CN101778629A - 用作激酶调节剂的取代的吡咯并吡啶和吡唑并吡啶化合物 - Google Patents

用作激酶调节剂的取代的吡咯并吡啶和吡唑并吡啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了取代的吡咯并吡啶杂环和取代的吡唑并吡啶杂环化合物，包含所述杂环化合物的药物组合物以及使用所述杂环化合物治疗疾病的方法。本发明公开的杂环化合物有激酶调节剂的作用，并且可用于治疗疾病例如癌症、变态反应、哮喘、炎症、阻塞性气道疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、感染、CNS疾病、脑肿瘤、肥胖、哮喘、血液病症、退行性神经疾病、心血管疾病或与血管发生、新血管形成或血管产生有关的疾病。

Description

用作激酶调节剂的取代的吡咯并吡啶和吡唑并吡啶化合物
交叉参考
本申请要求于2007年5月29日提交的第60/940,589号美国临时申请的优先权，其全文引入本文以供参考。
引入以供参考
本申请包含对氨基酸序列与核苷酸序列的引用，所述序列作为序列表文本文件“20268-720.201_ST25.txt”在此同时提交，文件大小是13千字节(kb)，于2008年5月16日创建。上述序列表按照37 CFR§1.52(e)(5)全部引入本文以供参考。
在本申请说明书中提及的所有出版物和专利申请都引入本文以供参考，引用程度就如同每一出版物或专利申请是专门并且单独引入以供参考。
发明背景
哺乳动物蛋白激酶是重要的细胞功能调节剂。由于蛋白激酶活性障碍与几种疾病和病症有关，因此蛋白激酶是药物开发的靶标。
酪氨酸激酶受体FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)涉及癌症，包括白血病，例如急性髓细胞样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和脊髓发育不良。大约1/4至1/3的AML患者具有引起激酶和下游信号转导途径组成型活化的FLT3突变。尽管在正常人中，FLT3主要由正常骨髓和淋巴祖细胞表达，但FLT3在70-80％的患有AML和ALL患者的白血病细胞中表达。已报道，靶向FLT3的抑制剂对表达突变的和/或组成型激活的FLT3的白血病细胞有毒性。因此，需要开发可用于治疗疾病和病症如白血病的有效的FLT3抑制剂。
Abelson非受体酪氨酸激酶(c-Abl)通过其底物蛋白磷酸化参与信号转导。在细胞中，c-Abl在胞浆与细胞核之间的穿梭并且其活性通常通过许多不同机制严密调节。Abl涉及生长因子和整联蛋白信号转导、细胞周期、细胞分化和神经发生、凋亡、细胞粘附、细胞骨架结构以及对DNA损伤和氧化应激的应答的控制。
c-Abl蛋白包含大约1150个氨基酸残基，它们组成N-端帽区、SH3和SH2结构域、酪氨酸激酶结构域、核定位序列、DNA-结合结构域和肌动蛋白结合结构域。
慢性髓细胞性白血病(CML)与9号和22号染色体间的费城染色体易位有关。这一易位产生bcr基因与编码c-Abl的基因之间的异常融合。得到的Bcr-Abl融合蛋白具有组成性活化的酪氨酸激酶活性。据报道，升高的激酶活性是CML的主要诱发因素，并且引起细胞转化、生长因子依赖性丢失和细胞增殖。
2-苯基氨基嘧啶化合物伊马替尼(也称为STI-571、CGP 57148或Gleevec)已被鉴定为Bcr-Abl以及两种其他酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生生长因子的特异性和有效的抑制剂。伊马替尼阻断这些蛋白的酪氨酸蛋白激酶活性。已报道，伊马替尼是用于治疗CML所有阶段的有效治疗剂。然而，由于发生药物抗性，患有晚期或危象CML的大多数患者尽管进行持续伊马替尼治疗也遭受复发。常常地，这种抗性的分子基础是产生Bcr-Abl激酶结构域的伊马替尼抗性变体。最通常观察到的潜在氨基酸置换包括Glu255Lys、Thr315Ile、Tyr293Phe和Met351Thr。
在用N-甲基-N′-硝基-亚硝基胍治疗的人骨肉瘤细胞系中，MET首先被鉴定为改变DNA重排(TPR-MET)(Cooper等人1984)。MET受体酪氨酸激酶(也称为肝细胞生长因子受体、HGFR、MET或c-Met)和其配体肝细胞生长因子(“HGF”)具有众多生物活性，包括刺激增殖、存活、分化和形态发生、分歧管腔发生(branching tubulogenesis)、细胞运动性和侵袭性生长。在病理学上，MET涉及许多不同形式的癌症的生长、侵袭和转移，包括肾癌、肺癌、卵巢癌、肝癌和乳腺癌。在人癌症转移灶和在散发性癌症如乳头状肾细胞癌中已发现MET的体细胞活化突变。MET是长期寻求的控制向转移发展的致癌基因之一并且因而是非常令人感兴趣的靶标的证据不断增加。除了癌症之外，有证据表明MET抑制在多种适应症的治疗中可以具有价值，包括：李斯特菌(Listeria)侵袭、与多发性骨髓瘤有关的骨质溶解、疟疾感染、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和关节炎。
酪氨酸激酶RON是巨噬细胞刺激蛋白的受体并且属于受体酪氨酸激酶MET家族。与MET类似，RON涉及许多不同形式的癌症的生长、侵袭和转移，包括胃癌和膀胱癌。
Aurora家族的丝氨酸/苏氨酸激酶对于有丝分裂发生是必需的。Arurora激酶的表达和活性在细胞周期期间被严密调节。在细胞分裂中起作用的多种蛋白已被鉴定为Aurora激酶底物。基于Aurora激酶的已知功能，据认为，其活性的抑制破坏细胞周期并且阻断增殖并从而阻断肿瘤细胞存活。Harrington等人，Nature Medicine(2004)。
3-磷酸肌醇-依赖性激酶1(PDK1)是能够磷酸化和活化AGC激酶超家族中的许多激酶的Ser/Thr蛋白激酶，所述许多激酶包括Akt/PKB、蛋白激酶C(PKC)、PKC-相关激酶(PRK1和PRK2)、p70核糖体S6-激酶(S6K1)以及血清和糖皮质激素-调节激酶(SGK)。第一个被鉴定的PDK1底物是原癌基因Akt。众多研究已发现，在高百分比(30-60％)的普通肿瘤类型中有高水平的活化Akt，包括黑素瘤和乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、血癌和卵巢癌。PDK1/Akt信号转导途径因而代表了用于开发可用于癌症治疗的小分子抑制剂的引人注意的靶标。
由于激酶涉及许多疾病和病症如癌症，需要开发可用于治疗的新型且有效的蛋白激酶调节剂。本发明满足了这些需要和本领域中的其他需要。尽管本文具体指出了某些蛋白激酶，但本发明不限于这些激酶的调节剂，而是在本发明范围内包括相关蛋白激酶的调节剂和同源蛋白的调节剂。
发明概述
在一个方面，本发明涉及具有式I的化合物：
或者其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中
A1独立地是卤素、氰基、硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；条件是如果A1是-S(O)mR7，那么m不是2；
Z是O、S或NR8；或者
X1独立地是-CR2＝或-N＝；
A2独立地是硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；
Z是O、S或NR8；或者
R1独立地是卤素、氰基、硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jN6RS(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；
Z是O、S或NR8；或者
R1及A1连接在一起形成被取代的或未被取代的6-9元环烷基或者被取代的或未被取代的6-9元杂环烷基；
R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、全氟烷基、二氟甲基后者被取代的或未被取代的烷基；
R3独立地是氢、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基；被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4、R5、R6及R7各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR9R10、被取代的或未被取代的烷基-CONR9R10、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者
R4及R5与其连接的氮一起连接形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
R8独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的杂烷基；
R9及R10各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者
R9及R10与其连接的氮一起连接形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；并且
其中对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一个方面，本发明涉及调节蛋白激酶活性的方法，治疗通过蛋白激酶调节的疾病的方法，以及具有式I化合物的药物组合物。
在一个实施方案中是具有式A的化合物：
式(A)，
或者其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中：
A1独立地是卤素、氰基、硝基、羟基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯烃、被取代的或未被取代的炔烃、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数，且Z是O、S或NR8；条件是如果A1是-S(O)mR7，那么m不是2；
X1独立地是-CH-或-N-；
A2独立地是硝基、羟基、卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯烃、被取代的或未被取代的炔烃、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；并且Z是O、S或NR8；条件是如果A1是甲基，那么A2就不是杂芳基、-C(O)OEt或-C(O)苯基，并且条件是A2不是-C(O)H、-C(O)NH2或-C(O)NHMe；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、羟基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jN6RS(O)2R7或-(CH2)j S(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；并且Z是O、S或NR8；或者
R1及A1连接在一起形成被取代的或未被取代的6-12元环烷基或者被取代的或未被取代的6-12元杂环烷基；
R2独立地是氢、溴、氯、氟、氰基、硝基、被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的卤代烷基；
R3独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4、R5、R6及R7各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR9R10、被取代的或未被取代的烷基-CONR9R10、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者
R4及R5与其连接的氮连接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
R8独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的环烷基；
R9及R10各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R9及R10与其连接的氮连接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
其中对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自选择下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、杂烷基、氧代基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中：A1是各自任选被1-5个R11基团取代的芳基或杂芳基；每个R11独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH2)jC(＝Z)R12、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jNR15S(O)2R16或-(CH2)jS(O)2NR13R14，其中每个j独立地是0-6的整数；m独立地是0-2的整数；并且Z是O、S或NR17；R12独立地是氢、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13、R14、R15及R16各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR18R19、被取代的或未被取代的烷基-CONR18R19、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者R13及R14与其连接的氮连接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；R17独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的环烷基；R18及R19各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者R18及R19与其连接的氮连接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；并且其中对于R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及R19所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤代烷基、杂烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中：A2是各自任选被1-5个-(CR20R21)nR22基团取代的芳基或杂芳基；n是一个0-2的整数；R20、R21及R22各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH2)jC(Z)R23、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)j S(O)mR27、-(CH2)jNR26S(O)2R27或-(CH2)j S(O)2NR24R25，其中每个j独立地是0-6的整数；m独立地是0-2的整数；并且Z是O、S或NR28；或者R20及R21一起形成氧代基，或者R21及R22连接在一起形成被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的杂环烷基；R23独立地是氢、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R24、R25、R26及R27各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者R24及R25与其连接的氮连接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；R28独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的环烷基；R29和R30各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者R29和R30与其连接的氮连接在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；并且对于R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤代烷基、杂烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中A1是被取代的6元芳基、被取代的6元杂芳基或被取代的5元杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中A1是：
Figure GPA00001011503200101
其中x独立地是1-3的整数。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中两个R11基团与其连接的碳结合形成被取代的或未被取代的环，其中该被取代的或未被取代的环是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中R11独立地是卤素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基；其中R12、R13及R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中R12、R13及R14各自独立地是氢、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)卤代烷基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中x是1或2，并且R11连接在2位或3位上。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中A2是：
Figure GPA00001011503200111
其中任何上述基团各自独立地任选被1-5个-R22基团取代。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中：R22是被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25；R23、R24及R25各自独立地是氢、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25与其连接的氮环合形成3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中R22是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中：n是1；R20是氢；并且R21是-OR23，其中R23是氢或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中：R22独立地是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自独立地是氢或者被取代的或未被取代的烷基。
在某些实施方案中，R1是氯、-(C0-C3)烷基CN-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-(C1-C3)烯烃、-(C1-C3)炔烃、-(C0-C3)NH2、-(C0-C3)OH、-(C0-C3)SH、-(C0-C3)NH(C1-C3)烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)烷基、-(C0-C3)NH(C1-C3)卤代烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2卤代烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)卤代烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)卤代烷基。
在另一个实施方案中是具有下式的式A化合物：
Figure GPA00001011503200121
在另一个实施方案中是具有下式的式A化合物：
Figure GPA00001011503200122
在另一个实施方案中是具有下式的式A化合物：
在另一个实施方案中是具有下式的式A化合物：
Figure GPA00001011503200131
其中每个S任选被一个或两个氧原子取代。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中A1是被取代的6元芳基、被取代的6元杂芳基或被取代的5元杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中A1是：
Figure GPA00001011503200132
其中x独立地是1-3的整数。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中两个R11基团与其连接的碳结合形成被取代的或未被取代的环，其中被取代的或未被取代的环是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中R11独立地是卤素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基或者被取代的或未被取代的杂烷基；其中R12、R13及R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中R12、R13及R14各自独立地是氢、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)卤代烷基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中A2是：
Figure GPA00001011503200141
其中任何上述基团各自独立地任选被1-5个-R22取代。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中：
R22是被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25；
R23、R24及R25各自独立地是氢、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25与其连接的氮环合形成3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中R22是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中是式A化合物，其中：R22独立地是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自独立地是氢或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一实施方案中是具有以下结构的式A化合物：
Figure GPA00001011503200151
其中：X1是N或CH；Y是N或CH；每个R11独立地是卤素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基；其中R12、R13及R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；并且x是1-3的整数；并且每个R22是被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25；R23、R24及R25各自独立地是氢、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25与其连接的氮环合形成3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元杂芳基；并且z是0-2的整数。
在某些实施方案中，R1是氯、-(C0-C3)烷基CN-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-(C1-C3)烯烃、-(C1-C3)炔烃、-(C0-C3)NH2、-(C0-C3)OH、-(C0-C3)SH、-(C0-C3)NH(C1-C3)烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)烷基、-(C0-C3)NH(C1-C3)卤代烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2卤代烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)卤代烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)卤代烷基。
在某些实施方案中，R22是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R22独立地是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自独立地是氢或者被取代的或未被取代的烷基。
在某些实施方案中，R12、R13及R14各自独立地是氢、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)卤代烷基。
另一个实施方案是调节蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将所述蛋白激酶与式A化合物接触。另一个实施方案是调节蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将所述蛋白激酶与式A化合物接触，其中所述蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4或3-磷酸肌醇-依赖性激酶-1和Janus激酶家族。另一个实施方案是本文描述的方法，其中蛋白激酶是具有选自下列的一个或更多个突变的Bcr-Abl激酶：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。另一个实施方案是本文描述的方法，其中蛋白激酶具有T315I突变。
另一个实施方案是在需要治疗的个体中治疗癌症的方法，所述方法包括给个体施用治疗有效量的式A化合物。
附图简述
本发明的新特征特别列在权利要求书中。通过下面给出示例性实施方案的发明详述，以及附图，可以对本发明的特征和优点有更好的理解，其中
图1显示了按照ABL exon Ia的野生型ABL编号(SEQ ID NO：11)。
发明详述
定义
本文应用的缩写具有它们在化学和生物领域中的常规意义。
在取代基由它们常规的从左至右书写的化学式规定的情况下，它们等同地包括会通过从右至左书写该结构得到的化学上等价的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外指明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指，直链(即，未分支的)或支链或环状烃基，或它们的组合，它们可以完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括二价或多价基团，具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指1至10个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于基团如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基基团是具有一个或更多个双键或三键的烷基基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基，和高级同系物及异构体。限于烃基的烷基基团被称为“高烷基(homoalkyl)”。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于：-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。一般地，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，而烷基(或亚烷基)基团具有10个或更少碳原子。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基基团，其一般具有8个或更少的碳原子。
除非另外指明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语联合意指稳定的直链或支链或环状烃基或它们的组合，其由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子组成，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P和S以及Si可以置于杂烷基基团的任何内部位置上或烷基基团连接于分子其余部分的位置上。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达2或3个杂原子可以相连，例如，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于：-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基基团，杂原子也可以占据一个或两个链端(例如亚烷基氧代基、亚烷基二氧代基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，书写连接基团式的方向不暗示连接基团的方向。例如，式-C(O)OR′-代表-C(O)OR′-和-R′OC(O)-二者。如上所述，如本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。在陈述“杂烷基”并随后陈述具体的杂烷基基团如-NR′R″等的情况下，应该理解，术语杂烷基和-NR′R″不是多余的或互相排除的。相反，具体的杂烷基基团被陈述以便增加清楚程度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除具体的杂烷基基因如-NR′R″等。
除非另外指明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语联合，分别表示环状形式的“烷基”和“杂烷基”。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于：环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“亚环烷基”和“亚杂环烷基”分别是指环烷基和杂环烷基的二价衍生物。
除非另外指明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或者作为另一取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”意图包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意图包括但不限于：三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外指明，否则术语“芳基”意指多不饱和芳烃取代基，其可以是单环或多环(通常1至3个环)，所述环可以稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指芳基基团(或环)，其含有1至4个杂原子(在多个环的情况下，在每一单独环中)，所述杂原子选自N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳或杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每一上述芳基和杂芳基环系的取代基选自下述可接受的取代基。术语“亚芳基”和“亚杂芳基”分别指芳基和杂芳基的二价基团。
简要起见，术语“芳基”与其他术语联合应用时(例如芳基氧代基、芳基硫代、芳基烷基)包括上文定义的芳基和杂芳基环二者。因此，术语“芳基烷基”意欲包括其中芳基基团连接于烷基基团的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基基团包括其中碳原子(例如亚甲基基团)被例如氧原子替换的那些烷基基团(例如苯氧甲基、1，2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，如本文所用，术语“卤代芳基”意欲仅包括被一个或更多个卤素取代的芳基。
在杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括具体成员数(例如“3至7元”)的情况下，术语“元”是指碳原子或杂原子。
如本文所用，术语“氧代”意指与碳原子成双键的氧。
每一上述术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”和“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”以及它们的二价基团衍生物)意欲包括取代和未取代形式的所指基团。下文提供每一类型基团的优选取代基。
烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生基团(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于下列的各种基团中的一种或更多种：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、卤素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′，-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，其数目范围从0至(2m′+1)，其中m′是这些基团中碳原子的总数。R′、R″、R′″和R″″各自优选独立地指氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团或芳基烷基基团。例如，当本发明化合物包括一个以上R基团时，每一R基团被独立选择，这如同在多于一个R′、R″、R′″和R″″基团存在时，这些基团中每一个被独立选择一样。当R′和R″连接于同一氮原子时，它们可以与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR′R″意欲包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述取代基的讨论，本领域技术人员会理解，术语“烷基”意欲包括这样的基团，其含有与非氢基团的基团结合的碳原子，如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于上述针对烷基基团描述的取代基，芳基和杂芳基基团(以及它们的二价衍生物)的示范性取代基被改变并且选自例如：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，其数目范围是0至芳环系上开放化合价的总数；并且其中R′、R″、R′″和R″″优选独立地选自：氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明化合物包括一个以上的R基团时，每一R基团被独立选择，这如同在多于一个的R′、R″、R′″和R″″基团存在时，这些基团中每一个被独立选择一样。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B独立为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的一个单键可以任选地用双键替换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-(CRR′)s-X′-(C″R′″)d-的取代基替换，其中s和d独立为0至3的整数，并且X′是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′。取代基R、R′、R″和R′″独立选自：氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“氨基烷基”是指与亚烷基连接体共价结合的氨基基团。氨基基团是-NR′R″，其中R′和R″一般选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
如本文所用，“取代基基团”意指选自下列部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代基、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)被至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基选自：
(i)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)被至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述取代基选自：
(a)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)被至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基选自氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
如本文所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”意指选自针对“取代基基团”的所有上述取代基的基团，其中每一取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每一取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每一取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C4-C8环烷基，并且每一取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的4至8元杂环烷基。
如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自针对“取代基基团”的所有上述取代基的基团，其中每一取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每一取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每一取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C5-C7环烷基，并且每一取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的5至7元杂环烷基。
本发明化合物可以作为盐存在。本发明包括这种盐。可用的盐形式的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物--包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。碱加成盐也包括在其中，如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的这种化合物与足量的期望的酸接触而获得酸加成盐，所述酸或是纯的或是在合适的惰性溶剂中。可接受的酸加成盐的实例包括：衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如醋酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括在其中的是氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本发明的某些具体化合物含有使得化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团二者。
中性形式的化合物可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质方面不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解度。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合物形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且包含在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多种晶体形式或非晶形式存在。通常，所有物理形式对于本发明考虑的应用是等同的，并且意图包含在本发明范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(旋光或手性中心)或双键；对映体、外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体、就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸可以被定义为(D)-或(L)-的立体异构形式，以及各个异构体都包括在本发明范围内。本发明化合物不包括本领域中已知太不稳定以至于不能合成和/或分离的那些化合物。本发明意图包括外消旋和旋光纯形式的化合物。旋光(R)-和(S)-异构体，或(D)-和(L)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备，或应用常规技术拆分。当本文所述化合物包含烯键或几何不对称的其他中心时，以及没有另外规定时，所述化合物意图包括E和Z几何异构体二者。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体之一，所述异构体平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一异构形式。
对本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所有这些互变异构形式的化合物都在本发明范围内。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意欲包括该结构的所有立体化学形式；即，每一不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物都在本发明范围内。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意图包括不同之处仅在于存在一个或更多个同位素富集原子的化合物。例如，这样的化合物在本发明范围内，其具有本发明的结构，但氢被氘或氚替换或者碳被13C-或14C-富集的碳替换。
本发明化合物在构成这些化合物的一个或更多个原子处也可以包含原子同位素的非天然部分。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射标记，例如，例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体都包括在本发明范围内，不论其为放射性的或不是放射性的。
术语“可药用盐”意图包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文描述化合物上所见的具体取代基部分。当本发明化合物包含相对酸性官能团时，可以通过使中性形式的这些化合物与足量的期望碱接触而获得碱加成盐，所述碱或是纯的或是在适当的惰性溶剂中。可药用碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明化合物包含相对碱性官能团时，可以通过使中性形式的这些化合物与足量的期望酸接触而获得酸加成盐，所述酸或是纯或是在适当的惰性溶剂中。可药用酸加成盐的实例包括：衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如醋酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括在其中的是氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人，Journal of PharmaceuticalScience，66：1-19(1977))。本发明的某些具体化合物含有使得化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团二者。
除了盐形式之外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理状态下容易进行化学改变以便提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以通过化学方法或生物学方法在离体环境下转变为本发明化合物。例如，前药在置于带有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂贮存器中时可以缓慢地转变为本发明化合物。
术语“一(a)”、“一(an)”或“一(a(n))”在用于指代本文的取代基基团时意指至少一个。例如，在化合物被“一个”烷基或芳基取代的情况下，所述化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。而且，在一个部分被R取代基取代的情况下，所述基团可以被称为“R-取代的”。在一个部分是R-取代的情况下，所述部分被至少一个R取代基取代并且每一R取代基任选不同。
本发明化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学成键原则的限制。因此，在基团可以被许多取代基中的一个或更多个取代的情况下，这些取代基被选择以便符合化学成键原则并且得到化合物，所述化合物并非内在不稳定，和/或本领域技术人员已知其在周围状态下如水性的、中性的和几种已知生理状态下可能不稳定。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学成键原则通过环杂原子连接于分子的其余部分，从而避免内在不稳定的化合物。
符号
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意指一个部分与分子其余部分的连接点。
一些药物术语
本文使用的术语“个体”、“患者”或“对象”是指患有病症的个体等，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物种类的任何成员：人类，非人灵长目动物例如黑猩猩、猿和猴子物种；畜牧动物例如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜例如兔子、狗和猫；实验室动物例如啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人类。
术语“治疗”或“处理”在指代具体疾病时包括预防所述疾病。
本文所用术语“治疗”或“处理”以及其他语法上同等的词语包括减轻、缓和或改善疾病或病症的症状，阻止另外的症状，改善或预防症状的基本代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻抑疾病或病症的发展，解除疾病或病症，引起疾病或病症衰退，解除由疾病或病症引起的病况，或者停止疾病或病症的症状，以及包括预防。该术语还包括获得治疗有益效果和/或预防有益效果。治疗有益效果是指根除或改善所治疗的根本病症。实现治疗有益效果还可以是这样的，根除或改善与根本病症有关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然患有该根本病症。在某些实施方案中，对于预防有益效果，将组合物施用给有患特定疾病危险的患者，或者施用给报告有疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能还没有诊断该疾病。
本文所用术语“癌症治疗”、“癌症处理”等包括治疗例如手术、放疗、施用化疗剂以及任何两种或所有这些方法的组合。在某些实施方案中，组合治疗是依次或同时进行。在手术之前施用的治疗例如放疗和/或化疗称为新辅助治疗。在手术之后施用的治疗例如放疗和/或化疗在本文中称为辅助治疗。
在某些实施方案中，可用于癌症治疗的手术的实例包括但不限于根本前列腺切除术、冷冻疗法、乳房切除术、乳房肿瘤切除术、前列腺的经尿道切除术等。
很多化疗剂是已知的，并且在本文中更详细地论述。在某些实施方案中，化疗剂经由多种不同作用方式起作用，例如但不限于细胞毒害剂、抗增殖剂、靶向治疗剂(例如单克隆抗体)等。涉及施用化疗剂的组合治疗的性质将取决于所用化疗剂的类型。
在某些实施方案中，本文描述的化合物作为辅助剂或新辅助剂与手术联合施用。在其他实施方案中，本文描述的化合物在采用放疗和化疗时使用以提高这些治疗的治疗有益效果，包括诱导化疗、初级(新辅助)化疗以及辅助放疗和辅助化疗。在癌症治疗中，放疗和化疗经常用作手术的辅助治疗。例如，在某些实施方案中，放疗作为直肠癌治疗策略的组成部分而在手术之前和手术之后使用。在其他实施方案中，本文描述的化合物在癌症的治疗中，与放疗和/或化疗联合在手术之后使用。
当涉及组合治疗时，这不是意味着本文描述的化合物受组合的具体性质的限制。例如，在某些实施方案中，本文描述的化合物作为简单混合物以及作为化学杂合体联合施用。后者的实例是，化合物与靶向载体或活性药物共价连接。在某些实施方案中，共价结合以多种方式完成，例如但不限于使用商购获得的交叉偶联化合物。
本文所用术语“药物组合”、“施用另外的治疗”、“施用另外的治疗剂”等是指通过将一种以上的活性组分混合而产生的药物治疗，并且包括活性组分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指至少一种本文描述的化合物和至少一种共给药治疗剂以单一实体或剂量对患者同时给药。术语“非固定组合”是指至少一种本文描述的化合物和至少一种共给药治疗剂作为分隔的实体对患者同时、并行或具有可变间隔时限的先后给药，其中这样的给药提供两种或多种化合物在患者体内的有效水平。这些还应用混合治疗，例如施用三种或更多种活性组分。
本文所用术语“共同给药”、“与......联合给药”以及语法上同等的词语等是指包括对单一个体施用所选择的治疗剂，并且意欲包括这样的治疗方案，其中在相同或不同时间通过相同或不同给药途径来施用治疗剂。在某些实施方案中，本文描述的化合物与其他治疗剂共同给药。这些术语包括给动物施用两种或多种治疗剂，这样在相同时间在动物中存在两种治疗剂和/或其代谢物。它们包括在分隔的组合物中同时给药，在分隔的组合物中在不同时间给药，和/或在其中存在两种治疗剂的组合物中给药。因此，在某些实施方案中，本文描述的化合物和其他治疗剂在单一组合物中给药。在某些实施方案中，本文描述的化合物和其他治疗剂在组合物中混合。
本文所用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”是指在一定程度上足以解除所治疗疾病或病症的一种或多种症状的至少一种活性剂或化合物的量。在某些实施方案中，结果是减轻和/或缓解疾病的征状、症状或病因，或者生物系统的任何其他所需改变。例如，用于治疗的“有效量”是提供疾病的临床显著降低所需的包含本发明化合物的组合物的量。在某些实施方案中，在任何个体情况下，合适的“有效”量是使用技术例如剂量逐渐增加试验来确定的。
在某些实施方案中，本文所用术语“给药”、“施用”、“给予”等是指能够将化合物或组合物递送到所需生物作用位点而使用的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药。在某些实施方案中，对本文描述的化合物和组合物采用给药技术，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，currented.；Pergamon；and Remington’s，Pharmaceutical Sciences(最新版本)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中描述的技术。在其他实施方案中，本文描述的化合物和组合物是口服给药。
本文所用的关于制剂、组合物和组分的术语“可接受的”是指对于所治疗个体的一般健康没有持续的有害作用。
本文所用术语“可药用”是指材料例如载体或稀释剂，其不消除本文描述的化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒的，即，在其他实施方案中，将材料施用给个体，而不会引起不希望的生物作用或者与包含它的组合物的任何组分以有害方式相互作用。
本文所用术语“药物组合物”是指生物活性化合物，其任选与至少一种可药用化学组分混合，所述化学组分是例如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用术语“载体”是指有助于将化合物引入细胞或组织内的相对无毒的化学化合物或物质。
本文所用术语“激动剂”是指提高另一分子的活性或受体位点活性的分子例如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。
本文所用术语“拮抗剂”是指减小或阻止另一分子的作用或受体位点活性的分子例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂。
本文所用术语“调节”是指与靶直接或间接相互作用，以改变靶的活性，包括例如提高靶的活性，抑制靶的活性，限制靶的活性，或者延长靶的活性。
本文所用术语“调节剂”是指与靶直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文所用术语“可药用衍生物或前药”是指式I化合物的任何可药用盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在对接受者给药后，能够直接或间接提供本文公开的化合物或其药物活性代谢物或残余物。特别有利的衍生物或前药是那些，当这样的化合物对患者给药时，其提高本文描述的化合物的生物利用度(例如通过容许口服施用的化合物更易于吸收到血液内)，或者其促进母化合物向生物隔室(例如脑或淋巴系统)的递送。
本文所用术语“提高”或“促进”是指提高或延长所需效果的效力或持续时间。因此，对于提高治疗剂的效果，术语“提高”是指在效力或持续时间方面能够提高或延长其他治疗剂对于系统的作用。本文所用的“提高有效量”是指足以提高另一种治疗剂在所需系统中的作用的量。
本文所用术语“代谢物”是指当化合物被代谢时所形成的化合物的衍生物。
本文所用术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时所形成的化合物的生物活性衍生物。
本文所用术语“代谢的”是指具体物质被生物体改变所经历的过程的总和(包括但不限于水解反应以及酶催化的反应)。因此，在某些实施方案中，酶对于化合物产生特定的结构改变。例如细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化激活的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。有关代谢的进一步信息可得自The Pharmacological Basis of Therapeutics，9thEdition，McGraw-Hill(1996)。
4-被取代的吡咯并吡啶及吡唑并吡啶
在一个方面，本发明涉及具有式I的化合物：
或者其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中：
A1独立地是卤素、氰基、硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；条件是如果A1是-S(O)mR7，那么m不是2；Z是O、S或NR8；或者X1独立地是-CR2＝或-N＝；
A2独立地是硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；Z是O、S或NR8；]
R1独立地是卤素、氰基、硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jN6RS(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；Z是O、S或NR8；或者
R1及A1连接在一起形成被取代的或未被取代的6-9元环烷基、或者被取代的或未被取代的6-9元杂环烷基；
R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、全氟烷基、二氟甲基、或者被取代的或未被取代的烷基；
R3独立地是氢、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基；被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4、R5、R6及R7各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR9R10、被取代的或未被取代的烷基-CONR9R10、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者
R4及R5与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
R8独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基；
R9及R10各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者
R9及R10与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；及
其中对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基、及-S-烷基.
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：A1任选被1-5个R11基团取代；其中每个R11独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R12、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jN15RS(O)2R16或-(CH2)jS(O)2NR13R14，其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；Z是O、S或NR17；R12独立地是氢、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基；被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13、R14、R15及R16各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR18R19、被取代的或未被取代的烷基-CONR18R19、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者R13及R14与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；R17独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基；R18及R19各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者R18及R19与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；并且其中对于R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及R19所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：A2任选被1-5个-(CR20R21)nR22基团取代；n是一个0-2的整数；R20、R21及R22各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(Z)R23、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jNR26S(O)2R27或-(CH2)jS(O)2NR24R25，其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数，或者R20及R21一起形成氧代基，或者R21及R22连接在一起形成被取代的或未被取代的环烷基、或者被取代的或未被取代的杂环烷基；Z是O、S或NR28；R23独立地是氢、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基；被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R24、R25、R26及R27各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者R24及R25与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
R28独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基；
R29和R30各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者R29和R30与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；并且其中对于R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
A1是被取代的6元芳基、被取代的6元杂芳基或被取代的5元杂芳基.
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
A1是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的吡啶基N-氧化物、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的苯并间二氧杂环戊烯基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、或者被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的异噁唑基、被取代的或未被取代的异噻唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的哒嗪基、被取代的或未被取代的吡嗪基、被取代的或未被取代的中氮茚基、被取代的或未被取代的异吲哚基、被取代的或未被取代的二氢吲哚基、被取代的或未被取代的苯并[b]呋喃基、被取代的或未被取代的苯并[b]噻吩基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的嘌呤基、被取代的或未被取代的喹嗪基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的异喹啉基、被取代的或未被取代的噌啉基、被取代的或未被取代的酞嗪基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、被取代的或未被取代的1，5-二氮杂萘基、或者被取代的或未被取代的蝶啶基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1被卤素或(C1-C6)烷基取代。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1被苯基取代。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1具有下式中的任何一个式：
Figure GPA00001011503200331
其中：
x独立地是1-3的整数，或者
两个R11基团形成被取代的或未被取代的环。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中连接在2位上的R11与连接在3位上的R11形成被取代的或未被取代的环。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中连接在3位上的R11与连接在4位上的R11形成被取代的或未被取代的环。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中两个R11任选与其连接的碳结合形成被取代的或未被取代的环，其中被取代的或未被取代的环是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R11独立地是卤素、-OR12、-NR13R14、或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R12、R13及R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R13及R14与其连接的氮任选结合在一起形成被取代的或未被取代的杂环烷基，或者被取代的或未被取代的5元杂芳基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R12，R13及R14各自独立地是氢、或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中R12、R13及R14各自独立地是氢、或者被取代的或未被取代的(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中x是1；并且R11连接在2位上。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中x是1；并且R11连接在3位上。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中至少一个R11连接在2位上。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中至少一个R11连接在3位上。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1具有下式：
Figure GPA00001011503200341
其中：
w独立地是0-2的整数；并且
x独立地是0-3的一个整数；或者
两个R11基团形成被取代的或未被取代的环。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1具有下式中的任何一式：
Figure GPA00001011503200351
其中：
R11独立地是卤素、-OR12、-NR13R14或者被取代的或未被取代的烷基；并且
R12、R13及R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R13及R14任选与其连接的氮结合形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的5元杂芳基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1独立地是
Figure GPA00001011503200352
其中：
X1独立地是-CR2＝；
R2独立地是氢；并且
A2独立地是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或者被取代的或未被取代的吡嗪基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A1独立地是
Figure GPA00001011503200361
其中：
X1独立地是-N-；并且
A2独立地是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基或者被取代的或未被取代的吡嗪基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
A2是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的吡啶基N-氧化物、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的吡嗪基，被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的异噁唑基、被取代的或未被取代的异噻唑基、被取代的或未被取代的哒嗪基、被取代的或未被取代的吡嗪基、被取代的或未被取代的中氮茚基、被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的异吲哚基、被取代的或未被取代的二氢吲哚基、被取代的或未被取代的苯并[b]呋喃基、被取代的或未被取代的苯并[b]噻吩基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的嘌呤基、被取代的或未被取代的喹嗪基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的异喹啉基、被取代的或未被取代的噌啉基、被取代的或未被取代的酞嗪基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、被取代的或未被取代的1，5-二氮杂萘基或者被取代的或未被取代的蝶啶基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A2具有下式：
Figure GPA00001011503200371
其中上述任何基团各自独立地任选被1-5个-(CR20R21)nR22基团取代。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中A2具有下式：
Figure GPA00001011503200372
其中上述任何基团各自独立地被1-3个-(CR20R21)nR22基团取代。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R20及R21各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、-OR23、-NR24R25或-CONR24R2；
R23独立地是氢或(C1-C6)烷基；并且
R24及R25各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R20及R21各自独立地是氢、-NR24R25或-CONR24R25；并且
R24及R25各自独立地与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R20及R21各自独立地是氢、-NR24R25或-CONR24R25；并且
R24及R25各自独立地与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基，其中被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基是被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的吗啉基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基砜或者被取代的或未被取代的哌嗪基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R20及R21各自独立地是氢，-NR24R25或-CONR24R25；并且
R24及R25各自独立地与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的5元杂芳基，其中被取代的或未被取代的5元杂芳基是被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R20是氢；
R21是-OR23；并且
R23是氢。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R22独立地是氢、卤素、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-OR23、-NR24R25或-CONR24R25；
R23是氢、或者被取代的或未被取代的烷基；并且
R24及R25各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30；并且
R29和R30各自独立地是氢、或者被取代的或未被取代的烷基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R22独立地是-NR24R25或-CONR24R25；并且
R24及R25各自独立地与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R22独立地是-NR24R25或-CONR24R25；并且
R24及R25各自独立地与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基，其中被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基是被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的吗啉基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基砜或者被取代的或未被取代的哌嗪基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R22独立地是-NR24R25或-CONR24R25；并且
R24及R25各自独立地与其连接的氮结合在一起形成被取代的或未被取代的5元杂芳基，其中被取代的或未被取代的5元杂芳基是被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的异噁唑基、被取代的或未被取代的异噻唑基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R22独立地是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；或者被取代的或未被取代的杂芳烷基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R22独立地是被取代的或未被取代的杂环烷基，其中被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的二氧戊环基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的吗啉基、被取代的或未被取代的二噻烷基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基砜或者被取代的或未被取代的哌嗪基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R22独立地是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基，其中被取代的或未被取代的芳基是被取代的或未被取代的苯基，并且被取代的或未被取代的芳烷基是被取代的或未被取代的苄基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R22is被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的或未被取代的杂芳基是被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的异噁唑基、被取代的或未被取代的异噻唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的哒嗪基、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的吡嗪基、被取代的或未被取代的中氮茚基、被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的异吲哚基、被取代的或未被取代的二氢吲哚基、被取代的或未被取代的苯并[b]呋喃基、被取代的或未被取代的苯并[b]噻吩基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的嘌呤基、被取代的或未被取代的喹嗪基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的异喹啉基、被取代的或未被取代的噌啉基、被取代的或未被取代的酞嗪基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、被取代的或未被取代的1，5-二氮杂萘基或者被取代的或未被取代的蝶啶基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R21及R22与其连接的碳结合在一起形成被取代的或未被取代的杂环烷基。
在另一方面，本发明涉及具有式I的化合物，其中：
R21及R22与其连接的碳原子结合在一起形成被取代的或未被取代的二氧戊环基或者被取代的或未被取代的嘧啶酮。
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200412
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200413
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200414
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200415
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200421
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200422
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200423
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200424
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200425
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200431
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200432
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200434
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200435
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200441
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200442
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200451
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200452
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200462
Figure GPA00001011503200471
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200472
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200481
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200482
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200492
Figure GPA00001011503200501
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200502
Figure GPA00001011503200511
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
在另一个方面，本发明涉及具有下式的式I化合物：
Figure GPA00001011503200521
在另一个方面，本发明涉及调节蛋白激酶活性的方法，包括将蛋白激酶与本文描述的化合物接触。
在另一个方面，本发明涉及调节蛋白激酶活性的方法，包括将蛋白激酶与本文描述的化合物接触，其中所述蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4或3-磷酸肌醇-依赖性激酶-1以及Janus激酶家族。
在另一个方面，本发明涉及调节蛋白激酶活性的方法，包括将蛋白激酶与本文描述的化合物接触，其中所述蛋白激酶是具有选自下列的突变的Bcr-Abl激酶：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G3、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。
在另一个方面，本发明涉及调节蛋白激酶活性的方法，包括将蛋白激酶与本文描述的化合物接触，其中所述蛋白激酶具有T315I突变。
在另一个方面，本发明涉及治疗需要这种治疗的个体中的癌症、变态反应、哮喘、炎症、阻塞性气道疾病、自身免疫疾病、代谢疾病、感染、CNS疾病、脑肿瘤、肥胖、哮喘、血液病症、退行性神经疾病、心血管疾病、或与血管发生、新血管形成或血管产生有关的疾病的方法，所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的本文描述的化合物。
在另一个方面，本发明涉及治疗需要这种治疗的个体中的癌症的方法，所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的本文描述的化合物，其中所述癌症是白血病或骨髓增殖病症。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含可药用赋形剂和本文描述的化合物。
合成方法
在一个方面，本发明提供了合成本文描述的化合物的方法。在某些实施方案中，本文描述的化合物可以通过下面描述的方法制备。下面的方法和实施例是为了举例说明这些方法。这些方法和实施例不应当理解为以任何方式现在本发明的范围。本文描述的化合物还可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术或者联合使用本领域已知方法与本文描述的方法来合成。此外，本文提供的溶剂、温度和其他反应条件可以根据本领域技术人员的实施和知识而改变。
用于合成本文描述的化合物的原料可以得自商业来源，例如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.)，Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)，或者可以合成原料。本文描述的化合物以及具有不同取代基的其他相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和材料合成，例如描述在March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，Vols.A and B(Plenum2000，2001)以及Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS 3rd Ed.，(Wiley 1999)(所有这些文献都全文引入本文以供参考)中。用于制备本文公开的化合物的一般方法可以衍生自本领域已知的反应，并且可以如本领域技术人员所认识到的，通过使用合适的试剂和条件来改变反应，以引入在本文提供的结构式中存在的各个不同部分。可以使用下列合成方法作为指导。
通过亲电子试剂与亲核试剂的反应来形成共价键
可以使用各种亲电子试剂或亲核试剂来修饰本文描述的化合物以形成新的官能团或取代基。下面题为“共价键及其前体的实例”的表列出了所选择的共价键和前体官能团的实例，其生成并且可以用作朝着各种可利用的亲电子试剂和亲核试剂组合的指导物。显示了作为亲电子基团和亲核基团的前体官能团。
  共价键产物   亲电子试剂   亲核试剂
  羧酰胺   活化的酯   胺/苯胺
  羧酰胺   酰基跌氮化物   胺/苯胺
  羧酰胺   酰基卤化物   胺/苯胺
  共价键产物   亲电子试剂   亲核试剂
  酯   酰基卤化物   醇/酚
  酯   酰基腈   醇/酚
  羧酰胺   酰基腈   胺/苯胺
  亚胺   醛   胺/苯胺
  腙   醛或酮   肼
  肟   醛或酮   羟基胺
  烷基胺   烷基卤化物   胺/苯胺
  酯   烷基卤化物   羧酸
  硫醚   烷基卤化物   硫醇
  醚   烷基卤化物   醇/酚
  硫醚   烷基磺酸酯   硫醇
  酯   烷基磺酸酯   羧酸
  醚   烷基磺酸酯   醇/酚
  酯   酸酐   醇/酚
  羧酰胺   酸酐   胺/苯胺
  羧酸硫酚   芳基卤化物   硫醇
  芳基胺   芳基卤化物   胺
  硫醚   氮杂环丙烷   硫醇
  硼酸酯   硼酸酯   二醇
  共价键产物   亲电子试剂   亲核试剂
  共价键产物   亲电子试剂   亲核试剂
  羧酰胺   羧酸   胺/苯胺
  酯   羧酸   醇
  肼   酰肼   羧酸
  N-酰基脲或酸酐   碳二亚胺   羧酸
  酯   重氮烷   羧酸
  硫醚   环氧化物   硫醇
  硫醚   卤代乙酰胺   硫醇
  氨基三嗪   卤代三嗪   胺/苯胺
  三嗪基醚   卤代三嗪   醇/酚
  脒   亚氨基酯   胺/苯胺
  脲   异氰酸酯   胺/苯胺
  尿烷   异氰酸酯   醇/酚
  硫脲   异硫氰酸酯   胺/苯胺
  硫醚   马来酰亚胺   硫醇
  亚磷酸酯   磷酰胺酸酯   醇
  甲硅烷基醚   甲硅烷基卤化物   醇
  烷基胺   磺酸酯   胺/苯胺
  硫醚   磺酸酯   硫醇
  酯   磺酸酯   羧酸
  醚   磺酸酯   醇
  共价键产物   亲电子试剂   亲核试剂
  磺酰胺   磺酰基卤化物   胺/苯胺
  磺酸酯   磺酰基卤化物   酚/醇
共价键及其前体的实例
示例性合成
合成三取代的吡咯并[2，3-b]吡啶：
反应方案1
Figure GPA00001011503200561
反应方案1中描述了一些本发明化合物的合成。这些化合物当中的很多可以由商购获得的4-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶来合成。将4-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶(1，其中R1是拉电子取代基例如氯、氟或三氟甲基，并且Pg是合适的保护基，通常是三异丙基甲硅烷基，cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley& Sons，1999)用强碱处理，所述强碱是例如但不限于有机锂化合物(例如仲丁基锂)，或氨基锂(例如二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶基锂)，并且用如L’Heureux等人(Tetrahedron Lett.2004，45，p.2317)中描述的亲电子试剂例如但不限于N-碘琥珀酰亚胺、四溴化碳或三异丙氧基硼烷处理所得阴离子，生成4-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶，在5-位进行合适的合成处理[反应方案1中的步骤a]。
本领域技术人员将认识到，这些合成处理容许在化合物2的5-位引入芳族、烯烃、炔烃或脂族取代基，以获得通式3化合物[反应方案1中的步骤b]，这可经由标准卤素交叉偶联方法来实现(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)-Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji-Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley & Sons，1995)。溴化物2a或碘化物(2，X＝I)与合适的试剂例如但不限于硼酸和硼酸酯、有机硼烷、三氟硼酸盐(例如G.A.Molander，G.-S.Yun，M.Ribagorda，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，5534；G.A.Molander，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，4302.)、有机锡烷、有机锌化合物、有机镁化合物、烯烃或末端炔烃(它们可以购得或者根据化学文献中众所周知并且本领域技术人员熟悉的方法获得)的偶联在合适的过渡金属催化剂，例如但不限于合适的钯化合物存在下，在或者不在配体例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有机碱或无机碱例如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如氯化锂、卤化铜或银盐存在下进行。这些交叉偶联反应在合适的溶剂中于25C至200C温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者这些溶剂的混合物。
该方法可以扩展到引入基于非碳的亲核试剂，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有与氮原子连接的氢的杂环，其可以含有或不含有化学文献中已知是醇、硫醇或胺的适当保护基的基团(这样的基团的实例可参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通过化学文献中已知的方法来实现的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中记载的方法。对于本领域技术人员来说显而易见的是，通过这样的方法获得的化合物可以通过化学文献中众所周知的方法来进一步修饰，以获得其他本发明化合物。
在某些情况下，通过以下方法来实现与碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶联可能是有利的：首先将卤化物2(X＝Br，I)转化成有机金属衍生物2(X＝[M])，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸盐，有机镁、有机锌或有机锡化合物。这样的化合物可通过用合适的金属或准金属取代卤化物部分来获得，在这种情况下，在衍生物2中存在的任何官能团，最主要吡咯并[2，3-b]吡啶(2，R＝Pg)的1-位的环氮，可以通过合适的保护基来保护(这样的保护基的实例可以参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。引入这样的金属或准金属可以通过多种方法来实现，例如使用金属如碱金属或碱土金属或这样的金属的活化形式，例如锂、镁或萘基锂进行还原金属化，或者使用合适的有机锂或有机镁化合物例如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物进行金属-卤素交换反应，然后按照需要，将有机金属中间体与合适的可溶性且反应性金属化合物进行金属转移反应，所述金属化合物是例如但不限于氯化镁、溴化镁、氯化三正丁基锡、氯化三甲基锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲磺酸锌或氯化锌。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)和适当的碱例如乙酸钾或乙酸钠的情况下，在溶剂例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的温度下，或是应用常规加热或是微波照射，通过使卤化物衍生物2与双(频哪醇合)二硼直接反应，可以便利地实现硼酸频哪醇酯的引入(类似转化的文献先例可见于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。将通过本方法获得的硼酸频哪醇酯转化为其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐的方法是文献中已知的，并且是本领域技术人员熟悉的。
在本发明的一个实施方案中，将4-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶(1，其中R1是拉电子取代基例如氯、氟或三氟甲基，R是合适的保护基(R＝Pg)，通常是三异丙基甲硅烷基，cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts-ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)用强碱处理，所述强碱是例如但不限于有机锂化合物(例如仲丁基锂)，或氨基锂(例如二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶基锂)，并且用如L’Heureux等人(Tetrahedron Lett.2004，45，p.2317)中描述的亲电子试剂例如但不限于氯化镁、溴化镁、氯化三正丁基锡、氯化三甲基锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲磺酸锌或氯化锌处理所得阴离子，直接生成金属化产物2(X＝[M])。
金属化衍生物2(X＝[M])与适当的试剂例如但不限于芳族、杂芳族或烯属氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲烷磺酸酯或酰基卤(所述试剂或是购得的或是借助化学文献中公知的方案得到的)的交叉偶联如下进行：在合适的过渡金属催化剂，例如但不限于合适的钯化合物存在下，在或者不在配体例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有机碱或无机碱例如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如氯化锂、卤化铜或银盐存在下。这些交叉偶联反应在合适的溶剂中于25C至200C温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮或者这些溶剂的混合物。
更具反应性的有机亲核试剂2是含有碱金属或碱土金属的有机金属化合物，例如有机锂、有机镁或有机锌化合物，也可以与一系列其他亲电子偶联配偶体(partners)例如但不限于活化烯烃(Michael受体)、醛、腈、芳族硝基化合物(参见，例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390)、羧酸衍生物、有机二硫化物或有机卤化物偶联。这种偶联可以这样实现：不应用催化剂或应用适当的过渡金属催化剂，例如适当的铜、钴或铁化合物，在适当的溶剂，例如但不限于醚、THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚或它们的混合物，在-100℃至100℃温度下，或是存在化学文献中已知的有助于或促进这种转化的其他添加剂或是不存在所述添加剂，所述添加剂是例如卤化锂、胺或二胺或其衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，可以通过以下方法将2转化成相应的酸：使用氰化亚铜(cf.G.P.Ellis，T.M.Romney-Alexander，Chem.Rev.(1987)87，779.)或者使用氰化锌(II)，在合适的钯催化剂存在下(cf.M.Alterman，M.Hallberg，J.Org.Chem.(2000)65，7984.)将化合物2转化成腈，然后在酸催化或碱性条件下，在水或者水与有机溶剂例如甲醇、乙醇或丙酮的混合物中，通过本领域技术人员众所周知的方法将腈水解，或者通过在标准格式反应条件下直接插入镁而在5-位金属化，使用氯化异丙基镁进行金属转移，或者使用正丁基锂或叔丁基锂进行锂-溴交换，然后与无水二氧化碳反应，或者使用在1-位氮原子上直接携带合适的保护基例如磺酰胺的化合物2，同样是通过化学文献中众所周知的方法来实现的。
酰胺5(R2＝-C(O)NR’R”)的形成可以使用标准酰胺形成方法，通过在先或就地活化酸或借助直接缩合来实现的，用于其的方法和试剂描述于化学文献中，并且是本领域技术人员众所周知的。例如，酰胺形成可通过直接方法，使用合适的偶联试剂，例如但不限于DCC、PyBOP、HBTU或HATU，在或不在DMAP或DMAP的聚合物结合形式存在下来实现的。
或者，可以通过类似于或等同于J.Wannberg和M.Larhed所公开的方法(J.Org.Chem.(2003)68，5750)将溴衍生物5a(R2＝Br)直接转化成酰胺5(R2＝-C(O)NR’R”)。在金属羰基化合物例如但不限于六羰基钼，强碱例如但不限于1，8-二氮杂[5.4.0]十一碳-7-烯和合适的钯催化剂例如但不限于反式-二(μ-乙酸根合)二[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(HERRMANN’S催化剂)存在下，在非质子溶剂例如但不限于THF、乙腈、DMF或N-甲基吡咯烷酮中，于80℃至180℃温度下，采用常规加热或微波照射，用胺处理5a(X＝Br)。
中间体3提供了在吡咯并[2，3-b]吡啶核的3-位进行官能化的可能性。引入是本发明化合物或者在本发明化合物合成中显示用途的各种官能团可以通过文献中描述的用于该系统的方法来实现，这些方法是本领域技术人员显而易见的，例如结构相关吲哚。这样的转化包括例如但不限于，通过以下方式在3-位引入碘和溴：将3与化学文献中已知引入碘或溴的适当试剂，例如溴、碘、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、一氯化碘、溴化磷(v)，在合适的溶剂例如氯仿、乙酸、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，于-50℃至200℃温度下反应，以生成相应的碘化物或溴化物4(X＝I，Br，R＝H)(c.f.M.M.Robinson，B.L.Robinson-J.Am.Chem Soc.(1956)78，1247.)。
其他转化包括将按照需要在1-位氮原子上携带合适的保护基(对于合适的保护基的实例，cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)的衍生物3通过使用足够强的碱，例如N，N-二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂或有机锂化合物来去质子化，或者，使用合适的有机镁或有机锂化合物，例如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物，通过保护的碘化合物4(X＝I)的金属-碘交换来产生同等金属化衍生物(转化类似于M.G.Saulnier，G.W.Gribble，J.Org.Chem.(1982)47，757中描述的有关吲哚衍生物的转化)，然后与合适的亲电子试剂例如但不限于活化烯烃(Michael-受体)、醛、腈、芳族硝基化合物(参见例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390.)、羧酸衍生物、有机二硫化物或有机卤化物反应。生成通式5化合物的这样的转化可以如下进行：不使用催化剂或者使用适当的过渡金属催化剂，例如适当的铜、钴或铁化合物，在适当的溶剂，例如但不限于醚、THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚或它们的混合物中，在-100℃至100℃温度下，或是存在化学文献中已知的有助于或促进这种转化的其他添加剂或是不存在所述添加剂，所述添加剂是例如卤化锂、胺或二胺或其衍生物。
其他转化包括将按照需要在1-位氮原子上携带合适的保护基(对于合适的保护基的实例，cf.T，W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)的衍生物3通过使用足够强的碱，例如N，N-二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂或有机锂化合物来去质子化，或者，使用合适的有机镁或有机锂化合物，例如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物，通过保护的碘化合物4(X＝I)的金属-碘交换来产生同等金属化衍生物(转化类似于M.G.Saulnier，G.W.Gribble，J.Org.Chem.(1982)47，757中描述的有关吲哚衍生物的转化)，然后将有机金属中间体与合适的可溶性且反应性金属化合物进行金属转移反应，所述金属化合物是例如但不限于氯化镁、溴化镁、氯化三正丁基锡、氯化三甲基锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲磺酸锌或氯化锌。用于将通过这样的方法获得的硼酸衍生物转化成其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐的方法是文献中已知的，并且是本领域技术人员所熟悉的。或者，可以通过N.K.Garg，R.Sarpong，B.M.Stoltz，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，13179中描述的方法，经由相应的有机汞化合物，将3的适当保护的衍生物转化成硼酸衍生物4(X＝B(OH)2)。在该方法的扩展中，通过上述方法由可按照需要含有氮保护基的3或4获得的金属化中间体还可以用于与合适的二硫化物反应以生成相应的硫醚5(R3＝SR)。
或者，类似的硼酸衍生物4可以通过以下方法由3获得：如上所述在3-位引入碘，然后在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)和适当的碱例如乙酸钾或乙酸钠的情况下，在溶剂例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在50-120℃的温度下，或是应用常规加热或是微波照射，将所获得的碘衍生物与双(频哪醇合)二硼反应(类似转化的文献先例可见于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura，J.Org.Chem.(1995)60，7508.)。按照需要，可以通过合适的保护基(合适的保护基的实例cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)将1-位的氮原子保护，例如作为磺酰胺如4-甲苯甲酰基磺酰胺保护。
可以将通过任一种所述方法获得的有机镁、有机锌、有机硼或有机锡化合物4与合适的试剂例如但不限于芳族、杂芳族或烯属氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯(它们可以购得或者根据化学文献中众所周知并且本领域技术人员熟悉的方法获得)偶联，所述偶联经由标准交叉偶联方法(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)，Metal-catalyzedCross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagentsand Catalysts，John Wiley & Sons，1995)来进行。这样的偶联反应的先例记载于化学文献中(cf.M.Alvarez，D.Fernández，J.A.Joule，Synthesis(1999)615.)，并且在合适的过渡金属催化剂，例如但不限于合适的钯化合物存在下，在或者不在配体例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有机碱或无机碱例如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如氯化锂、卤化铜或银盐存在下进行。这些交叉偶联反应在合适的溶剂中于25℃至200℃温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者这些溶剂的混合物。这样的方法生成通式5化合物。
化学文献中众所周知并且本领域技术人员熟悉的其他转化包括FRIEDEL-CRAFTS-酰化，之后可以是BAEYER-VILLIGER-型氧化，分别生成酮和酯。可以将以这种方式获得的酯水解，以获得相应的3-羟基-吡咯并[2，3-b]吡啶。可以按照需要在1-位氮原子上携带合适的保护基(合适的保护基的实例cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)的3-羟基-吡咯并[2，3-b]吡啶可以用于通过以下方法形成其中Q是氧的本发明化合物：化学文献中已知的方法，例如使用有机卤化物，在足够强的碱例如氢化钠存在下，在或不在银盐存在下。3-羟基-吡咯并[2，3-b]吡啶还可以这样获得：使用相应的有机硼化合物4，利用化学文献中众所周知的方法，例如使用氧化剂如过氧化氢处理，或者与合适的基于氧的亲核试剂，在合适的铜化合物存在下反应，这样的方法是例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558中描述的方法。
各种R1基团可以在合成的任何阶段，由在吡咯并[2，3-b]吡啶的4-位含有离去基团例如但不限于氟、氯、溴、甲氧基和甲基磺酰基取代基的常用前体引入。亲核芳族取代可以在酸性或碱性条件下，在合适的溶剂中于25℃至200℃温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者这些溶剂的混合物。可商购获得的或者合成的构建单元例如胺、醇盐、醇、硫醇、基于碳的亲核试剂例如丙二酸盐可用于获得多种吡咯并[2，3-b]吡啶5。本领域技术人员将认识到，根据R1取代基的性质，在利用中间体1-5的不同阶段引入取代基可能是有利的。
或者，R1可以是碘，碘可用作官能团处理基团。氯取代基或碘取代基的相互转化可以在合成的任意合适的阶段实现。在酸(例如硫酸)存在下，用氢碘酸或碘化钠处理1a(R1＝Cl)或2aa，可以获得4-碘吡咯并[2，3-b]吡啶1b(R1＝I)或2ab。
本领域技术人员将认识到，4-碘吡咯并[2，3-b]吡啶1b(R1＝I)或2ab容许在化合物1或2的4-位引入芳族、烯烃、炔烃或脂族取代基，以获得通式1或2化合物，这可经由标准卤素交叉偶联方法来实现(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)-Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji-Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley& Sons，1995)。碘化物1b或碘化物2ab与合适的试剂例如但不限于硼酸和硼酸酯、有机硼烷、三氟硼酸盐(例如G.A.Molander，G.-S.Yun，M.Ribagorda，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，5534；G.A.Molander，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，4302.)、有机锡烷、有机锌化合物、有机镁化合物、烯烃或末端炔烃(它们可以购得或者根据化学文献中众所周知并且本领域技术人员熟悉的方法获得)的偶联在合适的过渡金属催化剂，例如但不限于合适的钯化合物存在下，在或者不在配体例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有机碱或无机碱例如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如氯化锂、卤化铜或银盐存在下进行。这些交叉偶联反应在合适的溶剂中于25℃至200℃温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者这些溶剂的混合物。
该方法可以扩展到引入基于非碳的亲核试剂，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有与氮原子连接的氢的杂环，其可以含有或不含有化学文献中已知是醇、硫醇或胺的适当保护基的基团(这样的基团的实例可参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通过化学文献中已知的方法来实现的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中记载的方法。对于本领域技术人员来说显而易见的是，通过这样的方法获得的化合物可以通过化学文献中众所周知的方法来进一步修饰，以获得其他本发明化合物。
在某些情况下，通过以下方法来实现与碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶联可能是有利的：首先将碘化物1b或碘化物2b转化成有机金属衍生物1或2(R1＝[M])，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸盐，有机镁、有机锌或有机锡化合物。这样的化合物可通过用合适的金属或准金属取代碘化物部分来获得，在这种情况下，在衍生物1或2中存在的任何官能团，最主要吡咯并[2，3-b]吡啶的1-位的环氮，可以通过合适的保护基来保护(这样的保护基的实例可以参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley& Sons，1999)。引入这样的金属或准金属可以通过多种方法来实现，例如使用金属如碱金属或碱土金属或这样的金属的活化形式，例如锂、镁或萘基锂进行还原金属化，或者使用合适的有机锂或有机镁化合物例如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物进行金属-卤素交换反应，然后按照需要，将有机金属中间体与合适的可溶性且反应性金属化合物进行金属转移反应，所述金属化合物是例如但不限于氯化镁、溴化镁、氯化三正丁基锡、氯化三甲基锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲磺酸锌或氯化锌。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)和适当的碱例如乙酸钾或乙酸钠的情况下，在溶剂例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的温度下，或是应用常规加热或是微波照射，通过使卤化物衍生物1或2与双(频哪醇合)二硼直接反应，可以便利地实现硼酸频哪醇酯的引入(类似转化的文献先例可见于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。将通过本方法获得的硼酸频哪醇酯转化为其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐的方法是文献中已知的，并且是本领域技术人员熟悉的。
本领域技术人员将认识到，根据R1取代基的性质，在利用4-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶1-5的不同阶段引入取代基可能是有利的。
构建单元例如2可以通过用氧化剂，例如但不限于3-氯过苯甲酸、过乙酸和过氧化氢处理吡咯并[2，3-b]吡啶而获得，以生成吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物。可以在合适的溶剂例如NMP中，于低于-20℃的温度下，用三氯氧化磷来处理该氧化物，以获得4-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶。本领域技术人员将认识到，根据R2和R3取代基的性质，在利用3，5-而取代的-吡咯并[2，3-b]吡啶(5，R1＝H)的不同阶段引入取代基可能是有利的。
反应方案2
3，4，5-三取代的吡咯并[2，3-b]吡啶还可以经由反应方案中描述的另一种方法获得(还参见WO 2004/032874)。4-取代的2-氨基吡啶(6)的溴化可以通过将其与亲电子溴源例如溴、N-溴琥珀酰亚胺或者氢溴酸与氧化剂(例如过氧化氢)，在合适的溶剂例如乙酸、二氯甲烷、氯仿、醇、碱水溶液(例如碳酸钠或乙酸钠溶液)中反应来实现。4-取代的2-氨基-5-溴吡啶(7)的碘化可以通过将其与高碘酸钠在合适的溶剂例如DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中于100-200℃的高温下反应来实现，以生成中间体8。或者，可以使用在乙酸中的N-碘琥珀酰亚胺。可以使用本领域技术人员众所周知的标准条件将中间体8保护(例如作为N-乙酸盐或N-甲苯磺酸盐保护)。碘化物9与乙炔基甲基甲硅烷偶联以生成炔烃10，可以经由标准卤素交叉偶联方法(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley & Sons，1995)例如使用合适的钯化合物如二氯化二(三苯基膦基)钯(II)或二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯作为催化剂，在铜(I)-盐例如碘化亚铜存在下，在有机碱例如三乙胺存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在25℃或以上温度。所得炔基吡啶10的环合可以通过暴露于可溶性氟化物例如氟化四丁基铵，在合适的溶剂例如THF或二氧杂环己烷中，于25-110℃温度下而最便利地实现，以获得4-取代的5-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶(2a)。
中间体11可以使用Amjad和Knight，Tet.Lett.45(2004)p.539中描述的方法来环合。已经表明，用碘处理适当保护的3-炔基-氨基吡啶，生成N-保护的-3-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶类似物4a。
反应方案3
Figure GPA00001011503200671
反应方案3中描述了一些本发明化合物的另外方法。很多这些化合物可以由商购获得的烟酸化合物12合成。取代基R1可以是多种不同部分，包括但不限于烷基、烯基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、炔基、稠合环、氨基、氧基、羧基、巯基、氰基、sulfoxy、亚磺酰基(sulfenyl)、磺酰基、氨甲酰基、酰氨基和卤素。这些部分中的每一个可以任选被一个或多个基团Z1取代，其中酸性质子例如连接在氮或氧上的氢原子可以按照需要用合适的保护基通过化学文献中众所周知的方法保护(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。本领域技术人员将认识到，这些部分中的有一些可以在上述合成过程期间作为官能团处理基团用于进一步转化。
取代基Y通常是氮部分，作为游离氨基取代基或适当保护的胺，例如苄基、甲苯磺酰基或酰基(Y＝NHR’或NR’R”)。本领域技术人员将认识到，在合成期间可能需要改变保护基。或者，取代基Y可以是这样的部分，其可以作为官能团处理基团以在随后阶段经由亲核芳族取代引入氨基取代基，最通常是氟化物或氯化物取代基(Y＝F，Cl)，但是也可以是溴化物、甲磺酰基或甲氧基取代基。可以方便地使用2-羟基取代基(或其适当保护的变型：Y＝OR)或2-巯基取代基(或其适当保护的变型：Y＝SR)，可以使用本领域众所周知的方法在合成期间将其转化成2-氨基取代基。
由合适的烟酸(Z＝OH)或酯(Z＝OMe或OEt)开始，在5-位溴化以生成13(X＝Br)可以通过本领域技术人员已知的多种方法来实现，例如但不限于使用元素溴、N-溴琥珀酰亚胺、溴化磷(v)或三溴化吡啶鎓的反应[反应方案3中的步骤n]。
通式14的酮中间体(X＝Br)的合成可以通过将相应的Weinreb-酰胺14a(Z＝N(Me)OMe)或其盐酸盐用合适的有机金属化合物处理，例如使用有机镁或有机锂化合物来实现[反应方案3中的步骤p](在酮合成中使用N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)的实例参见S.Nam，S.M.Weinreb-Tetrahedron Lett.1981，22，3815.)。Weinreb-酰胺14aa(X＝Br)是通过使用用于酰胺形成的标准方法，将母酸13a(Z＝OH)与N，O-二甲基羟基胺缩合而制备的，其中预先将酸活化或者在原位活化，或者经由直接缩合。用于这两种转化的方法和试剂描述在化学文献中，并且是本领域技术人员众所周知的[反应方案3中的步骤o]。酰胺形成是通过直接方法，使用合适的偶联试剂例如但不限于PyBOP、HBTU或HATU而实现的。
在15(X＝Br)中引入酮残基R2[反应方案3中的步骤p]所需的有机金属试剂可以商购获得，或者通过文献中描述的各种方法来合成，例如但不限于有机氯化物、溴化物或碘化物与镁的格式反应(cf.J.March-Advanced Organic Chemistry，3rd ed.，John Wiley & Sons，1992)，有机溴化物或碘化物的金属-卤素交换反应，该反应使用合适的有机锂或有机镁化合物，例如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物(例如J.Clayden-Organolithiums：Selectivity for Synthesis，Pergamon，2002；A.Boudier，L.O.Bromm，M.Lotz，P.Knochel-Angew.Chem.Int.Ed.(2000)39，4414.)，或者使用合适的碱例如N，N-二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶基锂将具有足够酸性的化合物例如嘧啶、吡嗪、2-氯或2-氟吡啶去质子化(cf.J.Clayden-Organolithiums：Selectivity for Synthesis，Pergamon，2002；A.Turck，N.Plé，F.Mongin，G.Quéguiner-Tetrahedron(2001)57，4489；F.Mongin，G.Quéguiner-Tetrahedron(2001)57，4059)。上述基团R2可以是多种部分，包括但不限于烷基、烯基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、炔基和稠合环。这些部分中的每一个可以任选被一个或多个基团pg2取代，其中酸性质子例如连接在氮或氧上的氢原子可以按照需要用合适的保护基通过化学文献中众所周知的方法保护(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。
所得酮15的烯化[反应方案3中的步骤q]可以通过本领域技术人员已知的几种方法来实现，但是最适宜地是经由Wittig-反应来进行(cf.B.E.Maryanoff，A.B.Reitz-Chem.Rev.(1989)89，863)，该该反应使用由商购获得的氯化甲氧基甲基三苯基鏻与合适的碱，例如但不限于非亲核性酰胺如二(三甲基甲硅烷基)胺的锂、钠或钾盐来进行。
可以以E-或Z-形式或者这两种形式的混合物使用的所得烯烃16的随后环合[反应方案3中的步骤s]可以这样实现：在一般酸催化条件下，使用强的无机酸或有机酸，例如但不限于硫酸、高氯酸、盐酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸，在合适的溶剂例如但不限于THF、二氧杂环己烷、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿、水、甲醇或乙醇或者这些溶剂的混合物，于0℃至160℃温度下。Sakamoto等人，Heterocycles(1992)，34(12)，2379-84已经描述了类似的环合。其中作者描述了将2-硝基-3-(2-乙氧基乙烯基)吡啶转化成母吡咯并[2，3-b]吡啶。乙烯基的形成是通过3-溴类似物与三丁基-2-乙氧基乙烯基锡烷的STILLE-偶联而实现的。
对于2-氨基烟酸(Y＝NH2)这样的转化直接生成中间体5a。在其中采用保护基Pg的情况下，除去保护基以释放中间体5a(R＝H)可以使用化学文献中众所周知的方法来实现(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，并且取决于实际的取代基Pg。通过上面的描述，对于本领域技术人员来说显而易见的是，中间体5a可以用作合成本发明的吡咯并[2，3-b]吡啶的关键中间体。
由商购获得的4-取代的-2-羟基烟酸(12，Y＝OH，Z＝OH)获得该中间体的其他方法如反应方案3中所述。由2-羟基烟酸开始，在5-位溴化以获得13(13，Y＝OH，z＝OH)可以(经由反应方案3中的步骤n)通过多种方法实现，最适宜地是在合适的溶剂例如乙酸中用溴处理原料。
然后可以在化学文献中众所周知的条件下将烟酸衍生物(13，Y＝OH，Z＝OH)转化成5-溴-2-氯烟酰氯(13，Y＝Cl，Z＝Cl)，例如在或者不在吡啶存在下，于25℃至165℃温度下，用三氯氧化磷或者氯化磷(v)在三氯氧化磷中的溶液处理11。5-溴-2-氯烟酰氯(13，Y＝Cl，Z＝Cl)可以在从合适的溶剂中结晶，或者于10-3毫巴或以下压力下蒸馏来进行纯化之后使用，或者可以在除去过量三氯氧化磷之后作为粗产物直接使用。
通过与有机铜化合物反应(反应方案3中的步骤p)，可以将5-溴-2-氯烟酰氯(13，Y＝Cl，Z＝Cl)转化成相应的酮15(Y＝Cl)，所述有机铜化合物是由有机镁或有机锂化合物与合适的铜(I)化合物在原位产生的(cf.B.H.Lipshutz，M.Schlosser(ed.)-Organometallics in Synthesis，JohnWiley & Sons，2002，pp.665-816)，例如但不限于，在溴化锂存在下，由有机镁化合物与溴化铜(I)在原位生成有机铜试剂。
在本发明的一个实施方案中，首先将酮15(Y＝F、Cl、OMe、-SO2R等)用氨，氨与弱酸的合适的盐，例如但不限于乙酸铵或碳酸铵，或者含有本领域已知是易于除去的基团(保护基，cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)例如但不限于烯丙基、苄基或取代的苄基如4-甲氧基苄基的残基Pg的伯胺，在合适的溶剂例如但不限于二氯乙烷、甲苯、DMF、乙腈、乙醇、异丙醇或戊醇中，于25℃至185℃温度下，在或者不在分子筛存在下处理，然后所形成的任何亚胺(Schiff-碱)水解，所述水解通过化学文献中一直并且本领域技术人员已知的方法来进行，例如但不限于使用强的无机酸例如但不限于盐酸或硫酸在含水溶剂中进行水解(反应方案3中的步骤)。这样顺序的转化的产物是通式15a的酮(Y＝NHR)，并且转化成中央吡咯并[2，3-b]吡啶5可以按照与上述烯化和随后的环合相同的方式来实现。
含有2-氟取代基(Y＝F)的具有类似用途的另一种酮衍生物15(R1＝H)可以这样获得：由商购获得的5-溴-2-氟吡啶开始，经由邻位-金属化，采用足够强的碱例如N，N-二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶基锂，并且将所得金属化吡啶例如相应的锂化衍生物与合适的酰卤，例如合适的酰氯，在合适的过渡金属催化剂，例如合适的铜盐如溴化铜(I)存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如溴化锂存在下，在合适的非质子溶剂例如醚、THF、二氧杂环己烷或其混合物中，于-100℃至25℃温度下反应。将酮15转化成中间体5(经由反应方案3中的顺序步骤q和s)可以这样实现：以类似于上面关于2-氨基烟酸所描述的方法引入氨或合适的胺取代基，之后将酮烯化，随后环合，并且按照需要将中间体5的1-位上的氮脱保护。
对于氨或合适的铵盐，这样的转化直接生成中间体5。在其中采用伯胺的情况下，除去保护基Pg以释放中间体5可以通过化学文献中众所周知的适当方法来实现(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，并且取决于实际的取代基R3。在一个实施方案中，R3是4-甲氧基苄基，并且除去该基团可以这样实现：使用合适的过渡金属催化剂例如但不限于披钯碳，在氢或氢源例如但不限于环己烯或环己二烯存在下，在合适的溶剂例如但不限于链长为1-5个碳原子的伯醇中，于1-10巴压力和25℃至100℃温度下进行氢化，或者用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)氧化。
合成三取代的吡唑并[3，4-b]吡啶
反应方案4
Figure GPA00001011503200711
合成二取代的吡唑并[3，4-b]吡啶
在本发明的另一个实施方案中，通过以下方法将通式15的酮(反应方案4中的步骤t)转化成3，4，5-三取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶17：与肼或合适的肼盐例如盐酸盐或硫酸盐，在合适的溶剂例如但不限于甲苯、二甲苯、乙醇、丁醇、戊醇或其混合物中，在或者不在酸例如但不限于乙酸、甲酸、盐酸或硫酸存在下，于-40℃至150℃温度下缩合。
在溴化物17的5-位引入芳族、烯烃或炔烃取代基，以获得通式18化合物可经由标准卤素交叉偶联方法来实现(反应方案2中的步骤f，cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley& Sons，1995)。溴化物17与合适的试剂例如但不限于硼酸和硼酸酯、有机硼烷、有机锡烷、有机锌化合物、有机镁化合物、烯烃或末端炔烃(它们可以购得或者根据化学文献中众所周知并且本领域技术人员熟悉的方法获得)的偶联在合适的过渡金属催化剂，例如但不限于合适的钯化合物存在下，在或者不在配体例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有机碱或无机碱例如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如氯化锂、卤化铜或银盐存在下进行。这些交叉偶联反应在合适的溶剂中于25℃至200℃温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮或水或者这些溶剂的混合物。
方法可以扩展到引入基于非碳的亲核试剂，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有与氮原子连接的氢的杂环，其可以含有或不含有化学文献中已知是醇、硫醇或胺的适当保护基的基团(这样的基团的实例可参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通过化学文献中已知的方法来实现的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中记载的方法。对于本领域技术人员来说显而易见的是，通过这样的方法获得的化合物可以通过化学文献中众所周知的方法来进一步修饰，以获得其他本发明化合物。
在某些情况下，通过以下方法来实现与碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶联可能是有利的：首先将溴化物17转化成有机金属衍生物，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸盐，有机镁、有机锌或有机锡化合物。这样的化合物可通过用合适的金属或准金属取代碘化物部分来获得，在这种情况下，在衍生物17中存在的任何官能团，最主要吡唑并[3，4-b]吡啶的1-位的环氮，可以通过合适的保护基来保护(这样的保护基的实例可以参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.，John Wiley&Sons，1999)。引入这样的金属或准金属可以通过多种方法来实现，例如使用金属如碱金属或碱土金属或这样的金属的活化形式，例如钠、镁或萘基锂进行还原金属化，或者使用合适的有机锂或有机镁化合物例如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物进行金属-卤素交换反应，然后按照需要，将有机金属中间体与合适的可溶性且反应性金属化合物进行金属转移反应，所述金属化合物是例如但不限于氯化镁、溴化镁、氯化三正丁基锡、氯化三甲基锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲磺酸锌或氯化锌。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)和适当的碱例如乙酸钾或乙酸钠的情况下，在溶剂例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的温度下，或是应用常规加热或是微波照射，通过使溴衍生物17与双(频哪醇合)二硼直接反应，可以便利地实现硼酸频哪醇酯的引入(类似转化的文献先例可见于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。将通过本方法获得的硼酸频哪醇酯转化为其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐的方法是文献中已知的，并且是本领域技术人员熟悉的。
金属化衍生物与适当的试剂例如但不限于芳族、杂芳族或烯属氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲烷磺酸酯或酰基卤(它们可以购得或者根据化学文献中众所周知并且本领域技术人员熟悉的方法获得)的交叉偶联如下进行：在合适的过渡金属催化剂，例如但不限于合适的钯化合物存在下，在或者不在配体例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有机碱或无机碱例如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如氯化锂、卤化铜或银盐存在下。这些交叉偶联反应在合适的溶剂中于25℃至200℃温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮或者这些溶剂的混合物。
更具反应性的有机亲核试剂是含有碱金属或碱土金属的有机金属化合物，例如有机锂、有机镁或有机锌化合物，也可以与一系列其他亲电子偶联配偶体(partners)例如但不限于活化烯烃(Michael受体)、醛、腈、芳族硝基化合物(参见，例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390)、羧酸衍生物、有机二硫化物或有机卤化物偶联。这种偶联可以这样实现：不应用催化剂或应用适当的过渡金属催化剂，例如适当的铜、钴或铁化合物，在适当的溶剂，例如但不限于醚、THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚或它们的混合物，在-100℃至100℃温度下，或是存在化学文献中已知的有助于或促进这种转化的其他添加剂或是不存在所述添加剂，所述添加剂是例如卤化锂、胺或二胺或其衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，可以通过以下方法将17转化成相应的酸18(R2＝COOH)：使用氰化亚铜(cf.G.P.Ellis，T.M.Romney-Alexander，Chem.Rev.(1987)87，779.)或者使用氰化锌(II)，在合适的钯催化剂存在下(cf.M.Alterman，M.Hallberg，J.Org.Chem.(2000)65，7984.)将化合物17转化成腈，然后在酸催化或碱性条件下，在水或者水与有机溶剂例如甲醇、乙醇或丙酮的混合物中，通过本领域技术人员众所周知的方法将腈水解，或者通过在标准格式反应条件下直接插入镁而在5-位金属化，使用氯化异丙基镁进行金属转移，或者使用正丁基锂或叔丁基锂进行锂-溴交换，然后与无水二氧化碳反应，或者使用在1-位氮原子上直接携带合适的保护基例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的化合物17，同样是通过化学文献中众所周知的方法来实现的。
酰胺18(R2＝C(O)NR’R”)的形成可以使用标准酰胺形成方法，通过在先或就地活化酸或借助直接缩合来实现的，用于其的方法和试剂描述于化学文献中，并且是本领域技术人员众所周知的。例如，酰胺形成可通过直接方法，使用合适的偶联试剂，例如但不限于DCC、PyBOP、HBTU或HATU，在或不在DMAP或DMAP的聚合物结合形式存在下来实现的。
或者，可以通过类似于或等同于J.Wannberg和M.Larhed所公开的方法(J.Org.Chem.(2003)68，5750)将溴衍生物17直接转化成酰胺18(R2＝C(O)NR’R”)，这是在金属羰基化合物例如但不限于六羰基钼，强碱例如但不限于1，8-二氮杂[5.4.0]十一碳-7-烯和合适的钯催化剂例如但不限于反式-二(μ-乙酸根合)二[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(HERRMANN’S催化剂)存在下，在非质子溶剂例如但不限于THF、乙腈、DMF或N-甲基吡咯烷酮中，于80℃至180℃温度下，采用常规加热或微波照射，将其与胺反应。
当吡唑并[3，4-b]吡啶18的1-位的氮原子是通过保护基保护时，释放出未保护的产物可以通过化学文献中已知并且本领域技术人员已知的合适方法来实现(cf.T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。保护基可以是例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，并且脱保护是通过酸，例如但不限于三氟乙酸、高氯酸或盐酸来实现的。
本领域技术人员将认识到，在合成的后期引入R3取代基可能是有利的。可以在与上述相同的条件下将醛15(R3＝H)环合，以获得溴化物19。如上所述，该溴化物可以用作官能团处理基团以获得具有多种不同R2取代基的化合物20。按照类似于本文描述的方法，通过在3-位碘化和官能化来获得最终化合物，以获得吡唑并[3，4-b]吡啶18(经由21)。或者，将溴化物19官能化以获得4-取代的-5-溴-3-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶21a可以是有用的。在反应性更强的3-位选择性官能化，生成溴化物18a，这拓宽了R3修饰的范围，其可进一步修饰以获得18。
Misra等人(Bioorg.Med.Chem.Lett，Vol.13(14)，2003，p.2405)已经描述了中间体19的另一合成方法。可以在200℃以上温度将适当保护的4-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(22，Y＝OH，Z＝OH)脱羧化。在乙醇中使用元素溴将所得4-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶溴化，获得19a(X＝OH)。使用三氯氧化磷氯化，获得5-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶19b(X＝Cl)。
各种R1基团可以在合成的任何阶段，由在吡咯并[2，3-b]吡啶的4-位含有离去基团例如但不限于氟、氯、溴、甲氧基和甲基磺酰基取代基的常用前体引入。亲核芳族取代可以在酸性或碱性条件下，在合适的溶剂中于25℃至200℃温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者这些溶剂的混合物。可商购获得的或者合成的构建单元例如胺、醇盐、醇、硫醇、基于碳的亲核试剂例如丙二酸酯可用于获得多种吡咯并[2，3-b]吡啶5。本领域技术人员将认识到，根据R1取代基的性质，在利用中间体1-5的不同阶段引入取代基可能是有利的。
或者，R1可以是碘取代基，碘取代基可用作官能团处理基团。4-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶(18，R1＝Cl)向4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶(18，R1＝I)的相互转化可以在合成的任意合适的阶段实现。例如，在酸(例如硫酸)存在下，用氢碘酸或碘化钠处理5-溴-4-氯-吡唑并[3，4-b]吡啶19b，可以获得5-溴-4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶19c(R1＝I)。
本领域技术人员将认识到，4-碘吡唑并[3，4-b]吡啶18(R1＝I)容许在吡唑并[3，4-b]吡啶的4-位引入芳族、烯烃、炔烃或脂族取代基，这可经由标准卤素交叉偶联方法来实现(cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)-Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji-Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley & Sons，1995)。碘化物19(R1＝I)与合适的试剂例如但不限于硼酸和硼酸酯、有机硼烷、三氟硼酸盐(例如G.A.Molander，G.-S.Yun，M.Ribagorda，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，5534；G.A.Molander，B.Biolatto-J.Org.Chem.(2003)68，4302.)、有机锡烷、有机锌化合物、有机镁化合物、烯烃或末端炔烃(它们可以购得或者根据化学文献中众所周知并且本领域技术人员熟悉的方法获得)的偶联在合适的过渡金属催化剂，例如但不限于合适的钯化合物存在下，在或者不在配体例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有机碱或无机碱例如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如氯化锂、卤化铜或银盐存在下进行。这些交叉偶联反应在合适的溶剂中于25℃至200℃温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、或水或者这些溶剂的混合物。
该方法可以扩展到引入基于非碳的亲核试剂，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有与氮原子连接的氢的杂环，其可以含有或不含有化学文献中已知是醇、硫醇或胺的适当保护基的基团(这样的基团的实例可参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通过化学文献中已知的方法来实现的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中记载的方法。对于本领域技术人员来说显而易见的是，通过这样的方法获得的化合物可以通过化学文献中众所周知的方法来进一步修饰，以获得其他本发明化合物。
在某些情况下，通过以下方法来实现与碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶联可能是有利的：首先将19(R1＝I)转化成有机金属衍生物(R1＝[M])，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸盐，有机镁、有机锌或有机锡化合物。这样的化合物可通过用合适的金属或准金属取代碘化物部分来获得，在这种情况下，在衍生物18中存在的任何官能团，最主要吡唑并[3，4-b]吡啶的1-位的环氮，可以通过合适的保护基来保护(这样的保护基的实例可以参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。引入这样的金属或准金属可以通过多种方法来实现，例如使用金属如碱金属或碱土金属或这样的金属的活化形式，例如锂、镁或萘基锂进行还原金属化，或者使用合适的有机锂或有机镁化合物例如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物进行金属-卤素交换反应，然后按照需要，将有机金属中间体与合适的可溶性且反应性金属化合物进行金属转移反应，所述金属化合物是例如但不限于氯化镁、溴化镁、氯化三正丁基锡、氯化三甲基锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲磺酸锌或氯化锌。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)和适当的碱例如乙酸钾或乙酸钠的情况下，在溶剂例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的温度下，或是应用常规加热或是微波照射，通过使卤化物衍生物18与双(频哪醇合)二硼直接反应，可以便利地实现硼酸频哪醇酯的引入(类似转化的文献先例可见于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。将通过本方法获得的硼酸频哪醇酯转化为其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐的方法是文献中已知的，并且是本领域技术人员熟悉的。
本领域技术人员将认识到，根据R1取代基的性质，在利用4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶17-22的不同阶段引入取代基可能是有利的。
合成2-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶
反应方案5
Figure GPA00001011503200781
2-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶23是由吡咯并[2，3-b]吡啶5通过文献中众所周知的多种转化而获得的(cf.Song等人，Chem.Soc.Rev.)。吡咯并[2，3-b]吡啶的2-位的去质子化可以这样实现：使用强碱例如二异丙基氨基锂或烷基锂试剂，然后将锂化合物用亲电子试剂例如有机卤化物、亲电子卤化剂(例如元素溴、碘、NIS、NBS、NCS)、醛、活化烯烃(Michael受体)、腈、芳族硝基化合物(参见例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390.)、羧酸衍生物或有机二硫化物处理。
根据取代基R1-R3的性质和酸度，可以使用针对吡咯并[2，3-b]吡啶5的1-位的保护基，所述保护基可以起2-位质子去质子化的导向基团的作用，例如但不限于甲苯磺酰基(Ts)、叔丁氧基羰基(Boc)和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)。
用于将吡咯并[2，3-b]吡啶5的2-位官能化的另一方法是直接的C-H活化。Nakao等人(J.Am.Chem.Soc.(2006)SIR128(25)，8146)报道了在膦配体存在下使用镍络合物来合成2-烯基吡咯并[2，3-b]吡啶。Rueping等人(Adv.Synth.Catal.(2006)348(9)，1033)已经报道了用烷基阳离子来进行Friedel-Crafts苄基化以合成2-苄基-吡咯并[2，3-b]吡啶。Grimster等人(Angew.Chem.Int.Ed.(2005)117(20)，3185)使用乙酸钯在过氧化物存在下实现了2-乙烯基-吡咯并[2，3-b]吡啶的生成。
本领域技术人员将认识到，使用2-卤代-吡咯并[2，3-b]吡啶23a来合成多种2-取代的吡咯并[2，3-b]吡啶23，理想地经由可如上所述合成的2-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶可能是有利的。在化合物23a的2-位引入烷基、烯烃或炔烃取代基，以获得通式23化合物可经由标准卤素交叉偶联方法来实现(反应方案中的步骤f，cf.F.Diederich，P.J.Stang(eds.)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，John Wiley & Sons，1995)。碘化物23a(X＝I)与合适的试剂例如但不限于硼酸和硼酸酯、有机硼烷、有机锡烷、有机锌化合物、有机镁化合物、烯烃或末端炔烃(它们可以购得或者根据化学文献中众所周知并且本领域技术人员熟悉的方法获得)的偶联在合适的过渡金属催化剂，例如但不限于合适的钯化合物存在下，在或者不在配体例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有机碱或无机碱例如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如氯化锂、卤化铜或银盐存在下进行。这些交叉偶联反应在合适的溶剂中于25℃至200℃温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮、或水或者这些溶剂的混合物。
该方法可以扩展到引入基于非碳的亲核试剂，例如但不限于醇、硫醇、伯胺或仲胺、含有与氮原子连接的氢的杂环，其可以含有或不含有化学文献中已知是醇、硫醇或胺的适当保护基的基团(这样的基团的实例可参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)，所述引入是通过化学文献中已知的方法来实现的，例如在S.V.Ley，A.W.Thomas-Angew.Chem.(2003)115，5558；J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald-Acc.Chem.Res.(1998)31，805和J.F.Hartwig-Acc.Chem.Res.(1998)31，852中记载的方法。对于本领域技术人员来说显而易见的是，通过这样的方法获得的化合物可以通过化学文献中众所周知的方法来进一步修饰，以获得其他本发明化合物。
在某些情况下，通过以下方法来实现与碳或非碳原子例如所有上述那些的交叉偶联可能是有利的：首先将卤化物23a转化成有机金属衍生物23b，例如但不限于硼酸或酯，三氟硼酸盐，有机镁、有机锌或有机锡化合物。这样的化合物可通过用合适的金属或准金属取代溴化物部分来获得，在这种情况下，在衍生物23a中存在的任何官能团，最主要吡唑并[3，4-b]吡啶的1-位的环氮，可能需要通过合适的保护基来保护(这样的保护基的实例可以参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts-Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Sons，1999)。引入这样的金属或准金属可以通过多种方法来实现，例如使用金属如碱金属或碱土金属或这样的金属的活化形式，例如钠、镁或萘基锂进行还原金属化，或者使用合适的有机锂或有机镁化合物例如但不限于正丁基锂、叔丁基锂或异丙基镁氯化物或溴化物进行金属-卤素交换反应，然后按照需要，将有机金属中间体与合适的可溶性且反应性金属化合物进行金属转移反应，所述金属化合物是例如但不限于氯化镁、溴化镁、氯化三正丁基锡、氯化三甲基锡、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、三氟甲磺酸锌或氯化锌。在存在二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)和适当的碱例如乙酸钾或乙酸钠的情况下，在溶剂例如DMSO、DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在80-160℃的温度下，或是应用常规加热或是微波照射，通过使卤化物衍生物23a与双(频哪醇合)二硼直接反应，可以便利地实现硼酸频哪醇酯的引入(类似转化的文献先例可见于T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura-J.Org.Chem.(1995)60，7508)。将通过本方法获得的硼酸频哪醇酯转化为其他硼酸衍生物例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐的方法是文献中已知的，并且是本领域技术人员熟悉的。
金属化衍生物与适当的试剂例如但不限于芳族、杂芳族或烯属氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲烷磺酸酯或酰基卤(所述试剂或是购得的或是借助化学文献中公知的方案得到的)的交叉偶联如下进行：在合适的过渡金属催化剂，例如但不限于合适的钯化合物存在下，在或者不在配体例如但不限于膦、二膦或胂存在下，并且按照需要在有机碱或无机碱例如叔胺或仲胺，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐存在下，并且按照需要在化学文献中已知用于帮助或促进这样的转化的其他添加剂例如氯化锂、卤化铜或银盐存在下。这些交叉偶联反应在合适的溶剂中于25℃至200℃温度下，不使用加热或者采用常规加热或微波照射来进行，所述溶剂是例如但不限于THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮或者这些溶剂的混合物。
更具反应性的有机亲核试剂是含有碱金属或碱土金属的有机金属化合物，例如有机锂、有机镁或有机锌化合物，也可以与一系列其他亲电子偶联配偶体(partners)例如但不限于活化烯烃(Michael受体)、醛、腈、芳族硝基化合物(参见，例如I.Sapountzis，P.Knochel，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，9390)、羧酸衍生物、有机二硫化物或有机卤化物偶联。这种偶联可以这样实现：不应用催化剂或应用适当的过渡金属催化剂，例如适当的铜、钴或铁化合物，在适当的溶剂，例如但不限于醚、THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚或它们的混合物，在-100℃至100℃温度下，或是存在化学文献中已知的有助于或促进这种转化的其他添加剂或是不存在所述添加剂，所述添加剂是例如卤化锂、胺或二胺或其衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，可以通过以下方法将23a转化成相应的酸23(R4＝COOH)：使用氰化亚铜(cf.G.P.Ellis，T.M.Romney-Alexander，Chem.Rev.(1987)87，779.)或者使用氰化锌(II)，在合适的钯催化剂存在下(cf.M.Alterman，M.Hallberg，J.Org.Chem.(2000)65，7984.)将化合物23a转化成腈，然后在酸催化或碱性条件下，在水或者水与有机溶剂例如甲醇、乙醇或丙酮的混合物中，通过本领域技术人员众所周知的方法将腈水解，或者通过在标准格式反应条件下直接插入镁而在2-位金属化，使用氯化异丙基镁进行金属转移，或者使用正丁基锂或叔丁基锂进行锂-溴交换，然后与无水二氧化碳反应，或者使用在1-位氮原子上直接携带合适的保护基例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的23a，同样是通过化学文献中众所周知的方法来实现的。
酰胺23(R4＝C(O)NR’R”)的形成可以使用标准酰胺形成方法，通过在先或就地活化酸或借助直接缩合来实现的，用于其的方法和试剂描述于化学文献中，并且是本领域技术人员众所周知的。例如，酰胺形成可通过直接方法，使用合适的偶联试剂，例如但不限于DCC、PyBOP、HBTU或HATU，在或不在DMAP或DMAP的聚合物结合形式存在下来实现的。
或者，可以通过类似于或等同于J.Wannberg和M.Larhed所公开的方法(J.Org.Chem.(2003)68，5750)将衍生物23a直接转化成酰胺23(R2＝C(O)NR’R”)，这是在金属羰基化合物例如但不限于六羰基钼，强碱例如但不限于1，8-二氮杂[5.4.0]十一碳-7-烯和合适的钯催化剂例如但不限于反式-二(μ-乙酸根合)二[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(HERRMANN’S催化剂)存在下，在非质子溶剂例如但不限于THF、乙腈、DMF或N-甲基吡咯烷酮中，于80℃至180℃温度下，采用常规加热或微波照射，将其与胺反应。
保护基
术语“保护基”是指化学部分，其保护化合物的一些或全部反应性部分并防止这些部分参与化学反应，直至保护基去除，例如，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.1999)中列出和描述的那些部分。在应用不同保护基的情况下，每一(不同)保护基通过不同手段去除可以是有利的。在完全不同条件下被裂解的保护基允许这些保护基得以差别去除。例如，保护基可以通过酸、碱和氢解作用去除。基团例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的，并且在用Cbz基团(其可以通过氢解作用去除)和Fmoc基团(其为碱不稳定的)保护的氨基存在下，可用于保护羧基和羟基反应性部分。在用酸不稳定基团例如氨基甲酸叔丁酯或用氨基甲酸酯(其为酸稳定的和碱稳定的，但是可水解去除)保护的胺存在下，羧酸和羟基反应性部分可以用碱不稳定性基团，例如而不限于甲基、乙基和乙酰基保护。
羧酸和羟基反应性部分也可以用可水解去除的保护基例如苄基保护，而能够与酸进行氢键合的胺基团可以用碱不稳定基团例如Fmoc保护。羧酸反应性部分可以用可氧化去除的保护基例如2，4-二甲氧基苄基保护，而共存的氨基可以用氟化物不稳定的氨基甲酸甲硅烷基酯保护。
烯丙基保护基在酸和碱保护基存在下是有用的，因为前者是稳定的并且随后可以通过金属或π-酸催化剂去除。例如，烯丙基保护的羧酸可以用钯(0)-催化反应在酸不稳定氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定乙酸胺保护基存在下脱保护。又一形式的保护基是可以与化合物或中间体连接的树脂。只要残基与树脂连接，该官能团就被保护并且不能反应。一旦从树脂释放，官能团就可用于反应。
典型的封闭/保护基是本领域已知的，并且包括但不限于下列部分：
Figure GPA00001011503200831
盐
在某些实施方案中，本文所述化合物也作为其可药用盐存在，其在其他实施方案中用于治疗病症。例如，本公开提供了通过施用本文所述化合物的可药用盐来治疗疾病的方法。在某些实施方案中，可药用盐作为药物组合物施用。
因此，在某些实施方案中，本文所述化合物被制备为可药用盐，其在母体化合物中存在的酸性质子或是被金属离子替换、或是与有机碱配位时形成，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。在其他实施方案中，碱加成盐也通过使游离酸形式的本文所述化合物与可药用无机或有机碱反应而制备，所述无机或有机碱包括但不限于有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine)等，以及无机碱例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，在进一步的实施方案中，盐形式的本公开化合物应用原料或中间体的盐进行制备。
另外，在某些实施方案中，本文所述化合物被制备为可药用盐，其通过使游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应而制备，所述无机或有机酸包括但不限于：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
溶剂化物
在其他实施方案中，本文所述化合物也以各种溶剂化物形式存在，其在进一步的实施方案中用于治疗病症。例如，本公开提供通过施用本文所述化合物的溶剂化物来治疗疾病的方法。在某些实施方案中，溶剂化物作为药物组合物施用。在其他实施方案中，溶剂化物是可药用溶剂化物。
溶剂化物包含化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且在进一步的实施方案中，在用可药用溶剂结晶的过程中形成，所述溶剂例如水、乙醇等。水合物在溶剂是水时形成，或醇化物在溶剂是醇时形成。在某些实施方案中，本文所述化合物的溶剂化物在本文所述过程期间便利地制备或形成。仅通过举例的方式，在某些实施方案中，本文所述化合物的水合物通过从水/有机溶剂混合物结晶而便利地制备，其中应用有机溶剂，包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇。此外，在其他实施方案中，本文提供的化合物以非溶剂化以及溶剂化形成存在。一般地，对于本文提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
多晶型物
在某些实施方案中，本文所述化合物也以各种多晶型状态存在，所有这些考虑在本文中，并且在其他实施方案中，其用于治疗病症。例如，本公开提供通过施用本文所述化合物的多晶型物来治疗疾病的方法。在某些实施方案中，各种多晶型物作为药物组合物施用。
因此，本文所述化合物包括所有它们的晶体形式，其被称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成化合物的不同晶体填充排列。在某些实施方案中，多晶型物具有不同的X-线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性、溶剂合物和溶解度。在其他实施方案中，多种因素诸如重结晶溶剂、结晶速率和保存温度使得一种晶体形式占优势。
前药
在某些实施方案中，本文所述化合物也以前药形式存在，其在其他实施方案中用于治疗病症。例如，本公开提供通过施用本文所述化合物的前药来治疗疾病的方法。在某些实施方案中，前药作为药物组合物施用。
前药一般是给予对象并随后吸收后，通过某些过程诸如经代谢途径转化而转化为活性或更具活性种类的药物前体。一些前药具有出现在前药上的化学基团，所述基团使其活性较低和/或赋予药物溶解度或一些其他性质。一旦化学基团从前药中切割和/或改性，则产生活性药物。前药常常是有用的，这是因为在某些实施方案中，它们比母体药物更易于施用。在进一步的实施方案中，它们通过口服给药而是生物可用的，而母体药物并非如此。在某些实施方案中，前药在药物组合物中较母体药物有改进的溶解度。作为实例而不是限制，前药将是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用以协助跨细胞膜——在该处水溶性对移动性有害——传输，但随后其一旦位于细胞中——在该处水溶性是有益的——则被代谢水解为活性实体羧酸。在某些实施方案中，前药是与酸基结合的短肽(聚氨基酸)，在该处肽被代谢以暴露活性部分。
在其他实施方案中，前药被设计为可逆性药物衍生物，以便用作改进剂来增加向位点特异性组织的药物运输。前药的设计迄今增加了治疗化合物的有效水溶性，用于靶向水是主要溶剂的区域。参见，例如，Fedorak等人，Am.J.Physiol.，269：G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen and H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)；T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series；和Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，所有文献整体并入本文。
本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于：酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、希夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。多种形式的前药是已知的。参见，例如，Design of Prodrugs，Bundgaard，A.Ed.，Elseview，1985和Method in Enzymology，Widder，K.等人，Ed.；Academic，1985，vol.42，p.309-396；Bundgaard，H.“Design and Application ofProdrugs”，A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsenand H.Bundgaard，Ed.，1991，Chapter 5，p.113-191；和Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38，其每一个都并入本文作为参考。本文所述的前药包括但不限于下列基团以及这些基团的组合；胺衍生的前药：
Figure GPA00001011503200861
羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯和含二硫化物的酯。
在某些实施方案中，前药包括化合物，其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明公开化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。氨基酸残基包括但不限于通常由三字母符号命名的20个天然发生氨基酸，并且也包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、cirtulline、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。其他类型的前药也被考虑。
本文所述化合物的前药衍生物可以通过本文所述的方法制备(例如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)。仅通过举例的方式，在某些实施方案中，适当的前药通过使本文所述的非衍生化合物与适当的氨甲酰化剂反应而制备，诸如但不限于1，1-酰氧烷基氯甲酸酯、对-硝基苯基碳酸酯等。本文所述化合物的前药形式——其中前药被体内代谢产生本文所述衍生物——包含在权利要求范围内。确实地，在某些实施方案中，一些本文所述化合物是另一衍生化合物或活性化合物的前药。
在某些实施方案中，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧酸基团的本文所述化合物被转化为前药。例如，在某些实施方案中，游离羧基被衍生化为酰胺或烷基酯。在其他实施方案中，游离羟基基团应用包括但不限于下述的基团被衍生化：半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews 1996，19，115中列出的。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药如同羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯一样也包含在内。
羟基衍生为(酰氧基)甲醚和(酰氧基)乙醚也包含在内，其中酰基可以是烷基酯，任选地取代有包括但不限于醚、胺和羧酸官能度的基团，或其中酰基是如上述的氨基酸酯。这类前药在J.Med.Chem.1996，39，10中描述。在某些实施方案中，游离胺被衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。在某些实施方案中，所有这些前药部分都引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能度的基团。在其他实施方案中，磷酸酯官能团用作前药部分。
在一些其他实施方案中，本文所述化合物芳环部分上的位点对多种代谢反应敏感，因此在芳环结构上掺入适当取代基降低、最小化或消除这一代谢途径。
化合物的其他形式
异构体
本文描述的化合物可以作为几何异构体存在。本文描述的化合物可具有一个或多个双键。本文中的化合物包括所有顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体，及其相应的混合物。在某些情况下，化合物可作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的式内的所有可能的互变异构体。
本文描述的化合物可具有一个或多个手性中心，并且每个手性中心可以以R或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映体、对映体和差向异构体及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由一个制备步骤、组合或相互转化而得到的对映体和/或非对映体混合物也可用于本文描述的应用中。
在某些实施方案中，本文描述的化合物可以作为单一立体异构体通过以下方法获得：将化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映体化合物或复合物，分离出非对映体，并且收集旋光性对映体。虽然对映体的拆分可以使用本文描述的化合物的共价非对映体衍生物来进行，但是可解离的复合物是优选的(例如结晶性非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且可以通过利用这些差异来容易地分离。非对映体可以通过色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后通过将不导致外消旋化的任何实用手段来收集高光学纯度(ee＞90％)的单一对映体，以及拆分剂。有关用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述，可参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions，”John Wiley And Sons，Inc.，1981，其全文引入本文以供参考。
标记的化合物
应当理解，本文描述的化合物包括其同位素标记的同等物，包括其在治疗病症中的应用。例如，本公开提供了通过施用同位素标记的本发明化合物来治疗疾病的方法。同位素标记的本发明化合物可以作为药物组合物来给药。因此，本文描述的化合物还包括其同位素标记的异构体，所述异构体与本文描述的化合物相同，但是有一个或多个原子被具有与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可引入到本发明化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文描述的化合物、其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物也在本申请范围内。一些同位素标记的化合物，例如掺入了放射性同位素例如3H和14C的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化，即3H，和碳-14，即14C同位素是特别优选的，因为其易于制备和探测。此外，用较重同位素例如氘，即2H取代，可以获得一些由于较大的代谢稳定性所带来的治疗优点，例如提高体内半衰期或者降低剂量需求，并因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物，其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通常可以通过用易于获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来进行本文所述方法而制得。
本文描述的化合物可以通过其他手段来标记，例如但不限于使用发色团或荧光部分，生物发光标记或化学发光标记。
本发明不限制于例举实施方案的范围，例举实施方案意图作为本发明单个方面的说明。确实地，还包括本文所述方面的各个修改。这些修改意图落入本发明范围内。而且，在某些其他实施方案中，任何实施方案的任一个或多个特征可以与本发明的任何其他实施方案的任一个或更多个特征组合，这不背离本公开的范围。例如，本文描述的杂环激酶调节剂可等同地用于本文所述的治疗方法和抑制激酶的方法。
提供下面的实施例和制备是为了进一步阐明和举例说明本发明化合物以及制备这些化合物的方法。应当理解，本发明的范围不以任何方式受到下面的实施例和制备的范围的限制。
抑制激酶的方法
另一方面，本发明提供应用本文所述的激酶调节剂调节蛋白激酶活性的方法。如本文所用，术语“调节激酶活性”意指，当与本文所述的激酶调节剂接触时，蛋白激酶活性与不存在所述激酶调节剂时的活性相比增加或降低。因此，本发明提供通过使蛋白激酶与本文所述的激酶调节剂接触来调节蛋白激酶活性的方法。在某些实施方案中，将本文描述的化合物与蛋白激酶接触。
在某些实施方案中，本文所述的激酶调节剂抑制激酶活性。术语“抑制”如本文所用指代激酶活性时，其意指当与本文所述的激酶调节剂接触时，激酶活性与不存在所述激酶调节剂时的活性相比降低。因此，本发明进一步提供通过使蛋白激酶与本文所述的激酶调节剂接触来抑制蛋白激酶活性的方法。
在某些实施方案中，蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。如本文所用，蛋白酪氨酸激酶是指催化用磷酸供体(例如，核苷酸磷酸供体如ATP)磷酸化蛋白质中酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶包括，例如，Abelson酪氨酸激酶(″Abl″)(例如，c-Abl和v-Abl)、Ron受体酪氨酸激酶(″RON″)、Met受体酪氨酸激酶(″MET″)、Fms-样酪氨酸激酶(″FLT″)(例如，FLT3)、src-家族酪氨酸激酶(例如，lyn、CSK)和p21-活化激酶-4(″PAK″)、FLT3、aurora激酶、B-淋巴酪氨酸激酶(″Blk″)、细胞周期蛋白依赖性激酶(″CDK″)(例如，CDK1和CDK5)、src-家族相关蛋白酪氨酸激酶(例如，Fyn激酶)、糖原合成酶激酶(″GSK″)(例如，GSK3α和GSK3β)、淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(″Lck″)、核糖体S6激酶(例如，Rsk1、Rsk2和Rsk3)、精子酪氨酸激酶(例如，Yes)以及表现酪氨酸激酶活性的它们的亚型和同源物。在某些实施方案中，蛋白酪氨酸激酶是Abl、RON、MET、PAK或FLT3。在其他实施方案中，蛋白酪氨酸激酶是FLT3或Abl家族成员。
在另一实施方案中，激酶是突变的激酶，如突变的Bcr-Abl激酶、FLT3激酶或aurora激酶。有用的突变的Bcr-Abl激酶包括具有下列临床定位中至少之一的那些激酶：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K和F486S。在某些实施方案中，突变的Abl激酶具有T315I突变。表明上述氨基酸突变位置的编号系统是根据ABL exon Ia的公知的野生型ABL编号。参见Deininger，M.，等人，Blood 105(7)，2640(2005)。编号系统复制在图1中。在某些实施方案中，突变的Bcr-Abl激酶包括上述突变中至少之一，并且与图1的序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在某些实施方案中，突变的Bcr-Abl激酶包括上述突变中至少之一，与图1的序列具有如上文论述的序列同一性，并且包含至少50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050或1100个氨基酸。
在某些实施方案中，激酶选自Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-活化激酶-4和3-磷酸肌醇-依赖性激酶-1。在某些实施方案中，本文所述化合物与所述激酶接触。
在某些实施方案中，激酶与已知激酶(本文也称为“同源激酶”)同源。用于抑制同源激酶生物活性的化合物和组合物可以在例如结合实验中被最初筛选。同源酶包括相同长度的氨基酸序列，其与全长已知激酶的氨基酸序列有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的同一性，或与已知激酶活性结构域有70％、80％或90％的同源性。同源性可以应用例如PSI BLAST搜索确定，例如但不限于Altschul等人，Nuc.Acids Rec.25：3389-3402(1997)描述的那些。在某些实施方案中，在该分析中比对至少50％或至少70％的序列。进行比对的其他工具包括例如DbClustal and ESPript，其可以用于产生PostScript形式的比对。参见Thompson等人，Nucleic Acids Research，28：2919-26，2000；Gouet，等人，Bioinformatics，15：305-08(1999)。例如，利用FLT3、Abl或另一已知激酶，或FLT3、Abl或另一已知激酶的任何功能结构域，同源物可以在至少100个氨基酸上具有1×10-6的BLAST E-值(Altschul等人，NucleicAcids Res.，25：3389-402(1997)。
同源性也可以通过比较酶的活性位点结合口袋与已知激酶的活性位点结合口袋而确定。例如，在同源酶中，分子或同源物的至少50％、60％、70％、80％或90％氨基酸具有大小相当于激酶结构域的结构域的氨基酸结构坐标，其具有的α碳原子均方根偏差是多达约
Figure GPA00001011503200911
约
Figure GPA00001011503200912
约
Figure GPA00001011503200913
约
Figure GPA00001011503200914
约
Figure GPA00001011503200915
和或约
Figure GPA00001011503200916
本发明的化合物和组合物对于抑制激酶活性是有用的，并且对于抑制结合ATP的其他酶也是有用的。它们因而对于治疗可由于抑制这种ATP-结合酶活性而缓解的疾病和病症是有用的。确定这些ATP-结合酶的方法包括本领域技术人员已知的那些方法，本文论述的有关选择同源酶的那些方法，和通过应用数据库PROSITE，其中含有蛋白家族或结构域的识别标志、序列模式、基序或特征的酶得以鉴定。
本发明化合物及其衍生物也可以用作激酶-结合剂。作为结合剂，这些化合物和衍生物可以结合于稳定树脂，所述树脂作为亲和层析应用的约束(tethered)基质。本发明化合物及其衍生物也可以被修饰(例如，放射标记或亲和标记等)，以便在研究酶或多肽特性、结构和/或功能中利用它们。
在一个示范性实施方案中，本文所述的激酶调节剂是激酶抑制剂。在某些实施方案中，激酶抑制剂具有的IC50或抑制常数(Ki)小于1微摩。在另一实施方案中，激酶抑制剂具有的IC50或抑制常数(Ki)是小于500微摩。在另一实施方案中，激酶抑制剂具有的IC50或Ki小于10微摩。在另一实施方案中，激酶抑制剂具有的IC50或Ki小于500毫微摩。在另一实施方案中，激酶抑制剂具有的IC50或Ki小于10毫微摩。在另一实施方案中，激酶抑制剂具有的IC50或Ki小于1毫微摩。
治疗方法
另一方面，本发明提供治疗需要这种治疗的个体(例如，哺乳动物，诸如人)中由激酶活性介导的疾病(激酶-介导的疾病或病症)的方法。“激酶-介导的”或“激酶-相关的”疾病意指，其中所述疾病或症状可以通过抑制激酶活性而减轻的疾病(例如，在激酶参与疾病过程的信号转导、介导、调节或调整的情况下)。“疾病”意指疾病或疾病症状。所述方法包括给予个体有效量的本文所述激酶调节剂。
激酶相关疾病的实例包括癌症(例如，白血病、肿瘤和转移)、变态反应、哮喘、肥胖、炎症(例如，炎性疾病诸如炎性气道疾病)、血液病症、阻塞性气道疾病、哮喘、自身免疫疾病、代谢疾病、感染(例如，细菌、病毒、酵母、真菌)、CNS疾病、脑瘤、退行性神经疾病、心血管疾病、和与血管发生、新血管形成或血管产生有关的疾病。在一个示范性实施方案中，化合物用于治疗癌症包括白血病，和涉及异常细胞增殖的其他疾病或病症诸如骨髓增生异常。在某些实施方案中，将本文所述化合物给药于个体。
用本发明化合物治疗的更具体的癌症实例包括乳腺癌、肺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、胰腺癌、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤和白血病(例如，髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性成淋巴细胞白血病、何杰金病和其他白血病以及血癌)。
在某些实施方案中，癌症是实体肿瘤。实体肿瘤可以通过形成实体肿瘤的细胞类型来分类，例如肉瘤、癌及淋巴瘤。实体肿瘤也可以通过器官位置来分类。通过器官位置来分类的实体肿瘤的实例包括头及颈肿瘤、肺肿瘤、皮肤肿瘤、食管肿瘤、胃肿瘤、胰腺肿瘤、结直肠肿瘤、前列腺肿瘤、肉瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤、子宫颈肿瘤、子宫内膜肿瘤、卵巢肿瘤、肝肿瘤、胆囊肿瘤、小肠肿瘤及肛门肿瘤。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗血癌。血癌包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征及骨髓增生性疾病。白血病包括急性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及慢性淋巴细胞白血病(CLL)。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤(CTCL)(粒细胞性及单核细胞性)及套细胞淋巴瘤(MCL)。骨髓瘤包括多发性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、孤立性骨髓瘤及无痛性骨髓瘤。骨髓增生异常综合征包括克隆(clonal)贫血、克隆(clonal)铁粒幼细胞贫血、克隆(clonal)全血细胞减少及成少突胶质细胞骨髓性白血病。骨髓增生性疾病包括红细胞增多、原发性血小板增多症及先天性骨髓纤维化。
在某些实施方案中，本发明组合物及方法用于治疗上皮源(epithelialorigin)癌症。通常，具有上皮源的癌症包括鳞状细胞癌、腺癌及移行细胞癌。具体地说，具有上皮源的恶变前或癌前癌/肿瘤的非限制性实例包括光化性角化病，砷毒性角化病，着色性干皮症，博文氏病，粘膜白斑病，粘膜例如口、舌及喉粘膜的增生及刺瘤，支气管粘膜的癌前变化例如化生及增生(尤其在烟瘾大的人以及与石棉及/或铀打交道人中常见)，子宫颈的增生及白斑，外阴萎缩，膀胱的癌前变化，例如膀胱的化生及增生、刺瘤，以及肠道息肉。上皮源的半恶性或恶性癌/肿瘤的非限制性实例是乳腺癌、皮肤癌(例如基底细胞癌)、膀胱癌(例如表浅性膀胱癌)、结直肠癌、胃肠(GI)癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、喉癌及肺癌。
上皮源癌的更具体的实例包括恶性腺瘤、基底细胞癌、绒毛癌、囊腺癌、胚胎癌、上皮癌、肝细胞癌、肝细胞瘤、大细胞癌、甲状腺髓样癌、乳头状癌、乳头状腺癌、皮脂腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌及汗腺癌。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗中枢神经系统的癌症。中枢神经系统的癌症包括成血管细胞瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤及成神经细胞瘤。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗生殖器癌症。生殖器癌症包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、葡萄膜黑色素瘤及外阴癌。男性生殖器癌包括前列腺癌、睾丸癌、精原细胞癌及阴茎癌。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗口癌。口癌包括口腔癌及口咽癌。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗皮肤癌。皮肤癌包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、merkel细胞癌、光化性角化病、黑素瘤、皮肤黑色素瘤及其他非上皮皮肤癌。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗泌尿生殖器癌。泌尿生殖器癌包括膀胱癌、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、肾盂癌及尿道癌。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗内分泌癌。内分泌癌包括甲状腺癌、肾上腺皮质癌、成神经细胞瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤及甲状旁腺癌。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗肾癌。肾癌类包括肾癌、肾细胞癌(RCC)、Wilm’s肿瘤、清晰细胞癌、乳头状肾细胞癌及肾盂癌。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗胸癌。胸癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、间皮瘤、EGFR-抑制剂-抵抗的NSCLC、食管癌、支气管癌、间皮瘤及其他呼吸器官的癌症。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗胃肠道癌。胃肠道癌包括肠胃间质瘤(GIST)、食管癌、胃癌、肝细胞癌(HCC)、胆囊癌、胰腺癌、结直肠癌、肛门癌、肛门直肠癌、肝癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、小肠癌及其他胆及消化器官癌。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗脑癌。脑癌可以通过癌症起源的细胞类型来分类。起源于神经胶质细胞的脑癌(神经胶质瘤或恶性胶质瘤)包括星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、blastoglioma、视神经胶质瘤、室管膜瘤及少突神经胶质瘤。起源于施万细胞的脑癌(施万鞘瘤)包括听神经瘤。起源于除神经胶质细胞以外的细胞的脑癌包括成神经管细胞瘤、脑膜瘤、施万鞘瘤、颅咽管瘤、胚细胞肿瘤、脊索瘤、颅咽管瘤及松果体区肿瘤。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗肉瘤。肉瘤包括平滑肌肉瘤、血管肉瘤、软骨肉瘤、内皮肉瘤、纤维肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、黏液肉瘤、神经纤维肉瘤、骨源性肉瘤、横纹肌肉瘤、肝癌、chandro肉瘤、纤维肉瘤、黏液纤维瘤、硬纤维瘤、滑膜肉瘤、恶性末梢神经sheet肿瘤(MPNST)、胃肠间质肿瘤(GIST)及尤因肉瘤。肉瘤可以分类为软组织肉瘤、骨肉瘤及软骨肉瘤。软组织肉瘤包括纤维肉瘤、黏液纤维肉瘤、硬纤维肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性末梢神经sheet肿瘤(MPNST)、胃肠间质瘤(GIST)、血管肉瘤、卡波西肉瘤及尤因肉瘤。骨肉瘤包括尤因肉瘤。软骨肉瘤包括中枢软骨肉瘤、外周软骨肉瘤、de-differentiated软骨肉瘤、透明细胞软骨肉瘤、间叶细胞软骨肉瘤及近皮质软骨肉瘤。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗胰腺癌。胰腺癌包括胰脏的腺瘤及囊腺癌。
在某些实施方案中，本文描述的组合物及方法用于治疗头及颈癌。头及颈癌包括喉癌、口咽癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、口癌、鼻咽癌、鼻腔癌及副鼻窦癌、食管癌及下咽癌。
本发明化合物或组合物治疗或预防的疾病的其他具体实例包括但不限于移植排斥(例如肾、肝、心脏、肺、胰岛细胞、胰腺、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植或异种移植及其他移植)、移植物抗宿主病(graftvs.host disease)、骨关节炎、风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、糖尿病视网膜病变、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎及其他肠病)、肾脏疾病、恶病质、感染性休克、浪船、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢、阿尔茨海默病、帕金森病、化疗过程中的肝细胞保护、用于自体或同种异体骨髓移植的离体选择(ex vivo selection)或离体清洗(ex vivo purging)、眼睛疾病、视网膜病(例如黄斑变性、糖尿病视网膜病变及其他视网膜病)、角膜疾病、青光眼、感染(例如细菌、病毒或真菌感染)、心脏病包括但不限于再狭窄。
药物组合物和给药
在某些实施方案中，本文所述化合物和组合物的给药通过能够将化合物输送到作用位点的任何方法实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉、血管内或输注)、局部、肺内、直肠给药、通过植入物、通过浸渍有化合物的血管支架，和本领域已知的其他适当方法。例如，在其他实施方案中，本文所述化合物局部给予需要治疗的区域。在一些其他实施方案中，这通过例如但不限于手术期间局部输注，外用如乳膏剂、软膏剂，注射，导管或植入物实现，所述植入物例如由多孔、无孔或凝胶材料制成，包括膜诸如唾液酸盐膜、或纤维。在某些实施方案中，给药通过在肿瘤或瘤或肿瘤前组织的位点(或前面的位点)直接注射而进行。本领域技术人员熟悉可用于本文公开化合物和方法的配制和给药技术，例如，如在Goodmanand Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；及Remington’s，Pharmaceutical Sciences(最新版本)，MackPublishing Co.，Easton，Pa中论述的。
在某些实施方案中，制剂包括适于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、髓内、心内、鞘内、椎管内、囊内、被膜下、眶内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内)、腹膜内、跨粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下、鼻内、眼内和阴道)给药的那些，尽管其他实施方案中，最适当的途径取决于例如，接受者的病症和障碍。在其他实施方案中，制剂便利地存在于单位剂型中并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括将本公开的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或更多种辅助成分的载体相缔合的步骤。一般地，制剂通过将活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或二者均一地和密切地缔合并随后在需要时将产物成型为期望制剂而制备。
在另一方面，本公开提供包含与可药用盐载体混合的受体酪氨酸激酶调节剂的药物组合物。本领域的技术人员将认识到所述药物组合物包含上文描述的酪氨酸激酶调节剂的可药用盐。
在某些实施方案中，在治疗和/或诊断用途中，本文公开化合物被配制用于多种给药方式，包括全身给药和局部或局限给药。在进一步的实施方案中，技术和配制一般见于Remington：The Science and Practice ofPharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。
根据另一方面，本公开提供药物组合物，其包含本文所述式的化合物和药学上可接受的载体、辅助剂或运载体。本公开的组合物中的化合物量是这样的，其有效地可检测地抑制生物样品中或患者中的蛋白激酶。
药学上可接受的盐是一般已知的，并且可以例举而非限制性地包括：醋酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、carnsylate、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或8-氯茶碱盐(teoclate)。其他药学上可接受的盐可见于例如，Remington：The Science and PracticeofPharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括例如，醋酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
在某些实施方案中，根据被治疗的具体疾病，将所述药物配置成液体或固体剂型并全身或局部给药。在另外的实施方案中，药剂被输送，例如，以定时或持续-低量释放形式，这是本领域技术人员已知的。配制和给药技术可见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。在气体实施方案中，适当途径可以包括口服、口腔、通过吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、跨粘膜、鼻或肠给药；胃肠外输送，包括肌内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、静脉内、动脉内、胸骨内、滑膜内、肝内、损伤内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他输送方式。
在其他实施方案中，对于注射，本发明药剂可以在水溶液中配制和稀释，诸如，在生理相容的缓冲液中，诸如Hank′s溶液、Ringer′s溶液或缓冲生理盐水。对这种跨粘膜给药，适于待渗透屏障的渗透剂在制剂中应用。这种渗透剂是本领域公知的。
应用药学上可接受的惰性载体将用于本发明实践的本文公开的化合物配制成适于全身给药的剂量在本发明范围内。在正确选择载体和适当的制造方法的情况下，本发明的组合物，尤其是配制为溶液的那些组合物，可以胃肠外施用，诸如通过静脉注射。在还其他的实施方案中，化合物可以应用本领域公知的药学上可接受的载体容易地配制成适于口服给药的剂量。这些载体能够使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、悬浮剂等，用于被要治疗的个体口服摄取。
在其他实施方案中，对于鼻或吸入输送，本发明的药剂可以通过本领域技术人员已知的方法配制，并且可以包括例如，但不限于，溶解、稀释或分散物质诸如盐水、防腐剂诸如苄醇、吸收促进剂和氟碳的实例。
适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以有效量包含以便实现其意图目的的组合物。有效量的确定充分地处于本领域技术人员的能力范围内，尤其是考虑到本文提供的详细公开内容。
除了活性成分之外，这些药物组合物还可以包含适当的药学上可接受的载体，其包括赋形剂和辅助剂，它们协助活性化合物加工成可以药学应用的制备物。在某些实施方案中，配制用于口服的制备物可以是片剂、锭剂、胶囊或溶液形式。
在其他实施方案中，用于口服应用的药物制备物可以这样获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨得到的混合物；和在期望时在加入适当辅助剂后加工颗粒混合物而得到片剂或锭剂核心。具体地，适当的赋形剂是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制备物例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果期望，可以加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或褐藻酸或其盐诸如藻酸钠。
糖衣丸核心提供有适当的包衣。为此目的，可以应用浓的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入片剂或锭剂包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
在还其他实施方案中，口服应用的药物制备物包括由明胶制备的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制备的密封软胶囊。在一些其他实施方案中，推入配合胶囊包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在其他实施方案中，应用软胶囊，活性化合物溶解于或悬浮于适当的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。此外，可以加入稳定剂。
在某些实施方案中，药物组合物被配制为贮库制备物(depotpreparation)。在其他实施方案中，这种长效制剂通过植入(例如，皮下或皮内)或通过肌肉注射给药。因此，例如，在进一步的实施方案中，化合物与适当的聚合材料或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶衍生物，例如，作为微溶性盐。
在一些其他实施方案中，对于口腔或舌下给药，组合物采取以常规方式配制的片剂、糖锭(lozenges)、软锭剂(pastilles)或凝胶形式。在进一步的实施方案中，这种组合物在滋味基质(flavored basis)诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包括活性成分。
在还其他实施方案中，药物制备物被配制为直肠组合物诸如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规的栓剂基质诸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
在一些其他实施方案中，药物制备物被局部施用，即，非全身施用。这包括在表皮外部或口腔施加本公开的化合物和将这种化合物滴入耳、眼和鼻中，以便化合物不显著地进入血流。相反，全身施用是指口服、静脉、腹膜内和肌内施用。
适于局部施用的药物制备物包括适于渗透皮肤到达炎症位点的液体或半固体制备物，诸如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或贴剂、悬浮剂、散剂/粉剂、溶液、喷雾剂、气溶胶、油，和适于施用给眼、耳或鼻的滴剂。可选地，制剂可以包括贴剂或敷料，诸如浸渍有活性成分和任选的一种或更多种赋形剂或稀释剂的绷带或橡皮膏。局部制剂中存在的活性成分量可以广泛变化。对于局部施用，活性成分可占约0.001％至约10％w/w，例如，制剂重量的约1％至约2％。然而，其可占多达约10％w/w，但在其他实施方案中，其将占低于约5％w/w，在另一实施方案中，占制剂的约0.1％至约1％w/w。
适于在口中局部施用的制剂包括：糖锭，其在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的滋味基质中包含活性成分；软锭剂，其在诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性成分；和漱口剂，其在适当的液体载体中包含活性成分。
适于局部施用给眼的制剂也包括滴眼剂，其中活性成分溶解于或悬浮于适当的载体、尤其是活性成分的含水溶剂中。
用于吸入施用的药物制备物从吹入器、喷雾器加压包(nebulizerpressurized packs)或递送喷雾剂的其他便利工具而便利地递送。加压包可包括适当的抛射剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。可选地，对于吸入或吹入施用，药物制备物可以采取干粉组合物的形式，例如，化合物和适当的粉剂基底诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉剂组合物可以以单位剂型存在于例如胶囊、药筒、明胶或囊泡包装(blister packs)中，粉剂可以借助于吸入器或吹入器从中施用。
取决于要治疗或预防的具体病症或疾病状态，在其他实施方案中通常被施用以治疗或预防该病症的其他治疗剂与本公开的抑制剂一起施用。
本公开不是要限制于例举实施方案的范围，例举实施方案意图作为本公开的一个方面的说明。确实地，根据前述描述，除本文所述公开内容之外，对公开内容的各种修改对本领域技术人员将是显而易见的。这些修改意图落入本公开范围内。而且，本公开的任一实施方案的任一个或更多个特征可以与本公开的任何其他实施方案的任一个或更多个特征组合，这不背离本公开的范围。贯穿本申请引用的参考文献是本领域技术水平的实例，并且在此全部通过参考并入本文用于所有目的，而不论在前被具体并入或并非如此。
给药
在某些实施方案中，连续或间断剂量被施用，例如，每个周期或疗程一次、二次或更多次，其在其他实施方案中被重复，例如，每7、14、21或28天。
在其他实施方案中，本公开的化合物被连续或间断地全身施用给个体，例如，静脉内、口服、皮下、肌内、皮内或胃肠外。在其他实施方案中，本公开的化合物被连续或间断地局部施用给个体。局部递送系统的非限制性实例包括应用管腔内医疗器械，其包括血管内药物递送导管、线(wires)、药物支架和腔内涂膜。
在其他实施方案中，本公开的化合物与靶向剂联合被进一步连续或间断地施用给个体，以便实现化合物在靶向位点的局部高浓度。在某些实施方案中，本公开的化合物被配制用于速释或缓释，目标是保持药物或药剂与靶组织接触数小时至数周的时期。
在其他实施方案中，连续或间断给药或施用的最适方法和顺序以及给药量和给药方案容易应用常规方法并鉴于本文列出的信息而确定。
在各种实施方案中，本文公开的化合物被连续或间断地施用。
在一个实施方案中，化合物每日施用一次或两次，持续28日，然后针对连续治疗对患者进行评价。在另一实施方案中，化合物每日施用一次或两次，以14天给药、7天停药的治疗时间表给药，每21天一个周期。在各种实施方案中，治疗可以持续可达12个月。在某些实施方案中，治疗持续至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月或至少11个月。
除了前述剂量、周期和周期时间表的实例和实施方案之外，用于与第二化疗化合物、放疗或手术共同施用化合物的前述剂量、周期和周期时间表的众多变化考虑在本文中，并且在一些实施方案中，根据患者、癌症类型和/或有资格医学专业人士确定的适当治疗方案进行施用。
按照本公开的化合物在一个宽的剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，每天剂量在约0.01-约10,000mg之间、在约0.5-约1000mg之间、在约1-约500mg，并且在某些实施方案中使用的剂量的实例是约5-约100mg/天。在某些实施方案中，以约20mg/天-约5g/天或者约80mg/天-约1g/天的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约5-约500mg/天的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约5-约250mg/天的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约20-约200mg/天的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约20-约150mg/天的量给药本发明化合物。在不同的实施方案中，以约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约110mg/天、约120mg/天、约130mg/天、约140mg/天、约150mg/天、约160mg/天、约170mg/天、约180mg/天、约190mg/天或约200mg/天或更多的量给药本发明化合物。
在某些实施方案中，以约1mg/kg/天-约120mg/kg/天，例如约10-约100mg/kg/天的剂量，尤其是以约60mg/kg/天的剂量，给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约2-约10mg/kg的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约5mg/kg的剂量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约10mg/kg的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约20mg/kg的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约30mg/kg的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约40mg/kg的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约50mg/kg的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约60mg/kg的量给药本发明化合物。
在某些实施方案中，以约20mg/天-约5g/天，或约80mg/天-约1g/天的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约5-约500mg/天的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约5-约250mg/天的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约20-约200mg/天的量给药本发明化合物。在某些实施方案中，以约20-约150mg/天的量给药本发明化合物。在不同的实施方案中，以约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约110mg/天、约120mg/天、约130mg/天、约140mg/天、约150mg/天、约160mg/天、约170mg/天、约180mg/天、约190mg/天或约200mg/天或更多的量给药本发明化合物。
或者，可以在mg/m2的基础上确定剂量。
在不同的实施方案中，一天一次、一天两次、一天三次、或一天四次给药本发明化合物。在具体的实施方案中，一天两次给药本发明化合物。
准确的剂量将取决于给药途径、给药化合物的形式、被治疗的个体、被治疗的个体的体重以及主治医生的倾向及经验。
联合治疗
另一方面，本公开提供治疗或抑制个体中的细胞增殖性病症或与酪氨酸激酶信号转导有关的病症发生的联合疗法。在一个实施方案中，是治疗或抑制个体中的细胞增殖性病症或与RON受体酪氨酸激酶信号转导有关的病症发生的联合疗法。在另一个实施方案中，是治疗或抑制个体中的细胞增殖性病症或与Abl受体酪氨酸激酶信号转导有关的病症发生的联合疗法。在另一个实施方案中，是治疗或抑制个体中的细胞增殖性病症或与MET受体酪氨酸激酶信号转导有关的病症发生的联合疗法。联合疗法包括连续或间断给予或施用给个体治疗有效量或预防有效量的本文所述式的化合物、以及包括化疗、放疗、基因疗法和免疫疗法在内的一种或更多种其他抗细胞增殖疗法。
另一方面，本公开的化合物与化疗联合进行连续或间断施用。如本文所用，化疗是指涉及化疗剂的治疗。在某些实施方案中，多种化疗剂用于本文所述的联合疗法中。考虑作为示范的化疗剂包括但不限于：铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)；紫杉烷化合物(例如，紫杉醇、多西他奇)；喜树碱化合物(依立替康、托泊替康)；长春花碱(例如，长春新碱、长春碱、长春瑞滨)；抗肿瘤核苷衍生物(例如，5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、卡培他滨)；烷化剂(例如，环磷酰胺、卡氮芥、罗莫司丁、塞替派)；鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxins)/鬼臼毒素(例如，鬼臼乙叉甙(Etoposide)、鬼臼噻吩甙)；芳香酶抑制剂(例如，阿纳托唑、来曲唑、依西美坦)；抗雌激素化合物(例如，它莫西芬、氟维司群)，抗叶酸剂(例如，培美曲塞二钠)；低甲基化剂(例如，氮杂胞苷)；生物制品(例如，吉姆单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗)；抗生素/蒽环类抗生素(例如，去甲氧正定霉素、放线菌素D、博来霉素、柔红霉素、阿霉素、丝裂霉素C、更生霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素)；抗代谢物(例如，氯苯吩嗪、氨喋呤、阿糖胞苷、甲氨喋呤)；微管蛋白结合剂(例如，考布他汀、秋水仙碱、噻氨酯哒唑)；拓扑异构酶抑制剂(例如，喜树碱)；分化剂(例如，类视黄醇、维生素D和视黄酸)；维甲酸代谢阻滞剂(RAMBA)(例如，异维甲酸)；激酶抑制剂(例如，黄芬宁、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、temsirolimus、达沙替尼)；法呢酰基转移霉抑制剂(例如，tipifarnib)；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；泛素-蛋白酶体途径的抑制剂(例如，bortezomib、Yondelis)。
其他有用药剂包括维拉帕米，其为发现用于与抗肿瘤剂联合以便在对接受的化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性和在药物抗性恶性病中对这种化合物赋予效力的钙拮抗剂。参见Simpson W.G.，TheCalcium Channel Blocker Verapamil and Cancer Chemotherapy.CellCalcium.December1985；6(6)：449-67。此外，有待出现的化疗剂被考虑用于与本公开的化合物联合。
在进一步的实施方案中，联合治疗的特定的、非限制性实例包括应用本文公开的化合物与下文指出的见于下列药物治疗分类中的药剂。这些列举不应被解释为是保护性的，而是应当作为目前相关治疗领域中普通的说明性实例。而且，在其他实施方案中，联合方案包括多种给药途径并且应当包括口服、静脉内、眼内、皮下、皮肤和吸入局部给药。
在某些实施方案中，治疗剂包括化疗剂，但不限于抗癌剂、烷化剂、细胞毒剂、抗代谢剂、激素制剂、植物衍生剂和生物制剂。
抗肿瘤物的实例例如选自下列的那些：有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷化剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或例如，欧洲专利申请第239362号中公开的优选抗代谢物之一例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-炔(yhn)乙基)-n-甲氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素(intercalating antibiotics)例如，阿霉素和博来霉素；酶例如干扰素；和抗激素，例如，抗雌激素，例如nolvadextm(它莫西芬)或例如，抗雄激素，例如CasodextmTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。这些联合治疗可以通过同时、相继或分开给予各个治疗组分的方式而实现。
烷化剂是具有用烷基取代氢离子的能力的多官能化合物。烷化剂的实例包括但不限于：双氯乙胺(氮芥，例如，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异磷酰胺，双氯乙基甲胺，美法兰，尿嘧啶氮芥)，氮丙啶(例如，塞替派)，烷基烷酮(alkone)磺酸酯(例如，白消安)，亚硝基脲(例如，卡氮芥、罗莫司丁、链唑霉素)，非经典烷化剂(六甲密胺、氮烯咪胺和甲基苄肼)，铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸酯、氨基、羟基、硫氢基、羧基和咪唑基团反应。在生理条件下，这些药物离子化并产生连接于易感的核酸及蛋白的正电荷离子，导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。在某些实施方案中，包括本文所述激酶调节剂和烷化剂的联合治疗对癌症有治疗协同作用并减轻与这些化疗剂有关的副作用。
细胞毒剂是以类似于抗生素的方式作为天然产物的修饰物产生的一组药物。细胞毒剂的实例包括但不限于蒽环类抗生素(例如，阿霉素、柔红霉素、表柔比星、去甲氧正定霉素和蒽二酮)，丝裂霉素C，博来霉素，更生霉素，plicatomycin。这些细胞毒剂通过靶向不同细胞成分而干扰细胞生长。例如，蒽环类抗生素一般被认为在转录活化DNA区域干扰DNA拓扑异构酶II的作用，这导致DNA链断裂。博来霉素一般被认为螯合铁离子并形成活化复合物，所述复合物随后与DNA的碱基结合，引起链断裂和细胞死亡。在某些实施方案中，包括本文所述激酶调节剂和细胞毒剂的联合治疗对癌症有协同疗效并且减轻与这些化疗剂有关的副作用。
抗代谢剂是干扰对癌细胞的生理学和增殖有重要性的代谢过程的一组药物。活性增殖的癌细胞需要持续合成大量核酸、蛋白、脂类和其他重要的细胞成分。许多抗代谢物抑制已知嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA复制的酶。一些抗代谢物也干扰核糖核苷合成和RNA和/或氨基酸代谢以及蛋白合成。通过干扰重要细胞成分的合成，抗代谢物可以延迟或停滞癌细胞的生长。抗代谢物的实例包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟苷(5-FUdR)、甲氨喋呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他滨。在其他实施方案中，包括本文所述激酶调节剂和抗代谢剂的联合治疗对癌症有协同疗效并且减轻与这些化疗剂有关的副作用。
激素制剂是调节它们的靶器官生长和发育的一组药物。大多数激素制剂是性类固醇及其衍生物和类似物，例如雌激素、雄激素和孕激素。这些激素制剂可以作为性类固醇受体的拮抗剂以下调受体表达和重要基因的转录。这些激素制剂的实例是合成雌激素(例如，己烯雌酚)、抗雌激素(例如，它莫西芬、托瑞米芬、氟氢甲睾酮和雷洛昔芬)、抗雄激素(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他米特)、芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特、阿纳托唑和来曲唑)、酮康唑、醋酸性瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。在其他实施方案中，包括本文所述激酶调节剂和激素制剂的联合治疗对癌症有协同疗效并且减轻与这些化疗剂有关的副作用。
植物衍生剂是衍生自植物或基于药剂的分子结构被修饰的一组药物。植物衍生剂的实例包括但不限于：长春花碱(例如，长春新碱、长春碱、长春酰胺、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素(例如，鬼臼乙叉甙(VP-16)和鬼臼噻吩甙(VM-26))、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他奇)。这些植物衍生剂通常充当与微管蛋白结合并抑制有丝分裂的抗有丝分裂剂。鬼臼毒素例如鬼臼乙叉甙被认为通过与拓扑异构酶II相互作用而干扰DNA合成，引起DNA链断裂。在其他实施方案中，包括本文所述激酶调节剂和植物衍生剂的联合治疗对癌症有协同疗效并且减轻与这些化疗剂有关的副作用。
生物制剂是单独应用或与化疗和/或放疗联合应用时引起癌症/肿瘤退化的一组生物分子。生物制剂的实例包括但不限于：免疫调节蛋白例如细胞因子，针对肿瘤抗原的单克隆抗体，肿瘤抑制基因和癌症疫苗。在另一实施方案中，是包括本文所述激酶调节剂和对癌症有协同相疗效的生物制剂的联合治疗增强患者对致瘤信号的免疫应答并减轻与这些化疗剂有关的副作用。
对于肿瘤疾病、增殖性疾病和癌症的治疗，根据本公开的化合物可以与选自下列的药剂一起施用，包括：芳香酶抑制剂、抗雌激素、抗雄激素、皮质激素、促性腺激素释放因子激动剂、拓扑异构酶1和2抑制剂、微管活化剂、烷化剂、亚硝基脲、抗瘤性抗代谢物、含铂化合物、脂类或蛋白激酶靶向剂、ImiDs、蛋白或脂类磷酸酶靶向剂、抗血管发生剂、Akt抑制剂、IGF-I抑制剂、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、Smac模拟物、HDAC抑制剂、诱导细胞分化的药剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环氧合酶抑制剂、类肝素酶抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、多-激酶抑制剂、二磷酸酶、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同种型抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨基肽酶抑制剂、氮烯咪胺(dtic)、放线菌素C2、C3、D和F1、环磷酰胺、美法兰、雌氮芥、美登醇、利福霉素、克林霉素、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素、地托比星、去甲柔红霉素、去甲氧基柔红霉素、表柔比星、依索比星、米托蒽醌、博来霉素A、A2和B、喜树碱、
Figure GPA00001011503201061
9-氨基喜树碱、10，11-亚甲基二氧喜树碱、9-硝基喜树碱、硼替佐米、替莫唑胺、TAS103、NPI0052、考布他汀、布他汀A-2、考布他汀A-4、刺孢霉素、新制癌菌素、埃博霉素A、B或C和半合成变体、
Figure GPA00001011503201062
Figure GPA00001011503201063
cd40抗体、天冬酰胺酶、白介素、干扰素、亮丙瑞林和培加帕酶、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、呋氟尿嘧啶(ptorafur)、5′-脱氧氟尿苷、uft、mitc、s-1卡培他滨、己烯雌酚、它莫西芬、托瑞米芬、雷替曲塞(tolmudex)、诺拉曲特(thymitaq)、氟他米特、氟氢甲睾酮、比卡鲁胺、非那司提、雌二醇、曲沃昔芬、地塞米松、醋酸亮丙瑞林、雌氮芥、屈洛昔芬、甲羟孕酮、megesterol acetate、氨鲁米特、睾内酯、睾酮、己烯雌酚、羟基孕酮、丝裂霉素A、B和C、泊非霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、四铂、铂-dach、奥马铂、沙立度胺、来那度胺、CI-973、telomestatin、CHIR258、rad 001、saha、氯化筒箭毒碱(tubacin)、17-AAG、索拉非尼、JM-216、鬼臼毒素、鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙、
Figure GPA00001011503201064
氨喋呤、甲氨喋呤、甲基叶酸、二氯-甲氨喋呤、6-巯嘌呤、硫鸟嘌呤、重氮酪氨酸、别嘌醇、克拉屈滨、氟达拉滨、喷司他丁、2-氯腺苷、脱氧胞苷酸、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮杂胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他滨、5-氮杂胞嘧啶-阿糖胞苷、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春罗新、白诺西丁和长春酰胺、紫杉醇、泰索帝和多西他奇。
细胞因子具有强免疫调节活性。一些细胞因子例如白介素-2(IL-2、阿地白介素)和干扰素具有所表明的抗肿瘤活性并且已被批准用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑素瘤的患者。IL-2是对T细胞介导的免疫应答有重要性的T-细胞生长因子。IL-2对一些患者的选择性抗肿瘤效应被认为是在自身和非自身之间进行区别的细胞介导的免疫应答的结果。在某些实施方案中，用于与本发明化合物联合使用的白介素的实例包括但不限于白介素2(IL-2)和白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)。
干扰素包括具有重叠活性的多于23种相关亚类，所有IFN亚类都在本公开的范围内。IFN具有所表明的对许多实体和血液恶性病的活性，后者显示出特别敏感。
在进一步的实施方案中，用于与本文所述激酶调节剂结合的其他细胞因子包括对造血和免疫功能发挥深远作用的那些细胞因子。这种细胞因子的实例包括但不限于促红细胞生成素、粒细胞-csf(非尔司亭)和粒细胞、巨噬细胞-CSF(沙莫司亭)。在进一步的实施方案中，这些细胞因子用于与本文所述激酶调节剂结合，以便减轻化疗诱导的髓细胞生成毒性。
在其他实施方案中，不同于细胞因子的其他免疫调节剂与本文所述激酶调节剂结合应用，以抑制异常细胞生长。这种免疫调节剂的实例包括但不限于卡介苗、左旋咪唑和善得定，善得定是模拟天然发生激素生长抑素的效应的长效辛肽。
针对肿瘤抗原的单克隆抗体是针对肿瘤表达的抗原——优选肿瘤特异性抗原——产生的抗体。例如，单克隆抗体
Figure GPA00001011503201071
(曲妥珠单抗)针对在包括转移性乳癌的一些乳腺肿瘤中过度表达的人表皮生长因子受体-2(her2)得到。HER2蛋白的过度表达与攻击性较强的疾病和临床上较差的预后有关。
Figure GPA00001011503201072
作为单一药剂用于治疗其肿瘤过度表达HER2蛋白的患转移性乳癌的患者。在一些实施方案中，是包括本文所述激酶调节剂和对肿瘤特别是转移性癌症具有协同疗效的的联合治疗。
针对肿瘤抗原的单克隆抗体的另一实例是
Figure GPA00001011503201074
(利妥昔单抗)，其针对淋巴细胞上的cd20产生并选择性地耗竭正常和恶性cd20+pre-b和成熟b细胞。
Figure GPA00001011503201075
作为单一药剂用于治疗患有复发或难治性低度或滤泡性cd20+、b细胞非何杰金淋巴瘤的患者。在另一实施方案中，是包括本文所述激酶调节剂和不仅对淋巴瘤、而且对其他形式的或类型的恶性肿瘤具有协同疗效的
Figure GPA00001011503201076
的联合治疗。
肿瘤抑制基因是其功能为抑制细胞生长和分裂周期、从而防止瘤形成发生的基因。肿瘤抑制基因的突变引起细胞忽视抑制性信号网络的一种或更多种成分，克服细胞周期检查点并导致较高速率的受控细胞生长-癌症。肿瘤抑制基因的实例包括但不限于dpc-4、nf-1、nf-2、rb、p53、wt1、brca1和brca2。
Dpc-4涉及胰腺癌并参与抑制细胞分裂的胞浆途径。Nf-1编码抑制ras——一种胞浆抑制性蛋白——的蛋白。Nf-1涉及神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤以及髓细胞性白血病。Nf-2编码涉及神经系统的脑脊膜瘤、神经鞘瘤和室管膜瘤的核蛋白。Rb编码prb蛋白，prb蛋白是作为细胞周期的主要抑制剂的核蛋白。Rb涉及视网膜成神经细胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳癌。P53编码调节细胞分裂并能够诱导凋亡的p53蛋白。p53的突变和/或无作用在许多癌症中被发现。Wt1涉及肾脏的肾母细胞瘤。Brca1涉及乳癌和卵巢癌，并且brca2涉及乳癌。肿瘤抑制基因可以被转移到肿瘤细胞中，在其中发挥其肿瘤抑制功能。在另一实施方案中，是包括本文所述激酶调节剂和对患有各种形式的癌症的患者具有协同疗效的肿瘤抑制基因的联合治疗。
癌症疫苗是诱导机体对肿瘤的特异性免疫应答的一组药剂。处于研究和开发及临床实验下的大多数癌症疫苗是肿瘤相关抗原(TAAs)。TAAs是在肿瘤细胞上存在并且在正常细胞上相对不存在或减少的结构(即，蛋白、酶或碳水化合物)。由于对肿瘤细胞相当独特，taas提供免疫系统识别和引起其破坏的靶标。TAAs的实例包括但不限于神经节苷酯(GM2)、前列腺特异性抗原(PSA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由结肠癌和其他腺癌例如乳癌、肺癌、胃癌和胰腺癌产生)、黑素瘤相关抗原(MART-1、gp 100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳头瘤病毒e6和e7片段、自体肿瘤细胞和同种异体肿瘤细胞的全细胞或部分/溶胞产物。
在某些实施方案中，在联合中应用其他成分以便增强对TAAs的免疫应答。辅助剂的实例包括但不限于卡介苗(bcg)、内毒素脂多糖、钥孔虫戚血兰素(gklh)、白介素-2(IL-2)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)和cytoxan——认为在低剂量给予时减轻肿瘤诱导的抑制的化疗剂。
另一方面，本公开提供与放疗联合持续或间断施用的化合物。如本文所用，“放疗”是指包括将需要放疗的个体暴露于辐射的治疗。这种治疗是本领域技术人员已知的。在其他实施方案中，适当的放疗方案类似于在临床治疗中已经采用的那些，其中放疗单独应用或与其他化疗联合应用。
另一方面，本公开提供与基因治疗联合持续或间断施用的化合物。如本文所用，“基因治疗”是指靶向于涉及肿瘤发生的特定基因的治疗。可能的基因治疗策略包括有缺陷的癌症-抑制基因的恢复，用相应于编码生长因子及其受体的基因的反义DNA进行细胞转导或转染，基于RNA的策略例如核酶、RNA诱杀剂、反义信使RNAs和小干扰RNA(siRNA)分子以及所谓的`自杀基因`。
另一方面，本公开提供与免疫治疗联合持续或间断施用的化合物。如本文所用，“免疫治疗”是指靶向于涉及肿瘤发生的特定蛋白的治疗，其借助于对这种蛋白有特异性的抗体进行。例如，针对血管内皮生长因子的单克隆抗体已被用于治疗癌症。
在其他实施方案中，在除本公开化合物之外还应用第二药物的情况下，两种药物同时地(例如，在分开的或单一的组合物中)、以任一顺序相继地、在大约同一时间、或以单独的剂量时间表持续或间断施用。在进一步的实施方案中，两种化合物持续或间断施用的时间段和量及方式是，足以确保实现有利效应或协同效应。会理解的是，在某些实施方案中，对所述联合的每一成分的施用方法和顺序以及各自的给药量和给药方案将取决于结合本公开化合物施用的具体化疗剂、它们的给药途径、被治疗的具体肿瘤和被治疗的具体宿主。
在某些实施方案中，本文所述激酶调节剂单独采用或与其他化合物联合。在一个实施方案中，两种或更多种激酶调节化合物的混合物被施用给需要该混合物的个体。
在又一实施方案中，本文所述一种或更多种激酶调节剂与治疗或预防多种疾病的一种或更多种治疗剂一起施用，所述疾病包括例如，癌症、糖尿病、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固、炎症、潮红、肥胖、衰老、应激等。在各种实施方案中，包含激酶调节化合物的联合治疗是指：(1)药物组合物，其包括一种或更多种激酶调节化合物与一种或更多种治疗剂(例如，一种或更多种本文所述治疗剂)联合；和(2)共同施用一种或更多种激酶调节化合物与一种或更多种治疗剂，其中激酶调节化合物和治疗剂未配制在同一组合物中(但在某些实施方案中，存在于：同一试剂盒或包装中，例如透明护罩包或其他多腔包装；连接的、单独密封的容器中(例如，箔袋)，所述容器在进一步的实施方案中被使用者分开；或试剂盒中，其中激酶调节化合物和其他治疗剂处于单独容器中)。在进一步的实施方案中，当应用单独制剂时，本文所述激酶调节剂的施用相对于另一治疗剂的施用是一样的、间断的、交错的、在先的、随后的、或它们的组合。
在某些实施方案中，本文所述化合物、其可药用盐、前药、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或异构体与另一癌症疗法或多种疗法联合施用。在其他实施方案中，这些其他癌症疗法是例如手术和本文所述方法以及任何或所有这些方法的组合。在进一步的实施方案中，联合治疗连续地或并行地发生，并且联合疗法是新辅助疗法或辅助疗法。
在某些实施方案中，本文所述化合物与其他治疗剂一起施用。在这些实施方案中，本文所述化合物与其他治疗剂固定联合或与其他治疗剂非固定联合。
仅通过举例的方式，如果患者接受本文所述化合物中的一种后经历的副作用之一是高血压，则在某些实施方案中，联合所述化合物施用抗高血压药是适当的。或者仅通过举例的方式，本文所述化合物中的一种的疗效通过施用另一治疗剂得以增强，对患者的总治疗益处得以增强。或者仅通过举例的方式，在其他实施方案中，患者经历的益处通过施用本文所述化合物中的一种和也有治疗益处的另一治疗剂(其也可包括治疗方案)而得以增加。在任何情况下，在某些实施方案中，不论要治疗的疾病、病症或状况如何，患者经历的总益处仅仅是两种治疗剂的加和，或在进一步的实施方案中，患者经历协同益处。
在某些实施方案中，化疗剂的合适剂量一般类似于或少于临床疗法中已应用的那些剂量，其中化疗被单独施用或联合其他化疗施用。
仅通过举例的方式，铂化合物以每疗程每平方米体表面积约1至约500mg(mg/m2)的剂量有利地施用，例如，约50至约400mg/m2，特别地，顺铂的剂量为约75mg/m2，以及卡铂的剂量为约300mg/m2。顺铂不口服吸收，因此必须借助静脉内、皮下、肿瘤内或腹膜内注射而递送。
仅通过举例的方式，紫杉烷化合物以每疗程每平方米体表面积约50至约400mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约75至约250mg/m2，具体地，紫杉醇的剂量是约175至约250mg/m2，以及多西他奇的剂量是约75至约150mg/m2。
仅通过举例的方式，喜树碱化合物以每疗程每平方米体表面积约0.1至约400mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约1至约300mg/m2，具体地，依立替康的剂量是约100至约350mg/m2，以及托泊替康的剂量是约1至约2mg/m2。
仅通过举例的方式，在某些实施方案中，长春花碱以每疗程每平方米体表面积约2至约30mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，具体地，长春碱的剂量是约3至约12mg/m2，长春新碱的剂量是约1至约2mg/m2，以及长春瑞滨的剂量是约10至约30mg/m2。
仅通过举例的方式，在进一步的实施方案中，抗肿瘤核苷衍生物以每疗程每平方米体表面积约200至约2500mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约700至约1500mg/m2。5-氟尿嘧啶(5-FU)通常借助静脉内施用而应用，剂量范围是约200至约500mg/m2(在一些实施方案中，约3至约15mg/kg/日)。吉西他滨以约800至约1200mg/m2的剂量有利地连续或间断施用，并且卡培他滨以每疗程约1000至约2500mg/m2有利地连续或间断施用。
仅通过举例的方式，在其他实施方案中，烷化剂以每疗程每平方米体表面积约100至约500mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约120至约200mg/m2，在其他实施方案中，环磷酰胺的剂量是约100至约500mg/m2，苯丁酸氮芥的剂量是约0.1至约0.2mg/kg体重，卡氮芥的剂量是约150至约200mg/m2，罗莫司丁的剂量是约100至约150mg/m2。
仅通过举例的方式，在又一实施方案中，鬼臼毒素衍生物以每疗程每平方米体表面积约30至约300mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约50至约250mg/m2，具体地，鬼臼乙叉甙的剂量是约35至约100mg/m2并且鬼臼噻吩甙的剂量是约50至约250mg/m2。
仅通过举例的方式，在其他实施方案中，蒽环类抗生素衍生物以每疗程每平方米体表面积约10至约75mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，例如，约15至约60mg/m2，具体地，阿霉素的剂量是约40至约75mg/m2，柔红霉素的剂量是约25至约45mg/m2，以及去甲氧正定霉素的剂量是约10至约15mg/m2。
仅通过举例的方式，在进一步的实施方案中，抗雌激素化合物以每日约1至约100mg的剂量有利地连续或间断施用，这取决于具体药剂和要治疗的病症。它莫西芬以约5至约50mg、约10至约20mg的剂量每日两次有利地口服施用，持续治疗足够的时间以便实现和维持疗效。托瑞米芬以约60mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用，持续治疗足够的时间以便实现和维持疗效。阿纳托唑以约1mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用。屈洛昔芬以约20-100mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用。雷洛昔芬以约60mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用。依西美坦以约25mg的剂量每日一次有利地连续或间断口服施用
仅通过举例的方式，在进一步的实施方案中，生物制剂以每平方米体表面积约1至约5mg(mg/m2)的剂量有利地连续或间断施用，或在不同时，如本领域已知那样施用。例如，曲妥珠单抗以每疗程1至约5mg/m2的剂量有利地施用，在其他实施方案中，约2至约4mg/m2。
在其他实施方案中，当化合物与其他治疗例如放疗一起施用时，放疗在施用至少一个周期化合物后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在某些实施方案中，放疗在施用至少一个周期化合物前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天或28天施用。在其他实施方案中，放疗以任意变化时间与前述化合物周期的任意变化一起施用。在其他实施方案中，共同施用放疗和化合物周期的其他时间表由适当的试验、临床试验进一步确定，或在一些实施方案中由有资格的医学专业人员确定。
当化合物与其他治疗如手术一起施用时，化合物在手术前1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天施用。在其他实施方案中，在手术后1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天施用至少一个周期的化合物。在再其他实施方案中，在预期手术或手术进行后施用化合物周期的其他变化由适当的试验和/或临床试验进一步确定，或在一些实施方案中由有资格的医学专业人员评估而确定。
其他疗法包括但不限于施用其他治疗剂、辐射或二者。在本文所述化合物与其他治疗剂一起施用的情况下，本文所述化合物不必在与其他治疗剂相同的药物组合物中施用，并且由于物理和化学性质不同而可以通过不同途径施用。例如，在某些实施方案中，化合物/组合物口服施用以便产生和维持其良好的血液水平，而另一治疗剂静脉施用。给药方式和在可能之时在同一药物组合物中的给药适宜性的确定在本文所述教导下在技术人员的知识范围内。在某些实施方案中，最初的给药按照制定方案进行，然后在其他实施方案中，技术人员根据观察的效果改变剂量、给药方式和给药时间。化合物(以及在适当情况下，其他治疗剂和/或辐射)的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者病症以及适当治疗方案的判断。
在其他实施方案中，本文所述的化合物和组合物(以及在适当情况下，治疗剂和/或辐射)并行施用(例如，同时地，基本同时地或在同一治疗方案内)或相继施用，这取决于疾病的性质、患者的病症和要连同化合物/组合物施用(即，在一个治疗方案内)的化疗剂和/或辐射实际选择。
在联合用途和应用中，化合物/组合物和化疗剂和/或辐射不需同时或基本同时施用，并且施用化合物/组合物的最初顺序以及在其他实施方案中施用化疗剂和/或辐射的最初顺序不是重要的。因此，在某些实施方案中，本公开的化合物/组合物首先施用，随后施用化疗剂和/或辐射；或化疗剂和/或辐射首先施用，随后施用本文所述化合物/组合物。在进一步的实施方案中，这种交替施用在一个治疗方案中被重复。借助本文所述的教导，在评价要治疗的疾病和患者的状态后，给药顺序以及治疗方案中每一治疗剂的给药重复次数的确定将在技术人员的知识范围内。例如，在某些实施方案中，化疗剂和/或辐射首先施用，特别是在其为细胞毒剂的情况下，然后是施用本公开的化合物/组合物进行持续治疗，随后，在确定有利的情况下施用化疗剂和/或辐射，例如此类，直至治疗方案完成。因此，在其他实施方案中，以及按照经验和知识，实施的医师在治疗进行中修改施用化合物/组合物的每一方案，以根据个体患者的需要进行治疗。主治医师在判断在施用剂量下治疗是否有效时会考虑患者的一般健康状况以及更明确的体征，例如疾病相关症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际皱缩或转移的抑制。肿瘤大小可以通过标准方法测量，例如放射学研究，例如，CAT或MRI扫描，并且可用连续测量来判断肿瘤生长是否已被阻止或甚至逆转。在进一步的实施方案中，疾病相关症状例如疼痛的减轻和总体状态的改善用于帮助判断治疗有效性。
在某些实施方案中，本文所述组合物在施用一种或更多种化疗剂之前被施用。作为该实施方案的非限制性实例，化疗剂在本文所述组合物施用后数小时(例如，1、5、10等)或数天(例如，1、2、3等)施用。在某些实施方案中，随后的施用在本文所述化合物施用后不久进行(例如，在1小时内)。
止吐药是有效治疗恶心和呕吐(呕吐)的一组药物。癌症治疗常常引起呕吐和/或恶心的冲动。许多止吐药靶向于涉及传递呕吐感觉信号的5-HT3五羟色胺受体。这些5-HT3拮抗剂包括但不限于多拉司琼
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谷尼色创
Figure GPA00001011503201142
奥坦西隆
Figure GPA00001011503201143
帕洛诺司琼和托吡西隆。其他止吐药包括但不限于：多巴胺受体拮抗剂例如氯丙嗪、多潘立酮、达哌啶醇、氟派啶醇、氯普胺(metaclopramide)、异丙嗪和丙氯拉嗪；抗组胺药例如赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪和硝嗪(nitrozine)；劳拉西泮(lorazepram)、东莨菪碱、地塞米松、
Figure GPA00001011503201144
异丙酚和曲美苄胺。除上述联合治疗之外，这些止吐药的施用会控制由联合治疗引起的潜在的恶心和呕吐副作用。
免疫恢复剂(Immuno-restorative agents)是阻遏许多癌症治疗的免疫抑制作用的一组药物。这些治疗常常引起骨髓抑制——粒细胞(白细胞)产生的大量降低。该降低使患者遭受较高的感染风险。中性粒细胞减少症是其中主要的粒细胞——中性粒细胞的浓度严重受抑制的病症。免疫恢复剂是激素粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的合成类似物，并且通过刺激中性粒细胞在骨髓中产生而起作用。这些包括但不限于非格司亭乙二醇化非格司亭(PEG-filgrastim)
Figure GPA00001011503201146
和来诺拉提。除上述联合治疗之外，这些免疫恢复剂的施用会控制由联合治疗引起的潜在的骨髓抑制作用。
抗生素是具有抗细菌、抗真菌和抗寄生虫性质的一组药物。抗生素通过多种机制例如抑制细胞壁产生、防止DNA复制或阻止细胞增殖而抑制感染微生物的生长或引起其死亡。潜在致死性感染由癌症治疗引起的骨髓抑制副作用产生。感染可以引起败血症，其中产生发热、泛发炎症和器官功能障碍。抗生素控制和消除感染和败血症，并且其包括但不限于：阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替霉素、链霉素、妥布霉素、氯拉卡比、厄他培南、西司他丁、倍能、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢力新、头孢克洛、头孢羟唑、头孢西丁、头孢罗齐、头孢呋新、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他定、头孢布坦、头孢去甲噻肟、头孢三嗪、头孢平、替考拉宁、万古霉素、阿齐红霉素、克拉仙霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、氨曲南、阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、羧苄青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素、磺唑氨苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、青霉素、氧哌嗪青霉素、替卡西林、杆菌肽、可立其丁、多粘霉素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛米沙星、莫西沙星、氟哌酸、氧氟沙星、曲伐沙星、苯唑拉胺、布美他尼、氯噻酮、氯帕胺、二氯磺胺、乙氧唑磺胺、吲达胺、磺胺米隆、美夫西特、甲苯喹唑酮、丙磺舒、磺胺、磺胺甲基异噁唑、柳氮磺吡啶、舒马曲坦、氯磺水杨胺、脱甲氯四环素、脱氧土霉素、米诺环素、地霉素、四环素、氯霉素、克林霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、达福普汀、利福平、壮观霉素和泰利霉素。除上述联合治疗之外，这些抗生素药剂的施用会控制由联合治疗引起的潜在的感染和败血症副作用。
贫血治疗剂是针对低红细胞和血小板产生的治疗的化合物。除骨髓抑制外，许多癌症治疗也引起贫血、红细胞和相关因子的浓度和产生的不足。贫血治疗剂是糖蛋白促红细胞生成素的重组类似物，其功能是刺激红血球生成、红细胞的形成。贫血治疗剂包括但不限于重组促红细胞生成素和Darbepoetin alfa除上述联合治疗之外，这些贫血治疗剂的施用会控制由联合治疗引起的潜在的贫血副作用。
在某些实施方案中，本文所述联合治疗引起的疼痛和炎症副作用应用选自下列的化合物治疗，包括：皮质激素、非甾体抗炎药、肌松药和其与其他药物的组合、麻醉剂和其与其他药物的组合、祛痰剂和其与其他药物的组合、抗抑郁药、抗惊厥剂及其组合；抗高血压药、阿片类、局部大麻素和其他药剂例如辣椒辣素。
在某些实施方案中，对于疼痛和炎症副作用的治疗，根据本公开的化合物与选自下列的药剂一起施用，包括：二丙酸倍他米松(增强的和非增强的)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、泼尼松、甲基强的松龙、双醋二氟拉松、丙酸卤倍他索、安西奈德、地塞米松、dexosimethasone、醋酸肤轻松、氟轻松、氯氟舒松、特戊酸氯氟土龙、去羟米松(dexosimetasone)、氟羟可舒松、水杨酸盐、布洛芬、酮洛芬、依托度酸、双氯芬酸、甲氧胺苯酸钠、甲氧萘丙酸、吡罗昔康、塞来考昔、环苯扎珠、巴氯芬、环苯扎珠/利多卡因、巴氯芬/环苯扎珠、环苯扎珠/利多卡因/酮洛芬、利多卡因、利多卡因/脱氧-d-葡萄糖、丙胺卡因、恩纳霜(局麻药低共熔混合物(利多卡因2.5％和丙胺卡因2.5％)、愈创木酚甘油醚、愈创木酚甘油醚/酮洛芬/环苯扎珠、阿米替林(amitryptiline)、多虑平、地昔帕明、米帕明、氯氧平、氯丙咪嗪、去甲替林、丙氮环庚烯、度洛西汀、米尔塔扎平(mirtazepine)、愈苯丙胺、马普替林、瑞波西汀、氟西汀、三氟戊肟胺、酰胺咪嗪、非氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、硫加宾、奥卡西平、卡马西平(carbamezipine)、唑尼沙胺、美西律、加巴喷丁/可乐定、加巴喷丁/酰胺咪嗪、酰胺咪嗪/环苯扎珠、抗高血压药包括可乐定、可待因、氯苯哌酰胺、曲蚂多、吗啡、芬太尼、羟氢可待酮、二氢可待因酮、左吗南、环丁甲二羟吗喃、薄荷醇、冬青油、樟脑、桉树油、松节油；CB1/CB2配体、扑热息痛、英夫利昔单抗)一氧化氮合酶抑制剂，尤其是诱导型一氧化氮合酶抑制剂；和其他药剂如辣椒辣素。除上述联合治疗之外，这些疼痛和炎症止痛剂的施用会控制由联合治疗引起的潜在的疼痛和炎症副作用。
药盒/产品
对于本文描述的治疗应用，本文还描述了药盒以及产品。在某些实施方案中，药盒包含载体、包装或容器，其具有隔室以容纳一个或多个容器例如小瓶、管等，每一容器包含用于本文所述方法的一个单独成员。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在其他实施方案中，容器是由多种不同材料例如玻璃或塑料制成的。
本文提供的产品含有包装材料。用于包装药品的包装材料包括但不限于囊泡包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子以及适于所选制剂和目的给药方式和治疗的然后包装材料。
例如，在一个实施方案中，容器包括一种或多种本文描述的化合物，任选在组合物中或者与本文公开的另一药剂组合。容器任选具有无菌入口(例如在另一个实施方案中，容器是具有可用皮下注射针头穿透的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。这样的药盒任选包含化合物以及有关其在本文所述方法中使用的识别说明书或标签或指导说明书。
另一个实施方案是由一个或多个另外的容器构成的药盒，每一容器具有一种或多种不同材料(例如试剂，任选浓缩形式，和/或装置)，从商业和用户角度来看，这对于使用本文描述的化合物是可取的。这样的材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、注射器、载体、包装、容器、列出内容物的小瓶和/或管标签，以及具有使用说明的包装插件。在另一个实施方案中，包括一组说明。
在另一个实施方案中，标签是在容器上或者与容器关联。在另一个实施方案中，当字母、数字或形成标签的其他符号蚀刻在容器自身中时，标签是在容器上。在一个实施方案中，当标签在还持有容器的容器或载体内时，标签是与容器关联，例如作为包装插件。在另一个实施方案中，使用标签来指明用于具体治疗应用的内容物。在另一个实施方案中，标签还指明使用内容物的指导，例如在本文描述的方法中。
在一些实施方案中，药物组合物是在包装或配送器中呈送，所述包装或配送器含有一个或多个单位剂型，所述单位剂型含有本发明化合物。在另一个实施方案中，包装例如含有金属或塑料箔，例如囊泡包装。在另一个实施方案中，包装或配送器装置任选附有给药说明书。在另一个实施方案中，包装或配送器装置附有与容器关联的通知，其呈管理药品生产、使用或销售的政府机构所批准的形式，所述通知反映了政府机构批准药物用于人或兽医给药。这样的通知，例如在一个实施方案中，是由美国食品药品管理局批准药物的标签，或者批准的产品插件。本申请还涉及含有在相容药物载体中配制的本发明化合物的组合物，所述组合物是置于合适的容器中，并且用标签表明适于治疗适应症。
实验
本发明化合物可以被容易地分析以便确定它们调节蛋白激酶、结合蛋白激酶和/或防止细胞生长或增殖的能力。一些有用实验的实例在下文中示出。
激酶抑制和结合实验
各种激酶的抑制通过本领域普通技术人员已知的方法测定，例如本文示出的各种方法和Upstate kinaseProfiler Assay Protocols June 2003publication中论述的那些方法。
例如，在进行体外实验的情况下，激酶一般被稀释为合适的浓度以便形成激酶溶液。激酶底物和磷酸供体例如ATP被加入激酶溶液。使激酶将磷酸转移到激酶底物以形成磷酸化底物。磷酸化底物的形成可以通过任何适当手段直接检测，例如放射活性(例如，[γ-32P-ATP])，或应用可检测的次级抗体(例如，ELISA)。可选地，磷酸化底物的形成可以通过任何适当技术检测，例如，检测ATP浓度(例如，激酶-分析系统(Promega))。激酶抑制剂通过在存在和不存在测试化合物的情况下检测磷酸化底物来鉴定(参见下文的实施例部分)。
化合物抑制细胞中激酶的能力也可以应用本领域公知方法来分析。例如，可以使含激酶的细胞与激活激酶的活化剂(例如生长因子)接触。在存在和不存在测试化合物的情况下形成的细胞内磷酸化底物的量可以通过裂解细胞和经适当方法(例如，ELISA)检测存在的磷酸化底物而确定。在存在测试化合物的情况下产生的磷酸化底物的量相对于不存在测试化合物的情况下产生的所述量降低的情况下，表明激酶抑制。更详细的细胞激酶实验在下文的实施例部分中论述。
为了测量化合物与激酶的结合，本领域普通技术人员已知的任何方法都可以应用。例如，Discoverx(Fremont，CA)制造的测试试剂盒ED-Staurosporine NSIPTM Enzyme Binding Assay Kit(参见美国专利第5,643,734号)可以被应用。激酶活性也可以如2003年7月8日授权的美国专利第6,589,950号所述进行分析。
合适的激酶抑制剂可以通过蛋白结晶学筛选从本发明化合物中选择，例如，如Antonysamy等人，PCT公开号WO03087816A1中所公开，其整体并入本文作为参考，用于所有目的。
本发明化合物可以进行计算机筛选来分析和显现它们结合和/或抑制各种激酶的能力。可以对多种本发明化合物的结构进行计算机筛选来确定它们在多种位点结合激酶的能力。这种化合物可以用作药物化学努力中的靶标或线索来鉴定例如有潜在治疗重要性的抑制剂(Travis，Science，262：1374，1993)。这种化合物的三维结构可以叠置在激酶或其活性位点或结合口袋的三维表示上，以便评价化合物是否在空间上拟合于所述表示并且从而拟合于蛋白。在该筛选中，这些实体或化合物与结合口袋的拟合质量可以通过形状互补性来判断或通过估计的相互作用能来判断(Meng等人，J.Comp.Chem.13：505-24，1992)。
根据本发明，结合于和/或调节激酶(例如抑制或活化激酶)的本发明化合物的筛选一般包括考虑两个因素。首先，化合物必须能够在物理上和结构上与激酶共价或非共价地连接。例如，共价相互作用对于设计蛋白的不可逆性或自杀性抑制剂可以是重要的。在激酶与化合物连接中重要的非共价分子相互作用包括氢键、离子相互作用、范德华力和疏水相互作用。其次，化合物必须能够呈现与结合口袋有关的这样的构象和定向：使其与激酶连接。尽管化合物的某些部分不会直接参与与激酶的这种连接，但这些部分仍然可以影响分子的整体构象并且可以对效力具有显著的影响。构象需求包括整体三维结构和与全部或部分结合口袋有关的化学基团或化合物的定向，或包括与激酶直接接触的几种化学基团的化合物的官能团之间的间隔。
本文所述的停靠(Docking)程序例如，例如DOCK或GOLD，被用于鉴定与活性位点和/或结合口袋结合的化合物。考虑到蛋白的不同分子动态构象，可以针对多于一种的蛋白结构结合口袋或同一蛋白的多于一组坐标来筛选化合物。然后可以用一致性评分来鉴定蛋白拟合最佳的化合物(Charifson，P.S.等人，J.Med.Chem.42：5100-9(1999))。也可以根据Klingler等人于2002年5月3日提交、标题为“ComputerSystems and Methods for Virtual Screening of Compounds”的美国实用新型申请，对从多于一种蛋白分子结构得到的数据进行评分。然后，拟合最佳的化合物从化学文库发生器得到或被合成，并用于结合实验和生物实验中。
计算机模建技术可以用于评价化学化合物对激酶的潜在调节或结合作用。如果计算机模建表明相互作用强，则分子可以被合成和测试其与激酶结合及实现(通过抑制或激活)其活性的能力。
激酶的调节或其他结合化合物可以通过一系列步骤的方式进行评价，其中针对化学基团或片段与各个结合口袋或激酶其他区域连接的能力对化学基团或片段进行筛选和选择。这一过程可起始于视觉观察，例如，在计算机屏上基于激酶坐标对活性位点的观察。然后，选择的片段或化学基团可以以多种定向定位或停靠在各个激酶结合口袋中(Blaney，J.M.and Dixon，J.S.，Perspectives in Drug Discovery andDesign，1：301，1993)。手工停靠可以用软件例如Insight II(Accelrys，San Diego，CA)MOE(Chemical Computing Group，Inc.，Montreal，Quebec，Canada)和SYBYL(Tripos，Inc.，St.Louis，MO，1992)实现，然后是用标准分子力学与力场例如CHARMM(Brooks，等人，J.Comp.Chem.4：187-217，1983)、AMBER(Weiner，等人，J.Am.Chem.Soc.106：765-84，1984)和C2MMFF(Merck Molecular Force Field；Accelrys，SanDiego，CA)进行能量最低化和/或分子动力学。更自动化的停靠可以通过应用软件例如DOCK(Kuntz等人，J.Mol.Biol.，161：269-88，1982；DOCK可得自University of California，San Francisco，CA)、AUTODOCK(Goodsell & Olsen，Proteins：Structure，Function，andGenetics 8：195-202，1990；AUTODOCK可得自Scripps ResearchInstitute，La Jolla，CA)、GOLD(Cambridge Crystallographic Data Centre(CCDC)；Jones等人，J.Mol.Biol.245：43-53，1995)和FLEXX(Tripos，St.Louis，MO；Rarey，M.等人，J.Mol.Biol.261：470-89，1996)完成。其他合适程序描述在例如Halperin等人中。
在通过上述方法选择化合物期间，化合物可结合于激酶的效率可以被测定并通过计算机评价来优化。例如，被设计或选择作为激酶抑制剂的化合物占据的体积可以与结合天然底物时活性位点残基所占据的体积不重叠，然而，本领域技术人员会知晓，存在某些灵活性允许主链和侧链重排。此外，基于例如，例如引起诱导拟合的结合，普通技术人员可以设计会利用蛋白重排的化合物。有效的激酶抑制剂可以表明其结合态和游离态之间相对小的能量差异(即，其必须具有小的结合变形能和/或结合时低的构象应变)。因此，最有效的激酶抑制剂应当被设计为，例如，结合变形能不大于10kcal/mol、不大于7kcal/mol、不大于5kcal/mol或不大于2kcal/mol。激酶抑制剂可以以总结合能类似的多于一种构象与蛋白相互作用。在这些情况下，采用的结合变形能是游离化合物的能量与抑制剂与酶结合时观察的构象的平均能量之间的差异。
特定的计算机软件是本领域可得的，以便评价化合物变形能和静电作用。设计用于这种用途的程序的实例包括：Gaussian 94，revision C(Frisch，Gaussian，Inc.，Pittsburgh，PA.
Figure GPA00001011503201201
1995)；AMBER，版本7.(Kollman，University of California at San Francisco，
Figure GPA00001011503201202
2002)；QUANTA/CHARMM(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
Figure GPA00001011503201203
1995)；Insight II/Discover(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，1995)；DelPhi(Accelrys，Inc.，San Diego，CA，
Figure GPA00001011503201205
1995)；和AMS OL(University of Minnesota)(Quantum Chemistry ProgramExchange，Indiana University)。这些程序可以例如应用本领域公知的计算机工作站而执行，例如，LINUX、SGI或Sun工作站。其他硬件系统和软件包将是本领域技术人员已知的。
本领域普通技术人员可以应用本领域已知方法和本文公开的方法表达激酶蛋白。本文所述的天然的和突变的激酶多肽可以用于本领域公知技术(参见例如，Creighton，Proteins：Structures and Molecular Principles，W.H.Freeman & Co.，NY，1983)被全部或部分地化学合成。
基因表达系统可以用于合成天然和突变多肽。可以构建含有天然或突变多肽编码序列和适当转录/翻译控制信号的表达载体，所述载体是本领域技术人员已知的。这些方法包括体外重组DNA技术、合成技术和体内重组/遗传重组。参见，例如，Sambrook等人，MolecularCloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，NY，2001和Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，GreenePublishing Associates and Wiley Interscience，NY，1989中描述的技术。
宿主表达载体系统可以用于表达激酶。这些方法包括但不限于微生物，例如：细菌，其用包含编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化；酵母，其用包含编码序列的重组酵母表达载体转化；昆虫细胞系统，其用包含编码序列的重组病毒表达载体(例如，杆状病毒)感染；植物细胞系统，其用重组病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒CaMV；烟草花叶病毒TMV)感染或用包含编码序列的重组质粒表达载体(例如，Ti质粒)转化；或动物细胞系统。蛋白也可以在人基因治疗系统中表达，包括，例如，表达蛋白以提高个体中的蛋白量、或表达工程改造的治疗性蛋白。这些系统的表达元件在其强度和特异性方面不同。
特别设计的载体允许DNA在宿主间穿梭，例如细菌-酵母或细菌-动物细胞。适当构建的表达载体可以包含：用于在宿主细胞中自主复制的复制起点、一个或更多个选择标记、限制数目的有用的限制性酶位点、高拷贝数潜能和活性启动子。启动子被定义为指导RNA聚合酶结合DNA和起始RNA合成的DNA序列。强启动子是使mRNAs以高频率起始的启动子。
表达载体也可以包括实现转录和翻译的各种元件，包括例如，组成型和诱导型启动子。这些元件常常是宿主和/或载体依赖性的。例如，当在细菌系统中克隆时，可以应用诱导型启动子例如T7启动子、噬菌体λ的pL、plac、ptrp、ptac(ptrp-lac杂合启动子)等；当在昆虫细胞系统中克隆时，可以应用启动子例如杆状病毒多角体蛋白启动子；当在植物细胞系统中克隆时，可以应用衍生自植物细胞基因组的启动子(例如，热休克启动子；用于RUBISCO小亚基的启动子；用于叶绿素a/b结合蛋白的启动子)或来自植物病毒的启动子(例如，CaMV的35SRNA启动子；TMV的外壳蛋白启动子)；当在哺乳动物细胞系统中克隆时，可以应用哺乳动物启动子(例如，金属硫蛋白启动子)或哺乳动物病毒启动子(例如，腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K启动子；SV40启动子；牛乳头状瘤病毒启动子；和EB病毒启动子)。
多种方法可用于将载体引入宿主细胞，例如，转化、转染、感染、原生质体融合和电穿孔。含表达载体的细胞被克隆繁殖并单独分析，以确定它们是否产生适当的多肽。可以用多种选择方法来鉴定被转化的宿主细胞，包括例如，抗生素抗性。多肽表达宿主细胞克隆的鉴定可以通过几种方式进行，包括但不限于与激酶抗体的免疫反应性和宿主细胞相关活性的存在情况。
cDNA的表达也可应用体外产生的合成mRNA实施。合成的mRNA可以在多种无细胞系统中有效地翻译，包括但不限于麦胚提取物和网织红细胞提取物，以及在基于细胞的系统中有效地翻译，包括但不限于显微注射到蛙卵母细胞中。
为了确定产生最佳活性和/或蛋白水平的cDNA序列(多个序列)，构建修饰的cDNA分子。修饰cDNA的一个非限制性实例是，cDNA中的密码子使用已针对其中会表达所述cDNA的宿主细胞进行优化的情况。宿主细胞用cDNA分子进行转化并且激酶RNA和/或蛋白的水平被测定。
宿主细胞中的激酶蛋白水平通过多种方法例如免疫亲和和/或配体亲和技术进行定量，应用激酶-特异性亲和珠或特异性抗体来分离35S-甲硫氨酸标记的或未标记的蛋白。标记的或未标记的蛋白通过SDS-PAGE分析。未标记的蛋白通过蛋白质印迹、ELISA或RIA应用特异性抗体进行检测。
激酶在重组宿主细胞中表达之后，多肽可以被回收以提供活性形式的蛋白。几种纯化方法是可得的和适于应用的。通过单独应用本领域已知的分级分离或层析方法或其多种组合，重组激酶可以从细胞裂解物中纯化或从条件培养基中纯化。
此外，通过应用用对全长新生蛋白或其多肽片段有特异性的单克隆或多克隆抗体制备的免疫亲和柱，重组激酶可以从其他细胞蛋白中分离。也可以应用本领域已知的其他基于亲和的纯化技术。
可选地，多肽可以以未折叠的失活形式从宿主细胞中回收，例如，从细菌包涵体中回收。以此形式回收的蛋白可以用变性剂例如盐酸胍溶解，并随后用本领域技术人员已知的方法例如透析再折叠为活性形式。
细胞生长实验
多种细胞生长实验是本领域已知的并且用于鉴定能够抑制(例如降低)细胞生长和/或增殖的化合物(即，“测试化合物”)。
例如，已知多种细胞需要特异性激酶以便生长和/或增殖。可以评价这种细胞在测试化合物存在下生长的能力并且与不存在测试化合物时的生长相比较，从而鉴定测试化合物的抗增殖性质。一个通常的此类方法是测量标记例如氚化胸腺嘧啶掺入分裂细胞DNA中的程度。可选地，细胞增殖的抑制可以通过用与细胞数相关的替代标记物测定细胞的总代谢活性来分析。在存在和不存在测试化合物的情况下，细胞可以用代谢指示剂处理。多种细胞代谢代谢指示剂，从而形成可检测代谢产物。在可检测代谢产物水平在存在测试化合物情况下比不存在测试化合物情况下降低时，表明细胞生长和/或增殖的抑制。示范性代谢指示剂包括例如，四唑盐和(参见下文实施例部分)。
药物组合物和给药
另一方面，本发明提供药物组合物，其包括与可药用赋形剂混合的本文所述的激酶调节剂。本领域技术人员会知晓，药物组合物包括本文所述的激酶调节剂的可药用盐。
在治疗和/或诊断应用中，本发明化合物可以被配制用于多种给药方式，包括全身给药和局部或局限给药。技术和配制一般见于Remington，The Science and Practice of Pharmacy，(20th ed.2000)。
根据本发明的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在治疗成人中，每日0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg和每日5至40mg的剂量是可以应用的剂量的实例。另一剂量范围是每日10至30mg。精确剂量将取决于给药途径、化合物的施用形式、要治疗的个体、要治疗个体的体重和主治医师的偏好及经验。
可药用盐对本领域技术人员是一般公知的，并且以例举方式包括但不限于：醋酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、carnsylate、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或8-氯茶碱盐(teoclate)。其他可药用盐可见于例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams&Wilkins(2000)。其他可药用盐包括例如，醋酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
取决于要治疗的具体病症，这些药剂被配制为液体或固体剂型并全身或局部给药。在进一步的实施方案中，药剂被输送，例如，以定时或持续-低量释放形式，这是本领域技术人员已知的。配制和给药技术见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott，Williams & Wilkins(2000)。在其他实施方案中，合适的途径包括口服、口腔、通过吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、跨粘膜、鼻或肠给药；胃肠外输送，包括肌内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、静脉内、动脉内、胸骨内、滑膜内、肝内、损伤内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他输送方式。
对于注射，本公开的药剂被配制并稀释在水溶液中，例如在生理相容的缓冲液例如Hank′s溶液、Ringer′s溶液或缓冲生理盐水中。对于这种跨粘膜给药，适于待渗透屏障的渗透剂在制剂中应用。这种渗透剂是本领域公知的。
应用可药用惰性载体将用于本公开实践的本文所述化合物配制成适于全身给药的剂量在本发明范围内。在正确选择载体和适当的制造方法的情况下，本发明的组合物，尤其是配制为溶液的那些组合物，被胃肠外施用，例如通过静脉注射。化合物应用本领域公知的可药用载体容易地配制成适于口服给药的剂量。这些载体能够使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、悬浮剂等，用于被要治疗的个体(例如患者)口服摄取。
对于鼻或吸入输送，本公开的药剂也通过本领域技术人员已知的方法配制，并且包括例如，但不限于，溶解、稀释或分散物质例如盐水，防腐剂例如苄醇，吸收促进剂和氟碳的实例。
适用于本公开的药物组合物包括其中活性成分以有效量包含以便实现其其意图目的的组合物。有效量的确定充分地处于本领域技术人员的能力范围内，尤其是考虑到本文提供的详细公开内容。
除了活性成分之外，在其他实施方案中，这些药物组合物还包含适当的可药用载体，其包括赋形剂和辅助剂，它们协助活性化合物加工成药学应用的制备物。配制用于口服的制备物是片剂、锭剂、胶囊或溶液形式。
口服应用的药物制备物这样获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨得到的混合物；和在期望时在加入适当辅助剂后加工颗粒混合物而得到片剂或锭剂核心。具体地，适当的赋形剂是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制备物例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)。如果期望，加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或褐藻酸或其盐例如藻酸钠。
锭剂核心提供有适当的包衣。为此目的，可以应用浓的糖溶液，其在某些实施方案中任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇(peg)和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。在进一步的实施方案中，染料或颜料被加入片剂或锭剂包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服应用的药物制备物包括由明胶制备的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制备的密封软胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解于或悬浮于适当的液体例如不挥发油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。此外，可以加入稳定剂。
取决于要治疗或预防的具体病症或疾病状态，通常被施用以治疗或预防该病症的其他治疗剂可以与本发明的抑制剂一起施用。例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明的抑制剂联合，以便治疗增殖性疾病和癌症。已知化疗剂的实例包括但不限于亚德里亚霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉酚、干扰素和铂衍生物。
本发明抑制剂也可以与之联合的药剂的其他实例非限制性地包括抗炎剂，例如皮质激素、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，例如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森综合征剂；治疗心血管疾病的药剂，例如β-受体阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类药物；治疗肝脏疾病的药剂，例如皮质激素、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液疾病的药剂，例如皮质激素、抗白血病剂和生长因子；治疗糖尿病的药剂，例如胰岛素、胰岛素类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类和胰岛素敏化剂；和治疗免疫缺陷性疾病的药剂，例如γ球蛋白。
这些其他药剂可以单独地、作为多剂量方案的一部分从含抑制剂组合物中施用。可选地，这些药剂可以是单个剂型的一部分、在单一组合物中与抑制剂混合。
本发明不限制于例举实施方案的范围，例举实施方案意图作为本发明单个方面的说明。确实地，根据前述描述，除本文所述内容之外，对本发明的各种修改对本领域技术人员将是显而易见的。这些修改意图落入本发明范围内。而且，本发明的任一实施方案的任一个或更多个特征可以与本发明的任何其他实施方案的任一个或更多个特征组合，这不背离本公开的范围。贯穿本申请引用的参考文献是本领域技术水平的实例，并且在此全部通过参考并入本文用于所有目的，而不论在前被具体并入或并非如此。
实施例
实施例1：化学合成
方法1
合成5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
把5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20g，0.1mol)悬浮在300mL NMP中。用30分钟滴加3-氯过苯甲酸(40g，0.16mol)在100mL NMP中的溶液。将溶液于23℃搅拌1小时，然后加入600mL乙醚。将灰色沉淀物过滤，并用乙醚洗涤，获得18g 5-溴-7-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓3-氯苯甲酸盐。将滤液与250mL饱和碳酸氢钠及250mL水一起搅拌，获得5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(4.3g，20.2mmol)。把过滤的5-溴-7-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓3-氯苯甲酸盐悬浮在200mL水中，加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，并剧烈搅拌1小时。将灰色固体过滤，并用水洗涤，获得第二收率5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(11.15g，52.3mmol，71％合并收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.9(d，J＝1.5Hz，1H)，7.5(d，J＝3.5Hz，1H)，6.54(d，J＝3.5Hz，1H).MS：m/z 212.9(M+H+).
把5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(19.18g，90mmol)悬浮在200mL NMP中，并冷却至-20℃。用30分钟滴加三氯氧化磷(41mL，450mmol)。将混合物用1小时加热至23℃，然后将其在冰浴上冷却，并用水(800mL)中止。将固体过滤，并从乙酸乙酯及己烷中再结晶，获得5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，48％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.25(bs，1H)，8.4(s，1H)，7.65(m，1H)，6.52(m，1H).MS：m/z230.8/232.8(M+H+).
使用方法1合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201281
方法2
Figure GPA00001011503201282
合成5-溴-4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
把5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.19g，22.4mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(5.55g，24.6mmol)悬浮在100mL丙酮中。将混合物于23℃搅拌2h，并用150mL水及20mL饱和硫代硫酸钠溶液稀释。将沉淀物过滤，并通过将固体溶解在无水苯中除去残余水，然后蒸发(2X100mL)，获得5-溴-4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.68g，21.5mmol，96％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.65(bs，1H)，8.45(s，1H)，7.87(d，J＝3Hz，1H).MS：m/z 356.8/358.8(M+H+).
使用方法2合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201283
Figure GPA00001011503201291
方法3
Figure GPA00001011503201292
合成5-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
把5-溴-4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.68g，21.5mmol)溶解在100mL无水DMF中，并冷却至0℃。用5分钟谨慎地加入氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，1.03g，25.8mmol)。将混合物冷却至-42℃，并用10分钟缓慢地加入2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基氯(5mL，28mmol)。将混合物于-42℃搅拌2小时，并用200mL饱和氯化铵溶液及200mL水中止。将含水混合物用二氯甲烷萃取，并且有机层用水洗涤，干燥并浓缩，获得5-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.1g，20.7mmol，96％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.07(s，1H)，5.57(s，2H)，3.49(t，J＝8Hz，2H)，0.79(t，J＝8Hz，2H)，-0.11(s，9H).MS：m/z 486.7/488.7(M+H+).
使用方法3合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201301
Figure GPA00001011503201311
使用方法2及方法3合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201312
方法4
Figure GPA00001011503201313
合成5-溴-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，2.16mmol)与甲醇钠(583mg，10.8mmol)混合，并悬浮在无水甲醇(10mL)中。将反映用微波加热至175℃4小时。将反应混合物浓缩，并通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的梯度(乙酸乙酯/甲醇9∶1)洗脱，获得5-溴-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(130mg，0.57mmol，27％)，为浅黄色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.84(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.40(m，1H)，6.80(m，1H)，4.30(s，3H).MS：m/z 226.9/228.9(M+H+).
方法5
Figure GPA00001011503201321
合成4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
把4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.15g，12.9mmol)悬浮在二甲基甲酰胺(36mL)中，并冷却至0℃。分批加入氢化钠(570mg，14.2mmol)，并将混合物于23℃搅拌1小时。加入甲苯磺酰氯(2.7g，14.2mmol)，并将混合物于23℃搅拌2小时。将反应用饱和氯化铵溶液(50mL)中止，并用水(150mL)稀释。将沉淀物收集并用水洗涤。把固体溶解在二氯甲烷中；将溶液用硫酸镁干燥并浓缩，获得5.24g褐色固体。
将碘化亚铜(4.8g，25.1mmol)和氟化钾(1.46g，25.1mmol)在Schlenk管中混合，并在高真空下干燥，直到固体变为淡绿色为止。加入上述固体(5g，12.5mmol)，然后加入NMP(25mL)、DMF(25mL)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷(3.7mL，25mmol)。将悬浮液加热至60℃，并在氮气下搅拌5小时。把反应混合物倒入氢氧化铵(7M在水中)中，并将混合物用乙醚萃取。有机层用氢氧化铵(7M在水中，3次)、盐酸(1N)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。褐色油状物通过快速色谱法纯化，使用在己烷中的二氯甲烷梯度洗脱，获得清澈油状物。
把油状物溶解在甲醇(500mL)中，并加入氢氧化钾溶液(50％w/w在水中，20mL)。将混合物搅拌12小时，并用乙酸中止反应。将混合物浓缩，悬浮在水中，并过滤，获得4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.58g，8.5mmol)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.27(bs，1H)，8.42(d，J＝5Hz，1H)，7.76(d，J＝3.5Hz，1H)，7.40(d，J＝5Hz，1H)，6.56(m，1H).MS：m/z 187.2(M+H+).
方法6
合成5-溴-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：合成4-三氟甲基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
把4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g，8mmol)悬浮在四氢呋喃(20mL)中，并冷却至0℃。分批加入氢化钠(390mg，9.7mmol)，并将混合物于0℃搅拌1小时。加入三异丙基甲硅烷基氯(2.6mL，12mmol)，并将混合物于23℃搅拌12小时。将反应用饱和氯化铵溶液(10mL)中止，并用水(5mL)稀释。把混合物施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脱。通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的二氯甲烷梯度洗脱，获得4-三氟甲基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.5g，7.3mmol，90％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝5Hz，1H)，7.76(d，J＝4Hz，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，6.74(m，1H)，1.88(七重峰，J＝7.5Hz，3H)，1.05(d，J＝7.5Hz，18H).MS：m/z 343.2(M+H+).
步骤2：合成5-溴-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
把4-三氟甲基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.54g，4.5mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，并冷却至-78℃。滴加仲丁基锂(1.4M在环己烷，10mL，14mmol)，并将混合物于-78℃搅拌1小时。于-78℃快速加入四溴甲烷(4.5g，13.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并将混合物搅拌15分钟。用饱和氯化铵溶液中止反应。将混合物加热至室温，并将层分离。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化，用在己烷中的梯度(乙酸乙酯和甲醇9∶1)洗脱，获得5-溴-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(170mg，0.64mmol，9％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.49(bs，1H)，8.54(s，1H)，7.82(m，1H)，6.61(m，1H).MS：m/z 264.9/266.9(M+H+).
方法7
Figure GPA00001011503201341
合成5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈
把4-氯-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.84g，9.2mmol)、氰化锌(650mg，5.5mmol)和锌粉(120mg，1.8mmol)悬浮在二甲基乙酰胺(40mL)中。将混合物彻底脱气，加入二(三-叔丁基膦)钯(511mg，0.46mmol)，并将混合物于80℃搅拌3天。把混合物倒入水(80mL)中并过滤。将固体溶用乙酸乙酯洗涤，并将滤液合并。将有机层分离，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将油状残余物用己烷研制，将溶液倾析，并将溶剂蒸发，获得1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈(676mg，2.25mmol，25％产率)。
把2，2，6，6-四甲基哌啶(380μL，2.25mol)溶解在四氢呋喃(3mL)中，并冷却至0℃。滴加N-丁基锂(2.5M在己烷中，1.06mL，2.66mmol)，并将混合物于0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。于-78℃加入1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈(613mg，2.04mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液，并将混合物于-78℃搅拌1小时。于-78℃快速加入四溴甲烷(2g，6.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，并将混合物搅拌15分钟。用饱和氯化铵溶液中止反应。将混合物加热至室温，施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脱。将粗产物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的二氯甲烷梯度洗脱，获得5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈(160mg，0.42mmol，21％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，7.88(d，J＝3.5Hz，1H)，6.83(d，J＝3.5Hz，1H)，1.85(七重峰，J＝7.5Hz，3H)，1.04(d，J＝7.5Hz，18H).MS：m/z 378.0/380.0(M+H+).
方法8
Figure GPA00001011503201351
合成4-叠氮基-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
把5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g，6.5mmol)、叠氮化钠(2.11g，32mmol)和氯化铵(1.73g，32mmol)悬浮在无水二甲基甲酰胺(10mL)中。将反应加热至110℃19小时。反应混合物用水稀释，并收集固体。把固体溶解在丙酮与乙酸乙酯的混合物中，将溶液过滤并浓缩，获得4-叠氮基-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(670mg，2.8mmol，43％)。MS：m/z238.0/240.0(M+H+).
方法9
Figure GPA00001011503201352
合成5-溴-4-甲基硫基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，2.16mmol)与甲基硫醇钠(151mg，2.16mmol)混合，并溶解在N，N-二甲基甲醛(5mL)中。将溶液于80℃搅拌15小时，这时加入另外的甲基硫醇钠(75mg，1.08mmol)。将溶液于80℃搅拌2小时。把水(50mL)加到反应混合物中，并通过真空过滤收集沉淀物，获得5-溴-4-甲基硫基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(524mg，2.16mmol，＞99％产率)，为白色固体。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：11.99(s，1H)，8.22(s，1H)，7.54(d，1H)，6.69(d，1H)，2.74(s，3H)；MS[MH+]m/z：243.0，244.9
方法10
Figure GPA00001011503201361
合成5-溴-4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.00g，17.3mmol)与碘化钠(13.0g，86.4mmol)混合，并悬浮在无水乙腈(160mL)中。加入乙酰氯(3.69mL，51.8mmol)，并将反应在回流下搅拌12小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(75mL)。过滤收集固体，用水(2x 50mL)洗涤，获得6.48g浅黄白色粗中间体1-(5-溴-4-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-乙酮。把中间体悬浮在甲醇(200mL)和氢氧化钠水溶液(200mL，1N)中。将混合物于23℃搅拌1小时。过滤收集固体，并用水(100mL)洗涤，获得5-溴-4-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.20g，13.0mmol，75％)，为黄白色粉末。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：12.20(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(t，1H)，6.28(m，1H)；MS[MH+]m/z：322.9，324.9
方法11
Figure GPA00001011503201362
合成5-溴-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将5-溴-4-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.00g，2.21mmol)与二(三-叔丁基膦)钯(0)(56mg，0.110mmol)混合，并溶解在烘干的圆底烧瓶内的无水四氢呋喃(20mL)中。二甲基锌(552μL，1.11mmol，2.0M在四氢呋喃中的溶液)。将溶液于23℃搅拌1小时。向混合物内加入水(50mL)，然后加入乙酸乙酯(50mL)。将各层充分混合。将有机层在硫酸钠上搅拌，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，使用在己烷的乙酸乙酯梯度洗脱，获得5-溴-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(307mg，0.899mmol，41％)，为褐色油状物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.43(s，1H)，7.71(d，1H)，6.79(d，1H)，5.69(s，1H)，3.61(t，2H)，2.66(s，3H)，0.93(t，2H)，0.0(s，9H)；MS[MH+]m/z：341.1，343.0
使用方法11合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201371
方法12
Figure GPA00001011503201372
合成5-溴-3-碘-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
把5-溴-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(150mg，0.439mmol)溶解在无水1，2二氯乙烷(6mL)中，并加入N-碘琥珀酰亚胺(198mg，0.879mmol)。将溶液于23℃搅拌15小时，这时加入乙酸乙酯。加入水溶液(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)。将各层充分混合。将有机层在硫酸钠上搅拌，过滤并真空浓缩。粗油状物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得5-溴-3-碘-4-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(80mg，0.171mmol，39％)，为白色软质固体。8.39(s，1H)，7.93(s，1H)，5.54(s，2H)，3.47(t，2H)，2.85(s，3H)，0.79(s，2H)，-0.11(s，8H)；MS[MH+]m/z：466.9，468.9
使用方法12合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201381
方法13
Figure GPA00001011503201382
合成3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺
将5-溴-4-氯-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(76mg，0.2mmol，使用L’Heureux等人，Tet.Lett.，45(2004)p.2317-2319的方法制备的)、[3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基]硼酸(38mg，0.2mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(8mg，0.01mmol)在乙腈(1mL)和碳酸钠水溶液(2M，0.2mL)中的混合物在Personal ChemistryOptimizer中于120℃照射15分钟。把硫酸钠加到粗反应混合物中，并将固体用硅藻土过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液浓缩。通过快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，获得71mg白色固体。MS：m/z 457[MH+]
把固体溶解在1mL二氯甲烷中，并加入1mL 1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液。将溶液于室温搅拌2小时，这时直接装载到硅胶上并进行快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，获得35mg白色固体。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：12.12(s，1H)，8.22(s，1H)，7.65(t，J＝3Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.5(m，1H)，7.45(m，1H)，6.56(dd，J1＝3Hz，J2＝2Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.97(s，3H).MS：m/z 300[M+H+]
方法14
Figure GPA00001011503201391
合成2-{5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺.
将4-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3g，3.3mmol)、2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(0.8g，3.3mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(133mg，0.2mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(20ml/20ml/20ml)中的的混合物于70℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析，并浓缩至干。将残余物硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯及己烷梯度洗脱，获得2-{5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(1.3g，85％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.05(s，9H)，0.92(t，2H)，2.95(d，6H)，3.62(t，2H)，5.68(s，1H)，6.77(s，1H)，7.96，(s，1H)，7.98(s，1H)，8.41(s，1H)，8.71(s，1H)，8.72(s，1H).MS：m/z 461.3(M+H+).
方法15
Figure GPA00001011503201401
合成3-[4-氯-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
把3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(148mg，0.5mmol)溶解在3.5mL丙酮中，并加入N-碘琥珀酰亚胺(133mg，0.6mmol)。将悬浮液于23℃搅拌1小时，用水及硫代硫酸钠溶液稀释，过滤，并用水洗涤。把黄色粉末溶解在5mL无水DMF中，并加入氢化钠(30mg，0.75mmol)。在气体逸出平息之后(10min)，加入甲苯磺酰基氯(141mg，0.75mmol)。将混合物于60℃搅拌12小时，并用饱和氯化铵溶液中止。将悬浮液过滤，并用水洗涤，获得3-[4-氯-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，为浅褐色固体(310mg，0.49mmol，定量)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.05(m，2H)，7.44-7.56(m，6H)，2.97(bs，3H)，2.93(bs，3H)，2.36(s，3H).MS：m/z 580.2(M+H+).
方法16
Figure GPA00001011503201411
合成3-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
向5mL Personal Chemistry微波反应器内加入3-[4-氯-3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(60mg，0.1mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(17mg，0.11mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(4mg，0.005mmol)、乙腈(1mL)和Na2CO3水溶液(2M，103μL)。将反应器用氮气吹扫，密封，并在PersonalChemistry Optimizer中于120℃照射15分钟。把硫化钠加到反应混合物中，并将浆液用硅藻土过滤并浓缩。将粗产物快速硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得甲苯磺酰基保护的本标题化合物，为灰白色粉末(39mg，m/z 561.2(M+H+))。通过把粉末溶解在3mLTHF、1mL水及2mL异丙醇的混合物中实现脱保护。加入氢氧化锂水溶液(4N，200μL)，并将混合物于23℃搅拌5小时。加入乙酸(200μL)以中止反应，将混合物浓缩，并进行快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得3-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，为白色固体(18mg，0.045mmol，45％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.17(d，J＝2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.53(m，3H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.28(dd，J1＝7Hz，J2＝2Hz，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，6.94(t，J＝7Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.97(bs，3H)，2.94(bs，3H).MS：m/z 406.1(M+H+).
用方法13-方法16合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201421
方法17
Figure GPA00001011503201422
合成5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-烟酸乙酯
把1.59g(4.40mmol)5-溴-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1.482g(5.35mmol)3-(乙氧基羰基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯及181mg(0.22mmol)(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物溶解在7mL乙腈、7mL甲苯及8mL饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。所得混合物在密封瓶内加热至110℃15小时。将所得混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水相分离，并用二氯甲烷萃取三次，用乙酸乙酯萃取一次。将乙酸乙酯相用盐水洗涤，并与其他有机相合并，用硫酸钠干燥并蒸发。所得粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得1.0703g(2.48mmol，56％)of 5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-烟酸乙酯，为浅黄色油状物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：9.15(d，1H)，8.97(d，1H)，8.41(m，1H)，8.40(m，1H)，7.89(d，1H)，5.69(s，2H)，4.38(q，2H)，3.55(t，2H)，1.35(t，3H)，0.84(t，2H)，-0.08(s，9H)；MS[MH+]m/z：432+434.
使用方法17合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201431
方法18
Figure GPA00001011503201432
合成5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-烟酸
把1.070g(2.48mmol)5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-烟酸乙酯溶解在10mL乙醇中。加入2mL氢氧化钾在水中的50％w/v溶液及10mL水，并将所得溶液于室温放置16小时。然后通过加入浓盐酸把pH调整至4，并将混合物用100mL水稀释。将所得沉淀物过滤，将所得沉淀物，并通过抽吸干燥，获得1.1153g(2.76mmol，quant.)5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-烟酸。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：9.13(d，1H)，8.94(d，1H)，8.393(m，1H)，8.388(m，1H)，7.89(d，1H)，6.70(d，1H)，5.69(s，2H)，3.55(t，2H)，0.84(t，2H)，-0.08(s，9H)；MS[MH+]m/z：404；[M-H-]m/z：402.
使用方法18合成的其他化合物：
方法19
Figure GPA00001011503201442
合成5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
把材料溶解在75mL 20％v/v乙腈在二氯甲烷中的溶液内。加入1.10g(2.89mmol)N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐及3mL(6mmol)2M二甲胺在无水THF中的溶液，并将混合物于室温搅拌1小时。加入1mL冰醋酸，并将混合物再搅拌30分钟。将混合物在二氯甲烷与碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将水层分离，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，获得1.211g(2.81mmol，113％经由两个步骤)5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺，为无色油状物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.78(d，1H)，8.69(d，1H)，8.38(s，1H)，8.03(t，1H)，7.88(d，1H)，6.70(d，1H)，5.68(s，2H)，3.55(t，2H)，3.03(s，3H)，3.01(s，3H)，0.84(t，2H)，-0.07(s，9H)；MS[MH+]m/z：431.
用方法19合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201451
方法20
Figure GPA00001011503201452
合成5-[4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
把1.117g(2.59mmol)5-[4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺溶解在19ml无水1，2-二氯乙烷中。加入1.506g(6.69mmol)N-碘琥珀酰亚胺，并将混合物在微波反应器中照射140℃30分钟。加入硫代硫酸钠饱和水溶液，并将所得混合物于室温搅拌，然后用水及二氯甲烷稀释。将水层分离，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。所得残余物经由快速硅胶色谱法纯化，用在乙酸乙酯及甲烷中的10％v/v甲醇梯度洗脱，获得904.7mg(62％，1.625mmol)(5-[4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺，为褐色油状物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.75(m，1H)，8.69(m，1H)，8.39(m，1H)，8.12(s，1H)，8.02(m，1H)，5.64(s，2H)，3.54(t，2H)，3.02(s，3H)，3.00(s，3H)，0.84(t，2H)，-0.09(s，9H)；MS[MH+]m/z：557.
方法21
合成5-[4-氯-3--(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
把78mg(0.14mmol)(5-[4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺、21mg(0.15mmol)2-氟-苯基硼酸及6mg(7μmol)(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物溶解在2.6mL乙腈、2.6mL甲苯及1.5mL碳酸氢钠饱和水溶液的混合物中。将所得混合物在密封的瓶内加热至110℃22小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥并蒸发。所得残余物经由快速硅胶色谱法纯化，使用在乙酸乙酯及己烷中的10％v/v甲醇梯度洗脱，获得56.6mg(0.10mmol)5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.73(d，1H)，8.67(d，1H)，8.41(s，1H)，7.99(t，1H)，7.97(s，1H)，7.49-7.41(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，5.74(s，2H)，3.62(t，2H)，3.01(s，3H)，2.97(s，3H)，0.86(t，2H)，-0.06(s，9H)；MS[MH+]m/z：525.
方法22
合成5-[4-氯-3--(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
把5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺溶解在二氯甲烷中，并加入500μL三氟乙酸。将混合物于室温放置10小时，然后蒸发。把残余物再溶解在3mL二氯甲烷及100μL1，2-乙二胺中。于室温6小时之后，将混合物蒸发至干。所得粗产物溶解在二甲基亚砜中，并通过质量引发的反相HPLC纯化，获得18.2mg(46μmol，33％)5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺，为灰白色固体。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：12.50(s，br.，1H)，8.73(d，1H)，8.65(d，1H)，8.32(s，1H)，7.97(t，1H)，7.76(s，1H)，7.47(ddd，1H)，7.41(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)，3.01(s，3H)，2.97(s，3H)；MS[MH+]m/z：395.
按照方法17-方法22合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201472
Figure GPA00001011503201481
Figure GPA00001011503201491
Figure GPA00001011503201501
方法23
Figure GPA00001011503201502
合成2-{5-[4-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺
将2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(160mg，0.62mmol)、二(频哪醇)二硼烷(173mg，0.68mmol)、乙酸钾(182mg，1.85mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)在二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物在Personal ChemistryOptimizer中于120℃照射30分钟。加入5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲腈(159mg，0.42mmol)、碳酸钠溶液(2M在水中，1mL，2mmol)、二甲基乙酰胺(2mL)和另外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)，并将混合物于120℃照射另外30分钟。把硫酸钠加到粗反应混合物中，并将固体用硅藻土过滤。将固体用乙酸乙酯及乙腈洗涤，并将合并的滤液浓缩。所得残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得2-[5-(4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(35mg)。把材料溶解在丙酮(5mL)中，并加入N-碘琥珀酰亚胺(27mg，0.12mmol)。将混合物于23℃搅拌3天。将反映用硫代硫酸钠溶液(1N，1mL)和水(1mL)洗涤。将混合物浓缩并悬浮在乙酸乙酯中，并装载到硅胶上。通过快速硅胶色谱法纯化，使用在二氯甲烷中的(二氯甲烷、甲醇及浓氢氧化铵80∶20∶1)梯度洗脱，获得2-[5-(3-碘-4-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(46mg，MS：m/z 447.9(M+H+))。把材料溶解在二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并冷却至0℃。把氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，40mg，1mmol)。把混合物冷却至-42℃，并用10分钟缓慢加入2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基氯(180μL)。将混合物于-42℃搅拌2小时，并用2mL饱和氯化铵溶液及2mL水中止。把含水混合物施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脱。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的(乙酸乙酯及甲醇9∶1)梯度洗脱，获得2-{5-[4-氰基-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-乙酰胺(49mg)。把材料装载到5mL PersonalChemistry微波反应瓶中，并加入2-甲氧基苯基硼酸(16mg，0.10mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(3mg，0.003mmol)、乙腈(1mL)和Na2CO3水溶液(2M，71μL)。将反应瓶用氮气吹扫，密封，并在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射30分钟。把硫酸钠加到反应混合物中，并将浆液用硅藻土过滤，并浓缩。把粗产物溶解在三氟乙酸中，并于23℃晃动1小时。将混合物浓缩，并溶解在二甲基亚砜及乙二胺中。通过质量引发的反相HPLC纯化，获得2-{5-[4-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体(2.3mg，0.005mmol)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.75(d，J＝2Hz，1H)，8.72(d，J＝2Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.06(t，J＝2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.37(m，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，5.67(s，1H)，3.8(s，3H)，2.99(s，6H).MS：m/z428.4(M+H+).
方法24
Figure GPA00001011503201521
合成5-溴-4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在氮气氛下把5-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(916mg，2mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(321mg，2.2mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(74mg，0.1mmol)和2mL 2M Na2CO3(aq)溶解在10mL乙腈及10mL THF中。将混合物在N2下在搅拌下于60℃加热2小时。把硫酸钠加到反应混合物中，将浆液用硅藻土过滤，并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得本标题化合物(452mg，1.02mmol，51％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.74(s，1H)，7.37(m，1H)，7.23(dd，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.05(dd，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，6.98(td，J1＝7.5Hz，J2＝1Hz，1H)，5.63(s，2H)，3.67(s，3H)，3.56(t，J＝8Hz，2H)，0.82(t，J＝8Hz，2H)，-0.09(s，9H).MS：m/z 467.1/469.1(M+H+).
使用方法24合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201541
Figure GPA00001011503201551
Figure GPA00001011503201561
Figure GPA00001011503201571
方法25
Figure GPA00001011503201572
步骤1：合成5-溴-3-(2-叔丁氧基甲基-苯基)-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在氮气氛下把5-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，1.02mmol)、2-(叔丁氧基甲基)苯基硼酸(224mg，1.05mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(42mg，0.05mmol)和1mL碳酸钠溶液(2M，2mmol)溶解在5mL乙腈及5mL THF中。将混合物在N2下在快速搅拌下于60℃加热2小时。把硫酸钠加到反应混合物中，并将浆液用硅藻土过滤。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得本标题化合物(66mg，0.12mmol，12％产率)。
STEP 2：合成5-溴-3-(2-叔丁氧基甲基-苯基)-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
5-溴-3-(2-叔丁氧基甲基-苯基)-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(66mg，0.12mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)，并且在23℃搅拌15小时。将溶剂蒸发，并把所得油状物溶解在甲醇(1mL)和乙二胺(0.2mL)，并于23℃搅拌1小时。将混合物浓缩，获得[2-(5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基]-甲醇，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤3：合成5-溴-2H，7H-6-氧杂-2，3-二氮杂-二苯并[cd，h]甘菊环
把[2-(5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(66mg，0.2mmol)溶解在5mL DMF，并加入NaH直到气体逸出停止为止。将混合物于80℃搅拌14小时。将反应浓缩，并用饱和氯化铵溶液(2mL)和水(2mL)中止。把混合物施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脱。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，然后质量引发的反相HPLC纯化，获得本标题化合物(1.3mg，0.004mmol，2.2％产率经由2步)。1H NMR(500MHz，MeCN-d3)δ8.23(s，1H)，7.75(m，2H)，7.43(m，2H)，7.25(t，J＝7Hz，1H)，5.30(s，2H).MS：m/z 301.0/303.0(M+H+).
方法26
Figure GPA00001011503201581
合成5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-7，8-二氢-2H-6-氧杂-2，3-二氮杂-苯并芳辛并[cd]茚
步骤1：合成2-{2-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯基}-乙醇
在氮气氛下把5-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，1.02mmol)、[2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]硼酸(287mg，1.02mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(42mg，0.05mmol)和1.03mL碳酸钠溶液(2M，2.05mmol)溶解在乙腈(2mL)和THF(2mL)中。将混合物在N2下在快速搅拌下于60℃加热12小时。把硫酸钠加到反应混合物中，将浆液用硅藻土过滤，并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得5-溴-3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-乙基]-苯基}-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为无色油状物(250mg，0.42mmol，41％)。把材料溶解在乙腈(5mL)、二氧杂环己烷(5mL)和盐酸(0.1N，5mL)中。12小时之后，将混合物用用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)中止，并在旋转蒸发器上除去有机溶剂。把含水混合物施加到Varianchemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脱。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的(乙酸乙酯/甲醇9∶1)梯度洗脱，获得2-{2-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯基}-乙醇，为无色油状物(197mg，0.41mmol，97％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝1.5Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.22(m，2H)，5.67(m，2H)，4.46(m，1H)，3.57(m，2H)，3.38(m，2H)，2.67(m，1H)，2.54(m，1H)，0.83(m，2H)，-0.10(s，9H).MS：m/z 481.0/483.1(M+H+).
步骤2：合成5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-7，8-二氢-2H-6-氧杂-2，3-二氮杂-苯并芳辛并[cd]茚
把2-{2-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯基}-乙醇溶解在DMF(20mL)中，并加入氢化钠(100mg)直到气体逸出停止为止。将混合物于80℃搅拌12小时。将反应用饱和氯化铵溶液(5mL)中止并浓缩。把固体悬浮在水(20mL)中，施加到Varian chemelut上，并用乙酸乙酯洗脱。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，然后通过质量引发的反相HPLC纯化，获得5-溴-7，8-二氢-2H-6-氧杂-2，3-二氮杂-苯并芳辛并[cd]茚(28.6mg，0.09mmol，23％产率)。1H NMR(500MHz，MeCN-d3)δ12.18(s，1H)，8.33(s，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.38(m，1H)，7.29(m，2H)，4.30(t，J＝6Hz，2H)，2.91(t，J＝6Hz，2H).MS：m/z 315.0/317.0(M+H+)和5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-7，8-二氢-2H-6-氧杂-2，3-二氮杂-苯并芳辛并[cd]茚(45mg，0.01mmol，26％产率)。
方法27
Figure GPA00001011503201601
合成5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺
将4-叠氮基-5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(115mg，0.24mmol)、三苯基膦(64mg，0.24mmol)和水(44μL，2.4mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中。将该反应在23℃搅拌1小时。加入水(100μL，5.5mmol)，并且将该混合物再搅拌14小时。将该反应混合物直接负载到硅胶上，并且使用快速硅胶色谱法纯化，使用(乙酸乙酯和甲醇9∶1)在己烷中的混合物进行洗脱，获得了5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺(MS：m/z 448.1/450.1(M+H+).
方法28
Figure GPA00001011503201602
合成5-溴-4-(4-甲氧基-苄基氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
把5-溴-4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(245mg，0.52mmol)和甲氧基苄基醇(723mg，5.2mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.25mL)中。加入氢化钠(167mg，4.2mmol)，并将混合物在Personal Chemistry Optimizer于120℃照射5分钟。就反应用水中止，施加到Varian chemelut筒中，并用乙酸乙酯洗脱。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的(乙酸乙酯及甲醇9∶1)梯度洗脱，获得5-溴-4-(4-甲氧基-苄基氧基)-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(220mg，0.38mmol，74％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.66(s，1H)，7.40(m，1H)，7.35(dd，J1＝7Hz，J2＝2Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.01(td，J1＝7Hz，J2＝1Hz，1H)，6.77(m，4H)，5.63(s，2H)，4.37(s，2H)，3.71(s，3H)，3.64(s，3H)，3.58(t，J＝8Hz，1H)，0.83(t，J＝8Hz，1H)，-0.08(s，9H).MS：m/z 569.4/571.3(M+H+).
方法29
Figure GPA00001011503201611
合成2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇
将5-溴-4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(94mg，0.201mmol)与2-(甲基氨基)乙醇(161μL，2.01mmol)在密封管中混合，并于145℃加热15小时。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇(67mg，0.132mmol，66％产率)，为清澈油状物。
使用方法29合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201612
Figure GPA00001011503201621
方法30
Figure GPA00001011503201622
合成{3-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基-硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺.
将5-溴-4-氯-3-(2-氟-吡啶-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.5g，1.2mmol)、甲基胺(1.1ml，13.0mmol，40％在H2O中)在1-丁醇(5ml)中的混合物用氮气吹扫，并于120℃搅拌过夜。将反应冷却至室温，并加入水(5ml)。将混合物用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析，并浓缩至干。将粗产物硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯及己烷梯度洗脱，获得{3-[5-溴-4-氯-1-(2-三甲基-硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺(0.3g，60％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.05(s，9H)，0.92(t，2H)，2.81(d，3H)，3.64(t，2H)，5.38(m，1H)，5.64(m，2H)，6.63(m，1H)，7.30(d，1H)，7.85(s，1H)，8.11(m，1H)，8.57(s，1H).MS：m/z467.2(M+H+).
方法31
Figure GPA00001011503201623
合成2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺
在氮气氛下把5-溴-4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(350mg，0.77mmol)、双(频哪醇合)二硼(215mg，0.85mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(28mg，0.035mmol)和无水乙酸钾(230mg，2.3mmol)悬浮在无水DMA中。将混合物在N2下于120℃加热2小时。把乙醚加到反应混合物中，并将浆液用硅藻土过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(38mg，0.075mmol，9％产率)。
向5mL Personal Chemistry微波反应瓶内加入4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(38mg，0.075mmol)、2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(29mg，0.12mmol；制备如下)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(3mg，0.004mmol)、乙腈(1mL)和饱和Na2CO3水溶液(75μL)。将反应瓶用氮气吹扫，密封，并在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射30分钟。把硫酸钠加到反应混合物中，并将浆液用硅藻土过滤并浓缩。把粗产物溶解在1mL TFA中，并于23℃搅拌15分钟。将溶剂蒸发，把所得油状物溶解在1mL DMSO及50μL乙二胺中，并进行质量引发的反相HPLC纯化，获得本标题化合物(9.5mg，0.015mmol，25％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，8.58(m，2H)，8.20(s，1H)，7.83(t，J＝2Hz，1H)，7.33(td，J1＝8Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.27(dd，J1＝7Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.95(td，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，5.81(d，J＝6.5Hz，1H)，5.56(d，J＝6.5Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84(s，3H).MS：m/z 437.0(M+H+).
使用方法31合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201641
方法32
合成2-羟基-2-{5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺及2-{5-[4-乙氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺
将5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(95mg，0.2mmol)、N，N-二甲基-2-氧代-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(49mg，0.16mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)在乙腈(2mL)和碳酸钠水溶液(2M，0.2mL)中的混合物在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射30分钟。把硫酸钠加到粗反应混合物中，并将固体用硅藻土过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，并浓缩合并的滤液。通过快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，获得80mg白色固体。MS：m/z 561[MH+]
把固体溶解在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中并搅拌过夜。将混合物浓缩，并溶解在甲醇(5mL)和乙二胺(0.1mL)中。加入披钯碳(20％，20mg)，并将混合物完全脱气，并置于氢气之下。将剧烈混合物搅拌24h，将容器用氮气吹扫，并用硅藻土过滤。质量引发的反相HPLC，获得2-羟基-2-{5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(12.1mg)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.99(d，J＝2Hz，1H)，8.63(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(d，J＝2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.87(t，J＝2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，7.36(dd，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.30(td，J1＝7Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(td，J1＝8Hz，J2＝1Hz，1H)，5.78(bs，1H)，5.55(s，1H)，3.72(s，3H)，3.11(s，3H)，2.94(s，3H)，2.84(s，3H).MS：m/z 433.2(M+H+))和2-{5-[4-乙氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(4.1mg)：1H NMR(500MHz，MeCN-d3)δ10.06(bs，1H)，9.01(d，J＝1.5Hz，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)，8.37(t，J＝2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.43(m，2H)，7.34(m，1H)，7.07(m，1H)，7.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.17(s，3H)，3.04(s，3H)，2.94(s，3H).MS：m/z 431.2(M+H+)).
用方法32合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201651
方法33
Figure GPA00001011503201652
合成2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
将2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(40mg，0.15mmol)、二(频哪醇)二硼烷(47mg，0.18mmol)、乙酸钾(45mg，0.46mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(6mg，0.007mmol)在二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物在Personal ChemistryOptimizer中120℃照射30分钟。加入5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(39mg，0.077mmol)、碳酸钠溶液(2M在水中，0.39mL，0.77mmol)和另外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(3mg，0.03mmol)，并再将混合物于120℃照射30分钟。把硫酸钠加到粗反应混合物中，并将混合物用硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤固体，并浓缩合并的滤液。把固体悬浮在乙酸乙酯中，通过硅胶塞过滤，并将洗脱液浓缩。把所得油状物溶解在三氟乙酸(2mL)中，并摇晃5分钟。将溶液浓缩，并把混合物再溶解在二甲基亚砜及乙二胺中。通过质量引发的反相HPLC纯化，获得2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(2.5mg，0.005mmol，7％产率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ12.55(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.51(s，1H)，8.24(s，1H)，7.72(s，1H)，7.71(m，1H)，7.31(m，1H)，7.24(dd，J1＝7Hz，J2＝2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(td，J1＝7.5Hz，J2＝1Hz，1H)，5.8(bs，1H)，5.56(s，1H)，3.65(s，3H)，2.90(m，3H)，2.84(s，3H).MS：m/z 471.0(M+H+).
用方法33合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201671
方法34
合成2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺及2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
将2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(400mg，1.54mmol)、二(频哪醇)二硼烷(431mg，1.7mmol)、乙酸钾(454mg，4.6mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(25mg，0.03mmol)在二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物在氮气下于120℃搅拌12小时。加入5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-4-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(491mg，1.05mmol)、碳酸钠溶液(2M水溶液，2.3mL，4.6mmol)、二甲基乙酰胺(2mL)和另外的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(30mg，0.035mmol)，并再将混合物于120℃搅拌2小时。把硫酸钠加到粗反应混合物中，并将固体用硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤固体，并浓缩合并的滤液。所得油状物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(202mg，0.35mmol，34％产率；及2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺.
方法35
合成2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
将2-氨基-5-溴-N，N-二甲基-烟酰胺(1.14g，4.67mmol)与双(频哪醇合)二硼(1.42g，5.60mmol)、二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(191mg，0.0233mmol)和乙酸钾(1.37g，14.0mmol)在向5mLPersonal Chemistry微波反应瓶内混合。加入N，N-二甲基乙酰胺(8mL)。将反应瓶用氮气吹扫，密封，并在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射20分钟。把硫酸钠加到反应混合物中，并将浆液用
Figure GPA00001011503201692
过滤并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺(556mg，0.996mmol，32％产率)
1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.32(s，1H)，8.07(d，1H)，7.96(s，1H)，7.51(d，1H)，7.30(m，3H)，6.20(s，2H)，5.70(s，2H)，3.59(t，3H)，2.94(m，26H)，2.77(s，17H)，2.68(s，3H)，1.94(s，18H)，1.89(s，1H)，1.06(s，3H)，0.84(t，3H)，-0.8(m，11H)；MS[MH+]m/z：558.2
用方法35合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201701
Figure GPA00001011503201711
方法36
Figure GPA00001011503201712
合成2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇
把2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇(10mg，0.0197mmol)溶解在三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)的溶液内，并于23℃搅拌1.5小时。将溶剂蒸发，并把所得油状物溶解在1mL DMSO及100μL乙二胺中，并通过质量引发的反相HPLC纯化，获得2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇(1.1mg，0.00266，13％产率)。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.14(s，1H)，7.31(m，1H)，7.27(s，1H)7.21(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.96，(td，1H)，6.67，(s，5H)，3.14(t，2H)，2.75(s，4H)；MS[MH+]m/z：376，378.
使用方法36合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201731
使用方法35+方法36合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201741
Figure GPA00001011503201751
Figure GPA00001011503201761
Figure GPA00001011503201771
Figure GPA00001011503201781
方法37
Figure GPA00001011503201801
合成2-氨基-5-[4-氯-3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
把2-氨基-5-[4-氯-3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺(76mg，0.136mmol)溶解在三氟乙酸(3mL)中，并于23℃搅拌45分钟。将溶液在真空下浓缩，并溶解在甲醇(10mL)中。加入乙二胺(100μL，5.39mmol)，并将混合物于35℃搅拌20分钟。真空下除去甲醇。把粗产物溶解在甲醇(0.5mL)中，并加入水(1mL)。过滤收集所得沉淀物，获得2-氨基-5-[4-氯-3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺(49.6mg，0.108mmol，80％产率)。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.18(s，1H)，8.05(d，1H)，7.56(s，1H)，7.47(d，1H)，7.35(m，1H)，7.15(m，1H)，6.15(s，2H)，6.68(s，2H)，2.95(s，6H)；MS[MH+]m/z：458.
使用方法35+方法37合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201802
Figure GPA00001011503201811
方法38
Figure GPA00001011503201812
合成2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
把2-氨基-5-[4-氟-3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺(376mg，0.626mmol)溶解在三氟乙酸(10mL)中，并于23℃搅拌30分钟。将溶液在真空下浓缩。向残余物内加入乙二胺(300μL，4.48mmol)，然后加入甲醇(5mL)。将溶液于40℃搅拌1小时。所得浆液冷却至23℃，并于室温搅拌3小时。过滤收集固体，并依次用冷的甲醇(10mL)和水(20mL)洗涤。将固体在高真空下干燥，获得2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺(187mg，0.410mmol，65％产率)，为白色粉末。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.163(s，1H)，8.05(d，1H)，7.50(s，1H)，7.47(d，1H)，7.60(m，1H)，6.92(dd，1H)，6.76(dt，1H)，6.14(s，2H)，3.67(s，3H)，2.94(s，6H)，；MS[MH+]m/z：440.
使用方法35+方法38合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201821
方法39
Figure GPA00001011503201831
合成2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
向20mL Personal Chemistry微波反应瓶内加入2-氨基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺(1.55g，5.35mmol)、5-溴-4-氯-3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.58g，(3.15mmol)、二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(129mg，0.158mmol)、碳酸钠溶液(3.15mL，6.30mmol，2.0M在水中的溶液)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。将反应瓶用氮气吹扫，密封，并在在Personal Chemistry Optimizer中于120℃照射30分钟。将混合物在真空中浓缩。把粗产物溶解在二氯甲烷(150mL)中，并用碳酸钠饱和水溶液(1x 150mL)和盐水洗涤(1x 150mL)。将有局限性用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺(1.02g，1.74mmol，55％产率)。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.26(s，1H)，8.06(d，1H)，7.72(s，1H)，7.48(d，1H)，7.26(d，1H)，7.11(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.18(s，2H)，5.66(s，2H)，3.71(s，3H)，3.59(t，2H)，2.94(s，6H)，0.85(s，2H)，-0.08(s，8H)；MS[MH+]m/z：486
使用方法39合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201841
使用方法39然后使用方法18合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201842
方法40
Figure GPA00001011503201851
合成3-氨基-6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺
将1.30g(2.85mmol)5-溴-4-氯-3-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和750mg(17.69mmol)无水真空干燥的氯化锂在氮气下溶解在50mL无水THF中。将所得溶液冷却至-25℃，并滴加氯化异丙基镁在无水THF中的2.0mL(4mmol)2M溶液。所得混合物于-25至-5℃搅拌2小时。把2.0mL(7.4mmol)三丁基氯化锡缓慢加到所得混合物中。加入完成后将反应混合物搅拌18小时，加热至室温。所得反应混合物在乙醚与氯化铵饱和水溶液之间分配。将水相分离，并用乙醚萃取两次。合并的有机相硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过在硅胶上快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，获得2.298g(3.45mmol，121％)4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-三丁基锡烷基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为无色油状物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.13(s，1H)，7.77(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，5.66(s，2H)，3.55(t，2H)，1.63-1.47*(m，6H)，1.34-1.08*(m，12H)，0.89-0.80*(t，9H)，-0.12(s，9H)[*：在指示的位移范围内，被其他三正丁基锡副产物污染的化合物，表现出与所需产物具有相同积分的不同组的峰]；MS[MH+]m/z：665+667.
把120mg(0.18mmol)4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-三丁基锡烷基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、64mg(0.22mmol)的3.5mg(9.1μmol)氯化二(苄腈)钯(II)-、3.4mg(18μmol)碘化铜(I)和85mg (0.56mmol)氟化铯放置在瓶中。将瓶用氮气吹扫，并加入2mL无水DMF，然后加入在己烷中的60μL 10％w/v三叔丁基膦。所得混合物在密封管中加热至80℃5.5小时。所得混合物蒸发，并且粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，用在乙酸乙酯和己烷中的10％v/v甲醇梯度洗脱，获得59mg(0.11mmol，30％)3-氨基-6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺。1H-NMR[500MHz，CDCl3]δ：8.39(m，1H)，8.29(s，1H)，7.48(m，2H)，7.09(m，2H)，5.76(s，2H)，3.64(t，2H)，3.15(s，6H)，0.9(m，2H)，-0.1(s，9H).
把获得的材料溶解在二氯甲烷中，并加入650μL三氟乙酸。所得混合物于室温放置24小时，然后蒸发。把残余物溶解在含有150μL 1，2-乙二胺的二氯甲烷中。混合物于室温放置24之后，除去挥发物，并将所得残余物通过质量引发的反相HPLC纯化，获得1.4mg(3.4μmol，2％经由两步)3-氨基-6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，为乳白色固体。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.34(s，1H)，8.32(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53(dd，2H)，7.23(t，2H)，6.69(s，br.，2H)，3.02(s，6H)；MS[MH+]m/z：411.
按照方法40合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201861
方法41
Figure GPA00001011503201871
合成3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺
步骤1：合成4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-硼酸
在氮气下把770mg(1.58mmol)5-溴-4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶及470mg(11.09mmol)真空干燥的无水氯化锂溶解在30mL无水THF中。将混合物冷却至-25℃，并加入在无水THF中的1.1mL(2.2mmol)2M氯化异丙基镁溶液。将反应混合物于-25至0℃搅拌1.5h，然后冷却至-5℃，并加入0.6mL(2.6mmol)硼酸三异丙酯。所得混合物搅拌16h，然后加热至室温。所得混合物冷却至-40℃，并加入在无水THF中的1.1mL(2.2mmol)2M氯化异丙基镁溶液。反应混合物搅拌9h，加热至室温。所得反应混合物在二氯甲烷与氯化铵饱和水溶液之间分配。将水相分离，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，获得179mg(0.37mmol，23％)回收的起始材料及139mg(0.31mmol，25％基于回收的起始材料的)4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-硼酸，为乳白色固体。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.25(s，1H)，7.67(s，1H)，7.18(m，1H)，7.09-7.00(m，2H)，5.65(s，2H)，3.67(s，3H)，3.56(t，2H)，0.85(t，2H)，-0.06(s，9H)；MS[MH+]m/z：451.
步骤2：合成3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺
把42mg(93μmol)4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-硼酸、5mg(6μmol)(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物及41mg(0.14mmol)3-氨基-6-碘-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺溶解在1mL乙腈及1mL甲苯的混合物中。加入2mL碳酸氢钠饱和水溶液，并将所得混合物在密封瓶中加热至110℃20小时。除去水层，并将有机层蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用在乙酸乙酯及己烷中的10％v/v甲醇梯度洗脱，获得25mg(44μmol，47％)of 3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺。
步骤3：合成3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺
把材料溶解于在二氯甲烷中的3mL 25％v/v三氟乙酸中，并在室温放置16小时。将混合物蒸发，残余物溶解在二氯甲烷中，并加入100μL 1，2-乙二胺。于室温1小时之后，除去挥发物，并且残余物通过质量引发的反相HPLC纯化，获得3.4mg(7.7μmol，8％)3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，为乳白色固体。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：12.22(s，br.，1H)，8.24(s，1H)，8.22(s，1H)，7.53(s，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.63(s，br.2H，3.61(s，3H)，2.96(s，3H)，2.95(s，3H)；MS[MH+]m/z：
按照方法41合成的其他化合物：
方法42
Figure GPA00001011503201892
合成6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺
在氮气下把580mg(13.69mmol)真空干燥的无水氯化锂溶解在30mL无水THF中。将混合物冷却至0℃，并加入在无水THF中的1.5mL(3.0mmol)2M氯化异丙基镁。在氮气下向该混合物内于0℃加入在20mL无水THF中的1.064g(2.33mmol)5-溴-4-氯-3-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。所得混合物于0℃搅拌2小时，然后于0℃加入1.0mL(4.3mmol)硼酸三异丙酯。所得混合物在该温度搅拌2.5小时。加入990mg(8.38mmol)频哪醇，并将混合物搅拌24h，加热至室温。所得反应混合物在乙醚及氯化铵饱和水溶液之间分配。将有机相分离，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脱，获得569mg(1.13mmol，48％)4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为浅褐色固体。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.46(s，1H)，7.83(s，1H)，7.50(dd(m)，2H)，7.27(t(m)，2H)，5.68(s，2H)，3.57(t，2H)，1.32(s，12H)，-0.09(s，9H)；MS [MH+]m/z：503
方法43
Figure GPA00001011503201901
合成4-氯-3-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶.
在氮气下于-20℃把氯化异丙基镁/Li-Cl络合物(10.7ml，10.9mmol-14％在THF中)滴加到5-溴-4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶(2.5g，5.4mmol)在THF中的溶液内。将反应于-20℃进行另外2小时。然后滴加在THF中的硼酸三异丙酯(3.1ml，13.6mmol)，并将反应于-20℃进行另外1小时。此时加入频哪醇(1.3g，10.9mmol)。将反应室温搅拌过夜。真空下除去溶剂。将残余物硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯及己烷梯度洗脱，获得4-氯-3-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，63％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.01(s，9H)，0.94(t，2H)，1.58(s，12H)，3.69(t，2H)，5.81(s，2H)，7.40(m，2H)，7.56(m，2H)，7.99(s，1H)，8.40(m，1H).MS：m/z503.2(M+H+).
用方法43合成的其他化合物：
方法44
合成4-氯-3-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶.
将5-溴-4-氯-3-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并2，3，b]-吡啶(2.0g，4.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.3g，9.1mmol)、二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(166mg，0.2mmol)和乙酸钠(1.1，13.6mmol)在DMF(20ml)中的混合物于95℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析，并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脱，获得4-氯-3-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶(0.9g，42％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.02(s，9H)，0，98(m，2H)，3.64(m，2H)，5.78(s，2H)，7.58(m，5H)，8.02(s，1H)，8.64(s，1H).MS：m/z 485.1(M+H+).
方法45
Figure GPA00001011503201921
合成6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺
把45mg(84μmol)4-氯-3-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、5mg(6μmol)(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物及25mg(0.13mmol)6-氯-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺溶解在1mL乙腈及1mL甲苯的混合物中。加入2mL碳酸氢钠饱和水溶液，并将所得混合物在密封瓶中加热至110℃18小时。除去水层，并将有机相蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用在乙酸乙酯和己烷中的10％v/v甲醇梯度洗脱，获得46mg(81μmol，97％)6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺。
把材料溶解于在二氯甲烷中的3mL 25％v/v三氟乙酸内，并于室温放置16小时。将混合物蒸发，把残余物溶解在二氯甲烷中，并加入100μL1，2-乙二胺。于室温1小时之后，除去挥发物，并将残余物通过质量引发的反相HPLC纯化，获得12.2mg(29μmol，35％经由两步)6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，为乳白色固体。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.98(s，1H)，8.78(s，1H)，8.39(s，1H)，7.69(s，1H)，7.48(dd(m)，2H)，7.17(t(m)，2H)，2.95(s，6H)；MS[MH+]m/z：396.
按照方法45合成的其他化合物：
方法46
合成{5-[4-氯-3-(氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇
将4-氯-3-(2-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.2mmol)、5-溴-吡啶-3-基)-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇(57mg，0.2mmol)、二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(7mg，0.01mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中的混合物在微波中于120℃搅拌20分钟。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机层盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析，并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脱，获得{5-[4-氯-3-(氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇(102mg，88％产率)。
将材料在二氯甲烷/三氟乙酸(1ml/1ml)中于室温搅拌2小时。真空下除去溶剂，并将粗产物在二氯甲烷/乙二胺(1ml/1ml)中于室温搅拌2小时。再在真空下除去溶剂，并将粗产物溶解在DMSO中，过滤，并通过反相HPLC纯化，冻干，获得{5-[4-氯-3-(氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇(25mg，32％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.14(s，1H)，6.35(s，1H)，7.25(m，2H)，7.43(m，3H)，7.69(t，1H)，7.72(m，1H)，7.93(s，1H)，8.25(s，1H)，8.40(m，1H)，8.56(s，1H)，8.61(s，1H).MS：m/z449.1(M+H+).
用方法46合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503201951
Figure GPA00001011503201981
Figure GPA00001011503201991
Figure GPA00001011503202001
方法47
Figure GPA00001011503202002
合成2-氨基-5-[4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并-[2，3，b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
步骤1：合成1-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-苯
把三氟乙酸银(23.2g，105.0mmol)加到2-氯-1-氟-4-甲氧基-苯(5g，29.2mmols)在氯仿(250ml)中的溶液内，然后分批加入碘(15.8g，62.2mmol)。混合物于室温搅拌2小时，并通过硅藻土过滤。滤液用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，倾析，并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脱，获得1-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-苯(6.8g，81％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，7.22(d，1H)，7.88(d，1H).
步骤2：合成5-溴-4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡吲哚.
在氮气下于-40℃把氯化异丙基镁/Li-Cl络合物(20.4ml，20.6mmol-14％在THF中)滴加到1-氯-2-氟-4-碘-5-甲氧基-苯(2.9g，10.3mmol)在THF中的溶液内。将反应在-40℃进行另外2小时。然后滴加在THF(20ml)中的2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(4.2ml，25.8mmol)，并将反应在-40℃继续进行，然后于室温过夜。在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脱，获得2-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷。
将2-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(0.3g，1.0mmol)、5-溴-4-氯-3-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(0.5g，1.0mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(43mg，0.05mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中的混合物于60℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析，并浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯及己烷梯度洗脱，获得5-溴-4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(0.3g，58％产率)。
步骤3：合成2-氨基-5-[4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并-[2，3，b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺.
将5-溴-4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚(317mg，0.6mmol)、2-氨基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基-烟酰胺(523mg，1.8mmol)、二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(25mg，0.03mmol)在THF/乙腈/饱和NaHCO3(5ml/5ml/5ml)中的混合物在微波中于120℃搅拌20分钟。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥，倾析，并浓缩至干。将粗产物硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，获得2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺，将其在二氯甲烷/三氟乙酸(1ml/1ml)中于室温搅拌2小时。在真空下除去溶剂，并将粗产物在二氯甲烷/乙二胺(1ml/1ml)中搅拌2小时。再在真空下除去溶剂，并将粗产物溶解在DMSO，过滤并通过反相HPLC纯化，冻干，获得2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺(27mg，9％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.96(s，6H)，3.72(s，3H)，6.17(s，2H)，7.21(d，1H)，7.35(d，1H)，7.49(d，1H)，7.60(s，1H)，8.07(d，1H)，8.19(s，1H).MS：m/z 474.0(M+H+).
方法48
Figure GPA00001011503202021
合成3-[3-(2-乙氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
向5mL Personal Chemistry微波反应瓶内加入3-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(37mg，0.09mmol)、三甲基硼烷(15μL，0.11mmol)、四(三苯基膦)钯(7mg，0.009mmol)、碳酸钾(52mg，0.27mmol)和二氧杂环己烷(1mL)。将反应瓶用氮气吹扫，密封，并在Personal Chemistry Optimizer中于140℃照射60分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤并浓缩。粗产物通过质量引发的反相HPLC纯化，获得本标题化合物(2.4mg，0.006mmol，7％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.74(d，J＝2Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.04(s，1H)，7.50(t，J＝8Hz，1H)，7.41(dt，J1＝9.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.37(dt，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.26(dd，J1＝7Hz，J2＝2Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(td，J1＝7.5Hz，J2＝1Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.97(bs，3H)，2.93(bs，3H)，2.04(s，3H).MS：m/z 386.2(M+H+).
方法49
Figure GPA00001011503202022
合成2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺
把2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(57mg，0.129mmol)溶解在甲醇(7mL)中，并加入盐酸溶液(774μL，0.774mmol，1.0M在水中的溶液)。烧瓶用氮气吹扫，然后加入氢氧化钯(1.8mg，0.013mmol，20％重量，以碳为载体，湿的)。烧瓶用氢气吹扫，并于23℃在1atm氢气下搅拌15小时。反应混合物通过
Figure GPA00001011503202031
过滤并浓缩，获得2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(79mg，定量产率)，为橙褐色油状物。MS[MH+]m/z：573.0
方法50
Figure GPA00001011503202032
合成2-{5-[4-氯-3-(2-甲基氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基]-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺.
将2-{5-[4-氯-3-(2-甲基氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基]-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(35mg，0.08mmol)、9-BBN-二mer(98mg，0.4mmol)在甲苯(5ml)中的混合物于60℃搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将粗产物溶解在DMSO，过滤并通过反相HPLC纯化，冻干，获得2-{5-[4-氯-3-(2-甲基氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶-5-基]-吡啶-3-基]-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(18mg，50％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.74(d，3H)，2.85(s，3H)，2.96(s，3H)，5.68(m，1H)，5.82(s，1H)，6.53(d，1H)，7.28(d，1H)，7.62(s，1H)，7.84(m，1H)，8.02(d，1H)，8.24(s，1H)，8.58(m，2H)，12.26(s，1H).MS：m/z 437.3(M+H+).
方法51
Figure GPA00001011503202041
步骤1：合成{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇.
把{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲酮(22mg，0.040mmol)在MeOH(0.25mL)中的溶液加到NaBH4(1.59mg，0.042mmol)在MeOH(0.25mL)中的冷(0℃)悬浮液中。1h之后，通过加入饱和氯化铵将反应中止，并将溶液浓缩为固体。残余物用乙酸乙酯研制，获得{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇(16mg，72.82％)。MS：m/z 550(M+H+).
步骤2：合成{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇.
将{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇(0.040mmol)用1mL纯TFA处理。1h之后，在真空中除去TFA。残余物用乙二胺(0.5mL)和THF(1mL)处理20分钟。将残余物浓缩，并通过制备LCMS纯化，获得{3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇(2.7mg，16％)MS：m/z 420(M+H+).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.88(d，1H)，6.48(d，1H)，7.15(d，1H)，7.23(m，2H)，7.38-7.46(m，5H)，7.52(br s，1H)，7.71(s，1H)，8.04(s，1H)，8.19(s，1H).
用方法51合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503202051
方法52
Figure GPA00001011503202052
合成2-{5-[4-二甲基氨基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺
把2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(18mg，0.317mmol)溶解在二甲基胺(2mL，17.7mmol)和1，4二氧杂环己烷(1mL)中。将混合物在密封管中于150℃加热15小时，并在真空下浓缩。向残余物内加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(14.5mg，0.0381mmol)、二甲基胺盐酸盐(12mg，0.147mmol)、N，N-二甲基甲醛及N，N-二异丙基乙基胺(33μL，0.317mmol)。于23℃搅拌1小时之后，将混合物浓缩。把粗产物溶解在1mL TFA中，并于23℃搅拌1小时。将溶剂蒸发，并把所得油状物溶解在1mL DMSO及50μL乙二胺中，并通过质量引发的反相HPLC纯化，获得2-{5-[4-二甲基氨基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(1.60mg，0.00359mmol，1.1％产率)。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.56(d，2H)，7.99(s，1H)，7.63(s，1H)，7.32(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.97(t，1H)，5.57(s，1H).3.68(s，4H)，2.95(s，4H)，2.82(s，3H)，2.18(s，6H)；MS[MH+]m/z：446.
用方法52合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503202061
方法53
Figure GPA00001011503202062
合成5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
步骤1：合成5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
把68mg(0.12mmol)5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-烟酸乙酯溶解在甲醇中，并加入在水中的100μL50％w/v氢氧化钾。所得混合物于室温放置8小时。通过加入100μL浓盐酸将混合物调整至pH 3，并将溶剂完全蒸发。把残余物溶解于在乙醚中的50mL 50％v/v甲醇中。过滤去不溶解的残余物，并将滤液蒸发。把所得材料溶解于在二氯甲烷中的10mL 50％v/v乙腈中。加入100μL(0.57mmol)二-异丙基乙基胺，然后加入92mg(0.24mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐。将所得悬浮液超声处理直到获得均匀溶液为止。加入在无水THF中的0.5mL(1mmol)2M二甲基胺溶液，并将所得混合物于室温放置24小时。所得溶液在二氯甲烷与10％w/v柠檬酸水溶液之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，获得24mg(45μmol，37％)5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺.1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.75(d，1H)，8.71(d，1H)，8.27(s，1H)，7.89(t，1H)，7.42(s，1H)，7.27(s，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.86(dd，1H)，5.74(s，2H)，3.74(s，3H)，3.64(t，2H)，3.15(s，3H)，3.08(s，3H)，0.97(t，2H)，-0.2(s，9H)；MS[MH+]m/z：555.2.
步骤2：合成5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺
把获得的材料溶解在7％v/v三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液内，并于室温放置24小时。除去挥发物，并加入在二氯甲烷中的150μL(2.24mmol)乙二胺。所得溶液于室温放置24小时。除去溶剂，并且所得残余物通过质量引发的反相HPLC纯化，获得8mg(19μmol，16％)5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺，为无色固体。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：12.36(s，br.，1H)，8.73(d，1H)，8.65(d，1H)，8.28(s，1H)，7.96((m)，1H)，7.64(s，1H)，7.19-7.13(m，2H)，7.02(dd，1H)，3.69(s，3H)，3.02(s，3H)，2.98(s，3H)；MS[MH+]m/z：425.1.
方法54
Figure GPA00001011503202071
合成3-氨基-6-碘-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺
把534mg(2.02mmol)3-氨基-6-碘-吡嗪-2-甲酸溶解于在含有350μL(2.01mmol)二-异丙基-乙基胺的二氯甲烷中的20mL 50％v/v乙腈内。加入818mg(2.18mmol)N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐。于室温搅拌3分钟之后，加入在无水THF中的2.5mL(5mmol)2.0M二甲基胺，并搅拌23小时。所得溶液在二氯甲烷与10％w/v柠檬酸水溶液之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。所得残余物经由快速硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，获得363mg(1.24mmol，62％)3-氨基-6-碘-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，为浅黄色晶状固体。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.25(s，1H)，6.71(s，br.，2H)，2.98(s，3H)，2.92(s，3H)；MS[MH+]m/z：293.
方法55
Figure GPA00001011503202081
合成6-氯-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺
把1.000g(6.31mmol)6-氯-吡嗪-2-甲酸溶解于在二氯甲烷中的75mL 50％v/v乙腈内。加入2.810g(7.48mmol)N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐，然后加入在无水THF中的8.0mL(16mmol)2M二甲基胺，并搅拌18小时。所得溶液在乙酸乙酯与2M碳酸钠水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。所得残余物经由快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱，获得695mg(3.74mmol，59％)6-氯-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺，为浅黄色油状物。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.91(s，1H)，8.84(s，1H)，3.04(s，3H)，2.98(s，3H)；MS[MH+]m/z：186.
方法56
合成2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺
把5-溴-吡啶-3-甲醛(10g，53mmol)和碘化锌(16.9g，53mmol)悬浮在DCM(212mL)中。加入三甲基甲硅烷基氰化物(8.6mL，64mmol)，并将所得混合物于23℃搅拌30分钟。就反应混合物浓缩，加入10mL浓HCl，并将混合物于80℃搅拌1小时。把混合物冷却，并倒入100mL水中。用4N氢氧化钾将pH调整至pH 3，并将所得沉淀物过滤并用水及异丙醇洗涤，获得10.2g黄色固体。
把部分固体(3.4g)悬浮在100mL THF中，并加入11mL二甲基胺溶液(2M在THF中，22mmol)、二异丙基乙基胺(7.65mL，44mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(6.6g，17.6mmol)。将溶液于60℃搅拌1小时。将溶液浓缩，并再溶解在乙酸乙酯及碳酸氢钠饱和溶液中。将层分离，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机级分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过氰基修饰的硅胶色谱法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得本标题化合物(1.39g，5.4mmol，30％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.54(d，J＝2Hz，1H)，7.96(t，J＝2Hz，1H)，5.99(d，J＝7Hz，1H)，5.53(d，J＝7Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.84(s，3H).MS：m/z 259.1(M+H+).
方法57
Figure GPA00001011503202091
步骤1：合成N-二苯甲基-2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-乙酰胺.
将(5-溴-吡啶-3-基)-羟基-乙酸HCl盐(1.19g，4.47mmol)、二苯基甲基胺(1.3g，5.36mmol)、HOAT(2.0g，5.36mmol)和DIEA(1.94mL，11.17mmol)在THF(43.0mL)中混合，并在密封管中于60℃加热20分钟。溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠(1X)和盐水(1X)洗涤。材料通过硅胶色谱法纯化，用己烷及乙酸乙酯(0-100％)梯度洗脱，获得N-二苯甲基-2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-乙酰胺(1.5g，73.5％)，为蜡白色固体。MS：m/z 397(M+H+).
方法58
Figure GPA00001011503202101
步骤1：合成2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺.
于-78℃把在THF(1mL)中的5-溴-2-氟-吡啶(1g，5.68mmol)滴加到新制备的N，N-二异丙基氨基化锂(6.81mmol)在THF中的溶液。将混合物在-78℃搅拌2小时。把橙色悬浮液快速经由套管加到冷的(-78℃)N，N-二甲基-草酸(oxalamic acid)乙酯溶液(925.6uL 6.81mmol)中。于-78℃1.5之后，通过加入饱和NH4Cl溶液中止反应，并加热至室温。将混合物用乙醚萃取，并且产物通过硅胶色谱法纯化，用己烷及乙酸乙酯(0-100％梯度)洗脱，获得2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(1.01g，65.1％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.0(d，6H)，8.6(dd，1H)，8.78(dd，1H)MS：m/z 275(M+H+).
步骤2：合成2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺.
将2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(948mg，3.45mmol)用氨在乙醇(10mL)中的饱和溶液在密封瓶中于50℃处理1小时。反应完全，并且混合物真空中干燥，并将粗产物用于下一步骤。MS：m/z272(M+H+).
步骤3：合成2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺.
在0℃将硼氢化钠(85.5mg，2.25mmol)加到甲醇(5mL)中。5分钟后，加入在MeOH(15mL)中的2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(408mg，1.50mmol)。1小时后，通过加入饱和NH4Cl来中止反应，将该混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，并且通过硅胶色谱纯化，使用DCM和MeOH洗脱，获得了2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(234mg，57.1％)，为棕色油状固体。该材料直接用于下一步骤。MS：m/z 274(M+H+).
方法59
合成(5-溴-吡啶-3-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇
把市售3，5-二溴吡啶(500mg，2.10mmol)溶解在10mL THF中，并在冰水浴中冷却至0℃。滴加市售氯化异丙基镁氯化锂溶液(1M，2.1mL)。于0℃20分钟之后，加入2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛(232mg，2.10mmol)在10mL THF中的溶液。加入甲醛后沉淀物形成。1小时之后，通过加入氯化铵饱和水溶液中止反应。溶液用乙醚(2X)萃取，并且合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩为油状物。粗产物(5-溴-吡啶-3-基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇用于下一步骤。MS：m/z 268(M+H+).
使用方法59合成的其他化合物：
Figure GPA00001011503202112
方法60
Figure GPA00001011503202113
合成2-氨基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺
将2-氨基-5-溴-N，N-二甲基-烟酰胺(7.0g，28.6mmol)在氮气下与双(频哪醇合)二硼(8.74g，34.4mmol)、二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷加合物(1.77g，1.43mmol)和乙酸钾(8.42g，85.8mmol)在N，N-二甲基甲醛(56mL)中混合并分装到四个单独的20mL微波瓶中。将瓶用氮气吹扫，密封，并在Personal Chemistry Optimizer中于110℃照射20分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将粗产物在乙醚(300mL)中进行超声处理，所得浆液用
Figure GPA00001011503202121
过滤。滤饼用依次用乙酸乙酯(100mL)和二氯甲烷(200mL)吸毒。将在二氯甲烷洗涤过程中获得的滤液在真空中浓缩，获得2-氨基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟酰胺(5.39g，18.5mmol，65％产率)，为黑褐色粉末。1H-NMR[500MHz，d6-DMSO]δ：8.21(s，1H)，7.47(s，1H)，6.39(s，2H)，2.788(s，6H)，1.25(s，13H)；MS[MH+]m/z：210.
实施例2：生物测定
本领域技术人员已知的激酶试验可以用于测定本发明化合物和组合物的抑制活性。激酶试验包括但不限于下面的实施例。
尽管这些实施例中的第一个使用了Abl T315I突变形式的激酶域/激酶结构域(“Abl T315I KD”)，但是激酶试验可以使用各种形式的突变型和野生型酶，包括例如全蛋白、激酶域或其部分(例如Abl Y393F)。在试验中所用的激酶也可以具有变化的磷酸化状态。在c-Abl实施例中，使用在零磷酸化状态的突变激酶。
c-Abl丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶偶联酶试验
在c-Abl丙酮酸激酶(PK)/乳酸脱氢酶(LDH)偶联试验中，底物肽的蛋白激酶依赖性磷酸化与NADH的氧化偶联。NADH向NAD+的氧化通过监控在340nm处的吸光度减小而检测。
材料：Abl底物肽＝EAIYAAPFAKKK-OH(SEQ ID NO：1)(Biopeptide，San Diego，CA)；NADH(Sigma Cat#N-8129，FW＝709.4)；2MMgCl2；1M HEPES缓冲液pH 7.5；磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)(SigmaCat#P-7002，FW＝234)；乳酸脱氢酶(LDH)(Worthington BiochemicalCat#2756)；丙酮酸激酶(PK)(Sigma Cat#P-9136)；ATP(Sigma Cat#A-3377，FW＝551)；Greiner 384-孔UV star板；和纯化且未磷酸化的T315I Abl激酶域。
贮存液：10mM NADH(7.09mg/ml，在miliQH20中)，每天新鲜制备；10mM Abl底物肽(13.4mg/ml，在miliQH2O中)，贮存在-20℃；100mM HEPES缓冲液pH 7.5(5ml1M贮存液+45ml miliQH2O)；100mMMgCl2(5ml 2M MgCl2+95ml dH2O)；100mM PEP(23.4mg/ml，在dH2O中)，贮存在-20℃；10mM ATP(5.51mg/ml，在dH2O中)，贮存在-20℃(每日将50μl稀释到总计10ml miliQH2O中＝50μM ATP工作原液)；1000U/ml PK(U/mg随批次变化)，在液氮下骤冷并贮存在-80℃；和1000U/ml LDH (U/mg随批次变化)，在液氮下骤冷并贮存在-80℃。
384-孔形式的标准试验设置(50μl反应)：300μM NADH；10mMMgCl2；2mM PEP；45U/ml PK；60U/ml LDH；200μM Abl底物肽；2.5μl测试化合物(在DMSO中)；2μg/ml Abl激酶域；10μM ATP；100mMHEPES缓冲液。阳性对照含有DMSO，不含测试化合物。阴性对照含有5μl 0.5M EDTA(在试验中为50mM)。c-Abl T315I突变体的去磷酸化形式被用在生物化学筛选试验中。在时间t＝0通过添加ATP启动激酶反应。
活性通过在340nm处利用吸光度分光术追踪NADH的时间依赖性损失来测量。然后通过线性回归分析得到的发展曲线的线性部分，以获得以吸光度单位/时间计的活性，其被报告为最佳拟合线的斜率(摩尔/单位时间可以利用340nm处NADH的摩尔消光系数来计算，6250M-1cm-1)。
利用下列方程评价数据：Z′＝1-[3*(σ++σ-)/|μ+-μ-|](Zhang等，1999JBiomol Screening 4(2)67-73)，其中μ表示平均数而σ表示标准偏差。下标表示阳性或阴性对照。有效筛选试验的Z′得分应当≥0.50。典型阈值＝μ+-3*σ+。落在阈值之下的任何值被称为“击中(hit)”。
利用下列方程分析剂量响应：y＝min+{(max-min)/(1+10[化合 物]-logIC50)}，其中y是观察的初始斜率，max＝缺乏抑制剂时的斜率，min＝在无限(infinite)抑制剂下的斜率，IC50是对应于1/2的总观察振幅(振幅＝max-min)的[化合物]。
为测量Abl KD的调节、激活或抑制，将测试化合物以一系列浓度添加至测试中。抑制剂在微摩尔范围、在纳摩尔范围或者例如在亚纳米摩尔(subnanomolar)范围内的IC50下可以抑制Abl KD活性。
其他激酶试验
除c-Abl PK/LDH偶联试验(上述)之后，针对c-Abl、MET、AurA和PDK1激酶(以及其他)开发了基于均匀发光的抑制剂筛选试验(homogeneous luminescence-based inhibitor screening assays)。这些试验的每一种利用ATP消耗试验(Kinase-GloTM，Promega Corporation，Madison，WI)以定量激酶活性。Kinase-GloTM形式使用耐热荧光素酶，以便从激酶反应后在溶液中剩余的ATP产生发光信号。发光信号与激酶活性的量反向相关。
基于cAbl发光的酶试验
材料：Abl底物肽＝EAIYAAPFAKKK-OH(SEQ ID NO：1)(Biopeptide，San Diego，CA)，ATP(Sigma Cat#A-3377，FW＝551)、HEPES缓冲液pH 7.5、牛血清白蛋白(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2，、十字孢碱(链霉菌属(Streptomyces sp.)Sigma Cat#85660-1MG)、白色Costar
384-孔平底板(VWR Cat#29444-088)、Abl激酶(见下述)、Kinase-GloTM(Promega Cat#V6712)。
贮存液：10mM Abl底物肽(13.4mg/ml，在miliQH2O中)，贮存在-20℃；100mM HEPES缓冲液pH 7.5(5ml 1M贮存液+45mlmiliQH2O)；10mM ATP(5.51mg/ml，在dH2O中)，贮存在-20℃，(每日将50μl稀释到总计10ml miliQH2O中＝50μM ATP工作原液)；1％BSA(1g BSA，在100ml 0.1M HEPES pH 7.5中，贮存在-20℃)；100mMMgCl2；200μM十字孢碱；2X Kinase-GloTM试剂(新制备或贮存在-20℃)。
384-孔形式的标准试验设置(20μl激酶反应，40μl检测反应)：10mMMgCl2；100μM Abl底物肽；0.1％BSA；1μl测试化合物(在DMSO中)；0.4μg/ml Abl激酶域；10μM ATP；100mM HEPES缓冲液。阳性对照含有DMSO，不含测试化合物。阴性对照含有10μM十字孢碱。在时间t＝0通过添加ATP启动激酶反应。激酶反应在21℃温育30分钟，然后将20μl Kinase-GloTM试剂添加至每个孔中，以猝灭激酶反应并开始发光反应。在21℃温育20min后，在读板光度计中检测发光。
蛋白激酶表达
从制备自新收获小鼠肝脏的小鼠(Mus musculus)(小鼠)cDNA文库、利用商业可得的试剂盒(Invitrogen)、通过PCR、利用下述引物扩增c-Abl的可读框：
正向引物：GACAAGTGGGAAATGGAGC(SEQ ID NO：2)
反向引物：CGCCTCGTTTCCCCAGCTC(SEQ ID NO：3)
利用PCR提纯试剂盒(Qiagen)从PCR反应混合物纯化PCR产物(846个期望碱基对)。纯化的DNA在室温下用拓扑异构酶连接5分钟，进入pSGX3-TOPO中。载体pSGX3-TOPO是拓扑异构酶激活的修饰的pET26b形式(Novagen，Madison，Wisconsin)，其中下面的序列被插入NdeI位点：CATATGTCCCTT(SEQ ID NO：4)，以及下面的序列被插入BamHI位点：AAGGGCATCATCACCATCACCACTGATCC(SEQ ID NO：5)。生成的质粒的序列——从Shine-Dalgarno序列经过终止位点和B amHI位点——如下：AAGGAGGA GATATACATATGTC CCTT(SEQID NO：6)[ORF]AAGGGCATCAT CACCATCACCACTGATCC(SEQ IDNO：7)。利用这种载体表达的c-Abl具有添加至其N-端的三个氨基酸(Met Ser Leu)和添加至其C-端的8个氨基酸(GluGlyHisHisHisHisHisHis)(SEQ ID NO：8)。
c-Abl/磷酸酯酶共表达质粒然后通过将来自实施例1的Aurora共表达质粒的磷酸酯酶亚克隆到上述质粒中产生。Aurora共表达质粒和Abl非共表达质粒用限制性酶EcoRI和NotI消化3小时。凝胶纯化DNA片段，并将来自Aurora质粒的磷酸酯酶基因与消化的c-Abl质粒在16℃连接8小时，并转化到Top10细胞中。磷酸酯酶基因在所生产的构建物中的存在通过限制消化分析来证实。
这种质粒编码c-Abl和λ磷酸酯酶共表达。其具有另外的优势：两个独特的限制位点——XbaI和NdeI，其在靶基因的上游，可以用于将其他靶蛋白亚克隆到该磷酸酯酶共表达质粒中。
Abl T315I的质粒通过利用制造商的建议程序和下述寡核苷酸使用Quick Change诱变试剂盒(Stratagene)修饰Abl质粒来制备：
Mm05582dS45′-CCACCATTCTACATAATCATTGAGTTCATGACCTATGGG-3′(SEQ ID NO：9)
Mm05582dA45′-CCCATAGGTCATGAACTCAATGATTATGTAGAATGGTGG-3′(SEQ ID NO：10)。
来自磷酸酯酶共表达质粒的蛋白质如下纯化。非共表达质粒被转化到化学感受性BL21(DE3)Codon+RIL(Stratagene)细胞中，而共表达质粒被转化到BL21(DE3)pSA0145(表达λ噬菌体的溶解基因并且在冻融之后溶解的菌株(Crabtree S，Cronan JE Jr.J Bacteriol  1984Apr；158(1)：354-6))中并铺板到含有LB琼脂和卡那霉素的培养皿上。使分离的单个菌落生长至对数中期并在-80℃贮存在含有15％甘油的LB中。将这种甘油贮存液在含有卡那霉素的LB琼脂板上划线，并使用单个菌落来接种10ml含有卡那霉素和氯霉素的LB培养物，其在振荡下在30℃温育过夜。该培养物被用于接种含有500ml含卡那霉素和氯霉素的LB的2L烧瓶，其在37℃生长至对数中期，并通过添加IPTG至0.5mM终浓度而被诱导。诱导之后，使烧瓶在21℃在振荡下温育18h。
c-Abl T315I KD(激酶域)如下纯化。通过离心收集细胞，在稀释的分解缓冲液(50mM Tris HCl，pH 7.5，500mM KCl，0.1％Tween 20，20mM咪唑)中利用声波处理裂解，并离心以除去细胞碎片。可溶性部分在装载镍的IMAC柱(Pharmacia，Uppsala，瑞典)上纯化，在自然条件下用50mMTris，pH7.8、500mM NaCl、10mM甲硫氨酸、10％甘油中的20mM至500mM咪唑梯度洗脱。蛋白质然后通过凝胶过滤进一步纯化，利用的是在GF5缓冲液(10mM HEPES，pH7.5、10mM甲硫氨酸、500mM NaCl、5mM DTT和10％甘油)中平衡的Superdex 75制备级柱。汇集含有纯化c-Abl T315I KD激酶域的级分。得到的蛋白质纯度是98％，如通过在SDS聚丙烯酰胺凝胶上进行的电泳所判断。纯化蛋白质的质谱分析显示，其主要被单独磷酸化。蛋白质然后用Shrimp碱性磷酸酶(MBI Fermentas，Burlington，加拿大)在下述条件下脱磷酸化：100U Shrimp碱性磷酸酶/mgc-Abl T315I KD、100mM MgCl2和250mM另外的NaCl。反应在23℃下运行过夜。通过质谱分析，测定蛋白质是未磷酸化的。任何沉淀被旋转出来，通过凝胶过滤，利用在GF4缓冲液(10mM HEPES，pH7.5、10mM甲硫氨酸、150mM NaCl、5mM DTT和10％甘油)中平衡的Superdex 75制备级柱，从反应物中分离可溶性级分。
实施例3：细胞试验
MV4-11和THP细胞被保持在补充有10％胎牛血清(FBS)和青霉素/链霉素的Iscove′s Modified Dulbecco′s Medium中，Ba/F3细胞被保持在补充有10％FBS、青霉素/链霉素和5ng/ml重组鼠IL-3的RPMI 1640中。
细胞存活试验
在下述试验中测试化合物，一式两份。
96-孔XTT试验：细胞(例如BaF3315I、M351I或E255K细胞)在含有不同浓度化合物(一式两份)的生长培养基中在37℃在96-孔板上生长72小时。起始细胞数是每孔5000-8000个细胞以及体积是120μl。在72小时温育结束时，向该板的每孔中添加40μl XTT标记混合物(3′-[1-(苯氨基-羰基)-3，4-四唑鎓]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物和电子偶联试剂：PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸盐)的50∶1溶液)。在37℃温育另外2-6小时后，用分光光度计测量405nm处的吸光度读数，本底校正在650nm。
384-孔AlamarBlue试验：将90μl细胞悬液铺到用0.5μl DMSO中的化合物或仅DMSO预加工的384-孔板的每个孔上。起始细胞数是每孔4000个细胞。72小时温育后，然后将10μl AlamarBlue溶液(PBS中的440μM刃天青)添加到该板的每个孔。在37℃温育另外2小时后，利用TECAN读板荧光计测量荧光，其中激发在535nm以及发射在591nm。
BCR-ABL磷酸-ELISA试验
下表显示了通常用于BCR-ABL磷酸-ELISA(“P-ELISA”)试验的试剂。
表76：BCR-ABL磷酸-ELISA(p-ELISA)典型试剂列表
  描述   供应商   目录#
  RPMI 1640   Invitrogen   11875-135
  10％胎牛血清，表征的，热失活的   VWR   16777-014
  人血浆，抗凝血剂＝EDTA   Bioreclamation Inc.   HMPLEDTA
  c-Abl(Ab-3)单克隆抗体   VWR   80001-286
  重组鼠白细胞介素-3   Chemicon   IL015
  粘合板密封剂
  96孔PP 325μl圆底板w/lid TC   Thompson Instrument Co   932465
  96孔Nunc Maxisorp板(用于比色测定)   Fisher Scientific   12-565-136
  96孔白色平底板(用于发光测定)   Matrix   4923
  裂解缓冲液组分
  Tris-Cl pH7.4(20mM)
  NP-40(1％)
  EDTA(5mM)
  焦磷酸钠(NaPP；5mM)
  NaF(5mM)
  NaCl(150mM)
  描述   供应商   目录#
  蛋白酶抑制剂混合物   Sigma   P2714
  PMSF(1mM)
  钒酸钠(NaVO4；2mM)
  PBS，冰冷
  抗-磷酸酪氨酸(4G10TM)，HRP偶联或未偶联   Upstate   16-105or 05-321
  羊抗-鼠IgG，HRP偶联(如果未偶联，则使用4G10)   Upstate 12-349
  BD OptEIA Reagent Set B   BD Biosciences   550534
  包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH 9.5)
  试验稀释剂
  洗涤缓冲液(.05％Tween/PBS)
  终止液(2N硫酸)
  底物试剂A&B
  SuperSignal ELISA Pico化学发光底物(可代替底物试剂A&B使用)   Pierce   37070
在试验之前，细胞(Ba/F3细胞，用WT BCR-ABL、其他激酶、或BCR-ABL的T315I、Y253F、M351T、E255K或其他突变形式转染)在缺乏IL-3下生长至少1/2周。在试验之前的那天，用新鲜培养基饲养细胞，以便试验时细胞处于对数生长期。已经在缺乏IL-3下生长至少1/2周的Ba/F3细胞被再悬浮于RPMI 1640中，以便96-孔板的每个孔含有大约200,000个细胞。将细胞分配在含有连续稀释浓度的测试化合物的96-孔板中。细胞通常与测试化合物一起或在无测试化合物下在5％CO2、37℃温育60-120分钟。温育在具有或没有其他添加剂例如10％FCS或50％人血浆的情况下进行。化合物温育后，添加裂解溶解缓并温育10-15分钟；通过离心澄清溶胞产物。
为制备ELISA板，在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH 9.5)中以0.125μg/ml浓度制备商业可得的抗-ABL抗体(例如(Ab-3，CalbiochemOP20)，并以10ml/板进行铺板(12.5μl 100μg/ml Ab/10ml)。在高结合多孔板中，向每孔中添加在包被缓冲液中的100μl Ab，并且每个板用板密封剂覆盖并在4℃温育过夜。
移走过量抗体，并用200μl洗涤缓冲液(PBS中的0.05％Tween，pH7.4)洗涤ELISA板3-4次。150μl溶胞产物(见上述)被转移到ELISA板。将板密封并在室温下温育2小时。在试验稀释剂中制备检测抗体(例如，HRP偶联抗-pTyr或未偶联α-p-Y 4G10，Upstate)。在试验稀释剂中以1∶1000稀释抗体(贮存液＝2μg.μl，200μg，在100μl中；f.c.＝2μg/ml)，并且每板添加10ml稀释抗体。从ELISA板移走溶胞产物，并且孔用每孔200μl洗涤缓冲液洗涤四次。向每孔添加100μl检测抗体；覆盖板，并在室温(21℃)下温育1小时。从ELISA板移走过量检测抗体，并且孔用每孔200μl洗涤缓冲液洗涤四次。
如果必要(即，对于未偶联的抗-pTyr抗体而言)，在试验稀释剂中以1∶3000稀释二抗(羊抗-兔HRP)(每10ml稀释剂3.33μl)，并以每板10ml稀释抗体加入。从ELISA板移走过量二抗，并且板用每孔200μl洗涤缓冲液洗涤四次。
在使用之前立刻添加底物试剂A和底物试剂B(Pierce Cat#37070SuperSignal ELISA Pico化学发光底物)(每板10ml所得溶液)。每孔添加100μl底物，混合1分钟，并利用光度计测量化学发光信号。
通过本文所述方法制备并且如上所述进行评估的化合物的生物活性显示在下表中。表中给出的IC50测定值的范围-A：＞1.0μM；B：1.0-0.1μM；C：0.1-0.01μM；D：＜0.01μM；ND：未测得
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  3-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 D C C
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 D D D
  3-[3-(2-乙氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 D C C
  2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D D D
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  3-氨基-6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 C B B
  2-{5-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 C B A
  5-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 C B A
  5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D D C
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  {3-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇 C A A
  2-{5-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺 B ND ND
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  5-溴-3-碘-4-甲基硫基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 A ND ND
  5-溴-2H，7H-6-氧杂-2，3-二氮杂-二苯并[cd，h]甘菊环 A ND ND
  5-溴-2H，7H-6-氧杂-2，3-二氮杂-二苯并[cd，h]甘菊环 B ND ND
  2-羟基-2-{5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 D C C
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-乙氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺 D B C
  方法32的Benzooxocine衍生物A   C   A   A
  5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基硫基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶 B A A
  5-溴-4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 C ND ND
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 D C C
  6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 D C C
  2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 D C C
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基硫基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 D B C
  3-氨基-6-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 D D C
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  {5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇 D D C
  6-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 D B A
  {5-[4-氯-3-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇 C A A
  3-(2-乙氧基-苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺 B ND ND
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D B A
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D B B
  2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 D C C
  {2-氨基-5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  {2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮 D B B
  6-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  {5-[4-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-环丙基-甲醇 D B B
  {5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇 D A A
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D B B
  {5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-噁唑-2-基-甲醇 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D C C
  5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基胺 C A A
  2-羟基-2-{5-[4-羟基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 C A A
  {2-氨基-5-[4-氯-3-(3-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-乙酰胺. D A A
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D A A
  2-氨基-5-[4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺. D D C
  2-{5-[4-氨基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D B B
  2-{5-[4-氯-3-(4-异丙基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 B ND ND
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D C B
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-乙基-N-甲基-烟酰胺 D B B
  {5-[4-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇 D B B
  2-[5-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 B ND ND
  6-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸甲基酰胺 C A A
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-氨基}-乙醇 C A A
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-氨基-5-[4-氯-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 C A A
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  5-[4-氯-3-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D B A
  2-[5-(4-氯-3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺 D A A
  2-氨基-5-[4-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D D D
  2-{2-氨基-5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D B C
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  5-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-烟酰胺 B A A
  2-{5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D B B
  5-[4-氯-3-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 C A A
  {5-[4-氯-3-(氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-羟基-2-{5-[3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 D B B
  {2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  [5-(4-氯-3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-(3-氟-吡啶-2-基)-甲醇 D B B
  2-{5-[4-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺 C A A
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D D D
  2-{5-[4-氯-3-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 C B B
  6-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 D B B
  2-{5-[4-氯-3-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D B B
  5-[4-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 B ND ND
  3-氨基-6-(4-氯-3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 D B B
  2-[5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-乙醇 B ND ND
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  6-[4-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 D B B
  2-{5-[4-氯-3-(2-甲基氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基]-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺. C A A
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  5-[4-氯-3--(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D B B
  [5-溴-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-甲基-胺 C A A
  2-氨基-5-[4-氯-3-(3-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D B B
  5-[4-氯-3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 B A A
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-氯-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D C B
  {2-氨基-5-[4-氯-3-(3-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮 D B B
  5-[4-氯-3-(2-甲基硫基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D A A
  {2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  {2-氨基-5-[4-氯-3-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  {2-氨基-5-[4-氯-3-(3-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮 D C C
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-氯-3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D A A
  2-[5-(4-氯-3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-吡啶-3-基]-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D B B
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D C C
  2-氨基-5-[4-氯-3-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D C C
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-乙基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D B B
  5-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-甲基-烟酰胺 C A A
  6-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡嗪-2-甲酸二甲基酰胺 D A A
  {3-[4-氯-3-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-苯基}-噁唑-2-基-甲醇 D A A
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-二甲基氨基-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 B ND ND
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-氨基-5-[4-氯-3-(2-氯-5-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D B B
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-{5-[4-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 D B B
  2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 C ND ND
  2-氨基-5-[4-氯-3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N，N-二甲基-烟酰胺 D C C
  5-(4-氯-3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N，N-二甲基-烟酰胺 D A A
名称 ABL_T315I_0P(IC50)   CELL BIOABLP210WTBAF3XTT(IC50) CELL BIOABL T315IBAF3XTT(IC50)
  2-氨基-5-[4-氯-3-(3-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-乙基-N-甲基-烟酰胺 D C C
  2-{5-[4-氯-3-(2，3-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺 D B B
  {2-氨基-5-[4-氯-3-(3-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡啶-3-基}-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 D B B
虽然已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，提供这样的实施方案只是为了举例说明。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员可以作出很多变型、改变和替换。应当理解，在实施本发明时可以采用本文描述的本发明实施方案的各种替代方案。本发明权利要求书限定了本发明的范围，并且因此包括在这些权利要求范围内的方法和结构及其同等方案。
序列表
<110>SGX Pharmaceuticals，Inc.
     Blaney，Jeffrey M.
     Gosberg，Andreas
     Gradl，Stefan N
     Hopkins，Stephanie
     Sprengeler，Paul
     Steensma，Ruo W.
     Hirst，Gavin
     Uy，Johnny
 
<120>用作激酶调节剂的取代的吡咯并吡啶和吡唑并吡啶化合物
 
<130>20268-720.201
 
<150>60/940,589
<151>2007-05-29
 
<160>11
 
<170>PatentIn version 3.5
 
<210>1
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成构建体-AB1底物肽
 
<400>1
 
Glu Ala Ile Tyr Ala Ala Pro Phe Ala Lys Lys Lys
1               5                   10
 
<210>2
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正向引物
<400>2
gacaagtggg aaatggagc    19
 
<210>3
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反向引物
 
<400>3
cgcctcgttt ccccagctc    19
 
<210>4
<211>12
<212>DNA 
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成构建体-插入到载体的NdeI位点内的序列
     pSGX3-TOPO
 
<400>4
catatgtccc tt    12
 
<210>5
<211>29
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成构建体-插入到载体的pSGX3-TOPO位点内的序列
 
<400>5
aagggcatca tcaccatcac cactgatcc    29
 
<210>6
<211>26
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成构建体-所得ORF上游质粒序列的部分
 
<400>6
aaggaggaga tatacatatg tccctt    26
 
<210>7
<211>29
<212>DNA 
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成构建体-所得ORF下游质粒序列的部分
 
<400>7
aagggcatca tcaccatcac cactgatcc    29
<210>8
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成构建体-加到表达的c-ABl的C-末端的氨基酸
 
<400>8
Glu Gly His His His His His His
1               5
 
<210>9
<211>39
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成构建体-用于修饰Abl质粒的Mm05582dS4寡核苷酸
<400>9
ccaccattct acataatcat tgagttcatg acctatggg    39
 
<210>10
<211>39
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成构建体-用于修饰Abl质粒的Mm05582dA4寡核苷酸
 
<400>10
cccataggtc atgaactcaa tgattatgta gaatggtgg    39
 
<210>11
<211>1130
<212>PRT
<213>智人
 
<400>11
 
Met Leu Glu Ile Cys Leu Lys Leu Val Gly Cys Lys Ser Lys Lys Gly
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Ser Ser Ser Cys Tyr Leu Glu Glu Ala Leu Gln Arg Pro
            20                  25                  30
Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp
        35                  40                  45
Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn
    50                  55                  60
Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser Gly Asp Asn Thr Leu
65                  70                  75                  80
Ser Ile Thr Lys Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu Gly Tyr Asn His Asn
                85                  90                  95
Gly Glu Trp Cys Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly Gln Gly Trp Val Pro
            100                 105                 110
Ser Asn Tyr Ile Thr Pro Val Asn Ser Leu Glu Lys His Ser Trp Tyr
        115                 120                 125
His Gly Pro Val Ser Arg Asn Ala Ala Glu Tyr Leu Leu Ser Ser Gly
    130                 135                 140
Ile Asn Gly Ser Phe Leu Val Arg Glu Ser Glu Ser Ser Pro Gly Gln
145                 150                 155                 160
Arg Ser Ile Ser Leu Arg Tyr Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile
                165                 170                 175
Asn Thr Ala Ser Asp Gly Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe
            180                 185                 190
Asn Thr Leu Ala Glu Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp Gly
        195                 200                 205
Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys Pro Thr
    210                 215                 220
Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr
225                 230                 235                 240
Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val
                245                 250                 255
Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr
            260                 265                 270
Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala
        275                 280                 285
Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val
    290                 295                 300
Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu Phe Met Thr Tyr
305                 310                 315                 320
Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn
                325                 330                 335
Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu
            340                 345                 350
Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
        355                 360                 365
Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu
    370                 375                 380
Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys
385                 390                 395                 400
Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe
                405                 410                 415
Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
            420                 425                 430
Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Leu Ser Gln Val
        435                 440                 445
Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Glu Arg Pro Glu Gly Cys
    450                 455                 460
Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro
465                 470                 475                 480
Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met
                485                 490                 495
Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys
            500                 505                 510
Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Ser Thr Leu Leu Gln Ala Pro Glu Leu
        515                 520                 525
Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg Ala Ala Glu His Arg Asp Thr
    530                 535                 540
Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His Ser Lys Gly Gln Gly Glu Ser Asp
545                 550                 555                 560
Pro Leu Asp His Glu Pro Ala Val Ser Pro Leu Leu Pro Arg Lys Glu
                565                 570                 575
Arg Gly Pro Pro Glu Gly Gly Leu Asn Glu Asp Glu Arg Leu Leu Pro
            580                 585                 590
Lys Asp Lys Lys Thr Asn Leu Phe Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys
        595                 600                 605
Lys Thr Ala Pro Thr Pro Pro Lys Arg Ser Ser Ser Phe Arg Glu Met
    610                 615                 620
Asp Gly Gln Pro Glu Arg Arg Gly Ala Gly Glu Glu Glu Gly Arg Asp
625                 630                 635                 640
Ile Ser Asn Gly Ala Leu Ala Phe Thr Pro Leu Asp Thr Ala Asp Pro
                645                 650                 655
Ala Lys Ser Pro Lys Pro Ser Asn Gly Ala Gly Val Pro Asn Gly Ala
            660                 665                 670
Leu Arg Glu Ser Gly Gly Ser Gly Phe Arg Ser Pro His Leu Trp Lys
        675                 680                 685
Lys Ser Ser Thr Leu Thr Ser Ser Arg Leu Ala Thr Gly Glu Glu Glu
    690                 695                 700
Gly Gly Gly Ser Ser Ser Lys Arg Phe Leu Arg Ser Cys Ser Ala Ser
705                 710                 715                 720
Cys Val Pro His Gly Ala Lys Asp Thr Glu Trp Arg Ser Val Thr Leu
                725                 730                 735
Pro Arg Asp Leu Gln Ser Thr Gly Arg Gln Phe Asp Ser Ser Thr Phe
            740                 745                 750
Gly Gly His Lys Ser Glu Lys Pro Ala Leu Pro Arg Lys Arg Ala Gly
        755                 760                 765
Glu Asn Arg Ser Asp Gln Val Thr Arg Gly Thr Val Thr Pro Pro Pro
    770                 775                 780
Arg Leu Val Lys Lys Asn Glu Glu Ala Ala Asp Glu Val Phe Lys Asp
785                 790                 795                 800
Ile Met Glu Ser Ser Pro Gly Ser Ser Pro Pro Asn Leu Thr Pro Lys
                805                 810                 815
Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ala Pro Ala Ser Gly Leu Pro His
            820                 825                 830
Lys Glu Glu Ala Glu Lys Gly Ser Ala Leu Gly Thr Pro Ala Ala Ala
        835                 840                 845
Glu Pro Val Thr Pro Thr Ser Lys Ala Gly Ser Gly Ala Pro Gly Gly
    850                 855                 860
Thr Ser Lys Gly Pro Ala Glu Glu Ser Arg Val Arg Arg His Lys His
865                 870                 875                 880
Ser Ser Glu Ser Pro Gly Arg Asp Lys Gly Lys Leu Ser Arg Leu Lys
                885                 890                 895
Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Ala Ser Ala Gly Lys Ala Gly Gly
            900                 905                 910
Lys Pro Ser Gln Ser Pro Ser Gln Glu Ala Ala Gly Glu Ala Val Leu
        915                 920                 925
Gly Ala Lys Thr Lys Ala Thr Ser Leu Val Asp Ala Val Asn Ser Asp
    930                 935                 940
Ala Ala Lys Pro Ser Gln Pro Gly Glu Gly Leu Lys Lys Pro Val Leu
945                 950                 955                 960
Pro Ala Thr Pro Lys Pro Gln Ser Ala Lys Pro Ser Gly Thr Pro Ile
                965                 970                 975
Ser Pro Ala Pro Val Pro Ser Thr Leu Pro Ser Ala Ser Ser Ala Leu
            980                 985                 990
Ala Gly Asp Gln Pro Ser Ser Thr  Ala Phe Ile Pro Leu  Ile Ser Thr
        995                 1000                 1005
Arg Val  Ser Leu Arg Lys Thr  Arg Gln Pro Pro Glu  Arg Ile Ala
    1010                 1015                 1020
Ser Gly  Ala Ile Thr Lys Gly  Val Val Leu Asp Ser  Thr Glu Ala
    1025                 1030                 1035
Leu Cys  Leu Ala Ile Ser Arg  Asn Ser Glu Gln Met  Ala Ser His
    1040                 1045                 1050
Ser Ala  Val Leu Glu Ala Gly  Lys Asn Leu Tyr Thr  Phe Cys Val
    1055                 1060                 1065
Ser Tyr  Val Asp Ser Ile Gln  Gln Met Arg Asn Lys  Phe Ala Phe
    1070                 1075                 1080
Arg Glu  Ala Ile Asn Lys Leu  Glu Asn Asn Leu Arg  Glu Leu Gln
    1085                 1090                 1095
Ile Cys  Pro Ala Thr Ala Gly  Ser Gly Pro Ala Ala  Thr Gln Asp
    1100                 1105                 1110
Phe Ser  Lys Leu Leu Ser Ser  Val Lys Glu Ile Ser  Asp Ile Val
    1115                 1120                 1125
Gln Arg
    1130

Claims (40)

1.具有下式的化合物：
Figure FPA00001011503100011
或者其对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐或溶剂化物，其中：
A1独立地是卤素、氰基、硝基、羟基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯烃、被取代的或未被取代的炔烃、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数，且Z是O、S或NR8；条件是如果A1是-S(O)mR7，那么m不是2；
X1独立地是-CH-或-N-；
A2独立地是硝基、羟基、卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯烃、被取代的或未被取代的炔烃、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳基；被取代的或未被取代的杂芳烷基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jNR6S(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；并且Z是O、S或NR8；条件是如果A1是甲基，那么A2不是杂芳基、-C(O)OEt或-C(O)苯基，并且条件是A2不是-C(O)H、-C(O)NH2或-C(O)NHMe；
R1独立地是卤素、氰基、硝基、羟基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH2)jC(＝Z)R3、-(CH2)jOR3、-(CH2)jC(O)R3、-(CH2)jC(O)OR3、-(CH2)jNR4R5、-(CH2)jC(O)NR4R5、-(CH2)jOC(O)NR4R5、-(CH2)jNR6C(O)R3、-(CH2)jNR6C(O)OR3、-(CH2)jNR6C(O)NR4R5、-(CH2)jS(O)mR7、-(CH2)jN6RS(O)2R7或-(CH2)jS(O)2NR4R5；其中每个j独立地是0-6的整数；并且m独立地是0-2的整数；并且Z是O、S或NR8；或者
R1与A1连接在一起形成被取代的或未被取代的6-12元环烷基、或者被取代的或未被取代的6-12元杂环烷基；
R2独立地是氢、溴、氯、氟、氰基、硝基、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的卤代烷基；
R3独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R4、R5、R6及R7各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR9R10、被取代的或未被取代的烷基-CONR9R10、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、被取代的或未被取代的杂芳烷基，或者
R4及R5与其连接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
R8独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的环烷基；
R9及R10各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R9及R10与其连接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
其中对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、杂烷基、氧代基、-O-烷基及-S-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
A1是各自任选被1-5个R11基团取代的芳基或杂芳基；
每个R11独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、全氟烷基、二氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH2)jC(＝Z)R12、-(CH2)jOR12、-(CH2)jC(O)R12、-(CH2)jC(O)OR12、-(CH2)jNR13R14、-(CH2)jC(O)NR13R14、-(CH2)jOC(O)NR13R14、-(CH2)jNR15C(O)R12、-(CH2)jNR15C(O)OR12、-(CH2)jNR15C(O)NR13R14、-(CH2)jS(O)mR16、-(CH2)jNR15S(O)2R16或-(CH2)jS(O)2NR13R14，其中每个j独立地是0-6的整数；m独立地是0-2的整数；并且Z是O、S或NR17；
R12独立地是氢、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R13、R14、R15及R16各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR18R19、被取代的或未被取代的烷基-CONR18R19、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R13及R14与其连接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
R17独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的环烷基；
R18及R19各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R18及R19与其连接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；并且
其中对于R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及R19所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤代烷基、杂烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
3.权利要求1的化合物，其中：
A2是各自任选被1-5个-(CR20R21)nR22基团取代的芳基或杂芳基；
n是一个0-2的整数；
R20、R21及R22各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH2)jC(Z)R23、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jNR26S(O)2R27或-(CH2)jS(O)2NR24R25，其中每个j独立地是0-6的整数；m独立地是0-2的整数；并且Z是O、S或NR28；或者
R20与R21一起形成氧代基，或者
R21及R22连接在一起形成被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的杂环烷基；
R23独立地是氢、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R24、R25、R26及R27各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R24及R25与其连接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
R28独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的环烷基；
R29和R30各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R29和R30与其连接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；并且
其中对于R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤代烷基、杂烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
4.权利要求2的混合物，其中：
A2是各自任选被1-5个-(CR20R21)nR22基团取代的芳基或杂芳基；
n是一个0-2的整数；
R20、R21及R22各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-(CH2)jC(Z)R23、-(CH2)jOR23、-(CH2)jC(O)R23、-(CH2)jC(O)OR23、-(CH2)jNR24R25、-(CH2)jC(O)NR24R25、-(CH2)jOC(O)NR24R25、-(CH2)jNR26C(O)R23、-(CH2)jNR26C(O)OR23、-(CH2)jNR26C(O)NR24R25、-(CH2)jS(O)mR27、-(CH2)jNR26S(O)2R27或-(CH2)jS(O)2NR24R25，其中每个j独立地是0-6的整数；m独立地是0-2的整数；并且Z是O、S或NR28；或者
R20及R21一起形成氧代基，或者
R21及R22连接在一起形成被取代的或未被取代的环烷基或者被取代的或未被取代的杂环烷基；
R23独立地是氢、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；
R24、R25、R26及R27各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-CONR29R30、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R24及R25与其连接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；
R28独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基、或者被取代的或未被取代的环烷基；
R29和R30各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基，或者
R29和R30与其连接的氮一起形成被取代的或未被取代的3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5元杂芳基；并且
其中对于R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30所列的任何基团各自任选独立地被1-3个各自独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、氨基单烷基、氨基二烷基、氰基、硝基、卤代烷基、杂烷基、氧代基、烷基、-O-烷基及-S-烷基。
5.权利要求4的化合物，其中A1是被取代的6元芳基、被取代的6元杂芳基或被取代的5元杂芳基。
6.权利要求4的化合物，其中A1是：
Figure FPA00001011503100071
其中x独立地是1-3的整数。
7.权利要求6的化合物，其中两个R11与其连接的碳结合形成被取代的或未被取代的环，其中所述被取代的或未被取代的环是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
8.权利要求6的化合物，其中R11独立地是卤素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基；其中R12、R13及R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
9.权利要求8的化合物，其中R12、R13及R14各自独立地是氢、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)卤代烷基。
10.权利要求6的化合物，其中x是1或2，并且R11连接在2位或3位上。
11.权利要求4的化合物，其中A2是：
其中上述任何基团各自独立地任选被1-5个-R22基团取代。
12.权利要求11的混合物，其中：
R22是被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25；其中R23、R24及R25各自独立地是氢、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25与其连接的氮环合形成3-7元杂环烷基或者被取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
13.权利要求11的化合物，其中R22是-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
14.权利要求4的化合物，其中：
n是1；
R20是氢；并且
R21是-OR23，其中R23是氢或者被取代的或未被取代的烷基。
15.权利要求14的化合物，其中：
R22独立地是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自独立地是氢或者被取代的或未被取代的烷基。
16.具有下式的权利要求1的化合物：
Figure FPA00001011503100081
17.具有下式的权利要求1的化合物：
18.具有下式的权利要求1的化合物：
Figure FPA00001011503100092
19.权利要求4的化合物，其中R1是氯、-(C0-C3)烷基CN-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-(C1-C3)烯烃、-(C1-C3)炔烃、-(C0-C3)NH2、-(C0-C3)OH、-(C0-C3)SH、-(C0-C3)NH(C1-C3)烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)烷基、-(C0-C3)NH(C1-C3)卤代烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2卤代烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)卤代烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)卤代烷基。
20.具有下式的权利要求4的化合物：
Figure FPA00001011503100101
其中每个S任选被一个或两个氧原子取代。
21.权利要求19或20的化合物，其中A1是被取代的6元芳基、被取代的6元杂芳基或被取代的5元杂芳基。
22.权利要求21的化合物，其中A1是：
Figure FPA00001011503100102
其中x独立地是1-3的整数.
23.权利要求22的化合物，其中两个R11与其连接的碳结合形成被取代的或未被取代的环，其中所述被取代的或未被取代的环是被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
24.权利要求22的化合物，其中R11独立地是卤素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基；其中R12、R13及R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
25.权利要求24的化合物，其中R12、R13及R14各自独立地是氢、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)卤代烷基。
26.权利要求22的化合物，其中A2是：
Figure FPA00001011503100111
其中任何上述基团各自独立地被1-5个-R22基团取代。
27.权利要求26的化合物，其中：R22是被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25、或-(C0-C3)C(O)NR24R25；其中R23、R24及R25各自独立地是氢、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25与其连接的氮环合形成3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元杂芳基。
28.权利要求26的化合物，其中R22是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
29.权利要求26的化合物，其中：R22独立地是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自独立地是氢或者被取代的或未被取代的烷基。
30.具有下式的权利要求4的化合物：
其中：
X1是N或CH；
Y是N或CH；
每个R11独立地是卤素、-OR12、-NR13R14、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、或者被取代的或未被取代的杂烷基；其中R12、R13及R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；并且x是1-3之间的一个整数；并且
每个R22是被取代的或未被取代的卤代烷基、被取代的或未被取代的烷基、-(C0-C3)OR23、-NR24R25、-(C0-C3)C(O)C(O)NR24R25、-(C0-C3)CH(OH)C(O)NR24R25或-(C0-C3)C(O)NR24R25；
R23、R24及R25各自独立地是氢、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；或者其中R24及R25与其连接的氮环合形成3-7元杂环烷基、或者被取代的或未被取代的5-6元杂芳基；并且z是0-2之间的一个整数。
31.权利要求30的化合物，其中R1是氯、-(C0-C3)烷基CN-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)卤代烷基、-(C1-C3)烯烃、-(C1-C3)炔烃、-(C0-C3)NH2、-(C0-C3)OH、-(C0-C3)SH、-(C0-C3)NH(C1-C3)烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)烷基、-(C0-C3)NH(C1-C3)卤代烷基、-(C0-C3)N(C1-C3)2卤代烷基、-(C0-C3)O(C1-C3)卤代烷基、-(C0-C3)S(C1-C3)卤代烷基。
32.权利要求31的化合物，其中每个R22独立地是-(C0-C3)OR23、-(C0-C3)C(O)C(O)R23、-(C0-C3)CH(OH)R23、-(C0-C3)CH(OH)C(O)R23或-(C0-C3)C(O)R23；其中R23是被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基。
33.权利要求31的化合物，其中每个R22独立地是被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、-OR23、-NR24R25或-C(O)NR24R25；其中R24及R25各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷基-NR29R30、被取代的或未被取代的烷基-C(O)NR29R30，其中R29和R30各自独立地是氢或者被取代的或未被取代的烷基。
34.权利要求30的化合物，其中R12、R13及R14各自独立地是氢、未被取代的(C1-C6)烷基或未被取代的(C1-C6)卤代烷基。
35.调节蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将蛋白激酶与权利要求1的化合物接触。
36.权利要求35的方法，其中蛋白激酶是Abelson酪氨酸激酶、Ron受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms-样酪氨酸激酶-3、Aurora激酶、p21-激活的激酶-4或3-磷酸肌醇-依赖的激酶-1及Janus激酶家族。
37.权利要求36的方法，其中蛋白激酶是具有一个或多个选自下列突变的Bcr-Abl激酶：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K及F486S。
38.权利要求37的方法，其中蛋白激酶具有T315I突变。
39.在需要这样治疗的个体中治疗癌症的方法，所述方法包括向个体给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
40.包含治疗有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。
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