PL146350B1 - Method of obtaining oxazine(5,6-c)1,2-benzothiazine - Google Patents
Method of obtaining oxazine(5,6-c)1,2-benzothiazine Download PDFInfo
- Publication number
- PL146350B1 PL146350B1 PL1985254117A PL25411785A PL146350B1 PL 146350 B1 PL146350 B1 PL 146350B1 PL 1985254117 A PL1985254117 A PL 1985254117A PL 25411785 A PL25411785 A PL 25411785A PL 146350 B1 PL146350 B1 PL 146350B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- dichloromethane
- benzothiazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- -1 phenoxy, benzyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 5
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC=CC2=C1 GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 101000830691 Homo sapiens Protein tyrosine phosphatase type IVA 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100024602 Protein tyrosine phosphatase type IVA 2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6,6-dwutlenku oksazyno [5,6-c] 1,2- benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest cennym "pro-lekiem", to jest prekur¬ sorem leku wlasciwego, a mianowicie odpowiadajacego mu niestereoidowego piroxicamu o dziala¬ niu przeciwzapalnym i znieczulajacym.Piroxicam i jego przydatnosc jako srodka przeciwzapalnego i znieczulajacego sa znane z opisów patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 591 584,3 787 324,3 822 258,4 180 552 i 4 376 768, a w opisie patentowym St. Zjednoczonych Ameryki nr 4 309 427 ujawniono pewne estrowe pochodne piroxicamu,mianowicie 1,1-dwutlenek N-/2-pirydylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno- karbonamidu-3 i jego analog N-/6-metylo-2-pirydylowy/, bedace cennymi srodkami przeciwza¬ palnymi, zwlaszcza przy podawaniu miejscowym.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 923 801 podano, ze dzialajace przeciwzapalnie 6,6 - dwutlenki 5-metylo-3-arylo-2H, 5H -1,3-oksazyno [5,6-c] 1,2- benzotiazyno-/3H/-dionów- 2,4, w którym grupe 3-arylowa stanowi ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, wytwarza sie na drodze reakcji 1,1-dwutlenku odpowiedniego 2-metylo-4-hydroksy-2H-benzotiazynokarbo- nanilidu-3, np. z estrem kwasu chloromrówkowego, takim jak ester etylowy, w obecnosci zasady metalu alkalicznego, przy czym otrzymamy zwiazek o wzorze 2, w którym Ar oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, a M+ oznacza kation metalu alkalicznego, poddaje sie dzialaniu kwasu, powodujac cyklizacje.Z europejskiego opisu patentowego nr 99 770 znany jest sposób wytwarzania 6,6-dwutlenku oksazyno [5,6-c] 1,2-benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w kórym R ma wyzej podane znaczenie, polegajacy na reakcji 1,1-dwutlenku N-podstawionego 1,2-benzotiazynokarboksylanu-3 z po¬ chodna aminokarbonylu w temperaturach wyzszych od 140°C. Z powodu koniecznosci stosowa¬ nia wysokich temperatur sposób ten jest wysoce nieekonomiczny.LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 146 350 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 6,6-dwutlenku oksazyno [5,6-c] 1,2-benzotiazyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, nie bedacy kwasem enolowym, totez jego dzialanie drazniace zoladek pacjenta jest slabsze od odpowiedniego dzialania macierzystego oksy¬ kamu, który jest enolokwasem.Jak wspomniano, stosowane tu okreslenie "pro-lek" oznacza zwiazek bedacy prekursorem leku wlasciwego, to jest zwiazku, który po podaniu i po zaabsorbowaniu przez organizm uwalnia wlasciwy lek in vivo, w wyniku procesu metabolicznego, takiego jak hydroliza.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku podaje sie zwierzetom cieplokrwistym, w tym takze ludziom, w postaci preparatów, zawierajacych dawke zwiazku o wzorze 1 dzialajaca skutecznie przeciwzapalnie oraz farmakologicznie dopuszczalny nosnik. Preparaty te korzystnie podaje sie doustnie, gdyz po absorpcji w przewodzie zoladkowo-jelitowym, na skutek hydrolizy in vivo, zwiazek o wzorze 1 daje odpowiadajacy mu oksykam o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli.Jak wspomniano wyzej, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku nie ma charakteru kwasu enolowego, przeto jego stosowanie umozliwia ograniczenie niepozadanego oddzialywania kwasnego oksykamu na przewód zoladkowo-jelitowy. Powiklania powodowane w przewodzie zoladkowo-jelitowym przez kwasowe, niestereoidowe leki przeciwzapalne sa ich glówna wada [patrz np. Del Vavero w „Side Effects of Drugs Annual 7/, Dukes i Ellis, wyd. Excerpta Medica, Amsterdam, /1983/, str. 104-105], totez stosowanie zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku jest znacznie korzystniejsze niz stosowanie macierzystego oksykamu enolowego /piroxicamu/.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie na drodze reakcji piroxicamu o wzorze 3 co najmniej równomolowa iloscia srodka cyklizujacego o wzorze R1COCl, w którym R1 najkorzystniej oznacza atom chloru, ale moze tez oznaczac grupe /C1-C2/ alkoksylowa, fenoksy- lowa, benzyloksylowa lub trójchlorometoksylowa. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika, w obecnosci 1-2 równowazników srodka wiazacego kwas i w temperaturze od -70°C do 50°C. Jako srodek wiazacy kwas szczególnie korzystnie stosuje sie trójetyloamine, a jako rozpuszczalnik, zwlaszcza dwuchlorek metylenu.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie na drodze cyklizacji prowadzonej w jednym tylko etapie i w lagodnych warunkach, stosujac jako produkt wyjsciowy tylko oksykam o wzorze 3. W odróznieniu od tego, w procesie znanym z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 923 801 trzeba stosowac kilka etapów i reagentów, natomiast sposób znany z europejskiego opisu patentowego nr 99 770 wymaga stosowania wysokich temperatur, co powoduje duze straty.W procesie wedlug wynalazku jako obojetne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie np. weglowodory niecykliczne, takie jak pentan, heksan i heptan, weglowodory cykliczne, takie jak cyklopentan lub cykloheksan, weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen, weglowodory chlorowcowane, takie jak dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan, chloroform, czte¬ rochlorek wegla i 1,2-dwubromoetan, etery, takiejak eter etylowy lub izopropylowy albo tetrahyd- rofuran, jak równiez octan etylowy, acetonitryl, dwumetyloformamid lub sulfotlenek dwumetylu.Szczególnie korzystnie stosuje sie toluen, dwuchlorometan, eter etylowy, tetrahydrofuran lub octan etylowy, przy czym ze wzgledów ekonomicznych oraz z uwagi na dobra wydajnosc najko¬ rzystniej jest stosowac dwuchlorometan.Jako srodki wiazace kwas w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie takie zwiazki zasadowe, które wiaza chlorowodór wytwarzany podczas reakcji, ale nie tworza niepozadanych produktów ubocznych ze zwiazkiem o wzorze R1COCl ani ze zwiazkiem wyjsciowym o wzorze 3. Przykladami odpowiednich srodków wiazacych sa trzeciorzedowe aminy, takie jak trójalkiloaminy o 3-30 atomów wegla, dwualkiloaryloaminy lub alkilodwuaryloaminy o 8-30 atomach wegla, aralkilo- dwualkiloaminy o 9-30 atomach wegla, heterocykliczne N-alkiloaminy o 6-25 atomach wegla, a takze weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak równiez tlenki albo wodorotlenki metali ziem alkalicznych. Szczególnie korzystnym srodkiem wiazacym jest wodoroweglan sodowy, weglan wapnia, tlenek wapnia, N,N-dwumetyloanilina, N-metylo- morfolina i N-metylopiperydyna, a zwlaszcza trójetyloamina.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1 teoretycznie trzeba stosowac zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 i srodek cyklizujacy o wzorze R1COCl w ilosciach równomolowych, ale praktyka wykazala, ze aby doprowadzic reakcje do konca i ograniczyc do minimum wytwarzanie niepoza-146350 3 danych produktów ubocznych, wskazanejest stosowanie srodka cyklizujacego w ilosci wiekszej od równomolowej. Zwykle dobre wyniki uzyskuje sie stosujac srodek cyklizujacy w ilosci od okolo 1 do 10 razy wiekszej od odpowiadajacej stosunkowi równomolowemu.Wprawdzie proces wedlug wynalazku przebiega zadowalajaco, gdy srodek cyklizujacy dodaje sie do roztworu wyjsciowego oksykamu o wzorze 3 i srodka wiazacego kwas w obojetnym rozpuszczalniku, ale korzystnie jest postepowac odwrotnie, a mianowicie dodawac roztwór oksy¬ kamu i srodka wiazacego kwas do srodka cyklizujacego, utrzymywanego w odpowiedniej tempera¬ turze. Jak wspomniano wyzej, temperatura ta wynosi od -70°C do 50°C, a korzystnie wynosi od -30°C do 50°C, zas najkorzystniej 0°-25°C.Gdy proces prowadzi sie w lagodnych warunkach, produkty otrzymuje sie po uplywie krót¬ kiego czasu, to jest po uplywie od okolo 30 minut do 4 godzin. Produkty te wyosobnia sie i oczyszcza stosujac znane metody.Na przyklad, produkt odsacza sie, przemywa rozpuszczalnikiem dla usuniecia zanieczyszczen i surowy produkt mozna oczyszczac dalej, np. przez przekrystalizo- wywanie lub metoda chromatografii kolumnowej.Zwiazek o wzorze 1 nie ma charakteru kwasowego, gdyz jego enolowy tlen jest zestryfiko- wany.Jednakze, zwiazek o wzorze 1, w którym grupa R zawiera zasadowy atom azotu, np. grupe pirydylowa moga tworzyc sole addycyjne z kwasami. Wytwarzanie takich soli wchodzi w zakres wynalazku. Przykladami takich farmakologicznie dopuszczalnych soli sa sole z kwasem solnym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, 2-naftalenosulfonowym, bromowodorowym i fosfo¬ rowym.Oksykam o wzorze 3, bedacy zwiazkiem wyjsciowym w procesie wedlug wynalazku, wytwarza sie znanymi metodami, podanymi np. w powolanych wyzej publikacjach. Srodki cyklizujace o wzorze R1COCl oraz inne reagenty i rozpuszczalniki stosowane w tym procesie sa produktami znanymi.Przeciwzapalne dzialanie zwiazku o wzorze 1 ocenia sie znanymi metodami, podajac doustnie wielokrotne dawki tego zwiazku zwierzetom stosowanym w tych próbach, takich jak próba ze szczurami cierpiacymi na obrzek stopy, próba ze szczurami, u których wywolano zapalenie stawów lub próba z myszami, u których za pomoca fenylobenzochinonu wywolano objawy skrecania.Oceny te prowadzi sie takimi sposobami, jakie stosuje sie przy ocenianiu dzialania macierzystego oksykamu, metodami podanymi w wyzej powolanych publikacjach lub w innych, np. opisanych przez CA. Winter w"Progress in Drug Research",wyd. E. Jucker, Birkhauser Verlag,Bazylea, tom 10,str. 139-192/1966/.Stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 1 w porównaniu z macierzystym oksykamem o wzorze 3 ma wyraznie slabsza zdolnosc hamowania syntezy prostaglandyny z kwasu arachidonowego w próbie prowadzonej zmodyfikowana metodaT.J.Carty i i n., opisana w Prostaglandins, 19,51-59 /1980/.W tej zmodyfikowanej metodzie stosuje sie hodowle leukocytowych komórek bialaczki u szczura /RBI-1/, wytworzone metoda Jakschik i in., Prostaglandins, 16, 733, /1978/, zamiast fibroblastu myszy /MC5-5/ i hodowli maziowych komórek króliczych, stosowanych w oryginalnej metodzie.Takwiec, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest sam przez sie zasadniczo nieak¬ tywny jako srodek przeciwzapalny, ale po hydrolizie in vivo daje zwiazek dzialajacy przeciwzapal¬ nie. Poniewaz zwiazek o wzorze 1 nie jest enolowym kwasem i wiadomo, ze ulega hydrolizie dopiero po przejsciu przez zoladek, przeto stosujac ten zwiazek unika sie w duzej mierze podraz¬ nienia przewodu pokarmowego, jakie wystepuje przy doustnym podawaniu macierzystego oksy¬ kamu enolowego.Pro-lek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku podaje sie w takim samym stosunku molo¬ wym i z taka sama czestotliwoscia jak w przypadku oksykamu, z którego pochodzi, ale dzieki nieenolowemu charakterowi zwiazku o wzorze 1 mozna je w razie potrzeby stosowac i w dawkach wiekszych, jezeli jest to wskazane dla zwalczania stanu zapalnego.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwykle podaje sie doustnie, pozajelitowo lub miejscowo w dawkach dziennych od okolo 10 do okolo 1000 mg, ale w zaleznosci od ciezaru ciala i stanu chorego oraz od sposobu podawania mozna stosowac dawki inne od wyzej wymienio¬ nych. Zazwyczaj korzystnie stosuje sie zwiazek w dawkach dziennych od okolo 0,16 g mg do okolo 16 mg na 1 kg ciezaru ciala pacjenta, ale mozna stosowac i inne dawki, zaleznie od rodzaju traktowanego zwierzecia, jego reakcji na lek oraz typu preparatu i odstepów czasu w podawaniu.4 146 350 Niekiedy wystarczaja dawki mniejsze od podanych wyzej, podczas gdy w innych przypadkach mozna bez powodowania szkodliwych skutkówubocznych stosowac dawki wieksze, podzielone na mniejsze porcje, stosowane w ciagu calego dnia.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku podaje sie w postaci preparatów przygo¬ towywanych sposobami znanymi z wyzej powolanych publikacji dotyczacych znanych oksykamów i stosuje sie takie same drogi podawania. Korzystnie podaje sie te preparaty doustnie, wykorzystu¬ jac zalete zwiazku o wzorze 1, wynikajaca z jego nieenolowego charakteru.Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku.Przyklad .6,6-Dwutlenek5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H,5H-1,3-oksazyno[5,6-c] 1,2-benzo- tiazyno-/3H/-dionu -2,4, tojest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa. Do roztworu 5,0 g /15 milimoli/piroxicamu, to jest 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-4-hydroksy-2- metylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3, w 100 ml bezwodnego dwuchlorometanu dodaje sie w pokojowej temperaturze 2,5 ml /l6,5 milimola/ bezwodnej trójetyloaminy i otrzymany roztwór wkrapla sie w atmosferze azotu do ochlodzonego lodem roztworu 5,0 g /50 milimoli/ fosgenu w 80 ml dwuchlorometanu. Po zakonczeniu dodawania miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut, po czym odsacza sie wydzielony produkt staly, przemywa go kolejno dwuchlorometanem, octanem etylowym, woda i heksanem, po czym suszy.Otrzymuje sie 3,0 g produktu, co stanowi 56% wydajnosci teoretycznej. Wydajnosc ta jest obnizona na skutek przemywania produktu dwuchlorometanem i octanem etylowym, gdyz produkt jest w pewnej mierze rozpuszczalny w tych rozpuszczalnikach i w ich mieszaninie. Otrzymany produkt jest produktem homogenicznym, co wykazuje badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym /Rt = 0,4 w dwuchlorometanie z octanem etylowym 80:20/. Próbka produktu przekrystalizowana z acetonu topnieje w temperaturze 263-265°C. Widmo masowe /wysoka zdolnosc rozdzielcza/ M/e:M+ 357,0359 /teoretycznie 357,0410/. Widmo w podczerwieni /KBr/ cm"1: 1710 i 1790. 250 MHz 1 H-NMR/CDCl3/ppm/<5/: 3,22/s, 3H/, 7,2-8,1/m, 8H/.Obliczono dla wzoru Ci6HiiN205S: 53,66 %C 3,26 %H 11,76 %N.Znaleziono: 53,78 %C 3,10 %H 11,76 %N.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 6,6-dwutlenku oksazyno[5,6-c] 1,2-benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farma¬ kologicznie kwasowych soli addycyjnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia zwiazku o wzorze R1COCl, w którym R1 oznacza atom chloru, grupe /C1-C4/ alkoksylowa, fenoksylowa, benzylo- ksylowa lub trójchlorometoksylowa, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w obecnosci 1-2 równowazników molowych srodka wiazacego kwas, w temperaturze od -70°C do 50°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze R1 COC1, w którym R1 oznacza atom chloru, i reakcje prowadzi sie w temperaturze od -30°C do 50°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie trójetyloamine. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwuchloro- metan. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa poddaje sie reakcji z fosgenem w srodowisku dwuchlorometanu w temperaturze 0°-25°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie jednomolowy nadmiar fosgenu i reakcje prowadzi w obecnosci trójetyloaminy jako srodka wiazacego kwas.146350 O ^N-R Wzór 1 COOC2H5 OH CONHR NCH3 O O Wzór 3 PL PL PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 6,6-dwutlenku oksazyno[5,6-c] 1,2-benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farma¬ kologicznie kwasowych soli addycyjnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia zwiazku o wzorze R1COCl, w którym R1 oznacza atom chloru, grupe /C1-C4/ alkoksylowa, fenoksylowa, benzylo- ksylowa lub trójchlorometoksylowa, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w obecnosci 1-2 równowazników molowych srodka wiazacego kwas, w temperaturze od -70°C do 50°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze R1 COC1, w którym R1 oznacza atom chloru, i reakcje prowadzi sie w temperaturze od -30°C do 50°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie trójetyloamine.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwuchloro- metan.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa poddaje sie reakcji z fosgenem w srodowisku dwuchlorometanu w temperaturze 0°-25°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie jednomolowy nadmiar fosgenu i reakcje prowadzi w obecnosci trójetyloaminy jako srodka wiazacego kwas.146350 O ^N-R Wzór 1 COOC2H5 OH CONHR NCH3 O O Wzór 3 PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/623,251 US4656265A (en) | 1984-06-21 | 1984-06-21 | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL254117A1 PL254117A1 (en) | 1986-05-20 |
| PL146350B1 true PL146350B1 (en) | 1989-01-31 |
Family
ID=24497355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985254117A PL146350B1 (en) | 1984-06-21 | 1985-06-21 | Method of obtaining oxazine(5,6-c)1,2-benzothiazine |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656265A (pl) |
| JP (1) | JPS6112692A (pl) |
| KR (1) | KR870000627B1 (pl) |
| AT (1) | AT393269B (pl) |
| AU (1) | AU556117B2 (pl) |
| BE (1) | BE902682A (pl) |
| CA (1) | CA1234813A (pl) |
| CH (1) | CH664157A5 (pl) |
| DE (1) | DE3521722A1 (pl) |
| DK (1) | DK171110B1 (pl) |
| EG (1) | EG17534A (pl) |
| ES (1) | ES8609333A1 (pl) |
| FI (1) | FI852461L (pl) |
| FR (1) | FR2566408B1 (pl) |
| GB (1) | GB2160523B (pl) |
| GR (1) | GR851489B (pl) |
| HU (1) | HU196214B (pl) |
| IE (1) | IE58135B1 (pl) |
| IL (1) | IL75566A (pl) |
| IT (1) | IT1190373B (pl) |
| LU (1) | LU85961A1 (pl) |
| NL (1) | NL193192C (pl) |
| NO (1) | NO171727C (pl) |
| NZ (1) | NZ212476A (pl) |
| PH (1) | PH20816A (pl) |
| PL (1) | PL146350B1 (pl) |
| PT (1) | PT80664B (pl) |
| SE (1) | SE456995B (pl) |
| ZA (1) | ZA854649B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| WO1990011763A1 (en) * | 1989-04-06 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | N-ALKENYLBENZO[b]THIENO[3,2-b]OXAZIN-2,4-DIONES |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2528433A1 (fr) * | 1982-06-15 | 1983-12-16 | Provesan Sa | Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,251 patent/US4656265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-16 EG EG359/85A patent/EG17534A/xx active
- 1985-06-18 BE BE0/215207A patent/BE902682A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 AT AT1807/85A patent/AT393269B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GR GR851489A patent/GR851489B/el unknown
- 1985-06-18 GB GB08515437A patent/GB2160523B/en not_active Expired
- 1985-06-18 DK DK274185A patent/DK171110B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 DE DE19853521722 patent/DE3521722A1/de active Granted
- 1985-06-19 PT PT80664A patent/PT80664B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 IE IE152185A patent/IE58135B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 LU LU85961A patent/LU85961A1/fr unknown
- 1985-06-19 JP JP60133935A patent/JPS6112692A/ja active Granted
- 1985-06-19 NZ NZ212476A patent/NZ212476A/xx unknown
- 1985-06-19 IL IL75566A patent/IL75566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 CA CA000484473A patent/CA1234813A/en not_active Expired
- 1985-06-20 ES ES544397A patent/ES8609333A1/es not_active Expired
- 1985-06-20 ZA ZA854649A patent/ZA854649B/xx unknown
- 1985-06-20 SE SE8503109A patent/SE456995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 KR KR1019850004372A patent/KR870000627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 CH CH2631/85A patent/CH664157A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 IT IT21218/85A patent/IT1190373B/it active
- 1985-06-20 NO NO852490A patent/NO171727C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 HU HU852432A patent/HU196214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 NL NL8501776A patent/NL193192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 AU AU43864/85A patent/AU556117B2/en not_active Ceased
- 1985-06-20 FI FI852461A patent/FI852461L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 PH PH32430A patent/PH20816A/en unknown
- 1985-06-20 FR FR858509408A patent/FR2566408B1/fr not_active Expired
- 1985-06-21 PL PL1985254117A patent/PL146350B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| AU640300B2 (en) | Pharmacologically active substituted oxybenzamides | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| PL146350B1 (en) | Method of obtaining oxazine(5,6-c)1,2-benzothiazine | |
| US4127585A (en) | Isoxazol amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| US3740394A (en) | Thiazolo and thiazino pyrimidines | |
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| DD232045A5 (de) | Verfahren zur herstellung von vorwirkstoffen entzuendungshemmender oxicame | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US3594388A (en) | 4-amino-5-(substituted phenyl) furazan | |
| US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
| FI95911B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-alkenyylibentso/b/tieno-/3,2-b/oksatsiini-2,4-dionien valmistamiseksi | |
| US3959282A (en) | 10-Piperazino-4H-thieno[2,3-c] [1]benzazepines | |
| CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US3965111A (en) | Triazolothienodiazepine compounds | |
| US5217968A (en) | N-alkylbenzo(b)thieno [3,2-b]oxazin-2,4-diones | |
| US3983237A (en) | 2-Aryl substituted isoxazolo[2,3-a]pyridinyl halides | |
| GB2181129A (en) | 9-(substituted thio)-4h-pyrido1,2-apyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and us | |
| EP0159692A2 (en) | Annulated 4H-1,4-benzothiazine derivatives | |
| KR810001981B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노[5, 6-b] 인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| KR910009915B1 (ko) | 3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘 화합물 및 그의 의약용도 | |
| JP2969840B2 (ja) | チエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| CS219290B2 (en) | Thiazolo (3,2-c)(1,3) benzoxazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| JPS6320821B2 (pl) |