SE456995B - Foerfarande foer framstaellning av 5-metyl-3-(2-pyridyl)-2h, 5h-1,3-oxazino/5,6-c/-1,2-bensotiazin-2,4-(3h)-dion-6,6-dioxid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5-metyl-3-(2-pyridyl)-2h, 5h-1,3-oxazino/5,6-c/-1,2-bensotiazin-2,4-(3h)-dion-6,6-dioxidInfo
- Publication number
- SE456995B SE456995B SE8503109A SE8503109A SE456995B SE 456995 B SE456995 B SE 456995B SE 8503109 A SE8503109 A SE 8503109A SE 8503109 A SE8503109 A SE 8503109A SE 456995 B SE456995 B SE 456995B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- pyridyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
456 995 2 e çooczns Q d CONÄI + ~S,/NCH3 H --(111) °2 vari Ar är fenyl eller substítuerad fenyl och M* är en alkaïämêtallkatjon i kontakt med en syra för àstadkommande av cyklisering.
Europa-patentet EP 99770 avslöjar föreningen med formeln (I) men ej det nya förfarandet enligt uppfinningen.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller ett förfarande för framställning av ett cykliskt förstadieläkemedel till den antiinflammatoriska och analgetiska föreningen piroxikam och som har formeln N vari R är 2-pyridyl.
Förstadieläkemedlet med formeln (I) är icke en enolsyra och uppvisar därför reducerad gastrisk irritation i jämförelse med mpderoxikamen, som är en enolsyra.
Uttrycket “förstadieläkemedel“ hänför sig till föreningar, vilka är läkemedelsförstadieföreningar, som efter administre- ring och absorption frigör läkemedlet in vivo via någon meta- bolisk process såsom hydrolys. 3 456 995 Ehuru alla sedvanliga administreringssätt kan utnyttjas vid användning av föreningen enligt uppfinningen är det föredrag- na administreringssättet den orala vägen. Efter absorption i mag-tarm-kanalen hydrolyseras förstadieläkemedlet in vivo till piroxikam med formeln IV eller ett salt därav, OH \\ CONER ,yCB S /\ oo 3 Ku (IV) vari R har den betydelse som ovan har angivits för föreningen med formeln I.
Eftersom förstadieläkemedlet enligt uppfinningen icke är en enolsyra nedbringas till ett minimum exponering av mag-tarm- kanalen för den sura oxikamföreningen. Eftersom gastrointes- tinala komplikationer har noterats som en vanlig biverkning hos sura icke-steroidiska antiinflammatoriska läkemedel (se exempelvis Del Favero i “Side Effects of Drugs Annual 7", Dukesïand Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, sid. 104-105) har vidare föreningen (I) enligt uppfinningen en markant fördel jämfört med den enoliska moderoxikamen (píroxikam).
Föreliggande uppfinning tillhandahåller ett nytt förfarande för framställning av det värdefulla förstadieläkemedlet med formeln (I) genom omsättning av piroxikam med formeln (IV) med minst en ekvimolär mängd av ett cykliseringsmedel med forme}nçR1C0C1 i närvaro av ett reaktionsinert lösningsmedel och 1-2 ekvivalenter av ett syrabindande medel vid en tempe- ratur av fràn -70 till 50°C.
Ehuru fosgen, R1C0Cl, där R1 är Cl, är det mest föredragna cykliseringsreagenset är även andra reagens effektiva, såsom 456 995 ' 4 de vari R1 är (Cl-C4)-alkoxi, fenoxi, bensyloxi eller tri- klormetoxi. Ett speciellt föredraget syrabindande medel är trietylamín och metylendiklorid är ett speciellt föredraget lösningsmedel.
Det nya förfarandet för framställning av förstadieläkemedlet med formeln (I) utföres genom att man utnyttjar oxikamen med formeln (IV) som utgångsmaterial och cykliseringen utföres i ett enda steg under milda betingelser. I motsats härtill kräver den metod som avslöjas i det amerikanska patentet 3 923§80í flera steg och reagens.
Vanligen utföres förfarandet enligt uppfinningen genom att man omsätter oxikamen (IV) ifråga i närvaro av ett reaktions- inert lösningsmedel och 1-2 molära ekvivalenter av ett syra- bindande medel med ett cykliseringsmedel med formeln R1COCl, vari R1 är Cl, (Cl-C4)-alkoxi, fenoxi, bensyloxi eller tri- klormetoxi, i en mängd som är minst ekvimolär med avseende på utgàngsföreningen (IV) vid en temperatur av från -70 till 50°C.
Exempel på lämpliga reaktionsinerta organiska lösningsmedel för användning vid föffaråndet enligt uppfinningen innefattar cykliška kolväten såsom pentan, hexan och heptan; cykliska kolväten såsom cyklopentan och cyklohexan; aromatiska kol- väten såsom bensen, toluen och xylen; halogenerade kolväten såsom metylendíklorid, 1,2-dikloretan, kloroform, koltetra- klorid och 1,2-dibrometan; etrar såsom etyl- eller isopropyl- eter och tetrahydrofuran; och etylacetat, acetonitríl, dimetylformamíd eller dimetylsulfoxid. Speciellt föredragna sådana lösningsmedel är toluen, metylendiklorid, etyleter, tetrahydrofuran och etylacetat och metylendiklorid föredrages speciqlht av ekonomiska skäl och pà grund av dess effektivi- tet.
Lämpliga syrabindande medel för användning vid förfarandet enligt uppfinningen är sådana basiska föreningar som binder den väteklorid som bildas vid reaktionen men som inte bildar 456 995 någon icke önskvärd biprodukt med reagensen RICOCI eller föreningen (IV) under de använda betingelserna. Exempel på lämpliga syrabindande medel innefattar tertiära aminer såsom trialkylaminer med 3-30 kolatomer, dialkylarylaminer och alkyldiarylamíner med 8-30 kolatomer, aralkyldialkylaminer med 9-30 kolatomer, heterocykliska N-alkylaminer med 6-25 kolatomer; alkalímetall- eller jordalkalimetallkarbonater eller -bikarbonater och jordalkalioxider eller -hydroxider.
Speciellt föredragna syrabindande medel är natriumbikarbonat, kalcíumkarbonat, kalciumoxid, N,N-dimetylanilin, N-metylmor- foliâ dth N-metylpiperidín. Det mest föredragna syrabindande medlet är trietylamin.
Teoretiskt kräves att man använder cykliseringsmedlet R1COCl och utgàngsföreningen med formeln (IV) i ekvimolära mängder för bildning av den önskade produkten med formeln (I). I praktiken användes emellertid vanligen ett molärt överskott av cykliseringsmedlet i syfte att tillförsäkra att reaktionen går till fullbordan och i syfte att till ett minimum ned- bringa bildningen av icke önskvärda biprodukter. Typiskt an- vändes ett molärt överskott av från ca 1 till 10 gånger med goda resultat. _ Ehurñ förfarandet enligt uppfinningen fortgår tillfredsstäl- lande genom tillsats av cykliseringsmedlet till en lösning av utgàngsoxikamen (IV) och det syrabindande medlet i ett reak- tionsinert lösningsmedel är det föredraget att tillsatsen ut- föres i omvänd ordning, dvs. att lösningen av utgángsoxikamen och det syrabindande medlet sättes till cykliseringsmedlet, som hàlles vid den önskade temperaturen.
Såsom nämnts ovan ligger den föredragna reaktionstemperaturen inomgett intervall av från -70 till 50°C. En speciellt före- dragen temperatur ligger inom intervallet från -30 till §0°C och i synnerhet från 0 till 25°C.
Under de milda betingelserna vid förfarandet enligt uppfin- ningen bildas den önskade produkten lätt pà kort tid, dvs. 456 995 6 inom en tidsrymd av från ca 30 minuter till 4 timmar, och isoleras och renas medelst standardmetoder, som är välkända för fackmannen. Så exempelvis erhålles den önskade produkten genom filtrering av reaktionsblandningen och tvättning av det tillvaratagna fasta materialet med ett lösningsmedel för av- lägsnande av föroreningar. Ràprodukten renas lätt, exempelvis genom omkristallisation eller kolonnkromatografi.
Det cykliska förstadieläkemedlet med formeln (I) är icke surt eftersom det enoliska syret är förestrat. Föreningen (I) enligt uppfinningen med en basisk kväveatom i R (pyridyl- gruppen) kan emellertid bilda syraadditionssalter och dylika salter med farmaceutiskt godtagbara syror faller inom ramen för uppfinningen. Exempel på dylika syror är klorvätesyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, 2-naftalensulfonsyra, bromvätesyra och fosforsyror.
Den oxikam med formeln (IV) som kräves som utgàngsmaterial för förfarandet enligt uppfinningen är tillgänglig medelst inom tekniken välkända metoder; se exempelvis ovan angivna US 3 591 584. Cykliseringsmedlen med formeln R1C0Cl och andra reagens och lösningsmedel, vilka kräves vid.förfarandet enligt uppfinningen, är tillgängliga kommersiellt.
Det cykliska förstadieläkemedlet med formeln (I) utvärderas med avseende pà antiínflammatorisk aktivitet enligt kända metoder genom att man administrerar orala multípeldoser vid modelltester såsom rått-tass-ödemtestet, test på råtta med adjuvans-inducerad artrit eller tester på möss med fenyl- bensokinon-inducerade kramper, såsom tidigare har använts vid utvärdering av moderoxikamen och som beskrives i ovan angivna hänvisningar och pà andra ställen i litteraturen; se exempel- vis §.As Winter, i “Progress in Drug Research“, redigerad av E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, vol. 10, 1966, sid. 339- 192.
I jämförelse med moderoxikamen med formeln (IV) har det nya förstadieläkemedlet med formeln (I) visat sig ha en utpräglat 7 456 995 reducerad förmåga att inhibera prostaglandinsyntes från arachidonsyra vid försök utförda som en modifikation av den metod som har angivits av T.J. Carty et al., Prostaglandins, lg, 51-59 (1980). Vid det modifierade förfarandet utnyttjas kulturer av basofila leukemiceller från råtta (RBL-1), prepa- rerade medelst den metod som har angivits av Jakschik et al., ibid., lg* 733 (1978), i stället för musfibroblastkulturer (MC5-5) och kaninsyncvialcellkulturer. Föreningen (I) är så- ledes i sig själv relativt inaktiv som antiinflammatoriskt medel men ger upphov till en aktiv antiinflammatorisk före- ning âid"hydrolys in vivo. Eftersom föreningen (I) ej är en enolsyra och det är känt att hydrolysen äger rum när för- stadieläkemedlet lämnar magen, reducerar det signifikant den gastríska irritation som uppträder vid oral administrering av den enoliska moderoxíkamen.
På molär bas doseras föreliggande oxikamförstadieläkemedel i allmänhet på samma nivå och med samma frekvens som den kända oxikam från vilken det härrör. Den icke-enoliska naturen hos föreliggande förening medger emellertid i allmänhet högre tolererade orala doser när en sådan högre dosering kräves vid kontroll av inflammation.
I allmänhet administreras förstadieläkemedlet antingen oralt, parenteralt eller lokalt i doser varierande från ca 10 mg upp till ca 1000 mg/dag ehuru variationer med nödvändighet upp- träder beroende på vikten och tillståndet hos det objekt som skall behandlas och det speciella administreringssätt ifråga som väljes. En dosnivå som ligger inom intervallet från ca 0,16 till ca 16 mg per kg kroppsvikt per dag användes emel- lertid med fördel. Icke desto mindre kan variationer uppträda beroende på arten av det djur som behandlas och dess indivi- duella svar på medicineringen liksom på typen av farmaceutisk beredning och tiden och tidsintervallet för en dylik ad- _ ministrering. I vissa fall kan en doseringsnivå under den undre gränsen i ovan angivna intervall vara mer än adekvat, ehuru i andra fall ännu större doser kan utnyttjas utan skad- liga verkningar, under förutsättning att dylika högre dos- 456 995 8 nivåer först uppdelas i flera mindre doser för administrering under dagen.
Föreliggande oxikamförstadíeläkemedel beredes även på samma sätt och administreras pà samma sätt som de kända oxikamerna, såsom beskrives i ovan angivna hänvisningar. Det föredragna administreringssättet är den orala vägen, varvid man speciellt utnyttjar den icke-enoliska naturen hos före- liggande förening.
Föreliggande uppfinning àskådliggöres närmare medelst föl- jande utföringsexempel.
Exempel 1 -metyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-1,2-benso- tiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid ((1): R=2-PYIidY1] Till en lösning av 5,0 g (15 mmol) N-(2-pyridyl) 4-hydroxi- -2-metyl-2H~1,2-bensotiazin-3-karboxamíd~1,1-dioxid (pir- oxikam) i 100 ml torr metylendiklorid sattes 2,5 ml (16,5 mmol)_vattenfri trietylamin vid rumstemperatur. Den erhåll- na lösningen sattes droppvis under kväveatmosfär till en is- kyia lösning av 5,0 g (so mmoi) fosgen 1 so m1 metyienaixia- rid. Efter fullbordad tillsats omrördes blandningen 1 timme vid 0°C och därefter 15 minuter vid rumstemperatur. Det ut- fällda fasta materialet tillvaratogs genom filtrering och tvättades i tur och ordning med metylendiklorid, etylace- tat, vatten och hexan. Det tvättade fasta materialet torka- des i luft för erhållande av 3,0*g (56 %) av produkten, som var homogen såsom kunde fastställas med sílikagel-tunnskikts- kromalofgrafi (Rf 0,4; metylendiklorid/etylacetat 80:20).= Ett prov omkristalliserades ur aceton och hade smältpunkten 263-265°c. nasspektrum (högupplösning) n/e: M* 3s7,o3s9 (teoretiskt våras 3s7,o41o). 9 456 995 Infraröaspektrum (xsr) cm'1= 1710 och 1790. zso Mn: “s-NMR(cDc13). ppm (de1ta)= 3,22 (S, za), 7,2-8.1 (m, sn).
Analys Ber. för C16H11N2O5S: Funnet: C 53,78 H 3,10 N 11,76 C 53,66 H 3,26 N 11,74 * Eš Éetydande mängd produkt gick förlorad till följd av tvättníngen med metylendiklorid och etylacetat, eftersom produkten är något löslig 1 detta lösningsmedel och bland- ningar därav.
Claims (6)
1. Förfarande för framställning av en förening med formeln 0 . ll AIM vari R är 2-pyridyl," k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln OH GNHR : S/NCHJ /\ 0 0 med minst en ešvímolär mängd av en förening med formeln R COCI, vari R eller triklormetoxi, i närvaro av ett reaktíonsinert är Cl, (Cl-C4)-alkoxi, fenoxi, bensyloxi organiskt lösningsmedel och 1-2 molära ekvivalenter av ett o syrabindande medel vid en temperatur av från -70 till S0 C. Q F _
2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t o av att R är Cl och att temperaturen är från -30 till 50 C. . .w-»ngm -w-fi 955.3. .- .. 10 15 20 25 11 456 995m
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det syrabindande medlet är trietylamin.
4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att lösníngsmedlet är metylenklorid.
5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med førmeln _ _ ou å comxn s,ucu3 /\ o o vari R är 2-pyrídyl, med fosgen i närvaro av metylenklorid o vid en temperatur av från O till 25 C.
6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att man använder tríetylamin som syrabindande medel och ett molärt överskott av fosgen. a'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/623,251 US4656265A (en) | 1984-06-21 | 1984-06-21 | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8503109D0 SE8503109D0 (sv) | 1985-06-20 |
| SE8503109L SE8503109L (sv) | 1985-12-22 |
| SE456995B true SE456995B (sv) | 1988-11-21 |
Family
ID=24497355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8503109A SE456995B (sv) | 1984-06-21 | 1985-06-20 | Foerfarande foer framstaellning av 5-metyl-3-(2-pyridyl)-2h, 5h-1,3-oxazino/5,6-c/-1,2-bensotiazin-2,4-(3h)-dion-6,6-dioxid |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656265A (sv) |
| JP (1) | JPS6112692A (sv) |
| KR (1) | KR870000627B1 (sv) |
| AT (1) | AT393269B (sv) |
| AU (1) | AU556117B2 (sv) |
| BE (1) | BE902682A (sv) |
| CA (1) | CA1234813A (sv) |
| CH (1) | CH664157A5 (sv) |
| DE (1) | DE3521722A1 (sv) |
| DK (1) | DK171110B1 (sv) |
| EG (1) | EG17534A (sv) |
| ES (1) | ES8609333A1 (sv) |
| FI (1) | FI852461L (sv) |
| FR (1) | FR2566408B1 (sv) |
| GB (1) | GB2160523B (sv) |
| GR (1) | GR851489B (sv) |
| HU (1) | HU196214B (sv) |
| IE (1) | IE58135B1 (sv) |
| IL (1) | IL75566A (sv) |
| IT (1) | IT1190373B (sv) |
| LU (1) | LU85961A1 (sv) |
| NL (1) | NL193192C (sv) |
| NO (1) | NO171727C (sv) |
| NZ (1) | NZ212476A (sv) |
| PH (1) | PH20816A (sv) |
| PL (1) | PL146350B1 (sv) |
| PT (1) | PT80664B (sv) |
| SE (1) | SE456995B (sv) |
| ZA (1) | ZA854649B (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| WO1990011763A1 (en) * | 1989-04-06 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | N-ALKENYLBENZO[b]THIENO[3,2-b]OXAZIN-2,4-DIONES |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2528433A1 (fr) * | 1982-06-15 | 1983-12-16 | Provesan Sa | Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,251 patent/US4656265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-16 EG EG359/85A patent/EG17534A/xx active
- 1985-06-18 AT AT1807/85A patent/AT393269B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 DK DK274185A patent/DK171110B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 BE BE0/215207A patent/BE902682A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GR GR851489A patent/GR851489B/el unknown
- 1985-06-18 GB GB08515437A patent/GB2160523B/en not_active Expired
- 1985-06-18 DE DE19853521722 patent/DE3521722A1/de active Granted
- 1985-06-19 LU LU85961A patent/LU85961A1/fr unknown
- 1985-06-19 IL IL75566A patent/IL75566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 JP JP60133935A patent/JPS6112692A/ja active Granted
- 1985-06-19 IE IE152185A patent/IE58135B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 NZ NZ212476A patent/NZ212476A/xx unknown
- 1985-06-19 PT PT80664A patent/PT80664B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 CA CA000484473A patent/CA1234813A/en not_active Expired
- 1985-06-20 FI FI852461A patent/FI852461L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 HU HU852432A patent/HU196214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 NO NO852490A patent/NO171727C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 NL NL8501776A patent/NL193192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 SE SE8503109A patent/SE456995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 CH CH2631/85A patent/CH664157A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 ZA ZA854649A patent/ZA854649B/xx unknown
- 1985-06-20 AU AU43864/85A patent/AU556117B2/en not_active Ceased
- 1985-06-20 PH PH32430A patent/PH20816A/en unknown
- 1985-06-20 ES ES544397A patent/ES8609333A1/es not_active Expired
- 1985-06-20 FR FR858509408A patent/FR2566408B1/fr not_active Expired
- 1985-06-20 KR KR1019850004372A patent/KR870000627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 IT IT21218/85A patent/IT1190373B/it active
- 1985-06-21 PL PL1985254117A patent/PL146350B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930006285B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4323567A (en) | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins | |
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| Perron et al. | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid. I. Partially synthetic penicillins prepared from α-aryloxyalkanoic acids | |
| RU2263113C2 (ru) | Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| NO322309B1 (no) | Indenotiazolforbindelser, legemiddel som inneholder slike forbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og deres anvendelse som anoreksimidler. | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| PT1558580E (pt) | N-sulfonil-4-metilenoamino-3-hidróxi-2-piridonas | |
| SE444683B (sv) | Syn-isomerer av 3-substituerade 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyraforeningar och farmaceutiska kompositioner till anvendning mot gram-positiva och gram-negativa bakterier | |
| SE456995B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av 5-metyl-3-(2-pyridyl)-2h, 5h-1,3-oxazino/5,6-c/-1,2-bensotiazin-2,4-(3h)-dion-6,6-dioxid | |
| EP0133887B1 (en) | Water-soluble rifampicin derivatives | |
| DK172034B1 (da) | 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
| GB2154585A (en) | Prodrugs of antiinflammatory oxicams | |
| US4451475A (en) | Cyclic sulphenamide compounds, their production and their medicinal use | |
| US4622322A (en) | Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines | |
| GB2149406A (en) | Substituted ethane diimidamides | |
| KR890005204B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| FI95911C (sv) | Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-alkenylbenso/b/tieno/3,2-b/oxazin-2,4-dioner | |
| US5217968A (en) | N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones | |
| HU190969B (en) | Process for preparing aminoalkyl-imidazo-thidaiazolyl-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions thereof as active substances | |
| KR870000907B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체의 제조방법 | |
| JPS63126884A (ja) | オキサゾロチエノピリミジン誘導体 | |
| EP0005140A2 (en) | Novel 4-desoxy-thiazolo (5,4-c) rifamycin derivatives and a process for preparing them | |
| WO2011083265A1 (fr) | Nouveaux derives de benzothiadiazines cyclopropylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8503109-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed | ||
| NUG | Patent has lapsed |