JP2024516199A - バルベナジンの合成方法 - Google Patents
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Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本出願は、遅発性ジスキネジア（ＴＤ）などの運動過剰障害の処置で有用な小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）の阻害剤である（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）を調製する方法に関する。本出願の別の態様は、医薬組成物を調製する方法であって、本明細書に記載された方法のいずれかに従って式Ｉの化合物を調製するステップと、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップとを含む方法を提供する。
Description
発明の分野
本出願は、遅発性ジスキネジア（ＴＤ）などの運動過剰障害の処置で有用な小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）の阻害剤である（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）を調製する方法に関する。
本出願は、遅発性ジスキネジア（ＴＤ）などの運動過剰障害の処置で有用な小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）の阻害剤である（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）を調製する方法に関する。
発明の背景
多動性障害は、異常不随意運動の過剰によって特徴付けられる。これらの神経障害には、振戦、ジストニア、バリズム、チック、静坐不能、常同症、舞踏病、ミオクローヌス、およびアテトーシスが含まれる。これらの運動障害の病態生理は不十分にしか理解されていないが、大脳基底核における神経伝達物質の調節不全が重要な役割を果たすと考えられている（Kenney et al., Expert Review Neurotherapeutics, 2005, 6, 7-17）。典型的な神経遮断薬または中枢作用性ドーパミン受容体遮断制吐薬の連用および高量投与は、患者に遅発性症候群を発症させる。後者の症候群の１つのサブタイプである遅発性ジスキネジアは、顔面、手足、または躯幹の急速、反復的、常同的、不随意の運動によって特徴付けられる（Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742）。
多動性障害は、異常不随意運動の過剰によって特徴付けられる。これらの神経障害には、振戦、ジストニア、バリズム、チック、静坐不能、常同症、舞踏病、ミオクローヌス、およびアテトーシスが含まれる。これらの運動障害の病態生理は不十分にしか理解されていないが、大脳基底核における神経伝達物質の調節不全が重要な役割を果たすと考えられている（Kenney et al., Expert Review Neurotherapeutics, 2005, 6, 7-17）。典型的な神経遮断薬または中枢作用性ドーパミン受容体遮断制吐薬の連用および高量投与は、患者に遅発性症候群を発症させる。後者の症候群の１つのサブタイプである遅発性ジスキネジアは、顔面、手足、または躯幹の急速、反復的、常同的、不随意の運動によって特徴付けられる（Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742）。
テトラベナジン（ＴＢＺ）としても知られる３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オンによる小胞モノアミン輸送体２系（ＶＭＡＴ２）の可逆阻害は、さまざまな運動過剰障害の処置を改善する。しかし、そのような処置の欠点は、変動する応答、ＴＢＺの代謝が急速であるため頻繁な摂取が必要であること、および副作用である。ＴＢＺに関連した副作用には、鎮静、うつ、静坐不能、およびパーキンソニズムが含まれる。
テトラベナジンは、キラル中心を２個含み、２種の立体異性体のラセミ混合物であり、その還元形であるジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）としても知られる３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールにｉｎ ｖｉｖｏで急速にかつ広範囲に代謝される。ＤＨＴＢＺは、個別の４種の異性体として存在すると考えられている：（±）アルファ－ＤＨＴＢＺおよび（±）ベータ－ＤＨＴＢＺ。（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）または（＋）アルファ－ＤＨＴＢＺは、活性代謝物の絶対配置であると報告されている（Kilbourn et al., Chirality, 1997, 9, 59-62）。テトラベナジンは、米国で希少疾病用医薬品の地位を有し、ある特定の欧州諸国において承認されている。その使用が、ハンチントン病患者を対象に舞踏病の治療にも考慮される。しかし、テトラベナジンは急速に代謝されるので、１日を通して頻繁に投与されなければならない（Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742）。
遅発性ジスキネジアに苦しむ患者向けの最初のＦＤＡ承認治療薬であるＩｎｇｒｅｚｚａ（登録商標）は、バルベナジン［（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート］を含有し、バルベナジン二トシル酸塩として存在する。バルベナジンは、強力で選択的なＶＭＡＴ２阻害剤であり、ジヒドロテトラベナジンの（＋）－α－異性体のプロドラッグである。ジヒドロテトラベナジンの（＋）－α－異性体は、ジヒドロテトラベナジン異性体の最も強力な異性体であると報告されている（Kilbourn et al., Chirality, 1997, 9, 59-62によって報告された結合親和性、Ｋｉ＝０．９７ｎＭ；および絶対配置）。バルベナジン二トシル酸塩は、本明細書において式Ｉの化合物と呼ばれる。
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートを合成する方法は、例えば国際公開第２００８／０５８２６１号、同第２０１７／１１２８５７号、および同第２０２１／０５０９７７号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。バルベナジンのある特定の塩および結晶形態は、国際公開第２０１７／０７５３４０号に記載されており、バルベナジンのある特定の製剤も国際公開第２０１９／０６０３２２号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
Ｉｎｇｒｅｚｚａ（登録商標）は需要が高く、有用であるために、新しいその製造方法、特により環境に優しい方法の開発が必要とされている。本出願は、この必要性などに関する。
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートを合成する方法は、例えば国際公開第２００８／０５８２６１号、同第２０１７／１１２８５７号、および同第２０２１／０５０９７７号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。バルベナジンのある特定の塩および結晶形態は、国際公開第２０１７／０７５３４０号に記載されており、バルベナジンのある特定の製剤も国際公開第２０１９／０６０３２２号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
Ｉｎｇｒｅｚｚａ（登録商標）は需要が高く、有用であるために、新しいその製造方法、特により環境に優しい方法の開発が必要とされている。本出願は、この必要性などに関する。
Kenney et al., Expert Review Neurotherapeutics, 2005, 6, 7-17
Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742
Kilbourn et al., Chirality, 1997, 9, 59-62
発明の概要
本発明は、とりわけ、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）、それに関連した中間体、および結晶形態の調製において有用な方法に関する。
本発明は、とりわけ、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）、それに関連した中間体、および結晶形態の調製において有用な方法に関する。
本発明の一態様は、とりわけ、式Ｉの化合物を調製するある特定の方法であって、
ａ）式Ｆ１の化合物を
ステップａ）－塩基と反応させて、式Ｆ２の化合物を得るステップと、
ｂ）式Ｆ２の化合物をヨウ化ナトリウムの存在下で式Ｆ３の化合物と環化させて、
式Ｆ４の化合物を得るステップと、
ｃ）還元剤を用いて、式Ｆ４の化合物を還元して、式Ｆ５の化合物を得るステップと、
ｄ）（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いて、式Ｆ５の化合物を分割して、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップと、
ｅ）式Ｆ６－ＣＳＡの化合物をステップｅ）－塩基と反応させて、式Ｆ６の化合物を得るステップと、
ｆ）カップリング試薬を用いて、式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸をカップリングさせて、
式Ｆ８の化合物を得るステップと、
ｇ）塩化水素を用いて、式Ｆ８の化合物を脱保護して、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと、
ｈ）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物をステップｈ）－塩基と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
ｉ）式Ｆ９の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法を包含する。
を含む方法を包含する。
本出願の別の態様は、医薬組成物を調製する方法であって、本明細書に記載された方法のいずれかに従って式Ｉの化合物を調製するステップと、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップとを含む方法を提供する。
本出願の別の態様は、単位剤形を調製する方法であって、本明細書に記載された方法のいずれかに従って式Ｉの化合物を調製するステップと、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップとを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は結晶質である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／０７５３４０号に記載されている結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、結晶形態Ｖ、結晶形態ＶＩ、または非晶質固体である。一部の実施形態では、式Ｉの結晶化合物は形態Ｉである。
本出願の別の態様は、本明細書に記載された方法のいずれかによって調製された医薬組成物を提供する。
本出願の別の態様は、本明細書に記載された方法のいずれかによって調製された単位剤形を提供する。
本出願の別の態様は、モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することを必要とする患者においてモノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害する方法であって、患者に治療有効量の医薬組成物または単位剤形を投与するステップを含み、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、方法を提供する。
本出願の別の態様は、神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置することを必要とする患者において神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置する方法であって、患者に治療有効量の医薬組成物または単位剤形を投与するステップを含み、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、方法を提供する。
本出願の別の態様は、多動性障害を処置することを必要とする患者において多動性障害を処置する方法であって、患者に治療有効量の医薬組成物または単位剤形を投与するステップを含み、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、方法を提供する。
本出願の別の態様は、モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することを必要とする患者においてモノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害するための医薬を製造するための医薬組成物または単位剤形の使用であって、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、使用を提供する。
本出願の別の態様は、神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置することを必要とする患者において神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置するための医薬を製造するための医薬組成物または単位剤形の使用であって、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、使用を提供する。
本出願の別の態様は、多動性障害を処置することを必要とする患者において多動性障害を処置するための医薬を製造するための医薬組成物または単位剤形の使用であって、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、使用を提供する。
本明細書に開示された本発明の上記その他の態様は、特許の開示が進行するにつれてより詳細に記載される。
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、とりわけ、式Ｉの化合物を調製するある特定の方法であって、
ａ） 式Ｆ１の化合物を
ステップａ）－塩基と反応させて、式Ｆ２の化合物を得るステップと、
ｂ） 式Ｆ２の化合物をヨウ化ナトリウムの存在下で式Ｆ３の化合物と環化させて、
式Ｆ４の化合物を得るステップと、
ｃ） 式Ｆ４の化合物を還元剤で還元して、式Ｆ５の化合物を得るステップと、
ｄ） （Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いて、式Ｆ５の化合物を分割して、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップと、
ｅ） 式Ｆ６－ＣＳＡの化合物をステップｅ）－塩基と反応させて、式Ｆ６の化合物を得るステップと、
ｆ） カップリング試薬を用いて、式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸をカップリングさせて、
式Ｆ８の化合物を得るステップと、
ｇ） 塩化水素を用いて、式Ｆ８の化合物を脱保護して、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと、
ｈ） 式Ｆ９－ＨＣｌの化合物をステップｈ）－塩基と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
ｉ） 式Ｆ９の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。
本発明の一態様は、とりわけ、式Ｉの化合物を調製するある特定の方法であって、
を含む方法を提供する。
ステップａ） － ３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－メチルヘキサン－２－オン（式Ｆ２の化合物）を調製する方法
一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物は、式Ｆ１の化合物をステップａ）－塩基と反応させて、式Ｆ２の化合物を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物とステップａ）－塩基の反応は、ステップａ）－溶媒の存在下で実施される。ステップａ）－溶媒は、いずれか好適な溶媒とすることができる。一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物とステップａ）－塩基の反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含むステップａ）－溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物とステップａ）－塩基の反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の存在下で実施される。
一部の実施形態では、ステップａ）－溶媒は、溶媒の混合物である。一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物とステップａ）－塩基の反応は、水および有機溶媒を含むステップａ）－溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、溶媒の混合物は、水およびエーテル溶媒を含む。一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物とステップａ）－塩基の反応は、水およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含むステップａ）－溶媒の存在下で実施される。
一部の実施形態では、ステップａ）－塩基との反応より前に、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約１：１～約４：１である。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基との反応より前に、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約１．３：１～約３．５：１である。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基との反応より前に、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約１．８：１～約３：１である。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基との反応より前に、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約２．０：１～約２．８：１である。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基との反応より前に、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約２．３：１～約２．５：１である。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基との反応より前に、水のＭＴＢＥに対する体積比は、約２．３５：１～約２．４５：１である。一部の実施形態では、水のＭＴＢＥに対する体積比は２．４：１である。
一部の実施形態では、ステップａ）－塩基は無機塩基を含む。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基は、炭酸塩、炭酸水素塩、または水酸化物塩基である。他の実施形態では、ステップａ）－塩基は炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基は水酸化カリウムである。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基は水酸化カリウム水溶液である。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基は、８ｗｔ％～１２ｗｔ％水酸化カリウム溶液である。一部の実施形態では、ステップａ）－塩基は、１０ｗｔ％水酸化カリウム溶液である。
一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物とステップａ）－塩基の反応は、約１０～約１２のｐＨで実施される。一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物とステップａ）－塩基の反応は、約１１のｐＨで実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物は単離されない。それに応じて、一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物とステップａ）－塩基の反応は、ステップａ）－溶媒の存在下で実施され、ステップａ）－溶媒は、反応完了後に除去され、ステップｂ）に記載されている環化ステップ溶媒（例えば、イソプロパノール（ＩＰＡ））で置き換えられる。一部の実施形態では、式Ｆ１の化合物とステップａ）－塩基の反応は、ステップａ）－溶媒の存在下で実施され、反応（すなわち、式Ｆ２の化合物の形成）完了後に、ステップａ）－溶媒は除去され、ステップｂ）に記載されている環化ステップ溶媒（例えば、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水の混合物）で置き換えられる。
ステップｂ） － ３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４の化合物）を調製する方法
一部の実施形態では、式Ｆ４の化合物は、（例えば、ステップａ）に記載されているように調製された）式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物をヨウ化ナトリウムの存在下で環化させて、式Ｆ４の化合物を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．１：１～１：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．１：１～０．５：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．２：１～０．８：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．２：１～０．６：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．２５：１～０．５５：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．３：１～０．５：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は、約０．３５：１～０．４５：１である。一部の実施形態では、ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の化合物に対するモル比は約０．４：１である。
一部の実施形態では、ステップｂ）における式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物とのヨウ化ナトリウムの存在下での環化は、環化ステップ溶媒中で実施される。環化ステップ溶媒は、いずれか好適な溶媒とすることができる。一部の実施形態では、ステップｂ）における式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物とのヨウ化ナトリウムの存在下での環化は、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水を含む環化ステップ溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｂ）における式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物のヨウ化ナトリウムの存在下での環化は、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水中で実施される。
一部の実施形態では、ＩＰＡと水の体積比は、約１：１～約１０：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡと水の体積比は、約１：１～約５：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡと水の体積比は、約１：１～約３：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡと水の体積比は、約２：１～約３：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡと水の体積比は、約２：１～約２．６：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡと水の体積比は、約２．１：１～約２．５：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡと水の体積比は、約２．２：１～約２．４：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡと水の体積比は、約２．２５：１～約２．３５：１である。一部の実施形態では、ＩＰＡと水の体積比は約２．３：１である。
一部の実施形態では、ステップｂ）における式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物のヨウ化ナトリウムの存在下での環化は、高温（すなわち、周囲温度を超える温度）で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約２０℃～約６０℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約２５℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約３０℃～約４５℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約３５℃～約４５℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約３６℃～約４８℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約３９℃～約４５℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約４１℃～約４３℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約４２℃の温度で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約２４時間以上実施される。一部の実施形態では、式Ｆ２の化合物と式Ｆ３の化合物の環化は、約２４時間実施される。
ステップｃ） － ３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５の化合物）を調製する方法
一部の実施形態では、式Ｆ５の化合物は、（例えば、ステップｂ）に記載されているように調製された）式Ｆ４の化合物を還元剤で還元して、式Ｆ５の化合物を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元剤での還元は、還元ステップ溶媒中で実施される。還元ステップ溶媒は、いずれか好適な溶媒とすることができる。一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元剤での還元は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む還元ステップ溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元剤での還元は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノール中で実施される。
一部の実施形態では、ＭＴＢＥとメタノールの体積比は、約１：１～約１０：１である。一部の実施形態では、ＭＴＢＥとメタノールの体積比は、約１：１～約５：１である。一部の実施形態では、ＭＴＢＥとメタノールの体積比は、約３：１～約７：１である。一部の実施形態では、ＭＴＢＥとメタノールの体積比は、約３：１～約５：１である。一部の実施形態では、ＭＴＢＥとメタノールの体積比は約４．４：１である。
一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元剤での還元は、有機酸の存在下で実施される。一部の実施形態では、酸は、酢酸、ギ酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸、またはそれらの混合物である。一部の実施形態では、有機酸は酢酸である。
一部の実施形態では、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む溶媒は、酸をさらに含む。一部の実施形態では、酸は酢酸を含む。一部の実施形態では、酸は酢酸である。
一部の実施形態では、酢酸は式Ｆ４の化合物と比べて（モル基準で）過剰に存在する。
一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元剤での還元は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸、およびメタノール中で実施される。
一部の実施形態では、酢酸の式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約０．５～約１．５である。一部の実施形態では、酢酸の式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約０．８～約１．３である。一部の実施形態では、酢酸の式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約０．９～約１．２である。一部の実施形態では、酢酸の式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．０～約１．２である。一部の実施形態では、酢酸の式Ｆ４の化合物に対するモル比は約１．１である。
一部の実施形態では、還元剤は、ＭＴＢＥ中のスラリーとして式Ｆ４の化合物に添加される。一部の実施形態では、還元剤は、式Ｆ４の化合物に固体として添加される。一部の実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素還元剤である。一部の実施形態では、還元剤は水素化ホウ素である。一部の実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、９－ＢＢＮ、シアノ水素化ホウ素、ビス－トリフェニルホスフィン水素化ホウ素、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラエチルアンモニウム、またはトリエチル水素化ホウ素リチウムである。
一部の実施形態では、ステップｃ）における還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．０～約１０．０である。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．０～約５．０である。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．０～約３．０である。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．５～約２．５である。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．８～約２．２である。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は、約１．９～約２．１である。一部の実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムの式Ｆ４の化合物に対するモル比は約２．０である。
一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元剤での還元は、還元剤の添加中、約－５℃～約－１５℃、約－５℃～約－１０℃、約－５℃～約０℃、約０℃～約５℃、約０～約１０℃、約０℃～約１５℃、約０℃～約２５℃、約０℃～約３０℃、約５℃～約３０℃、約１０℃～約３０℃、約２０℃～約３０℃、約２０℃～約２５℃、約２０℃～約２４℃、および約２１℃～約２３℃の温度で実施される。
一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元剤での還元は、還元剤の添加後約２５℃の温度で実施される。一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元は、還元剤の添加後約２時間にわたって実施される。一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元は、還元剤の添加後少なくとも１．５時間にわたって約１５℃～約３０℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元は、還元剤の添加後約１時間～約３時間にわたって約１５℃～約３０℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元は、還元剤の添加後約１．５時間～約２．５時間にわたって約１８℃～約２８℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元は、還元剤の添加後約１．８時間～約２．２時間にわたって約２０℃～約２８℃の範囲の温度で実施される。
一部の実施形態では、塩化リチウムは、ステップｃ）における式Ｆ４の化合物の還元剤での反応において存在しない。
ステップｄ） － （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（式Ｆ６－ＣＳＡの化合物）を調製する方法
一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いて、（例えば、ステップｃ）に記載されているように調製された）式Ｆ５の化合物を分割して、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．６：１～約１：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．６６：１～約０．９９：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７０：１～約０．９５：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７４：１～約０．９１：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７６：１～約０．８９：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．７８：１～約０．８７：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．８０：１～約０．８５：１である。一部の実施形態では、ＣＳＡの式Ｆ５の化合物に対するモル比は、約０．８１：１～約０．８４：１である。
一部の実施形態では、ステップｄ）における（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いた式Ｆ５の化合物の分割は、分割ステップ溶媒中で実施される。分割ステップ溶媒は、いずれか好適な溶媒とすることができる。一部の実施形態では、ステップｄ）における（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いた式Ｆ５の化合物の分割は、アルコールおよび水を含む分割ステップ溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｄ）における（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いた式Ｆ５の化合物の分割は、エタノールおよび水を含む分割ステップ溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｄ）における（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いた式Ｆ５の化合物の分割は、エタノールおよび水中で実施される。
一部の実施形態では、分割ステップ溶媒は、水およびエタノールを約１：５～約１：２５の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、分割ステップ溶媒は、水およびエタノールを約１：１０～約１：２０の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、分割ステップ溶媒は、水およびエタノールを約１：１４～約１：１８の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、分割ステップ溶媒は、水およびエタノールを約１：１５～約１：１７の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、分割ステップ溶媒は、水およびエタノールを約１：１５．５～約１：１６．５の水のエタノールに対する体積比で含む。一部の実施形態では、分割ステップ溶媒は、水およびエタノールを約１：１６の水のエタノールに対する体積比で含む。
一部の実施形態では、分割ステップ溶媒は、約１０～約１４体積のエタノールおよび約０．５～約１．０体積の水である。一部の実施形態では、分割ステップ溶媒は、約１１～約１３体積のエタノールおよび約０．６５～約０．８５体積の水である。一部の実施形態では、分割ステップ溶媒は、約１２体積のエタノールおよび約０．７５体積の水を含む。
一部の実施形態では、ステップｄ）における（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いた式Ｆ５の化合物の分割は、約５５℃～約７８℃、約６０℃～約７５℃、約６５℃～約７３℃、約６７℃～約７２℃、または約６９℃～約７１℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ５の化合物の分割は、約７０℃の温度で行われる。
一部の実施形態では、式Ｆ５の化合物の分割は、１）ＣＳＡの存在下で第１の温度に加熱するステップと、２）第２の温度に冷却するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第１の温度は、約５５℃～約７８℃、約６０℃～約７５℃、約６５℃～約７３℃、約６７℃～約７２℃、または約６９℃～約７１℃の範囲の温度である。一部の実施形態では、第２の温度は、約１０℃～約３２℃、約１２℃～約３０℃、約１５℃～約２８℃、約１８℃～約２６℃、または約２０℃～約２４℃の範囲の温度である。一部の実施形態では、冷却ステップは、約２℃／時～約４℃／時の範囲の速度で実施される。一部の実施形態では、冷却ステップは、約３℃／時の速度で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ５およびＣＳＡの反応混合物は、約２２℃に冷却される。一部の実施形態では、反応混合物は、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物の結晶を用いてシード形成される。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、高温（すなわち、２５℃を超える温度）で真空乾燥される。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、約４５℃で１２時間以上真空乾燥される。
一部の実施形態では、ステップｄ）から調製された式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、約９５％またはそれより高い、約９６％またはそれより高い、約９７％またはそれより高い、約９７．５％またはそれより高い、約９８％またはそれより高い、約９８．５％またはそれより高い、約９９％またはそれより高い、約９９．１％またはそれより高い、約９９．２％またはそれより高い、約９９．３％またはそれより高い、約９９．４％またはそれより高い、約９９．５％またはそれより高い、約９９．６％またはそれより高い、約９９．７％またはそれより高い、約９９．８％またはそれより高い、あるいは約９９．９％またはそれより高い光学純度を有する。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物は、約９９％またはそれより高い光学純度を有する。
ステップｅ） － （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ６の化合物、遊離塩基）を調製する方法
一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物は、（例えば、ステップｄ）に記載されているように調製された）式Ｆ６－ＣＳＡの化合物をステップｅ）－塩基と反応させて、式Ｆ６の化合物を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、ステップｅ）－塩基は無機塩基である。一部の実施形態では、ステップｅ）－塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである。一部の実施形態では、ステップｅ）－塩基は水酸化カリウムである。一部の実施形態では、ステップｅ）－塩基は水酸化カリウム水溶液である。一部の実施形態では、ステップｅ）－塩基は、２Ｎ水酸化カリウム水溶液である。一部の実施形態では、ステップｅ）－塩基は水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、ステップｅ）－塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。一部の実施形態では、ステップｅ）－塩基は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液である。
一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ステップｅ）－溶媒の存在下で実施される。ステップｅ）－溶媒は、いずれか好適な溶媒とすることができる。一部の実施形態では、ステップｅ）－溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、ヘテロ環、水、またはそれらの混合物を含む溶媒である。一部の実施形態では、ステップｅ）－溶媒は、塩素化炭化水素溶媒である。一部の実施形態では、ステップｅ）－溶媒はエーテルである。一部の実施形態では、ステップｅ）－溶媒は、シクロアルキルエーテルである。一部の実施形態では、ステップｅ）－溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）である。一部の実施形態では、ステップｅ）－溶媒は、水およびハロゲン化炭化水素溶媒を含む。一部の実施形態では、ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を含むステップｅ）－溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）の存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）の存在下で実施され、ステップｅ）－塩基が水酸化カリウムである。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）の存在下で実施され、ステップｅ）－塩基が水酸化カリウム水溶液である。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）の存在下で実施され、ステップｅ）－塩基が、２Ｎ水酸化カリウム水溶液である。
一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および水の存在下で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ジクロロメタンを含むステップｅ）－溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ジクロロメタンの存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ジクロロメタンの存在下で実施され、ステップｅ）－塩基が水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ジクロロメタンの存在下で実施され、ステップｅ）－塩基が水酸化ナトリウム水溶液である。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ジクロロメタンの存在下で実施され、ステップｅ）－塩基が、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液である。一部の実施形態では、ステップｅ）－塩基は、１Ｎ水酸化ナトリウムである。
一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ジクロロメタンおよび水を含むステップｅ）－溶媒の存在下で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ジクロロメタンの存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ジクロロメタンおよび水の存在下で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、約２０℃～約３０℃、約２１℃～約２９℃、約２２℃～約２８℃、約２３℃～約２７℃、約２４℃～約２６℃の範囲の温度、または約２５℃で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物は単離されない。それに応じて、一部の実施形態では、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物とステップｅ）－塩基の反応は、ステップｅ）－溶媒の存在下で実施され、反応完了後に、式Ｆ６の化合物およびステップｅ）－溶媒の混合物は、ステップｆ）においてそのまま使用される。一部の実施形態では、ステップｅ）－溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、ステップｅ）－溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）である。
ステップｆ） － （Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（式Ｆ８の化合物）を調製する方法
一部の実施形態では、式Ｆ８の化合物は、カップリング試薬を用いて、（例えば、ステップｅ）に記載されているように調製された）式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸をカップリングさせて、式Ｆ８の化合物を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、カップリングステップ塩基の存在下で実施される。一部の実施形態では、カップリングステップ塩基は有機塩基である。
一部の実施形態では、ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含むカップリングステップ塩基の存在下で実施される。一部の実施形態では、ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施される。
一部の実施形態では、カップリングステップ塩基は、触媒量（すなわち、式Ｆ６の化合物のモル量未満）で存在する。一部の実施形態では、カップリングステップ塩基の式Ｆ６の化合物に対するモル比は、約０．６：１．０、約０．５：１．０、約０．４：１．０、約０．３：１．０、約０．２７：１．０、または約０．２５：１．０である。一部の実施形態では、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の式Ｆ６の化合物に対するモル比は、約０．６：１．０、約０．５：１．０、約０．４：１．０、約０．３：１．０、約０．２７：１．０、または約０．２５：１．０である。
一部の実施形態では、ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、カップリングステップ溶媒の存在下で実施される。カップリングステップ溶媒は、いずれか好適な溶媒とすることができる。一部の実施形態では、カップリングステップ溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、ヘテロ環、水、またはそれらの混合物である。一部の実施形態では、溶媒は、塩素化炭化水素溶媒である。一部の実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、溶媒はエーテルである。一部の実施形態では、溶媒はシクロアルキルエーテルである。一部の実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）である。
一部の実施形態では、ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、ジクロロメタンを含むカップリングステップ溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、ジクロロメタンの存在下で実施される。一部の実施形態では、ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を含むカップリングステップ溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）の存在下で実施される。
一部の実施形態では、カップリング試薬は、カルボジイミド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ＰＣｈ、ＰＣｌ、または１－プロパンホスホン酸環状無水物である。一部の実施形態では、カップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣメチオジド）、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメト－ｐ－トルエンスルホネート、または１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。一部の実施形態では、カップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣメチオジド）、ｌ－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメト－ｐ－トルエンスルホネート、または１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（dicyclohexykarbodiimide）（ＤＣＣ）である。
一部の実施形態では、カップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）である。一部の実施形態では、カップリング試薬は、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）である。
一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、約２５℃未満の温度で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングは、約－１０℃～約３０℃、約－１０℃～約２５℃、約－５℃～約２０℃、約－５℃～約１５℃、約－５℃～約１０℃、または約－１℃～約２５℃の範囲の温度で実施される。
ステップｇ） － （Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩（式Ｆ９－ＨＣｌの化合物）を調製する方法
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は、塩化水素を用いて、（例えば、ステップｆ）に記載されているように調製された）式Ｆ８の化合物を脱保護して、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は塩化水素ガスである。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は、塩化水素水溶液（すなわち、塩酸）である。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は、塩化水素およびいずれか好適な有機溶媒の混合物である。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は塩化水素イソプロパノール（ＩＰＡ）混合物を含む。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は、塩化水素イソプロパノール（ＩＰＡ）混合物である。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は、３．７Ｍ塩化水素イソプロパノール（ＩＰＡ）混合物である。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は、３．７Ｍ塩化水素のイソプロパノール（ＩＰＡ）溶液である。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は、塩化水素ジオキサン混合物を含む。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は、塩化水素ジオキサン混合物である。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は、４Ｍ塩化水素ジオキサン混合物である。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液である。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素は実質的に無水である。
一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、脱保護ステップ溶媒中で実施される。脱保護ステップ溶媒は、いずれか好適な溶媒とすることができる。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、ジクロロメタンを含む脱保護ステップ溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を含む脱保護ステップ溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含む脱保護ステップ溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含む脱保護ステップ溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、ジクロロメタン中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、ジクロロメタンおよびジオキサン中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、ジクロロメタンおよびイソプロパノール中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）およびジオキサン中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）およびイソプロパノール中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、およびジオキサン中で実施される。一部の実施形態では、ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の化合物の脱保護は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、およびイソプロパノール中で実施される。
一部の実施形態では、ステップｇ）は、「溶媒取り換え」をさらに含み、式Ｆ８の化合物の脱保護において使用された溶媒が、単離された式Ｆ９－ＨＣｌの化合物をもたらす溶媒と異なる。塩化水素を用いて脱保護した後、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物が最初に形成され、「溶媒取り換え」より前に、そのまま単離するか、または引き続いて中和して、遊離塩基（式Ｆ９の化合物）を形成することができると理解されている。溶媒取り換え後に、塩化水素を用いて、遊離塩基を式Ｆ９－ＨＣｌの化合物に変換することができる。それに応じて、一部の実施形態では、塩化水素を用いて、式Ｆ８の化合物を脱保護した後、ステップｇ）は、
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を塩基と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を塩化水素と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと
をさらに含む。
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を塩基と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
をさらに含む。
一部の実施形態では、ステップｇ）－ステップ１）に関して、塩基は無機塩基である。一部の実施形態では、塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである。一部の実施形態では、塩基は水酸化カリウムである。一部の実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は炭酸水素ナトリウム水溶液である。一部の実施形態では、ステップｇ）－ステップ１）に関して、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を塩基と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップは、溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、溶媒はジクロロメタンを含む。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンおよびジオキサンを含む。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンおよびジオキサンの混合物である。一部の実施形態では、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）は、ジクロロメタンを含む混合物として単離される。
一部の実施形態では、ステップｇ）－ステップ２）に関して、式Ｆ９の化合物を塩化水素と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップは、溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルおよびイソプロパノールを含む。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、イソプロパノール、および酢酸エチルの混合物である。一部の実施形態では、塩化水素は、塩化水素イソプロパノール混合物である。一部の実施形態では、塩化水素は、３．７Ｍ塩化水素イソプロパノール混合物である。一部の実施形態では、塩化水素は、３．７Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶液である。一部の実施形態では、塩化水素は実質的に無水である。
一部の実施形態では、塩化水素を用いて、式Ｆ８の化合物を脱保護した後、ステップｇ）は、
１）ジクロロメタンおよびジオキサンを含む溶媒中の式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を塩基と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の化合物（遊離塩基）と塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと
をさらに含む。
１）ジクロロメタンおよびジオキサンを含む溶媒中の式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を塩基と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
をさらに含む。
一部の実施形態では、塩化水素を用いて、式Ｆ８の化合物を脱保護した後、ステップｇ）は、
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと
をさらに含む。
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと
をさらに含む。
一部の実施形態では、ステップｇ）後およびステップｈ）前に、本方法は、
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと
をさらに含む。
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと
をさらに含む。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は単離される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は固体である。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は結晶質である。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は、参照によりその全体として組み込まれる国際公開第２０１７／０７５３４０号に記載されている結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、または非晶質固体である（例えば、国際公開第２０１７／０７５３４０号の式ＩＩ（バルベナジン二塩酸塩）ならびに実施例１４、１５、および１６を参照のこと）。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は結晶形態Ｉである。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は結晶形態ＩＩである。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は非晶質固体である。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は単離されず、ステップｈ）においてそのまま使用される。
ステップｈ） － （Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート（式Ｆ９の化合物、遊離塩基）を調製する方法
一部の実施形態では、式Ｆ９の化合物は、（例えば、ステップｇ）に記載されているように調製された）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物をステップｈ）－塩基と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、ステップｈ）－塩基は無機塩基である。一部の実施形態では、ステップｈ）－塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである。一部の実施形態では、ステップｈ）－塩基は水酸化カリウムである。一部の実施形態では、ステップｈ）－塩基は水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、ステップｈ）－塩基は炭酸水素ナトリウムである。一部の実施形態では、ステップｈ）－塩基は炭酸水素ナトリウム水溶液である。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、ステップｈ）－溶媒の存在下で実施される。ステップｈ）－溶媒は、いずれか好適な溶媒とすることができる。一部の実施形態では、ステップｈ）－溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、ヘテロ環、水、またはそれらの混合物を含む溶媒である。一部の実施形態では、ステップｈ）－溶媒はエーテルである。一部の実施形態では、ステップｈ）－溶媒はシクロアルキルエーテルである。一部の実施形態では、ステップｈ）－溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）である。一部の実施形態では、ステップｈ）－溶媒は、水およびハロゲン化炭化水素溶媒を含む。一部の実施形態では、ハロゲン化炭化水素溶媒はジクロロメタンである。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、ジクロロメタンを含むステップｈ）－溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、ジクロロメタンの存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、ジクロロメタンおよび水の存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、ジクロロメタンの存在下で実施され、ステップｈ）－塩基が炭酸水素ナトリウム水溶液である。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を含むステップｈ）－溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含むステップｈ）－溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含むステップｈ）－溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）中で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および水中で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）および水中で実施される。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、および水中で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）中で実施され、ステップｈ）－塩基が炭酸水素ナトリウム水溶液である。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で実施され、ステップｈ）－塩基が炭酸水素ナトリウム水溶液である。一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で実施され、ステップｈ）－塩基が炭酸水素ナトリウム水溶液である。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応は、約２０℃～約３０℃、約２１℃～約２９℃、約２２℃～約２８℃、約２３℃～約２７℃、約２４℃～約２６℃、または約２５℃の範囲の温度で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ９の化合物は単離されない。それに応じて、一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とステップｈ）－塩基の反応は、ステップｈ）－溶媒の存在下で実施され、反応完了後に、式Ｆ９の化合物およびステップｈ）－溶媒の混合物は、ステップｉ）においてそのまま使用される。一部の実施形態では、ステップｈ）－溶媒はジクロロメタンである。
ステップｉ） － （Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉの化合物）を調製する方法
式Ｉの化合物は、本明細書に記載されるようにｐ－トルエンスルホン酸を式Ｆ９の化合物（遊離塩基）または式Ｆ９－ＨＣｌの化合物のいずれかと反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ（例えば、それぞれステップｉ－ａ）およびステップｉ－ｂ））など本明細書に記載された方法のいずれかによって調製することができる。
ステップｉ－ａ） 式Ｆ９の化合物（遊離塩基）の利用
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、（例えば、ステップｈ）に記載されているように調製された）式Ｆ９の化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、ステップｉ－ａ）における式Ｆ９の化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応は、好適な溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｉ－ａ）における式Ｆ９の化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応は、ジクロロメタンを含む溶媒中で実施される。
一部の実施形態では、ステップｉ－ａ）における式Ｆ９の化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応は、アセトニトリルを含む溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルおよびジクロロメタンを含む。一部の実施形態では、ステップｉ－ａ）における式Ｆ９の化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応は、アセトニトリル中で実施される。
一部の実施形態では、式Ｆ９の化合物は単離されず、ｐ－トルエンスルホン酸との反応前に、ステップｈ）－溶媒との混合物として存在した。一部の実施形態では、ステップｈ）－溶媒はジクロロメタンを含む。一部の実施形態では、ステップｈ）－溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、ステップｈ）－溶媒を好適な溶媒で「取り換え」または置き換えて、式Ｆ９の化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応を実施する。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は固体である。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は、いずれか好適な有機溶媒中のｐ－トルエンスルホン酸の溶液である。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は、ｐ－トルエンスルホン酸およびアセトニトリルを含む溶液である。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は、ｐ－トルエンスルホン酸のアセトニトリル溶液である。
一部の実施形態では、ステップｉ）における式Ｆ９の化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応は、約３５℃～約６５℃、約４０℃～約６０℃、約４５℃～約５５℃、約４７℃～約５３℃、約４８℃～約５２℃の範囲の温度、または約５０℃で実施される。一部の実施形態では、反応は、約４８℃～約５２℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、反応は、約５０℃の温度で実施される。
ステップｉ－ｂ） 式Ｆ９－ＨＣｌの化合物の利用
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、（例えば、ステップｇ）に記載されているように調製された）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物をｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップを含む本明細書に記載された方法によって調製される。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は、ステップｉ－ｂ）における使用の前に単離される。一部の実施形態では、ステップｇ）に従って調製された式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は、単離せずに使用される。
一部の実施形態では、ステップｉ－ｂ）における式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応は、好適な溶媒中で実施される。一部の実施形態では、ステップｉ－ｂ）における式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含む溶媒中で実施される。
一部の実施形態では、ステップｉ－ｂ）における式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルおよびアセトニトリルである。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルおよびジクロロメタンである。
一部の実施形態では、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物は単離されず、ｐ－トルエンスルホン酸との反応前に、ステップｇ）－溶媒との混合物として存在した。一部の実施形態では、ステップｇ）－溶媒はジクロロメタンを含む。一部の実施形態では、ステップｇ）－溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、ステップｇ）－溶媒を好適な溶媒で「取り換え」または置き換えて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応を実施する。一部の実施形態では、溶媒は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含む。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、溶媒は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）である。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は固体である。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は、いずれか好適な有機溶媒中のｐ－トルエンスルホン酸の溶液である。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は、ｐ－トルエンスルホン酸および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含む溶液である。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は、ｐ－トルエンスルホン酸およびアセトニトリルを含む溶液である。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は、ｐ－トルエンスルホン酸の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液である。一部の実施形態では、ｐ－トルエンスルホン酸は、ｐ－トルエンスルホン酸のアセトニトリル溶液である。
一部の実施形態では、ステップｉ－ｂ）における式Ｆ９－ＨＣｌの化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応は、約２５℃～約７５℃、約３０℃～約７５℃、約４０℃～約７５℃、約５０℃～約７５℃、約６０℃～約７５℃、または約６５℃～約７５℃の範囲の温度で実施される。一部の実施形態では、反応は、約６８℃～約７２℃の温度で実施される。一部の実施形態では、反応は、約７０℃の温度で実施される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は単離される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、濾過によって単離される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、高温で真空乾燥される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、約４５℃～約５５℃で真空乾燥される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、約４５℃～約５５℃で１２時間以上真空乾燥される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、約５０℃で１２時間以上真空乾燥される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、単離され、約５０℃で１２時間以上真空乾燥される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、約９５重量％以上、約９６重量％以上、約９７重量％以上、約９７．５重量％以上、または約９８重量％以上の純度を有する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は結晶質である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、参照によりその全体として組み込まれる国際公開第２０１７／０７５３４０号に記載されている結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、結晶形態Ｖ、結晶形態ＶＩ、または非晶質固体である（例えば、国際公開第２０１７／０７５３４０号の式Ｉ（バルベナジン二トシル酸塩）ならびに実施例２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、および１６、ならびにそれに関連した図面を参照のこと）。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は結晶形態Ｉである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は結晶形態ＩＩである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は結晶形態ＩＩＩである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は結晶形態ＩＶである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は結晶形態Ｖである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は結晶形態ＶＩである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は非晶質固体である。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ） 式Ｆ１の化合物を
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の存在下で水酸化カリウム水溶液と反応させて、式Ｆ２の化合物を得るステップと、
ｂ） 式Ｆ２の化合物をヨウ化ナトリウム、イソプロパノール（ＩＰＡ）、および水の存在下で式Ｆ３の化合物と環化させて、
式Ｆ４の化合物を得るステップと、
ｃ） 水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式Ｆ４の化合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸、およびメタノールの存在下で還元して、式Ｆ５の化合物を得るステップと、
ｄ） （Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いて、式Ｆ５の化合物をエタノールおよび水中で分割して、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップと、
ｅ） 式Ｆ６－ＣＳＡの化合物をジクロロメタン中で水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ６の化合物を得るステップと、
ｆ） Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）を用いて、式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸を
４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジクロロメタンの存在下でカップリングさせて、式Ｆ８の化合物を得るステップと、
ｇ） 塩化水素およびジオキサンの混合物を用いて、式Ｆ８の化合物をジクロロメタンの存在下で脱保護して、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと、
ｈ） 式Ｆ９－ＨＣｌの化合物をジクロロメタンの存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液を反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
ｉ） 式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を、アセトニトリルの存在下でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。
を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ステップｇ）後およびステップｈ）前に、本方法は、
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと
をさらに含む。
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
をさらに含む。
一部の実施形態では、ステップｇ）後およびステップｈ）前に、本方法は、
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと
をさらに含む。
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
をさらに含む。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ） 式Ｆ１の化合物を
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の存在下で水酸化カリウム水溶液と反応させて、式Ｆ２の化合物を得るステップと、
ｂ） 式Ｆ２の化合物をヨウ化ナトリウム、イソプロパノール（ＩＰＡ）、および水の存在下で式Ｆ３の化合物と環化させて、
式Ｆ４の化合物を得るステップと、
ｃ） 水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式Ｆ４の化合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸、およびメタノールの存在下で還元して、式Ｆ５の化合物を得るステップと、
ｄ） （Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いて、式Ｆ５の化合物をエタノールおよび水中で分割して、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップと、
ｅ） 式Ｆ６－ＣＳＡの化合物をジクロロメタン中で水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ６の化合物を得るステップと、
ｆ） Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）を用いて、式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸を
４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジクロロメタンの存在下でカップリングさせて、式Ｆ８の化合物を得るステップと、
ｇ） 塩化水素およびジオキサンの混合物を用いて、式Ｆ８の化合物をジクロロメタンの存在下で脱保護して、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得、
式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得、
アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと、
ｈ） 式Ｆ９－ＨＣｌの化合物をジクロロメタンの存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
ｉ） 式Ｆ９の化合物をアセトニトリルの存在下でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。
ｈ） 式Ｆ９－ＨＣｌの化合物をジクロロメタンの存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
ｉ） 式Ｆ９の化合物をアセトニトリルの存在下でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ） 式Ｆ１の化合物を
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の存在下で水酸化カリウム水溶液と反応させて、式Ｆ２の化合物を得るステップと、
ｂ） 式Ｆ２の化合物をヨウ化ナトリウム、イソプロパノール（ＩＰＡ）、および水の存在下で式Ｆ３の化合物と環化させて、
式Ｆ４の化合物を得るステップと、
ｃ） 水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式Ｆ４の化合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸、およびメタノールの存在下で還元して、式Ｆ５の化合物を得るステップと、
ｄ） （Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いて、式Ｆ５の化合物をエタノールおよび水中で分割して、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップと、
ｅ） 式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）中で水酸化カリウム水溶液と反応させて、式Ｆ６の化合物を得るステップと、
ｆ） Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を用いて、式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸を
４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）の存在下でカップリングさせて、式Ｆ８の化合物を得るステップと、
ｇ） 塩化水素およびイソプロパノールの混合物を用いて、式Ｆ８の化合物を２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の存在下で脱保護して、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと、
ｈ） 式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
ｉ） 式Ｆ９の化合物をアセトニトリルの存在下でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。
を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ） 式Ｆ１の化合物を
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の存在下で水酸化カリウム水溶液と反応させて、式Ｆ２の化合物を得るステップと、
ｂ） 式Ｆ２の化合物をヨウ化ナトリウム、イソプロパノール（ＩＰＡ）、および水の存在下で式Ｆ３の化合物と環化させて、
式Ｆ４の化合物を得るステップと、
ｃ） 水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式Ｆ４の化合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸、およびメタノールの存在下で還元して、式Ｆ５の化合物を得るステップと、
ｄ） （Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いて、式Ｆ５の化合物をエタノールおよび水中で分割して、式Ｆ６－ＣＳＡの化合物を得るステップと、
ｅ） 式Ｆ６－ＣＳＡの化合物をジクロロメタン中で水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ６の化合物を得るステップと、
ｆ） Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）を用いて、式Ｆ６の化合物および式Ｆ７のカルボン酸を
４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジクロロメタンの存在下でカップリングさせて、式Ｆ８の化合物を得るステップと、
ｇ） 塩化水素およびジオキサンの混合物を用いて、式Ｆ８の化合物をジクロロメタンの存在下で脱保護して、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと、
ｈ） 式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含む溶媒中でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。
を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ステップｇ）後およびステップｈ）前に、本方法は、
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を得るステップと
をさらに含む。
１）式Ｆ９－ＨＣｌの化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
をさらに含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載された方法のいずれかによって調製された式Ｉの化合物を提供する。
本発明の別の態様は、医薬組成物を調製する方法であって、本明細書に記載された方法のいずれかに従って式Ｉの化合物を調製するステップと、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップとを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物（すなわち、バルベナジン二トシル酸塩）；少なくとも１種の水不溶性充填剤；少なくとも１種の水溶性希釈剤；少なくとも１種の結合剤；少なくとも１種の崩壊剤；および少なくとも１種の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約４０％のｗ／ｗ％を有する式Ｉの化合物；約２５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の水不溶性充填剤；約２０％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の水溶性希釈剤；約５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の結合剤；約７．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の崩壊剤；および約２．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物中の薬学的に許容される担体および／または希釈剤は、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファ化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、約４０％のｗ／ｗ％を有する式Ｉの化合物；約２５％のｗ／ｗ％を有するケイ化微結晶セルロース；約２０％のｗ／ｗ％を有するイソマルト；約５％のｗ／ｗ％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；約７．５％のｗ／ｗ％を有する部分アルファ化トウモロコシデンプン；および約２．５％のｗ／ｗ％を有するステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物中の薬学的に許容される担体および／または希釈剤は、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファ化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明の別の態様は、単位剤形を調製する方法であって、本明細書に記載された方法のいずれかに従って式Ｉの化合物を調製するステップと、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップとを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物（すなわち、バルベナジン二トシル酸塩）；少なくとも１種の水不溶性充填剤；少なくとも１種の水溶性希釈剤；少なくとも１種の結合剤；少なくとも１種の崩壊剤；および少なくとも１種の滑沢剤を含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約４０％のｗ／ｗ％を有する式Ｉの化合物；約２５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の水不溶性充填剤；約２０％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の水溶性希釈剤；約５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の結合剤；約７．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の崩壊剤；および約２．５％のｗ／ｗ％を有する少なくとも１種の滑沢剤を含む。
一部の実施形態では、単位剤形中の薬学的に許容される担体および／または希釈剤は、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファ化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態では、単位剤形は、約４０％のｗ／ｗ％を有する式Ｉの化合物；約２５％のｗ／ｗ％を有するケイ化微結晶セルロース；約２０％のｗ／ｗ％を有するイソマルト；約５％のｗ／ｗ％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；約７．５％のｗ／ｗ％を有する部分アルファ化トウモロコシデンプン；および約２．５％のｗ／ｗ％を有するステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、単位剤形中の薬学的に許容される担体および／または希釈剤は、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファ化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、単位剤形中の式Ｉの化合物は、遊離塩基（すなわち、式Ｆ９の化合物）として測定して約２０ｍｇ～１６０ｍｇの範囲の量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中の式Ｉの化合物は、遊離塩基として測定して２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中の式Ｉの化合物は、遊離塩基として測定して４０ｍｇ、６０ｍｇ、または８０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中の式Ｉの化合物は、遊離塩基として測定して２０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中の式Ｉの化合物は、遊離塩基として測定して４０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中の式Ｉの化合物は、遊離塩基として測定して６０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形中の式Ｉの化合物は、遊離塩基として測定して８０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、単位剤形は、経口投与に適している。一部の実施形態では、単位剤形は、１日１回投与向けに製剤化される。一部の実施形態では、単位剤形はカプセル形態をとる。一部の実施形態では、カプセル剤は、サイズ１またはそれより小さい。一部の実施形態では、カプセル剤は、サイズ１、２、または３である。一部の実施形態では、カプセル剤はサイズ１である。一部の実施形態では、カプセル剤はサイズ２である。一部の実施形態では、カプセル剤はサイズ３である。
一部の実施形態は、本明細書に記載された方法のいずれかによって調製された医薬組成物に関する。
一部の実施形態は、本明細書に記載された方法のいずれかによって調製された単位剤形に関する。
本出願の別の態様は、モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することを必要とする患者においてモノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害する方法であって、患者に治療有効量の医薬組成物または単位剤形を投与するステップを含み、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、方法を提供する。本出願の別の態様は、神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置することを必要とする患者において神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置する方法であって、患者に治療有効量の医薬組成物または単位剤形を投与するステップを含み、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、方法を提供する。本出願の別の態様は、多動性障害を処置することを必要とする患者において多動性障害を処置する方法であって、患者に治療有効量の医薬組成物または単位剤形を投与するステップを含み、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、方法を提供する。
本出願の別の態様は、モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することを必要とする患者においてモノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害するための医薬を製造するための医薬組成物または単位剤形の使用であって、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、使用を提供する。本出願の別の態様は、神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置することを必要とする患者において神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置するための医薬を製造するための医薬組成物または単位剤形の使用であって、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、使用を提供する。本出願の別の態様は、多動性障害を処置することを必要とする患者において多動性障害を処置するための医薬を製造するための医薬組成物または単位剤形の使用であって、医薬組成物および単位剤形が本明細書に記載された方法のいずれかに従って調製されうる、使用を提供する。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置するために患者に投与される。一部の実施形態では、神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害は、運動過剰障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫性障害、レッシュ－ナイハン症候群に伴う神経機能障害、アルツハイマー病に伴う激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または有棘赤血球舞踏病である。一部の実施形態では、神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害は、知的・発達障害（ＩＤＤ）患者における疾患または障害である。
一部の実施形態では、神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害は運動過剰障害である。一部の実施形態では、運動過剰障害は遅発性ジスキネジアである。一部の実施形態では、運動過剰障害はチック障害である。一部の実施形態では、チック障害はトゥーレット症候群である。一部の実施形態では、運動過剰障害はハンチントン病である。一部の実施形態では、運動過剰障害は、舞踏病様運動、全身性ジストニア、局所性ジストニア、およびミオクローヌス運動である。一部の実施形態では、運動過剰障害は、ハンチントン病に伴う舞踏病である。一部の実施形態では、運動過剰障害は、失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、下肢静止不能症候群、または振戦である。一部の実施形態では、運動過剰障害は、ハンチントン病以外の疾患または障害である。一部の実施形態では、本明細書に記載された運動過剰障害は、知的・発達障害（ＩＤＤ）患者における障害ではない。一部の実施形態では、本明細書に記載された運動過剰障害は、知的・発達障害（ＩＤＤ）患者における障害であり、例えば、一部の実施形態では、運動過剰障害は、知的・発達障害（ＩＤＤ）患者における遅発性ジスキネジアである。
定義
わかりやすくし、かつ一貫性をもたせるために、本特許文献全体にわたって以下の定義が使用される。
わかりやすくし、かつ一貫性をもたせるために、本特許文献全体にわたって以下の定義が使用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されているように、不定冠詞「ａ」および「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り、単数の指示物だけでなく複数の指示物を含む。
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、当業者によって決定される特定の値の許容できる誤差を意味し、値の測定または決定方法にも部分的に依存する。一部の実施形態では、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、標準偏差１、２、３、または４以内を意味する。一部の実施形態では、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、所与の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。
化合物の「結晶形態」という用語は、遊離酸としての化合物、遊離塩基としての化合物、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の複合体、化合物の（水和物を含めて）溶媒和物、または化合物の共結晶のあらゆる結晶形態を指す。化合物の「固体形態」という用語は、化合物のあらゆる結晶形態、あるいは遊離酸としての化合物、遊離塩基としての化合物、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の複合体、もしくは化合物の（水和物を含めて）溶媒和物、または化合物の共沈殿物のあらゆる非晶形態を指すことができる。多くの場合、用語「結晶形態」および「固体形態」は、例えば、薬学的に許容される付加塩、薬学的に許容される複合体、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される共結晶、および薬学的に許容される共沈殿物のものを含めて、薬学的に許容されるものを指すことができる。
用語「方法（ｐｒｏｃｅｓｓ）」および「方法（ｍｅｔｈｏｄ）」は、化合物調製について本明細書に開示された方法を指すために同義に使用される。本明細書に開示された方法（ｐｒｏｃｅｓｓ）および方法（ｍｅｔｈｏｄ）に対する当業者に周知の修正（例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、および／または精製）も本開示に包含される。
用語「添加する」、「反応させる」および「混合する」は、ある反応物、試薬、溶媒、触媒、または反応性基を別の反応物、試薬、溶媒、触媒、または反応性基と接触させることを指すために、同義に使用される。別段の指定がない限り、反応物、試薬、溶媒、触媒、および反応性基を個別に、同時に、または別々に添加することができ、かつ／あるいはどんな順序でも添加することができる。それらは、熱の存在下または不存在下で添加することができ、必要に応じて不活性雰囲気（例えば、Ｎ２またはＡｒ）下で添加することができる。一部の実施形態では、用語「反応させる」は、ｉｎ ｓｉｔｕ形成または反応性基が同じ分子中に存在する分子内反応も指すことができる。
用語「実質的に無水の」は、当技術分野において公知の分析方法、例えばカールフィッシャー滴定装置などによって決定して検出限界、または検出限界未満で、５％またはそれ未満、４％またはそれ未満、３％またはそれ未満、２％またはそれ未満、１％またはそれ未満、０．５％またはそれ未満、０．１％またはそれ未満の含水率％を有する溶液、混合物、固体（結晶質、または非晶質、またはそれらの混合物）などを指す。
本出願は、本明細書に記載された化合物の塩も含む。本明細書で使用される場合、「塩」は、親化合物を存在する酸または塩基部分がその塩の形に変換されることによって改変している、開示された化合物の誘導体を指す。塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸（ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４など）塩または有機酸（酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸など）塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａなど）塩または有機（トリアルキルアンモニウムなど）塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本出願の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成されうる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形を化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、または双方の混合物中で反応させることによって調製されうる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。
本明細書に記載された方法は、当技術分野において公知のいずれか好適な方法に従って、モニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測定法（例えば、ＵＶ－可視）、もしくは質量分析法などの分光学的手段；または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによってモニターすることができる。反応によって得られた化合物は、当技術分野において公知のいずれか好適な方法によって精製されうる。例えば、好適な吸着剤（例えば、シリカゲル、アルミナなど）の（中圧）クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または分取薄層クロマトグラフィー；蒸留；昇華、倍散、または再結晶。化合物の純度は一般に、融点（固体の場合）の測定、ＮＭＲスペクトルの取得、またはＨＰＬＣ分離の実行などの物理的方法によって決定される。融点が低下する場合、ＮＭＲスペクトルの望ましくないシグナルが減少する場合、またはＨＰＬＣトレースの無関係なピークが除去される場合、化合物は精製されたものと言える。一部の実施形態では、化合物は実質的に精製されている。
本明細書に記載された方法の反応は、有機合成の当業者によって容易に選択されうる好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度に及びうる温度で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性でありうる。所与の反応は、１種の溶媒または１種より多い溶媒の混合物中で実施することができる。反応ステップに応じて、その特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。適切な溶媒には、水、アルカン（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど、またはそれらの混合物など）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル（例えば、ジアルキルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；置換および非置換シクロアルキルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ハロゲン化炭化水素溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタンなど）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）およびＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が含まれる。そのような溶媒は、湿式または無水の形で使用されうる。
シード形成に使用される結晶は、以前の合成から得ることができる。例えば、国際公開第２０１７／１１２８５７号および同第２０２１／０５０９７７号を参照のこと。
本開示は、具体例によってより詳細に説明される。以下の例は、例示の目的で提示されており、いかなる形でも本開示を限定するものではない。当業者は、本質的に同じ結果を得るように変化または改変することができるさまざまな重大でないパラメータを容易に認識する。別段の指定がない限り、以下に記載された反応は、一般に周囲温度または室温で行われた。反応をＨＰＬＣによってアッセイし、出発材料の消費によって判断して終止した。
以下の実施例における化合物の構造および純度は、以下の方法の１つまたは複数によって確認した：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分光法、１３Ｃ ＮＭＲ分光法、質量分析、赤外分光法、融点、Ｘ線結晶構造解析、および／またはＨＰＬＣ。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ある特定の磁場強度で作動するＮＭＲ分光計を使用して決定した。化学シフトは、ＴＭＳなどの標準、例えば内部標準から百万分率（ｐｐｍ、δ）単位で低磁場として報告される。あるいは、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の通り重水素化溶媒中の残留プロトンに由来するシグナルを基準とした：ＣＤＣｌ３＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯｄ６＝２．５０ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ＝３．３１ｐｐｍ（J. Org. Chem. 1997, 62, 7513）。ピーク多重度は、以下の通り指定される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｑ、四重線；ｂｒ、ブロード；およびｍ、多重線。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で記載される。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を用いた質量分析計を使用して得られた。
本明細書において以上および以下に記載された化合物は、ＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ １８．２４．０またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １８．２．０．４８に従って命名される。ある特定の場合、一般名が使用されるとき、これらの一般名であれば、当業者によって認識されることは理解されている。
（実施例１）
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の合成
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の合成
ステップＡ：３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オンの合成
反応器に、脱塩水（２３１Ｌ、６．３０Ｖ）、３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－メチルヘキサン－２－オンオキサレート（式Ｆ１、５２．６ｋｇ、２０２ｍｏｌ；１．２５当量）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（９５Ｌ、２．６０Ｖ）を投入した。得られた混合物を約２２℃に加熱し、１０重量％の水酸化カリウム溶液（２１０．８ｋｇ、３７６ｍｏｌ、２．３３当量）を用いてｐＨを１１に調整し、１５分以上（「ＮＬＴ」）撹拌した。得られた層を分離し、遊離塩基（式Ｆ２）を含有する有機層を脱塩水（３９Ｌ、１．０５Ｖ）で洗浄した。溶媒を１．５０Ｖでプットアンドテイク式蒸留（put and take distillation）によってイソプロパノール（１２９Ｌ、３．５０Ｖ）と交換した。混合物を約２２℃（１９～２５℃）に冷却し、脱塩水（５５Ｌ、１．５０Ｖ）、ヨウ化ナトリウム（９．７ｋｇ、６５ｍｏｌ、０．４０当量）、および６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン塩酸塩（式Ｆ３、３６．７ｋｇ、１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を投入し、撹拌しながら約４２℃に２４時間以上加熱した。混合物を約２２℃に冷却し、１時間以上撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、濾過ケークをイソプロパノール（９１．８Ｌ、２．５０Ｖ）で洗浄した。単離された固体を約４０℃で１２時間以上真空乾燥して、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４）を得た。収率：４５．３ｋｇ、１４３ｍｏｌ、８８．５％、純度９９．２％。
ステップＢ：３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールの合成
反応器に、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－３，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２（１１ｂＨ）－オン（式Ｆ４、４４．３ｋｇ、１３９ｍｏｌ、１．００当量）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１９５Ｌ、４．４０Ｖ）、酢酸（９．３ｋｇ、１５５ｍｏｌ、１．１１当量）、およびメタノール（４４Ｌ、１．００Ｖ）を投入した。混合物に、約２２℃の温度を維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｋｇ、２７９ｍｏｌ、２．００当量）のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４４Ｌ、１．００Ｖ）懸濁液を投入した。調製容器および移送ラインをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２回×１３Ｌ、２回×０．３０Ｖ）ですすいだ。得られた混合物を約２５℃で２時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２３０ｋｇ、２２２ｍｏｌ、１．５９当量）を添加した（約２５℃）。混合物を撹拌しながら約４７℃に（約３時間）加熱し、撹拌しながら約１５℃に（約３０分）冷却した。得られた固体を濾過によって単離した。濾過ケークを水（４回×４４Ｌ、４回×１．００Ｖ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４４Ｌ、１．００Ｖ）で洗浄し、約４０℃で１２時間以上真空乾燥して、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５）を得た。収率：３５．６ｋｇ、１１１ｍｏｌ、８０．１％、純度９９．０％。
ステップＣ：（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネートの合成
反応器に、無水エタノール（４２８Ｌ、１２．００Ｖ）、カンファーＤ－（＋）－スルホン酸（２１．４ｋｇ、９２ｍｏｌ、０．８２５当量）、３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（式Ｆ５、３５．７ｋｇ、１１２ｍｏｌ、１．００当量）、および脱塩水（０．７５Ｖ）を投入した。混合物を撹拌しながら約７０℃に（約３０分）加熱し、約３℃／時で約２２℃に冷却し、約２時間撹拌した。次いで、生成物が結晶化していなかった場合には、Ｆ６ ＣＳＡのシード結晶（０．２ｋｇ、０．５重量％）を添加した。得られた結晶質固体を濾過によって単離した。濾過ケークを無水エタノール（３６Ｌ、１．００Ｖ）で洗浄し、約４５℃で１２時間以上真空乾燥して、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（式Ｆ６－ＣＳＡ）を得た。収率：２３．０ｋｇ、４２ｍｏｌ、３７．３％、純度９９．６％。
ステップＤ：（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエートの合成
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（１Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（２５．９ｋｇ）を、ジクロロメタン（１２９．５Ｌ、５体積）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２８２．２Ｌの水に溶解した１１．１ｋｇ）（ｐＨ＞１０）に溶解し、次いで混合物を２５±５℃で撹拌した。有機物を収集し、追加の水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過して、固形物を除去した。Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（１２．２ｋｇ、１．２当量）および４－ジメチルアミノピリジン（１．５５ｋｇ、０．３当量）を有機相に投入し、次いで混合物を約０℃に冷却した。Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．８ｋｇ、１．８当量）を投入し、反応を＞３時間撹拌した。反応混合物を０±５℃で維持し、ＨＰＬＣによって完了をモニターした。完了すると、水を添加し、内容物を撹拌した。沈降した後、水層を排出した。有機層をクエン酸水溶液（水１０１Ｌ中のクエン酸５．２ｋｇから調製）、次いで水で洗浄して、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエートをジクロロメタン溶液として得た。
ステップＥ：（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩の合成
ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、５７Ｌ、５当量）を、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエートのジクロロメタン溶液に５～１０℃の間の温度を維持しながらゆっくりと添加した。添加が完了すると、混合物を２５±５℃で＞１２時間撹拌した。完結後、炭酸水素ナトリウム水溶液（２１７．６ｋｇ）をゆっくりと添加し、ｐＨ＞７になるまで混合物を２５±５℃で撹拌した。有機物を収集し、追加の炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。硫酸ナトリウムを有機層に添加し、次いで混合物を濾過して、固形物を除去した。次いで、有機層を撹拌するのに必要な最小体積に蒸留した。アセトニトリル（７０Ｌ）を添加し、混合物を最小体積になるまで再び蒸留した。アセトニトリルを溶液が合計１０体積になるまで添加し、次いで溶液を１０±５℃に冷却した。イソプロパノール中の塩化水素（３．７Ｍ、２６．４Ｌ、２．１当量）をゆっくりと添加し、次に酢酸エチル（５７Ｌ）を添加し、次いで混合物を５０±５℃に加熱した。追加の酢酸エチルを添加し、次に（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩シードを添加し、混合物を７５±５℃に＞１時間加熱した。スラリーを２５±５℃にゆっくりと冷却し、固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで真空乾燥して、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩（１６．８ｋｇ、収率７３％）を得た。（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート（２４．４ｋｇ）から出発して、本明細書に記載された同じ手順を使用して、別のバッチを実施して、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩（１７ｋｇ、収率７９％）を得た。
ステップＦ（方法１）：（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）の合成
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩（１０．２ｋｇ）をジクロロメタン（９体積）および炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。混合物を約２５℃で撹拌した。有機物を収集し、追加の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機層を収集し、そのジクロロメタン溶液にアセトニトリルを添加した。溶液を撹拌するのに必要な最小体積に蒸留した。追加のアセトニトリルを添加し、混合物を最小体積に至るまで蒸留した。混合物の水分含有量について試験し、次いで約５０℃に温めた。この混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸（２当量）のアセトニトリル溶液をゆっくりと添加し、内容物を約５０℃で＞８時間撹拌した。次いでスラリーを約２５℃に冷却し、固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで真空乾燥して、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（１４．７ｋｇ、収率９２．８％、純度９９．９％）を得た。
ステップＦ（方法２）：（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）の合成
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩（１５ｋｇ）をジクロロメタン（１３６．５Ｌ、９体積）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２４５ｋｇ）をｐＨ＞６．５になるまで添加し、次いで混合物を２５±５℃で撹拌した。有機物を収集し、追加の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。次いで、溶液を撹拌するのに必要な最小体積に蒸留した。アセトニトリル（５４Ｌ）を添加し、混合物を最小体積に至るまで蒸留し、繰り返した。アセトニトリルを添加し、混合物の水分含有量について試験し、規定内であれば、５０±５℃に温めた。この混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸（１１．７ｋｇ、２当量）のアセトニトリル（５５．５Ｌ）溶液をゆっくりと添加し、内容物を５０±５℃で＞８時間撹拌した。次いで、スラリーを２５±５℃に冷却し、固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで真空乾燥して、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（２０．６ｋｇ、収率８８％、純度≧９８％）を得た。
（実施例２）
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の調製
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の調製
三角フラスコに、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（１Ｓ）－（＋）－カンファースルホネート（２０ｇ）を投入し、次にＫＯＨ水溶液（２Ｍ、１１０ｍＬ）を投入した。混合物を１５分間撹拌した。得られた二相溶液を分液漏斗に移し、層を分離させた。乳濁層が形成し、よりよい分離のためにブラインを加えて崩壊させた。水層を廃棄した。有機層にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次に数回振盪した。１５分後、層を分離し、水層を廃棄した。
丸底フラスコに、遊離塩基にした材料のＭｅＴＨＦ溶液（約１００ｍＬ；以上に由来するもの）を追加のＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）と一緒に添加した。Ｎ－Ｂｏｃ－（Ｌ）－Ｖａｌ－ＯＨ（１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．２７当量）を添加し、その後に清澄な黄色溶液が生じた。アセトン氷／Ｈ２Ｏ浴を用いて、溶液を０～－１０℃に冷却した。温度に到達した後、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．７７当量）を添加し、撹拌を０～－１０℃で３時間継続した。３時間後、氷浴を除去し、反応を少なくとも５時間撹拌した。分析データによって、１８時間後に（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエートへの完全な変換が示された。５％クエン酸水溶液（７８ｍＬ）を用いて、反応をクエンチし、次に有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液は、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエートからなるものであり、さらに精製することなく脱保護ステップに持ち込まれた。代替手順では、有機溶液を蒸発させることによって、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエートを単離した。
以上に由来する（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート溶液を、追加のＭｅＴＨＦ（１１０ｍＬ）と一緒に清浄な丸底フラスコに移した。溶液に、ＥｔＯＡｃ（４４ｍＬ）および３．７Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール（２１ｍＬ；他のＨＣｌ溶液を使用することができる）を添加した。溶液を４５℃に加熱し、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩を用いてシード形成し、１／２時間撹拌した。１／２時間後、さらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、温度を７０℃に１時間上げた。１時間後、ＨＰＬＣは、８％の出発材料が依然として残留していることを示した。反応に、さらに３．７Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール（３ｍＬ）を添加し、次に７０℃で２時間加熱した。２時間後、反応は完了した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を１／２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。遊離塩基にした材料の得られた溶液（ＨＰＬＣ純度＞９５％）は、さらに精製することなくトシル酸塩形成に持ち込まれた。
以上に由来する遊離塩基溶液を蒸発させ、溶媒交換をアセトニトリル（２回×４０ｍＬ）で完了した。黄色残渣をアセトニトリル（６７ｍＬ）に溶解し、４５～５５℃に加熱し、その後ｐ－ＴｓＯＨ／アセトニトリル（８．３ｇ／１３９ｍＬ）の溶液を一度に添加した。４５℃で１８時間撹拌した後、スラリーを２５℃に冷却し、白色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン中５０℃で１８時間乾燥して、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（１４．５ｇ、全単離収率５３％）を得た。分析用ＨＰＬＣデータによって、純度（９９．６８％）およびキラリティー（９９．７７％）が確認された。
代替手順では、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩を濾過によって単離した後に遊離塩基にして、次いで以上に記載された二トシル酸塩に変換した。
（実施例３）
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）の調製
（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）の調製
単離された（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエート二塩酸塩（１０ｇ、０．０２ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に懸濁し、次いで７０℃に加熱した。混合物を加熱しながら、ｐ－ＴｓＯＨ（１４ｇ、４当量）を添加した。加熱中に、混合物は清澄な均質溶液になった。溶液を７０℃で２～３時間熟成した。２～３時間後、白色固体が沈殿し、熱源を除去した。懸濁液を１８時間撹拌し、次いで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで真空オーブン中５０℃で１８時間乾燥して、（Ｓ）－（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イル２－アミノ－３－メチルブタノエートジ（４－メチルベンゼンスルホネート）（１３．２ｇ、単離収率８８％）を白色固体として得た。試料の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例２から得られたものと適合した。
（実施例４）
ｐ－トルエンスルホン酸決定
ｐ－トルエンスルホン酸決定
式Ｉの化合物の試料中のｐ－トルエンスルホン酸の面積％の決定は、国際公開第２０２１／０５０９７７号に記載されているように逆相ＨＰＬＣ法を使用して決定することができる。
（実施例５）
バルベナジン４０ｍｇおよび８０ｍｇを含有するカプセル剤の調製
バルベナジン４０ｍｇおよび８０ｍｇを含有するカプセル剤の調製
（遊離塩基として測定して）バルベナジン４０ｍｇおよび８０ｍｇを含有するカプセル剤を、参照により全体として本明細書に組み込まれる国際公開第２０１９／０６０３２２号に記載されている方法に従って調製することができる。
例示的な４０ｍｇカプセル剤の成分を以下の表１に記載する。
例示的な８０ｍｇカプセル剤の成分を以下の表２に記載する。
上記の説明から、本明細書に記載された修正に加えて、実施形態のさまざまな修正が、当業者に明らかであろう。そのような修正も、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本出願に引用されたすべての特許、特許出願、および刊行物を含めて、それぞれの参考文献が、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
Claims (91)
- 式Ｉの化合物を調製する方法であって、
を含む方法。 - 式Ｆ１の前記化合物とステップａ）－塩基の反応が、ステップａ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
- 式Ｆ１の前記化合物とステップａ）－塩基の反応が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含むステップａ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
- 式Ｆ１の前記化合物とステップａ）－塩基の反応が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
- 式Ｆ１の前記化合物とステップａ）－塩基の反応が、水およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
- 前記ステップａ）－塩基が、水酸化カリウムである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップａ）－塩基が、水酸化カリウム水溶液である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ１の前記化合物とステップａ）－塩基の反応が、約１０～約１２のｐＨで実施される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ１の前記化合物とステップａ）－塩基の反応が、約１１のｐＨで実施される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
- ヨウ化ナトリウムの式Ｆ３の前記化合物に対するモル比が、約０．３５：１～０．４５：１である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｂ）におけるヨウ化ナトリウムの存在下での式Ｆ２の前記化合物と式Ｆ３の化合物の環化が、環化ステップ溶媒中で実施される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｂ）におけるヨウ化ナトリウムの存在下での式Ｆ２の前記化合物と式Ｆ３の化合物の環化が、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水を含む環化ステップ溶媒中で実施される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｂ）におけるヨウ化ナトリウムの存在下での式Ｆ２の前記化合物と式Ｆ３の化合物の環化が、イソプロパノール（ＩＰＡ）および水中で実施される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｃ）における還元剤を用いた式Ｆ４の前記化合物の還元が、還元ステップ溶媒中で実施される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｃ）における還元剤を用いた式Ｆ４の前記化合物の還元が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびメタノールを含む還元ステップ溶媒中で実施される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｃ）における還元剤を用いた式Ｆ４の前記化合物の還元が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸、およびメタノール中で実施される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｃ）における前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｄ）における（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いた式Ｆ５の前記化合物の分割が、分割ステップ溶媒中で実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｄ）における（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いた式Ｆ５の前記化合物の分割が、エタノールおよび水を含む分割ステップ溶媒中で実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｄ）における（Ｓ）－（＋）－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を用いた式Ｆ５の前記化合物の分割が、エタノールおよび水中で実施される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップｅ）－塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップｅ）－塩基が、水酸化ナトリウム水溶液である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップｅ）－塩基が、水酸化カリウムである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップｅ）－塩基が、水酸化カリウム水溶液である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ６－ＣＳＡの前記化合物とステップｅ）－塩基の反応が、ステップｅ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ６－ＣＳＡの前記化合物とステップｅ）－塩基の反応が、ジクロロメタンを含むステップｅ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ６－ＣＳＡの前記化合物とステップｅ）－塩基の反応が、ジクロロメタンの存在下で実施される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ６－ＣＳＡの前記化合物とステップｅ）－塩基の反応が、ジクロロメタンおよび水の存在下で実施される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ６－ＣＳＡの前記化合物とステップｅ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を含むステップｅ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ６－ＣＳＡの前記化合物とステップｅ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）の存在下で実施される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ６－ＣＳＡの前記化合物とステップｅ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および水の存在下で実施される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の前記化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングが、カップリングステップ塩基の存在下で実施される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の前記化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングが、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含むカップリングステップ塩基の存在下で実施される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の前記化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングが、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の前記化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングが、カップリングステップ溶媒の存在下で実施される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の前記化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングが、ジクロロメタンを含むカップリングステップ溶媒の存在下で実施される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の前記化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングが、ジクロロメタンの存在下で実施される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の前記化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングが、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を含むカップリングステップ溶媒の存在下で実施される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｆ）におけるカップリング試薬を用いた式Ｆ６の前記化合物および式Ｆ７のカルボン酸のカップリングが、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）の存在下で実施される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）である、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における前記塩化水素が、塩化水素ジオキサン混合物である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における前記塩化水素が、塩化水素イソプロパノール（ＩＰＡ）混合物である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における前記塩化水素が実質的に無水である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の前記化合物の脱保護が、脱保護ステップ溶媒中で実施される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の前記化合物の脱保護が、ジクロロメタンを含む脱保護ステップ溶媒中で実施される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の前記化合物の脱保護が、ジクロロメタン中で実施される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の前記化合物の脱保護が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を含む脱保護ステップ溶媒中で実施される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の前記化合物の脱保護が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含む脱保護ステップ溶媒中で実施される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の前記化合物の脱保護が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）中で実施される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）における塩化水素を用いた式Ｆ８の前記化合物の脱保護が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で実施される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｇ）後およびステップｈ）前に、前記方法が、
１）式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
２）アセトニトリルを含む溶媒中の式Ｆ９の前記化合物（遊離塩基）を塩化水素イソプロパノール混合物と反応させて、式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物を得るステップと
をさらに含む、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ステップｈ）－塩基が、炭酸水素ナトリウムである、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップｈ）－塩基が炭酸水素ナトリウム水溶液である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物とステップｈ）－塩基の反応が、ステップｈ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物とステップｈ）－塩基の反応が、ジクロロメタンを含むステップｈ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物とステップｈ）－塩基の反応が、ジクロロメタンの存在下で実施される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物とステップｈ）－塩基の反応が、ジクロロメタンおよび水の存在下で実施される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を含むステップｈ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物とステップｈ）－塩基の反応が、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含むステップｈ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を含むステップｈ）－溶媒の存在下で実施される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物とステップｈ）－塩基の反応が、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で実施される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｉ）における式Ｆ９の前記化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応が、アセトニトリルを含む溶媒中で実施される、請求項１から６２のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｉ）における式Ｆ９の前記化合物とｐ－トルエンスルホン酸の反応が、アセトニトリル中で実施される、請求項１から６２のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｉの化合物を調製する方法であって、
を含む方法。 - ステップｇ）後およびステップｈ）前に、
１）式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
をさらに含む、請求項６５に記載の方法。 - 式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ｈ） 式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物を、ジクロロメタンの存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
ｉ） 式Ｆ９の前記化合物をアセトニトリルの存在下でｐ－トルエンスルホン酸と反応させて、式Ｉの前記化合物を得るステップと
を含む方法。 - 式Ｉの化合物を調製する方法であって、
を含む方法。 - 式Ｉの化合物を調製する方法であって、
を含む方法。 - ステップｇ）後およびステップｈ）前に、
１）式Ｆ９－ＨＣｌの前記化合物を、ジクロロメタンを含む溶媒の存在下で炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させて、式Ｆ９の化合物（遊離塩基）を得るステップと、
をさらに含む、請求項６８または６９に記載の方法。 - 式Ｉの前記化合物が結晶質である、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
- 式Ｉの前記化合物が、結晶形態Ｉである、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物を調製する方法であって、請求項１から７２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するステップと、式Ｉの前記化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップとを含む方法。
- 前記薬学的に許容される担体および／または希釈剤が、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファ化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項７３に記載の医薬組成物を調製する方法。
- 単位剤形を調製する方法であって、請求項１から７４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するステップと、式Ｉの前記化合物を薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに製剤化するステップとを含む方法。
- 前記薬学的に許容される担体および／または希釈剤が、ケイ化微結晶セルロース；イソマルト；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；部分アルファ化トウモロコシデンプン；およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項７５に記載の単位剤形を調製する方法。
- 前記単位剤形の式Ｉの前記化合物が、前記遊離塩基として測定して約２０ｍｇ～１６０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項７５または７６に記載の単位剤形を調製する方法。
- 前記単位剤形の式Ｉの前記化合物が、前記遊離塩基として測定して２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する、請求項７５または７６に記載の単位剤形を調製する方法。
- 前記単位剤形が、経口投与に適している、請求項７５から７８のいずれか一項に記載の単位剤形を調製する方法。
- 前記単位剤形が、１日１回投与向けに製剤化される、請求項７５から７９のいずれか一項に記載の単位剤形を調製する方法。
- 前記単位剤形が、カプセル剤形態である、請求項７５から８０のいずれか一項に記載の単位剤形を調製する方法。
- 前記カプセル剤が、サイズ１またはそれより小さい、請求項８１に記載の単位剤形を調製する方法。
- 前記カプセル剤が、サイズ１、２、または３である、請求項８１に記載の単位剤形を調製する方法。
- 請求項７３または７４に記載の方法によって調製された医薬組成物。
- 請求項７５から８３のいずれか一項に記載の方法によって調製された単位剤形。
- モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することを必要とする患者においてモノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項８４に記載の医薬組成物または請求項８５に記載の単位剤形を投与するステップを含む方法。
- 神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置することを必要とする患者において神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項８４に記載の医薬組成物または請求項８５に記載の単位剤形を投与するステップを含む方法。
- 多動性障害を処置することを必要とする患者において多動性障害を処置する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項８４に記載の医薬組成物または請求項８５に記載の単位剤形を投与するステップを含む方法。
- モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することを必要とする患者においてモノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害するための医薬を製造するための、請求項８４に記載の医薬組成物または請求項８５に記載の単位剤形の使用。
- 神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置することを必要とする患者において神経疾患もしくは障害または精神疾患もしくは障害を処置するための医薬を製造するための、請求項８４に記載の医薬組成物または請求項８５に記載の単位剤形の使用。
- 多動性障害を処置することを必要とする患者において多動性障害を処置するための医薬を製造するための、請求項８４に記載の医薬組成物または請求項８５に記載の単位剤形の使用。
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