JP2022547990A

JP2022547990A - バルベナジンの合成のための方法

Info

Publication number: JP2022547990A
Application number: JP2022515887A
Authority: JP
Inventors: ジョンタッカー，; デイビッドクセラ，; ドナルドヘッティンガー，; ブライアンエム．コクラン，; ショーンブラナム，; ジャッキーリー，; ケビンマギー，
Original assignee: ニューロクラインバイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-09-13
Filing date: 2020-09-11
Publication date: 2022-11-16
Also published as: CN117736203A; CN114423755A; IL291221A; WO2021050977A1; TW202124377A; CA3150961A1; EP4028397A1; US20220363680A1

Abstract

本出願は、運動過多運動障害、例えば遅発性ジスキネジア（ＴＤ）の処置において有用な小胞型モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）の阻害剤である、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）を作製するための方法に関する。

Description

背景
技術分野
本出願は、運動過多運動障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃｍｏｖｅｍｅｎｔｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば遅発性ジスキネジア（ＴＤ）の処置において有用な小胞型モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）の阻害剤である、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）を作製するための方法に関する。

関連技術の説明
運動過多運動障害である遅発性ジスキネジアに罹患した患者のための初のＦＤＡ承認済の治療であるＩｎｇｒｅｚｚａ（登録商標）は、バルベナジン二トシル酸塩として存在するバルベナジンを含有する。強力および選択的なＶＭＡＴ２阻害剤、バルベナジン［（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステル］は、ジヒドロテトラベナジンの（＋）－α－異性体の精製されたプロドラッグである。バルベナジン二トシル酸塩の構造を、本明細書において式Ｉとして描く。

バルベナジンと、その調製および使用は、米国特許第８，０３９，６２７号；第８，３５７，６９７号；および第１０，１６０，７５７号に記載されており、その各々が本明細書においてその全体を参照により組み込まれる。バルベナジンについてのある特定の塩および結晶形態は国際公開第２０１７／０７５３４０号に記載されており、バルベナジンについてのある特定の製剤は国際公開第２０１９／０６０３２２号に記載されており、その各々が本明細書においてその全体を参照により組み込まれる。
Ｉｎｇｒｅｚｚａには高い需要および有用性があるため、その製造のための新規の方法、特により環境に優しい方法を開発する必要がある。本出願は、この必要性等のために行われる。

米国特許第８，０３９，６２７号明細書米国特許第８，３５７，６９７号明細書米国特許第１０，１６０，７５７号明細書国際公開第２０１７／０７５３４０号国際公開第２０１９／０６０３２２号

概要
本出願は、とりわけ、式Ｉ：

の化合物を調製するための方法を提供する。

一部の実施形態では、本出願は、式Ｉ：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ８：

の化合物を、アセトニトリルまたは酢酸イソプロピルを含む溶媒中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本出願は、式Ｉ：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ８：

の化合物を、アセトニトリルまたは酢酸イソプロピルを含む溶媒中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を含む材料を得るステップを含む、方法を提供する。

方法は、式Ｆ６：

の化合物を、溶媒中で式Ｆ７：

のカルボン酸と反応させて、式Ｆ８の化合物を得るステップを、さらに含んでもよい。

方法は、式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ６の化合物を得るステップを、さらに含んでもよい。

方法は、式Ｆ５：

の化合物を、（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）と反応させて、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップを、さらに含んでもよい。

方法は、式Ｆ４：

の化合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒中で還元剤と反応させて、式Ｆ５の化合物を得るステップを、さらに含んでもよい。

方法は、式Ｆ３：

の化合物を、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水を含む溶媒中で式Ｆ２：

の化合物と反応させて、式Ｆ４の化合物を得るステップを、さらに含んでもよい。

方法は、式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２の化合物を得るステップを、さらに含んでもよい。

方法は、式Ｉの化合物を結晶化するステップであって、
ａ）式Ｉの化合物を含む材料を、メタノールおよびアセトニトリルを含む溶媒混合物中に溶解するステップ；ならびに
ｂ）式Ｉの化合物を溶媒混合物から結晶化して、式Ｉ：

の化合物を得るステップを含むステップを、さらに含んでもよい。

本出願は、式Ｉの結晶化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｉの化合物を含む材料を、メタノールおよびアセトニトリルを含む溶媒混合物中に溶解するステップ；ならびに
ｂ）式Ｉの化合物を溶媒混合物から結晶化して、式Ｉ：

の結晶化合物を得るステップを含む方法を、さらに提供する。

本出願は、式Ｉ：

の化合物を含む材料を調製する方法であって、
ａ）式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ６：

の化合物を得るステップ；
ｂ）式Ｆ６の化合物を溶媒中で式Ｆ７：

のカルボン酸と反応させて、式Ｆ８：

の化合物を形成するステップ；および
ｃ）式Ｆ８の化合物を、アセトニトリルまたは酢酸イソプロピルを含む溶媒中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を含む材料を得るステップを含む、方法をさらに提供する。

本出願は、式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ５：

の化合物を（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）と反応させて、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップであって、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は０．７：１と０．９：１との間であるステップを含む、方法をさらに提供する。

本出願は、式Ｆ５：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ４：

の化合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒中で還元剤と反応させて、式Ｆ５の化合物を得るステップを含む、方法をさらに提供する。

本出願は、式Ｆ４：

の化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２：

の化合物を得るステップ；ならびに
ｂ）式Ｆ２の化合物を、ヨウ化ナトリウムの存在下で、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水を含む溶媒中で式Ｆ３：

の化合物と反応させて、式Ｆ４の化合物を得るステップを含む、方法をさらに提供する。

本出願は、式Ｉ：

の結晶化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２：

の化合物を得るステップ；
ｂ）式Ｆ３：

の化合物を、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水を含む溶媒中で式Ｆ２の化合物と反応させて、式Ｆ４：

の化合物を得るステップ；
ｃ）式Ｆ４の化合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒中で還元剤と反応させて、式Ｆ５：

の化合物を得るステップ；
ｄ）式Ｆ５の化合物を（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）と反応させて、式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を得るステップ；
ｅ）式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させて、式Ｆ６：

の化合物を得るステップ；
ｆ）式Ｆ６の化合物を溶媒中で式Ｆ７：

のカルボン酸と反応させて、式Ｆ８：

の生成物を得るステップ；
ｇ）式Ｆ８の生成物をアセトニトリルまたは酢酸イソプロピル中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を含む材料を得るステップ；ならびに
ｈ）式Ｉの化合物を含む材料を結晶化するステップであって、
ｉ）式Ｉの化合物を含む材料を、メタノールおよびアセトニトリルを含む溶媒混合物中に溶解するステップ；ならびに
ｉｉ）式Ｉの化合物を溶媒混合物から結晶化して、式Ｉ：

の化合物を得るステップを含むステップ
を含む方法を、さらに提供する。

上記に記載した方法についての代わりの一実施形態では、ステップｇ）およびステップｈ）は以下のとおりである：
ｇ）式Ｆ８の生成物をアセトニトリルまたは酢酸イソプロピル中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を含む混合物を得るステップ；および
ｈ）式Ｉの化合物を混合物から結晶化して、式Ｉの化合物を得るステップ。

本出願は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の調製において有用である、別々のまたはすべてのステップａ）からｈ）における、本明細書の上記または下記に記載されているような方法の１つまたはそれよりも多くをさらに提供する。

本出願は、式Ｉの化合物を製剤化して医薬組成物を形成するステップを、さらに提供する。本出願は、式Ｉの化合物を製剤化して、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファー化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を形成するステップを、さらに提供する。一部の実施形態では、製剤化するステップは、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤と混和して、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を形成するステップを含む。

本出願は、式Ｉの化合物の結晶形態を製剤化して医薬組成物を形成するステップを、さらに提供する。本出願は、式Ｉの化合物の結晶形態を製剤化して、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファー化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を形成するステップを、さらに提供する。一部の実施形態では、製剤化するステップは、式Ｉの化合物の結晶形態を薬学的に許容される担体および／または希釈剤と混和して、式Ｉの化合物の結晶形態を含む医薬組成物を形成するステップを含む。

本出願は、医薬組成物を調製するための方法であって、本明細書の上記および下記において提供される方法に従って式Ｉの化合物を調製するステップ、ならびに式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップを含む、方法をさらに提供する。

本出願は、式Ｉの結晶化合物を調製するための方法をさらに提供する。一部の実施形態では、式Ｉの結晶化合物は、本明細書においてさらに詳細に記載されているような形態Ｉである。

図１は、実施例１に従って調製した（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態Ｉの試料についての、代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ、Ｃｕ（Ｋα）放射線）パターンを示す。

図２は、実施例１に従って調製した（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態Ｉの試料についての、代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。

図３は、本明細書においてステップＡと称され記載されている、３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－メチルヘキサン－２－オンオキサレート（式Ｆ１の化合物）からの、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４の化合物）の一般的な調製を示す。

図４は、本明細書においてステップＢと称され記載されている、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４の化合物）からの３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５の化合物）の一般的な調製；および本明細書においてステップＣと称され記載されている、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５の化合物）からの（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（式Ｆ６－ＣＳＡの化合物）の調製を示す。

図５は、本明細書においてステップＤと称され記載されている、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（式Ｆ６－ＣＳＡの化合物）からの（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ中間体）の一般的な調製を示す。

図６は、本明細書においてステップＥと称され記載されている、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ中間体）からの（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）の一般的な調製を示す。

図７は、本明細書においてステップＡと称され記載されている、３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－メチルヘキサン－２－オンオキサレート（式Ｆ１の化合物）からの３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４の化合物）の調製を示す。

図８は、本明細書においてステップＢと称され記載されている、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４の化合物）からの３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５の化合物）の調製；および、本明細書においてステップＣと称され記載されている、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５の化合物）からの（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（式Ｆ６－ＣＳＡの化合物）の調製を示す。

図９は、本明細書においてステップＤと称され記載されている、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（式Ｆ６－ＣＳＡの化合物）からの（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ中間体）の調製を示す。

図１０は、本明細書においてステップＥと称され記載されている、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ中間体）からの（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）の調製を示す。

詳細な説明
方法のステップのいくつかは、図３および図７（ステップＡ）、図４および図８（ステップＢおよびＣ）、図５および図９（ステップＤ）ならびに図６および図１０（ステップＥ）において例示されるが、個々の方法のステップが別々にまたは任意の組合せで特許請求され得る（すなわちステップＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが個々にまたはそれらの任意の組合せで特許請求され得る）ことが意図される。本明細書において記載されている方法が図３、図４、図５、図６、図７、図８、図９、および図１０に示すようなあらゆるステップを有する方法全体に限定されることは、意図されない。

ＵＳ１０，１６０，７５７Ｂ２において記載されているような式Ｉの化合物の合成（本明細書の下記において「以前の合成」と称される）は、高度に選択的およびロバストであるが、方法の作業の最小化によるより高い効率、製造時間の短縮、および全体の方法の廃棄物および環境フットプリントの減少の機会が存在する。本明細書において開示されている方法は、グリーンケミストリーの原則（Warner, J. C.; Anastas, P.T.; Green Chemistry Theory and Practice. Oxford Univ. Press, 1998; Pharmaceutical Green Chemistry (Tucker, J. L., OPRD (2006), 10(2), 315-319; Tucker, J. L., OPRD (2010), 14(2), 328-331; Tucker, J. L.; Faul, M. M.; Nature (2016), 534(7605), 27-29を参照されたい）を包含して開発された。本明細書において記載されている方法は、以前の合成よりも全体の方法の収量を改善し水の使用を減少させながら、製造作業、製造時間および材料の使用（廃棄物、Ｅ－ファクター（Sheldon, R. A. Organic Synthesis Past, Present, and Future. Chem. Ind. (London) 1992））を減少させることにより、より大きな効率および持続可能性をもたらす。

以前の合成（ＵＳ１０，１６０，７５７に記載されている）のステップＡと対応させることで、水性ＮａＯＨ／ｎ－ヘプタンを使用してアミノケトンオキサレート（式Ｆ１）の塩の切断から開始し、続けて分配し水洗浄してｎ－ヘプタン中の遊離塩基を得て、テトラベナジン（式Ｆ４）を製造する。遊離塩基溶液を、次に水中でジヒドロイソキノリンのＨＣｌ塩（式Ｆ３）と合わせる。二相性の混合物を３０～４０℃で少なくとも４８時間、残存するジヒドロイソキノリン（式Ｆ３）が１０％未満となるまで撹拌する。固体を濾過し、真空下で乾燥して、式Ｆ４の化合物を７９％および８６％の収率で得た（ＵＳ１０，１６０，７５７、それぞれ実施例１、ＡおよびＡ１）。

以前の合成のステップＡは、低い溶媒体積を使用して行われ優秀な原子効率を示したが、方法は、二相性条件のために３０～４０℃での撹拌時間が長く、その後の物質移動に制限があることが問題であった。本明細書において記載されているような新規の反復では、溶媒混合物は、反応同質性を強化して反応動力学を加速させ全体の廃棄物を減少させるように設計された。以前の合成と対照的に、本明細書におけるステップＡはまた、最初は均一な反応において、以前に使用された水／ヘプタンではなく、より小さな全体積のイソプロパノール（ＩＰＡ）／水とともにヨウ化ナトリウムを使用する。全体の反応動力学の加速は、残存するジヒドロイソキノリン（式Ｆ３）が１０％未満となるまで少なくとも４８時間を必要とした以前の合成に対して、２４時間で≧９５％の反応物変換（残存する式Ｆ３≦５％）を達成する。原子効率は高いままであり、反応が進行するにつれてテトラベナジン（式Ｆ４）は反応混合物から直接沈殿する。完了したら、スラリーを単に冷却し、濾過し、ＩＰＡで洗浄した後に真空下で乾燥する。

したがって、ステップＡについての１つの改善点は、以前の合成と比較した反応／工場稼働時間（ｐｌａｎｔｔｉｍｅ）の減少である。加えて、ステップＡはここでまた、テトラベナジンを純度＞９９％および収率８８％で生成する。

本明細書において記載されているような（図４および図８）ステップＢは、４つの式Ｆ５異性体の混合物（すなわちカルボニルから２°アルコール）を得るための、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）が媒介する式Ｆ４の化合物の還元である。４つの式Ｆ５異性体を以下に示す：

以前の合成（ＵＳ１０，１６０，７５７に記載されている）は、１９体積のエタノール（ＥｔＯＨ）および２．１体積の塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）中の１．２当量のＮａＢＨ_４、１．０当量の塩化リチウム（ＬｉＣｌ）および１．１当量の酢酸（ＡｃＯＨ）を－１０±５℃（すなわち－１５℃～－５℃）で使用した。開発の間に、ＬｉＣｌ、ＡｃＯＨ、および温度は、所望の異性体１（すなわち式Ｆ６）についての選択性に良好な影響を与えることを示すことが発見された。反応が完了したら、混合物を２５℃に加温し、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。撹拌後、ＥｔＯＨを真空下で留去し、新鮮なＣＨ_２Ｃｌ_２を添加して後処理の間の分配を補助した。ｐＨを水性ＮａＯＨで調整した後に、下部有機層を分離した。水性物質をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した後に、合わせた有機層を水で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を次に、真空下で、合計３体積（Ｌ／ｋｇ）まで酢酸イソプロピル（ｉ－ＰｒＯＡｃ）に置き換えた（添加および除去（ｐｕｔａｎｄｔａｋｅ））。混合物を溶解まで加熱し、６５℃に冷却したら、懸濁液が形成され、それを２０℃にさらに冷却した。撹拌後、懸濁液を濾過し、ｉ－ＰｒＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥した。２つの実施例についての収率は、それぞれ８６％および８５％であった（ＵＳ１０，１６０，７５７、実施例１Ｂ）。

以前の手順はロバストであったが、短所としては、水混和性溶媒を管理するための大規模な作業、および全体的な過剰な材料の使用が挙げられた。エタノールを使用して、ＬｉＣｌを可溶化し、ＮａＢＨ_４をスラリーとして移した。これにより、クエンチ後の生成物の抽出単離前にＥｔＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を留去する必要が生じた。加えて、仕込む前のスラリー調製の間にＥｔＯＨがＮａＢＨ_４と反応し、それによって使用前の可能な保持時間が限定され、二次リアクターシステム中での水素ガス発生が激化した。後処理後、有効な結晶化および単離のためにＣＨ_２Ｃｌ_２をｉ－ＰｒＯＡｃに置き換えるため、著しいエネルギーおよび時間を費やすことも必要であった。

反応溶媒の体積、使用される溶媒の多様性、および大規模な数の作業により、このステップでは、バルベナジン二トシル酸塩（式Ｉ）を製造するためのすべての化学的ステップのうち廃棄物が最も多く生じ、人員および工場稼働時間が過剰となった。

本明細書において記載されているようなステップＢ（図４および図８を参照されたい）は、最初に式Ｆ４の化合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）に０．９当量のＡｃＯＨとともに添加することにより、行われる。この混合物に、１．７当量のＮａＢＨ_４を次にＭＴＢＥ中に（スラリーとして）添加して、４時間、２０～３０℃で完全な反応を得る。この溶媒体積および比と周囲温度との組合せにより、安全および信頼のおける還元を起こすのに理想的な溶解度および動力学を得た。（反応性のＥｔＯＨではなく）ＭＴＢＥ中でＮａＢＨ_４を供給することにより、所望されない水素ガス排出が防止され、周囲温度により、容器を集中的に冷却するエネルギーの必要性が無くなった。混合物により、この溶媒系におけるＡｃＯＨ単独に対するさらなる所望の選択性をもたらさないＬｉＣｌの必要性も無くなった。反応の終了時、スラリーを１Ｍ水性水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）でクエンチし、３時間４５～５０℃に加熱して、残留ホウ素－アミン錯体を分解する。スラリーを次に１５℃に冷却し、１～２時間撹拌し、濾過により直接単離する。固体生成物を次に、水、続けてＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、式Ｆ５の化合物を収率８０％で得る。全体として、方法の簡略化により効率が強化され、従来の８日に対して４日の規模のみ必要となり、廃棄物が有意に減少した。

ステップＣは、ジヒドロテトラベナジンの単一のジアステレオマーの、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸（ＣＳＡ）塩での分割である。

以前の合成（ＵＳ１０，１６０，７５７に記載されている）は、エタノール：水（１９：１、ｖ／ｖ）中のラセミのＦ５および（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸（１．０当量）の懸濁液の形成を伴った。混合物を７５℃に加熱して、溶液を得た後に、５３℃±２℃（すなわち５１℃～５５℃）に冷却し、結晶化が起こるまで保持するか、または核形成が起こらなかった場合にはシード結晶を添加した。熟成したスラリーを撹拌した後に、時間あたり約２℃の速度で１４時間にわたり２５℃±５℃に冷却する。スラリーを濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。以前の合成について報告された２つの収率は、両方とも３８％であり（ＵＳ１０，１６０，７５７、実施例１Ｃ）、材料は＞９９％のジアステレオ選択性を有した。

本明細書において開示されているようなステップＣ（図４および図８を参照されたい）は、ステップＣの全体の廃棄物を有意に減少させる方法に到達するための、温度、溶媒比および体積、ならびにＣＳＡの化学量論を評価する実験を含んだ。式Ｆ５の化合物を、０．８２５当量のＣＳＡ、ＥｔＯＨおよび水と合わせる。混合物を７０℃で溶解まで加熱し、最初の結晶化が起こる温度である５０～５５℃に冷却する。スラリーを次に、時間あたり３℃で２０℃に冷却した後に、生成物を濾過し、２体積のＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥する。回収率は収率３７％であり、ジアステレオマー純度は＞９９％である。時間、作業および収率は以前の合成と類似したままであったが、生成される廃棄物および必要とされる容量（これは以前、処理体積が最も高く／濃度が最も低いステップであった）が最適化され、作業および処理の廃棄物についてより高い効率を可能とし、同じ体積の容器から、以前の合成に対して５６％のさらなる単離された式Ｆ６－ＣＳＡの化合物が生成した。

以前の合成（ＵＳ１０，１６０，７５７に記載されている）のステップＤは、短縮される４つの別個の化学的方法；１）Ｆ６－ＣＳＡ塩の切断、２）遊離塩基Ｆ６のＦ７へのカップリング、３）式Ｆ８の中間体のＢｏｃ脱保護、および３）バルベナジンのジＨＣｌ塩の単離として考えることができる。以前の合成のステップＤは、作業が集約的である。第１のステップは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１ＭＮａＯＨをＦ６－ＣＳＡと合わせてカンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅｓａｌｔ）を切断することを必要とする。混合物を撹拌し、沈殿させ、分離する。下部有機層を水で洗浄して、Ｆ６の遊離塩基を、合計６体積のＣＨ_２Ｃｌ_２中で得る。Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（１．２当量）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．３当量）を遊離塩基溶液に添加した後に、およそ０℃に冷却する。混合物に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を、温度を０℃±５℃に保ちながら添加した。混合物を少なくとも３時間撹拌し、反応は典型的に５時間後に完了する。反応を水性クエン酸でクエンチし、水で洗浄し、結合生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２溶液として得る。溶液を５～１０℃に冷却し、ジオキサン中の５当量の４ＭＨＣｌをＢｏｃ脱保護のために添加する。反応を２０～３０℃に加温し、少なくとも１２時間撹拌する。完了したら、水性重炭酸ナトリウムを使用してｐＨを調整し、生成物を次に有機層中に抽出し、水で洗浄する。有機層を次にアセトニトリル（ＡＣＮ）に真空下で置き換え、５～１５℃に冷却し、ＩＰＡ中の２．１当量の３．７ＭＨＣｌを添加してジＨＣｌ塩を生成する。酢酸エチルを次に仕込み、混合物を４５～５５℃に加温した後に、シード添加する。追加のＥｔＯＡｃを次に添加し、スラリーを６５～７５℃に加温し、１時間撹拌した後に、２０～３０℃に冷却し、さらに３時間造粒する。ＥｔＯＡｃで濾過および洗浄し、次にバルベナジンジＨＣｌを収率７９％で得る（ＵＳ１０，１６０，７５７、実施例１Ｅ）。

本明細書において提供されるようなステップＤ（図５および図９を参照されたい）では、Ｆ８の粗生成物の有機層をＡＣＮに置き換え、これを次に式Ｉ中間体のＢｏｃ脱保護および単離のための溶媒として使用する。

式Ｉの化合物を、ステップＤにおいて、以前の合成におけるようなＨＣｌ／ジオキサンではなくｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡまたはＴｓＯＨ）を直接使用するＢｏｃ脱保護により、ＡＣＮ中で生成する。単一の試薬（ＴｓＯＨ）の使用は、式Ｉの化合物（二トシル酸塩）を直接入手するためのＢｏｃ脱保護のための酸触媒および単離の対イオンの両方の役割を果たし、したがって、以前の合成において記載されているようにバルベナジンジＨＣｌを中間体として単離する必要がなくなる。新たな、および改善された方法は、方法のステップ、時間（すなわち工場稼働および人員）および廃棄物を減少させ、また極めて原子経済的である。脱保護の間、バルベナジンのジＴｓＯＨ塩（式Ｉ）は反応混合物から直接結晶化して、高純度の式Ｉの中間体化合物を生成し、それによって、ＨＣｌ塩中間体の単離のためのさらなる作業、毒性のＨＣｌ／ジオキサン試薬の使用、ＣＯ_２をガス排出しながら酸性混合物をクエンチする必要、ならびに以前の合成において採用されていた真空下でのＡＣＮからＥｔＯＡｃ中への蒸留のために必要とされる著しい時間およびエネルギーがなくなる。

本明細書において記載されているようなステップＤの脱保護を、単純に２．１当量のｐ－ＴＳＡの式Ｆ８の中間体への添加、および加温により行う。結果として生じた中間体バルベナジン二トシル酸塩（式Ｉ）を濾過し、洗浄し、乾燥して、純度＞９９％で収率８６％を得た。全体として、このステップは、多数の作業がなくなるために従来の８日に対して４日の処理のみを必要とし、一方で回収率を１０％改善し、廃棄物を減少させる。

以前の合成（ＵＳ１０，１６０，７５７に記載されている）のステップＥは、最初にＣＨ_２Ｃｌ_２および水性重炭酸ナトリウム中のバルベナジンジＨＣｌの塩の切断、続けてＡＣＮ中への置き換え、ならびに溶液の研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を伴った。２．０当量のＴｓＯＨを次にＡＣＮ中に溶解し、ＴｓＯＨ溶液を、研磨フィルターを通して（遊離塩基として）バルベナジンの溶液に添加した。溶液を、禁止された速度で、高温で添加し、保持して、多形および粒径を確実に調整した。保持後、スラリーを２５℃に冷却し、濾過し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥して、式Ｉの結晶化合物を９２．８％および８８％の収率で得た（ＵＳ１０，１６０，７５７、実施例１Ｆおよび１Ｆ１）。

本明細書において提供されるようなステップＥ（図６および図１０を参照されたい）は、ステップＤにおいて製造された式Ｉの化合物の中間体の再結晶化である。方法は、ＭｅＯＨおよびＡＣＮ中への式Ｉの化合物の中間体の溶解で始まり、第２の容器中への研磨濾過が続く。次に、４体積のＡＣＮを添加しながらの一定体積の蒸留によるＭｅＯＨの除去により、結晶化を誘発する。溶媒の一部を除去した後にバッチにシード添加し、溶媒交換の完了後、１体積のＡＣＮを使用して容器をすすいだ後に、懸濁液を冷却し、濾過し、洗浄し、乾燥する。乾燥生成物を、収率９７％で、以前の合成と一致した質で得た。ステップＥはまた、粒径および結晶形態のような特質の制御、およびロバストおよび不必要な不純物の制御戦略の実装を提供する。

式Ｉの化合物の結晶化前の最初の溶解においてＴｓＯＨおよびメタノールが存在するため、潜在的な遺伝毒性の不純物（すなわちトルエンスルホン酸メチル）の形成が懸念事項であった。メタノール／ＡＣＮ溶液から過剰の（遊離）ＴｓＯＨを除去することにより、５０℃未満でのエステルの形成が防止されることが判明した。加えて、溶液を０．１当量の過剰のＴｓＯＨをスパイクして系に負荷した場合、エステル（すなわちトルエンスルホン酸メチル）が、溶液中最大２７００ｐｐｍのレベルで形成された。しかしこのレベルでさえ、結晶化は、単離されたバルベナジン二トシル酸塩（式Ｉ）中でエステルを＜５ｐｐｍにパージする点で有効であることが示された。トルエンスルホン酸メチルの形成を完全に避けることが好ましいため、ステップＥでのメタノール中への溶解前に（必要な場合）再処理することを可能とするために、粗製のバルベナジンジ－ＴｓＯＨ（ステップＤから得た）単離固体の上流で、いかなる過剰のＴｓＯＨも検出するための、単純および高感度のＨＰＬＣ試験が確立された。実施例２を参照されたい。

本明細書において提供される方法の採用後、方法に関連する測定基準は、以前の合成と比較して、環境、経済および戦略的経営の見地から良好な影響を示した。廃棄物および費用の減少に加えて、本明細書において提供される方法は、患者の必要に速やかに適応するための、バルベナジン二トシル酸塩（すなわち式Ｆ１の化合物）のバッチの急速な製造を可能とする。

したがって、本出願は、式Ｉ：

の化合物を調製するための方法であって、
式Ｆ８：

一部の実施形態では、本出願はまた、式Ｉ：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ８：

一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含まない。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸イソプロピルを含まない。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルも酢酸イソプロピルも含まない。

一部の実施形態では、溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、１，１－ジクロロエテン、１，２－ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、１－ペンタノール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ビ（２－メトキシエチル）エーテル、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、Ｎ－メチルピロリドン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホルアミド、硫化炭素、水；またはそれらの混合物である。一部の実施形態では、溶媒はイソプロパノールである。一部の実施形態では、溶媒はジクロロメタンおよびアセトニトリルの混合物である。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は酢酸イソプロピルである。

一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、高温で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約３５℃～約８０℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約３５℃～約７５℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約４０℃～約７５℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約４５℃～約７５℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約５０℃～約７５℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約５５℃～約７５℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約６０℃～約７０℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約６２℃～約６８℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約６３℃～約６７℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約６４℃～約６６℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約６５℃の温度で行われる。

一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、ＨＰＬＣにより決定される場合、式Ｆ８の化合物の存在を少なくとも１０％まで減少させるのに十分な期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、ＨＰＬＣにより決定される場合、式Ｆ８の化合物の存在を少なくとも５％まで減少させるのに十分な期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、ＨＰＬＣにより決定される場合、式Ｆ８の化合物の存在を少なくとも４％まで減少させるのに十分な期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、ＨＰＬＣにより決定される場合、式Ｆ８の化合物の存在を少なくとも３％まで減少させるのに十分な期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、ＨＰＬＣにより決定される場合、式Ｆ８の化合物の存在を少なくとも２％まで減少させるのに十分な期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約６時間～約１８時間の期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約８時間～約１６時間の期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約１０時間～約１４時間の期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、約１２時間の期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップの後、方法は、約１０℃～約３０℃の温度に冷却するステップをさらに含む。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップの後、方法は、約１５℃～約２５℃の温度に冷却するステップをさらに含む。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップの後、方法は、約１８℃～約２２℃の温度に冷却するステップをさらに含む。一部の実施形態では、温度は約１時間～約３時間維持される。一部の実施形態では、温度は約１．５時間～約２．５時間維持される。一部の実施形態では、温度は約１．８時間～約２．２時間維持される。一部の実施形態では、温度は撹拌しながら維持される。

一部の実施形態では、溶媒中での式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップにより、反応混合物が得られる。一部の実施形態では、反応混合物は、約１０℃～約３０℃にさらに冷却される。一部の実施形態では、反応混合物は、約１５℃～約２５℃にさらに冷却される。一部の実施形態では、反応混合物は、約１８℃～約２２℃にさらに冷却される。一部の実施形態では、反応混合物はさらに冷却され、約１時間～約３時間撹拌される。一部の実施形態では、反応混合物はさらに冷却され、約１．５時間～約２．５時間撹拌される。一部の実施形態では、反応混合物はさらに冷却され、約２時間撹拌される。一部の実施形態では、反応混合物は約１８℃～約２２℃にさらに冷却され、約１．５時間～約２．５時間撹拌される。一部の実施形態では、反応混合物は約２０℃にさらに冷却され、約２時間撹拌される。

一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸の式Ｆ８の化合物に対する比は、約１．９：１～約２．３：１モル当量の範囲にわたる。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸の式Ｆ８の化合物に対する比は、約２．０：１～約２．２：１モル当量の範囲にわたる。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸の式Ｆ８の化合物に対する比は、約２．１：１モル当量の範囲にわたる。一部の実施形態では、過剰のｐ－トルエンスルホン酸は、式Ｉの化合物を含む材料中で検出不可能である。一部の実施形態では、過剰のｐ－トルエンスルホン酸は、ＨＰＬＣにより決定される場合、式Ｉの化合物を含む材料中で検出不可能である。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アセトニトリルでの洗浄および高温、真空下での乾燥により単離される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、約５０℃、真空下で約１２時間以上乾燥される。

一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させるステップは、式Ｉの化合物を製剤化して医薬組成物を形成するステップをさらに含む。一部の実施形態では、製剤化するステップは、式Ｉの化合物を医薬品賦形剤、薬学的に許容される担体および／または希釈剤と混和するステップを含む。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物を含む材料中で検出されたいかなる許容されない過剰のｐ－トルエンスルホン酸も除去される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を含む材料中で検出されたいかなる許容されない過剰のｐ－トルエンスルホン酸も、許容されない過剰のｐ－トルエンスルホン酸を含有する材料を再結晶溶媒（ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｉｎｇｓｏｌｖｅｎｔ）の存在下で再結晶することにより、除去される。一部の実施形態では、再結晶溶媒はアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、再結晶溶媒はアセトニトリルである。

一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物は、式Ｆ６：

の化合物を溶媒中で式Ｆ７：

のカルボン酸と反応させるステップを含む方法により調製される。

一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、炭化水素、塩化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、水、またはそれらの混合物である溶媒中で行われる。一部の実施形態では、溶媒は塩化炭化水素溶媒である。一部の実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒はエーテルである。一部の実施形態では、溶媒はシクロアルキルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は２－メチルテトラヒドロフラン（2-methyltetrahydroforan）（ＭｅＴＨＦ）である。

一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、ハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒中で行われる。一部の実施形態では、前記ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。

一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、カップリング試薬の存在下で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、塩基の存在下で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、触媒塩基の存在下で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、カップリング試薬および塩基の存在下で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、カップリング試薬および触媒塩基の存在下で行われる。

一部の実施形態では、カップリング試薬は、カルボジイミド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ＰＣｈ、ＰＣｌｓ、または１－プロパンホスホン酸環状無水物である。一部の実施形態では、カップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣメチオジド）、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメト－ｐ－トルエンスルホネートまたは１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。一部の実施形態では、カップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣメチオジド）、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメト－ｐ－トルエンスルホネートまたは１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップ中に存在するカップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）である。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップ中に存在するカップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）である。

一部の実施形態では、塩基は触媒塩基である。一部の実施形態では、触媒塩基の式Ｆ６－ＣＳＡの化合物に対するモル比は、約０．６：１．０、約０．５：１．０、約０．４：１．０、約０．３：１．０、約０．２７：１．０、または約０．２５：１．０である。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップ中に存在する触媒塩基は、有機塩基である。一部の実施形態では、触媒塩基は無機塩基である。一部の実施形態では、触媒塩基は有機塩基である。一部の実施形態では、触媒塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは４－ジメチルアミノピリジンである。一部の実施形態では、触媒塩基は水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、触媒塩基は水酸化カリウムである。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップ中に存在する触媒塩基は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。

一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、約２５℃未満の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、約－１０℃～約２５℃の範囲にわたる温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、約－５℃～約２０℃の範囲にわたる温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、約－５℃～約１５℃の範囲にわたる温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、約－５℃～約１０℃の範囲にわたる温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、約－１℃～約２５℃の範囲にわたる温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させるステップは、－１℃～２５℃の範囲にわたる温度で行われる。

一部の実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を含む材料を結晶化するステップであって、
ａ）式Ｉの化合物を含む材料を、アルコールおよびアセトニトリルを含む溶媒混合物中に溶解するステップ；ならびに
ｂ）式Ｉの化合物を溶媒混合物から結晶化して、式Ｉ：

の化合物を得るステップを含むステップを、さらに含む。

一部の実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を結晶化するステップであって、
ａ）式Ｉの化合物を、アルコール（例えばメタノール）およびアセトニトリルを含む溶媒混合物中に溶解するステップ；ならびに
ｂ）式Ｉの化合物を結晶化して、式Ｉの化合物の結晶形態を得るステップを含むステップを、さらに含む。

一部の実施形態では、溶媒混合物中のアルコールのアセトニトリルに対する体積比は、約１：１～約１：３．５である。一部の実施形態では、溶媒混合物中のアルコールのアセトニトリルに対する体積比は、約１：１．５～約１：３である。一部の実施形態では、溶媒混合物中のアルコールのアセトニトリルに対する体積比は、約１：１．７～約１：２．７である。一部の実施形態では、溶媒混合物中のアルコールのアセトニトリルに対する体積比は、約１：１．８～約１：２．２である。一部の実施形態では、溶媒混合物中のアルコールのアセトニトリルに対する体積比は、約１：１．９～約１：２．１である。一部の実施形態では、溶媒混合物中のアルコールのアセトニトリルに対する体積比は、約１：２である。

一部の実施形態では、溶媒混合物中のアルコールのアセトニトリルに対する比は、およそ１：２ｖ／ｖである。一部の実施形態では、アルコールはエタノールまたはメタノールである。一部の実施形態では、アルコールはメタノールである。

一部の実施形態では、ステップｂ）における結晶化は、結果として生じた溶媒および化合物の混合物に、式Ｉの化合物の結晶をシード添加して、シード混合物（ｓｅｅｄｍｉｘｔｕｒｅ）を形成するステップを含む。一部の実施形態では、ステップｂ）における結晶化は、結果として生じた溶媒および化合物の混合物に、式Ｉの化合物の結晶をシード添加して、シード混合物を形成すること、ならびにシード添加された混合物を冷却するステップを含む。一部の実施形態では、ステップｂ）における結晶化は、最初の量のアルコール（例えばメタノール）をベースとして、アルコール（例えばメタノール）の重量または体積の約１０％～約９９％のアルコール（例えばメタノール）を除去するステップを含む。一部の実施形態では、シード混合物は、シード添加の前および／または間に、約３０℃～約５０℃の温度に加熱される。一部の実施形態では、シード混合物は、シード添加の前および／または間に、約３７℃～約４７℃の温度に加熱される。一部の実施形態では、シード混合物は、シード添加の前および／または間に、約３９℃～約４５℃の温度に加熱される。一部の実施形態では、シード混合物は、シード添加の前および／または間に、約４１℃～約４３℃の温度に加熱される。一部の実施形態では、シード混合物は、シード添加の前および／または間に、約４２℃の温度に加熱される。一部の実施形態では、シード混合物を加熱した後、結果として生じたシード混合物は、約１５℃～約２５℃の温度に冷却される。一部の実施形態では、シード混合物を加熱した後、結果として生じたシード混合物は、約１６℃～約２４℃の温度に冷却される。一部の実施形態では、シード混合物を加熱した後、結果として生じたシード混合物は、約１７℃～約２３℃の温度に冷却される。一部の実施形態では、シード混合物を加熱した後、結果として生じたシード混合物は、約１８℃～約２２℃の温度に冷却される。一部の実施形態では、シード混合物を加熱した後、結果として生じたシード混合物は、約１９℃～約２１℃の温度に冷却される。一部の実施形態では、シード混合物を加熱した後、結果として生じたシード混合物は、約２０℃の温度に冷却される。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は単離され、高温、真空下で乾燥される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、本明細書において記載されているような形態Ｉである。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物を含む材料の結晶化のステップｂ）における結晶化は、結果として生じた溶媒および化合物の混合物に、式Ｉの化合物の結晶をシード添加するステップ、ならびにシード添加された混合物を冷却するステップを含む。一部の実施形態では、溶媒および化合物の混合物は、シード添加の前または間に、約３０℃と約５０℃との間に加熱される。一部の実施形態では、溶媒および化合物の混合物は、加熱直後におよそ１５℃とおよそ２５℃との間に冷却される。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物を含む材料の結晶化のステップｂ）における結晶化は、最初の量、または先行する量のいずれかにより定義される範囲内の量をベースとして、５％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％の重量もしくは体積のアルコールを除去するステップを含む。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を含む材料の結晶化のステップｂ）における結晶化は、最初の量のアルコールをベースとして、約１０％～約９９％の重量または体積のアルコールを除去するステップを含む。一部の実施形態では、アルコールはＣ_１～Ｃ_６アルコールである。一部の実施形態では、アルコールはエタノールまたはメタノールである。一部の実施形態では、アルコールはメタノールである。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、真空下、高温で乾燥される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、真空下、約５０℃で１２時間以上乾燥される。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、約９５重量％以上、約９６重量％以上、約９７重量％以上、約９７．５重量％以上、約９８重量％以上、約９８．５重量％以上、約９９重量％以上、約９９．１重量％以上、約９９．２重量％以上、約９９．３重量％、約９９．４重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．６重量％以上、約９９．７重量％以上、約９９．８重量％以上、または約９９．９重量％以上の純度を有する。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、少なくとも９９．５％の純度を有する。

一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物は、式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ６の化合物を得るステップを含む方法により調製される。

一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物と反応させる塩基は、無機塩基である。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。一部の実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は水酸化カリウムである。

一部の実施形態では、式６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させるステップは、炭化水素、塩化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、水、またはそれらの混合物を含む溶媒中で行われる。一部の実施形態では、溶媒は塩化炭化水素溶媒である。一部の実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒はエーテルである。一部の実施形態では、溶媒はシクロアルキルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）である。一部の実施形態では、溶媒は、水およびハロゲン化炭化水素溶媒を含む。一部の実施形態では、ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。

一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させるステップは、約２０℃～約３０℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させるステップは、約２１℃～約２９℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させるステップは、約２２℃～約２８℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させるステップは、約２３℃～約２７℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させるステップは、約２４℃～約２６℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させるステップは、約２５℃の温度で行われる。

一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、式Ｆ５：

の化合物を（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）と反応させて、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップを含む方法により調製される。

一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７：１～約１：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７５：１～約０．９５：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７：１～約０．９：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．８：１～約０．９：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．８：１～約０．８５：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．８：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、０．８２５：１である。

一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．６６：１～約０．９９：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７０：１～約０．９５：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７４：１～約０．９１：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７６：１～約０．８９：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７８：１～約０．８７：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．８０：１～約０．８５：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．８１：１～約０．８４：１である。

一部の実施形態では、式Ｆ５の化合物を反応させるステップは、水およびアルコールを含む溶媒中で行われる。一部の実施形態では、アルコールはＣ_１～Ｃ_６アルコールである。一部の実施形態では、溶媒は溶媒混合物である。一部の実施形態では、溶媒混合物は、水およびエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、水およびエタノールを、約１：５～約１：２５の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、水およびエタノールを、約１：１０～約１：２０の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、水およびエタノールを、約１：１４～約１：１８の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、水およびエタノールを、約１：１５～約１：１７の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、水およびエタノールを、約１：１５．５～約１：１６．５の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、水およびエタノールを、約１：１６の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、水およびエタノールを、約０．１～約１００、約０．２～約５０、約０．５～約２５、約１～約２０、約１～約１６、約１～約１０、約１～約５、または約１～約２の範囲にわたる体積比で含む。一部の実施形態では、エタノールおよび水を含む溶媒は、約１０～１４体積のエタノールおよび約０．５～１．０体積の水を含む。一部の実施形態では、エタノールおよび水を含む溶媒は、約１２体積のエタノールおよび約０．７５体積の水を含む。

一部の実施形態では、式Ｆ５の化合物を反応させるステップは、約２０～約８０℃、約２０～約７０℃、約２０～約６０℃、約２０～約７０℃の範囲にわたる温度で実施される。別の実施形態では、反応は、約２０～約６５℃、または約２０～約７５℃の範囲にわたる温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ５の化合物を反応させるステップは、約７０℃の温度で実施される。一部の実施形態では、化合物の反応は、約７０℃～約５５℃に冷却され、結晶化される。一部の実施形態では、式Ｆ５とＣＳＡとの反応混合物は、約２２℃に冷却される。一部の実施形態では、反応混合物には、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物の結晶がシード添加される。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、真空下、高温で乾燥される。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、真空下、約４５℃で１２時間以上乾燥される。

一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９７．５％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．１％以上、約９９．２％以上、約９９．３％以上、約９９．４％以上、約９９．５％以上、約９９．６％以上、約９９．７％以上、約９９．８％以上、または約９９．９％以上の光学純度を有する。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、９９％より高い光学純度を有する。

一部の実施形態では、式Ｆ５の化合物は、式Ｆ４：

の化合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒中で還元剤と反応させて、式Ｆ５の化合物を得るステップを含む方法により調製される。

一部の実施形態では、溶媒は、ＭＴＢＥ、およびメタノールではないアルコールを含む。一部の実施形態では、アルコールはＣ_２～Ｃ_６アルコール（２～６個の炭素原子を含有する）である。さらに他の実施形態では、溶媒混合物はＭＴＢＥおよびエタノールを含む。一部の実施形態では、式Ｆ４の化合物を反応させるステップは、有機酸の存在下で行われる。一部の実施形態では、有機酸はカルボン酸である。一部の実施形態では、有機酸は、必要に応じて１つまたはそれよりも多くの置換基Ｑと置換されている、Ｃ_１～１４カルボン酸（１～１４個の炭素原子を含有する）である。一部の実施形態では、酸は、必要に応じて１つまたはそれよりも多くの置換基Ｑと置換されている、２－ヒドロキシ－Ｃ_１～１４カルボン酸（１～１４個の炭素原子を含有する）である。１つまたはそれよりも多くの置換基Ｑは、各々独立して、例えば（ａ）オキソ（Ｏ＝Ｏ）、ハロ、シアノ（－ＣＮ）、およびニトロ（－ＮＯ_２）；（ｂ）Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_６～１４アリール、Ｃ_１～１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、その各々はさらに必要に応じて１つまたはそれよりも多くの、一実施形態では１つ、２つ、３つまたは４つの、置換基Ｑ^ａと置換されている；ならびに（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＣ（＝ＮＲ^ｄ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｎ^ｂＲ^ｃ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ^ａＲ^ｄ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）Ｒ^ｄ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）（ＯＲ^ｄ）、－ＳＲ^ａ－Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよび－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して（ｉ）水素である；（ｉｉ）Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_６～１４アリール、Ｃ_７～１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、その各々は必要に応じて１つもしくは複数の、一実施形態では１つ、２つ、３つもしくは４つの、置換基Ｑ^ａと置換されている；または（ｉｉｉ）Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはこれらが付着しているＮ原子と一緒になってヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、その各々は必要に応じて１つまたはそれよりも多くの、一実施形態では１つ、２つ、３つもしくは４つの置換基Ｑ^ａと置換されている）から選択される。

一部の実施形態では、酸は、酢酸、ギ酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸またはそれらの混合物である。一部の実施形態では、有機酸は酢酸である。

一部の実施形態では、ＭＴＢＥのメタノールに対する体積比は、約１：１～約１０：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ＭＴＢＥのメタノールに対する体積比は、約１：１～約５：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ＭＴＢＥのメタノールに対する体積比は、約３：１～約７：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ＭＴＢＥのメタノールに対する体積比は、約３：１～約５：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ＭＴＢＥのメタノールに対する体積比は、約４．４：１である。

一部の実施形態では、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒は、酸をさらに含む。一部の実施形態では、酸は酢酸を含む。一部の実施形態では、酸は酢酸である。

一部の実施形態では、酸は、式Ｆ４の化合物と比較して過剰に存在する。一部の実施形態では、酸は酢酸を含む。一部の実施形態では、酢酸は、式Ｆ４の化合物に対して約０．５～約１．５当量で存在する。一部の実施形態では、酸は酢酸を含む。一部の実施形態では、酢酸は、式Ｆ４の化合物に対して約０．８～約１．３当量で存在する。一部の実施形態では、酸は酢酸を含む。一部の実施形態では、酢酸は、式Ｆ４の化合物に対して約０．９～約１．２当量で存在する。一部の実施形態では、酸は酢酸を含む。一部の実施形態では、酢酸は、式Ｆ４の化合物に対して約１．０～約１．２当量で存在する。一部の実施形態では、酢酸は、式Ｆ４の化合物に対して約０．７～約１．０当量で存在する。一部の実施形態では、酢酸は、式Ｆ４の化合物に対して約０．９当量で存在する。一部の実施形態では、酢酸は、式Ｆ４の化合物に対して約０．８当量で存在する。

一部の実施形態では、還元剤は、最初に、式Ｆ４の化合物にＭＴＢＥ中のスラリーとして添加される。一部の実施形態では、還元剤は、最初に、式Ｆ４の化合物に固体として添加される。一部の実施形態では、還元剤は水素化ホウ素還元剤である。一部の実施形態では、還元剤は水素化ホウ素である。一部の実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、９－ＢＢＮ、シアノ水素化ホウ素、ビス－トリフェニルホスフィン水素化ホウ素、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素四メチルアンモニウム、水素化ホウ素四エチルアンモニウム、または水素化トリエチルホウ素リチウムである。一部の実施形態では、水素化ホウ素還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。一部の実施形態では、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであり、最初に固体として添加される。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．０～約１０．０の範囲にわたる。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．０～約５．０の範囲にわたる。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．０～約３．０の範囲にわたる。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．５～約２．５の範囲にわたる。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．８～約２．２の範囲にわたる。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．９～約２．１の範囲にわたる。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約２．０である。

一部の実施形態では、塩化リチウムは、式Ｆ４の化合物を反応させるステップ中に存在しない。

一部の実施形態では、式Ｆ４の化合物を還元剤と反応させるステップは、約マイナス５℃～約マイナス１５℃、約マイナス５℃～約マイナス１０℃、約マイナス５℃～約０℃、約０℃～約５℃、約０～約１０℃、約０℃～約１５℃、約０℃～約２５℃、約０℃～約３０℃、約５℃～約３０℃、約１０℃～約３０℃、約２０℃～約３０℃、約２０℃～約２５℃、約２０℃～約２４℃、および約２１℃～約２３℃の範囲にわたる温度で行われる。

一部の実施形態では、式Ｆ４の化合物を還元剤と反応させるステップは、約１５℃～約３０℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ４の化合物を還元剤と反応させるステップは、約２０℃～約２７℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ４の化合物を還元剤と反応させるステップは、約２１℃～約２６℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ４の化合物を還元剤と反応させるステップは、約２２℃～約２５℃の温度で行われる。

一部の実施形態では、式Ｆ４の化合物を還元剤と反応させるステップは、約２５℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物を還元剤と反応させるステップは、約２時間の期間にわたり行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物を還元剤と反応させるステップは、約１５℃～約３０℃の範囲にわたる温度で、および少なくとも１．５時間の期間にわたり、行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物を還元剤と反応させるステップは、約１５℃～約３０℃の範囲にわたる温度で、および約１時間～約３時間の期間にわたり、行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物を還元剤と反応させるステップは、約１８℃～約２８℃の範囲にわたる温度で、および約１．５時間～約２．５時間の期間にわたり、行われる。一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物を還元剤と反応させるステップは、約２０℃～約２８℃の範囲にわたる温度で、および約１．８時間～約２．２時間の期間にわたり、行われる。

一部の実施形態では、式Ｆ４の化合物は、式Ｆ３：

の化合物と反応させて、式Ｆ４の化合物を得るステップを含む方法により調製される。

一部の実施形態では、ＩＰＡの水に対する体積比は、約１：１～約１０：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ＩＰＡの水に対する体積比は、約１：１～約５：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ＩＰＡの水に対する体積比は、約１：１～約３：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ＩＰＡの水に対する体積比は、約２：１～約３：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ＩＰＡの水に対する体積比は、約２：１～約２．６：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡの水に対する体積比は、約２．１：１～約２．５：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡの水に対する体積比は、約２．２：１～約２．４：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡの水に対する体積比は、約２．２５：１～約２．３５：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡの水に対する体積比は、約２．３：１である。

一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、ＩＰＡおよび水ではない溶媒中でのものである。一部の実施形態では、溶媒は、炭化水素、塩化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホルアミド、硫化炭素、水、またはそれらの混合物である。一部の実施形態では、溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、１，１－ジクロロエテン、１，２－ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、１－ペンタノール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ビ（２－メトキシエチル）エーテル、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、Ｎ－メチルピロリドン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホルアミド、硫化炭素、水；またはそれらの混合物である。

一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、ヨウ化ナトリウムの存在下で実施される。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．１：１～１：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．１：１～０．５：１の範囲にわたる。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．２：１～０．８：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．２：１～０．６：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．２５：１～０．５５：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．３：１～０．５：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．３５：１～０．４５：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．４：１である。

一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、高温で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約２０℃～約６０℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約２５℃～約５０℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約３０℃～約４５℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約３５℃～約４５℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約３６℃～約４８℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約３９℃～約４５℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約４１℃～約４３℃の温度で行われる。一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約４２℃の温度で行われる。

一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約２４時間以上実施される。一部の実施形態では、式Ｆ３の化合物を式Ｆ２の化合物と反応させるステップは、約２４時間実施される。

一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物は、式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２の化合物を得るステップを含む方法により調製される。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物と反応させる塩基は、無機塩基を含む。一部の実施形態では、塩基は、炭酸塩、水素炭酸塩またはヒドロキシド塩基である。他の実施形態では、塩基は炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物と反応させる塩基は、水酸化カリウムである。

一部の実施形態では、前記式Ｆ１の化合物と塩基との反応は、好適な溶媒中で行われる。一部の実施形態では、好適な溶媒は、溶媒の混合物である。一部の実施形態では、溶媒の混合物は、水および有機溶媒を含む。一部の実施形態では、溶媒の混合物は、水およびエーテル溶媒を含む。一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物を反応させるステップに使用される有機溶媒は、ＭＴＢＥ（すなわちメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）である。一部の実施形態では、溶媒の混合物は、水およびＭＴＢＥを含む。一部の実施形態では、前記式Ｆ１の化合物を塩基と反応させるステップは、水および有機溶媒を含む溶媒中で行われる。一部の実施形態では、溶媒の混合物は、水およびＭＴＢＥを含む。一部の実施形態では、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約１：１～約４：１である。一部の実施形態では、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約１．３：１～約３．５：１である。一部の実施形態では、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約１．８：１～約３：１である。一部の実施形態では、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約２．０：１～約２．８：１である。一部の実施形態では、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約２．３：１～約２．５：１である。一部の実施形態では、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約２．３５：１～約２．４５：１である。一部の実施形態では、水のＭＴＢＥに対する体積比は、２．４：１である。一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物を反応させるステップに使用される溶媒は、反応の完了後に除去され、イソプロパノールで置き換えられる。

一部の実施形態では、本出願は、式Ｉ：

の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２：

の化合物を得るステップ；
ｂ）式Ｆ３：

のカルボン酸と反応させて、式Ｆ８：

の化合物を得るステップを含むステップ
を含む方法を、提供する。

一部の実施形態では、本出願は、式Ｉの結晶化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｉの化合物を含む材料を、メタノールおよびアセトニトリルを含む溶媒混合物中に溶解するステップ；ならびに
ｂ）式Ｉの化合物を溶媒混合物から結晶化して、式Ｉ：

の結晶化合物を得るステップを含む方法を、提供する。

一部の実施形態では、式Ｉの結晶化合物は、本明細書において記載されているような形態Ｉであり、例えば表１、表２、表３、図１、および図２を参照されたい。
一部の実施形態では、本出願は、式Ｉ：

の化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ６：

のカルボン酸と反応させて、式Ｆ８の化合物を形成するステップ；および
ｃ）式Ｆ８：

一部の実施形態では、本出願は、式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ５：

の化合物を（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）と反応させて、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップであって、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は０．７：１と０．９：１との間であるステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本出願は、式Ｆ５：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ４：

の化合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒中で還元剤と反応させて、式Ｆ５の化合物を得るステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本出願は、式Ｆ４の化合物：

の化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２：

の化合物と反応させて、式Ｆ４の化合物を得るステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物が開示される。投与の目的のために、式Ｉの化合物は、医薬組成物として製剤化され得る。本明細書において開示されている医薬組成物は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む。式Ｉの化合物は、特定の障害を処置するのに有効な量で、すなわち、中枢神経系におけるモノアミンの供給を減少させるのに十分で、好ましくは患者への毒性が許容可能である量で、組成物中に存在する。適切な濃度および投薬量は、当業者により容易に決定されることができる。

薬学的に許容される担体および／または希釈剤は、当業者によく知られている。液体溶液として製剤化された組成物については、許容可能な担体および／または希釈剤には、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および他の一般的な添加剤が挙げられ得る。組成物は、式Ｉの化合物に加えて、希釈剤、分散剤および表面活性剤、結合剤および滑沢剤を含有する、丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として製剤化することもできる。当業者は、式Ｉの化合物を、適切な方法で、および一般に受け入れられた実践、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990に開示されているものに従って、さらに製剤化することができる。

医薬組成物は、投与の経口および非経口の方法を含む全身投与のために、製剤化することができる。経口投与については、好適な医薬組成物には、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁剤およびエマルションが挙げられる。これらの組成物には、風味材料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、保存剤、懸濁化剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に許容される添加剤が挙げられる。非経口投与（parental administration）については、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物に加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌剤およびそのような溶液中に一般的に採用される他の添加剤を含有し得る水性注射溶液中に調製することができる。

一部の実施形態では、本出願は、医薬組成物を調製する方法であって、本明細書において提供されるような式Ｉの化合物を調製するステップ、ならびに式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、医薬組成物中の式Ｉの化合物は、
ａ）式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２：

の化合物を得るステップ；
ｂ）式Ｆ３：

のカルボン酸と反応させて、式Ｆ８：

の化合物を得るステップを含むステップ
を含む方法により調製される。

一部の実施形態では、医薬組成物中の式Ｉの化合物は、式Ｆ８：

の化合物を、アセトニトリルまたは酢酸イソプロピルを含む溶媒中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を含む材料を得るステップを含む方法により調製される。

一部の実施形態では、医薬組成物は：式Ｉの化合物（すなわちバルベナジン二トシル酸塩）；少なくとも１つの非水溶性の充填剤；少なくとも１つの水溶性の希釈剤；少なくとも１つの結合剤；少なくとも１つの崩壊剤；および少なくとも１つの滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は：約４０％のｗ／ｗ％を有する式Ｉの化合物（すなわちバルベナジン二トシル酸塩）；約２５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１つの非水溶性の充填剤；約２０％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１つの水溶性の希釈剤；約５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１つの結合剤；約７．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１つの崩壊剤；および約２．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１つの滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は：約４０％のｗ／ｗ％を有する式Ｉの化合物（すなわちバルベナジン二トシル酸塩）；約２５％のｗ／ｗ％を有するケイ化微結晶セルロース；約２０％のｗ／ｗ％を有するイソマルト；約５％のｗ／ｗ％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；約７．５％のｗ／ｗ％を有する部分アルファー化トウモロコシデンプン；および約２．５％のｗ／ｗ％を有するステアリン酸マグネシウムを含む。

一部の実施形態では、医薬組成物の薬学的に許容される担体および／または希釈剤は：ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファー化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む。

一部の実施形態では、本出願は、本明細書の上記および下記において記載されているような方法のいずれかにより調製される、式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、本出願は、式Ｉ：

の化合物を提供し、これは
式Ｆ８：

一部の実施形態では、本出願は：
ａ）式Ｆ８：

の生成物をアセトニトリルまたは酢酸イソプロピル中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を含む材料を得るステップ；ならびに
ｂ）式Ｉの化合物を含む材料を結晶化するステップであって、
ｉ）式Ｉの化合物を含む材料を、メタノールおよびアセトニトリルを含む溶媒混合物中に溶解するステップ；ならびに
ｉｉ）式Ｉの化合物を溶媒混合物から結晶化して、式Ｉ：

の化合物を得るステップを含むステップ
を含む方法により調製される、式Ｉの化合物を提供する。

一部の実施形態では、本出願は、式Ｉ：

の化合物を提供し、これは
ａ）式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２：

の化合物を得るステップ；
ｂ）式Ｆ３：

のカルボン酸と反応させて、式Ｆ８：

（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態。

一部の実施形態では、本出願は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態を提供する。（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態は、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、および他の固体の方法に関しての独自の固体識別特性により同定することができる。結晶形態の水または溶媒の含有量に関するさらなる特徴付けは、以下の方法、例えば熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣ等のいずれかにより測定することができる。

ＤＳＣについては、熱事象について観察された温度は、試料の純度に依存し、温度変化の速度、ならびに試料調製技術および採用された機器にも依存することがあることが公知である。よって、ＤＳＣ熱記録に関して本明細書において報告された値は、プラスまたはマイナス約５℃（すなわち±約５℃）変動することがある。ＤＳＣ熱記録に関して本明細書において報告された値は、グラムあたりプラスまたはマイナス約２０ジュール（すなわちグラムあたり±約２０ジュール）変動することがある。

ＸＲＰＤについては、ピークの相対強度は、試料調製技術、試料積載手順および採用された機器に依存して変動することがある。さらに、機器の変更および他の因子は、多くの場合２θ値に影響を与えることがある。したがって、回折パターンのピーク同定は、プラスまたはマイナス約０．２°（すなわち±約０．２°）変動することがある。ＴＧＡについては、本明細書において報告された温度特性は、プラスまたはマイナス約５℃（すなわち±約５℃）変動することがある。本明細書において報告された特定の温度範囲にわたるＴＧＡの％の重量変化は、例えば試料の質および試料のサイズの変動に起因して、プラスまたはマイナス約２％の重量変化（すなわち±約２％の重量変化）で変動することがある。すべての粉末Ｘ線回折パターン（ディフラクトグラム）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて得られた。

結晶形態の吸湿性に関するさらなる特徴付けは、例えば重力蒸気吸着（ＧｒａｖｉｍｅｔｒｉｃＶａｐｏｒＳｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）により測定することができる。ＧＶＳ特性は、プラスまたはマイナス約５％相対湿度（すなわち±約５％相対湿度）変動することがある。ＧＶＳ特性は、プラスまたはマイナス約２％の重量変化（すなわち±約２％の重量変化）で変動することもある。本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の新規の結晶形態、およびそれに関する方法に関する。

式Ｉの化合物についての結晶形態の代表的な物理的特性の概要を、表１、表２および表３に示す。

（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）についてのある特定の他のＸＲＰＤピークを、以下の表２に示す。

本発明の一態様は、実質的に無水の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態に関する。（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の無水結晶は、２％またはそれ未満の水を含有する結晶形態を指す。一部の実施形態では、無水結晶形態は、１％またはそれ未満の水を含有する。一部の実施形態では、含水量は、カールフィッシャー（ＫＦ）分析により決定される。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、結晶形態が２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°からなる群から選択されるか、または表２中のピークからなる群から選択される少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態に関する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物１の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°からなる群から選択されるか、または表２中のピークからなる群から選択される少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物１の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°および２２．６°±０．２°からなる群から選択されるか、または表２中のピークからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物１の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°および２２．６°±０．２°からなる群から選択されるか、または表２中のピークからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物１の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°および２２．６°±０．２°からなる群から選択されるか、または表２中のピークからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物１の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°および２２．６°±０．２°からなる群から選択されるか、または表２中のピークからなる群から選択される少なくとも６つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物１の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°および２２．６°±０．２°からなる群から選択されるか、または表２中のピークからなる群から選択される少なくとも７つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、２θに関して６．３°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態に関する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して１７．８°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°および１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°および１７．８°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１７．８°±０．２°および１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、および１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、および１９．９°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、および１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、および１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、および１９．９°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、および１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、および１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、実質的に図１に示すもののような粉末Ｘ線回折パターンを有し、ここで「実質的に」という用語では、報告されたピークが約±０．２°２θ変動することがあることが意味される。

ピーク強度は、当業者に公知の任意の数の因子、例えば好ましい配向効果、調製技術、試料積載手順、採用された機器等に基づき、同じ結晶形態についてもディフラクトグラムにより変動することがあることが理解される。一部の例では、ピーク強度はむしろ劇的なものであることがある。したがって、本明細書において示される回折ピーク強度は例示的であり、同一の回折ピーク強度は必ずしも必要とされない。さらに、当業者は、本明細書において提供されるディフラクトグラムを不明の結晶形態について生成されたディフラクトグラムと比較し、ディフラクトグラムが本明細書において提供されるものと同じ結晶形態を特徴付けているか、または異なる形態を特徴付けているかどうかを確認することが容易に可能であることが理解される。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、約２３７．９℃～約２４３．９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録を有する、結晶形態に関する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２３８．４℃～約２４３．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２３８．９℃～約２４２．９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２３９．４℃～約２４２．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２３９．９℃～約２４１．９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２４０．４℃～約２４１．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、約２４０．８℃～約２４６．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録を有する、結晶形態に関する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２４１．３℃～約２４６．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２４１．８℃～約２４５．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２４２．３℃～約２４５．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２４２．８℃～約２４４．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２４３．３℃～約２４４．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、約２３７．９℃～約２４３．９℃の外挿開始温度および約２４０．８℃～約２４６．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録を有する、結晶形態に関する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２３８．４℃～約２４３．４℃の外挿開始温度および約２４１．３℃～約２４６．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２３８．９℃～約２４２．９℃の外挿開始温度および約２４１．８℃～約２４５．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２３９．４℃～約２４２．４℃の外挿開始温度および約２４２．３℃～約２４５．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２３９．９℃～約２４１．９℃の外挿開始温度および約２４２．８℃～約２４４．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２４０．４℃～約２４１．４℃の外挿開始温度および約２４３．３℃～約２４４．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、実質的に図２に示すもののような示差走査熱量測定熱記録を有し、ここで「実質的に」という用語では、報告されたＤＳＣ特性が約±５℃変動することがあることが意味される。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、

２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°からなる群から選択される少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
約２３７．９℃～約２４３．９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録；ならびに／または
約２４０．８℃～約２４６．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録を有する、結晶形態に関する。

２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°からなる群から選択される少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
約２３８．４℃～約２４３．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録；ならびに／または
約２４１．３℃～約２４６．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する、結晶形態に関する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、
２θに関して６．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
約２３８．９℃～約２４２．９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録；ならびに／または
約２４１．８℃～約２４５．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する、結晶形態に関する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、
２θに関して６．３°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
約２３７．９℃～約２４３．９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録；ならびに／または
約２４０．８℃～約２４６．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録を有する、結晶形態に関する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、
２θに関して６．３°±０．２°および１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
約２３８．４℃～約２４３．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録；ならびに／または
約２４１．３℃～約２４６．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する、結晶形態に関する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、
２θに関して６．３°±０．２°、１７．８°±０．２°、および１９．７°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
約２３８．９℃～約２４２．９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録；ならびに／または
約２４１．８℃～約２４５．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する、結晶形態に関する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、
２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
約２３９．４℃～約２４２．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録；ならびに／または
約２４２．３℃～約２４５．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する、結晶形態に関する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、
２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
約２３９．９℃～約２４１．９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録；ならびに／または
約２４２．８℃～約２４４．８℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する、結晶形態に関する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、
２θに関して６．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．７°±０．２°、１９．９°±０．２°、および２２．６°±０．２°でのピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
約２４０．４℃～約２４１．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録；ならびに／または
約２４３．３℃～約２４４．３℃のピーク温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定熱記録を有する、結晶形態に関する。

本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態であって、
実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターン；および／または
実質的に図２に示すような示差走査熱量測定熱記録を有する、結晶形態に関する。

一部の実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の結晶形態は、本明細書において記載されている結晶形態として、少なくとも約７５重量％の結晶純度で単離することができる。一部の実施形態では、約８０重量％である。一部の実施形態では、約８５重量％である。一部の実施形態では、約９０重量％である。一部の実施形態では、約９５重量％である。一部の実施形態では、約９６重量％である。一部の実施形態では、約９７重量％である。一部の実施形態では、約９８重量％である。一部の実施形態では、約９９重量％である。

（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）の製造バッチは、本明細書において記載されているものと類似の方法で調製され、表３に示すような、以下の粒径分布の特徴付けを有する。

一部の実施形態では、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－インイル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１、遊離塩基）の結晶形態は、約１μＭ～約８μＭの粒径Ｄ１０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約１μＭ～約７μＭの粒径Ｄ１０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２μＭ～約６μＭの粒径Ｄ１０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２μＭ～約５μＭの粒径Ｄ１０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２μＭ～約４μＭの粒径Ｄ１０を有する。

一部の実施形態では、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－インイル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１、遊離塩基）の結晶形態は、約４μＭ～約２７μＭの粒径Ｄ５０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約６μＭ～約２０μＭの粒径Ｄ５０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約８μＭ～約１８μＭの粒径Ｄ５０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約１０μＭ～約１６μＭの粒径Ｄ５０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約１２μＭ～約１５μＭの粒径Ｄ５０を有する。

一部の実施形態では、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－プロパ－２－インイル－１，３－チアゾール－２－アミン（化合物１、遊離塩基）の結晶形態は、約１９μＭ～約６２μＭの粒径Ｄ９０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約２８μＭ～約５８μＭの粒径Ｄ９０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約３５μＭ～約５５μＭの粒径Ｄ９０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約４０μＭ～約５１μＭの粒径Ｄ９０を有する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形態は、約４１μＭ～約５０μＭの粒径Ｄ９０を有する。

式Ｉの化合物を含む医薬組成物および医薬製品。
本発明の一態様は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（すなわち式Ｉの化合物）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物は経口投与に適する。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤の形態である。一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤の形態である。

本発明の一態様は、医薬組成物、製剤、単位剤形およびキットから選択され；各々が本明細書において記載されているような（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）組成物を含む、医薬製品に関する。

本発明の一態様は、医薬組成物を調製するための方法であって、本明細書において記載されているような（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）組成物と薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、方法に関する。

本発明の一態様は、医薬組成物を調製するための方法であって、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）組成物の結晶形態と薬学的に許容される担体とを混和するステップを含み、無水結晶形態が本明細書において記載されている方法のいずれかにより調製される、方法に関する。

式Ｉの化合物を含む組成物。
本発明の一態様は、
ａ．（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）；ならびに
ｂ．（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノプロパノエート（化合物２Ａ）；
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物２Ｂ）；
３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－６，７－ジヒドロピリド［２，１－ａ］イソキノリン－５－イウム塩（化合物２Ｃ）；
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－７－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｄ）；
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｅ）；
アセトニトリル；
エタノール；
ジクロロメタン；および
メタノールから選択される少なくとも１つの化合物
を含む、組成物に関する。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物を含む組成物は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノプロパノエート（化合物２Ａ）；（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物２Ｂ）；３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－６，７－ジヒドロピリド［２，１－ａ］イソキノリン－５－イウム塩（化合物２Ｃ）；（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－７－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｄ）；（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｅ）；アセトニトリル；エタノール；ジクロロメタン；およびメタノール（簡潔にするために、上記の群の化合物を、この段落において「一覧」と称する）から選択される少なくとも２つの化合物を有する。一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物および「一覧」から選択される少なくとも３つの化合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物および「一覧」から選択される少なくとも４つの化合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物および「一覧」から選択される少なくとも５つの化合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物および「一覧」から選択される少なくとも６つの化合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物および「一覧」から選択される少なくとも７つの化合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物および「一覧」から選択される少なくとも８つの化合物を含む。

一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、少なくとも９７％の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、少なくとも９８％の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、少なくとも９９％の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）を含有する。

一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．３％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノプロパノエート（化合物２Ａ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．２％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノプロパノエート（化合物２Ａ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．１％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノプロパノエート（化合物２Ａ）を含有する。

一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．３％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物２Ｂ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．２％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物２Ｂ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．１％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（化合物２Ｂ）を含有する。

一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．２％以下の３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－６，７－ジヒドロピリド［２，１－ａ］イソキノリン－５－イウム塩（化合物２Ｃ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．１％以下の３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－６，７－ジヒドロピリド［２，１－ａ］イソキノリン－５－イウム塩（化合物２Ｃ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．０５％以下の３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－６，７－ジヒドロピリド［２，１－ａ］イソキノリン－５－イウム塩（化合物２Ｃ）を含有する。

一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．３％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－７－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｄ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．２％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－７－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｄ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．１％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－７－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｄ）を含有する。

一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．５％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｅ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．４％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｅ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．３％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｅ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．２％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｅ）を含有する。一部の実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより決定される場合、０．１％以下の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（化合物２Ｅ）を含有する。

一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、４１０ｐｐｍ以下のアセトニトリルを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、３００ｐｐｍ以下のアセトニトリルを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、１００ｐｐｍ以下のアセトニトリルを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、５０ｐｐｍ以下のアセトニトリルを含有する。

一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、５０００ｐｐｍ以下のエタノールを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、３０００ｐｐｍ以下のエタノールを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、１０００ｐｐｍ以下のエタノールを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、１００ｐｐｍ以下のエタノールを含有する。

一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、６００ｐｐｍ以下のジクロロメタンを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、４００ｐｐｍ以下のジクロロメタンを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、１００ｐｐｍ以下のジクロロメタンを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、３０ｐｐｍ以下のジクロロメタンを含有する。

一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、３０００ｐｐｍ以下のメタノールを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、１０００ｐｐｍ以下のメタノールを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、５００ｐｐｍ以下のメタノールを含有する。一部の実施形態では、組成物は、ガスクロマトグラフィーにより決定される場合、６０ｐｐｍ以下のメタノールを含有する。

一部の実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）は結晶である。一部の実施形態では、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）は、本明細書において記載されているような形態Ｉである。

略語／定義
本明細書において使用される場合、「安定」は、有用な程度の純度で反応混合物からの単離を耐え抜くのに十分にロバストであり、好ましくは有効な治療剤への製剤化が可能な化合物を指す。

本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、不定冠詞「１つの」（“ａ”および“ａｎ”）ならびに定冠詞「その」（“ｔｈｅ”）は、別途文脈が明確に指示していない限り、単数だけでなく複数の指示対象を含む。

「約」または「およそ」という用語は、当業者により決定されるような特定の値についての許容可能な誤差であり、どのように値が測定または決定されるかに一部依存する。一部の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３、または４以内の標準偏差を意味する。一部の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所定の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。

化合物の「結晶形態」という用語は、遊離酸としての化合物、遊離塩基としての化合物、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の複合体、化合物の溶媒和物（水和物を含む）、または化合物の共結晶のような任意の結晶形態を指すことができる。化合物の「固体形態」という用語は、化合物の任意の結晶形態、または、遊離酸としての化合物、遊離塩基としての化合物、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の複合体、もしくは化合物の溶媒和物（水和物を含む）、もしくは化合物の共沈物のような任意のアモルファス形態を指すことができる。多くの事例では、「結晶形態」および「固体形態」という用語は、例えば薬学的に許容される付加塩、薬学的に許容される複合体、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される共結晶および薬学的に許容される共沈物であるものを含む、薬学的に許容されるものを指すことができる。

「方法（“ｐｒｏｃｅｓｓ”）」および「方法（“ｍｅｔｈｏｄ”）」という用語は、本明細書において開示されている化合物調製のための方法を指すために、互換的に使用される。当業者に周知である本明細書において開示されている方法（ｐｒｏｃｅｓｓ）および方法（ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間および／または精製）に対する改変も、本開示により包含される。

「添加する」、「反応させる」、および「混合する」という用語は、ある反応物、試薬、溶媒、触媒または反応基を、別の反応物、試薬、溶媒、触媒または反応基と接触させることを指すために、互換的に使用される。特に指定のない限り、反応物、試薬、溶媒、触媒および反応基は、個別に、同時にもしくは別々に添加することができ、および／または任意の順序で添加することができる。これらは熱の有無を問わずに添加することができ、必要に応じて不活性雰囲気（例えばＮ_２またはＡｒ）下で添加することができる。一部の実施形態では、「反応させる」という用語は、その場での形成、または反応基が同じ分子中にある場合には分子内の反応も指すことができる。

明確にするために、別々の実施形態の文脈において記載されているある特定の特性は、単一の実施形態において組合せで提供することができることも、さらに了解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載されている様々な特性も、別々にまたは任意の好適な部分的組合せで提供することができる。

本明細書において開示されている化合物は、中間体または最終化合物中に発生する原子のすべての同位体も含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が挙げられる。

一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」により、化合物が、それが形成または検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離していることが意味される。部分分離には、例えば、本明細書において開示されている化合物に富む組成物を挙げることができる。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書において開示されている化合物またはその塩を含有する組成物が挙げられる。化合物およびその塩を単離するための方法は、当該技術分野において慣習的である。

本出願は、本明細書において記載されている化合物の塩も含む。本明細書において使用される場合、「塩」は、親化合物が、既存の酸または塩基部分のその塩形態への変換により修飾される、開示されている化合物の誘導体を指す。塩の例には、限定されるものではないが、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸（例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４）または有機酸（例えば酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸）塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリ（例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）または有機（例えばトリアルキルアンモニウム）塩；等が挙げられる。本出願の塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基を、化学量の適切な塩基または酸と水中または有機溶媒中またはこれら２つの混合物中で反応させることにより調製することができ、一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。

本出願は、本明細書において記載されている化合物の薬学的に許容される塩も含む。「薬学的に許容される塩」は、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩である、上記のような「塩」のサブセットを含む。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)において見出され、その各々が本明細書においてその全体を参照により組み込まれる。「薬学的に許容される」という句は、公正な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を有さず、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために、本明細書において採用される。

本明細書において記載されている方法は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、製品の形成は、分光学的方法、例えば核磁気共鳴分光法（例えば^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば紫外可視）もしくは質量分析法により；またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーにより、モニタリングすることができる。反応により得られた化合物は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法により精製することができる。例えば、好適な吸着剤（例えばシリカゲル、アルミナ等）上でのクロマトグラフィー（中圧）、ＨＰＬＣまたは分取薄層クロマトグラフィー；蒸留；昇華、粉砕または再結晶。化合物の純度は、一般的に、物理的な方法、例えば融点の測定（固体の場合）、ＮＭＲスペクトルの入手、またはＨＰＬＣ分離の実施により決定される。融点が低下する場合、ＮＭＲスペクトル中の所望されないシグナルが低減する場合またはＨＰＬＣトレース中の外来性ピークが除去される場合、化合物が精製されたと言うことができる。一部の実施形態では、化合物は、実質的に精製される。

化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons: New York, 2006において見出すことができ、本明細書においてその全体を参照により組み込まれる。

本明細書において記載されている方法の反応は、有機合成の当業者により容易に選択される好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲にわたることができる温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であることができる。所定の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。反応ステップに依存して、特定の反応ステップについての好適な溶媒を選択することができる。適切な溶媒には、水、アルカン（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等またはそれらの混合物）、芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等）、エーテル（例えばジアルキルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）、エステル（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）およびＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。そのような溶媒は、湿潤または無水形態のいずれかで使用することができる。

化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の無数の方法のいずれかにより行うことができる。方法の一例には、光学的に活性な塩形成有機酸である「キラル分割酸（ｃｈｉｒａｌｒｅｓｏｌｖｉｎｇａｃｉｄ）」を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法のための好適な分割剤は、例えば、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＤ体およびＬ体である。ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶出により行うこともできる。好適な溶出溶媒組成物は、当業者により決定することができる。

シード添加のために使用される結晶は、例えばＵＳ１０，１６０，７５７Ｂ２に記載されているような以前の合成から得ることができる。

本開示は、具体的な実施例を用いて、より詳細に説明される。以下の実施例は例示的な目的のために提示されるものであり、本開示を限定することはけっして意図されない。当業者は、変更または改変して本質的に同じ結果を得ることができる様々な必須でないパラメーターを、容易に認識するであろう。

以下の実施例では、特に断りのない限り、すべての温度はセルシウス度で記載され、すべての部およびパーセンテージは重量によるものである。試薬は、市販の供給元、例えばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．から購入することができ、特に断りのない限りさらに精製せずに使用することができる。試薬は、当業者に公知の標準的な文献の手順に従って調製することもできる。溶媒は、例えばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から購入することができ、特に断りのない限り、受け取ったまま使用することができ、または当業者に公知の標準的な方法を使用して精製することができる。

特に指定のない限り、以下に記載されている反応は、一般的に周囲温度または室温で行った。反応物をＨＰＬＣによりアッセイし、出発材料の消費により判断して終了した。

以下の実施例中の化合物構造および純度を、以下の方法：プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）分光法、^１３ＣＮＭＲ分光法、質量分光法、赤外分光法、融点、Ｘ線結晶解析および／またはＨＰＬＣの１つまたはそれよりも多くにより確認した。^１ＨＮＭＲスペクトルを、ＮＭＲ分光計をある特定の場の強さで操作して使用して決定した。化学シフトを、標準、例えば内部標準、例えばＴＭＳから低磁場へ百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告する。或いは、^１ＨＮＭＲスペクトルは、以下のような重水素化された溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照した：ＣＤＣｌ_３＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯｄ_６＝２．５０ｐｐｍ；Ｃ_６Ｄ_６＝７．１６ｐｐｍ；ＣＤ_３ＯＤ＝３．３１ｐｐｍ（J Org. Chem. 1997, 62, 7513）。ピーク多重度を以下のように表す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、二重線の三重線；ｑ、四重線；ｂｒ、幅広線；およびｍ、多重線。結合定数をヘルツ（Ｈｚ）で示す。質量スペクトル（ＭＳ）データを、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を伴う質量分析計を使用して得た。

（実施例１）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の合成。

ステップＡ：３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４、図３および図７を参照されたい）の合成。
脱塩水（２３１Ｌ、６．３０Ｖ）、３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－メチルヘキサン－２－オンオキサレート（式Ｆ１、５２．６ｋｇ、２０２ｍｏｌ；１．２５当量）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（９５Ｌ、２．６０Ｖ）を、リアクターＡに仕込む。約２２℃に加熱し、ｐＨを１０ｗｔ％の水酸化カリウム溶液（２１０．８ｋｇ、３７６ｍｏｌ、２．３３当量）で１１に調整する。１５分以上（“ＮＬＴ”）撹拌し、層を分ける。有機層を脱塩水（３９Ｌ、１．０５Ｖ）で洗浄する。溶媒を、イソプロパノール（１２９Ｌ、３．５０Ｖ）を用いた１．５０Ｖでの添加および除去式蒸留により、イソプロパノールと交換する。約２２℃（１９～２５℃）に冷却し、脱塩水（５５Ｌ、１．５０Ｖ）、ヨウ化ナトリウム（９．７ｋｇ、６５ｍｏｌ、０．４０当量）、６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン塩酸塩（式Ｆ３、３６．７ｋｇ、１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込む。約４２℃に加熱し、２４時間以上撹拌する。約２２℃に冷却し、１時間以上撹拌する。固体を濾過により単離する。ケーキをイソプロパノール（９１．８Ｌ、２．５０Ｖ）で洗浄する。湿潤３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４）生成物を、約４０℃の真空下で、１２時間以上乾燥する。収量：４５．３ｋｇ、１４３ｍｏｌ、８８．５％、純度９９．２％。

ステップＢ：３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５、図４および図８を参照されたい）の合成。
３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４、４４．３ｋｇ、１３９ｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１９５Ｌ、４．４０Ｖ）、酢酸（９．３ｋｇ、１５５ｍｏｌ、１．１１当量）およびメタノール（４４Ｌ、１．００Ｖ）を、リアクターＡに仕込む。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４４Ｌ、１．００Ｖ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｋｇ、２７９ｍｏｌ、２．００当量）の懸濁液を、温度を約２２℃に保って仕込む。調製容器およびトランスファーラインを、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１３Ｌ、２×０．３０Ｖ）ですすぐ。約２５℃で２時間撹拌する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２３０ｋｇ、２２２ｍｏｌ、１．５９当量）を約２５℃で添加する。約４７℃に加熱し、約３時間撹拌する。約１５℃に冷却し、約３０分撹拌する。固体を濾過により単離する。ケーキを水（４×４４Ｌ、４×１．００Ｖ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４４Ｌ、１．００Ｖ）で洗浄する。湿潤３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５）生成物を、約４０℃の真空下で１２時間以上乾燥する。収量：３５．６ｋｇ、１１１ｍｏｌ、８０．１％、純度９９．０％。

ステップＣ：（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（式Ｆ６－ＣＳＡ、図４および図８を参照されたい）の合成。
無水エタノール（４２８Ｌ、１２．００Ｖ）、カンファーＤ－（＋）－スルホン酸（２１．４ｋｇ、９２ｍｏｌ、０．８２５当量）、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５、３５．７ｋｇ、１１２ｍｏｌ、１．００当量）、脱塩水（０．７５Ｖ）をリアクターＡに仕込む。約７０℃に加熱し、約３０分撹拌する。約３℃／時間で約２２℃に冷却する。生成物を確実に結晶化させる。そうでない場合、Ｆ６ＣＳＡ（０．２ｋｇ、０．５ｗｔ％）をシード添加する。約３℃／時間で約２２℃に冷却し、約２時間撹拌する。固体を濾過により単離する。ケーキを無水エタノール（３６Ｌ、１．００Ｖ）で洗浄する。湿潤（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（式Ｆ６－ＣＳＡ）生成物を、約４５℃の真空下で１２時間以上乾燥する。収量：２３．０ｋｇ、４２ｍｏｌ、３７．３％、純度９９．６％。

ステップＤ：（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ中間体、図５および図９を参照されたい）の合成。
塩化メチレン（１２０Ｌ、５．５０Ｖ）および（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（式Ｆ６－ＣＳＡ、２１．８ｋｇ、４０ｍｏｌ、１．００当量）をリアクターＡに仕込む。１Ｎ水酸化ナトリウム（１４．８ｋｇ、１１１ｍｏｌ、２．８０当量）を約２５℃で添加する。１５分以上撹拌し、層を分ける。有機層を脱塩水（３３Ｌ、１．５０Ｖ）で洗浄する。Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（式Ｆ７、１０．２ｋｇ、４７ｍｏｌ、１．１９当量）および４－ジメチルアミノピリジン（１．３ｋｇ、１１ｍｏｌ、０．２７当量）を仕込み、約２℃に冷却し、４回の窒素圧縮／減圧サイクルおよび窒素でのスパージングにより不活性化（ｉｎｅｒｔｉｓｅ）する。ＥＤＣ．ＨＣｌ（１３．３ｋｇ、６９ｍｏｌ、１．７５当量）を、温度を約２℃に保って少しずつ仕込む。約２５℃に加熱し、約２時間撹拌する。０．１５Ｎクエン酸溶液（１１２．５ｋｇ、１７ｍｏｌ、０．４２当量）を添加し、１５分以上撹拌し層を分ける。有機層を脱塩水（６５Ｌ、３．００Ｖ）で洗浄する。溶媒を、アセトニトリル（１０９Ｌ、５．００Ｖ×２）を用いた３．００Ｖでの２回の添加および除去式蒸留により、アセトニトリルと交換する。アセトニトリル（７６Ｌ、３．５０Ｖ）中のパラ－トルエンスルホン酸（１５．８ｋｇ、８３ｍｏｌ、２．１０当量）の溶液を仕込む。約６５℃に加熱し、約１２時間撹拌し、次に約２０℃に冷却し、約２時間撹拌する。固体を濾過により単離する。ケーキをアセトニトリル（６５Ｌ、３．００Ｖ）で洗浄する。湿潤（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）材料を、約５０℃の真空下で１２時間以上乾燥する。収量：２６．２ｋｇ、３４ｍｏｌ、８５．８％、純度９９．１％。

ステップＥ：（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ、図６および図１０を参照されたい）の合成。
メタノール（２５Ｌ、１．００Ｖ）、ステップＤからの（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）材料（２４．５ｋｇ、３２ｍｏｌ、１．００当量）およびアセトニトリル（４９Ｌ、２．００Ｖ）をリアクターＡに仕込む。約２５℃に加熱し、溶液をリアクターＢ中に研磨濾過する。リアクターＡ、フィルターおよびトランスファーラインを、メタノール（５Ｌ、０．２０Ｖ）およびアセトニトリル（１０Ｌ、０．４０Ｖ）の混合物ですすぐ。アセトニトリル（３９Ｌ、１．６０Ｖ）をリアクターＢに仕込む。アセトニトリル（３７Ｌ、１．５０Ｖ）を添加しながら、体積を１３５Ｌ（５．５０Ｖ）で一定に保って、約４２℃、Ｐｉ＝４００～２００ｍｂａｒで蒸留する。式Ｉの化合物（０．０２ｋｇ、０．１ｗｔ％）をシード添加する。アセトニトリル（８６Ｌ、３．５０Ｖ）を添加しながら、体積を１３５Ｌ（５．５０Ｖ）で一定に保って、約４２℃、Ｐｉ＝４００～２００ｍｂａｒで蒸留する。アセトニトリル（２５Ｌ、１．００Ｖ）を約４２℃で仕込む。４時間以上にわたり約２０℃に冷却し、２時間以上撹拌する。固体を濾過により単離する。ケーキをアセトニトリル（７４Ｌ、３．００Ｖ）で洗浄する。湿潤（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）化合物（ＤＳ）を、約５０℃の真空下で１２時間以上乾燥する。収量：２３．７ｋｇ、３１ｍｏｌ、９７．１％、純度９９．５％、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ、図１を参照されたい）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ、図２を参照されたい）。

４つの追加のバッチ（すなわち０８４、０８５、０８６、および０８７）を、上記のように類似して調製した。各々についてのピーク温度を、以下の表４に示す。

（実施例２）
ｐ－トルエンスルホン酸の決定。
ステップＤにより調製した式Ｉ化合物中のｐ－トルエンスルホン酸の％面積の決定を、ＨＰＬＣにより行う。分離は、紫外線（ＵＶ）検出を伴う、グラジエント逆相ＨＰＬＣ法をベースとする。

器具および器具の条件：
式Ｉの化合物におけるアッセイの決定のためにＨＰＬＣ法を行うために、以下の器具が必要となる。

ＵＶ可変波長またはフォトダイオードアレイ検出器、グラジエント機能、ならびに電子データ収集および処理を備えたＨＰＬＣシステム、または等価物。
・カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＸＢ－Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２．６μｍ
・温度を５０℃±２℃で制御することが可能なカラムヒーター
・３μＬを注入することが可能なオートサンプラー
・０．１ｍｇを正確に秤量することが可能な天秤
・０．０１ｍｇを正確に秤量することが可能な化学天秤
・浄水システム、Ｍｉｌｌｉ－Ｑまたは等価物
・超音波処理器
・０．４５μｍ膜フィルター
・ｐＨメーター
・クラスＡ測容ガラス器具

ＨＰＬＣ法について使用されるパラメーターおよび条件を表５に記載する。グラジエント条件を、表６に記載する。

試薬および参照標準：

この方法に使用する試薬および参照標準を表７に列挙する。

溶液の調製：
注釈：調製は必要により調整されてもよい。

移動相Ａ（ＤＩ水中の５０ｍＭギ酸アンモニウム、０．１％ギ酸）。
およそ３．１５グラムのギ酸アンモニウムを、好適な容器中に正確に秤量し、５００ｍＬのＤＩ水を添加する。ホールピペットを用いて、１．０ｍＬのギ酸を容器中に添加し、すべての固体が溶解するまで旋回させて混合する。追加の５００ｍＬのＤＩ水を添加し、溶液のｐＨを記録する。溶液のｐＨが３．９０と４．００との間でない場合、ギ酸またはギ酸アンモニウムのいずれかでｐＨを再調製または調整する。溶液を、０．４５μｍ膜フィルターを通して濾過し、脱気する。

希釈剤（ＤＩ水：アセトニトリル、５０：５０、ｖ／ｖ）。
５００ｍＬのＤＩ水および５００ｍＬのアセトニトリルを好適な容器中に添加し、十分に混合する。

標準溶液の調製：
注釈：標準溶液は、周囲実験室条件で４日間安定である。

希釈標準溶液（４ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物）。
およそ１００ｍｇの式Ｉの化合物ＲＳを、２５ｍＬのメスフラスコ中に正確に秤量する。およそ２０ｍＬの希釈液をフラスコに添加し、旋回により十分に混合する。必要な場合には超音波処理し、固体を溶解する。希釈剤で体積まで希釈し、反転により十分に混合する。

試料溶液の調製：
注釈：試料溶液は、周囲実験室条件で４日間安定である。

試料溶液（４ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物）。
およそ１００ｍｇの式Ｉの化合物試料を、２５ｍＬのメスフラスコ中に正確に秤量する。およそ２０ｍＬの希釈液をフラスコに添加し、旋回により十分に混合する。

必要な場合には超音波処理し、固体を溶解する。希釈剤で体積まで希釈し、反転により十分に混合する。

手順：
少なくとも１時間または安定なベースラインが達成されるまで、グラジエント開始条件でＨＰＬＣカラムを平衡化する（表６を参照されたい）。試料および標準の注入を、表８の順序を使用して行う。

系の安定性：

ブランク－目的のピークの保持時間で妨害ピークがあってはならない（＞０．０５％）。

希釈標準溶液－最初の５回の注入における、式Ｉの化合物およびＰＴＳＡの応答係数および保持時間の相対標準偏差（ＲＳＤ）の％は、１．０％以下（ＮＭＴ）でなければならない。最初の５回の注入における式Ｉの化合物のピークのテーリング係数は、２．０以下でなければならない。
算出：
試料溶液中のＰＴＳＡ％面積（ｐ－トルエンスルホン酸）：
ＰＴＳＡ％面積＝（Ａ_ＰＴＳＡ）÷（Ａ_ＡＰＩ＋Ａ_ＰＴＳＡ）×１００
（式中、
Ａ_ＰＴＳＡ＝ＰＴＳＡについての面積応答（面積計測）
Ａ_ＡＰＩ＝式Ｉの化合物についての面積応答（面積計測））
結果の報告：
ＰＴＳＡ％面積
４０．３５％～４１．２１％面積のＰＴＳＡ％面積は、ＰＴＳＡ／式Ｉ化学量論が２．０であることを示す。
ＰＴＳＡ％面積＞４１．２１％面積は、過剰のＰＴＳＡが存在することを示す。４２．３５％面積のＰＴＳＡ％面積は、０．１当量の過剰のＰＴＳＡが存在することを示す。
ＰＴＳＡ％面積＜４０．３５％面積は、式Ｆ８の化合物と反応するＰＴＳＡが不十分であり、結果として収量が低くなることを示す。

ＰＴＳＡ決定結果を表９に概説し、ここでＰＴＳＡ／ＤＳ比はＰＴＳＡ／式Ｉ化学量論を指す。

（実施例３）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）、式Ｉの化合物の分析的特徴付け。

（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）の４つの別々のバッチを、該当するＧＬＰ使用についてのｃＧＭＰに準拠して、本明細書において記載されているもの（すなわち実施例１）と類似の方法で製造した。実施例１、ステップＥ（すなわちバッチ０７３）および４つのバッチ（すなわちバッチ０８４、０８５、０８６、および０８７）について、ある特定のデータを以下の表１０に示す。

４つのバッチを分析するために使用された試験の各々についての仕様の代表的な一覧を、以下の表１１に提示する。

本明細書で記載されているものに加えて、本開示の様々な改変が、先行する記述から当業者に明らかとなる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲に属することも意図されている。本出願中で引用されるすべての特許、特許出願および刊行物を含む各参考文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。

Claims

式Ｉ：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ８：

の化合物を、アセトニトリルまたは酢酸イソプロピルを含む溶媒中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、前記式Ｉの化合物を得るステップを含む、方法。
ｐ－トルエンスルホン酸の前記式Ｆ８の化合物に対する比が、約２．０：１～約２．２：１モル当量である、請求項１に記載の方法。
ｐ－トルエンスルホン酸の前記式Ｆ８の化合物に対する比が、約２．１：１モル当量である、請求項１に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップが、約５０℃～約７５℃の温度で行われる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップが、約６４℃～約６６℃の温度で行われる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップが、ＨＰＬＣにより決定される場合、前記式Ｆ８の化合物の存在を少なくとも３％まで減少させるのに十分な期間にわたり行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップが、約１０時間～約１４時間の期間にわたり行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップの後、前記方法が約１８℃～約２２℃の温度に冷却するステップをさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
前記温度が約１．８時間～約２．２時間維持される、請求項８に記載の方法。
前記温度が撹拌しながら維持される、請求項９に記載の方法。
前記式Ｉの化合物が、アセトニトリルでの洗浄および高温、真空下での乾燥により単離される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物が、式Ｆ６：

の化合物を溶媒中で式Ｆ７：

のカルボン酸と反応させて、前記式Ｆ８の化合物を得るステップを含む方法により調製される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させる前記ステップが、ハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒中で行われる、請求項１２に記載の方法。
前記ハロゲン化炭化水素溶媒がジクロロメタンである、請求項１２に記載の方法。
前記式Ｆ６の化合物を前記式Ｆ７のカルボン酸と反応させる前記ステップが、カップリング試薬および触媒塩基の存在下で行われる、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ６の化合物を前記式Ｆ７のカルボン酸と反応させる前記ステップ中に存在する前記カップリング試薬がＥＤＣ－ＨＣｌである、請求項１５に記載の方法。
前記式Ｆ６の化合物を前記式Ｆ７のカルボン酸と反応させる前記ステップ中に存在する前記触媒塩基がＤＭＡＰである、請求項１５または１６に記載の方法。
前記式Ｆ６の化合物が、式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を塩基と反応させて、前記式Ｆ６の化合物を得るステップを含む方法により調製される、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物と反応させる前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１８に記載の方法。
前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させる前記ステップが、水およびハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒中で行われる、請求項１８または１９に記載の方法。
前記ハロゲン化炭化水素溶媒がジクロロメタンである、請求項２０に記載の方法。
前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させる前記ステップが、約２２℃～約２８℃の温度で行われる、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
式Ｆ６－ＣＳＡの化合物が、式Ｆ５：

の化合物を（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）と反応させて、前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップを含む方法により調製される、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
ＣＳＡの前記式Ｆ５の化合物に対するモル比が、約０．７：１～約０．９：１である、請求項２３に記載の方法。
ＣＳＡの前記式Ｆ５の化合物に対するモル比が、約０．８０：１～約０．８５：１である、請求項２３に記載の方法。
前記式Ｆ５の化合物を反応させる前記ステップが、エタノールおよび水を含む溶媒中で行われる、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
前記溶媒が、水およびエタノールを、約１：１４～約１：１８の水のエタノールに対する体積比で含む混合物である、請求項２６に記載の方法。
前記溶媒が、水およびエタノールを、約１：１５．５～約１：１６．５の水のエタノールに対する体積比で含む混合物である、請求項２６に記載の方法。
前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物が、９９％より高い光学純度を有する、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ５の化合物が、式Ｆ４：

の化合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒中で還元剤と反応させて、前記式Ｆ５の化合物を得るステップを含む方法により調製される、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む前記溶媒が、酸をさらに含む、請求項３０に記載の方法。
前記酸が酢酸を含む、請求項３１に記載の方法。
前記酢酸が、前記式Ｆ４の化合物に対して約１．０～約１．２当量で存在する、請求項３２に記載の方法。
前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項３０から３３のいずれかに記載の方法。
前記式Ｆ４の化合物を還元剤と反応させる前記ステップが、約２０℃～約２７℃の温度で行われる、請求項３０から３４のいずれかに記載の方法。
前記式Ｆ４の化合物が、式Ｆ３：

の化合物を、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水を含む溶媒中で式Ｆ２：

の化合物と反応させて、前記式Ｆ４の化合物を得るステップを含む方法により調製される、請求項３０から３５のいずれか一項に記載の方法。
ＩＰＡの水に対する体積比が、約２．２：１～約２．４：１である、請求項３６に記載の方法。
前記式Ｆ２の化合物と前記式Ｆ３の化合物とを反応させる前記ステップが、ヨウ化ナトリウムの存在下で実施される、請求項３６または３７に記載の方法。
ヨウ化ナトリウムの前記式Ｆ３の化合物に対するモル比が、約０．３：１～０．５：１である、請求項３８に記載の方法。
前記式Ｆ３の化合物を前記式Ｆ２の化合物と反応させる前記ステップが、約３６℃～約４８℃の温度で行われる、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ２の化合物が、式Ｆ１の化合物：

を塩基と反応させて、前記式Ｆ２の化合物を得るステップを含む方法により調製される、請求項３６から４０のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ１の化合物と反応させる前記塩基が水酸化カリウムである、請求項４１に記載の方法。
前記式Ｆ１の化合物を反応させる前記ステップが、水および有機溶媒を含む溶媒中で行われる、請求項４１または４２に記載の方法。
前記式Ｆ１の化合物を反応させる前記ステップに使用される前記有機溶媒が、ＭＴＢＥである、請求項４３に記載の方法。
前記式Ｆ１の化合物を反応させる前記ステップに使用される前記溶媒が、前記反応の完了後に除去され、イソプロパノールで置き換えられる、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物を製剤化して医薬組成物を形成するステップをさらに含む、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物を製剤化して、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファー化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を形成するステップをさらに含む、請求項１または４５のいずれか一項に記載の方法。
式Ｉ

の結晶化合物を調製する方法であって、
ａ）前記式Ｉの化合物を、アルコールおよびアセトニトリルを含む溶媒混合物中に溶解するステップ；ならびに
ｂ）前記式Ｉの化合物を結晶化して、前記式Ｉの化合物の結晶形態を得るステップを含む、方法。
前記溶媒混合物中のアルコールのアセトニトリルに対する体積比が、約１：１．８～約１：２．２である、請求項４８に記載の方法。
前記ステップｂ）における前記結晶化が、結果として生じた溶媒および化合物の混合物に前記式Ｉの化合物の結晶をシード添加して、シード混合物を形成するステップを含む、請求項４８または４９に記載の方法。
前記シード混合物が、シード添加の前および／または間に、約３９℃～約４５℃の温度に加熱される、請求項５０に記載の方法。
前記シード混合物を加熱した後、結果として生じた前記シード混合物が、約１７℃～約２３℃の温度に冷却される、請求項５１に記載の方法。
前記アルコールがメタノールである、請求項４８から５２のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物の前記結晶形態が、単離され、高温、真空下で乾燥される、請求項４８から５２のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物の前記結晶形態が形態Ｉである、請求項４８から５４のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物の前記結晶形態を製剤化して医薬組成物を形成するステップをさらに含む、請求項４８から５５のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物を製剤化して、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファー化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物を形成するステップをさらに含む、請求項４８から５５のいずれか一項に記載の方法。
式Ｉ：

の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ６：

の化合物を得るステップ；
ｂ）前記式Ｆ６の化合物を溶媒中で式Ｆ７：

のカルボン酸と反応させて、式Ｆ８：

の化合物を形成するステップ；および
ｃ）前記式Ｆ８の化合物を、アセトニトリルまたは酢酸イソプロピルを含む溶媒中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップを含む、方法。
ｐ－トルエンスルホン酸の前記式Ｆ８の化合物に対する比が、約２．０：１～約２．２：１モル当量である、請求項５８に記載の方法。
ｐ－トルエンスルホン酸の前記式Ｆ８の化合物に対する比が、約２．１：１モル当量である、請求項５８に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップが、約５０℃～約７５℃の温度で行われる、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップが、約６４℃～約６６℃の温度で行われる、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップが、ＨＰＬＣにより決定される場合、前記式Ｆ８の化合物の存在を少なくとも３％まで減少させるのに十分な期間にわたり行われる、請求項５８から６２のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップが、約１０時間～約１４時間の期間にわたり行われる、請求項５８から６３のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ８の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させる前記ステップの後、約１８℃～約２２℃の温度に冷却するステップをさらに含む、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の方法。
前記温度が約１．８時間～約２．２時間維持される、請求項６５に記載の方法。
前記温度が撹拌しながら維持される、請求項６６に記載の方法。
前記式Ｉの化合物が、アセトニトリルでの洗浄および高温、真空下での乾燥により単離される、請求項５８から６７のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ６の化合物を式Ｆ７のカルボン酸と反応させる前記ステップが、ハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒中で行われる、請求項５８から６８のいずれか一項に記載の方法。
前記ハロゲン化炭化水素溶媒がジクロロメタンである、請求項５８から６８のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ６の化合物を前記式Ｆ７のカルボン酸と反応させる前記ステップが、カップリング試薬および触媒塩基の存在下で行われる、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ６の化合物を前記式Ｆ７のカルボン酸と反応させる前記ステップ中に存在する前記カップリング試薬がＥＤＣ－ＨＣｌである、請求項７１に記載の方法。
前記式Ｆ６の化合物を前記式Ｆ７のカルボン酸と反応させる前記ステップ中に存在する前記触媒塩基がＤＭＡＰである、請求項７１または７２に記載の方法。
前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物と反応させる前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項５８から７３のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させる前記ステップが、水およびハロゲン化炭化水素溶媒を含む溶媒中で行われる、請求項７４に記載の方法。
前記ハロゲン化炭化水素溶媒がジクロロメタンである、請求項７５に記載の方法。
前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させる前記ステップが、約２２℃～約２８℃の温度で行われる、請求項５８から７６のいずれか一項に記載の方法。
式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ５：

の化合物を（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）と反応させて、前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップであって、ＣＳＡの前記式Ｆ５の化合物に対するモル比は０．７：１と０．９：１との間であるステップを含む、方法。
ＣＳＡの前記式Ｆ５の化合物に対するモル比が、約０．７：１～約０．９：１である、請求項７８に記載の方法。
ＣＳＡの前記式Ｆ５の化合物に対するモル比が、約０．８０：１～約０．８５：１である、請求項７８に記載の方法。
前記式Ｆ５の化合物を反応させる前記ステップが、エタノールおよび水を含む溶媒中で行われる、請求項７８から８０のいずれか一項に記載の方法。
前記溶媒が、水およびエタノールを、約１：１４～約１：１８の水のエタノールに対する体積比で含む混合物である、請求項８１に記載の方法。
前記溶媒が、水およびエタノールを、約１：１５．５～約１：１６．５の水のエタノールに対する体積比で含む混合物である、請求項８２に記載の方法。
前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物が、９９％より高い光学純度を有する、請求項７８から８３のいずれか一項に記載の方法。
式Ｆ５：

の化合物を調製する方法であって、
式Ｆ４：

の化合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒中で還元剤と反応させて、前記式Ｆ５の化合物を得るステップを含む、方法。
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む前記溶媒が、酸をさらに含む、請求項８５に記載の方法。
前記酸が酢酸を含む、請求項８６に記載の方法。
前記酢酸が、前記式Ｆ４の化合物に対して約１．０～約１．２当量で存在する、請求項８７に記載の方法。
前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項８５から８８のいずれかに記載の方法。
前記式Ｆ４の化合物を還元剤と反応させる前記ステップが、約２０℃～約２７℃の温度で行われる、請求項８５から８９のいずれかに記載の方法。
式Ｆ４：

の化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２：

の化合物を得るステップ；ならびに
ｂ）前記式Ｆ２の化合物を、ヨウ化ナトリウムの存在下で、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水を含む溶媒中で式Ｆ３：

の化合物と反応させて、前記式Ｆ４の化合物を得るステップを含む、方法。
ＩＰＡの水に対する体積比が、約２．２：１～約２．４：１である、請求項９１に記載の方法。
ヨウ化ナトリウムの前記式Ｆ３の化合物に対するモル比が、約０．３：１～０．５：１である、請求項９１または９２に記載の方法。
前記式Ｆ３の化合物を前記式Ｆ２の化合物と反応させる前記ステップが、約３６℃～約４８℃の温度で行われる、請求項９１から９３のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ１の化合物と反応させる前記塩基が水酸化カリウムである、請求項９１から９４のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ１の化合物を反応させる前記ステップが、水および有機溶媒を含む溶媒中で行われる、請求項９１から９５のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｆ１の化合物を反応させる前記ステップに使用される前記有機溶媒が、ＭＴＢＥである、請求項９６に記載の方法。
前記式Ｆ１の化合物を反応させる前記ステップに使用される前記溶媒が、前記反応の完了後に除去され、イソプロパノールで置き換えられる、請求項９６または９７に記載の方法。
式Ｉ：

の化合物を調製する方法であって、
ａ）式Ｆ１：

の化合物を塩基と反応させて、式Ｆ２：

の化合物を得るステップ；
ｂ）式Ｆ３：

の化合物を、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水を含む溶媒中で前記式Ｆ２の化合物と反応させて、式Ｆ４：

の化合物を得るステップ；
ｃ）前記式Ｆ４の化合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒中で還元剤と反応させて、式Ｆ５：

の化合物を得るステップ；
ｄ）前記式Ｆ５の化合物を（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）と反応させて、式Ｆ６－ＣＳＡ：

の化合物を得るステップ；
ｅ）前記式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を塩基と反応させて、式Ｆ６：

の化合物を得るステップ；
ｆ）前記式Ｆ６の化合物を溶媒中で式Ｆ７：

のカルボン酸と反応させて、式Ｆ８：

の生成物を得るステップ；
ｇ）前記式Ｆ８の生成物をアセトニトリルまたは酢酸イソプロピル中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を含む材料を得るステップ；ならびに
ｈ）前記式Ｉの化合物を含む前記材料を結晶化するステップであって、
ｉ）前記式Ｉの化合物を含む前記材料を、メタノールおよびアセトニトリルを含む溶媒混合物中に溶解すること；ならびに
ｉｉ）前記式Ｉの化合物を前記溶媒混合物から結晶化して、前記式Ｉの化合物を得るステップを含むステップ
を含む方法。
前記式Ｉの化合物が結晶形態Ｉである、請求項９９に記載の方法。
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１～４５、４８～５５、５８～７７、９９および１００のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するステップ、ならびに前記式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップを含む、方法。
前記式Ｉの化合物が、請求項１、４８、５８または１００に記載の方法により調製される、請求項１０１に記載の方法。
前記薬学的に許容される担体および／または希釈剤が、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファー化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１０１または１０２に記載の方法。