醯胺；5-(2-(2-((2-乙基-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲醯胺；2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯；N-(6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基-吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基-吡啶醯胺； 6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-環丙基-6-乙基-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺； 6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；(S)-6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-環丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基-苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二-吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1- (2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺； 1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；(R)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氫-1H-吡咯并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8,9,10-六氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]氮呯-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8,9,10-六氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并-[1,2-a]氮呯-2(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酮； 6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基吡啶醯胺；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-環丙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-環丙基-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；(S)-N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(S)-1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(5-甲基-1,1-二側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶 -3-基)氧基)乙酮；N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)-N',N'-二甲基-磺醯胺；1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基-6-乙基吡啶醯胺；N-環丙基-5-(2-(5-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；N-(5-(2-(5-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(5-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；N-(5-(2-(5-(4-環丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(2-(5-(4-環丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(5-(4-環丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯 胺；N-(5-(2-(5-(4-環丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(5-(2-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-環丙基-5-(2-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-乙基-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氫噻唑并 [2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(5-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氫噻唑并[2',3'：2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(7-乙醯基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(7-乙醯基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N-甲基吡啶醯胺；5-(2-(7-乙醯基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-環丙基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；1-(7-乙醯基-1-(3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(4-(7-乙醯基-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻唑-2-基)-3-乙基脲；2-(2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)乙醯基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯； 2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(7-乙醯基-1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶醯胺；2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(4-(氰基胺甲醯基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯；1-(7-乙醯基-1-(5-氯吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-氯吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(4-環丙基-2-氟苯基)-2-(2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)- 甲酸第三丁基酯；1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；6-氯-5-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶甲腈；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶醯胺；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；2-(2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)乙醯基)-1-(4-環丙基-2-氟苯基)- 1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯；1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)乙酮；1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-7-(環丙基-甲基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；2-(2-氯-4-嗎啉基苯氧基)-1-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-7-(環丙基甲基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；3-氯-4-(2-(1-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲腈；5-(2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲醯胺；5-(7-乙醯基-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)- N,N-二甲基噻吩-3-甲醯胺；2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸第三丁基酯；1-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)乙酮；2-(4-氯-2-乙基苯氧基)-1-(1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-環丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶 并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(7-乙醯基-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸甲酯；2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-(二甲基胺基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(2-(二甲基胺基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；5-(2-(7-乙醯基-1-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶醯胺；5-(7-乙醯基-2-(2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲醯胺；1-(7-乙醯基-1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；1-(7-乙醯基-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮； 1-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；N-(6-氯-5-(2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(6-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)乙酮；3-氯-4-(2-(6-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；6-氯-5-(2-(6-(4-環丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(6-(5-(二甲基胺甲醯基)-3-氟-噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-5-(2-(6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(2-(6-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)- N,N-二甲基吡啶醯胺；2-((2-氯-6-嗎啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)乙酮；6-氯-5-(2-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氫-1H-吡啶并[4',3'：4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(6-氯-5-(1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2-羰基)環丙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-6-環丙基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,6-二環丙基吡啶醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；6-氯-5-((1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2- a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；6-氯-5-(1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2-羰基)環丙氧基)-N,N-二甲基吡啶醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺醯胺；1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺 醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)-N-環丙基吡啶醯胺；4-(2-(2-((2-氯-6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯；(R)-4-(2-(2-((2-氯-6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基)氧基)乙醯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺； N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；6-氯-N-環丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶醯胺；及N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫咪唑并[1,2-a：5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包括作為活性成份之一或多種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作醫藥。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療選自以下之疾病或病症：肺病，包含間質性肺病、慢性阻塞性肺病、肺栓塞、包含肺動脈高血壓之肺高血壓、輻射肺炎、哮喘及成人呼吸窘迫症候群；骨質疏鬆症；胃腸道病症，包含發炎性腸病、感染後大腸激躁症、腹部疾病、 特發性便秘及大腸激躁症；潰瘍性結腸炎；類癌症候群；黏液瘤瓣膜病；血栓形成；睡眠病症；疼痛；1型及2型糖尿病；免疫病症；肝病；急性及慢性高血壓；癌症，包含乳癌、前列腺癌及具有升高之血清素分泌之神經內分泌腫瘤；蛛網膜下出血；腹型偏頭痛；CREST症候群；吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)；噁心；血清素症候群；功能性肛門直腸病症；功能性腹脹；及發炎性疾病，包含多發性硬化及全身性硬化。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製備用於預防或治療特徵在於改變之色胺酸-血清素代謝速率之疾病或病症之醫藥。
  17. 一種治療特徵在於改變之色胺酸-血清素代謝速率之疾病或病症之方法；其包括向有需要之個體投與呈游離或醫藥上可接受之鹽形式之如請求項1或12之化合物。
  18. 一種製備如請求項1至12中任一項之式(I)化合物之方法，其包含對式(IV)化合物實施醯化： 其中R2及X係如針對各別式(I)化合物所定義。
  19. 一種式(IV)化合物： 其中R2及X係如針對如請求項1至11中任一項之式(I)化合物所定義。
TW103139944A 2013-11-19 2014-11-18 三環咪唑化合物 TW201609721A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2013060243 2013-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201609721A true TW201609721A (zh) 2016-03-16

Family

ID=51903927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103139944A TW201609721A (zh) 2013-11-19 2014-11-18 三環咪唑化合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10189839B2 (zh)
EP (1) EP3071567B1 (zh)
JP (1) JP6561055B2 (zh)
CN (1) CN105745211B (zh)
CA (1) CA2927121A1 (zh)
ES (1) ES2650921T3 (zh)
TW (1) TW201609721A (zh)
WO (1) WO2015075025A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
CN110526878A (zh) * 2019-09-16 2019-12-03 成都睿智化学研究有限公司 一种2-(噁唑基)乙胺的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038153A1 (en) 2000-11-09 2002-05-16 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridine derivatives
JP4932135B2 (ja) * 2002-11-22 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 イミダゾール誘導体、その製造法及び用途
AU2006337137B2 (en) 2005-12-29 2012-06-14 Tersera Therapeutics Llc Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
WO2014195847A2 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel use of stable isotope labeled l-tryptophan
AR098436A1 (es) 2013-11-19 2016-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos tricíclicos de piperidina
CN107567449A (zh) 2015-05-04 2018-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 三环哌啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2927121A1 (en) 2015-05-28
EP3071567B1 (en) 2017-09-06
ES2650921T3 (es) 2018-01-23
CN105745211B (zh) 2017-09-26
CN105745211A (zh) 2016-07-06
WO2015075025A1 (en) 2015-05-28
US20160289232A1 (en) 2016-10-06
JP2016537378A (ja) 2016-12-01
US10189839B2 (en) 2019-01-29
EP3071567A1 (en) 2016-09-28
JP6561055B2 (ja) 2019-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7440101B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物、ヘテロ環式化合物を含む組成物、及びそれらを使用する方法
US9556187B2 (en) Substituted pyrrolo[3′,2′:5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidines and JAK inhibitors comprising the same
US20190106426A1 (en) Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
CN101679436A (zh) 稠环杂环激酶调节剂
CN109251166B (zh) 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
CN101778629A (zh) 用作激酶调节剂的取代的吡咯并吡啶和吡唑并吡啶化合物
JP6466937B2 (ja) 三環式ピペリジン化合物
JP2018517683A (ja) 三環式ピペリジン化合物
TW201609721A (zh) 三環咪唑化合物
TW202204351A (zh) 具有大環結構的化合物及其用途