JP7250006B2 - 高投与量バルベナジン製剤ならびにそれに関連する組成物、方法およびキット - Google Patents
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Description
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を生成するために本明細書に記載されている固体組成物をカプセル化するステップ
を含む、プロセスである。
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む固体組成物を生成するために滑沢化ブレンドをカプセル化するステップ
を含み、滑沢化ブレンドが、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒および少なくとも1種の滑沢剤を含む、プロセスである。
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩;
少なくとも1種の水不溶性充填剤;
少なくとも1種の水溶性希釈剤;
少なくとも1種のバインダー;
少なくとも1種の崩壊剤;および
少なくとも1種の滑沢剤
を含む固体医薬組成物である。
約40%のw/w%を有するバルベナジンジトシル酸塩;
約25%のw/w%を有する少なくとも1種の水不溶性充填剤;
約20%のw/w%を有する少なくとも1種の水溶性希釈剤;
約5%のw/w%を有する少なくとも1種のバインダー;
約7.5%のw/w%を有する少なくとも1種の崩壊剤;および
約2.5%のw/w%を有する少なくとも1種の滑沢剤
を含む医薬組成物の単位剤形である。
a)バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも1種の水不溶性充填剤および少なくとも1種の水溶性希釈剤のブレンドを粉砕にかけるステップ;
b)ステップa)の生成物を少なくとも1種のバインダーおよび少なくとも1種の崩壊剤とブレンドするステップ;
c)ステップb)の生成物のブレンド均一性を決定するステップ;および
d)バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物を生成するために、ブレンド均一性が所定の基準を満たす場合にのみ、ステップb)の生成物を少なくとも1種の滑沢剤とブレンドするステップ
を含む、プロセスである。
プレブレンドを生成するために少なくとも1種の水不溶性充填剤および少なくとも1種の水溶性希釈剤の中でバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の分散物を調製するステップ;
ブレンドを生成するためにプレブレンドを1種または複数種の賦形剤とブレンドするステップ;
顆粒状ブレンドを生成するためにブレンドを造粒するステップ;
必要に応じて、滑沢化ブレンドを生成するために顆粒状ブレンドを1種または複数種の賦形剤とブレンドするステップ;および
滑沢化ブレンドをカプセル化するステップ
を含む、プロセスである。
バルベナジン80mgを含有するカプセルの調製
バルベナジン80mg(遊離塩基として測定された)を含有するカプセルは、以下に説明されている手順に従って調製することができ、例示的な錠剤の構成が表2に挙げられている。低剪断(タンブル)ブレンディング、スクリーニング、ローラー圧縮およびカプセル化の単位操作を含む、バルベナジンカプセル、80mgのための製造プロセスのフロー図が図1に提示されている。
ウォールペーパリング(wallpapering):
約813μmまたは同等の円孔スクリーンを備えたスクリーニングミルを介して運搬箱内に以下の構成成分を移送した:
a.バルベナジンジトシル酸塩
b.ケイ化微結晶性セルロース(「SMCC」)
解塊:
プレブレンディング2回目:
顆粒内ブレンディング:
a.部分アルファ化トウモロコシデンプン
b.ヒドロキシプロピルメチルセルロース
滑沢剤ブレンディング:
ローラー圧縮:
最終滑沢剤ブレンディング:
カプセル化:
(実施例2)
先行技術の製剤を使用する80mgバルベナジンカプセルの調製
プレブレンディングおよびスクリーニング:
a.バルベナジンジトシル酸塩
b.ヒュームドシリカ
c.部分アルファ化トウモロコシデンプン
d.残りのマンニトール(3/4)-(DSアッセイを補償するマンニトール重量の調整が、この部分に対して実施される)
最終滑沢剤ブレンディング:
カプセル化:
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩;
ケイ化微結晶性セルロース;
イソマルト;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース;s
部分アルファ化トウモロコシデンプン;および
ステアリン酸マグネシウム
を含む固体医薬組成物。
(項目2)
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジンジトシル酸塩である、項目1に記載の固体医薬組成物。
(項目3)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約20~160mgの範囲のレベルで存在する、項目1または2に記載の固体医薬組成物。
(項目4)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約20mgのレベルで存在する、項目1から3のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目5)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約40mgのレベルで存在する、項目1から3のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目6)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約60mgのレベルで存在する、項目1から3のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目7)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約80mgのレベルで存在する、項目1から3のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目8)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約120mgのレベルで存在する、項目1から3のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目9)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約160mgのレベルで存在する、項目1から3のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目10)
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも30重量%のレベルで存在する、項目1から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目11)
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも35重量%のレベルで存在する、項目1から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目12)
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも38重量%のレベルで存在する、項目1から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目13)
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも40重量%のレベルで存在する、項目1から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目14)
バルベナジンジトシル酸塩が、単位剤形の総重量の少なくとも45重量%のレベルで存在する、項目1から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目15)
経口投与に適した単位剤形中にある、項目1から14のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目16)
前記単位剤形が、毎日1回投薬するために製剤化されている、項目1から15のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目17)
前記単位剤形がカプセル形態中にある、項目1から16のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目18)
前記カプセル形態が、サイズ0またはそれよりも小さいカプセルを含む、項目1から17のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目19)
前記カプセル形態が、サイズ1のカプセルを含む、項目1から18のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目20)
前記カプセルが、USPパドル溶解法2装置内および0.1N HCl媒体中で30分で少なくとも80%溶解する、項目1から19のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目21)
少なくとも約0.5mg/mLのかさ密度を有する、項目1から20のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目22)
少なくとも約0.6mg/mLのタップ密度を有する、項目1から21のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目23)
前記バルベナジンジトシル酸塩が、100μm未満のd(0.9)粒子サイズ分布を有する、項目1から22のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目24)
項目1から23のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む経口投薬製品。
(項目25)
サイズ1またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも80mgのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
(項目26)
サイズ2またはそれよりも小さいカプセルを含む、項目25に記載の単位剤形。
(項目27)
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジンジトシル酸塩である、項目25または26に記載の単位剤形。
(項目28)
サイズ2またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも20mgのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
(項目29)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基として測定される場合、少なくとも40mg含む、項目28に記載の単位剤形。
(項目30)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基として測定される場合、少なくとも60mg含む、項目28に記載の単位剤形。
(項目31)
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジンジトシル酸塩である、項目28から30のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目32)
サイズ0またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも120mgのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
(項目33)
少なくとも35%のw/w%を有するバルベナジンジトシル酸塩を含む単位剤形。
(項目34)
バルベナジンジトシル酸塩が、少なくとも38%のw/w%を有する、項目32に記載の単位剤形。
(項目35)
バルベナジンジトシル酸塩が、少なくとも40%のw/w%を有する、項目32に記載の単位剤形。
(項目36)
ケイ化微結晶性セルロース;
イソマルト;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
部分アルファ化トウモロコシデンプン;および
ステアリン酸マグネシウム
をさらに含む、項目33から35のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目37)
約40%のw/w%を有するバルベナジンジトシル酸塩;
約25%のw/w%を有するケイ化微結晶性セルロース;
約20%のw/w%を有するイソマルト;
約5%のw/w%を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース;
約7.5%のw/w%を有する部分アルファ化トウモロコシデンプン;および
約2.5%のw/w%を有するステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物の単位剤形。
(項目38)
項目1から37のいずれか一項に記載の固体医薬組成物の単位剤形を、それを必要とする被験体に経口投与するステップを含む方法。
(項目39)
前記被験体が、神経学的または精神医学的な疾患または障害を有する、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記被験体が運動過剰障害を有する、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記被験体が遅発性ジスキネジアを有する、項目38に記載の方法。
(項目42)
前記被験体がトゥレット症候群を有する、項目38に記載の方法。
(項目43)
前記被験体がハンチントン病を有する、項目38に記載の方法。
(項目44)
前記被験体がチックを有する、項目38に記載の方法。
(項目45)
前記被験体が、ハンチントン病と関連する舞踏病を有する、項目38に記載の方法。
(項目46)
前記被験体が、運動失調、舞踏病、ジストニア、片側顔面痙攣、ハンチントン病(ton’s disease)、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦を有する、項目38に記載の方法。
(項目47)
前記被験体が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ-ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦-運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病を有する、項目38に記載の方法。
(項目48)
経口投与が、第1の単位剤形を前記被験体に投与するステップ、続いて前記被験体への第2の単位剤形の投与を含み、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記第2の単位剤形中に存在するものよりも低いレベルで前記第1の単位剤形中に存在する、項目38から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約40mgのレベルで前記第1の単位剤形中に存在する、項目48に記載の方法。
(項目50)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約80mgのレベルで前記第2の単位剤形中に存在する、項目48または49に記載の方法。
(項目51)
前記第1の単位剤形が、前記被験体への前記第2の単位剤形の投与の前に数日間、数週間または数カ月間前記被験体に投与される、項目48から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記第1の単位剤形が、前記被験体への前記第2の単位剤形の投与の前に1週間毎日前記被験体に投与される、項目48から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者における神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の項目1から23のいずれか一項に記載の固体医薬組成物、項目24に記載の経口投薬製品、または項目25から37のいずれか一項に記載の単位剤形を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目54)
運動過剰障害の処置を必要とする患者における運動過剰障害を処置するための方法であって、治療有効量の項目1から23のいずれか一項に記載の固体医薬組成物、項目24に記載の経口投薬製品、または項目25から37のいずれか一項に記載の単位剤形を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目55)
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ-ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦-運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病である、項目53に記載の方法。
(項目56)
前記運動過剰障害が遅発性ジスキネジアである、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記運動過剰障害がトゥレット症候群である、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記運動過剰障害がハンチントン病である、項目54に記載の方法。
(項目59)
前記運動過剰障害がチックである、項目54に記載の方法。
(項目60)
前記運動過剰障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目54に記載の方法。
(項目61)
前記運動過剰障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、片側顔面痙攣、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦である、項目54に記載の方法。
(項目62)
前記患者が、22q11.2欠失症候群を有すると決定されている、項目54に記載の方法。
(項目63)
前記患者が22q11.2欠失症候群を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、項目54に記載の方法。
(項目64)
前記患者が、COMTハプロ不全を有すると決定されている、項目54に記載の方法。
(項目65)
前記被験体がCOMTハプロ不全を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、項目54に記載の方法。
(項目66)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、第1の期間、続いて第2の期間前記患者に投与され、バルベナジンまたは薬学的に許容される塩が、前記第2の期間よりも低いレベルで前記第1の期間中に投与される、項目53から65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
遊離塩基として測定される場合、約40mgのレベルでバルベナジンまたは薬学的に許容される塩を含む1日単位剤形でバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が前記第1の期間中に投与される、項目66に記載の方法。
(項目68)
遊離塩基として測定される場合、約80mgのレベルでバルベナジンまたは薬学的に許容される塩を含む1日単位剤形でバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が前記第2の期間中に投与される、項目66または67に記載の方法。
(項目69)
前記第1の期間が、数日、数週間または数カ月である、項目66から68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記第1の期間が1週間である、項目66から69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
投与指示との組合せで、複数の項目24に記載の経口投薬製品または項目25から37のいずれか一項に記載の単位剤形を含むキット。
(項目72)
図1のステップを含む、バルベナジンジトシル酸塩の単位剤形を生成するための方法。
(項目73)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩;
ケイ化微結晶性セルロース;
イソマルト;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
部分アルファ化トウモロコシデンプン;および
ステアリン酸マグネシウム
を含む組成物。
(項目74)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約0.5mg/mLのかさ密度を有する、固体組成物。
(項目75)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、少なくとも約0.6mg/mLのタップ密度を有する、固体組成物。
(項目76)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、100μm未満のd(0.9)粒子サイズ分布を有する、固体組成物。
(項目77)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約90%から約110%の間のブレンド均一性を、約2%未満の前記ブレンド均一性の相対標準偏差で有する、固体組成物。
(項目78)
約95%から約105%の間のブレンド均一性を、約2%未満の前記ブレンド均一性の相対標準偏差で有する、項目77に記載の固体組成物。
(項目79)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤の固体組成物であって、約90%から約110%の間のブレンド均一性を、約2%未満の前記ブレンド均一性の標準偏差で有する、固体組成物。
(項目80)
約95%から約105%の間のブレンド均一性を、約2%未満の前記ブレンド均一性の標準偏差で有する、項目79に記載の固体組成物。
(項目81)
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約20~160mgの範囲のレベルで存在する、項目74から80のいずれか一項に記載の固体組成物。
(項目82)
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約20mgのレベルで存在する、項目81に記載の固体組成物。
(項目83)
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約40mgのレベルで存在する、項目81に記載の固体組成物。
(項目84)
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約60mgのレベルで存在する、項目81に記載の固体組成物。
(項目85)
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約80mgのレベルで存在する、項目81に記載の固体組成物。
(項目86)
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約120mgのレベルで存在する、項目81に記載の固体組成物。
(項目87)
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩が、遊離塩基として測定される場合、約160mgのレベルで存在する、項目81に記載の固体組成物。
(項目88)
遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約35%w/wのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目74から87のいずれか一項に記載の固体組成物。
(項目89)
遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約38%w/wのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目88に記載の固体組成物。
(項目90)
遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約40%w/wのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目88に記載の固体組成物。
(項目91)
遊離塩基によって測定される場合、少なくとも約45%w/wのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目88に記載の固体組成物。
(項目92)
遊離塩基によって測定される場合、約40%w/wのレベルでバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目88に記載の固体組成物。
(項目93)
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がトシル酸塩である、項目74から92のいずれか一項に記載の固体組成物。
(項目94)
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジンジトシル酸塩である、項目93に記載の固体組成物。
(項目95)
前記バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒および前記少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、項目74から94のいずれかに記載の固体組成物。
(項目96)
前記顆粒が、乾式造粒によって調製される、項目95に記載の固体組成物。
(項目97)
前記顆粒が、ローラー圧縮によって調製される、項目96に記載の固体組成物。
(項目98)
少なくとも1種の滑沢剤との、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の前記顆粒および前記少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤のブレンドを含む、項目95から97のいずれかに記載の固体組成物。
(項目99)
前記少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも1種の滑沢剤である、項目74から98のいずれかに記載の固体組成物。
(項目100)
少なくとも1種の滑沢剤を、約0.25%から約5%w/wの間の量で含む、項目99に記載の固体組成物。
(項目101)
前記少なくとも1種の滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、デンプンおよびヒュームドシリカ(二酸化ケイ素)から選択される、項目99または100に記載の固体組成物。
(項目102)
前記少なくとも1種の滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、項目101に記載の固体組成物。
(項目103)
前記少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも1種の崩壊剤である、項目74から102のいずれかに記載の固体組成物。
(項目104)
前記少なくとも1種の崩壊剤が、約1%から約10%w/wの間の量で存在する、項目103に記載の固体組成物。
(項目105)
前記少なくとも1種の崩壊剤が、デンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、セルロースおよび酸性炭酸塩発泡系から選択される、項目103または104に記載の固体組成物。
(項目106)
前記少なくとも1種の崩壊剤がデンプンである、項目105に記載の固体組成物。
(項目107)
前記少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも1種のバインダーである、項目74から106のいずれかに記載の固体組成物。
(項目108)
前記少なくともバインダーが、約0.5%から約5%w/wの間の量で存在する、項目107に記載の固体組成物。
(項目109)
前記少なくとも1種のバインダーが、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、天然ガム(例えばアカシアガム)、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、スクロース、デンプンおよびゼラチンから選択される、項目107または108に記載の固体組成物。
(項目110)
前記少なくとも1種のバインダーがヒプロメロースである、項目109に記載の固体組成物。
(項目111)
前記少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも1種の水溶性希釈剤である、項目74から110のいずれかに記載の固体組成物。
(項目112)
前記少なくとも1種の水溶性希釈剤が、約20%から約95%w/wの間の量で存在する、項目111に記載の固体組成物。
(項目113)
前記少なくとも1種の水溶性希釈剤が、ラクトース、マンニトール、イソマルト、スクロース、デキストロースおよびソルビトールから選択される、項目111または112に記載の固体組成物。
(項目114)
前記少なくとも1種の水溶性希釈剤がイソマルトである、項目113に記載の固体組成物。
(項目115)
前記少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも1種の水不溶性充填剤である、項目74から114のいずれかに記載の固体組成物。
(項目116)
前記少なくとも1種の不溶性充填剤が、約20%から約95%w/wの間の量で存在する、項目115に記載の固体組成物。
(項目117)
少なくとも1種の水溶性充填剤が、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物および炭酸カルシウムから選択される、項目114または115に記載の固体組成物。
(項目118)
少なくとも1種の水溶性充填剤が微結晶性セルロースである、項目116に記載の固体組成物。
(項目119)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩;
少なくとも1種の水不溶性充填剤;
少なくとも1種の水溶性希釈剤;
少なくとも1種のバインダー;
少なくとも1種の崩壊剤;および
少なくとも1種の滑沢剤
を含む固体医薬組成物。
(項目120)
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がトシル酸塩である、項目119に記載の固体医薬組成物。
(項目121)
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジントシル酸塩である、項目120に記載の固体医薬組成物。
(項目122)
少なくとも約0.5mg/mLのかさ密度を有する、項目119から121のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目123)
少なくとも約0.6mg/mLのタップ密度を有する、項目119から122のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目124)
100μm未満のd(0.9)粒子サイズ分布を有する、項目119から123のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目125)
約90%から約110%の間のブレンド均一性を、約2%未満の前記ブレンド均一性の相対標準偏差で有する、項目119から124のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目126)
約95%から約105%の間のブレンド均一性を、約2%未満の前記ブレンド均一性の相対標準偏差で有する、項目125に記載の固体医薬組成物。
(項目127)
約90%から約110%の間のブレンド均一性を、約2%未満の前記ブレンド均一性の標準偏差で有する、項目119から124のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
(項目128)
前記固体医薬組成物が、約95%から約105%の間のブレンド均一性を、約2%未満の前記ブレンド均一性の標準偏差で有する、項目127に記載の固体組成物。
(項目129)
項目74から128のいずれか一項に記載の組成物を含む経口投薬製品。
(項目130)
項目74から128のいずれか一項に記載の固体組成物を含む単位剤形。
(項目131)
約40%のw/w%を有するバルベナジンジトシル酸塩;
約25%のw/w%を有する少なくとも1種の水不溶性充填剤;
約20%のw/w%を有する少なくとも1種の水溶性希釈剤;
約5%のw/w%を有する少なくとも1種のバインダー;
約7.5%のw/w%を有する少なくとも1種の崩壊剤;および
約2.5%のw/w%を有する少なくとも1種の滑沢剤
を含む医薬組成物の単位剤形。
(項目132)
サイズ1またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも80mgのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目130または131に記載の単位剤形。
(項目133)
サイズ2またはそれよりも小さいカプセルを含む、項目130または131に記載の単位剤形。
(項目134)
サイズ2またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも20mgのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目130または131に記載の単位剤形。
(項目135)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基として測定される場合、少なくとも40mg含む、項目130または131に記載の単位剤形。
(項目136)
サイズ0またはそれよりも小さいカプセル、および遊離塩基として測定される場合、少なくとも120mgのバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、項目130または131に記載の単位剤形。
(項目137)
約99%から約100%の間の平均層別含量均一性を、約3.5%未満の平均の標準偏差で有する、項目130から136のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目138)
約99%から約100%の間の平均層別含量均一性を、約3.5%未満の平均の標準誤差と共に有する、項目130から136のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目139)
USPパドル溶解法2装置内および0.1N HCl媒体中で30分で少なくとも80%溶解する溶解プロファイルを有する、項目130から138のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目140)
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がトシル酸塩である、項目130から139のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目141)
前記バルベナジンの薬学的に許容される塩がバルベナジントシル酸塩である、項目140に記載の単位剤形。
(項目142)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体組成物を調製するためのプロセスであって、
a)バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも1種の水不溶性充填剤および少なくとも1種の水溶性希釈剤のブレンドを粉砕にかけるステップ;
b)ステップa)の生成物を少なくとも1種のバインダーおよび少なくとも1種の崩壊剤とブレンドするステップ;
c)ステップb)の生成物のブレンド均一性を決定するステップ;および
d)バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の固体組成物を生成するために、前記ブレンド均一性が所定の基準を満たす場合にのみ、ステップb)の生成物を少なくとも1種の滑沢剤とブレンドするステップ
を含む、プロセス。
(項目143)
e)ステップd)の生成物の密度および/または粒子サイズ分布を決定するステップ;および
f)前記密度および/または粒子サイズ分布が所定の基準を満たす場合にのみ、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒を生成するためにステップd)の生成物を乾式造粒にかけるステップ
をさらに含む、項目142に記載のプロセス。
(項目144)
g)ステップf)の生成物の密度および/または粒子サイズ分布を決定するステップ;および
h)前記密度および/または粒子サイズ分布が所定の基準を満たす場合にのみ、ステップf)の顆粒を少なくとも1種の滑沢剤とブレンドするステップ
をさらに含む、項目143に記載のプロセス。
(項目145)
i)ステップh)の生成物の密度および/またはブレンド均一性を決定するステップ;
j)前記密度および/またはブレンド均一性が所定の基準を満たす場合にのみ、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を生成するためにステップh)の生成物をカプセル化するステップ
をさらに含む、項目144に記載のプロセス。
(項目146)
前記単位剤形の崩壊および/または含量均一性を決定するステップをさらに含む、項目145に記載のプロセス。
(項目147)
項目146に記載のプロセスによって調製された単位剤形。
(項目148)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む前記単位剤形を生成するために項目74から128のいずれか一項に記載の固体組成物をカプセル化するステップ
を含む、プロセス。
(項目149)
項目148に記載のプロセスによって調製された、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
(項目150)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む固体組成物を生成するために滑沢化ブレンドをカプセル化するステップ
を含み、前記滑沢化ブレンドが、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒および少なくとも1種の滑沢剤を含む、プロセス。
(項目151)
前記滑沢化ブレンドが、滑沢化ブレンドを生成するために少なくとも1種の滑沢剤をバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒とブレンドするステップを含むプロセスによって調製される、項目150に記載のプロセス。
(項目152)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の前記顆粒が、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の顆粒を生成するためにブレンドを乾式造粒するステップを含むプロセスによって調製される、項目151に記載のプロセス。
(項目153)
ブレンドを乾式造粒するステップが、ローラー圧縮機を介して前記ブレンドを重力送りで供給するステップを含む、項目152に記載のプロセス。
(項目154)
前記ブレンドが、前記ブレンドを生成するために少なくとも1種の滑沢剤を顆粒内ブレンドとブレンドするステップを含むプロセスによって調製される、項目152または153に記載のプロセス。
(項目155)
前記顆粒内ブレンドが、前記顆粒内ブレンドを生成するためにプレブレンドを少なくとも1種の崩壊剤および少なくとも1種のバインダーとブレンドするステップを含むプロセスによって調製される、項目154に記載のプロセス。
(項目156)
前記プレブレンドが、前記プレブレンドを生成するためにバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも1種の水不溶性充填剤および少なくとも1種の水溶性希釈剤とブレンドするステップを含むプロセスによって調製される、項目155に記載のプロセス。
(項目157)
項目150に記載のプロセスによって調製された、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
(項目158)
バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形を調製するためのプロセスであって、
プレブレンドを生成するために少なくとも1種の水不溶性充填剤および少なくとも1種の水溶性希釈剤の中でバルベナジンまたはその薬学的に許容される塩の分散物を調製するステップ;
ブレンドを生成するために前記プレブレンドを1種または複数種の賦形剤とブレンドするステップ;
顆粒状ブレンドを生成するために前記ブレンドを造粒するステップ;
必要に応じて、滑沢化ブレンドを生成するために前記顆粒状ブレンドを1種または複数種の賦形剤とブレンドするステップ;および
前記滑沢化ブレンドをカプセル化するステップ
を含む、プロセス。
(項目159)
項目158に記載のプロセスによって調製された、バルベナジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形。
(項目160)
項目74から118のいずれか一項に記載の固体組成物、または項目119から128のいずれか一項に記載の固体医薬組成物の単位剤形、あるいは項目130から141、147、149、157もしくは159のいずれか一項に記載の単位剤形を、それを必要とする患者に経口投与するステップを含む方法。
(項目161)
前記固体組成物の前記単位剤形が、神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、項目160に記載の方法。
(項目162)
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ-ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦-運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病である、項目161に記載の方法。
(項目163)
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が運動過剰障害である、項目162に記載の方法。
(項目164)
前記運動過剰障害が遅発性ジスキネジアである、項目163に記載の方法。
(項目165)
前記運動過剰障害がトゥレット症候群である、項目163に記載の方法。
(項目166)
運動過剰障害がハンチントン病である、項目163に記載の方法。
(項目167)
運動過剰障害がチックである、項目163に記載の方法。
(項目168)
前記運動過剰障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目163に記載の方法。
(項目169)
前記運動過剰障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦である、項目163に記載の方法。
(項目170)
前記患者が、22q11.2欠失症候群を有すると決定されている、項目160から169のいずれか一項に記載の方法。
(項目171)
前記患者が22q11.2欠失症候群を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、項目160から169のいずれか一項に記載の方法。
(項目172)
前記患者が、COMTハプロ不全を有すると決定されている、項目160から169のいずれか一項に記載の方法。
(項目173)
前記患者がCOMTハプロ不全を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、項目160から169のいずれか一項に記載の方法。
(項目174)
投与指示との組合せで、項目130から141、147、149、157または159のいずれか一項に記載の複数の経口単位剤形を含むキット。
(項目175)
神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者の神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法における使用のための、項目130から141、147、149、157または159のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目176)
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ-ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦-運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病である、項目175に記載の単位剤形。
(項目177)
前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が運動過剰障害である、項目176に記載の単位剤形。
(項目178)
前記運動過剰障害が遅発性ジスキネジアである、項目177に記載の単位剤形。
(項目179)
前記運動過剰障害がトゥレット症候群である、項目177に記載の単位剤形。
(項目180)
運動過剰障害がハンチントン病である、項目177に記載の単位剤形。
(項目181)
運動過剰障害がチックである、項目177に記載の単位剤形。
(項目182)
前記運動過剰障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目177に記載の単位剤形。
(項目183)
前記運動過剰障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦である、項目177に記載の単位剤形。
(項目184)
前記患者が、22q11.2欠失症候群を有すると決定されている、項目175から183のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目185)
前記患者が22q11.2欠失症候群を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、項目175から183のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目186)
前記患者が、COMTハプロ不全を有すると決定されている、項目175から183のいずれか一項に記載の単位剤形。
(項目187)
前記患者がCOMTハプロ不全を有することにより、精神医学的な障害を発症する素因が前記患者にある、項目175から183のいずれか一項に記載の単位剤形。
Claims (34)
- バルベナジンジトシル酸塩;
ケイ化微結晶性セルロース;
イソマルト;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
部分アルファ化トウモロコシデンプン;および
ステアリン酸マグネシウム
を含む固体医薬組成物であって、
前記バルベナジンジトシル酸塩が、前記固体医薬組成物の少なくとも30重量%のレベルで前記固体医薬組成物中に存在する、固体医薬組成物。 - 前記固体医薬組成物が、少なくとも0.5mg/mLのかさ密度を有する、請求項1に記載の固体医薬組成物。
- 前記固体医薬組成物が、少なくとも0.6mg/mLのタップ密度を有する、請求項1または2に記載の固体医薬組成物。
- 前記バルベナジンジトシル酸塩が、100μm未満のd(0.9)粒子サイズ分布を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- 前記固体医薬組成物が、経口投与に適した単位剤形中にある、請求項1から4のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、前記単位剤形の総重量の少なくとも35重量%のレベルで存在する、請求項5に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、前記単位剤形の総重量の少なくとも38重量%のレベルで存在する、請求項5に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、前記単位剤形の総重量の少なくとも40重量%のレベルで存在する、請求項5に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、前記単位剤形の総重量の少なくとも45重量%のレベルで存在する、請求項5に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、遊離塩基として測定される場合、約20~160mgの範囲のレベルで存在する、請求項5から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、遊離塩基として測定される場合、約20mgのレベルで存在する、請求項5から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、遊離塩基として測定される場合、約40mgのレベルで存在する、請求項5から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、遊離塩基として測定される場合、約60mgのレベルで存在する、請求項5から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、遊離塩基として測定される場合、約80mgのレベルで存在する、請求項5から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、遊離塩基として測定される場合、100mgのレベルで存在する、請求項5から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、遊離塩基として測定される場合、120mgのレベルで存在する、請求項5から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- バルベナジンジトシル酸塩が、遊離塩基として測定される場合、160mgのレベルで存在する、請求項5から9のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- 前記単位剤形が、毎日1回投薬するために製剤化されている、請求項5から17のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- 前記単位剤形がカプセル形態中にある、請求項5から18のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- 前記カプセル形態が、サイズ0またはそれよりも小さいカプセルを含む、請求項19に記載の固体医薬組成物。
- 前記カプセル形態が、サイズ1のカプセルを含む、請求項19または20に記載の固体医薬組成物。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を含む経口投薬製品。
- 単位剤形中にある、請求項1から21のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
- 約40%のw/w%を有するバルベナジンジトシル酸塩;
約25%のw/w%を有するケイ化微結晶性セルロース;
約20%のw/w%を有するイソマルト;
約5%のw/w%を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース;
約7.5%のw/w%を有する部分アルファ化トウモロコシデンプン;および
約2.5%のw/w%を有するステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項23に記載の固体医薬組成物。 - 単位剤形中にある請求項1から21、23および24のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を調製するためのプロセスであって、
前記単位剤形を生成するために、前記固体医薬組成物をカプセル化するステップ
を含む、プロセス。 - それを必要とする患者の神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置するための、請求項22に記載の経口投薬製品または請求項23もしくは24に記載の固体医薬組成物。
- 前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害におけるうつ病、処置抵抗性強迫性障害、レッシュ-ナイハン症候群と関連する神経学的機能不全、アルツハイマー病と関連する激越、脆弱X症候群もしくは脆弱X関連振戦-運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群または有棘赤血球舞踏病である、請求項27に記載の経口投薬製品または請求項27に記載の固体医薬組成物。
- 前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が運動過剰障害である、請求項27に記載の経口投薬製品または請求項27に記載の固体医薬組成物。
- 前記運動過剰障害が遅発性ジスキネジアである、請求項29に記載の経口投薬製品または請求項29に記載の固体医薬組成物。
- 運動過剰障害がハンチントン病である、請求項29に記載の経口投薬製品または請求項29に記載の固体医薬組成物。
- 前記運動過剰障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項29に記載の経口投薬製品または請求項29に記載の固体医薬組成物。
- 前記運動過剰障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群または振戦である、請求項29に記載の経口投薬製品または請求項29に記載の固体医薬組成物。
- 前記運動過剰障害が舞踏病である、請求項29に記載の経口投薬製品または請求項29に記載の固体医薬組成物。
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