CZ280084B6 - Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití - Google Patents
Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280084B6 CZ280084B6 CS911837A CS183791A CZ280084B6 CZ 280084 B6 CZ280084 B6 CZ 280084B6 CS 911837 A CS911837 A CS 911837A CS 183791 A CS183791 A CS 183791A CZ 280084 B6 CZ280084 B6 CZ 280084B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- base
- naphthyl
- methoxy
- millimoles
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 cyclopropylmethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 4
- NBGJZOKVOQQYEC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxan-2-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1OC(CCCNC(=O)C)OCC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 NBGJZOKVOQQYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSXKMHRQMSCUCP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-(6-methoxynaphthalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1COC(CCCNC(C)=O)OC1 SSXKMHRQMSCUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFIRKFSLLJQYOU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 NFIRKFSLLJQYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AISCQUJSWJBKSM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropane-1,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CO)CO)=CC=CC2=C1 AISCQUJSWJBKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWTNTUCOOBVVQI-UHFFFAOYSA-N 3-(5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxan-2-yl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(CCCN)OCC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 AWTNTUCOOBVVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100495531 Caenorhabditis elegans cgh-1 gene Proteins 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- ANONYJUYWUFMOA-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-diethoxybutyl)acetamide Chemical compound CCOC(OCC)CCCNC(C)=O ANONYJUYWUFMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJLSXFPUEAGPBV-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CC1=CC=C(Cl)C=C1 KJLSXFPUEAGPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- XIDPSKQLXKCVQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCC)=CC=CC2=C1 XIDPSKQLXKCVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- YGEAEJNJEVNVLG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(C)=O YGEAEJNJEVNVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETUIGLYMPYULT-UHFFFAOYSA-N n-[[5-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,3-dioxan-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1OC(CNC(=O)C)OCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 UETUIGLYMPYULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZGVPWFBXAAMTL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxan-2-yl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(CCCNC)OCC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 KZGVPWFBXAAMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UVHXZFGCCJLFMX-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxybutane Chemical compound CCCC(OCC)OCC UVHXZFGCCJLFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-ZIEKVONGSA-N 1-ethylpiperazine Chemical class CCN1CCN[13CH2][13CH2]1 WGCYRFWNGRMRJA-ZIEKVONGSA-N 0.000 description 1
- 239000005971 1-naphthylacetic acid Substances 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQTZNMKFFULAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[3-(5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxan-2-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1OC(CCCNC(=O)C(F)(F)F)OCC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDQTZNMKFFULAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFLPSABXBDCMCN-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN GFLPSABXBDCMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIDAJRNSZSFFCB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methoxy-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(S(N)(=O)=O)=C(C)C=C1N IIDAJRNSZSFFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- MVGMIGATOLZBHF-UHFFFAOYSA-N N[AlH2].[Li] Chemical compound N[AlH2].[Li] MVGMIGATOLZBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N bicucullinine Natural products CN(C)CCc1cc2OCOc2cc1C(=O)C(=O)c1ccc2OCOc2c1C(O)=O PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- SSRQATRLLZUTJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetate Chemical compound COC1=CC=C2C(CC(=O)OCC)=CCCC2=C1 SSRQATRLLZUTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DHFCNRFXBZQFOU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxan-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1OC(CCCNC)OCC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 DHFCNRFXBZQFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Deriváty mají obecný vzorec I, ve kterém m zna- mená 0 nebo 1, n znamená 1, 2, 3 nebo 4, R.sub.1 .sub..n.znamená buď atom vodíku, nebo methylovou skupi- nu, R.sub.2 .n.znamená buď atom vodíku, nebo methylovou skupinu, nebo alkanoylovou skupinu obecného vzorce COR', ve kterém R' znamená atom vodíku, nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu obecného vzorce COOR'', ve kterém R'' znamená alkylovou skupinu, lineární nebo rozvět- venou, s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar znamená buď fenylovou skupinu, která případně nese jeden nebo dva substituenty zvolené ze skupiny zahrnu- jící atomy halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxylovou skupinu a trifluorme- thylovou skupinu, nebo naftalen-1-ylovou nebo naftalen-2-ylovou skupinu, která případně nese substituent zvolený ze skupiny zahrnující atomy halogenu a methylovou, methoxylovou a cyklopro- pylmethoxylovou skupinu. Uvedené deriváty mají použití ŕ
Description
Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-l,3-dioxanu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3dioxanu, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje jako účinnou látku. Tyto deriváty mají antikonvulsní účinnost a mohou být použity při léčení epilepsie, spasticity, dyskineze a deprese.
Dosavadní stav techniky
V patentovém dokumentu US 4 116 670 jsou uvedeny dioxanem substituované amidy obecného vzorce IV
ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, X znamená atom halogenu, R2 alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, n znamená celé číslo 1 nebo 2, Z znamená alkylovou skupinu a m znamená celé číslo od 0 do 4. Tyto deriváty jsou zde popsány výhradně jako herbicidné účinné látky.
Ve francouzském patentovém dokumentu 1 554 878 jsou uvedeny 1-ethylpiperazinové deriváty obecného vzorce V
(V) ve kterém R znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu a Z znamená přímou dvouvalenční nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy, přičemž každý z těchto atomů je popřípadě substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 12 uhlíkových atomech. Tyto deriváty jsou zde popsány pouze jako meziprodukty pro přípravu farmakologicky účinných látek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)
-1,3-dioxanu obecného vzorce I
-1CZ 280084 B6
| Ar (CH^m | -°y —0 | /R1 -“(CFUn— \> | (I | |
| ve | kterém | |||
| m | znamená 0 nebo 1, | |||
| n | znamená 1,2,3 nebo 4, |
Rx znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu obecného vzorce COR', ve kterém R' znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu obecného vzorce COOR, ve kterém R znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a
Ar znamená fenylovou skupinu, která popřípadě nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methoxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu nebo 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, která popřípadě nese substituent zvolený ze skupiny zahrnující atomy halogenu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a cyklopropylmethoxylovou skupinu.
Výhodně deriváty podle vynálezu zahrnují deriváty obecného vzorce I, ve které Ar znamená shora uvedenou popřípadě substituovanou 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu a ostatní obecné substituenty mají shora uvedené významy.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou N-/3-/5-(1-naftyl)-1,3-dioxan-2-yl/propyl/acetamid a N-/3-/5-(6-methoxy-1-naftyl)-1,3-dioxan-2-yl/propyl/acetamid.
Předmětem vynálezu jsou dále uvedené deriváty obecného vzorce I jako léčiva a farmaceutické kompozice, které tyto deriváty obecného vzorce I obsahují v kombinaci s pomocnou farmaceutickou látkou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě stereoisomerů cis a trans a také ve formě volných bází nebo adičnich solí s kyselinami. Tyto jednotlivé formy sloučenin obecného vzorce I také tvoří předmět vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podle vynálezu připraveny způsobem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem:
-2CZ 280084 B6
Tento způsob spočívá v tom, že se uvede v reakci diol obecného vzorce II, ve kterém m a Ar mají shora uvedený význam, s acetalem obecného vzorce III, ve kterém n, R^ a R2 mají shora uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v rozpouštědle, jakým je diethylether nebo benzen, při teplotě 20 až 80 C podle použitého rozpouštědla a v přítomnosti kyseliny paratoluensulfonové a/nebo ethylchloridu jako katalyzátoru.
Uvedené dioly obecného vzorce II jsou v široké míře popsané v literatuře a mohou být připraveny známými metodami.
Je-li m = 0, potom lze například esterifikovat kyselinu obecného vzorce Ar-CH2-COOH ethanolem v přítomnosti thionylchloridu, nechat reagovat ester obecného vzorce ArCH2COOC2H5 s ethylkarbonátem v přítomnosti ethylátu sodného a konečně redukovat diester obecného vzorce ArCH/COOC2H5/2 borohydridem sodným. Když Ar znamená naftalenylovou skupinu, potom ester obecného vzorce ArCH2COOC2H5 může být také získán z odpovídajícího 1,2,3,4-tetrahydronaftalenonu způsobem, který je detailně popsán v příkladech provedení.
Je-li m = 1, potom lze například nechat reagovat halogenovaný derivát obecného vzorce ArCH2Cl s diethylmalonátem v přítomnosti etylátu sodného a nakonec redukovat diester obecného vzorce ArCH2CH/COOC2H5/2 lithiumaluminiumhydridem.
Acetaly obecného vzorce III jsou také popsané v literatuře a mohou být také připraveny známými metodami. Tak například acetaly, v jejichž obecném vzorci je R^ a/nebo R2 odlišný od atomu vodíku, mohou být připraveny z aminu obecného vzorce III, ve kterém Rj_ a R2 každý znamená atom vodíku, známými alkylačními metodami nebo známými metodami pro přípravu amidů nebo karbamátů.
Ty samé metody mohou být ostatně použity pro převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R-]_ a R2 každý znamená atom vodíku, na jinou sloučeninu, v jejímž vzorci R·^ a/nebo R2 je odlišný od atomu vodíku.
-3CZ 280084 B6
V následujících příkladech provedení je detailně ilustrována příprava některých sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezuji rozsah vynálezu, který je vymezen formulací patentových nároků. Elementární mikroanalýzy a infračervená a nukleární magneticko-rezonanční spektra potvrdily struktury získaných produktů, čísla sloučenin uvedená v závorkách v záhlaví příkladů odpovídají číslům sloučenin použitým v dále zařazené tabulce.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 /sloučenina č. 58/ N-[5-/4-chlorfenyl/methyl-1,3-dioxan-2-ylJmethylacetamid
Stupeň 1.1
Diethyl-2-/4-chlorfenyl/methylpropandioát
K roztoku 20 g /124 milimolů/ l-chlor-4-/chlormethyl/benzenu a 19,9 g /124 milimolů/ dietylmalonátu v 50 ml ethanolu se přidá roztok ethylátu sodného /2,86 g /124 milimolů/ sodíku v 50 ml ethanolu/. Reakční směs se potom zahřívá a teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin, potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 250 ml chloroformu. Získaná organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří a zbytek se destiluje za sníženého tlaku /80 až 85 °C, 4 Pa/. Získá se 16,8 g /59 milimolů/ požadovaného produktu.
Stupeň 1.2
2-[/4-chlorfenyl/methyl]propan-1,3-diol
K suspenzi 5 g /131 milimolů/ lithiumaluminiumhydridu v 500 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá roztok 16,8 g /59 milimolů/ diethyl-2-/4-chlorfenyl/methylpropandioátu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin se reakční směs hydrolyzuje 5 g vody, 15 g 10% roztoku hydroxidu sodného a potom ještě 5 g vody, potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 200 ml dichlormethanu a získaný roztok se třikrát promyje vodou, potom se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpaří a k získanému zbytku se přidá malé množství diethyletheru a pentanu. Získaná sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 9,1 g /45 milimolů/ požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 58 až 60 ’C.
Stupeň 1.3
N-/2,2-dimethoxyeth-l-yl/acetamid
K míchané suspenzi 40 g /290 milimolů/ uhličitanu draselného a 30 g /285 milimolů/ aminoacetaldehyddimethylacetalu ve 200 ml benzenu, která je zahřívána na teplotu zpětného toku, se po kapkách přidá roztok 32 g /313 milimolů/ anhydridu kyseliny octo-4CZ 280084 B6 vé ve 200 ml benzenu. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, potom se ochladí a zfiltruje. Sraženina na filtru se promyje benzenem a filtrát se odpaří. K olejovitému zbytku se přidá dřevěné uhlí ve 300 ml diethyletheru. Po filtraci a odpaření filtrátu se získá 36,8 g /250 milimolů/ požadovaného produktu.
n25 D = 1,4450.
Stupeň 1.4
N-[5-/4-chlorfeny1/methy1-1,3-dioxan-2-y1]methylacetamid
Ke 150 ml diethyletheru se přidají 4 g /20 milimolů/ 2-[/4-chlorfenyl/methyl]propan-l,3-diolu, 2,94 g /20 milimolů/ N-/2,2-dimethoxyeth-l-yl/acetamidu, 0,3 g kyseliny paratoluensulfonové a 4 ml diethyletheru nasyceného chlorovodíkem. Reakční směs se odpaří za vakua, potom se k získanému zbytku dvakrát přidá 150 ml benzenu a směs se zahřívá na teplotu 70 až 80 °C za mírného vakua, přičemž se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se ochladí, potom se k němu přidá 150 ml dichlormethanu a získaný roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě vodou, potom se vysuší nad síranem hořečnatým. Zbytek se dvakrát chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije chloroform. Získaný produkt se nakonec rekrystalizuje ze směsi cyklohexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 70:4. Získá se 1,7 g /6 milimolů/ požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 95 ’C.
Příklad 2
5-/l-Naftyl/-l,3-dioxan-2-propanamin-hydrochlorid /sloučenina č. 120/
Ke 4 g /25 milimolů/ 4,4-diethoxybutan-l-aminu v 500 ml benzenu se přidá dostatečné množství diethyletheru nasyceného chlorovodíkem k vysrážení veškerého hydrochloridu. Potom se přidají 4 g /20 milimolů/ 2-/l-naftyl/-propan-l,3-diolu ve 200 ml benzenu a 100 mg kyseliny paratoluensulfonové, potom se reakční směs odpaří k suchu na lázni o teplotě 100 “C. Ke zbytku se potom přidá 700 ml benzenu a směs se odpaří za stejných podmínek, potom se získaný zbytek za vakua zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Produkt se rekrystalizuje z diethyletheru, potom se vysuší při teplotě 60 ’C a dvakrát se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se v průběhu první krystalizace zpracuje dřevěným uhlím. Získané krystaly se promyjí diethyletherem a vysuší při teplotě 80 ’C. Získá se 3,2 g /10,4 milimolů/ požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 191 až 192 °C.
Příklad 3 /sloučenina č. 121/
N-Methyl-5-/l-naftyl/-l,3-dioxan-2-propanamin-hydrochlorid
-5CZ 280084 B6
Stupeň 3.1
N[3-[5-/l-Naftyl/-l,3-dioxan-2-yl]propyl]-2,2,2-trifluoracetamid
V Dean-Starkově aparátu se zahřívá po dobu 3 hodin 20 g /65 milimolů/ 5-/l-naftyl/-l,3-dioxan-2-propan-amin-hydrochloridu a 19,5 g /141 milimolů/ uhličitanu draselného ve 350 ml benzenu. K reakční směsi se potom zavede 14 g /67 milimolů/ anhydridu kyseliny trifluoroctové a směs se zahřívá ještě po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí a zfiltruje a získaný filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se nechá vykrystalizovat z pentanu. Získá se 15 g /41 milimolů/ surového produktu. Teplota táni produktu: 83 až 84 ’C.
Stupeň 3.2
N-Methyl-5-/l-naftyl/-l,3-dioxan-2-propanamin-hydrochlorid g /33 milimolů/ surového produktu získaného v předcházejícím stupni ve 200 acetonu a k takto získanému roztoku se po kapkách přidá za mícháni 20,7 g /146 milimolů/ methyljodidu, potom se reakční směs zahřeje až na teplotu zpětného toku. Potom se přidá 8,2 g /146 milimolů/ práškového hydroxidu draselného a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 15 minut.
Rozpouštědlo se potom odpaří a ke zbytku se přidá 90 ml vody a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 10 minut, potom se reakční směs ochladí a třikrát extrahuje etherem. Etherová fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. K filtrátu se přidá dostatečné množství diethyletheru nasyceného chlorovodíkem k vysrážení hydrochloridů. Tento hydrochlorid se potom přečistí rekrystalizací ze směsi methanolu a diethyletheru v objemovém poměru 50:50. Tato rekrystalizace se provádí dvakrát. Po promytí rezultujících krystalů diethyletherem a vysušení při teplotě 70 C se nakonec izoluje 6,9 g /21,4 milimolů/ požadovaného produktu.
Teplota tání produktu: 142 až 144 °C.
Příklad 4 /sloučenina č. 123/
N-[3-[5-/l-Naftyl/-l,3-dioxan-2-ylJpropylJacetamid
Stupeň 4.1
Ethyl-l-naftalen-acetát
Za mícháni se zahřívá na teplotu 60 ’C 100 g /537 milimolů/ kyseliny 1-naftalen-octové ve 200 ml absolutního ethanolu, potom se k uvedené směsi pomalu přidá 80 ml thionylchloridu tak, aby se dosáhlo zpětného toku. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin, potom se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 200 ml dichlormethanu a získaný roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, potom se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 104 g /485 milimolů/ požadovaného produktu ve formě oleje.
-6CZ 280084 B6 n25 D = 1,5800.
Stupeň 4.2
Diethyl-2-/l-naftyl/propandioát
Při teplotě 105 ’C se míchá směs 103,9 g /485 milimolů/ ethyl-l-naftalen-acetátu a 430 ml ethylkarbonátu, potom se ke směsi přidá roztok ethylátu sodného /11 g/ 487 milimolů /sodíku ve 255 ml absolutního ethanolu/ tak, aby v průběhu uvedeného přídavku destiloval ethanol. Směs se zahřívá ještě po dobu 15 minut za účelem oddestilování maximálního množství ethanolu, potom se baňka rychle ochladí a reakční směs se nalije na 300 g rozdrceného ledu a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom extrahuje diethyletherem a získaná organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získá se olej, který se nechá za chladu vykrystalizovat z pentanu. Získané krystaly se oddělí filtrací, zpracují se dřevěným uhlím v diethyletheru, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rekrystálizuje ze směsi diethyletheru a pentanu v objemovém poměru 25:75. Získá se 97 g/339 milimolů/krystalů.
Teplota tání: 57 až 59 ’C.
Stupeň 4.3
2-/ 1-Naftyl/propan-l,3-diol
Při okolní teplotě se míchá 50 g/175 milimolů/diethyl-2-/lnaftyl/propandioátu ve 310 ml dioxanu a 300 ml vody. K reakční směsi se potom po částech přidá přebytek /2,2 molu, tj. 84 g/ borohydridu sodného. Reakční směs se potom míchá po dobu 8 hodin a produkty se ponechají ve styku po dobu 2 hodin. Směs se potom hydrolyzuje za míchání tím, že se do ní zavádí rozdrcený led a 3N kyselina chlorovodíková až k dosažení kyselé oblasti pH. Směs se extrahuje diethyletherem a organická fáze se odpaří. Rezultujicí olej se chromatografíčky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije octan ethylnatý. Po odpařen a vysušení při teplotě 40 ’C v přítomnosti oxidu fosforečného se izoluje 18,5 g/91 milimolů/ požadovaného produktu. Teplota tání: 58 až 60 ’C.
Stupeň 4.4
N-/4,4-Diethoxybut-l-yl/acetamid
K míchané suspenzi 32 g/198 milimolů/ 4,4-diethoxybutan-laminu a 24 g /174 milimolů/ uhličitanu draselného v 600 ml benzenu se po kapkách a při teplotě zpětného toku přidá 20 g/196 milimolů/ anhydridů kyseliny octové ve 100 ml benzenu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 15 minut, potom se ochladí. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Rezultujicí olej se zpracuje dřevěným uhlím ve 300 ml etheru. Po filtraci a odpaření filtrátu za vakua se získá 37,3 g/183 milimolů/ olejovitého produktu.
n25 D = 1,4472.
-7CZ 280084 B6
Stupeň 4.5
N-[3-[5-/l-Naftyl/-l,3-dioxan-2-yl]propyl]acetamid
Ke směsi 11,6 g/57 milimolů/2-/l-naftyl/propan-l,3-diolu a 11,65 g N-/4,4-diethoxybut-l-yl/acetamidu ve 300 ml diethyletheru se přidá 10 ml ethylchloridu a 100 mg kyseliny paratoluensulfonové, potom se reakční směs odpaří k suchu na lázni o teplotě 50 °C. Potom se ke zbytku dvakrát přidá 300 ml benzenu a směs se odpaří k suchu na lázni o teplotě 70 ’C. Zbytek se potom podrobí podtlaku vodní vývěvy po dobu 45 minut a zbytek se vyjme 300 ml dichlormethenu, potom se získaný roztok promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličítanu sodného a potom vodou. Tento roztok se potom vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi octanu ethylnatého a dichlormethanu v objemovém poměru 80:20, přičemž se současné zpracuje dřevěným uhlím. Po druhé rekrystalizaci, promytí diethyletherem a vysušení při teplotě 60 ’C se nakonec izoluje 9 g/29 milimolů/ požadovaného produktu. Teplota tání produktu: 158 až 160 °C.
Příklad 5 /sloučenina č. 125/
Ethyl-[3-[5-/l-naftyl/-l,3-dioxan-2-yl]propyl]-karbamát
Při okolní teplotě se míchá po dobu 10 minut směs 4 g/13 milimolu/5-/l-naftyl/-l,3-dioxan-2-propan-amin-hydrochloridu a 4 ml triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu, potom se k této směsi po kapkách přidá 1,4 g/13 milimolů/ chlormravenčenu ethylnatého ve 20 ml dichlormethanu, potom se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se zředěná kyselina chlorovodíková a organická fáze se oddělí, potom se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličítanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpaří k suchu. Získá se olej, který krystalizuje z pentanu. Pevný podíl se odfiltruje a chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije octan ethylnatý. Nakonec se izoluje 2,4 g/7 milimolů/ požadovaného produktu.
Teplota tání: 93 až 94 C.
Příklad 6 /sloučenina č. 128 N-Methyl-N-[3-[5-/l-naftyl/-l,3-dioxan-2-yl]propyl]-acetamid
Za míchání se zahřívá na teplotu 60 ’C směs 3 g /9,3 milimolů/ N-methyl-5-/l-naftyl/-l,3-dioxan-2-propanaminu a 2,45 g/18 milimolů/ uhličitanu draselného ve 100 ml benzenu. Potom se přidá 1 g /10 milimolů/ anhydridu kyseliny octové a získaná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Směs se potom ochladí a zfiltruje a filtrát se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a filtruje. Rezultující filtrát se potom odpaří k suchu. Zbytek se vyjme diethyletherem, roztok se zpracuje dřevěným uhlím a zfiltruje, se filtrát odpaří k suchu. Po vysuše-8CZ 280084 B6 ní při teplotě 50 ’C se získá 1,3 g /4 milimoly/ olejovitého produktu.
n21 D = 1,5752.
Příklad 7 /sloučenina č. 136/ N-[5-/6-Methoxy-l-naftyl/-l,3-dioxan-2-yl]methyl-acetamid
Stupeň 7.1
Ethyl-6-methoxy-1-naftalen-acetát
Do reaktoru o obsahu 2 litry obsahujícího 500 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu zavede 50 g /284 milimolú/
6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftan-l-onu, 62 g /371 milimolú/ bromoctanu ethylnatého, 5 g /39 milimolú/ jodu a 33 g /500 milimolú/ práškového zinku, potom se reakční směs zahřeje na olejové lázni za účelem iniciování reakce. Když teplota dosáhne asi 50 ’C, reakce se rozběhne, potom se zvýší intenzita míchání za účelem rozrušení pěny, která se tvoří. Reakční směs se zbarví do zelena a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí, potom se k ní přidá roztok hydrogensíranu draselného za účelem nastavení pH na hodnotu mezi 1 a 2 a reakční směs se znovu zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny, potom se zfiltruje a filtrát se extrahuje diethyletherem. Po vysušení se odpaří organická fáze se získá 72 g surového esteru, který je směsí ethyl-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l -acetátu a ethyl-/6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1,1-diyl/ acetátu.
g /284 milimolú/ tohoto produktu se rozpustí v 500 ml benzenu a k takto získanému roztoku se přidá 74 g 292 milimolú /2,3-dichlor-5,6-dikyanocyklohexa-2,5-dien-l,4-dionu, potom se tato směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 95:5. Izoluje se 39,4 g požadovaného esteru /161 milimolú/.
Stupeň 7.2
Diethyl-2-/6-methoxy-l-naftyl/propandioát
Na olejové lázni se zahřívá na teplotu 110 ’C 14 g /57 milimolú/ ethyl-6-methoxy-l-naftalen-acetátu ve formě roztoku ve 46 ml diethylkarbonátu, potom se k tomuto roztoku přidá čerstvě připravený roztok ethylátu sodného /1,45 g sodíku ve 30 ml ethanolu, tj. 63 milimolú/ v průběhu 45 minut za současné destilace alkoholu. Směs se takto zahřívá po dobu jedné hodiny, potom se hydrolyzuje 100 ml vody a vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové k dosažení pH = 1, potom se směs dvakrát extrahuje 150 ml dichlormethanu. Po vysušení a odpaření organické fáze se získá g surového produktu, který se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a diethyletheru nejdříve v objemovém poměru 95:5 a potom
-9CZ 280084 B6 v objemovém poměru 80:20. Izoluje se 14,5 g požadovaného diesteru /46 milimolů/.
Stupeň 7.3
2-/6-Methoxy-l-naftyl/propan-1,3-diol g /98 milimolů/ diethyl-2-/6-methoxy-l-naftyl/-propandioátu se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu, potom se k získanému roztoku přidá 7,5 g /197 milimolů/ lithiamaluminiumhydridu suspendovaného ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin, potom se ochladí a hydrolyzuje postupným přidáváním 7,5 g vody, 21 g 10% roztoku hydroxidu sodného a 7,5 g vody. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě asi 50 °C, se zfiltruje. Pevný podíl se promyje teplým tetrahydrofuranem a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme' chloroformem, získaný roztok se dvakrát promyje vodou a vysuší, potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se chromatograficky přečisti na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve směs hexanu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 1:1 a potom čistým octanem ethylnatým. Izoluje
9,5 g požadovaného diolu /41 milimolů/.
Stupeň 7.4
N-[5-/6-Methoxy-l-naftyl/-l,3-dioxan-2-ylJmethyl-acetamid
Do baňky obsahující 200 ml benzenu se zavede 2,3 g /10 milimolů/ 2-/6-methoxy-l-naftyl/propan-1,3-diolu, 0,45 g kyseliny paratoluensulfonové a 1,6 g /11 milimolů/ N-/2,2-dimethoxyeth-l-yl/acetamidu. Tato směs se zahřívá na teplotu 60 ’C po dobu jedné hodiny, potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 200 ml benzenu a získaná směs se znovu zahřívá na teplotu 60 ’C po dobu jedné hodiny a rozpouštědlo se znovu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 1:1. Po rekrystalizaci v octanu ethylnatém se nakonec izoluje 1,2 g požadované sloučeniny /3,8 milimolů/.
Teplota tání: 158 ’C.
Příklad 8 /sloučenina č. 137/
Methyl-[[5-/6-methoxy-l-naftyl/-l,3-dioxan-2-yl]-karbamát
Směs 200 ml benzenu, 3 g /13 milimolů/ 2-/6-methoxynaftalen-1-yl/propan-l,3-diolu, 1,5 g /14 milimolů/ 2,2-dimethoxyethanaminu a 50 ml diethyletheru nasyceného plynným chlorovodíkem se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme chloroformem. Přidá se roztok uhličitanu draselného a oddělí se organická fáze, která se odpaří. Zbytek se vyjme 100 ml chloroformu, přidá se 2,5 g /26 milimolů/ triethylaminu a potom po kapkách 1,35 g /14 milimolů/ chlormravenčanu methylnatého a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu několika hodin. Organická fáze se promyje kyselým prostředím a potom alkalickým prostředím, potom
-10CZ 280084 B6 se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Rezultující zbytek olejovatého charakteru se chromatografíčky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu a ethanolu v objemovém poměru 99:1. Po rekrystalizaci z octanu ethylnatého se nakonec izoluje 1,9 g čisté požadované sloučeniny /5,7 milimolů/.
Teplota tání: 142 až 144 ’C.
Příklad 9 /sloučenina č. 138/
N-[3-[5-/6-Methoxy-l-naftyl/1,3-dioxan-2-yl]acetamid/trans-diekva toriální konfigurace/
Stupeň 9.1
N-/4,4-Diethoxybut-l-yl/acetamid
K míchané suspenzi 32 g /198 milimolů/ 4,4-diethoxybutan-laminu a 24 g /174 milimolů/ uhličitanu draselného v 600 ml benzenu se po kapkách přidá při teplotě zpětného toku 20 g /196 milimolů/ anhydridu kyseliny octové ve 100 ml benzenu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 15 minut, se ochladí. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Rezultující olej se zpracuje dřevěným uhlím ve 300 ml diethyletheru, potom se po filtraci a odpaření filtrátu za vakua získá 37,3 g olejovitého produktu.
n20 D = 1,4472.
Stupeň 9.2
N-[3-[5-/6-Methoxy-l-naftyl-/-l,3-dioxan-2-yl]propylJacetamid
Do baňky obsahující 300 ml benzenu se zavede 9,5 g /41 milimolů/ 2-/6-methoxy-l-naftyl/propan-1,3-diolu, 1 g kyseliny paraa 9,2 g /45 milimolů/ N-/4,4-diethoxybut-l-yl/ směs se potom míchá při teplotě 50 ’C po dobu 2 odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá ještě jednou a operace se provede ještě jednou. Ke zbytku se toluensulfonové acetamidu. Tato hodin, potom se 300 ml znovu but-l-yl/acetamidu a dobu jedné hodiny, a zbytek se přičemž se jako eluční činidlo cování dřevěným uhlím se získá rekrystalizuje z octanu ethylnatého. g čisté požadované sloučeniny /22 milimolů/. Teplota tání: 146 C.
benzenu přidá 300 ml benzenu a 1,4 g /7 milimolů/ N-/4,4-diethoxysměs se znovu zahřívá na teplotu 50 °C po Rozpouštědo se odpaří za sníženého tlaku chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, použije octan ethylnatý. Po zpra11,6 g produktu, který se dvakrát Nakonec se izoluje 7,6
Následující tabulka ilustruje chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. Ve sloupci Ar
CgHx označující fenylovou skupinu nesoucí 5-x substituentů;
c10H7-x_//1/Z· a c 10h7-x“/2/- zde označují 1-naftylovou skupinu a 2-naftylovou skupinu, které nesou 7-x substituentů a cC3H5
-11CZ 280084 B6 označuje cyklopropylovou skupinu. Ve sloupci R2 C2H5' ic3H7> iC4Hg a tC4Hg znamenají ethylovou, isopropylovou, isobutylovou, respektive terč, butylovou skupinu. Ve sloupci T/C jsou udány poměry konfigurací trans/cis jednotlivých sloučenin.
Tabulka
Ar—(CH2)m
| Číslo | Ar | m | n | R1 | r2 | Sůl | T/C | Teplota | tání /*C/ | |
| 1 | C6H5_ | 0 | 2 | cb3 | cb3 | BC1 | 100/0 | 96 | až | 98 |
| 2 | C6B5_ | 0 | 3 | H | B | BC1 | 100/0 | 176 | až | 176 |
| 3 | C6B5‘ | 0 | 3 | H | cb3 | BC1 | 100/0 | 188 | až | 190 |
| 4 | C6H5 | 0 | 3 | H | cocb3 | báze | 100/0 | 103 | až | 104 |
| 5 | C6H5 | 0 | 3 | B | COCjHg | báze | 100/0 | 92 | až | 93 |
| 6 | C6B5 | 0 | 3 | B | COtC4Hg | báze | 100/0 | 114 | až | 115 |
| 7 | C6B5‘ | 1 | 1 | B | cocb3 | báze | 55/45 | 20[ | = | 1,5280 |
| 8 | C6B5’ | 1 | 2 | B | coch3 | báze | 85/15 | 96 | ||
| 9 | C6B5- | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 60/40 | 72 | ||
| 10 | 2-F-CsI4- | 1 | 1 | B | cocb3 | báze | 60/40 | 84 | až | 86 |
| 11 | 1 | 2 | H | cocb3 | báze | 90/10 | 94 | až | 96 | |
| 12 | 2-F-C6fl4- | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 90/10 | 83 | až | 85 |
| 13 | 2-?-C6H4- | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 96 | až | 98 |
| 14 | 3-F-C6H4- | 1 | 1 | H | cocb3 | báze | 90/10 | 94 | až | 96 |
| 15 | 3-F-C6B4- | 1 | 2 | B | cocb3 | báze | 85/15 | 90 | až | 91 |
| 16 | 3-F-CfiH4- | 1 | 3 | H | cocb3 | báze | 80/20 | 76 | až | 78 |
| 17 | 4-F-C6H4- | 0 | 1 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 93 | až | 95 |
| 18 | 4-F-C6H4- | 0 | 1 | cb3 | cocb3 | báze | 75/25 | 46 | až | 48 |
| 20 | 4-F-Cs3(- | 0 | 1 | cb3 | cocb3 | báze | 100/0 | 43 | až | 45 |
| 21 | 4-F-C6H4- | 0 | 2 | B | coch3 | báze | 100/0 | 142 | až | 143 |
| 22 | 0 | 2 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 92 | až | 94 | |
| 23 | 4-F-C6H4- | 0 | 3 | B | COC83 | báze | 100/0 | 100 | až | 102 |
| 24 | 4-F-C6H4- | 0 | 3 | H | cocb3 | báze | 100/0 | 70 | až | 72 |
| 25 | 4-F-C6H4- | 1 | 1 | a | cocb3 | báze | 90/10 | 119 | až | 120 |
-12CZ 280084 B6
| Číslo | Ar | m | n | R1 | r2 | Sůl | T/C | Teplota tání /’C/ |
| 26 | 4-F-CgH4- | 1 | 1 | B | cocb3 | báze | 95/5 | 136 až 137 |
| 27 | 4-F-CgH4- | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 90/10 | 118 až 120 |
| 28 | 2-Cl-CgH4- | 0 | 1 | B | cocb3 | báze | 100/10 | 104 až 106 |
| 29 | 2-Cl-C6B4- | 0 | 2 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 100 až 102 |
| 30 | 2-Cl-CgH4- | 0 | 3 | B | COCH3 | báze | 100/0 | 118 až 120 |
| 31 | 2-Cl-CgH4- | 1 | 1 | B | cocb3 | báze | 90/10 | 110 až 111 |
| 32 | 2-Cl-CgH4- | 1 | 2 | B | cocb3 | báze | 70/30 | 89 až 91 |
| 33 | 2-Cl-CgH4- | 1 | 3 | B | COCB3 | báze | 60/40 | 62 až 64 |
| 34 | 3-Cl-CgH4- | 1 | 3 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 122 až 124 |
| 35 | 3-Cl-CgH4- | 0 | 1 | B | COOCH3 | báze | 100/0 | 72 až 74 |
| 36 | 3-Cl-C6H4- | 0 | 2 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 112 až 114 |
| 37 | 3-Cl-CfiB4- | 0 | 2 | B | COOCB3 | báze | 100/0 | 88 až 90 |
| 38 | 3-Cl-CgB4- | 0 | 3 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 93 až 95 |
| 39 | 3-Cl-CgB4- | 0 | 3 | B | COOCB3 | báze | 100/0 | 46 až 48 |
| 40 | 3-Cl-CgB4- | 1 | 1 | B | COCB3 | báze | 90/10 | 121 až 122 |
| 41 | 3-Cl-CgB4- | 1 | 2 | B | COCH3 | báze | 80/20 | 110 až 111 |
| 42 | 3-Cl-CgB4~ | 1 | 3 | B | COCB3 | báze | 85/15 | 80 až 82 |
| 43 | 4-Cl-C6B4- | 0 | 1 | B | B | BC1 | 100/0. | 270 až 272 |
| 44 | 4-Cl-C6B4- | 0 | 1 | B | CBO | báze | 100/0 | 112 až 114 |
| 45 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 1 | H | COCB3 | báze | 100/0 | 112 až 114 |
| 46 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 1 | H | COOCB3 | báze | 100/0 | 102 až 103 |
| 47 | 4-Cl-CfiH4- | 0 | 1 | cb3 | CB3 | BC1 | 100/0 | 238 až 240 |
| 48 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 1 | ch3 | COOCB3 | báze | 100/0 | 60 až 62 |
| 49 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 2 | H | COCH3 | báze | 100/0 | 162 až 163 |
| 50 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 2 | H | COOCB3 | báze | 100/0 | 118 až 120 |
| 51 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 3 | B | cb3 | BC1 | 100/0 | 136 až 138 |
| 52 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 3 | B | CBO | báze | 100/0 | 114 až 116 |
| 53 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 3 | B | COCH3 | báze | 100/0 | 103 až 105 |
| 54 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 3 | H | COOCH3 | báze | 100/0 | 88 až 90 |
| 55 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 3 | cb3 | COCH3 | báze | 100/0 | 56 až 58 |
| 56 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 4 | a | COCH3 | báze | 100/0 | 144 až 145 |
| 57 | 4-Cl-CgH4- | 0 | 4 | cb3 | cb3 | BC1 | 100/0 | 195 až 196 |
| 58 | 4-Cl-CgB4- | 1 | 1 | B | COCB3 | báze | 60/40 | 95 |
| 59 | 4-Cl-CgH4- | 1 | 2 | B | COOCH3 | báze | 85/15 | 84 až 86 |
| 60 | 4-Cl-CgH4- | 1 | 3 | H | COCB3 | báze | 60/40 | 100 |
| 61 | 3(4-C12-CgBj- | 0 | 1 | H | COCB3 | báze | 100/0 | 136 až 137 |
| 62 | 2,4-Cl2-CgH4- | 0 | 3 | B | COCH3 | báze | 100/0 | 131 až 132 |
-13CZ 280084 B6
| Číslo | Ar | m | n | R1 | R2 | Sůl | T/C | Tepl | zta | tání /’C/ |
| 63 | 4-Br-CgH4- | 0 | 2 | H | coch3 | báze | 100/0 | 162 | až | 163 |
| 64 | 4-Br-CgH4- | 0 | 3 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 112 | až | 114 |
| 65 | 2-CH3-CgH4- | 0 | 1 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 129 | až | 130 |
| 66 | 2-CH3-CfiH4- | 0 | 3 | B | coch3 | báze | 100/0 | 118 | až | 120 |
| 67 | W»3-Cf«4- | 0 | 3 | cb3 | cocb3 | báze | 100/0 | n23 _ n D | 1,529 | |
| 68 | 2-ci3-c(a4- | 1 | 3 | B | coch3 | báze | 100/0 | 52 | až | 54 |
| 69 | 2-CH3-C6H4- | 0 | 1 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 120 | až | 121 |
| 70 | 3-CH3-CgH4- | 0 | 3 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 72 | až | 73 |
| 71 | 3-CH3-C6H4- | 1 | 1 | B | cocb3 | báze | 90/10 | 92 | až | 93 |
| 72 | 3-CH3~CgH4- | 1 | 2 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 99 | až | 100 |
| 73 | 3-CH3^tB4- | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 86 | až | 87 |
| 74 | 4-CBj-C61!4- | 0 | 1 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 134 | až | 135 |
| 75 | 4-CH3.C(B4- | 0 | 1 | cb3 | cb3 | BC1 | 100/0 | 234 | až | 235 |
| 76 | 4-CH3-C6H4- | 0 | 3 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 124 | až | 125 |
| 77 | 4-CH3-C6H4- | 1 | 1 | B | COCB3 | báze | 50/50 | 89 | až | 90 |
| 78 | 4-CH3-C6H4- | 1 | 2 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 137 | až | 138 |
| 79 | 4-CH3-C6H4- | 1 | 3 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 122 | až | 123 |
| 80 | 4-tC4-Hg-C6-H4 | 1 | 1 | B | COCH3 | báze | 50/50 | Λ | = | 1,5040 |
| 81 | 4-tC4-Hg-Cg-H4 | 1 | 3 | B | COCB3 | báze | 60/40 | 46 | až | 48 |
| 82 | !,3-/C1j/2-C6H3- | 1 | 1 | B | COCB3 | báze | 80/20 | 114 | až | 116 |
| 83 | 2,3-/CH3/2-C6H3- | 1 | 2 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 120 | až | 121 |
| 84 | 2,3-/CH3/2-C6H3- | 1 | 3 | B | COCB3 | báze | 90/10 | 89 | až | 90 |
| 85 | 2,5-/CH3/2-CfiH3- | 1 | 1 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 107 | až | 108 |
| 86 | 2,5-/CH3/2-C6H3- | 1 | 1 | B | COCH3 | báze | 100/0 | 84 | až | 85 |
| 87 | 2,5-/CH3/2-C6H3- | 1 | 2 | B | COCB3 | báze | 85/15 | 97 | až | 98 |
| 88 | 2,5-/CH3/2-C6H3- | 1 | 3 | B | COCH3 | báze | 100/0 | 95 | až | 96 |
| 89 | 2-CH3O-C6H4- | 0 | 1 | B | COCB3 | báze | 90/10 | 96 | až | 98 |
| 90 | 2CH^OCgH^“ | 0 | 2 | B | COCB3 | báze | 90/10 | 88 | až | 90 |
| 91 | 2-CHjO-CgH^- | 0 | 3 | B | COCB3 | báze | 100/10 | 98 | až | 100 |
| 92 | 2-CH3O-CfiH4- | 1 | 1 | B | COCB3 | báze | 60/40 | 82 | až | 83 |
| 93 | 2-CH3O-C6H4- | 1 | 2 | B | COCB3 | báze | 90/10 | 87 | až | 89 |
| 94 | 2-CH3O-CgB4- | 1 | 3 | B | COCB3 | báze | 95/5 | 96 | až | 98 |
| 95 | 3-CH3O-C6H4- | 0 | 1 | B | COCB3 | báze | 90/10 | 90 | až | 92 |
| 96 | 3-CH3O-C6H4- | 0 | 2 | B | COCB3 | báze | 90/10 | 88 | až | 90 |
| 97 | 3-CH3O-C6H4- | 0 | 3 | B | COCB3 | báze | 85/15 | 88 | až | 90 |
| 98 | 3-CH3O-CsH4- | 1 | 2 | B | COCB3 | báze | 90/10 | 108 | až | 110 |
-14CZ 280084 B6
| Číslo | Ar | m | n | R1 | r2 | Sul | T/C | Teplota tání /’C/ |
| 99 | 3-CHjO-Cj34- | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 75/25 | 100 až 102 |
| 100 | 4-CH3O-CfiH4- | 0 | 1 | H | B | BC1 | 100/0 | 247 až 248 |
| 101 | 4-CH3O-CgH4- | 0 | 1 | B | COCBj | báze | 100/0 | 117,5 až 118 |
| 102 | 4-CH3O-CsH4- | 0 | 1 | ch3 | cb3 | BC1 | 100/0 | 210 |
| 103 | 4-CH3O-C6H4- | 0 | 2 | ch3 | cb3 | BC1 | 100/0 | 168 až 170 |
| 104 | 4-CH3O—CgH4— | 0 | 3 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 99 až 99,5 |
| 105 | 4—ϋΗβΟ—CgH4“ | 0 | 3 | B | COCjH^ | báze | 100/0 | 79 až 80 |
| 106 | 4-CH3O-CgH4- | 0 | 4 | cb3 | cb3 | BC1 | 100/0 | 175 až 178 |
| 107 | 4-CH3O-CgH4- | 1 | 1 | B | cocb3 | báze | 90/10 | 85 až 86 |
| 108 | 4-CH3O-CgH4- | 1 | 2 | B | cocb3 | báze | 65/35 | 89 až 90 |
| 109 | 4-CH3O-CgH4- | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 50/50 | 65 až 66 |
| 110 | 3,4-/CH3O/2-CgH3 | 0 | 1 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 134 až 136 |
| 111 | 3,4-/CH3O/2-CgH3 | 0 | 3 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 115 až 116 |
| 112 | 3_CF3_C6B4 | 0 | 3 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 72 až 74 |
| 113 | 3-CF3-CgH4- | 1 | 1 | B | COCB3 | báze | 70/30 | 117 až 118 |
| 114 | 3-CP3-C6B4- | 1 | 1 | B | coocb3 | báze | 65/35 | 58 až 60 |
| 115 | 3_cf3“C6H4 | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 89 až 90 |
| 116 | l-CFj-CjH,- | 1 | 2 | B | COCB3 | báze | 60/40 | 58 až 60 |
| 117 | 3-CF3“C6H4“ | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 55/45 | 39 až 43 |
| 118 | Ciqb 7-/1/- | 0 | 1 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 140 až 142 |
| 119 | Ciob7-/1/- | 0 | 2 | B | cocb3 | báze | 80/20 | 136 až 139 |
| 120 | Ciob7-/1/- | 0 | 3 | B | B | BC1 | 100/0 | 191 až 192 |
| 121 | Ciob7-/1/- | 0 | 3 | B | cb3 | BC1 | 100/0 | 142 až 144 |
| 122 | Ci0h7-/i/- | 0 | 3 | B | CBO | báze | 100/0 | 108 až 110 |
| 123 | C10H7-/I/- | 0 | 3 | B | coch3 | báze | 100/0 | 158 až 160 |
| 124 | C10H7-/I/- | 0 | 3 | B | cooc2b5 | báze | 100/0 | 80 až 82 |
| 125 | CjqH?-/!/- | 0 | 3 | B | COOÍC3B7 | báze | 100/0 | 93 až 94 |
| 126 | C1QH7-/I/- | 0 | 3 | B | 00010387 | báze | 100/0 | 118 až 120 |
| 127 | C1QH7-/I/- | 0 | 3 | B | COOÍCjHy | báze | 100/0 | 78 až 80 |
| 128 | C10H7-/I/- | 0 | 3 | cb3 | COCB3 | báze | 100/0 | n21 D = 1,5752 |
| 129 | Ciqb7-/1/- | 1 | 1 | B | COCB3 | báze | 60/40 | 136 |
| 130 | C1QH7-/I/- | 1 | 2 | B | COOCB3 | báze | 100/0 | 86 |
| 131 | C10H7-/I/- | 1 | 3 | B | COCB3 | báze | 60/40 | 105 |
| 132 | 4-Cl-C10Hg-/l/- | 0 | 1 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 188 až 190 |
| 133 | 4—Cl—CygHg—/1/— | 0 | 3 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 140 až 142 |
| 134 | 6—Cl—CjgHg—/1/— | 0 | 1 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 166 až 168 |
-15CZ 280084 B6
| Číslo | Ar | m | n | R1 | R2 | Sul | T/C | Teplota tání /’C/ |
| 135 | 6—Cl—CjgHg-/1/— | 0 | 3 | H | cocb3 | báze | 100/0 | 160 až 162 |
| 136 | 6-CH3O-C10H6-/l/- | 0 | 1 | H | cocb3 | báze | 100/0 | 158 |
| 137 | 6-CBgO-CjqBj·/1/* | 0 | 1 | H | coocb3 | báze | 100/0 | 142 až 144 |
| 138 | 6-CH3O-C10B6-/l/- | 0 | 3 | B | COCB3 | báze | 100/0 | 146 |
| 139 | 7-CH3O-C10H6-/l/- | 0 | 1 | B | cocb3 | báze | 90/10 | 138 až 140 |
| 140 | 7-CH3O-C10H6-/l/- | 0 | 3 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 132 až 134 |
| 141 | 6-cC3-H5CH2O- | 0 | 3 | B | coch3 | báze | 90/10 | 124 až 126 |
| 142 | (:^7-/2/- | 0 | 1 | B | COCH3 | báze | 100/0 | 138 až 140 |
| 143 | C1QH7-/2/- | 0 | 3 | B | COC83 | báze | 100/0 | 135 až 136 |
| 144 | c10b7-/2/- | 1 | 1 | H | coch3 | báze | 60/40 | 116 |
| 145 | C10B7-/2/- | 1 | 3 | B | cocb3 | báze | 100/0 | 106 |
| 146 | 6-CH3-CjqBj-/2/- | 0 | 1 | B | coch3 | báze | 100/0 | 180 až 182 |
| 147 | 6-CH3-C1oH6-/2/- | 0 | 3 | B | cocb3 | báze | 85/15 | 140 až 142 |
| 148 | 6-CH3-C10Hfi-/2/- | 0 | 1 | H | cocb3 | báze | 90/10 | 132 až 134 |
| 149 | 6-CB3-C1qB6-/2/- | 0 | 3 | B | COCH3 | báze | 95/5 | 126 až 128 |
| 150 | 6-cC3BjCH2O-C|Q-Bg-lil - | 0 | 3 | B | coch3 | báze | 100/0 | 118 až 120 |
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich terapeutické vlastnosti.
V tomto smyslu byla antikonvulzní aktivita sloučenin podle vynálezu testována na různých experimentálních modelech, při kterých byly jako pokusná zvířata použity myši /konvulze vyvolané maximálním elektrošokem a úmrtnost indukovaná buď bicucullinem, nebo strychninem/; tyto testy byly popsány E. A. Swinyard-em a J. H. Woodhead-em v Experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants, Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury, J. K. Penry a C. E. Pippernger /nakl./, Raven Press, New York, str. 111 až 125 /1982/.
V uvedených modelových testech byla pro nejúčinnější sloučeniny stanovena dávka DA50 /aktivní dávka, která inhibuje 50 % konvulzí nebo mortality, indukovaných různými konvulzními činidly/ rovná asi 20 mg/kg v případě intraperitoneální apliakce a asi 40 mg/kg v případě perorální aplikace.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny i testu, popsanému C. Fleury-m v Nová technika pro měření svalového napětí myši, nazvaná úchytový test, Arch. Sci. /Ženeva/, 10, 107 až 113 /1957/. Nejaktivnější sloučeniny jsou při tomto testu bez účinku při maximální testované dávce 600 mg/kg podané perorálné.
Konečně další test nazvaný testem rota rod a popsaný N. W.
Dunham-em a T. S. Miya-em v A notě on a simple apparatus for
-16CZ 280084 B6 detecting neurological deficit in rats and míče, J. Am. Oharm. Assoc., 46, 208-209 /1957/, ukázal, že sloučeniny podle vynálezu nevykazují neurotoxické příznaky při maximální testované dávce 400 mg/kg podané perorálné.
Výsledky uvedených testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mohou být vzhledem k jejich antikonvulzním vlastnostem použity pro léčení epilepsie. Také je s těmito sloučeninami třeba počítat i při léčení dalších onemocnění, například při léčení spasticity, dyskineze a deprese.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány v galenických formách umožňujícím enterální nebo parenterální podání, ve kterých se nachází v kombinaci s farmaceutickými pomocnými látkami. Uvedeným galenickými formami jsou například tablety, dražé, kapsle, želatinové tebolky, čípky a pitné nebo injikovatelné roztoky a suspenze, ve kterých je účinná látka podle vynálezu obsažena v takovém množství, že tyto galenické formy umožňují denní dávkování 5 až 15 mg/kg uvedené účinné látky.
Claims (11)
1. Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-l,3-dioxanu obecného vzorce I (I) ve kterém m znamená 0 nebo 1, n znamená 1,2,3 nebo 4,
R·^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu obecného vzorce COR', ve které R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která má lineární nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec, nebo alkoxykarbonylovou skupinu obecného vzorce COOR'*, ve které R znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
Ar znamená fenylovou skupinu, která popřípadě nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methoxylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 1-naftylovou
-17CZ 280084 B6 nebo 2-naftylovou skupinu, která popřípadě nese substituent zvolený z množiny zahrnující atomy halogenu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a cyklopropylmethoxylovou skupinu, ve formě stereoisomerů cis nebo trans a ve formě volných bází nebo adičních solí s kyselinami.
2. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, která popřípadě nese jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, methoxyskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 1-naftylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu.
3. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená 6-methoxy-l-naftylovou skupinu.
4. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, která popřípadě nese substituent zvolený z množiny zahrnující atomy halogenu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a cyklopropylmethoxylovou skupinu.
5. Deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená 1-naftylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu.
6. Deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená 6-methoxy-l-naftylovou skupinu.
7. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je N-/3-/5(1-naftyl)-1,3-dioxan-2-yl/propyl/acetamid.
8. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je N-/3-/5(6-methoxy-l-naftyl)-1,3-dioxan-2-yl/propyl/acetamid.
9. Způsob přípravy derivátů podle nároků 1 až 4, vyznačený t i m, že se uvede v reakci diol obecného vzorce II
Ar (CH^m (II) ve kterém m a Ar mají významy uvedené v nároku 1, s acetalem obecného vzorce III (III)
-18CZ 280084 B6 ve kterém n, Rx a R2 mají významy uvedené v nároku 1 a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
10. Derivát podle nároků 1 až 8 obecného vzorce I jako léčivo.
11. Farmaceutický prostředek s antikonvulsním účinkem, vyznačený tím, že obsahuje derivát podle nároků 1 až 8 v kombinaci s pomocnou farmaceutickou látkou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007483A FR2663330B1 (fr) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | 0derives de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9104578A FR2675143B3 (fr) | 1991-04-15 | 1991-04-15 | Derives de 2-(aminoalkyl)-5-naphtyl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS183791A3 CS183791A3 (en) | 1992-01-15 |
| CZ280084B6 true CZ280084B6 (cs) | 1995-10-18 |
Family
ID=26228078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911837A CZ280084B6 (cs) | 1990-06-15 | 1991-06-14 | Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5192797A (cs) |
| EP (1) | EP0461958B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0813808B2 (cs) |
| KR (1) | KR920000744A (cs) |
| AT (1) | ATE111460T1 (cs) |
| AU (1) | AU643290B2 (cs) |
| CA (1) | CA2044699A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280084B6 (cs) |
| DE (1) | DE69103968T2 (cs) |
| DK (1) | DK0461958T3 (cs) |
| ES (1) | ES2064057T3 (cs) |
| FI (1) | FI912888L (cs) |
| HU (1) | HU208432B (cs) |
| IE (1) | IE65067B1 (cs) |
| IL (1) | IL98454A (cs) |
| NO (1) | NO177995C (cs) |
| NZ (1) | NZ238557A (cs) |
| PL (1) | PL164840B1 (cs) |
| PT (1) | PT97991B (cs) |
| SK (1) | SK278142B6 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2714058B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-01-19 | Synthelabo | Dérivés de 1,3-dioxane trisubstitués, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2714055B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-01-19 | Synthelabo | Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR2714056B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-01-19 | Synthelabo | Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2720939B1 (fr) * | 1994-06-08 | 1996-07-12 | Synthelabo | Utilisation de dérivés de N-[[5-(naphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]alkyl] acétamide pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des désordres neurodégénératifs. |
| FR2742152B1 (fr) * | 1995-12-06 | 1998-01-16 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2764287B1 (fr) * | 1997-06-05 | 1999-07-16 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PL337234A1 (en) * | 1997-06-05 | 2000-08-14 | Sanofi Synthelabo | Derivatives of 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, their production and therapeutic application |
| FR2843964B1 (fr) * | 2002-08-29 | 2004-10-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB2397067B (en) * | 2002-12-23 | 2005-05-11 | Destiny Pharma Ltd | Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation |
| EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| GB2415372A (en) | 2004-06-23 | 2005-12-28 | Destiny Pharma Ltd | Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent |
| EP2310372B1 (en) | 2008-07-09 | 2012-05-23 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| WO2016115504A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Allaysis, Llc | Intravenous baclofen formulations and treatment methods |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1554878A (cs) * | 1967-12-12 | 1969-01-24 | ||
| US4116670A (en) * | 1977-04-04 | 1978-09-26 | Velsicol Chemical Company | Dioxane substituted amides |
| US4097491A (en) * | 1977-06-10 | 1978-06-27 | Velsicol Chemical Corporation | N-Dialkoxyalkyl-N-dioxanalkylene-α-haloalkanamides |
-
1991
- 1991-06-05 DK DK91401461.8T patent/DK0461958T3/da active
- 1991-06-05 DE DE69103968T patent/DE69103968T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 EP EP91401461A patent/EP0461958B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 ES ES91401461T patent/ES2064057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 AT AT91401461T patent/ATE111460T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-11 IL IL9845491A patent/IL98454A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 SK SK1837-91A patent/SK278142B6/sk unknown
- 1991-06-14 IE IE204591A patent/IE65067B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 US US07/714,182 patent/US5192797A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 PL PL91290676A patent/PL164840B1/pl unknown
- 1991-06-14 NO NO912298A patent/NO177995C/no unknown
- 1991-06-14 KR KR1019910009826A patent/KR920000744A/ko not_active Ceased
- 1991-06-14 AU AU78433/91A patent/AU643290B2/en not_active Ceased
- 1991-06-14 CA CA002044699A patent/CA2044699A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-14 FI FI912888A patent/FI912888L/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-14 NZ NZ238557A patent/NZ238557A/en unknown
- 1991-06-14 CZ CS911837A patent/CZ280084B6/cs unknown
- 1991-06-14 HU HU911992A patent/HU208432B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 JP JP3143090A patent/JPH0813808B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 PT PT97991A patent/PT97991B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ238557A (en) | 1992-04-28 |
| IE912045A1 (en) | 1991-12-18 |
| NO912298D0 (no) | 1991-06-14 |
| PL164840B1 (pl) | 1994-10-31 |
| IL98454A0 (en) | 1992-07-15 |
| NO177995B (no) | 1995-09-25 |
| FI912888A0 (fi) | 1991-06-14 |
| US5192797A (en) | 1993-03-09 |
| AU7843391A (en) | 1991-12-19 |
| FI912888A7 (fi) | 1991-12-16 |
| CS183791A3 (en) | 1992-01-15 |
| KR920000744A (ko) | 1992-01-29 |
| PT97991B (pt) | 1998-11-30 |
| IE65067B1 (en) | 1995-10-04 |
| ES2064057T3 (es) | 1995-01-16 |
| DK0461958T3 (da) | 1995-02-20 |
| EP0461958B1 (fr) | 1994-09-14 |
| DE69103968D1 (de) | 1994-10-20 |
| NO912298L (no) | 1991-12-16 |
| IL98454A (en) | 1996-07-23 |
| FI912888L (fi) | 1991-12-16 |
| ATE111460T1 (de) | 1994-09-15 |
| JPH04230277A (ja) | 1992-08-19 |
| PT97991A (pt) | 1992-03-31 |
| NO177995C (no) | 1996-01-03 |
| JPH0813808B2 (ja) | 1996-02-14 |
| SK278142B6 (en) | 1996-02-07 |
| AU643290B2 (en) | 1993-11-11 |
| HUT59124A (en) | 1992-04-28 |
| PL290676A1 (en) | 1991-12-16 |
| HU208432B (en) | 1993-10-28 |
| HU911992D0 (en) | 1991-12-30 |
| EP0461958A1 (fr) | 1991-12-18 |
| DE69103968T2 (de) | 1995-03-23 |
| CA2044699A1 (en) | 1991-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0172096B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| Gupton et al. | Application of 2-substituted vinamidinium salts to the synthesis of 2, 4-disubstituted pyrroles | |
| AU608580B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazine compounds, their production and use | |
| CS240998B2 (en) | Production method of 1,4-dihydropiridines | |
| CZ280084B6 (cs) | Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
| CH674368A5 (cs) | ||
| JP2002500663A (ja) | 新規な経口用で活性な鉄（ｉｉｉ）キレート化剤 | |
| FR2846657A1 (fr) | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CS274441B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production | |
| BE1004906A3 (fr) | Nouveaux derives substitues du styrene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| RU2441867C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| PL191091B1 (pl) | Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie | |
| CS114291A3 (en) | Benzothieno-[2,3-b] pyrazine-2,3-(1h,4h) diones, processes for their preparation and a pharmaceutical comprising them | |
| FR2645743A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines | |
| FI86301B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. | |
| FI77443B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinpropansyror och deras estrar. | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| NL193192C (nl) | Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten. | |
| FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| SU1438611A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей | |
| US4352807A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| JPS6258349B2 (cs) |