CN117480170A - 用于合成缬苯那嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及用于制备(S)‑(2R,3R,11bR)‑3‑异丁基‑9,10‑二甲氧基‑2,3,4,6,7,11b‑六氢‑1H‑吡啶并[2,1‑a]异喹啉‑2‑基2‑氨基‑3‑甲基丁酸酯二(4‑甲基苯磺酸盐)的方法，其是囊泡单胺转运体2(VMAT2)的抑制剂，用于治疗多动性运动障碍，例如迟发性运动障碍(TD)。
Description
发明领域
本申请涉及制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的方法，其是囊泡单胺转运体2(VMAT2)的抑制剂，用于治疗多动性运动障碍，例如迟发性运动障碍(TD)。
发明背景
运动过度症的特征在于过度的、异常的非自愿运动。这些神经病症包括震颤、肌张力障碍、投掷症、抽搐、静坐不能、刻板症、舞蹈病、肌阵挛和手足徐动症。尽管对这些运动障碍的病理生理学了解甚少，但认为基底神经节中神经递质的失调起重要作用(Kenney etal.,Expert Review Neurotherapeutics,2005,6,7-17)。长期使用和高剂量的典型镇静剂或中枢作用的多巴胺受体阻断镇吐药使患者易患迟发性综合征。迟发性运动障碍是后一综合征的一个亚型，其特征在于面部、肢体或躯干的快速的、重复的、刻板的、非自愿运动(Muller,Expert Opin.Investig.Drugs,2015,24,737-742)。
3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(也称为丁苯那嗪(TBZ))对囊泡单胺转运体-2系统(VMAT2)的可逆抑制改善了各种多动性运动障碍的治疗。然而，这种治疗的缺点是响应波动、由于TBZ快速代谢而需要频繁摄入、和副作用。与TBZ相关的副作用包括镇静、抑郁、静坐不能和帕金森综合征。
丁苯那嗪含有两个手性中心并且是两种立体异构体的外消旋混合物，其在体内快速且广泛地代谢成其还原形式—3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇，也称为二氢丁苯那嗪(DHTBZ)。DHTBZ被认为以四种单独的异构体存在：(±)α-DHTBZ和(±)β-DHTBZ。据报道，(2R,3R,11bR)或(+)α-DHTBZ是活性代谢物的绝对构型(Kilbourn et al.,Chirality,1997,9,59-62)。丁苯那嗪在美国具有孤儿药地位并且在某些欧洲国家获得批准。还允许其用于治疗患有亨廷顿病患者的舞蹈症。然而，丁苯那嗪被快速代谢，并且必须全天频繁给药(Muller,Expert Opin.Investig.Drugs,2015,24,737-742)。
是第一个FDA批准的用于患有迟发性运动障碍的患者的疗法，其包含缬苯那嗪[(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯]，并且以缬苯那嗪二甲苯磺酸盐形式存在。缬苯那嗪是强效的选择性的VMAT2抑制剂，并且是二氢丁苯那嗪的(+)-α-异构体的前药。据报道，二氢丁苯那嗪的(+)-α-异构体是二氢丁苯那嗪异构体中最强效的异构体(结合亲和力，Ki＝0.97nM；以及由Kilbourn et al.,Chirality,1997,9,59-62报道的绝对构型)。缬苯那嗪二甲苯磺酸盐在本文中称为式I化合物。
合成(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯的方法描述于，例如，WO2008/058261、WO2017/112857和WO2021/050977中，其各自通过引用以其整体并入本文中。在WO2017/075340中已经描述了缬苯那嗪的某些盐和晶型，以及在WO2019/060322中也已经描述了缬苯那嗪的某些制剂，其各自通过引用以其整体并入本文。
由于对的高需求和的有用性，需要开发用于其制备的新方法，特别是更环境友好的方法。本申请针对这种需要和其它需要。
发明概述
本发明尤其涉及用于制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式I化合物)、其中间体，以及与其相关的晶型。
本发明的一个方面尤其包括用于制备式I化合物的某些方法：
包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与步骤a)-碱反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠的存在下用式F3化合物环化式F2化合物：
得到式F4化合物：
c)用还原剂还原式F4化合物，得到式F5化合物：
d)用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应，得到式F6化合物：
f)用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)用氯化氢将式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
h)使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应，得到式F9化合物(游离碱)：
以及
i)使式F9化合物与对甲苯磺酸反应，得到所述式I化合物。
本申请的另一方面提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括：根据本文所述的任何方法制备式I化合物；以及用药学上可接受的载体和/或稀释剂配制式I化合物。
本申请的另一方面提供了用于制备单位剂型的方法，所述方法包括：根据本文所述的任何方法制备式I化合物；以及用药学上可接受的载体和/或稀释剂配制式I化合物。
在一些实施方案中，式I化合物是结晶的。在一些实施方案中，式I化合物是如WO2017/075340中所述的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI或无定形固体，将其通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，式I的结晶化合物是晶型I。
本申请的另一方面提供了通过本文所述的任何方法制备的药物组合物。
本申请的另一方面提供了通过本文所述的任何方法制备的单位剂型。
本申请的另一方面提供了用于在有需要的患者中抑制单胺转运体同种型2(VMAT2)的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物或单位剂型，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。
本申请的另一方面提供了用于在有需要的患者中治疗神经或精神疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物或单位剂型，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。
本申请的另一方面提供了用于在有需要的患者中治疗运动过度症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物或单位剂型，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。
本申请的另一方面提供了药物组合物或单位剂型在制备用于在有需要的患者中抑制单胺转运体同种型2(VMAT2)的药物中的用途，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。
本申请的另一方面提供了药物组合物或单位剂型在制备用于在有需要的患者中治疗神经或精神疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。
本申请的另一方面提供了药物组合物或单位剂型在制备用于在有需要的患者中治疗运动过度症的药物中的用途，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。
本文公开的发明的这些和其它方面将随着专利公开的进行而更详细地阐述。
附图简述
图1显示了由3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸盐(式F1化合物)制备(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐(式F6-CSA化合物)的通用合成方案。
图2显示了由(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐(式F6-CSA化合物)制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式I化合物)的通用合成方案，其中式F6-CSA化合物可以根据本文所述的任何方法制备。
图3显示了由3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸盐(式F1化合物)制备(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐(式F6-CSA化合物)的通用合成方案。
图4显示了由(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐(式F6-CSA化合物)制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式I化合物)的通用合成方案，其中式F6-CSA化合物可以根据本文所述的任何方法制备。
图5显示了由(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐(式F6-CSA化合物)制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式I化合物)的通用合成方案，其中式F6-CSA化合物可以根据本文所述的任何方法制备。
图6显示了由(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(式F9-HCl化合物)制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式I化合物)的通用合成方案，其中式F9-HCl化合物可根据如本文所述的任何方法制备。
发明的详细说明
本发明的一个方面尤其提供了用于制备式I化合物的某些方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与步骤a)-碱反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠的存在下用式F3化合物环化式F2化合物：
得到式F4化合物：
c)用还原剂还原式F4化合物，得到式F5化合物：
d)用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应，得到式F6化合物：
f)用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)用氯化氢将式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
h)使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应，得到式F9化合物(游离碱)：
以及
i)使式F9化合物与对甲苯磺酸反应，得到所述式I化合物。
步骤a)-用于制备3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮(式F2化合物)的方法
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式F2化合物，所述方法包括使式F1化合物与步骤a)-碱反应以提供式F2化合物：
在一些实施方案中，式F1化合物与步骤a)-碱的反应在步骤a)-溶剂的存在下进行。步骤a)-溶剂可以是任何合适的溶剂。在一些实施方案中，式F1化合物与步骤a)-碱的反应在包含甲基叔丁基醚(MTBE)的步骤a)-溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，式F1化合物与步骤a)-碱的反应在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下进行。
在一些实施方案中，步骤a)-溶剂是溶剂的混合物。在一些实施方案中，式F1化合物与步骤a)-碱的反应在包含水和有机溶剂的步骤a)-溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，溶剂的混合物包含水和醚溶剂。在一些实施方案中，式F1化合物与步骤a)-碱的反应在包含水和甲基叔丁基醚(MTBE)的步骤a)-溶剂的存在下进行。
在一些实施方案中，在与步骤a)-碱反应之前，水与MTBE的体积比为约1:1至约4:1。在一些实施方案中，在与步骤a)-碱反应之前，水与MTBE的体积比为约1.3:1至约3.5:1。在一些实施方案中，在与步骤a)-碱反应之前，水与MTBE的体积比为约1.8:1至约3:1。在一些实施方案中，在与步骤a)-碱反应之前，水与MTBE的体积比为约2.0:1至约2.8:1。在一些实施方案中，在与步骤a)-碱反应之前，水与MTBE的体积比为约2.3:1至约2.5:1。在一些实施方案中，在与步骤a)-碱反应之前，水与MTBE的体积比为约2.35:1至约2.45:1。在一些实施方案中，水与MTBE的体积比为2.4:1。
在一些实施方案中，步骤a)-碱包括无机碱。在一些实施方案中，步骤a)-碱是碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物碱。在其它实施方案中，步骤a)-碱是碳酸钠。在一些实施方案中，步骤a)-碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，步骤a)-碱是氢氧化钾水溶液。在一些实施方案中，步骤a)-碱是8wt％至12wt％氢氧化钾溶液。在一些实施方案中，步骤a)-碱是10wt％氢氧化钾溶液。
在一些实施方案中，式F1化合物与步骤a)-碱的反应在约10至约12的pH下进行。在一些实施方案中，式F1化合物与步骤a)-碱的反应在约11的pH下进行。
在一些实施方案中，不分离式F2化合物。因此，在一些实施方案中，式F1化合物与步骤a)-碱的反应在步骤a)-溶剂的存在下进行，并且在反应完成后除去步骤a)-溶剂，并用如步骤b)中所述的环化步骤溶剂(例如，异丙醇(IPA))代替。在一些实施方案中，式F1化合物与步骤a)-碱的反应在步骤a)-溶剂的存在下进行，并且在反应完成(即，形成式F2化合物)之后，除去步骤a)-溶剂并且用如步骤b)中所述的环化步骤溶剂代替(例如，异丙醇(IPA)和水的混合物)。
步骤b)-用于制备3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮(式F4化合物)的方法。
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式F4化合物，所述方法包括在碘化钠的存在下将式F2化合物(例如，如步骤a)中所述的制备)与式F3化合物环化以提供式F4化合物：
在一些实施方案中，碘化钠与式F3化合物的摩尔比为约0.1:1至1:1。在一些实施方案中，碘化钠与式F3化合物的摩尔比为约0.1:1至0.5:1。在一些实施方案中，碘化钠与式F3化合物的摩尔比为约0.2:1至0.8:1。在一些实施方案中，碘化钠与式F3化合物的摩尔比为约0.2:1至0.6:1。在一些实施方案中，碘化钠与式F3化合物的摩尔比为约0.25:1至0.55:1。在一些实施方案中，碘化钠与式F3化合物的摩尔比为约0.3:1至0.5:1。在一些实施方案中，碘化钠与式F3化合物的摩尔比为约0.35:1至0.45:1。在一些实施方案中，碘化钠与式F3化合物的摩尔比为约0.4:1。
在一些实施方案中，在步骤b)中在碘化钠的存在下，式F2化合物与式F3化合物环化在环化步骤溶剂中进行。环化步骤溶剂可以是任何合适的溶剂。在一些实施方案中，在步骤b)中在碘化钠的存在下，在包含异丙醇(IPA)和水的环化步骤溶剂中进行式F2化合物与式F3化合物的环化。在一些实施方案中，在步骤b)中在碘化钠的存在下，在异丙醇(IPA)和水中进行式F2化合物与式F3化合物的环化。
在一些实施方案中，IPA和水的体积比为约1:1至约10:1。在一些实施方案中，IPA和水的体积比为约1:1至约5:1。在一些实施方案中，IPA和水的体积比为约1:1至约3:1。在一些实施方案中，IPA和水的体积比为约2:1至约3:1。在一些实施方案中，IPA和水的体积比为约2:1至约2.6:1。在一些实施方案中，IPA和水的体积比为约2.1:1至约2.5:1。在一些实施方案中，IPA和水的体积比为约2.2:1至约2.4:1。在一些实施方案中，IPA和水的体积比为约2.25:1至约2.35:1。在一些实施方案中，IPA和水的体积比为约2.3:1。
在一些实施方案中，在步骤b)中在碘化钠的存在下，将式F2化合物与式F3化合物环化在升高的温度(即高于环境温度)下进行。在一些实施方案中，在约20℃至约60℃的温度下进行式F2化合物与式F3化合物的环化。在一些实施方案中，在约25℃至约50℃的温度下进行式F2化合物与式F3化合物的环化。在一些实施方案中，在约30℃至约45℃的温度下进行式F2化合物与式F3化合物的环化。在一些实施方案中，在约35℃至约45℃的温度下进行式F2化合物与式F3化合物的环化。在一些实施方案中，在约36℃至约48℃的温度下进行式F2化合物与式F3化合物的环化。在一些实施方案中，在约39℃至约45℃的温度下进行式F2化合物与式F3化合物的环化。在一些实施方案中，在约41℃至约43℃的温度下进行式F2化合物与式F3化合物的环化。在一些实施方案中，在约42℃的温度下进行式F2化合物与式F3化合物的环化。
在一些实施方案中，将式F2化合物与式F3化合物环化进行不少于约24小时。在一些实施方案中，将式F2化合物与式F3化合物环化进行约24小时。
步骤c)-制备3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式F5化合物)的方法。
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式F5化合物，所述方法包括用还原剂还原式F4化合物(例如，如步骤b)中所述的制备)以提供式F5化合物：
在一些实施方案中，在步骤c)中用还原剂还原式F4化合物在还原步骤溶剂中进行。还原步骤溶剂可以是任何合适的溶剂。在一些实施方案中，在步骤c)中用还原剂还原式F4化合物在包含甲基叔丁基醚(MTBE)和甲醇的还原步骤溶剂中进行。在一些实施方案中，在步骤c)中用还原剂还原式F4化合物在甲基叔丁基醚(MTBE)和甲醇中进行。
在一些实施方案中，MTBE和甲醇的体积比为约1:1至约10:1。在一些实施方案中，MTBE和甲醇的体积比为约1:1至约5:1。在一些实施方案中，MTBE和甲醇的体积比为约3:1至约7:1。在一些实施方案中，MTBE和甲醇的体积比为约3:1至约5:1。在一些实施方案中，MTBE和甲醇的体积比为约4.4:1。
在一些实施方案中，在步骤c)中用还原剂还原式F4化合物在有机酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述酸是乙酸、甲酸、草酸、马来酸、乳酸、抗坏血酸、扁桃酸或其混合物。在一些实施方案中，有机酸是乙酸。
在一些实施方案中，包含甲基叔丁基醚(MTBE)和甲醇的溶剂还包含酸。在一些实施方案中，所述酸包含乙酸。在一些实施方案中，所述酸是乙酸。
在一些实施方案中，与式F4化合物相比，乙酸以过量(按摩尔计)存在。
在一些实施方案中，在步骤c)中用还原剂还原式F4化合物在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇中进行。
在一些实施方案中，乙酸与式F4化合物的摩尔比为约0.5至约1.5。在一些实施方案中，乙酸与式F4化合物的摩尔比为约0.8至约1.3。在一些实施方案中，乙酸与式F4化合物的摩尔比为约0.9至约1.2。在一些实施方案中，乙酸与式F4化合物的摩尔比为约1.0至约1.2。在一些实施方案中，乙酸与式F4化合物的摩尔比为约1.1。
在一些实施方案中，还原剂以在MTBE中的浆料形式添加到式F4化合物中。在一些实施方案中，还原剂以固体形式添加到式F4化合物中。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化物还原剂。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化物。在一些实施方案中，还原剂是硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化钾、9-BBN、氰基硼氢化物、双-三苯基膦硼氢化物、三乙基硼氢化钠、四丁基硼氢化铵、四甲基硼氢化铵、四乙基硼氢化铵或三乙基硼氢化锂。
在一些实施方案中，步骤c)中的还原剂为硼氢化钠。
在一些实施方案中，硼氢化钠与式F4化合物的摩尔比为约1.0至约10.0。在一些实施方案中，硼氢化钠与式F4化合物的摩尔比为约1.0至约5.0。在一些实施方案中，硼氢化钠与式F4化合物的摩尔比为约1.0至约3.0。在一些实施方案中，硼氢化钠与式F4化合物的摩尔比为约1.5至约2.5。在一些实施方案中，硼氢化钠与式F4化合物的摩尔比为约1.8至约2.2。在一些实施方案中，硼氢化钠与式F4化合物的摩尔比为约1.9至约2.1。在一些实施方案中，硼氢化钠与式F4化合物的摩尔比为约2.0。
在一些实施方案中，在添加还原剂期间，在约负5℃至约负15℃、约负5℃至约负10℃、约负5℃至约0℃、约0℃至约5℃、约0至约10℃、约0℃至约15℃、约0℃至约25℃、约0℃至约30℃、约5℃至约30℃、约10℃至约30℃、约20℃至约30℃、约20℃至约25℃、约20℃至约24℃和约21℃至约23℃的温度下进行步骤c)中用还原剂还原式F4化合物。
在一些实施方案中，在添加还原剂之后，在约25℃的温度下进行步骤c)中用还原剂还原式F4化合物。在一些实施方案中，在添加还原剂之后，步骤c)中还原式F4化合物进行约2小时的时间段。在一些实施方案中，在添加还原剂之后，在约15℃至约30℃的温度下步骤c)中还原式F4化合物进行至少1.5小时的时间段。在一些实施方案中，在添加还原剂之后，在约15℃至约30℃的温度下步骤c)中还原式F4化合物进行约1小时至约3小时的时间段。在一些实施方案中，在添加还原剂之后，在约18℃至约28℃的温度下步骤c)中还原式F4化合物进行约1.5小时至约2.5小时的时间段。在一些实施方案中，在添加还原剂之后，在约20℃至约28℃的温度下步骤c)中还原式F4化合物进行约1.8小时至约2.2小时的时间段。
在一些实施方案中，氯化锂不存在于步骤c)中式F4化合物与还原剂的反应中。
步骤d)-制备(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐(式F6-CSA化合物)的方法。
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式F6-CSA化合物，所述方法包括用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物(例如，如步骤c)中所述的制备)以提供式F6-CSA化合物：
在一些实施方案中，CSA与式F5化合物的摩尔比为约0.6:1至约1:1。在一些实施方案中，CSA与式F5化合物的摩尔比为约0.66:1至约0.99:1。在一些实施方案中，CSA与式F5化合物的摩尔比为约0.70:1至约0.95:1。在一些实施方案中，CSA与式F5化合物的摩尔比为约0.74:1至约0.91:1。在一些实施方案中，CSA与式F5化合物的摩尔比为约0.76:1至约0.89:1。在一些实施方案中，CSA与式F5化合物的摩尔比为约0.78:1至约0.87:1。在一些实施方案中，CSA与式F5化合物的摩尔比为约0.80:1至约0.85:1。在一些实施方案中，CSA与式F5化合物的摩尔比为约0.81:1至约0.84:1。
在一些实施方案中，在拆分步骤溶剂中进行在步骤d)中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物。拆分步骤溶剂可以是任何合适的溶剂。在一些实施方案中，在步骤d)中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物在包含醇和水的拆分步骤溶剂中进行。在一些实施方案中，在步骤d)中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物在包含乙醇和水的拆分步骤溶剂中进行。在一些实施方案中，在步骤d)中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物在乙醇和水中进行。
在一些实施方案中，拆分步骤溶剂包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:5至约1:25。在一些实施方案中，拆分步骤溶剂包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:10至约1:20。在一些实施方案中，拆分步骤溶剂包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:14至约1:18。在一些实施方案中，拆分步骤溶剂包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:15至约1:17。在一些实施方案中，拆分步骤溶剂包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:15.5至约1:16.5。在一些实施方案中，拆分步骤溶剂包含水和乙醇，其中水与乙醇的体积比为约1:16。
在一些实施方案中，拆分步骤溶剂为约10至约14体积的乙醇和约0.5至约1.0体积的水。在一些实施方案中，拆分步骤溶剂为约11至约13体积的乙醇和约0.65至约0.85体积的水。在一些实施方案中，拆分步骤溶剂包含约12体积的乙醇和约0.75体积的水。
在一些实施方案中，在步骤d)中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物在约55℃至约78℃、约60℃至约75℃、约65℃至约73℃、约67℃至约72℃或约69℃至约71℃的温度进行。在一些实施方案中，在约70℃的温度下进行式F5化合物的拆分。
在一些实施方案中，拆分式F5化合物还包括1)在CSA存在下加热至第一温度，以及2)冷却至第二温度。在一些实施方案中，第一温度为约55℃至约78℃、约60℃至约75℃、约65℃至约73℃、约67℃至约72℃或约69℃至约71℃的温度。在一些实施方案中，第二温度为约10℃至约32℃、约12℃至约30℃、约15℃至约28℃、约18℃至约26℃或约20℃至约24℃的温度。在一些实施方案中，冷却步骤以约2℃/hr至约4℃/hr的速率进行。在一些实施方案中，冷却步骤以约3℃/hr的速率进行。
在一些实施方案中，将式F5和CSA的反应混合物冷却至约22℃。在一些实施方案中，用式F6-CSA化合物的晶体将反应混合物接种。在一些实施方案中，将式F6-CSA化合物在真空下在升高的温度(即，高于25℃)下干燥。在一些实施方案中，将式F6-CSA化合物在真空下在约45℃下干燥不少于12小时。
在一些实施方案中，由步骤d)制备的式F6-CSA化合物具有约95％或更大、约96％或更大、约97％或更大、约97.5％或更大、约98％或更大、约98.5％或更大、约99％或更大、约99.1％或更大、约99.2％或更大、约99.3％或更大、约99.4％或更大、约99.5％或更大、约99.6％或更大、约99.7％或更大、约99.8％或更大、或约99.9％或更大的光学纯度。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物具有约99％或更大的光学纯度。
步骤e)-制备(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式F6化合物,游离碱)的方法。
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式F6化合物，所述方法包括使式F6-CSA化合物(例如，如步骤d)中所述的制备)与步骤e)-碱反应以提供式F6化合物：
在一些实施方案中，步骤e)-碱是无机碱。在一些实施方案中，步骤e)-碱是碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，步骤e)-碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，步骤e)-碱是氢氧化钾水溶液。在一些实施方案中，步骤e)-碱为2N氢氧化钾水溶液。在一些实施方案中，步骤e)-碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，步骤e)-碱是氢氧化钠水溶液。在一些实施方案中，步骤e)-碱是1N氢氧化钠水溶液。
在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在步骤e)-溶剂的存在下进行。步骤e)-溶剂可以是任何合适的溶剂。在一些实施方案中，步骤e)-溶剂是包含烃、氯代烃、醇、醚、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、水或其混合物的溶剂。在一些实施方案中，步骤e)-溶剂是氯代烃溶剂。在一些实施方案中，步骤e)-溶剂是醚。在一些实施方案中，步骤e)-溶剂是环烷基醚。在一些实施方案中，步骤e)-溶剂是2-甲基四氢呋喃(MeTHF)。在一些实施方案中，步骤e)-溶剂包含水和卤代烃溶剂。在一些实施方案中，卤代烃溶剂是二氯甲烷。
在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的步骤e)-溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的存在下进行。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的存在下进行，其中步骤e)-碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的存在下进行，其中步骤e)-碱是氢氧化钾水溶液。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的存在下进行，其中步骤e)-碱是2N氢氧化钾水溶液。
在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和水的存在下进行。
在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在包含二氯甲烷的步骤e)-溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在二氯甲烷的存在下进行。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在二氯甲烷的存在下进行，其中步骤e)-碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在二氯甲烷的存在下进行，其中步骤e)-碱是氢氧化钠水溶液。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在二氯甲烷的存在下进行，其中步骤e)-碱是1N氢氧化钠水溶液。在一些实施方案中，步骤e)-碱是1N氢氧化钠。
在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在包含二氯甲烷和水的步骤e)-溶剂的存在下进行。
在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在二氯甲烷的存在下进行。在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在二氯甲烷和水的存在下进行。
在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在约20℃至约30℃、约21℃至约29℃、约22℃至约28℃、约23℃至约27℃、约24℃至约26℃或约25℃的温度进行。
在一些实施方案中，不分离式F6化合物。因此，在一些实施方案中，式F6-CSA化合物与步骤e)-碱的反应在步骤e)-溶剂的存在下进行，并且在反应完成后，式F6化合物与步骤e)-溶剂的混合物直接用于步骤f)。在一些实施方案中，步骤e)-溶剂为二氯甲烷。在一些实施方案中，步骤e)-溶剂是2-甲基四氢呋喃(MeTHF)。
步骤f)-制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(式F8化合物)的方法。
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式F8化合物，所述方法包括用偶联试剂使式F6化合物(例如，如步骤e)中所述的制备)与式F7的羧酸偶联，得到式F8化合物：
在一些实施方案中，在步骤f)中用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联在偶联步骤碱的存在下进行。在一些实施方案中，偶联步骤碱是有机碱。
在一些实施方案中，在步骤f)中用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联在包含4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的偶联步骤碱的存在下。在一些实施方案中，在步骤f)中用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。
在一些实施方案中，偶联步骤碱以催化量(即，小于式F6化合物的摩尔量)存在。在一些实施方案中，偶联步骤碱与式F6化合物的摩尔比为约0.6:1.0、约0.5:1.0、约0.4:1.0、约0.3:1.0、约0.27:1.0或约0.25:1.0。在一些实施方案中，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)与式F6化合物的摩尔比为约0.6:1.0、约0.5:1.0、约0.4:1.0、约0.3:1.0、约0.27:1.0或约0.25:1.0。
在一些实施方案中，在步骤f)中用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联在偶联步骤溶剂的存在下进行。偶联步骤溶剂可以是任何合适的溶剂。在一些实施方案中，偶联步骤溶剂是烃、氯代烃、醇、醚、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、水或其混合物。在一些实施方案中，溶剂是氯代烃溶剂。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂是醚。在一些实施方案中，溶剂是环烷基醚。在一些实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃(MeTHF)。
在一些实施方案中，在步骤f)中用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联在包含二氯甲烷的偶联步骤溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，在步骤f)中用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联在二氯甲烷的存在下进行。在一些实施方案中，在步骤f)中用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的偶联步骤溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，在步骤f)中用偶联试剂将式F6化合物与式F7的羧酸偶联在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的存在下进行。
在一些实施方案中，偶联试剂是碳二亚胺、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、六氟磷酸酯(BOP试剂)、PCh、PCls或1-丙烷膦酸环酐。在一些实施方案中，偶联试剂为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC或EDCI)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC甲碘化物)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲对甲苯磺酸盐、或1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)。在一些实施方案中，偶联试剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC或EDCI)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC甲碘化物)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲对甲苯磺酸盐、或1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)。
在一些实施方案中，偶联试剂为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC或EDCI)。在一些实施方案中，偶联试剂为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)。
在一些实施方案中，在低于约25℃的温度下进行式F6化合物和式F7的羧酸的偶联。在一些实施方案中，式F6化合物和式F7的羧酸的偶联在约-10℃至约30℃、约-10℃至约25℃、约-5℃至约20℃、约-5℃至约15℃、约-5℃至约10℃或约-1℃至约25℃的温度下进行。
步骤g)-制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(式F9-HCl化合物)的方法。
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式F9-HCl化合物，所述方法包括用氯化氢将式F8化合物(例如，如步骤f)中所述的制备)脱保护以提供式F9-HCl化合物：
在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢是氯化氢气体。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢是氯化氢水溶液(即，盐酸)。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢是氯化氢和任何合适的有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢包含氯化氢异丙醇(IPA)混合物。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢是氯化氢异丙醇(IPA)混合物。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢是3.7M氯化氢异丙醇(IPA)混合物。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢是3.7M的氯化氢的异丙醇(IPA)溶液。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢包含氯化氢二噁烷混合物。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢是氯化氢二噁烷混合物。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢是4M氯化氢二噁烷混合物。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢是4M的氯化氢的二噁烷溶液。在一些实施方案中，步骤g)中的氯化氢基本上是无水的。
在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在脱保护步骤溶剂中进行。脱保护步骤溶剂可以是任何合适的溶剂。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在包含二氯甲烷的脱保护步骤溶剂中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的脱保护步骤溶剂中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在包含乙酸乙酯(EtOAc)的脱保护步骤溶剂中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)的脱保护步骤溶剂中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在二氯甲烷中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在甲基叔丁基醚(MTBE)中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在甲基叔丁基醚(MTBE)和乙酸乙酯(EtOAc)中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在二氯甲烷和二噁烷中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在二氯甲烷和异丙醇中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和二噁烷中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和异丙醇中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)和二噁烷中进行。在一些实施方案中，在步骤g)中用氯化氢将式F8化合物脱保护在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)和异丙醇中进行。
在一些实施方案中，步骤g)还包括“溶剂交换”，其中在式F8化合物的脱保护中使用的溶剂不同于提供分离的式F9-HCl化合物的溶剂。应理解，在用氯化氢进行脱保护之后，式F9-HCl化合物最初形成，并且可以或者直接被分离或者随后在“溶剂交换”之前被中和以形成游离碱(式F9化合物)。在溶剂交换之后，可以用氯化氢将游离碱转化成式F9-HCl化合物。因此，在一些实施方案中，在用氯化氢将式F8化合物脱保护之后，步骤g)还包括以下步骤：
1)使式F9-HCl化合物与碱反应以提供式F9化合物(游离碱)：
以及
2)使式F9化合物(游离碱)与氯化氢反应，得到式F9-HCl化合物。
在一些实施方案中，关于步骤g)-步骤1)，碱为无机碱。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，碱为氢氧化钾。在一些实施方案中，碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱是碳酸氢钠水溶液。在一些实施方案中，参考步骤g)-步骤1)，式F9-HCl化合物与碱反应以提供式F9化合物(游离碱)在溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂包含二氯甲烷和二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷和二噁烷的混合物。在一些实施方案中，式F9化合物(游离碱)以包含二氯甲烷的混合物形式分离。
在一些实施方案中，关于步骤g)-步骤2)，使式F9化合物与氯化氢反应以提供式F9-HCl化合物在溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含乙腈。在一些实施方案中，溶剂包含乙腈和异丙醇。在一些实施方案中，溶剂是乙腈、异丙醇和乙酸乙酯的混合物。在一些实施方案中，氯化氢是氯化氢异丙醇混合物。在一些实施方案中，氯化氢是3.7M氯化氢异丙醇混合物。在一些实施方案中，氯化氢是3.7M的氯化氢的异丙醇溶液。在一些实施方案中，氯化氢基本上是无水的。
在一些实施方案中，在用氯化氢将式F8化合物脱保护之后，步骤g)还包括以下步骤：
1)使式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷和二噁烷的溶剂中与碱反应以提供式F9化合物(游离碱)：
以及
2)使式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应以提供式F9-HCl化合物。
在一些实施方案中，在用氯化氢将式F8化合物脱保护之后，步骤g)还包括以下步骤：
1)使式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，以提供式F9化合物(游离碱)；以及
2)使式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应以提供式F9-HCl化合物。
在一些实施方案中，在步骤g)之后并在步骤h)之前，所述方法还包括以下步骤：
1)使式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，以提供式F9化合物(游离碱)；以及
2)使式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应以提供式F9-HCl化合物。
在一些实施方案中，分离式F9-HCl化合物。在一些实施方案中，式F9-HCl化合物是固体。在一些实施方案中，式F9-HCl化合物是结晶的。在一些实施方案中，式F9-HCl化合物是如WO2017/075340中所述的晶型I、晶型II或无定形固体，将其以其整体通过引用并入(例如，参见WO2017/075340中的式II(二盐酸缬苯那嗪)和实施例14、15和16)。在一些实施方案中，式F9-HCl化合物是晶型I。在一些实施方案中，式F9-HCl化合物是晶型II。在一些实施方案中，式F9-HCl化合物是无定形固体。
在一些实施方案中，式F9-HCl化合物不被分离并且直接用于步骤h)。
步骤h)-制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯(式F9化合物,游离碱)的方法。
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式F9化合物，所述方法包括使式F9-HCl化合物(例如，如步骤g)中所述的制备)与步骤h)-碱反应以提供式F9化合物(游离碱)：
在一些实施方案中，步骤h)-碱是无机碱。在一些实施方案中，步骤h)-碱是碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，步骤h)-碱为氢氧化钾。在一些实施方案中，步骤h)-碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，步骤h)-碱为碳酸氢钠。在一些实施方案中，步骤h)-碱为碳酸氢钠水溶液。
在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在步骤h)-溶剂的存在下进行。步骤h)-溶剂可以是任何合适的溶剂。在一些实施方案中，步骤h)-溶剂是包含烃、氯代烃、醇、醚、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、水或其混合物的溶剂。在一些实施方案中，步骤h)-溶剂为醚。在一些实施方案中，步骤h)-溶剂是环烷基醚。在一些实施方案中，步骤h)-溶剂是2-甲基四氢呋喃(MeTHF)。在一些实施方案中，步骤h)-溶剂包含水和卤代烃溶剂。在一些实施方案中，卤代烃溶剂是二氯甲烷。
在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在包含二氯甲烷的步骤h)-溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在二氯甲烷的存在下进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在二氯甲烷和水的存在下进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在二氯甲烷的存在下进行，其中步骤h)-碱为碳酸氢钠水溶液。
在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的步骤h)-溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在包含乙酸乙酯(EtOAc)的步骤h)-溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)的步骤h)-溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)中进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在乙酸乙酯(EtOAc)中进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)中进行。
在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和水中进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在乙酸乙酯(EtOAc)和水中进行。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)和水中进行。
在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)中进行，其中步骤h)-碱是碳酸氢钠水溶液。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在乙酸乙酯(EtOAc)中进行，其中步骤h)-碱为碳酸氢钠水溶液。在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)中进行，其中步骤h)-碱是碳酸氢钠水溶液。
在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在约20℃至约30℃、约21℃至约29℃、约22℃至约28℃、约23℃至约27℃、约24℃至约26℃或约25℃的温度下进行。
在一些实施方案中，不分离式F9化合物。因此，在一些实施方案中，使式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在步骤h)-溶剂的存在下进行，并且在反应完成后，式F9化合物与步骤h)-溶剂的混合物直接用于步骤i)。在一些实施方案中，步骤h)-溶剂为二氯甲烷。
步骤i)-制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式I化合物)的方法。
可以通过如本文所述的任何方法制备式I化合物，例如，如本文所述，使对甲苯磺酸与式F9化合物(游离碱)或式F9-HCl化合物反应，以提供式I化合物(例如，分别地，步骤i-a)和步骤i-b))。
步骤i-a)使用式F9化合物(游离碱).
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式I化合物，所述方法包括使式F9化合物(例如，如步骤h)中所述的制备)与对甲苯磺酸反应，得到式I化合物：
在一些实施方案中，在步骤i-a)中使式F9化合物与对甲苯磺酸反应在合适的溶剂中进行。在一些实施方案中，在步骤i-a)中使式F9化合物与对甲苯磺酸反应在包含二氯甲烷的溶剂中进行。
在一些实施方案中，在步骤i-a)中使式F9化合物与对甲苯磺酸反应在包含乙腈的溶剂中进行。在一些实施方案中，溶剂包含乙腈和二氯甲烷。在一些实施方案中，在步骤i-a)中使式F9化合物与对甲苯磺酸反应在乙腈中进行。
在一些实施方案中，在与对甲苯磺酸反应之前，式F9化合物不分离并且以与步骤h)-溶剂的混合物形式存在。在一些实施方案中，步骤h)-溶剂包含二氯甲烷。在一些实施方案中，步骤h)-溶剂为二氯甲烷。在一些实施方案中，将步骤h)-溶剂用合适的溶剂“交换”或替换以进行式F9化合物与对甲苯磺酸的反应。在一些实施方案中，溶剂包含乙腈。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，对甲苯磺酸是固体。在一些实施方案中，对甲苯磺酸是对甲苯磺酸在任何合适的有机溶剂中的溶液。在一些实施方案中，对甲苯磺酸是包含对甲苯磺酸和乙腈的溶液。在一些实施方案中，对甲苯磺酸是对甲苯磺酸的乙腈溶液。
在一些实施方案中，在步骤i)中使式F9化合物与对甲苯磺酸反应在约35℃至约65℃、约40℃至约60℃、约45℃至约55℃、约47℃至约53℃、约48℃至约52℃或约50℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约48℃至约52℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约50℃的温度下进行。
步骤i-b)使用式F9-HCl化合物.
在一些实施方案中，通过本文所述的方法制备式I化合物，所述方法包括使式F9-HCl化合物(例如，如步骤g)中所述的制备)与对甲苯磺酸反应，得到式I化合物：
在一些实施方案中，式F9-HCl化合物在用于步骤i-b)之前被分离。在一些实施方案中，根据步骤g)制备的式F9-HCl化合物不经分离即使用。
在一些实施方案中，在步骤i-b)中使式F9-HCl化合物与对甲苯磺酸反应在合适的溶剂中进行。在一些实施方案中，在步骤i-b)中使式F9-HCl化合物与对甲苯磺酸反应在包含乙酸乙酯(EtOAc)的溶剂中进行。
在一些实施方案中，在步骤i-b)中使式F9-HCl化合物与对甲苯磺酸反应在乙酸乙酯(EtOAc)中进行。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯和乙腈。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯和二氯甲烷。
在一些实施方案中，式F9-HCl化合物在与对甲苯磺酸反应之前不被分离并且以与步骤g)-溶剂的混合物形式存在。在一些实施方案中，步骤g)-溶剂包含二氯甲烷。在一些实施方案中，步骤g)-溶剂为二氯甲烷。在一些实施方案中，将步骤g)-溶剂用合适的溶剂“交换”或代替以进行式F9-HCl化合物与对甲苯磺酸的反应。在一些实施方案中，溶剂包含乙酸乙酯(EtOAc)。在一些实施方案中，溶剂包含乙腈。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯(EtOAc)。在一些实施方案中，溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，对甲苯磺酸是固体。在一些实施方案中，对甲苯磺酸是对甲苯磺酸在任何合适的有机溶剂中的溶液。在一些实施方案中，对甲苯磺酸是包含对甲苯磺酸和乙酸乙酯(EtOAc)的溶液。在一些实施方案中，对甲苯磺酸是包含对甲苯磺酸和乙腈的溶液。在一些实施方案中，对甲苯磺酸是对甲苯磺酸的乙酸乙酯(EtOAc)溶液。在一些实施方案中，对甲苯磺酸是对甲苯磺酸的乙腈溶液。
在一些实施方案中，在步骤i-b)中使式F9-HCl化合物与对甲苯磺酸反应在约25℃至约75℃、约30℃至约75℃、约40℃至约75℃、约50℃至约75℃、约60℃至约75℃或约65℃至约75℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约68℃至约72℃的温度下进行。在一些实施方案中，反应在约70℃的温度下进行。
在一些实施方案中，分离式I化合物。在一些实施方案中，通过过滤分离式I化合物。在一些实施方案中，将式I化合物在真空下在升高的温度下干燥。在一些实施方案中，将式I化合物在真空下在约45℃至约55℃下干燥。在一些实施方案中，将式I化合物在真空下在约45℃至约55℃下干燥不少于12小时。在一些实施方案中，将式I化合物在真空下在约50℃下干燥不少于12小时。在一些实施方案中，分离式I化合物并在真空下在约50℃下干燥不少于12小时。
在一些实施方案中，式I化合物具有不小于约95重量％、不小于约96重量％、不小于约97重量％、不小于约97.5重量％或不小于约98重量％的纯度。
在一些实施方案中，式I化合物是结晶的。在一些实施方案中，式I化合物是如WO2017/075340中所述的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI或无定形固体(例如，参见在WO2017/075340中的式I(缬苯那嗪二甲苯磺酸盐)和实施例2、3、5、6、7、8、9、10、11和16以及与其相关的附图，将其通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，式I化合物是晶型I。在一些实施方案中，式I化合物是晶型II。在一些实施方案中，式I化合物是晶型III。在一些实施方案中，式I化合物是晶型IV。在一些实施方案中，式I化合物是晶型V。在一些实施方案中，式I化合物是晶型VI。在一些实施方案中，式I化合物是无定形固体。
本发明的另一个方面提供了用于制备式I化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与氢氧化钾水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠、异丙醇(IPA)和水的存在下，将式F2化合物与式F3化合物环化：
得到式F4化合物：
c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下用硼氢化钠还原式F4化合物，得到式F5化合物：
d)在乙醇和水中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使式F6-CSA化合物与氢氧化钠水溶液在二氯甲烷中反应，得到式F6化合物：
f)在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷的存在下，用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)将式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)在二氯甲烷的存在下用氯化氢和二噁烷的混合物将式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
h)在二氯甲烷的存在下使式F9-HCl化合物与碳酸氢钠水溶液反应以提供式F9化合物(游离碱)：
以及
i)在乙腈的存在下使式F9化合物(游离碱)与对甲苯磺酸反应，得到所述式I化合物。
在一些实施方案中，在步骤g)之后并在步骤h)之前，所述方法还包括以下步骤：
1)使式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，以提供式F9化合物(游离碱)：
以及
2)使式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应以提供式F9-HCl化合物。
在一些实施方案中，在步骤g)之后并在步骤h)之前，所述方法还包括以下步骤：
1)使式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，以提供式F9化合物(游离碱)：
以及
2)使式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应以提供式F9-HCl化合物。
本发明的另一个方面提供了用于制备式I化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与氢氧化钾水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠、异丙醇(IPA)和水的存在下，将式F2化合物与式F3化合物环化：
得到式F4化合物：
c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下用硼氢化钠还原式F4化合物，得到式F5化合物：
d)在乙醇和水中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使式F6-CSA化合物与氢氧化钠水溶液在二氯甲烷中反应，得到式F6化合物：
f)在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷的存在下，用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)将式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)在二氯甲烷的存在下用氯化氢和二噁烷的混合物将式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
使式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，以提供式F9化合物(游离碱)：
使式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应以提供式F9-HCl化合物；
h)在二氯甲烷的存在下使式F9-HCl化合物与碳酸氢钠水溶液反应以提供式F9化合物(游离碱)；以及
i)在乙腈的存在下使式F9化合物与对甲苯磺酸反应，得到所述式I化合物。
本发明的另一个方面提供了用于制备式I化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与氢氧化钾水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)存在下反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠、异丙醇(IPA)和水的存在下，将式F2化合物与式F3化合物环化：
得到式F4化合物：
c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下，用硼氢化钠还原式F4化合物，得到式F5化合物：
d)在乙醇和水中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使式F6-CSA化合物与氢氧化钾水溶液在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)中反应，得到式F6化合物：
f)在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的存在下，用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDCI)将式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)的存在下用氯化氢和异丙醇的混合物将式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
h)在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)的存在下使式F9-HCl化合物与碳酸氢钠水溶液反应，得到式F9化合物(游离碱):
以及
i)在乙腈的存在下使式F9化合物与对甲苯磺酸反应，得到所述式I化合物。
本发明的另一个方面提供了用于制备式I化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与氢氧化钾水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠、异丙醇(IPA)和水的存在下，将式F2化合物与式F3化合物环化：
得到式F4化合物：
c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下用硼氢化钠还原式F4化合物，得到式F5化合物：
d)在乙醇和水中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使式F6-CSA化合物与氢氧化钠水溶液在二氯甲烷中反应，得到式F6化合物：
f)在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷的存在下，用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)将式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)在二氯甲烷的存在下用氯化氢和二噁烷的混合物将式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
以及
h)使式F9-HCl化合物与对甲苯磺酸在包含乙酸乙酯(EtOAc)的溶剂中反应，得到所述式I化合物。
在一些实施方案中，在步骤g)之后并在步骤h)之前，所述方法还包括以下步骤：
1)使式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，以提供式F9化合物(游离碱)：
以及
2)使式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应以提供式F9-HCl化合物。
本发明的另一方面提供了通过本文所述的任何方法制备的式I化合物。
本发明的另一方面提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括：根据本文所述的任何方法制备式I化合物；以及用药学上可接受的载体和/或稀释剂配制式I化合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含：式I化合物(即，缬苯那嗪二甲苯磺酸盐)；至少一种水不溶性填充剂；至少一种水溶性稀释剂；至少一种粘合剂；至少一种崩解剂；和至少一种润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物包含：具有约40％的w/w％的式I化合物；具有约25％的w/w％的至少一种水不溶性填充剂；具有约20％的w/w％的至少一种水溶性稀释剂；具有约5％的w/w％的至少一种粘合剂；具有约7.5％的w/w％的至少一种崩解剂；和具有约2.5％的w/w％的至少一种润滑剂。
在一些实施方案中，药物组合物中的药学上可接受的载体和/或稀释剂包含硅化微晶纤维素；异麦芽酮糖醇；羟丙基甲基纤维素；部分预胶化的玉米淀粉；和硬脂酸镁。在一些实施方案中，药物组合物包含：具有约40％的w/w％的式I化合物；具有约25％的w/w％的硅化微晶纤维素；具有约20％的w/w％的异麦芽酮糖醇；具有约5％的w/w％的羟丙基甲基纤维素；具有约7.5％的w/w％的部分预胶化的玉米淀粉；和具有约2.5％的w/w％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，药物组合物中的药学上可接受的载体和/或稀释剂包含硅化微晶纤维素；异麦芽酮糖醇；羟丙基甲基纤维素；部分预胶化的玉米淀粉；和硬脂酸镁。
本发明的另一方面提供了用于制备单位剂型的方法，其包括：根据本文所述的任何方法制备式I化合物；以及用药学上可接受的载体和/或稀释剂配制式I化合物。
在一些实施方案中，单位剂型包含：式I化合物(即，缬苯那嗪二甲苯磺酸盐)；至少一种水不溶性填充剂；至少一种水溶性稀释剂；至少一种粘合剂；至少一种崩解剂；和至少一种润滑剂。在一些实施方案中，单位剂型包含：具有约40％的w/w％的式I化合物；具有约25％的w/w％的至少一种水不溶性填充剂；具有约20％的w/w％的至少一种水溶性稀释剂；具有约5％的w/w％的至少一种粘合剂；具有约7.5％的w/w％的至少一种崩解剂；和具有约2.5％的w/w％的至少一种润滑剂。
在一些实施方案中，单位剂型中的药学上可接受的载体和/或稀释剂包含硅化微晶纤维素；异麦芽酮糖醇；羟丙基甲基纤维素；部分预胶化的玉米淀粉；和硬脂酸镁。在一些实施方案中，单位剂型包含：具有约40％的w/w％的式I化合物；具有约25％的w/w％的硅化微晶纤维素；具有约20％的w/w％的异麦芽酮糖醇；具有约5％的w/w％的羟丙基甲基纤维素；具有约7.5％的w/w％的部分预胶化的玉米淀粉；和具有约2.5％的w/w％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，单位剂型中的药学上可接受的载体和/或稀释剂包含硅化微晶纤维素；异麦芽酮糖醇；羟丙基甲基纤维素；部分预胶化的玉米淀粉；和硬脂酸镁。
在一些实施方案中，单位剂型中的式I化合物以作为游离碱(即式F9化合物)形式测量的约20mg至160mg的量存在。在一些实施方案中，单位剂型中的式I化合物以作为游离碱形式测量的20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量存在。在一些实施方案中，单位剂型中的式I化合物以作为游离碱形式测量的40mg、60mg或80mg的量存在。在一些实施方案中，单位剂型中的式I化合物以作为游离碱形式测量的20mg的量存在。在一些实施方案中，单位剂型中的式I化合物以作为游离碱形式测量的40mg的量存在。在一些实施方案中，单位剂型中的式I化合物以作为游离碱形式测量的60mg的量存在。在一些实施方案中，单位剂型中的式I化合物以作为游离碱形式测量的80mg的量存在。在一些实施方案中，单位剂型适于口服施用。在一些实施方案中，单位剂型被配制用于每日一次给药。在一些实施方案中，单位剂型为胶囊形式。在一些实施方案中，胶囊的尺寸为1号或更小。在一些实施方案中，胶囊的尺寸为1号、2号或3号。在一些实施方案中，胶囊的尺寸为1号。在一些实施方案中，胶囊的尺寸为2号。在一些实施方案中，胶囊的尺寸为3号。
一些实施方案涉及通过本文所述的任何方法制备的药物组合物。
一些实施方案涉及通过本文所述的任何方法制备的单位剂型。
本申请的另一方面提供了在有需要的患者中抑制单胺转运体同种型2(VMAT2)的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物或单位剂型，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。本申请的另一方面提供了在有需要的患者中治疗神经或精神疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物或单位剂型，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。本申请的另一方面提供了在有需要的患者中治疗运动过度症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物或单位剂型，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。
本申请的另一方面提供了药物组合物或单位剂型在制备用于在有需要的患者中抑制单胺转运体同种型2(VMAT2)的药物中的用途，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。本申请的另一方面提供了药物组合物或单位剂型在制备用于在有需要的患者中治疗神经或精神疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。本申请的另一方面提供了药物组合物或单位剂型在制备用于在有需要的患者中治疗运动过度症的药物中的用途，其中所述药物组合物和单位剂型可以根据本文所述的任何方法制备。
在一些实施方案中，向患者施用VMAT2抑制剂以治疗神经或精神疾病或病症。在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或病症是多动性运动障碍、心境障碍、双相障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、心境障碍中的躁狂症、心境障碍中的抑郁症、难治性强迫症、与Lesch-Nyhan综合征相关的神经功能障碍、与阿尔茨海默病相关的激越、脆性X综合征或脆性X相关的震颤-共济失调综合征、孤独症谱系障碍、Rett综合征或舞蹈症-棘红细胞增多症。在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或病症在具有智力与发育障碍(IDD)的患者中。
在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或病症是多动性运动障碍。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是迟发性运动障碍。在一些实施方案中，多动性运动障碍是抽动障碍。在一些实施方案中，所述抽动障碍是Tourette's综合征。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是亨廷顿病。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是舞蹈病样运动、全身性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍和肌阵挛运动。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是与亨廷顿病相关的舞蹈症。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是共济失调、舞蹈症、肌张力障碍、亨廷顿病、肌阵挛、不宁腿综合征或震颤。在一些实施方案中，所述多动性运动障碍是除亨廷顿病以外的疾病或病症。在一些实施方案中，本文所述的多动性运动障碍不在具有智力与发育障碍(IDD)的患者中。在一些实施方案中，本文所述的多动性运动障碍在具有智力与发育障碍(IDD)的患者中，例如，在一些实施方案中，所述多动性运动障碍在具有智力与发育障碍(IDD)的患者中是迟发性运动障碍。
定义
为了清楚和一致，在本专利文件中将使用以下定义。
本说明书和所附权利要求书中所用的不定冠词“一个(a/an)”和“一种(a/an)”以及定冠词“该/所述(the)”包括复数以及单数指示物，除非上下文另有明确规定。
术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受的误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在一些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在一些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
术语化合物的“晶型”是指作为游离酸的化合物、作为游离碱的化合物、作为化合物的酸加成盐、化合物的碱加成盐、化合物的配合物、化合物的溶剂化物(包括水合物)的任何晶型，或化合物的共晶。术语化合物的“固体形式”可以指化合物的任何晶型，或作为游离酸的化合物、作为游离碱的化合物、作为化合物的酸加成盐、化合物的碱加成盐、化合物的配合物、化合物的溶剂化物(包括水合物)的任何无定形形式，或化合物的共沉淀。在许多情况下，术语“晶型”和“固体形式”可指药学上可接受的那些，包括例如药学上可接受的加成盐、药学上可接受的配合物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的共晶和药学上可接受的共沉淀。
术语“方法(process)”和“方法(method)”可互换使用，是指本文公开的用于化合物制备的方法。本公开还涵盖了本领域普通技术人员熟知的对本文公开的方法的修改(例如，起始材料、试剂、保护基、溶剂、温度、反应时间和/或纯化)。
术语“添加/加入”、“反应”和“混合”可互换使用，是指使一种反应物、反应试剂、溶剂、催化剂或反应性基团与另一种反应物、反应试剂、溶剂、催化剂或反应性基团接触。除非另有说明，否则反应物、反应试剂、溶剂、催化剂或反应性基团可以单独、同时或分开添加，和/或可以以任何顺序添加。它们可以在存在或不存在热的情况下添加，并且可以任选地在惰性气氛(例如，N2或Ar)下添加。在一些实施方案中，术语“反应”还可以指其中反应性基团在同一分子中的原位形成或分子内反应。
术语“基本上无水的”是指溶液、混合物、固体(结晶的或无定形的或其混合物)等，如通过本领域已知的分析方法，例如Karl Fischer滴定仪等所测定的，其具有的％含水量为5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少、1％或更少、0.5％或更少、0.1％或更少、在检测限、或在检测限以下。
本申请还包括本文所述的化合物的盐。如本文所用，“盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式而被修饰。盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸(例如HCl、HBr、H2SO4)或有机酸(例如乙酸、苯甲酸、三氟乙酸)的盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属(如Li、Na、K、Mg、Ca)或有机(如三烷基铵)盐；等等。本申请的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(ACN)是优选的。
本文所述的方法可以根据本领域已知的任何合适的方法进行监测。例如，产物形成可以通过光谱手段来监测，例如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如，UV-可见)或质谱；或通过色谱法来监测，例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法。通过反应获得的化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法纯化。例如，在合适的吸附剂(例如硅胶、氧化铝等)上的色谱法(中压)、HPLC或制备型薄层色谱法；蒸馏；升华，研磨或重结晶。通常通过物理方法测定化合物的纯度，例如测量熔点(在固体的情况下)、获得NMR光谱或进行HPLC分离。如果熔点降低，如果NMR光谱中的不需要的信号降低，或者如果HPLC迹线中的外来峰被除去，则可以说该化合物已经被纯化。在一些实施方案中，所述化合物是基本上纯化的。
本文所述的方法的反应可以在有机合成领域的技术人员可以容易选择的合适的溶剂中进行。合适的溶剂可以在进行反应的温度(即，可以在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据反应步骤，可以选择用于该特定反应步骤的合适的溶剂。合适的溶剂包括水、烷烃(如戊烷、己烷、庚烷、环己烷等，或其混合物)、芳族溶剂(如苯、甲苯、二甲苯等)、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚(如二烷基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)；取代的和未取代的环烷基醚、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、四氢呋喃(THF)、二噁烷等)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、卤代烃溶剂(例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈(ACN)、六甲基磷酰胺(HMPA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。这样的溶剂可以以它们的含水的或无水的形式使用。
用于种晶的晶体可以从先前的合成中获得，参见例如PCT公开WO2017/112857和WO2021/050977。
实施例
将通过具体实施例更详细地描述本公开。提供以下实施例用于示例性说明目的，而不旨在以任何方式限制本公开。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键的参数以产生基本上相同的结果。除非另有说明，否则下文所述的反应通常在环境温度或室温下进行。通过HPLC分析反应，并通过起始材料的消耗来判断终止。
以下实施例中的化合物结构和纯度通过以下方法中的一种或多种来确认：质子核磁共振(1H NMR)光谱法、13C NMR光谱法、质谱法、红外光谱法、熔点、X-射线晶体学和/或HPLC。使用在一定场强下操作的NMR光谱仪测定1H NMR光谱。化学位移以从标准物(例如内标物，诸如TMS)起的低场的百万分率(ppm，δ)报告。或者，1H NMR光谱相对于来自如下氘代溶剂中的残余质子的信号：CDCl3＝7.26ppm；DMSOd6＝2.50ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3OD＝3.31ppm(J.Org.Chem.1997,62,7513)。峰多样性被指定如下：s，单峰；d，双重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；q，四重峰；br，宽峰；和m，多重峰。耦合常数以赫兹(Hz)给出。使用具有APCI或ESI离子化的质谱仪获得质谱(MS)数据。
上文和下文所述的化合物根据MarvinSketch 18.24.0或ChemDraw Professional18.2.0.48命名。在某些情况下，当使用通用名称时，应当理解，这些通用名称将被本领域技术人员所识别。
实施例1：(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式I)的合成.
步骤A：3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮的合成.
向反应器中装入去离子水(231L,6.30V)、3-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基己-2-酮草酸盐(式F1,52.6kg,202mol；1.25equiv.)和甲基叔丁基醚(95L,2.60V)。将所得混合物加热至约22℃，并用10wt％氢氧化钾溶液(210.8kg,376mol,2.33equiv.)将pH调节至11，并搅拌不少于(“NLT”)15分钟。将所得的层分开，并将含有游离碱(式F2)的有机层用去离子水(39L,1.05V)洗涤。通过以1.50V与异丙醇(129L,3.50V)蒸馏来交换溶剂。将混合物冷却至约22℃(19至25℃)并加入去离子水(55L,1.50V)、碘化钠(9.7kg,65mol,0.40equiv.)和6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐(式F3,36.7kg,161mmol,1.00equiv.)，并在搅拌下加热至约42℃，并持续NLT 24h。将混合物冷却至约22℃并搅拌NLT 1h。通过过滤分离所得固体，并用异丙醇(91.8L,2.50V)洗涤滤饼。将分离的固体在真空下在约40℃下干燥NLT 12h，得到3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮(式F4)。产率：45.3kg,143mol,88.5％，具有99.2％纯度。
步骤B：3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇的合成。
向反应器中装入3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮(式F4,44.3kg,139mol,1.00equiv.)、甲基叔丁基醚(195L,4.40V)、乙酸(9.3kg,155mol,1.11equiv.)和甲醇(44L,1.00V)。向混合物中加入硼氢化钠(10.5kg,279mol,2.00equiv)的甲基叔丁基醚(44L,1.00V)悬浮液，保持温度在约22℃。用甲基叔丁基醚(2x13L,2x0.30V)冲洗制备容器和转移管线。将所得混合物在约25℃下搅拌2h，并加入1N氢氧化钠溶液(230kg,222mol,1.59equiv)(约25℃)。将混合物在搅拌下加热至约47℃(约3h)，并在搅拌下冷却至约15℃(约30min)。通过过滤分离所得固体。用水(4x44L,4x1.00V)和甲基叔丁基醚(44L,1.00V)洗涤滤饼，并在约40℃下真空干燥NLT 12h，得到3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式F5)。产率：35.6kg,111mol,80.1％，具有99.0％纯度。
步骤C：(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐的合成。
向反应器中装入无水乙醇(428L,12.00V)、樟脑D-(+)-磺酸(21.4kg,92mol,0.825equiv)、3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(式F5,35.7kg,112mol,1.00equiv)和去离子水(0.75V)。在搅拌下将混合物加热至约70℃(约30分钟)，并以约3℃/h冷却至约22℃，并搅拌约2小时。如果产物没有结晶，则加入F6 CSA的晶种(0.2kg,0.5wt％)。通过过滤分离所得结晶固体。用无水乙醇(36L,1.00V)洗涤滤饼，并在约45℃下在真空下干燥NLT 12h，得到(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(S)-(+)-樟脑磺酸盐(式F6-CSA)。产率：23.0kg,42mol,37.3％，具有99.6％纯度。
步骤D：(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的合成。
将(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(1S)-(+)-樟脑磺酸盐(25.9kg)溶于二氯甲烷(129.5L,5体积)和1N氢氧化钠(11.1kg溶于282.2L水中)(pH>10)。然后将混合物在25±5℃搅拌。收集有机物并用另外的氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，然后过滤除去固体。将Boc-L-缬氨酸(12.2kg,1.2当量)和4-二甲基氨基吡啶(1.55kg,0.3当量)加入到该有机相中，然后将混合物冷却至约0℃。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(15.8kg，1.8当量)，并将反应搅拌>3小时。将反应混合物保持在0±5℃并通过HPLC监测完成。一旦完成，加入水，并且搅拌内容物。沉降后，排出水层。将有机层用柠檬酸水溶液(由5.2kg柠檬酸和101L水制备)洗涤，然后用水洗涤，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的二氯甲烷溶液。
步骤E：(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐的合成.
将氯化氢的二噁烷溶液(4M,57L,5当量)缓慢加入到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯的二氯甲烷溶液中，同时保持温度在5-10℃之间。一旦完成添加，将混合物在25±5℃下搅拌>12小时。完成后，缓慢加入碳酸氢钠水溶液(217.6kg)，并将混合物在25±5℃下搅拌直至pH>7。收集有机物并用另外的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。将硫酸钠加入到有机层中，然后将混合物过滤以除去固体。然后将有机层蒸馏至搅拌所需的最小体积。加入乙腈(70L)并将混合物再次蒸馏至最小体积。加入乙腈直至溶液总共为10体积，然后将溶液冷却至10±5℃。缓慢加入氯化氢的异丙醇溶液(3.7M，26.4L，2.1当量)，然后加入乙酸乙酯(57L)，然后将混合物加热至50±5℃。加入另外的乙酸乙酯，然后加入(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐晶种，并将混合物加热至75±5℃，持续>1小时。将浆液缓慢冷却至25±5℃，过滤固体，用乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(16.8kg,73％产率)。使用本文所述的相同程序，从(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯(24.4kg)开始，进行另一批次，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(17kg,79％收率)。
步骤F(方法1)：(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成.
将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(10.2kg)溶解在二氯甲烷(9体积)和碳酸氢钠水溶液中。将混合物在约25℃下搅拌。收集有机物并用另外的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。收集有机层，并将乙腈加入到二氯甲烷溶液中。将溶液蒸馏至搅拌所需的最小体积。加入另外的乙腈，并将混合物蒸馏至最小体积。测试混合物的含水量，然后升温至约50℃。向该混合物中缓慢加入对甲苯磺酸(2当量)的乙腈溶液，并将内容物在约50℃下搅拌>8小时。然后将浆料冷却至约25℃，并将固体过滤，用乙腈洗涤，然后真空干燥，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(14.7kg,92.8％产率,99.9％纯)。
步骤F(方法2)：(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成.
将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(15kg)悬浮在二氯甲烷(136.5L,9体积)中，加入碳酸氢钠水溶液(245kg)直至pH>6.5。然后将混合物在25±5℃下搅拌。收集有机物并用另外的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。然后将溶液蒸馏至搅拌所需的最小体积。加入乙腈(54L)并将混合物蒸馏至最小体积并重复。加入乙腈并测试混合物的含水量，并且一旦在规格内，将其升温至50±5℃。向该混合物中缓慢加入对甲苯磺酸(11.7kg，2当量)的乙腈(55.5L)溶液，并且将内容物在50±5℃下搅拌>8小时。然后将浆料冷却至25±5℃并过滤固体，用乙腈洗涤，然后真空干燥，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(20.6kg,88％产率,≥98％纯)。
实施例2：(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(式I)的制备.
向锥形烧瓶中装入(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(1S)-(+)-樟脑磺酸盐(20g)的2-甲基四氢呋喃(MeTHF)(100mL)溶液，然后加入KOH水溶液(2M,110mL)。将混合物搅拌15分钟。将得到的两相溶液转移到分液漏斗中，使各层分离。形成乳液层，将其用盐水打碎以更好地分离。弃去水层。向有机层中加入H2O(20mL)，然后振荡数次。15分钟后，分离各层，弃去水层。
向圆底烧瓶中加入游离碱材料的MeTHF溶液(～100mL；从上文得到)以及另外的MeTHF(40mL)。加入N-Boc-(L)-Val-OH(1.2eq.)和DMAP(0.27eq.)，之后得到澄清的黄色溶液。用丙酮冰/H2O浴将溶液冷却至0至-10℃。在达到温度后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(1.77eq.)，并在0至-10℃下继续搅拌3小时。3小时后，除去冰浴，并将反应搅拌至少5小时。分析数据表明在18小时后完全转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。用5％柠檬酸水溶液(78mL)淬灭反应，然后用H2O(60mL)洗涤有机层。所得有机溶液由(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯组成，其不经进一步纯化即实施脱保护步骤。在替代工序中，通过蒸发有机溶液分离(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯。
将来自上文的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯溶液与另外的MeTHF(110mL)一起转移到干净的圆底烧瓶中。向该溶液中加入EtOAc(44mL)和3.7N HCl/异丙醇(21mL；可以使用其它HCl溶液)。将溶液加热至45℃，用(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐种晶，并搅拌1/2小时。1/2小时后，加入更多的EtOAc(30mL)，并将温度升高至70℃，保持1小时。1小时后，HPLC显示仍有8％的起始材料残留。向反应中加入更多的3.7NHCl/异丙醇(3mL)，然后在70℃加热2h。2小时后，反应完成。缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液(30mL)，将混合物搅拌1/2小时，然后用H2O(60mL)洗涤。将所得的游离碱材料的溶液(HPLC>95％纯度)进行甲苯磺酸盐形成而无需进一步纯化。
蒸发来自上文的游离碱溶液，用乙腈(2×40mL)完成溶剂交换。将黄色残余物溶解于乙腈(67mL)中并加热至45-55℃，之后一次性添加p-TsOH/乙腈的溶液(8.3g/139mL)。在45℃下搅拌18小时后，将浆料冷却至25℃，过滤白色固体并用EtOAc(2×10mL)洗涤，然后在真空烘箱中在50℃下干燥18小时，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(14.5g,53％总分离的收率)。分析性HPLC数据确认纯度(99.68％)和手性(99.77％)。
在可选择的工序中，通过过滤分离(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐，然后游离碱化，然后转化为上述的二甲苯磺酸盐。
实施例3：(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的制备.
将分离的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐(10g,0.02mol)悬浮在EtOAc(500mL)中，然后加热至70℃。随着加热混合物，加入p-TsOH(14g,4eq.)。在加热过程中，混合物变成澄清的均匀溶液。将溶液在70℃老化2-3小时。2-3小时后，沉淀出白色固体，并除去加热源。将悬浮液搅拌18小时，然后过滤。将固体用EtOAc洗涤，然后在真空烘箱中在50℃干燥18h，得到(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)(13.2g,88％分离的收率)，为白色固体。样品的1H-NMR与得自实施例2的样品相匹配。
实施例4：对甲苯磺酸测定.
可以使用如WO2021/050977中所述的反相HPLC方法测定式I化合物的样品中对甲苯磺酸的％面积的测定。
实施例5：含有40mg和80mg缬苯那嗪的胶囊的制备.
可以根据WO2019/060322(其通过引用以其整体并入本文中)中所述的方法制备含有40mg和80mg的缬苯那嗪(以游离碱形式测量)的胶囊。
示例性的40mg胶囊的成分在下表1中提供。
表1-40mg缬苯那嗪胶囊(2号)
示例性的80mg胶囊的成分在下表2中提供。
表2-80mg缬苯那嗪胶囊(1号)
除了本文所述的那些之外，本领域的技术人员通过前述描述将会明白对实施方案的各种修改。这类修改也旨在落入所附权利要求的范围内。在本申请中引用的每篇文献，包括所有专利、专利申请和出版物，均通过引用将其全文并入本文中。
Claims (91)
1.用于制备式I化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与步骤a)-碱反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠的存在下将所述式F2化合物与式F3化合物环化：
得到式F4化合物：
c)用还原剂还原所述式F4化合物，得到式F5化合物：
d)用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分所述式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使所述式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应，得到式F6化合物：
f)用偶联试剂将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)用氯化氢将所述式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
h)使所述式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应，得到式F9化合物(游离碱)：
以及
i)使所述式F9化合物与对甲苯磺酸反应，得到所述式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式F1化合物与步骤a)-碱反应在步骤a)-溶剂的存在下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式F1化合物与步骤a)-碱反应在包含甲基叔丁基醚(MTBE)的步骤a)-溶剂的存在下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式F1化合物与步骤a)-碱反应在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式F1化合物与步骤a)-碱反应在水和甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下进行。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述步骤a)-碱是氢氧化钾。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述步骤a)-碱是氢氧化钾水溶液。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使所述式F1化合物与步骤a)-碱反应在约10至约12的pH下进行。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使所述式F1化合物与步骤a)-碱反应在约11的pH下进行。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中碘化钠与所述式F3化合物的摩尔比为约0.35:1至0.45:1。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，在碘化钠的存在下将所述式F2化合物与式F3化合物环化在环化步骤溶剂中进行。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，在碘化钠的存在下将所述式F2化合物与式F3化合物环化在包含异丙醇(IPA)和水的环化步骤溶剂中进行。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，在碘化钠的存在下将所述式F2化合物与式F3化合物环化在异丙醇(IPA)和水中进行。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在步骤c)中用还原剂还原所述式F4化合物在还原步骤溶剂中进行。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在步骤c)中用还原剂还原所述式F4化合物在包含甲基叔丁基醚(MTBE)和甲醇的还原步骤溶剂中进行。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在步骤c)中用还原剂还原所述式F4化合物在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇中进行。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中步骤c)中的所述还原剂是硼氢化钠。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在步骤d)中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分所述式F5化合物在拆分步骤溶剂中进行。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在步骤d)中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分所述式F5化合物在包含乙醇和水的拆分步骤溶剂中进行。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在步骤d)中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分所述式F5化合物在乙醇和水中进行。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述步骤e)-碱是氢氧化钠。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述步骤e)-碱是氢氧化钠水溶液。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述步骤e)-碱是氢氧化钾。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述步骤e)-碱是氢氧化钾水溶液。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中使所述式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应在步骤e)-溶剂的存在下进行。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中使所述式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应在包含二氯甲烷的步骤e)-溶剂的存在下进行。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中使所述式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应在二氯甲烷的存在下进行。
28.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中使所述式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应在二氯甲烷和水的存在下进行。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中使所述式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的步骤e)-溶剂的存在下进行。
30.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中使所述式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的存在下进行。
31.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中使所述式F6-CSA化合物与步骤e)-碱反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和水的存在下进行。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中在步骤f)中用偶联试剂将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联在偶联步骤碱的存在下进行。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中在步骤f)中用偶联试剂将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联在包含4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的偶联步骤碱的存在下进行。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中在步骤f)中用偶联试剂将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中在步骤f)中用偶联试剂将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联在偶联步骤溶剂的存在下进行。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中在步骤f)中用偶联试剂将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联在包含二氯甲烷的偶联步骤溶剂的存在下进行。
37.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中在步骤f)中用偶联试剂将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联在二氯甲烷的存在下进行。
38.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中在步骤f)中用偶联试剂将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的偶联步骤溶剂的存在进行。
39.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中在步骤f)中用偶联试剂将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的存在下进行。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述偶联试剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)。
41.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述偶联试剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDCI)。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中步骤g)中所述氯化氢是氯化氢二噁烷混合物。
43.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中步骤g)中所述氯化氢是氯化氢异丙醇(IPA)混合物。
44.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中步骤g)中所述氯化氢基本上是无水的。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在步骤g)中用氯化氢将所述式F8化合物脱保护在脱保护步骤溶剂中进行。
46.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在步骤g)中用氯化氢将所述式F8化合物脱保护在包含二氯甲烷的脱保护步骤溶剂中进行。
47.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在步骤g)中用氯化氢将所述式F8化合物脱保护在二氯甲烷中进行。
48.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在步骤g)中用氯化氢将所述式F8化合物脱保护在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的脱保护步骤溶剂中进行。
49.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在步骤g)中用氯化氢将所述式F8化合物脱保护在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)的脱保护步骤溶剂中进行。
50.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在步骤g)中用氯化氢将所述式F8化合物脱保护在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)中进行。
51.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中在步骤g)中用氯化氢将所述式F8化合物脱保护在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)中进行。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其中在步骤g)之后并在步骤h)之前，所述方法还包括以下步骤：
1)使所述式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，得到式F9化合物(游离碱)；以及
2)使所述式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应，得到所述式F9-HCl化合物。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述步骤h)-碱是碳酸氢钠。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述步骤h)-碱是碳酸氢钠水溶液。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中使所述式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在步骤h)-溶剂的存在下进行。
56.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中使所述式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在包含二氯甲烷的步骤h)-溶剂的存在下进行。
57.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中使所述式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在二氯甲烷的存在下进行。
58.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中使所述式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在二氯甲烷和水的存在下进行。
59.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中使所述式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的步骤h)-溶剂的存在下进行。
60.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中使所述式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在包含乙酸乙酯(EtOAc)的步骤h)-溶剂的存在下进行。
61.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中使所述式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在包含2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)的步骤h)-溶剂的存在下进行。
62.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中使所述式F9-HCl化合物与步骤h)-碱反应在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)中进行。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的方法，其中在步骤i)中使所述式F9化合物与对甲苯磺酸反应在包含乙腈的溶剂中进行。
64.根据权利要求1至62中任一项所述的方法，其中在步骤i)中使所述式F9化合物与对甲苯磺酸反应在乙腈中进行。
65.用于制备式I化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与氢氧化钾水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠、异丙醇(IPA)和水的存在下将所述式F2化合物与式F3化合物环化：
得到式F4化合物：
c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下用硼氢化钠还原所述式F4化合物，得到式F5化合物：
d)在乙醇和水中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分所述式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使所述式F6-CSA化合物与氢氧化钠水溶液在二氯甲烷中反应，得到式F6化合物：
f)在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷的存在下，用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)在二氯甲烷的存在下用氯化氢和二噁烷的混合物将所述式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
h)使所述式F9-HCl化合物与碳酸氢钠水溶液在二氯甲烷的存在下反应，得到式F9化合物(游离碱)：
以及
i)在乙腈的存在下使所述式F9化合物与对甲苯磺酸反应，得到所述式I化合物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中在步骤g)之后并步骤h)之前，所述方法还包括以下步骤：
1)使所述式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，得到式F9化合物(游离碱)：
以及
2)使所述式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应，得到所述式F9-HCl化合物。
67.用于制备式I化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与氢氧化钾水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠、异丙醇(IPA)和水的存在下将所述式F2化合物与式F3化合物环化：
得到式F4化合物：
c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下用硼氢化钠还原所述式F4化合物，得到式F5化合物：
d)在乙醇和水中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分所述式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使所述式F6-CSA化合物与氢氧化钠水溶液在二氯甲烷中反应，得到式F6化合物：
f)在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷的存在下用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)在二氯甲烷的存在下用氯化氢和二噁烷的混合物将所述式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
使所述式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，得到式F9化合物(游离碱)：
使所述式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应，得到所述式F9-HCl化合物；
h)使所述式F9-HCl化合物与碳酸氢钠水溶液在二氯甲烷的存在下反应，得到式F9化合物(游离碱)；以及
i)在乙腈的存在下使所述式F9化合物与对甲苯磺酸反应，得到所述式I化合物。
68.用于制备式I化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与氢氧化钾水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠、异丙醇(IPA)和水的存在下，将所述式F2化合物与式F3化合物环化：
得到式F4化合物：
c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下用硼氢化钠还原所述式F4化合物，得到式F5化合物：
d)在乙醇和水中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分所述式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使所述式F6-CSA化合物与氢氧化钾水溶液在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)中反应，得到式F6化合物：
f)在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和2-甲基四氢呋喃(MeTHF)的存在下，用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDCI)将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)的存在下，用氯化氢和异丙醇的混合物将所述式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
h)使所述式F9-HCl化合物与碳酸氢钠水溶液在2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)的存在下反应，得到式F9化合物(游离碱)：
以及
i)在乙腈的存在下使所述式F9化合物与对甲苯磺酸反应，得到所述式I化合物。
69.用于制备式I化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)使式F1化合物：
与氢氧化钾水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下反应，得到式F2化合物：
b)在碘化钠、异丙醇(IPA)和水的存在下，将所述式F2化合物与式F3化合物环化：
得到式F4化合物：
c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下用硼氢化钠还原所述式F4化合物，得到式F5化合物：
d)在乙醇和水中用(S)-(+)-樟脑磺酸(CSA)拆分所述式F5化合物，得到式F6-CSA化合物：
e)使所述式F6-CSA化合物与氢氧化钠水溶液在二氯甲烷中反应，得到式F6化合物：
f)在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷的存在下，用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)将所述式F6化合物与式F7的羧酸偶联：
得到式F8化合物：
g)在二氯甲烷的存在下用氯化氢和二噁烷的混合物将所述式F8化合物脱保护，得到式F9-HCl化合物：
以及
h)使所述式F9-HCl化合物与对甲苯磺酸在包含乙酸乙酯(EtOAc)的溶剂中反应，得到所述式I化合物。
70.根据权利要求68或69所述的方法，其中在步骤g)之后并在步骤h)之前，所述方法还包括以下步骤：
1)使所述式F9-HCl化合物在包含二氯甲烷的溶剂的存在下与碳酸氢钠水溶液反应，得到式F9化合物(游离碱)：
以及
2)使所述式F9化合物(游离碱)在包含乙腈的溶剂中与氯化氢异丙醇混合物反应，得到所述式F9-HCl化合物。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的方法，其中所述式I化合物是结晶的。
72.根据权利要求1至70中任一项所述的方法，其中所述式I化合物是晶型I。
73.用于制备药物组合物的方法，所述方法包括：制备权利要求1至72中任一项所述的式I化合物，并将所述式I化合物与药学上可接受的载体和/或稀释剂一起配制。
74.根据权利要求73所述的用于制备药物组合物的方法，其中所述药学上可接受的载体和/或稀释剂包括硅化微晶纤维素；异麦芽酮糖醇；羟丙基甲基纤维素；部分预胶化的玉米淀粉；和硬脂酸镁。
75.用于制备单位剂型的方法，所述方法包括：制备权利要求1至74中任一项所述的式I化合物，并将所述式I化合物与药学上可接受的载体和/或稀释剂一起配制。
76.根据权利要求75所述的用于制备单位剂型的方法，其中所述药学上可接受的载体和/或稀释剂包括硅化微晶纤维素；异麦芽酮糖醇；羟丙基甲基纤维素；部分预胶化的玉米淀粉；和硬脂酸镁。
77.根据权利要求75或76所述的用于制备单位剂型的方法，其中所述单位剂型中的所述式I化合物以作为所述游离碱形式测量的约20mg至160mg的量存在。
78.根据权利要求75或76所述的用于制备单位剂型的方法，其中所述单位剂型中的所述式I化合物以作为所述游离碱形式测量的20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量存在。
79.根据权利要求75至78中任一项所述的用于制备单位剂型的方法，其中所述单位剂型适于口服施用。
80.根据权利要求75至79中任一项所述的用于制备单位剂型的方法，其中所述单位剂型被配制用于每日一次给药。
81.根据权利要求75至80中任一项所述的用于制备单位剂型的方法，其中所述单位剂型为胶囊形式。
82.根据权利要求81所述的用于制备单位剂型的方法，其中所述胶囊的尺寸为1号或更小。
83.根据权利要求81所述的用于制备单位剂型的方法，其中所述胶囊的尺寸为1号、2号或3号。
84.通过权利要求73或74所述的方法制备的药物组合物。
85.通过权利要求75至83中任一项所述的方法制备的单位剂型。
86.用于抑制有需要的患者的单胺转运体同种型2(VMAT2)的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求84所述的药物组合物或根据权利要求85所述的单位剂型。
87.治疗有需要的患者的神经或精神疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求84所述的药物组合物或根据权利要求85所述的单位剂型。
88.治疗有需要的患者的运动过度症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求84所述的药物组合物或根据权利要求85所述的单位剂型。
89.根据权利要求84所述的药物组合物或根据权利要求85所述的单位剂型在制备用于抑制有需要的患者的单胺转运体同种型2(VMAT2)的药物中的用途。
90.根据权利要求84所述的药物组合物或根据权利要求85所述的单位剂型在制备用于治疗有需要的患者的神经或精神疾病或病症的药物中的用途。
91.根据权利要求84所述的药物组合物或根据权利要求85所述的单位剂型在制备用于治疗有需要的患者的运动过度症的药物中的用途。
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