CN115175913B - 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

一种取代的双三环化合物及其药物组合和用途，所述取代的双三环化合物如式(I)所示；该化合物对病毒具有抑制作用，可用于抗流感病毒。

Description

取代的双三环化合物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种取代的双三环化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
巴洛沙韦酯(baloxavirmarboxil)，商品名XofluzaTM，是由盐野义制药株式会社研发的首个单剂量口服抗病毒药物，2018年分别在日本和美国被批准上市。
中国专利CN107709321A公开了巴洛沙韦酯化合物，其化学结构为：
该药物对病毒帽依赖性核酸内切酶具有抑制作用，并通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖。
由于病毒容易产生抗药性，因此，本领域仍渴望开发新型结构的抗病毒药物。
发明内容
本发明人开发了一种新型结构的双三环化合物，该化合物可以作为病毒抑制剂，具有抗病毒特别是抗流感病毒作用。
本发明一方面提供一种如(I)所示的双三环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(I)中，R1和R2各自独立地为氢、R4-C(O)-、R4-O-C(O)-或R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，其中，R4为氢、芳烃基、杂芳基、C1-C18的烷基，或被羟基、氨基、羧基、卤素、芳基或芳烃基中的一个或多个所取代的C1-C18的烷基，或未取代的C3-C6的环烷基，C3-C6的环烷基取代的C1-C18的烷基，或被羟基、氨基、羧基、卤素、芳基或中的一个或多个所取代的C3-C6环烷基，或被羟基、氨基、羧基、卤素、芳基或中的一个或多个所取代的C3-C6环烷基取代的C1-C18的烷基；m为1、2、3或4；
或者，R1为被一个或多个基团A取代的C6-C20芳烃基羰基，或者选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；而且，
R2为氢、R4-C(O)-、R4-O-C(O)-、R4-O-(CH2)m-或R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，其中，R4为氢，或者选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基，或，R4为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的的C3-C6环烷基取代的C1-C18的烷基；m为1、2、3或4；并规定，当R1为C1-C18烷氧羰酰氧基C1-C18烷基时，R2为R4-O-(CH2)m-；
或者，R1和R2直接相连成羰基；
或者，R1和R2中一个为-(CH2)k-P(O)(OR5)(YR6)、或-(CH2)j-S(O)2-R7，这里，R5和R4都是氢、R5是氢而R6选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；或者R5和R6都选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；Y为氮或氧原子；R7为羟基，氨基，或选自被基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单C1-C8烷基胺基、双C1-C8烷基胺基、C6-C20芳烃基；k和j各自独立地为0、1、2、3或4；
R1和R2中另一个为氢、R4-C(O)-、R4-O-C(O)-、R4-O-(CH2)m-或R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，其中，R4为氢，或者选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基，或，R4为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的的C3-C6环烷基取代的C1-C18的烷基；m为1、2、3或4；
或者，R1和R2直接相连成P(O)-OR8；这里，R8为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的C6-C20芳烃基；
这里，所述基团A为：羟基、羧基、氨基、卤素、C1-C18烷氧羰基氧基、C1-C18烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、C6-C12芳氧基、C5-C12杂芳氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C12芳基、C5-C12杂芳基；
R3为卤素、羟基、氨基或羧基；
n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明提供一种如(II)所示的双三环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(II)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，本发明提供的一种如(III)所示的双三环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：
式(III)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，R3为卤素；在一些优选的实施例中，R3为氟或溴；更优选的为氟。
在一些实施方案中，n为1、2、3或4；在一些实施方案中，n为1或2；优选的，n为2。
在一些实施方案中，式(I)中，R1和R2各自独立地为氢、R4-C(O)-或R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，其中，R4选自氢、取代或未取代的C1-C6的烷基，取代基选自以下一个或多个：羟基、氨基、羧基、卤素、C3-C6的环烷基或C6-C10芳基；m为1、2或3。
在一些更具体的实施方式中，式(I)中，R1和R2各自独立地为氢、R4-C(O)-或R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，其中，R4选自氢、取代或未取代的C1-C4的烷基，取代基选自以下一个或多个：羟基、氨基、羧基、卤素、苯基、环己基；m为1或2。
在一些更具体的实施方式中，式(I)中，R1为氢。
在一些更具体的实施方式中，式(I)中，R1和R2均为氢。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-C(O)-O-CH2-，其中，R4为取代或未取代的C1-C6的烷基，优选的，R4为取代或未取代的C1-C4的烷基；取代基选自以下一个或多个：羟基、氨基、羧基、卤素或苯基。
在一些实施方案中，式(I)中，R1为H、R4-C(O)-或R4-O-C(O)-O-CH2-，其中，R4为取代或未取代的C1-C6的烷基，优选的，R4为取代或未取代的C1-C4的烷基；取代基选自以下一个或多个：羟基、氨基、羧基、卤素、C3-C6的环烷基或C6-C10芳基。
在一些实施方案中，式(I)中，其中，R1为氢、R4-C(O)-、R4-O-C(O)-O-CH2-或R4-O-C(O)-，其中，R4为取代或未取代的C1-C4的烷基，取代基选自以下一个或多个：羟基、氨基、羧基、卤素、C3-C6的环烷基或C6-C10芳基；R2为R4-O-C(O)-O-CH2-，其中，R4为取代或未取代的C1-C6的烷基，取代基选自以下一个或多个：羟基、氨基、羧基、卤素或苯基；R3为F；n为1、2、3和4。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，R4为氢或C1-C18的烷基，m为1或2；R1为被一个或多个基团A取代的C6-C20芳烃基羰基，这里，所述基团A为：羟基、羧基、氨基、卤素、C1-C18烷氧羰酰氧基、C1-C18烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、C6-C12芳氧基、C5-C12杂芳氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C12芳基、或C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，R4为氢或甲基，m为1；R1为被一个或多个基团A取代的苯基羰基，这里，所述基团A为：羟基、羧基、氨基、卤素、C1-C18烷氧羰酰氧基、C1-C18烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、C6-C12芳氧基、C5-C12杂芳氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C12芳基、或C5-C12杂芳基，优选地，所述基团A为卤素。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-(CH2)m-，R4为氢，或者选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基；m为1或2。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-(CH2)m-，R4为C1-C18的烷基；m为1或2。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，R4为氢或C1-C18的烷基，m为1或2；R1为被一个或多个基团A取代的C1-C18的烷基，这里，所述基团A为：羟基、羧基、氨基、卤素、C1-C18烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、C6-C12芳氧基、C5-C12杂芳氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C12芳基、或C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，R4为氢或甲基，m为1或2；R1为被一个或多个基团A取代的C1-C18的烷基，这里，所述基团A为：羟基、羧基、氨基、卤素、C1-C18烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、C6-C12芳氧基、C5-C12杂芳氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C12芳基、或C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，R4为氢或C1-C18的烷基，m为1或2；R1为-P(O)(OR5)(YR6)、或-S(O)2-R7，这里，R5和R6都是氢、R5是氢而R6或者R5和R6都选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；Y为氮或氧原子；R7为羟基，氨基，或选自被基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单C1-C8烷基胺基、双C1-C8烷基胺基、C6-C20芳烃基。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，R4为氢或甲基，m为1；R1为-P(O)(OR5)(YR6)、或-S(O)2-R7，这里，R5是氢而R6选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：苯基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；或者R5和R6都选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：苯基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；Y为氮或氧原子；R7为羟基，氨基，或选自被基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单C1-C8烷基胺基、双C1-C8烷基胺基、C6-C20芳烃基。
在一些实施方案中，式(I)中，R1为R4-C(O)-，R4选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基；R2为-P(O)(OR5)(YR6)，这里，R5是氢而R6选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：苯基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；或者R5和R6都选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：苯基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；Y为氮或氧原子。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-C(O)-O-(CH2)m-，R4为甲基，m为1；R1为-S(O)2-R7，这里，R7为羟基，氨基，或选自被基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单C1-C8烷基胺基、双C1-C8烷基胺基、C6-C20芳烃基。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为-P(O)(OR5)(YR6)，其中，R5是氢而R6选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、C1-C18的烷基；优选的，R5是氢而R6为C6-C10的芳基，进一步优选的为苯基。
在一些实施方案中，式(I)中，R2为，R4为氢或C1-C18的烷基，优选的，R4为氢或C1-C6的烷基；进一步优选的，R4为氢或C1-C3的烷基；在一些具体的实施例中，R4为氢或甲基；m为1或2，优选的，m为1；
在一些实施方案中，式(I)中，R2为R4-O-(CH2)m-，R4为氢，或者选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基；优选的，R4为C1-C18的烷基；进一步优选的，R4为氢或C1-C3的烷基；在一些具体的实施例中，R4为氢或甲基；m为1或2，优选的，m为1。
在一些实施方案中，式(I)中，R1为R4-C(O)-、(CH2)k-P(O)(OR5)(YR6)、-(CH2)j-S(O)2-R7或R9-(CH2)P；其中：
R4选自取代或未取代的C6-C20芳基、C1-C18的烷基；优选的，为取代或未取代的C6-C10芳基、C1-C6的烷基；进一步优选的，为取代或未取代的苯基、C1-C3的烷基；所述取代基为卤素或C1-C3的的氯代烷基，优选的，为Br、F或三氟甲烷；
R5选自氢、C6-C15芳基、C1-C6的烷基；
R6选自氢、C1-C6的烷基；优选的为氢或C1-C3的烷基；或者R6选自 其中，R11选自C2-C10烯基、C1-C10的烷基；优选的选自C2-C6烯基、C1-C6的烷基；R12选自C1-C10的烷基，优选的选自C1-C6的烷基；
R7选自羟基、氨基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷基羟基；
R9选自氢、羧基、氰基、羟基、氨基、C6-C15芳基、C1-C6的烷基、C3-C10的环烷基、C3-C10的杂环烷基、C2-C10的烯基或-O-R10；优选的，R9选自氢、羧基、氰基、羟基、氨基、C6-C10芳基、C1-C3的烷基、C3-C6的环烷基、C3-C6的杂环烷基、C2-C6的烯基或-O-R10；其中R10选自C6-C10芳基、C1-C3的烷基、C1-C3的烷基羧基；
k选自0、1或2；优选的为0；
j选自0、1或2；优选的为0；
p选自0、1或2；
Y为N或O。
在一些实施例中，R1和R2合并并于N-O和O相连成环；R1和R2合并为这里，R8为C6-C10芳基。
在一些实施方案中，本发明提供的上述双三环化合物，选自下列化合物：
另一方面，本发明提供了包含上述双三环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
第三方面，本发明还提供式(I)所示的双三环化合物的制备路线，该路线包括如下步骤：
任选地，当式(I)中R1为氢时，式(I)即为式(V)，进一步包括：
其中，Pr2为氨基保护基，L1为离去基团，其它各式中取代基的定义如式(I)中相应基团的定义。
第四方面，本发明提供了上述双三环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐作为抗病毒帽药物的用途，可用于抗流感病毒，用于治疗和/或预防流感病毒引起的疾病。
本发明所述双三环化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
定义：
构成本发明的一部分是药学上可接受的溶剂化物，可以使结晶水合物或者是与其它溶剂结晶物，如乙醇等。
构成本发明的一部分是药学上可接受的盐：
如果本发明化合物为碱性的，则适当的“药学上可接受的盐”包括本发明化合物和无机酸或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
术语“芳烃基”表示被芳基取代的烃基。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。
术语“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-18”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括18个碳原子)。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
术语“羟基”表示-OH基团.
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
术语“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
术语“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个。
本发明所述的双三环化合物对病毒具有抑制作用，并抑制病毒增殖。本发明所述的双三环化合物可作为新型结构的抗病毒药物。
在本发明的一些实施例中，本发明所述的双三环化合物在制备抗流感病毒药物中的应用；在一些具体的实施例中，本发明所述的流行性感冒病毒为A型流感病毒。
具体实施方式
以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS确定。
实施例1：
步骤1：
反应瓶中加入10g化合物A，12.74g盐酸羟胺和100ml乙醇，体系搅拌下滴入21.12g二异丙基乙胺(DIPEA)，体系加热至回流反应8小时。然后将反应液倒入水中，搅拌1小时，过滤，粗品用乙酸乙酯和正庚烷结晶得到7.53克化合物B，收率72％。MS：343.14[M+1]+。
步骤2：
反应瓶中加入7g化合物B，35毫升乙醇和6.5ml三乙胺，室温下加入5.35g二叔丁基二碳酸酯，体系在室温下反应15小时。反应结束后，体系浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵萃取，有机相用水洗涤后，浓缩至干，加入异丙醇打浆得到8.59g化合物C，收率95％，MS：m/z443.28[M+H]+。
步骤3：
反应瓶加入2g化合物C和1.15g氯化锂，然后加入DMA 15ml。反应体系升温至60℃至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相干燥、浓缩至干，再用甲基叔丁醚打浆，即得到2.48g化合物C，收率55％，MS：m/z353.16[M+H]+。
步骤4：
反应瓶中加入2g化合物D，1.73g碳酸钾，0.38g碘化钾，15ml四氢呋喃，3ml N，N-二甲基甲酰胺和25ml水，体系搅拌升温至60℃，加入1.5g氯甲基甲基醚。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到1.53g化合物E，收率61％，MS：m/z441.17[M+H]+。
步骤5：
反应瓶中加入1g化合物E、10ml二氯甲烷和1.29g三氟乙酸，体系在25℃下搅拌1小时。体系浓缩至干，用异丙醇和水结晶得到0.59g化合物F，收率77％，MS：m/z341.11[M+H]+。
步骤6：
反应瓶中加入0.3g化合物E，0.32g化合物INT-1，0.19g吡啶和20ml的1，4-二氧六环，体系加热60℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，用乙酸乙酯和正庚烷结晶得到0.36g化合物DSC632，收率70％，MS：m/z587.18[M+H]+。
实施例2：
步骤1：
反应瓶中加入0.8g化合物C，0.3g碳酸钾，0.09g碘化钾，10ml四氢呋喃，3ml N，N-二甲基甲酰胺和8ml水，体系搅拌升温至60℃，加入0.3g氯甲基甲基醚。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到0.71g化合物G，收率81％，MS：m/z487.27[M+H]+。
步骤2
反应瓶加入0.4g化合物G和0.21g氯化锂，然后加入DMA 3ml。反应体系升温至60℃至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化即得到0.19g化合物H，收率58％，MS：m/z397.11[M+H]+。
步骤3：
反应瓶中加入0.15g化合物H，62.8mg碳酸钾，25mg碘化钾，1.2ml四氢呋喃，0.2mlN，N-二甲基甲酰胺和3ml水，体系搅拌升温至60℃，加入80mg氯甲基甲基碳酸酯。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到0.15g化合物I，收率82％，MS：m/z485.23[M+H]+。
步骤4：
反应瓶中加入0.1g化合物I、20ml二氯甲烷和0.12g三氟乙酸，体系在25℃下搅拌1小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到69.0mg化合物J，收率87％，MS：m/z385.32[M+H]+。
步骤5：
反应瓶中加入50mg化合物J，44.5mg化合物INT-1，20mg吡啶和4ml的1，4-二氧六环，体系加热60℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，过硅胶柱得到62.35mg化合物DSC627，收率76％，MS：m/z631.18[M+H]+。
实施例3
步骤1：
反应瓶中加入2g化合物C，0.62g咪唑和10ml二氯甲烷，室温搅拌下滴入叔丁基二甲基氯硅烷(0.69g)的二氯甲烷(7ml)溶液，体系在室温下反应12小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到2.37g化合物K，收率94％，MS：m/z557.28[M+H]+。
步骤2：
反应瓶加入2.2g化合物K和1.01g氯化锂，然后加入DMA 10ml。反应体系升温至60℃至反应完全，反应结束后将反应液滴入冰水中，然后用二氯甲烷萃取。有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化即得到1.38g化合物L，收率75％，MS：m/z467.33[M+H]+。
步骤3：
反应瓶中加入1.25g化合物L，0.45g碳酸钾，0.18g碘化钾，10ml四氢呋喃，1.5mlN，N-二甲基甲酰胺和25ml水，体系搅拌升温至60℃，加入0.6g氯甲基甲基碳酸酯。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到1.23g化合物M，收率85％，MS：m/z541.33[M+H]+。
步骤4：
反应瓶中加入11g化合物M，220mg氟化胺和10毫升乙醇，体系室温下反应1小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.65g化合物N，收率75％，MS：m/z441.15[M+H]+。
步骤5：
反应瓶中加入0.6g化合物N，0.23g碳酸钾，0.05g碘化钾，10ml四氢呋喃，3mlN，N-二甲基甲酰胺和8ml水，体系搅拌升温至60℃，加入0.35g烯丙基溴。体系60℃反应8小时，冷却至室温，减压浓缩至无溶剂出来，体系用水和二氯甲烷萃取，浓缩至干，体系过硅胶柱纯化，得到0.54g化合物O，收率83％，MS：m/z48117[M+H]+。
步骤6：
反应瓶中加入0.5g化合物O、5ml二氯甲烷和0.5g三氟乙酸，体系在25℃下搅拌3小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.35g化合物P，收率88％，MS：m/z381.25[M+H]+。
步骤7：
反应瓶中加入300mg化合物P，270mg化合物INT-1，125mg吡啶和15ml的1，4-二氧六环，体系加热60℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到360mg化合物DSC624，收率73％，MS：m/z627.24[M+H]+。
实施例4：
步骤1：
反应瓶中加入0.9g化合物N及5ml乙酸乙酯，体系降温至0℃左右，加入0.45g三乙胺，然后缓慢加入0.3g甲磺酰氯。加毕，体系自然升至室温剧烈搅拌1小时。体系加水45毫升，萃取，有机相浓缩至干，硅胶柱纯化得到0.95g化合物Q，收率90％，MS：m/z519.20[M+H]+。
步骤2：
反应瓶中加入0.75g化合物Q、10ml二氯甲烷和0.91g三氟乙酸，体系在25℃下搅拌1小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.48g化合物R，收率79％，MS：m/z419.02[M+H]+。
步骤3：
氮气保护下，反应瓶中加入0.38g化合物R，0.24g化合物INT-2和0.26g三苯基磷，体系加入10毫升二氯甲烷，体系降温至5℃以下，加入15mg DIAD，缓慢升至室温搅拌12小时，体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.48g化合物DSC642，收率80％，MS：m/z665.11[M+H]+。
实施例5：
步骤1：
氮气保护下，反应瓶中加入0.6g化合物1和10毫升二氯甲烷，体系降温至-5℃以下，滴加化合物2(041g)的二氯甲烷(5ml)溶液，滴毕，滴加0.32克三乙胺，控制内温不高于10℃，滴毕，体系反应2小时。滴加1.06g化合物N的二氯甲烷(8毫升)溶液，控制内温不高于10℃，滴毕，滴加0.6g三乙胺。滴毕，体系升温室温反应。反应结束后，加入硫酸氢钠的水溶液，搅拌30分钟，分出有机相，有机相水洗后浓缩至干，加入乙酸乙酯和正庚烷结晶得到1.46g化合物S，收率71％，MS：m/z722.24[M+H]+.
步骤2：
反应瓶中加入0.75g化合物S、10ml二氯甲烷和0.6g三氟乙酸，体系在25℃下搅拌1小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.445g化合物T，收率69％，MS：m/z622.39[M+H]+。
步骤3：
氮气保护下，反应瓶中加入0.35g化合物T，0.48g化合物INT-2和0.16g三苯基磷，体系加入10毫升二氯甲烷，体系降温至5℃以下，加入12mg DIAD，缓慢升至室温搅拌12小时，体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.35g化合物DSC637，收率72％，MS：m/z868.22[M+H]+。
实施例6：
步骤1：
氮气保护下，反应瓶中加入0.97g化合物4、0.48g三乙胺和10ml二氯甲烷，体系降温至-5℃以下，滴加苯氧基二氯化磷(0.5g)的二氯甲烷(5ml)溶液，滴毕，体系升温室温反应。反应结束后，3ml水，搅拌30分钟，加入1.63g三氟乙酸，体系室温下反应2小时。分出有机相，有机相水洗后浓缩至干，用异丙醇和水结晶得到0.63g化合物V，收率60％，MS：m/z465.12[M+H]+.
步骤2：
反应瓶中加入0.5g化合物V，0.38g化合物INT-1，176mg吡啶和15ml的1，4-二氧六环，体系加热60℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，用异丙醇和水结晶得到0.46mg化合物DSC635，收率59％，MS：m/z709.11[M-H]-。
实施例7：
按照实施例1的相似的合成路线，将步骤4的氯甲基甲基醚换为氯甲基甲基碳酸酯，可以合成得到化合物DSC612，MS：m/z674.6[M+H]+。
实施例8：
步骤1：
反应瓶中加入0.75g化合物N、10ml二氯甲烷和0.91g三氟乙酸，体系在25℃下搅拌1小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.45g化合物N-1，收率78％，MS：m/z341.11[M+H]+。
步骤2
反应瓶中加入60mg化合物N-1，60.37mg化合物INT-1，28mg吡啶和5ml的1，4-二氧六环，体系加热60℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，过硅胶柱得到64.12mg化合物DSC611，收率62％，MS：m/z586.6[M+H]+。
实施例9：
于反应瓶中加入DSC6115.87g(0.01mol)，20ml吡啶和100ml乙腈，降温至5℃，滴加1.67g(0.018mol)丙酰氯与60ml乙腈的溶液，滴加完毕，于5℃以下反应2小时，然后室温反应，TLC跟踪反应进程，约10小时反应完毕，过滤，滤液加入到200ml水中，静置，析出固体，过滤，干燥后用丙酮-水重结晶得产品DSC6124.18g，收率65％。MS：642.6[M+1]+。
按照与上述实施例同样的方法，使市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
/>
/>
/>
本发明实施例制备的化合物对病毒具有抑制作用。
效果实验：
一、酸性介质和模拟胃液中的稳定性试验
1、试剂和原料以及来源
2、试剂的配制
2.1盐酸溶液(pH 2.0)
精密量取4.5ml的36％盐酸到1L的容量瓶中，加水至刻度，摇匀备用，标示为储备液。再精密量取10ml上述溶液至50ml的容量瓶中，加水至刻度，摇匀，测量pH为2.0，标记为盐酸溶液。
2.2模拟胃液(pH 2.0)
精密量取储备液10ml至50ml的容量瓶中，再精确称取500.0mg胃蛋白酶至该容量瓶中，加水至刻度，超声至溶解，过滤得澄清溶液，标记为模拟胃液。
2.3样品盐酸溶液
分别精密称取1.0mg样品至5ml的容量瓶中，先加2.5ml异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加盐酸溶液(pH2.0)至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
2.4样品模拟胃液溶液
分别精密称取1.0mg样品至5ml的容量瓶中，先加2.5ml异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加模拟胃液(pH2.0)至刻度。振荡摇匀，过滤备用。
化合物在酸性介质和模拟胃液中的稳定性研究结果；
3、实验结论
实验结果表明，各化合物在酸性条件和模拟胃液中的稳定性，均无明显差异。
二、感染流感病毒小鼠存活率试验
1、样品及动物信息
对照S-033188，即为巴洛沙韦酯，结构式如下，可市售获得：
小鼠(BALB/C，雄性，体重约20克)
A型流感病毒(又称甲型流感病毒，H1N1)
2、实验方法
将雄性小鼠分组，每组10只。制备含有500pfu的A型流感病毒的磷酸盐缓冲液，除空白对照组外，通过鼻内滴入感染所选小鼠。24小时后，除对照组外其它每组分别给予上述化合物，每种化合物以10μmol/kg、20μmol/kg、30μmol/kg的剂量口服给药，每天给药两次，连续用药5天。观察14天内小鼠的存活情况。
其中，空白对照组在观察期14天内全部存活，而病毒对照组小鼠在观察期内全部死亡；在10μmol/kg剂量组中，巴洛沙韦酯治疗的小鼠约有30％的存活率，而使用肟基化合物DSC611至DSC620治疗的小鼠表现出40％至60％的存活率；在20μmol/kg剂量组中，巴洛沙韦酯治疗的小鼠约有40％的存活率，而使用肟基化合物DSC611至DSC620治疗的小鼠表现出50％至70％的存活率；在30μmol/kg剂量组中，巴洛沙韦酯治疗的小鼠约有60％的存活率，而使用肟基化合物DSC611至DSC620治疗的小鼠表现出70％至90％的存活率；这表明肟基化合物DSC611至DSC620显示出高效的治疗效果。

Claims (3)

1.一种所述的双三环化合物、互变异构体及其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下列化合物：
。
2.包含如权利要求1所述的双三环化合物、互变异构体及其药学上可接受的盐的药物组合物。
3.权利要求1所述的双三环化合物、互变异构体及其药学上可接受的盐，或者权利要求2所述的药物组合物在制备抗流感病毒药物中的用途。
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