SK278142B6 - 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes derivatives, method of their preparation and their use in therapy - Google Patents

2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes derivatives, method of their preparation and their use in therapy Download PDF

Info

Publication number
SK278142B6
SK278142B6 SK1837-91A SK183791A SK278142B6 SK 278142 B6 SK278142 B6 SK 278142B6 SK 183791 A SK183791 A SK 183791A SK 278142 B6 SK278142 B6 SK 278142B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
principle
naphthyl
methoxy
formula
Prior art date
Application number
SK1837-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Raizon
Yannick Evanno
Odette Legalloudec
Original Assignee
Bernard Raizon
Yannick Evanno
Odette Legalloudec
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9007483A external-priority patent/FR2663330B1/fr
Priority claimed from FR9104578A external-priority patent/FR2675143B3/fr
Application filed by Bernard Raizon, Yannick Evanno, Odette Legalloudec filed Critical Bernard Raizon
Publication of SK278142B6 publication Critical patent/SK278142B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Vynález sa týka derivátov 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-l,3-dioxánov, spôsobu ich pripravý a ich použitia v terapii.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty 2-(aminoalkyl)-5(arylalkyl)-l,3-dioxánov všeobecného vzorca I:
v ktorom m znamená 0 alebo 1, n znamená 1, 2, 3 alebo 4, R* znamená buď atóm vodíka alebo metylovú skupinu, R2 znamená buď atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo alkanoylovú skupinu všeobecného vzorca COR', v ktorom R' znamená atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbonylovú skupinu všeobecného vzorca COOR, v ktorom R znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a Ar znamená buď fenylovú skupinu, ktorá pripadne nesie jeden alebo dva substituenty zvolené zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, metoxylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu, ktorá prípadne nesie substituent zvolený zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a cyklopropylmetoxylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať vo forme cis alebo trans stereoizomérov a tiež vo forme voľných zásad alebo adičných solí s kyselinami; tieto rôzne formy zlúčenín všeobecného vzorca I tiež tvoria súčasť vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu pripraviť spôsobom, ktorý ilustruje nasledujúca reakčná schéma:
Tento spôsob spočíva v tom, že sa diol všeobecného vzorca Π, v ktorom m a Ar majú vyššie uvedený význam, uvedie do reakcie s acetalom všeobecného vzorca ΙΠ, v ktorom n, R1 a R2 majú vyššie uvedený význam a R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v rozpúšťadle, akým je dietyléter alebo benzén, pri teplote 20 až 80’C podľa použitého rozpúšťadla a v prítomnosti kyseliny paratoluénsulfónovej a/alebo etylchloridu ako katalyzátora.
Uvedené dioly všeobecného vzorca Π sú v širokej miere opísané v literatúre a môžu sa pripraviť známymi metódami.
Ak m = 0, potom je možné napríklad esterifikovať kyselinu všeobecného vzorca Ar-CH2-COOH etanolom v prítomnosti tionylchloridu, uviesť do reakcie ester všeobecného vzorca ArCľkCOOCjHj s etylkarbonátom v prítomnosti etylátu sodného a nakoniec redukovať diester všeobecného vzorca ArCHfCCXX^Hsh borohydridom sodným. Ak Ar znamená naftylovú skupinu, potom ester všeobecného vzorca ArCHíCOOCíHs sa môže tiež získať zo zodpovedajúceho 1,2,3,4-tetrahydronaftylu spôsobom, ktorý je detailne opísaný v príkladoch uskutočnenia.
Ak m = 1, potom je možné napríklad uviesť do reakcie halogénovaný derivát všeobecného vzorca ArCHíCl s dietylmalonátom v prítomnosti etylátu sodného a nakoniec redukovať diester všeobecného vzorca ArCH2CH(COOC2H5)2 lítiumalumíniumhydridom.
Acetaly všeobecného vzorca ΠΙ sú tiež opísané v literatúre a môžu sa tiež pripraviť známymi metódami. Tak napríklad acetaly, v ktorých všeobecnom vzorci je R1 a/alebo R2 odlišný od atómu vodíka, sa môžu pripraviť z aininu všeobecného vzorca ΙΠ, v ktorom R1 a R2 každý znamená atóm vodíka, známymi alkylačnými metódami alebo známymi metódami na prípravu amidov alebo karbamátov.
Tie isté metódy sa môžu tiež použiť na prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 každý znamená atóm vodíka, na inú zlúčeninu, vo vzorci ktorej R1 a/alebo R2 je odlišný od atómu vodíka.
V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia je detailne ilustrovaná príprava niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je vymedzený formuláciou patentových nárokov. Elementárne inikroanalýzy a infračervené a nukleárne magnetickorezonančné spektrá potvrdili štruktúry získaných produktov. Čísla zlúčenín uvedené v zátvorkách v záhlaví príkladov zodpovedajú číslam zlúčenín použitým v ďalej zaradenej tabuľke.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina č. 58) N-[5-(4-Chlórfenyl)metyl-1,3-dioxán-l-yl]metylacetamid.
Stupeň 1.1 Dietyl-2-(4-chlórfenyl)metylpropándioát.
K. roztoku 20 g (124 miliinólov) 1-chlór-4-(chlórmetylbenzénu a 19,9 g (124 milimólov) dietylmalonátu v 50 ml etanolu sa pridá roztok etylátu sodného (2,86 g (124 milimólov) sodíka v 50 ml etanolu). Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín, následne sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie do 250 ml chloroformu. Získaná organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, odparí a zvyšok sa destiluje za zníženého tlaku (80 až 85°C, 4 Pa). Získa sa 16,8 g (milimólov) požadovaného produktu.
Stupeň 1.2 2-[(4-Chlórfenyl)metyl]propán-l ,3-diol.
K suspenzii 5 g (131 milimolov) litiumalumíniumhydridu v 500 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá roztok 16,8 g (59 milimólov) dietyl-2-(4-chlórfenyl)inetylpropándioátu v 50 ml tetrahydrofuránu. Po zahrievaní na teplotu spätného toku počas 8 hodín sa reakčná zmes hydrolyzuje 5 g vody, 15 g 10% roztoku hydroxidu sodného a potom ešte 5 g vody, následne sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie 200 ml dichlónnetánu a získaný roztok sa trikrát premyje vodou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí a k získanému zvyšku sa pridá malé množstvo dietyléteru a pentánu. Získaná zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 9,1 g (45 milimólov) požadovaného produktu. Teplota topenia produktu: 58 až 60°C.
Stupeň 1.3 N-(2,2-Dimetoxyetyl)acetamid.
K miešanej suspenzii 40 g (290 milimólov) uhličitanu draselného a 30 g (285 milimólov) aminoacetaldehyddimetylacetalu v 200 ml benzénu, ktorá sa zohrieva na teplotu spätného toku, sa po kvapkách pridá roztok 32 g (313 milimólov) anhydridu kyseliny octovej v 200 ml benzénu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu spätného toku počas 30 minút, následne sa ochladí a prefiltruje. Zrazenina na filtri sa premyje benzénom a filtrát sa odparí. K olejovitému zvyšku sa pridá drevné uhlie v 300 ml dietyléteru. Po filtrácii a odparení filtrátu sa získa 36,8 g (250 milimólov) požadovaného produktu. n25 = 1,4450.
D
Stupeň 1.4
N-[5-(4-Chlórfenyl)metyl-1,3-dioxán-1 -yl jmetylacetamid.
K 150 ml dietyléteru sa pridajú 4 g (20 milimólov) 2-[(4-chlórfenyl)metyl]propán-l,3 diolu, 2,94 g (milimólov) N-(2,2-dimetoxyetyl)acetamidu, 0,3 g kyseliny paratoluénsulfónovej a 4 ml dietyléteru nasýteného chlórovodíkom. Reakčná zmes sa odparí za vákua, následne sa k získanému zvyšku dvakrát pridá 150 ml benzénu a zmes sa zohrieva na teplotu 70 až 80°C za mierneho vákua, pričom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa ochladí, následne sa k nemu pridá 150 ml dichlónnetánu a získaný roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte vodou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým. Zvyšok sa dvakrát chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije chloroform. Získaný produkt sa nakoniec rekryštalizuje zo zmesi cyklohexánu a octanu etylového v objemovom pomere 70:4. Získa sa 1,7 g (6 milimólov) požadovaného produktu. Teplota topenia produktu: 95°C.
Príklad 2 (zlúčenina č. 120) 5-(l-Naftyl)-l,3-dioxán-2-propylamín-hydrochlorid.
K 4 g (25 milimólov) 4,4-dietoxybutylamínu v 500 ml benzénu sa pridá dostatočné množstvo dietyléteru nasýteného chlórovodíkom na vyzrážanie celého hydrochloridu. Potom sa pridajú 4 g (20 milimólov) 2-(l-naftyl)propán-l,3-diolu v 200 ml benzénu a 100 mg kyseliny para-toluénsulfónovej, následne sa reakčná zmes odparí do sucha v kúpeli s teplotou 100°C. Ku zvyšku sa potom pridá 700 ml benzénu a zmes sa odparí pri rovnakých podmienkach, následne sa získaný zvyšok zahrieva za vákua na teplotu 100®C počas 4 hodín. Produkt sa rekryštalizuje z dietyléteru, následne sa vysuší pri teplote 60’C a dvakrát sa retayštalizuje z etanolu, pričom sa v priebehu prvej kryštalizácie spracuje aktívnym uhlím. Získané kryštály sa premyjú dietyléteroín a vysušia pri teplote 80°C. Získa sa 3,2 g (10,4 milimólov) požadovaného produktu. Teplota topenia produktu: 191 až 192°C.
Príklad 3 (zlúčenina č. 121) N-Metyl-5-( 1 -Naftyl)-1,3-dioxán-2-propylamín-hydrochlorid.
Stupeň 3.1 N-[3-[5-l-Naítyl)-l,3-dioxán-2-yl]propyl]-2,2,2-trifluóracetamid.
V Dean-Starkovom aparáte sa zohrieva počas 3 hodín 20 g(65 milimólov) 5-(l-naftyl)-l,3-dioxán-2-propylamín-hydrochloridu a 19,5 g (141 milimólov) uhličitanu draselného v 350 ml benzénu. Reakčná zmes sa potom zmieša so 14 g (67 milimólov) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a zmes sa zohrieva ešte počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí, prefiltruje a získaný filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z pentánu. Získa sa 15 g (41 milimólov) surového produktu. Teplota topenia produktu: 83 až 84’C.
Stupeň 3 2
N-Metyl-5-( 1 -naftyl)-1,3-dioxán-2-propylamín-hydrochlorid.
g (33 milimólov) surového produktu získaného v predchádzajúcom stupni v 200 ml acetónu a k takto získanému roztoku sa po kvapkách pridá pri miešaní 20,7 g (146 milimólov) metyljodidu, následne sa reakčná zmes zohreje až na teplotu spätného toku. Potom sa pridá 8,2 g (146 milimólov) práškového hydroxidu draselného a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 15 minút. Rozpúšťadlo sa potom odparí a ku zvyšku sa pridá 90 ml vody a zmes sa zohrieva na teplotu spätného toku počas 10 minút, následne sa reakčná zmes ochladí a trikrát extrahuje éterom. Eterová fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje. K filtrátu sa pridá dostatočné množstvo dietyléteru nasýteného chlórovodíkom na vyzrážanie hydrochloridu. Tento hydrochlorid sa prečisti rekryštalizáciou zo zmesi metanolu a dietyléteru v objemovom pomere 50:50. Táto rekryštalizácia sa uskutočňuje dvakrát. Po premytí získaných kryštálov dietyléterom a vysušení pri teplote 70°C sa nakoniec izoluje 6,9 g (21,4 milimólov) požadovaného produktu. Teplota topenia produktu: 142 až 144°C.
Príklad 4 (zlúčenina č. 123) N-[3-|5-( I -Naftyl)-1,3-dioxán-2-yl]propyl]acetamid.
Stupeň 4.1
-Naftyletylacetát.
Pri miešaní sa zahrieva na teplotu 60°C 100 g (537 milimólov) kyseliny 1-naflyloctovej v 200 ml absolútneho etanolu, následne sa k uvedenej zmesi pomaly pridá 80 ml tionylchloridu tak, aby sa dosiahol spätný tok. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu spätného toku počas 6 hodín, následne sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie 200 ml dichlórmetánu a získaný roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 104 g (485 milimólov) požadovaného produktu vo forme oleja, n “ = 1,5800.
Stupeň 4.2 Dietyl-2-( 1 -naftyljpropándioát.
Pri teplote 105°C sa mieša zmes 103,9 g (485 milimólov) 1-naftyletylacetátu a 430 ml etylkarbonátu, následne sa k zmesi pridá roztok etylátu sodného (11 g (487 milimólov) sodíka v 255 ml absolútneho etanolu) tak, aby v priebehu uvedeného prídavku destiloval etanol. Zmes sa zohrieva ešte počas 15 minút na oddestilovanie maximálneho množstva etanolu, následne sa banka rýchlo ochladí a reakčná zmes sa naleje na 300 g rozdrveného fadu a 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom extrahuje dietyléterom a získaná organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje. Z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo za zníženého tlaku. Získa sa olej, ktorý sa nechá v chlade vykryštalizovať z pentánu. Získané kryštály sa oddelia filtráciou, spracujú sa aktívnym uhlím v dietyléteri, zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a pentánu v objemovom pomere 25 : 75. Získa sa 97 g (339 milimólov) kryštálov. Teplota topenia: 57 až 59°C.
Stupeň 4.3 2-(l-Naftyl)propán-l ,3-diol.
Pri teplote okolia sa mieša 50 g (175 milimólov) dietyl-2-(l-naftyl)propándioátu v 310 ml dioxánu a 300 ml vody. K reakčnej zmesi sa potom po častiach pridá prebytok (2,2 mólu, t. j. 84 g) borohydridu sodného. Reakčná zmes sa potom mieša počas 8 hodín a produkty sa nechajú v styku počas 2 hodín. Zmes sa potom hydrolyzuje pri miešaní tým, že sa do nej zavedie rozdrvený ľad a 3N kyselina chlórovodíková, až sa dosiahne kyslá oblasť pH. Zmes sa extrahuje dietyléterom a organická fáza sa odparí. Získaný olej sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije octan etylový. Po odparení a vysušení pri teplote 40°C v prítomnosti oxidu fosforečného sa izoluje
18,5 g (91 milimólov) požadovaného produktu. Teplota topenia: 58 ažóO’C.
Stupeň 4.4 N-(4,4-Dietoxybutyl)acetamid.
K miešanej suspenzii 32 g (198 milimólov) 4,4-dietoxybutylamínu a 24 g (174 milimólov) uhličitanu draselného v 600 ml benzénu sa po kvapkách a pri teplote spätného toku pridá 20 g (196 milimólov) anhydridu kyseliny octovej v 100 ml benzénu. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu spätného toku počas 15 minút, následne sa ochladí. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Získaný olej sa spracuje aktívnym uhlím v 300 ml éteru. Po filtrácii a odparení filtrátu za vákua sa získa 37,3 g (183 milimólov) olejovitého produktu, n θ = 1,4472.
Stupeň 4.5 N-[3-[5-(l-Naftyl)-l,3-dioxán-2-yl]propyl]acetamid.
K zmesi 11,6 g (57 milimólov) 2-(l-nafty l)propán-1,3-diolu a 11,65 g N-(4,4-dietoxybutyl)acetamidu v 300 ml dietyléteru sa pridá 10 ml etylchloridu a 100 mg kyseliny para-toluénsulfónovej, následne sa reakčná zmes odparí do sucha v kúpeli s teplotou 50’C. Potom sa k zvyšku pridá dvakrát 300 inl benzénu a zmes sa odparí do sucha v kúpeli s teplotou 70°C. Zvyšok sa potom podrobí podtlaku vodnej vývevy počas 45 minút a zvyšok sa vyberie 300 ml dichlórmetánu, následne sa získaný roztok premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Tento roztok sa potom vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi octanu etylového a dichlórmetánu v objemovom pomere 80 :20, pričom sa súčasne spracuje aktívnym uhlím. Po druhej rekryštalizácii, premytí dietyléterom a vysušení pri teplote 60°C sa nakoniec izoluje 9 g (29 milimólov) požadovaného produktu. Teplota topenia produktu: 158 až 160°C.
Príklad 5 (zlúčenina č. 125) Etyl-[3-|5-l-Naftyl)-l,3-dioxán-2-yl]propyl]karbamát. Pri teplote okolia sa mieša počas 10 minút zmes 4 g (13 milimólov) 5-(l-naftyl)-l,3-dioxán-2-propylammhydrochloridu a 4 ml trietylamínu v 200 ml dichlórmetánu, následne sa k tejto zmesi po kvapkách pridá
1,4 g (13 milimólov) chlórmravčanu etylového v 20 ml dichlórmetánu, následne sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Pridá sa zriedená kyselina chlorovodíková a organická fáza sa oddelí, následne sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí do sucha. Získa olej, ktorý kryštalizuje z pentánu. Pevný podiel sa odfiltruje a chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije octan etylový. Nakoniec sa izoluje 2,4 g (7 milimólov) požadovaného produktu. Teplota topenia: 93 až 94°C.
Príklad 6 (zlúčenina č. 128)
N-Metyl-N-f3-[5-( 1 -nafty))-! ,3-dioxán-l -yljpropyl]acetamid.
Pri miešaní sa zohrieva na teplotu 60°C zmes 3 g (9,3 milimólov) N-metyl-5-(l-naftyl)-l,3-dioxán-2-propylamínu a 2,45 g (18 milimólov) uhličitanu draselného v 100 ml benzénu. Potom sa pridá 1 g (10 milimólov) anhydridu kyseliny octovej a získaná zmes sa zohrieva na teplotu spätného toku počas 30 minút. Zmes sa potom ochladí a prefiltruje a filtrát sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje. Získaný filtrát sa potom odparí do sucha. Zvyšok sa vyberie dietyléterom, roztok sa spracuje aktívnym uhlím a prefiltruje, následne sa filtrát odparí do sucha. Po vysušení pri teplote 50°C sa získa 1,3 g (4 milimóly) olejovitého produktu, n = 1,5752.
Príklad 7 (zlúčenina č. 136)
N-[ 5-(6-Metoxy-1 -naflyl)-1,3-dioxán-2-yl]metylacetatnid.
Stupeň 7.1
6-Metoxy-1-naflyletylacetát.
Do reaktora s obsahom 2 litre obsahujúceho 500 ml tetrahydrofuránu sa v atmosfére argónu zamieša 50 g (284 milimólov) 6-inetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ónti, 62 g (371 milimólov) brómoctanu etylovélio, 5 g (39 milimólov) jódu a 33 g (500 miliinó lov) práškového zinku, následne sa reakčná zmes zohreje v olejovom kúpeli za účelom iniciovania reakcie. Keď teplota dosiahne asi 50’C, reakcia sa rozbehne, následne sa zvýši intenzita miešania na rozrušenie peny, ktorá sa tvorí. Reakčná zmes sa zafarbi do zelena a zohrieva sa na teplotu spätného toku počas jednej hodiny. Zmes sa potom ochladí, následne sa k nej pridá roztok hydrogénsíranu draselného na nastavenie pH na hodnotu medzi 1 a 2 a reakčná zmes sa znovu zohrieva na teplotu spätného toku počas 1 hodiny, následne sa prefiltruje a filtrát sa extrahuje dietyléterom. Po vysušení a odparení organickej fázy sa získa 72 g surového esteru, ktorý je zmesou 6-metoxy-3,4-dihydro-l-naftyletylacetátu a etyl(6-metoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaflalén-1,1 -diyl)acetátu.
g (284 milimólov) tohto produktu sa rozpustí v 500 ml benzénu a k takto získanému roztoku sa pridá 74 g (292 milimolov) 2,3-dichlór-5,6-dikyano-2,5-cyklohexadien-1,4-diónu, následne sa táto zmes zohrieva na teplotu spätného toku počas 6 hodín. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatograficky prečistí na štipci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes hexánu a octanu etylového v objemovom pomere 95 ·. 5. Izoluje sa 39,4 požadovaného esteru (161 milimólov).
Stupeň 7.2 Dietyl-2-(6-metoxy-l-naftyl)propándioát.
V olejovom kúpeli sa zohrieva na teplotu 110°C 14 g (57 milimólov) 6-metoxy-l-naftyletylacetátu vo forme roztoku v 46 ml dietylkarbonátu, následne sa k tomuto roztoku pridá čerstvo pripravený roztok etylátu sodného (1,45 g sodíka v 30 ml etanolu, t. j. 63 milimólov) v priebehu 45 minút pri súčasnej destilácii alkoholu. Zmes sa takto zohrieva počas jednej hodiny, následne sa hydrolyzuje 100 ml vody a vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH = 1, následne sa zmes dvakrát extrahuje 150 ml dichlórmetánu. Po vysušení a odparení organickej fázy sa získa 20 g surového produktu, ktorý sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes hexánu a dietyléteru najskôr v objemovom pomere 95:5 a potom v objemovom pomere 80 : 20. Izoluje sa
14,5 g požadovaného diesteni (46 milimólov).
Stupeň 7.3 2-(6-Metoxy-1 -nafiyl )propán-1,3 -diol.
g (98 milimólov) dietyl-2-(6-metoxy-l-naftyl)propándioátu sa rozpusti v 150 ml tetrahydrofuránu, následne sa k získanému roztoku pridá 7,5 g (197 milimólov) litiumalumímumhydridu suspendovaného v 150 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu spätného toku počas 6 hodín, následne sa ochladí a hydrolyzuje postupným pridaním 7,5 g vody, 21 g 10% roztoku hydroxidu sodného a 7,5 g vody. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote asi 50’C, následne sa prefiltruje. Pevný podiel sa premyje teplým tetrahydrofuránom a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie chloroformom, získaný roztok sa dvakrát premyje vodou a vysuší, následne sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije najskôr zmes hexánu a octanu etylového v objemovom pomere 1:1a potom čistým octanom etylovým. Izoluje sa 9,5 g požadovaného diolu (41 milimólov).
Stupeň 7.4
N-[5-(6-Metoxy-1 -nafiyl)-1,3-dioxán-2-yl]metylacetamid.
Do banky obsahujúcej 200 ml benzénu sa zamieša 2,3 g (10 milimólov) 2-(6-metoxy-l-nafiyl )propán-1,3-diolu, 0,45 g kyseliny para-toluénsulfónovej a 1,6 g (11 milimólov) N-(2,2-dimetoxyet-l-yl)acetamidu. Táto zmes sa zohrieva na teplotu 60’C počas jednej hodiny, následne sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie 200 ml benzénu a získaná zmes sa znovu zohrieva na teplotu 60’C počas jednej hodiny a rozpúšťadlo sa znovu odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu a octanu etylového v objemovom pomere 1:1. Po rekryštalizácii v octane etylnatom sa nakoniec izoluje 1,2 g požadovanej zlúčeniny (3,8 milimólov). Teplota topenia: 158°C.
Príklad 8 (zlúčenina č. 137) Metyl-[5-(6-inetoxy-]-naftyl)-l,3-dioxán-2-yl]karbamát.
Zmes 200 ml benzénu, 3 g (13 milimólov) 2-(6-metoxy-1-nafiyl )propán-l,3-diolu, 1,5 g (14 milimólov) 2,2-dimetoxyetánamínu a 50 ml dietyléteru nasýteného plynným chlorovodíkom sa zohrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie chloroformom. Pridá sa roztok uhličitanu draselného a oddelí sa organická fáza, ktorá sa odparí. Zvyšok sa vyberie 100 ml chloroformu, pridá sa 2,5 g (26 milimólov) trietylamínu a potom sa po kvapkách pridá 1,35 g (14 milimólov) chlórmravčanu metylového a získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas niekoľkých hodín. Organická fáza sa premyje kyslým roztokom a potom alkalickým roztokom, následne sa vysuší a odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok olejovitého charakteru sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu a etanolu v objemovom pomere 99 : 1. Po rekryštalizácii z octanu etylového sa nakoniec izoluje
1,9 g čistej požadovanej zlúčeniny (5,7 milimólov). Teplota topenia: 142 až 144 ’C.
Príklad 9 (zlúčenina č. 138) N-|3-[5-(6-Metoxy-l-naftyl)-l,3-dioxán-2-yl]propyl]acetamid (trans-diekvatoriálna konfigurácia).
Stupeň 9.1 N-(4,4-Dietoxybutyl)acetainid.
K miešanej suspenzii 32 g (198 milimólov) 4,4-dietoxybutylaminu a 24 g (174 milimólov) uhličitanu draselného v 600 ml benzénu sa po kvapkách pridá pri teplote spätného toku 20 g (196 milimólov) anliydridu kyseliny octovej v 100 ml benzénu. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu spätného toku počas 15 minút, následne sa ochladí. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Získaný olej sa spracuje aktívnym uhlím v 300 ml dietyléteru, následne sa po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu získa 37,3 g olejovitého produktu, n = 1,4472.
SK 278142 Β6
Stupeň 9.2
N-[ 3-[5-(6-Metoxy-1 -naftyl)-1,3-dioxán-2-y 1 Jpropy IJacetamid.
Do banky obsahujúcej 300 ml benzénu sa zamieša
9,5 g (41 milimólov) 2-(6-metoxy-l-naftyl)propán-l,3- 5 -diolu, 1 g kyseliny para-toluénsulfónovej a 92 g (45 milimólov) N-(4,4-dietoxybutyl)acetamidu. Táto zmes sa potom mieša pri teplote 50°C počas 2 hodín, následne sa odparí do sucha. Ku zvyšku sa pridá ešte raz
300 ml benzénu a operácia sa uskutoční ešte raz. Ku 10 zvyšku sa znovu pridá 300 ml benzénu a 1,4 g (7 milimólov) N-(4,4-dietoxybutyl)acetainidu a zmes sa znovu zohrieva na teplotu 50°C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako 15
T»i>uri» elučné činidlo použije octan etylový. Po spracovaní aktívnym uhlím sa získa 11,6 g produktu, ktorý sa dvakrát rekryštalizuje z octanu etylového. Nakoniec sa izoluje 7,6 g čistej požadovanej zlúčeniny (22 milimólov). Teplota topenia: 146°C.
Nasledujúca tabuľka ilustruje chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. V stĺpci Ar CôHx označuje fenylovú skupinu, ktorá nesie 5-x substituentov; CioHv-x-íl/j - a C10H7.X-Z2/tu označuje 1-naflylovú skupinu a 2-naftylovú skupinu, ktoré nesú 7-x substituentov a cCjHs označuje cyklopropylovú skupinu. V stĺpci R2 C2H5, ÍC3H7, 1C4H9 a tC^íe znamenajú etylovú, izopropylovú, izobutylovú, resp. terc.butylovú skupinu. V stĺpci T/C sú udané pomery konfigurácií trans/cis jednotlivých zlúčenín.
Či »lo Ar B n B’ Soľ T/C Tep) ola topenia /°<
1 w5- 0 2 CH·) CH3 IIC1 100/0 96-9Θ
2 c6H5- 0 3 H H HC3 100/0 175-176
3 C6*S* 0 3 H CH, HC1 ioo/o 106-190
4 V,’ 0 3 H COCHj zásada 10C/0 I3J-I34
5 c6H5’ α 3 H COC2H5 zásada 100/0 92-93
6 v5- 0 3 H COtC^Hg zásada >00/0 IM-115
7 C6%- 1 1 H COCH-) zásada 55/45 ľ · ► 5280
Tabui'k* /pokračovanie/
Číelo Ar n n1 R2 soľ T/C Teplota topenia /°C
8 C6H 5- í 2 H COCHj zásada «/>5 96
9 ceV 1 3 II COCHj zásada 60/4 0 72
10 2-r-c6H4- 1 1 H CUCHj zásada 60/4 0 84-86
H 2-f-c6h4- 1 2 II COCIIj zásada 9Ú/I0 94-96
12 2-F-CsH4- 1 3 II COCHj zásada 90/1 3 äj-05
13 2-^1,- í 3 H COOC2II5 záwada IOO/O 96-90
14 j-f-c6h4- 1 1 H CWHj zásada 90/10 •24 -96
15 j-f-c6h4- 1 2 1! COCHj zásada 05/15 90-91
16 3-r-c6H4- 1 3 H CXHj zásada 00/20 76-7»
ľl <-r-csii4- 0 1 II CDCilj zásada 1 03/0 9J-95
16 4-r-c6H4- 0 1 H CDOClIj zásada t JO/O 07-89
19 4-r-c6ii4- 0 1 CIL· CJCH. zásada 75/25 46-40
TebvíkB /pokraáosaiii·/
čí.lo Ar n H1 H2 Soľ T/C Te plota topenie Z°
20 0 1 CH3 COOCHj zásada 110/3 41-45
21 4-F-C6H4- 3 2 H COCHj žásada 100/0 142-143
22 4-r-c6 H 4- 0 2 H COOCHj zásada i oo/o 92-94
23 4-F-C6ll4- 0 3 H COCHj zásada 100/0 100-102
24 4-p-c6 h 4- 0 3 H COOCHj zásada 103/0 70-72
25 4-F-C6H4- 1 1 H COClIj zásada 90/10 119-123
26 4-F-C6H4- 1 2 H COCHj zásada 95/5 136-1J7
27 4-F-C6H4- 1 3 M coc«1 zásada 90/10 1lΘ-123
2U 2-Cl-C6H4- 0 1 H COCHj zásada 1 30/0 104-136
29 2-C1-ľ6H4- J 2 H COCHj zásada 1 00/0 100-102
30 2-Cl-C6H4- 0 3 H COCHj zásada 100/0 116-120
31 2-Cl-C6H4- 1 1 H COCII-j zásada 90/10 110-111
Tabuťka /pokračovanie/
číllO Ar n R* R3 Soľ T/C Teplota topenia /°<
32 2-Cl-C6H4- 1 2 il COCHj zásada 70/J U 139-91
J3 2-Cl-C6H4- 1 3 H CUCHj zásada 60/40 62-64
34 3-Cl-C6«4- 0 1 H UUCHj zásada ijo/o 122-124
35 3-Cl-C6ll4- 0 1 H COOCHj zásada ioo/o 72-74
36 3-Cl-C6H4- 0 2 H C’OCHj zásada 100/0 112-114
37 3-Cl-C6«4- 0 2 H COOCIIj zásada 100/0 BB-90
30 j-C1-C6H4- 0 3 H COCll^ zásada 100/0 93-95
39 3-Cl-C6H4- 0 3 H COOCH zásada 100/0 46-4»
40 3-Cl-C6H4- 1 1 H COCIIj zásada 90/10 121-122
41 j-ci-c6 h 4- 1 2 H COCIIj aáaada 80/20 H 0-1 H
42 3-Cl-C^- 1 3 H COCHj zásada C5/15 Ro-a?
43 4-Cl-C6H4- 0 1 H II HC1 1 00/0 270-272
SK 278142 Β6
Tatuikx /ροΚχ·6ο»·<ι1·/
Číalo Ar m n R1 R2 ÍoJ T/C Teplota topanla /°
44 4-ci-c6h4- 0 1 H CHO zásada 100/0 112-114
45 4-Cl-C6H4- 0 1 H COCHj cáiada »00/0 112-114
46 4-Cl-C6«4- 0 H ĽOOCHj zásada 1 00/0 102-133
41 4-Cl-C6H4- 0 1 CHj ch3 IIC1 1 00/3 236-240
46 4-Cl-C€H4- 0 1 CHj COOCHj zásada 100/0 60-62
49 4-Cl-C6H4- 0 2 H COCHj zásada 100/0 162-163
50 4-Cl-C6H4- 0 2 H COOCH.J aáaada ioo/o 1 10-120
51 4-Cl-C€«4- 0 J H CHj HC1 100/0 136-13«
»2 4-Cl-C6«4- 0 3 H CHO sáaada 100/0 1I4-H6
53 4-Cl-C6H4- 0 H COCHj aásada 100/0 »03-1»5
54 4~ci-cÄn4- o 3 H COOCHj zásada 100/0 ϋο-οο
55 4-Cl-C6H4- 0 3 . C,,J COCHj zásada 100/0 56-56
Tabulke /pokračovaní·/
ČÍI10 Ar n R1 n2 So! T/C Teplota topenia /°
56 4-ci-c4h4- 0 4 H COCHj zásada 1 30/0 144-H5
57 4-ci-c6h4- 0 4 CHj CH3 HC1 >00/0 195-196
5B 4-Cl-C6H4- 1 1 H COCK-j zásada 60/4U 75
59 4-Cl-C6H4- 1 2 >1 COOCHj zásada «5/15 H4-86
60 4-Cl-C6H4- t 3 H COCHj zásada 60/4 0 103
61 3,4-C12-C6Hj- 0 1 H COCHj zásada 1 00/0 >36-’37
62 3,4-CJj-CgHj- 0 3 H COCH zásada 100/0 131-1Ί2
63 4-Dr-CfiH4- 0 2 H COCNj zásada 1 00/0 I62-16J
64 4-Br-C6R4- 0 3 H COCHj zásada 100/0 1 12-114
65 2-CH.-C,H0 J 6 4 1 H COCHj zásada 100/0 129-133
66 2-CH,-C6H4- 0 3 H COCHj zásada 1 00/0 1113-123
67 2-CH)-C4H4- 0 3 C“3 COCHj zásada 100/5 P -1,529
Tabuútka /pokračovaní·/
dialo Ar a n H1 B2 Soľ T/C Teplota topani* /
60 2-CH3-C6K4- t J H COCH3 sá«*d<t 100/0 52-54
69 3-CHj-C6H4- 0 1 K cucHj zásad· 100/0 123-121
70 3-CHrC6H4- 0 3 II COCH-j zásada 100/0 72-73
7* 3-CHj-Cjll,- 1 1 H CUCIlj zásada go/i o 92-93
72 3-ch3-c6h4- 1 2 H COCII3 zásada 1 0.1/0 99-103
73 3-ch,-c6h4- 1 3 H eocHj zásad* 100/3 UÓ-07
74 4-cHj-<;6ii4- 0 1 H COCIIj zásad* 100/0 134-1 35
75 0 1 CH^ CH^ HUi 100/0 234-2)5
76 4-CII,-C6H4- 0 3 H COCHj zásada 100/0 124-125
77 4-CHj-C6M4- 1 1 H COCHj zásad* 50/JO 09-90
7Θ 4-C1Ij-C6H4- 1 ? 11 CXIIj zásada 1 JO/3 1)7-1)8
79 4-CH,^^- f 3 H COCHj zásad* f 00/3 122-123
Tabuľka /pokračovaní·/
Číslo Ar n n1 R2 6oľ T/C Teplota topenia /
00 4-ΙΟ4Η9-€6Η4 1 1 H COCHj zásada 53/50 ň26 - . ,5040
01 4-lC4H,-CtH4 1 3 H COCHj zásada 61/40 46-4«
02 í,3-/CII3/3-C6H3- 1 1 H COCHj zásada 80/2 3 114-116
83 2,J-/CH3/z-C6H3- 1 2 H ĽOCHj zásada 130/3 123-121
B4 2,3-/CII3/j-€6II3- 1 ) H CUCHj zásada 90/13 89 -90
85 2,>-/CH3/j-C6H3- 1 1 II COCHj zásada 100/3 Ι07-10Θ
06 2,5-/CH3/j-C6H3- 1 1 H COOCHj zásada 1U0/3 dá-«5
87 2,5-ΛΗ3/2-β6Η3- 1 2 H COCHj zásada «5/15 97-90
08 2,5-/CH3/2-C6H3- 1 ) H COCHj zásad* 100/0 95-96
09 2-CHjO-C6H4 0 1 II COCIIj zásada 90/10 9G-9O
90 a-CH3O-CfcH4- 0 2 H CUCII3 zásad* 90/10 bb-90
91 2-CH,0.C6H4- 0 3 H COCII3 zásada 133/3 90-1J0
Tabuľku /pokraS^vani·/
Číslo Ar * n h’ n2 sor T/C Teplotu Čupenia Z°C/
92 Z-CH.O-C^- 1 1 II CJCilj zásada 00/4J IW-I J
93 2-C1IjO-C6H4- 1 2 II CJí.llj záaada 90/10 c7 -t9
94 Z-CHjU-CoII,- 1 1 II CJCII^ záaada 9‘/5 7ó-b<»
95 0 1 H (,‘ÍX’H^ zásada MO/10
96 J-CHjU-C6II4- 0 2 II CUCH ( záaada 90/10 eh-‘.U
97 3-CHý)-C6ll4- 0 3 H CJCH ( záaada U5/15 kť-90
98 1 2 11 CX’llj zásad* 93/10 1)4-113
99 3-CKjU-C6H4- 1 J H CQCH zásada 75/25 133-1 32
190 4-CH3O-€cH4- 0 1 H H IIC1 1 03/0 247-/4U
131 0 I H COCfij zásada 1 33/0 l »7,5-1tó
102 «-CHjO-CjK,- 0 1 CH3 HC1 HC1 193/3 2» 0
<OJ 4-CH jO-C6H4- 0 2 CH, CH, HC1 1 03/ J lbv-173
Tabul'ka /pokračovaní·/
Číslo Ar •1 n R1 R2 sol T/C Teplotu topenia /°<3/
1 04 «-ch3o-cch4- 0 H COCHj láaaúa 1 33/3 79-99,5
105 3-04,0-3^11,- 0 3 11 COC?II5 zásad* 1 3 3/3 79-LO
106 ,-ch3o-c6h4- 0 4 ch3 cj IIC1 100/0 175-178
107 4-CMjO-C^- H CUĽHj zásada 90/10 85-86
1 08 <-CH3a-C6H4- 2 fl COCH, zásada 65/J5 89-93
109 4-CHýJ-C6lí4- J K COCIIj zásada 50/50 65-66
110 ),<-/ci<3o/?-c6h3- 0 « CÚCHj sásad* 100/3 134-136
lll J. ,-ΛΙΙ,α/j-CjH,- 0 1 H CÍXJHj zásada 1 J0/0 115-11 G
»»2 l-cr,-c6H4- 3 3 H COĽIIj zásada 1 00/3 72-74
HJ J-'W'.,- H CJCII J zásada 7 )/] J 1 17-i 1 L·
114 í-cW,- II ClMCHj zásada ύ 7/.15 5b-u0
H? HW,· 11 COCH, zásada 1 30/ J C9-93
Tabuľka /pokračovaní·/
Čí.lo Ar m n R1 n2 So Γ TZC Teplote topenia /°C/
116 J-CFj-W-C^- 1 2 II C OCH záaad* 60/4 0 5b-6.>
H7 J-CF^-4-r-C^Hj- » 3 K CÚDIIj zásada 55/45 3y-4J
118 c)0iir/i/ 0 1 H COCHj zásada 1 33/3 140-142
119 C^-ZIZ- 0 2 H CUCHj zásada 03/23 1)6-1 35
120 ε,οΚ,-Ζι/- 0 3 H H I1C1 1 33/3 191-192
121 Ο^Η,-ΖΙΖ- 0 3 H CHj HC1 1 30/3 142-1 U
122 ο10«,-ζιζ- 0 3 H Cllú zásada 100/0 1J8-IIJ
123 Ο,οΗγ-ΖΙΖ- 0 3 H CUCHj zásada 1 00/0 15c-lb0
124 C|0H,-Z>Z- 0 3 H ĽUUCHj zásada 1 JO/J O3-t2
125 C, „M,-/1/- 0 3 H cooc2h5 zásada 1 00/J 91-94
126 0,Λ-ζι/- 0 3 H CCMLCjKj zásada 1 00/0 1 lb-12.1
127 Ο|Λ-Ζ1Ζ- 0 3 H CikHC.H.. zásada 100/0 7b-lO
Tabuľka /pokračovaní·/
(Sialo Ar n n’ 1? Sol T/C Te plot» topenia /°C/
120 C,oH7-/1Z- u 3 C,l3 COCII } tásada 1 30/0 b1 = ' ,575?
129 ϋ,,^-Ζ,Ζ- 1 1 H CúCIIj zásada 60/41 1 JL
»30 0^7_/1 1 2 II CÍXXlHj zásada l 30/.' <‘b
131 C,3II7-/I/- 1 3 II ĽJCHj zásada G 0/4 J l-'j
132 4-C1 -C, 3>l6-/l/- J 1 H tUCUj tásada 1 JJ/J 110-191
»33 4-Cl-C(i)Ht-Zl/- í 3 11 eocii. zásada 1 3J/3 14 3-142
»34 6-ci-c|0h6-Zi/- n 1 II COCHj zásada 100/) IÍ.G-lCb
135 6-C1-C]qH6-/I/- Í 3 II (JOCH j zásada 1 00/0 h..)-162
»36 6-CIIjO-C)0H6-/|/- 0 1 H CM.!H zásada 1 00/0 150
>37 6-ClljO-C, 3»6-/>/- J 1 H ĽXKlIlj zásada 100/3 1 4ί·-1 44
»3β G-CIIjO-CjqIIj-ZiZ- 0 J H COCHj násada 1 ; 1/0 1 d 6
139 7-CII jO-C | 0H^-/1/- 0 1 H CUCHj zásada 90/10 1J6-I40
r.bulkí /roKTiŕov»»)»/ _______________________________________ . n R1 r,2 »«1 ’·Λ τ,μοίο top.»i. Av
uo 7-ClljO-C,0He-ZíZ- 0 3 H CUĽHj slsada 1 30/3 1 J2-I 14
14» R-cCjIIjCM^O- o °Ι0Η7Λ/· 3 3 H VÚCHj a4**da 93/1 3 124-
142 1 H CUCHj titada 1 33/3 1 jh.-ld J
14) ο,Λ-λ/- 0 J H CUĽMj •4aada 133/0 t 35-1 Jí‘
144 1 n CUCIIj aAaada 60/43 11 6
145 Ο,,Λ-ΛΖ- ι 1 H xtaada 133/3 1 36
146 β-ΟΗ,-Γ,^-ΖίΖ- ο 1 H COCMj sáaada »33/3 1B0-IHÉ
147 6-CHj-C^llj-ZJZ- 3 3 II CDCHj aáaada c5/IV »43-14?
I4B 6-CII jú-C, oľ6-Z?Z- 3 1 H COCUj sáaada 90/» 2 132-1 )4
149 6-CIIjIM:10H6-Zí/- 3 3 H cjciij siaada 9·;/5 1 .’G-í 2t-
150 6-eC jIIjCHjO-C, jHj-ZZZ-0 3 H LUCII} 1.1.3/J 1 «1-.-Ι 2 3
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili farmakologickým testom, ktoré preukázali ich terapeutické vlastnosti.
V tomto zmysle sa antikonvulzná aktivita zlúčenín podľa vynálezu testovala na rôznych experimentálnych modeloch, pri ktorých sa ako pokusné zvieratá použili myši (konvulzie vyvolané maximálnym elektrošokom a úmrtnosť indukovaná buď bicucullinom alebo strychnínom); tieto testy opísali E. A. Swinyard a J. H. Woodhead v Experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants, Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury, J. K. Penry a C. E. Pippenger (nakl.), Raven Press, New York, str. 111-125 (1982).
V uvedených modelových testoch sa pre najúčinnejšie zlúčeniny stanovila dávka DA» (aktívna dávka, ktorá inhibuje 50% konvulzií alebo mortality, indukovaných rôznymi konvulznými činidlami) ktorá je rovná asi 20 mg/kg v prípade intraperitoneálnej aplikácie a asi 40 mg/kg v prípade perorálnej aplikácie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili testu, opísanému C.Fleury-otn v Nová technika na meranie svalového napätia myší, nazvaná úchytový test, Árch. Sci. (Ženeva), 10, 107-113 (1957). Najaktívnejšie zlúčeniny sú pri tomto teste bez účinku pri maximálnej testovanej dávke 600 mg/kg podané perorálne.
Konečne ďalší test nazvaný testom rota rod a opísaný N. W. Dunham-om a T. S. Miya-om v A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice, J. Am. Oharm. Assoc., 46, 208-209 (1957), ukázal, že zlúčeniny podľa vynálezu nevykazujú neurotoxické príznaky pri maximálnej testovanej dávke 400 mg/kg podanej perorálne.
Výsledky uvedených testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vzhľadom na ich antikonvulzné vlastnosti použiť na liečenie epilepsie. Tiež treba s týmito zlúčeninami počítať i pri liečení ďalších ochorení, napríklad pri liečení spasticity, dyskinézy a depresie.
Na tento účel sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať v galenických formách umožňujúcich enterálne alebo parenterálne podania, v ktorých sa nachádzajú v kombinácii s farmaceutickými pomocnými látkami. Uvedené galenické formy sú napríklad tablety, dražé, kapsule, želatínové tobolky, čapíky a pitné alebo injiko vateľné roztoky a suspenzie, v ktorých je účinná látka podľa vynálezu obsiahnutá v takom množstve, že tieto galenické formy umožňujú denné dávkovanie 5 až 15 mg/kg uvedenej účinnej látky.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    I. Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-l,3-dioxá-
    10 nov všeobecného vzorca I v ktorom m znamená 0 alebo l, n znamená l, 2, 3 alebo 4, R1 znamená buď atóm vodíka alebo metylovú skupinu, R2 znamená buď atóm vodíka alebo metylovú 20 skupinu alebo alkanoylovú skupinu všeobecného vzorca COR', v ktorom R' znamená atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbonylovú skupinu všeobecného vzorca COOR, v ktorom R znamená 25 lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a Ar znamená buď fenylovú skupinu, ktorá prípadne nesie jeden alebo dva substituenty zvolené zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, metoxylovú 30 skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo nesie substituent zvolený zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a cyklopropylmetoxylovú skupinu, vo forme cis 35 alebo trans stereoizomérov a vo forme voľných zásad alebo adičných soli s kyselinami.
  2. 2. Deriváty podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že Ar znamená prípadne substituovanú 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu.
    40
  3. 3. Derivát podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že je tvorený N-|3-|5-(l-naftyl)-l,3-dioxán-2-yl jpropyl jacetainidom.
  4. 4. Derivát podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že je tvorený N-(3-[5-(6-metoxy-l-naftyl)-1,3-dioxán-2-yl]propyl]acetamidom.
  5. 5. Spôsob prípravy derivátov podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa uvedie do reakcie diol všeobecného vzorca Π 5 v ktorom m a Ar majú vyššie uvedený význam, s acetalom všeobecného vzorca m
    Wí ziitz 15 v ktorom n, R1 a R2 majú vyššie uvedený význam a R znamená alkylovú skupinu s 1i až 4 atómami uhlíka.
  6. 6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že 20 je tvoTené zlúčeninou podľa nároku 1 až 4.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 až 4 v kombinácii s farmaceutickou pomocnou látkou.
SK1837-91A 1990-06-15 1991-06-14 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes derivatives, method of their preparation and their use in therapy SK278142B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9007483A FR2663330B1 (fr) 1990-06-15 1990-06-15 0derives de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR9104578A FR2675143B3 (fr) 1991-04-15 1991-04-15 Derives de 2-(aminoalkyl)-5-naphtyl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278142B6 true SK278142B6 (en) 1996-02-07

Family

ID=26228078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1837-91A SK278142B6 (en) 1990-06-15 1991-06-14 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes derivatives, method of their preparation and their use in therapy

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5192797A (sk)
EP (1) EP0461958B1 (sk)
JP (1) JPH0813808B2 (sk)
KR (1) KR920000744A (sk)
AT (1) ATE111460T1 (sk)
AU (1) AU643290B2 (sk)
CA (1) CA2044699A1 (sk)
CZ (1) CZ280084B6 (sk)
DE (1) DE69103968T2 (sk)
DK (1) DK0461958T3 (sk)
ES (1) ES2064057T3 (sk)
FI (1) FI912888A (sk)
HU (1) HU208432B (sk)
IE (1) IE65067B1 (sk)
IL (1) IL98454A (sk)
NO (1) NO177995C (sk)
NZ (1) NZ238557A (sk)
PL (1) PL164840B1 (sk)
PT (1) PT97991B (sk)
SK (1) SK278142B6 (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714055B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-19 Synthelabo Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2714058B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-19 Synthelabo Dérivés de 1,3-dioxane trisubstitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2714056B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-19 Synthelabo Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2720939B1 (fr) * 1994-06-08 1996-07-12 Synthelabo Utilisation de dérivés de N-[[5-(naphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]alkyl] acétamide pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des désordres neurodégénératifs.
FR2742152B1 (fr) * 1995-12-06 1998-01-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2764287B1 (fr) * 1997-06-05 1999-07-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
PL337234A1 (en) * 1997-06-05 2000-08-14 Sanofi Synthelabo Derivatives of 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, their production and therapeutic application
FR2843964B1 (fr) 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2397067B (en) * 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
EP1604654A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1554878A (sk) * 1967-12-12 1969-01-24
US4116670A (en) * 1977-04-04 1978-09-26 Velsicol Chemical Company Dioxane substituted amides
US4097491A (en) * 1977-06-10 1978-06-27 Velsicol Chemical Corporation N-Dialkoxyalkyl-N-dioxanalkylene-α-haloalkanamides

Also Published As

Publication number Publication date
PT97991A (pt) 1992-03-31
EP0461958A1 (fr) 1991-12-18
DE69103968T2 (de) 1995-03-23
CS183791A3 (en) 1992-01-15
ES2064057T3 (es) 1995-01-16
EP0461958B1 (fr) 1994-09-14
AU7843391A (en) 1991-12-19
HU911992D0 (en) 1991-12-30
FI912888A (fi) 1991-12-16
IL98454A (en) 1996-07-23
CA2044699A1 (en) 1991-12-16
NO177995C (no) 1996-01-03
DK0461958T3 (da) 1995-02-20
JPH0813808B2 (ja) 1996-02-14
IE912045A1 (en) 1991-12-18
PL290676A1 (en) 1991-12-16
AU643290B2 (en) 1993-11-11
IE65067B1 (en) 1995-10-04
HU208432B (en) 1993-10-28
DE69103968D1 (de) 1994-10-20
KR920000744A (ko) 1992-01-29
CZ280084B6 (cs) 1995-10-18
HUT59124A (en) 1992-04-28
PL164840B1 (pl) 1994-10-31
US5192797A (en) 1993-03-09
NO912298L (no) 1991-12-16
JPH04230277A (ja) 1992-08-19
ATE111460T1 (de) 1994-09-15
IL98454A0 (en) 1992-07-15
NZ238557A (en) 1992-04-28
FI912888A0 (fi) 1991-06-14
PT97991B (pt) 1998-11-30
NO912298D0 (no) 1991-06-14
NO177995B (no) 1995-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0172096B1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FI62093B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,0-dihydro-10-oxotieno(3,2-c)benzoxepin-8-aettiksyror samt dras esterderivat
CS214800B2 (en) Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons
SK278142B6 (en) 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes derivatives, method of their preparation and their use in therapy
FR2663633A1 (fr) Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE69008205T2 (de) Abkömmlinge von Benzocycloalkenyldihydroxyalkansäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Pharmazeutika.
FI72970B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet.
CA2037812A1 (fr) Derives d&#39;imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
RU2158259C2 (ru) Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина в форме смеси их изомеров
FR2645743A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines
CA1271481A (en) Process for the preparation of novel isoxazole derivatives
EP0045251B1 (fr) Nouveaux dérivés de la thiazolo (3,2-a) pyrimidine, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
EP0198762B1 (fr) Dérivés d&#39;acide dibenzo[be]oxépinne-acétique, leur préparation, et des médicaments les contenant
RU2164915C2 (ru) Производные 4н-пирана, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли
FR2600647A1 (fr) Derives de la glycine
CA1251449A (en) TETRAHYDRO-.beta.-CARBOLINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
DD254005A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-amino-6-fluor-chroman-4-carbonsaeure oder dessen (2r)-methyl-derivat
CA1140548A (fr) Derives de la thiazolo [3,2-c] benzoxazine- 1,3, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2649981A1 (fr) Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CA1085412A (fr) Acides thienothienylcarbonylphenylalcanoiques, leurs derives, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US3337623A (en) Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene
SU1438611A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей
JPS6258349B2 (sk)
CA2039114A1 (fr) Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
RU2036917C1 (ru) Производные кумарина или их фармацевтически приемлемая соль