Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6,6-dwutlenku oksazyno [5,6-c] 1,2- benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest cennym "pro-lekiem", to jest prekur¬ sorem leku wlasciwego, a mianowicie odpowiadajacego mu niestereoidowego piroxicamu o dziala¬ niu przeciwzapalnym i znieczulajacym.Piroxicam i jego przydatnosc jako srodka przeciwzapalnego i znieczulajacego sa znane z opisów patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 591 584,3 787 324,3 822 258,4 180 552 i 4 376 768, a w opisie patentowym St. Zjednoczonych Ameryki nr 4 309 427 ujawniono pewne estrowe pochodne piroxicamu,mianowicie 1,1-dwutlenek N-/2-pirydylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno- karbonamidu-3 i jego analog N-/6-metylo-2-pirydylowy/, bedace cennymi srodkami przeciwza¬ palnymi, zwlaszcza przy podawaniu miejscowym.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 923 801 podano, ze dzialajace przeciwzapalnie 6,6 - dwutlenki 5-metylo-3-arylo-2H, 5H -1,3-oksazyno [5,6-c] 1,2- benzotiazyno-/3H/-dionów- 2,4, w którym grupe 3-arylowa stanowi ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, wytwarza sie na drodze reakcji 1,1-dwutlenku odpowiedniego 2-metylo-4-hydroksy-2H-benzotiazynokarbo- nanilidu-3, np. z estrem kwasu chloromrówkowego, takim jak ester etylowy, w obecnosci zasady metalu alkalicznego, przy czym otrzymamy zwiazek o wzorze 2, w którym Ar oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, a M+ oznacza kation metalu alkalicznego, poddaje sie dzialaniu kwasu, powodujac cyklizacje.Z europejskiego opisu patentowego nr 99 770 znany jest sposób wytwarzania 6,6-dwutlenku oksazyno [5,6-c] 1,2-benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w kórym R ma wyzej podane znaczenie, polegajacy na reakcji 1,1-dwutlenku N-podstawionego 1,2-benzotiazynokarboksylanu-3 z po¬ chodna aminokarbonylu w temperaturach wyzszych od 140°C. Z powodu koniecznosci stosowa¬ nia wysokich temperatur sposób ten jest wysoce nieekonomiczny.LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 146 350 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 6,6-dwutlenku oksazyno [5,6-c] 1,2-benzotiazyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, nie bedacy kwasem enolowym, totez jego dzialanie drazniace zoladek pacjenta jest slabsze od odpowiedniego dzialania macierzystego oksy¬ kamu, który jest enolokwasem.Jak wspomniano, stosowane tu okreslenie "pro-lek" oznacza zwiazek bedacy prekursorem leku wlasciwego, to jest zwiazku, który po podaniu i po zaabsorbowaniu przez organizm uwalnia wlasciwy lek in vivo, w wyniku procesu metabolicznego, takiego jak hydroliza.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku podaje sie zwierzetom cieplokrwistym, w tym takze ludziom, w postaci preparatów, zawierajacych dawke zwiazku o wzorze 1 dzialajaca skutecznie przeciwzapalnie oraz farmakologicznie dopuszczalny nosnik. Preparaty te korzystnie podaje sie doustnie, gdyz po absorpcji w przewodzie zoladkowo-jelitowym, na skutek hydrolizy in vivo, zwiazek o wzorze 1 daje odpowiadajacy mu oksykam o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli.Jak wspomniano wyzej, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku nie ma charakteru kwasu enolowego, przeto jego stosowanie umozliwia ograniczenie niepozadanego oddzialywania kwasnego oksykamu na przewód zoladkowo-jelitowy. Powiklania powodowane w przewodzie zoladkowo-jelitowym przez kwasowe, niestereoidowe leki przeciwzapalne sa ich glówna wada [patrz np. Del Vavero w „Side Effects of Drugs Annual 7/, Dukes i Ellis, wyd. Excerpta Medica, Amsterdam, /1983/, str. 104-105], totez stosowanie zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku jest znacznie korzystniejsze niz stosowanie macierzystego oksykamu enolowego /piroxicamu/.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie na drodze reakcji piroxicamu o wzorze 3 co najmniej równomolowa iloscia srodka cyklizujacego o wzorze R1COCl, w którym R1 najkorzystniej oznacza atom chloru, ale moze tez oznaczac grupe /C1-C2/ alkoksylowa, fenoksy- lowa, benzyloksylowa lub trójchlorometoksylowa. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika, w obecnosci 1-2 równowazników srodka wiazacego kwas i w temperaturze od -70°C do 50°C. Jako srodek wiazacy kwas szczególnie korzystnie stosuje sie trójetyloamine, a jako rozpuszczalnik, zwlaszcza dwuchlorek metylenu.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie na drodze cyklizacji prowadzonej w jednym tylko etapie i w lagodnych warunkach, stosujac jako produkt wyjsciowy tylko oksykam o wzorze 3. W odróznieniu od tego, w procesie znanym z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 923 801 trzeba stosowac kilka etapów i reagentów, natomiast sposób znany z europejskiego opisu patentowego nr 99 770 wymaga stosowania wysokich temperatur, co powoduje duze straty.W procesie wedlug wynalazku jako obojetne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie np. weglowodory niecykliczne, takie jak pentan, heksan i heptan, weglowodory cykliczne, takie jak cyklopentan lub cykloheksan, weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen, weglowodory chlorowcowane, takie jak dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan, chloroform, czte¬ rochlorek wegla i 1,2-dwubromoetan, etery, takiejak eter etylowy lub izopropylowy albo tetrahyd- rofuran, jak równiez octan etylowy, acetonitryl, dwumetyloformamid lub sulfotlenek dwumetylu.Szczególnie korzystnie stosuje sie toluen, dwuchlorometan, eter etylowy, tetrahydrofuran lub octan etylowy, przy czym ze wzgledów ekonomicznych oraz z uwagi na dobra wydajnosc najko¬ rzystniej jest stosowac dwuchlorometan.Jako srodki wiazace kwas w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie takie zwiazki zasadowe, które wiaza chlorowodór wytwarzany podczas reakcji, ale nie tworza niepozadanych produktów ubocznych ze zwiazkiem o wzorze R1COCl ani ze zwiazkiem wyjsciowym o wzorze 3. Przykladami odpowiednich srodków wiazacych sa trzeciorzedowe aminy, takie jak trójalkiloaminy o 3-30 atomów wegla, dwualkiloaryloaminy lub alkilodwuaryloaminy o 8-30 atomach wegla, aralkilo- dwualkiloaminy o 9-30 atomach wegla, heterocykliczne N-alkiloaminy o 6-25 atomach wegla, a takze weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak równiez tlenki albo wodorotlenki metali ziem alkalicznych. Szczególnie korzystnym srodkiem wiazacym jest wodoroweglan sodowy, weglan wapnia, tlenek wapnia, N,N-dwumetyloanilina, N-metylo- morfolina i N-metylopiperydyna, a zwlaszcza trójetyloamina.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1 teoretycznie trzeba stosowac zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 i srodek cyklizujacy o wzorze R1COCl w ilosciach równomolowych, ale praktyka wykazala, ze aby doprowadzic reakcje do konca i ograniczyc do minimum wytwarzanie niepoza-146350 3 danych produktów ubocznych, wskazanejest stosowanie srodka cyklizujacego w ilosci wiekszej od równomolowej. Zwykle dobre wyniki uzyskuje sie stosujac srodek cyklizujacy w ilosci od okolo 1 do 10 razy wiekszej od odpowiadajacej stosunkowi równomolowemu.Wprawdzie proces wedlug wynalazku przebiega zadowalajaco, gdy srodek cyklizujacy dodaje sie do roztworu wyjsciowego oksykamu o wzorze 3 i srodka wiazacego kwas w obojetnym rozpuszczalniku, ale korzystnie jest postepowac odwrotnie, a mianowicie dodawac roztwór oksy¬ kamu i srodka wiazacego kwas do srodka cyklizujacego, utrzymywanego w odpowiedniej tempera¬ turze. Jak wspomniano wyzej, temperatura ta wynosi od -70°C do 50°C, a korzystnie wynosi od -30°C do 50°C, zas najkorzystniej 0°-25°C.Gdy proces prowadzi sie w lagodnych warunkach, produkty otrzymuje sie po uplywie krót¬ kiego czasu, to jest po uplywie od okolo 30 minut do 4 godzin. Produkty te wyosobnia sie i oczyszcza stosujac znane metody.Na przyklad, produkt odsacza sie, przemywa rozpuszczalnikiem dla usuniecia zanieczyszczen i surowy produkt mozna oczyszczac dalej, np. przez przekrystalizo- wywanie lub metoda chromatografii kolumnowej.Zwiazek o wzorze 1 nie ma charakteru kwasowego, gdyz jego enolowy tlen jest zestryfiko- wany.Jednakze, zwiazek o wzorze 1, w którym grupa R zawiera zasadowy atom azotu, np. grupe pirydylowa moga tworzyc sole addycyjne z kwasami. Wytwarzanie takich soli wchodzi w zakres wynalazku. Przykladami takich farmakologicznie dopuszczalnych soli sa sole z kwasem solnym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, 2-naftalenosulfonowym, bromowodorowym i fosfo¬ rowym.Oksykam o wzorze 3, bedacy zwiazkiem wyjsciowym w procesie wedlug wynalazku, wytwarza sie znanymi metodami, podanymi np. w powolanych wyzej publikacjach. Srodki cyklizujace o wzorze R1COCl oraz inne reagenty i rozpuszczalniki stosowane w tym procesie sa produktami znanymi.Przeciwzapalne dzialanie zwiazku o wzorze 1 ocenia sie znanymi metodami, podajac doustnie wielokrotne dawki tego zwiazku zwierzetom stosowanym w tych próbach, takich jak próba ze szczurami cierpiacymi na obrzek stopy, próba ze szczurami, u których wywolano zapalenie stawów lub próba z myszami, u których za pomoca fenylobenzochinonu wywolano objawy skrecania.Oceny te prowadzi sie takimi sposobami, jakie stosuje sie przy ocenianiu dzialania macierzystego oksykamu, metodami podanymi w wyzej powolanych publikacjach lub w innych, np. opisanych przez CA. Winter w"Progress in Drug Research",wyd. E. Jucker, Birkhauser Verlag,Bazylea, tom 10,str. 139-192/1966/.Stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 1 w porównaniu z macierzystym oksykamem o wzorze 3 ma wyraznie slabsza zdolnosc hamowania syntezy prostaglandyny z kwasu arachidonowego w próbie prowadzonej zmodyfikowana metodaT.J.Carty i i n., opisana w Prostaglandins, 19,51-59 /1980/.W tej zmodyfikowanej metodzie stosuje sie hodowle leukocytowych komórek bialaczki u szczura /RBI-1/, wytworzone metoda Jakschik i in., Prostaglandins, 16, 733, /1978/, zamiast fibroblastu myszy /MC5-5/ i hodowli maziowych komórek króliczych, stosowanych w oryginalnej metodzie.Takwiec, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest sam przez sie zasadniczo nieak¬ tywny jako srodek przeciwzapalny, ale po hydrolizie in vivo daje zwiazek dzialajacy przeciwzapal¬ nie. Poniewaz zwiazek o wzorze 1 nie jest enolowym kwasem i wiadomo, ze ulega hydrolizie dopiero po przejsciu przez zoladek, przeto stosujac ten zwiazek unika sie w duzej mierze podraz¬ nienia przewodu pokarmowego, jakie wystepuje przy doustnym podawaniu macierzystego oksy¬ kamu enolowego.Pro-lek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku podaje sie w takim samym stosunku molo¬ wym i z taka sama czestotliwoscia jak w przypadku oksykamu, z którego pochodzi, ale dzieki nieenolowemu charakterowi zwiazku o wzorze 1 mozna je w razie potrzeby stosowac i w dawkach wiekszych, jezeli jest to wskazane dla zwalczania stanu zapalnego.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwykle podaje sie doustnie, pozajelitowo lub miejscowo w dawkach dziennych od okolo 10 do okolo 1000 mg, ale w zaleznosci od ciezaru ciala i stanu chorego oraz od sposobu podawania mozna stosowac dawki inne od wyzej wymienio¬ nych. Zazwyczaj korzystnie stosuje sie zwiazek w dawkach dziennych od okolo 0,16 g mg do okolo 16 mg na 1 kg ciezaru ciala pacjenta, ale mozna stosowac i inne dawki, zaleznie od rodzaju traktowanego zwierzecia, jego reakcji na lek oraz typu preparatu i odstepów czasu w podawaniu.4 146 350 Niekiedy wystarczaja dawki mniejsze od podanych wyzej, podczas gdy w innych przypadkach mozna bez powodowania szkodliwych skutkówubocznych stosowac dawki wieksze, podzielone na mniejsze porcje, stosowane w ciagu calego dnia.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku podaje sie w postaci preparatów przygo¬ towywanych sposobami znanymi z wyzej powolanych publikacji dotyczacych znanych oksykamów i stosuje sie takie same drogi podawania. Korzystnie podaje sie te preparaty doustnie, wykorzystu¬ jac zalete zwiazku o wzorze 1, wynikajaca z jego nieenolowego charakteru.Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku.Przyklad .6,6-Dwutlenek5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H,5H-1,3-oksazyno[5,6-c] 1,2-benzo- tiazyno-/3H/-dionu -2,4, tojest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa. Do roztworu 5,0 g /15 milimoli/piroxicamu, to jest 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-4-hydroksy-2- metylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3, w 100 ml bezwodnego dwuchlorometanu dodaje sie w pokojowej temperaturze 2,5 ml /l6,5 milimola/ bezwodnej trójetyloaminy i otrzymany roztwór wkrapla sie w atmosferze azotu do ochlodzonego lodem roztworu 5,0 g /50 milimoli/ fosgenu w 80 ml dwuchlorometanu. Po zakonczeniu dodawania miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut, po czym odsacza sie wydzielony produkt staly, przemywa go kolejno dwuchlorometanem, octanem etylowym, woda i heksanem, po czym suszy.Otrzymuje sie 3,0 g produktu, co stanowi 56% wydajnosci teoretycznej. Wydajnosc ta jest obnizona na skutek przemywania produktu dwuchlorometanem i octanem etylowym, gdyz produkt jest w pewnej mierze rozpuszczalny w tych rozpuszczalnikach i w ich mieszaninie. Otrzymany produkt jest produktem homogenicznym, co wykazuje badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym /Rt = 0,4 w dwuchlorometanie z octanem etylowym 80:20/. Próbka produktu przekrystalizowana z acetonu topnieje w temperaturze 263-265°C. Widmo masowe /wysoka zdolnosc rozdzielcza/ M/e:M+ 357,0359 /teoretycznie 357,0410/. Widmo w podczerwieni /KBr/ cm"1: 1710 i 1790. 250 MHz 1 H-NMR/CDCl3/ppm/<5/: 3,22/s, 3H/, 7,2-8,1/m, 8H/.Obliczono dla wzoru Ci6HiiN205S: 53,66 %C 3,26 %H 11,76 %N.Znaleziono: 53,78 %C 3,10 %H 11,76 %N.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 6,6-dwutlenku oksazyno[5,6-c] 1,2-benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farma¬ kologicznie kwasowych soli addycyjnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia zwiazku o wzorze R1COCl, w którym R1 oznacza atom chloru, grupe /C1-C4/ alkoksylowa, fenoksylowa, benzylo- ksylowa lub trójchlorometoksylowa, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w obecnosci 1-2 równowazników molowych srodka wiazacego kwas, w temperaturze od -70°C do 50°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze R1 COC1, w którym R1 oznacza atom chloru, i reakcje prowadzi sie w temperaturze od -30°C do 50°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie trójetyloamine. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwuchloro- metan. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa poddaje sie reakcji z fosgenem w srodowisku dwuchlorometanu w temperaturze 0°-25°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie jednomolowy nadmiar fosgenu i reakcje prowadzi w obecnosci trójetyloaminy jako srodka wiazacego kwas.146350 O ^N-R Wzór 1 COOC2H5 OH CONHR NCH3 O O Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL