NL8501776A - Geneesmiddelprecursors, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische preparaten op basis daarvan. - Google Patents
Geneesmiddelprecursors, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische preparaten op basis daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8501776A NL8501776A NL8501776A NL8501776A NL8501776A NL 8501776 A NL8501776 A NL 8501776A NL 8501776 A NL8501776 A NL 8501776A NL 8501776 A NL8501776 A NL 8501776A NL 8501776 A NL8501776 A NL 8501776A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridyl
- formula
- compound
- methyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
-1- t ~
Geneesmiddelprecursors, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde nieuwe oxazinoZ5,6-a7-1,2-benzothiazine-6,6-dioxyden en oxazino /5,6-^7-1,2-thienothiazine-6,6-dioxyden met de formule 1 en 2 op het formuleblad, die geschikt zijn als orale 5 geneesmiddelprecursors van niet-steroïdale anti- inflammatoire en analgetische oxicamen waarvan zij zijn afgeleid.
De betreffende oxicamen en hun toepassing als anti-inflammatoire en analgetische middelen zijn beschreven in 10 de Amerikaanse octrooischriften 3.591.584, 3.787.324, 3.822.258, 4.180.662 en 4.376.768. In het Amerikaans octrooischrift 4.309.427 zijn bepaalde esterderivaten van piroxicam, N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde, en het N-(6-15 methyl-2-pyridyl) analogon daarvan die geschikt zijn als antiinflammatoire middelen, in het bijzonder voor topische toepassing. In J.Med. Chem., 16, 44-48 (1973) is N-fenyl-4-acetoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde beschreven als een verbinding met een middelmatige 20 antiinflammatoire aktiviteit terwijl de overeenkomstige 4-hydroxyverbinding opmerkelijke aktiviteit vertoont.
In het Amerikaans octrooischrift 3.923.801 zijn 5-methyl-3-aryl-2H,5H-1,3-oxaz ino Z5,6-c_7~ 1,2-benzothiazine-2,4 (3H)-dion-6,6-dioxyden waarin de 3-arylgroep fenyl of ge-25 substitueerd fenyl is, als verbindingen met antiinflammatoire eigenschappen. Deze verbindingen worden bereid door reaktie van een passend gekozen 2-methyl-4-hydroxy-2H-benzothiazine-3-carboxanilide-1,1-dioxyde met bijvoorbeeld een chloor- h ; ~ ~y
. I
-2- mierezure ester zoals ethylchloorformiaat in aanwezigheid van een alkalimetaalbase, gevolgd door cyclisatie van het gevormde tussenprodukt met de formule 3 op het onderhavige • ( *{· formuleblad waarin Ar fenyl of gesubstitueerd fenyl en Μ 5 een alkalimetaalkation voorstellen, door behandelen met een zuur.
De uitvinding verschaft cyclische geneesmiddelprecur-sors van antiinflammatoire en analgetische oxicamen met de formule 1 en 2 waarin R 2-pyridyl, 6-chloor-2-pyridyl, 6-10 methyl-2-pyridyl of 5-methylisoxazol-3-yl voorstelt. Een voorkeursverbinding is die met de formule 1 waarin R 2-pyridyl voorstelt en die is afgeleid van piroxicam.
De geneesmiddelprecursors volgens de uitvinding zijn geen enolische zuren en geven derhalve minder gastrische 15 irritatie dan de oxicamen waarvan zij zijn afgeleid en die wel enolische zuren zijn.
Geneesmiddelprecursors of "prodrugs" zijn verbindingen waaruit na toediening en absorptie het geneesmiddel in vivo vrij komt via een of ander metabolisch proces zoals hydrolyse. 20 De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten geschikt voor toediening aan mens en dier, die een antiinflammatoire werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 en/of 2 bevat samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
25 De uitvinding heeft voorts betrekking op een methode voor het behandelen van een inflammatoire aandoening bij mens en dier door toediening van een antiinflammatoire werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 en/of 2.
30 Hoewel de verbindingen volgens de uitvinding langs alle gebruikelijke routes kunnen worden toegediend, worden zij bij voorkeur oraal toegediend. Na gastrointestinale absorptie worden zij in vivo gehydrolyseerd tot de overeenkomstige oxicamen met de formule 4 of 5 waarin R de boven 35 voor de formules 1 en 2 aangegeven betekenis heeft, of een : - ^ * 7"?5 ^ ^f c if ^ (0 -3- zout daarvan.
Omdat de geneesmiddelprecursors volgens de uitvinding geen enolische zuren zijn, is de expositie van de gastro-intestinale tractus aan de zure oxicaraen minimaal. En omdat 5 gastrointestinale complicaties een van de belangrijkste ongunstige bijwerkingen van zure niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen vormen (zie bijvoorbeeld Del Favero: "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes en Elis, Ed. Excerpta Medica, Amsterdam. 1983, biz. 104-105), hebben 10 de verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 en 2 beslist een voordeel boven de enolische oxicamen waarvan zij zijn afgeleid.
De uitvinding verschaft voorts een nieuwe werkwijze voor het bereiden van de waardevolle geneesmiddelprecursors 15 met de formule 1 of 2 door reaktie van het respectievelijke oxicam met de formule 4 of 5, met tenminste een equimolecu-laire hoeveelheid van een cycliseerraiddel R^COCl in een inert reaktieoplosmiddel en in aanwezigheid van 1-2 equivalent van een zuurbindend middel bij een temperatuur tussen 20 -70 en 50°C.
Hoewel fosgeen, R^COCl waarin Cl is, het cycliseermiddel met de meeste voorkeur is, zijn andere cycliseermiddelen zoals die waarin R^ (C^-C^) alkoxy, fenoxy, benzyloxy of trichloormethoxy is, ook doeltreffend.
25 Een zuurbindend middel met bijzondere voorkeur is triethylamine.
Het voorkeursoplosmiddel bij uitstek is methyleen-dichloride.
De werkwijze voor het bereiden van de geneesmiddel-30 precursors met de formule 1 en 2 wordt uitgevoerd door het respectievelijke oxicam met de formule 4 of 5 als uitgangs-verbinding te cycliseren in een enkele stap onder milde omstandigheden. De werkwijze beschreven in bovengenoemd Amerikaans octrooischrift 3.923.801 vereist daarentegen ver- £1 i- fl ?. T » v »* , / - νΛ y j -r - - -4- schillende stappen en reagentia.
Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen die bij de werkwijze volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten aeyclische koolwaterstoffen zoals 5 pentaan, hexaan en heptaan; cyclische koolwaterstoffen zoals cyclopentaan en cyclohexaan; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen; gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals methyleendichloride, 1,2-dichloor-ethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof en 1,2-dibroom-10 ethaan, ethers zoals ethyl- of isopropylether en tetra- hydrofuran; en ethylacetaat, acetonitril, dimethylformamide en dimethylsulfoxyde. Oplosmiddelen met bijzondere voorkeur zijn tolueen, methyleendichloride, ethylether, tetrahydro-furan en ethylacetaat waarbij methyleendichloride het oplos-15 middel bij uitstek is om redenen van doelmatigheid en doeltreffendheid.
Geschikte zuurbindende middelen zijn basische verbindingen die het bij de reaktie gevormde waterstofchloride binden maar met het. cycliseermiddel R^COCl of met de ver-20 bindingen 4 en 5 onder de reaktieomstandigheden geen onge wenste bijprodukten vormen. Voorbeelden van geschikte zuurbindende middelen omvatten tertiaire aminen zoals trialkyl-aminen met 3-30 koolstofatomen, dialkylarylaminen en alkyldiarylaminen met 8-30 koolstofatomen, aralkyldialkyl-25 aminen met 9-30 koolstofatomen en N-alkylheterocyclische aminen met 6-25 koolstofatomen; alkalimetaal- of aard-alkalimetaalcarbonaten of -waterstofcarbonaten; en aard-alkalioxyden en -hydroxyden. Zuurbindende middelen met bijzondere voorkeur zijn natriumwaterstofcarbonaat, calcium-30 carbonaat, calciumoxyde, Ν,Ν-dimethylaniline, N-methyl- morfoline en N-methylpiperidine. Het zuurbindend middel met de meeste voorkeur is triethylamine.
In theorie zijn voor de vorming van de verbindingen met de formule 1 of 2^equimoleculaire hoeveelheden uitgangsver- L· h :; J / 7 0 v -5- bindingen met de formule 4 of 5 en cycliseermiddel R^COCl nodig. In de praktijk wordt echter een molaire overmaat cycliseermiddel gebruikt om de reaktie volledig te doen verlopen en vorming van ongewenste bijprodukten te onder-5 drukken. Met een molaire overmaat van bijvoorbeeld ongeveer 1-10 keer worden goede resultaten bereikt.
Hoewel de reaktie volgens de uitvinding goed verloopt wanneer het cycliseermiddel wordt toegevoegd aan een oplossing van het uitgangsoxicam met de formule 4 of 5 en 10 zuurbindend middel in een inert reaktieoplosmiddel, ver dient het voorkeur om het toevoegen in omgekeerde volgorde uit te voeren en de oplossing van uitgangsoxicam en zuurbindend middel toe te voegen aan het cycliseermiddel dat op de gewenste temperatuur wordt gehouden.
15 Binnen de boven aangegeven grenzen van -70 tot 50°C
voor de reaktietemperatuur wordt de reaktie meer bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van -30 tot 50°C en in het bijzonder bij 0 - 25°C.
Onder deze milde reaktieomstandigheden worden de 20 verbindingen volgens de uitvinding in de korte tijd van ongeveer 30 minuten tot 4 uren vlot gevormd. Het isoleren en zuiveren kan op gebruikelijke of bekende wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door het reaktiemengsel te filtreren en de verzamelde vaste stof te wassen met oplosmiddel om 25 verontreinigingen te verwijderen. De ruwe produkten kunnen gemakkelijk worden gezuiverd door bijvoorbeeld omkristalli-seren of kolomchromatografie.
De cyclische geneesmiddelprecursors met de formule 1 en 2 reageren niet zuur omdat het enolische zuurstofatoom is 30 veresterd. Maar vanwege het basische stikstofatoom in de groep R kunnen zij zuuradditiezouten vormen met bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, 2-nafthaleensulfonzuur, broomwaterstofzuur en fosforzuren.
De uitgangsoxicamen met de formule 4 en 5 kunnen op -6- gebruikelijke of bekende methoden worden bereid bijvoorbeeld zoals aangegeven in de bovengenoemde literatuur. De cycliseermiddelen R^COCl, andere reagentia en oplosmiddelen die voor de werkwijze volgens de uitvinding nodig zijn, 5 zijn in de handel verkrijgbaar.
De cyclische geneesmiddelprecurso.rs met de formule 1 en 2 kunnen volgens bekende methoden op hun antiinflammatoire aktiviteit worden onderzocht door toediening van multiple orale doses in modelproeven zoals de rattepootoedeemtest, 10 ratte-adjuvans-geïnduceerde arthritistest of fenylbenzo- chinon geïnduceerde kronkeltest bij de muis, zoals voorheen uitgevoerd bij het onderzoek van de uitgangsoxicamen en beschreven in de bovengenoemde en andere literatuur, bijvoorbeeld door C.A.Winter in "Progress in Drug Research" 15 Ed. E.Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Vol. 10, 1966, blz. 139-192.
Vergeleken met de uitgangsoxicamen met de formule 4 en 5 werken de nieuwe geneesmiddelprecursors met de formule 1 en 2 opmerkelijk minder remmend op de prostaglandine-20 synthese uit arachidonzuur blijkens proeven die zijn uitge voerd volgens een modificatie van de methode van T.J.Carty et al. beschrevën in Prostaglandins, J_9, 51-59 (1980). Bij deze gemodificeerde methode worden cultures van ratte-basofiele leukemiecellen (RBL-1), bereid volgens de 25 methode van Jakschik et al., ibid., j6_, 733 (1978), gebruikt in plaats van muizefibroblast (MC5-5) en konijne-synoviale celcultures. Dit betekent dat de verbindingen volgens de uitvinding als zodanig betrekkelijk inaktief zijn als antiinflammatoire middelen, maar pas bij hydrolyse in 30 vivo hun volle antiinflammatoire aktiviteit ontplooien. En • omdat zij geen enolische zuren zijn en de hydrolyse zoals bekend plaats vindt nadat de precursor de maag heeft verlaten, is hun gastrische irritatie zoals veroorzaakt bij orale toediening van de enolische uitgangsoxicamen, beduidend 35 minder.
5501776 -7-
Qp molaire basis worden de geneesmiddelprecursors volgens de uitvinding in het algemeen op hetzelfde niveau en in dezelfde frequentie gedoseerd als de bekende oxicamen waarvan zij zijn afgeleid. Maar omdat zij niet-enolisch 5 zijn, kunnen zij doorgaans in hogere orale doses worden verdragen wanneer dit nodig is om ontstekingen te genezen.
In het algemeen worden de verbindingen volgens de uitvinding oraal, parenteraal of topisch toegediend in doses van ongeveer 10 - 1000 mg per dag, afhankelijk van het 10 gewicht en de toestand van de behandelde patiënt en de gekozen toedieningsroute. Maar het is het meest gewenst om een dosis van ongeveer 0,16 - 16 mg/kg lichaamsgewicht per dag toe te passen. Niettemin kan hiervan worden afgeweken afhankelijk van de soort van het te behandelen individu 15 (mens of dier) en de respons op het geneesmiddel, alsook van de samenstelling van het farmaceutisch preparaat en de tijdsduur en intervallen waarin de toediening geschiedt. In sommige gevallen kunnen doses beneden de onderste gréns van het boven aangegeven doseringstraject meer dan voldoende 20 zijn terwijl in andere gevallen nog hogere doses kunnen worden toegepast zonder schadelijke bijwerkingen te veroorzaken mits dergelijke hogere doses over verschillende kleinere doses worden verdeeld voor toediening gedurende de gehele dag.
25 De geneesmiddelprecursors volgens de uitvinding worden ook op dezelfde wijze geformuleerd en langs dezelfde routes toegediend als de bekende oxicamen beschreven in de bovengenoemde literatuur. Bij voorkeur worden zij oraal toegediend omdat dan in het bijzonder profijt kan worden getrokken van 30 hun niet-enolisch karakter.
Λ ';:*k ·.* ’} 7 7 ί '2 u t - j i -8-
Voorbeeld I
5-Methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino£5,6-c/-1,2-benzo-thiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxyde (formule 1 waarin R=2 pyridyl).
5 Aan een oplossing van 5,0g (15 mmol) N-(2-pyridyl)-4- hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde (piroxicam) in 100 ml droge methyleendichloride werd 2,5 ml (16,5 mmol) watervrij triethylamine bij kamertemperatuur toegevoegd. De gevormde oplossing werd onder een 10 stikstofatmosfeer toegedruppeld aan een ijskoude oplossing van 5,0g (50 mmol) fosgeen in 80 ml methyleendichloride.
Toen alles was toegevoegd werd het mengsel 1 uur bij 0°C geroerd en daarna 15 minuten bij kamertemperatuur. Na afloop werd het neerslag verzameld door filtreren, gewassen met 15 achtereenvolgens methyleendichloride, ethylacetaat, water en hexaan, en gedroogd aan de lucht. Hoewel bij het wassen een aanmerkelijke hoeveelheid produkt verloren was gegaan omdat het enigszins oplosbaar is in methyleendichloride, ethylacetaat en mengsels daarvan, werd toch een op-20 brengst van 3,0g (56%) verkregen. Het produkt was blijkens dunnelaagchromatografie over silicagel (R^ 0,4, methyleen-dichloride/ethylacetaat 80:20) homogeen. Een monster werd omgekristalliseerd in aceton en had een smeltpunt van 263 - 265°C.
25 Massaspectrum (hoge resolutie) M/e: M 357,0359 (theorie 357,0410).
Infraroodspectrum (KBr) cm ^: 1710 en 1790. 250 MHz 1H-NMR(CDC13), ppm (<S): 3,22 (s, 3H) , 7,2-8,1 (m, 8H) .
Elementair analyse (%) voor C.-H. ,N_0cS: ΙΟ I 1 L j 30 berekend: C, 53,78; H, 3,10; N, 11,76 gevonden: C, 53,66; H, 3,26; N, 11,74.
.A, · ’ Λ “9 “·5 Λ eoi) i / / o
4T
-9-
Voorbeeld II
5-Methyl-3-(6-methyl-2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino/5,6-c7-1,2-benzothiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxyde (formule 1 waarin R=6-methyl-2-pyridyl) 5 Een mengsel van 3,37g (10 mmol) N-(6-methyl-2- pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde, 100 ml chloroform en 1,01g (10 mmol) N-methylmorfoline werd geroerd totdat zich een oplossing had gevormd. Deze werd in 10 minuten toegedruppeld aan een 10 oplossing van 3,0g (15 mmol) trichloormethylchloorformiaat in 50 ml chloroform bij -20°C waarna men het mengsel liet opwarmen tot 30°C waarbij het enigszins begon te refluxen.
Het mengsel werd 1 uur bij 30°C geroerd en daarna 1 uur op i 50eC gehouden. Het reaktiemengsel werd onder verminderde 15 druk geconcentreerd tot ongeveer de helft van het volume en gefiltreerd om geprecipiteerd produkt af te zonderen dat door omkristalliseren werd gezuiverd.
Voorbeeld III
5-Methyl-3-(6-chloor-2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino/5,6-c7-20 1,2-benzothiazine—2,4-(3H)-dion-6,6-dioxyde (formule 1, waarin R=6-chloor-2-pyridyl)
Voorbeeld I werd herhaald op een 20 mmol schaal met N-(6-chloor-2-pyridy1-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzo-thiazine-3-carboxamide, natriumwaterstofcarbonaat in 25 tetrahydrofuran als oplosmiddel en ethylchloorformiaat als cycliseringsmiddel. Het toevoegen werd in 10 - 30 minuten uitgevoerd bij -30°C en het gevormde mengsel werd 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het produkt werd afgezonderd en gezuiverd zoals boven beschreven.
30 Bij herhaling van de boven beschreven werkwijze met als cycliseringsmiddel methylchloorformiaat, isopropylchloor-formiaat, n-butylchloorformiaat, tert.butylchloorformiaat, fenylchloorformiaat en benzylchloorformiaat werd de titel-verbinding eveneens verkregen.
P 7 7 * .·» »J -ƒ m £ -10-
Voorbeeld IV
5-Methyl-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-2H,5H-1,3-oxazino-/5,6-c/-1,2-benzothiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxyde (formule 1 waarin R=5-methylisoxazol-3-yl) 5 Aan een oplossing van 10,05g (0,030 mmol) N-(5-methyl- isoxazol-3-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde (isoxicam) in 250 ml methyleen-chloride werd 6,0g (0,06 mmol) N-methylpiperidine toegevoegd. De gevormde oplossing werd onder een stikstofatmosfeer 10 toegedruppeld aan een oplossing van 5,0g (0,05 mmol) fosgeen in 80 ml methyleenchloride bij -70°C. Toen alles was toegevoegd liet men het mengsel op kamertemperatuur komen om het daarna 2 uur te roeren. Het produkt werd door filtreren verzameld, gewassen met oplosmiddel en gedroogd.
15 Voorbeeld V
5-Methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino-£5,6-c/thieno Z2,3-e7-1,2-thiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxyde hydrochloride (formule 2)__
Aan een oplossing van 3,37 (10 mmol) N-(2-pyridyl)-4-20 hydroxy-2-methyl-2H-thieno/2,3-e„7-1,2-thiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde (tenoxicam) in 150 ml tolueen werd 1,01g (10mmol) triethylamine onder stikstof toegevoegd waarna het mengsel werd gekoeld tot 0°C. De koude oplossing werd onder roeren in 45 minuten toegedruppeld aan een oplossing van 1,0g 25 (10 mmol) fosgeen in 50 ml tolueen bij -70°C waarna het roeren nog 30 minuten bij -70 tot -60°C werd voortgezet. Na afloop liet men het reaktiemengsel op kamertemperatuur komen om het daarna nog een uur te roeren. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd 30 getritureerd met aceton en gefiltreerd. Aldus werd de titel- verbinding verkregen die desgewenst kan worden gezuiverd door omkristalliseren in bijvoorbeeld aceton, ethanol of chloroform.
Λ ·= . .-1 *5 Λ η '-N -< . i / η
\· - i / V
-11-
Voorbeeld VI
5-Methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino/5,6-c./thieno /2,3 -ej~ 1,2-thiazine-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxyde (formule 2)_
Een mengsel van 3,37g (10 mmol) N-(2-pyridyl)-4-5 hydroxy-2-methyl-2H-thieno/2,3-e7~1,2-thiazine-3- carboxamide-1,1-dioxyde (tenoxicam), 100 ml 1,2-dichloor-ethaan en 2,50g (21 mmol) Ν,Ν-dimethylaniline werd onder stikstof gero'erd totdat alles was opgelost en daarna gekoeld tot Q°C. De koude oplossing werd toegedruppeld aan een 10 oplossing van 4,0g (20 mmol) trichloormethylchloorformiaat in 100 ml 1,2-dichloorethaan die onder stikstof op 0°C werd gehouden. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel 1 uur bij 0 - 10°C geroerd en daarna 30 minuten bij kamertemperatuur. Het neerslag werd door filtreren verzameld, gewassen met 15 achtereenvolgens methyleendichloride, water en hexaan, en aan de lucht gedroogd.
Bij herhaling met als oplosmiddel benzeen, methyleendichloride, ethylether, tetrahydrofuran en ethylacetaat werden praktisch dezelfde resultaten verkregen. Dit was 20 ook het geval toen als zuurbindend middel natriumwaterstof- carbonaat, calciumoxyde, triethylamine, N-methylmorfoline en N-methylpiperidine in plaats van Ν,Ν-dimethylaniline werden gebruikt.
Λ * '*? Ί* CO- / 0
Claims (11)
1. Oxicamderivaten, gekenmerkt door de formule 1 en 2 op het formuleblad waarin R 2-pyridyl, 6-chloor-2-pyridyl, 5 6-methyl-2-pyridyl of 5-methylisoxazol-3-yl voorstelt, als mede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1 gekenmerkt door de formule 2.
3. Verbinding volgens conclusie 1 gekenmerkt door de 10 formule 1.
4. Verbinding volgens conclusie 3 met het kenmerk dat, R in de formule 1 2-pyridyl voorstelt.
5. Farmaceutisch preparaat met antiinflammatoire werking, met het kenmerk dat, het preparaat als werkzaam 15 bestanddeel een verbinding volgens een der voorgaande conclusies bevat samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
6. Werkwijze voor het bereiden van een oxicamderivaat, met het kenmerk, dat, een verbinding wordt bereid met de 20 formule 1 of 2 waarin R 2-pyridyl, 6-chloor-2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl of 5-methylisoxazol-3-yl voorstelt, door reaktie van een verbinding met de formule 4 respectievelijk 5 met tenminste een equimoleculaire hoeveelheid van een cycliseringsmiddel R^COCl waarin R^ chloor, (C^-C^) alkoxy, 25 fenoxy, benzyloxy of trichloormethoxy voorstelt, in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van twee mol equivalent zuurbindend middel en bij een temperatuur van -70 - 50°C.
7. Werkwijze volgens conclusie 6 met het kenmerk dat,
30 R.j in het cycliseringsmiddel R^COCl chloor is en dat de reaktie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -30 - 50°C.
8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk dat, als zuurbindend middel triethylamine wordt gebruikt en als oplosmiddel methyleenchloride. J- n -ΐ -? A -13-
9. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk dat, een verbinding met de formule 4 waarin R 2-pyridyl voorstelt, wordt gecycliseerd met fosgeen in methyleenchloride bij een temperatuur van 0 - 25°C.
10. Werkwijze volgens conclusie 9 met het kenmerk dat, als zuurbindend middel triethylamine wordt toegepast en dat een molaire overmaat fosgeen wordt gebruikt.
11. Geneesmiddelprecursors, werkwijzen voor het bereiden daarvan, en farmaceutische preparaten op basis 10 daarvan zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. «3vi * i δ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/623,251 US4656265A (en) | 1984-06-21 | 1984-06-21 | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| US62325184 | 1984-06-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501776A true NL8501776A (nl) | 1986-01-16 |
| NL193192B NL193192B (nl) | 1998-10-01 |
| NL193192C NL193192C (nl) | 1999-02-02 |
Family
ID=24497355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501776A NL193192C (nl) | 1984-06-21 | 1985-06-20 | Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656265A (nl) |
| JP (1) | JPS6112692A (nl) |
| KR (1) | KR870000627B1 (nl) |
| AT (1) | AT393269B (nl) |
| AU (1) | AU556117B2 (nl) |
| BE (1) | BE902682A (nl) |
| CA (1) | CA1234813A (nl) |
| CH (1) | CH664157A5 (nl) |
| DE (1) | DE3521722A1 (nl) |
| DK (1) | DK171110B1 (nl) |
| EG (1) | EG17534A (nl) |
| ES (1) | ES8609333A1 (nl) |
| FI (1) | FI852461L (nl) |
| FR (1) | FR2566408B1 (nl) |
| GB (1) | GB2160523B (nl) |
| GR (1) | GR851489B (nl) |
| HU (1) | HU196214B (nl) |
| IE (1) | IE58135B1 (nl) |
| IL (1) | IL75566A (nl) |
| IT (1) | IT1190373B (nl) |
| LU (1) | LU85961A1 (nl) |
| NL (1) | NL193192C (nl) |
| NO (1) | NO171727C (nl) |
| NZ (1) | NZ212476A (nl) |
| PH (1) | PH20816A (nl) |
| PL (1) | PL146350B1 (nl) |
| PT (1) | PT80664B (nl) |
| SE (1) | SE456995B (nl) |
| ZA (1) | ZA854649B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| US5217968A (en) * | 1989-04-06 | 1993-06-08 | Pfizer Inc. | N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0099770A1 (fr) * | 1982-06-15 | 1984-02-01 | Provesan S.A. | Nouveaux dérivés d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur préparation et leur application en tant que médicaments |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,251 patent/US4656265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-16 EG EG359/85A patent/EG17534A/xx active
- 1985-06-18 DE DE19853521722 patent/DE3521722A1/de active Granted
- 1985-06-18 GR GR851489A patent/GR851489B/el unknown
- 1985-06-18 AT AT1807/85A patent/AT393269B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GB GB08515437A patent/GB2160523B/en not_active Expired
- 1985-06-18 DK DK274185A patent/DK171110B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 BE BE0/215207A patent/BE902682A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 LU LU85961A patent/LU85961A1/fr unknown
- 1985-06-19 PT PT80664A patent/PT80664B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 IL IL75566A patent/IL75566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 NZ NZ212476A patent/NZ212476A/xx unknown
- 1985-06-19 CA CA000484473A patent/CA1234813A/en not_active Expired
- 1985-06-19 IE IE152185A patent/IE58135B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 JP JP60133935A patent/JPS6112692A/ja active Granted
- 1985-06-20 HU HU852432A patent/HU196214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 NL NL8501776A patent/NL193192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 PH PH32430A patent/PH20816A/en unknown
- 1985-06-20 SE SE8503109A patent/SE456995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 CH CH2631/85A patent/CH664157A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 AU AU43864/85A patent/AU556117B2/en not_active Ceased
- 1985-06-20 ES ES544397A patent/ES8609333A1/es not_active Expired
- 1985-06-20 FI FI852461A patent/FI852461L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 ZA ZA854649A patent/ZA854649B/xx unknown
- 1985-06-20 KR KR1019850004372A patent/KR870000627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 NO NO852490A patent/NO171727C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FR FR858509408A patent/FR2566408B1/fr not_active Expired
- 1985-06-20 IT IT21218/85A patent/IT1190373B/it active
- 1985-06-21 PL PL1985254117A patent/PL146350B1/pl unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0099770A1 (fr) * | 1982-06-15 | 1984-02-01 | Provesan S.A. | Nouveaux dérivés d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur préparation et leur application en tant que médicaments |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| FR2663633A1 (fr) | Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2720396A1 (fr) | Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2645152A1 (fr) | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| JP7012289B2 (ja) | ベンゾイルグリシン誘導体およびその作製および使用の方法 | |
| KR20010012606A (ko) | 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제 3-에이피 및3-에이엠피의 프로드럭제형 | |
| MX2008007687A (es) | Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes. | |
| US4496578A (en) | Antihypertensive sulfur-containing compounds | |
| NL8501776A (nl) | Geneesmiddelprecursors, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| FR2565980A1 (fr) | Nouveaux esters de 1,1-dioxydes de n-heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl- 2h -1,2-benzothiazine- (ou thieno(2,3-e)-1,2-thiazine)-3-carboxamide precurseurs de medicaments et composition pharmaceutiques les contenant | |
| EP0440324B1 (en) | Substituted beta-diketones and their use in the treatment of inflammatory bowel disease | |
| SU1080743A3 (ru) | Способ получени производных диалуровой кислоты | |
| JPH0352875A (ja) | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 | |
| US5217968A (en) | N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones | |
| CZ284383B6 (cs) | Nové deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto streptograminy obsahující | |
| KR20020084296A (ko) | Ｃｃｋ 억제제의 치료학적으로 유용한 새로운 염, 이들의제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 | |
| FI95911B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyylibentso/b/tieno-/3,2-b/oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi | |
| KR890005204B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR920008823B1 (ko) | 디아자비시클로알칸 유도체 | |
| CH635844A5 (fr) | Thieno(3,2-c) et thieno(2,3-c)pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20050101 |