KR20190024911A - N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3h-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1h-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드를 제조하기 위한 공정 - Google Patents
N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3h-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1h-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드를 제조하기 위한 공정 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190024911A KR20190024911A KR1020187038209A KR20187038209A KR20190024911A KR 20190024911 A KR20190024911 A KR 20190024911A KR 1020187038209 A KR1020187038209 A KR 1020187038209A KR 20187038209 A KR20187038209 A KR 20187038209A KR 20190024911 A KR20190024911 A KR 20190024911A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- hours
- mixture
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
관련 출원
이 출원은 2016년 6월 1일에 출원된 미국 가출원번호 제 62/344,170호 및, 2016년 11월 7 일에 출원된 제 62/418,657호에 대해 우선권을 주장하고, 이는 그 전체가 참고로서 여기에 포함된다.
여기서 제공된 것은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드를 제조하기 위한 공정이다. 또한 여기서 제공된 것은 N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드의 중간체 및 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이 화합물은 암, 비정상 세포 증식, 혈관신생, 알츠하이머병, 골관절염 및 다른 Wnt-관련 질환을 포함하는 다양한 질환의 치료에 유용하다.
식 1의 화합물:
(1)
N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드는 Wnt 저해제이다. 식 (1)의 화합물은, 그 전체가 여기서 참고로서 포함된 U.S. Patent No. 8,252,812에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 식 (1)의 화합물의 제조를 위한 대안적 합성 절차에 대한 필요가 있다. 그러한 대안적 합성 절차는 여기서 개시된다.
요약
여기서 제공된 것은 식 (1)의 화합물
(1)
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 공정이고, 상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염, 여기서:
R1은 질소 보호 기, 및
X1은 제 1 이탈 기;
을 식 (4)의 화합물
(4)
또는 그의 염, 여기서 X2은 제 2 이탈 기, 과 반응시켜;
식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을 제조하고;
(b) 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(c) 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것.
또한 여기서 제공된 것은 식 (1)의 화합물:
(1)
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 공정이고, 상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염, 여기서:
R1은 질소 보호 기, 및
X1은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택됨;
을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물
(3)
또는 그의 염을 제조하고, 여기서 A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택됨;
(b) 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물
(4)
, 여기서 X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택됨, 또는 그의 염과 반응시켜;
식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을 제조하고;
(c) 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(d) 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것.
추가로 여기서 제공된 것은 식 (1)의 화합물:
(1)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정이고, 상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 식 (8)의 화합물
(8)
또는 그의 염을, 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 식 (9)의 화합물
(9)
또는 그의 염을 제조하고;
(b) 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물
(10)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물
(11)
또는 그의 염을 제조하고;
(c) 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물
(12)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(d) 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것.
본개시물은 또한 식 (1)의 화합물
(1)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정을 제공하고, 상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 식 (8)의 화합물
(8)
또는 그의 염을, 비스(피나콜레이토)디보론과 및 Pd(dppf)Cl2과 반응시켜 식 (9)의 화합물
(9)
또는 그의 염을 제조하고;
(b) 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물
(10)
또는 그의 염과, Pd(PPh3)4 및 K3PO4과 반응시켜 식 (11)의 화합물
(11)
또는 그의 염을 제조하고;
(c) 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물
(12)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(d) 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것, 여기서 식 (12)의 화합물을 탈보호시켜 식 (1)의 화합물을 제조하는 것은 식 (12)의 화합물을 TFA과 반응시키는 것을 포함함. 일부 구체예에서, 상기 TFA는 비혼합 TFA이다. 일부 구체예에서, TFA 대 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 질량 당량의 비는 약 2:1 내지 약 16:1이다. 일부 구체예에서, TFA 대 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 질량 당량의 비는 약 7:1 내지 약 9:1이다. 일부 구체예에서, TFA 대 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 질량 당량의 비는 약 8:1이다.
여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 탈보호는 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 탈보호는 약 20℃의 온도에서 수행된다.
여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 탈보호는 약 2 시간 내지 약 7 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 탈보호는 약 3 시간 내지 약 7 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 탈보호는 약 2 시간 내지 약 4 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 탈보호는 약 5 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 탈보호는 약 3 시간의 시간 동안 수행된다.
여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 탈보호는, 제 1 혼합물을 형성하는 것; 및 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 제 1 혼합물에 물을 부가하여 제 2 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 물은 약 5℃의 온도에서 부가되어 제 2 혼합물을 형성한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 2 혼합물을 약 0.5 시간 내지 약 1 시간의 시간 동안 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 2 혼합물을 약 0.75 시간의 시간 동안 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 2 혼합물을 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 2 혼합물을 약 5℃의 온도에서 재슬러리화하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 제 2 혼합물을 여과시켜 여액을 제공하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 여액에 물을 부가하여 제 3 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 물은 약 5℃의 온도에서 여액에 부가되어 제 3 혼합물을 형성한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도에서 제 3 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 10℃의 온도에서 제 3 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 1 시간 내지 약 2 시간의 시간 동안 일부 구체예에서 제 3 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 상기 공정은 약 1.5 시간의 시간 동안 제 3 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 3 혼합물을 여과시켜 제 1 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함한다.
여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 1 잔류 고체에 에탄올을 부가하여 제 4 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 제 4 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 30℃의 온도에서 제 4 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 2 시간 내지 약 4 시간의 시간 동안 제 4 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 3 시간의 시간 동안 제 4 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 4 혼합물을 여과시켜 제 2 잔류 고체를 제공하는 것을 포함한다.
여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 2 잔류 고체에 물을 부가하여 제 5 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 5 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 25℃의 온도에서 제 5 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 0.5 시간 내지 약 1.5 시간의 시간 동안 제 5 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 1 시간의 시간 동안 제 5 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다.
여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 5 혼합물에 염기를 부가하여 제 6 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 염기는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 수소 카보네이트, 포타슘 수소 카보네이트, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 세슘 설페이트, 리튬 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 및 세슘 포스페이트. 일부 구체예에서, 염기는 소듐 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 6 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 25℃의 온도에서 제 6 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 5 시간 내지 약 7 시간의 시간 동안 제 6 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 6 시간의 시간 동안 제 6 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 6 혼합물을 여과시켜 제 3 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함한다.
여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 3 잔류 고체에 물을 부가하여 제 7 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 7 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 25℃의 온도에서 제 7 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 5 시간 내지 약 8 시간의 시간 동안 제 7 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 6.5 시간의 시간 동안 제 7 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 7 혼합물을 여과시켜 제 4 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함한다.
여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 공정은 (a) 제 4 잔류 고체에 물을 부가하여 제 8 혼합물을 제공하는 것; (b) 제 8 혼합물을 재슬러리화하는 것; 및 (c) 제 8 혼합물을 여과시켜 제 5 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (a)-(c)는 부가적 하나 또는 그 이상의 횟수로 수행된다.
여기서 제공된 공정의 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 5 잔류 고체에 이소프로판올을 부가하여 제 9 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 9 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 25℃의 온도에서 제 9 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 1 시간 내지 약 3 시간의 시간 동안 제 9 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 약 2 시간의 시간 동안 제 9 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 제 9 혼합물을 여과시켜 제 6 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함한다.
또한 여기서 제공된 것은 식 (1)의 화합물
(1)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정이고, 상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염, 여기서 R1은 질소 보호 기, 을 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염을 제조하는 것.
추가로 여기서 제공된 것은 식 (1)의 화합물
(1)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정이고, 상기 공정은 다음을 포함한다:
식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염, 여기서 X1은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R1은 질소 보호 기, 을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물
(3)
또는 그의 염을 제조하는 것, 여기서:
A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택됨.
본 개시물은 또한 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염, 여기서 R1은 질소 보호 기,를 제조하기 위한 공정을 제공하고 상기 공정은 식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함한다.
또한 여기서 제공된 것은 식 (3)의 화합물
(3)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정이고, 여기서:
R1은 질소 보호 기, 및
A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택됨;
상기 공정은 식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염, 여기서 X1은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택됨
을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함한다.
추가로 여기서 제공된 것은 식 (1)의 화합물
(1)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정이고, 상기 공정은 식 (12)의 화합물
(12)
또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함한다.
본 개시물은, (i) 여기서 기술된 공정 중 어느 것에 의해 제조된 식 (1)의 화합물
(1)
또는 그의 염, 및 (ii) 약제학적 허용가능한 담체 (부형제)을 혼합시켜, 약제학적 조성물을 형성하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 공정을 제공하였다.
또한 제공된 것은 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 제조하기 위한 공정이고
,
상기 공정은 다음을 포함한다: (a) 여기서 제공된 공정 중 어느 것에 따르는 식 (1)의 화합물 제조; 및 (b) 식 (1)의 화합물을 다형체 형태로 전환. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 식 (1)의 화합물 또는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 다형체 형태를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 30℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 10 시간 내지 약 80 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 58 시간 내지 약 80 시간의 시간 동안 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 잔류 고체로서 다형체 형태를 제공하는 여과 단계를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 재슬러리화는 메탄올, 물, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 용매 또는 용매의 혼합물를 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다.
또한 제공된 것은 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 제조하기 위한 공정이고
(1),
상기 공정은 식 (1)의 화합물을 다형체 형태로 전환하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물 또는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 다형체 형태를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 30℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 10 시간 내지 약 80 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 58 시간 내지 약 80 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 잔류 고체로서 다형체 형태를 제공하는 여과 단계를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 재슬러리화는 메탄올, 물, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 용매 또는 용매의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다.
도 1A-1D은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 스캔이다. 도 1A는 완전히 건조된 형태 1의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 1B은 형태 1의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 1C은 형태 1의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 1D은 형태 1의 동적 증기 흡착 스캔이다.
도 2A-2H은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 2, 2*, 및 2**의 스캔이다. 도 2A는 완전히 건조된 형태 2의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 2B은 형태 2의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 2C은 형태 2의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 2D는 완전히 건조된 형태 2*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 2E은 형태 2*의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 2F은 형태 2*의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 2G는 형태 2**의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 2H은 형태 2**의 시차 주사 열량계 스캔이다.
도 3A-3C은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 3의 스캔이다. 도 3A는 완전히 건조된 형태 3의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 3B은 형태 3의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 3C은 형태 3의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 4A-4I은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 4, 4*, 및 4**의 스캔이다. 도 4A는 완전히 건조된 형태 4의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 4B은 형태 4의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 4C은 형태 4의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 4D는 완전히 건조된 형태 4*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 4E은 형태 4*의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 4F은 형태 4*의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 4G는 형태 4**의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 4H은 형태 4**의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 4I은 형태 4**의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 5A-5D은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 5 및 5*의 스캔이다. 도 5A는 완전히 건조된 형태 5의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 5B은 형태 5의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 5C은 형태 5의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 5D는 형태 5*의 x-선 분말 회절 스캔이다.
도 6A 및 6B은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 6의 스캔이다. 도 6A는 형태 6의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 6B은 형태 6의 시차 주사 열량계 스캔이다.
도 7A-7C은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 7의 스캔이다. 도 7A는 완전히 건조된 형태 7의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 7B은 형태 7의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 7C은 형태 7의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 8A-8C은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 8의 스캔이다. 도 8A는 완전히 건조된 형태 8의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 8B은 형태 8의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 8C은 형태 8의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 9A-9D은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 9의 스캔이다. 도 9A는 완전히 건조된 형태 9의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 9B은 형태 9의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 9C은 형태 9의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 9D은 형태 9의 동적 증기 흡착 스캔이다.
도 10A-10E은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 10 및 10*의 스캔이다. 도 10A는 완전히 건조된 형태 10의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 10B은 형태 10의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 10C은 형태 10의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 10D는 형태 10*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 10E은 형태 10*의 시차 주사 열량계 스캔이다.
도 11A-11F은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 11 및 11*의 스캔이다. 도 11A는 완전히 건조된 형태 11의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 11B은 형태 11의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 11C은 형태 11의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 11D는 완전히 건조된 형태 11*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 11E은 형태 11*의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 11F은 형태 11*의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 12A-12C은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시인 형태 12의 스캔이다. 도 12A는 형태 12의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 12B은 형태 12의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 12C은 형태 12의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 13A-13D은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시인 형태 13의 스캔이다. 도 13A는 형태 13의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 13B은 형태 13의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 13C은 형태 13의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 13D은 형태 13의 동적 증기 흡착 스캔이다.
도 2A-2H은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 2, 2*, 및 2**의 스캔이다. 도 2A는 완전히 건조된 형태 2의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 2B은 형태 2의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 2C은 형태 2의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 2D는 완전히 건조된 형태 2*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 2E은 형태 2*의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 2F은 형태 2*의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 2G는 형태 2**의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 2H은 형태 2**의 시차 주사 열량계 스캔이다.
도 3A-3C은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 3의 스캔이다. 도 3A는 완전히 건조된 형태 3의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 3B은 형태 3의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 3C은 형태 3의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 4A-4I은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 4, 4*, 및 4**의 스캔이다. 도 4A는 완전히 건조된 형태 4의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 4B은 형태 4의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 4C은 형태 4의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 4D는 완전히 건조된 형태 4*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 4E은 형태 4*의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 4F은 형태 4*의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 4G는 형태 4**의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 4H은 형태 4**의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 4I은 형태 4**의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 5A-5D은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 5 및 5*의 스캔이다. 도 5A는 완전히 건조된 형태 5의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 5B은 형태 5의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 5C은 형태 5의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 5D는 형태 5*의 x-선 분말 회절 스캔이다.
도 6A 및 6B은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 6의 스캔이다. 도 6A는 형태 6의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 6B은 형태 6의 시차 주사 열량계 스캔이다.
도 7A-7C은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 7의 스캔이다. 도 7A는 완전히 건조된 형태 7의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 7B은 형태 7의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 7C은 형태 7의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 8A-8C은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 8의 스캔이다. 도 8A는 완전히 건조된 형태 8의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 8B은 형태 8의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 8C은 형태 8의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 9A-9D은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 9의 스캔이다. 도 9A는 완전히 건조된 형태 9의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 9B은 형태 9의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 9C은 형태 9의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 9D은 형태 9의 동적 증기 흡착 스캔이다.
도 10A-10E은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 10 및 10*의 스캔이다. 도 10A는 완전히 건조된 형태 10의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 10B은 형태 10의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 10C은 형태 10의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 10D는 형태 10*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 10E은 형태 10*의 시차 주사 열량계 스캔이다.
도 11A-11F은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 11 및 11*의 스캔이다. 도 11A는 완전히 건조된 형태 11의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 11B은 형태 11의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 11C은 형태 11의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 11D는 완전히 건조된 형태 11*의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 11E은 형태 11*의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 11F은 형태 11*의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 12A-12C은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시인 형태 12의 스캔이다. 도 12A는 형태 12의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 12B은 형태 12의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 12C은 형태 12의 열 중량측정 분석 스캔이다.
도 13A-13D은 식 (I)의 화합물의 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시인 형태 13의 스캔이다. 도 13A는 형태 13의 x-선 분말 회절 스캔이다. 도 13B은 형태 13의 시차 주사 열량계 스캔이다. 도 13C은 형태 13의 열 중량측정 분석 스캔이다. 도 13D은 형태 13의 동적 증기 흡착 스캔이다.
1.
정의
별도의 구체예의 문맥에서 기술된 본개시물의 특정의 특징은, 명확성을 위해, 단일 구체예에서 조합으로 또한 제공될 수 있다고 이해된다. 반대로, 단일 구체예의 문맥에서 기술된 본개시물의 다양한 특징은, 간략성을 위해, 별도로 또는 적합한 하위조합으로 또한 제공될 수 있다고 이해된다.
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시물이 속하는 본 업계에서의 숙련가가 통상 이해하는 동일 의미를 가진다. 여기서 언급된 용어에 대해 다수의 정의가 있는 경우, 다르게 언급되지 않는다면 이 섹션에서의 정의가 우선한다. 여기서 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 간행물은 그 전체가 참고로서 포함된다.
용어 “예를 들어” 및 “가령,” 및 그의 문법적 동등물에 대해, 구절 “및 제한 없이”는 명백히 다르게 언급되지 않는다면 따른다고 이해된다. 여기서 사용된 바와 같은, 용어 “약”은 실험 오차로 인한 편차를 설명하는 의미이다. 여기서 사용된 바와 같은, 단수 형태 “a,” “an,” 및 “the”는 문맥상 다르게 언급되지 않는다면 복수의 언급을 포함한다.
용어 “염”은 화합물 및 하나 또는 그 이상의 반대-이온 종 (양이온 및/또는 음이온)의 이온 형태를 포함한다. 염은 또한 짝이온 화합물 (즉, 하나 초과의 양이온 및 음이온 종를 함유하는 분자, 예를 들어, 짝이온 아미노 산)을 포함한다. 염 내에 존재하는 반대 이온은 어느 양이온, 음이온, 또는 짝이온 종을 포함할 수 있다. 예시적 음이온은, 비제한적으로 다음을 포함한다: 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼아이오데이트, 아이오데이트, 아이오다이트, 하이포아이오다이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티세네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 카카레이트, 포르메이트, 본조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, p-트리플루오로메틸벤젠설포네이트, 하이드록사이드, 알루미네이트, 및 보레이트. 예시적 양이온은 비제한적으로 다음을 포함한다: 1가 알칼리 금속 양이온, 가령 리튬, 소듐, 포타슘, 및 세슘, 및 2가 알칼리토 금속, 가령 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨. 또한 전이 금속 양이온, 가령 금, 은, 구리 및 아연, 더불어 비-금속 양이온, 가령 암모늄 염이 포함된다.
여기서 제공된 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물 내에서 발생하는 모든 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일 원자수이지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 수소, 중수소, 및 3중수소를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 “화합물”은 기술된 구조의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 토토머, 및 동위원소를 포함한다는 의미한다. 하나의 특정 토토머 형태로서 명칭 또는 구조로서 여기서 확인된 화합물은 다르게 특정되지 않는다면 다른 토토머 형태를 포함하는 의도이다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 “다형체”는 결정 격자 내 분자의 순서의 결과로서 상이한 물리적 특성을 갖는 동일 분자의 결정을 지칭한다. 단일 화합물의 다형체는 하나 또는 그 이상의 서로 상이한 화학, 물리, 기계, 전기, 열역학, 및/또는 생물학적 제제를 갖는다. 다형체에 의해 나타낸 물리적 특성상 차이는 약제학적으로 파라미터 가령 저장 안정성, 압축성, 밀도 (조성물 및 생성물 제조에서 중요), 용출 속도 (생물학적이용율 결정에서 중요한 인자), 용해도, 용융점, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 분말 유동성, 물 흡착, 압축, 및 입자 형태에 영향을 미칠 수 있다. 안정성 차이는 화학적 반응성에서의 변화 (예를 들어 하나의 다형체로 구성된 때 또다른 다형체로 구성된 때보다 투여 형태가 더 빨리 탈색하도록 하는 차등 산화) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 속도론적으로 유리한 다형체가 열역학적으로 더욱 안정한 다형체로 변화함에 따른 저장상 결정 변화) 또는 둘 다 (예를 들어, 하나의 다형체가 다른 것보다 더욱 흡습성)로부터 유발될 수 있다. 용해도/용출 차이의 결과로서, 어떤 전이는 강도 및/또는 독성에 영향을 미친다. 부가적으로, 결정의 물리적 특성은 공정에서 중요할 수 있다; 예를 들어, 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 클 수 있고 여과하고 불순물이 없도록 세척하는 것이 어려울 수 있다 (즉, 입자 형상 및 크기 분포는 다른 다형체에 상대적으로 하나의 다형체 사이에서 상이할 수 있다). “다형체” 화합물의 비정질 형태를 포함하지 않을 수 있다. 여기서 사용된 바와 같은, “비정질”은 화합물의 고체 상태 형태 또는 화합물의 용해된 형태일 수 있는 화합물의 비결정성 형태를 지칭한다. 예를 들어, “비정질”은 분자의 규칙적 반복 배치 또는 외부 평면이 없는 화합물을 지칭한다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 “무수”는 중량으로 1% 이하 물을 가지는 식 (I)의 화합물의 결정 형태를 지칭한다. 예를 들어, 중량으로 0.5% 이하, 0.25% 이하, 또는 0.1% 이하 물.
여기서 사용된 바와 같은 용어 “용매화물”은 결정 격자가 결정화의 하나 또는 그 이상의 용매를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 결정성 형태, 가령 화합물의 다형체 형태를 지칭한다.
용어 “비-화학양론적 수화물”은 물을 포함하지만, 물 함량 변화가 결정 구조에 상당한 변화를 유발하지 않는 식 I의 화합물의 결정성 형태를 지칭한다. 일부 구체예에서, 비-화학양론적 수화물은 물 분자가 확산할 수 있는 결정 구조 전체를 통해 채널 또는 네트워크를 가지는 식 I의 화합물의 결정성 형태를 지칭할 수 있다. 비-화학양론적 수화물 건조 동안, 결정 네트워트에 대한 상당한 교란 없이 상당한 비율의 물이 제거될 수 있고 결정은 연이어 재수화되어 초기 비-화학양론적 수화 결정성 형태를 생성할 수 있다. 화학양론적 수화물과 달리, 비-화학양론적 수화물의 수화와 비수화는 상 전이를 동반하지 않고, 따라서 비-화학양론적 수화물의 모든 수화 상태는 동일 결정 형태를 나타낸다. 일부 구체예에서, 비-화학양론적 수화물은 최대 약 20 중량% 물, 가령, 중량으로 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 1% 초과 물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 비-화학양론적 수화물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물, 가령 1% 및 약 5%, 1% 및 약 10%, 1% 및 약 15%, 약 2% 및 약 5%, 약 2% 및 약 10%, 약 2% 및 약 15%, 약 2% 및 약 20%, 약 5% 및 약 10%, 약 5% 및 약 15%, 약 5% 및 약 20%, 약 10% 및 약 15%, 약 10% 및 약 20%, 또는 약 15% 및 약 20 중량% 사이의 물을 가질 수 있다.
일부 구체예에서 결정 형태, 가령 비-화학양론적 수화물 내 중량으로 % 물은 Karl Fischer 적정 방법에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 결정 형태는 Karl Fischer 적정 이전에 건조된다.
식 (1)의 화합물의 다형체를 포함하는 조성물에 대한 언급에서 사용된 때 “순도”는 언급된 조성물 내 식 (1)의 화합물의 또다른 다형체 형태 또는 비정질 형태에 대해 하나의 특이적 다형체 형태의 퍼센트를 지칭한다. 예를 들어, 90%의 순도를 갖는 다형체 형태 1를 포함하는 조성물은 90 중량부 식 (1)의 화합물의 형태 1 및 10 중량부 다른 다형체 및/또는 비정질 형태를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같은, 화합물 또는 조성물은, 화합물 또는 조성물이 상당한 양의 하나 또는 그 이상의 다른 성분를 함유하지 않는다면 하나 또는 그 이상의 다른 성분이 “실질적으로 없다.” 그러한 성분은 출발 물질, 잔류 용매, 또는 여기서 제공된 화합물 및 조성물의 제조 및/또는 분리로부터 얻어질 수 있는 다른 불순물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 다형체 형태는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 특정 다형체는 특정 다형체가, 존재하는 식 (1)의 화합물의 적어도 약 95 중량%를 구성한다면 다른 다형체가 “실질적으로 없다”. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 특정 다형체는 특정 다형체가, 존재하는 식 (1)의 화합물의 적어도 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.5 중량%를 구성 한다면 다른 다형체가 “실질적으로 없다”. 특정의 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 특정 다형체는 물의 양이 다형체의 약 2%, 약 1%, 또는 약 0.5 중량% 이하를 구성한다면 물이 “실질적으로 없다”.
여기서 사용된 바와 같은, 화합물은 적어도 약 50 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이면 주어진 다형체로서“실질적으로 존재한다”. 일부 구체예에서, 적어도 약 60 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 70 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 80 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 90 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 95 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 96 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 97 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 98 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 99 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 99.5 중량%의 화합물이 그 다형체의 형태이다.
일부 구체예에서, 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 여기서 제공된 화합물은 실질적으로 분리된다. “실질적으로 분리된”은 화합물이 형성 또는 검출된 환경으로부터 화합물이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어, 여기서 제공된 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99 중량%의 여기서 제공된 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 분리하는 방법은 본 업계에서 일상적이다.
여기서 사용된 바와 같은, 용어 “불활성 분위기”는 실질적으로 산소가 없는 환경을 지칭하고 주로 비-반응성 가스로 구성된다. 예시적 불활성 분위기는 질소 분위기 또는 아르곤 분위기를 포함한다.
구절 “약제학적으로 허용가능한”은 합리적인 이익/위험 비에 적합한, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 적절한 의료적 판단 범위 내에서 사람 및 동물의 조직과의 접촉에서의 사용에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 여기서 사용된다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 “주변 온도” 및 “실온” 또는 “RT”는 본 업계에서 이해되고, 온도, 예를 들어 반응이 수행되는 방의 대략적 온도, 예를 들어, 약 20ºC 내지 약 30ºC, 전형적으로 약 25ºC 온도인 반응 온도를 일반적으로 지칭한다.
또한 여기서 제공된 것은 여기서 기술된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 여기서 사용된 바와 같은, “약제학적으로 허용가능한 염”은 부모 화합물이 기존 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환함에 의해 개질된, 본 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예시는 비제한적으로, 염기성 잔사 가령 아민의 미네랄 또는 유기 산 염; 산성 잔기 가령 카복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 여기서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된, 부모 화합물의 종래 비-독성 염을 포함한다. 여기서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 내에서 또는 유기 용매 내에서, 또는 둘의 혼합물 내에서 이 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있고; 일부 구체예에서, 비-수성 매체 가령 에테르, 에틸 아세테이트, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올), 또는 아세토니트릴 (ACN)이 사용될 수 있다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 발견될 수 있고, 각각은 여기서 그 전체가 참고로서 포함된다. 염 형태를 제조하기 위한 종래의 방법은, 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002에 기술되어 있다.
2.
식 (1)의 화합물 및 그의 중간체를 제조하기 위한 공정
여기서 제공된 것은 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물
(1)
를 제조하기 위한 공정이다. 상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염, 여기서 R1은 질소 보호 기, 및 X1은 제 1 이탈 기, 을 식 (4)의 화합물
(4)
또는 그의 염, 여기서 X2은 제 2 이탈 기, 과 반응시켜; 식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을 제조하고;
(b) 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(c) 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물을 제조하는 것. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물의 염을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 제조하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다.
여기서 사용된 바와 같은, 용어 “이탈 기”는 이종용해 결합 분해에서 한 쌍의 전자와 함께 이탈하는 원자 또는 원자의 그룹을 지칭한다. 이탈 기는 강산의 안정한 음이온 가령 할라이드 (예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드) 또는 설포네이트 에스테르 (예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 4-메틸벤젠설포네이트)일 수 있다. 이탈 기는 또한 팔라듐-촉매화 반응, 가령 팔라듐-촉매화 Suzuki-Miyaura 교차-커플링 반응 동안 팔라듐에 대해 산화적 부가를 거칠 수 있는 기, 가령 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 또는 트리플루오로메탄설포네이트 기일 수 있다.
여기서 사용된 바와 같은, 용어 “질소 보호 기”는 질소 관능기 (예를 들어, 아민)를 가역적으로 보호할 수 있는 기를 지칭한다. 적합한 질소 보호 기는 표준 문헌의 관련 챕터 가령 Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, London and New York, 1973; Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, P.G.M. Wuts, fourth edition, Wiley, New York, 2006; and Protecting Groups, P.J. Kocienski, third edition, Thieme, New York, 2005에서 발견할 수 있다.
질소 보호 기의 비-제한 예시는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸 (Trt), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일을 포함한다.
예시로서, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태는, 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 X1, X2, 및 R1는 위에서 정의된 바와 같다.
반응식 1
일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매, 니켈 촉매, 주석 촉매, 구리 촉매, 또는 그의 조합의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행된다.
여기서 사용된 바와 같은, 용어 “팔라듐 촉매”는 팔라듐을 함유하는 촉매, 가령 Pd(0) 및 Pd(II), 및 촉매가 반응하는데 요구되는 어느 필요한 리간드를 지칭한다. 용어 “팔라듐 촉매”는 또한 고체 지지체 상의 팔라듐 촉매를 지칭할 수 있다.
여기서 사용된 바와 같은, 용어 “니켈 촉매”는 니켈을 함유하는 촉매, 가령 Ni(0) 및 Ni(II), 및 촉매가 반응하는데 요구되는 어느 필요한 리간드를 지칭한다. 용어 “니켈 촉매”는 또한 고체 지지체 상의 니켈 촉매를 지칭할 수 있다.
여기서 사용된 바와 같은, 용어 “구리 촉매”는 구리를 함유하는 촉매, 가령 Cu(0) 및 Cu(II), 및 촉매가 반응하는데 요구되는 어느 필요한 리간드를 지칭한다. 용어 “구리 촉매”는 또한 고체 지지체 상의 구리 촉매를 지칭할 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염은, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과의 반응 이전에 더욱 반응성인 중간체로 전환될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염은, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과의 반응 이전에 보릴화를 통해 더욱 반응성인 중간체로 전환될 수 있다.
식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, Na2SO3, 원소 황, 또는 그의 조합의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 Na2SO3의 존재 하에서 수행된다. Na2SO3는 분쇄 Na2SO3일 수 있다. 예를 들어, 분쇄 Na2SO3은 약 100 미크론 내지 약 300 미크론 또는 약 150 미크론 내지 약 250 미크론의 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 분쇄 Na2SO3은 약 150 미크론 내지 약 250 미크론의 입자 크기를 가진다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 SO2의 존재 하에서 수행된다.
식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 유기 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, n-부탄올, 또는 그의 조합이다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N-메틸-2-피롤리돈의 존재 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행된다. 예를 들어, 불활성 분위기는 질소 (N2) 분위기 또는 아르곤 분위기일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 75℃ 내지 약 150℃, 약 100℃ 내지 약 120℃, 또는 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 또는 약 120℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 5 시간 내지 약 10 시간 또는 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 또는 약 10 시간의 시간 동안 수행된다.
식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 75℃ 내지 약 150℃ 또는 약 100℃ 내지 약 120℃의 온도에서 약 5 시간 내지 약 10 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물을 탈보호시켜 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 또는 아세테이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
화합물의 염 제조는 예를 들어 화합물을 산과 반응시켜 화합물의 자유 염기 형태로부터 화합물의 염을 제조하는 것 또는 음이온 교환에 의해 또다른 염으로부터 화합물의 염을 제조하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물을 탈보호시켜 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 유기 용매 내에서 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 비-극성 유기 용매에서 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 방향족 탄화수소, 가령 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌, 또는 지방족 유기 용매, 가령 헥산, 헵탄 및 옥탄이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 n-헵탄 내에서 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (7)의 화합물의 염을 제조하는 것; (b) 식 (7)의 화합물의 염으로부터 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (c) 비-극성 유기 용매에서 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 또는 아세테이트 염을 제조하는 것; (b) 식 (7)의 화합물의 염으로부터 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (c) 지방족 유기 용매 가령 헥산, 헵탄 및 옥탄 내에서 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 식 (7)의 화합물을 탈보호시켜 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것; (b) 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염으로부터 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (c) n-헵탄 내에서 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염은 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염은 약 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 초과, 또는 약 99% 초과의 순도로 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염은 약 99% 초과의 순도로 분리된다. 일부 구체예에서, 순도는 크로마토그래피에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 결정된다.
또한 여기서 제공된 것은 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물:
(1)
를 제조하기 위한 공정이다. 상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염, 여기서 R1은 질소 보호 기, 및 X1은 할라이드 또는 설포네이트 (예를 들어, -Cl, -Br, -I, 또는 -OTf), 을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것
(3)
, 여기서 A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택됨;
(b) 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물
(4)
또는 그의 염, 여기서 X2은 할라이드 또는 설포네이트 (예를 들어, -Cl, -Br, -I, 또는 -OTf)과 반응시켜;
식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을 제조하고;
(c) 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(d) 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물을 제조하는 것. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물의 염을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물의 그의 다형체 형태를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태는, 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 X1, X2, A, 및 R1는 위에서 정의된 바와 같다.
반응식 2
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일이다. 일부 구체예에서, 질소 보호 기는 트리틸 (트리페닐메틸) 기이다.
일부 구체예에서, X1은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, X1은 -OTf이다.
일부 구체예에서, X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, X2은 -OTf이다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 테트라하이드로피란-2-일이 아니다.
일부 구체예에서, A은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
일부 구체예에서, X1는 -Br이다. 일부 구체예에서, X1는 -I이다. 일부 구체예에서, X1은 -I이 아니다.
일부 구체예에서, X2는 -Br이다. 일부 구체예에서, X2는 -I이다. 일부 구체예에서, X2은 -I이 아니다.
식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매는 Pd(0) 촉매일 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다.
일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1 또는 약 0.02:1 내지 약 0.5:1이다. 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물의 몰 당량의 비는 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 또는 약 0.1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물의 몰 당량의 비는 0.03:1이다.
일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 극성 아프로틱 용매의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물을 제조하는 것은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 1,4-디옥산, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 그의 조합의 존재 하에서 수행된다.
식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 80℃ 내지 약 110℃, 약 85℃ 내지 약 100℃, 또는 약 90℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 또는 약 110℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 92℃의 온도에서 수행된다.
식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물을 제조하는 것은 약 10 시간 내지 약 25 시간 또는 약 16 시간 내지 약 20 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 24 시간, 또는 약 25 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 시간은 약 15 시간 및 약 25 시간 사이이다.
일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도에서 약 15 시간 내지 약 25 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 약 16 시간 내지 약 20 시간의 시간 동안 수행된다.
식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염, 및 식 (4), 또는 그의 염으로부터 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하기 위해 Suzuki-Miyaura 교차-커플링 반응이 사용된다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(디PHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl (Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tolyl)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3, Pd2(dba)/P(furyl)3, Cl2Pd[P(furyl)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Pd[P(t-Bu)3]2, PdCl2(dppe), PdCl2(dppp), PdCl2[PCy3]2, 및 Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다.
팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1 또는 약 0.02:1 내지 약 0.5:1일 수 있다. 팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 또는 약 0.1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물의 몰 당량의 비는 0.03:1이다.
식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 반응은, 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt3, Bu4F, 및 NaOH로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 염기는 K3PO4이다. 염기 대 식 (4)의 화합물의 비는 약 0.5:1, 1:1, 1.5:1, 2:1, 3.0:1, 4:1 또는 약 5:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 염기 대 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염의 비는 약 3.0:1이다.
식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 반응, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 유기 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 톨루엔, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디메틸아세트아미드 (DMA), 테트라하이드로푸란 (THF), 및 디메톡시에탄, 또는 그의 조합로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 반응, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 1,4-디옥산의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 1,4-디옥산, DMA, THF, 디메톡시에탄, 또는 그의 조합 및 물의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 1,4-디옥산 및 물의 존재 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행된다. 예를 들어, 불활성 분위기는 질소 (N2) 분위기 또는 아르곤 분위기일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 70℃ 내지 약 110℃, 80℃ 내지 약 100℃, 또는 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 70℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 또는 약 110℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 90℃의 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 1 시간 내지 약 5 시간 또는 약 2 내지 약 3 시간의 시간 동안 수행된다. 예를 들어, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 또는 약 5 시간의 시간 동안 수행될 수 있다.
식 (3)의 화합물 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 5 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 약 2 시간 내지 약 3 시간의 시간 동안 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에, 식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (5)의 화합물을 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 물 내에서 식 (5)의 화합물을 침전시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (5)의 화합물의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 공정은 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (5)의 화합물의 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 또는 아세테이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (5)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (5)의 화합물을 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 유기 용매 내에서 침전시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 비-극성 유기 용매에서 침전시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 비-극성 유기 용매는 방향족 탄화수소, 가령 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 또는 지방족 유기 용매, 가령 헥산, 헵탄 및 옥탄이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에, 식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 n-헵탄 내에서 침전시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (5)의 화합물을 침전시키는 것; (b) 침전된 식 (5)의 화합물로부터 식 (5)의 화합물의 염을 제조하는 것; (c) 식 (5)의 화합물의 염으로부터 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (d) 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 물 내에서 식 (5)의 화합물을 침전시키는 것; (b) 침전된 식 (5)의 화합물로부터 식 (5)의 화합물의 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 또는 아세테이트 염을 제조하는 것; (c) 식 (5)의 화합물의 염으로부터 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (d) 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 비-극성 유기 용매에서 침전시키는 것. 일부 구체예에서, 비-극성 유기 용매는 지방족 유기 용매이다. 일부 구체예에서, 지방족 유기 용매는 헥산, 헵탄 및 옥탄으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 물 내에서 식 (5)의 화합물을 침전시키는 것; (b) 침전된 식 (5)의 화합물로부터 식 (5)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것; (c) 식 (5)의 화합물의 염으로부터 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (d) 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 n-헵탄 내에서 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염은 약 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 초과, 또는 약 99% 초과의 순도로 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염은 약 98% 초과의 순도로 분리될 수 있다. 일부 구체예에서, 순도는 크로마토그래피에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 결정된다.
식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, Na2SO3, 원소 황, 또는 그의 조합의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 Na2SO3의 존재 하에서 수행된다. Na2SO3는 분쇄 Na2SO3일 수 있다. 예를 들어, 분쇄 Na2SO3은 약 100 미크론 내지 약 300 미크론의 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 분쇄 Na2SO3은 약 150 미크론 내지 약 250 미크론의 입자 크기를 가진다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 SO2의 존재 하에서 수행된다.
식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 유기 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, n-부탄올, 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N-메틸-2-피롤리돈의 존재 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행된다. 예를 들어, 불활성 분위기는 질소 (N2) 분위기 또는 아르곤 분위기일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 75℃ 내지 약 150℃, 약 100℃ 내지 약 120℃, 또는 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 또는 약 120℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 5 시간 내지 약 10 시간 또는 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행된다. 예를 들어, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 또는 약 10 시간의 시간 동안 수행될 수 있다.
식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 75℃ 내지 약 150℃, 가령 약 100℃ 내지 약 120℃ 온도에서, 약 5 시간 내지 약 10 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 또는 아세테이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 유기 용매 내에서 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 공정은, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 비-극성 유기 용매에서 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 비-극성 유기 용매는 방향족 탄화수소, 가령 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 또는 지방족 유기 용매, 가령 헥산, 헵탄 및 옥탄이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 n-헵탄 내에서 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (7)의 화합물의 염을 제조하는 것; (b) 식 (7)의 화합물의 염으로부터 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (c) 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 비-극성 유기 용매에서 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 또는 아세테이트 염을 제조하는 것; (b) 식 (7)의 화합물의 염으로부터 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (c) 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 지방족 유기 용매, 가령 헥산, 헵탄 및 옥탄 내에서 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것; (b) 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염으로부터 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (c) n-헵탄 내에서 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염은 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염은 약 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 초과, 또는 약 99% 초과의 순도로 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염은 약 99% 초과의 순도로 분리된다. 일부 구체예에서, 순도는 크로마토그래피에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 결정된다.
또한 여기서 제공된 것은 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물:
(1)
을 제조하기 위한 공정이다. 상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 식 (8)의 화합물
(8)
또는 그의 염을, 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 식 (9)의 화합물
(9)
또는 그의 염을 제조하고;
(b) 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물
(10)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물
(11)
또는 그의 염을 제조하는 것;
(c) 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물
(12)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(d) 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조된다.
반응식 3
일부 구체예에서, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행된다. 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다.
팔라듐 촉매 대 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1 또는 약 0.02:1 내지 약 0.5:1일 수 있다. 팔라듐 촉매 대 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 또는 약 0.1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 0.03:1이다.
식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 80℃ 내지 약 110℃, 약 85℃ 내지 약 100℃, 또는 약 90℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 또는 약 110℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 92℃의 온도에서 수행된다.
식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 15 시간 내지 약 25 시간 또는 약 16 시간 내지 약 20 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 24 시간, 또는 약 25 시간의 시간 동안 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도에서 약 15 시간 내지 약 25 시간의 시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 약 16 시간 내지 약 20 시간의 시간 동안 수행된다.
식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, Suzuki-Miyaura 교차-커플링 반응이, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염, 및 식 (10), 또는 그의 염으로부터 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것에 사용된다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(디PHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl (Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tolyl)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3, Pd2(dba)/P(furyl)3, Cl2Pd[P(furyl)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Pd[P(t-Bu)3]2, PdCl2(dppe), PdCl2(dppp), PdCl2[PCy3]2, 및 Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다.
팔라듐 촉매 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1 또는 약 0.02:1 내지 약 0.5:1일 수 있다. 팔라듐 촉매 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 또는 약 0.1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 0.03:1이다.
일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 염기의 존재 하에서 수행된다. 염기는 Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF, CsF, Bu4F, 및 NaOH 로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 K3PO4이다.
식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 유기 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 유기 용매는 톨루엔, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디메틸아세트아미드 (DMA), 테트라하이드로푸란 (THF), 디메톡시에탄, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 1,4-디옥산의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 1,4-디옥산, DMA, THF, 디메톡시에탄, 또는 그의 조합 및 물의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 1,4-디옥산 및 물의 존재 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행된다. 예를 들어, 불활성 분위기는 질소 (N2) 분위기 또는 아르곤 분위기일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 70℃ 내지 약 110℃, 80℃ 내지 약 100℃, 또는 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 70℃, 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 또는 약 110℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 90℃의 온도에서 수행된다.
식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 5 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 약 2 시간 내지 약 3 시간의 시간 동안 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서; 불활성 분위기 하에서 수행되고; 그리고 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 약 2 시간 내지 약 3 시간의 시간 동안 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물을 물 내에서 침전시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 공정은 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물의 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 또는 아세테이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 유기 용매 내에서 침전시키는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 공정은 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 비-극성 유기 용매에서 침전시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 비-극성 유기 용매는 방향족 탄화수소, 가령 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 또는 지방족 유기 용매, 가령 헥산, 헵탄 및 옥탄이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, n-헵탄 내에서 침전시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (11)의 화합물을 물 내에서 침전시키는 것; (b) 침전된 식 (11)의 화합물로부터 식 (11)의 화합물의 염을 제조하는 것; (c) 식 (11)의 화합물의 염으로부터 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (d) 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 비-극성 유기 용매에서 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (11)의 화합물을 물 내에서 침전시키는 것; (b) 침전된 식 (11)의 화합물로부터 식 (11)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것; (c) 식 (11)의 화합물의 염으로부터 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (d) n-헵탄 내에서 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염은 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염은 약 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 초과, 또는 약 99% 초과의 순도로 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염은 약 98% 초과의 순도로 분리된다. 일부 구체예에서, 순도는 크로마토그래피에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 결정된다.
식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, Na2SO3, 원소 황, 또는 그의 조합의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 Na2SO3의 존재 하에서 수행된다. Na2SO3는 분쇄 Na2SO3일 수 있다. 예를 들어, 분쇄 Na2SO3은 약 100 미크론 내지 약 300 미크론 또는 약 150 미크론 내지 약 250 미크론의 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 분쇄 Na2SO3은 약 150 미크론 내지 약 250 미크론의 입자 크기를 가진다. 일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 SO2의 존재 하에서 수행된다.
식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 유기 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, n-부탄올, 또는 그의 조합이다. 일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N-메틸-2-피롤리돈의 존재 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행된다. 예를 들어, 불활성 분위기는 질소 (N2) 분위기 또는 아르곤 분위기일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 100℃ 내지 약 120℃ 또는 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 또는 약 120℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 5 시간 내지 약 10 시간 또는 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행된다. 예를 들어, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 또는 약 10 시간의 시간 동안 수행될 수 있다.
식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 75℃ 내지 약 150℃, 가령 100℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 약 5 시간 내지 약 10 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 공정은 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물의 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 또는 아세테이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (12)의 화합물을 탈보호시켜 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을, 유기 용매 내에서 침전시키는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 공정은 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을, 유기 용매 내에서 침전시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을, n-헵탄 내에서 침전시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (12)의 화합물의 염 제조; (b) 식 (12)의 화합물의 염으로부터 식 (12)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (c) 식 (12)의 화합물 자유 염기 형태를 비-극성 유기 용매에서 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에, 상기 공정은 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다: (a) 식 (12)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것; (b) 식 (12)의 화합물의 옥살레이트 염으로부터 식 (12)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및 (c) n-헵탄 내에서 식 (12)의 화합물 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염은 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하는 것 이전에 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (12,)의 화합물 또는 그의 염은 약 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 초과, 또는 약 99% 초과의 순도로 분리된다. 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염은 약 99% 초과의 순도로 분리된다. 일부 구체예에서, 순도는 크로마토그래피에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 결정된다.
일부 구체예에서, 상기 공정은, 화합물 (14)
(14)
또는 그의 염을, 트리틸 기로 보호하는 것을 포함하는 공정에 의해 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다. 상기 공정은 화합물 (13)
(13)
을 소듐 니트라이트와 반응시켜 식 (14)의 화합물
(14)
또는 그의 염을 제조하는 것에 의해 화합물 (13) 또는 그의 염으로부터 화합물 (14) 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 공정은, 다음을 포함하는 공정에 의해 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다: (i) 식 (13)의 화합물
(13)
또는 그의 염을, 니트라이트와 반응시켜 식 (14)의 화합물
(14)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고 (ii) 식 (14)의 화합물, 또는 그의 염을, 트리틸 기로 보호하여 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것. 일부 구체예에서, 니트라이트는 소듐 니트라이트, 은 니트라이트, 칼슘 니트라이트, 및 포타슘 니트라이트 로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
예를 들어, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염은, 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4
일부 구체예에서, 상기 공정은 다음을 포함하는 공정에 의해 식 (10)의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다: (i) 식 (15)의 화합물
(15)
또는 그의 염을, 식 (20)의 화합물
(20)
또는 그의 염, 여기서 X3은 이탈 기임, 과 반응시켜 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것.
예를 들어, 식 (10)의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 5
일부 구체예에서, X3는 할라이드일 수 있다. 일부 구체예에서, X3는 -Cl이다. 예를 들어, 식 (20)의 화합물은 이소발레릴 클로라이드 (즉, 여기서 X3는 -Cl이다)일 수 있다.
식 (20)의 화합물, 또는 그의 염에 대한 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 적어도 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.5, 또는 적어도 1:2일 수 있다. 식 (20)의 화합물, 또는 그의 염에 대한 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.5, 또는 약 1:2일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (20)의 화합물, 또는 그의 염에 대한 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 1:1.3이다.
일부 구체예에서, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염은 다음을 포함하는 공정에 의해 제조된다: (i) 식 (16)의 화합물
(16)
또는 그의 염을, Br2과 반응시켜 식 (17)의 화합물
(17)
또는 그의 염을 제조하고; (ii) 식 (17)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (18)의 화합물
(18)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (19)의 화합물
(19)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고 (iii) 선택적으로 식 (19)의 화합물, 또는 그의 염의 니트로 기를 환원시켜, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것.
예를 들어, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염은, 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 6
식 (17)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (18)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (19)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (17)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (18)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (19)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (17)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (18)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (19)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매를 추가로 포함하고 N2 분위기 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 산의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 산은 TFA이다. 상기 TFA는 비혼합 TFA일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 수소분해에 의해 달성된다.
또한 여기서 제공된 것은 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 공정이다
(1)
. 상기 공정은 다음을 포함한다: (a) 식 (8)의 화합물
(8)
또는 그의 염을, 비스(피나콜레이토)디보론과 및 Pd(dppf)Cl2과 반응시켜 식 (9)의 화합물
(9)
또는 그의 염을 제조하고; (b) 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물
(10)
또는 그의 염과, Pd(PPh3)4 및 K3PO4과 반응시켜 식 (11)의 화합물
(11)
또는 그의 염을 제조하는 것; (c) 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물
(12)
또는 그의 염을 제조하는 것; 및 (d) 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물을 제조하는 것, 여기서 식 (12)의 화합물을 탈보호시켜 식 (1)의 화합물을 제조하는 것은 식 (12)의 화합물을 TFA과 반응시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물의 염을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다.
일부 구체예에서, Pd(dppf)Cl2 대 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1 또는 약 0.02:1 내지 약 0.5:1이다. 예를 들어, Pd(dppf)Cl2 대 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는, 약 0.01:1 내지 약 0.1:1일 수 있다. Pd(dppf)Cl2 대 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염의 비는, 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 또는 약 0.1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, Pd(dppf)Cl2 대 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.03:1이다.
일부 구체예에서, Pd(PPh3)4 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1 또는 약 0.02:1 내지 약 0.5:1이다. 예를 들어, Pd(PPh3)4 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는, 약 0.01:1 내지 약 0.1:1일 수 있다. Pd(PPh3)4 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 비는, 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 또는 약 0.1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, Pd(PPh3)4 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.03:1이다.
추가로 여기서 제공된 것은 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 공정이다
(1)
. 상기 공정은 식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염, 여기서 R1은 질소 보호 기, 과 반응시켜 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염을 제조하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일이다. 일부 구체예에서, 질소 보호 기는 트리틸 기이다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 테트라하이드로피란-2-일이 아니다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물의 염을 제조하는 것
(1)
을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 트리틸 기이고 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을, TFA과 반응시키는 것을 포함한다.
또한 여기서 제공된 것은 그의 염 및 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물
(1)
을 제조하기 위한 공정이다. 상기 공정은 식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염, 여기서 X1은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R1는 질소 보호 기임, 을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물
(3)
또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하고, 여기서 A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 질소 보호 기는 트리틸이다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 테트라하이드로피란-2-일이 아니다.
일부 구체예에서, A은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
일부 구체예에서, A는:
일부 구체예에서, X1는 -Br이다. 일부 구체예에서, X1는 -I이다.
식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다.
일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1 또는 약 0.02:1 내지 약 0.5:1이다. 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 또는 약 0.1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 0.03:1이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 분리하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물
(4)
또는 그의 염, 여기서 X2은 이탈 기, 과 반응시켜; 식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, X2는 -Br이다.
일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행된다. 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(디PHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl (Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tolyl)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3, Pd2(dba)/P(furyl)3, Cl2Pd[P(furyl)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Pd[P(t-Bu)3]2, PdCl2(dppe), PdCl2(dppp), PdCl2[PCy3]2, 및 Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다.
팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1 또는 약 0.02:1 내지 약 0.5:1일 수 있다. 팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 또는 약 0.1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 0.03:1이다.
일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시키는 것은 염기의 존재 하에서 수행된다. 염기는 Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt3, Bu4F, 및 NaOH로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 K3PO4이다. 염기 대 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염의 비는 약 0.5:1, 1:1, 1.5:1, 2:1, 3.0:1, 4:1 또는 약 5:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 염기 대 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염의 비은 약 3.0:1이다. 일부 구체예에서, K3PO4 대 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염의 비는 약 3.0:1이다.
또한 여기서 제공된 것은 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염, 여기서 R1은 질소 보호 기, 를 제조하기 위한 공정이다. 상기 공정은 식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (7)의 화합물의 염을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 산의 존재 하에서 식 (5)의 화합물 및 식 (6)의 화합물 사이의 반응 수행을 포함한다. 일부 구체예에서, 산은 염산 (HCl)이다. 일부 구체예에서, 최대 1 몰 당량의 산 (식 (6)의 화합물에 대해)이 부가된다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 질소 보호 기는 트리틸이다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 테트라하이드로피란-2-일이 아니다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 Na2SO3, 원소 황, 또는 그의 조합의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 Na2SO3의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, Na2SO3는 분쇄 Na2SO3이다. 예를 들어, 분쇄 Na2SO3은 약 100 미크론 내지 약 300 미크론 또는 약 150 미크론 내지 약 250 미크론의 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 분쇄 Na2SO3은 약 150 미크론 내지 약 250 미크론의 입자 크기를 가진다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 SO2의 존재 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 유기 용매의 존재 하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, n-부탄올, 또는 그의 조합이다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N-메틸-2-피롤리돈의 존재 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행된다. 예를 들어, 불활성 분위기는 질소 (N2) 분위기 또는 아르곤 분위기일 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행된다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 75℃ 내지 약 150℃, 약 100℃ 내지 약 120℃, 또는 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물을 제조하는 것은, 약 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 또는 약 120℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 5 시간 내지 약 10 시간 또는 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행된다. 예를 들어, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 또는 약 10 시간의 시간 동안 수행될 수 있다.
식 (5)의 화합물 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 75℃ 내지 약 150℃, 약 100℃ 내지 약 120℃의 온도에서 약 5 시간 내지 약 10 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 식 (5)의 화합물 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행될 수 있다.
또한 여기서 제공된 것은 식 (3)의 화합물
(3)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정이고, 여기서 R1은 질소 보호 기 그리고 A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 상기 공정은 식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, X1은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 트리틸 기이다.
일부 구체예에서, 질소 보호 기는 테트라하이드로피란-2-일이 아니다.
일부 구체예에서, A은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
일부 구체예에서, X1는 -Br이다. 일부 구체예에서, X1는 -I이다. 일부 구체예에서, X1은 -I이 아니다.
일부 구체예에서, X2는 -Br이다. 일부 구체예에서, X2는 -I이다. 일부 구체예에서, X2은 -I이 아니다.
일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(0) 촉매이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다.
일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1 또는 약 0.02:1 내지 약 0.5:1이다. 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 또는 약 0.1:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 0.03:1이다.
일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 80℃ 내지 약 110℃, 약 85℃ 내지 약 100℃, 또는 약 90℃ 내지 약 95℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물을 제조하는 것은 약 80℃, 85℃, 90℃, 95℃, 100℃, 105℃, 또는 약 110℃의 온도에서 수행된다. 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 92℃의 온도에서 수행될 수 있다.
식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 15 시간 내지 약 25 시간 또는 약 16 시간 내지 약 20 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물을 제조하는 것은 약 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간, 24 시간, 또는 약 25 시간의 시간 동안 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은, 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도에서 약 15 시간 내지 약 25 시간의 시간 동안 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 약 16 시간 내지 약 20 시간의 시간 동안 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 분리하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염은 여과에 의해 분리된다.
또한 여기서 제공된 것은 식 (4)의 화합물
(4)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정이고, 여기서 X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 상기 공정은 식 (21)의 화합물
(21)
또는 그의 염, 여기서 X2는 위에서 정의된 바와 같음, 을 식 (22)의 화합물
(22)
여기서 X4은 이탈 기임, 과 반응시켜 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이탈 기는 할라이드 또는 활성 에스테르이다.
또한 여기서 제공된 것은 식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정이고, 여기서 R1은 질소 보호 기이다. 상기 공정은 식 (3)의 화합물
(3)
또는 그의 염, 여기서 A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택됨, 을 식 (4)의 화합물
(4)
또는 그의 염, 여기서 X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택됨, 과 반응시켜;
식 (5)의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
또한 여기서 제공된 것은 식 (1)의 화합물
(1)
또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 제조하기 위한 공정이다. 상기 공정은 식 (12)의 화합물
(12)
또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물의 염을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 다형체는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 다형체는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다.
또한 여기서 제공된 것은 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 제조하기 위한 공정이다
(1).
상기 공정은 식 (12)의 화합물
(12)
또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물을 제조하고, 그리고 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 제조하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 1이다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다.
일부 구체예에서, 식 (12)의 화합물의 탈보호로 식 (1)의 화합물을 제조하는 것은 식 (12)의 화합물을 TFA과 반응시켜 식 (1)의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 제조하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (1)의 화합물을 다형체 형태로 전환시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 식 (I)의 화합물 또는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
그의 염을 포함하는 여기서 제공된 화합물 및 중간체는, 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 많은 가능한 합성 루트에 따라서 합성될 수 있다.
여기서 제공된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 업계에서의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매 내에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 동결 온도 내지 용매의 끓는 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 숙련된 기술자에 의해 선택될 수 있다.
여기서 제공된 화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 기의 화학은, 예를 들어, Protecting Group Chemistry, 1st Ed., Oxford University Press, 2000; March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2006; and Peturssion, S. et al., “Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,” J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997) (각각은 여기서 그 전체가 참고로서 포함된다)에서 발견될 수 있다.
반응은 본 업계에서 공지된 적합한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광기 수단, 가령 핵자기 공명 분광기 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광기, 분광 광도법 (예를 들어, UV-가시성), 질량 광도법, 또는 크로마토그래피 방법 가령 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광기 (LCMS), 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) (“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004), 이는 여기서 그 전체가 참고로서 포함된다) 및 정상 상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 다양한 방법에 의해 본 업계에서의 숙련가에 의해 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 20의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
(20)
여기서:
식 20의 일부 구체예에서, X3는 Cl이다.
일부 구체예에서, 식 20의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 22의 구조를 가진다:
(22)
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 21의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
(21)
여기서:
X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 21의 일부 구체예에서, X2는 Br이다.
일부 구체예에서, 식 21의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 15의 구조를 가진다:
(15)
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 4의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
(4)
여기서:
X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 4의 일부 구체예에서, X2는 Br이다.
일부 구체예에서, 식 4의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 10의 구조를 가진다:
(10)
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 23의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
(23)
여기서:
X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 23의 일부 구체예에서, X2는 Br이다.
일부 구체예에서, 식 23의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 17의 구조를 가진다:
(17)
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 24의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
(24)
여기서:
A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 24의 일부 구체예에서, A은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
일부 구체예에서, 식 24의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 18의 구조를 가진다:
(18)
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 2의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
(2)
여기서:
X1은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 그리고
R1은 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 2의 일부 구체예에서, X1은 Br이다.
식 2의 일부 구체예에서, R1은 트리틸 기이다.
일부 구체예에서, 식 2의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 8의 구조를 가진다:
(8)
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 3의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
(3)
여기서:
A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및
R1은 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 3의 일부 구체예에서, A은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
식 3의 일부 구체예에서, R1은 트리틸 기이다.
일부 구체예에서, 식 3의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 9의 구조를 가진다:
(9)
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 5의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
(5)
여기서:
R1은 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 5의 일부 구체예에서, R1은 트리틸 기이다.
일부 구체예에서, 식 5의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 11의 구조를 가진다:
(11)
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 식 7의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
(7)
여기서:
R1은 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
식 7의 일부 구체예에서, R1은 트리틸 기이다.
일부 구체예에서, 식 7의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 식 12의 구조를 가진다:
(12)
3.
식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 제조하기 위한 공정
제공된 것은 식 (1)의 화합물의 다형체 형태를 제조하기 위한 공정이다:
(1).
식 (1)의 화합물의 다형체 형태는, 예를 들어, 다형체 형태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13를 포함하는, 예를 들어, 식 (1)의 화합물의 용매화물, 수화물, 비-화학양론적 수화물, 및 비-용매화 형태를 포함한다.
하나의 그러한 다형체는 형태 1로서 공지된 다형체이다. 형태 1는 식 (I)의 화합물의 무수 다형체이다. 하나의 구체예에서, 형태 1은 6.8±0.2, 12.4±0.2, 및 18.5±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-조사로 얻어지는 X-선 분말 회절 (XRPD 또는 XRD) 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 1은 6.8±0.2, 12.4±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 및 19.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 1은 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 및 24.6±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 1은 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 14.5±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 20.3±0.2, 및 24.6±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 1를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 15 중량% 미만의 다형체 형태 9를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 형태 9의 다형체를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1 중량% 미만의 물을 함유한다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 흡수된 물과 관련된 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 약 270-290℃ 사이, 예를 들어, 280℃ 근처에서 관찰되는 재결정화 발생을 나타낸다. 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 약 363℃의 용융점을 갖는 다형체 형태 9로 재결정화한다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 약 100℃ 이전 , 예를 들어, 약 39℃ 내지 약 100℃에서, 열 중량측정 분석 (TGA)에 의해 측정된 약 0.33%의 총 질량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 1을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을 건조시켜, 다형체 형태 1를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온(RT)에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 용매는 메탄올이다. 일부 구체예에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 구체예에서, 용매는 헵탄이다. 일부 구체예에서, 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다. 일부 구체예에서, 용매는 물이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 아세토니트릴, 메탄올, 에틸 아세테이트 (EA), 메틸 tert-부틸 에테르 (MtBE), 이소프로필 알콜 (IPAc), 메틸 아세테이트 (MA), 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), DCM, n-부틸 아세테이트, 헵탄, 톨루엔, 또는 n-부탄올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 예를 들어, 30% 초과 상대 습도 (RH)에서, 형태 1은 쉽게 물을 흡수하고는 형태 1에서 피크 6.8±0.2로부터 6.2±0.2로 및 12.6±0.2에서 11±0.2로의 독특한 시프트를 나타낸다. 일부 구체예에서, 형태 1의 비-화학양론적 수화물은 최대 약 20 중량% 물을 포함한다. 예를 들어, 중량으로 최대 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 1% 초과 물. 일부 구체예에서, 형태 1의 비-화학양론적 수화물은 중량으로 1 내지 약 20% 사이의 물, 예를 들어, 중량으로 1% 및 약 10%, 약 5% 및 약 15%, 약 10% 및 약 20%, 1% 및 약 5%, 약 5% 및 약 10%, 약 10% 및 약 15%, 약 15% 및 약 20%, 또는 약 17% 및 약 20% 사이의 물을 가진다.
일부 구체예에서, 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태 (예를 들어, 식 (1)의 화합물의 무수물 형태)를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 20 중량% 미만의, 4.9±0.2, 18.6±0.2, 및 21.1±0.2의 2θ 값에서 피크를 포함하는, X-선 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 형태 9, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 형태 9의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 하나의 예시는 형태 12로 지칭된다.
하나의 구체예에서, 여기서 제공된 것은, CuKα1-조사로 얻어지는, °2θ 위치 6.4±0.2, 11.0±0.2, 및 18.4±0.2에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 12이다. 일부 구체예에서, 형태 12은 °2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2, 및 19.7±0.2에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 12은 °2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 24.4±0.2, 및 25.2±0.2에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 12은 °2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 16.1±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 20.8±0.2, 24.4±0.2, 및 25.2±0.2에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타내는 다형체 형태 12이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 12은 약 283℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 약 364℃의 용융점을 가지는 다형체 형태 12이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 12는 TGA에 의해 측정된 약 100℃ 이전 , 예를 들어, 약 30℃ 내지 약 100℃, 약 1.4%의 중량 손실을 거친다.
다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 또다른 예시는 형태 13로 지칭된다.
하나의 구체예에서, 다형체 형태 13은 CuKα1-조사로 얻어지는, 6.4±0.2, 11.0±0.2, 및 18.4±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 13은 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2, 및 19.7±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 13은 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 24.4±0.2, 및 25.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 13은 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 16.1±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 20.8±0.2, 24.4±0.2, 및 25.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 13은 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 13은 약 265-285℃ 사이의, 예를 들어, 약 278℃에서 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 13은 약 363℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 13는 약 100℃ 이전 TGA에 의해 측정된 약 1.9%의 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 아세토니트릴, 메탄올, MtBE, MA, MIBK, DCM, IPAc, n-부틸 아세테이트, 헵탄, 톨루엔, 또는 n-부탄올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 2로서 공지된 다형체이다. 형태 2는 식 (1)의 화합물의 무수물 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 2은 CuKα1-조사로 얻어지는, 7.0±0.2, 21.5±0.2, 및 22.0±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 2은 7.0±0.2, 18.9±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 및 24.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 2은 7.0±0.2, 14.1±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2, 및 26.4±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 2은 7.0±0.2, 10.4±0.2, 14.1±0.2, 17.6±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2, 및 26.4±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 2를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 2은 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2은 약 220-230℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2은 약 233-238℃ 사이의 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2은 약 290-295℃ 사이의 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 2은 약 363℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 116℃ 이전 , 예를 들어, 약 36℃ 내지 약 116℃ 약 2.7%의 TGA에 의해 측정된 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 2을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 2를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 2를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일부 구체예에서, 용매는 에탄올이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 에탄올 또는 물 및 n-프로판올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 3로서 공지된 다형체이다. 형태 3는 식 (1)의 화합물의 무수물 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 3은 CuKα1-조사로 얻어지는, 7.2±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 3은 6.3±0.2, 7.2±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 3은 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 3은 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 14.2±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 3를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 3은 DSC에 의해 측정된 약 190-220℃ 사이의 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3은 DSC에 의해 측정된 약 225-235℃ 사이, 예를 들어, 약 230℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3은 DSC에 의해 측정된 약 292-300℃ 사이, 예를 들어, 약 297℃에서 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 3은 약 365℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 약 81℃ 이전 TGA에 의해 측정된 약 1.6%의 중량 손실 및 약 81-169℃ 사이에서 약 1.7%의 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 3을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 3를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 3를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 용매는 n-부틸 아세테이트이다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태 4은 형태로서 공지된 다형체이다. 형태 4는 식 (1)의 화합물의 무수물 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 4은 CuKα1-조사로 얻어지는, 7.0±0.2, 21.8±0.2, 및 25.1±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 4은 7.0±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 및 25.1±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 4은 7.0±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2, 및 25.8±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 4은 7.0±0.2, 9.6±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2, 25.8±0.2, 및 29.3±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 4를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 4은 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4은 약 180-215℃ 사이에서 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4은 약 220-230℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4은 약 230-240℃ 사이, 예를 들어, 약 235℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4은 약 300-310℃ 사이에서 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 4은 약 366-369℃ 사이의, 예를 들어, 약 367℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 200℃ 이전 , 예를 들어, 약 42℃ 내지 약 200℃ TGA에 의해 측정된 약 8.3%의 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 4을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 4를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 4를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 EA이다. 일부 구체예에서, 용매는 MA이다. 일부 구체예에서, 용매는 MtBE이다. 일부 구체예에서, 용매는 n-프로판올이다. 일부 구체예에서, 용매는 아세톤이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 MA, EA, 또는 아세톤의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 5로서 공지된 다형체이다. 형태 5는 식 (1)의 화합물의 무수물 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 5은 CuKα1-조사로 얻어지는, 7.3±0.2, 22.3±0.2, 및 24.5±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 5은 6.3±0.2, 7.3±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 및 24.5±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 5은 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 및 24.5±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 5은 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 14.3±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 24.5±0.2, 및 26.5±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 5를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 5은 DSC에 의해 측정된 약 50-100℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5은 약 210-235℃ 사이, 예를 들어, 약 222℃에서 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5은 약 227-240℃ 사이, 예를 들어, 약 235℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5은 약 280-300℃ 사이, 예를 들어, 약 293℃에서 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 5은 약 363℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 100℃ 이전 TGA에 의해 측정된 약 3.1% 및 약 100-250℃ 사이에서 약 1.7%의 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 5을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 5를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 재슬러리화하여 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 잔류 고체로서 다형체 형태 5를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 MtBE이다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 6로서 공지된 다형체이다. 형태 6는 식 (1)의 화합물의 무수물 다형체이다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 6를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 6은 DSC에 의해 측정된 약 245-260℃ 사이의 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 6은 약 364℃의 용융점을 가진다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 6을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 6를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 6를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 IPAc의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체는 7형태로서 공지된 다형체이다. 형태 7는 식 (1)의 화합물의 무수물 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 7은 CuKα1-조사로 얻어지는, 7.1±0.2, 21.6±0.2, 및 23.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 7은 4.9±0.2, 7.1±0.2, 18.5±0.2, 21.6±0.2, 및 23.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 7은 4.9±0.2, 7.1±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 23.2±0.2, 및 30.3±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 7은 4.9±0.2, 7.1±0.2, 8.8±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.2±0.2, 및 30.3±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 7를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 7은 DSC에 의해 측정된 약 227-235℃ 사이의, 예를 들어, 약 232℃ 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 7은 약 299-305℃ 사이의, 예를 들어, 약 303℃ 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 7은 약 365℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 7는 약 200℃ 이전 , 예를 들어, 약 36℃ 내지 약 200℃ TGA에 의해 측정된 약 12%의 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 7을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 7를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 7를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 메틸 에틸 케톤 (MEK)이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 MEK의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 8로서 공지된 다형체이다. 형태 8는 식 (1)의 화합물의 무수물 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 8은 CuKα1-조사로 얻어지는, 6.9±0.2, 17.7±0.2, 및 21.5±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 8은 6.9±0.2, 11.5±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 및 27.6±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 8은 6.9±0.2, 11.5±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2, 및 28.9±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 8은 6.9±0.2, 11.5±0.2, 12.7±0.2, 14.2±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2, 및 28.9±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 8를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 8은 DSC에 의해 측정된 약 41-60℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8은 약 221-235℃ 사이, 예를 들어, 약 231℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8은 약 279-290℃ 사이, 예를 들어, 약 285℃의 흡열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 8은 약 364℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 약 190℃ 이전 TGA에 의해 측정된 약 4.2% 및 약 190-261℃ 사이에서 약 3.9%의 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 8을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 8를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 8를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 MIBK이다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 9로서 공지된 다형체이다. 형태 9는 식 (1)의 화합물의 무수물 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 9은 CuKα1-조사로 얻어지는, 4.9±0.2, 18.6±0.2, 및 21.1±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 9은 4.9±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 24.1±0.2, 및 25.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 9은 4.9±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 및 25.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 9은 4.9±0.2, 10.1±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 25.2±0.2, 및 28.6±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 9를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 9은 DSC에 의해 측정된 약 364℃에서 단일 용융 흡열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 흡열은 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 관찰되었다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 다른 다형체 형태, 가령, 예를 들어, 형태 1 및 형태 2는, 용융 직전 (즉, 약 364℃)까지 가열된 때 형태 9로 전환될 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 9은 약 364℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 9는 약 100℃ 이전 , 예를 들어, 약 30.5℃ 내지 약 100℃ TGA에 의해 측정된 약 0.28%의 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 9을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 9를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 9를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 n-부탄올이다. 일부 구체예에서, 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 용매는 n-부틸 아세테이트이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 에탄올 또는 물 및 n-프로판올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 10로서 공지된 다형체이다. 다형체 형태 10은 DMSO와 관련될 수 있다. 예를 들어, DMSO는 다형체의 표면 상에 있다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 10은 CuKα1-조사로 얻어지는, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 및 24.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 10은 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 및 24.2±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 10은 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 및 27.9±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 10은 6.7±0.2, 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 19.9±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 및 27.9±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 10를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 10은 DSC에 의해 측정된 약 212-237℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10은 약 234-245℃ 사이, 예를 들어, 약 237℃에서 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10은 약 300-325℃ 사이, 예를 들어, 약 308℃의 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 10은 약 364-372℃ 사이의, 가령, 예를 들어, 약 369℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 TGA에 의해 측정된 약 100℃ 이전 약 0.6%의 중량 손실, 약 100-170℃ 사이에서 약 3.8% 중량 손실, 및 약 170-260℃ 사이에서 약 7.1%의 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 10을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 10를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 10를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 DMSO이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 DMSO의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
일부 구체예에서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 형태 11로서 공지된 다형체이다. 형태 11는 식 (1)의 화합물의 무수물 다형체이다. 하나의 구체예에서, 다형체 형태 11은 CuKα1-조사로 얻어지는, 6.4±0.2, 18.5±0.2, 및 22.4±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 11은 6.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 및 22.4±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 11은 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 22.4±0.2, 24.5±0.2, 및 26.8±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 형태 11은 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 20.3±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 24.5±0.2, 및 26.8±0.2의 2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 11를 포함하는 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들어, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (1)의 화합물의 다른 무수물 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15 중량% 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만 또는 그 미만의 하나 또는 그 이상의 식 (1)의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 두 가지 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 DSC에 의해 측정된 약 215-230℃ 사이의 흡열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 약 230-240℃ 사이, 예를 들어, 약 235℃에서 발열을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 약 300-315℃ 사이, 예를 들어, 약 310℃의 발열을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도 사용시 흡열 및 발열이 관찰된다.
일부 구체예에서, 다형체 형태 11은 약 368℃의 용융점을 가진다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11는 TGA에 의해 측정된 약 100℃ 이전 약 0.8%의 중량 손실 및 약 100-249℃ 사이에서 약 7.0%의 중량 손실을 거친다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 11을 제조하는 공정이다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 그의 비정질 및 다형체 형태를 포함하는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을, 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 11를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 공정은 예를 들어, 진공 하에서 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의 온도에서, 가령, 예를 들어, 약 75℃이다.
일부 구체예에서, 상기 공정은 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 11를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 디메틸포름아미드 (DMF)이다. 일부 구체예에서, 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들어 용매는 물 및 DMF의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 재슬러리화는 약 50℃에서 발생한다.
4.
식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 공정
또한 여기서 제공된 것은, (i) 여기서 기술된 공정 중 어느 것에 따라서 제조된 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태, 및 (ii) 약제학적 허용가능한 담체 (부형제)을 혼합시켜, 상기 조성물을 형성하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 공정이다.
여기서 제공된 조성물을 제조함에 있어서, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태는, 부형제와 혼합, 부형제에 의해 희석, 또는, 예를 들어, 캡슐, 사세, 종이, 또는 다른 용기의 형태로 그러한 담체 내에 봉입될 수 있다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 부형제는 활성 성분에 대해 비히클, 담체, 또는 매체로서 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카세, 엘릭서제, 현탁제, 유제, 용액, 시럽제, 에어로졸제 (고체로서 또는 액체 매체 내), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 살균 주사용액, 살균 포장 분말의 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 정제 또는 캡슐로서. 제제화된다
여기서 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용가능한 담체"은 활성 성분과 조합시킨 때, 활성 성분이 생물학적 활성을 유지하는 것을 허용하고 개체의 면역계와 비-반응성인 어느 물질을 포함한다. 예시는, 비제한적으로, 표준 약제학적 담체, 가령 포스페이트 완충된 식염수 용액, 물, 에멀젼 가령 오일/물 에멀젼, 및 다양한 타입의 습윤화제를 포함한다. 그러한 담체를 포함하는 조성물은 널리-공지된 종래 방법에 의해 제제화될 수 있다 (참조, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990; and Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing, 2000).
식 (1)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 포함하는 조성물은, 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 투여량은 약 1 mg 내지 약 1,000 mg (1 g)를 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 개제 및 기타 환자에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적으로 부형제와 함께 소정의 약리 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다. 일부 구체예에서, 활성 물질은 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태이다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg 식 (1)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 함유한다. 예를 들어, 여기서 제공된 조성물은 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg 식 (1)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg 식 (1)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 함유한다. 예를 들어, 여기서 제공된 조성물은 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg 식 (1)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 식 (1), 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 함유한다. 예를 들어, 여기서 제공된 조성물은 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 식 (1), 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 비정질 또는 다형체 형태를 함유할 수 있다.
실시예
실시예 1:
N
-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (1)의 합성
식 (1)의 화합물을, 반응식 7에서 설명되고 아래에 기술된 바와 같이 합성하였다.
반응식 7
(9)
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-인다졸-3-카브알데히드 (9)의 합성.
멀티-넥, 10 L, 실린더형 재킷 반응기에 (8) (300.0 g, 1.0 equiv., 87.5% 강도 추정), 비스(피나콜레이토)디보론 (171.2 g, 1.2 equiv.), 및 KOAc (110.2 g, 2.0 equiv.)을 부가하였다. DMF (1575 mL, 6 부피)을 플라스크에 부가하고 플라스크를 진공처리하고 N2로 3회 재충전하였다. 다음, Pd(dppf)Cl2 (12.3 g, 0.03 equiv.)을 플라스크에 부가하고 용기를 진공처리하고 N2로 3회 재충전하였다. 플라스크를 온도 제어 유닛 (TCU)를 사용하여 밤새 (예를 들어, 20 시간)에 걸쳐 90 - 95℃까지 가열하였다. 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 내부 온도를 15 - 25℃ 사이에서 유지하면서 H2O (2100 mL)을 한방울씩 용기에 104 분에 걸쳐 부가하였다. 침전된 염을 부가적 30 min 동안 교반하고 이후 반응 혼합물을 여과지를 통해 Buchner 퍼넬 상에서 여과하였다. 연이어, 케이크를 물 (1575 mL, 6 vol)로 헹궜다. 케이크를 적하가 중지될 때까지 두었다. 습윤 케이크를 840 g 칭량하였다. 케이크를 고진공 하에서 주변 온도에서 밤새 보존하였다. 중량을 685 g까지 감소시켰다.
(11)
N-(5-(3-포밀-1-트리틸-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (11)의 합성.
미정제 보로네이트 에스테르 (9)을 5-L, 3-넥, 둥근 바닥 플라스크에 충전하고 (10) (N-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드) (159.9 g, 1.0 equiv., 90.3% 강도 추정), K3PO4 모노수화물 (388.2 g, 3.00 equiv.), 1,4-디옥산 (1269 mL, 5 v), 및 H2O (390 mL, 1.5 v)을 용기에 충전하였다. 교반을 시작하고 내부 온도를 17℃로부터 26.7℃로 증가시켰다. 플라스크는 진공/N2 사이클을 3회 거쳤다. 다음, Pd(PPh3)4 (19.7 g, 0.03 equiv.)을 플라스크에 부가하였다. 진공/N2 사이클을 3회 완료하였다. 플라스크를 가열 맨틀에 의해 70 min 내 85 - 95℃까지 가열하였다. 180 분 이후, 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 잔류 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-인다졸-3-카브알데히드 (9)은 HPLC에 의해 검출되지 않았다.
반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 부가 퍼넬을 통해, H2O (4.8 L)를 함유하는 멀티-넥, 재킷 실린더형 반응기에 126 분에 걸쳐 한방울씩 부가하였다. 잔류물을 10-L 반응기 내로 디옥산 (200 mL)로 헹궜다. 이를 이후 15 - 25℃에서 90 분 동안 교반하고 이후 Buchner 퍼넬에 걸쳐 여과지를 통해 여과하였다. 여과는 약 20 분 걸렸고, 그리고 케이크를 물 (1.6 L)로 헹궜다. 이는 25 분 걸렸고, 그리고 케이크를 45 분 동안 두었다. 케이크를 건조 접시로 옮기고 고진공 하에서 실온에서 밤새 보존하였다. 염을 대략 150 g 중량 감소 후 다시 10-L 반응기 내로 충전하였다. 2-메틸 THF (1.69 L)을 플라스크에 부가하였다. 대략 30 분 동안 40 - 50℃에서 교반 이후 어두운 갈색 용액을 얻었다. 온도를 40 - 50 ℃에서 유지하면서 9% 옥살산 용액 (1348 g)을 한방울씩 반응기에 39 분 내 부가하였다. 슬러리가 형성되고, 그리고 이를 4 h 동안 40 - 50℃에서 경화하고 이후 0 - 10℃에서 16 h 동안 교반하였다. 배치를 여과하였고 (17 분), 및 반응기 및 갈색 염을 615 mL의 차가운 2-메틸 THF로 헹궜고, 이는 염으로부터 상당한 양의 색소를 제거하였다. 여액의 pH는 1이었다. 염을 다시 10-L 반응기에 충전하고, 이후 2-메틸-THF (1.69 L)를 부가하였다. 10% K2CO3의 용액 (1 L, 1067 g)을 슬러리에 부가하여 pH를 9로 10 - 20℃에서 24 분 내 조정하였다. 수성 층 (하부, 무색)을 제거하고 유기 층을 5 - 10℃까지 냉각시켰다. 수성 옥살산 (1360 g)을 상기 용액에 60 분 내 부가하였다. 용액으로부터 염을 침전시키고, 밤새 5 - 10℃에서 경화 이후, 여과 (94 분)에 의해 염 (밝은 갈색)을 수집하고 차가운 2-메틸-THF (615 mL, 68 분)로 세척하고, 이는 염으로부터 상당한 양의 색소를 제거하였다. 염을 다시 10-L 반응기 내로 충전하고 2-메틸-THF (1.84 L) 내에 현탁시켰다. 혼합물의 pH을 9로 10% K2CO3 (1.5 L)로 조정하여 2상 균질 용액을 형성하였다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 25% NaCl (400 mL) 및 H2O (1575 mL)로 2회 세척하였다. 수성 상의 pH는 pH 종이에 의해 결정된 바와 같이 대략 7이었다. 온도를 25℃ 아래에 유지하는 속도로 교반하면서 유기 층을 헵탄 (3860 mL)으로 한방울씩 옮겼다. 부가는 3.5 시간이 걸렸고 잘 흐르는 슬러리를 얻었다. 슬러리를 진공 하에서 회전증발기 상에서 대략 5 vol로 농축시키고 이후 Buchner 퍼넬을 통해 (2 분) 여과하였다. 케이크를 헵탄 (2.32 L)로 세척하고 고진공 하에서 40 - 50℃에서 밤새 건조시켜 225 g의 N-(5-(3-포밀-1-트리틸-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (화합물 (11))를 회색 분말로서 71% 수율로 얻었다. 미정제 화합물 (11), 제 1 분리된 화합물 (11) 옥살레이트 염, 제 2 분리된 화합물 (11) 옥살레이트 염, 및 화합물 (11)의 최종 생성물을 분석하였다. 순도는 다음이었다: 90.89%, 97.54%, 97.94%, 및 98.27%, 각각.
(12)
N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1-트리틸-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (12)의 합성.
2 L, 멀티-넥, 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (11) (70 g, 1.0 equiv., 98% 순도), 화합물 (6) (5-(3-플루오로페닐)피리딘-3,4-디아민) (34.37 g, 1.00 equiv., 97.6% 강도), 분쇄 Na2SO3 (30.6 g, 2.0 equiv.) 및 NMP (1065 mL)를 충전하였다. 0.1 mL 부분의 반응물을 Karl Fischer (KF) 적정 분석을 위해 취했고, 이는 3129 ppm의 H2O 함량을 나타냈다. 반응 혼합물을 110 - 115℃까지 가열 맨틀에 의해 가열하였다. 반응은 14.1%의 화합물 (1), 78.3%의 화합물 (12), 및 0.42%의 화합물 (11)로 24 시간 후 완결되었다. 반응 혼합물을 10-L 반응기 내에서 27 분에 걸쳐 물 (2135 mL), NaHCO3 (103 g), 및 1030 mL EtOAc의 혼합물 내로 급냉하였다. 플라스크를 급냉 혼합물 내로 NMP (67 mL)로 헹궜다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 여과는 16 분이 걸렸다. 반응기 및 케이크를 EtOAc (200 mL)로 헹궜다. 여액을 다시 10-L 반응기로 옮기고 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (760 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 물 (525 mL) 및 25% NaCl 용액 (125 mL)의 혼합물로 세척하였다. 9% 옥살산 용액 (308 g)을 한방울씩 유기 층에 45 분 내 부가하여 1의 pH을 얻었다. 슬러리를 여과지를 통해 21 분에 걸쳐 여과하였다. 반응기 및 케이크를 EtOAc (380 mL)로 헹궜고 이는 다시 10 분이 걸렸다. 분취량의 습윤 케이크를 순도에 대해 분석하고 결과는 화합물 (12)에 대한 면적 하 곡선 (AUC) 순도에 의해 87.89%를 나타냈다. 습윤 케이크를 다시 5-L 4-넥 RBF 내로 충전하고 이후 MeOH (693 mL) 및 DCM (1654 mL)를 부가하였다. 혼합물을 환류 (35℃)까지 가열하고 Celite (47 g)을 부가하였다. 바닥에 Celite 패드를 갖고 상단에 활성 탄소 패드 (60 g, DarcoTM G-60)을 갖는 Buchner 퍼넬을 설정하였다. 혼합물을 환류에서 70 분 동안 교반하고 이후 Buchner 퍼넬을 통해 가열 여과하였다. 여과는 13 분이 걸렸다. 반응기 및 케이크를 MeOH/DCM (173 mL / 414 mL) 혼합 용매로 헹궜다. 완결은 10 분이 걸렸다. 어두운 갈색 용액을 회전증발기 상에서 대략 4 vol까지 농축시키고 아세톤 (870 mL)을 부가하였다. 혼합물을 대략 4 vol로 농축시키고 1회 다시 아세톤 (2 × 870 mL)을 부가하였다. 혼합물을 대략 3 vol로 농축시키고 아세톤 (260 mL)로 희석하였다. 용매의 1H NMR 분석은 아세톤에 대해 2.8 중량%의 MeOH를 나타냈고 용매 교환은 완결로 간주되었다. 슬러리를 여과하고 케이크를 아세톤 (430 mL)로 헹궜다. 분취량의 습윤 케이크를 분석하고 99.10% AUC의 순도를 가졌다. 습윤 케이크를 다시 5-L 멀티-넥 RBF에 충전하고 이후 2-메틸-THF (878 mL)를 부가하였다. 10% K2CO3 용액 (440 mL)을 혼합물에 20 분에 걸쳐 부가하여 대략 10의 pH을 얻었다. 혼합물을 2-L 분리 퍼넬로 옮기고 상을 분리하였다. 유기 층을 4.8% Na2SO4 용액 (2 × 526 mL)로 세척하고 이후 tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE; 927 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 헵탄에 1 시간 및 51 분에 걸쳐 부가하였다; 온도를 15 - 25℃에서 유지하였다. 결과의 슬러리를 대략 3 vol로 회전증발기 상에서 농축시켜 매우 진한 슬러리를 얻었다. 이를 여과지를 통해 여과하였고 (총 15 분) 및 케이크를 고진공 하에서 40 - 50℃에서 15 h 동안 건조하였다. 화합물 (12)을 66% 수율로 얻었다 (61.1 g). HPLC 분석은 99.16% 순도를 나타냈다.
(1)
N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (1)의 합성.
1-L 3-넥 둥근 바닥 플라스크를 TFA (250 mL) 충전하였다. 온도를 20℃ 아래로 제어하기 위해 얼음/물 배쓰를 사용하면서 화합물 (12) (55 g)을 조금씩 12 분에 걸쳐 플라스크에 부가하였다. 2 h 후, 샘플을 HPLC에 의해 분석하고 화합물 (12)은 검출가능 않았음을 나타냈다. TFA (37 mL)을 갈색 용액에 부가하여 헹굼 부피를 구성하였다. H2O (275 mL)을 한방울씩 1 시간 37 분에 걸쳐 온도를 10℃ 아래에 유지하는 속도에서 상기 TFA 혼합물에 부가하였다. 염이 부가 동안 침전되었다. 자유-흐름 슬러리를 시작시 얻었고 부가 말기에는 매우 진한 슬러리로 바뀌었다. 슬러리를 0 - 10℃에서 84 분 동안 교반하였다. 배치를 여과하였다. 케이크를 1.2:1 TFA/H2O 용액 (110 mL)로 헹궜다. 습윤 케이크를 실온에서 밤새 두었다. 습윤 케이크를 90% EtOH/물 (672 mL) 내에서 3 시간 및 40 분 동안 슬러리화하였다. 물질을 촘촘한 직물 여과 천을 통해 여과에 의해 분리하였다. 케이크를 90% EtOH/물 (134 mL)로 헹궜고 다시 1 시간 12 분이 걸렸다. 습윤 케이크를 다시 1-L RBF 내로 충전하고, 이후 물 (385 mL)를 부가하였다. 5% Na2CO3 용액 (19.25 g Na2CO3을 366 mL의 물) 내에 용해시키고 29 분에 걸쳐 슬러리에 부가하였다. 슬러리를 대략 20℃에서 5 h 동안 교반하고 이후 촘촘한 직물 여과 천을 통해 여과하였다. 케이크를 물 (110 mL, 64 분이 걸렸음)로 헹궜고 이후 실온에서 밤새 보존하였다. 습윤 케이크를 물 내에서 (550 mL) 대략 25℃에서 2회 (5 시간 및 2 시간, 각각) 재슬러리화하였다. 여과는 각각 47 min 및 54 min이 걸렸다. 습윤 케이크를 90% IPA/물 (669 mL) 내에서 대략 25℃에서 67 min 동안 재슬러리화하고 이후 촘촘한 직물 여과 천을 통해 여과하였다. 여과는 2 시간 및 9 분이 걸렸다. 케이크를 90% IPA/물 (200 mL)로 헹궜고 RT에서 밤새 두었다. 고체를 90% MeOH/물 (400 mL) 내에서 30 - 35℃에서 46 시간 동안 재슬러리화하고 이후 촘촘한 직물 여과 천을 통해 여과하였다. 케이크를 90% MeOH/물 (134 mL)로 헹궜다. 건조 이후, 18.48 g의 화합물 (1)을 50% 수율로 얻었다. HPLC 분석은 99.33% 순도를 나타냈다.
실시예 2: N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (1)의 합성.
화합물 (1)의 합성 (반응식 8)은 비스(피나콜레이토)디보론으로 화합물 (8) 보릴화로부터 시작하여 화합물 (9)를 형성하고, 이후 화합물 (10)로 즉석 Suzuki-Miyaura 교차-커플링으로 화합물 (11)를 형성하였다. 화합물 (6)로 화합물 (11)의 환화로 화합물 (12)을 얻었다. 화합물 (12)의 트리틸 기의 탈보호로 합성을 최종화하여 화합물 (1)를 얻었다.
반응식 8.
보릴화 및 Suzuki-Miyaura 교차-커플링 반응. 화합물 (8) 아래의 공정에서 기술된 바와 같은 제 1 보릴화 및 연이어 Suzuki-Miyaura 교차-커플링 반응 수행에 의해 화합물 (11)을 제조하고 정제하였다.
트리틸 기의 탈보호. 식 (1)의 화합물을 생성하는 트리틸 기의 탈보호를 아래 절차에서 기술된 바와 같이 달성하였다.
실시예 3: N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (1)의 다형체 형태 1의 합성 화합물 (12)로부터 화합물 (1)의 다형체 형태 1의 합성은 아래에 기술된 바와 같이 결정화 이후 트리틸 기의 탈보호를 수반하였다.
(12) (1) 화합물 (1)의 다형체 형태 1
A.
화합물 (1)의 합성
3-L 3-넥 둥근 바닥 플라스크를 트리플루오로아세트산 (TFA, 800 g)로 충전하였다. 화합물 (12) (100 g)을 반응 혼합물의 온도를 20℃에서 유지하면서 플라스크에 천천히 부가하였다. 화합물 (1)로의 적어도 99% 전환이 관찰될 때까지 (전형적으로 3 내지 5 h) 반응을 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물의 온도를 5℃에서 유지하면서 물 (250 g)을 플라스크에 천천히 부가하고, 45 분 동안 5℃에서 교반하였다. 결과의 혼합물을 여과하였다. 반응 플라스크를 8:2.5 m:m TFA:물 (150 g)로 헹궜고 결과의 용액을 여과 케이크를 통해 통과시켰다.
둥근-바닥 플라스크를 이전의 두 여과의 조합시킨 모액으로 충전하고, 5℃까지 냉각시켰다. 물 (350 g)을 반응 혼합물에 5℃에서 부가하고, 1.5 h 동안 10℃에서 교반하고, 및 결과의 혼합물을 여과하였다. 반응 플라스크를 4:3 m/m TFA:물 (200 g)로 헹구고, 결과의 혼합물을 여과 케이크로 슬러리화하고, 그리고 슬러리를 여과하였다. 잔류 화합물 (1)을 이전의 두 여과의 모액 내, 더불어 여과 케이크 내 화합물 (1)의 순도에 대해 시험하였다.
여과 케이크, 이후 90% 에탄올 (950 g)를 둥근-바닥 플라스크에 부가하고, 30℃에서 3 h 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 30ㅊC에서 2-4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 90% 에탄올 (200 g)로 헹궜다. 이전의 두 여과의 모액을 잔류 화합물 (1)에 대해 시험하고, 여과 케이크 내 화합물 (1)의 순도를 시험하였다.
여과 케이크, 이후 물 (700 g)를 둥근-바닥 플라스크에 부가하고, 25℃에서 1 h 동안 교반하였다. 수성 5% Na2CO3 (740 g)을 이후 부가하고 상기 용액을 25℃에서 6 h 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물 (200 g)로 헹궜다.
여과 케이크, 이후 물 (950 g)를 둥근-바닥 플라스크에 부가하고, 25℃에서 6.5 h 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물 (200 g)로 헹궜다. 여과 케이크, 이후 물 (950 g)를 둥근-바닥 플라스크에 부가하고, 25℃에서 3.5 h 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물 (200 g)로 헹궜다. 화합물 (1)의 순도, 더불어 여과 케이크 내 잔류 Pd의 양을 시험하였다. 잔류 TFA 및 여과 케이크의 점화 상 잔사를 또한 시험하였다. 잔류 TFA가 0.07% 이하가 아니면, 및/또는 점화 상 잔사 (건조 후)가 0.4% 이하가 아니면, 여과 케이크, 이후 물 (950 g)를 둥근 바닥 플라스크에 부가하였다. 결과의 혼합물을 25℃에서 3.5 h 동안 교반하고, 여과하고, 물 (200 g)로 헹궜다. 여과 케이크의 잔류 TFA를 다시 시험하였다. 잔류 TFA 농도가 0.07% 이하이고 점화 (건조 후) 상 잔사가 0.4% 이하이면, 여과 케이크, 이후 90% 이소프로필 알콜 (950 g)를 둥근 바닥 플라스크에 부가하였다. 결과의 혼합물을 25℃에서 2 h 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 90% 이소프로필 알콜 (200 g)로 헹궜다.
B.
화합물 (1)의 다형체 형태 1의 제조
여과 케이크, 이후 90% 메탄올 (600 g)를 둥근 바닥 플라스크에 부가하고, 결과의 혼합물을 25℃까지 가열하였다. 4.5 g의 화합물 (1)의 다형체 형태 1을 혼합물에 부가하고, 혼합물을 33℃까지 가열하고, 상기 용액을 33℃에서 13 h 동안 재슬러리화하였다. 화합물 (1)의 다형체 형태 1의 형성을 작은 샘플의 X-선 분말 회절도 (XRPD)를 찍음에 의해 모니터링하고, 이후 재슬러리화를 33℃에서 다시 13 h 동안 계속하였다. 또다른 샘플을 얻었다. 화합물 (1) 다형체 형태 1로의 화합물 (1)의 완전 전환이 발생했는지를 시험하기 위해 XRPD 분석을 수행하였다. 결정이 2.0 μm ≤ D50 ≤ 5.0 μm, D90 ≤ 15.0 μm의 분포를 가졌는지를 시험하기 위해 입자 크기 분포 (PSD)을 측정하였다. 다형체 형태 1로의 완전 전환이 발생하지 않았다면 또는 PSD가 범위 밖이면, 재슬러리화를 33℃에서 계속하였다. XPRD 및 입자 크기 분포 분석은 시험이 둘 다 긍정적인 결과를 낼 때까지 13-15 시간마다 발생하였다.
혼합물을 이후 여과하고, 여과 케이크를 90% 메탄올 (200 g)로 헹궜다. (1) 화합물 (1)의 순도가 적어도 98% (긍정적인 결과), (2) 잔류 팔라듐이, 최대, 10 ppm (긍정적인 결과)의 농도를 가지고, (3) XRPD가 다형체 형태 1로의 완전 전환 (긍정적인 결과)을 나타내고, 그리고 (4) 입자 크기 분포가 2.0 ㅅm ≤ D50 ≤ 5.0 ㅅm, D90 ≤ 15.0 ㅅm (긍정적인 결과)인지를 결정하기 위한 시험을 수행하였다. 상기 네 시험의 각각이 긍정적인 결과를 낼 때, 화합물 (1)의 다형체 형태 1을 55℃에서 27 h 동안 건조하였다. 상기 4 시험 중 어느 것이 부정적 결과를 내면, 여과 케이크, 이후 90% 메탄올 (600 g)를 둥근 바닥 플라스크에 부가하고, 33℃에서 4 h 동안 재슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 90% 메탄올 (200 g)로 헹궜다. 여과 케이크, 이후 90% 메탄올 (600 g)를 둥근 바닥 플라스크에 부가하고, 33℃에서 18 h 동안 재슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 90% 메탄올 (200 g)로 헹궤서 화합물 (1)의 다형체 형태 1을 얻었다. 화합물 (1)의 다형체 형태 1을 55℃에서 27 h 동안 건조하였다.
실시예 4: 다형체 스크린
용해도, 다형체형성, 및 열역학 안정성을 결정하기 위해 식 (1)의 화합물에 대해 다형체 스크린을 수행하였다.
A. 출발 고체의 분석
X-선 분말 회절 (XRD), 시차 주사 열량계 (DSC), 및 위에서 실시예 3A로부터 얻은 식 (1)의 출발 고체 화합물의 열 중량측정 분석 (TGA) 스캔은, 출발 고체가 결정성 물질이고 형태 1 및 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 혼합물임을 나타냈다. DSC 스캔 (도 12B)에 따라서, 고체는 50℃-100℃ 사이의 흡열을 나타내고; 또한 284℃에서 발열을 나타내고; 및 고체 결국 364℃에서 용융하였다. TGA 스캔에 따라서 (도 12C), 1.4% 중량 손실이 100℃ 이전 관찰되었다.
출발 고체의 용해도를 중량측정 방법에 의해 측정하고 화합물이 DMF 및 DMSO를 제외한 시험된 모든 용매 내에서 RT 및 50℃에서 낮은 용해도를 가졌음을 나타냈다. RT 및 50℃에서 용해도 데이터 시험으로부터의 결과를 표 1에 나타낸다.
용매 | RT에서의 용해도 (mg/mL) | 50℃에서의 용해도 (mg/mL) |
아세톤 | 1 | 1 |
아세토니트릴 | ~0 | 0 |
MeOH | 1 | 1 |
톨루엔 | 1 | 1 |
EtOH | 2 | 2 |
IPAc | ~0 | ~0 |
EA | 1 | 1 |
MtBE | ~0 | ~0 |
IPA | 2 | 5 |
MEK | 1 | 1 |
MA | ~0 | ~0 |
n-프로판올 | 1 | 2 |
MIBK | 1 | 1 |
n-부틸 아세테이트 | ~0 | ~0 |
물 | 1 | 1 |
헵탄 | ~0 | ~0 |
n-부탄올 | 1 | 2 |
DMSO | n/a | n/a |
DMF | 12 | 16 |
DCM | 2 | 2 |
아세트산 | ~0 | 3 |
다양한 용매 내 재슬러리화 실험을 수행하였다. 대략 30-80 mg의 출발 고체 (1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물)을 39개 상이한 용매 (순수 및 2 용매; 유기 용매/물 (V/V)의 비는 95%/5%) 내에서 RT 및 50℃에서 5 일 동안 슬러리화하였다. 3 용매화물, 하나의 비-화학양론적 수화물, 및 11 비-용매화 형태를 확인하였다. 특정 형태 뒤의 "*", 예를 들어, 형태 2*은 그 형태가 작은 차이로 유사한 XRD 스캔을 가졌고 동일 부류에 속한다고 고려되었음을 나타낸다. 일반적으로, 확인된 형태는 시차 주사 열량계 (DSC) 스캔 상 다중 흡열/발열을 나타내고; 형태 9는 단일 흡열을 나타냈다. 습윤 및 건조 샘플 둘 다의 XRD을 스캔하였다 (도 12A (건조 샘플)). 데이터는 아래에 표 2 및 3에 나타낸다.
용매 | 결정성 형태 (습윤/건조) | 용매 | 결정성 형태 (습윤/건조) | ||
아세톤 | 용매화물 1 | 형태 2 | 아세톤/물 | 용매화물 2 | 형태 4** |
아세토니트릴 | 형태 2 | 형태 1 | 아세토니트릴/물 | 형태 12 | 형태 1 |
MeOH | 형태 13 | 형태 1 | MeOH/물 | 형태 12 | 형태 1 |
톨루엔 | 형태 1 | 형태 2* | 톨루엔/물 | 형태 13 | 형태 1 |
EtOH | 형태 2* | 형태 3 | EtOH/물 | 용매화물 3 | 형태 2 |
IPAc | 형태 3 | 형태 4 | IPAc/물 | 형태 12 | 형태 1 |
EA | 형태 4* | 형태 5 | EA/물 | 형태 12 | 형태 1 |
MtBE | 형태 5* | 형태 6 | MtBE/물 | 형태 12 | 형태 1 |
IPA | 형태 6 | 형태 7 | IPA/물 | 형태 6 | 형태 6 |
MEK | 형태 7 | 형태 4 | MEK/물 | 형태 7 | 형태 7 |
MA | 형태 4 | 형태 4* | MA/물 | 형태 13 | 형태 1 |
n-프로판올 | 형태 4* | 형태 8 | n-프로판올/물 | 형태 2** | 형태 2** |
MIBK | 형태 8 | 형태 3 | MIBK/물 | 형태 12 | 형태 1 |
n-부틸 아세테이트 | 형태 3* | 형태 1 | n-부틸 아세테이트/물 | 형태 13 | 형태 12 |
물 | 형태 13 | 형태 1 | 헵탄/물 | 형태 13 | 형태 12 |
헵탄 | 형태 1 | 형태 9 | n-부탄올/물 | 형태 13 | 형태 13 |
n-부탄올 | 형태 9 | 형태 10 | DMSO/물 | 비정질 | 형태 10 |
DMSO | 비정질 | 형태 11 | DMF/물 | 형태 11 | 형태 11 |
DMF | 형태 11 | 형태 1 | DCM/물 | 형태 13 | 형태 1 |
DCM | 형태 1 | 형태 2 |
용매 | 결정성 형태 (습윤/건조) | 용매 | 결정성 형태 (습윤/건조) | ||
아세톤 | 용매화물 2 | 형태 4** | 아세톤/물 | 형태 4** | 형태 4** |
아세토니트릴 | 형태 2* | 형태 2 | 아세토니트릴/물 | 형태 13 | 형태 13 |
MeOH | 형태 1 | 형태 1 | MeOH/물 | 형태 13 | 형태 13 |
톨루엔 | 형태 1 | 형태 1 | 톨루엔/물 | 형태 13 | 형태 13 |
EtOH | 형태 2* | 형태 2* | EtOH/물 | 형태 9 | 형태 9 |
IPAc | 형태 9 | 형태 9 | IPAc/물 | 형태 13 | 형태 13 |
EA | 형태 4* | 형태 4 | EA/물 | 형태 4* | 형태 4* |
MtBE | 형태 5* | 형태 4 | MtBE/물 | 형태 13 | 형태 13 |
IPA | 형태 6 | 형태 6 | IPA/물 | 형태 6 | 형태 6 |
MEK | 형태 7 | 형태 7 | MEK/물 | 형태 7 | 형태 7 |
MA | 형태 4 | 형태 4 | MA/물 | 형태 12 | 형태 4 |
n-프로판올 | 형태 4 | 형태 4** | n-프로판올/물 | 형태 9 | 형태 9 |
MIBK | 형태 8 | 형태 8 | MIBK/물 | 형태 13 | 형태 1 |
n-부틸 아세테이트 | 형태 9 | 형태 9 | n-부틸 아세테이트/물 | 형태 13 | 형태 1 |
물 | 형태 13 | 형태 13 | 헵탄/물 | 형태 13 | 형태 1 |
헵탄 | 형태 13 | 형태 13 | n-부탄올/물 | 형태 13 | 형태 1 |
n-부탄올 | 형태 9 | 형태 9 | DMSO/물 | 비정질 | 형태 10 |
DMSO | 비정질 | 형태 10* | DMF/물 | 형태 11 | 형태 11 |
DMF | 형태 11 | 형태 11* | DCM/물 | 형태 13 | 형태 1 |
DCM | 형태 13 | 형태 13 |
슬러리 실험은 습윤 샘플로부터3 용매화 형태 (용매화물 1, 2, 및 3); 형태 1의 2 비-화학양론적 수화물 (형태 12 및 13); 및 11 비-용매화 형태 (형태 1-11)를 확인하였다. 어떤 경우, 유사한 XRD 스캔을 작은 차이로 얻었다. 이들은 동일 부류 (예를 들어, 동일 형태)의 일부로 고려되었다. 예를 들어, 형태 2 및 형태 2*의 XRD 스캔은 유사하고 동일 부류에 속한다고 고려되었다. 용매화 형태를 습윤 샘플 분석으로부터 얻고; 건조 이후, 샘플은 상이한 XRD를 나타냈다.용매화물 1을 RT에서 아세톤으로부터 얻고, 그리고 건조 후, 낮은 결정성 고체가 생성되었다. 용매화물 2을 아세톤 (RT에서) 및 아세톤/물 (RT에서)로부터 얻었고, 그리고 건조 후, 형태 4**가 생성되었다. 용매화물 3을 RT에서 EtOH/물로부터 얻었고, 그리고 건조 후, 형태 2가 생성되었다.
B. 형태 1
형태 1을 생성한 실험을 아래 표 4에 나타낸다. 형태 1을 일반적으로 건조 형태 13 또는 형태 12로부터 얻었다. 형태 1은 탈수 수화물로 고려될 수 있다. 많은 2 용매 (5% 물을 갖는) 내 재슬러리화는 형태 1를 생성하였다. 잔류 고체의 순도는 98.9% 였다. 형태 1 (하나의 샘플) 고체의 KF는 5.8%; 형태 1 고체의 잔류 MeOH는 0.01% 였다. 완전히 건조된 형태 1 고체의 TGA 스캔을 수행하였다 (도 1C). 0.33% 중량 손실이 100℃ 이전 관찰되었다.
형태 1는 XRD 스캔 상 뾰족한 결정성 피크를 나타냈다 (도 1A). 형태 1의 XRD 피크를 아래 표 5에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서 (도 1B), 고체는 50-100℃ 사이의 흡열을 나타내고; 281℃에서 발열을 나타내고; 및 융점은 363℃ 였다.
형태 1 고체를 75℃에서 진공 하에서 밤새 건조하고, XRD, DSC, 및 TGA 스캔을 수행하였다. 제 1 및 제 2 XRD 스캔 (75℃에서 진공 하에서 밤새 건조 후)의 비교는 변화가 없음을 나타냈다. 그러나, DSC 스캔은 흡열의 부재를 나타냈다. DSC 스캔 상 조기 피크의 손실은 XRD 흔적에 대해 효과가 없었고, DSC 스캔 상 50-100℃ 사이의 흡열은 자유 용매로 인한 것임을 나타냈다.
형태 1 고체를 DSC 체임버 내에서 305℃까지 (280℃ 근처에서 흡열/발열을 지나서) 가열하고, 이후 XRD에 의해 스캔하였다. 제 1 및 제 3 XRD의 비교 및 DSC 스캔은 305℃까지 가열 이후, 형태 1의 형태 9로의 전환을 나타냈다. 따라서, 280℃ 근처에서 흡열/발열 용융/결정화 발생으로 인한 것일 수 있다.
형태 1은 40~50% 초과의 상대습도 (RH)에서 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는, 형태 1의 비-화학양론적 수화물 (예를 들어, 형태 13)로 전환하는 경향이 있었다. 상기 수화물은 30% RH 아래로 그 물을 잃었다. 형태 1은 공기에 노출된 때 형태 1의 비-화학양론적 수화물로 전환되었다.
형태 1 고체의 동적 증기 흡착 (DVS) 스캔은 90% RH에서 17% 물 흡수를 나타냈다 (도 1D). XRD 데이터는 DVS 시험에서 사용된 고체가 DVS 시험의 시작 이전 수화물 형태로 전환되었음을 나타냈다. 그러나, 0% RH에서 , 물은 소실되었고, 아마도 고체가 형태 1임을 나타냈다.
형태 | 용매 | 온도 | 습윤 | 건조 |
형태 1 | MeOH | RT | 형태 13 | 형태 1 |
MeOH | 50℃ | 형태 1 | 형태 1 | |
톨루엔 | RT | 형태 1 | 형태 1 | |
톨루엔 | 50℃ | 형태 1 | 형태 1 | |
물 | RT | 형태 13 | 형태 1 | |
헵탄 | RT | 형태 1 | 형태 1 | |
DCM | RT | 형태 1 | 형태 1 | |
아세토니트릴/물 | RT | 형태 12 | 형태 1 | |
MeOH/물 | RT | 형태 12 | 형태 1 | |
톨루엔/물 | RT | 형태 13 | 형태 1 | |
IPAc/물 | RT | 형태 13 | 형태 1 | |
EA/물 | RT | 형태 12 | 형태 1 | |
MtBE/물 | RT | 형태 12 | 형태 1 | |
MA/물 | RT | 형태 13 | 형태 1 | |
MIBK/물 | RT | 형태 12 | 형태 1 | |
MIBK/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 | |
DCM/물 | RT | 형태 13 | 형태 1 | |
DCM/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 | |
n-부틸 아세테이트/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 | |
헵탄/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 | |
n-부탄올/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 |
*2 용매 내 물의 양은 5%
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
5.778 | 15.2835 | 57 | 97 | 28.3 | 1765 | 18.5 | 0.309 |
6.801 | 12.9871 | 19 | 343 | 100 | 8306 | 87.1 | 0.412 |
9.26 | 9.5427 | 20 | 178 | 51.9 | 3884 | 40.7 | 0.371 |
12.421 | 7.1203 | 30 | 231 | 67.3 | 4862 | 51 | 0.358 |
13.919 | 6.357 | 35 | 147 | 42.9 | 3668 | 38.5 | 0.424 |
14.501 | 6.1033 | 40 | 133 | 38.8 | 3439 | 36.1 | 0.44 |
16.5 | 5.3681 | 47 | 196 | 57.1 | 4286 | 44.9 | 0.372 |
17.26 | 5.1333 | 53 | 46 | 13.4 | 560 | 5.9 | 0.207 |
18.52 | 4.7868 | 68 | 342 | 99.7 | 9539 | 100 | 0.474 |
19.161 | 4.6282 | 54 | 215 | 62.7 | 4130 | 43.3 | 0.327 |
20.302 | 4.3706 | 49 | 133 | 38.8 | 2823 | 29.6 | 0.361 |
20.619 | 4.304 | 43 | 80 | 23.3 | 2047 | 21.5 | 0.435 |
23.056 | 3.8543 | 41 | 38 | 11.1 | 765 | 8 | 0.342 |
24.642 | 3.6098 | 33 | 175 | 51 | 7235 | 75.8 | 0.703 |
25.302 | 3.5171 | 86 | 80 | 23.3 | 2345 | 24.6 | 0.498 |
26.1 | 3.4113 | 83 | 69 | 20.1 | 1545 | 16.2 | 0.381 |
27.46 | 3.2453 | 52 | 46 | 13.4 | 872 | 9.1 | 0.322 |
28.739 | 3.1038 | 39 | 84 | 24.5 | 2146 | 22.5 | 0.434 |
30.444 | 2.9337 | 34 | 32 | 9.3 | 1080 | 11.3 | 0.54 |
33.302 | 2.6882 | 30 | 27 | 7.9 | 683 | 7.2 | 0.405 |
C. 형태 2, 2*, 및 2***
형태 2, 2*, 및 2**을 생성한 실험을 아래 표 6에 나타낸다. 형태 2, 2* 및 2**의 XRD 스캔을 수행하였다 (도 2A, 2D, 및 2G는 형태 2, 2*, 및 2**, 각각의 XRD 스캔을 나타낸다). 형태 2 및 2*의 XRD 피크를 아래 표 7 및 8, 각각에 나타낸다. DSC 스캔을 또한 수행하였다 (도 2B, 2E, 및 2H는 형태 2, 2*, 및 2**, 각각의 DSC 스캔을 나타낸다). DSC 스캔에 따라서, 형태 2, 2* 및 2** 각각은 50℃-100℃ 사이의 흡열, 및 363℃에서 용융 이전 다중 흡열 및 발열을 나타냈다. 100℃ 이전 흡열은 고체 내 물/용매의 함유로 인한 것일 수 있다. 형태 2을 아세토니트릴로부터; 형태 2*를 에탄올로부터; 형태 2**를 n-프로판올/5% 물로부터 얻었다.
형태 2의 TGA 스캔 (도 2C)는 116℃ 이전 2.7% 중량 손실을 나타냈다. 도 2F는 형태 2*의 TGA 스캔을 나타낸다
형태 2의 PLM 사진을 취했고 (미도시), 이 고체의 입자 크기가 약 50um임을 나타냈다.
형태 2 고체를 DSC 장치 내에서 90℃ (50-100℃ 사이의 흡열을 지나서); 270℃ (240℃ 근처에서 흡열/발열을 지나서); 및 최종적으로 330℃ (330℃ 근처에서 발열을 지나서)까지 가열하였다. 잔류 고체를 XRD에 의해 분석하였다. 제 1 및 제 2 XRD 및 DSC 스캔에 따르면, 90℃까지 가열 전후 형태는 변화하지 않았다. 50-100℃ 사이의 흡열은 자유 용매 또는 수화물일 수 있다. 제 1 및 제 3 XRD 및 DSC 스캔에 따르면, 형태 2 샘플을 270℃까지 가열 후, 고체는 낮은 결정성 염으로 전환되었다. 제 1 및 제 4 XRD 및 DSC 스캔에 따르면, 샘플을 330℃까지 가열 후, 고체는 형태 9로 전환되었다. 따라서, 290℃ 근처에서의 발열은 재-결정화 발생이었다. XRD 및 DSC 오버레이에 따르면, 형태 2*의 거동은 형태 2와 유사하였다.
형태 2 및 2* 내 잔류 아세토니트릴 및 EtOH은 검출되지 않았다.
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
7.021 | 12.5802 | 164 | 2202 | 54.1 | 36151 | 38.2 | 0.279 |
8.298 | 10.6462 | 156 | 194 | 4.8 | 2332 | 2.5 | 0.204 |
10.399 | 8.5 | 193 | 397 | 9.8 | 6246 | 6.6 | 0.267 |
11.258 | 7.8531 | 206 | 151 | 3.7 | 1407 | 1.5 | 0.158 |
12.239 | 7.2259 | 181 | 287 | 7 | 5980 | 6.3 | 0.354 |
14.1 | 6.2759 | 186 | 648 | 15.9 | 14147 | 15 | 0.371 |
14.597 | 6.0632 | 195 | 182 | 4.5 | 7983 | 8.4 | 0.746 |
16.18 | 5.4734 | 235 | 201 | 4.9 | 4033 | 4.3 | 0.341 |
16.561 | 5.3484 | 251 | 280 | 6.9 | 8382 | 8.9 | 0.509 |
17.033 | 5.2013 | 288 | 160 | 3.9 | 1810 | 1.9 | 0.192 |
17.639 | 5.0238 | 295 | 366 | 9 | 3542 | 3.7 | 0.165 |
18.878 | 4.6968 | 316 | 1210 | 29.7 | 29303 | 31 | 0.412 |
19.22 | 4.614 | 333 | 585 | 14.4 | 21169 | 22.4 | 0.615 |
19.863 | 4.4662 | 340 | 95 | 2.3 | 437 | 0.5 | 0.078 |
20.411 | 4.3474 | 385 | 86 | 2.1 | 671 | 0.7 | 0.133 |
21.48 | 4.1335 | 532 | 1944 | 47.8 | 61345 | 64.8 | 0.536 |
22.04 | 4.0297 | 647 | 4071 | 100 | 94605 | 100 | 0.395 |
23.036 | 3.8576 | 634 | 142 | 3.5 | 1478 | 1.6 | 0.177 |
24.24 | 3.6686 | 497 | 1688 | 41.5 | 28976 | 30.6 | 0.292 |
25.561 | 3.482 | 422 | 120 | 2.9 | 2545 | 2.7 | 0.361 |
25.918 | 3.4349 | 365 | 271 | 6.7 | 11426 | 12.1 | 0.717 |
26.379 | 3.3759 | 349 | 497 | 12.2 | 15133 | 16 | 0.518 |
26.739 | 3.3313 | 387 | 181 | 4.4 | 2845 | 3 | 0.267 |
27.979 | 3.1863 | 297 | 235 | 5.8 | 4050 | 4.3 | 0.293 |
29.043 | 3.072 | 338 | 347 | 8.5 | 4584 | 4.8 | 0.225 |
29.661 | 3.0094 | 321 | 310 | 7.6 | 7879 | 8.3 | 0.432 |
30.204 | 2.9565 | 355 | 135 | 3.3 | 1501 | 1.6 | 0.189 |
31.58 | 2.8308 | 232 | 206 | 5.1 | 3991 | 4.2 | 0.329 |
32.602 | 2.7443 | 193 | 63 | 1.5 | 1129 | 1.2 | 0.305 |
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
4.859 | 18.1701 | 127 | 87 | 1.2 | 1714 | 1.9 | 0.335 |
7.119 | 12.4067 | 148 | 3587 | 48.4 | 44853 | 50.4 | 0.213 |
8.321 | 10.6166 | 149 | 407 | 5.5 | 4871 | 5.5 | 0.203 |
10.439 | 8.4669 | 186 | 1184 | 16 | 13629 | 15.3 | 0.196 |
11.319 | 7.8109 | 190 | 413 | 5.6 | 4673 | 5.3 | 0.192 |
12.3 | 7.1899 | 179 | 1010 | 13.6 | 13220 | 14.9 | 0.223 |
12.803 | 6.9089 | 182 | 140 | 1.9 | 1587 | 1.8 | 0.193 |
14.121 | 6.2667 | 179 | 1966 | 26.5 | 27290 | 30.7 | 0.236 |
14.559 | 6.0791 | 199 | 169 | 2.3 | 4381 | 4.9 | 0.441 |
16.236 | 5.4546 | 244 | 436 | 5.9 | 5696 | 6.4 | 0.222 |
16.62 | 5.3297 | 271 | 674 | 9.1 | 7919 | 8.9 | 0.2 |
17.059 | 5.1935 | 313 | 629 | 8.5 | 6279 | 7.1 | 0.17 |
17.699 | 5.0071 | 303 | 1094 | 14.7 | 12619 | 14.2 | 0.196 |
18.858 | 4.7018 | 359 | 2334 | 31.5 | 31734 | 35.7 | 0.231 |
19.321 | 4.5903 | 325 | 1650 | 22.2 | 28313 | 31.8 | 0.292 |
19.823 | 4.4751 | 412 | 127 | 1.7 | 582 | 0.7 | 0.078 |
20.321 | 4.3665 | 327 | 333 | 4.5 | 3361 | 3.8 | 0.172 |
21.479 | 4.1336 | 451 | 3245 | 43.8 | 56365 | 63.3 | 0.295 |
22.119 | 4.0154 | 612 | 7417 | 100 | 89000 | 100 | 0.204 |
22.782 | 3.9 | 536 | 327 | 4.4 | 11890 | 13.4 | 0.618 |
23.098 | 3.8475 | 466 | 638 | 8.6 | 11127 | 12.5 | 0.296 |
24.3 | 3.6597 | 361 | 4873 | 65.7 | 61170 | 68.7 | 0.213 |
25.599 | 3.4769 | 487 | 475 | 6.4 | 7278 | 8.2 | 0.26 |
25.88 | 3.4399 | 541 | 562 | 7.6 | 10968 | 12.3 | 0.332 |
26.361 | 3.3782 | 372 | 1289 | 17.4 | 20859 | 23.4 | 0.275 |
26.739 | 3.3312 | 266 | 660 | 8.9 | 13196 | 14.8 | 0.34 |
27.938 | 3.1909 | 284 | 560 | 7.6 | 9888 | 11.1 | 0.3 |
28.641 | 3.1142 | 319 | 210 | 2.8 | 2324 | 2.6 | 0.188 |
29.398 | 3.0357 | 357 | 100 | 1.3 | 2376 | 2.7 | 0.404 |
29.779 | 2.9977 | 295 | 708 | 9.5 | 13168 | 14.8 | 0.316 |
30.3 | 2.9473 | 283 | 451 | 6.1 | 6600 | 7.4 | 0.249 |
31.658 | 2.8239 | 239 | 667 | 9 | 9228 | 10.4 | 0.235 |
32.519 | 2.7511 | 221 | 191 | 2.6 | 2896 | 3.3 | 0.258 |
33.903 | 2.6419 | 213 | 72 | 1 | 876 | 1 | 0.207 |
34.82 | 2.5744 | 229 | 110 | 1.5 | 3822 | 4.3 | 0.591 |
35.504 | 2.5264 | 230 | 97 | 1.3 | 3876 | 4.4 | 0.679 |
D. 형태 3형태 3을 생성한 실험을 아래 표 9에 나타낸다. 형태 3의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 3A 및 3B, 각각). 아래 표 10는 형태 3의 XRD 피크를 나타낸다. 다중 발열 및 흡열이 형태 3의 DSC 스캔으로부터 관찰되었다.
형태 3의 TGA 스캔을 취했고 (도 3C) 81℃ 이전 고체의 1.6% 중량 손실, 이후 81℃ 및 169℃ 사이에서 1.7% 중량 손실을 나타냈다.
형태 3을 RT에서 IPAc로부터 얻었고, 형태 3*을 n-부틸 아세테이트 내 재슬러리화로부터 얻었다.
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
5.024 | 17.5739 | 231 | 87 | 4.4 | 845 | 1.9 | 0.165 |
6.34 | 13.9294 | 368 | 1030 | 52.5 | 12361 | 27.5 | 0.204 |
7.219 | 12.2357 | 182 | 1962 | 100 | 36491 | 81.1 | 0.316 |
8.441 | 10.4665 | 188 | 159 | 8.1 | 3261 | 7.2 | 0.349 |
9.237 | 9.5659 | 207 | 320 | 16.3 | 3365 | 7.5 | 0.179 |
10.561 | 8.37 | 240 | 278 | 14.2 | 6270 | 13.9 | 0.383 |
10.998 | 8.0381 | 217 | 849 | 43.3 | 17119 | 38.1 | 0.343 |
11.46 | 7.715 | 256 | 87 | 4.4 | 662 | 1.5 | 0.129 |
12.439 | 7.11 | 215 | 311 | 15.9 | 6502 | 14.5 | 0.355 |
12.865 | 6.8756 | 209 | 92 | 4.7 | 1599 | 3.6 | 0.295 |
14.22 | 6.2233 | 231 | 522 | 26.6 | 12265 | 27.3 | 0.399 |
15.524 | 5.7034 | 273 | 311 | 15.9 | 2957 | 6.6 | 0.162 |
16.021 | 5.5276 | 309 | 218 | 11.1 | 2669 | 5.9 | 0.208 |
16.78 | 5.2792 | 368 | 330 | 16.8 | 3780 | 8.4 | 0.195 |
17.181 | 5.1567 | 384 | 99 | 5 | 2614 | 5.8 | 0.449 |
17.782 | 4.9837 | 428 | 496 | 25.3 | 6264 | 13.9 | 0.215 |
18.381 | 4.8227 | 509 | 551 | 28.1 | 5102 | 11.3 | 0.157 |
19.02 | 4.6622 | 447 | 589 | 30 | 20513 | 45.6 | 0.592 |
19.758 | 4.4896 | 487 | 423 | 21.6 | 14362 | 31.9 | 0.577 |
20.8 | 4.267 | 520 | 214 | 10.9 | 1518 | 3.4 | 0.121 |
21.19 | 4.1893 | 408 | 418 | 21.3 | 4581 | 10.2 | 0.186 |
21.6 | 4.1107 | 553 | 1017 | 51.8 | 41986 | 93.3 | 0.702 |
22.181 | 4.0044 | 662 | 1736 | 88.5 | 44981 | 100 | 0.44 |
23.185 | 3.8333 | 508 | 259 | 13.2 | 3327 | 7.4 | 0.218 |
24.44 | 3.6392 | 467 | 1441 | 73.4 | 29510 | 65.6 | 0.348 |
25.198 | 3.5313 | 551 | 232 | 11.8 | 1362 | 3 | 0.1 |
25.618 | 3.4745 | 557 | 79 | 4 | 365 | 0.8 | 0.079 |
26.103 | 3.4109 | 512 | 180 | 9.2 | 7374 | 16.4 | 0.696 |
26.479 | 3.3634 | 475 | 306 | 15.6 | 11652 | 25.9 | 0.647 |
27.3 | 3.264 | 455 | 133 | 6.8 | 1016 | 2.3 | 0.13 |
28.04 | 3.1796 | 378 | 93 | 4.7 | 1485 | 3.3 | 0.271 |
28.82 | 3.0953 | 372 | 201 | 10.2 | 3455 | 7.7 | 0.292 |
29.258 | 3.0499 | 362 | 76 | 3.9 | 2580 | 5.7 | 0.577 |
29.88 | 2.9878 | 334 | 191 | 9.7 | 4011 | 8.9 | 0.357 |
31.802 | 2.8115 | 251 | 205 | 10.4 | 4094 | 9.1 | 0.34 |
32.62 | 2.7429 | 231 | 87 | 4.4 | 1109 | 2.5 | 0.217 |
32.943 | 2.7167 | 215 | 52 | 2.7 | 1107 | 2.5 | 0.362 |
33.961 | 2.6375 | 217 | 101 | 5.1 | 1686 | 3.7 | 0.284 |
E. 형태 4
형태 4, 4*, 및 4**을 생성한 실험을 아래 표 11에 나타낸다. 형태 4, 4*, 및 4**의 XRD을 취했다 (도 4A, 4D, 및 4G, 각각). 아래 표 12 및 13,는 형태 4 및 형태 4*, 각각의 XRD 피크를 나타낸다. 형태 4, 4*, 및 4**의 DSC 스캔을 또한 수행하였다 (도 4B, 4E, 및 4H, 각각). DSC 스캔에 따라서, 형태 4는 50℃-100℃ 사이의 흡열, 이후 다중 흡열/발열을 나타냈고, 및 이후 367℃ 근처에서 용융하였다. 형태 4* 및 4**는 형태 4와 유사한 DSC 패턴을 나타냈다.
형태 4, 형태 4*, 및 형태 4**의 TGA 스캔을 취했다 (도 4C, 4F, 및 4I, 각각). 형태 4에 대해, 200℃ 이전 8.3% 중량 손실이 있었고; 형태 4*에 대해, 102℃ 이전 4.4% 중량 손실, 이후 102℃ 및 250℃ 사이에서 0.5% 중량 손실이 있었고; 그리고 형태 4**에 대해, 2.8%, 1.9%, 및 1.3%, 각각의 3 단계 중량 손실이 있었다.
이들 고체 형태를 메틸 아세테이트, n-프로판올, MIBK, MtBE, 에틸 아세테이트, 아세톤/물, 및 에틸 아세테이트/물로부터 얻었다.
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
3.433 | 25.7129 | 197 | 48 | 1 | 697 | 0.7 | 0.247 |
7.019 | 12.5829 | 222 | 3897 | 77.3 | 66968 | 69.4 | 0.292 |
8.659 | 10.203 | 242 | 448 | 8.9 | 8198 | 8.5 | 0.311 |
8.98 | 9.8395 | 223 | 219 | 4.3 | 7649 | 7.9 | 0.594 |
9.64 | 9.1672 | 251 | 516 | 10.2 | 6969 | 7.2 | 0.23 |
10.917 | 8.0978 | 210 | 77 | 1.5 | 1041 | 1.1 | 0.23 |
12.339 | 7.1673 | 220 | 465 | 9.2 | 9572 | 9.9 | 0.35 |
13.82 | 6.4023 | 268 | 501 | 9.9 | 11493 | 11.9 | 0.39 |
14.278 | 6.1981 | 271 | 192 | 3.8 | 7288 | 7.6 | 0.645 |
14.923 | 5.9314 | 288 | 172 | 3.4 | 1636 | 1.7 | 0.162 |
16.462 | 5.3804 | 310 | 329 | 6.5 | 3066 | 3.2 | 0.158 |
17.041 | 5.199 | 375 | 105 | 2.1 | 942 | 1 | 0.153 |
17.638 | 5.0241 | 435 | 1073 | 21.3 | 13511 | 14 | 0.214 |
18.281 | 4.8488 | 487 | 772 | 15.3 | 9782 | 10.1 | 0.215 |
19.52 | 4.5437 | 504 | 1590 | 31.5 | 31949 | 33.1 | 0.342 |
21.759 | 4.081 | 677 | 5040 | 100 | 96504 | 100 | 0.326 |
23.22 | 3.8275 | 693 | 1457 | 28.9 | 28109 | 29.1 | 0.328 |
25.12 | 3.5421 | 710 | 3091 | 61.3 | 69330 | 71.8 | 0.381 |
25.76 | 3.4556 | 455 | 827 | 16.4 | 22029 | 22.8 | 0.453 |
27.221 | 3.2733 | 419 | 180 | 3.6 | 2915 | 3 | 0.275 |
28.638 | 3.1145 | 409 | 210 | 4.2 | 4338 | 4.5 | 0.351 |
29.259 | 3.0498 | 461 | 568 | 11.3 | 11998 | 12.4 | 0.359 |
30.137 | 2.9629 | 409 | 149 | 3 | 1946 | 2 | 0.222 |
31.817 | 2.8102 | 253 | 110 | 2.2 | 4034 | 4.2 | 0.623 |
32.319 | 2.7677 | 245 | 137 | 2.7 | 3829 | 4 | 0.475 |
F. 형태 5 및 5*
형태 5 및 5*을 생성한 실험을 아래 표 14에 나타낸다. 형태 5 및 5*의 XRD 스캔을 취했다 (도 5A 및 5D, 각각). 형태 5의 XRD 피크를 아래 표 15에 나타낸다. 형태 5의 DSC 스캔을 또한 수행하였고 50℃-100℃ 사이의 흡열, 및 363℃에서 용융 이전 다중 흡열 및 발열을 나타냈다 (도 5B).
형태 5 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전 3.1% 중량 손실, 이후 100℃ 및 250℃ 사이에서 1.7% 중량 손실을 나타냈다 (도 5C).
형태 5 및 5*을 RT 및 50℃에서 MtBE 내에 형태 12를 재슬러리화하는 것으로부터 얻었다. 습윤 고체는 형태 5*를 나타냈고, 건조 고체는 형태 5를 나타냈다.
형태 | 용매 | 온도 | 습윤 | 건조 |
형태 5 | MtBE | RT | 형태 5* | 형태 5 |
형태 5* | MtBE | RT | 형태 5* | 형태 5 |
MtBE | 50℃ | 형태 5* | 형태 4 |
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
5.098 | 17.3185 | 260 | 155 | 2.4 | 2464 | 2.1 | 0.27 |
6.38 | 13.8428 | 256 | 1778 | 27.7 | 34733 | 29.6 | 0.332 |
7.28 | 12.1332 | 214 | 3964 | 61.6 | 78158 | 66.5 | 0.335 |
8.518 | 10.3715 | 234 | 241 | 3.7 | 3170 | 2.7 | 0.224 |
9.24 | 9.5627 | 227 | 472 | 7.3 | 6614 | 5.6 | 0.238 |
10.639 | 8.3083 | 266 | 765 | 11.9 | 20508 | 17.5 | 0.456 |
11.019 | 8.0226 | 242 | 1596 | 24.8 | 37620 | 32 | 0.401 |
11.483 | 7.6998 | 398 | 133 | 2.1 | 949 | 0.8 | 0.121 |
12.44 | 7.1091 | 246 | 584 | 9.1 | 11910 | 10.1 | 0.347 |
12.94 | 6.8358 | 249 | 152 | 2.4 | 4189 | 3.6 | 0.469 |
14.301 | 6.1883 | 279 | 1114 | 17.3 | 22226 | 18.9 | 0.339 |
14.839 | 5.9648 | 300 | 167 | 2.6 | 5989 | 5.1 | 0.61 |
15.581 | 5.6827 | 404 | 376 | 5.8 | 4045 | 3.4 | 0.183 |
16.08 | 5.5073 | 452 | 459 | 7.1 | 9013 | 7.7 | 0.334 |
16.357 | 5.4146 | 509 | 260 | 4 | 11967 | 10.2 | 0.782 |
16.839 | 5.2606 | 521 | 473 | 7.4 | 7195 | 6.1 | 0.259 |
17.254 | 5.1351 | 550 | 258 | 4 | 4373 | 3.7 | 0.288 |
17.839 | 4.968 | 562 | 414 | 6.4 | 4207 | 3.6 | 0.173 |
18.439 | 4.8078 | 667 | 590 | 9.2 | 5946 | 5.1 | 0.171 |
19.059 | 4.6527 | 616 | 1603 | 24.9 | 35964 | 30.6 | 0.381 |
19.5 | 4.5486 | 671 | 1163 | 18.1 | 30384 | 25.9 | 0.444 |
20.882 | 4.2506 | 850 | 305 | 4.7 | 2860 | 2.4 | 0.159 |
21.679 | 4.0959 | 935 | 2272 | 35.3 | 66194 | 56.4 | 0.495 |
22.28 | 3.9867 | 1083 | 6430 | 100 | 117449 | 100 | 0.311 |
23.221 | 3.8273 | 856 | 564 | 8.8 | 9429 | 8 | 0.284 |
24.461 | 3.6361 | 697 | 4250 | 66.1 | 74709 | 63.6 | 0.299 |
25.276 | 3.5206 | 726 | 170 | 2.6 | 1349 | 1.1 | 0.135 |
26.081 | 3.4137 | 756 | 442 | 6.9 | 17518 | 14.9 | 0.674 |
26.52 | 3.3582 | 689 | 1014 | 15.8 | 34615 | 29.5 | 0.58 |
28.139 | 3.1686 | 528 | 306 | 4.8 | 4846 | 4.1 | 0.269 |
28.821 | 3.0952 | 533 | 463 | 7.2 | 7067 | 6 | 0.259 |
29.94 | 2.9819 | 499 | 755 | 11.7 | 15565 | 13.3 | 0.35 |
30.458 | 2.9324 | 435 | 467 | 7.3 | 9861 | 8.4 | 0.359 |
31.86 | 2.8065 | 343 | 648 | 10.1 | 13697 | 11.7 | 0.359 |
32.642 | 2.741 | 314 | 125 | 1.9 | 2403 | 2 | 0.327 |
34.002 | 2.6344 | 298 | 123 | 1.9 | 1956 | 1.7 | 0.27 |
G. 형태 6
형태 6을 생성한 실험을 아래 표 16에 나타낸다. 형태 6의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 6A 및 6B, 각각). DSC 스캔에 따라서, 고체는 250℃에서 작은 발열 및 358℃에서 용융 흡열을 나타냈다.
형태 6을 물 RT 및 50℃에서 IPA 및 IPA/5% 내에 출발 물질을 재슬러리화하는 것에 의해 얻었다.
형태 | 용매 | 온도 | 습윤 | 건조 |
형태 6 | IPA | RT | 형태 6 | 형태 6 |
IPA | 50℃ | 형태 6 | 형태 6 | |
IPA/물 | RT | 형태 6 | 형태 6 | |
IPA/물 | 50℃ | 형태 6 | 형태 6 |
*2 용매 내 물의 양은 5%
H. 형태 7
형태 7을 생성한 실험을 아래 표 17에 나타낸다. 형태 7의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 7A 및 7B, 각각). 형태 7의 XRD 피크를 아래 표 18에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서, 고체는 227℃ 및 299℃에서 2 발열, 이후 365℃에서 용융 흡열을 나타냈다. 형태 7는 XRD 상 낮은 정도의 결정성을 나타냈다. DSC 스캔 상 이중 발열은 XRD 스캔 상 관찰된 낮은 결정성과 관련될 수 있다.
형태 7 고체의 TGA 스캔은 200℃ 이전 12% 중량 손실을 나타냈다 (도 7C).
형태 7을 RT 및 50℃에서 MEK 및 MEK/5% 물로부터 얻었다.
형태 | 용매 | 온도 | 습윤 | 건조 |
형태 7 | MEK | RT | 형태 7 | 형태 7 |
MEK | 50℃ | 형태 7 | 형태 7 | |
MEK/물 | RT | 형태 7 | 형태 7 | |
MEK/물 | 50℃ | 형태 7 | 형태 7 |
*2 용매 내 물의 양은 5%
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
4.94 | 17.8745 | 362 | 1384 | 23.3 | 50829 | 29.2 | 0.624 |
7.06 | 12.5111 | 286 | 3171 | 53.3 | 69159 | 39.8 | 0.371 |
8.759 | 10.0876 | 370 | 628 | 10.6 | 9606 | 5.5 | 0.26 |
9.9 | 8.9272 | 429 | 537 | 9 | 11110 | 6.4 | 0.352 |
10.881 | 8.1241 | 546 | 879 | 14.8 | 16425 | 9.4 | 0.318 |
11.84 | 7.4681 | 588 | 413 | 6.9 | 7187 | 4.1 | 0.296 |
12.997 | 6.8061 | 463 | 135 | 2.3 | 1351 | 0.8 | 0.17 |
14.404 | 6.1442 | 604 | 126 | 2.1 | 3331 | 1.9 | 0.449 |
15.1 | 5.8626 | 791 | 596 | 10 | 8819 | 5.1 | 0.252 |
15.92 | 5.5622 | 792 | 593 | 10 | 24460 | 14.1 | 0.701 |
16.581 | 5.3421 | 739 | 641 | 10.8 | 14919 | 8.6 | 0.396 |
18.5 | 4.7919 | 1066 | 1555 | 26.1 | 43174 | 24.8 | 0.472 |
19.4 | 4.5717 | 1087 | 930 | 15.6 | 17521 | 10.1 | 0.32 |
20.382 | 4.3535 | 1178 | 154 | 2.6 | 867 | 0.5 | 0.096 |
21.56 | 4.1183 | 1424 | 5949 | 100 | 173972 | 100 | 0.497 |
22.098 | 4.0192 | 1830 | 692 | 11.6 | 17678 | 10.2 | 0.434 |
23.22 | 3.8275 | 1749 | 1971 | 33.1 | 42151 | 24.2 | 0.364 |
24.203 | 3.6743 | 1776 | 351 | 5.9 | 11935 | 6.9 | 0.578 |
24.884 | 3.5751 | 1658 | 271 | 4.6 | 2378 | 1.4 | 0.149 |
25.759 | 3.4556 | 1416 | 492 | 8.3 | 19894 | 11.4 | 0.687 |
26.3 | 3.3858 | 1335 | 499 | 8.4 | 23631 | 13.6 | 0.805 |
27.34 | 3.2594 | 1192 | 307 | 5.2 | 4494 | 2.6 | 0.249 |
28.641 | 3.1142 | 1004 | 382 | 6.4 | 18030 | 10.4 | 0.802 |
29.078 | 3.0684 | 979 | 324 | 5.4 | 14234 | 8.2 | 0.747 |
30.28 | 2.9492 | 759 | 711 | 12 | 16004 | 9.2 | 0.383 |
31.985 | 2.7959 | 551 | 111 | 1.9 | 4816 | 2.8 | 0.738 |
33.402 | 2.6804 | 509 | 102 | 1.7 | 2060 | 1.2 | 0.343 |
34.24 | 2.6167 | 474 | 92 | 1.5 | 1901 | 1.1 | 0.351 |
I. 형태 8
형태 8을 생성한 실험을 아래 표 19에 나타낸다. 형태 8의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 8A 및 8B, 각각). 형태 8의 XRD 피크를 아래 표 20에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서, 고체는 205℃ 및 231℃에서 2 흡열, 이후 279℃에서 발열, 이후 362℃에서 용융 흡열을 나타냈다. 형태 8는 XRD 스캔 상 낮은 정도의 결정성을 나타냈다. DSC 스캔 상 이중 발열은 XRD 상에 보여지는 낮은 결정성을 확인시킬 수 있다 (낮은 결정성 물질은 더 높은 결정성 고체로 전환환다).
형태 8의 TGA 스캔은 190℃ 이전 4.2% 중량 손실, 이후 190℃ 및 261℃ 사이에서 3.9% 중량 손실을 나타냈다 (도 8C).
형태 8을 RT 및 50℃에서 MIBK로부터 얻었다. MIBK/5% 물 재슬러리화는 동일 형태를 생성하지 않는다.
형태 | 용매 | 온도 | 습윤 | 건조 |
형태 8 | MIBK | RT | 형태 8 | 형태 8 |
MIBK | 50℃ | 형태 8 | 형태 8 |
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
6.88 | 12.8368 | 318 | 2815 | 80.8 | 71578 | 51.7 | 0.432 |
10.699 | 8.2619 | 380 | 70 | 2 | 722 | 0.5 | 0.175 |
11.48 | 7.7016 | 344 | 466 | 13.4 | 9513 | 6.9 | 0.347 |
12.66 | 6.9866 | 348 | 136 | 3.9 | 1759 | 1.3 | 0.22 |
14.16 | 6.2496 | 435 | 166 | 4.8 | 3298 | 2.4 | 0.338 |
15.259 | 5.8017 | 483 | 269 | 7.7 | 6267 | 4.5 | 0.396 |
16.879 | 5.2484 | 669 | 333 | 9.6 | 7638 | 5.5 | 0.39 |
17.681 | 5.0121 | 780 | 1959 | 56.2 | 76035 | 54.9 | 0.66 |
19.618 | 4.5213 | 833 | 134 | 3.8 | 2110 | 1.5 | 0.268 |
21.5 | 4.1296 | 1116 | 3484 | 100 | 138450 | 100 | 0.676 |
24.244 | 3.6682 | 899 | 99 | 2.8 | 2643 | 1.9 | 0.454 |
27.559 | 3.234 | 753 | 366 | 10.5 | 11182 | 8.1 | 0.519 |
28.881 | 3.0889 | 636 | 279 | 8 | 8137 | 5.9 | 0.496 |
30.878 | 2.8935 | 403 | 87 | 2.5 | 1890 | 1.4 | 0.369 |
31.221 | 2.8624 | 386 | 69 | 2 | 1898 | 1.4 | 0.468 |
J. 형태 9
형태 9을 생성한 실험을 아래 표 21에 나타낸다. 형태 9의 XRD 및 DSC 스캔을 취했다 (도 9A 및 9B, 각각). 형태 9의 XRD 피크를 아래 표 22에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서, 고체는 364℃에서 단일 용융 흡열을 나타냈다.
형태 9의 TGA 스캔은 100℃ 이전 0.28% 중량 손실을 나타냈다 (도 9C).
다른 형태는, 364℃에서 용융 직전까지 가열시킨 때, 형태 9로 전환하는 것으로 보였다. 이는 형태 1 및 2에 대해 확인되었다.
형태 9의 DVS 스캔은 90% RH에서 0.8% 물 흡수를 나타냈다. 형태 9는 DVS 스캔 전후 그 형태가 변하지 않았다 (도 9D).
형태 | 용매 | 온도 | 습윤 | 건조 |
n-부탄올 | RT | 형태 9 | 형태 9 | |
형태 9 | IPAc | 50℃ | 형태 9 | 형태 9 |
n-부틸 아세테이트 | 50℃ | 형태 9 | 형태 9 | |
n-부탄올 | 50℃ | 형태 9 | 형태 9 | |
EtOH/물 | 50℃ | 형태 9 | 형태 9 | |
n-프로판올/물 | 50℃ | 형태 9 | 형태 9 |
*2 용매 내 물의 양은 5%
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
4.94 | 17.8746 | 21 | 895 | 100 | 23398 | 100 | 0.444 |
6.26 | 14.1076 | 21 | 34 | 3.8 | 513 | 2.2 | 0.257 |
10.099 | 8.7516 | 28 | 66 | 7.4 | 1172 | 5 | 0.302 |
11.883 | 7.4413 | 30 | 46 | 5.1 | 828 | 3.5 | 0.306 |
13.16 | 6.7221 | 27 | 37 | 4.1 | 400 | 1.7 | 0.184 |
15.341 | 5.771 | 39 | 71 | 7.9 | 1541 | 6.6 | 0.369 |
16.518 | 5.3622 | 40 | 93 | 10.4 | 1728 | 7.4 | 0.316 |
18.622 | 4.7608 | 46 | 260 | 29.1 | 7069 | 30.2 | 0.462 |
19.74 | 4.4938 | 80 | 138 | 15.4 | 1937 | 8.3 | 0.239 |
21.101 | 4.2068 | 64 | 342 | 38.2 | 8314 | 35.5 | 0.413 |
22.42 | 3.9622 | 56 | 77 | 8.6 | 1721 | 7.4 | 0.38 |
24.1 | 3.6897 | 58 | 198 | 22.1 | 3904 | 16.7 | 0.335 |
25.2 | 3.5311 | 63 | 157 | 17.5 | 3615 | 15.5 | 0.391 |
26.897 | 3.312 | 46 | 44 | 4.9 | 1307 | 5.6 | 0.505 |
28.577 | 3.121 | 35 | 54 | 6 | 1754 | 7.5 | 0.552 |
29.884 | 2.9874 | 32 | 30 | 3.4 | 477 | 2 | 0.254 |
30.926 | 2.8891 | 35 | 32 | 3.6 | 682 | 2.9 | 0.341 |
K. 형태 10 및 10*
형태 10 및 10*을 생성한 실험을 아래 표 23에 나타낸다. 형태 10 및 10*의 XRD 스캔을 취했다 (도 10A 및 10D, 각각). 형태 10의 XRD 피크를 아래 표 24에 나타낸다. 형태 10 및 10*의 DSC 스캔을 또한 취했고 367℃에서 용융 이후 다중 흡열/발열을 나타냈다 (도 10B 및 10E, 각각).
형태 10 및 10*을 비정질 염 (RT 및 50℃에서 DMSO 및 DMSO/물 재슬러리화로부터 얻은)의 건조에 의해 제조하였다. 형태 10 및 10*는 둘 다 DMSO와 관련되어 있다.
형태 10 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전 0.6% 중량 손실, 이후 100℃ 및 170℃ 사이에서 3.8% 중량 손실, 이후 170℃ 및 260℃ 사이에서 7.1% 중량 손실을 나타냈다 (도 10C).
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
6.701 | 13.1792 | 148 | 1553 | 32.1 | 31364 | 34.4 | 0.343 |
8.3 | 10.6444 | 207 | 1026 | 21.2 | 17914 | 19.6 | 0.297 |
9.38 | 9.4203 | 212 | 1352 | 27.9 | 21528 | 23.6 | 0.271 |
10.819 | 8.1705 | 223 | 514 | 10.6 | 8714 | 9.6 | 0.288 |
11.919 | 7.4192 | 271 | 635 | 13.1 | 9435 | 10.3 | 0.253 |
12.919 | 6.8469 | 266 | 1160 | 24 | 22094 | 24.2 | 0.324 |
13.718 | 6.45 | 242 | 81 | 1.7 | 856 | 0.9 | 0.18 |
14.84 | 5.9646 | 271 | 244 | 5 | 4716 | 5.2 | 0.329 |
15.536 | 5.6988 | 312 | 147 | 3 | 1304 | 1.4 | 0.151 |
16.58 | 5.3424 | 392 | 1813 | 37.5 | 30451 | 33.4 | 0.286 |
17.821 | 4.9731 | 434 | 2208 | 45.6 | 58342 | 64 | 0.449 |
18.16 | 4.881 | 434 | 2862 | 59.2 | 89029 | 97.6 | 0.529 |
19.001 | 4.6667 | 1021 | 3215 | 66.5 | 45840 | 50.2 | 0.242 |
19.88 | 4.4623 | 1163 | 1454 | 30.1 | 19014 | 20.8 | 0.222 |
20.701 | 4.2873 | 1514 | 4838 | 100 | 78140 | 85.7 | 0.275 |
21.66 | 4.0994 | 596 | 4067 | 84.1 | 91229 | 100 | 0.381 |
23.38 | 3.8017 | 596 | 2251 | 46.5 | 64928 | 71.2 | 0.49 |
24.22 | 3.6717 | 663 | 4578 | 94.6 | 84228 | 92.3 | 0.313 |
26 | 3.4242 | 595 | 430 | 8.9 | 11172 | 12.2 | 0.442 |
27.12 | 3.2853 | 639 | 146 | 3 | 1986 | 2.2 | 0.231 |
27.88 | 3.1974 | 642 | 2073 | 42.8 | 48132 | 52.8 | 0.395 |
28.88 | 3.089 | 638 | 477 | 9.9 | 14155 | 15.5 | 0.504 |
29.867 | 2.9891 | 544 | 205 | 4.2 | 4572 | 5 | 0.379 |
30.32 | 2.9454 | 528 | 568 | 11.7 | 11936 | 13.1 | 0.357 |
31.098 | 2.8735 | 517 | 443 | 9.2 | 5841 | 6.4 | 0.224 |
31.661 | 2.8236 | 433 | 118 | 2.4 | 953 | 1 | 0.137 |
33.379 | 2.6822 | 433 | 311 | 6.4 | 9235 | 10.1 | 0.505 |
34.22 | 2.6181 | 444 | 281 | 5.8 | 6059 | 6.6 | 0.367 |
34.822 | 2.5743 | 460 | 84 | 1.7 | 2707 | 3 | 0.548 |
35.438 | 2.5309 | 465 | 89 | 1.8 | 858 | 0.9 | 0.164 |
L. 형태 11 및 11*
형태 11 및 11*을 생성한 실험을 아래 표 25에 나타낸다. 형태 11 및 11*의 XRD 스캔을 취했다 (도 11A 및 11D, 각각). 형태 11 및 형태 11*의 XRD 피크를 아래 표 26 및 27에 각각 나타낸다. 형태 11 및 11*의 DSC 스캔을 또한 취했다 (도 11B 및 11E, 각각). DSC 스캔에 따라서, 고체는 다중 흡열/발열을 나타냈고 결국 368℃에서 용융하였다. 비정질 할로가 두 형태 모두의 XRD에서 관찰되었다. 두 형태 모두의 DSC 상 이중 발열은 또한 XRD 스캔 상 관찰된 비정질 할로와 관련될 수 있다.
형태 11 및 11*의 TGA 스캔을 취했다 (도 11C 및 11F, 각각). 형태 11 염은 100℃ 이전 0.8% 중량 손실, 이후 100℃ 및 249℃ 사이에서 7.0% 중량 손실을 나타냈다. 형태 11* 염은 100℃ 이전 1.0% 중량 손실, 이후 250℃ 이전 7.0% 중량 손실을 나타냈다.
형태 11 및 11*을 RT 및 50℃에서 DMF 및 DMF/5% 물로부터 얻었다.
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
6.42 | 13.7554 | 19 | 496 | 81.7 | 9502 | 100 | 0.326 |
8.421 | 10.4908 | 20 | 335 | 55.2 | 5775 | 60.8 | 0.293 |
8.86 | 9.9726 | 24 | 166 | 27.3 | 4268 | 44.9 | 0.437 |
10.859 | 8.1404 | 21 | 91 | 15 | 1292 | 13.6 | 0.241 |
12.479 | 7.0871 | 44 | 83 | 13.7 | 1004 | 10.6 | 0.206 |
12.977 | 6.8165 | 29 | 51 | 8.4 | 1542 | 16.2 | 0.514 |
14.519 | 6.0957 | 28 | 91 | 15 | 1421 | 15 | 0.265 |
16.801 | 5.2727 | 57 | 104 | 17.1 | 2226 | 23.4 | 0.364 |
17.801 | 4.9787 | 103 | 358 | 59 | 5109 | 53.8 | 0.243 |
18.519 | 4.7871 | 101 | 607 | 100 | 8460 | 89 | 0.237 |
18.861 | 4.7011 | 102 | 125 | 20.6 | 1763 | 18.6 | 0.24 |
19.922 | 4.453 | 85 | 383 | 63.1 | 7376 | 77.6 | 0.327 |
20.258 | 4.38 | 79 | 180 | 29.7 | 5778 | 60.8 | 0.546 |
20.899 | 4.247 | 76 | 105 | 17.3 | 1291 | 13.6 | 0.209 |
21.738 | 4.085 | 86 | 55 | 9.1 | 757 | 8 | 0.234 |
22.441 | 3.9585 | 94 | 471 | 77.6 | 7125 | 75 | 0.257 |
22.859 | 3.8871 | 78 | 167 | 27.5 | 3724 | 39.2 | 0.379 |
24.458 | 3.6365 | 60 | 298 | 49.1 | 4544 | 47.8 | 0.259 |
26.82 | 3.3213 | 45 | 195 | 32.1 | 4777 | 50.3 | 0.416 |
29 | 3.0764 | 43 | 99 | 16.3 | 3112 | 32.8 | 0.534 |
29.524 | 3.023 | 63 | 37 | 6.1 | 190 | 2 | 0.087 |
31.04 | 2.8788 | 38 | 46 | 7.6 | 826 | 8.7 | 0.305 |
31.825 | 2.8095 | 36 | 56 | 9.2 | 737 | 7.8 | 0.224 |
32.456 | 2.7563 | 31 | 40 | 6.6 | 857 | 9 | 0.364 |
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
6.441 | 13.7116 | 24 | 424 | 93.4 | 8643 | 100 | 0.347 |
6.944 | 12.7196 | 20 | 84 | 18.5 | 2078 | 24 | 0.421 |
8.518 | 10.3718 | 22 | 227 | 50 | 4871 | 56.4 | 0.365 |
8.86 | 9.9721 | 23 | 147 | 32.4 | 3581 | 41.4 | 0.414 |
10.859 | 8.141 | 26 | 107 | 23.6 | 1695 | 19.6 | 0.269 |
12.519 | 7.0648 | 34 | 90 | 19.8 | 2165 | 25 | 0.409 |
13.021 | 6.7935 | 31 | 54 | 11.9 | 1517 | 17.6 | 0.478 |
14.618 | 6.0547 | 32 | 76 | 16.7 | 1605 | 18.6 | 0.359 |
16.638 | 5.3238 | 55 | 115 | 25.3 | 2410 | 27.9 | 0.356 |
17.838 | 4.9684 | 71 | 368 | 81.1 | 6709 | 77.6 | 0.31 |
18.522 | 4.7864 | 130 | 454 | 100 | 7473 | 86.5 | 0.28 |
19.96 | 4.4447 | 109 | 315 | 69.4 | 6433 | 74.4 | 0.347 |
20.26 | 4.3795 | 109 | 146 | 32.2 | 5359 | 62 | 0.624 |
20.904 | 4.2461 | 127 | 58 | 12.8 | 559 | 6.5 | 0.164 |
21.639 | 4.1034 | 142 | 194 | 42.7 | 4690 | 54.3 | 0.411 |
22.441 | 3.9586 | 161 | 368 | 81.1 | 5409 | 62.6 | 0.25 |
22.94 | 3.8735 | 78 | 150 | 33 | 6057 | 70.1 | 0.686 |
23.398 | 3.7988 | 78 | 116 | 25.6 | 2330 | 27 | 0.341 |
24.44 | 3.6391 | 75 | 305 | 67.2 | 5097 | 59 | 0.284 |
26.819 | 3.3215 | 68 | 206 | 45.4 | 4795 | 55.5 | 0.396 |
29.018 | 3.0745 | 56 | 109 | 24 | 4093 | 47.4 | 0.638 |
29.566 | 3.0188 | 82 | 43 | 9.5 | 341 | 3.9 | 0.135 |
31.022 | 2.8804 | 58 | 55 | 12.1 | 509 | 5.9 | 0.157 |
31.881 | 2.8047 | 49 | 48 | 10.6 | 482 | 5.6 | 0.171 |
32.338 | 2.7661 | 42 | 50 | 11 | 1360 | 15.7 | 0.462 |
M. 형태 13 및 형태 12
형태 13 및 형태 12을 생성한 실험을 아래 표 28 및 30에 각각 나타낸다. 형태 12 및 13는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물 형태의 예시이다. 형태 13 및 형태 12의 XRD 스캔을 취했다 (도 13A 및 12A, 각각). 형태 13의 XRD 피크를 아래 표 29에 나타낸다. 형태 13 및 형태 12의 DSC 스캔을 또한 취했다 (도 13B 및 12B, 각각). DSC 스캔에 따라서, 형태 13 고체는 50℃-100℃ 사이의 흡열, 이후 278℃에서 작은 발열; 및 363℃에서 용융 흡열을 나타냈다. DSC 스캔에 따라서, 형태 12 고체는 50℃-100℃ 사이의 흡열, 이후 283℃에서 발열; 및 364℃에서 용융 흡열을 나타냈다.
형태 13 샘플의 순도는 98.8%; 비건조 형태 13 샘플의 KF는 35.7%였다. 형태 13 고체의 DVS 스캔은 90% RH에서 17% 물 흡착을 나타냈다 (도 13D). 형태 13은 건조에 의해 형태 1로 전환되었다.
형태 13 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전 1.9% 중량 손실을 나타냈다 (도 13C).
형태 13 고체를 DSC 체임버 내에서 170℃까지 (50-100℃ 사이의 흡열을 지나서) 가열하고, 이후 XRD에 의해 스캔하였다. 170℃까지 가열 이후 제 1 및 제 2 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 형태 13가 형태 1로 전환되었음을 나타냈다. 50-100℃ 사이의 흡열은 결합된 물로 인한 것이라고 결론내릴 수 있다.
형태 13 고체를 DSC 체임버 내에서 330℃ (약 300℃ 흡열/발열을 지나서)까지 가열하고, 및 이후 XRD에 의해 스캔하였다. 170℃까지 가열 이후 제 1 및 제 3 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 형태 13가 형태 9로 전환되었음을 나타냈다. 흡열/발열은 용융/결정화 발생으로 인한 것이라고 결론내릴 수 있다.
형태 | 용매 | 온도 | 습윤 | 건조 |
형태 13 | MeOH | RT | 형태 13 | 형태 1 |
MeOH/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 13 | |
물 | RT | 형태 13 | 형태 1 | |
물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 13 | |
톨루엔/물 | RT | 형태 13 | 형태 1 | |
톨루엔/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 13 | |
MA/물 | RT | 형태 13 | 형태 1 | |
n-부틸 아세테이트/물 | RT | 형태 13 | 형태 12 | |
n-부틸 아세테이트/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 | |
헵탄 | 50℃ | 형태 13 | 형태 13 | |
헵탄/물 | RT | 형태 13 | 형태 12 | |
헵탄/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 | |
n-부탄올/물 | RT | 형태 13 | 형태 13 | |
n-부탄올/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 | |
DCM | 50℃ | 형태 13 | 형태 13 | |
DCM/물 | RT | 형태 13 | 형태 1 | |
DCM/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 | |
아세토니트릴/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 13 | |
IPAc/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 13 | |
MtBE/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 13 | |
MIBK/물 | 50℃ | 형태 13 | 형태 1 |
*2 용매 내 물의 양은 5%
2-세타 | d(A) | BG | 높이 | I% | 면적 | I% | FWHM |
5.06 | 17.45 | 278 | 309 | 6.5 | 3685 | 4.8 | 0.203 |
6.379 | 13.8451 | 223 | 4743 | 100 | 76110 | 100 | 0.273 |
9.24 | 9.5632 | 164 | 1370 | 28.9 | 20018 | 26.3 | 0.248 |
11 | 8.0364 | 173 | 3445 | 72.6 | 51777 | 68 | 0.256 |
12.899 | 6.8574 | 195 | 173 | 3.6 | 3114 | 4.1 | 0.306 |
13.462 | 6.572 | 199 | 204 | 4.3 | 2376 | 3.1 | 0.198 |
14.159 | 6.2498 | 202 | 390 | 8.2 | 5424 | 7.1 | 0.236 |
15.56 | 5.6901 | 262 | 1335 | 28.1 | 19295 | 25.4 | 0.246 |
16.059 | 5.5145 | 302 | 1002 | 21.1 | 17561 | 23.1 | 0.298 |
16.841 | 5.26 | 313 | 774 | 16.3 | 7797 | 10.2 | 0.171 |
17.46 | 5.075 | 322 | 314 | 6.6 | 3863 | 5.1 | 0.209 |
18.419 | 4.8128 | 339 | 2354 | 49.6 | 29374 | 38.6 | 0.212 |
19.3 | 4.5951 | 357 | 210 | 4.4 | 8112 | 10.7 | 0.657 |
19.741 | 4.4935 | 329 | 1566 | 33 | 30236 | 39.7 | 0.328 |
20.202 | 4.3919 | 342 | 210 | 4.4 | 2880 | 3.8 | 0.233 |
20.84 | 4.2589 | 300 | 1054 | 22.2 | 18033 | 23.7 | 0.291 |
21.201 | 4.1873 | 284 | 964 | 20.3 | 15700 | 20.6 | 0.277 |
22.121 | 4.015 | 259 | 197 | 4.2 | 2208 | 2.9 | 0.191 |
23.2 | 3.8307 | 268 | 482 | 10.2 | 7844 | 10.3 | 0.277 |
24.42 | 3.642 | 280 | 1101 | 23.2 | 16244 | 21.3 | 0.251 |
24.839 | 3.5816 | 303 | 468 | 9.9 | 9306 | 12.2 | 0.338 |
25.219 | 3.5284 | 385 | 1093 | 23 | 16646 | 21.9 | 0.259 |
26.164 | 3.4032 | 359 | 357 | 7.5 | 5064 | 6.7 | 0.241 |
26.499 | 3.3609 | 402 | 317 | 6.7 | 7316 | 9.6 | 0.392 |
26.798 | 3.324 | 346 | 179 | 3.8 | 8025 | 10.5 | 0.762 |
27.339 | 3.2594 | 394 | 720 | 15.2 | 13063 | 17.2 | 0.308 |
27.639 | 3.2247 | 341 | 318 | 6.7 | 5673 | 7.5 | 0.303 |
28.799 | 3.0974 | 256 | 805 | 17 | 16756 | 22 | 0.354 |
29.902 | 2.9857 | 262 | 234 | 4.9 | 3508 | 4.6 | 0.255 |
31.234 | 2.8613 | 230 | 106 | 2.2 | 1473 | 1.9 | 0.236 |
31.96 | 2.798 | 226 | 308 | 6.5 | 3908 | 5.1 | 0.216 |
32.939 | 2.717 | 208 | 117 | 2.5 | 1444 | 1.9 | 0.21 |
33.962 | 2.6375 | 199 | 266 | 5.6 | 4617 | 6.1 | 0.295 |
34.917 | 2.5675 | 217 | 73 | 1.5 | 736 | 1 | 0.171 |
N. 용매화물 1-3
용매화물 1, 2, 및 3을 생성한 실험을 아래 표 31에 나타낸다. 용매화물 1 및 2 고체를 밤새 공기에 노출시키고, 그리고 이후 XRD에 의해 분석하였다. 분석 이후, 고체를 50℃에서 진공 하에서 건조하고, 이후 XRD에 의해 다시 분석하였다.
밤새 공기에 노출 이후, 용매화물 1은 낮은 결정성으로 전환되었고; 50℃에서 건조 후, 샘플은 여전히 낮은 결정성 고체. 밤새 공기에 노출 이후, 용매화물 2의 XRD 패턴은 거의 변화하지 않았고; 50℃에서 건조 후, 밤새 공기에 노출된 고체와 동일하게 남아 있었다.
실시예 5: 경쟁적 재슬러리화 실험 사이의 다형체 형태
상이한 형태 사이의 열역학 안정성을 발견하기 위해, 몇몇 경쟁적 재슬러리화 실험을 수행하였다. 형태 1, 형태 2, 형태 2*, 형태 3, 형태 4, 형태 4*, 형태 4**, 형태 5, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 11*, 및 형태 13 (각각에 대해10 mg)을 혼합하고 RT 및 50℃ 둘 다에서 2 mL의 용매 내에서 슬러리화하였다. 고체를 3-5 일 동안 슬러리화하고 이후 XRD에 의해 분석하였다. 분석 데이터에 따르면, 형태 2*는 RT 및 50℃ 둘 다에서 MeOH, EtOH, 및 아세톤 시스템 내에서 가장 안정한 형태였다. 형태 4 또는 4*는 RT 및 50℃에서 EA에서 가장 안정하였다. 형태 13은 RT 및 50℃에서 물 내에서 가장 안정하였다. 표 32는 경쟁적 재슬러리화 실험으로부터의 XRD 스캔 결과를 나타낸다.
형태 13 및 형태 9 사이의 열역학 안정성을 발견하기 위해, 몇몇 경쟁적 재슬러리화 실험을 수행하였다. 15 mg의 형태 1, 형태 9 및 형태 13 고체를 1 mL의 톨루엔, IPAc, 및 n-부틸 아세테이트 내에서 혼합하고, 그리고 3 일 동안 RT 및 50℃에서 슬러리화하였다. 잔류 고체를 XRD에 의해 분석하였다. 3-일 재슬러리화 이후, 형태 13 및 형태 9 사이에서 어느 것이 더 안정한지 구분하기 어려웠다. 실험의 XRD 스캔 결과를 아래 표 33에 나타낸다.
Claims (233)
- 식 (1)의 화합물
(1)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정, 상기 공정은 다음을 포함함:
(a) 식 (8)의 화합물
(8)
또는 그의 염을, 비스(피나콜레이토)디보론과 및 Pd(dppf)Cl2과 반응시켜 식 (9)의 화합물
(9)
또는 그의 염을 제조하고;
(b) 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물
(10)
또는 그의 염과, Pd(PPh3)4 및 K3PO4과 반응시켜 식 (11)의 화합물
(11)
또는 그의 염을 제조하고,
(c) 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물
(12)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(d) 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것, 여기서 식 (12)의 화합물을 탈보호시켜 식 (1)의 화합물을 제조하는 것은 식 (12)의 화합물을 TFA 과반응시키는 것을 포함함.
- 제 1항에 있어서, Pd(dppf)Cl2 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1인 공정.
- 제 1-2항 중 어느 한 항에 있어서, Pd(dppf)Cl2 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.03:1인 공정.
- 제 1항에 있어서, Pd(PPh3)4 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1인 공정.
- 제 1 및 4항 중 어느 한 항에 있어서, Pd(PPh3)4 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.03:1인 공정.
- 식 (1)의 화합물
(1)
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 공정, 상기 공정은 다음을 포함함:
(a) 식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염,
여기서:
R1은 질소 보호 기, 및
X1은 제 1 이탈 기,
을 식 (4)의 화합물
(4)
또는 그의 염, 여기서 X2은 제 2 이탈 기, 과 반응시켜;
식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을 제조하고;
(b) 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(c) 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것.
- 식 (1)의 화합물:
(1)
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 공정, 상기 공정은 다음을 포함함:
(a) 식 (2)의 화합물
(2)
또는 그의 염,
여기서:
R1는 질소 보호 기이고, 그리고
X1은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택됨,
을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물
(3)
또는 그의 염을 제조하는 것,
여기서 A은 보론산, 보론산 에스테르, 보로네이트, 보리네이트, 보라네이트, 보란아미드, N-배위 보로네이트, 및 트리플루오로보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택됨;
(b) 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물
(4)
또는 그의 염과 반응시켜,
여기서 X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택됨;
식 (5)의 화합물
(5)
또는 그의 염을 제조하고;
(c) 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물
(7)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(d) 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것.
- 제6 또는 7 항에 있어서, 질소 보호 기는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보니 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실리에톡시시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 6-8항 중 어느 한 항에 있어서, 질소 보호 기는 트리틸인 공정.
- 제 6-11항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 -Br인 공정.
- 제 6-11항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 -I인 공정.
- 제 6-13항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -Br인 공정.
- 제 6-13항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -I인 공정.
- 제 6-15항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 16항에 있어서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 16-17항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2인 공정.
- 제 6 및 16-18항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1인 공정.
- 제 6 및 16-19항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.03:1인 공정.
- 제 6-20항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 80℃ 내지 약 110℃ 약 15 시간 내지 약 25 시간의 시간 동안의 온도에서 수행되는 공정.
- 제 6-21항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 85℃ 내지 약 95℃ 의 온도에서 약 16 시간 내지 약 20 시간 의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 6-22항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 23항에 있어서, 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(디PHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl (Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tolyl)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3, Pd2(dba)/P(furyl)3, Cl2Pd[P(furyl)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Pd[P(t-Bu)3]2, PdCl2(dppe), PdCl2(dppp), PdCl2[PCy3]2, 및 Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 23-24항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4인 공정.
- 제 23-25항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1인 공정.
- 제 23-26항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.03:1인 공정.
- 제 23-27항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시키는 것은 염기의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 28항에 있어서, 염기는 Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt3, Bu4F, 및 NaOH로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 28-29항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 K3PO4인 공정.
- 제 28-30항 중 어느 한 항에 있어서, 염기 대 식 (4)의 화합물, 그의 염의 비는 약 3.0:1인 공정.
- 제 6-31항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 1,4-디옥산의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 6-32항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 6-33항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 6-34항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 5 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 6-35항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 약 2 시간 내지 약 3 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 6-36항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 물 내에서 식 (5)의 화합물을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-37항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (5)의 화합물의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-38항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (5)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-39항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-40항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 비-극성 유기 용매에서 식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-40항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 n-헵탄 내에서 식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-36항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 공정:
(a) 물 내에서 식 (5)의 화합물을 침전시키는 것;
(b) 침전된 식 (5)의 화합물로부터 식 (5)의 화합물의 염을 제조하는 것;
(c) 식 (5)의 화합물의 염으로부터 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및
(d) 비극성 유기 용매 내에서 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
- 제 6-36항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 공정:
(a) 물 내에서 식 (5)의 화합물을 침전시키는 것;
(b) 침전된 식 (5)의 화합물로부터 식 (5)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것;
(c) 식 (5)의 화합물의 염으로부터 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및
(d) n-헵탄 내에서 식 (5)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
- 제 6-44항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 Na2SO3의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 45항에 있어서, Na2SO3는 분쇄 Na2SO3인 공정.
- 제 6-46항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N-메틸-2-피롤리돈의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 6-47항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 6-48항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 6-49항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 100℃ 내지 약 120℃의 온도에서 약 5 시간 내지 약 10 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 6-50항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 6-51항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-51항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 (7)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-53항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-54항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 비극성 유기 용매 내에서 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-54항 중 어느 한 항에 있어서,, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 n-헵탄 내에서 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 6-51항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 공정:
(a) 식 (7)의 화합물의 염을 제조하는 것;
(b) 식 (7)의 화합물의 염으로부터 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및
(c) 비극성 유기 용매 내에서 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
- 제 6-51항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 공정:
(a) 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것;
(b) 식 (7)의 화합물의 옥살레이트 염으로부터 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및
(c) n-헵탄 내에서 식 (7)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
- 식 (1)의 화합물:
(1)
또는 그의 염을 제조하기 위한 공정, 상기 공정은 다음을 포함함:
(a) 식 (8)의 화합물
(8)
또는 그의 염을, 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 식 (9)의 화합물
(9)
또는 그의 염을 제조하고;
(b) 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물
(10)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물
(11)
또는 그의 염을 제조하고,
(c) 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물
(6)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물
(12)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(d) 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것.
- 제 59항에 있어서, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제59-60 항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 59-61항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2인 공정.
- 제 60-62항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:인 공정 1.
- 제 60-63항 중 어느 한 항에 있어서,의 팔라듐 촉매 대 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염 몰 당량의 비는 약 0.03:1인 공정.
- 제 59-64항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도에서 약 15 시간 내지 약 25 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 59-65항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (8)의 화합물, 또는 그의 염을, 붕소 시약과 반응시켜 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 약 16 시간 내지 약 20 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 59-66항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 67항에 있어서, 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(디PHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl (Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(furyl)3, Cl2Pd[P(furyl)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Pd[P(t-Bu)3]2, PdCl2(dppe), PdCl2(dppp), PdCl2[PCy3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, 및 Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 67-68항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4인 공정.
- 제 67-69항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (9)의 화합물 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1인 공정.
- 제 67-70항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.03:1인 공정.
- 제 67-71항 중 어느 한 항에 있어서, 반응은 염기의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 72항에 있어서, 염기는 Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt3, Bu4F, 및 NaOH로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 72-73항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 K3PO4인 공정.
- 제 59-74항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 1,4-디옥산의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 59-75항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 59-76항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 59-77항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 5 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 59-78항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (9)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 85℃ 내지 약 95℃의 온도에서 약 2 시간 내지 약 3 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 59-79항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 물 내에서 식 (11)의 화합물을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-80항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-81항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-82항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-83항 중 어느 한 항에 있어서 인, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 비극성 유기 용매 내에서 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-84항 중 어느 한 항에 있어서 인, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 n-헵탄 내에서 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-85항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 공정:
(a) 물 내에서 식 (11)의 화합물을 침전시키는 것;
(b) 침전된 식 (5)의 화합물로부터 식 (11)의 화합물의 염을 제조하는 것;
(c) 식 (5)의 화합물의 염으로부터 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및
(d) 비극성 유기 용매 내에서 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
- 제 59-86항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 공정:
(a) 식 (11)의 화합물을 물 내에서 침전시키는 것;
(b) 침전된 식 (11)의 화합물로부터 식 (11)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것;
(c) 식 (11)의 화합물의 염으로부터 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및
(d) n-헵탄 내에서 식 (11)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
- 제 59-87항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 Na2SO3를 추가로 포함하는 공정.
- 제 88항에 있어서, Na2SO3는 분쇄 Na2SO3인 공정.
- 제 59-89항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N-메틸-2-피롤리돈의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 59-90항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 불활성 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 59-91항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 59-92항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 100℃ 내지 약 120℃의 온도에서 약 5 시간 내지 약 10 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 59-93항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (11)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 약 110℃ 내지 약 115℃의 온도에서 약 7 시간 내지 약 9 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 59-94항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-95항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-96항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 식 (12)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-97항 중 어느 한 항에 있어서,, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 비극성 유기 용매 내에서 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-98항 중 어느 한 항에 있어서,, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 n-헵탄 내에서 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 침전시키는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 59-99항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 공정:
(a) 식 (12)의 화합물의 염을 제조하는 것;
(b) 식 (12)의 화합물의 염으로부터 식 (12)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및
(c) 비극성 유기 용매 내에서 식 (12)의 화합물 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
- 제 59-100항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물을 제조하는 것 이전에 다음 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함하는 공정:
(a) 식 (12)의 화합물의 옥살레이트 염을 제조하는 것;
(b) 식 (12)의 화합물의 옥살레이트 염으로부터 식 (12)의 화합물의 자유 염기 형태를 제조하는 것; 및
(c) n-헵탄 내에서 식 (12)의 화합물의 자유 염기 형태를 침전시키는 것.
- 제 103항에 있어서, 식 (20)의 화합물은 이소발레릴 클로라이드인 공정.
- 제 103 또는 104항에 있어서, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염의, 식 (20)의 화합물, 또는 그의 염에 대한 몰 당량의 비는 적어도 1:1.3인 공정.
- 제 103 또는 104항에 있어서, 식 (10)의 화합물, 또는 그의 염의, 식 (20)의 화합물, 또는 그의 염에 대한 몰 당량의 비는 1:1.3인 공정.
- 제 59-106항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염은 다음을 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정:
(i) 식 (16)의 화합물
(11)
또는 그의 염을, Br2과 반응시켜 식 (17)의 화합물
(17)
또는 그의 염을 제조하고;
(ii) 식 (17)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (18)의 화합물
(18)
또는 그의 염과 반응시켜, 식 (19)의 화합물
(19)
또는 그의 염을 제조하고; 그리고
(iii) 식 (19)의 화합물, 또는 그의 염의 니트로 기를 선택적으로 환원시켜, 식 (6)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것.
- 제 107항에 있어서, 식 (17)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (18)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (19)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매를 추가로 포함하는 공정.
- 제 107 또는 108항에 있어서, 식 (17)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (18)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (19)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 N2 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 107항에 있어서, 식 (17)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (18)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (19)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매를 추가로 포함하고 N2 분위기 하에서 수행되는 공정.
- 제 59-110항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 TFA의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 6-58항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (7)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시켜, 식 (1)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 TFA의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 115항에 있어서, 질소 보호 기는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보니 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실리에톡시시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 115 또는 116항에 있어서, 질소 보호 기는 트리틸인 공정.
- 제 115-119항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 -Br인 공정.
- 제 115-120항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 -I인 공정.
- 제 115-121항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 122항에 있어서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 122항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2인 공정.
- 제 122-124항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1인 공정.
- 제 122-125항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.03:1인 공정.
- 제 115-126항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 분리하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 128항에 있어서, X2은 -Cl, -Br, -I, 및 -OTf로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 129항에 있어서, X2는 -Br인 공정.
- 제 115-130항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜, 식 (5)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 131항에 있어서, 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(디PHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl (Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tolyl)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3, Pd2(dba)/P(furyl)3, Cl2Pd[P(furyl)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Pd[P(t-Bu)3]2, PdCl2(dppe), PdCl2(dppp), PdCl2[PCy3]2, 및 Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 131항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4인 공정.
- 제 131-133항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1인 공정.
- 제 131-134항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.03:1인 공정.
- 제 131-135항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을, 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염과 반응시키는 것은 염기의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 136항에 있어서, 염기는 Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt3, Bu4F, 및 NaOH로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 136항에 있어서, 염기는 K3PO4인 공정.
- 제 136-138항 중 어느 한 항에 있어서, 염기 대 식 (4)의 화합물, 또는 그의 염 의 비는 약 3:1인 공정.
- 제 141항에 있어서, 질소 보호 기는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보니 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴, 트리메틸실리에톡시시메틸 (SEM), t-부톡시카보닐 (BOC), t-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸 벤젠, 피리디닐, 및 피발로일로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 141 또는 142항에 있어서, 질소 보호 기는 트리틸인 공정.
- 제 141-145항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 -Br인 공정.
- 제 141-145항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 -I인 공정.
- 제 141-147항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염을 붕소 시약과 반응시켜 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 것은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행되는 공정.
- 제 148항에 있어서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), (MeCN)2PdCl2, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 제 149항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2인 공정.
- 제 148-150항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는 약 0.01:1 내지 약 0.1:1인 공정.
- 제 148-150항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매 대 식 (2)의 화합물, 또는 그의 염의 몰 당량의 비는이다 약 0.03:1인 공정.
- 제 141-152항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (3)의 화합물, 또는 그의 염을 분리하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 111 또는 112항에 있어서, 상기 TFA는 비혼합 TFA인 공정.
- 제 111-112 또는 156항 중 어느 한 항에 있어서, TFA 대 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 질량 당량의 비는 약 2:1 내지 약 16:1인 공정.
- 제 111-112 또는 156항 중 어느 한 항에 있어서, TFA 대 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 질량 당량의 비는 약 7:1 내지 약 9:1인 공정.
- 제 111-112 또는 156항 중 어느 한 항에 있어서, TFA 대 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염의 질량 당량의 비는 약 8:1인 공정.
- 제 111-112 또는 156-159항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시키는 것은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행되는 공정.
- 제 111-112 또는 156-159항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시키는 것은 약 20℃의 온도에서 수행되는 공정.
- 제 111-112 또는 156-161항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시키는 것은 약 2 시간 내지 약 7 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 162항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시키는 것은 약 3 시간 내지 약 7 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 162항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시키는 것은 약 2 시간 내지 약 4 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 162항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시키는 것은 약 5 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 162항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시키는 것은 약 3 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 111-112 또는 156-166항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (12)의 화합물, 또는 그의 염을 탈보호시키는 것은, 다음을 포함하는 공정:
제 1 혼합물을 형성하는 것; 및
약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 제 1 혼합물에 물을 부가하여 제 2 혼합물을 형성하는 것. - 제 167항에 있어서, 약 5℃의 온도에서 물을 부가하여 제 2 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 공정.
- 제 167 또는 168항에 있어서, 약 0.5 시간 내지 약 1 시간의 시간 동안 제 2 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 167 또는 168항에 있어서, 약 0.75 시간의 시간 동안 제 2 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 167-170항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 제 2 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 171항에 있어서, 약 5℃의 온도에서 제 2 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 167-172항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 혼합물을 여과시켜 여액을 제공하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 173항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 여액에 물을 부가하여 제 3 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 174항에 있어서, 약 5℃의 온도에서 여액에 물을 부가하여 제 3 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 공정.
- 제 174 또는 175항에 있어서, 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도에서 제 3 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 176항에 있어서, 약 10℃의 온도에서 제 3 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 174-177항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 시간 내지 약 2 시간의 시간 동안 제 3 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 178항에 있어서, 약 1.5 시간의 시간 동안 제 3 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 174-179항 중 어느 한 항에 있어서, 제 3 혼합물을 여과시켜 제 1 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 180항에 있어서, 제 1 잔류 고체에 에탄올을 부가하여 제 4 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 181항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 제 4 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 182항에 있어서, 약 30℃의 온도에서 제 4 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 181-183항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 시간 내지 약 4 시간의 시간 동안 제 4 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 184항에 있어서, 약 3 시간의 시간 동안 제 4 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 181-185항 중 어느 한 항에 있어서, 제 4 혼합물을 여과시켜 제 2 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 186항에 있어서, 제 2 잔류 고체에 물을 부가하여 제 5 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 187항에 있어서, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 5 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 188항에 있어서, 약 25℃의 온도에서 제 5 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 187-189항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 시간 내지 약 1.5 시간의 시간 동안 제 5 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 190항에 있어서, 약 1 시간의 시간 동안 제 5 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 187-191항 중 어느 한 항에 있어서, 제 5 혼합물에 염기를 부가하여 제 6 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 192항에 있어서, 염기는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 공정: 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 수소 카보네이트, 포타슘 수소 카보네이트, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 세슘 설페이트, 리튬 포스페이트, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 및 세슘 포스페이트.
- 제 192 또는 193항에 있어서, 염기는 소듐 카보네이트인 공정.
- 제 192-194항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 6 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 195항에 있어서, 약 25℃의 온도에서 제 6 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 192-196항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 시간 내지 약 7 시간의 시간 동안 제 6 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 197항에 있어서, 약 6 시간의 시간 동안 제 6 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 192-198항 중 어느 한 항에 있어서, 제 6 혼합물을 여과시켜 제 3 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 199항에 있어서, 제 3 잔류 고체에 물을 부가하여 제 7 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 200항에 있어서, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 7 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 201항에 있어서, 약 25℃의 온도에서 제 7 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 200-202항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 시간 내지 약 8 시간의 시간 동안 제 7 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 203항에 있어서, 약 6.5 시간의 시간 동안 제 7 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 200-204항 중 어느 한 항에 있어서, 제 7 혼합물을 여과시켜 제 4 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 205항에 있어서, 다음을 추가로 포함하는 공정:
(a) 제 4 잔류 고체에 물을 부가하여 제 8 혼합물을 제공하는 것;
(b) 제 8 혼합물을 재슬러리화하는 것; 및
(c) 제 8 혼합물을 여과시켜 제 5 잔류 고체를 제공하는 것. - 제 206항에 있어서, 단계 (a)-(c)는 부가적 하나 또는 그 이상의 횟수로 수행되는 공정.
- 제 207항에 있어서, 제 5 잔류 고체에 이소프로판올을 부가하여 제 9 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 208항에 있어서, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제 9 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 209항에 있어서, 약 25℃의 온도에서 제 9 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 208-210항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 시간 내지 약 3 시간의 시간 동안 제 9 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 211항에 있어서, 약 2 시간의 시간 동안 제 9 혼합물을 재슬러리화하는 것을 포함하는 공정.
- 제 208-212항 중 어느 한 항에 있어서, 제 9 혼합물을 여과시켜 제 6 잔류 고체를 제공하는 것을 추가로 포함하는 공정.
- 제 214항에 있어서, 단계 (b)는 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 식 (1)의 화합물 또는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을 재슬러리화하여 다형체 형태를 생성하는 것을 포함하는 공정.
- 제 215항에 있어서, 재슬러리화는 실온에서 수행되는 공정.
- 제 215항에 있어서, 재슬러리화는 약 50℃의 온도에서 수행되는 공정.
- 제 215항에 있어서, 재슬러리화는 약 30℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행되는 공정.
- 제 215항에 있어서, 재슬러리화는 약 10 시간 내지 약 80 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 215항에 있어서, 재슬러리화는 약 58 시간 내지 약 80 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 215-220항 중 어느 한 항에 있어서, 잔류 고체로서 다형체 형태를 제공하는 여과 단계를 추가로 포함하는 공정.
- 제 215-221항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 또는 용매의 혼합물은 메탄올, 물, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 공정.
- 제 215항에 있어서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물인 공정.
- 제 224항에 있어서, 식 (1)의 화합물 또는 식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 다형체 형태를 생성하는 것을 포함하는 공정.
- 제 222항에 있어서, 재슬러리화는 실온에서 수행되는 공정.
- 제 222항에 있어서, 재슬러리화는 약 50℃의 온도에서 수행되는 공정.
- 제 222항에 있어서, 재슬러리화는 약 30℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행되는 공정.
- 제 222항에 있어서, 재슬러리화는 약 10 시간 내지 약 80 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 222항에 있어서, 재슬러리화는 약 58 시간 내지 약 80 시간의 시간 동안 수행되는 공정.
- 제 225-230항 중 어느 한 항에 있어서, 잔류 고체로서 다형체 형태를 제공하는 여과 단계를 추가로 포함하는 공정.
- 제 225-231항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 또는 용매의 혼합물은 메탄올, 물, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 공정.
- 제 222-232항에 있어서, 식 (1)의 화합물의 다형체 형태는 1% 및 약 20 중량% 사이의 물을 갖는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물인 공정.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662344170P | 2016-06-01 | 2016-06-01 | |
US62/344,170 | 2016-06-01 | ||
US201662418657P | 2016-11-07 | 2016-11-07 | |
US62/418,657 | 2016-11-07 | ||
PCT/US2017/035411 WO2017210407A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-06-01 | Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20190024911A true KR20190024911A (ko) | 2019-03-08 |
KR102477407B1 KR102477407B1 (ko) | 2022-12-13 |
Family
ID=59054292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187038209A KR102477407B1 (ko) | 2016-06-01 | 2017-06-01 | N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3h-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1h-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드를 제조하기 위한 공정 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10072004B2 (ko) |
EP (1) | EP3464285B1 (ko) |
JP (1) | JP7010851B2 (ko) |
KR (1) | KR102477407B1 (ko) |
CN (1) | CN109476660B (ko) |
AU (1) | AU2017274350B2 (ko) |
BR (1) | BR112018074725A2 (ko) |
CA (1) | CA3026076A1 (ko) |
CL (2) | CL2018003423A1 (ko) |
DK (1) | DK3464285T3 (ko) |
ES (1) | ES2933109T3 (ko) |
HR (1) | HRP20221446T1 (ko) |
HU (1) | HUE060797T2 (ko) |
IL (1) | IL263362B (ko) |
LT (1) | LT3464285T (ko) |
MD (1) | MD3464285T2 (ko) |
MX (1) | MX2018014871A (ko) |
PL (1) | PL3464285T3 (ko) |
PT (1) | PT3464285T (ko) |
RS (1) | RS63813B1 (ko) |
SG (2) | SG11201810683VA (ko) |
SI (1) | SI3464285T1 (ko) |
WO (1) | WO2017210407A1 (ko) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2755483T (pt) | 2011-09-14 | 2019-02-18 | Samumed Llc | Indazol-3-carboxamidas e sua utilização como inibidores da via de sinalização de wnt/β-catenina |
PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
LT2770994T (lt) | 2012-05-04 | 2019-12-10 | Samumed Llc | 1h-pirazolo[3,4-b]piridinai ir jų terapiniai panaudojimai |
JP6355648B2 (ja) | 2013-01-08 | 2018-07-11 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | Wntシグナル伝達経路の3−(ベンゾイミダゾール−2−イル)−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用 |
WO2016040180A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040193A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040184A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040190A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040185A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040181A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2017023980A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024010A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017023986A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017024015A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10350199B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-07-16 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017023993A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023984A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023987A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024003A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10188634B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-29 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10166218B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-01 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024004A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10519169B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-12-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023996A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10383861B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-20 | Sammumed, LLC | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
AU2016348639B2 (en) | 2015-11-06 | 2022-09-08 | Samumed, Llc | Treatment of osteoarthritis |
WO2018075858A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Samumed, Llc | Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors |
JP2019533702A (ja) | 2016-11-07 | 2019-11-21 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | 単回用量の調整済み注射用製剤 |
PE20211447A1 (es) | 2018-02-23 | 2021-08-05 | Samumed Llc | Indazol-3-carboxamidas sustituidas con 5-heteroarilo y preparacion y uso de las mismas |
WO2022012058A1 (zh) * | 2020-07-16 | 2022-01-20 | 江苏凯迪恩医药科技有限公司 | 稠环化合物及其中间体、制备方法和应用 |
MX2023004205A (es) | 2020-10-13 | 2023-07-06 | Teva Czech Ind S R O | Formas en estado solido de lorecivivint. |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130267495A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Samumed, Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
JP2014526510A (ja) * | 2011-09-14 | 2014-10-06 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | インダゾール−3−カルボキサミドおよびWNT/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2015515989A (ja) * | 2012-05-04 | 2015-06-04 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよびそれらの治療的使用 |
WO2015143380A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Samumed, Llc | 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof |
Family Cites Families (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4164559A (en) | 1977-09-21 | 1979-08-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Collagen drug delivery device |
ES517193A0 (es) | 1981-11-10 | 1983-12-01 | Wellcome Found | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina. |
US4474752A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
GB9414139D0 (en) | 1994-07-13 | 1994-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6440102B1 (en) | 1998-07-23 | 2002-08-27 | Durect Corporation | Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear |
DE19853299C2 (de) | 1998-11-19 | 2003-04-03 | Thomas Lenarz | Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs |
US6120484A (en) | 1999-02-17 | 2000-09-19 | Silverstein; Herbert | Otological implant for delivery of medicament and method of using same |
PL204437B1 (pl) | 1999-05-21 | 2010-01-29 | Bristol Myers Squibb Co | Pochodna pirolotriazyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie |
HU228466B1 (en) | 1999-06-23 | 2013-03-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Substituted benzimidazole |
TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
US6844367B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
US6967023B1 (en) | 2000-01-10 | 2005-11-22 | Foamix, Ltd. | Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application |
YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
US20050009876A1 (en) | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
US7105532B2 (en) | 2000-12-19 | 2006-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors |
US20050192262A1 (en) | 2001-03-13 | 2005-09-01 | Tomas Hagstrom | Treatment of tumours |
EP1435957B1 (en) | 2001-04-30 | 2009-06-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of gsk-3 and crystal structures of gsk-3beta protein and protein complexes |
US7642278B2 (en) | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
JP2004536113A (ja) | 2001-07-03 | 2004-12-02 | カイロン コーポレイション | チロシンキナーゼおよびセリン/スレオニンキナーゼのインヒビターとしてのインダゾールベンズイミダゾール化合物 |
WO2003024969A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CA2458926A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-13 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating infection by drug resistant bacteria |
US6648873B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-11-18 | Durect Corp. | Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device |
FR2831536A1 (fr) | 2001-10-26 | 2003-05-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr |
EP1441725A1 (en) | 2001-10-26 | 2004-08-04 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
US6897208B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles |
CN1589269A (zh) | 2001-10-26 | 2005-03-02 | 康涅狄格大学 | 杂1,2-二氢化茚:一类新型有效的大麻配体 |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
AU2003225580A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Pharmacia Corporation | Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation |
CA2476822A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Pharmacia Italia S.P.A. | Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
ES2411655T3 (es) | 2002-05-17 | 2013-07-08 | Pfizer Italia S.R.L. | Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasas, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden |
KR20050004214A (ko) | 2002-05-31 | 2005-01-12 | 에자이 가부시키가이샤 | 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물 |
US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2003101993A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents |
GB0218625D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
FR2845382A1 (fr) | 2002-10-02 | 2004-04-09 | Sanofi Synthelabo | Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
CL2004000398A1 (es) | 2003-02-27 | 2005-03-18 | Uriach Y Compania S A J | Compuestos derivados de pirazolopiridinas, sus sales; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar enfermedades mediadas por quinasas p38, en especial por citocinas, tnf-alfa, il-1, il-6 y/o il-8, tales como enfermedad |
GT200400136A (es) | 2003-07-30 | 2005-05-02 | Compuestos de indazol 3,5-disustituidos, composiciones farmaceuticas y metodos para intervenir en o inhibirlaproliferacion celular. | |
US7008953B2 (en) | 2003-07-30 | 2006-03-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
US20050090529A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-04-28 | Pfizer Inc | 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
WO2005014554A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Astex Therapeutics Limited | 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators |
WO2005047266A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Lorus Therapeutics Inc. | Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents |
EP1532980A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-05-25 | Novo Nordisk A/S | N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes |
FR2864084B1 (fr) | 2003-12-17 | 2006-02-10 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments |
FR2867778B1 (fr) | 2004-03-16 | 2006-06-09 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme |
EP1735306A2 (en) | 2004-03-25 | 2006-12-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
US7488737B2 (en) | 2004-04-22 | 2009-02-10 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
US20060074102A1 (en) | 2004-05-14 | 2006-04-06 | Kevin Cusack | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
WO2006003440A1 (en) | 2004-07-05 | 2006-01-12 | Astex Therapeutics Limited | 3,4-disubstituted pyrazoles as cyclin dependent kinases (cdk) or aurora kinase or glycogen synthase 3 (gsk-3) inhibitors |
US7626021B2 (en) | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
SG156685A1 (en) | 2004-07-27 | 2009-11-26 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Fused ring heterocycle kinase modulators |
WO2006024945A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor |
US7652043B2 (en) | 2004-09-29 | 2010-01-26 | The Johns Hopkins University | WNT pathway antagonists |
WO2006054143A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Pfizer Inc. | Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine |
US20060116519A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-06-01 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester |
WO2006063302A2 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Wyeth | Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof |
US20060142247A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-29 | Guy Georges | Tricyclic heterocycles |
NZ555982A (en) | 2004-12-30 | 2011-01-28 | Astex Therapeutics Ltd | Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases |
CA2594963A1 (en) | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Neurosystec Corporation | Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues |
WO2006130673A1 (en) | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders |
US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
AR055669A1 (es) | 2005-10-03 | 2007-08-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales. |
AR057987A1 (es) | 2005-11-24 | 2008-01-09 | Astrazeneca Ab | Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide) |
JP2009530337A (ja) | 2006-03-23 | 2009-08-27 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 置換インダゾール誘導体、その製造方法、及びその薬剤としての利用法 |
WO2007117465A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Abbott Laboratories | Indazole compounds |
WO2008061109A2 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Forest Laboratories Holdings Limited | Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands |
EP1932830A1 (en) | 2006-12-11 | 2008-06-18 | The Genetics Company, Inc. | Sulfonamides and their use as a medicament |
ATE507205T1 (de) | 2006-12-11 | 2011-05-15 | Genetics Co Inc | Aromatische 1,4-di-carboxylamide und deren verwendung |
MX2009006267A (es) | 2006-12-14 | 2009-06-22 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados de dihidropiridina de utilidad como inhibidores de la proteina quinasa. |
US8242280B2 (en) | 2007-04-10 | 2012-08-14 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
EP2148865B1 (en) | 2007-04-30 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Pyrazole inhibitors of wnt signaling |
MX2009011970A (es) | 2007-05-10 | 2010-02-12 | Avalon Pharmaceuticals | Derivados de fluoreno, antraceno, xanteno, dibenzosuberona y acridina y usos de ellos. |
US8304408B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-11-06 | The Regents Of The University Of California | Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them |
CL2008001540A1 (es) | 2007-05-29 | 2009-05-22 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer. |
WO2008150845A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Vanderbilt University | Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance |
JP5451602B2 (ja) | 2007-06-08 | 2014-03-26 | アッヴィ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害薬としての5−ヘテロアリール置換インダゾール類 |
US8648069B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-02-11 | Abbvie Inc. | 5-substituted indazoles as kinase inhibitors |
WO2008156757A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indazole compounds for activating glucokinase |
FR2917735B1 (fr) | 2007-06-21 | 2009-09-04 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
WO2009011850A2 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Abbott Laboratories | Novel therapeutic compounds |
JP2010535169A (ja) | 2007-08-02 | 2010-11-18 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | プロテインキナーゼ阻害薬と組み合わせられたモルホリニルアントラサイクリン誘導体 |
WO2009061345A2 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy |
EP2231662B1 (en) | 2007-12-19 | 2011-06-22 | Genentech, Inc. | 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents |
JP2011524383A (ja) | 2008-06-20 | 2011-09-01 | ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ | 6−1h−イミダゾ−キナゾリンおよびキノリン誘導体、新規mao阻害剤およびイミダゾリンレセプターリガンド |
KR101061599B1 (ko) | 2008-12-05 | 2011-09-02 | 한국과학기술연구원 | 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
CN101440092B (zh) | 2008-12-25 | 2010-11-17 | 浙江大学 | 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用 |
WO2010107765A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
US8569512B2 (en) | 2009-03-23 | 2013-10-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain |
EP3718560A3 (en) | 2009-05-13 | 2020-12-09 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use |
SG177740A1 (en) | 2009-07-23 | 2012-02-28 | Univ Vanderbilt | Substituted benzoimidazolesulfonamides and substituted indolesulfonamides as mglur4 potentiators |
CN102595899A (zh) | 2009-08-10 | 2012-07-18 | 埃皮瑟瑞克斯有限公司 | 作为wnt/b-联蛋白信号传导途径抑制剂的吲唑及其治疗用途 |
DK2987487T3 (da) | 2009-08-10 | 2020-12-07 | Samumed Llc | Indazolinhibitorer af wnt-signalvejen og terapeutiske anvendelser deraf |
WO2011050245A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Yangbo Feng | Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors |
ES2494590T3 (es) | 2009-12-21 | 2014-09-15 | Array Biopharma, Inc. | Compuestos de N-(1H-Indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida sustituida como inhibidores de cFMS |
CN104546846B (zh) | 2009-12-21 | 2017-04-12 | 萨穆梅德有限公司 | 1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶及其治疗应用 |
EP2556058B1 (en) | 2010-04-06 | 2017-06-14 | Peter MacCallum Cancer Institute | Radioprotector compounds and methods |
US20130310379A1 (en) | 2010-11-19 | 2013-11-21 | Constellation Pharmaceuticals | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
WO2012095469A1 (en) | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
US8889684B2 (en) | 2011-02-02 | 2014-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
WO2012129562A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
JP2014509660A (ja) | 2011-04-01 | 2014-04-21 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | PDK1キナーゼの阻害剤としての置換3−(1H−ベンゾ{d}イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール類似体 |
WO2013019901A2 (en) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Buck Institute For Research On Aging | Tropinol esters and related compounds to promote normal processing of app |
ES2573336T3 (es) | 2011-08-12 | 2016-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos de indazol, composiciones y métodos de uso |
WO2013113722A1 (en) | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Universiteit Gent | Anti-invasive compounds |
EA201401213A1 (ru) | 2012-05-04 | 2015-04-30 | Басф Се | Замещенные пиразолсодержащие соединения и их применение в качестве пестицидов |
US9056874B2 (en) | 2012-05-04 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Complement pathway modulators and uses thereof |
JP6355648B2 (ja) | 2013-01-08 | 2018-07-11 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | Wntシグナル伝達経路の3−(ベンゾイミダゾール−2−イル)−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用 |
EP3760630A1 (en) | 2013-03-14 | 2021-01-06 | Galapagos N.V. | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
WO2016040182A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040193A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040190A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040188A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040185A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040184A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040181A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040180A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2017023996A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024003A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10350199B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-07-16 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017023986A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
US20180221352A1 (en) | 2015-08-03 | 2018-08-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024004A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024013A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10383861B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-20 | Sammumed, LLC | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023980A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10166218B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-01 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10188634B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-29 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023987A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023993A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US20180214428A1 (en) | 2015-08-03 | 2018-08-02 | Samumed, Llc | 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024010A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017023984A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024015A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
AU2016348639B2 (en) | 2015-11-06 | 2022-09-08 | Samumed, Llc | Treatment of osteoarthritis |
-
2017
- 2017-06-01 KR KR1020187038209A patent/KR102477407B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-01 ES ES17729694T patent/ES2933109T3/es active Active
- 2017-06-01 SG SG11201810683VA patent/SG11201810683VA/en unknown
- 2017-06-01 CA CA3026076A patent/CA3026076A1/en active Pending
- 2017-06-01 RS RS20221144A patent/RS63813B1/sr unknown
- 2017-06-01 PL PL17729694.4T patent/PL3464285T3/pl unknown
- 2017-06-01 BR BR112018074725-4A patent/BR112018074725A2/pt active Search and Examination
- 2017-06-01 AU AU2017274350A patent/AU2017274350B2/en active Active
- 2017-06-01 MX MX2018014871A patent/MX2018014871A/es unknown
- 2017-06-01 PT PT177296944T patent/PT3464285T/pt unknown
- 2017-06-01 SG SG10201912248RA patent/SG10201912248RA/en unknown
- 2017-06-01 JP JP2018562996A patent/JP7010851B2/ja active Active
- 2017-06-01 HR HRP20221446TT patent/HRP20221446T1/hr unknown
- 2017-06-01 HU HUE17729694A patent/HUE060797T2/hu unknown
- 2017-06-01 LT LTEPPCT/US2017/035411T patent/LT3464285T/lt unknown
- 2017-06-01 SI SI201731274T patent/SI3464285T1/sl unknown
- 2017-06-01 DK DK17729694.4T patent/DK3464285T3/da active
- 2017-06-01 WO PCT/US2017/035411 patent/WO2017210407A1/en unknown
- 2017-06-01 EP EP17729694.4A patent/EP3464285B1/en active Active
- 2017-06-01 CN CN201780044159.5A patent/CN109476660B/zh active Active
- 2017-06-01 MD MDE20190415T patent/MD3464285T2/ro unknown
- 2017-06-01 US US15/611,150 patent/US10072004B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-28 US US16/115,222 patent/US10633380B2/en active Active
- 2018-11-29 IL IL263362A patent/IL263362B/en active IP Right Grant
- 2018-11-30 CL CL2018003423A patent/CL2018003423A1/es unknown
-
2020
- 2020-03-09 US US16/813,021 patent/US10981909B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-12 CL CL2021000611A patent/CL2021000611A1/es unknown
- 2021-03-18 US US17/205,558 patent/US20220024914A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014526510A (ja) * | 2011-09-14 | 2014-10-06 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | インダゾール−3−カルボキサミドおよびWNT/β−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのそれらの使用 |
US20130267495A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Samumed, Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
JP2015512443A (ja) * | 2012-04-04 | 2015-04-27 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | Wntシグナル伝達経路のインダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用 |
JP2015515989A (ja) * | 2012-05-04 | 2015-06-04 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよびそれらの治療的使用 |
WO2015143380A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Samumed, Llc | 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102477407B1 (ko) | N-(5-(3-(7-(3-플루오로페닐)-3h-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1h-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드를 제조하기 위한 공정 | |
TW201713652A (zh) | 雜環化合物的合成 | |
EP3237404A1 (en) | Processes for preparing ask1 inhibitors | |
JP7347852B2 (ja) | 重水素化大環状化合物の調製方法 | |
RU2675851C2 (ru) | Кристаллические формы свободного основания | |
TW201841889A (zh) | 尼拉帕尼(niraparib)之製備方法 | |
WO2020112941A2 (en) | Solid state forms of lumateperone salts and processes for preparation of lumateperone and salts thereof | |
EP3303304A1 (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
US20210147417A1 (en) | Processes for preparing an fgfr inhibitor | |
JP2022547990A (ja) | バルベナジンの合成のための方法 | |
US20230174543A1 (en) | Free base crystals | |
RU2778089C2 (ru) | Способ получения n-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида | |
WO2010111418A2 (en) | Process for the production of fused, tricyclic sulfonamides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |