NL193192C - Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten. - Google Patents
Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193192C NL193192C NL8501776A NL8501776A NL193192C NL 193192 C NL193192 C NL 193192C NL 8501776 A NL8501776 A NL 8501776A NL 8501776 A NL8501776 A NL 8501776A NL 193192 C NL193192 C NL 193192C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- oxicam
- pyridyl
- compound
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 193192
Oxicamederivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten
De uitvinding heeft betrekking op een nieuw oxicamderivaat en op een farmaceutisch preparaat dat het 5 derivaat bevat, alsmede op een werkwijze voor het bereiden van het nieuw oxicamderivaat en van reeds bekende oxicamderivaten. De oxicamderivaten zijn geschikt als orale geneesmiddelprecursors van niet-steroidale anti-inflammatoire en analgetische oxicamen waarvan zij zijn afgeleid.
De betreffende oxicamen en hun toepassing als anti-inflammatoire en analgetische middelen zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.591.584, 3.787.324, 3.822.258, 4.180.662 en 4.376.768. In 10 het Amerikaanse octrooischrift 4.309.427 zijn bepaalde esterderivaten van piroxicam, N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, en het N-(6-methyl-2-pyridyl)-analogon daarvan die geschikt zijn als anti-inflammatoire middelen, in het bijzonder voor topische toepassing, beschreven. In J. Med. Chem., ^6, 44—48 (1973) is N-fenyl-4-acetoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 -dioxide beschreven als een verbinding met een middelmatige anti-inflammatoire activiteit 15 terwijl de overeenkomstige 4-hydroxyverbinding opmerkelijke activiteit vertoont. Deze verbinding wordt bereid onder toepassing van een werkwijze waarbij het reactiemengsel gedurende 2,5 uur onder terugvloei-omstandigheden wordt gehouden.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.923.801 zijn 5-methyl-3-acryl-2H,5H-1,3-oxazino [5,6-c]-1,2-benzothiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxiden waarin de 3-arylgroep fenyl of gesubstitueerd fenyl is, als 20 verbindingen met anti-inflammatoire eigenschappen beschreven. Deze verbindingen worden bereid door reactie van een passend gekozen 2-methyl-4-hydroxy-2H-benzothiazine-3-carboxamilide-1,1 -dioxide met bijvoorbeeld een chloormierezure ester zoals ethylchloorformiaat in aanwezigheid van een alkalimethaal-base, gevolgd door cyclisatie van het gevormde tussenproduct met de formule 3 op het onderhavige formuleblad waarin Ar fenyl of gesubstitueerd fenyl en M+ een alkalimetaalkation voorstellen, door behande-25 len met een zuur.
De Europese octrooiaanvrage 0.099.770 beschrijft een oxicamderivaat met de formule 1 van bijgaand formuleblad waarin R een 2-pyridylgroep is. Dit derivaat heeft anti-inflammatoire en analgetische activiteit.
De uitvinding verschaft nu een nieuwe cyclische geneesmiddelprecursor van een anti-inflammatoir en analgetisch oxicam, gekenmerkt door de formule 2 op het formuleblad alsmede de farmaceutisch aanvaard-30 bare zuuradditiezouten daarvan.
De geneesmiddelprecursor volgens de uitvinding is geen enolisch zuur en geeft derhalve minder gastrische irritatie dan het oxicam waarvan hij is afgeleid en dat wel een enolisch zuur is.
Geneesmiddelprecursors of ’’prodrugs” zijn verbindingen waaruit na toediening een absorptie het geneesmiddel in vivo vrijkomt via één of ander metabolisch proces zoals hydrolyse.
35 De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten geschikt voor toediening aan mens en dier, die een anti-inflammatoir werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule 2 bevat samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Hoewel de verbinding volgens de uitvinding langs alle gebruikelijke routes kan worden toegediend, wordt zij bij voorkeur oraal toegediend. Na gastrointestinale absorptie wordt zij in vivo gehydrolyseerd tot het 40 overeenkomstige oxicam met de formule 5 of een zout daarvan.
Omdat de geneesmiddelprecursor volgens de uitvinding geen enolisch zuur is, is de expositie van de gastrointestinale tractus aan het zure oxicam minimaal. En omdat gastrointestinale complicaties één van de belangrijkste ongunstige bijwerkingen van zure, niet-steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen vormen (zie bijvoorbeeld Del Favero: "Side Effects of Drugs Annual 7”, Dukes en Elis, Ed. Excerpta Medica, 45 Amsterdam, 1983, biz. 104-105), heeft de verbinding volgens de uitvinding met de formule 2 beslist een voordeel boven het enolische oxicam waarvan zij is afgeleid.
De uitvinding heeft voorts betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van de waardevolle geneesmiddelenprecursor met de formule 2 alsmede van waardevolle geneesmiddelprecursors met de formule 1 waarin R 2-pyridyl, 6-chloor-2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl of 5-methylisoxazol-3-yl voorstelt.
50 De uitvinding verschaft dienovereenkomstig een werkwijze voor het bereiden van een oxicamderivaat, daardoor gekenmerkt, dat men een verbinding met de formule 1, waarin R een 2-pyridyl-, 6-chloor-2-pyridyl-, 6-methyl-2-pyridyl-, of een 5-methylisoxazol-3-yl groep voorstelt, of de verbinding met de formule 2 bereidt door een verbinding met de formule 4, waarin R dezelfde betekenis heeft als in formule 1, respectievelijk de verbinding met de formule 5 in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van één tot twee 55 molaire equivalenten zuurbindend middel en bij een temperatuur van -70°C tot +50°C met ten minste één equimolaire hoeveelheid van een cycliseringsmiddel met de formule Β,ΟΟΟΙ waarin R, een chlooratoom of een (C^-CJalkoxy-, fenoxy-, benzxyloxy- of trichloormethoxygroep voorstelt, om te zetten.
193192 2
Het cycliseermiddel is bij voorkeur fosgeen, C0CI2.
Een zuurbindend middel met bijzondere voorkeur is triethylamine.
Het voorkeursoplosmiddel bij uitstek is methyleendichloride.
De werkwijze voor het bereiden van de geneesmiddelprecursors met de formule 1 en 2 wordt uitgevoerd 5 door het respectievelijke oxicam met de formule 4 of 5 als uitgangsverbinding te cycliseren in een enkele stap onder milde omstandigheden. De werkwijze beschreven in bovengenoemd Amerikaans octrooischrift 3.923.801 vereist daarentegen verschillende stappen en reagentia.
Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen die bij de werkwijze volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt, zijn acyclische koolwaterstoffen zoals pentaan, hexaan en heptaan; cydralifatische 10 koolwaterstoffen zoals cyclopentaan en cyclohexaan; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen; gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals methyleendichloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof en 1,2-dibroomethaan, ethers zoals di-ethyl of di-isopropylether en tetrahydrofuran; en ethylacetaat, acetonitril, dimethylformamide en dimethylsulfoxide. Oplosmiddelen met bijzondere voorkeur zijn tolueen, methyleendichloride, di-ethylether, tetrahydrofuran en ethylacetaat, waarbij methyleendichloride 15 het oplosmiddel bij uitstek is om redenen van doelmatigheid en doeltreffendheid.
Geschikte zuurbindende middelen zijn basische verbindingen die het bij de reactie gevormde waterstof-chloride binden, maar met het cycliseermiddel F^COCI of met de verbindingen 4 en 5 onder de reactie-omstandigheden geen ongewenste bijproducten vormen. Voorbeelden van geschikte zuurbindende middelen zijn tertiaire aminen zoals trialkylaminen met 3-30 koolstofatomen, dialkylarylaminen en alkyldiarylaminen 20 met 8-30 koolstofatomen, aralkyldialkylaminen met 9-30 koolstofatomen en N-alkylheterocyclische aminen met 6-25 kopinsteekopening; alkalimetaal - of aardalkalimethaalcarbonaten of -waterstofcarbonaten; en aardalkalioxiden en -hydroxiden. Zuurbindende middelen met bijzondere voorkeur zijn natriumwaterstof-carbonaat, calciumcarbonaat, calciumoxide, Ν,Ν-dimethylaniline, N-methyl-morfoline en N-methylpiperidine. Het zuurbindend middel met de meeste voorkeur is triethylamine.
25 In theorie zijn voor de vorming van de verbindingen met de formule 1 of 2, equimoleculaire hoeveelheden uitgangsverbindingen met de formule 4 of 5 en cycliseermiddel Η,ΟΟΟΙ nodig. In de praktijk wordt echter een molaire overmaat cycliseermiddel gebruikt om de reactie volledig te doen verlopen en vorming van ongewenste bijproducten te onderdrukken. Met een molaire overmaat van bijvoorbeeld ongeveer 1-10 keer worden goede resultaten bereikt.
30 Hoewel de reactie volgens de uitvinding goed verloopt wanneer het cycliseringsmiddel wordt toegevoegd aan een oplossing van het uitgangsoxicam met de formule 4 of 5 en zuurbindend middel in een inert organisch oplosmiddel, verdient het voorkeur om het toevoegen in omgekeerde volgorde uit te voeren en de oplossing van uitgangsoxicam en zuurbindend middel toe te voegen aan het cycliseringsmiddel dat op de gewenste temperatuur wordt gehouden.
35 Binnen de boven aangegeven grenzen van -70 tot 50°C voor de reactietemperatuur wordt de reactie meer bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van -30 tot 50°C en in het bijzonder bij 0-25°C.
Onder deze milde reactieomstandigheden worden de verbindingen volgens de uitvinding in de korte tijd van ongeveer 30 minuten tot 4 uren vlot gevormd. Het isoleren en zuiveren kan op gebruikelijke of bekende wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door het reactiemengsel te filtreren en de verzamelde vaste stof te 40 wassen met oplosmiddel om verontreinigingen te verwijderen. De ruwe producten kunnen gemakkelijk worden gezuiverd door bijvoorbeeld omkristalliseren of kolomchromatografie.
De cyclische geneesmiddelprecursor met de formule 2 reageert niet zuur omdat het enolische zuurstofatoom is veresterd. Maar vanwege het basische stikstofatoom in de groep R kunnen zij zuuradditiezouten vormen met bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, 45 2-nafthaleensulfonzuur, broomwaterstofzuur en fosforzuren.
De uitgangsoxicamen met de formule 4 en 5 kunnen met behulp van gebruikelijke of bekende werkwijzen worden bereid, bijvoorbeeld zoals aangegeven in de bovengenoemde literatuur. De cycliseermiddelen R.,C0CI, andere reagentia en oplosmiddelen die voor de werkwijze volgens de uitvinding nodig zijn, zijn in de handel verkrijgbaar.
50 De cyclische geneesmiddelprecursur met de formule 2 kan volgens bekende methoden op zijn anti-inflammatoire werking worden onderzocht door toediening van multiple orale doses in modelproeven zoals de rattepootoedeemtest, ratte-adjuvans-geïnduceerde arthritistest of fenylbenzochinon geïnduceerde kronkeltest bij de muis, zoals voorheen uitgevoerd bij het onderzoek van de bovengenoemde oxicamen en beschreven in de bovengenoemde en andere literatuur, bijvoorbeeld door C. A. Winter in ’’Progress in Drug 55 Research” Ed. E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Vol. 10, 1966, blz. 139-192.
Vergeleken met het uitgangsoxicam met de formule 5 werkt de nieuwe geneesmiddelprecursor met de formule 2 opmerkelijk minder remmend op -de prostaglandinesynthese uit arachidonzuur blijkens proeven die 3 193192 zijn uitgevoerd volgens een modificatie van de methode van T. J. Carty et al. beschreven in Prostaglandins, 19, 51-59 (1980). Bij deze gemodificeerde methode worden cultures van rattebasofiele leukemiecellen (RBL-1), bereid volgens de methode van Jakschik et al., ibid., 16, 733 (1978), gebruikt in plaats van muizefibroblast (MC5-5) en konijnesynoviale celcultures. Dit betekent dat de verbinding volgens de 5 uitvinding als zodanig betrekkelijk onwerkzaam is als anti-inflammatoir middel, maar pas bij hydrolyse in vivo haar volle anti-inflammatoire werking ontplooit. En omdat zij geen enolisch zuur is en de hydrolyse zoals bekend plaats vindt nadat de precursor de maag heeft verlaten, is haar gastrische irritatie zoals veroorzaakt bij orale toediening van het enolische uitgangsoxicam, beduidend minder.
Op molaire basis wordt de geneesmiddelprecursor volgens de uitvinding in het algemeen op hetzelfde 10 niveau en in dezelfde frequentie gedoseerd als het bekende oxicam waarvan hij is afgeleid. Maar omdat hij niet-enolisch is, kan hij doorgaans in hogere orale doses worden verdragen wanneer dit nodig is om ontstekingen te genezen.
In het algemeen wordt de verbinding volgens de uitvinding oraal, parenteraal of topisch toegediend in doses van ongeveer 10-1000 mg per dag, afhankelijk van het gewicht en de toestand van de behandelde 15 patiënt en de gekozen toedieningsroute. Maar het is het meest gewenst om een dosis van ongeveer 0,16-16 mg/kg lichaamsgewicht per dag toe te passen. Niettemin kan hiervan worden afgeweken afhankelijk van de soort van het te behandelen individu (mens of dier) en de respons op het geneesmiddel, alsook van de samenstelling van het farmaceutische preparaat en de tijdsduur en intervallen waarin de toediening geschiedt. In sommige gevallen kunnen doses beneden de onderste grens van het boven aangegeven 20 doseringstraject meer dan voldoende zijn terwijl in andere gevallen nog hogere doses kunnen worden toegepast zonder schadelijke bijwerkingen te veroorzaken, dergelijke hogere doses over verschillende kleinere doses worden verdeeld voor toediening gedurende de gehele dag.
De geneesmiddelprecursor volgens de uitvinding wordt ook op dezelfde wijze geformuleerd en langs dezelfde routes toegediend als de bekende oxicamen beschreven in de bovengenoemde literatuur. Bij 25 voorkeur wordt hij oraal toegediend, omdat dan in het bijzonder profijt kan worden getrokken van het niet-enolische karakter.
Voorbeeld I
30 5-Methyl-3- (2-pyridyl) -2H, 5H-1,3-oxazino[5,6-c]-1,2-benzothiazine-2,4-(3H) -dion-6,6-dioxide (formule 1 waarin R=2-pyridyl)
Aan een oplossing van 5,0 g (15 mmol) N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyi-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox-amide-1,1-dioxide (piroxicam) in 100 ml droog methyleendichloride werd 2,5 ml (16,5 mmol) watervrij triethylamine bij kamertemperatuur toegevoegd. De gevormde oplossing werd onder een stikstofatmosfeer 35 toegedruppeid aan een ijskoude oplossing van 5,0 g (50 mmol) fosgeen in 80 ml methyleendichloride. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel 1 uur bij 0°C en daarna 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het neerslag werd na afloop verzameld door filtreren, gewassen met achtereenvolgens methyleendichloride, ethylacetaat, water en hexaan, en gedroogd aan de lucht. Hoewel bij het wassen een aanmerkelijke hoeveelheid product verloren was gegaan omdat het enigszins oplosbaar is in methyleendichloride, 40 ethylacetaat en mengsels daarvan, werd toch een opbrengst van 3,0 g (56%) verkregen. Het product was blijkens dunnelaagchromatografie over silicagel (Rf 0,4, methyleen-dichloride/ethylacetaat 80:20) homogeen. Een monster werd omgekristalliseerd in aceton en had een smeltpunt van 263-265°C.
Massaspectrum (hoge resolutie) M/e: M+ 357,0359 (theorie 357,0410).
Infraroodspectrum (KBr) cm'1: 1710 en 1790. 250 MHz1H-NMR(CDCI3), dpm (Ö): 3,22 (s, 3H), 7,2-8,1 45 (m, 8H).
Elementair analyse (%) voor C^H^NaOgS: berekend: C, 53,78; H, 3,10; N, 11,76 gevonden: C, 53,66; H, 3,26; N, 11,74.
50 Voorbeeld II
5-Methyl-3-(6-methyl-2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino{5,6-c] - 1,2-benzothiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxide (formule 1 waarin R=6-methyl-2-pyridyl)
Een mengsel van 3,37 g (10 mmol) N-(6-methyl-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-55 carboxamide-1,1-dioxide, 100 ml chloroform en 1,01 g (10 mmol) N-methylmorfoline werd geroerd totdat zich een oplossing had gevormd. Deze werd in 10 minuten toegedruppeld aan een oplossing van 3,0 g (15 mmol) trichloormethylchloorformiaat in 50 ml chloroform bij -20°C waarna men het mengsel liet opwarmen 193192 4 tot 30°C waarbij het enigszins begon te refluxen. Het mengsel werd 1 uur bij 30°C geroerd en daarna 1 uur op 50°C gehouden. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer de helft van het volume en gefiltreerd om geprecipiteerd product af te zonderen dat door omkristalliseren werd gezuiverd.
5
Voorbeeld III
5-Methyl-3-(6-chloor-2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-1,2-benzothiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxide (formule 1, waarin R=6-chloor-2-pyridyl) 10 Voorbeeld I werd herhaald op een 20 mmol schaal met N-(6-chloor-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine -3-carboxamide, natriumwaterstofcarbonaat in tetrahydrofuran als oplosmiddel en ethylchloor-formiaat als cycliseringsmiddel. Het toevoegen werd in 10-30 minuten uitgevoerd bij -30°C en het gevormde mengsel werd 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het product werd afgezonderd en gezuiverd zoals boven beschreven.
15 Bij herhaling van de boven beschreven werkwijze met als cycliseringsmiddel methylchloorformiaat, isopropylchloorformiaat, n-butylchloorformiaat, tert.butylchloorformiaat, fenylchloorformiaat en benzylchloor-formiaat werd de titelverbinding eveneens verkregen.
Voorbeeld IV
20 5-Methyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-1,2-benzothiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxide (formule 1 waarin R=5-methylisoxazol-3-yl)
Aan een oplossing van 10,05 g (0,030 mmol) N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothia- zine-3-carboxamide-1,1-dioxide (isoxicam) in 250 ml methyleendichloride werd 6,0 g (0,06 mmol) 25 N-methylpiperidine toegevoegd. De gevormde oplossing werd onder een stikstofatmosfeer toegedruppeld aan een oplossing van 5,0 g (0,05 mmol) fosgeen in 80 ml methyleendichloride bij -70°C. Toen alles was toegevoegd liet men het mengsel op kamertemperatuur komen om het daarna 2 uur te roeren. Het product werd door filtreren verzameld, gewassen met oplosmiddel en gedroogd.
30 Voorbeeld V
5-Methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]thieno [2,3-e]-1,2-thiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxide-hydrochloride (formule 2)
Aan een oplossing van 3,37 g (10 mmol) N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-35 carboxamide-1,1-dioxide (tenoxicam) in 150 ml tolueen werd 1,01 g (10 mmol) triethylamine onder stikstof toegevoegd, waarna het mengsel werd gekoeld tot 0°C. De koude oplossing werd onder roeren in 45 minuten toegedruppeld aan een oplossing van 1,0 g (10 mmol) fosgeen in 50 ml tolueen bij -70°C, waarna het roeren nog 30 minuten bij -70 tot -60°C werd voortgezet. Na afloop liet men het reactiemengsel op kamertemperatuur komen om het daarna nog een uur te roeren. Het oplosmiddel werd onder verminderde 40 druk verdampt en het residu werd getritureerd met aceton en gefiltreerd. Aldus werd de titelverbinding verkregen, die desgewenst kan worden gezuiverd door omkristalliseren in bijvoorbeeld aceton, ethanol en chloroform.
Voorbeeld VI 45 5-Methyl-3-(2-pyridyl) -2H, 5H-1,3-oxazino[5,6-c]-thieno[2,3-c]-1,2-thiazine-2,4-(3H) -dion-6,6-dioxide (formule 2)
Een mengsel van 3,37 g (10 mmol) N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno-[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide-1,1 -dioxide (tenoxicam), 100 ml 1,2-dichloorethaan en 2,50 g (21 mmol) N,N-dimethylaniline 50 werd onder stikstof geroerd totdat alles was opgelost en daarna gekoeld tot 0°C. De koude oplossing werd toegedruppeld aan een oplossing van 4,0 g (20 mmol) trichloormethylchloorformiaat in 100 ml 1,2-dichloorethaan die onder stikstof op 0°C werd gehouden. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel 1 uur bij 0-10°C en daarna 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het neerslag werd door filtreren verzameld, gewassen met achtereenvolgens methyleendichloride, water en hexaan, en aan de lucht 55 gedroogd.
Bij herhaling met als oplosmiddel benzeen, methyleendichloride, di-ethylether, tetrahydrofuran en ethylacetaat werden practisch dezelfde resultaten verkregen. Dit was ook het geval toen als zuurbindend
Claims (3)
1. Oxicamderivaat, gekenmerkt door de formule 2 op het formuleblad alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Farmaceutisch preparaat met anti-inflammatoire werking, met het kenmerk, dat het preparaat als 10 werkzaam bestanddeel een oxicamderivaat volgens conclusie 1 samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
3. Werkwijze voor het bereiden van een oxicamderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1, waarin R een 2-pyridyl-, 6-chloor-2-pyridyl-, 6-methyl-2-pyridyl- of een 5-methylisoxazol-3-yl-groep voorstelt, of de verbinding met de formule 2 bereidt door een verbinding met de formule 4, waarin R 15 dezelfde betekenis heeft als in formule 1, respectievelijk de verbinding met de formule 5 in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van één tot twee molaire equivalenten zuurbindend middel en bij een temperatuur van -70°C tot +50°C met ten minste één equimolaire hoeveelheid van een cyciiseringsmid-del met de formule R^OCI waarin Rn een chlooratoom of een (C^CJalkoxy-, fenoxy-, benzyloxy- of trichloormethoxygroep voorstelt, om te zetten. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62325184 | 1984-06-21 | ||
| US06/623,251 US4656265A (en) | 1984-06-21 | 1984-06-21 | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501776A NL8501776A (nl) | 1986-01-16 |
| NL193192B NL193192B (nl) | 1998-10-01 |
| NL193192C true NL193192C (nl) | 1999-02-02 |
Family
ID=24497355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501776A NL193192C (nl) | 1984-06-21 | 1985-06-20 | Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656265A (nl) |
| JP (1) | JPS6112692A (nl) |
| KR (1) | KR870000627B1 (nl) |
| AT (1) | AT393269B (nl) |
| AU (1) | AU556117B2 (nl) |
| BE (1) | BE902682A (nl) |
| CA (1) | CA1234813A (nl) |
| CH (1) | CH664157A5 (nl) |
| DE (1) | DE3521722A1 (nl) |
| DK (1) | DK171110B1 (nl) |
| EG (1) | EG17534A (nl) |
| ES (1) | ES8609333A1 (nl) |
| FI (1) | FI852461L (nl) |
| FR (1) | FR2566408B1 (nl) |
| GB (1) | GB2160523B (nl) |
| GR (1) | GR851489B (nl) |
| HU (1) | HU196214B (nl) |
| IE (1) | IE58135B1 (nl) |
| IL (1) | IL75566A (nl) |
| IT (1) | IT1190373B (nl) |
| LU (1) | LU85961A1 (nl) |
| NL (1) | NL193192C (nl) |
| NO (1) | NO171727C (nl) |
| NZ (1) | NZ212476A (nl) |
| PH (1) | PH20816A (nl) |
| PL (1) | PL146350B1 (nl) |
| PT (1) | PT80664B (nl) |
| SE (1) | SE456995B (nl) |
| ZA (1) | ZA854649B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| US5217968A (en) * | 1989-04-06 | 1993-06-08 | Pfizer Inc. | N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2528433A1 (fr) * | 1982-06-15 | 1983-12-16 | Provesan Sa | Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,251 patent/US4656265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-16 EG EG359/85A patent/EG17534A/xx active
- 1985-06-18 GB GB08515437A patent/GB2160523B/en not_active Expired
- 1985-06-18 DK DK274185A patent/DK171110B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 DE DE19853521722 patent/DE3521722A1/de active Granted
- 1985-06-18 BE BE0/215207A patent/BE902682A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GR GR851489A patent/GR851489B/el unknown
- 1985-06-18 AT AT1807/85A patent/AT393269B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 LU LU85961A patent/LU85961A1/fr unknown
- 1985-06-19 IL IL75566A patent/IL75566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 IE IE152185A patent/IE58135B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 JP JP60133935A patent/JPS6112692A/ja active Granted
- 1985-06-19 NZ NZ212476A patent/NZ212476A/xx unknown
- 1985-06-19 CA CA000484473A patent/CA1234813A/en not_active Expired
- 1985-06-19 PT PT80664A patent/PT80664B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 AU AU43864/85A patent/AU556117B2/en not_active Ceased
- 1985-06-20 ES ES544397A patent/ES8609333A1/es not_active Expired
- 1985-06-20 CH CH2631/85A patent/CH664157A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 SE SE8503109A patent/SE456995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 IT IT21218/85A patent/IT1190373B/it active
- 1985-06-20 KR KR1019850004372A patent/KR870000627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FR FR858509408A patent/FR2566408B1/fr not_active Expired
- 1985-06-20 NO NO852490A patent/NO171727C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 NL NL8501776A patent/NL193192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FI FI852461A patent/FI852461L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 HU HU852432A patent/HU196214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 ZA ZA854649A patent/ZA854649B/xx unknown
- 1985-06-20 PH PH32430A patent/PH20816A/en unknown
- 1985-06-21 PL PL1985254117A patent/PL146350B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69221794T2 (de) | 3-benzyliden-1-carbamoyl-2-pyrrolidon-analoga | |
| EP0804437B1 (de) | [a]-ANNELIERTE PYRROLDERIVATE UND DEREN ANWENDUNG IN DER PHARMAZIE | |
| SE461913B (sv) | Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar | |
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| KR20070106981A (ko) | 종양괴사인자-알파의 저해제인 접합된 트리사이클릭 화합물 | |
| FR2663633A1 (fr) | Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| MX2008007687A (es) | Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes. | |
| CS213377B2 (en) | Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion | |
| NL193192C (nl) | Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten. | |
| DE69103630T2 (de) | Oxazolederivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen zubereitungen. | |
| LU85780A1 (fr) | Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant | |
| US4131683A (en) | ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids | |
| US5217968A (en) | N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones | |
| KR20020084296A (ko) | Ｃｃｋ 억제제의 치료학적으로 유용한 새로운 염, 이들의제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 | |
| CH635844A5 (fr) | Thieno(3,2-c) et thieno(2,3-c)pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
| CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FI95911B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyylibentso/b/tieno-/3,2-b/oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi | |
| KR890005204B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP0284069B1 (en) | Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses | |
| US4291032A (en) | Thiazolo(3,2-C)benzoxazine derivatives | |
| KR810000857B1 (ko) | 비스-페니실라노일옥시-알칸류의 제법 | |
| CN114746087A (zh) | 新的经取代的亚砜亚胺衍生物 | |
| AU2007314085A1 (en) | Dithiole compounds as COX inhibitors | |
| LU81892A1 (fr) | Nouveaux dithiocarbamates, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| DE2648770A1 (de) | Penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20050101 |