CN109476660B - N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于制备式(1)的化合物的合成方法
Description
相关申请
本申请要求2016年6月1提交的美国临时申请62/344,170和2016年11月7日提交的美国临时申请62/418,657的权益，两者都通过引用全文纳入本文。
技术领域
本文提供了N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺，包括其无定形和多晶型形式的制备方法。本文还提供了N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺的中间体和药学上可接受的盐。该化合物可用于治疗各种疾病，包括癌症、异常细胞增殖、血管生成、阿尔茨海默病、骨关节炎和其他Wnt相关疾病。
背景技术
式1的化合物:
N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺是Wnt抑制剂。式(1)的化合物可以根据美国专利8,252,812中所公开的那样制备，该专利全文以引用的方式并入本文。需要用于制备式(1)化合物的替代合成方法。本文公开了这种替代的合成方法。
发明内容
本文提供了式(1)的化合物
或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：
(a)使式(2)的化合物
或其盐，其中：
R1是氮保护基团，和
X1是第一离去基团；
与式(4)的化合物
或其盐反应，其中X2是第二离去基团；
以制备式(5)的化合物
或其盐；
(b)使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(7)的化合物
或其盐；和
(c)使式(7)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了式(1)的化合物，
或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：
(a)使式(2)的化合物
或其盐，其中：
R1是氮保护基团，和
X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf；
与硼试剂反应，以制备式(3)的化合物
或其盐，其中，A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷酸盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐；
(b)使式(3)的化合物或其盐与(4)的化合物
或其盐反应，其中X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf；
以制备式(5)的化合物
或其盐；
(c)使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(7)的化合物
或其盐；和
(d)使式(7)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了式(1)的化合物：
或其盐的制备方法，所述方法包括：
(a)使式(8)的化合物
或其盐与双(频哪醇合)二硼反应，以制备式(9)的化合物
或其盐；
(b)使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物
或其盐反应，以制备式(11)的化合物
或其盐；
(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(12)的化合物
或其盐；和
(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物或其盐。
本发明还提供了式(1)的化合物
或其盐的制备方法，所述方法包括：
(a)使式(8)的化合物
或其盐与双(频哪醇合)二硼和Pd(dppf)Cl2反应以制备式(9)的化合物
或其盐；
(b)使式(9)的化合物或其盐，与式(10)的化合物
或其盐，与Pd(PPh3)4和K3PO4反应，以制备式(11)的化合物
或其盐；
(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(12)的化合物
或其盐；和
(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物或其盐，其中，使式(12)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物包括使式(12)的化合物与TFA反应。在一些实施方式中，TFA是纯TFA。在一些实施方式中，TFA与式(12)的化合物或其盐的质量当量比为约2:1至约16:1。在一些实施方式中，TFA与式(12)的化合物或其盐的质量当量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，TFA与式(12)的化合物或其盐的质量当量比为约8:1。
在本文提供的方法的一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护在约15℃至约25℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护在约20℃的温度下进行。
在本文提供的方法的一些实施方式中，将式(12)化合物或其盐脱保护进行约2小时至约7小时的时间。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行约3小时至约7小时。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行约2小时至约4小时。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行约5小时。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行约3小时。
在本文提供的方法的一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护包括形成第一混合物；在约0℃至约10℃的温度下向第一混合物中加入水以形成第二混合物。在一些实施方式中，在约5℃的温度下加入水以形成第二混合物。在一些实施方式中，该方法包括将第二混合物再浆化约0.5小时至约1小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第二混合物再浆化约0.75小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括在约0℃至约10℃的温度下将第二混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约5℃的温度下将第二混合物再浆化。
在一些实施方式中，该方法还包括过滤第二混合物以提供滤液。在一些实施方式中，该方法还包括在约0℃至约10℃的温度下将水加入滤液中以形成第三混合物。在一些实施方式中，在约5℃的温度下将水加入滤液中以形成第三混合物。在一些实施方式中，该方法包括在约10℃的温度下将第三混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约10℃的温度下将第三混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括将第三混合物再浆化约1小时至约2小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第三混合物再浆化约1.5小时的时间。在一些实施方式中，该方法还包括过滤第三混合物以提供第一残留固体。
在本文提供的方法的一些实施方式中，该方法还包括将乙醇加入第一残留固体中以形成第四混合物。在一些实施方式中，该方法包括在约25℃至约35℃的温度下将第四混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约30℃的温度下将第四混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括将第四混合物再浆化约2小时至约4小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第四混合物再浆化约3小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括过滤第四混合物以提供第二残留固体。
在本文提供的方法的一些实施方式中，该方法包括将水加入第二残留固体中以形成第五混合物。在一些实施方式中，该方法包括在约20℃至约30℃的温度下将第五混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约25℃的温度下将第五混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括将第五混合物再浆化约0.5小时至约1.5小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第五混合物再浆化约1小时的时间。
在本文提供的方法的一些实施方式中，该方法包括将碱加入第五混合物中以形成第六混合物。在一些实施方式中，碱选自：碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，硫酸钠，硫酸钾，硫酸铯，磷酸锂，磷酸钠，磷酸钾和磷酸铯。在一些实施方式中，碱是碳酸钠。在一些实施方式中，该方法包括在约20℃至约30℃的温度下将第六混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约25℃的温度下将第六混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括将第六混合物再浆化约5小时至约7小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第六混合物再浆化约6小时的时间。在一些实施方式中，该方法还包括过滤第六混合物以提供第三残留固体。
在本文提供的方法的一些实施方式中，该方法还包括将水加入第三残留固体中以形成第七混合物。在一些实施方式中，该方法包括在约20℃至约30℃的温度下将第七混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约25℃的温度下将第七混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括将第七混合物再浆化约5小时至约8小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第七混合物再浆化约6.5小时的时间。在一些实施方式中，该方法还包括过滤第七混合物以提供第四残留固体。
在本文提供的方法的一些实施方式中，该方法还包括(a)将水加入第四残留固体中以提供第八混合物；(b)将第八混合物再浆化；(c)过滤第八混合物以得到第五残留固体。在一些实施方式中，步骤(a)-(c)再进行一次或多次。
在本文提供的方法的一些实施方式中，该方法还包括将异丙醇加入第五残留固体中以形成第九混合物。在一些实施方式中，该方法包括在约20℃至约30℃的温度下将第九混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约25℃的温度下将第九混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括将第九混合物再浆化约1小时至约3小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第九混合物再浆化约2小时的时间。在一些实施方式中，该方法还包括过滤第九混合物以提供第六残留固体。
本文还提供了式(1)的化合物
或其盐的制备方法，所述方法包括：
(a)使式(5)的化合物
或其盐，其中R1是氮保护基团，与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(7)的化合物
或其盐。
本文还提供了式(1)的化合物
或其盐的制备方法，所述方法包括：
使式(2)的化合物
或其盐，其中X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf，并且R1是氮保护基团，与硼试剂反应，以制备式(3)的化合物
或其盐，其中：
A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷酸盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐。
本发明还提供了式(7)的化合物
或其盐的制备方法，其中R1是氮保护基团，所述包括使式(5)的化合物
或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(7)的化合物或其盐。
本文还提供了式(3)的化合物
或其盐的制备方法，其中：
R1是氮保护基团，和
A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷酸盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐；
所述方法包括使式(2)的化合物
或其盐，其中X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf，
与硼试剂反应，以制备式(3)的化合物或其盐。
本文还提供了式(1)的化合物
或其盐的制备方法，所述方法包括使式(12)的化合物
或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物或其盐。
本发明还提供了制备药物组合物的方法，包括混合(i)根据任意本文所述方法制备得到的式(1)的化合物
或其盐，和(ii)药学上可接受的载体(赋形剂)，以形成组合物。
还提供了制备式(1)的化合物的多晶型形式的方法
所述方法包括：(a)根据本文所述的任何一种方法制备式(1)的化合物；和(b)将式(1)的化合物转化为多晶型形式。在一些实施方式中，步骤(b)包括将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的组合物在溶剂或溶剂混合物中再浆化以产生多晶型形式。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃的温度下进行。在一些实施方式中，再浆化在约30℃至约35℃的温度下进行。在一些实施方式中，再浆化进行约10小时至约80小时的时间。在一些实施方式中，再浆化进行约58小时至约80小时的时间。
在一些实施方式中，该方法还包括过滤步骤以提供作为残留固体的多晶型形式。
在一些实施方式中，再浆化包括选自甲醇、水或其混合物的溶剂或溶剂混合物。
在一些实施方式中，式(1)化合物的多晶型形式是具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。
还提供了制备式(1)化合物的多晶型形式的方法
该方法包括将式(1)化合物转化为多晶型形式。在一些实施方式中，该方法包括将式的(1)化合物或包含式(1)的化合物的组合物在溶剂或溶剂混合物中再浆化以产生多晶型形式。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃的温度下进行。在一些实施方式中，再浆化在约30℃至约35℃的温度下进行。在一些实施方式中，再浆化进行约10小时至约80小时的时间。在一些实施方式中，再浆化进行约58小时至约80小时的时间。在一些实施方式中，该方法还包括过滤步骤以提供作为残留固体的多晶型形式。
在一些实施方式中，再浆化包括选自甲醇、水或其混合物的溶剂或溶剂混合物。
在一些实施方式中，式(1)化合物的多晶型形式是具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。
附图说明
图1A-1D是式(I)化合物的多晶型形式1的扫描图。图1A是完全干燥的形式1的x射线粉末衍射扫描图。图1B是形式1的差示扫描量热法扫描图。图1C是形式1的热重分析扫描图。图1D是形式1的动态蒸汽吸附扫描图。
图2A-2H是式(I)化合物的多晶型形式2、2*和2**的扫描图。图2A是完全干燥的形式2的x射线粉末衍射扫描图。图2B是形式2的差示扫描量热法扫描图。图2C是形式2的热重分析扫描图。图2D是完全干燥的形式2*的x射线粉末衍射扫描图。图2E是形式2的差示扫描量热法扫描图。图2F是形式2*的热重分析扫描图。图2G是形式2**的x射线粉末衍射扫描图。图2H是形式2的差示扫描量热法扫描图。
图3A-3C是式(I)化合物的多晶型形式3的扫描图。图3A是完全干燥的形式3的x射线粉末衍射扫描图。图3B是形式3的差示扫描量热法扫描图。图3C是形式3的热重分析扫描图。
图4A-4I是式(I)化合物的多晶型形式4、4*和4**的扫描图。图4A是完全干燥的形式4的x射线粉末衍射扫描图。图4B是形式4的差示扫描量热法扫描图。图4C是形式4的热重分析扫描图。图4D是完全干燥的形式4*的x射线粉末衍射扫描图。图4E是形式4*的差示扫描量热法扫描图。图4F是形式4*的热重分析扫描图。图4G是形式4**的x射线粉末衍射扫描图。图4H是形式4**的差示扫描量热法扫描图。图4I是形式4**的热重分析扫描图。
图5A-5D是式(I)化合物的多晶型形式5和5*的扫描图。图5A是完全干燥的形式5的x射线粉末衍射扫描图。图5B是形式5的差示扫描量热法扫描图。图5C是形式5的热重分析扫描图。图5D是形式5*的x射线粉末衍射扫描图。
图6A和6B是式(I)化合物的多晶型形式6的扫描图。图6A是形式6的x射线粉末衍射扫描图。图6B是形式6的差示扫描量热法扫描图。
图7A-7C是式(I)化合物的多晶型形式7的扫描图。图7A是完全干燥的形式7的x射线粉末衍射扫描图。图7B是形式7的差示扫描量热法扫描图。图7C是形式7的热重分析扫描图。
图8A-8C是式(I)化合物的多晶型形式8的扫描图。图8A是完全干燥的形式8的x射线粉末衍射扫描图。图8B是形式8的差示扫描量热法扫描图。图8C是形式8的差热重分析扫描图。
图9A-9D是式(I)化合物的多晶型形式9的扫描图。图9A是完全干燥的形式9的x射线粉末衍射扫描图。图9B是形式9的差示扫描量热法扫描图。图9C是形式9的差热重分析扫描图。图9D是形式9的动态蒸汽吸附扫描图。
图10A-10E是式(I)化合物的多晶型形式10和10*的扫描图。图10A是完全干燥的形式10的x射线粉末衍射扫描图。图10B是形式10的差示扫描量热法扫描图。图10C是形式10的差热重分析扫描图。图10D是形式10*的x射线粉末衍射扫描图。图10E是形式10*的差示扫描量热法扫描图。
图11A-11F是式(I)化合物的多晶型形式11和11*的扫描图。图11A是完全干燥的形式11的x射线粉末衍射扫描图。图11B是形式11的差示扫描量热法扫描图。图11C是形式11的差热重分析扫描图。图11D是完全干燥的形式11*的x射线粉末衍射扫描图。图11E是形式11*的差示扫描量热法扫描图。图11F是形式11*的差热重分析扫描图。
图12A-12C是形式12的扫描图，其是式(I)化合物的多晶型形式1的非化学计量水合物的示例。图12A是形式12的x射线粉末衍射扫描图。图12B是形式12的差示扫描量热法扫描图。图12C是形式12的差热重分析扫描图。
图13A-13D是形式13的扫描图，其是式(I)化合物的多晶型形式1的非化学计量水合物的示例。图13A是形式13的x射线粉末衍射扫描图。图13B是形式13的差示扫描量热法扫描图。图13C是形式13的差热重分析扫描图。图13D是形式13的动态蒸汽吸附扫描图。
具体实施方式
1.定义
应理解，为清楚起见，在单独的各实施方式的内容中描述的本发明的一些特征还可以合并在单个的实施方式中提供。反之，在单个实施方式的内容中简短描述的本发明的各特征也可以单独提供或以任何合适的子组合的形式提供。
除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。在对本文中术语有多个定义的情况中，除非另有说明，以本节中的定义为准。本文中引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物都全文参考结合于本文。
对于术语“例如”和“诸如”及其语法等同形式，除非另有明确说明，否则应理解短语“并且没有限制”。如本文所用，术语“约”是指由于实验误差引起的变化。如本文所用，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代对象，除非文本中另有明确说明。
术语“盐”包括化合物的任何离子形式和一种或多种抗衡离子物质(阳离子和/或阴离子)。盐还包括两性离子化合物(即，含有一种或多种阳离子和阴离子物质的分子，例如两性离子氨基酸)。存在于盐中的抗衡离子可包括任何阳离子、阴离子或两性离子物质。示例性的阴离子包括，但不限于：氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次氯酸根、高碘酸根、碘酸根、亚碘酸根、次碘酸根、碳酸根、碳酸氢根、异烟酸根、乙酸根、三氯乙酸根、三氟乙酸根、乳酸根、水杨酸根、柠檬酸根、酒石酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、龙胆酸根、富马酸根、葡糖酸根、葡糖醛酸根、糖酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、对三氟甲基苯磺酸根、氢氧根、铝酸根和硼酸根。示例性阳离子包括但不限于：一价碱金属阳离子，例如锂、钠、钾和铯，和二价碱土金属，例如铍、镁、钙、锶和钡。还包括过渡金属阳离子，例如金、银、铜和锌，以及非金属阳离子，例如铵盐。
本文提供的化合物还可包括中间体或最终化合物中存在的所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氢，氘和氚。
本文使用的术语“化合物”是指包括所描述结构的所有立体异构体，几何异构体，互变异构体和同位素。本文中通过名称或结构确定为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其他互变异构形式，除非另有说明。
本文所用术语“多晶型”是指由于晶格中分子的次序而具有不同物理性质的相同分子的晶体。单一化合物的多晶型具有一种或多种彼此不同的化学、物理、机械、电学、热动力学和/或生物性质。多晶型所表现的物理性质上的差异影响了制药参数，如贮存稳定性、压缩性和密度(在组合物和产品生产中很重要)、溶出速率(在确定生物可利用性上是一个重要因素)、溶解度、熔点、化学稳定性、物理稳定性、粉末可流动性、水吸收值、压缩和颗粒形态。稳定性上的差异可能是由化学反应性的变化(例如，差异氧化，以致包含某种多晶型的剂型与包含另一种多晶型的剂型相比更快速脱色)或机械变化(如，随着动力学偏好的多晶型转化为热力学上更稳定的多晶型，片剂在贮存时破碎)或两者的原因(例如，某种多晶型比另一种更吸湿)造成的。由于溶解度/溶出度差异，一些转变会影响效力和/或毒性。此外，晶体的物理性质在加工中可能是重要的；例如，一种多晶型可能更容易形成溶剂合物或可能难以过滤和洗掉杂质(例如，一种多晶型相对于另一中多晶型之间的颗粒形状和尺寸分布可能不同)。“多晶型”不包括化合物的无定形形式。如本文所用，术语“无定形”是指化合物的非结晶形式，其可以是化合物的固态形式或化合物的溶解形式。例如，“无定形”是指没有规律地重复排列分子或外表面平面的化合物。
本文所用术语“无水”是指具有1重量％或更低水的式(I)的化合物的晶体形式。例如，0.5重量％或更低、0.25重量％或更低、或0.1重量％或更低。
本文所用的术语“溶剂合物”是指式(I)的化合物的结晶形式，其中，晶格包含一种或多种结晶溶剂。
本文所用术语“非化学计量水合物”是指包含水的式I的化合物的结晶形式，但是其中水含量的变化不会引起晶体结构的显著变化。在一些实施方式中，非化学计量水合物可以是指式I化合物的结晶形式，其在整个晶体结构中具有水分子可以扩散到其中的通道或网络。在非化学计量水合物干燥期间，可以去除相当大比例的水而不显著干扰晶体网络，并且晶体随后可以再水合以得到初始的非化学计量的水合结晶形式。与化学计量水合物不同，非化学计量水合物的脱水和再水合不伴随相变，因此非化学计量水合物的所有水合状态代表相同的晶体形式。在一些实施方式中，非化学计量水合物可以具有至多约20重量％的水，例如，约20重量％、约19重量％、约18重量％、约17重量％、约16重量％、约15重量％、约14重量％、约13重量％、约12重量％、约11重量％、约10重量％、约9重量％、约8重量％、约7重量％、约6重量％、约5重量％、约4重量％、约3重量％、约2重量％、或大于1重量％的水。在一些实施方式中，非化学计量水合物可以具有1重量％至约20重量％的水，例如，1重量％至约5重量％，1重量％至约10重量％，1重量％至约15重量％，约2重量％至约5重量％，约2重量％至约10重量％，约2重量％至约15重量％，约2重量％至约20重量％，约5重量％至约10重量％，约5重量％至约15重量％，约5重量％至约20重量％，约10重量％至约15重量％，约10重量％至约20重量％，或约15重量％至约20重量％的水。
在一些实施方式中，晶体形式(例如，非化学计量水合物)中重量％的水通过卡尔-费歇尔(Karl Fisher)滴定法确定。在一些实施方式中，晶体形式在卡尔-费歇尔滴定前进行干燥。
当涉及包含式(1)化合物的多晶型的组合物时，“纯度”是指所涉及组合物中一种特定多晶型形式相对于另一种多晶型形式或式(1)化合物的无定形形式的百分比。例如，含有纯度90％的多晶型形式1的组合物包含90重量份的形式1和10重量份的式(1)的化合物的其它无定形物和/或无定形形式。
如本文所用，如果化合物或组合物不包含显著量的一种或多种其它成分，则化合物或组合物“基本上不含”这类其它成分。该成分可以包括原料、残留溶剂、或由本文所提供化合物和组合物的制备和/或分离导致的任意其它杂质。在一些实施方式中，本文所提供的多晶型形式基本不含其它多晶型形式。在一些实施方式中，如果式(1)的化合物的特定多晶型构成存在的式(1)的化合物的至少约95重量％，则所述特定多晶型“基本上不含”其它多晶型。在一些实施方式中，如果式(1)的化合物的特定的多晶型构成存在的式(1)的化合物的至少约97重量％、约98重量％、约99重量％、或约99.5重量％，则特定多晶型“基本不含”其它多晶型。在一些实施方式中，如果是水的量构成多晶型的不超过约2重量％、约1重量％、或约0.5重量％，则式(1)的化合物的特定多晶型“基本不含”水。
如本文所用，如果至少约50重量％的化合物是给定的多晶型的形式，则化合物“基本”作为该多晶型“存在”。在一些实施方式中，至少约60重量％的化合物是该多晶型的形式。在一些实施方式中，至少约60重量％的化合物是该多晶型的形式。在一些实施方式中，至少约80重量％的化合物是该多晶型的形式。在一些实施方式中，至少约90重量％的化合物是该多晶型的形式。在一些实施方式中，至少约95重量％的化合物是该多晶型的形式。在一些实施方式中，至少约96重量％的化合物是该多晶型的形式。在一些实施方式中，至少约97重量％的化合物是该多晶型的形式。在一些实施方式中，至少约98重量％的化合物是该多晶型的形式。在一些实施方式中，至少约99重量％的化合物是该多晶型的形式。在一些实施方式中，至少约99.5重量％的化合物是该多晶型的形式。
在一些实施方式中，本文提供的化合物(包括其盐和无定形及多晶型形式)基本上是分离的。“基本上分离的”是指化合物至少部分或基本上与形成或检测它的环境分开。部分分离可包括例如富含本文提供的化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％，至少约60重量％，至少约70重量％，至少约80重量％，至少约90重量％，至少约95重量％，至少约97重量％或至少约99％重量的本文提供的化合物，或其盐或无定形或多晶型形式。分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。
如本文所用，术语“惰性气氛”是指基本上无氧的环境并且主要由非反应性气体组成。示例性惰性气氛包括氮气气氛或氩气气氛。
本文使用短语“药学上可接受的”指合理医疗判断范围内适用于接触人和动物组织而不会产生过度毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型，与合理的效益/风险比相适应。
本文所用的术语“环境温度”和“室温”或“RT”在本领域中是理解的，并且通常指的是大约是室温的温度，例如进行反应的反应温度，例如约约20℃至约30℃，通常约为25℃。
本文还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐，或者酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐，等等。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐，例如由无毒无机或有机酸形成。本文提供的化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；在一些实施方式中，可以使用非水介质如乙醚，乙酸乙酯，醇(例如甲醇，乙醇，异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)。合适的盐的列表可参见《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa.),1985,第1418页和Journalof Pharmaceutical Science,66,2(1977)，其各自通过引用整体并入本文。制备盐形式的常规方法描述于例如药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use),Wiley-VCH,2002。
2.式(1)的化合物及其中间体的制备方法
本文提供了式(1)的化合物
包括其盐及无定形和多晶型形式的制备方法。所述方法包括：
(a)使式(2)的化合物
或其盐，其中R1是氮保护基团，X1是第一离去基团，与式(4)的化合物
或其盐反应，其中X2是第二离去基团；以制备式(5)的化合物
或其盐；
(b)使式(5)的化合物，或其盐，与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(7)的化合物
或其盐；和
(c)使式(7)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物。在一些实施方式中，所述方法还包括形成式(1)的化合物的盐。在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(1)的化合物的多晶型形式。在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是形式1。在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。
如本文所用，术语“离去基团”是指在异质键断裂中分开的具有一对电子的原子或原子团。离去基团可以是强酸的稳定阴离子，例如卤离子(例如氟离子，氯离子，溴离子，碘离子)，或磺酸酯(例如甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯，4-甲基苯磺酸酯)。离去基团也可以是基团，例如氯化物，溴化物，碘化物或三氟甲磺酸酯基团，其能够在钯催化的反应中对钯进行氧化加成，例如钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。
如本文所用，术语“氮保护基团”是指能够可逆地保护氮官能团(例如胺)的任何基团。合适的氮保护基团可以在标准参考文献的相关章节中找到，例如有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry),J.F.W.McOmie,Plenum Press,伦敦和纽约,1973；有机化学中的格林保护基团(Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis),P.G.M.Wuts,第4版,Wiley,纽约,2006；和保护基团(Protecting Groups),P.J.Kocienski,第3版,Thieme,纽约,2005。
保护基团的非限制性实例包括：乙酰基，苄基，枯基，二苯甲基，三苯甲基(Trt)，苄氧基羰基(Cbz)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，苄氧基甲基(BOM)，新戊酰氧基甲基(POM)，三氯乙氧基羰基(Troc)，1-金刚烷氧基羰基(Adoc)，烯丙基，烯丙氧基羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基(TES)，三异丙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，叔丁氧基羰基(BOC)，叔丁基，1-甲基-1,1-二甲基苄基，(苯基)甲基苯，吡啶基和新戊酰基。
作为实例，式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式可根据方案1中所示制备，其中X1、X2和R1如上文定义。
方案1
在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐，可以在钯催化剂、镍催化剂、锡催化剂、铜催化剂或其组合的存在下进行。在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐，可以在钯催化剂的存在下进行。
如本文所用，术语“钯催化剂”是指含有钯的催化剂，例如Pd(0)和Pd(II)，以及催化剂反应所需的任何必需配体。术语“钯催化剂”还可以指固体载体上的钯催化剂。
如本文所用，术语“镍催化剂”是指含有镍的催化剂，例如Ni(0)和Ni(II)，以及催化剂反应所需的任何必需配体。术语“镍催化剂”还可以指固体载体上的镍催化剂。
如本文所用，术语“铜催化剂”是指含有铜的催化剂，例如Cu(0)和Cu(II)，以及催化剂反应所需的任何必需配体。术语“铜催化剂”还可以指固体载体上的铜催化剂。
在一些实施方式中，在与式(4)的化合物或其盐反应之前，式(2)的化合物或其盐转化为更具反应性的中间体。在一些实施方式中，在与式(4)的化合物或其盐反应之前，式(2)的化合物或其盐可通过硼烷化(borylation)转化为更具反应性的中间体。
使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在Na2SO3、元素硫或其组合的存在下进行。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在Na2SO3的存在下进行。Na2SO3可以是研磨的Na2SO3。例如，研磨的Na2SO3可具有约100微米至约300微米或约150微米至约250微米的粒度。在一些实施方式中，研磨的Na2SO3可具有约150微米至约250微米的粒度。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在SO2的存在下进行。
使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在有机溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，有机溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、正丁醇或它们的组合。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在N-甲基-2-吡咯烷酮的存在下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。例如，惰性气氛可以是氮气(N2)气氛或氩气气氛。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在约75℃至约150℃，约100℃至约120℃，或约110℃至约115℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在约100℃、105℃、110℃、115℃或约120℃的温度下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐进行约5小时至约10小时或约7小时至约9小时的时间。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐进行约5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或约10小时的时间。
使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在约75℃至约150℃或约100℃至约120℃的温度下进行约5小时至约10小时的时间。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应，以制备式(7)的化合物或其盐，可以在约110℃至约115℃的温度下进行约7小时至约9小时的时间。
在一些实施方式中，所述方法包括在使式(7)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前制备式(7)的化合物的盐。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前制备式(7)的化合物的草酸盐、柠檬酸盐或乙酸盐。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)化合物或其盐或无定形或其多晶型形式之前制备式(7)的化合物的草酸盐。
制备化合物的盐可包括由化合物的游离碱形式制备化合物的盐；例如，通过阴离子交换使化合物与酸反应或由另一种盐制备。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，制备游离碱形式的式(7)的化合物。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，使式(7)的化合物或其盐在有机溶剂中沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，使式(7)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。在一些实施方式中，有机溶剂是芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯，或脂族有机溶剂，例如己烷、庚烷和辛烷。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，使式(7)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(7)的化合物的盐；(b)由式(7)的化合物的盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；(c)使游离碱形式的式(7)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(7)的化合物的草酸盐、柠檬酸盐或乙酸盐；(b)由式(7)的化合物的盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；(c)使游离碱形式的式(7)的化合物在脂族有机溶剂如己烷、庚烷和辛烷中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(7)的化合物的草酸盐；(b)由式(7)的化合物的草酸盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；(c)在使式(7)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前使游离碱形式的式(7)的化合物在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，分离式(7)的化合物或其盐。在一些实施方式中，分离式(7)的化合物或其盐，纯度大于约90％，92％，94％，96％，98％或大于约99％。在一些实施方式中，分离式(7)的化合物或其盐，纯度大于约99％。在一些实施方式中，通过色谱法测定纯度。在一些实施方式中，通过高效液相色谱(HPLC)分析测定纯度。
本文还提供了式(1)的化合物：
包括其盐及无定形和多晶型形式的制备方法。所述方法包括：
(a)使式(2)的化合物
或其盐，其中R1是氮保护基团，X1是卤化物或磺酸酯/盐(例如，–Cl、–Br、–I或–OTf)，与硼试剂反应，以制备式(3)的化合物
或其盐，其中A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷酸盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐；
(b)使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物
或其盐反应，其中X2是卤化物或磺酸酯/盐(例如，–Cl、–Br、–I或–OTf)；
以制备式(5)的化合物
或其盐；
(c)使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(7)的化合物
或其盐；和
(d)使式(7)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物。在一些实施方式中，所述方法还包括形成式(1)的化合物的盐。在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(1)的化合物的多晶型形式。在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是形式1。在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。
在一些实施方式中，式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式可以更具方案2所示制备，其中X1、X2、A和R1如上文定义。
方案2
在一些实施方式中，氮保护基团是：乙酰基，苄基，枯基，二苯甲基，三苯甲基(Trt)，苄氧基羰基(Cbz)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，苄氧基甲基(BOM)，新戊酰氧基甲基(POM)，三氯乙氧基羰基(Troc)，1-金刚烷氧基羰基(Adoc)，烯丙基，烯丙氧基羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基(TES)，三异丙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，叔丁氧基羰基(BOC)，叔丁基，1-甲基-1,1-二甲基苄基，(苯基)甲基苯，吡啶基和新戊酰基。在一些实施方式中，氮保护基团是三苯甲基(三苯基甲基)基团。
在一些实施方式中，X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf。在一些实施方式中，X1是–OTf。
在一些实施方式中，X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf。在一些实施方式中，X2是–OTf。
在一些实施方式中，氮保护基团不是四氢吡喃-2-基。
在一些实施方式中，A选自下组：
在一些实施方式中，A是
在一些实施方式中，X1是–Br。在一些实施方式中，X1是–I。在一些实施方式中，X1不是–I。
在一些实施方式中，X2是–Br。在一些实施方式中，X2是–I。在一些实施方式中，X2不是–I。
使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在钯催化剂的存在下进行。钯催化剂可以是Pd(0)催化剂。在一些实施方式中，钯催化剂选自下组：乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)钯(0)、(MeCN)2PdCl2和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在一些实施方式中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。
在一些实施方式中，钯催化剂与式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1或约0.02:1至约0.5:1。钯催化剂与式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1,0.02:1,0.03:1,0.04:1,0.05:1或约0.1:1。在一些实施方式中，钯催化剂与式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。
在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在极性非质子溶剂存在下进行。在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二噁烷、N,N-二甲基乙酰胺或它们的组合的存在下进行。
使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在约80℃至约110℃，约85℃至约100℃，或约90℃至约95℃的温度下进行。例如，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在约80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃或约110℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在约92℃的温度下进行。
使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐进行约10小时至约25小时或约16小时至约20小时的时间。例如，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐进行约10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或约25小时的时间。在一些实施方式中，反应持续时间为约15小时至约25小时。
在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在约80℃至约110℃的温度下进行约15小时至约25小时的时间。在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在约85℃至约95℃的温度下进行约16小时至约20小时的时间。
使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐，可在钯催化剂的存在下进行。在一些实施方式中，采用Suzuki-Miyaura交联反应，由式(3)的化合物或其盐和式(4)的化合物或其盐制备式(5)的化合物或其盐。在一些实施方式中，钯催化剂选自下组：PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻-甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻-甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2和Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方式中，钯催化剂是Pd(PPh3)4。
钯催化剂与式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比可以为约0.01:1至约0.1:1或约0.02:1至约0.5:1。钯催化剂与式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比可以为约0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、或约0.1:1。在一些实施方式中，钯催化剂与式(3)的化合物的摩尔当量比是0.03:1。
使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应可以在碱的存在下进行。在一些实施方式中，碱选自下组：Na2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F和NaOH。在一些实施方式中，碱是K3PO4。碱与式(4)的化合物的比率可以为约0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3.0:1、4:1或约5:1。在一些实施方式中，碱与式(4)的化合物或其盐的比率为约3.0:1。
使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐可以在有机溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，有机溶剂选自下组：甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷、或其组合。在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在1,4-二噁烷的存在下进行。在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在1,4-二噁烷、DMA、THF、二甲氧基乙烷、或其组合和水的存在下进行。在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在1,4-二噁烷和水的存在下进行。
在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。例如，惰性气氛可以是氮气(N2)气氛或氩气气氛。在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在N2气氛存在下进行。
在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在约70℃至约110℃、80℃至约100℃、或约85℃至约95℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在约70℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、或约110℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在约90℃的温度下进行。
在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐进行约1小时约5小时或约2至约3小时的时间。例如，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐可以进行约1小时、2小时、3小时、4小时、或约5小时的时间。
使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐可以在约80℃至约100℃的温度下进行约1小时至约5小时的时间。在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐，在约85℃至约95℃的温度下进行约2小时至约3小时的时间。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物或其盐沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物在水中沉淀。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备式(5)的化合物的盐。例如，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备式(5)的化合物的草酸盐、柠檬酸盐或乙酸盐。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备式(5)的化合物的草酸盐。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备游离碱形式的式(5)的化合物。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物或其盐在有机溶剂中沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。在一些实施方式中，非极性有机溶剂是芳烃，如苯、甲苯和二甲苯，或脂族有机溶剂，如己烷、庚烷和辛烷。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)使式(5)的化合物沉淀；(b)由沉淀的式(5)的化合物制备式(5)的化合物的盐；(c)由式(5)的化合物的盐制备游离碱形式的式(5)的化合物；和(d)使游离碱形式的式(5)的化合物沉淀。
在一些实施方式中，在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)使式(5)的化合物在水中沉淀；(b)由沉淀的式(5)的化合物制备式(5)的化合物的草酸盐、柠檬酸盐或乙酸盐；(c)由式(5)的化合物的盐制备游离碱形式的式(5)的化合物；和(d)使游离碱形式的式(5)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。在一些实施方式中，非极性有机溶剂是脂族有机溶剂。在一些实施方式中，脂族有机溶剂选自下组：己烷、庚烷和辛烷。
在一些实施方式中，在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)使式(5)的化合物在水中沉淀；(b)由沉淀的式(5)的化合物制备式(5)的化合物的草酸盐；(c)由式(5)的化合物的盐制备游离碱形式的式(5)的化合物；和(d)使游离碱形式的式(5)的化合物在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在制备式(7)的化合物或其盐之前分离式(5)的化合物或其盐。在一些实施方式中，分离式(5)的化合物或其盐，纯度大于约90％，92％，94％，96％，98％或大于约99％。在一些实施方式中，可以分离式(5)的化合物或其盐，纯度大于约98％。在一些实施方式中，纯度通过色谱法测定。在一些实施方式中，纯度通过高效液相色谱(HPLC)分析确定。
使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐可以在Na2SO3、元素硫或其组合的存在下进行。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐可以在Na2SO3的存在下进行。Na2SO3可以是研磨的Na2SO3。例如，研磨的Na2SO3可具有约100微米至约300微米的粒度。在一些实施方式中，研磨的Na2SO3可具有约150微米至约250微米的粒度。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在SO2的存在下进行。
使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应，以制备式(7)的化合物或其盐可以在有机溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，有机溶剂选自下组：N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、正丁醇或它们的组合。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐可以在N-甲基-2-吡咯烷酮的存在下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。例如，惰性气氛可以是氮气(N2)气氛或氩气气氛。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在约75℃至约150℃，约100℃至约120℃，或约110℃至约115℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在约100℃、105℃、110℃、115℃或约120℃的温度下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐进行约5小时至约10小时或约7小时至约9小时的时间。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐进行约5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或约10小时的时间。
使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在约75℃至约150℃或约100℃至约120℃的温度下持续约5小时至约10小时的时间。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应，以制备式(7)的化合物或其盐，可以在约110℃至约115℃的温度下持续约7小时至约9小时的时间。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前制备式(7)的化合物的盐。例如，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备式(7)的化合物的草酸盐、柠檬酸盐或乙酸盐。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)化合物或其盐或无定形或其多晶型形式之前制备式(7)的化合物的草酸盐。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)化合物或其盐或无定形或其多晶型形式之前，制备游离碱形式的式(7)的化合物。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，使式(7)的化合物或其盐沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，使式(7)的化合物或其盐在有机溶剂中沉淀。例如，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，使式(7)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。在一些实施方式中，有机溶剂是芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯，或脂族有机溶剂，例如己烷、庚烷和辛烷。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(7)化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，使式(7)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(7)的化合物的盐；(b)由式(7)的化合物的盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；(c)使游离碱形式的式(7)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(7)的化合物的草酸盐、柠檬酸盐或乙酸盐；(b)由式(7)的化合物的盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；(c)使游离碱形式的式(7)的化合物在脂族有机溶剂如己烷、庚烷和辛烷中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(7)的化合物的草酸盐；(b)由式(7)的化合物的草酸盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；和(c)使游离碱形式的式(7)的化合物在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，分离式(7)的化合物或其盐。在一些实施方式中，分离式(7)的化合物或其盐，纯度大于约90％，92％，94％，96％，98％或大于约99％。在一些实施方式中，分离式(7)的化合物或其盐，纯度大于约99％。在一些实施方式中，通过色谱法测定纯度。在一些实施方式中，通过高效液相色谱(HPLC)分析测定纯度。
本文还提供了式(1)的化合物：
包括其盐及无定形和多晶型形式的制备方法。所述方法包括：(a)使式(8)的化合物
或其盐与双(频哪醇合)二硼反应以制备式(9)的化合物
或其盐；
(b)使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物
或其盐反应以制备式(11)的化合物
或其盐；
(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应以制备式(12)的化合物
或其盐；和
(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式。
在一些实施方式中，式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式更具以下方案3所示制备。
方案3
在一些实施方式中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐，可以在钯催化剂的存在下进行。钯催化剂选自下组：乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)钯(0)、(MeCN)2PdCl2和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在一些实施方式中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。
在一些实施方式中，钯催化剂与式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1或约0.02:1至约0.5:1。钯催化剂与式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1,0.02:1,0.03:1,0.04:1,0.05:1或约0.1:1。在一些实施方式中，钯催化剂与式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。
在一些实施方式中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐，可以在约80℃至约110℃，约85℃至约100℃，或约90℃至约95℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐，可以在约80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃或约110℃的温度下进行。。在一些实施方式中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐，可以在约92℃的温度下进行。
使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐进行约15小时至约25小时或约16小时至约20小时的时间。例如，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐进行约15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或约25小时的时间。
在一些实施方式中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐，可以在约80℃至约110℃的温度下进行约15小时至约25小时的时间。在一些实施方式中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐，可以在约85℃至约95℃的温度下进行约16小时至约20小时的时间。
使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐，可在钯催化剂的存在下进行。在一些实施方式中，采用Suzuki-Miyaura交联反应，由式(9)的化合物或其盐和式(10)的化合物或其盐制备式(11)的化合物或其盐。在一些实施方式中，钯催化剂选自下组：PPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻-甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻-甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2和Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方式中，钯催化剂是Pd(PPh3)4。
在一些实施方式中，钯催化剂与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1或约0.02:1至约0.5:1。钯催化剂与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1,0.02:1,0.03:1,0.04:1,0.05:1或约0.1:1。在一些实施方式中，钯催化剂与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在碱的存在下进行。碱选自下组：Na2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、Bu4F和NaOH。在一些实施方式中，碱是K3PO4。
使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐，可在有机溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，有机溶剂可以是：甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷、或其组合。在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在1,4-二噁烷的存在下进行。在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在1,4-二噁烷、DMA、THF、二甲氧基乙烷、或其组合和水的存在下进行。在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在1,4-二噁烷和水的存在下进行。
在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。例如，惰性气氛可以是氮气(N2)气氛或氩气气氛。在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在约70℃至约110℃、80℃至约100℃、或约85℃至约95℃的温度下进行。使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在约70℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、或约110℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在约90℃的温度下进行。
使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐可以在约80℃至约100℃的温度下进行约1小时至约5小时的时间。在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐，在约85℃至约95℃的温度下进行约2小时至约3小时的时间。
在一些实施方式中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐，在钯催化剂和碱的存在下；在惰性气氛下；在约85℃至约95℃的温度下进行约2小时至约3小时的时间。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物在水中沉淀。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备式(11)的化合物的盐。例如，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备式(11)的化合物的草酸盐、柠檬酸盐或乙酸盐。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备式(11)的化合物的草酸盐。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备游离碱形式的式(11)的化合物。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物或其盐在有机溶剂中沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。在一些实施方式中，非极性有机溶剂是芳烃，如苯、甲苯和二甲苯，或脂族有机溶剂，如己烷、庚烷和辛烷。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)使式(11)的化合物在水中沉淀；(b)由沉淀的式(11)的化合物制备式(11)的化合物的盐；(c)由式(11)的化合物的盐制备游离碱形式的式(11)的化合物；和(d)在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使游离碱形式的式(11)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)使式(11)的化合物在水中沉淀；(b)由沉淀的式(11)的化合物制备式(11)的化合物的草酸盐；(c)由式(11)的化合物的盐制备游离碱形式的式(11)的化合物；和(d)使游离碱形式的式(11)的化合物在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在制备式(11)的化合物或其盐之前，分离式(11)的化合物或其盐。在一些实施方式中，分离式(11)的化合物或其盐，纯度大于约90％，92％，94％，96％，98％或大于约99％。在一些实施方式中，分离式(11)的化合物或其盐，纯度大于约98％。在一些实施方式中，通过色谱法测定纯度。在一些实施方式中，通过高效液相色谱(HPLC)分析测定纯度。
使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐可以在Na2SO3、元素硫或其组合的存在下进行。在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在Na2SO3的存在下进行。Na2SO3可以是研磨的Na2SO3。例如，研磨的Na2SO3可具有约100微米至约300微米或约150微米至约250的粒度。在一些实施方式中，研磨的Na2SO3可具有约150微米至约250微米的粒度。在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在SO2的存在下进行。
使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐，可在有机溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，有机溶剂是：N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、正丁醇或它们的组合。在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在N-甲基-2-吡咯烷酮的存在下进行。
在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。例如，惰性气氛可以是氮气(N2)气氛或氩气气氛。在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐，可以在约100℃至约120℃，或约110℃至约115℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐，可以在约100℃、105℃、110℃、115℃或约120℃的温度下进行。
在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐进行约5小时至约10小时或约7小时至约9小时的时间。在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐进行约5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或约10小时的时间。
使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐，可以在约75℃至约150℃或约100℃至约120℃的温度下持续约5小时至约10小时的时间。在一些实施方式中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐，可以在约110℃至约115℃的温度下持续约7小时至约9小时的时间。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前制备式(12)的化合物的盐。例如，所述方法可还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前制备式(12)的化合物的草酸盐、柠檬酸盐或乙酸盐。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)化合物，或盐或无定形或其多晶型形式之前制备式(12)的化合物的草酸盐。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(12)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，制备式(12)化合物的游离碱形式。
在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，使式(12)的化合物或其盐在有机溶剂中沉淀。例如，所述方法可还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，使式(12)的化合物或其盐在有机溶剂中沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，使式(12)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(12)的化合物的盐；(b)由式(12)的化合物的盐制备游离碱形式的式(12)的化合物；(c)使游离碱形式的式(12)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。
在一些实施方式中，在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(12)的化合物的草酸盐；(b)由式(12)的化合物的草酸盐制备游离碱形式的式(12)的化合物；(c)使游离碱形式的式(12)的化合物在正庚烷中沉淀。
在一些实施方式中，在制备式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式之前，分离式(12)的化合物或其盐。在一些实施方式中，分离式(12)的化合物或其盐，纯度大于约90％，92％，94％，96％，98％或大于约99％。在一些实施方式中，分离式(12)的化合物或其盐，纯度大于约99％。在一些实施方式中，通过色谱法测定纯度。在一些实施方式中，通过高效液相色谱(HPLC)分析测定纯度。
在一些实施方式中，所述方法还包括通过以下过程制备式(8)的化合物或其盐，包括用三苯甲基保护化合物(14)
或其盐。该方法可还包括由化合物(13)
或其盐制备化合物(14)，通过使化合物(13)与亚硝酸钠反应以制备式(14)的化合物
或其盐。
在一些实施方式中，所述方法还包括通过以下过程制备式(8)的化合物或其盐，包括：(i)使式(13)的化合物
或其盐与亚硝酸盐反应以制备式(14)的化合物
或其盐；和(ii)用三苯甲基保护式(14)的化合物或其盐，以制备式(8)的化合物或其盐。在一些实施方式中，亚硝酸盐选自下组：亚硝酸钠、亚硝酸银、亚硝酸钙和亚硝酸盐钾。
例如，式(8)的化合物或其盐可以根据方案4所示制备。
方案4
在一些实施方式中，该方法还包括通过以下过程制备式(10)的化合物，包括(i)使式(15)的化合物
或其盐与式(20)的化合物
或其盐反应，其中X3是离去基团，以制备式(10)的化合物或其盐。
例如，式(10)的化合物可以根据以下方案5所示制备。
方案5
在一些实施方式中，X3可以是卤素。在一些实施方式中，X3是–Cl。例如，式(20)的化合物可以是异戊酰氯(即，X3是–Cl)。
式(10)的化合物或其盐与式(20)的化合物或其盐的摩尔当量比可以是至少1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5或至少1:2。式(10)的化合物或其盐与式(20)的化合物或其盐的摩尔当量比可以为约1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5或约1:2。在一些实施方式中，式(10)的化合物或其盐与式(20)的化合物或其盐的摩尔当量比可以为约1:1.3。
在一些实施方式中，通过以下方法制备式(6)的化合物或其盐，包括：(i)使式(16)的化合物
或其盐与Br2反应以制备式(17)的化合物
或其盐；(ii)使式(17)的化合物或其盐与式(18)的化合物
或其盐反应，以制备式(19)的化合物
或其盐；和(iii)选择性地还原式(19)的化合物或其盐的硝基，以制备式(6)的化合物或其盐。
例如，式(6)的化合物或其盐可以根据以下方案6制备。
方案6
使式(17)的化合物或其盐与式(18)的化合物或其盐反应以制备式(19)的化合物或其盐，可在钯催化剂的存在下进行。在一些实施方式中，使式(17)的化合物或其盐与式(18)的化合物或其盐反应以制备式(19)的化合物或其盐在N2气氛下进行。在一些实施方式中，使式(17)的化合物或其盐与式(18)的化合物或其盐反应以制备式(19)的化合物或其盐，进一步包括钯催化剂并在N2气氛下进行。
在一些实施方式中，使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐可在酸的存在下进行。一些实施方式中，所述酸是TFA。TFA可以是纯TFA。在一些实施方式中，使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐通过水解实现。
本文还提供了式(1)的化合物
包括其盐以及无定形和多晶型形式的制备方法。所述方法包括：(a)使式(8)的化合物
或其盐与双(频哪醇合)二硼和Pd(dppf)Cl2反应以制备式(9)的化合物
或其盐；(b)使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物
或其盐与Pd(PPh3)4和K3PO4反应，以制备式(11)的化合物
或其盐；(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(12)的化合物
或其盐；和(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物，其中，使式(12)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物包括使式(12)的化合物与TFA反应。在一些实施方式中，所述方法还包括形成式(1)的化合物的盐。在一些实施方式中，所述方法还包括形成式(1)的化合物的多晶型形式。在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是形式1。在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。
在一些实施方式中，Pd(dppf)Cl2与式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1或约0.02:1至约0.5:1。例如，Pd(dppf)Cl2与式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1。Pd(dppf)Cl2与式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1,0.02:1,0.03:1,0.04:1,0.05:1或约0.1:1。在一些实施方式中，Pd(dppf)Cl2与式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。
在一些实施方式中，Pd(PPh3)4与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1或约0.02:1至约0.5:1。例如，Pd(PPh3)4与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1。Pd(PPh3)4与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1,0.02:1,0.03:1,0.04:1,0.05:1或约0.1:1。在一些实施方式中，Pd(PPh3)4与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。
本文还提供了式(1)的化合物
包括其盐以及无定形和多晶型形式的制备方法。所述方法包括使式(5)的化合物
或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应，其中R1是氮保护基团，以制备式(7)的化合物
或其盐。
在一些实施方式中，氮保护基团是：乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基(Trt)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。在一些实施方式中，氮保护基团是三苯甲基。
在一些实施方式中，氮保护基团不是四氢吡喃-2-基。
在一些实施方式中，所述方法还包括使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物
包括其盐以及无定形和多晶型形式。
在一些实施方式中，氮保护基团是三苯甲基，使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐包括使式(7)的化合物或其盐与TFA反应。
本文还提供了式(1)的化合物
包括其盐以及无定形和多晶型形式的制备方法。所述方法包括使式(2)的化合物
或其盐，其中X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf，R1是氮保护基团，与硼试剂反应，以制备式(3)的化合物
或其盐，其中A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷酸盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐。
在一些实施方式中，氮保护基团选自下组：乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基(Trt)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。在一些实施方式中，氮保护基团是三苯甲基。
在一些实施方式中，氮保护基团不是四氢吡喃-2-基。
在一些实施方式中，A选自下组：
在一些实施方式中，A是：
在一些实施方式中，X1是–Br。在一些实施方式中，X1是–I。
使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在钯催化剂的存在下进行。钯催化剂选自下组：乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)钯(0)、(MeCN)2PdCl2和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在一些实施方式中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。
在一些实施方式中，钯催化剂与式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1或约0.02:1至约0.5:1。钯催化剂与式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1,0.02:1,0.03:1,0.04:1,0.05:1或约0.1:1。在一些实施方式中，钯催化剂与式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
在一些实施方式中，所述方法还包括分离式(3)的化合物或其盐。
在一些实施方式中，所述方法还包括使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物
或其盐反应，其中X2是离去基团；以制备式(5)的化合物
或其盐。
在一些实施方式中，X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf。在一些实施方式中，X2是-Br。
在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在钯催化剂的存在下进行。钯催化剂可选自下组：PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻-甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻-甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2和Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。在一些实施方式中，钯催化剂是Pd(PPh3)4。
在一些实施方式中，钯催化剂与式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1或约0.02:1至约0.5:1。钯催化剂与式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1,0.02:1,0.03:1,0.04:1,0.05:1或约0.1:1。在一些实施方式中，钯催化剂与式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
在一些实施方式中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应可以在碱的存在下进行。碱可选自下组：Na2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F和NaOH。在一些实施方式中，碱是K3PO4。碱与式(4)的化合物或其盐的摩尔当量比可以为约0.5:1,1:1,1.5:1,2:1,3.0:1,4:1或约5:1。在一些实施方式中，碱与式(4)的化合物或其盐之比为约3.0:1。在一些实施方式中，K3PO4与式(4)的化合物或其盐之比为约3.0:1。
本文还提供了式(7)的化合物
或其盐的制备方法，其中R1是氮保护基团。所述方法包括使式(5)的化合物
或其盐与式(6)的化合物
或其盐反应，以制备式(7)的化合物。在一些实施方式中，所述方法还包括形成式(7)的化合物的盐。在一些实施方式中，所述方法包括在酸的存在下进行式(5)的化合物与式(6)的化合物之间的反应。一些实施方式中，所述酸是盐酸(HCl)。在一些实施方式中，加入最高达1摩尔当量的酸(相对于式(6)的化合物而言)。
在一些实施方式中，氮保护基团选自下组：乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基(Trt)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。在一些实施方式中，氮保护基团是三苯甲基。
在一些实施方式中，氮保护基团不是四氢吡喃-2-基。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在Na2SO3、元素硫或其组合的存在下进行。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在Na2SO3的存在下进行。在一些实施方式中，Na2SO3是研磨的Na2SO3。例如，研磨的Na2SO3可具有约100微米至约300微米或约150微米至约250的粒度。在一些实施方式中，研磨的Na2SO3可具有约150微米至约250微米的粒度。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在SO2的存在下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在有机溶剂的存在下进行。在一些实施方式中，有机溶剂是：N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、正丁醇或它们的组合。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在N-甲基-2-吡咯烷酮的存在下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。例如，惰性气氛可以是氮气(N2)气氛或氩气气氛。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在约75℃至约150℃、100℃至约120℃、或约110℃至约115℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物可以在约100℃、105℃、110℃、115℃或约120℃的温度下进行。
在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐进行约5小时至约10小时或约7小时至约9小时的时间。在一些实施方式中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐进行约5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或约10小时的时间。
使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐，可以在约75℃至约150℃或约100℃至约120℃的温度下进行约5小时至约10小时的时间。例如，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐可以在约110℃至约115℃的温度下进行约7小时至约9小时的时间。
本文还提供了式(3)的化合物或其盐的制备方法
其中，R1是氮保护基团，A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐。所述方法包括使式(2)的化合物
或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐。在一些实施方式中，X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf。
在一些实施方式中，氮保护基团选自下组：乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基(Trt)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。
在一些实施方式中，氮保护基团是三苯甲基。
在一些实施方式中，氮保护基团不是四氢吡喃-2-基。
在一些实施方式中，A选自下组：
在一些实施方式中，A是
在一些实施方式中，X1是-Br。在一些实施方式中，X1是-I。在一些实施方式中，X1不是-I。
在一些实施方式中，X2是-Br。在一些实施方式中，X2是-I。在一些实施方式中，X2不是-I。
在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在钯催化剂的存在下进行。在一些实施方式中，钯催化剂是Pd(0)催化剂。在一些实施方式中，钯催化剂选自下组：乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)钯(0)、(MeCN)2PdCl2和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在一些实施方式中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。
在一些实施方式中，钯催化剂与式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1或约0.02:1至约0.5:1。钯催化剂与式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1,0.02:1,0.03:1,0.04:1,0.05:1或约0.1:1。在一些实施方式中，钯催化剂与式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，在约80℃至约110℃，约85℃至约100℃，或约90℃至约95℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物，在约80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃或约110℃的温度下进行。使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在约92℃的温度下进行。
使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐进行约15小时至约25小时或约16小时至约20小时的时间。例如，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物进行约15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或约25小时的时间。
在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，可以在约80℃至约110℃的温度下进行约15小时至约25小时的时间。在一些实施方式中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐，在约85℃至约95℃的温度下进行约16小时至约20小时的时间。
在一些实施方式中，所述方法还包括分离式(3)的化合物或其盐。在一些实施方式中，式(3)的化合物或其盐通过过滤分离。
本文还提供了式(4)的化合物或其盐的制备方法
其中，X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf。所述方法包括使式(21)的化合物或其盐
其中X2如上文定义，与式(22)的化合物反应
其中X4是离去基团，以制备式(4)的化合物或其盐。在一些实施方式中，离去基团是卤素或活化的酯。
本文还提供了式(5)的化合物或其盐的制备方法
其中R1是氮保护基团。所述方法包括使式(3)的化合物或其盐
其中A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐，与式(4)的化合物或其盐反应
其中X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf，
以制备式(5)的化合物或其盐。
本文还提供了式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型的制备方法
所述方法包括使式(12)的化合物或其盐脱保护
以制备式(1)的化合物。在一些实施方式中，所述方法还包括形成式(1)的化合物的盐。在一些实施方式中，所述方法还包括形成式(1)的化合物的多晶型形式。在一些实施方式中，多晶型形式是形式1。在一些实施方式中，多晶型是具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。
本文还提供了制备式(1)的化合物的多晶型形式的方法
所述方法包括使式(12)的化合物或其盐脱保护
以制备式(1)的化合物，和制备式(1)的化合物的多晶型形式。在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是形式1。在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。
在一些实施方式中，使式(12)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物包括使式(12)的化合物与TFA反应以获得式(1)的化合物。在一些实施方式中，所述方法还包括制备式(1)的化合物的多晶型形式。在一些实施方式中，所述方法包括将式(1)的化合物转化为多晶型形式。在一些实施方式中，所述方法包括：将式(1)的化合物或包含式(1)化合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的式(1)的化合物的多晶型形式。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
本文提供的化合物和中间体，包括其盐，可以使用已知的有机合成技术制备，并且可以根据许多可能的合成途径中的任何一种合成。
用于制备本文所述化合物的反应可在合适的溶剂中进行，有机合成领域技术人员可容易地对其进行选择。合适的溶剂可以是在进行反应的温度下，例如可以从溶剂的冰点温度到溶剂的沸点温度的范围内，基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物发生反应。给定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。基于具体反应步骤，本领域技术人员可选择适于具体反应步骤的溶剂。
本文所述化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。保护基团的化学可以参见例如《保护基团化学》(Protecting Group Chemistry),第1版,Oxford UniversityPress,2000；《马氏高等有机化学：反应、机制和结构》(March’s Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure),第6版,Wiley-IntersciencePublication,2006；和Peturssion,S.等人,《碳水化合物化学中的保护基团》(“ProtectingGroups in Carbohydrate Chemistry”)，J.Chem.Educ.,74(11),1297(1997)(每个都通过引用整体并入本文)。
反应可以根据本领域已知的任何合适的方法进行监控。例如，可以通过光谱手段监测产物形成，例如通过核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱，或通过色谱方法监测，例如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)。本领域技术人员可通过多种方法纯化化合物，包括高效液相色谱(HPLC)(“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特异性方法优化”(“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”)，K.F.Blom等人,J.Combi.Chem.6(6),874(2004),其通过引用整体并入本文)和正相二氧化硅色谱法。
在一些实施方式中，本文提供了式20的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X3选自下组：–Cl、–Br、–I、–OH和
每个R2独立地选自烷基和环烷基。
在式20的一些实施方式中，X3是Cl。
在一些实施方式中，式20的化合物或其药学上可接受的盐具有式22的结构
在一些实施方式中，本文提供了式21的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–Otf。
在式21的一些实施方式中，X2是Br。
在一些实施方式中，式21的化合物或其药学上可接受的盐具有式15的结构
在一些实施方式中，本文提供了式4的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–Otf。
在式4的一些实施方式中，X2是Br。
在一些实施方式中，式4的化合物或其药学上可接受的盐具有式10的结构
在一些实施方式中，本文提供了式23的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf。
在式23的一些实施方式中，X2是Br。
在一些实施方式中，式23的化合物或其药学上可接受的盐具有式17的结构
在一些实施方式中，本文提供了式24的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
A选自下组：硼酸、硼酸酯、硼酸盐、亚硼酸盐、硼烷酸盐、硼烷酰胺、N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐。
在式24的一些实施方式中，A选自下组：
在式24的一些实施方式中，A是
在式24的一些实施方式中，A是
在一些实施方式中，式24的化合物或其药学上可接受的盐具有式18的结构
在一些实施方式中，本文提供了式2的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf；和
R1选自下组：乙酰基，苄基，枯基，二苯甲基，三苯甲基(Trt)，苄氧基羰基(Cbz)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，苄氧基甲基(BOM)，新戊酰氧基甲基(POM)，三氯乙氧基羰基(Troc)，1-金刚烷氧基羰基(Adoc)，烯丙基，烯丙氧基羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基(TES)，三异丙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，叔丁氧基羰基(BOC)，叔丁基，1-甲基-1,1-二甲基苄基，(苯基)甲基苯，吡啶基和新戊酰基。
在式2的一些实施方式中，X1是Br。
在式2的一些实施方式中，R1是三苯甲基。
在一些实施方式中，式2的化合物或其药学上可接受的盐具有式8的结构
在一些实施方式中，本文提供了式3的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
A选自下组：硼酸、硼酸酯、硼酸盐、亚硼酸盐、硼烷酸盐、硼烷酰胺、N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐；和
R1选自下组：乙酰基，苄基，枯基，二苯甲基，三苯甲基(Trt)，苄氧基羰基(Cbz)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，苄氧基甲基(BOM)，新戊酰氧基甲基(POM)，三氯乙氧基羰基(Troc)，1-金刚烷氧基羰基(Adoc)，烯丙基，烯丙氧基羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基(TES)，三异丙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，叔丁氧基羰基(BOC)，叔丁基，1-甲基-1,1-二甲基苄基，(苯基)甲基苯，吡啶基和新戊酰基。
在式3的一些实施方式中，A选自下组：
在式3的一些实施方式中，A是
在式3的一些实施方式中，A是
在式3的一些实施方式中，R1是三苯甲基。
在一些实施方式中，式3的化合物或其药学上可接受的盐具有式9的结构
在一些实施方式中，本文提供了式5的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自下组：乙酰基，苄基，枯基，二苯甲基，三苯甲基(Trt)，苄氧基羰基(Cbz)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，苄氧基甲基(BOM)，新戊酰氧基甲基(POM)，三氯乙氧基羰基(Troc)，1-金刚烷氧基羰基(Adoc)，烯丙基，烯丙氧基羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基(TES)，三异丙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，叔丁氧基羰基(BOC)，叔丁基，1-甲基-1,1-二甲基苄基，(苯基)甲基苯，吡啶基和新戊酰基。
在式5的一些实施方式中，R1是三苯甲基。
在一些实施方式中，式5的化合物或其药学上可接受的盐具有式11的结构
在一些实施方式中，本文提供了式7的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1选自下组：乙酰基，苄基，枯基，二苯甲基，三苯甲基，苄氧基羰基(Cbz)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，苄氧基甲基(BOM)，新戊酰氧基甲基(POM)，三氯乙氧基羰基(Troc)，1-金刚烷氧基羰基(Adoc)，烯丙基，烯丙氧基羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基(TES)，三异丙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，叔丁氧基羰基(BOC)，叔丁基，1-甲基-1,1-二甲基苄基，(苯基)甲基苯，吡啶基和新戊酰基。
在式7的一些实施方式中，R1是三苯甲基。
在一些实施方式中，式7的化合物或其药学上可接受的盐具有式12的结构
3.制备式(1)的化合物的多晶型形式的方法
提供了用于制备式(1)的化合物的多晶型形式的方法
式(1)的化合物的多晶型形式包括例如，式(1)的化合物的溶剂合物、水合物、非化学计量水合物和非溶剂化形式，例如包括多晶型形式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13。
一种该多晶型是已知为形式1的多晶型。形式1是式(I)的化合物的无水多晶型。在一个实施方式中，形式1的由CuKα1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD或XRD)图谱具有在大约以下°2θ值处的峰：6.8±0.2、12.4±0.2和18.5±0.2。在一些实施方式中，形式1的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.8±0.2、12.4±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2和19.2±0.2。在一些实施方式中，形式1的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2和24.6±0.2。例如，在一些实施方式中，形式1的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、14.5±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.3±0.2和24.6±0.2。
在一些实施方式中，包含多晶型形式1的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于约15重量％的其它形式的式(1)的化合物。例如，组合物可以包含小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)的化合物的其它无水形式。在一些实施方式中，组合物包含小于约15重量％的多晶型形式9。例如，组合物可以包含小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的多晶型形式9。在一些实施方式中，组合物包含小于约15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物，或者它们两种或更多种的组合。在一些实施方式中，组合物包含小于1重量％的水。
在一些实施方式中，多晶型形式1呈现出通过差示扫描量热法测量(DSC)测定的在约50℃至100℃之间的吸热(与所吸附的水有关)。在一些实施方式中，多晶型形式1呈现出在约270-290℃(例如约280℃)观察到的重结晶事件。在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式1在约363℃的熔点重结晶为多晶型形式9。在一些实施方式中，通过热重分析(TGA)测定，多晶型形式1在约100℃之前(例如约39℃至约100℃)经历了约0.33％的总质量损失。
本文提供的是制备多晶型形式1的方法。在一些实施方式中，该方法包括将包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物进行干燥以产生多晶型形式1。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，该方法包括：将包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式1。在一些实施方式中，再浆化在室温(RT)下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，该方法包括：将包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式1。在一些实施方式中，式(1)的化合物是具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，溶剂是甲醇。在一些实施方式中，溶剂是甲苯。在一些实施方式中，溶剂是庚烷。在一些实施方式中，溶剂是二氯甲烷(DCM)。在一些实施方式中，溶剂是水。在一些实施方式中，溶剂是与水的混合物，例如，溶剂可以是水与乙腈、甲醇、乙酸乙酯(EA)、甲基叔丁基醚(MtBE)、异丙醇(IPAc)、乙酸甲酯(MA)、甲基异丁酮(MIBK)、DCM、乙酸正丁酯、庚烷、甲苯、或正丁醇的混合物。在一些实施方式中，水的存在量是约5重量％。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，例如，大于30％相对湿度(RH)，形式1已经吸附了水，并且显示出形式1的峰从6.8±0.2到6.2±0.2以及从12.6±0.2至11±0.2的独特偏移。在一些实施方式中，形式1的非化学计量水合物包含最高达约20重量％水。例如，至多约20重量％的水、约19重量％、约18重量％、约17重量％、约16重量％、约15重量％、约14重量％、约13重量％、约12重量％、约11重量％、约10重量％、约9重量％、约8重量％、约7重量％、约6重量％、约5重量％、约4重量％、约3重量％、约2重量％、或大于1重量％的水。在一些非限制性实施方式中，非化学计量水合物可以具有1至约20重量％水，例如，1重量％至约10重量％、约5重量％至约15重量％、约10重量％至约20重量％、1重量％至约5重量％、约5重量％至约10重量％、约10重量％至约15重量％、约15重量％至约20重量％、或约17重量％至约20重量％水。
在一些实施方式中，所述包含具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物的组合物是基本上纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于约15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式(例如，式(1)化合物的无水形式)。在其它实施方式中，组合物含有小于20重量％的多晶型形式9，其具有包含在以下°2θ值处的峰的x-射线粉末衍射图谱：4.9±0.2、18.6±0.2和21.1±0.2。例如，组合物可以包含小于15重量％的形式9，例如，小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的形式9的化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
多晶型形式1的非化学计量水合物的一个示例称为形式12。
在一个实施方式中，本文提供了多晶型形式12，其具有由CuKα1辐射获得的具有至少在大约以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：6.4±0.2、11.0±0.2和18.4±0.2。在一些实施方式中，形式12的XRPD图谱具有至少在以下°2θ值处的峰：6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、18.4±0.2和19.7±0.2。在一些实施方式中，形式12的XRPD图谱具有至少在以下°2θ值处的峰：6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、24.4±0.2和25.2±0.2。在一些实施方式中，形式12的XRPD图谱具有至少在以下°2θ值处的峰：6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、16.1±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.8±0.2、24.4±0.2和25.2±0.2。
在一些实施方式中，本文提供了多晶型形式12，其呈现出通过DSC测定的在约50℃至100℃之间的吸热。在一些实施方式中，多晶型形式12呈现出在约283℃放热。在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，本文提供了多晶型形式12，其具有约364℃的熔点。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式12在约100℃之前(例如约30℃至约100℃)经历了约1.4％的重量损失。
多晶型形式1的非化学计量水合物的另一示例称为形式13。
在一个实施方式中，多晶型形式13具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：6.4±0.2、11.0±0.2和18.4±0.2。在一些实施方式中，形式13的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、18.4±0.2和19.7±0.2。在一些实施方式中，形式13的XRPD图谱具有在大约以下°2θ值处的峰：6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、24.4±0.2和25.2±0.2。在一些实施方式中，形式13的XRPD图谱具有至少在以下°2θ值处的峰：6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、16.1±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.8±0.2、24.4±0.2和25.2±0.2。
在一些实施方式中，多晶型形式13呈现出通过DSC测定的在约50℃至100℃之间的吸热。在一些实施方式中，多晶型形式13呈现出在约265-285℃(例如，约278℃)放热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式13具有约363℃的熔点。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式13在约100℃之前经历了约1.9％的重量损失。
本文提供了制备多晶型形式1的非化学计量水合物的方法。在一些实施方式中，所述方法包括：包含式(I)化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，包含式(I)化合物的组合物是多晶型形式1的非化学计量水合物与形式1的混合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：将包含多晶型形式1的非化学计量水合物和形式1的混合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，溶剂是与水的混合物，例如，溶剂可以是水与乙腈、甲醇、MtBE、MA、MIBK、DCM、IPAc、乙酸正丁酯、庚烷、甲苯、或正丁醇的混合物。在一些实施方式中，水的存在量是约5重量％。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是称为形式2的多晶型。形式2是式(1)的化合物的无水多晶型。在一个实施方式中，多晶型形式2具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：7.0±0.2、21.5±0.2和22.0±0.2。在一些实施方式中，形式2的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：7.0±0.2、18.9±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2和24.2±0.2。在一些实施方式中，形式2的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：7.0±0.2、14.1±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、24.2±0.2和26.4±0.2。例如，在一些实施方式中，形式2的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：7.0±0.2、10.4±0.2、14.1±0.2、17.6±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、24.2±0.2和26.4±0.2。
在一些实施方式中，包含多晶型形式2的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，多晶型形式2呈现出通过DSC测定的在约50℃至100℃之间的吸热。在一些实施方式中，多晶型形式2呈现出在约220-230℃吸热。在一些实施方式中，多晶型形式2呈现出在约233-238℃放热。在一些实施方式中，多晶型形式2呈现出在约290-295℃放热。在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式2具有约363℃的熔点。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式2在约116℃之前(例如约36℃至约116℃)经历了约2.7％的重量损失。
本文提供的是制备多晶型形式2的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式2。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式2。在一些实施方式中，溶剂是乙腈。在一些实施方式中，溶剂是乙醇。在一些实施方式中，溶剂是与水的混合物，例如，溶剂可以是水与乙醇、或水与正丙醇的混合物。在一些实施方式中，水的存在量是约5重量％。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是称为形式3的多晶型。形式3是式(1)的化合物的无水多晶型。在一个实施方式中，多晶型形式3具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：7.2±0.2、22.2±0.2和24.4±0.2。在一些实施方式中，形式3的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.3±0.2、7.2±0.2、21.6±0.2、22.2±0.2和24.4±0.2。在一些实施方式中，形式3的XRPD图谱具有在大约以下°2θ值处的峰：6.3±0.2、7.2±0.2、11.0±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、21.6±0.2、22.2±0.2和24.4±0.2。例如，在一些实施方式中，形式3的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.3±0.2、7.2±0.2、11.0±0.2、14.2±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、21.6±0.2、22.2±0.2和24.4±0.2.。
在一些实施方式中，包含多晶型形式3的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式2、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，多晶型形式3呈现出通过DSC测定的在约190℃至220℃之间的放热。在一些实施方式中，通过DSC测定，多晶型形式3呈现出在约225-235℃(例如，约230℃)放热。在一些实施方式中，通过DSC测定，多晶型形式3呈现出在约292-300℃(例如，约297℃)放热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式3具有约365℃的熔点。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式3在约81℃之前经历了约1.6％的重量损失，并且在约81℃至169℃之间经历了约1.7％的重量损失。
本文提供的是制备多晶型形式3的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式3。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式3。在一些实施方式中，溶剂是IPAc。在一些实施方式中，溶剂是乙酸正丁酯。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是称为形式4的多晶型。形式4是式(1)的化合物的无水多晶型。在一个实施方式中，多晶型形式4具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：7.0±0.2、21.8±0.2和25.1±0.2。在一些实施方式中，形式4的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：7.0±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2和25.1±0.2。在一些实施方式中，形式4的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：7.0±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、25.1±0.2和25.8±0.2。例如，在一些实施方式中，形式4的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：7.0±0.2、9.6±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、25.1±0.2、25.8±0.2和29.3±0.2。
在一些实施方式中，包含多晶型形式4的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式2、形式3、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，多晶型形式4呈现出通过DSC测定的在约50℃至100℃之间的吸热。在一些实施方式中，多晶型形式4呈现出在约180-215℃吸热。在一些实施方式中，多晶型形式4呈现出在约220-230℃吸热。在一些实施方式中，多晶型形式4呈现出在约230-240℃(例如，约235℃)放热。在一些实施方式中，多晶型形式4呈现出在约300-310℃放热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式4具有约366-369℃的熔点，例如，约367℃。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式4在约200℃之前(例如约42℃至约200℃)经历了约8.3％的重量损失。
本文提供的是制备多晶型形式4的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式4。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式4。在一些实施方式中，溶剂是EA。在一些实施方式中，溶剂是MA。在一些实施方式中，溶剂是MtBE。在一些实施方式中，溶剂是正丙醇。在一些实施方式中，溶剂是丙酮。在一些实施方式中，溶剂是与水的混合物，例如，溶剂可以是水与MA、EA或丙酮的混合物。在一些实施方式中，水的存在量是约5重量％。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是称为形式5的多晶型。形式5是式(1)的化合物的无水多晶型。在一个实施方式中，多晶型形式5具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：7.3±0.2、22.3±0.2和24.5±0.2。在一些实施方式中，形式5的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.3±0.2、7.3±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2和24.5±0.2。在一些实施方式中，形式5的XRPD图谱具有在大约以下°2θ值处的峰：6.3±0.2、7.3±0.2、11.0±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2和24.5±0.2。例如，在一些实施方式中，形式5的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.3±0.2、7.3±0.2、11.0±0.2、14.3±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、21.7±0.222.3±0.2、24.5±0.2和26.5±0.2。
在一些实施方式中，包含多晶型形式5的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式2、形式3、形式4、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，多晶型形式5呈现出通过DSC测定的在约50℃至100℃之间的吸热。在一些实施方式中，多晶型形式5呈现出在约210-235℃(例如，约222℃)吸热。在一些实施方式中，多晶型形式5呈现出在约227-240℃(例如，约235℃)放热。在一些实施方式中，多晶型形式5呈现出在约280-300℃(例如，约293℃)放热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式5具有约363℃的熔点。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式5在约100℃之前经历了约3.1％的重量损失，并且在约100℃至250℃之间经历了约1.7％的重量损失。
本文提供的是制备多晶型形式5的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式5。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式5。在一些实施方式中，溶剂是MtBE。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是称为形式6的多晶型。形式6是式(1)的化合物的无水多晶型。
在一些实施方式中，包含多晶型形式6的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，多晶型形式6呈现出通过DSC测定的在约245℃至260℃之间的放热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。在一些实施方式中，多晶型形式6具有约364℃的熔点。
本文提供的是制备多晶型形式6的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式6。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式6。在一些实施方式中，溶剂是IPAc。在一些实施方式中，溶剂是与水的混合物，例如，溶剂可以是水与IPAc的混合物。在一些实施方式中，水的存在量是约5重量％。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型是称为形式7的多晶型。形式7是式(1)的化合物的无水多晶型。在一个实施方式中，多晶型形式7具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：7.1±0.2、21.6±0.2和23.2±0.2。在一些实施方式中，形式7的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：4.9±0.2、7.1±0.2、18.5±0.2、21.6±0.2和23.2±0.2。在一些实施方式中，形式7的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：4.9±0.2、7.1±0.2、10.9±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、23.2±0.2和30.3±0.2。在一些实施方式中，形式7的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：4.9±0.2、7.1±0.2、8.8±0.2、10.9±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.2±0.2、和30.3±0.2。
在一些实施方式中，包含多晶型形式7的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式8、形式9、形式10、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，通过DSC测定，多晶型形式7呈现出在约227-235℃(例如，约232℃)放热。在一些实施方式中，多晶型形式7呈现出在约299-305℃(例如，约303℃)放热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式7具有约365℃的熔点。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式7在约200℃之前(例如约36℃至约200℃)经历了约12％的重量损失。
本文提供的是制备多晶型形式7的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式7。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式7。在一些实施方式中，溶剂是甲乙酮(MEK)。在一些实施方式中，溶剂是与水的混合物，例如，溶剂可以是水与MEK的混合物。在一些实施方式中，水的存在量是约5重量％。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是称为形式8的多晶型。形式8是式(1)的化合物的无水多晶型。在一个实施方式中，多晶型形式8具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：6.9±0.2、17.7±0.2和21.5±0.2。在一些实施方式中，形式8的XRPD图谱具有在大约以下°2θ值处的峰：6.9±0.2、11.5±0.2、17.7±0.2、21.5±0.2和27.6±0.2。在一些实施方式中，形式8的XRPD图谱具有在大约以下°2θ值处的峰：6.9±0.2、11.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、21.5±0.2、27.6±0.2和28.9±0.2。例如，在一些实施方式中，形式8的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.9±0.2、11.5±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、21.5±0.2、27.6±0.2和28.9±0.2。
在一些实施方式中，包含多晶型形式8的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式9、形式10、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，多晶型形式8呈现出通过DSC测定的在约41℃至60℃之间的吸热。在一些实施方式中，多晶型形式8呈现出在约221-235℃(例如，约231℃)放热。在一些实施方式中，多晶型形式8呈现出在约279-290℃(例如，约285℃)吸热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式8具有约364℃的熔点。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式8在约190℃之前经历了约4.2％的重量损失，并且在约190℃至261℃之间经历了约3.9％的重量损失。
本文提供的是制备多晶型形式8的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式8。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式8。在一些实施方式中，溶剂是MIBK。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是称为形式9的多晶型。形式9是式(1)的化合物的无水多晶型。在一个实施方式中，多晶型形式9具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：4.9±0.2、18.6±0.2和21.1±0.2。在一些实施方式中，形式9的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：4.9±0.2、18.6±0.2、21.1±0.2、24.1±0.2和25.2±0.2。在一些实施方式中，形式9的XRPD图谱具有在大约以下°2θ值处的峰：4.9±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.6±0.2、21.1±0.2、22.4±0.2、24.1±0.2和25.2±0.2。例如，在一些实施方式中，形式9的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：4.9±0.2、10.1±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.6±0.2、21.1±0.2、22.4±0.2、24.1±0.2、25.2±0.2和28.6±0.2。
在一些实施方式中，包含多晶型形式9的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式10、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，多晶型形式9呈现出通过DSC测定的在约364℃的单一熔融吸热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热。在一些实施方式中，当加热至即将熔化之前(即，约364℃)，本文所提供的其它形式(例如，形式1和形式2)可以转化为形式9。
在一些实施方式中，多晶型形式9具有约364℃的熔点。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式9在约100℃之前(例如约30.5℃至约100℃)经历了约0.28％的重量损失。
本文提供的是制备多晶型形式9的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式9。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式9。在一些实施方式中，溶剂是正丁醇。在一些实施方式中，溶剂是IPAc。在一些实施方式中，溶剂是乙酸正丁酯。在一些实施方式中，溶剂是与水的混合物，例如，溶剂可以是水与乙醇、或水与正丙醇的混合物。在一些实施方式中，水的存在量是约5重量％。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是称为形式10的多晶型。多晶型形式10与DMSO缔合。例如，DMSO在多晶型的表面上。在一个实施方式中，多晶型物形式10具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：20.7±0.2、21.7±0.2和24.2±0.2。在一些实施方式中，形式10的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：18.2±0.2、19.0±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2和24.2±0.2。在一些实施方式中，形式10的XRPD图谱具有在大约以下°2θ值处的峰：17.8±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2和27.9±0.2。例如，在一些实施方式中，形式10的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.7±0.2、17.8±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2和27.9±0.2。
在一些实施方式中，包含多晶型形式10的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式11，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，多晶型形式10呈现出通过DSC测定的在约212℃至237℃之间的吸热。在一些实施方式中，多晶型形式10呈现出在约234-245℃(例如，约237℃)吸热。在一些实施方式中，多晶型形式10呈现出在约300-325℃(例如，约308℃)放热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式10具有约364-372℃的熔点，例如，约369℃。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式10在约100℃之前经历了约0.6％的重量损失，在约100℃至170℃之间经历了约3.8％的重量损失，并且在约170℃至260℃之间经历了约7.1％的重量损失。
本文提供的是制备多晶型形式10的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式10。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式10。在一些实施方式中，溶剂是DMSO。在一些实施方式中，溶剂是与水的混合物，例如，溶剂可以是水与DMSO的混合物。在一些实施方式中，水的存在量是约5重量％。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
在一些实施方式中，式(1)的化合物的多晶型形式是称为形式11的多晶型。形式11是式(1)的化合物的无水多晶型。在一个实施方式中，多晶型物形式11具有由CuKα1辐射获得的具有至少在以下°2θ值处的峰的XRPD图谱：6.4±0.2、18.5±0.2和22.4±0.2。在一些实施方式中，形式11的XRPD图谱具有在大约以下°2θ值处的峰：6.4±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、19.9±0.2和22.4±0.2。在一些实施方式中，形式11的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.4±0.2、8.4±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、19.9±0.2、22.4±0.2、24.5±0.2和26.8±0.2。例如，在一些实施方式中，形式11的XRPD图谱具有在以下°2θ值处的峰：6.4±0.2、8.4±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、19.9±0.2、20.3±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、24.5±0.2和26.8±0.2。
在一些实施方式中，包含多晶型形式11的组合物基本上是纯的。例如，组合物的纯度可以为至少约90％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约95％。在一些实施方式中，组合物的纯度为至少约98％。例如，组合物的纯度为至少98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％。在一些实施方式中，组合物基本上不含其他形式的式(1)的化合物。例如，在一些实施方式中，组合物基本上不含其他无水形式的式(1)的化合物。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的其它形式。在一些实施方式中，组合物包含小于15重量％的式(1)化合物的一种或多种其它形式，例如小于14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％或更低的式(1)化合物的一种或多种其它形式。例如，组合物可以包含小于约15％的形式1的非化学计量水合物、形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10，或者它们两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，多晶型形式11呈现出通过DSC测定的在约251℃至230℃之间的吸热。在一些实施方式中，多晶型形式11呈现出在约230-240℃(例如，约235℃)放热。在一些实施方式中，多晶型形式11呈现出在约300-315℃(例如，约310℃)放热。例如，在一些实施方式中，当使用10℃/分钟的扫描速率时观察到吸热和放热。
在一些实施方式中，多晶型形式11具有约368℃的熔点。在一些实施方式中，通过TGA测定，多晶型形式11在约100℃之前经历了约0.8％的重量损失，并且在约100℃至249℃之间经历了约7.0％的重量损失。
本文提供的是制备多晶型形式11的方法。在一些实施方式中，方法包括：包含式(1)的化合物(包括其无定形和多晶型形式)的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的形式11。在一些实施方式中，所述组合物包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化发生在约50℃。在一些实施方式中，所述方法还包括干燥残留固体，例如，在真空下干燥。在一些实施方式中，在约60℃至90℃(例如约75℃)的温度下干燥。
在一些实施方式中，所述方法包括：包含具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化，以产生作为残留固体的多晶型形式11。在一些实施方式中，溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方式中，溶剂是与水的混合物，例如，溶剂可以是水与DMF的混合物。在一些实施方式中，水的存在量是约5重量％。在一些实施方式中，再浆化在室温下进行。在一些实施方式中，再浆化在约50℃下进行。
4.制备包含式(1)的化合物的组合物的方法
本文还提供了制备药物组合物的方法，包括混合(i)根据本文所述的任何方法制备的式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式，和(ii)药学上可接受的载体(赋形剂)，以形成组合物。
在制备本文提供的组合物时，可以将式(1)的混合物或其盐或无定形或多晶型形式与赋形剂混合，通过赋形剂稀释，或者以例如胶囊、小袋、纸或其它容器的形式封装在这种载体内。如果将赋形剂用作稀释剂，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的载体、运载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、囊剂、扁胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体形式或在液体介质中)、例如最多含有10重量％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液以及无菌包装的粉末剂。在一些实施方式中，组合物被配制用于口服给药。在一些实施方式中，组合物被配制成片剂或胶囊剂。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括当与活性成分组合时允许该成分保持生物活性并且不与对象的免疫系统反应的任何材料。例子包括但不限于任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液，水，乳液例如油/水乳液，和各种类型的润湿剂。包含这种载体的组合物可以通过众所周知的常规方法配制(参见，例如雷明顿药物科学(Remington’sPharmaceutical Sciences),第18版,A.Gennaro编纂,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990；和雷明顿药物科学与实践(Remington,The Science and Practice of Pharmacy),第20版,Mack Publishing,2000)。
包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐或无定形或多晶型的组合物可以配制成单位剂型。在一些实施方式中，每剂量含有约1mg至约1,000mg(1g)。术语“单位剂量形式”指适合作为单一剂量用于人体对象或其他患者的物理上离散的单位，每个单位包含预定量的活性成分和合适的药用赋形剂，所述预定量经计算能够产生所需的治疗效果。在一些实施方式中，活性材料是式(1)的化合物或其盐或无定形或多晶型形式。
在一些实施方式中，本文提供的组合物含有约5mg至约50mg的式(1)的化合物，或其药学上可接受的盐或无定形或多晶型形式。例如，本文提供的组合物可含有约5mg至约10mg，约10mg至约15mg，约15mg至约20mg，约20mg至约25mg，约25mg至约30mg，约30mg至约35mg，约35mg至约40mg，约40mg至约45mg，或约45mg至约50mg的式(1)的化合物，或其药学上可接受的盐或无定形或多晶型形式。
在一些实施方式中，本文提供的组合物含有约50mg至约500mg的式(1)的化合物，或其药学上可接受的盐或无定形或多晶型形式。例如，本文提供的组合物可含有约50mg至约100mg，约100mg至约150mg，约150mg至约200mg，约200mg至约250mg，约250mg至约300mg，约350mg至约400mg，或约450mg至约500mg式(1)化合物，或其药学上可接受的盐或无定形或多晶型形式。
在一些实施方式中，本文提供的组合物含有约500mg至约1,000mg的式(1)的化合物，或其药学上可接受的盐或无定形或多晶型形式。例如，本文提供的组合物可含有约500mg至约550mg，约550mg至约600mg，约600mg至约650mg，约650mg至约700mg，约700mg至约750mg，约750mg至约800mg，约800mg至约850mg，约850mg至约900mg，约900mg至约950mg，或约950mg至约1,000mg的式(1)，或其药学上可接受的盐或其无定形或多晶型。
实施例
实施例1：合成N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺
根据方案7中详述以及以下内容合成式(1)的化合物。
方案7
合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲醛(carbaldehyde)(9)。
向10L多颈圆柱形夹套反应器中加入(8)(300.0g，1.0当量，假定效力87.5％)、双(频哪醇合)二硼(171.2g，1.2当量)和KOAc(110.2g，2.0当量)。将DMF(1575mL，6体积)加入烧瓶中，将烧瓶抽空并用N2重新填充三次。接下来，将Pd(dppf)Cl2(12.3g，0.03当量)加入烧瓶中，将容器抽空并用N2再填充三次。使用温度控制单元(TCU)将烧瓶加热至90-95℃过夜(例如，超过20小时)。将混合物冷却至环境温度，并在104分钟内将H2O(2100mL)逐滴加入容器中，同时保持内部温度在15-25℃之间。将沉淀的固体再搅拌30分钟，然后在布氏漏斗上通过滤纸过滤反应混合物。随后，将滤饼用水(1575mL，6体积)冲洗。滤饼调理直至其停止滴落。湿饼重840g。将滤饼在环境温度下保持在高真空下过夜。重量减少到685g。
合成N-(5-(3-甲酰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(11)。
将粗品硼酸酯(9)加入到5L的3颈圆底烧瓶中，并将(10)(N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺)(159.9g，1.0当量，假定效力90.3％)、将K3PO4一水合物(388.2g，3.00当量)、1,4-二噁烷(1269mL，5v)和H2O(390mL，1.5v)加入容器中。开始搅拌，内部温度从17℃升至26.7℃。烧瓶经历真空/N2循环3次。接着，将Pd(PPh3)4(19.7g，0.03当量)加入烧瓶中。真空/N2循环完成3次。通过加热夹套将烧瓶在70分钟内加热至85-95℃。180分钟后，将混合物冷却至环境温度，HPLC检测没有残留的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-甲醛(9)。
将反应混合物冷却至室温，通过加料漏斗在126分钟内逐滴加入到含有H2O(4.8L)的多颈夹套圆柱形反应器中。残留物用二噁烷(200mL)冲洗到10L反应器中。然后将其在15-25℃下搅拌90分钟，然后在布氏漏斗上通过滤纸过滤。过滤约20分钟，滤饼用水(1.6L)冲洗。用时25分钟，将滤饼调理45分钟。将滤饼转移到干燥皿中并在室温下保持在高真空下过夜。在损失约150g重量后，将固体装回10L反应器中。将2-甲基THF(1.69L)加入烧瓶中。在40-50℃下搅拌约30分钟后得到深棕色溶液。在39分钟内将9％草酸溶液(1348g)逐滴加入反应器中，同时将温度保持在40-50℃。形浆化液，将其在40-50℃下老化4小时，然后在0-10℃下搅拌16小时。将批料过滤(17分钟)，并将反应器和棕色固体用615mL冷的2-甲基THF冲洗，从固体中除去大量的颜色。滤液的pH为1。将固体加回到10L反应器中，然后加入2-甲基-THF(1.69L)。向浆液中加入10％K2CO3(1L，1067g)的溶液，在10-20℃下于24分钟内将pH调节至9。除去水层(下层，无色)，将有机层冷却至5-10℃。在60分钟内向溶液中加入草酸水溶液(1360g)。固体从溶液中沉淀出来，在5-10℃老化过夜后，通过过滤(94分钟)收集固体(浅棕色)并用冷的2-甲基-THF(615mL，68分钟)洗涤，除去来自固体的大量颜色。将固体装回10L反应器中并悬浮在2-甲基-THF(1.84L)中。用10％K2CO3(1.5L)将混合物的pH调节至9，以形成双相均相溶液。除去水层，有机层用25％NaCl(400mL)和H2O(1575mL)洗涤两次。通过pH试纸测定，水相的pH约为7。将有机层逐滴转移至庚烷(3860mL)中，同时以一定速率搅拌以保持温度低于25℃。加入需3.5小时，得到漂亮的流动浆液。在真空旋转蒸发仪上将浆液浓缩至约5体积，然后通过布氏漏斗过滤(2分钟)。将滤饼用庚烷(2.32L)洗涤并在高真空下在40-50℃下干燥过夜，得到225g N-(5-(3-甲酰基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(化合物(11))，为灰白色粉末，产率71％。分析粗化合物(11)，第一分离的化合物(11)草酸盐，第二分离的化合物(11)草酸盐和化合物(11)的终产物。纯度分别为：90.89％，97.54％，97.94％和98.27％。
合成N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(12)
向2L多颈圆底烧瓶中加入化合物(11)(70g，1.0当量，98％纯度)，化合物(6)(5-(3-氟苯基)吡啶-3,4-二胺)(34.37g，1.00当量，97.6％效力)，研磨的Na2SO3(30.6g，2.0当量)和NMP(1065mL)。取0.1mL反应进行KarlFischer(KF)滴定分析，其显示3129ppm的H2O含量。通过加热夹套将反应混合物加热至110-115℃。24小时后完成反应，含14.1％化合物(1)，78.3％化合物(12)和0.42％化合物(11)。在27分钟内，将反应混合物在10L反应器中的水(2135mL)、NaHCO3(103g)和1030mL EtOAc的混合物中淬灭。将烧瓶用NMP(67mL)冲洗到淬灭混合物中。将混合物通过硅藻土垫过滤，过滤需要16分钟。将反应器和滤饼用EtOAc(200mL)冲洗。将滤液转移回10L反应器中，分离各相。用EtOAc(760mL)萃取水层。将合并的有机层用水(525mL)和25％NaCl溶液(125mL)的混合物洗涤。在45分钟内将9％草酸溶液(308g)滴加到有机层中，得到pH为1。浆液用滤纸过滤21分钟。将反应器和滤饼用EtOAc(380mL)冲洗，这又需要10分钟。分析湿滤饼的等分试样的纯度，结果显示化合物(12)的曲线下面积(AUC)纯度为87.89％。将湿滤饼装回5L的4颈RBF，然后加入MeOH(693mL)和DCM(1654mL)。将混合物加热至回流(35℃)并加入硅藻土(47g)。设置布氏漏斗，底部有硅藻土垫，顶部有活性炭垫(60g,DarcoTM G-60)。将混合物在回流下搅拌70分钟，然后通过布氏漏斗热过滤。过滤需要13分钟。反应器和滤饼用MeOH/DCM(173mL/414mL)的混合溶剂冲洗。用时10分钟。将深棕色溶液在旋转蒸发仪上浓缩至约4体积并加入丙酮(870mL)。将混合物浓缩至约4体积并再次加入丙酮(2×870mL)。将混合物浓缩至约3体积并用丙酮(260mL)稀释。溶剂的1HNMR分析显示2.8重量％MeOH的丙酮，并且认为溶剂交换完成。过滤浆液，滤饼用丙酮(430mL)冲洗。分析等份的湿饼，其纯度为99.10％AUC。将湿滤饼装回5L多颈RBF，然后加入2-甲基-THF(878mL)。在20分钟内向混合物中加入10％K2CO3溶液(440mL)，得到约10的pH。将混合物转移到2L分液漏斗中，分离各相。用4.8％Na2SO4溶液(2×526mL)洗涤有机层，然后用叔丁基甲基醚(MTBE；927mL)稀释。在1小时51分钟内将有机溶液加入庚烷中；保持温度在15-25℃。在旋转蒸发仪上将所得浆液浓缩至约3体积，得到非常稠的浆液。将其通过滤纸过滤(总共15分钟)，并将滤饼在高真空下在40-50℃下干燥15小时。获得化合物(12)(61.1g)，产率66％。HPLC分析显示99.16％纯度。
合成N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(1)
向1L三颈圆底烧瓶中加入TFA(250mL)。在12分钟内将化合物(12)(55g)分批加入烧瓶中，同时使用冰/水浴将温度控制在低于20℃。2小时后，通过HPLC分析样品，显示没有检测到化合物(12)。将TFA(37mL)加入到棕色溶液中以构成冲洗体积。在1小时37分钟内将H2O(275mL)以一定速率滴加到TFA混合物中，以保持温度在低于10℃。添加过程中固体沉淀。在开始时获得自由流动的浆液，并在添加结束时变成极稠的浆液。将浆液在0-10℃下搅拌84分钟。批次过滤。滤饼用1.2:1TFA/H2O溶液(110mL)冲洗。将湿滤饼在室温下调理过夜。将湿滤饼在90％EtOH/水(672mL)中浆化3小时40分钟。通过紧密编织滤布过滤分离该物质。将滤饼用90％EtOH/水(134mL)冲洗，再花费1小时12分钟。将湿滤饼装回1L RBF，然后加入水(385mL)。在29分钟内向浆液中加入5％Na2CO3溶液(19.25g Na2CO3溶于366mL水中)。将浆液在约20℃下搅拌5小时，然后通过紧密编织滤布过滤。将滤饼用水冲洗(110mL，用时64分钟)，然后在室温下保持过夜。将湿滤饼在约25℃下在水(550mL)中再浆化两次(分别为5小时和2小时)。过滤分别需要47分钟和54分钟。将湿滤饼在约25℃下在90％IPA/水(669mL)中再浆化67分钟，然后通过紧密编织滤布过滤。过滤需要2小时9分钟。将滤饼用90％IPA/水(200mL)冲洗并在室温下调理过夜。将固体在90-35％MeOH/水(400mL)中在30-35℃下再浆化46小时，然后通过紧密编织滤布过滤。将滤饼用90％MeOH/水(134mL)冲洗。干燥后，得到18.48g化合物(1)，产率50％。HPLC分析显示99.33％纯度。
实施例2：合成N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(1)
化合物(1)的合成(方案8)从化合物(8)与双(频哪醇合)二硼的硼烷化开始形成化合物(9)，然后通过原位Suzuki-Miyaura交叉偶联与化合物(10)形成化合物(11)。化合物(11)与化合物(6)的环化反应得到化合物(12)。化合物(12)的三苯甲基基团脱保护完成合成，得到化合物(1)。
方案8
硼烷化和Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。通过先硼烷化化合物(8)并且然后进行Suzuki-Miyaura交叉偶联反应来制备和纯化化合物(11)，如下文详细描述的那样。
咪唑并吡啶的形成。可以将式(11)化合物转化为式(12)化合物并纯化，如下文详细描述的那样。
三苯甲基脱保护。完成三苯甲基基团的脱保护以得到式(1)化合物，如下文详细描述的那样。
实施例3：合成N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺(1)的多晶型形式1
由化合物(12)合成化合物(1)的多晶型形式1包括三苯甲基的脱保护，然后如下所述进行结晶。
A.化合物(1)的合成
向3L三颈圆底烧瓶中加入三氟乙酸(TFA，800g)。将化合物(12)(100g)缓慢加入烧瓶中，同时将反应混合物的温度保持在20℃。搅拌反应直至观察到至少99％转化为化合物(1)(通常3至5小时)。将反应混合物冷却至5℃。将水(250g)缓慢加入烧瓶中，同时将反应混合物的温度保持在5℃，并在5℃下搅拌45分钟。过滤所得混合物。用8:2.5m:m TFA:水(150g)冲洗反应烧瓶，使所得溶液通过滤饼。
向圆底烧瓶中加入前两次过滤的组合母液，并冷却至5℃。在5℃下将水(350g)加入到反应混合物中，在10℃下搅拌1.5小时，并过滤所得混合物。用4:3m/m TFA:水(200g)冲洗反应烧瓶，用滤饼将所得混合物浆化，并过滤浆液。在前两次过滤的母液中测试残留的化合物(1)，以及滤饼中化合物(1)的纯度。
将滤饼加入圆底烧瓶中，然后加入90％乙醇(950g)，并在30℃下搅拌3小时。将所得混合物在30℃下搅拌2-4小时，过滤，并将滤饼用90％乙醇(200g)冲洗。测试前两次过滤的母液中残留的化合物(1)，并测试滤饼中化合物(1)的纯度。
将滤饼加入圆底烧瓶中，然后加入水(700g)，并在25℃下搅拌1小时。然后加入5％Na2CO3水溶液(740g)并将溶液在25℃下搅拌6小时。过滤所得混合物，并用水(200g)冲洗滤饼。
将滤饼加入圆底烧瓶中，然后加入水(950g)，并在25℃下搅拌6.5小时。过滤所得混合物，并用水(200g)冲洗滤饼。将滤饼加入圆底烧瓶中，然后加入水(950g)，并在25℃下搅拌3.5小时。过滤所得混合物，并用水(200g)冲洗滤饼。测试化合物(1)的纯度，以及滤饼中残留Pd的量。还测试了滤饼的残留TFA和灼烧残渣。如果残留的TFA不是0.07％或更低，和/或灼烧残渣(干燥后)不是0.4％或更低，则将滤饼加入圆底烧瓶中，然后加入水(950g)。将所得混合物在25℃下搅拌3.5小时，过滤，并用水(200g)冲洗。再次测试滤饼的残留TFA。如果残留的TFA浓度为0.07％或更低并且灼烧残留物(干燥后)为0.4％或更低，则将滤饼加入圆底烧瓶中，然后加入90％异丙醇(950g)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。过滤所得混合物，滤饼用90％异丙醇(200g)冲洗。
B.制备化合物(1)的多晶型形式1
将滤饼加入圆底烧瓶中，然后加入90％甲醇(600g)，将所得混合物加热至25℃。将4.5g化合物(1)的多晶型形式1加入混合物中，将混合物加热至33℃，并将溶液在33℃下再浆化13小时。通过取小样品的X射线粉末衍射图(XRPD)监测化合物(1)的多晶型形式1的形成，然后在33℃再继续再浆化13小时。获得另一个样品。进行XRPD分析以测试化合物(1)是否发生化合物(1)的多晶型形式1的完全转化。测量粒度分布(PSD)以测试晶体是否具有2.0μm≤D50≤5.0μm,D90≤15.0μm的分布。如果没有发生完全转化为多晶型形式1或PSD超出该范围，则在33℃继续再浆化。XPRD和粒度分布分析每13-15小时进行一次，直到两个测试都产生阳性结果。
然后过滤混合物，滤饼用90％甲醇(200g)冲洗。进行试验以确定(1)化合物(1)的纯度是否至少为98％(阳性结果)，(2)残留钯的浓度至多为10ppm(阳性结果)，(3)XRPD表明完全转化为多晶型形式1(阳性结果)，和(4)粒度分布为2.0μm≤D50≤5.0μm,D90≤15.0μm(阳性结果)。当上述四个试验中的每一个产生阳性结果时，将化合物(1)的多晶型形式1在55℃下干燥27小时。如果上述四种试验中的任何一种产生阴性结果，则将滤饼加入圆底烧瓶中，然后加入90％甲醇(600g)，并在33℃下再浆化4小时。过滤混合物，滤饼用90％甲醇(200g)冲洗。将滤饼加入圆底烧瓶中，然后加入90％甲醇(600g)，并在33℃下再浆化18小时。过滤混合物，滤饼用90％甲醇(200g)冲洗，得到化合物(1)的多晶型形式1。将化合物(1)的多晶型形式1在55℃下干燥27小时。
实施例4：多晶型筛选
多晶型物筛选在式(1)的化合物上进行以确定溶解度、多晶性和热力学稳定性。
A.分析起始固体
根据上述实施例3A获得的式(1)的起始固体化合物的X射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)扫描表明起始固体是结晶物质并且是形式1和具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的混合物。根据DSC扫描(图12B)，固体显示出50℃至100℃之间的吸热；它还显示出在284℃下的放热；固体最终在364℃熔化。根据TGA扫描(图12C)，在100℃前观察到1.4％的重量损失。
通过重量分析法测量起始固体的溶解度，表明该化合物在室温和50℃下在除DMF和DMSO之外的所有测试溶剂中均具有低溶解度。室温和50℃下的溶解度数据测试结果如表1所示。
表1：由实施例3A获得的起始固体的溶解度数据
进行各种溶剂中的再浆化实验。将约30-80mg起始固体(具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物)在室温和50℃下在39种不同溶剂(纯和二元溶剂；有机溶剂/水(V/V)为95％/5％)中浆化5天。确定了三种溶剂合物、一种非化学计量的水合物和十一种非溶剂化形式。在特定形式(例如形式2*)之后的“*”表示该形式具有微小差异的相似XRD扫描，并被认为属于同一类。通常，所确定的形式在差示扫描量热法(DSC)扫描中显示出多个吸热/放热；形式9显示出单一吸热。扫描湿样品和干样品两者的XRD(图12A(干样品))。数据显示于下表2和表3。
表2：室温下的再浆化实验结果
表3：50℃下的再浆化实验结果
浆化实验确定了来自湿样品的3种溶剂合物(溶剂合物1、2和3)；2种形式1的非化学计量水合物(形式12和13)；以及11种非溶剂化形式(形式1至11)。在一些情况下，获得了具有微小差异的类似XRD扫描。这些被认为是同一类的一部分(例如，相同形式)。例如，形式2和形式2*的XRD扫描图是类似的，并且被认为属于同一类。溶剂化形式由湿样品分析获得；在干燥后，样品显示出不同的XRD。
溶剂合物1在室温下由丙酮获得，并且干燥后，产生了低结晶度固体。溶剂合物2由丙酮(在室温下)和丙酮/水(在室温下)获得，并且干燥后，产生了形式4**。溶剂合物3在室温下由乙醇/水获得，并且干燥后，产生了形式2。
B.形式1
产生形式1的实验显示于下表4。形式1通常由形式13或形式12的干燥获得。形式1可以被认为是脱水的水合物。在许多二元溶剂(具有5％水)中的再浆化产生了形式1。残留固体的纯度是98.9％。形式1(一个样品)固体的KF是5.8％；形式1固体的残留甲醇为0.01％。完全干燥的形式1固体进行TGA扫描(图1C)。在100℃前观察到0.33％重量损失。
形式1显示出在XRD扫描图上的锐利结晶峰(图1A)。形式1的XRD峰显示于下表5。根据DSC扫描(图1B)，固体显示出50℃至100℃之间的吸热；它显示出在281℃下的放热；并且熔点为363℃。
形式1固体在真空下于75℃干燥过夜，并且进行XRD、DSC和TGA扫描。第一和第二XRD扫描图(在真空下于75℃干燥过夜后)的比较显示出没有变化。然而，DSC扫描图显示不存在吸热。DSC扫描图上早期峰的损失对XRD痕迹没有影响，显示出DSC扫描图上50-100℃之间的吸热是由于游离溶剂造成的。
将形式1固体在DSC室中加热至305℃(超过了280℃附近的吸热/放热)，然后通过XRD扫描。第一和第三XRD和DSC扫描图的比较显示出在加热至305℃后形式1转化为形式9。因此，280℃附近的吸热/放热可能是由于熔融/结晶事件造成的。
形式1倾向于转化成在大于40～50％的相对湿度(RH)下具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物(例如形式13)。水合物在低于30％RH时损失其水。当曝露于空气时形式1转化为形式1的非化学计量水合物。
形式1固体的动态蒸气吸附(DVS)扫描图显示出在90％RH下的17％吸水率(图1D)。XRD数据显示出在DVS测试中使用的固体在DVS测试开始前转化为水合物形式。然而，在0％RH时，水损失，也许表明固体是形式1。
表4：产生形式1的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
表5：形式1的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 5.778 | 15.2835 | 57 | 97 | 28.3 | 1765 | 18.5 | 0.309 |
| 6.801 | 12.9871 | 19 | 343 | 100 | 8306 | 87.1 | 0.412 |
| 9.26 | 9.5427 | 20 | 178 | 51.9 | 3884 | 40.7 | 0.371 |
| 12.421 | 7.1203 | 30 | 231 | 67.3 | 4862 | 51 | 0.358 |
| 13.919 | 6.357 | 35 | 147 | 42.9 | 3668 | 38.5 | 0.424 |
| 14.501 | 6.1033 | 40 | 133 | 38.8 | 3439 | 36.1 | 0.44 |
| 16.5 | 5.3681 | 47 | 196 | 57.1 | 4286 | 44.9 | 0.372 |
| 17.26 | 5.1333 | 53 | 46 | 13.4 | 560 | 5.9 | 0.207 |
| 18.52 | 4.7868 | 68 | 342 | 99.7 | 9539 | 100 | 0.474 |
| 19.161 | 4.6282 | 54 | 215 | 62.7 | 4130 | 43.3 | 0.327 |
| 20.302 | 4.3706 | 49 | 133 | 38.8 | 2823 | 29.6 | 0.361 |
| 20.619 | 4.304 | 43 | 80 | 23.3 | 2047 | 21.5 | 0.435 |
| 23.056 | 3.8543 | 41 | 38 | 11.1 | 765 | 8 | 0.342 |
| 24.642 | 3.6098 | 33 | 175 | 51 | 7235 | 75.8 | 0.703 |
| 25.302 | 3.5171 | 86 | 80 | 23.3 | 2345 | 24.6 | 0.498 |
| 26.1 | 3.4113 | 83 | 69 | 20.1 | 1545 | 16.2 | 0.381 |
| 27.46 | 3.2453 | 52 | 46 | 13.4 | 872 | 9.1 | 0.322 |
| 28.739 | 3.1038 | 39 | 84 | 24.5 | 2146 | 22.5 | 0.434 |
| 30.444 | 2.9337 | 34 | 32 | 9.3 | 1080 | 11.3 | 0.54 |
| 33.302 | 2.6882 | 30 | 27 | 7.9 | 683 | 7.2 | 0.405 |
C.形式2、2*和2*＊*
产生形式2、2*和2**的实验显示于下表6。进行形式2、2*和2**的XRD扫描(图2A、2D和2G分别显示了形式2、2*和2**的XRD扫描图)。形式2和2*的XRD峰分别显示于下表7和表8。进行DSC扫描(图2B、2E和2H分别显示了形式2、2*和2**的DSC扫描图)。根据DSC扫描，形式2、2*和2**各自显示出50℃至100℃之间的吸热以及在363℃熔化前的多次吸热和放热。100℃前的吸热可能是因为固体中水/溶剂的限制。形式2由乙腈获得；形式2*由乙醇获得；形式2**由正丙醇/水获得。
形式2的TGA扫描(图2C)显示出在116℃前2.7％的重量损失。图2F显示了形式2*的TGA扫描图。
拍摄形式2的PLM照片(未示出)，显示出该固体的粒度为约50μm。
将形式2固体在DSC机器中加热至90℃(超过了50-100℃之间的吸热)；加热至270℃(超过了240℃附近的吸热/放热)；并且最终加热至330℃(超过了330℃附近的放热)。残留固体通过XRD进行分析。根据第一和第二XRD和DSC扫描图，在加热至90℃之前和之后形式没有变化。50-100℃之间的吸热可能是游离溶剂或水合物。根据第一和第三XRD和DSC扫描图，形式2样品加热至270℃后，固体转化为低结晶度固体。根据第一和第四XRD和DSC扫描图，样品加热至330℃后，固体转化为形式9。因此，290℃附近的放热是重结晶事件。根据XRD和DSC叠加，形式2*的性质与形式2相似。
并未在形式2和2*中检测到残余的乙腈和乙醇。
表6：产生形式2、2*和2**的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
表7：形式2的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 7.021 | 12.5802 | 164 | 2202 | 54.1 | 36151 | 38.2 | 0.279 |
| 8.298 | 10.6462 | 156 | 194 | 4.8 | 2332 | 2.5 | 0.204 |
| 10.399 | 8.5 | 193 | 397 | 9.8 | 6246 | 6.6 | 0.267 |
| 11.258 | 7.8531 | 206 | 151 | 3.7 | 1407 | 1.5 | 0.158 |
| 12.239 | 7.2259 | 181 | 287 | 7 | 5980 | 6.3 | 0.354 |
| 14.1 | 6.2759 | 186 | 648 | 15.9 | 14147 | 15 | 0.371 |
| 14.597 | 6.0632 | 195 | 182 | 4.5 | 7983 | 8.4 | 0.746 |
| 16.18 | 5.4734 | 235 | 201 | 4.9 | 4033 | 4.3 | 0.341 |
| 16.561 | 5.3484 | 251 | 280 | 6.9 | 8382 | 8.9 | 0.509 |
| 17.033 | 5.2013 | 288 | 160 | 3.9 | 1810 | 1.9 | 0.192 |
| 17.639 | 5.0238 | 295 | 366 | 9 | 3542 | 3.7 | 0.165 |
| 18.878 | 4.6968 | 316 | 1210 | 29.7 | 29303 | 31 | 0.412 |
| 19.22 | 4.614 | 333 | 585 | 14.4 | 21169 | 22.4 | 0.615 |
| 19.863 | 4.4662 | 340 | 95 | 2.3 | 437 | 0.5 | 0.078 |
| 20.411 | 4.3474 | 385 | 86 | 2.1 | 671 | 0.7 | 0.133 |
| 21.48 | 4.1335 | 532 | 1944 | 47.8 | 61345 | 64.8 | 0.536 |
| 22.04 | 4.0297 | 647 | 4071 | 100 | 94605 | 100 | 0.395 |
| 23.036 | 3.8576 | 634 | 142 | 3.5 | 1478 | 1.6 | 0.177 |
| 24.24 | 3.6686 | 497 | 1688 | 41.5 | 28976 | 30.6 | 0.292 |
| 25.561 | 3.482 | 422 | 120 | 2.9 | 2545 | 2.7 | 0.361 |
| 25.918 | 3.4349 | 365 | 271 | 6.7 | 11426 | 12.1 | 0.717 |
| 26.379 | 3.3759 | 349 | 497 | 12.2 | 15133 | 16 | 0.518 |
| 26.739 | 3.3313 | 387 | 181 | 4.4 | 2845 | 3 | 0.267 |
| 27.979 | 3.1863 | 297 | 235 | 5.8 | 4050 | 4.3 | 0.293 |
| 29.043 | 3.072 | 338 | 347 | 8.5 | 4584 | 4.8 | 0.225 |
| 29.661 | 3.0094 | 321 | 310 | 7.6 | 7879 | 8.3 | 0.432 |
| 30.204 | 2.9565 | 355 | 135 | 3.3 | 1501 | 1.6 | 0.189 |
| 31.58 | 2.8308 | 232 | 206 | 5.1 | 3991 | 4.2 | 0.329 |
| 32.602 | 2.7443 | 193 | 63 | 1.5 | 1129 | 1.2 | 0.305 |
表8：形式2*的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 4.859 | 18.1701 | 127 | 87 | 1.2 | 1714 | 1.9 | 0.335 |
| 7.119 | 12.4067 | 148 | 3587 | 48.4 | 44853 | 50.4 | 0.213 |
| 8.321 | 10.6166 | 149 | 407 | 5.5 | 4871 | 5.5 | 0.203 |
| 10.439 | 8.4669 | 186 | 1184 | 16 | 13629 | 15.3 | 0.196 |
| 11.319 | 7.8109 | 190 | 413 | 5.6 | 4673 | 5.3 | 0.192 |
| 12.3 | 7.1899 | 179 | 1010 | 13.6 | 13220 | 14.9 | 0.223 |
| 12.803 | 6.9089 | 182 | 140 | 1.9 | 1587 | 1.8 | 0.193 |
| 14.121 | 6.2667 | 179 | 1966 | 26.5 | 27290 | 30.7 | 0.236 |
| 14.559 | 6.0791 | 199 | 169 | 2.3 | 4381 | 4.9 | 0.441 |
| 16.236 | 5.4546 | 244 | 436 | 5.9 | 5696 | 6.4 | 0.222 |
| 16.62 | 5.3297 | 271 | 674 | 9.1 | 7919 | 8.9 | 0.2 |
| 17.059 | 5.1935 | 313 | 629 | 8.5 | 6279 | 7.1 | 0.17 |
| 17.699 | 5.0071 | 303 | 1094 | 14.7 | 12619 | 14.2 | 0.196 |
| 18.858 | 4.7018 | 359 | 2334 | 31.5 | 31734 | 35.7 | 0.231 |
| 19.321 | 4.5903 | 325 | 1650 | 22.2 | 28313 | 31.8 | 0.292 |
| 19.823 | 4.4751 | 412 | 127 | 1.7 | 582 | 0.7 | 0.078 |
| 20.321 | 4.3665 | 327 | 333 | 4.5 | 3361 | 3.8 | 0.172 |
| 21.479 | 4.1336 | 451 | 3245 | 43.8 | 56365 | 63.3 | 0.295 |
| 22.119 | 4.0154 | 612 | 7417 | 100 | 89000 | 100 | 0.204 |
| 22.782 | 3.9 | 536 | 327 | 4.4 | 11890 | 13.4 | 0.618 |
| 23.098 | 3.8475 | 466 | 638 | 8.6 | 11127 | 12.5 | 0.296 |
| 24.3 | 3.6597 | 361 | 4873 | 65.7 | 61170 | 68.7 | 0.213 |
| 25.599 | 3.4769 | 487 | 475 | 6.4 | 7278 | 8.2 | 0.26 |
| 25.88 | 3.4399 | 541 | 562 | 7.6 | 10968 | 12.3 | 0.332 |
| 26.361 | 3.3782 | 372 | 1289 | 17.4 | 20859 | 23.4 | 0.275 |
| 26.739 | 3.3312 | 266 | 660 | 8.9 | 13196 | 14.8 | 0.34 |
| 27.938 | 3.1909 | 284 | 560 | 7.6 | 9888 | 11.1 | 0.3 |
| 28.641 | 3.1142 | 319 | 210 | 2.8 | 2324 | 2.6 | 0.188 |
| 29.398 | 3.0357 | 357 | 100 | 1.3 | 2376 | 2.7 | 0.404 |
| 29.779 | 2.9977 | 295 | 708 | 9.5 | 13168 | 14.8 | 0.316 |
| 30.3 | 2.9473 | 283 | 451 | 6.1 | 6600 | 7.4 | 0.249 |
| 31.658 | 2.8239 | 239 | 667 | 9 | 9228 | 10.4 | 0.235 |
| 32.519 | 2.7511 | 221 | 191 | 2.6 | 2896 | 3.3 | 0.258 |
| 33.903 | 2.6419 | 213 | 72 | 1 | 876 | 1 | 0.207 |
| 34.82 | 2.5744 | 229 | 110 | 1.5 | 3822 | 4.3 | 0.591 |
| 35.504 | 2.5264 | 230 | 97 | 1.3 | 3876 | 4.4 | 0.679 |
D.形式3
产生形式3的实验显示于下表9。获得了形式3的XRD和DSC扫描图(分别是图3A和3B)。下表10显示出形式3的XRD峰。从形式3的DSC扫描图中观察到多次放热和吸热。
获得了形式3的TGA扫描(图3C)，并且其显示出在81℃前1.6％的重量损失，随后在81℃至169℃之间1.7％的重量损失。
形式3在室温下由IPAc获得；形式3*由在乙酸正丁酯中再浆化获得。
表9：产生形式3和形式3*的实验总结
表10：形式3的XRD峰
E.形式4
产生形式4、4*和4**的实验显示于下表11。获得了形式4、4*和4**的XRD扫描图(分别是图4A、4D和4G)。下表12和13分别显示出形式4和形式4*的XRD峰。获得了形式4、4*和4**的DSC扫描图(分别是图4B、4E和4H)。根据DSC扫描，形式4显示出50℃至100℃之间的吸热，随后的多次吸热/放热，然后在约367℃熔化。形式4*和4**显示出与形式4类似的DSC图案。
获得了形式4、4*和4**的TGA扫描图(分别是图4C、4F和4I)。对于形式4，在200℃前存在8.3％的重量损失；对于形式4*，在102℃前存在4.4％的重量损失，随后在102℃至250℃之间存在0.5％的重量损失；并且对于形式4**，存在三阶段的重量损失，分别是2.8％、1.9％和1.3％。
三种固体形式由乙酸甲酯、正丙醇、MIBK、MtBE、乙酸乙酯、丙酮/水、和乙酸乙酯/水获得。
表11：产生形式4、4*和4**的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
表12：形式4的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 3.433 | 25.7129 | 197 | 48 | 1 | 697 | 0.7 | 0.247 |
| 7.019 | 12.5829 | 222 | 3897 | 77.3 | 66968 | 69.4 | 0.292 |
| 8.659 | 10.203 | 242 | 448 | 8.9 | 8198 | 8.5 | 0.311 |
| 8.98 | 9.8395 | 223 | 219 | 4.3 | 7649 | 7.9 | 0.594 |
| 9.64 | 9.1672 | 251 | 516 | 10.2 | 6969 | 7.2 | 0.23 |
| 10.917 | 8.0978 | 210 | 77 | 1.5 | 1041 | 1.1 | 0.23 |
| 12.339 | 7.1673 | 220 | 465 | 9.2 | 9572 | 9.9 | 0.35 |
| 13.82 | 6.4023 | 268 | 501 | 9.9 | 11493 | 11.9 | 0.39 |
| 14.278 | 6.1981 | 271 | 192 | 3.8 | 7288 | 7.6 | 0.645 |
| 14.923 | 5.9314 | 288 | 172 | 3.4 | 1636 | 1.7 | 0.162 |
| 16.462 | 5.3804 | 310 | 329 | 6.5 | 3066 | 3.2 | 0.158 |
| 17.041 | 5.199 | 375 | 105 | 2.1 | 942 | 1 | 0.153 |
| 17.638 | 5.0241 | 435 | 1073 | 21.3 | 13511 | 14 | 0.214 |
| 18.281 | 4.8488 | 487 | 772 | 15.3 | 9782 | 10.1 | 0.215 |
| 19.52 | 4.5437 | 504 | 1590 | 31.5 | 31949 | 33.1 | 0.342 |
| 21.759 | 4.081 | 677 | 5040 | 100 | 96504 | 100 | 0.326 |
| 23.22 | 3.8275 | 693 | 1457 | 28.9 | 28109 | 29.1 | 0.328 |
| 25.12 | 3.5421 | 710 | 3091 | 61.3 | 69330 | 71.8 | 0.381 |
| 25.76 | 3.4556 | 455 | 827 | 16.4 | 22029 | 22.8 | 0.453 |
| 27.221 | 3.2733 | 419 | 180 | 3.6 | 2915 | 3 | 0.275 |
| 28.638 | 3.1145 | 409 | 210 | 4.2 | 4338 | 4.5 | 0.351 |
| 29.259 | 3.0498 | 461 | 568 | 11.3 | 11998 | 12.4 | 0.359 |
| 30.137 | 2.9629 | 409 | 149 | 3 | 1946 | 2 | 0.222 |
| 31.817 | 2.8102 | 253 | 110 | 2.2 | 4034 | 4.2 | 0.623 |
| 32.319 | 2.7677 | 245 | 137 | 2.7 | 3829 | 4 | 0.475 |
表13：形式4*的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 4.981 | 17.7282 | 270 | 684 | 15.8 | 12231 | 12.6 | 0.304 |
| 7.22 | 12.2329 | 244 | 3416 | 79 | 65744 | 67.8 | 0.327 |
| 8.459 | 10.4447 | 202 | 335 | 7.7 | 4814 | 5 | 0.244 |
| 10.56 | 8.3707 | 219 | 629 | 14.5 | 10739 | 11.1 | 0.29 |
| 11.42 | 7.7419 | 240 | 203 | 4.7 | 2908 | 3 | 0.244 |
| 12.42 | 7.1209 | 221 | 614 | 14.2 | 11445 | 11.8 | 0.317 |
| 13.019 | 6.7947 | 238 | 59 | 1.4 | 423 | 0.4 | 0.122 |
| 14.26 | 6.2057 | 227 | 1052 | 24.3 | 20787 | 21.4 | 0.336 |
| 16.318 | 5.4274 | 409 | 85 | 2 | 665 | 0.7 | 0.133 |
| 16.722 | 5.2973 | 332 | 496 | 11.5 | 8980 | 9.3 | 0.308 |
| 17.199 | 5.1515 | 393 | 226 | 5.2 | 3448 | 3.6 | 0.259 |
| 17.82 | 4.9733 | 402 | 725 | 16.8 | 8502 | 8.8 | 0.199 |
| 18.98 | 4.672 | 432 | 1352 | 31.3 | 36895 | 38.1 | 0.464 |
| 19.44 | 4.5623 | 439 | 990 | 22.9 | 28546 | 29.4 | 0.49 |
| 20.46 | 4.3371 | 444 | 119 | 2.8 | 1163 | 1.2 | 0.166 |
| 21.58 | 4.1144 | 458 | 1982 | 45.8 | 71568 | 73.8 | 0.614 |
| 22.22 | 3.9974 | 837 | 4325 | 100 | 96937 | 100 | 0.381 |
| 23.16 | 3.8373 | 758 | 114 | 2.6 | 1085 | 1.1 | 0.162 |
| 24.42 | 3.6421 | 522 | 2466 | 57 | 48977 | 50.5 | 0.338 |
| 25.679 | 3.4663 | 590 | 252 | 5.8 | 5211 | 5.4 | 0.352 |
| 26.5 | 3.3607 | 470 | 671 | 15.5 | 23177 | 23.9 | 0.587 |
| 26.95 | 3.3056 | 356 | 313 | 7.2 | 3645 | 3.8 | 0.198 |
| 28.118 | 3.1709 | 385 | 255 | 5.9 | 5045 | 5.2 | 0.336 |
| 29.9 | 2.9858 | 360 | 383 | 8.9 | 13112 | 13.5 | 0.582 |
| 30.421 | 2.9359 | 346 | 239 | 5.5 | 5602 | 5.8 | 0.398 |
| 31.779 | 2.8134 | 293 | 336 | 7.8 | 5905 | 6.1 | 0.299 |
| 32.618 | 2.743 | 267 | 124 | 2.9 | 1934 | 2 | 0.265 |
F.形式5和5*
产生形式5和5*的实验显示于下表14。获得了形式5和5*的XRD扫描图(分别是图5A和5D)。形式5的XRD峰显示于下表15。还进行形式5的DSC扫描，并且显示出50℃至100℃之间的吸热，以及在363℃熔化前的多次吸热和放热(图5B)。
形式5固体的TGA扫描显示出在100℃前3.1％的重量损失，随后在100℃至250℃之间1.7％的重量损失(图5C)。
形式5和5*由形式12在室温和50℃下在MtBE中再浆化获得。湿的固体显示出形式5*，而干的固体显示出形式5。
表14：产生形式5和形式5*的实验总结
表15：形式5的XRD峰
G.形式6
产生形式6的实验显示于下表16。获得了形式6的XRD和DSC扫描图(分别是图6A和6B)。根据DSC扫描，固体显示出250℃的小的放热以及在358℃下的熔融吸热。
形式6通过起始材料在IPA和IPA/5％水在室温和50℃下再浆化获得。
表16：产生形式6的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
H.形式7
产生形式7的实验显示于下表17。获得了形式7的XRD和DSC扫描图(分别是图7A和7B)。形式7的XRD峰显示于下表18。根据DSC扫描，固体显示出227℃和299℃的两个放热，随后在365℃下的熔融吸热。形式7在XRD上显示出低结晶程度。DSC上的双放热可能与在XRD扫描图上观察到的低结晶度有关。
形式7固体的TGA扫描显示出在200℃前12％的重量损失(图7C)。
形式7由MEK和MEK/5％水在室温和50℃下获得。
表17：产生形式7的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
表18：形式7的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 4.94 | 17.8745 | 362 | 1384 | 23.3 | 50829 | 29.2 | 0.624 |
| 7.06 | 12.5111 | 286 | 3171 | 53.3 | 69159 | 39.8 | 0.371 |
| 8.759 | 10.0876 | 370 | 628 | 10.6 | 9606 | 5.5 | 0.26 |
| 9.9 | 8.9272 | 429 | 537 | 9 | 11110 | 6.4 | 0.352 |
| 10.881 | 8.1241 | 546 | 879 | 14.8 | 16425 | 9.4 | 0.318 |
| 11.84 | 7.4681 | 588 | 413 | 6.9 | 7187 | 4.1 | 0.296 |
| 12.997 | 6.8061 | 463 | 135 | 2.3 | 1351 | 0.8 | 0.17 |
| 14.404 | 6.1442 | 604 | 126 | 2.1 | 3331 | 1.9 | 0.449 |
| 15.1 | 5.8626 | 791 | 596 | 10 | 8819 | 5.1 | 0.252 |
| 15.92 | 5.5622 | 792 | 593 | 10 | 24460 | 14.1 | 0.701 |
| 16.581 | 5.3421 | 739 | 641 | 10.8 | 14919 | 8.6 | 0.396 |
| 18.5 | 4.7919 | 1066 | 1555 | 26.1 | 43174 | 24.8 | 0.472 |
| 19.4 | 4.5717 | 1087 | 930 | 15.6 | 17521 | 10.1 | 0.32 |
| 20.382 | 4.3535 | 1178 | 154 | 2.6 | 867 | 0.5 | 0.096 |
| 21.56 | 4.1183 | 1424 | 5949 | 100 | 173972 | 100 | 0.497 |
| 22.098 | 4.0192 | 1830 | 692 | 11.6 | 17678 | 10.2 | 0.434 |
| 23.22 | 3.8275 | 1749 | 1971 | 33.1 | 42151 | 24.2 | 0.364 |
| 24.203 | 3.6743 | 1776 | 351 | 5.9 | 11935 | 6.9 | 0.578 |
| 24.884 | 3.5751 | 1658 | 271 | 4.6 | 2378 | 1.4 | 0.149 |
| 25.759 | 3.4556 | 1416 | 492 | 8.3 | 19894 | 11.4 | 0.687 |
| 26.3 | 3.3858 | 1335 | 499 | 8.4 | 23631 | 13.6 | 0.805 |
| 27.34 | 3.2594 | 1192 | 307 | 5.2 | 4494 | 2.6 | 0.249 |
| 28.641 | 3.1142 | 1004 | 382 | 6.4 | 18030 | 10.4 | 0.802 |
| 29.078 | 3.0684 | 979 | 324 | 5.4 | 14234 | 8.2 | 0.747 |
| 30.28 | 2.9492 | 759 | 711 | 12 | 16004 | 9.2 | 0.383 |
| 31.985 | 2.7959 | 551 | 111 | 1.9 | 4816 | 2.8 | 0.738 |
| 33.402 | 2.6804 | 509 | 102 | 1.7 | 2060 | 1.2 | 0.343 |
| 34.24 | 2.6167 | 474 | 92 | 1.5 | 1901 | 1.1 | 0.351 |
I.形式8
产生形式8的实验显示于下表19。获得了形式8的XRD和DSC扫描图(分别是图8A和8B)。形式8的XRD峰显示于下表20。根据DSC扫描，固体显示出205℃和231℃的两个吸热，随后在279℃放热，在362℃下的熔融吸热。形式8在XRD扫描上显示出低结晶程度。DSC上的双放热可以确认在XRD上看到的低结晶度(低结晶度材料转化为较高结晶度的固体)。
形式8的TGA扫描显示出在190℃前4.2％的重量损失，随后在190℃至261℃之间3.9％的重量损失(图8C)。
形式8由MIBK在室温和50℃下获得。MIBK/5％水再浆化不会产生相同的形式。
表19：产生形式8的实验总结
表20：形式8的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 6.88 | 12.8368 | 318 | 2815 | 80.8 | 71578 | 51.7 | 0.432 |
| 10.699 | 8.2619 | 380 | 70 | 2 | 722 | 0.5 | 0.175 |
| 11.48 | 7.7016 | 344 | 466 | 13.4 | 9513 | 6.9 | 0.347 |
| 12.66 | 6.9866 | 348 | 136 | 3.9 | 1759 | 1.3 | 0.22 |
| 14.16 | 6.2496 | 435 | 166 | 4.8 | 3298 | 2.4 | 0.338 |
| 15.259 | 5.8017 | 483 | 269 | 7.7 | 6267 | 4.5 | 0.396 |
| 16.879 | 5.2484 | 669 | 333 | 9.6 | 7638 | 5.5 | 0.39 |
| 17.681 | 5.0121 | 780 | 1959 | 56.2 | 76035 | 54.9 | 0.66 |
| 19.618 | 4.5213 | 833 | 134 | 3.8 | 2110 | 1.5 | 0.268 |
| 21.5 | 4.1296 | 1116 | 3484 | 100 | 138450 | 100 | 0.676 |
| 24.244 | 3.6682 | 899 | 99 | 2.8 | 2643 | 1.9 | 0.454 |
| 27.559 | 3.234 | 753 | 366 | 10.5 | 11182 | 8.1 | 0.519 |
| 28.881 | 3.0889 | 636 | 279 | 8 | 8137 | 5.9 | 0.496 |
| 30.878 | 2.8935 | 403 | 87 | 2.5 | 1890 | 1.4 | 0.369 |
| 31.221 | 2.8624 | 386 | 69 | 2 | 1898 | 1.4 | 0.468 |
J.形式9
产生形式9的实验显示于下表21。获得了形式9的XRD和DSC扫描图(分别是图9A和9B)。形式9的XRD峰显示于下表22。根据DSC扫描，固体显示出364℃下的单一熔融吸热。
形式9的TGA扫描显示出在100℃前0.28％的重量损失(图9C)。
当加热至364℃即将熔化时，其它形式似乎转化为形式9。这已经在形式1和形式2进行了确认。
形式9的DVS扫描显示出在90％RH下的0.8％的吸水率。形式9在DVS扫描之前和之后并没有改变其形式(图9D)。
表21：产生形式9的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
表22：形式9的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 4.94 | 17.8746 | 21 | 895 | 100 | 23398 | 100 | 0.444 |
| 6.26 | 14.1076 | 21 | 34 | 3.8 | 513 | 2.2 | 0.257 |
| 10.099 | 8.7516 | 28 | 66 | 7.4 | 1172 | 5 | 0.302 |
| 11.883 | 7.4413 | 30 | 46 | 5.1 | 828 | 3.5 | 0.306 |
| 13.16 | 6.7221 | 27 | 37 | 4.1 | 400 | 1.7 | 0.184 |
| 15.341 | 5.771 | 39 | 71 | 7.9 | 1541 | 6.6 | 0.369 |
| 16.518 | 5.3622 | 40 | 93 | 10.4 | 1728 | 7.4 | 0.316 |
| 18.622 | 4.7608 | 46 | 260 | 29.1 | 7069 | 30.2 | 0.462 |
| 19.74 | 4.4938 | 80 | 138 | 15.4 | 1937 | 8.3 | 0.239 |
| 21.101 | 4.2068 | 64 | 342 | 38.2 | 8314 | 35.5 | 0.413 |
| 22.42 | 3.9622 | 56 | 77 | 8.6 | 1721 | 7.4 | 0.38 |
| 24.1 | 3.6897 | 58 | 198 | 22.1 | 3904 | 16.7 | 0.335 |
| 25.2 | 3.5311 | 63 | 157 | 17.5 | 3615 | 15.5 | 0.391 |
| 26.897 | 3.312 | 46 | 44 | 4.9 | 1307 | 5.6 | 0.505 |
| 28.577 | 3.121 | 35 | 54 | 6 | 1754 | 7.5 | 0.552 |
| 29.884 | 2.9874 | 32 | 30 | 3.4 | 477 | 2 | 0.254 |
| 30.926 | 2.8891 | 35 | 32 | 3.6 | 682 | 2.9 | 0.341 |
K.形式10和10*
产生形式10和10*的实验显示于下表23。获得了形式10和10*的XRD扫描图(分别是图10A和10D)。形式10的XRD峰显示于下表24。获得了形式10和10*的DSC扫描图，并显示出多次吸热/放热，随后在367℃熔化(分别是图10B和10E)。
形式10和10*通过无定形固体干燥产生(由室温和50℃下DMSO和DMSO/水再浆化获得)。形式10和10*都与DMSO有关。
形式10固体的TGA扫描显示出在100℃前0.6％的重量损失，随后在100℃至170℃之间3.8％的重量损失，随后在170℃至260℃之间7.1％的重量损失(图10C)。
表23：产生形式10和形式10*的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
表24：形式10的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 6.701 | 13.1792 | 148 | 1553 | 32.1 | 31364 | 34.4 | 0.343 |
| 8.3 | 10.6444 | 207 | 1026 | 21.2 | 17914 | 19.6 | 0.297 |
| 9.38 | 9.4203 | 212 | 1352 | 27.9 | 21528 | 23.6 | 0.271 |
| 10.819 | 8.1705 | 223 | 514 | 10.6 | 8714 | 9.6 | 0.288 |
| 11.919 | 7.4192 | 271 | 635 | 13.1 | 9435 | 10.3 | 0.253 |
| 12.919 | 6.8469 | 266 | 1160 | 24 | 22094 | 24.2 | 0.324 |
| 13.718 | 6.45 | 242 | 81 | 1.7 | 856 | 0.9 | 0.18 |
| 14.84 | 5.9646 | 271 | 244 | 5 | 4716 | 5.2 | 0.329 |
| 15.536 | 5.6988 | 312 | 147 | 3 | 1304 | 1.4 | 0.151 |
| 16.58 | 5.3424 | 392 | 1813 | 37.5 | 30451 | 33.4 | 0.286 |
| 17.821 | 4.9731 | 434 | 2208 | 45.6 | 58342 | 64 | 0.449 |
| 18.16 | 4.881 | 434 | 2862 | 59.2 | 89029 | 97.6 | 0.529 |
| 19.001 | 4.6667 | 1021 | 3215 | 66.5 | 45840 | 50.2 | 0.242 |
| 19.88 | 4.4623 | 1163 | 1454 | 30.1 | 19014 | 20.8 | 0.222 |
| 20.701 | 4.2873 | 1514 | 4838 | 100 | 78140 | 85.7 | 0.275 |
| 21.66 | 4.0994 | 596 | 4067 | 84.1 | 91229 | 100 | 0.381 |
| 23.38 | 3.8017 | 596 | 2251 | 46.5 | 64928 | 71.2 | 0.49 |
| 24.22 | 3.6717 | 663 | 4578 | 94.6 | 84228 | 92.3 | 0.313 |
| 26 | 3.4242 | 595 | 430 | 8.9 | 11172 | 12.2 | 0.442 |
| 27.12 | 3.2853 | 639 | 146 | 3 | 1986 | 2.2 | 0.231 |
| 27.88 | 3.1974 | 642 | 2073 | 42.8 | 48132 | 52.8 | 0.395 |
| 28.88 | 3.089 | 638 | 477 | 9.9 | 14155 | 15.5 | 0.504 |
| 29.867 | 2.9891 | 544 | 205 | 4.2 | 4572 | 5 | 0.379 |
| 30.32 | 2.9454 | 528 | 568 | 11.7 | 11936 | 13.1 | 0.357 |
| 31.098 | 2.8735 | 517 | 443 | 9.2 | 5841 | 6.4 | 0.224 |
| 31.661 | 2.8236 | 433 | 118 | 2.4 | 953 | 1 | 0.137 |
| 33.379 | 2.6822 | 433 | 311 | 6.4 | 9235 | 10.1 | 0.505 |
| 34.22 | 2.6181 | 444 | 281 | 5.8 | 6059 | 6.6 | 0.367 |
| 34.822 | 2.5743 | 460 | 84 | 1.7 | 2707 | 3 | 0.548 |
| 35.438 | 2.5309 | 465 | 89 | 1.8 | 858 | 0.9 | 0.164 |
L.形式11和11*
产生形式11和11*的实验显示于下表25。获得了形式11和11*的XRD扫描图(分别是图11A和11D)。形式11和11*的XRD峰分别显示于下表26和表27。获得了形式11和11*的DSC扫描图(分别是图11B和11E)。根据DSC扫描，固体显示出多次吸热/放热，并且368℃下最终熔化。在两种形式的XRD中观察到无定形晕环(halo)。两种形式的DSC上的双放热可能也与在XRD扫描图上观察到的无定形晕环有关。
获得了形式11和11*的TGA扫描图(分别是图11A和11F)。形式11固体显示出在100℃前0.8％的重量损失，随后在100℃至249℃之间7.0％的重量损失。形式11*固体显示出在100℃前1.0％的重量损失，随后在250℃之前7.0％的重量损失。
形式11和11*由DMF和DMF/5％水在室温和50℃下获得。
表25：产生形式11和形式11*的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
表26：形式11的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 6.42 | 13.7554 | 19 | 496 | 81.7 | 9502 | 100 | 0.326 |
| 8.421 | 10.4908 | 20 | 335 | 55.2 | 5775 | 60.8 | 0.293 |
| 8.86 | 9.9726 | 24 | 166 | 27.3 | 4268 | 44.9 | 0.437 |
| 10.859 | 8.1404 | 21 | 91 | 15 | 1292 | 13.6 | 0.241 |
| 12.479 | 7.0871 | 44 | 83 | 13.7 | 1004 | 10.6 | 0.206 |
| 12.977 | 6.8165 | 29 | 51 | 8.4 | 1542 | 16.2 | 0.514 |
| 14.519 | 6.0957 | 28 | 91 | 15 | 1421 | 15 | 0.265 |
| 16.801 | 5.2727 | 57 | 104 | 17.1 | 2226 | 23.4 | 0.364 |
| 17.801 | 4.9787 | 103 | 358 | 59 | 5109 | 53.8 | 0.243 |
| 18.519 | 4.7871 | 101 | 607 | 100 | 8460 | 89 | 0.237 |
| 18.861 | 4.7011 | 102 | 125 | 20.6 | 1763 | 18.6 | 0.24 |
| 19.922 | 4.453 | 85 | 383 | 63.1 | 7376 | 77.6 | 0.327 |
| 20.258 | 4.38 | 79 | 180 | 29.7 | 5778 | 60.8 | 0.546 |
| 20.899 | 4.247 | 76 | 105 | 17.3 | 1291 | 13.6 | 0.209 |
| 21.738 | 4.085 | 86 | 55 | 9.1 | 757 | 8 | 0.234 |
| 22.441 | 3.9585 | 94 | 471 | 77.6 | 7125 | 75 | 0.257 |
| 22.859 | 3.8871 | 78 | 167 | 27.5 | 3724 | 39.2 | 0.379 |
| 24.458 | 3.6365 | 60 | 298 | 49.1 | 4544 | 47.8 | 0.259 |
| 26.82 | 3.3213 | 45 | 195 | 32.1 | 4777 | 50.3 | 0.416 |
| 29 | 3.0764 | 43 | 99 | 16.3 | 3112 | 32.8 | 0.534 |
| 29.524 | 3.023 | 63 | 37 | 6.1 | 190 | 2 | 0.087 |
| 31.04 | 2.8788 | 38 | 46 | 7.6 | 826 | 8.7 | 0.305 |
| 31.825 | 2.8095 | 36 | 56 | 9.2 | 737 | 7.8 | 0.224 |
| 32.456 | 2.7563 | 31 | 40 | 6.6 | 857 | 9 | 0.364 |
表27：形式11*的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 6.441 | 13.7116 | 24 | 424 | 93.4 | 8643 | 100 | 0.347 |
| 6.944 | 12.7196 | 20 | 84 | 18.5 | 2078 | 24 | 0.421 |
| 8.518 | 10.3718 | 22 | 227 | 50 | 4871 | 56.4 | 0.365 |
| 8.86 | 9.9721 | 23 | 147 | 32.4 | 3581 | 41.4 | 0.414 |
| 10.859 | 8.141 | 26 | 107 | 23.6 | 1695 | 19.6 | 0.269 |
| 12.519 | 7.0648 | 34 | 90 | 19.8 | 2165 | 25 | 0.409 |
| 13.021 | 6.7935 | 31 | 54 | 11.9 | 1517 | 17.6 | 0.478 |
| 14.618 | 6.0547 | 32 | 76 | 16.7 | 1605 | 18.6 | 0.359 |
| 16.638 | 5.3238 | 55 | 115 | 25.3 | 2410 | 27.9 | 0.356 |
| 17.838 | 4.9684 | 71 | 368 | 81.1 | 6709 | 77.6 | 0.31 |
| 18.522 | 4.7864 | 130 | 454 | 100 | 7473 | 86.5 | 0.28 |
| 19.96 | 4.4447 | 109 | 315 | 69.4 | 6433 | 74.4 | 0.347 |
| 20.26 | 4.3795 | 109 | 146 | 32.2 | 5359 | 62 | 0.624 |
| 20.904 | 4.2461 | 127 | 58 | 12.8 | 559 | 6.5 | 0.164 |
| 21.639 | 4.1034 | 142 | 194 | 42.7 | 4690 | 54.3 | 0.411 |
| 22.441 | 3.9586 | 161 | 368 | 81.1 | 5409 | 62.6 | 0.25 |
| 22.94 | 3.8735 | 78 | 150 | 33 | 6057 | 70.1 | 0.686 |
| 23.398 | 3.7988 | 78 | 116 | 25.6 | 2330 | 27 | 0.341 |
| 24.44 | 3.6391 | 75 | 305 | 67.2 | 5097 | 59 | 0.284 |
| 26.819 | 3.3215 | 68 | 206 | 45.4 | 4795 | 55.5 | 0.396 |
| 29.018 | 3.0745 | 56 | 109 | 24 | 4093 | 47.4 | 0.638 |
| 29.566 | 3.0188 | 82 | 43 | 9.5 | 341 | 3.9 | 0.135 |
| 31.022 | 2.8804 | 58 | 55 | 12.1 | 509 | 5.9 | 0.157 |
| 31.881 | 2.8047 | 49 | 48 | 10.6 | 482 | 5.6 | 0.171 |
| 32.338 | 2.7661 | 42 | 50 | 11 | 1360 | 15.7 | 0.462 |
M.形式13和形式12
产生形式13和12的实验分别显示于下表28和表30。形式12和形式13是具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物形式的例子。获得了形式13和形式12的XRD扫描图(分别是图13A和12A)。形式13的XRD峰显示于下表29。还获得了形式13和形式12的DSC扫描图(分别是图13B和12B)。根据DSC扫描，形式13固体显示出50℃至100℃之间的吸热，随后在278℃的小的放热，然后在约363℃熔化吸热。根据DSC扫描，形式12固体显示出50℃至100℃之间的吸热，随后在283℃的放热，然后在约364℃熔化吸热。
形式13样品的纯度为98.8％；未干燥的形式13样品的KF为35.7％。形式13固体的DVS扫描显示出在90％RH下的17％的吸水率(图13D)。形式13在干燥后转化为形式1。
形式13固体的TGA扫描显示出在100℃前1.9％的重量损失(图13C)。
将形式13固体在DSC室中加热至170℃(超过了50-100℃的吸热)，然后通过XRD扫描。第一和第二XRD和DSC扫描图的比较显示出在加热至170℃后形式13转化为形式1。可以得出结论，50-100℃附近的吸热是由于所结合的水造成的。
将形式13固体在DSC室中加热至330℃(超过了300℃附近的吸热/放热)，然后通过XRD扫描。第一和第三XRD和DSC扫描图的比较显示出在加热至170℃后形式13转化为形式9。可以得出结论，吸热/放热是由于熔融/结晶事件造成的。
表28：产生形式13的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
表29：形式13的XRD峰
| 2θ | d(A) | BG | 高度 | I％ | 面积 | I％ | FWHM |
| 5.06 | 17.45 | 278 | 309 | 6.5 | 3685 | 4.8 | 0.203 |
| 6.379 | 13.8451 | 223 | 4743 | 100 | 76110 | 100 | 0.273 |
| 9.24 | 9.5632 | 164 | 1370 | 28.9 | 20018 | 26.3 | 0.248 |
| 11 | 8.0364 | 173 | 3445 | 72.6 | 51777 | 68 | 0.256 |
| 12.899 | 6.8574 | 195 | 173 | 3.6 | 3114 | 4.1 | 0.306 |
| 13.462 | 6.572 | 199 | 204 | 4.3 | 2376 | 3.1 | 0.198 |
| 14.159 | 6.2498 | 202 | 390 | 8.2 | 5424 | 7.1 | 0.236 |
| 15.56 | 5.6901 | 262 | 1335 | 28.1 | 19295 | 25.4 | 0.246 |
| 16.059 | 5.5145 | 302 | 1002 | 21.1 | 17561 | 23.1 | 0.298 |
| 16.841 | 5.26 | 313 | 774 | 16.3 | 7797 | 10.2 | 0.171 |
| 17.46 | 5.075 | 322 | 314 | 6.6 | 3863 | 5.1 | 0.209 |
| 18.419 | 4.8128 | 339 | 2354 | 49.6 | 29374 | 38.6 | 0.212 |
| 19.3 | 4.5951 | 357 | 210 | 4.4 | 8112 | 10.7 | 0.657 |
| 19.741 | 4.4935 | 329 | 1566 | 33 | 30236 | 39.7 | 0.328 |
| 20.202 | 4.3919 | 342 | 210 | 4.4 | 2880 | 3.8 | 0.233 |
| 20.84 | 4.2589 | 300 | 1054 | 22.2 | 18033 | 23.7 | 0.291 |
| 21.201 | 4.1873 | 284 | 964 | 20.3 | 15700 | 20.6 | 0.277 |
| 22.121 | 4.015 | 259 | 197 | 4.2 | 2208 | 2.9 | 0.191 |
| 23.2 | 3.8307 | 268 | 482 | 10.2 | 7844 | 10.3 | 0.277 |
| 24.42 | 3.642 | 280 | 1101 | 23.2 | 16244 | 21.3 | 0.251 |
| 24.839 | 3.5816 | 303 | 468 | 9.9 | 9306 | 12.2 | 0.338 |
| 25.219 | 3.5284 | 385 | 1093 | 23 | 16646 | 21.9 | 0.259 |
| 26.164 | 3.4032 | 359 | 357 | 7.5 | 5064 | 6.7 | 0.241 |
| 26.499 | 3.3609 | 402 | 317 | 6.7 | 7316 | 9.6 | 0.392 |
| 26.798 | 3.324 | 346 | 179 | 3.8 | 8025 | 10.5 | 0.762 |
| 27.339 | 3.2594 | 394 | 720 | 15.2 | 13063 | 17.2 | 0.308 |
| 27.639 | 3.2247 | 341 | 318 | 6.7 | 5673 | 7.5 | 0.303 |
| 28.799 | 3.0974 | 256 | 805 | 17 | 16756 | 22 | 0.354 |
| 29.902 | 2.9857 | 262 | 234 | 4.9 | 3508 | 4.6 | 0.255 |
| 31.234 | 2.8613 | 230 | 106 | 2.2 | 1473 | 1.9 | 0.236 |
| 31.96 | 2.798 | 226 | 308 | 6.5 | 3908 | 5.1 | 0.216 |
| 32.939 | 2.717 | 208 | 117 | 2.5 | 1444 | 1.9 | 0.21 |
| 33.962 | 2.6375 | 199 | 266 | 5.6 | 4617 | 6.1 | 0.295 |
表30：产生形式12的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
N.溶剂合物1-3
产生溶剂合物1、2、和3的实验显示于下表31。溶剂合物1和2固体彻夜曝露于空气，然后通过XRD分析。分析后，固体在真空下于50℃进行干燥，然后通过XRD分析。
在彻夜曝露于空气后，溶剂合物转化为低结晶度；在50℃干燥后，样品仍然是低结晶度固体。在彻夜曝露于空气后，溶剂合物2的XRD图案有一些变化；在50℃干燥后，形式仍然与彻夜曝露于空气的固体保持相同。
表31：产生溶剂合物1-3的实验总结
*二元溶剂中水的量为5％
实施例5：多晶型形式之间的竞争性再浆化实验
为了研究不同形式之间的热力学稳定性，进行了多个竞争性再浆化实验。形式1、形式2、形式2*、形式3、形式4、形式4*、形式4**、形式5、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式11*、和形式13(各10mg)在室温和50℃下在2mL溶剂中混合并浆化。固体浆化3至5天，然后通过XRD进行分析。根据分析数据，室温和50℃下在甲醇、乙醇和丙酮系统中形式2*是最稳定的形式。在EA中在室温和50℃下形式4或4*是最稳定的。在水中在室温和50℃下形式13是最稳定的。表32显示了由竞争性再浆化实验获得的XRD扫描。
表32：竞争性再浆化实验的XRD扫描结果
为了研究形式13和形式9之间的热力学稳定性，进行了多个竞争性再浆化实验。将15mg的形式1、形式9和形式13固体混合在1mL的甲苯、IPAc和乙酸正丁酯中，并在室温和50℃下浆化3天。
残留固体通过XRD进行分析。在3天再浆化后，难以描述形式13和形式9之间哪一种更稳定。实验的XRD扫描结果显示于下表33。
表33：竞争性再浆化实验的XRD扫描结果
Claims (215)
1.一种制备式(1)的化合物或其盐的方法
所述方法包括：
(a)使式(8)的化合物或其盐
与双(频哪醇合)二硼和Pd(dppf)Cl2反应以制备式(9)的化合物或其盐
(b)使式(9)的化合物或其盐，与式(10)的化合物或其盐
与Pd(PPh3)4和K3PO4反应，以制备式(11)的化合物或其盐
(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应
以制备式(12)的化合物或其盐
以及
(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐，其中，所述使式(12)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物包括使式(12)的化合物与纯TFA反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中，Pd(dppf)Cl2与式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.01:1至0.1:1。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，Pd(dppf)Cl2与式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
4.如权利要求1所述的方法，其中，Pd(PPh3)4与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.01:1至0.1:1。
5.如权利要求1和4中任一项所述的方法，其中，Pd(PPh3)4与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
6.一种制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法
所述方法包括：
(a)使式(2)的化合物或其盐
其中：
R1是氮保护基团，其中氮保护基团不是四氢吡喃-2-基，
X1是第一离去基团，
与硼试剂和式(4)的化合物或其盐反应，
其中X2是第二离去基团，
以制备式(5)的化合物或其盐
(b)使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应
以在惰性气氛下制备式(7)的化合物或其盐
以及
(c)使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中使式(7)化合物脱保护以制备式(1)化合物包括使式(7)化合物与纯TFA反应。
7.一种制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法
所述方法包括：
(a)使式(2)的化合物或其盐
其中：
R1是氮保护基团，其中氮保护基团不是四氢吡喃-2-基，并且
X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf，
与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐
其中，A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷酸盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐；
(b)使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应
其中，X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf，
以制备式(5)的化合物或其盐
(c)使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应
以在惰性气氛下制备式(7)的化合物或其盐
以及
(d)使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中使式(7)化合物脱保护以制备式(1)化合物包括使式(7)化合物与纯TFA反应。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中，所述氮保护基团选自下组：乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基(Trt)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述氮保护基团是三苯甲基。
10.如权利要求7和9中任一项所述的方法，其中，A选自下组：
11.如权利要求10所述的方法，其中，A是：
12.如权利要求6-7、9和11中任一项所述的方法，其中，X1是–Br。
13.如权利要求6-7、9和11中任一项所述的方法，其中，X1是–I。
14.如权利要求6-7、9和11中任一项所述的方法，其中，X2是–Br。
15.如权利要求6-7、9和11中任一项所述的方法，其中，X2是–I。
16.如权利要求6-7、9和11中任一项所述的方法，其中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐在钯催化剂的存在下进行。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)钯(0)、(MeCN)2PdCl2和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。
19.如权利要求6和17-18中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.01:1至0.1:1。
20.如权利要求6和17-18中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
21.如权利要求6-7、9、11和17-18中任一项所述的方法，其中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐在80℃至110℃的温度下进行15小时至25小时的时间。
22.如权利要求21所述的方法，其中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐在85℃至95℃的温度下进行16小时至20小时的时间。
23.如权利要求22所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在钯催化剂的存在下进行。
24.如权利要求23所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：PPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻-甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻-甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2和Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.01:1至0.1:1。
27.如权利要求26所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
28.如权利要求27所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应在碱的存在下进行。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述碱选自下组：Na2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F和NaOH。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述碱是K3PO4。
31.如权利要求30所述的方法，其中，所述碱与所述式(4)的化合物或其盐之比为3.0:1。
32.如权利要求28所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在1,4-二噁烷的存在下进行。
33.如权利要求32所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。
34.如权利要求33所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
35.如权利要求6-7、9、11、17-18、22-25、31和33-34中任一项所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在80℃至100℃的温度下持续1小时至5小时的时间。
36.如权利要求35所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在85℃至95℃的温度下持续2小时至3小时的时间。
37.如权利要求36所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物在水中沉淀。
38.如权利要求37所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备式(5)的化合物的盐。
39.如权利要求6-7、9、11、17-18、22-25、31、33-34和36-38中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备式(5)的化合物的草酸盐。
40.如权利要求6-7、9、11、17-18、22-25、31、33-34和36-38中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备游离碱形式的式(5)的化合物。
41.如权利要求40所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。
42.如权利要求41所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。
43.如权利要求6-7、9、11、17-18、22-25、31、33-34和36中任一项所述的方法，在式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：
(a)使式(5)的化合物在水中沉淀；
(b)由所述沉淀的式(5)的化合物制备式(5)的化合物的盐；
(c)由所述式(5)的化合物的盐制备游离碱形式的式(5)的化合物；和
(d)使所述游离碱形式的式(5)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。
44.如权利要求43所述的方法，在式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：
(a)使式(5)的化合物在水中沉淀；
(b)由所述沉淀的式(5)的化合物制备式(5)的化合物的草酸盐；
(c)由所述式(5)的化合物的盐制备游离碱形式的式(5)的化合物；和
(d)使所述游离碱形式的式(5)的化合物在正庚烷中沉淀。
45.如权利要求7所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在Na2SO3的存在下进行。
46.如权利要求45所述的方法，其中，所述Na2SO3是研磨的Na2SO3。
47.如权利要求46所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在N-甲基-2-吡咯烷酮的存在下进行。
48.如权利要求47所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
49.如权利要求48所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在100℃至120℃的温度下进行5小时至10小时的时间。
50.如权利要求49所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在110℃至115℃的温度下进行7小时至9小时的时间。
51.如权利要求7所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备式(7)的化合物的盐。
52.如权利要求51所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备式(7)的化合物的草酸盐。
53.如权利要求52所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备游离碱形式的式(7)的化合物。
54.如权利要53所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，使式(7)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。
55.如权利要求54所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，使式(7)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。
56.如权利要求7所述的方法，在式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：
(a)制备式(7)的化合物的盐；
(b)由所述式(7)的化合物的盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；和
(c)使所述游离碱形式的式(7)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。
57.如权利要求56所述的方法，在式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：
(a)制备式(7)的化合物的草酸盐；
(b)由所述式(7)的化合物的草酸盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；和
(d)使所述游离碱形式的式(7)的化合物在正庚烷中沉淀。
58.一种制备式(1)的化合物或其盐的方法
所述方法包括：
(a)使式(8)的化合物或其盐
与双(频哪醇合)二硼反应以制备式(9)的化合物或其盐
(b)使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应
以制备式(11)的化合物或其盐
(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应
以制备式(12)的化合物或其盐
以及
(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐。
59.如权利要求58所述的方法，其中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐在钯催化剂的存在下进行。
60.如权利要求59所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)钯(0)、(MeCN)2PdCl2和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
61.如权利要求60所述的方法，其中，所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。
62.如权利要求61所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.01:1至0.1:1。
63.如权利要求62所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
64.如权利要求58-63中任一项所述的方法，其中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐在80℃至110℃的温度下进行15小时至25小时的时间。
65.如权利要求64所述的方法，其中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐在85℃至95℃的温度下进行16小时至20小时的时间。
66.如权利要求58-63和65中任一项所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物在钯催化剂的存在下进行。
67.如权利要求66所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻-甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻-甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
68.如权利要求67所述的方法，其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4。
69.如权利要求68所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.01:1至0.1:1。
70.如权利要求69所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
71.如权利要求58-63、65和67-70中任一项所述的方法，其中，所述反应在碱的存在下进行。
72.如权利要求71所述的方法，其中，所述碱选自下组：Na2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F和NaOH。
73.如权利要求72所述的方法，其中，所述碱是K3PO4。
74.如权利要求58-63、65、67-70和72-73中任一项所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在1,4-二噁烷的存在下进行。
75.如权利要求74所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。
76.如权利要求75所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
77.如权利要求58-63、65、67-70、72-73和75-76中任一项所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在80℃至100℃的温度下进行1小时至5小时的时间。
78.如权利要求77所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在85℃至95℃的温度下进行2小时至3小时的时间。
79.如权利要求78所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物在水中沉淀。
80.如权利要求79所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备式(11)的化合物的盐。
81.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备式(11)的化合物的草酸盐。
82.如权利要求81所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备游离碱形式的式(11)的化合物。
83.如权利要求82所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。
84.如权利要求83所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。
85.如权利要求58-63、65、67-70、72-73、75-76和78-84中任一项所述的方法，在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：
(a)使式(11)的化合物在水中沉淀；
(b)由所述沉淀的式(11)的化合物制备式(5)的化合物的盐；
(c)由所述式(11)的化合物的盐制备游离碱形式的式(5)的化合物；和
(d)使所述游离碱形式的式(11)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。
86.如权利要求58-63、65、67-70、72-73、75-76和78-84中任一项所述的方法，在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：
(a)使式(11)的化合物在水中沉淀；
(b)由所述沉淀的式(11)的化合物制备式(11)的化合物的草酸盐；
(c)由所述式(11)的化合物的盐制备游离碱形式的式(11)的化合物；和
(d)使所述游离碱形式的式(11)的化合物在正庚烷中沉淀。
87.如权利要求86所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐还包括Na2SO3。
88.如权利要求87所述的方法，其中，所述Na2SO3是研磨的Na2SO3。
89.如权利要求88所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在N-甲基-2-吡咯烷酮的存在下进行。
90.如权利要求58-63、65、67-70、72-73、75-76、78-84和87-89中任一项所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。
91.如权利要求90所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
92.如权利要求58-63、65、67、70、72、73、75、76、78-84、87、89和91中任一项所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在100℃至120℃的温度下进行5小时至10小时的时间。
93.如权利要求92所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在110℃至115℃的温度下进行7小时至9小时的时间。
94.如权利要求58-63、65、67、70、72、73、75、76、78-84、87、89、91和93中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备式(12)的化合物的盐。
95.如权利要求94所述的方法，所述方法还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备式(12)的化合物的草酸盐。
96.如权利要求95所述的方法，所述方法还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备游离碱形式的式(12)的化合物。
97.如权利要求96所述的方法，所述方法还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，使式(12)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。
98.如权利要求97所述的方法，所述方法还包括在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，使式(12)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。
99.如权利要求58-63、65、67、70、72、73、75、76、78-84、87、89、91、93和95-98中任一项所述的方法，在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：
(a)制备式(12)的化合物的盐；
(b)由所述式(12)的化合物的盐制备游离碱形式的式(12)的化合物；和
(c)使所述游离碱形式的式(12)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。
100.如权利要求58-63、65、67、70、72、73、75、76、78-84、87、89、91、93和95-98中任一项所述的方法，在使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：
(a)制备式(12)的化合物的草酸盐；
(b)由所述式(12)的化合物的草酸盐制备游离碱形式的式(12)的化合物；和
(c)使所述游离碱形式的式(12)的化合物在正庚烷中沉淀。
101.如权利要求58所述的方法，所述方法还包括根据以下过程制备式(8)的化合物或其盐：
(i)使式(13)的化合物或其盐
与硝酸钠反应以制备式(14)的化合物或其盐
以及
(ii)用三苯甲基保护式(14)的化合物或其盐以制备式(8)的化合物或其盐。
102.如权利要求58所述的方法，所述方法还包括根据以下过程制备式(10)的化合物：
(i)使式(15)的化合物或其盐
与式(20)的化合物或其盐反应
其中X3是离去基团，
以制备式(10)的化合物或其盐。
103.如权利要求102所述的方法，其中，所述式(20)的化合物是异戊酰氯。
104.如权利要求102或103所述的方法，其中，所述式(10)的化合物或其盐与所述式(20)的化合物或其盐的摩尔当量比为至少1:1.3。
105.如权利要求104所述的方法，其中，所述式(10)的化合物或其盐与所述式(20)的化合物或其盐的摩尔当量比为1:1.3。
106.如权利要求58所述的方法，其中，所述式(6)的化合物或其盐通过以下过程制备：
(i)使式(16)的化合物或其盐
与Br2反应以制备式(17)的化合物或其盐
(ii)使式(17)的化合物或其盐与式(18)的化合物或其盐反应
以制备式(19)的化合物或其盐
以及
(iii)选择性地还原式(19)的化合物或其盐的硝基，以制备式(6)的化合物或其盐。
107.如权利要求106所述的方法，其中，使式(17)的化合物或其盐与式(18)的化合物或其盐反应以制备式(19)的化合物或其盐还包括钯催化剂。
108.如权利要求106或107所述的方法，其中，使式(17)的化合物或其盐与式(18)的化合物或其盐反应以制备式(19)的化合物或其盐在N2气氛下进行。
109.如权利要求106所述的方法，其中，使式(17)的化合物或其盐与式(18)的化合物或其盐反应以制备式(19)的化合物或其盐还包括钯催化剂并且在N2气氛下进行。
110.一种制备式(1)的化合物或其盐的方法
所述方法包括：
使式(5)的化合物或其盐
其中，R1是氮保护基团，与式(6)的化合物或其盐反应，
以在惰性气氛下制备式(7)的化合物或其盐
111.如权利要求110所述的方法，所述方法还包括使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐
112.一种制备式(1)的化合物或其盐的方法
所述方法包括：
使式(2)的化合物或其盐
其中X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf，R1是氮保护基团，与硼试剂反应，以制备式(3)的化合物或其盐
其中：
A选自下组：硼酸、硼酸酯、硼酸盐、亚硼酸盐、硼烷酸盐、硼烷酰胺、N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐；并且
分离式(3)化合物或其盐。
113.如权利要求112所述的方法，其中，所述氮保护基团选自下组：乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。
114.如权利要求113所述的方法，其中，所述氮保护基团是三苯甲基。
115.如权利要求112-114中任一项所述的方法，其中，A选自下组：
116.如权利要求115所述的方法，其中，A是：
117.如权利要求112所述的方法，其中，X1是–Br。
118.如权利要求112所述的方法，其中，X1是–I。
119.如权利要求112所述的方法，其中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐在钯催化剂的存在下进行。
120.如权利要求119所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)钯(0)、(MeCN)2PdCl2和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
121.如权利要求120所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。
122.如权利要求112和119-121中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.01:1至0.1:1。
123.如权利要求122所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
124.如权利要求112所述的方法，所述方法还包括使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应
其中X2是离去基团；
以制备式(5)的化合物或其盐
125.如权利要求124所述的方法，其中，X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf。
126.如权利要求125所述的方法，其中，X2是–Br。
127.如权利要求124所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在钯催化剂的存在下进行。
128.如权利要求127所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：PPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻-甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻-甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2和Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。
129.如权利要求128所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4。
130.如权利要求124和127-129中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.01:1至0.1:1。
131.如权利要求130所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比为0.03:1。
132.如权利要求124所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应在碱的存在下进行。
133.如权利要求132所述的方法，其中，所述碱选自下组：Na2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F和NaOH。
134.如权利要求133所述的方法，其特征在于，所述碱是K3PO4。
135.如权利要求124和132-134中任一项所述的方法，其中，所述碱与所述式(4)的化合物或其盐之比为3:1。
136.一种制备式(7)的化合物或其盐的方法
其中R1是氮保护基团，
包括使式(5)的化合物或其盐
与式(6)的化合物或其盐反应
以在惰性气氛下制备式(7)的化合物或其盐。
137.一种制备式(1)的化合物或其盐的方法
所述方法包括使式(12)的化合物或其盐脱保护
以制备式(1)的化合物或其盐。
138.一种制备药物组合物的方法，包括混合(i)根据权利要求1-2、4、6-7、9、11、17-18、22-25、31、33-34、36、43、46-47、48、50、52、53、55、57-63、65、67-70、72、73、75、76、78-84、87、89、91、93、95-98、101-103、105-107、109、110-114、116-118、120、121、123、125、126、128、129、131、133、134、136和137中任一项所述的方法制备的式(1)的化合物或其盐，和
(ii)药学上可接受的载体(赋形剂)，以形成组合物。
139.如权利要求1和6-7中任一项所述的方法，其中，TFA与所述式(12)的化合物或其盐的质量当量比为2:1至16:1。
140.如权利要求139所述的方法，其中，TFA与所述式(12)的化合物或其盐的质量当量比为7:1至9:1。
141.如权利要求140所述的方法，其中，TFA与所述式(12)的化合物或其盐的质量当量比为8:1。
142.如权利要求137、138、140和141中任一项所述的方法，其中，使式(12)的化合物或其盐脱保护在15℃至25℃的温度下进行。
143.如权利要求142所述的方法，其中，使式(12)的化合物或其盐脱保护在20℃的温度下进行。
144.如权利要求137、141、和143中任一项所述的方法，其中，使式(12)的化合物或其盐脱保护进行2小时至7小时的时间。
145.如权利要求144所述的方法，其中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行3小时至7小时的时间。
146.如权利要求145所述的方法，其中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行2小时至4小时的时间。
147.如权利要求145所述的方法，其中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行5小时的时间。
148.如权利要求146所述的方法，其中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行3小时的时间。
149.如权利要求137、140、141、143和145-148中任一项所述的方法，其中，使式(12)的化合物或其盐脱保护包括：
形成第一混合物；和
在0℃至10℃的温度下将水加入所述第一混合物中以形成第二混合物。
150.如权利要求149所述的方法，所述方法包括在5℃的温度下加入水以形成所述第二混合物。
151.如权利要求150所述的方法，所述方法包括将所述第二混合物再浆化0.5小时至1小时的时间。
152.如权利要求151所述的方法，所述方法包括将所述第二混合物再浆化0.75小时的时间。
153.如权利要求137、140、141、143、145-148和150-152中任一项所述的方法，所述方法包括将所述第二混合物在0℃至10℃的温度下再浆化。
154.如权利要求153所述的方法，所述方法包括将所述第二混合物在5℃的温度下再浆化。
155.如权利要求154所述的方法，所述方法还包括过滤所述第二混合物以提供滤液。
156.如权利要求137、140、141、143、145-148、150-152、154和155所述的方法，所述方法还包括在0℃至10℃的温度下将水加入所述滤液中以形成第三混合物。
157.如权利要求156所述的方法，所述方法包括在5℃的温度下将水加入所述滤液中以形成所述第三混合物。
158.如权利要求157所述的方法，所述方法包括将所述第三混合物在5℃至15℃的温度下再浆化。
159.如权利要求158所述的方法，所述方法包括将所述第三混合物在10℃的温度下再浆化。
160.如权利要求158-159中任一项所述的方法，所述方法包括将所述第三混合物再浆化1小时至2小时的时间。
161.如权利要求160所述的方法，所述方法包括将所述第三混合物再浆化1.5小时的时间。
162.如权利要求158、159和161中任一项所述的方法，所述方法还包括过滤所述第三混合物以提供第一残留固体。
163.如权利要求162所述的方法，所述方法还包括将乙醇加入所述第一残留固体中以形成第四混合物。
164.如权利要求163所述的方法，所述方法包括将所述第四混合物在25℃至35℃的温度下再浆化。
165.如权利要求164所述的方法，所述方法包括将所述第四混合物在30℃的温度下再浆化。
166.如权利要求164-165中任一项所述的方法，所述方法包括将所述第四混合物再浆化2小时至4小时的时间。
167.如权利要求166所述的方法，所述方法包括将所述第四混合物再浆化3小时的时间。
168.如权利要求164、165和167中任一项所述的方法，所述方法还包括过滤所述第四混合物以提供第二残留固体。
169.如权利要求168所述的方法，所述方法还包括将水加入所述第二残留固体中以形成第五混合物。
170.如权利要求169所述的方法，所述方法包括将所述第五混合物在20℃至30℃的温度下再浆化。
171.如权利要求170所述的方法，所述方法包括将所述第五混合物在25℃的温度下再浆化。
172.如权利要求170-171中任一项所述的方法，所述方法包括将所述第五混合物再浆化0.5小时至1.5小时的时间。
173.如权利要求172所述的方法，所述方法包括将所述第五混合物再浆化1小时的时间。
174.如权利要求170、171和173中任一项所述的方法，所述方法还包括将碱加入所述第五混合物中以形成第六混合物。
175.如权利要求174所述的方法，其中，所述碱选自下组：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾和磷酸铯。
176.如权利要求175所述的方法，其中，所述碱是碳酸钠。
177.如权利要求175-176中任一项所述的方法，所述方法包括将所述第六混合物在20℃至30℃的温度下再浆化。
178.如权利要求177所述的方法，所述方法包括将所述第六混合物在25℃的温度下再浆化。
179.如权利要求178所述的方法，所述方法包括将所述第六混合物再浆化5小时至7小时的时间。
180.如权利要求179所述的方法，所述方法包括将所述第六混合物再浆化6小时的时间。
181.如权利要求178-180中任一项所述的方法，所述方法还包括过滤所述第六混合物以提供第三残留固体。
182.如权利要求181所述的方法，所述方法还包括将水加入所述第三残留固体中以形成第七混合物。
183.如权利要求182所述的方法，所述方法包括将所述第七混合物在20℃至30℃的温度下再浆化。
184.如权利要求183所述的方法，所述方法包括将所述第七混合物在25℃的温度下再浆化。
185.如权利要求182-184中任一项所述的方法，所述方法包括将所述第七混合物再浆化5小时至8小时的时间。
186.如权利要求185所述的方法，所述方法包括将所述第七混合物再浆化6.5小时的时间。
187.如权利要求186所述的方法，所述方法还包括过滤所述第七混合物以提供第四残留固体。
188.如权利要求187所述的方法，所述方法还包括：
(a)将水加入所述第四残留固体中以形成第八混合物；
(b)将所述第八混合物再浆化；和
(c)过滤所述第八混合物以提供第五残留固体。
189.如权利要求188所述的方法，其中，步骤(a)-(c)再进行一次或多次。
190.如权利要求189所述的方法，所述方法还包括将异丙醇加入所述第五残留固体中以形成第九混合物。
191.如权利要求190所述的方法，所述方法包括将所述第九混合物在20℃至30℃的温度下再浆化。
192.如权利要求191所述的方法，所述方法包括将所述第九混合物在25℃的温度下再浆化。
193.如权利要求190-192中任一项所述的方法，所述方法包括将所述第九混合物再浆化1小时至3小时的时间。
194.如权利要求193所述的方法，所述方法包括将所述第九混合物再浆化2小时的时间。
195.如权利要求194所述的方法，所述方法还包括过滤所述第九混合物以提供第六残留固体。
196.一种制备式(1)的化合物的多晶型形式的方法
所述方法包括：
(a)根据权利要求1、2、53、107、112、114和139中任一项所述的方法制备式(1)的化合物；和
(b)将式(1)的化合物转化为多晶型形式。
197.如权利要求196所述的方法，其中，步骤(b)包括将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化以产生多晶型形式。
198.如权利要求197所述的方法，其中，再浆化在室温下进行。
199.如权利要求197所述的方法，其中，再浆化在50℃的温度下进行。
200.如权利要求197所述的方法，其中，再浆化在30℃至35℃的温度下进行。
201.如权利要求197-200中任一项所述的方法，其中，再浆化进行10小时至80小时的时间。
202.如权利要求201所述的方法，其中，再浆化进行58小时至80小时的时间。
203.如权利要求197-200和202中任一项所述的方法，所述方法还包括过滤步骤以提供作为残留固体的多晶型形式。
204.如权利要求203所述的方法，其中，所述溶剂或溶剂的混合物选自：甲醇、水或它们的混合物。
205.如权利要求197所述的方法，其中，所述式(1)的化合物的多晶型是具有1重量％至20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。
206.一种包含权利要求1所述的式(1)的化合物的方法
所述方法包括将式(1)的化合物转化为多晶型形式。
207.如权利要求206所述的方法，所述方法包括将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的组合物在溶剂或溶剂的混合物中再浆化以产生多晶型形式。
208.如权利要求207所述的方法，其中，再浆化在室温下进行。
209.如权利要求207所述的方法，其中，再浆化在50℃的温度下进行。
210.如权利要求207所述的方法，其中，再浆化在30℃至35℃的温度下进行。
211.如权利要求207-210中任一项所述的方法，其中，再浆化进行10小时至80小时的时间。
212.如权利要求211所述的方法，其中，再浆化进行58小时至80小时的时间。
213.如权利要求207-210和212所述的方法，所述方法还包括过滤步骤以提供作为残留固体的多晶型形式。
214.如权利要求207-210和212中任一项所述的方法，其中，所述溶剂或溶剂的混合物选自：甲醇、水或它们的混合物。
215.如权利要求214所述的方法，其中，所述式(1)的化合物的多晶型是具有1重量％至20重量％水的多晶型形式1的非化学计量水合物。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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