PL187490B1 - Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu - Google Patents

Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu

Info

Publication number
PL187490B1
PL187490B1 PL95359927A PL35992795A PL187490B1 PL 187490 B1 PL187490 B1 PL 187490B1 PL 95359927 A PL95359927 A PL 95359927A PL 35992795 A PL35992795 A PL 35992795A PL 187490 B1 PL187490 B1 PL 187490B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
benzo
substituted
hydrogen
salt
Prior art date
Application number
PL95359927A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Ono
Mutsuko Maekawa
Kazunari Hirata
Hirokazu Narita
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP6284273A external-priority patent/JPH08268883A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of PL187490B1 publication Critical patent/PL187490B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli o wzorze w którym R1 oznacza grupe benzo[b]furanylowa, 2,3-dihydrobenzo[b]tienylowa lub benzo[b]tie- nylowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym sposród ato- mów halogenu, sposród grup C1-C6 alkilowych, grup C1 -C6 alkoksylowych lub grup fenylowych, grupe naftylowa, grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem wybranym sposród atomów halogenu, grup C1 -C6 alkilowych lub grup fenylowych, R2 , R3 , R4 i R5 oznaczaja atom wodoru, a R6 oznacza grupe aminowa, która moze byc podstawiona grupami C1 -C6 alkilowymi, grupe pi- perydynylowa, grupe morfolinylowa, grupe [N-etylo-N-3,4-dimetoksyfenyloetylo]aminowa, grupe N-metylopiperazynylowa, grupe benzo[1,3]dioksol-5-ilokarbonylopiperazynylowa, grupe 3-trifluorome- tylo-fenylo-tetrahydropirydylowa, grupe fenylometylopiperazynylowa, grupe benzo[b]-tiofen-5-ylome- tyloaminowa, gdy n oznacza 2 lub R1 oznacza grupe benzo[b]tienylowa, R2 , R3 , R4 i R5 oznaczaja atom wodoru, a R6 oznacza grupe N-etylopirolidynylowa, grupe piperazynylowa, grupe chinuklidynylowa, gdy n oznacza 0, do wytwarzania srodka wzmacniajacego aktywnosc czynnika wzrostowego nerwu. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie takiej pochodnej do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
Wynalazek objaśniono szczegółowo niżej.
Określenia stosowane w tym opisie, jeżeli nie zaznaczono inaczej, mają następujące znaczenia.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie „grupa C1-C6 alkilowa” oznacza grupę taką, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa, heksylowa lub podobne.
Określenie „grupa C1-C6 alkoksylowa” odnosi się do grupy C1-C6 alkilo-O-.
Solą pochodnej 1,2-etanodiolu, przedstawionej wzorem [I], może być dowolna dopuszczalna farmaceutycznie sól i sole takie obejmują sole z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy, itp., sole z kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, szczawiowy, fumarowy, maleinowy, jabłkowy, winowy, asparaginowy7, itp., sole z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy', p-toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy itp., sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas itp., itd.
Gdy pochodna 1,2-etanodiolu, przedstawiona wzorem ogólnym [I], albo jej sól, ma izomery (na przykład izomery optyczne, geometryczne, tautomery, itp.), w zakres wynalazku
187 490 wchodzą wszystkie takie izomery, jak również hydraty, solwaty i wszystkie krystaliczne postaci powyższego związku lub jego soli.
Przedstawioną wzorem ogólnym [I] pochodną 1,2-etanodiolu lub jej sól można w konwencjonalny sposób przeprowadzić w postać środka farmaceutycznego, takiego jak tabletki, kapsułki, proszek, granulki, drobne granulki, pigułki, zawiesina, emulsja, roztwór, syrop, preparat do iniekcji, lub tym podobne, stosując dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, takie jak zaróbki, nośniki, rozcieńczalniki i tym podobne, i wytworzony preparat można podawać doustnie lub pozajelitowo. Droga podawania, dawkowanie oraz ilość dawek może się odpowiednio zmieniać, w zależności od wieku, wagi i stanu pacjenta, a w przypadku podawania doustnego dawka wynosi zazwyczaj 0,01 do 500 mg/dzień dla dorosłych i może być ona podawana w jednej lub w kilku porcjach.
Poniżej opisano sposób wytwarzania pochodnej 1,2-etanodiolu określonej ogólnym wzorem [I], lub jej soli.
Przedstawioną ogólnym wzorem [I] pochodną 1,2-etanodiolu lub jej sól wytworzyć można sposobami opisanymi w JP-A-3-47,158, JP-A-3-197,422, JP-A-3-232,830 oraz JP-A4-95.070 itp., lub stosując inne znane metody lub ich kombinacje, na przykład opisany poniżej sposób wytwarzania.
iri-CHO [II]
R3
XxMg-CH-0 [III] R5
R3
R6H [V] | [I] <- R1-CHCH-0
I 2
ORZ [IV] (ł R1-CHCH-0
R5
OR2 [utlenianie]
R4
I I
R5 [la] r6h [V]
R3
R^C-CH-O
R4 R3 R4 | [redukcja] * j |
->. Ri-CHCH-O
OH [VI] [IVa] gdzie R1, R2, R3, R4, R5, R6 i n mają podane uprzednio znaczenia, * oznacza asymetryczny atom węgla, a X1 χ2 oznaczają atomy chlorowców.
Sposób wytwarzania 1 (1) Związek o wzorze ogólnym [IV] lub jego sól wytworzyć można przez reakcję związku o ogólnym wzorze [II] ze związkiem o ogólnym wzorze [III].
W reakcji tej stosować można dowolny rozpuszczalnik, o ile nie wpływa on szkodliwie na reakcję i rozpuszczalniki takie obejmują etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan itp., węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen itp., itd. Rozpuszczalniki takie można stosować same lub też stosować można mieszaniny dwu lub więcej rozpuszczalników
187 490
W powyższej reakcji na mol związku o wzorze ogólnym [II] stosuje się 0,8 do 100 moli, korzystnie 0,8 do 10 moli, związku o ogólnym wzorze [III].
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze -78°C do +100°C, korzystnie -78°C do +50°C, w czasie 5 minut do 24 godzin.
Tak wytworzony związek o wzorze ogólnym [IV], lub jego sól, można stosować w następnej reakcji bez konieczności wydzielania.
Stosowany tu związek o ogólnym wzorze [III] można ponadto wytworzyć znanymi metodami, na przykład sposobem opisanym w Bull. Soc., Chim. Fr., 1967(5), strony 1533-1540.
(2) Związek oogóloym wnyme lubjego sól, wytwowytć można pizez reakcjęzwiązku o ogólnym wzorze [IV], lub jego soli, ze związkiem o ogólnym wzorze [V], lub jego solą, w obecności lub bez katalizatora i w obecności lub w nieobecności zasady.
W reakcji tej stosować można dowolny rozpuszczalnik, o ile nie wpływa on ujemnie na reakcję, i rozpuszczalniki takie obejmują chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery, takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, alkohole, takie jak etanol, propanol, butanol i tym podobne, nitryle, takie jak acetonitryl i tym podobne, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, wodę, itd. Rozpuszczalniki te stosować można same lub w mieszaninie dwu lub więcej rozpuszczalników;
Ewentualnie stosowane katalizatory obejmują, na przykład, jodek potasu, jodek sodu, itp.
Ilość stosowanego katalizatora wynosi 0,1 do 1 mola na mol związku o ogólnym wzorze [IV] lub jego soli.
Ewentualnie stosowane zasady obejmują zasady organiczne i nieorganiczne, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-ee (DBU), pirydyna, tert-butanolan potasu, węglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu i tym podobne. Jako zasadę stosować można również związek o ogólnym wzorze [V] lub jego sól.
Ilość związku o wzorze [V] lub jego soli, bądź też ilość stosowanej zasady, wynosi przynajmniej jeden mol, korzystnie 1 do 20 moli, na mol związku o ogólnym wzorze [V] lub jego soli.
Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 10°C do 150°C, korzystnie 20°C do 100°C, w czasie 10 minut do 20 godzin.
Związki lub zasady stosowane w każdym z wymienionych sposobów wytwarzania, w zależności od ich własności, mogą być stosowane również jako rozpuszczalniki.
Gdy w wymienionych wyżej sposobach wytwarzania związki o ogólnych wzorach [II], [III], [IV] i [V] mają izomery (na przykład, izomery optyczne, izomery geometryczne, tautomery, itp.), stosować można wszystkie z tych izomerów, jak również stosować można związki w postaci hydratów i solwatów oraz we wszystkich postaciach krystalicznych.
Gdy związki o wzorach ogólnych [II], [III], [IV] i [V] zawierają grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę karboksylową, grupy te przed reakcją można zabezpieczyć konwencjonalnymi grupami ochronnymi, które po reakcji, w razie potrzeby, można usunąć znanymi sposobami.
Sposób wytwarzania 2 (1) Związek przedstawiony ogólnym wzorem [VI], lub jego sól, można wytworzyć przez utlenianie związku przedstawionego ogólnym wzorem [IV], lub jego soli, stosując konwencjoealee sposoby, takie jak opisane przez Herberta O. House w „Modern Synthetic Reactions”, wydanie drugie (1972), publ. W. A. Benjamin, Inc., itp.
W reakcji tej stosować można dowolny rozpuszczalnik, jeżeli nie wpływa on ujemnie na reakcję, i rozpuszczalniki takie obejmują etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan itp., węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, itp., itd. Rozpuszczalniki te mogą być stosowane same lub w mieszaninie dwu lub więcej rozpuszczalników.
Tak wytworzony związek o wzorze ogólnym [VI], lub jego sól, można stosować w następnej reakcji bez konieczności wyodrębniania.
(2) Związek przedstawiony ogólnym wzorem [IVa], lub jego sól, można wytworzyć przez redukcję związku o ogólnym wzorze [VI], lub jego soli, w obecności lub bez katalizatora i w obecności lub w nieobecności zasady, znanymi jako takie sposobami, na przykład sposobem opisanym w Tetrahedron Letters, vol. 33, Nr 29, strona 4102, itp.
187 490 (3) Związek o ogólnym wzorze [I], lub jego sól, można wy tworzyć przez reakcję związku przedstawionego ogólnym wzorem [IVa], lub jego soli, ze związkiem przedstawionym ogólnym wzorem [V], w obecności lub bez katalizatora i w obecności lub w nieobecności zasady, w taki sam sposób, jak opisany uprzednio w Sposobie Wytwarzania 1 (2).
Tak wytworzoną pochodną 1, 2-eamodiolu, przedstawioną wzorem II] , lub jej sól , można oczyścić i wyodrębnić konwencjonalnymi metodami, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, chromatografia kolumnowa, lub podobnymi. Pochodną 1,2-etanodiolu o ogólnym wzorze [I], lub jej sól, można również przeprowadzić w inną pochodną 1,2-etanodiolu, lub jej sól, stosując odpowiednie kombinacje znanych metod, takie jak reakcje utleniania, redukcji, addycji, acylowania, alkilowania, sulfonylowania, deacylowania, podstawienia, odwadniania, hydrolizy, itp.
Przedstawione poniżej przykłady odniesienia (dotyczące związków pośrednich) i przykłady wykonania bardziej szczegółowo objaśniają sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
W następujących przykładach odniesienia i w przykładach wykonania, wszystkie podane stosunki rozpuszczalników są objętościowe. W oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej jako nośnik stosowano żel krzemionkowy (70-230 mesh, produkcji Merck & Co., Inc.). W oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie o umiarkowanym ciśnieniu jako nośnik stosowano LC Sorb SP-A-Si (prod. Chemco).
Związek o ogólnym wzorze [II], produkt wyjściowy do wytwarzania związku według niniejszego wynalazku, jest znany. Można go również wytworzyć znanymi metodami lub stosując kombinacje znanych sposobów, zgodnie z następującymi przykładami odniesienia.
Przykład odniesienia 1 (1) W 250 ml wody zawieszono 25,0 g 3-fluoro-4-metyloaniliny i do zawiesiny dodano 34,7 ml stężonego kwasu solnego. Następnie wytworzoną mieszaninę oziębiono do 5°C. Do mieszaniny tej wkroplono, w temperaturze 5°C do 10°C i w ciągu 1 godziny, roztwór 15,2 g azotynu sodu w 20 ml wody. Wytworzoną mieszaninę reakcyjną, w temperaturze 50°C do 60°C i w ciągu 1 godziny, wkroplono do roztworu 64,0 g ditiokarbonianu O-etylo-potasowego w 200 ml wody. Wytworzoną mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, po czym dodano 300 ml octanu etylu. Następnie oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik następnie usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano zabarwiony na brązowo, oleisty ditiokarbonian O-etylo-S-(3-fluoro-4metylo)fenylowy.
(2) Do roztworu ditiokarbonianu O-rtylo-S-(3-fluoro-4-metylo)fenylowego w 150 ml metanolu w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano 22,4 g wodorotlenku potasu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie do mieszaniny podczas mieszania dodano 34,8 ml acetalu dietylowego bromoacetaldehydu. Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym oziębiono. Następnie, z oziębionej mieszaniny przez odsączenie usunięto nierozpuszczone substancje. Wytworzony przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 300 ml wody i 150 ml octanu etylu, oddzielono uzyskaną warstwę organiczną, przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej w ten sposób warstwy usunięto rozpuszczalnik przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan:octan etylu 10:1) i uzyskano 43,6 g oleistego 1,1-dirtoksy-2-(3fluoro-4-metylofenylotio)etanu.
NMR (CDCl3) wartość δ : 1,19 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,22 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,09 (2H, d,
J = 5,4 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,63 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6, 97,3 (3H, m).
(3) Do roztworu 43,6 g 1,1-dietoksy-2-(3-fluoro-4-metylofenylotio)etanu w 400 ml toluenu dodano 80 ml 85% kwasu fosforowego. Wytworzony roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny, stosując urządzenie do azeotropowego odwadniania. Po oziębieniu, do oziębionej mieszaniny reakcyjnej dodano 600 ml wody i 200 ml octanu etylu,
187 490 oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan] i uzyskano
15,9 g bezbarwnej stałej mieszaniny 4-fluoro-5-metylo-benzo[b]tiofenu i ó-fluoro^-metylobenzo[b] tiofenu.
(4) Do rozowOTU H,9 g mieszmrniy 6i6uoro-5-cnc-nlo-benoo[bitiofenu i 6-fluoro-5metylc-benzo[b]tiofenu w 1ó0 ml tetrachlorku węgla dodano i7 g N-bromosukcynimidu i 0,31 g 2,2'-azobisiuob9tylo6itryi9. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu z mieszaniny usunięto substancje nierozpuszczone przez odsączenie, a otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość zawieszono w 75 ml kwasu octowego i 75 ml wody i dodano 2ó,8 g heksametylenotetraaminy, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu do mieszaniny dodano 150 ml wody i 200 ml octanu etylu, oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy organicznej przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej [eluent: heksan^ctan etylu = 15:1] i uzyskano 1,71 g 4-fl9orobe6uc[b]tiofeno-5-karboaldehyd9 i 5,82 g rofluorobe6uo[b']tiofeno-5-karboaldehyd9.
Własności fizyczne tych związków są następujące:
* 4-fluorcbe6Uo[b]tiofeno-5okarboaldehyd
IR (KBr) cm-1: 1ó84
NMR (CDCla) wartość δ: 7,5-8,1 (4H, m), 10,55 (iH, s) * rofl9orobe6Uo[bytiofe60-5-karboaidehyd
IR (KBr) cm4: 1ó84
NMR (CDCl3) wartość δ: 7,3-7,6 (2H, m), 7,ó7 (iH, d, J = 10,3 Hz), 8,34 (iH, d, J = ó,4 Hz), 10,4ó (iH, s).
W ten sam sposób wytworzono następujące związki:
* 7-fluorobenzo[b]tiofe6O-5-karboaidehyd
IR (KBr) cm4: 1ó78
NMR (CDCl3) wartość δ: 7,2-7,8 (3H, m), 8,1ó (1H, s), 10,ó0 (1H, s).
* 4-brcmobe6Uo [bjtiofeno^-karboaldehyd
IR (KBr) cm4: 1ó74
NMR (CDCb) wartość δ: 7,1-8,0 (4H, m), 10,54 (1H, s).
* 6-bromobenzo [b]tiofeno-5-karboal dehyd
IR (KBr) cm4: 1ó81
NMR (CDCb) wartość δ: 7,3-7,6 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,41 (1H, s), 10,51 (1H, s).
* 4-chlorobe6Zo[b]tiofeno-5-karboaldehyd
IR (KBr) cm4: 1ó78
NMR (CDCb) wartość δ: 7,3-8,2 (4H, m), 10,óó (1H, s).
* rochlorcbe6zo[b]tiofeno-5okarboaldehyd
IR (KBr) cm4: 1ó78
NMR (CDCb) wartość δ: 7,2-7,7 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8, 42 (1H, s), 10, ó0 (1H, s).
Przykład odniesienia 2 (1) Do roztworu 5 g benzg [btiiofenOiC-k6cbnalarhydu w 100 ml beimenu 6uda9O HO nd glikolu etylenowego i katalityczną ilość kwasu potol·9enos9lfo6owegc i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnica zwrotną przez 2 godziny, stosując urządzenie do azeotropowego odwadniania. Po oziębieniu do mieszaniny dodano 200 ml wody i 100 ml octanu etylu, oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej
187 490 [eluent: heksan:octan etylu = 10:1] i uzyskano 6,12 g bezbarwnego stałego5-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofenu.
NMR (CDCla) wartość δ: 3,9-4,3 (4H, m), 5,94 (1H, s), 7,2-7,6 (3H, m), 7,7-8,1 (2H, m).
(2) Roztwór 1,5 g 5-(1,3-dioksolan-2-ylo) benzo[b]tiofenu w 15 ml tetrahydrofuranu oziębiono do temperatury -40°C, po czym w tej temperaturze do roztworu wkroplono 4,55 ml
1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Temperaturę wytworzonej mieszaniny reakcyjnej podniesiono do -10°C, a następnie obniżono znowu do -40°C i do ponownie oziębionej mieszaniny reakcyjnej dodano 0,45 ml jodku metylu. Temperaturę wytworzonej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano 30 ml wody i 30 ml octanu etylu, oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej [eluent: heksan:octan etylu = 10:1] i otrzymano 1,45 g bezbarwnego, stałego 2-metylo-5-(1,3-dioksolan-2ylo)benzo[b]tiofenu.
NMR (CDClj) wartość δ: 2,55 (3H, s), 3,9-4,3 (4H, m), 5,89 (1H, s), 6,9-8,0 (4H, m).
(3) Do roztworu 1,5 g 2-metylo-5-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofenu w 20 ml acetonu w temperaturze pokojowej dodano katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego i w tej temperaturze wytworzoną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Po reakcji z mieszaniny usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 20 ml wody i 20 octanu etylu, po czym oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik i otrzymano 1,15 g bezbarwnego, stałego 2-metylobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehydu.
IR (KBr) cm'1 1694
NMR (CDClj) wartość δ: 2,60 (3H, s), 5,89 (1H, s), 7,0-8,4 (4H, m), 10,10 (1H, s).
Przykład odniesienia 3 (1) Do roztworu 3 g benzo[b]tiofeno-5-karboaldehydu w 30 ml kwasu octowego, podczas oziębiania lodem, wkroplono 1,43 ml bromu. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono do temperatury pokojowej i tej temperaturze mieszaninę mieszano przez trzy godziny. Po reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodano podczas mieszania 50 ml wody i 50 ml octanu etylu, oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej [eluent: heksan:octan etylu =20:1] i otrzymano 4,2 g 3 -bromobenzo [b]tiofeno-5 -karboaldehydu.
NMR (CDClj) wartość δ: 7,5-8,4 (4H, m), 10,19 (1H, s).
(2) Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 2 (1), ale benzo[b]tiofeno-5-karboaldehyd zastąpiono 3-bromobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehydem i otrzymano 3-bromo-5-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofen.
NMR (CDClj) wartość δ: 3,9-4,2 (4H, m), 5,93 (1H, s), 7,3-8,0 (4H, m).
(3) Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 2 (2), ale 5-(1,3dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofen zastąpiono 3-bromo-5-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofennem, a zamiast tetrahydrofuranu stosowano eter dietylowy. Otrzymano 3-metylobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehyd.
NMR (CDClj) wartość δ: 2,51 (3H, s), 7,0-8,4 (4H, m), 10, 15 (1H, s).
Przykład odniesienia 4
Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 2 (2) i w przykładzie odniesienia 2 (3), z tym wyjątkiem, że zamiast jodku metylu stosowano N-fluorobenzenosulfonimid, i z 5-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofenu otrzymano 2-fluo-robenzo[b]tiofeno-5-karboaldehyd.
NMR (CDClj) wartość δ: 6,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,6-8,4 (3H, m), 10,09 (1H, s).
187 490
Przykład odniesienia 5
Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 2 (2) i w przykładzie odniesienia 2 (3), z tym wyjątkiem, że zamiast 5-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofenu stosowano 3-bromo-5-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofen, zamiast tetrahydrofuranu stosowano eter dietylowy, a zamiast jodku metylu - N-fluorobenzenosulfonimid. Z 3-bromo-5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-benzo[b]tiofenu otrzymano 3-fluorobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehyd.
NMR (CDCb) wartość δ: 6,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,7-8,4 (3H, m), 10,14 (1H, s).
Przykład odniesienia 6 (1) Do roztworu 2,0 g 5- (1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]-tiofenu w 15 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C wkroplono 6,06 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono do -10°C, a następnie znowu obniżono do -78°C, po czym do tej oziębionej mieszaniny dodano 1,55 g bromu. Temperaturę otrzymanej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej, a następnie dodano 30 ml wody i 30 ml octanu etylu. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej [eluent: toluen] i otrzymano 2,45 g bezbarwnego, stałego 2-bromo-5-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofenu.
NMR (CDCb) wartość δ: 3,9-4,3 (4H, m), 5,89 (1H, s), 7,2-8,0 (4H, m).
(2) Do roztworu 2,5 g 2-bromo-5-(1,3-dioksocan-2-ylo)-benzo[b]tiofenu w 50 ml toluenu dodano 6,44 g fenylotri-n-butylocyny i 0,05 g tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) i wytworzoną mieszaninę mieszano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie do oziębionej mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody i 30 ml octanu etylu, po czym z wytworzonej mieszaniny przez odsączenie usunięto nierozpuszczone substancje. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej w ten sposób warstwy usunięto rozpuszczalnik, destylując pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan:octan etylu = 20:1] i uzyskano 1,20 g bezbarwnego, stałego 2-fenylo-5-(1,3-dioksolan-2-ylo)benzo[b]tiofenu.
(3) W taki sam sposób, jak w przykładzie odniesienia 2 (3) z 2-fenylo-5-(1,3-dioksolan2-ylo)benzo[b]tiofenu otrzymano 2-fenylobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehyd.
IR (KBr) cm*1 1692
NMR (CDCb) wartość δ: 7,2-8,4 (9H, m), 10,13 (1H, s).
W taki sam sposób wytworzono następujący związek:
* 3-fenylobenzo [b] tiofeno-5-karboaldehyd
IR (KBr) cm'1 1686
NMR (CDCb) wartość δ: 7,3-8,1 (8H, m), 8,37 (1H, m), 10,09 (1H, s).
Przykład odniesienia 7 (1) Powtórzono procedurę z przykładu odniesienia 1 (1) i przykładu odniesienia 1 (2), z tym wyjątkiem, że zamiast 3-fluoro-4-metyloaniliny stosowano 4-amino-2-metylobenzoesan metylu, i otrzymano 4-(2,2-dietoksyetylotio)-2-metylobenzoesan metylu.
NMR (CDCb) wartość δ: 1,20 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,57 (3H, s), 3,18 (2H, d, J - 5,4 Hz), 3,3-3,8 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,67 (1H, t, J - 5,4 Hz), 7,0-7,3 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m).
(2) Powtórzono procedurę z przykładu odniesienia 1 (3), z tym wyjątkiem, że 1,1-dietoksy-2-(3-fluoro-4-metylofenylotio)etan zastąpiono 4-(2,2-dietoksyetylotio)-2-metylobenzoesanem metylu. Otrzymano mieszaninę 4-metylobenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu i 6-metylobenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu.
(3) W 20 ml tetrahydrofuranu zawieszono 0,37 g wodorku litowo-glinowego. Następnie do zawiesiny wkroplono roztwór 2 g mieszaniny 4-metylobenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu i 6-metylobenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu w 20 ml tetrahydrofuranu. Temperaturę wytworzonej zawiesiny podniesiono do temperatury pokojowej, dodano 30 ml wody i 30 ml octanu etylu i wytworzoną mieszaninę przesączono. Oddzielono warstwę organiczną, przemy187 490 to kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wytworzonej warstwy usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan:octan etylu = 10:1] i uzyskano 1,7 g mieszaniny 4-metylobenzo[b]tiofeno-5-metanolu i 6-metylobenzo[bJtiofeno-5-metanolu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
(4) W 17 ml chloroformu rozpuszczono l,7o mieszmiieiy 4-metylobeiyl:o[b]tiofeno-5-metanolu i 6-metylubenzu[b]Iiofenu-5-metanolu i w temperaturze pokojowej dodano 4,1 g ditlenku manganu. Następnie wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po reakcji z wytworzonej mieszaniny przez odsączenie usunięto substancje nieruzpuszfzune, a otrzymany przesącz zatężunu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej [eluent: heksan:toluen = 1:1]. Uzyskano 0,65 g 4-metylobenzo[b]Iiofeno-5-karboalde0ydu w postaci bezbarwnej substancji stałej i 0,48 g 6-metylobenzu[b]tiofeno-5-karboarde0ydu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Własności fizyczne tych związków są następujące:
* 4-meIylobenzo[b]Iiofeno-5-karboaldehyd IR (KBr) cm'1: 1673
NMR (CDClj) wartość δ: 2,95 (3H, s), 7,5-7,9 (4H, m), 10,50 (1H, s) * 6-metylobenzo [b] tiofeno- 5-karboal de łiyd IR (KBr) cm-1: 1696
NMR (CDClj) wartość δ: 2,77 (3H, s), 7,2-7,6 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,26 (1H, s),
10,35 (1H, s).
Przykład odniesienia 8
W taki sam sposób, jak w przykładzie odniesienia 6, z kwasu 4-amino-2-metoksybenzoesowego wytworzono 6-meIoksebenzo[b]tiofeno-5-karboalde0yd.
NMR (CDClj) wartość δ: 3,99 (3H, s), 7,33 (2H, m), 7,42 (1H, s), 8,28 (1H, s), 10,56 (1H, s).
Przykład odniesienia 9 (1) Do roztworu 2,04 g diizopropyloaminy w 30 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -20°C wkroplono 9,19 ml 1,6 M roztworu n-butyloliIu w n-heksanie. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, po czym oziębiono do -70°C i w ciągu 30 minut wkroplono roztwór 3 g 3,5-difluorobromobenzenu w 10 ml tetrahydrofuranu. Temperaturę wytworzonej mieszaniny podniesiono do -40°C, a następnie znowu obniżunu do-70°C i dodano 0,97 ml jodku metylu. Temperaturę otrzymanej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej, po czym dodano 80 ml wody i 80 ml octanu etylu, a następnie oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan:octan etylu = 10:1] i otrzymano 1,98 g bezbarwnego, oleistego 4-bromo-2,6-diΩuorotoluenu.
NMR (CDClj) wartość δ: 2,23 (3H, t, J = 1,5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 6, 3 Hz).
(2) Do roztworu 1,98 g 4-bromo-2,6-difluorotoluenu w 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -70°C wkroplono 5,7 ml 1,6 M roztworu n-butyluliIu w heksanie. Wytworzoną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie podczas mieszania w tej samej temperaturze wkroplono roztwór 2,88 g disulfidu 2,2,2,,2'-IetraeIoksydleIylowego w 5 ml tetrahydrofuranu. Temperaturę wytworzonej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej i dodano 80 ml wody i 80 ml octanu etylu. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan:octan etylu = 20:1 ] i uzyskano 2,1 g bezbarwnego, oleistego 1,1 -dietoksy-2-(3,5-difluoΓO-4-metyroeenyrotio)eαmu.
187 490
NMR (CDCl3) wartość δ: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,1 (3H, t, J = 1,7 Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,4-3,9 (4H, m), 4,64 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 7,6 Hz).
(3) Powtórzono tę samą procedurę, jak w przykładzie odniesienia 1 (3), z tym wyjątkiem, że zamiast 1,1-dietoksy-2-(3-fluoro-4-metylofenylotio)etanu stosowano 1,1-dietoksiy-2-(3,5-difluoro-4-metylofenylotio)etan i otrzymano 4,6-difluoro-5-metylobenzo[b]tiofen.
NMR (CDClj) wartość δ: 2,31 (3H, t, 1,9 Hz), 7,2-7,5 (3H, m).
(4) Do roztworu 0,48 g 4,6-difluoro-5-metylobenzo[b]tiofenu w 5 ml tetrachlorku węgla dodano 0,92 g N-bromosukcynimidu i 0,01 g 2,2'-azobisizobutylonitrylu i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po oziębieniu z mieszaniny przez odsączenie usunięto nierozpuszczone substancje, a otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan] i uzyskano 0,18 g bezbarwnego, stałego 5-bromometylo-4,6difluorobenzo[b]tiofenu.
NMR (CDClj) wartość δ: 4,67 (2H, t, J = 1,2 Hz), 7,2-7, 5 (3H, m).
(5) Do roztworu 0,18 g 5-bromometylo-4,6-difluorobenzo[b]tiofenu w 5 ml N,Ndimetyloformamidu dodano 0,23 g octanu potasu i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Temperaturę mieszaniny obniżono do temperatury pokojowej i dodano 10 ml wody i 10 ml octanu etylu. Następnie oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, z wysuszonej warstwy usunięto rozpuszczalnik i otrzymano 0,14 g bezbarwnego, oleistego 5-acetoksymetylo-4,6-difluorobenzo[b]tiofenu.
NMR (CDClj) wartość δ: 2,07 (3H, s), 5,31 (2H, t, J = 1,2 Hz), 7,3-7,6 (3H, m).
(6) Do roztworu 0,14 g 5-acetoksymetylo-4,6-difluorobenzo[b]tiofenu w 5 ml metanolu w temperaturze pokojowej dodano 0,03 g wodorotlenku potasu, a następnie wytworzoną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Po reakcji, do mieszaniny reakcyjnej podczas mieszania dodano 10 ml wody i 10 ml octanu etylu. Wytworzoną warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, z wysuszonej warstwy usunięto rozpuszczalnik i otrzymano 0,12 g bezbarwnego, oleistego 5-hydroksymetylo-4,6-difluorobenzo[b]tiofenu.
NMR (CDClj) wartość δ: 4,88 (2H, bs), 7,2-7,6 (3H, m) (7) Do roztworu 0,22 ml chlorku oksalilu w 10 ml chlorku metylenu w temperaturze -78°C dodano 0,35 ml sulfotlenku dimetylu. Następnie do wytworzonego roztworu wkroplono roztwór 0,20 g 5-hydroksymetylo-4,6-difluorobenzo[b]tiofenu w 3 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, po czym dodano 0,70 ml trietyloaminy. Temperaturę mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej, a następnie dodano 10 ml wody i 10 mł octtaiu etyllu po czym oddzielono wytworzoną warstwę organczną przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: heksan] i uzyskano 0,20 g bezbarwnego, stałego 4,6difluorobenzo[b]tiofeno-5-karboaldehydu.
IR (KBr) cm'1 1696
NMR (CDClj) wartość δ: 7,4-7,6 (3H, m), 10,49 (1H, s).
Przykład wykonania 1 (1) Do roztworu 1,6 g 6-fluorobcnzo[betiofedOi5fknrboaldebydu w 30 ml tetrmlyktofUl ranu wkroplono, w temperaturze -30°C i w ciągu 10 minut, 10 ml 1,6 M roztworu chlorku 2-chl6roetoksymetylomagnezu w tetrahydrofurarne i wytworzoną mieszaninę mieszano, oziębiając lodem, przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę tę, podczas mieszania, wprowadzono do mieszaniny 50 ml wody z lodem, 50 ml octanu etylu i 2 g chlorku amonu, a pH wytworzonej mieszaniny doprowadzono do wartości 2 dodatkiem 6N kwasu solnego. Mieszaninę mieszano tej samej temperaturze przez 5 minut. Następnie pH mieszaniny doprowadzono do wartości 6
187 490 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej warstwy usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: toluenroctan etylu = 4:1] i otrzymano 1,3 g oleistego 2^-chloroetoksy)-1 -(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu.
(2) MieszMins 0,6n g 2-(0-chloroctoWrweti-(6-fluorobeIw;o[betiofen-5iyle)5fcżlwlu, 3 ml 50% wodnego roztworu dietyloaminy, 0,45 mg jodku potasu i 20 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie do ogrzanej mieszaniny dodano 3 ml 50% wodnego roztworu dietyloaminż i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 3 godziny. Z mieszaniny usunięto rozpuszczalnik przez destylację pod zmnieószwnżm ciśnieniem. Do uzyskanej pozostałości dodano 30 ml octanu etylu i 30 ml wody, po czym pH wytworzonej mieszaniny nastawiono do wartości 1,5 dodatkiem 6N kwasu solnego. Następnie oddzielono warstwę wodną i przemyto 10 ml octanu etylu. Do przemytej warstwy wodnej dodano 30 ml octanu etylu i pH wytworzonej mieszaniny doprowadzono do 10,5 dodatkiem węglanu potasu. Oddzielono ponownie warstwę organiczną, przemyto kolejno 10 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej warstwy przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 6 ml etanolu. Do wytworzonego roztworu dodano 0,6 ml 5N suchego roztworu kwasu solnego i etanolu i 6 ml eteru dietylowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto 2 ml ciekłej mieszaniny eteru dietylowego i etanolu (1: 1), po czym wysuszono i otrzymano 0,28 g chlorowodorku 2-[2 (N/N-dietyloaminojetoksy]-1 -(6-fluorobeeβo[b]tiofen-5-ylo)n1amolu.
Temperatura topnienia: 125- 126°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,9-4,0 (10H, m), 5,0-5,4 (1H, m),
5,6-5,8 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m).
W ten sam sposób wytworzono następujące związki:
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietżloamieo)etoksy]-1-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylw)ntanolu
Temperatura topnienia: 127-128°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,9-4,1 (10H, m), 5,1-5,4 (1H, m),
5.6- 5,8 (1H, m), 7,4-8,0 (4H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dintżlwamino)etoksy]-1 -(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
Temperatura topnienia: 119-120°C
NMR (DMSO-d6 wartość δ: 1,15 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m),
5.6- 5,9 (1H, m), 7,1-8,0 (4H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dintyloamieo)etoksy]-1 -(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
Temperatura topnienia: 130-131°C
NMR (DMSO-de) wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10H, m), 4,86 (1H, m), 5,6-5,9 (1H, m), 7,1-8,0 (4H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloamieo)etoksy]-1 -(3-fluorobeezo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
Temperatura topnienia: 106-107°C
NMR (DMSO-de) wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10H, m), 4,8-5,2 (1H, m), 5,4-6,0 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloαmieo)etoksy]-1 -(2-metylobenzo[b]tiofne-5-ylo)etan^olu
Temperatura topnienia: 136-137°C
NMR (DMSO-d6 wartość δ: 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (3H, s), 2,8-4,0 (10H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,3-5,8 (1H, m), 7,0-8,0 (4H, m).
* 1/2 fUmaran 2-[2-(N,N-dintylwaminw)etwksy]-1-(3-metżlobenzo[b]tiofee-5-ylo)ntanolu
Temperatura topnienia: 137-138°C
NMR (DMSO-dó) wartość δ: 0,99 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,3-3,1 (9H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,2-5,1 (3H, m), 6,53 (1H, s), 7,2-8,0 (4H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dintżloamino)etoksż]-1-(4-metylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
Temperatura topnienia: 189-190°C
187 490
NMR (DMSO- d6) wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,8-4,0 (10H, m), 4,9-5,3 (1H, m), 5,4-5,7 (1H, m), 7,2-8,0 (4H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]-1-(6-metylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
Temperatura topnienia: 144-145°C
NMR (DMSO-dś) wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (3H, s), 2,7-4,1 (10H, m), 4,8-5,3 (1H, m), 5,4-5,8 (1H, m), 7,2-81 (4H, m).
* Chlorowodorek 1 -(4-chlorobenzo[b]iiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dimetyloamino)etoksy]etanolu
Temperatura topnienia: 148-149°C
NMR (DMSO-di) wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-4,1 (10H, m), 5,1-5,4 (1H, m),
5.7- 6,0 (1H, m), 7,3-8,2 (4H, m).
* Chlorowodorek 1 -(6-chloro t^^r^^o[t>]iócf fen-5 [2-(N,N-dietyloamino)etoksy]etanolu
Temperatura topnienia: 140-141°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,6-4,1 (10H, m), 5,0-5,4 (1H, m),
5.7- 6,1 (1H, m), 7,3-8,2 (4H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]-1 -(2-fenylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
Temperatura topnienia: 131-135°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,18 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m), 7,28,1 (9H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]-1 -(3-fenylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu
Temperatura topnienia: 158-160°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,14 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m), 7,2-8,2 (9H, m).
* Chlorowodorek 2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]-1 -(6-metoksybenzo)[b]tiofen-5-ylo)etanolu
Temperatura topnienia: 161-162°C
NMR (DMSO- d6) wartość δ: 1,19 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 3,87 (3H, s), 5,1-5,3 (1H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7, 92 (1H, s).
* 1/2 fumaran 1-(4,6-difluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]etanolu
Temperatura topnienia: 135-136°C
NMR (DMSO-d6) wartość δ (6H, t, J - 7,0 Hz), 2,4-2,9 (6H, m), 3,4-3,9 (4H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 6,50 (1H, s), 7,4-7,9 (3H, m).
* Chlorowodorek 1 -(4-bromobanzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dimetylormino)etoksy]etanolu
Temperatura topnienia: 150-151°C
NMR (CDClj) wartość δ: 1,35 (6H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 5,2-5,6 (2H, m), 7,3-7,4 (4H,m).
* Chlorowodorek 1 -(6-bromobenzo[b]tiofen-5 -ylo^^-J^-lNkN-diety loairiino)etoksy]etanolu
Temperatura topnienia: 153-154°C
NMR (CDCl3) wartość δ: 1,41 (6H, t, J - 7,5 Hz), 2,6-4,2 (10H, m), 5,3-5,6 (2H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,17 (1H, s).
* 2-[2-(N,N-di-n-propyloamino)etoksy]-1-(6-fluorobenzo-[b]tiofen-5-ylo)etanol
Temperatura topnienia: 143-144°C
NMR (CDClj) wartość δ: 0,95 (6 H, t, J = 7,0 Hz), 1,4-2,2 (4H, m), 2,8-3,4 (6 H, m), 3,5-4,2 (4H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 8,0-8,2 (1H, s).
* 1 -(ó-fluorobenzo^tiofen-ó-ylo)^. 1 pip^ierayn^y^^-eetn^^l
Temperatura topnienia: 172-174°C
NMR (CDClj) wartość δ: 1,4-2,4 (6H, m), 2,6-4,2 (11H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 7,9-8,2 (1H, m).
* 1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2-(1-morfolinylo)-etanol
Temperatura topnienia: 198-200°C
NMR (D.MSO- d6) wartość δ: 2,6-4,8 (15H, m), 4,9-5,3 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m).
Przykład wykonania 2 (1) Do roDwoni 8,o3 ml 3hlolku t^irs£^Ihu w 90 m 1 chlorku metyl enu, w temperaturzr
-70°C i w ciągu 30 minut, wkroplono 14,2 ml syrfotlenky dimeryly. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 10 minut, po czym w tej samej temperaturze i w ciągu 30 minut wkroplono roztworu 11 g 2-(2-chloeoetoksy)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-yro)etanolu w 90 ml
187 490 chlorku metylenu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, a następnie wkroplono 50,2 ml trietyloaminy. Temperaturę uzyskanej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej, a potem dodano 200 ml eteru dietylowego. Następnie z mieszaniny, do której dodano eteru dietylowego nierozpuszczone substancje usunięto przez odsączenie. Z wytworzonego przesączu przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Do otrzymanej pozostałości dodano 200 ml wody i 200 ml octanu etylu, a następnie pH doprowadzono do wartości 1 dodatkiem 1N kwasu solnego. Oddzielono wytworzoną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej warstwy, destylując pod zmniejszonym ciśnieniem, usunięto rozpuszczalnik. Do uzyskanej pozostałości dodano 50 ml eteru dietylowego, po czym nierozpuszczone substancje zebrano przez odsączenie i otrzymano 9,5 g bezbarwnego, stałego 2-(2-chloroetoksy)-1-(6-fluorobenzo[b]tio0en-5-ylo)rtanolu.
(2) Do rozhooni 4,5 r 2-(2-chloroctoksy--i-(S-)luoΓof5Uooib-tiofenI5-o-o)etίylolu On o5ml tetrahydrofuranu w temperaturze -10°C dodano 0,46 g (R)-5,5-difenylo-2-metylo-3,4-propano-1,3,2-oksazaborolidyny, a następnie wkroplono 9,9 ml 1M boranowego roztworu tetrahydrofuranu. Temperaturę wytworzonej mieszaniny podniesiono do temperatury pokojowej i w tej temperaturze mieszano przez 1,5 godziny, po czym dodano 100 ml wody i 100 ml octanu etylu. Oddzielono uzyskaną warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Z wysuszonej warstwy, destylując pod zmniejszonym ciśnieniem, usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: toluen:octan etylu = 10: 1) i otrzymano 4,5 g oleistego (+)-2-(2-chloroetoksy)-1-(6-fluorobenzo[bItio0en-5-ylo)etanolu.
W sposób taki sam, jak w przykładzie wytwarzania 1 (2), z (+)-2-(2-chloroetoksy)-1-(6fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu otrzymano chlorowodorek (+ )-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]etanolu.
Temperatura topnienia: 138-139°C [α]π +40, 8 (C = 1,40, CH3OH)
W taki sam sposób wytworzono następujący związek:
* Chlorowodorek (-)-1 -(6-f5uorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksyIetanolu
Temperatura topnienia: 138-139°C [α]π -40,3 (C= 1,13, CH3OH)
Poniżej wyjaśniono działanie pochodnej 1,2-etanodiolu o ogólnym wzorze [I] lub jej soli na wzmocnienie aktywności NGF.
[Sposób przedłużania aktywności nerwu]
Badanie związków
Jako związki do badań stosowano związki ujawnione w JP-A-3-47,158, JP-A-3-232,830 i JP-A-4-95,070 oraz związki otrzymane w przykładach wytwarzania 1 i 2, które przedstawiono w Tablicach 1 do 6. Temperatury topnienia związków innych niż otrzymane w przykładach wykonania 1 i 2 również przedstawiono w Tablicy 7. Związki rozpuszczano w wodzie lub w sulfotlenku dimetylu.
187 490
Tabela 1
Związek
Nr
OH
HC I
HC I
HC I
HC I
187 490
Tabela 2
Związek
Nr
OH
HC I
187 490
Tabela 3
Nr
Związek
2HC I
187 490
Tabela 4
Nr
Związek
HC
V s'
187 490 cabeia
z c 2 H 5 c2h5
HC I
HC
C2H5
C2H5 zC 2h5 c2h5
HC
HC
187 490
Tabela 6
Nr
Związek
187 490
Tabela 7
Związek Nr Temp. Topnienia (°C)
1 120-120.5
2 119.5-120.5
3 191.5-192.5
4 180-180.5
5 134-137.5
6 143.5-145
9 207.5-210
10 lrr.5olr7.n
11 232-234
12 191.5-193
13 199-202
14 163-169
15 168-169.5
16 170-173
17 109-110
18 234-234.5
19 155.5-157
20 184-185
21 ' 165-166
22 171-172
23 223-225
24 157-161
Badania komórkowe
Komórki PC 12 [szczurze komórki rdzenia nadnerczy xanthoma (odpowiadające na NGF)]
Pożywki do badań
Stosowano RPMI 1ó40 (prod. Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) uzupełnione 10% inaktywowaną cieplnie (5ó°C, 30 minut) surowicą końską (Summit Biotechnology Inc.), 5% inaktywowaną cieplnie (5ó°C, 30 minut) płodową surowicą cielęcą (prod. Gibco Inc.) i ó0 (pg/ml siarczanu kanamycyny.
Metody badań
Komórki PC 12 doprowadzono do gęstości 8 x 103 komórek/ml za pomocą wymienionych pożywek do hodowli i umieszczono na płytce z 6 studzienkami (prod. Falcon Inc.) w ilości 2 ml/studzienkę. Następnie dodano 2,5S-NGF (prod. Wako Inc.) rozpuszczonego w 0,1 % roztworze albuminy surowicy bydlęcej i buforowanej fosforanem solanki w końcowym stężeniu 100 ng/ml i w tym samym czasie w końcowym stężeniu 10'5 M dodano badane związki. Komórki inkubowano w 37°C w nawilżonym inkubatorze i w atmosferze 5% CO2. 5-tego dnia po dodaniu badanych związków liczono komórki z trzech losowo wybranych pól widzenia mikroskopu kontrastującego fazy. Wyznaczono stosunek komórek posiadających neuryty dłuższe niż ciało komórki do innych komórek. Stosunek w grupie kontrolnej, której nie traktowano badanymi związkami, przyjęto jako 100%. Wyniki przedstawiono w tabeli 8.
187 490
Tabela 8
Związek Nr Stężenie badanego związku (M) Aktywność w procesie wydłużenia nerwu (%)
1 2 3
1 10-5 136
2 10-5 129
3 10-5 123
4 10-5 117
5 10’5 121
6 10-5 113
7 10-5 125
8 10-5 130
9 10-5 123
10 10-5 131
11 10'5 112
12 10*5 124
13 10*5 118
14 10-5 126
15 10-5 116
16 10-5 123
17 10-5 113
18 10*5 121
19 ' 10-5 112
20 · 10-5 124
21 10*5 114
22 10-5 112
23 10*5 112
24 10-5 110
25 10*5 111
26 10*5 112
27 10*5 125
28 10*5 127
29 10*5 116
30 10*5 124
31 10*5 111
32 10*5 112
33 10*5 111
34 10*5 116
35 10*5 110
36 10*5 124
37 10*5 117
187 490
Przykład kompozycji 1 (Tabletki)
Tabletki, z których każda zawiera 50 mg chlorowodorku 2-[2-(N,N-dletyloamln6)etoksy]-1-(benzo[b]tlofen-0-y.lo)etdnolg (Związek Nr 1) wytworzono następującym sposobem, stosując następującą recepturę:
Na 1 tabletkę:
Związek nr 1 50 mg
Cukier mleczny 20 mjg
KolEdon CL (prod. BASF) 15 mg
Skrobia kukurydziana 30 mg
Avicel (prod. Asahi Chemical) 50 mg
Poliwinylopirolidon K-90 5 mg
Lekki bezwodnik kwasu krzemowego 18 mg
Stearynian magnezu 2 mg
Całość 175 mg
Mieszaninę składników (1) ugnieciono z 8% wodnym roztworem poliwinylfpirfliUonu K-90 i wysuszono w temperaturze 60°C, a następnie zmieszano ze składnikami (2). Wytworzoną mieszaninę przeprowadzono w kuliste tabletki, z których każda ma średnicę 8 mm i ciężar 175 mg.
Przykład kompozycji 2 (kapsułki)
Kapsułki, z których każda zawiera 50 mg chlorowodorku 2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]-1-(benzo[b]tiofen-5-ylo)etanolu (Związek nr 1) wytworzono następującą metodą, stosując podaną recepturę:
Na 1 kapsułkę:
Związek nr 1 550 mg
Cukier mleczny 22) mg
Skrobia kukurydziana 55 mg
Kollidon CL (prod. BASF) 2 mg
P6liwinylopirolidon K-90 5 nm
Avicel PH302 (prod. Asahi Chemical) 11 nm
Stearynian magnezu 2 mm
Całość 11^ nm
Mieszaninę składników (1) ugnieciono z 8% wodnym roztworem poliwlnylopΐrflldonu K-90, wytworzoną mieszaninę wysuszono w 60°C, a następnie zmieszano ze składnikami (2). Wytworzoną mieszaniną napełniono kapsułki żelatynowe Nr 3 w ilości 150 mg na kapsułkę i otrzymano kapsułki.
Przedstawiona wzorem ogólnym [I] pochodna 1,3-etan6diolu, lub jej sól, wykazuje działanie wzmacniające aktywność NGF, a więc jest użyteczna jako lek w różnych chorobach spowodowanych uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego i obwodowego układu nerwowego, takich jak demencja starcza typu Alzheimera, pląsawica Huntingtona, rozmaite neuropatie, zespół Riley-Day'a, pourazowe zaburzenia nerwów, stwardnienie boczne zamkowe (ALS) itp.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. ZasSoss>wanie pochodnej 1,2-ettmodiolu lub jej soli o wzorce
    R3 R4
    R1—CHCH-0
    OR2
    R5 fenylowych, w którym
    Ri oznacza grupę benzo^furanylową, -jS-dihydrobenzotbltienylową lub benzo^jtienylową, które mogą być podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów halogenu, spośród grup Ci-Ce alkilowych, grup Ci-Ce aikoksyiowych lub grup fenylowych, grupę naftylową, grupę fenylową, która może być podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów halogenu, grup Ci-Ce alkilowych lub grup , , R4 i R5 oznaczają atom wodoru, a R6 oznacza grupę aminową, która może być podstawiona grupami Ci-Ce alkilowymi, grupę piperydynylową, grupę morfolinylową, grupę [N-etylo-N-3,4-dimetoksyfenyloetylo]aminową, grupę N-metylopiperazynylową, grupę benzo[1,3]diokso^-5-^il^k^ar^t^c^^j^l^c^p^]^j)^azy^ylow^ą, grupę 3-trifluorometylo-fenylo-tetrahydropirydylową, grupę fenylometylopiperazynylową, grupę benzo[b]-ticfen-5-ylometyloammową, gdy n oznacza 2 lub
    Ri oznacza grupę benzo[b]tienylową,
    R-, R3, r4 i R^oznaczają atom wodoru, a
    R6 oznacza grupę N-etyiopiroiidynyiową, grupę piperazynylową, grupę chinuklidynylową, gdy n oznacza 0, do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
  2. 2. Zastosowanie pochodnej i,2-etanodiolu lub jej soli, według zastrz. i, w której R1 oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów halogenu, grup Ci-C6 alkilowych lub grup fenylowych, R- oznacza atom wodoru, każdy z R4 oznacza atom wodoru, każdy z R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupę aminową, która może być podstawiona grupami Ci-C6 alkilowymi lub grupę benzotienylometyloaminową, a n oznacza 2, do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
  3. 3. Zastosowanie pochodnej i,2-etanodiolu lub jej soli, według zastrz. 2, w której Ri oznacza grupę fenylową, grupę fenylową podstawioną halogenem lub grupę fenylową podstawioną gpupą Ci-Ce alkilową, R- oznacza atom wodoru, każdy z R4 oznacza atom wodoru, każdy z R5 oznacza atom wodoru, Re oznacza grupę aminową, która może być podstawiona grupami Ci-Ce alkilowymi do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
  4. 4. Zastosowanie pochodnej O-etanodiolu lub jej soli według zastrz. i, w której Ri oznacza grupę naftylową, R- oznacza atom wodoru, każdy z R4 oznacza atom wodoru, każdy z R5 oznacza atom wodoru, Re oznacza grupę aminową, która może być podstawiona grupami Ci-Ce alkilowymi, grupę N-metylopiperazynylową, grupę benzo[1,3]dioksol-5-ilokarbonyiopiperazynylową, grupę fenylometylopiperazynylową lub grupę benzo[b]tiofen-5-ylometyicaminową, gdy n oznacza 2 lub grupę piperazynylową, grupę chinuklidynylową, gdy n oznacza 0, do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
  5. 5. Zastosowanie pochodnej i^-etanodiolu lub jej soli według zastrz. 4, w której Ri oznacza grupę naftylową, R?' oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, każdy z r4
    187 490 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupę aminową, która może być podstawiona grupami Cj-Cć alkilowymi, do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
  6. 6. Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli według zastrz. 1, w której R1 oznacza grupę benzotienylową, grupę benzofuranylową lub grupę 2,3-dihydrobenzotienylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona atomem halogenu, grupą Ci-Cć alkilową, grupą Ci-Cć alkoksylową lub grupą fenylową, R2 oznacza atom wodoru, r3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, Rć oznacza grupę aminową, która może być podstawiona grupami Ci-Cć alkilowymi, grupę [N-etylo-N-3,4-dimetoksyfenyloetylo]aminową, grupę N-metylopiperazynylową, grupę benzo[1,3]dioksol-5-ilokarbonylopiperazynylową, grupę fenylometylopiperazynylową lub grupę benzo[b]tiofen-5-ylometyloaminową, gdy n oznacza 2 lub grupę piperazynylową, grupę chinuklidynylową, gdy n oznacza 0, do wywarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
  7. 7. Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli według zastrz. 6, w której Ri oznacza grupę benzotienylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona atomem halogenu lub grupą Ci-Cć alkilową, Rć oznacza grupę aminową, która jest niepodstawiona lub podstawiona grupą Ci-Cć alkilową, a n oznacza 2, do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
  8. 8. Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli według zastrz. 7, w której Ri oznacza niepodstawioną lub podstawioną halogenem grupę benzo[tiofen]-5-ylową, a Rć oznacza grupę di-Ci-Cć alkiloaminową, do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu.
  9. 9. Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli według zastrz. 1, do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu, przy czym środek ten jest stosowany do leczenia choroby wywołanej degeneracją centralnego lub obwodowego układu nerwowego.
  10. 10. Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli według zastrz. 1, do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu, przy czym środek ten stosowany jest do leczenia chorób takich, jak otępienie starcze typu Alzheimer'a, pląsawica Huntington'a, stwardnienie boczne zanikowe, neuropatia, syndrom Riley-Day'a i urazowe uszkodzenie nerwu.
    Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu (określanego tutaj jako NGF).
    Wiadomo, że NGF działa jako czynnik utrzymujący przy życiu, jak również czynnik rozrostu neurytów dla neuronów współczulnych i neuronów czuciowych w obwodowym układzie nerwowym [Physiol. Rev., vol. 60, strony 1284-1335 (1980) i Ann. Rev. Biochem., vol. 51, strony 845-868 (1982)]. Wiadomo też, że wysokie poziomy NGF stwierdzono w regionach unerwionych przez neurony olbrzymiokomórkowe (hipokamp, neocortex, opuszka węchowa), w regionach zawierających ciała komórek tych neuronów (przegroda, jądra pasma zakrętu Broca, jądro podstawy Meynerta) i że NGF działa jako neurotroficzny czynnik dla olbrzymiokomórkowych neuronów cholinergicznych [EMBO J., vol. 4, strony 1389-1393 (1985)].
    NGF zwraca również uwagę ze względu na powiązanie z chorobami ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak demencja starcza typu Alzheimera [Science, vol. 232, strona 1341 (1986)], pląsawica Huntingtona [Neurosci. Lett., vol. 40, Nr 2, strony 161-164 (1992)], oraz z chorobami obwodowego układu nerwowego, takimi jak różne neuropatie {neuropatia cukrzycowa [Brain Res., vol. 634, strony 7-12 (1994)], neuropatia spowodowana lekami (Brain Res., vol. 640, strony 195-204 (1994) i tym podobne}, zespół Riley-Day'a [Japanese J. of Clinical Medicine, vol. 50, Nr 4, strony 178-183 (1992)], neuropatia pourazowa [Pharmacol.
    187 490
    Ther., vol. 65, Nr 1, strony 1-16 (1995), stwardnienie boczne zanikowe (ALS) [Nature Medicine, vol. 1, Nr 2, strony 168-172 (1995)] i tym podobne.
    Czyniono próby zastosowania NGF lub substancji podobnej do NGF w leczeniu opisanych wyżej chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego [Brain and Nerve, vol. 43, Nr 12, strony 1101-1112 (1991) i tym podobne]. Jednakże, wszystkie takie substancje są białkami, a wiec, gdy stosuje się je jako leki, problemem staje się ich trwałość i antygenowość. Tak więc, potrzebny jest związek nadający się jako lek do wzmacniania aktywności NGF.
    W takich okolicznościach twórcy obecnego wynalazku prowadzili intensywne badania i w konsekwencji stwierdzili, że aktywność NGF wzmacnia pochodna 1.2-etanodiolu przedstawiona następującym wzorem ogólnym [I], lub jej sól:
    R3
    R^CHCH-O
    I 2
    OR2
    R*
    I
    -O-hrR*
    R5 [I] w którym R1 oznacza grupę benzo[b]furanylową, 2,3-dihydrobenzo[b]tienylową lub benzo[b]tienylową, które mogą być podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów halogenu, spośród grup CCCg alkilowych, grup C1-C6 alkoksylowych lub grup fenylowych, grupę naftylową, grupę fenylową, która może być podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów halogenu, grup C1-C6 alkilowych lub grup fenylowych, r2, R3, R4i R5 oznaczają atom wodoru, a R6 oznacza grupę aminową, która może być podstawiona grupami CCCó alkilowymi, grupę piperydynylową, grupę morfolinylową, grupę [N-etylo-N-3,4-dimetoksyfenyloetylo]aminową, grupę N-metylopiperazynylową, grupę benzo[1,3]dioksol-5-ilokarbonylopiperazynylową, grupę 3-trifluorometylo-fenylo-tetrahydropirydylową, grupę fenylometylopiperazynylową, grupę benzo[b]-tiofen-5-ylometyloaminową, gdy n oznacza 2 lub
    R1 oznacza grupę benzo[b]tienylową,
    R2, R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru, a
    R6 oznacza grupę N-etylopirolidynylową, grupę piperazynylową, grupę chinuklidynylową, gdy n oznacza 0.
PL95359927A 1994-10-25 1995-10-20 Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu PL187490B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6284273A JPH08268883A (ja) 1994-10-25 1994-10-25 １−フェニル−１，２−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JP28427294 1994-10-25
PCT/JP1995/002162 WO1996012717A1 (en) 1994-10-25 1995-10-20 Potentiator for nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL187490B1 true PL187490B1 (pl) 2004-07-30

Family

ID=26555404

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319940A PL187004B1 (pl) 1994-10-25 1995-10-20 Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
PL95359927A PL187490B1 (pl) 1994-10-25 1995-10-20 Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319940A PL187004B1 (pl) 1994-10-25 1995-10-20 Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Country Status (16)

Country Link
US (6) US5807887A (pl)
EP (3) EP1223169A1 (pl)
JP (1) JP3218247B2 (pl)
KR (1) KR100447738B1 (pl)
AU (1) AU700561B2 (pl)
CA (1) CA2202032C (pl)
CZ (1) CZ293528B6 (pl)
DE (2) DE69525063T2 (pl)
DK (2) DK0790246T3 (pl)
ES (2) ES2171559T3 (pl)
HU (1) HU226980B1 (pl)
NZ (1) NZ294328A (pl)
PL (2) PL187004B1 (pl)
RO (1) RO119196B1 (pl)
TW (1) TW341570B (pl)
WO (1) WO1996012717A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL187004B1 (pl) * 1994-10-25 2004-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
WO1997039740A1 (en) * 1996-04-22 1997-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Patch containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
JP4549452B2 (ja) * 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
AU1506499A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
ATE438614T1 (de) 1999-06-11 2009-08-15 Toyama Chemical Co Ltd N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamin-derivate oder ihre salze und heilmittel zur behandlung degenerativer erkrankungen der nerven die diese enthalten
AU2001292351B2 (en) * 2000-10-10 2006-02-23 Toyama Chemical Co., Ltd Remedies for retinal nerve diseases containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
JP4398247B2 (ja) * 2001-10-19 2010-01-13 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩
USRE42327E1 (en) 2002-06-14 2011-05-03 Toyama Chemical Co., Ltd. Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function
PL378582A1 (pl) 2003-03-19 2006-05-02 Biogen Idec Ma Inc. Białko wiążące receptor Nogo
EP2474317A1 (en) 2004-06-24 2012-07-11 Biogen Idec MA Inc. Treatment of conditions involving demyelination
ES2434470T3 (es) 2005-07-08 2013-12-16 Biogen Idec Ma Inc. Anticuerpos SP35 y usos de éstos
EP2068866A4 (en) 2006-07-24 2010-04-07 Biogen Idec Inc METHODS FOR PROMOTING MYELINIZATION, NEURONAL SURVIVAL AND DIFFERENTIATION OF OLIGODENDROCYTES BY ADMINISTERING SP35 OR TRKA ANTAGONISTS
EP2205071B1 (en) * 2007-10-11 2015-07-22 Biogen MA Inc. Lingo-1 antagonists and trkb agonists for use in the treatment of glaucoma
US20110123553A1 (en) * 2007-11-08 2011-05-26 Biogen Idec Ma Inc. Use of LINGO-4 Antagonists in the Treatment of Conditions Involving Demyelination
NZ590605A (en) 2008-07-09 2012-11-30 Biogen Idec Inc Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
KR102142161B1 (ko) 2012-05-14 2020-08-06 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 운동 뉴런 관련 병태 치료용 lingo-2 길항제
US10435467B2 (en) 2015-01-08 2019-10-08 Biogen Ma Inc. LINGO-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894058A (en) * 1974-05-17 1975-07-08 Hoechst Co American Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines
US5254595A (en) * 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ232493A (en) * 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JPH05230103A (ja) * 1992-02-18 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ガングリオシド化合物
PL187004B1 (pl) * 1994-10-25 2004-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Also Published As

Publication number Publication date
KR970707114A (ko) 1997-12-01
CA2202032C (en) 2009-06-16
AU3709795A (en) 1996-05-15
DK0790246T3 (da) 2002-03-18
HUT77361A (hu) 1998-03-30
DE69525063D1 (de) 2002-02-21
US6034119A (en) 2000-03-07
EP0790246B1 (en) 2002-01-16
TW341570B (en) 1998-10-01
PL187004B1 (pl) 2004-04-30
EP1020427B1 (en) 2003-10-01
CZ124997A3 (en) 1997-10-15
DE69531877T2 (de) 2004-07-29
CZ293528B6 (cs) 2004-05-12
DE69531877D1 (de) 2003-11-06
WO1996012717A1 (en) 1996-05-02
JP3218247B2 (ja) 2001-10-15
US5807887A (en) 1998-09-15
ES2208156T3 (es) 2004-06-16
EP1223169A1 (en) 2002-07-17
EP0790246A1 (en) 1997-08-20
EP0790246A4 (en) 1998-03-11
DK1020427T3 (da) 2004-02-09
US5968935A (en) 1999-10-19
US5922721A (en) 1999-07-13
ES2171559T3 (es) 2002-09-16
RO119196B1 (ro) 2004-05-28
US5932620A (en) 1999-08-03
CA2202032A1 (en) 1996-05-02
PL319940A1 (en) 1997-09-01
DE69525063T2 (de) 2002-08-14
US6103754A (en) 2000-08-15
KR100447738B1 (ko) 2005-09-20
AU700561B2 (en) 1999-01-07
EP1020427A1 (en) 2000-07-19
NZ294328A (en) 1998-06-26
HU226980B1 (en) 2010-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2793195B2 (ja) ベンゾチアゾール誘導体
PL187490B1 (pl) Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu
EP0613894B1 (en) N-Heteroaryl-N&#39;-phenylurea derivatives, their production and use
BRPI0609785B1 (pt) benzotiofenos substituídos por piperazina, composição farmacêutica, processo para produzir uma composição farmacêutica, uso de benzotiofenos substituídos por piperazina ou um sal do mesmo, e, processo para produzir benzotiofenos substituídos por piperazina
JP3947758B2 (ja) 新規縮合ヘテロサイクル及びその使用
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
JPWO1996012717A1 (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
CZ187996A3 (en) Diaryl-5,6-condensed heterocyclic acids, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
EP1362854B1 (en) Benzo[b[thiophene derivatives and process for producing the same
CA2350560C (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
US20030236295A1 (en) Tricylic indole compounds having affinity for serotonin receptor
ES2389754T3 (es) Nuevos derivados de tiofendiamina con estructura urea
US6034252A (en) Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
JP2969840B2 (ja) チエノトリアゾロジアゼピン化合物
JP2002037730A (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
FR2966152A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiophene, presentant une activite inhibitrice de la tnap
WO2009037302A1 (en) 5-substituted-1, 4-benz0diazepines as phosphodiesterase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091020