JP2969840B2 - チエノトリアゾロジアゼピン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血小板活性化因子拮抗作用を持ち、医薬とし
て有用な炭素−炭素不飽和結合を含む側鎖を有する新規
チエノトリアゾロジアゼピン化合物、その薬理学的に許
容される酸付加塩およびその合成中間体に関する。

〔従来の技術〕

米国特許第3,904,641号明細書に記載されているよう
に、６−（ｏ−クロロフェニル）−８−エチル−１−メ
チル−4H−ｓ−トリアゾロ〔3,4−ｃ〕チエノ〔2,3−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン〔以下、エチゾラム〔国際一般
的名称（INN）〕と称する〕で代表されるある種のｓ−
トリアゾロ〔3,4−ｃ〕チエノ〔2,3−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン化合物が抗不安活性、抗痙攣活性などの中枢神経
系に対する有用な薬理活性を示すことが知られている。

一方、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー（Japanese Journal of Pharmacology）、第44
巻、381〜391ページ（1987年）により前記のエチゾラム
が血小板活性化因子（platelet−activating factor;以
下PAFと称する）に対して拮抗活性を示すことが明らか
にされた。

以来、特開平１−156982号公報、特開平２−49787号
公報などにより、PAF拮抗作用を有する種々のチエノト
リアゾロジアゼピン化合物が知られるに至った。

〔発明が解決しようとする課題〕 1972年、Benvenisteらはうさぎの好塩基球から血小板
を強力に凝集させる因子を見出し、血小板活性化因子
（PAF）と命名した。1980年に至りHanahanらにより、こ
の因子が２位にアセチル基を有するアルキルエーテル型
のホスホグリセリド、すなわち１−Ｏ−ヘキサデシルあ
るいはオクタデシル−２−アセチル−sn−グリセリル−
３−ホスホリルコリンであることが同定された。

以来、PAFの生理的役割の解明が進み、生体内での血
小板の凝集、血圧の低下、即時型アレルギー反応、平滑
筋の収縮、炎症、痛み、浮腫、ならびに呼吸器系、心臓
血管系および静脈系の変調を含めた種々の生理的反応の
要因となっていることが知られてきた。

従って、PAF拮抗作用を有する化合物は炎症性疾患、
アレルギー疾患、アナフィラキシーショック、敗血症性
ショック、DIC（播種性血管内血液凝固）などの血管系
疾患、心筋系の病気、喘息、肺浮腫あるいは成人性呼吸
器系疾患などの、PAFによって惹起される多くの疾患に
極めて有用であると考えられる。

本発明の目的は、経口投与で有効で、作用持続が長
く、中枢神経系に対する制御的作用が少なく、低毒性
で、しかも強力なPAF拮抗作用を示すチエノトリアゾロ
ジアゼピン化合物を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らによる研究の結果、チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン化
合物の２位に炭素−炭素不飽和結合を持った脂肪族基ま
たは芳香脂肪族基により置換されたアラルキル側鎖を導
入した化合物が強いPAF拮抗作用を有し、また経口投与
で有効で、作用持続が長く、さらに毒性が低く、しかも
鎮静作用、筋弛緩作用などの中枢抑制作用が少ないこと
が見出された。

本発明は一般式 〔式中、Arはピリジル、フェニルまたは置換基としてハ
ロゲン、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシおよび
式 （式中、Ｙは−（CH₂）_ｍ−（ｍは１〜４の整数を示
す）、−Ｏ−、−OCH₂−または−CH₂OCH₂−を示し、
R⁷、R⁸、R⁹は同一または異なって、水素、ハロゲン、水
酸基、低級アルキルまたは低級アルコキシを示す。） で表わされる基から任意に選ばれる１〜３個を有するフ
ェニルを、R¹は水素または低級アルキルを、R²は水素、
低級アルキルまたはトリフルオロメチルを、R³は水素、
低級アルキルまたはシクロアルキルを、R⁴は少なくとも
１つの炭素−炭素不飽和結合を有する炭素２〜16個の直
鎖または分枝鎖状のアルケニル、アルキニル、アラルケ
ニルまたはアラルキニルであるか、もしくは１〜３個の
水酸基で置換された少なくとも１つの炭素−炭素不飽和
結合を有する炭素数２〜16個の直鎖または分枝鎖状のア
ルケニル、アルキニル、アラルケニルまたはアラルキニ
ルを示し、これらのアリール部はトリフルオロメチル、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、ニ
トロ、アミノから選ばれる１〜３個の置換基を有してい
てもよく、R⁵、R⁶は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノ
キシ、または置換基としてトリフルオロメチル、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、ニトロ、
アミノから選ばれる１〜３個を有するフェニル、フェノ
キシを示し、Ａは炭素数１〜６個の直鎖アルキレン、低
級アルキルで置換されたアルキレン、または１〜３個の
水酸基で置換された炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖
状アルキレンを示すか、またはＡはR¹と一緒になって５
〜７員環を形成することもできる。〕 により表わされるチエノトリアゾロジアゼピン化合物お
よびその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。また
本発明は一般式（Ｉ）の化合物の合成中間体である一般
式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるチエノジアゼピン化合物をも提供す
る。

上記各記号の定義中、ピリジルとは２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジルを、ハロゲンとは塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素を、低級アルキルとはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチルなどを、低級アルコキシとはメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、第３級ブトキシなどを、シクロアルキルとはシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなどを示す。少なくとも１つ
の炭素−炭素不飽和結合を有する炭素数２〜16個の直鎖
または分枝鎖状のアルケニルとは、ビニル、１−プロペ
ニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、
１−プテニル、２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニ
ル、６−ヘプテニル、1,2,4−トリメチル−３−ペンテ
ニルなどを、アルキニルとはエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、３−メチル−１−ブチニル、１−
ペンチニル、１−ヘキシニルなどを、アラルケニルとは
３−フェニル−１−プロピニル、３−フェニル−２−ブ
テニル、３−（４−メチルフェニル）−２−ブテニル、
２−メチル−４−フェニル−１−ブテニル、４−（４−
メチルフェニル）−１−ブテニル、４−フェニル−１−
ブテニルなどを、アラルキニルとは３−フェニル−１−
プロピニル、４−（３−メトキシフェニル）−２−ブチ
ニル、４−フェニル−３−メチル−１−ブチニル、４−
フェニル−１−ブチニル、４−（４−メチルフェニル）
−１−ブチニルなどを示す。１〜３個の水酸基で置換さ
れた少なくとも１つの炭素−炭素不飽和結合を有する炭
素数２〜16個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルとは３
−ヒドロキシ−１−プロペニル、３−メチル−３−ヒド
ロキシ−１−ブテニル、3,4−ジヒドロキシ−１−ブテ
ニル、3,4,5−トリヒドロキシ−１−ヘキセニルなど
を、アルキニルとは３−ヒドロキシ−１−プロピニル、
１−ヒドロキシ−２−ブチニル、1,4−ジヒドロキシ−
２−ブチニルなどを、アラルケニルとは、３−フェニル
−３−ヒドロキシ−１−ブテニル、３−フェニル−４−
ヒドロキシ−１−ヘキセニルなどを、アラルキニルとは
３−フェニル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル、3,4
−ジヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンチニル、４−
（２−メチルフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ブチニ
ルなどを示す。上記のアリール部はトリフルオロメチ
ル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸
基、ニトロ、アミノから選ばれる１〜３個の置換基を有
していてもよい。置換基を有するフェニル、フェノキシ
とは、２−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、４−
エチルフェニル、２−メチルフェノキシ、３−エチルフ
ェノキシ、４−クロロフェノキシなどを示す。炭素数１
〜６個の直鎖アルキレンとはメチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレンを、低級アルキルで置換されたアルキレンとはメ
チルメチレン、プロピレン、メチルトリメチレン、ジメ
チレルエチレン、ジメチルテトラメチレン、エチルエチ
レン、ジメチルトリメチレンなどを、１〜３個の水酸基
で置換された炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状アル
キレンとはヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン、
ヒドロキシトリメチレン、ヒドロキシテトラメチレン、
ジヒドロキシテトラメチレン、トリヒドロキシテトラメ
チレンなどを表わす。

またＡとR¹が一緒になって形成する５〜７員環とはシ
クロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンなどを
意味する。

一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容しうる酸付加
塩としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸など
の無機酸との塩、またはマレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタ
ンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パモ酸などの
有機酸との塩が挙げられる。また、水和物やその他の溶
媒和物も含まれる。

本発明化合物が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を
有する場合には、ラセミ体、ジアステレオ異性体および
個々の光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらすべ
てを包含する。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の製造法を以
下に詳細に説明する。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は以下の一般式で表
わされる４つの化合物に分類される。

一般式（Ｉ）の化合物のうち、一般式（Ｉ−ａ）で表
わされる化合物の合成法は以下の通りである。

一般式 ArCOCH₂CN （１） （式中、Arは前記と同義である。） により表わされる化合物および一般式 （式中、R¹⁰、R¹¹は同一または異なって、水素、低級ア
ルキル、フェニル、アラルキル、置換フェニル、置換ア
ラルキルを示し、R¹、Ａは前記と同義である。） により表わされる化合物を硫黄の存在下に、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼン、キ
シレンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリンなどの塩基を触媒として用い
て、室温から100℃で反応させて、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるアミノケトンを製造する。さらに、 ａ）一般式（３）の化合物と一般式 （式中、Z¹、Z²は同一または異なって塩素、臭素などの
ハロゲンを示し、R²は前記と同義である。） により表わされる化合物を反応させて、Ｎ−ハロアセチ
ル体とし、必要によりさらにヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウムなどを作用させて、Ｎ−ヨウドアセチル体と
し、その後、アンモニアを作用させてＮ−グリシル体と
する。

反応はアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どの溶媒中、冷却下、室温または加温下に進行する。ま
たは ｂ）上記一般式（３）のアミノケトンに一般式 （式中、W¹はベンジルオキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニル、ホルミルなどのアミンの保護基を示し、
R²は前記と同義である。） により表わされる化合物を低温下、塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタンなどの溶媒中、塩化チオニル
などを作用させてカルボン酸ハライドに変換後、アセチ
ル体とする。さらに、臭化水素酸もしくは塩酸などによ
って保護基を除去することによってＮ−グリシル体とす
る。もしくは ｃ）上記一般式（３）のアミノケトンに一般式 （式中、W²はフタルイミド、2,3−ジフェニルマレイミ
ド、ジチアスクシニミドなどの保護基で保護されたアミ
ンを、Z³は塩酸、臭素などのハロゲンを示し、R²は前記
と同義である。） により表わされる化合物を反応させて、アセチル体と
し、さらに常法に従って保護基を除去することによって
Ｎ−グリシル体を得ることができる。

このようにして得られたＮ−グリシル体を反応に不活
性な溶媒（エタノール、プロパノール、イソプロピルア
ルコール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド）中、好ましくは
酢酸、プロピオン酸、シリカゲルなどの弱酸触媒の存在
下に、室温または加熱下に脱水閉環反応に付すことによ
り、 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を得る。

一般式（７）の化合物を適当な溶媒（メタノール、エ
タノールなど）に溶解し、適当な環元剤（水酸化ホウ素
ナトリウム、水酸化リチウムアルミニウムなど）で環元
すると一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるアルコール体が得られる。

一般式（８）の化合物を塩化チオニル、三塩化リンま
たは三臭化リンなどのハロゲン化剤で処理し、さらに適
当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエ
ン、ベンゼン、キシレンなど）中、カリウム第３級ブト
キシド、DBU（1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ
−７−エン）、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシ
ドなどの塩基を用いて脱ハロゲン化水素反応を行うこと
により、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。この化合物は一般
式（II）の化合物に等しく、新規な化合物である。

この一般式（９）の化合物を不活性溶媒中、チオン化
試薬と反応させると一般式 （式中の各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。

ついでこの一般式（10）の化合物と一般式 R³CONHNH₂ （11） （式中、R³は前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させることによって一
般式（Ｉ−ａ）の化合物を得るか、または一般式（10）
の化合物にヒドラジン水和物を反応させて得られる一般
式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物に一般式 R³COOH （13） （式中、R³は前記と同義である。） により表わされる化合物もしくはその反応性誘導体、ま
たは一般式 R³C（OR′）_３ （14） 〔式中、Ｒ′は炭素数１〜５個のアルキル（メチル、エ
チルなど）を示し、R³は前記と同義である。〕 により表わされる化合物を反応させることによっても一
般式（Ｉ−ａ）の化合物が得られる。

上記方法中、チオン化試薬としては五硫化リン、Lawe
sson試薬〔2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3,
2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィッド〕な
どが挙げられ、一般式（13）の化合物の反応性誘導体と
しては、カルボン酸ハライド（カルボン酸クロリド、カ
ルボン酸ブロミドなど）、カルボン酸無水物、混合酸無
水物（低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸
混合酸無水物など）、低級アルキルエステル（メチルエ
ステル、エチルエステルなど）、活性エステル（ベンジ
ルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、ｐ−クロロフェニルエステルなど）
が挙げられる。

一般式（９）の化合物とチオン化試薬との反応は、通
常反応に不活性な溶媒（ピリジン、ジメチルアニリン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、
クロロホルム、ジオキサンなど、またはその混合溶媒）
中、30〜100℃で進行する。

一般式（10）の化合物と一般式（11）の化合物との反
応は通常反応に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キ
シレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコー
ルなど）中、有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無機
酸（塩酸、硫酸など）またはシリカゲルの存在下に室温
から用いた溶媒の環流温度で進行する。

一般式（10）の化合物とヒドラジンまたはその水和物
との反応は通常反応に不活性な溶媒（メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタ
ノール、テトラヒドロフランなど）中、０〜40℃で進行
する。

一般式（12）の化合物と一般式（13）の化合物もしく
はその反応性誘導体または一般式（14）の化合物との反
応は、反応に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシ
レン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、好ま
しくは有機酸（酢酸、プロピオン酸など）、無機酸（塩
酸、硫酸、リン酸など）またはシリカゲルの存在下に室
温から用いた溶媒の還流温度で進行する。

一般式（Ｉ）の化合物のうち一般式（Ｉ−ｂ）で表わ
される化合物は以下に示す方法で合成できる。前述の一
般式 （式中R¹¹は水素を示し、他の各記号は前記と同義であ
る。） により表わされる化合物に、四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどの不活性溶媒中で０℃から室温
の条件下、臭素を付加させると、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるハロゲン化物が得られる。

一般式（16）の化合物をテトロヒドロフラン、ジオキ
サンなどの溶媒中で、DBU、カリウム第３級ブトキシ
ド、トリエチルアミンまたはナトリウムメトキシドなど
の塩基を用いて脱ハロゲン化水素反応を行うと、三重結
合を有する一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。この化合物も一般
式（II）の化合物に等しく、新規化合物である。

一般式（17）の化合物を、一般式（Ｉ−ａ）の化合物
の合成法に示したトリアゾロ環を形成する一連の反応に
付すと、三重結合を含む側鎖を持つ一般式（Ｉ−ｂ）の
化合物が得られる。

一般式（Ｉ−ｃ）の化合物は以下の方法で合成でき
る。

一般式（７）の化合物を先に示した方法によってトリ
アゾロ環を形成させ、得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を一般式 （式中R¹²、R¹³は同一または異なって水素、低級アルキ
ル、フェニル、アラルキル、置換フェニルまたは置換ア
ラルキルを、R¹⁴は低級アルキル、低級アルコキシまた
はフェニルを示す。） により表わされるウィッティヒ（Wittig）試薬と反応さ
せることによって、一般式（Ｉ−ｃ）の化合物が得られ
る。

一般式（18）の化合物とウィッティヒ試薬との反応
は、適当な溶媒（ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンな
ど）中、０〜50℃、１時間から10時間で進行する。

また一般式（Ｉ−ｄ）で表わされる化合物は以下の方
法により合成できる。

一般式（１）の化合物と一般式 （式中、R¹⁵は低級アルキルを、R¹⁶、R¹⁷は同一または
異なって、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたは
フェニルを、ｎは１〜４の整数を表わす。他の各記号は
前記と同義である。） により表わされる化合物を一般式（Ｉ−ａ）の化合物の
合成法に従って反応させると、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わさせるアミノケトンが得られる。このアミノ
ケトンは一般式（Ｉ−ａ）の化合物の合成法に従って、
一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物に誘導できさらに一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物に誘導することができる。

一般式（23）の化合物をエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどの溶媒中、−10〜30℃の条件で、水素化リチウ
ム、アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元
剤を用いて還元すると、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。

一般式（24）の化合物をベンゼン、トルエン、キシレ
ン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレンなどの不
活性溶媒中、トリエチルアミンの存在下で、活性化され
たジメチルスルホキシドによりスワン（Swern）酸化反
応を行うか、あるいはピリジニウム クロロクロメート
（PCC）を用いて酸化すると、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるホルミル基を有する化合物が得られ
る。

この酸化反応においてジメチルスルホキシドの活性化
剤としては五酸化リン、塩化オキサリルなどが挙げら
れ、反応は−50℃から室温下ですみやかに進行する。

一般式（25）の化合物を一般式（19）のウィッティヒ
試薬と反応させると、一般式（Ｉ−ｄ）の化合物が得ら
れる。反応は一般式（Ｉ−ｃ）の化合物の合成法に示し
た方法に従って行うことができる。

このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は再結
晶、クロマトグラフィーなど、それ自体公知の方法によ
り、反応混合物から分離、精製することができる。

一般式（Ｉ）の化合物は常法により無機酸または有機
酸と処理することにより、前記した薬理学的に許容され
うる塩にすることができる。

本発明化合物中、不斉炭素原子を有する場合には、通
常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法により光学
異性体に分割することができる。そのような光学異性体
は光学活性な出発化合物を使用することによっても製造
することができる。個個のジアステレオ異性体は分別再
結晶またはクロマトグラフィーによって精製できる。

〔作用および発明の効果〕

本発明化合物（Ｉ）およびその塩はPAF拮抗作用を有
し、さらにそれらの作用が持続的であり、また低毒性を
示し、かつ鎮静などの中枢抑制作用、筋弛緩作用などを
実質的に示さない。従って、化合物（Ｉ）およびその薬
理学的に許容される酸付加塩はPAF拮抗剤として有用で
あり、治療しうる疾病対象としては、各種の炎症性疾
患、アレルギー性疾患、アナフィラキシーショック、心
筋系の病気、喘息、肺浮腫または成人性呼吸疾患などPA
Fが関与すると考えられる各種疾患があげられる。ま
た、一般式（II）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物の合
成中間体として重要である。

本発明化合物およびその酸付加塩はその治療上の有効
量と賦形剤、増量剤、希釈剤、溶解補助剤などの医薬用
添加剤とを適宜混合し、錠剤、丸剤、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、液剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤または注
射剤として、経口的または非経口的に安全に投与するこ
とができる。

投与量は選択する化合物、疾病の重症度、年令によっ
て異なるが、通常成人１日当たり0.1〜1.00mgを１回ま
たは数回に分けて投与することができる。

以下、参考例および実施例をあげて本発明を具体的に
説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものでは
ない。

実施例１ ２−クロロシアノアセトフェノン34.1gおよび硫黄6.1
gをジメチルホルムアミド200mlに懸濁し、氷冷下、トリ
エチルアミン19.2gを加え、30分間撹拌する。次いで４
−（４−イソブチリルフェニル）ブチルアルデヒド49g
を加え、65℃で2.5時間反応させる。冷却後、希塩酸300
mlを加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮すると油状物と
して粗成の２−アミノ−５−（２−（４−イソブチリル
フェニル）エチル）−３−（２−クロロベンゾイル）−
チオフェン89gを得る。

上記の化合物89gをクロロホルム500mlに溶解し、撹拌
下、D,L−Ｎ−フタリルアラニルクロリド42gを加え、３
時間加熱還流する。冷後、反応液を５％炭酸水素ナトリ
ウム水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾別後に減圧濃縮し、残査をエタノールから結晶
化させると、茶色の結晶として、２−（Ｎ−フタリルア
ラニル）アミノ−５−（２−（４−イソブチリルフェニ
ル）エチル）−３−（２−クロロベンゾイル）−チオフ
ェン66.8gを得る。¹ H−NMR（δ,ppm）:1.18（3H）,1.22（3H）,1.95（3
H）,2.95（4H）,3.50（1H）,5.24（1H）,6.22（1H）,7.
10〜7.94（12H） このようにして得られた化合物32.7gをメタノール750
mlに懸濁させ、撹拌下メチルヒドラジン7.5gを加え、１
晩撹拌を続ける。濃塩酸21mlを加え、室温で20分間撹拌
した後、２時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、ク
ロロホルム300mlを加え、不溶物を除いた後、有機層を
５％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮すると油状
物が得られる。この油状物をイソプロピルアルコール70
0mlに溶解し、酢酸5gを室温下に加え、13時間加熱還流
する。冷却後、減圧濃縮し、残留物をクロロホルム200m
lに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、減圧濃
縮し、残査を酢酸エチルから結晶化させると、５−（２
−クロロフェニル）−７−（２−（４−イソブチリルフ
ェニル）エチル）−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−
チエノ〔2,3−ｅ〕−1,4−ジアゼピン−２−オン5.33g
を得る。¹H−NMR（δ,ppm）:1.18（3H）,1.22（3H）,1.
78（3H）,2.98（4H）,3.50（1H）,3.90（1H）,6.14（1
H）,7.20〜7.80（8H）,8.80〜9.20（1H） 上記の化合物9.48gをエタノール250mlに懸濁し、撹拌
下で水素化ホウ素ナトリウム0.95gを加える。室温で１
晩撹拌した後、反応液を減圧濃縮し残査に水200mlと希
硫酸水溶液を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し
た後、減圧濃縮し、得られた残査をイソプロピルエーテ
ルから結晶化させると、白色結晶の５−（２−クロロフ
ェニル）−７−（２−（４−（１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）フェニル）エチル）−1,3−ジヒドロ−
３−メチル−2H−チエノ〔2,3−ｅ〕−1,4−ジアゼピン
−２−オン7.13gを得る。¹ H−NMR（δ,ppm）:0.80（3H）,1.00（3H）,1.90（1
H）,1.78（3H）,2.92（4H）,3.92（1H）,4.32（1H）,6.
20（1H）,7.40〜7.00（8H）,8.80〜8.40（1H）， このようにして得られた上記化合物7.0gをベンゼン20
0mlに懸濁し、撹拌下に三臭化リン1.5mlを加える。室温
で1.5時間撹拌した後、反応液にクロロホルム200mlを加
える。３％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、減圧濃縮し、
得られた残査をイソプロピルエーテルから結晶化させる
と、黄色結晶の５−（２−クロロフェニル）−７−（２
−（４−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）フェニ
ル）エチル）−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−チエ
ノ〔2,3−ｅ〕−1,4−ジアゼピン−２−オン6.3gを得
る。¹ H−NMR（δ,ppm）:0.84（3H）,1.16（3H）,1.78（3
H）,2.30（1H）,2.80〜2.96（4H）,3.92（1H）,4.70（1
H）,6.19（1H）,7.00〜7.42（8H）,8.86〜8.10（1H） 得られた上記化合物6.3gをテトラヒドロフラン100ml
に溶解し、この溶液をカリウム第３級ブトキシド3.73g
をテトラヒドロフラン120mlに溶解した溶液に室温下で
加える。混合液を13時間加熱撹拌し、冷却後減圧濃縮
し、残査に希硫酸水200mlを加える。クロロホルムで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、
減圧濃縮して得られた油状物をイソプロピルエーテルか
ら結晶化させると、白色結晶の５−（２−クロロフェニ
ル）−７−（２−（４−（２−メチル−１−プロペニ
ル）フェニル）エチル）−1,3−ジヒドロ−３−メチル
−2H−チエノ〔2,3−ｅ〕−1,4−ジアゼピン−２−オン
4.55gを得る。融点174〜176℃¹ H−NMR（δ,ppm）:1.78（3H）,1.86（3H）,1.94（3
H）,2.80〜3.00（4H）,3.95（1H）,6.20（1H）,7.42〜
6.96（8H）,9.40〜8.86（1H） 実施例２ ２−クロロ−４−メトキシシアノアセトフェノン10g
および硫黄1.6gをジメチルホルムアミド50mlに懸濁し、
氷冷下にトリエチルアミン5.1gを加え、次いで４−（４
−イソブチリルフェニル）ブチルアルデヒド11gを加
え、３時間加熱する。冷却後水にあけ、濃塩酸を加え
て、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾別後減圧濃縮すると油状物が
得られる。

この油状物をクロロホルム100mlに溶解し、室温下、
撹拌しながらD,L−Ｎ−フタリルアラニルクロリド15.2g
を加え、２時間加熱還流する。冷後、５％炭酸水素ナト
リウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾別した後、減圧濃縮する。得られた油状物をカラムク
ロマトグラフィーに付すと、油状物の２−（Ｎ−フタリ
ルアラニル）アミノ−５−（２−（４−イソブチリルフ
ェニル）エチル）−３−（２−クロロ−４−メトキシベ
ンゾイル）チオフェン16.9gを得る。

このようにして得られた化合物16.9gをメタノール300
mlに懸濁し、氷冷下撹拌しながらメチルヒドラジン3.6g
を加える。原料が消失して後、濃塩酸10mlを加え、加熱
還流する。冷後、減圧濃縮し、残査をクロロホルムに溶
解して不溶物を濾別する。クロロホルム層を５％炭酸水
素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾別して得られた油状物をイソプロピルアルコー
ル200mlに溶解し、酢酸1.9gを加えて、20時間加熱還流
する。冷後、減圧濃縮し、残査をクロロホルム200mlに
溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。濾別後、得られた油状物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、イソプロピルエーテ
ルから結晶化させると、５−（２−クロロ−４−メトキ
シフェニル）−７−（２−（４−イソブチリルフェニ
ル）エチル）−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−チエ
ノ〔2,3−ｅ〕−1,4−ジアゼピン−２−オン3.2gを得
る。融点183〜185℃¹ H−NMR（δ,ppm）:1.22（3H）,1.24（3H）,1.77（3
H）,2.88〜3.05（4H）,3.54（1H）,3.82（3H）,3.86（1
H）,6.18（1H）,6.77〜7.90（8H） 上記により得られた化合物3.30gをエタノール150mlに
懸濁し、室温下で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム
0.35gを加え、一晩放置する。減圧濃縮し、希硫酸を加
える。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。濾別後、減圧濃縮するとアモルファス粉末と
して５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−
（２−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
フェニル）エチル）−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H
−チエノ〔2,3−ｅ〕−1,4−ジアゼピン−２−オン3.42
gを得る。

この化合物3.42gをベンゼン130mlに懸濁し、室温下、
三臭化リン0.45mlを加え、1.5時間撹拌する。クロロホ
ルム100mlを加え、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。濾別後、減圧濃縮し、残査をイソプロピルエー
テルから結晶化させると、黄色結晶の５−（２−クロロ
−４−メトキシフェニル）−７−（２−（４−（１−ブ
ロモ−２−メチルプロピル）フェニル）エチル）−1,3
−ジヒドロ−３−メチル−2H−チエノ〔2,3−ｅ〕−1,4
−ジアゼピン−２−オン1.9gを得る。融点164〜165.5℃ 得られた化合物1.0gとカリウム第３級ブトキシド0.8g
をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、22時間加熱還流す
る。冷後、減圧濃縮し、残査に希硫酸を加え、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過後、減圧濃縮し、得られた油状物をイソプロ
ピルエーテルから結晶化させると、白色結晶の５−（２
−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−（２−（４−
（２−メチル−１−プロペニル）フェニル）エチル）−
1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−チエノ〔2,3−ｅ〕−
1,4−ジアゼピン−２−オン0.4gを得る。

実施例１および実施例２の合成方法に従って、同様に
下記の表１に示す合成中間体が得られる。

参考例１ 実施例１で得られた５−（２−クロロフェニル）−７
−（２−（４−イソブチリルフェニル）エチル）−1,3
−ジヒドロ−３−メチル−2H−チエノ〔2,3−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−２−オン1.0gをジオキサン50mlに溶解
し、攪拌下、室温で五硫化リン0.53gを加える。混合液
を2.5時間加熱還流し、冷後、減圧濃縮する。残査にク
ロロホルム100mlを加え、水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濾過後、減圧濃縮し、得られた残査
をイソプロピルエーテルから結晶化させると、黄色結晶
の５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−イソ
ブチリルフェニル）エチル）−1,3−ジヒドロ−３−メ
チル−2H−チエノ〔2,3−ｅ〕−1,4−ジアゼピン−２−
チオン0.75gを得る。¹ H−NMR（δ,ppm）:1.17（3H）,1.24（3H）,1.94（3
H）,2.90〜3.05（4H）,3.50（1H）,4.18（1H）,6.17（1
H）,7.16〜7.84（8H） 得られた上記化合物0.75gをテトラヒドロフラン25ml
に溶解し、攪拌下に室温でヒドラジン水和物0.12gを加
える。室温で1.5時間攪拌した後、減圧濃縮する。残査
をトルエン70mlに溶解し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾過して得られた溶液にオルト酢酸エチ
ル0.63gを加え、１時間加熱攪拌する。冷後、減圧濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーに付すと、アモルフ
ァスとして４−（２−クロロフェニル）−２−（２−
（４−イソブチリルフェニル）エチル）−6,9−ジメチ
ル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3
−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン0.55gを得る。¹ H−NMR（δ,ppm）:1.19（3H）,1.25（3H）,2.10（3
H）,2.65（3H）,2.90〜3.12（4H）,3.50（1H）,4.32（1
H）,6.32（1H）,7.10〜7.84（8H） 参考例１の合成方法に従って、同様に下記の表２に示
す合成中間体が得られる。

参考例15 ２−クロロシアノアセトフェノン21.5gおよび硫黄3.8
5gをジメチルホルムアミド150mlに懸濁し、氷冷下、ト
リエチルアミン12.1gを加え、さらに４−（２−エトキ
シカルボニルプロピル）フェニルブチルアルデヒド35g
を加え、60℃で２時間反応させる。反応液を氷水にあ
け、希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾
過、減圧濃縮すると、油状物として粗製の２−アミノ−
５−（２−（４−（２−エトキシカルボニルプロピル）
フェニル）エチル）−３−（２−クロロベンゾイル）チ
オフェン56gを得る。得られた化合物56gをクロロホルム
250mlに溶解し、攪拌下に室温でD,L−Ｎ−フタリルアラ
ニルクロリド33.5gを加え、2.5時間加熱還流する。冷
後、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、油状物の
５−（２−（４−（２−エトキシカルボニルプロピル）
フェニル）エチル）−３−（２−クロロベンゾイル）−
２−（Ｎ−フタリルアラニル）アミノ−チオフェン58.6
gを得る。

得られた上記化合物58.6gをエタノール300mlに懸濁
し、氷冷下にメチルヒドラジン8.2gを加え、室温で3.5
時間攪拌した後、濃塩酸19mlを加える。混合液を3.5時
間加熱還流し、冷後、減圧濃縮する。クロロホルム200m
lを加え、不溶物を濾去し、クロロホルム層を５％炭酸
水素ナトリウム水および水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮すると油状物が
得られる。

この油状物をイソプロピルアルコール300mlに溶解
し、酢酸6.41gを室温下に加え、20時間加熱還流する。
冷後、減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付すと、白色結晶の５−（２−クロロフェニル）−
７−（２−（４−（２−エトキシカルボニル）フェニ
ル）エチル）−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−チエ
ノ〔2,3−ｅ〕−1,4−ジアゼピン−２−オン8.7gが得ら
れる。¹ H−NMR（δ,ppm）:1.16〜1.24（6H）,1.76（3H）,2.50
〜3.04（7H）,4.02（1H）,4.06（2H）,6.16（1H）,7.02
（4H）,7.33（4H）,8.80〜9.10（1H） 得られた化合物5.2gをクロロホルム60mlに溶解し、室
温、攪拌下で五硫化リン1.71gを加え、2.5時間加熱還流
する。冷後、５％炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別して減圧濃
縮した後、得られた油状物をテトラヒドロフラン50mlに
溶解し、氷冷下、ヒドラジン水和物1.02gを加えて、室
温で1.5時間攪拌する。減圧濃縮し、得られた残査をク
ロロホルム100mlに溶解し、水および２規定塩酸で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃
縮し、残査をトルエン50mlに溶解し、室温下でオルト酢
酸エチル4.97gを加える。この混合液を1.5時間加熱還流
し、冷後減圧濃縮する。得られた油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付すと油状物の４−（２−クロロフ
ェニル）−２−（２−（４−（２−エトキシガルボニル
プロピル）フェニル）エチル）−6,9−ジメチル−6H−
チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン4.45gを得る。

上記の方法により得られた化合物4.45gをテトラヒド
ロフラン25mlに溶解し、この溶液を水素化リチウムアル
ミニウム0.37gをテトラヒドロフラン20mlに溶解した溶
液に加える。氷冷下で２時間攪拌した後、1.7mlの水を
加え、不溶物を濾別し、減圧濃縮する。残査を酢酸エチ
ルに溶解し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾別し、減圧濃縮した後、得られた油状物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付すと、アモルファスとし
て４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−（２
−ヒドロキシメチルプロピル）フェニル）エチル）−6,
9−ジメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン3.4gを得る。¹ H−NMR（δ,ppm）:0.89（3H）,0.91（3H）,1.60〜1.75
（1H）,1.90（1H）,2.10（3H）,2.38（1H）,2.65（3
H）,2.75（1H）,2.84〜3.10（4H）,3.40〜3.58（2H）,
4.32（1H）,6.37（1H）,6.96〜7.46（8H） 参考例15の合成方法に従って、同様に表３に示すような
合成中間体が得られる。

実施例16 ５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−（２
−メチル−１−プロペニル）フェニル）エチル）−1,3
−ジヒドロ−３−メチル−2H−エチノ−〔2,3−ｅ〕−
1,4−ジアゼピン−２−オン1.2gをクロロホルム70mlに
溶解し、1.1gの五硫化リンを加えて４時間還流させる。
アルカリ水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去する。得られた油状物をテトラヒドロフラン30mlに
溶解し、ヒドラジン１水和物0.3gを加え、室温で1.5時
間攪拌する。テトラヒドロフランを留去して得られた油
状物をトルエン80mlに溶かし、オルト酢酸エチル1.3gを
加えて1.5時間還流する。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離して４−（２−クロロフェニル）−２−
（２−（４−（２−メチル−１−プロペニル）フェニ
ル）エチル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン0.7
3gを得る。¹ H−NMR:7.10〜7.35（8H）,6.38（1H）,6.20（1H）,4.3
2（1H）,2.80〜3.10（4H）,2.62（3H）,2.10（3H）,1.8
5,1.90（6H） 実施例17 ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−（２
−ヒドロキシメチルプロピル）フェニル）エチル）−6,
9−ジメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン3.3gをジクロロメタ
ン30mlに溶解する。氷冷下トリエチルアミン1.0gとメタ
ンスルホニルクロリド1.12gを加えて攪拌する。水洗後
溶媒を留去、ジメチルホルムアミド30mlと臭化ナトリウ
ム3.36gを加えで50℃で3.5時間攪拌した後、室温で２日
間放置する。水にあけて酢酸エチルで抽出し、シリカゲ
ルカラムで分離して４−（２−クロロフェニル）−２−
（２−（４−（２−ブロモメチルプロピル）フェニル）
エチル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン3.3gを
得る。この化合物4.7gをトルエン35mlに溶解し、1,8−
ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）1
2.6gを加えて6.5時間還流させる。トルエン留去後クロ
ロホルムを加えて水洗する。溶媒を除いてシリカゲルカ
ラムで分離するとアモルファスとして４−（２−クロロ
フェニル）−２−（２−（４−（２−メチル−２−プロ
ペニル）フェニル）エチル）−6,9−ジメチル−6H−チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピン1.0gを得る。¹ H−NMR:7.10〜7.5（4H）,7.05（4H）,6.38（1H）,4.75
（2H）,4.32（1H）,3.28（2H）,2.80〜3.10（4H）,2.64
（3H）,2.10（3H）,1.66（3H） 実施例18 ５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−
（２−（４−（２−メチル−１−プロペニル）フェニ
ル）エチル）−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−チエ
ノ〔2,3−ｅ〕−1,4−ジアゼピン−２−オン0.4gをジオ
キシサン30mlに溶解し、五硫化リン0.37gを加えて60〜7
0℃で２時間攪拌する。冷却後、減圧濃縮し、得られた
油状物をクロロホルム100mlに溶解し、水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた油状
物をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、ヒドラジン１水
和物0.08gを加え、室温で40分間攪拌する。テトラヒド
ロフランを留去して得られた油状物をトルエン80mlに溶
かし、オルト酢酸エチル0.3gを加えて1.5時間還流す
る。冷却後、減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すと４−（２−クロロ−
４−メトキシフェニル）−２−（２−（４−（２−メチ
ル−１−プロペニル）フェニル）エチル）−6,9−ジメ
チル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,
3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン0.15gを得る。¹ H−NMR:6.75〜7.40（8H）,6.38（1H）,6.20（1H）,4.3
4（1H）,3.81（3H）,2.80〜3.12（4H）,2.64（3H）,2.1
0（3H）,1.85（3H）,1.90（3H） 同様にして、以下の表４に示す化合物が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−156982（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−28181（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−49787（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 495/14,495/04 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中Arはピリジル、フェニルまたは置換基としてハロ
   ゲン、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシおよび式 （式中、Ｙは−（CH₂）_ｍ−（ｍは１〜４の整数を示
   す）、−Ｏ−、−OCH₂−または−CH₂OCH₂−を示し、R⁷,
   R⁸,R⁹は同一または異なって、水素、ハロゲン、水酸
   基、低級アルキルまたは低級アルコキシを示す。） で表わされる基から任意に選ばれる１〜３個を有するフ
   ェニルを、R¹は水素または低級アルキルを、R²は水素、
   低級アルキルまたはトリフルオロメチルを、R³は水素、
   低級アルキルまたはシクロアルキルを、R⁴は少なくとも
   １つの炭素−炭素不飽和結合を有する炭素数２〜16個の
   直鎖または分枝鎖状のアルケニル、アルキニル、アラル
   ケニルまたはアラルキニルであるか、もしくは１〜３個
   の水酸基で置換された少なくとも１つの炭素−炭素不飽
   和結合を有する炭素数２〜16個の直鎖または分枝鎖状の
   アルケニル、アルキニル、アラルケニルまたはアラルキ
   ニルを示し、これらアリール部はトリフルオロメチル、
   ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、ニ
   トロ、アミノから選ばれる１〜３個の置換基を有してい
   てもよく、R⁵、R⁶は同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノ
   キシ、または置換基としてトリフルオロメチル、ハロゲ
   ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、ニトロ、
   アミノから選ばれる１〜３個を有するフェニル、フェノ
   キシを示し、Ａは炭素数１〜６個の直鎖アルキレン、低
   級アルキルで置換されたアルキレン、または１〜３個の
   水酸基で置換された炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖
   状アルキレンを示すか、またはＡはR¹と一緒になって５
   〜７員環を形成することもできる。〕 により表わされるチエノトリアゾロジアゼピン化合物お
   よびその薬理学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】一般式 〔式中、Arはピリジル、フェニルまたは置換基としてハ
   ロゲン、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシおよび
   式 （式中、Ｙは−（CH₂）_ｍ−（ｍは１〜４の整数を示
   す。）、−Ｏ−、−OCH₂−または−CH₂OCH₂−を示し、R
   ⁷,R⁸,R⁹は同一または異なって、水素、ハロゲン、水酸
   基、低級アルキルまたは低級アルコキシを示す。）で表
   わされる基から任意に選ばれる１〜３個を有するフェニ
   ルを、R¹は水素または低級アルキルを、R²は水素、低級
   アルキルまたはトリフルオロメチルを、R⁴は少なくとも
   １つの炭素−炭素不飽和結合を有する炭素数２〜16個の
   直鎖または分枝鎖状のアルケニル、アルキニル、アラル
   ケニルまたはアラルキニルであるか、もしくは１〜３個
   の水酸基で置換された少なくとも１つの炭素−炭素不飽
   和結合を有する炭素数２〜16個の直鎖または分枝鎖状の
   アルケニル、アルキニル、アラルケニルまたはアラルキ
   ニルを示し、これらのアリール部はトリフルオロメチ
   ル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸
   基、ニトロ、アミノから選ばれる１〜３個の置換基を有
   していてもよく、R⁵、R⁶は同一または異なって水素、ハ
   ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フ
   ェノキシ、または置換基としてトリフルオロメチル、ハ
   ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、ニト
   ロ、アミノから選ばれる１〜３個を有するフェニル、フ
   ェノキシを示し、Ａは炭素数１〜６個の直鎖アルキレ
   ン、低級アルキルで置換されたアルキレン、または１〜
   ３個の水酸基で置換された炭素数１〜６個の直鎖または
   分枝鎖状アルキレンを示すか、またはＡはR¹と一緒にな
   って５〜７員環を形成することもできる。〕 により表わされるチエノジアゼピン化合物およびその薬
   理学的に許容される酸付加塩。