DK171110B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino(5,6-c)-1,2-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino(5,6-c)-1,2-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK171110B1 DK171110B1 DK274185A DK274185A DK171110B1 DK 171110 B1 DK171110 B1 DK 171110B1 DK 274185 A DK274185 A DK 274185A DK 274185 A DK274185 A DK 274185A DK 171110 B1 DK171110 B1 DK 171110B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- dioxide
- benzothiazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 171110 B1 i
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-l,3-oxazino[5,6-c)- 1.2- benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid med den i krav l's indledning angivne formel I. Forbindelsen er nyttig 5 som oralt prolægemiddel for det ikke-steroidiske anti-inflammatoriske og analgetiske middel piroxicam, hvorfra den er afledt.
Oxicamer og deres anvendelighed som antiinflammatoriske 10 og analgetiske midler er angivet i US patentskrifterne nr. 3 591 584, 3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 og 4 376 768. I US patentskrift nr. 4 309 427 er angivet visse esterderivater af piroxicam, N-(2-pyridyl)-4-hy-droxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-15 oxid og dets N-( 6-methyl-2-pyridyl)-analoge, der er nyttige som antiinflammatoriske midler, især til topisk ind-givning. I J. Med. Chem., 16, 44-48 (1973), er N-phenyl- 4-acetoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid angivet at have moderat antiinflammatorisk aktivi-20 tet, medens den tilsvarende 4-hydroxyforbindelse har udpræget aktivitet. 1 35 US patentskrift nr. 3 923 801 er 5-methyl-3-aryl-2H,5H- 1.3- oxazino[5,6-c]-1,2-benzothiazin-2,4(3H)-dion-6,6-di-25 oxid, hvori 3-arylgruppen betyder evt. substitueret phenyl, angivet at have antiinflammatoriske egenskaber. Forbindelserne ifølge denne reference blev fremstillet ved omsætning af eventuelt i anilingruppen ringsubstitueret 2-methyl-4-hydroxy-2H-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1- 30 dioxid med f.eks. en chlormyresyreester, såsom ethyl-chlorformiat, i nærvær af en alkalimetalbase og efterfølgende kontakt af det resulterende mellemprodukt (III) DK 171110 B1 2 Γ 9 ««* Ί o
J ^Arcoffir V
5 jUM"* f H+ ~(I1I) hvori Ar betyder evt. substitueret phenyl, og M+ betyder 10 en alkalimetalkation, med en syre for at frembringe ringslutning.
Fra FR patentskrift nr. 2 528 433 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af oxazinobenzothiazin-6,6-dioxid-deri-15 vater svarende til den ovennævnte formel I ved omsætning af en forbindelse med formlen OH 0^
,rVvS
20 I K.
S ^ 0 o hvori R og R^ hver for sig betyder (C^-C^)alkyl, med et 25 aminocarbonylderivat med formlen Het-N=C=0. Denne fremgangsmåde skal imidlertid udføres med høje temperaturer på 140 °C og derover.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særegen ved, at en 30 forbindelse med den i krav 1 angivne formel IV omsættes med i det mindste en ækvimolær mængde af en forbindelse med formlen R^COCl, hvori R1 betyder Cl, (C^-C^)alkoxy, phenoxy, benzyloxy eller trichlormethoxy, i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel og 1-2 molære 35 ækvivalenter af et syrebindende middel ved en temperatur på fra -70 til 50 °C, hvorpå den dannede forbindelse, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syread- 3 DK 171110 B1 ditionssalt deraf. Forbindelsen med formlen R1C0C1 virker som ringslutningsmiddel.
Selv om phosgen (R1C0C1, hvori R1 er Cl) er det mest fo-5 retrukne ringslutningsmiddel, er de andre reagenser, hvori er (C^-C^)alkoxy, phenoxy, benzyloxy eller tri-chlormethoxy, også effektive. Et særlig foretrukket syrebindende middel er triethylamin, og methylendichlorid er et særlig foretrukket opløsningsmiddel.
10
Den særlige fremgangsmåde til fremstilling af promedika-mentet med formlen I udføres ved anvendelse af piroxicam med formlen IV som udgangsmateriale, og ringslutningen udføres i et enkelt trin under milde betingelser. I mod-15 sætning hertil kræver den fremgangsmåde, som er angivet i US patentskrift nr. 3 923 801, flere trin og reagenser, og den fremgangsmåde, som er angivet i FR patentskrift nr. 2 528 433, skal udføres ved høje temperaturer.
20 Eksempler på egnede reaktionsinerte organiske opløsningsmidler til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen inkluderer acycliske carbonhydrider, såsom pentan, hexan og heptan, cycliske carbonhydrider, såsom cyclopen-tan og cyclohexan, aromatiske carbonhydrider, såsom ben-25 zen, toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider, såsom methylendichlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, carbon-tetrachlorid og 1,2-dibromethan, ethere, såsom diethyl-ether, di(isopropyl)ether og tetrahydrofuran, og ethyl-acetat, acetonitril, dimethylformamid og dimethylsulf-30 oxid. Særlig foretrukne af disse opløsningsmidler er toluen, methylendichlorid, diethylether, tetrahydrofuran og ethylacetat. Methylendichlorid er særlig foretrukket af økonomi- og effektivitetsgrunde. 1
Egnede syrebindende midler til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er de basiske forbindelser, som vil binde det under reaktionen dannede hydrogenchlorid.
DK 171110 B1 4 men ikke vil danne et uønsket biprodukt med reagenset R^COCl eller forbindelsen IV under de anvendte betingelser. Eksempler på egnede syrebindende midler inkluderer tertiære aminer, såsom trialkylaminer med 3-30 carbonato-5 mer, dialkylarylaminer og alkyldiarylaminer med 8-30 car-bonatomer, aralkyldialkylaminer med 9-30 carbonatomer, N-alkyl-heterocycliske-aminer med 6-25 carbonatomer, alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonater eller -hydrogen-carbonater, og jordalkalimetaloxider eller -hydroxider.
10 Særlige foretrukne syrebindende midler er natriumhydro-gencarbonat, calciumcarbonat, calciumoxid, N,N-dimethyl-anilin, N-methylmorpholin og N-methylpiperidin. Mest foretrukket er triethylamin.
15 I teorien kræves ringslutningsmidlet, R^COCl, og udgangsforbindelsen med formlen IV i ækvimolære mængder til dannelse af det ønskede produkt med formlen I. I praksis anvendes imidlertid almindeligvis et molært overskud af ringslutningsmidlet for at sikre fuldstændig reaktion og 20 minimere dannelsen af uønskede biprodukter. Typisk anvendes et molært overskud på fra omkring 1 til omkring 10 gange med gode resultater.
Selv om fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil foregå til-25 fredsstillende ved tilsætning af ringslutningsmidlet til en opløsning af udgangs-oxicamen IV og det syrebindende middel i et reaktionsinert opløsningsmiddel, foretrækkes det, at tilsætningen udføres i den omvendte rækkefølge, dvs. opløsningen af udgangs-oxicamen og det syrebindende 30 middel sættes til ringslutningsmidlet holdt ved den ønskede temperatur.
Som nævnt ovenfor ligger den foretrukne reaktionstemperatur i området fra -70 til 50 °C. En særlig foretrukken 35 temperatur er i området fra -30 til 50 °C, og mest foretrukket fra 0 til 25 °C.
5 DK 171110 B1
Under de milde betingelser ved fremgangsmåden Ifølge opfindelsen dannes det ønskede produkt let på kort tid, dvs. fra omkring 30 minutter til omkring 4 timer, og isoleres og renses ved standardmetoder, som er velkendte for 5 fagfolk. For eksempel opnås det ønskede produkt ved filtrering fra reaktionsblandingen og vaskning af det opsam-lede faste stof med opløsningsmiddel for at fjerne urenheder. Det rå produkt renses let, f.eks. ved omkrystallisation eller søjlechromatografi.
10
Det cycliske promedikament med formlen I er ikke surt, da det enoliske oxygen er esterificeret. Imidlertid er forbindelsen med formlen I, som har et basisk nitrogenatom i pyridylgruppen, i stand til at danne syreadditionssalte, 15 og fremstillingen af sådanne salte med farmaceutisk acceptable syrer er omfattet af opfindelsen. Eksempler på sådanne syrer er saltsyre, benzensulfonsyre, p-toluensul-fonsyre, 2-naphthalensulfonsyre, hydrogenbromidsyre og phosphorsyre.
20
Piroxicam med formlen IV, der kræves som udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er tilgængeligt ved velkendte metoder inden for faget, se f.eks. de ovenfor anførte referencer til oxicamer. Cycliseringsmidlerne 25 med formlen R1C0C1 og andre reagenser og opløsningsmidler, der kræves til fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er tilgængelige kommercielt.
Det cycliske promedikament med formlen I, som fremstilles 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er ikke en enolisk syre, og udviser derfor reduceret gastrisk irritation sammenlignet med udgangsforbindelsen piroxicam, som er en enolisk syre. 1
Betegnelsen "promedikament" henfører til forbindelser, som er lægemiddelforstadier, der efter indgivning og absorption frigør lægemidlet in vivo via en eller anden me- DK 171110 B1 6 tabolisk proces, såsom hydrolyse.
Selv om alle de sædvanlige indgivelsesveje er anvendelige med den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse er 5 den foretrukne indgivelsesvej oral. Efter gastrointestinal absorption hydrolyseres den omhandlede forbindelse in vivo til den tilsvarende oxicam med formlen IV
10 nÅcoNaC> i^xs-NCH3 /\ o o (IV) 15 eller et salt deraf. Efter som det ifølge opfindelsen fremstillede promedikament ikke er en enolisk syre, holdes mave-tarm-kanalens udsættelse for den sure oxicamfor-bindelse derved på et minimum. Da endvidere gastrointes-20 tinale komplikationer er blevet noteret som en betydelig skadelig reaktion af sure ikke-steroidiske antiinf 1 animator iske lægemidler [se f.eks. Del Favero i "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes and Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, side 104-105], har den ved fremgangsmå-25 den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse med formlen I en afgjort fordel fremfor den enoliske udgangsoxi-cam.
Det cycliske promedikament med formlen I bedømmes for 30 dets antiinflammatoriske aktivitet ifølge kendte metoder ved indgivelse af orale doser i flere størrelser ved modelprøvninger, såsom rottefodsødem-prøvningen, prøvningen for tilsætningsmiddel-induceret arthritis hos rotter eller prøvningen for phenylbenzoquinon-induceret vridning 35 hos mus, som tidligere anvendt ved bedømmelsen af ud-gangsoxicamen og beskrevet i de ovenfor anførte referencer og andetsteds i litteraturen; se f.eks. C. A. Winter 7 DK 171110 B1 i "Progress in Drug Research", E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Vol. 10, 1966, side 139-192.
I sammenligning med udgangs-oxicamen med formlen IV fin-5 des promedikamentet med formlen I at have betydeligt reduceret evne til at inhibere prostaglandinsyntese ud fra arachidonsyre ved prøvninger udført ved modifikation af den metode, der er beskrevet af T. J. Carty et. al., Prostaglandins, 19, 51-59 (1980). Ved den modificerede pro-10 cedure anvendes kulturer af basofile leukæmiske rotteceller (RBL-1), fremstillet ved metoden beskrevet af Jakschik et al., ibid., 16, 733 (1978), i stedet for mu-sefibroblast-(MC5-5) og kaninsynovialcelle-kulturer. Således er forbindelsen med formlen I i sig selv relativt 15 inaktiv som antiinflammatorisk middel, men den omdannes til en aktiv antiinflammatorisk forbindelse ved hydrolyse in vivo. Da forbindelsen med formlen 1 ikke er en enolisk syre, og det er kendt, at hydrolysen finder sted, efter at promedikamentet har forladt maven, vil den i væsentlig 20 grad reducere den gastriske irritation, som forårsages ved oral indgivelse af den enoliske udgangs-oxicam.
På molær basis doseres det cykliske piroxicam-promedika-ment almindeligvis i det samme niveau og med samme hyp-25 pighed som piroxicam, hvorfra det er afledt. Imidlertid vil forbindelsens ikke-enoliske natur almindeligvis tillade højere tolererede orale doser, når sådanne højere doser er nødvendige til bekæmpelse af inflammation. 1 2 3 4 5 6 I almindelighed indgives den ved fremgangsmåden ifølge 2 opfindelsen fremstillede forbindelse ad den orale, den 3 parenterale eller den topiske vej i doser på fra omkring 4 10 mg op til omkring 1000 mg pr. dag, selv om variationer 5 nødvendigvis vil forekomme, afhængigt af det behandlede 6 individs vægt og tilstand og den valgte indgivelsesvej. Imidlertid anvendes mest ønskeligt et doseringsniveau i området fra omkring 0,16 til omkring 16 mg pr. kg legems- DK 171110 B1 8 vægt pr. dag. Ikke desto mindre kan der forekomme variationer afhængigt af den dyreart, som behandles, og dens individuelle reaktion på lægemidlet, såvel som af typen af farmaceutisk sammensætning og det tidsrum og interval, 5 hvormed indgivelsen udføres. I nogle tilfælde kan et doseringsniveau under den nedre grænse af det før nævnte område være mere end tilstrækkeligt, medens der i andre tilfælde kan anvendes endnu større doser uden skadelige bivirkninger, forudsat at sådanne højere dosisniveauer 10 først opdeles i flere mindre doser til indgivelse dagen igennem.
Det cykliske piroxicam-promedikament med formlen I sammensættes også på samme måde og indgives ad de samme veje 15 som den kendte oxicam, således som beskrevet i de ovennævnte referencer. Den foretrukne indgivelsesvej er oral, hvorved der drages særlig fordel af den omhandlede forbindelses ikke-enoliske natur.
20 Opfindelsen belyses nærmere ved det følgende eksempel.
EKSEMPEL
5-Methyl-3-(2-pyrldyl)-2H,5H-1,3-oxazlno[5,6-c]-1,2-ben-25 zothiazln-2,4-(3H)-dlon-6,6-dioxid
Til en opløsning af 5,0 g (15 mmol) N-(2-pyridyl)-4-hy-droxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-oxid (piroxicam) i 100 ml tørt methylendichlorid blev 30 tilsat 2,5 ml (16,5 mmol) vandfrit triethylamin ved stuetemperatur. Den resulterende opløsning blev dråbevis under en nitrogenatmosfære tilsat til en iskold opløsning af 5,0 g (50 mmol) phosgen i 80 ml methylendichlorid. Efter at tilsætningen var fuldført, blev blandingen om-35 rørt ved 0 "C i en time og derpå ved stuetemperatur i 15 minutter. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket i rækkefølge med methylendichlorid, DK 171110 B1 9 ethylacetat, vand og hexan. Det vaskede faste stof blev * tørret i luft, hvorved der blev opnået 3,0 g (56%) af produktet, som var homogent bestemt ved silicagel-tyndt-lagschromatograf1 (R^ 0,4, methylenchlorid/ethylacetat, 5 80:20). En prøve blev omkrystalliseret fra acetone, smp.
263-265 °C.
Massespektrum (højopløsning) M/e: M+ 357,0359 (teoretisk 357,0410).
10
Infrarødt spektrum (KBr) cm-1: 1710 og 1790. 250 MHz 1H-NMR (CDC13), ppm (6): 3,22 (s, 3H), 7,2-8,1 (m, 8H).
Analyse beregnet for ci6HnN3°5S: 15 C 53,78; H 3,10; N 11,76; fundet: C 53,66; H 3,26; N 11,74.
*
En væsentlig mængde af produktet gik tabt p.g.a. vask-20 ningen med methylendichlorid og ethylacetat, da produk tet er noget opløseligt i disse opløsningsmidler og blandinger deraf.
25 1 35
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-(2-pyri-5 dyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-1,2-benzothiazin-2,4-(3H)- dion-6,6-dioxid med formlen I “ 1/-\ \ Il ° 1 /\ 15 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 20 IV _ /=\ I I T '"m IV 25 ^Xs/NCH3 /\ O o omsættes med i det mindste en ækvimolær mængde af en for-30 bindelse med formlen R^COCl, hvori R^ betyder Cl, (C1-C4)alkoxy, phenoxy, benzyloxy eller trichlormethoxy, i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel og 1-2 molære ækvivalenter af et syrebindende middel ved en temperatur på fra -70 til 50 °C, hvorpå den dannede 35 forbindelse, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. DK 171110 B1 11
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R* er Cl, og temperaturen er fra -30 til 50 °C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at der som syrebindende middel anvendes triethyl- amin.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som opløsningsmiddel anvendes methylendichlo- 10 rid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er Cl, opløsningsmidlet er methylendichlorid og temperaturen er fra 0 til 25 °C. 15
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der anvendes triethylamin som syrebindende middel og et molært overskud af phosgen. 20 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/623,251 US4656265A (en) | 1984-06-21 | 1984-06-21 | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| US62325184 | 1984-06-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK274185D0 DK274185D0 (da) | 1985-06-18 |
| DK274185A DK274185A (da) | 1985-12-22 |
| DK171110B1 true DK171110B1 (da) | 1996-06-17 |
Family
ID=24497355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK274185A DK171110B1 (da) | 1984-06-21 | 1985-06-18 | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino(5,6-c)-1,2-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656265A (da) |
| JP (1) | JPS6112692A (da) |
| KR (1) | KR870000627B1 (da) |
| AT (1) | AT393269B (da) |
| AU (1) | AU556117B2 (da) |
| BE (1) | BE902682A (da) |
| CA (1) | CA1234813A (da) |
| CH (1) | CH664157A5 (da) |
| DE (1) | DE3521722A1 (da) |
| DK (1) | DK171110B1 (da) |
| EG (1) | EG17534A (da) |
| ES (1) | ES8609333A1 (da) |
| FI (1) | FI852461L (da) |
| FR (1) | FR2566408B1 (da) |
| GB (1) | GB2160523B (da) |
| GR (1) | GR851489B (da) |
| HU (1) | HU196214B (da) |
| IE (1) | IE58135B1 (da) |
| IL (1) | IL75566A (da) |
| IT (1) | IT1190373B (da) |
| LU (1) | LU85961A1 (da) |
| NL (1) | NL193192C (da) |
| NO (1) | NO171727C (da) |
| NZ (1) | NZ212476A (da) |
| PH (1) | PH20816A (da) |
| PL (1) | PL146350B1 (da) |
| PT (1) | PT80664B (da) |
| SE (1) | SE456995B (da) |
| ZA (1) | ZA854649B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| WO1990011763A1 (en) * | 1989-04-06 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | N-ALKENYLBENZO[b]THIENO[3,2-b]OXAZIN-2,4-DIONES |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2528433A1 (fr) * | 1982-06-15 | 1983-12-16 | Provesan Sa | Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,251 patent/US4656265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-16 EG EG359/85A patent/EG17534A/xx active
- 1985-06-18 BE BE0/215207A patent/BE902682A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 AT AT1807/85A patent/AT393269B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GR GR851489A patent/GR851489B/el unknown
- 1985-06-18 GB GB08515437A patent/GB2160523B/en not_active Expired
- 1985-06-18 DK DK274185A patent/DK171110B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 DE DE19853521722 patent/DE3521722A1/de active Granted
- 1985-06-19 PT PT80664A patent/PT80664B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 IE IE152185A patent/IE58135B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 LU LU85961A patent/LU85961A1/fr unknown
- 1985-06-19 JP JP60133935A patent/JPS6112692A/ja active Granted
- 1985-06-19 NZ NZ212476A patent/NZ212476A/xx unknown
- 1985-06-19 IL IL75566A patent/IL75566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 CA CA000484473A patent/CA1234813A/en not_active Expired
- 1985-06-20 ES ES544397A patent/ES8609333A1/es not_active Expired
- 1985-06-20 ZA ZA854649A patent/ZA854649B/xx unknown
- 1985-06-20 SE SE8503109A patent/SE456995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 KR KR1019850004372A patent/KR870000627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 CH CH2631/85A patent/CH664157A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 IT IT21218/85A patent/IT1190373B/it active
- 1985-06-20 NO NO852490A patent/NO171727C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 HU HU852432A patent/HU196214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 NL NL8501776A patent/NL193192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 AU AU43864/85A patent/AU556117B2/en not_active Ceased
- 1985-06-20 FI FI852461A patent/FI852461L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 PH PH32430A patent/PH20816A/en unknown
- 1985-06-20 FR FR858509408A patent/FR2566408B1/fr not_active Expired
- 1985-06-21 PL PL1985254117A patent/PL146350B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20020016322A1 (en) | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositons and methods of use | |
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| AU640300B2 (en) | Pharmacologically active substituted oxybenzamides | |
| NO322309B1 (no) | Indenotiazolforbindelser, legemiddel som inneholder slike forbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og deres anvendelse som anoreksimidler. | |
| PT99982A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n-hidroxi-ureia contendo um grupo oxalolilo ou tiazolilo uteis como agentes antialergicos e anti-inflamatorios | |
| DK171110B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino(5,6-c)-1,2-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO823829L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. | |
| US3637707A (en) | 2-(substituted) 2-thiazolines for the control of rice blast | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| EP0310109B1 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| GB1598628A (en) | Guanidine derivatives | |
| LU85780A1 (fr) | Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant | |
| DK159112B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1,3-dithiolan-2-yliden)aniliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CA1093582A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles propylenediamines | |
| JPH07110848B2 (ja) | チオエ−テルその製法及びこれを含有するアレルギ−性疾病治療剤 | |
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| JPS6134424B2 (da) | ||
| SU1158044A3 (ru) | Способ получени 3-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазола или его гидрохлорида | |
| US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| FI95911C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyylibentso/b/tieno-/3,2-b/oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them | |
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| US5217968A (en) | N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones | |
| FR2932480A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |