JPH04230277A - ２−アミノアルキル−５−アリールアルキル−１，３−ジオキサン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、２−アミノアルキル−５−アリ
ールアルキル−１，３−ジオキサンの誘導体、その製造
方法およびそれを含有する医薬に関するものである。

【０００２】本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：

【化４
】 ［式中、ｍは０または１を表わし、ｎは１、２、３、ま
たは４を表わし、Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わ
し、Ｒ２は水素原子またはメチル基、または一般式：Ｃ
ＯＲ’（ここにＲ’は水素原子または直鎖状または分枝
鎖状Ｃ１−Ｃ４−アルキル基である）で示されるアルカ
ノイル基、または一般式：ＣＯＯＲ’’（ここにＲ’’
は直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−Ｃ４−アルキル基である
）で示されるアルコキシカルボニル基を表わし、Ａｒは
、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ４アルキル、メトキシお
よびトリフルオロメチル基から選択される１または２個
の置換分を有していることもあるフェニル基、またはハ
ロゲン原子およびメチル、メトキシおよびシクロプロピ
ルメトキシ基から選択される置換分を有していることも
あるナフタレン−１−イルまたはナフタレン−２−イル
基を表わす］に対応する。一般式（Ｉ）で示される化合
物は、シス−またはトランス−立体異性体の形態、さら
に遊離塩基または酸付加塩の形態で存在することができ
、これらの種々の形態も本発明の一部を構成する。

【０００３】本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物は
、下記の反応式で示される方法によって製造することが
できる。この方法は、一般式（ＩＩ）（式中、ｍおよび
Ａｒは上記と同意義である）で示されるジオールと、一
般式（ＩＩＩ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は上記と同
意義であり、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表わす）で
示されるアセタールを、触媒としてのパラトルエンスル
ホン酸および／またはエーテル性塩化水素の存在下、ジ
エチルエーテルまたはベンゼンのような溶媒中、使用さ
れる溶媒によって２０〜８０℃の温度で反応させること
からなる。

【化５】

【０００４】一般式（ＩＩ）で示されるジオールは、文
献に広範に記載されており、全て既知の方法によって製
造することができる。即ち、ｍ＝０の時、式：Ａｒ−Ｃ
Ｈ２−ＣＯＯＨで示される酸を、例えば塩化チオニルの
存在下、エタノールによってエステル化し、得られた式
：ＡｒＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５のエステルを、ナトリウム
エトキシドの存在下で炭酸エチルと反応させ、最後に、
得られた式：ＡｒＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）２のジエステ
ルを水素化ホウ素ナトリウムによって還元することがで
きる。Ａｒがナフタレニル基を表わす時、対応する１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレノンを出発物質とし
、同様にして式：ＡｒＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で示される
エステルを得ることができる。この方法の詳細は実施例
に示される。ｍ＝１の時、式：ＡｒＣＨ２Ｃｌで示され
るハロゲン化誘導体を、例えば、ナトリウムエトキシド
の存在下、マロン酸ジエチルと反応させ、最後に、得ら
れた式：ＡｒＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＣ２Ｈ５）２のジエス
テルを水素化アルミニウムリチウムによって還元するこ
とができる。

【０００５】一般式（ＩＩＩ）で示されるアセタールも
文献に十分記載されており、既知の方法によって製造す
ることもできる。即ち、例えば、Ｒ１および／またはＲ
２が水素原子ではない一般式における化合物は、Ｒ１お
よびＲ２が各々水素原子を表わす一般式（ＩＩＩ）で示
されるアミンを出発物質とし、アミドまたはカルバメー
トのアルキル化または製造の全て既知の方法によって製
造することができる。これらの同じ方法を、Ｒ１および
Ｒ２が各々水素原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物を、
そのＲ１および／またはＲ２が水素原子ではないその他
の化合物に変換するために使用することができる。

【０００６】以下の実施例は、本発明による幾つかの化
合物の製造を詳細に説明する。得られた生成物の構造は
、元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって
確認される。実施例の標題における括弧内の数は、下記
の表における数に対応する。

【０００７】実施例１（化合物Ｎｏ．５８）　　Ｎ−［
５−（４−クロロフェニル）メチル−１，３−ジオキサ
ン−２−イル］メチルアセトアミド １．１．　　ジエチル　　２−（４−クロロフェニル）
メチルプロパンジオエート ナトリウムエトキシドの溶液（エタノール５０ｍｌ中、
ナトリウム２．８６ｇ，１２４ミリモル）を、１−クロ
ロ−４−（クロロメチル）ベンゼン２０ｇ（１２４ミリ
モル）およびマロン酸ジエチルエステル１９．９ｇ（１
２４ミリモル）のエタノール５０ｍｌ中溶液に加える。 この混合物を４時間加熱還流し、減圧下に溶媒を蒸発さ
せ、残留物をクロロホルム２５０ｍｌにとる。有機相を
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させて蒸発させ、残留物を減圧下で蒸留（８
０−８５℃，４Ｐａまたは０．０３ｍｍＨｇ）する。生
成物１６．８ｇ（５９ミリモル）を得る。

【０００８】１．２．　　２−［（４−クロロフェニル
）メチル］プロパン−１，３−ジオール ジエチル　　２−（４−クロロフェニル）メチルプロパ
ンジオエート１６．８ｇ（５９ミリモル）のテトラヒド
ロフラン５０ｍｌ中溶液を、水素化アルミニウムリチウ
ム５ｇ（１３１ミリモル）のテトラヒドロフラン５００
ｍｌ中懸濁液に滴下する。８時間加熱還流した後、この
混合物を水５ｇ、１０％水酸化ナトリウム１５ｇ、次に
水５ｇで加水分解し、次いで、混合物を減圧下で蒸発さ
せる。残留物をジクロロメタン２００ｍｌにとり、この
溶液を３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、濾液を蒸発させ、残留物に少量のジエチルエーテル
およびペンタンを加える。得られた沈澱を濾過し、減圧
乾燥させる。生成物９．１ｇ（４５ミリモル）を得る。 融点：５８−６０℃。

【０００９】１．３．　　Ｎ−（２，２−ジメトキシエ
チル）アセトアミド 無水酢酸３２ｇ（３１３ミリモル）のベンゼン２００ｍ
ｌ中溶液を、炭酸カリウム４０ｇ（２９０ミリモル）お
よびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール３０ｇ
（２８５ミリモル）のベンゼン２００ｍｌ中懸濁液に滴
下し、撹拌し、加熱還流させる。還流を３０分間維持し
、次いで、混合物を冷却し、濾過し、沈澱をベンゼンで
洗浄し、濾液を蒸発させ、残留油状物をジエチルエーテ
ル３００ｍｌ中、植物性炭で処理する。濾過および蒸発
後、生成物３６．８ｇ（２５０ミリモル）を得る。ｎ２
５Ｄ＝１．４４５０。

【００１０】１．４．　　Ｎ−［５−（４−クロロフェ
ニル）メチル−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル
アセトアミド ２−［（４−クロロフェニル）メチル］プロパン−１，
３−ジオール４ｇ（２０ミリモル）、Ｎ−（２，２ージ
メトキシエチル）アセトアミド２．９４ｇ（２０ミリモ
ル）、パラトルエンスルホン酸０．３ｇおよび塩化水素
を飽和させたジエチルエーテル４ｍｌを、ジエチルエー
テル１５０ｍｌに加える。この混合物を減圧下で蒸発さ
せ、次いで、残留物にベンゼン１５０ｍｌを２回加え、
これをわずかな減圧下、７０−８０℃に加熱し、溶媒を
蒸発させる。残留物を冷却し、ジクロロメタン１５０ｍ
ｌを加え、この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、
次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ク
ロロホルム）によって２回精製し、これを最後に、シク
ロヘキサン／酢酸エチルの７０：４混液中で再結晶させ
る。生成物１．７ｇ（６ミリモル）を得る。融点：９５
℃。

【００１１】実施例２（化合物Ｎｏ．１２０）　　２−
アミノプロピル−５−（ナフタレン−１−イル）−１，
３−ジオキサン，塩酸塩 十分量のエーテル性塩化水素を、ベンゼン５００ｍｌに
入れた４，４−ジエトキシブチルアミン４ｇ（２５ミリ
モル）に加え、塩酸塩全てを沈澱させる。次いで、ベン
ゼン２００ｍｌに入れた２−（ナフタレン−１−イル）
プロパン−１，３−ジオール４ｇ（２０ミリモル）およ
びパラトルエンスルホン酸１００ｍｇを加え、１００℃
の浴中でこの混合物を蒸発乾固させる。更に７００ｍｌ
のベンゼンを加え、混合物を同一条件下で蒸発させ、次
に、残留物を１００℃にて４時間、減圧下に置く。これ
をジエチルエーテル中で再結晶させ、６０℃で乾燥させ
、エタノール中で２回再結晶させ、最初の再結晶の間に
植物性炭で処理し、ジエチルエーテルで洗浄し、８０℃
で乾燥させる。生成物３．２ｇ（１０．４ミリモル）を
得る。融点：１９１−１９２℃。

【００１２】実施例３（化合物Ｎｏ．１２１）　　Ｎ−
メチル−２−アミノプロピル−５−（ナフタレン−１−
イル）−１，３−ジオキサン，塩酸塩 ３．１．　　Ｎ−［３−［５−（ナフタレン−１−イル
）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］−２，
２，２−トリフルオロアセトアミド ベンゼン３５０ｍｌに入れた２−アミノプロピル−５−
（ナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン，塩酸
塩２０ｇ（６５ミリモル）および炭酸カリウム１９．５
ｇ（１４１ミリモル）をディーン−スターク装置で３時
間加熱する。次いで、トリフルオロ酢酸無水物１４ｇ（
６７ミリモル）を導入し、混合物を更に３時間加熱する
。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留
物はペンタン中で結晶化する。粗生成物１５ｇ（４１ミ
リモル）を得る。融点：８３−８４℃。

【００１３】３．２．　　Ｎ−メチル−２−アミノプロ
ピル−５−（ナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキ
サン，塩酸塩 前工程で得た粗生成物１２ｇ（３３ミリモル）をアセト
ン２００ｍｌに溶解し、撹拌下にヨードメタン２０．７
ｇ（１４６ミリモル）を滴下し、この混合物を加熱還流
させる。次に、粉末水酸化カリウム８．２ｇ（１４６ミ
リモル）を加え、還流を１５分間維持する。溶媒を蒸発
させ、残留物に水９０ｍｌを加え、混合物を１０分間加
熱還流させ、冷却し、エーテルで３回抽出する。エーテ
ル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液に、
塩酸を飽和させたジエチルエーテル十分量を加えると、
塩酸塩が沈澱する。これを、メタノール／ジエチルエー
テル５０：５０混液中で２回再結晶させることによって
精製する。ジエチルエーテルで洗浄して７０℃で乾燥さ
せた後、最終的に、生成物６．９ｇ（２１．４ミリモル
）を単離する。 融点：１４２−１４４℃。

【００１４】実施例４（化合物Ｎｏ．１２３）　　Ｎ−
［３−［５−（ナフタレン−１−イル）−１，３−ジオ
キサン−２−イル］プロピル］アセトアミド ４．１．　　エチル　　ナフタレン−１−アセテート無
水エタノール２００ｍｌに入れたナフタレン−１−酢酸
１００ｇ（５３７ミリモル）を撹拌下に６０℃に加熱し
、一方、還流が起こるように塩化チオニル８０ｍｌを除
々に加える。還流を６時間維持し、次いで、溶媒を減圧
下で蒸発させる。残留物をジクロロメタン２００ｍｌに
とり、この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次に
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶
媒を減圧下で蒸発させる。生成物１０４ｇ（４８５ミリ
モル）を油状物の形で得る。ｎ２５Ｄ＝１．５８００。

【００１５】４．２．　　ジエチル　　２−（ナフタレ
ン−１−イル）プロパンジオエート エチル　　ナフタレン−１−アセテート１０３．９ｇ（
４８５ミリモル）および炭酸エチル４３０ｍｌの混合物
を１０５℃で撹拌し、次に、導入の途中でエタノールが
蒸留するようにして、ナトリウムエトキシドの溶液（無
水エタノール２５５ｍｌ中ナトリウム１１ｇ（４７８ミ
リモル））を加える。混合物を更に１５分間加熱して最
大量のエタノールを蒸留し、フラスコを急速に冷却し、
砕いた氷３００ｇおよび濃塩酸２０ｍｌに混合物を注ぐ
。これをジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ
る。油状物を得、冷却下にペンタン中で結晶化する。結
晶を濾過によって分離し、ジエチルエーテル中、植物性
炭で処理し、濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をジエチ
ルエーテル／ペンタンの２５：７５混液中で再結晶させ
る。結晶９７ｇ（３３９ミリモル）を得る。融点：５７
−５９℃。

【００１６】４．３．　　２−（ナフタレン−１−イル
）プロパン−１，３−ジオール ジオキサン３１０ｍｌと水３００ｍｌに入れたジエチル
　　２−（ナフタレン−１−イル）プロパンジオエート
５０ｇ（１７５ミリモル）を周囲温度で撹拌し、次いで
、過剰量（２．２モル、即ち８４ｇ）の水素化ホウ素ナ
トリウムを少量ずつ加え、混合物を８時間撹拌し、生成
物をそのまま２日間放置する。次に、撹拌下で混合物を
加水分解し、一方、砕いた氷および３Ｎ塩酸を、酸性ｐ
Ｈが得られるまで導入する。混合物をジエチルエーテル
で抽出し、有機相を蒸発させ、残留油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル）によ
って精製する。 蒸発させ、５酸化リンの存在下、４０℃で乾燥した後、
生成物１８．５ｇ（９１ミリモル）を単離する。融点：
５８−６０℃。

【００１７】４．４．　　Ｎ−（４，４−ジエトキシブ
チル）アセトアミド ベンゼン６００ｍｌに、４，４−ジエトキシブチルアミ
ン３２ｇ（１９８ミリモル）と炭酸カリウム２４ｇ（１
７４ミリモル）を入れた撹拌下の懸濁液に、還流下、ベ
ンゼン１００ｍｌに入れた無水酢酸２０ｇ（１９６ミリ
モル）を滴下する。混合物を１５分間加熱還流し、冷却
し、沈澱を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留した油状
物を、ジエチルエーテル３００ｍｌ中、植物性炭で処理
し、濾過および濾液の減圧下での蒸発後、油性生成物３
７．３ｇ（１８３ミリモル）を得る。ｎ２０Ｄ＝１．４
４７２。

【００１８】４．５．　　Ｎ−［３−［５−ナフタレン
−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピ
ル］アセトアミド エーテル性塩化水素１０ｍｌおよびパラトルエンスルホ
ン酸１００ｍｇを、２−（ナフタレン−１−イル）プロ
パン−１，３−ジオール１１．６ｇ（５７ミリモル）お
よびＮ−（４，４−ジエトキシブチル）アセトアミド１
１．６５ｇのジエチルエーテル３００ｍｌ中混合物に加
え、この混合物を５０℃の浴中で蒸発乾固させる。次い
で、ベンゼン３００ｍｌを２回加え、混合物を７０℃の
浴中で蒸発乾固させる。残留物を水流減圧下に４５分間
置き、残留物をジクロロメタン３００ｍｌにとり、溶液
を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、次に、水で洗浄する
。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾
固させる。残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンの８０
：２０混液中で再結晶させ、一方、これを植物性炭で処
理する。更に再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄し、６
０℃で乾燥させた後、最後に生成物９ｇ（２９ミリモル
）を単離する。融点：１５８−１６０℃。

【００１９】実施例５（化合物Ｎｏ．１２５）　　エチ
ル　　［３−［５−（ナフタレン−１−イル）−１，３
−ジオキサン−２−イル］プロピル］カルバメート２−
アミノプロピル−５−（ナフタレン−１−イル）−１，
３−ジオキサン，塩酸塩４ｇ（１３ミリモル）を、ジク
ロロメタン２００ｍｌ中、トリエチルアミン４ｍｌと一
緒に周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタ
ン２０ｍｌに入れたクロルギ酸エチル１．４ｇ（１３ミ
リモル）を滴下し、この混合物を周囲温度で３時間撹拌
する。希塩酸を加え、有機相を分離し、水および炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。油状物を得てペンタ
ン中で結晶化し、この固形物を濾過し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル）によって
精製する。最後に生成物２．４ｇ（７ミリモル）を単離
する。融点：９３−９４℃。

【００２０】実施例６（化合物Ｎｏ．１２８）　　Ｎ−
メチル−Ｎ−［３−［５−（ナフタレン−１−イル）−
１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アセトアミ
ドＮ−メチル−２−アミノプロピル−５−（ナフタレン
−１−イル）−１，３−ジオキサン，塩酸塩３ｇ（９．
３ミリモル）と炭酸カリウム２．４５ｇ（１８ミリモル
）のベンゼン１００ｍｌ中混合物を撹拌下に６０℃に加
熱する。無水酢酸１ｇ（１０ミリモル）を加え、混合物
を３０分間加熱還流し、これを冷却して濾過し、濾液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を
蒸発乾固する。 残留物をジエチルエーテルにとり、植物性炭で処理して
濾過し、濾液を蒸発させる。５０℃で乾燥後、油性生成
物１．３ｇ（４ミリモル）を得る。ｎ２１Ｄ＝１．５７
５２。

【００２１】実施例７（化合物Ｎｏ．１３６）　　Ｎ−
［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３
−ジオキサン−２−イル］メチルアセトアミド ７．１．　　エチル　　６−メトキシナフタレン−１−
アセテート ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−１−オン５０ｇ（２８４ミリモル）、ブロモ酢酸エ
チル６２ｇ（３７１ミリモル）、ヨウ素５ｇ（３９ミリ
モル）および亜鉛粉３３ｇ（５００ミリモル）をアルゴ
ン雰囲気下、テトラヒドロフラン５００ｍｌを含有して
いる２Ｌの反応容器に入れ、この混合物を反応が開始す
るように油浴で加熱する。温度が約５０℃に達した時、
反応が開始し、生成する泡を破壊するために攪拌を強め
る。混合物は緑色を呈し、これを１時間還流させる。こ
れを冷却し、硫酸水素カリウムの溶液を加えてｐＨを１
〜２に調節し、混合物を更に１時間加熱還流し、次いで
、これを濾過し、濾液をジエチルエーテルで抽出する。 乾燥して有機相を蒸発させた後、エチル　　６−メトキ
シ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−アセテートとエ
チル　　（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１，１−ジイル）アセテートの混合物で
ある粗エステル７２ｇを得る。混合物７０ｇ（２８４ミ
リモル）をベンゼン５００ｍｌに溶解し、２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノシクロヘキサン−２，５−ジエ
ン−１，４−ジオン７４ｇ（２９２ミリモル）を加え、
この混合物を６時間加熱還流する。 混合物を濾過して濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン／酢酸エ
チルの９５：５混液）によって精製し、エステル３９．
４ｇ（１６１ミリモル）を単離する。

【００２２】７．２．　　ジエチル　　２−（６−メト
キシナフタレン−１−イル）プロパンジオエートエチル
　　６−メトキシナフタレン−１−アセテート１４ｇ（
５７ミリモル）の炭酸ジエチル４６ｍｌ中溶液を油浴に
て１１０℃に加熱し、新しく調製したナトリウムエトキ
シドの溶液（エタノール３０ｍｌ中ナトリウム１．４５
ｇ、６３ミリモル）を加え、一方、４５分間でアルコー
ルを蒸留する。１時間加熱を維持し、次いで、この混合
物を水１００ｍｌで加水分解し、塩酸水溶液でｐＨ＝１
にし、ジクロロメタン１５０ｍｌで２回抽出する。有機
相を乾燥および蒸発させた後、粗生成物２０ｇを得、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、最初９５
：５、次に８０：２０のヘキサン／ジエチルエーテル混
液）によって精製する。ジエステル１４．５ｇ（４６ミ
リモル）を単離する。

【００２３】７．３．　　２−（６−メトキシナフタレ
ン−１−イル）プロパン−１，３−ジオールジエチル　
　２−（６−メトキシナフタレン−１−イル）プロパン
ジオエート３１ｇ（９８ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン１５０ｍｌに溶解し、この溶液を、テトラヒドロフラ
ン１５０ｍｌに懸濁した水素化アルミニウムリチウム７
．５ｇ（１９７ミリモル）に加える。混合物を６時間加
熱還流し、冷却し、水７．５ｇ、１０％炭酸ナトリウム
２１ｇおよび水７．５ｇを順次加えながら加水分解する
。混合物を約５０℃で１時間撹拌し、濾過し、固形物を
熱テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し
、残留物をクロロホルムにとり、溶液を２回水洗し、乾
燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離剤、最初ヘキサン／酢酸エチ
ルの１：１混液、次に純粋な酢酸エチル）によって精製
する。ジオール９．５ｇ（４１ミリモル）を単離する。

【００２４】７．４．　　Ｎ−［５−（６−メトキシナ
フタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル
］メチルアセトアミド ２−（６−メトキシナフタレン−１−イル）プロパン−
１，３−ジオール２．３ｇ（１０ミリモル）、パラトル
エンスルホン酸０．４５ｇおよびＮ−（２，２−ジメト
キシエチル）アセトアミド１．６ｇ（１１ミリモル）を
、ベンゼン２００ｍｌを含有しているフラスコに導入す
る。混合物を６０℃で１時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸
発させ、残留物をベンゼン２００ｍｌにとり、混合物を
６０℃で更に１時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させる
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
剤、クロロホルム／酢酸エチルの１：１混液）によって
精製する。酢酸エチル中で再結晶後、最後に化合物１．
２ｇ（３．８ミリモル）を単離する。融点：１５８℃。

【００２５】実施例８（化合物Ｎｏ．１３７）　　メチ
ル　　［［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）
−１，３−ジオキサン−２−イル］メチル］カルバメー
トベンゼン２００ｍｌ、２−（６−メトキシナフタレン
−１−イル）プロパン−１，３−ジオール３ｇ（１３ミ
リモル）、２，２−ジメトキシエチルアミン１．５ｇ（
１４ミリモル）およびガス状塩酸を飽和させたジエチル
エーテル５０ｍｌの混合物を、３時間加熱還流させる。 溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルムにとり
、炭酸カリウムの溶液を加え、有機相を分離し、乾燥さ
せ、蒸発させる。残留物をクロロホルム１００ｍｌにと
り、トリエチルアミン２．６ｇ（２６ミリモル）を加え
、次に、クロルギ酸メチル１．３５ｇ（１４ミリモル）
を滴下し、混合物を周囲温度で撹拌しながら数時間放置
する。有機相を酸性媒質中、次に塩基性媒質中で洗浄し
、乾燥させて減圧下で蒸発させる。残留油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤、クロロホルム
／エタノールの９９：１混液）によって精製する。酢酸
エチル中で再結晶後、最後に純粋な化合物１．９ｇ（５
．７ミリモル）を単離する。融点：１４２−１４４℃。

【００２６】実施例９（化合物Ｎｏ．１３８）　　Ｎ−
［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−
１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アセトアミ
ド（トランス−ジエクアトリアル立体配置） ９．１．　　Ｎ−（４，４−ジエトキシブタン−１−イ
ル）アセトアミド ベンゼン１００ｍｌに入れた無水酢酸２０ｇ（１９６ミ
リモル）を還流下、４，４−ジエトキシブチルアミン３
２ｇ（１９８ミリモル）および炭酸カリウム２４ｇ（１
７４ミリモル）のベンゼン６００ｍｌ中の、撹拌された
懸濁液に滴下する。この混合物を１５分間加熱還流させ
、冷却し、生成した沈澱を濾過し、濾液を蒸発乾固する
。残留油状物をジエチルエーテル３００ｍｌ中、植物性
炭で処理し、濾過して濾液を減圧下で蒸発させた後、油
性生成物３７．３ｇを得る。ｎ２０Ｄ＝１．４４７２。

【００２７】９．２．　　Ｎ−［３−［５−（６−メト
キシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２
−イル］プロピル］アセトアミド ２−（６−メトキシナフタレン−１−イル）プロパン−
１，３−ジオール９．５ｇ（４１ミリモル）、パラトル
エンスルホン酸１ｇ、Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル
）アセトアミド９．２ｇ（４５ミリモル）を、ベンゼン
３００ｍｌを含有しているフラスコに導入する。この混
合物を５０℃で２時間撹拌し、蒸発乾固し、ベンゼン３
００ｍｌを加え、この操作を繰り返す。ベンゼン３００
ｍｌおよびＮ−（４，４−ジ−エトキシブチル）アセト
アミド１．４ｇ（７ミリモル）を更に１回加え、混合物
を５０℃で更に１時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離剤、酢酸エチル）によって精製する。植物性炭で処理
した後、生成物１１．６ｇを得、酢酸エチル中で２回再
結晶させる。最後に、純粋な化合物７．６ｇ（２２ミリ
モル）を単離する。融点：１４６℃。

【００２８】以下の表は、本発明による幾つかの化合物
の化学構造および物理特性を示す。“Ａｒ”欄中、Ｃ６
Ｈｘは５−ｘ置換分を有するフェニル基を示し、Ｃ１０
Ｈ７−ｘ−（１）−およびＣ１０Ｈ７−ｘ−（２）−は
それぞれ、７−ｘ置換分を有するナフタレン−１−イル
およびナフタレン−２−イル基を示し、ｃＣ３Ｈ５はシ
クロプロピル基を示す。“Ｒ２”欄中、Ｃ２Ｈ５、ｉＣ
３Ｈ７、ｉＣ４Ｈ９およびｔＣ４Ｈ９はそれぞれエチル
、イソプロピル、イソブチルおよび４級ブチル基を示す
。“Ｔ／Ｃ”欄では、化合物のトランス／シス比が示さ
れる。

【００２９】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【００３０】本発明の化合物を、その薬理特性を証明す
る薬理試験に付した。これらの試験では、スウィニャー
ドおよびウッドヘッド（Ｅ．Ａ．　Ｓｗｉｎｙａｒｄ　
ａｎｄＪ．Ｈ．　Ｗｏｏｄｈｅａｄ，　“Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，　ｑｕａｎｔｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ
　ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ”，　ｉｎ　Ａｎｔ
ｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　Ｄｒｕｇｓ，　Ｄ．Ｍ．　Ｗｏ
ｏｄｂｕｒｙ），　Ｊ．Ｋ．Ｐｅｎｒｙ　ａｎｄ　Ｃ．
Ｅ．　Ｐｉｐｐｅｎｇｅｒ　（Ｅｄｓ），　Ｒａｖｅｎ
　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　ｐｐ．１１１−
１２５　（１９８２））によって記載されたプロトコー
ルに従い、マウスにおける種々の実験モデル（最大電気
ショックによって惹起された痙攣およびビククリン（ｂ
ｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅ）またはストリクニン（ｓｔｒｙ
ｃｈｎｉｎｅ）によって誘導された死亡率）において、
その抗痙攣活性を試験した。これらのモデルでは、最も
活性な化合物は、腹腔内経路によって２０ｍｇ／ｋｇの
オーダー、経口経路によって４０ｍｇ／ｋｇのオーダー
のＡＤ５０（種々の痙攣発現剤によって惹起される痙攣
または致死率を５０％阻害する活性な投与量）を有する
。

【００３１】本発明化合物を同様にして、フロイリーに
よって記載された別の試験（Ｃ．Ｆｌｅｕｒｙ，“Ｎｏ
ｕｖｅｌｌｅ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ｐｏｕｒ　ｍｅｓ
ｕｒｅｒ　ｌ’ｅｆｆｏｒｔ　ｍｕｓｃｕｌａｉｒｅ　
ｄｅ　ｌａｓｏｕｒｉｓ，　ｄｉｔｅ　ｔｅｓｔ　ｄｅ
　ｌ’ａｇｒｉｐｐｅｍｅｎｔ”　［握り試験と呼ばれ
る、マウスの筋力の新規な測定方法］　ｉｎ　Ａｒｃｈ
．Ｓｃｉ．（Ｇｅｎｅｖａ），１０，１０７−１１３　
（１９５７））に付した。この試験で最も活性な化合物
は、経口経路による６００ｍｇ／ｋｇの最大試験投与量
で効果を有さない。

【００３２】最後に、ダンハムおよびミヤ（Ｎ．Ｗ．Ｄ
ｕｎｈａｍ　ａｎｄ　Ｔ．Ｓ．Ｍｉｙａ，“Ａ　ｎｏｔ
ｅ　ｏｎ　ａ　ｓｉｍｐｌｅ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　ｆ
ｏｒ　ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ
　ｄｅｆｉｃｉｔ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ａｎｄ　ｍｉｃｅ
”，　ｉｎ　Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，　
４６，　２０８−２０９　（１９５７））によって記載
された、ロッタ・ロッド（ｒｏｔａ　ｒｏｄ）試験と呼
ばれるその他の試験は、本発明の化合物が経口経路によ
る４００ｍｇ／ｋｇの最大試験投与量で神経毒的徴候を
呈示しないことを示した。

【００３３】これらの試験の結果は、その抗痙攣特性に
よって、本発明の化合物をてんかんの治療のために使用
し得ることを示している。痙性、運動異常、うつ病のよ
うなその他の病気の治療にも同様に使用することができ
る。

【００３４】この目的のために、本発明化合物を適当な
賦形剤と一緒に、１日当たり５〜１５ｍｇ／ｋｇの活性
薬物の投薬を可能とする投薬量に分割して、例えば、錠
剤、コーティングした錠剤、ゼラチン硬カプセル剤を包
含するカプセル剤、坐剤、飲用または注射用溶液および
懸濁液のような、その腸内または非経口投与可能な全て
の医薬形態で提供することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｍは０または１を表わし、ｎは１、２、３、ま
   たは４を表わし、Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わ
   し、Ｒ２は水素原子またはメチル基、または一般式：Ｃ
   ＯＲ’（ここにＲ’は水素原子または直鎖状または分枝
   鎖状Ｃ１−Ｃ４−アルキル基である）で示されるアルカ
   ノイル基、または一般式：ＣＯＯＲ’’（ここにＲ’’
   は直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−Ｃ４−アルキル基である
   ）で示されるアルコキシカルボニル基を表わし、Ａｒは
   、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ４アルキル、メトキシお
   よびトリフルオロメチル基から選択される１または２個
   の置換分を有していることもあるフェニル基、またはハ
   ロゲン原子およびメチル、メトキシおよびシクロプロピ
   ルメトキシ基から選択される置換分を有していることも
   あるナフタレン−１−イルまたはナフタレン−２−イル
   基を表わす］で示される、シスまたはトランス立体異性
   体の、遊離塩基または酸付加塩の形態の化合物。
2. 【請求項２】　　Ａｒが、置換されていることもあるナ
   フタレン−１−イルまたはナフタレン−２−イル基を表
   わす請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｎ−［３−［５−（ナフタレン−１−
   イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］ア
   セトアミドである請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｎ−［３−［５−（６−メトキシナフ
   タレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］
   プロピル］アセトアミドである請求項１に記載の化合物
   。
5. 【請求項５】　　一般式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、ｍおよびＡｒは請求項１と同意義である）で示
   されるジオールを一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同意義であり
   、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表わす）で示されるア
   セタールと反応させることを特徴とする請求項１〜４の
   いずれかに記載の化合物の製造方法。
6. 【請求項６】　　請求項１〜４のいずれかに記載の化合
   物を活性成分とする医薬。