RO119196B1 - Derivaţi de 1,2-etandiol şi utilizarea acestora pentru potenţarea factorului de creştere a nervului - Google Patents

Derivaţi de 1,2-etandiol şi utilizarea acestora pentru potenţarea factorului de creştere a nervului Download PDF

Info

Publication number
RO119196B1
RO119196B1 RO97-00775A RO9700775A RO119196B1 RO 119196 B1 RO119196 B1 RO 119196B1 RO 9700775 A RO9700775 A RO 9700775A RO 119196 B1 RO119196 B1 RO 119196B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
RO97-00775A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Ono
Mutsuko Maekawa
Kazunari Hirata
Hirokazu Narita
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP6284273A external-priority patent/JPH08268883A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd. filed Critical Toyama Chemical Co Ltd.
Publication of RO119196B1 publication Critical patent/RO119196B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de 1,2-etandiol, reprezentaţi prin formula generală Ia, sau la sărurile acestora, care potenţează activitatea factorului de creştere a nervului, şi la utilizarea unor derivaţi de 1,2-etandiol, reprezentaţi prin formula generală I, sau a sărurilor acestora, care potenţează activitatea factorului de creştere a nervului, pentru fabricarea unui medicament împotriva bolilor cauzate de degenerarea sistemului nervos central şi periferic. ŕ

Description

Invenția se referă la derivați de 1,2-etandiol sau sărurile acestora, care potențează activitatea factorului de creștere a nervului și la utilizarea unor derivați de 1,2-etandiol care potențează activitatea factorului de creștere a nervului pentru fabricarea unui medicament împotriva bolilor cauzate de degenerarea sistemului nervos central și periferic.
EP 0383281 descrie derivați de 1,2-etandiol și utilizarea lor ca remediu împotriva bolilor cauzate de degenerarea sistemului nervos central.
JP-A 04095070 descrie derivați de 2-aminoalcoxietanol pentru utilizare într-un agent de îmbunătățire a funcției cerebrale.
în Chemical Abstracts vol.119, 85836a (1993) este descris clorhidratul R(-)-1 (benzo[6]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanolului ca activator cerebral.
Se cunoaște că factorul de creștere a nervului (NGF) acționează atât ca un factor de supraviețuire și menținere, cât și ca factor rezultant al neuritei pentru neuronii simpatici și neuronii senzoriali în sistemul nervos periferic [Physiol. Rev., vol.60, pag. 1284-1335 (1980) și Ann. Rev. Biochem., voi. 51, pag. 845-868 (1982)], că niveluri mari de NGF s-au găsit în regiunile inervate de neuronii magnocelulari (hipocamp, neurocortex, bulb olfactiv) și în regiunile care conțin corpurile celulare ale acestor neuroni (sept, nucleul benzii diagonale Broca, nucleul bazai al lui Meynert) și că NGF-ul acționează ca factor neurotrofic pentru neuronii colinergici magnocelulari [EMBO J., voi.4, paginile 1389-1399 (1985)].
NGF-ul a atras de asemenea atenția asupra legăturii cu bolile sistemului nervos central cum ar fi demența senilă de tip Altzheimer [Science, voi. 232, pag. 1341 (1986)], corea lui Huntington [Neurosci. Lett., voi. 40, nr. 2, pag. 161-164 (1992)] și cu bolile sistemului nervos periferic, cum ar fi diverse neuropatii {neuropatia diabetică [Brain Res., voi. 634, pag. 7-12 (1994)]}, neuropatiile cauzate de medicamente [Brain Res., voi. 640, pag. 195-204 (1994) și altele asemenea], sindroamele Riley-Day [Japanese J. ofClinical Medicine, vol.50, nr. 4, pag. 178-183 (1992)], neuropatia traumatică [Pharnaco. Ther., voi. 65, nr. 1, pag. 1 -16 (1995)], scleroza laterală amiotrofică (ALS) [Nature medicine, voi. 1, nr. 2, pag. 168-172 (1995)] și altele asemenea.
S-a încercat să se utilizeze NGF-ul sau o substanță de tipul NGF-ului pentru tratamentul bolilor sistemului nervos central sau periferic descrise mai sus [Brain and Nerve, vol.43, nr. 12, pag. 1101-1112 (1991) și altele]. Totuși, aceste substanțe sunt toate proteine și, atunci când sunt utilizate ca medicamente, stabilitatea lor, antigenicitatea și altele devin o problemă.
Prin urmare, problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în găsirea unor compuși utili ca medicamente pentru potențarea activității NGF-ului.
Invenția se referă la derivați de 1,2-etandiol reprezentați prin formula generală (la):
sau sărurile lor, în care:
nR1a pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare reprezintă un atom de fluor, clor, brom sau iod, o grupare alchil C^Cg, o grupare alcoxi Ο,-Ο6 sau o grupare fenil,
R2a reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare protectoare a hidroxilului,
R6a reprezintă o grupare amino substituită cu alchil ΟΓΟ6 sau o grupare pirolil, pirolidinil, piperidil, piperazinit_imidazolil, pirazolil, piridil, tetrahidropiridil, pirimidil, morfolinil, tiomorfolinil, chinolinil, chinolidinil, tetrahidrochinolinil, tetrahidroizochinolinil, chinuclidinil,
RO 119196 Β1 tiazolil, tetrazolil, tiadiazolil, pirolinil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, purinil, indazolil, furii, tienil, benzotienil, piranil, izobenzofuranil, oxazolil, benzofuranil, indolil, benz- 50 imidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, chinoxalil, dihidrochinoxalinil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzopirolil, 2,3-dihidro-4H-1 -tianaftil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]dioxanil, imidazo[2,3-a]piridil, benzo[b]piperazinil, cromenil, izotiazolil, izoxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, izoindolil sau izochinolil și n reprezintă un număr întreg de la 1 la 5.
Invenția se referă, de asemenea, la utilizarea unor derivați de 1,2-etandiol reprezen- 55 tați prin formula generală (I) sau sărurile acestora, care potențează activitatea NGF-ului:
R*
I
-O-tCJn-R* (I)
A5
R1 reprezintă o grupare fenil, naftil, indanil, indenil, tetrahidronaftil sau o grupare heterociclică, substituită sau nesubstituită; 65
R2 reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil Ο,-Οθ sau o grupare protectoare a hidroxilului;
R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil Ο,-Οθ; nR4 pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil Ο,-Ο6; 70 nR5 pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil Ο^Οθ;
R6 reprezintă o grupare amino substituită sau nesubstituită sau o grupare heterocilcică conținând azot, substituită sau nesubstituită, sau o grupare amonio;
iar n reprezintă 0 sau un număr întreg de la 1 la 6, 75 pentru fabricarea unui medicament împotriva bolilor cauzate de degenerarea sistemului nervos central și periferic.
în prezenta descriere, cu excepția cazului în care se specifică altfel, termenii utilizați au următoarele semnificații.
Termenul “atom de halogen” înseamnă un atom de fluor, un atom de clor, un atom 80 de brom sau un atom de iod. Gruparea alchil Ο,-Οθ poate fi o grupare metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil, pentil, hexil sau altele. Gruparea alchenil C2-C6 poate fi o grupare vinii, propenil, butenil, pentenil, hexenil sau altele. Termenul “grupare alcheniloxi C2-C6” înseamnă o grupare alchenil C2.6 - O -.
Termenul “grupare cicloalchil” înseamnă o grupare cicloalchil C343 cum ar fi ciclo- 85 propil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau altele. Termenul “grupare alcoxi C,/ înseamnă o grupare alchil - O -. Termenul “grupare alchiltio ΟΓΟ6” înseamnă o grupare alchil Cb6 S -. Termenul “grupare haloalchil Ο,-Οθ” înseamnă o grupare halogen-alchil C^. Termenul “grupare arii” înseamnă o grupare fenil, naftil, indanil sau indenil. Termenul grupare “ariloxi” înseamnă o grupare arii - O -. Gruparea ar-alchil ΟΓΟ4 poate fi o grupare benzii, difenilmetil, 90 tritil, fenetil sau altele. Termenul “grupare ar-alcoxi Cb4 ” înseamnă o grupare ar-alchil C14 O -. Termenul “grupare ar-alchiltio C14 înseamnă o grupare ar-alchil Cb4 -S-. Termenul “aralchenil inferior” înseamnă o grupare ar-alchenil C24. Gruparea alchilendioxi Cv4 poate fi o grupare metilendioxi, etilendioxi sau altele. Gruparea acil Cr6 poate fi o grupare formil, acetil, butiril sau altele. Termenul “grupare aroil” înseamnă o grupare aril-CO-, Termenul grupare 95 alchil -sulfonil” înseamnă o grupare alchil CV6-SO2. Termenul “grupare ar-alchil C16 sulfonil” înseamnă o grupare ar-alchil C^g-SOj. Termenul “grupare aril-sulfonil” înseamnă
RO 119196 Β1 o grupare aril-SO2-.Termenul “grupare arilsulfonilamino” înseamnă o grupare aril-SO2NH2Termenul “alchil sulfonilamino” înseamnă o grupare alchil CV6-SO2NH-. Termenul “grupare di-alchil Ον6 amino” înseamnă o grupare (alchil C^N-, cum ar fi dimetilamino, dietilamino sau altele. Termenul “grupare amonio” înseamnă o grupare trialchil Ου6 amonio, cum ar fi trimetilamonio, trietilamonio sau altele. Termenul “grupare heterociclică conținând azot” înseamnă o grupare heterociclică cu un ciclu de 5 sau 6 membri, cu ciclu condensat sau cu ciclu cu punte conținând cel puțin un atom de azot ca heteroatom care formează ciclul care mai poate conține și cel puțin un atom de oxigen sau sulf, cum ar fi pirolil, pirolidinil, piperidil, piperazinil, imidazolil, pirazolil, piridil, tetrahidropiridil, pirimidinil, morfolinil, tiomorfolinil, chinolil, chinolidinil, tetrahidrochinolinil, tetrahidroizochinolinil, chinuclidinil, tiazolil, tetrazolil, tiadiazolil, pirolinil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, purinil, indazolil sau altele. Termenul “grupare heterociclică” înseamnă o grupare heterociclică care conține azot, menționată mai sus, sau un ciclu de cinci sau șase membri condensat sau un ciclu cu punte care conține cel puțin un heteroatom selectat din grupul constând dintr-un atom de azot, oxigen sau sulf, care poate conține cel puțin un atom de oxigen sau sulf drept heteroatom care formează ciclul, cum ar fi furii, tienil, benzotienil, piranil, izobenzofuranil, oxazolil, benzofuranil, indolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, chinoxalil, dihidrochinoxalinil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzopirolil, 2,3-dihidro-4H-1-tianaftil, 2,3dihidrobenzofuranil, benzo[b]dioxanil, imidazo[2,3-a]piridil, benzo[b]piperazinil, cromenil, izotiazolil, izoxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, izoindolil, izochinolil sau altele. Termenul “grupare carbonil heterociclică” înseamnă o grupare heterociclică CO-.
Substituenții fenilului, naftilului, indanilului, indenilului, tetrahidronaftilului și a grupărilor heterociclice în R1 includ, de exemplu, atomi de halogen; amino substituit sau nesubstituit, alchil C^, arii, ar-alchil C1 _4, alcoxi Ο1Έ, ar-alcoxi CV4, ariloxi, carbamoiloxi, alchiltio CV6, alchenil C2Î, alcheniloxi C2<, ar-alchiltio C14, ar-alchil sulfonil, arilsulfonil, alchil sulfonilamino, arilsulfonilamino și grupări heterociclice; grupări amino protejate; grupări hidroxil protejate sau neprotejate; grupări nitro; grupări oxo; grupări alchilendioxi și altele.
Substituenții grupărilor alchil C^, arii, ar-alchil C^, alcoxi 0,.6, ar-alcoxi CV4, ariloxi, carbamoiloxi, alchiltio C16, alchenil C2<, alcheniloxi C2Î, ar-alchiltio C14, ar-alchil sulfonil, arilsulfonil, alchil sulfonilamino, arilsulfonilamino și ai grupărilor heterociclice în substituenții fenilului, naftilului, indanilului, indenilului, tetrahidronaftilului și a grupărilor heterociclice de la R1; iar substituenții grupării heterociclice conținând azot de la R6 includ atomi de halogen, grupări hidroxil protejate sau neprotejate, grupări carboxil protejate sau neprotejate, grupări amino protejate sau neprotejate, grupări alchil care sunt nesubstituite sau substituite cu o grupare hidroxil protejată sau neprotejată, grupări arii substituite cu halogen sau nesubstituite, grupări aroil substituite cu halogen sau nesubstituite, grupări alcoxi Ο,.θ substituite sau grupări alcoxi nesubstituite, grupări halo-alchil Ο,.6, grupări acil C^, grupări ar-alchil C14, grupări ar-alchenil C2.4, grupări heterociclice, grupări carbonil heterociclice, grupări oxo, grupări alchil C,.6 sulfonil și grupări arilsulfonil iar acestea pot fi substituite cu cel puțin unul dintre acești substituenți.
Substituenții grupării amino din R1 și grupării amino substituită din R6 includ grupări hidroxil protejate sau neprotejate, grupări alchil Cb6 care sunt nesubstituite sau substituite cu o grupare hidroxil sau carboxil protejată sau neprotejată, grupări cicloalchil, grupări arii, grupări acil C16, grupări ar-alchil C1J(, grupări heterociclice, grupări carbonil heterociclice substituite cu o grupare oxo sau nesubstituite, o grupare adamantil, grupări alchil C,.6 sulfonil și grupări arilsulfonil, iar acestea pot fi substituite cu cel puțin unul dintre acești substituenți.
Gruparea protectoare a hidroxilului din R2 și gruparea protectoare a grupărilor hidroxil, carboxil și amino incluse în substituenți includ grupările protectoare uzuale pentru hidroxil, carboxil și amino menționate în “Protecting Groups in Organic Synthesis” de
Theodora W. Greene (1981), publicată de John Wiley & Sons, Inc. și în particular, ca grupări protectoare ale hidroxilului sunt menționate grupări alchil C16, grupări acil C16, o grupare tetrahidropiranil și grupări ar-alchil C14 substituite sau nesubstituite cum ar fi benzii.
RO 119196 Β1
Sarea derivatului de 1,2-etandiol reprezentat prin formula generală (I) poate fi orice sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic și include săruri cu acizi minerali cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic și alții; săruri cu acizi carboxilici cum ar fi acid formic, acid acetic, acid oxalic, acid fumărie, acid maleic, acid malic, acid tartric, acid aspartic și alții asemenea; săruri cu acizi sulfonici, cum ar fi acid metansulfonic, 155 acid benzensulfonic, acid p-toluensulfonic, acid naftalensulfonic și alții asemenea; săruri cu metale alcaline cum ar fi sodiu, potasiu și altele; etc.
Atunci când derivații de 1,2-etandiol reprezentați prin formula generală (I), sau sărurile acestora, prezintă izomeri (de exemplu izomeri optici, izomeri geometrici, tautomeri și alții), această invenție include utilizarea tuturor acestor izomeri, precum și a hidraților, solvă- 160 ților și a tuturor formelor cristaline ale compușilor de mai sus sau a sărurilor acestora.
Derivații de 1,2-etandiol reprezentați prin formula generală (I), sau sărurile acestora pot fi formulați sub forma unui preparat cum ar fi tabletă, capsulă, pulbere, granule fine, pilulă, suspensie, emulsie, soluție, sirop, injecție și altele utilizând un adjuvant de preparare acceptabil din punct de vedere farmaceutic ca excipient, purtător, diluant sau altele ase- 165 menea, într-un mod convențional, iar preparatul rezultat poate fi administrat pe cale orală sau parenterală. Calea de administrare, dozarea și numărul de administrări pot fi variate adecvat în funcție de vârsta, greutatea și simptomele pacientului și, în cazul administrării orale, doza este în mod uzual cuprinsă între 0,01 și 500 mg/zi pentru un adult și se poate administra într-una sau mai multe porțiuni. 170 în continuare, este prezentat un procedeu de preparare a derivaților de 1,2-etandiol reprezentați prin formula generală (I) sau a sărurilor acestora.
Derivații de 1,2-etandiol reprezentați prin formula generală (I), sau sărurile lor, se pot obține prin metodele descrise în JP-A-3-47158; JP-A-3-197422; JP-A-3-232830 și JP-A-495070 și altele, sau metode cunoscute în sine, sau printr-o combinare adecvată a acestora, 175 de exemplu, conform fiecăruia dintre următoarele procedee de preparare (schema 1).
Schema 1
180
185
190 jtMmo (lîj
R3 R*
X'Mg-CH-O -f-c-fcfX1 (XXXJ R3
R3 R* R* R»
R-H m I I · I | [I] <----- R1-CHCK-O-f-C—hr* R’-CHCH-O-f-C—
OR* R1 OR1 r»
(IVJ fia] î R*H [V]
1 [oxldation]
r’ R4 R3 R*
î | [raductLon] * 1 |
R'-C-CH-O -f—C—ΤχΧ ----------- Rl—CHCH—O — | f A 1 r»
1 O R» 1 OH R’
(¥1) (ivaj
195
RO 119196 Β1 în care R1, R2, R3, R4, R5, R6 și n au aceleași semnificații cu cele descrise mai sus, ‘reprezintă un atom de carbon asimetric și X1 și X2 reprezintă atomi de halogen.
Derivații de 1,2-etandiol sau sărurile lor reprezentați prin formula generală (la) pot fi preparați prin procedeeele descrise în schema 1, în care:
R2eR2a. R3_h · -CHjCMjR?
r6_ pea. pia, p2a, p6a șj n au semnjfjcațjj|e de maj SUSj χ1 șj χ2 reprezintă atomi de halogen și * reprezintă un atom de carbon asimetric.
Procedeul de preparare 1 (1) Un compus de formula generală (IV, sau sarea sa poate fi preparat prin reacția unui compus de formula generală (II) cu un compus de formula generală (III).
în această reacție, se poate utiliza orice solvent atât timp cât nu afectează negativ reacția și solventul include eteri cum ar fi dietil eter, tetrahidrofuran, dioxan și alții; hidrocarburi aromatice cum ar fi benzen, toluen și altele. Acești solvenți se pot utiliza singuri sau în amestec de doi sau mai mulți.
în reacția de mai sus, cantitatea de compus de formula generală (III) utilizată este de la 0,8 la 100 mol, preferabil de la 0,8 la 10 mol de la un mol de compus de formula generală (III).
Respectiva reacție poate fi realizată în mod uzual la o temperatură de la -78°C la +100°C, preferabil de la -78”C la +50°C, pe o perioadă de la 5 min la 24 h.
Compusul cu formula generală [IV], sau sarea sa, astfel obținut, poate fi utilizat în reacția următoare, așa cum este, fără a fi izolat.
Eventual, compusul cu formula generală (III), utilizat aici, poate fi produs printr-o metodă cunoscută în sine, de exemplu, metoda descrisă în Bull. Soc. Chim. Fr., 1967 (5), pag. 1533-1540,.
(2) Compusul cu formula generală (I), sau sarea sa, poate fi produs prin reacționarea compusului cu formula generală (IV), sau a sării sale, cu un compus cu formula generală (V), sau cu o sare a sa, în prezența sau absența unui catalizator și în prezența sau absența unei baze.
în această reacție se poate utiliza orice solvent atât timp cât nu afectează negativ reacția și solventul include hidrocarburi halogenate cum ar fi clorură de metilen, cloroform și altele; eteri cum ar fi tetrahidrofuran, dioxan și altele; alcooli cum ar fi etanol, propanol, butanol și alții; nitrili cum ar fi acetonitril și alții asemenea; amide cum ar fi N,N-dimetilformamidă și altele asemenea; apă; etc. Acești solvenți pot fi utilizați singuri sau în amestec de doi sau mai mulți.
Catalizatorii utilizați în mod opțional includ, de exemplu, iodură de potasiu, iodură de sodiu și altele.
Cantitatea de catalizator utilizată este de la 0,1 la 1 mol pentru un mol de compus cu formula generală (IV) sau sarea sa.
RO 119196 Β1
Baza utilizată în mod opțional include baze organice sau anorganice cum ar fi trietilamină, diizopropiletilamină 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă (DBU), piridină, tert-butoxid de potasiu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, hidrură de sodiu și altele. De asemenea, compusul cu formula generală (IV), sau sarea sa, poate fi utilizat drept bază.
Cantitatea de compus cu formula generală (V) sau de sare a sa sau de bază utilizată este de cel puțin un mol, preferabil de 1 la 20 de moli pentru un mol de compus cu formula generală (IV) sau de sare a acestuia.
Respectiva reacție poate fi condusă în mod uzual la o temperatură cuprinsă între 10 și 150°C, preferabil între 20 și 100*C, pe o perioadă de timp de la 10 min la 20h.
Compușii sau bazele utilizate în oricare dintre procedeele de producere de mai sus pot fi utilizați, de asemenea, drept solvenți, în funcție de proprietățile lor.
Atunci când compușii cu formulele generale (II), (III), (IV) și (V) din procedeele de preparare, prezentate în Schema 1, au izomeri (de exemplu izomeri optici, izomeri geometrici, tautomeri sau alții), se pot utiliza toți aceștia și, de asemenea, ei pot fi utilizați sub formă de hidrați și solvați și în toate formele cristaline.
Atunci când compușii cu formulele generale (II), (III), (IV) și (V) au o grupare hidroxil, o grupare amino sau o grupare carboxil, respectivele grupări hidroxil, amino sau carboxil pot fi mai înainte protejate cu o grupare protectoare convențmională și, după reacție, gruparea protectoare poate, dacă este necesar, să fie îndepărtată într-o manieră cunoscută în sine.
Procedeul de preparare 2 (1) Un compus reprezentat prin formula generală (VI), sau o sare a sa, poate fi preparat prin oxidarea compusului reprezentat prin formula generală (IV), sau a sării sale, printr-o metodă convențională așa cum este descris în “Modern Synthetic Reactions”, Ediția a doua de Herbert O. House (1972) publicată de W.A.Benjamin, Inc., sau o altă metodă asemănătoare.
în această reacție se poate utiliza orice solvent atât timp cât nu afectează negativ reacția și solventul include eteri cum ar fi dietil eter, tetrahidrofuran, dioxan și alții; hidrocarburi aromatice cum ar fi benzen, toluen și altele. Acești solvenți pot fi utilizați singuri sau în amestec de doi sau mai mulți.
Compusul reprezentat prin formula generală (V), sau sarea sa, astfel obținut, poate fi utilizat în reacția următoare ca atare, fără a fi izolat.
(2) Un compus reprezentat prin formula generală (IVa), sau sarea sa, poate fi preparat prin reducerea compusului reprezentat prin formula generală (VI), sau a sării sale, în prezența sau absența unui catalizator și în prezența sau absența unei baze, printr-o metodă cunoscută în sine, de exemplu, metoda descrisă în Tetrahedron Letters, voi. 33, nr. 29, pag. 4102 sau alta asemenea.
(3) Compusul cu formula generală (I), sau sarea sa, poate fi preparat prin reacția compusului cu formula generală (IVa), sau a sării sale, cu un compus cu formula generală (V), în prezența sau absența unui catalizator și în prezența sau absența unei baze, în același mod ca și în Procedeul 1 (2) menționat mai sus.
Derivații de 1,2-etandiol reprezentați prin formula generală (I), sau sărurile lor, astfel obținuți, pot fi purificați și izolați printr-o metodă convențională cum ar fi extragerea, cristalizarea, distilarea, cromatografia pe coloană și altele. De asemenea, derivații de 1,2-etandiol reprezentați prin formula generală (I), sau sărurile acestora, se pot transforma în alt derivați de 1,2-etandiol sau sărurile acestora, printr-o combinare adecvată de metode cunoscute în sine cum ar fi o reacție de oxidare, o reacție de reducere, o reacție de adiție, o reacție de acilare, o reacție de alchilare, o reacție de sulfonilare, o reacție de deacilare, o reacție de substituție, o reacție de deshidratare, o reacție de hidroliză și altele.
250
255
260
265
270
275
280
285
290
295
RO 119196 Β1
Exemplele de referință și exemplele de preparare sunt prezentate mai jos pentru a explica mai detaliat procedeele de preparare a derivaților de 1,2-etandiol din această invenție.
în următoarele exemple de referință și exemple de preparare, rapoartele de amestecare ale solvenților sunt indicate în volume. în purificarea prin cromatografie pe coloană se utilizează drept suport Silicagel (70-230 mesh, mdf. de la Merck & Co., Inc.). La purificarea cromatografică pe coloană la presiune moderată se utilizează drept suport LC Sorb SP-A-Si (mfd de la Chemxo).
Compusul cu formula generală (II), materie primă pentru prepararea derivaților de 1,2-etandiol din prezenta invenție, este cunoscut în sine. în caz contrar, acesta poate fi preparat prin metode cunoscute în sine sau printr-o combinare adecvată a acestora, în conformitate cu următoarele exemple de referință.
Exemplul de referință 1 (1) în 250 ml de apă se suspendă 25,0 g de 3-fluoro-4-metilanilină și la suspensie se adaugă 34,7 ml de acid clorhidric concentrat. Apoi, amestecul rezultat este răcit la 5°C. La acest amestec se adaugă în picătură o soluție din 15,2 g de nitrit de sodiu în 20 ml de apă la o temperatură între 5 și 10’C pe timp de o oră. Amestecul de reacție astfel obținut se adaugă în picătură la o soluție din 64,0 g de O-etil ditiocarbonat de potasiu în 200 ml de apă la o temperatură între 50 și 60’C timp de o oră.
Amestecul de reacție rezultat este răcit la temperatura camerei și apoi, la acesta se adaugă 300 ml de acetat de etil. După aceasta, stratul organic rezultat se separă, se spală cu soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. Apoi, solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă pentru a se obține ditiocarbonatul de O-etil S(3-fluoro-4-metil)fenil sub forma unui ulei brun.
(2) La o soluție din ditiocarbonatul de O-etil S-(3-fluoro-4-metil)fenil în 150 ml de metanol se adaugă 22,4 g de hidroxid de potasiu la temperatura camerei sub a tmosferă de azot. Amestecul rezultat este agitat la temperatura camerei timp de cinci ore. După aceasta, la amestecul astfel agitat se adaugă 34,8 ml de dietil acetal de bromacetaldehidă. Amestecul rezultat este refluxat timp de șase ore și apoi este răcit. După aceasta, insolubilele sunt îndepărtate din amestecul răcit, prin filtrare. Filtratul rezultat este concentrat la presiune redusă. La reziduul obținut se adaugă 300 ml de apă și 150 ml de acetat de etil și stratul organic este separat, spălat cu o soluție salină saturată și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul se îndepărtează din stratul astfel uscat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană (eluant; hexan : acetat de etil = 10:1), pentru a se obține 43,6 g de 1,1-dietoxi--2-(3-fluor-4-metilfeniltio)etan uleios.
RMN (CDCI3) valori δ 1,19 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,22 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,09 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,63 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,97,3 (3H, m).
(3) La o soluție din 43,6 g de 1,1-dietoxi-2-(3-fluor-4-metilfeniltio)etan în 400 ml de toluen se adaugă 80 ml de acid fosforic 85%. Soluția rezultată este refluxată timp de 2,5 h utilizând un aparat de deshidratare azeotropică. După răcire, la amestecul de reacție astfel răcit se adaugă 600 ml de apă și 200 ml de acetat de etil și stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și o soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat din stratul astfel uscat prin distilare la presiune redusă. Reziduul care se obține astfel este purificat printr-o cromatografie pe coloană [eluant: hexan] pentru a se obține 15,9 g dintr-un amestec solid incolor de 4-fluoro-5-metil-benzo[b]tiofen și 6-fluoro-5-metil-benzo[b]tiofen.
RO 119196 Β1
345 (4) La o soluție dini 5,9 g de amestec de 4-fluor-5-metil-benzo[b]tiofen și 6-fluoro-5metil-benzo[b]tiofen în 160 ml de tetraclorură de carbon se adaugă 17 g de N-bromsuccinimidă și 0,31 g de 2,2'-azo-b/s-izobutironitril. Amestecul rezultat este refluxat timp de două ore. După răcire, insolubilele sunt îndepărtate prin filtrare din amestecul astfel răcit și filtratul obținut este concentrat la presiune redusă. Reziduul obținut este suspendat în 75 ml de acid acetic și 75 ml de apă și la aceasta se adaugă 26,8 g de hexametilentetramină, după care amestecul rezultat este refluxat timp de două ore. După răcire se adaugă 150 ml de apă și 200 ml de acetat de etil la amestecul astfel răcit și stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă, soluție apoasă saturată de carbonat de sodiu și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat din stratul de solvent uscat prin distilare la presiune redusă. Reziduul astfel obținut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune moderată [eluant: hexan : acetat de etil = 15:1] pentru a se obține 1,71 g de 4-fluorobenzo[b]tiofen—5-carbaldehidă și 5,82 g de
6-fluorobenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă.
Proprietățile fiecăruia dintre compuși sunt după cum urmează:
* 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă
IR (Kbr) cm'1:1684
RMN (CDCIg) valori δ 7,5-8,1 (4H, m) 10,55 (1H, s) * 6-fluorobenzo[b[tiofen-5-carbaldehidă
IR (Kbr) cm1:1684
RMN (CDCIg) valori δ 7,3-7,6 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,4 Hz), 10,46 (1H, s).
în același mod, sunt obținuți următorii compuși:
* 7-fluorobenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă
IR (KBr) cm'1:1678
RMN (CDCIg) valori δ 7,2-7,8 (3H, m), 8,16 (1H, s), 10,60 (1H, s).
* 4-bromobenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă
IR(KBr) cm'1:1674 RMN (CDCIg) valori δ 7,1-8,0 (4H, m), 10,54 (1H, s).
* 6-bromobenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă
IR (KBr) cm‘1:1681
RMN (CDCI3) valori δ 7,3-7,6 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,41 (1H, s), 10,51 (1H, s).
* 4-clorobenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă
IR (KBr) cnT1:1678
RMN (CDCIg) valori δ 7,3-8,2 (4H, m), 10,66 (1H, s).
* 6-clorobenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă
IR(KBr) cm'1:1678
RMN (CDCIg) valori δ 7,2-7,7 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,42 (1H, s), 10,60 (1H, s).
Exemplul de referință 2 (1) într-o soluție din 5 g de benzo[b]tiofen-5-carbaldehidă în 100 ml de benzen se adaugă 20 ml de etilen glicol și o cantitate de acid p-toluensulfonic și amestecul rezultat este refluxat timp de două ore utilizând un aparat de deshidratare azeotropică. După răcire, la amestecul astfel răcit se adaugă 200 ml de apă și 100 ml de acetat de etil și stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune moderată [eluant: hexan : acetat de etil = 10:1] pentru a se obține 6,12 g de 5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofen incolor.
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 119196 Β1
RMN (CDCI,) valori δ 3,9-4,3 (4H, m), 5,94 (1H, s), 7,2-7,6 (3H, m), 7,7-8,1 (2H, m).
(2) O soluție din 1,5 g de 5-(1,3-dioxoran-2-il)-benzo[b]tiofen în 15 ml de tetrahidrofuran este răcită la -40°C, temperatură la care la soluție se adaugă în picătură 4,55 ml de soluție 1,6 M de n-butillitiu în hexan. Temperatura amestecului de reacție rezultat este ridicată la -10°C și apoi din nou coborâtă la -40°C, moment în care la amestecul de reacție astfel rerăcit se adaugă 0,45 ml de iodură de metil. Temperatura amestecului de reacție rezultat este ridicată la temperatura camerei. La aceasta se adaugă 30 de ml de apă și 30 ml de acetat de etil și stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat de pe stratul astfel uscat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune moderată [eluant: hexan : acetat deetil = 10 : 1] pentru a se obține 1,45 g de 2-metil-5-(1,3-dioxoran-2-il)-benzo[b]tiofen solid, incolor.
RMN (CDCI3) valori δ 2,55 (3H, s), 3,9-4,3 (4H, m), 5,89 (1H, s), 6,9-8,0 (4H, m).
(3) La o soluție din 1,5 g de 2-metil-5-(1,3-dioxoran-2-il)-benzo[b]tiofen în 20 ml de acetonă la temperatura camerei se adaugă o cantitate catalitică de acid p-toluensulfonic, la această temperatură amestecul rezultat este agitat timp de 30 min. După reacție, solventul este îndepărtat din amestecul de reacție prin distilare la presiune redusă. La reziduul obținut se adaugă 20 ml de apă și 20 ml de acetat de etil, după care stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat din stratul astfel uscat prin distilare la presiune redusă pentru a se obține 1,15 g de 2-metilbenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă solid, incolor.
IR (KBr) cm'1:1694
RMN (CDCI3) valori δ 2,60 (3H, s), 5,89 (1H, s), 7,0-8,4 (4H, m), 10,10 (1H,s).
Exemplul de referință 3 (1) La o soluție d 3 g de benzo[b]tiofen-5-carbaldehidă în 30 ml de acid acetic se adaugă în picătură 1,43 ml de brom cu răcire cu gheață. Temperatura amestecului de reacție este ridicată la temperatura camerei, temperatură la care amestecul este agitat timp de 3h.
După reacție, la amestecul de reacție agitat se adaugă 50 ml de apă și 50 ml de acetat de etil și stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă, soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune moderată [eluant : hexan : acetat de etil = 2:1] pentru a se obține 4,2 g de 3-brom benzo[b]tiofen-5carbaldehidă.
RMN (CDCI3) valori δ 7,5-8,4 (4H, m), 10,19 (1H, s).
(2) Este repetat același procedeu ca în exemplul de referință 1 (1), cu excepția că benzo[b]tiofen-5-carbaldehida este înlocuită cu 3-brombenzo[b]tiofen-5-carbaldehida pentru a se obține 3-brom-5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofen.
RMN (CDCI3) valori δ 3,9-4,2 (4H, m), 5,93 (1H, s), 7,3-8,0 (4H, m).
(3) Se repetă același procedeu ca în exemplul de referință 2(2), cu excepția că 5(1,3-dioxoran-2-il)-benzo[b]tiofenul este înlocuit cu 3-brom-5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo [b] tiofenul și tetrahidrof uranul este înlocuit cu dietil eter pentru a se obține 3-metilbenzo[b]tiof en-5carbaldehida.
RMN (CDCI3) valori δ 2,51 (3H, s), 7,0-8,4 (4H, m), 10,15 (1H, s).
RO 119196 Β1
Exemplul de referință 4
Se repetă același procedeu ca în exemplul de referință 2(2) și 2(3), cu excepția faptului că iodura de metil este înlocuită cu N-fluorobenzensulfonimidă pentru a se obține
2- fluorbenzo [b]tiofen-5-carbaldehidă din 5-(1,3-dioxoran-2-il)-benzo[b]tiofen.
RMN (CDCIJ valori δ 6,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,6-8,4 (3H, m), 10,09 (1H, s).
Exemplul de referință 5
Se repetă același procedeu ca în exemplul de referință 2(2) și ca în exemplul de referință 2 (3), cu excepția faptului că 5-( 1,3-dioxoran--2-il)-benzo[b]tiofenul este înlocuit cu
3- bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)-benzo[b]tiofenul; tetrahidrofuranul este înlocuit cu dietil eter și iodura de metil este înlocuită cu N-fluorobenzensulfonimidă pentru a se obține 3fluorobenzo [b] tiofen-5-carbaldehida din 3-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofen.
RMN (CDCI3) valori δ 6,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,7-8,4 (3H, m), 10,14 (1H, s).
Exemplul de referință 6 (1) La o soluție din 2,0 g de 5-(1,3-dioxoran-2-il)-benzo[b]tiofen în 15 ml de tetrahidrofuran se adaugă în picătură 6,06 ml de soluție 1,6M de n-butillitiu în hexan la -78’C. Temperatura amestecului de reacție este ridicată la -10’C și după aceasta este scăzută din nou la -78°C, după care la amestecul de reacție răcit din nou, se adaugă 1,55 g de brom. Temperatura amestecului rezultat este ridicată la temperatura camerei și după aceasta la acesta se adaugă 30 ml de apă și 30 ml de acetat de etil. Stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune moderată [eluant: toluen] pentru a se obține 2,45 g de 2-brom-5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofen solid, incolor.
RMN (CDCIJ valori δ 3,9-4,3 (4H, m), 5,89 (1H, s), 7,2-8,0 (4H, m).
(2) La o soluție din 2,5 g de 2-brom-5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofen în 50 ml de toluen se adaugă 6,44 g de fenil-fri-n-butilstaniu 0,05 g de tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) și amestecul rezultat este refluxat sub o atmosferă de azot timp de 5 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei. După aceasta, la amestecul de reacție astfel răcit se adaugă 30 ml de apă și 30 ml de acetat de etil. Apoi, insolubilele sunt îndepărtate prin filtrare din amestecul rezultat. După aceasta, stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană [eluant: hexan : acetat de etil = 20 :1] pentru a se obține 1,20 g de 2-fenil-5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofen solid, incolor.
(3) în același mod ca în exemplul de referință 2 (3) se obține 2-fenilbenzo[b]tiofen-5carbaldehidă din 2-fenil-5-(1,3-dioxoran-2-il)benzo[b]tiofen.
IR (KBr) cm'1:1692
RMN (CDCIJ valori δ 7,2-8,4 (9H, m), 10,13 (1H, s) în același mod se obține următorul compus * 3-fenilbenzo[b]tiofen-5-carbaldehida
IR (KBr) cm'1:1686
RMN (CDCI3) valori δ 7,3-8,1 (8H, m), 8,37 (1H, m), 10,09 (1H, s).
Exemplul de referință 7 (1) Se repetă același procedeu ca în exemplul de referință 1 (1) și ca în exemplul de referință 1 (2) cu excepția faptului că 3-fluor-4-metilanilina este înlocuită cu 4-amino-2metilbenzoatul de metil pentru a se obține 4-(2,2-dietoxietiltio)-2-metilbenzoatul de metil.
RMN (CDCIJ valori δ 1,20 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,57 (3H, s), 3,18 (2H, d, J = 5,4 Hz),
3,3-3,8 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,67 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,0-7,3 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m).
445
450
455
460
465
470
475
480
485
RO 119196 Β1 (2) Se repetă același procedeu ca în exemplul de referință 1 (3), cu excepția faptului că 1,1-dietoxi-2-(3-fluor-4-metilfeniltio)etanul este înlocuit cu 4-(2,2-dietoxietiltio)-2-metilbenzoatul de metil pentru a se obține un amestec din 4-metilbenzo[b]tiofen-5-carboxilat de metil și 6-metilbenzo[b]tiofen-5-carboxilat de metil.
(3) în 20 ml de tetrahidrofuran se suspendă 0,37 g de hidrură de litiu aluminiu. După aceasta la suspensie se adaugă în picătură o soluție din 4-metilbenzo[b]tiofen--5-carboxilat de metil și 6-metilbenzo[b]tiofen-5-carboxilat de metil în 20 ml de tetrahidrofuran. Temperatura suspensiei rezultate este ridicată la temperatura camemrei și la aceasta se adaugă 30 ml de apă și 30 ml de acetat de etil și amestecul rezultat se filtrează. Stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană [eluant: hexan: acetat de etil = 10:1] pentru a se obține 1,7 g dintr-un amestec de 4-metilbenzo[b]tiofen-5-metanol și 6-metilbenzo[b]tiofen-5-metanol sub forma unui solid incolor.
(4) în 17 ml de cloroform se dizolvă 1,7 g de amestec de 4-metilbenzo[b]tiofen-5-metanol și 6-metilbenzo[b]tiofen-5-metanol și la acesta se adaugă 4,1 g de dioxid de mangan la temperatura camerei. După aceasta amestecul rezultat este refluxat timp de o oră. După reacție, insolubilele sunt îndepărtate, din amestecul de reacție rezultat, prin filtrare și filtratul obținut este concentrat la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune moderată [eluant: hexan : toluen = 1:1] pentru a se obține 0,65 g de 4-metilbenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă sub forma unui solid incolor și 0,48 g de 6-metilbenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă sub forma unui solid incolor.
Proprietățile fizice ale fiecăruia dintre compuși sunt după cum urmează:
* 4-metilbenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă
IR (KBr) cm1:1673
RMN (CDCI3) valori δ 2,95 (3H, s), 7,5-7,9 (4H, m), 10,50 (1H, s) * 6-metilbenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă
IR (KBr) cm'1:1696
RMN (CDCI3) valori δ 2,77 (3H, s), 7,2-7,6 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,26 (1H, s), 10,35 (1H, s).
Exemplul de referință 8 în același mod ca în exemplul de referință 6 se obține 6-metoxibenzo[b]tiofen-5carbaldehida din acid 4-amino-2-metoxibenzoic.
RMN (CDCI3) valori δ 3,99 (3H, s), 7,33 (2H, m), 7,42 (1H, s), 8,28 (1H, s), 10,56 (1H,s).
Exemplul de referință 9 (1) La o soluție din 2,04 g de diizopropilamină în 30 ml de tetrahidrofuran se adaugă în picătură 9,19 ml de soluție 1,6 M de n-butillitiu în hexan la -20°C. La aceeași temperatură, amestecul rezultat se agită timp de o oră și apoi se răcește la -70°C, temperatură la care la acesta se adaugă în picătură timp de 30 min o soluție din 3 g de 3,5-difluorbrombenzen în 10 ml de tetrahidrofuran. Temperatura amestecului de reacție rezultat este ridicată la -40°C și apoi este scăzută din nou la -70°C, temperatură la care la acesta se adaugă 0,97 ml de iodură de metil. Temperatura amestecului de reacție rezultat este didicată la temperatura camerei și apoi la acesta se adaugă 80 ml de apă și 80 ml de acetat de etil, după care stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană [eluant: hexan : acetat de etil = 10:1] pentru a se obține 1,98 g de 4-brom-2,6-difluortoluen, sub forma unui ulei incolor.
RO 119196 Β1
RMN (CDCI3) valori δ 2,23 (3H, t, J - 1,5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 6,3 Hz).
(2) La o soluție din 1,98 g de 4-brom-2,6-difluortoluen în 20 ml de tetrahidrofuran se adaugă în picătură 5,7 ml de soluție 1,6 M de n-butillitiu înhexan la -70°C. Amestecul rezultat este apoi agitat la aceeași temperatură, timp de o oră. Apoi, la amestecul de reacție astfel agitat se adaugă 2,88 g de disulfură de 2,2,2',2'-tetraetoxidietil în 5 ml de tetrahidrofuran, la aceeași temperaștură. Temperatura amestecului de reacție rezultat este ridicată la temperatura camerei și apoi la acesta se adaugă 80 ml de apă și 80 ml de acetat de etil, după care stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană [eluant: hexan: acetat de etil = 20:1], pentru a se obține 2,1 g de 1,1 -dietoxi-2-(3,5-difluor-
4-metilfeniltio)etan, sub forma unui ulei incolor.
RMN (CDCI3) valori δ 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,1 (3H, t, J = 1,7 Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,4-3,9 (4H, m), 4,64 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 7,6 Hz).
(3) Este repetat același procedeu ca în exemplul de referință 1 (3), cu excepția faptului că 1,1 -dietoxi-2-(3-fluor-4-metilfeniltio)etanul este înlocuit cu 1,1 -dietoxi-2-(3,5-difluor-4metilfeniltio)etan, pentru a se obține 4,6-difluor-5-metilbenzo[b]tiofen.
RMN (CDCI3) valori δ 2,31 (3H, t, J = 1,9 Hz), 7,2-7,5 (3H, m).
(4) La o soluție din 0,48 g de 4,6-difluor-5-metilbenzo[b]tiofen în 5 ml de tetraclorură de carbon se adaugă 0,92 g de N-bromsuccinimidă și 0,01 g de 2,2'-azobisizobutilonitril și amestecul rezultat este refluxat timp de 16 h. După răcire, insolubilele sunt îndepărtate prin filtrare din amestecul astfel răcit și filtratul obținut este concentrat la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană [eluant: hexan] pentru a se obține 0,18 g de 5-brommetil-4,6-difluorbenzo[b]tiofen, sub forma unui solid incolor.
RMN (CDCI3) valori δ 4,67 (2H, t, J = 1,2 Hz), 7,2-7,5 (3H, m).
(5) La o soluție din 0,18 g de 5-brommetil-4,6-difluorbenzo[b]tiofen în 5 ml de N,Ndimetilformamidă se adaugă 0,23 g de acetat de potasiu și amestecul rezultat este agitat la 60°C timp de o oră. Temperatura amestecului de reacție astfel rezultat este scăzută la temperatura camerei și la acesta se adaugă 10 ml de apă și 10 ml de acetat de etil. Stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă pentru a se obține 0,14 g de 5-acetoximetil-4,6-difluorbenzo[b]tiofen, sub forma unui ulei incolor.
RMN (CDCI3) valori δ 2,07 (3H, s), 5,31 (2H, t, J = 1,2 Hz), 7,3-7,6 (3H, m).
(6) La o soluție din 0,14 g de 5-acetoximetil-4,6-difluorbenzo[b]tiofen în 5 ml de metanol se adaugă 0,03 g de hidroxid de potasiu la temperatura camerei și după aceasta, amestecul rezultat este agitat la aceeași temperatură timp de 30 min. După reacție, la amestecul de reacție astfel agitat se adaugă 10 ml de apă și 10 ml de acetat de etil. Stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă pentru a se obține 0,12 g de 5-hidroximetil-4,6-difluorbenzo[b]tiofen, sub forma unui ulei incolor.
RMN (CDCI3) valori δ 4,88 (2H, bs), 7,2-7,6 (3H, m).
(7) La o soluție din 0,22 ml de clorură de oxalil în 10 ml de clorură de metilen se adaugă 0,35 ml de dimetilsulfoxid la -7’0. Apoi, la soluția rezultată se adaugă în picătură o soluție din 0,29 g din 5-hidroximetil-4,6-difluorbenzo[b]tiofen în 3 ml de clorură de metilen. La aceeași temperatură, amestecul rezultat este agitat timp de o oră și apoi, la acesta se adaugă 0,70 ml de trietilamină. Temperatura amestecului de reacție astfel rezultat este
540
545
550
555
560
565
570
575
580
585
RO 119196 Β1 ridicată la temperatura camerei și la acesta se adaugă 10 ml de apă și 10 ml de acetat de etil. Stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană [eluant: hexan] pentru a se obține 0,20 g de 4,6-difluorbenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă, solid, incolor.
IR(KBr) cm’1:1696
RMN (CDCI3) valori δ 7,4-7,6 (3H, m), 10,49 (1H, s).
Exemplul 1 de preparare (1) La o soluție din 1,6 g-fluorbenzo[b]tiofen-5-carbaldehidă în 30 ml de tetrahidrofuran se adaugă în picătură 10 ml de soluție 1,6 M de clorură de 2-cloretoximetilmagneziu în tetrahidrofuran la -30°C timp de 10 min și după aceasta, amestecul rezultat este răcit pe gheață și agitat timp de o oră. Ulterior, amestecul de reacție astfel agitat este introdus într-un amestec din 50 ml de apă cu gheață, 50 ml de acetat de etil și 2 g de clorură de amoniu și amestecul rezultat este ajustat la pH2 cu acid clorhidric 6N. După aceasta, amestecul cu pHul astfel ajustat este agitat la aceeași temperatură timp de cinci minute. Ulterior, amestecul de reacție astfel agitat este ajustat la pH 6 cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. După aceasta, stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție salină saturată și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După aceasta, solventul este îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană [eluant: toluen: acetat de etil = 4:1] pentru a se obține 1,3 g de 2-(2-cloretoxi1 1 -(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-il)etanol uleios.
(2) Un amestec din 0,61 g de 2-(2-cloretoxi)-1-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-il)etanol, 3 ml de soluție apoasă 50% de dietilamină, 0,45 mg de iodură de potasiu și 20 ml de etanol este refluxat timp de trei ore. Ulterior, la amestecul de reacție astfel refluxat se adaugă 3 ml de soluție apoasă 50% de dietilamină și amestecul de reacție rezultat mai este refluxat încă trei ore. Solventul este îndepărtat din amestecul refluxat, prin distilare, la presiune redusă. La reziduu obținut se adaugă 30 de ml de acetat de etil și 30 ml de apă, după care amestecul rezultat este ajustat la pH 1,5 cu acid clorhidric 6 N. După aceasta, stratul apos este separat și spălat cu 10 ml de acetat de etil. Stratul astfel spălat se adaugă apoi 30 ml de acetat de etil, după care amestecul rezultat este ajustat la pH 10,5 cu carbonat de potasiu. Stratul organic este separat din nou, spălat succesiv cu 10 ml de apă și 10 ml de soluție saturată salină și apoi este uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Apoi, solventul este îndepărtat din stratul organic astfel uscat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut este dizolvat în 6 ml de etanol. La soluția rezultată se adaugă 0,6 ml de soluție anhidră 5 N de acid clorhidric-etanol și 6 ml de dietil eter. Amestecul astfel obținut este agitat la temperatura camerei timp de o oră. Cristalele precipitate sunt colectate prin filtrare și spălare cu 2 ml de amestec lichid din dietil eter și etanol (1:1) și apoi este uscat pentru a se obține 0,28 de clorhidrat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1 -(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol.
Punct de topire: 125-126°C
RMN (CDCIg) valori δ 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,9-4,0 (1 OH, m), 5,0-5,4 (1H, m), 5,6-
5,8 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m).
în același mod sunt obținuți următorii compuși:
* clorhidrat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol Punct de topire: 127-128°C
RMN (CDCIg) valori δ 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,9-4,1 (10H, m), 5,1-5,4 (1H, m), 5,6-
5,8 (1H, m), 7,4-8,0 (4H, m).
* clorhidrat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol Punct de topire: 119-120’C
RO 119196 Β1
640
RMN (CDCI3) valori δ 1,15 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10H, m), 4,7-5,1 (1H, m), 5,6-
5,9 (1H, m), 7,1-8,0 (4H, m).
* clorhidrat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol
Punct de topire : 130-13ΓΟ
RMN (CDCI3) valori δ 1,17 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10H, m), 4,86 (1H, m), 5,6-5,9 (1H, m), 7,1-8,0 (4H, m).
* clorhidrat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(3-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etanol
Punct de topire : 106-107°C
RMN (DMSO-d6) valoare * 1,17 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,0 (10H, m), 4,8-5,2 (1H, m), 5,4-6,0 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m).
* clorhidrat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
Punct de topire : 136-137°C
RMN (DMSO-d6) valoare δ 1,18 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (3H, s), 2,8-4,0 (10H, m),
4.7- 5,0 (1H, m), 5,3-5,8 (1H, m), 7,0-8,0 (4H, m).
* 1/2 fumarat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
Punct de topire : 137-138° C
RMN (DMSO-dg) valoare δ 0,99 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,3-3,1 (9H, m), 3,4-3,8 (4H, m),
4.2- 5,1 (3H, m), 6,53 (1H, s), 7,2-8,0 (4H, m).
* clorhidrat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
Punct de topire : 189-190°C
RMN (DMSO-d6) valoare δ 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,8-4,0 (10H, m), 4,9-5,3 (1H, m), 5,4-5,7 (1H, m), 7,2-8,0 (4H, m).
* clorhidrat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
Punct de topire : 144-145°C
RMN (DMSO-d6) valoare δ 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (3H, s), 2,7-4,1 (10H, m),
4.8- 5,3 (1H, m), 5,4-5,8 (1H, m), 7,2-8,1 (4H, m).
* clorhidrat de 1-[4-clorbenzo[b]tiofen-5-il-)-2-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]etanol
Punct de topire : 148-149°C
RMN (DMSO-dg) valoare δ 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-4,1 (1 OH, m), 5,1-5,4 (1H, m),
5.7- 6,0 (1H, m), 7,3-8,2 (4H, m).
* clorhidrat de 1-[6-clorbenzo[b]tiofen-5-il-)-2-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]etanol
Punct de topire : 140-141’C
RMN (DMSO-dg) valoare δ 1,17 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,6-4,1 (1 OH, m), 5,0-5,4 (1H, m),
5.7- 6,1 (1H, m), 7,3-8,2 (4H, m).
* clorhidrat de 2-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]-1-(2-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
Punct de topire : 131-135°C
RMN (DMSO-dg) valoare δ 1,18 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,8-4,2 (1 OH, m), 4,7-5,1 (1H, m),
7.2- 8,1 (9H, m) * clorhidrat de 2-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]-1-(3-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etanol Punct de topire : 158-160°C
RMN (DMSO-dg) valoare δ 1,14 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-4,2 (1 OH, m), 4,7-5,1 (1H, m),
7.2- 8,2 (9H, m) * clorhidrat de 2-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]-1-(6-metoxivenzo[b]tiofen-5-il)etanol Punct de topire: 161-162°C
RMN (DMSO-dg) valoare δ 1,19 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-4,2 (10H, m), 3,87 (3H, s),
5.1- 5,3 (1H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,92 (1H, s).
*1/2furmaratde 1-(4,6-difluorobenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etaxi]etanol Punct de topire: 135-136°C
RMN (DMSO-dg) valoare δ 1,92 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,4-2,9 (6H, m), 3,4-3,9 (4H, m),
5.1- 5,5 (3H, m), 6,50 (1H, s), 7,4-7,9 (3H, m)
645
650
655
660
665
670
675
680
685
RO 119196 Β1 * clorhidrat de 1-[4-brombenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etaxi]etanol Punct de topire: 150-151 °C
RMN (DMSO-d6) valoare δ 1,35 (6H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-4,2 (1 OH, m), 5,2-5,6 (2H, m),
7,3-7,4 (4H, m).
* clorhidrat de 1-[6-brombenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etaxi]etanol Punct de topire: 153-154°C
RMN (DMSO-d6) valoare δ 1,41 (6H, t, J = 7,5 Hz), 2,6-4,2 (10H, m), 5,3-5,6 (2H, m),
7,2-7,5 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,17 (1H, s) * 2-[2-(N,N-di-N-propilamino)etoxi]-1-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-il)etanol
Punct de topire: 143-144°C
RMN (DMSO-d6) valoare δ 0,95 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,4-2,2 (4H, m), 2,8-3,4 (6H, m), 3,5-4,2 (4H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 8,0-8,2 (1H, s) * 1 -[6-f luorbenzo[b]tiofen-5-il)-2-(1 -piperazinil)etanol
Punct de topire: 172-174’C
RMN (DMSO-dg) valoare δ 1,4-2,4 (6H, m), 2,6-4,2 (11H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,1 -7,6 (3H, m), 7,9-8,2 (1H, m) * 1 -(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-il)-2-(1 -morfolinil)etanol
Punct de topire: 198-200°C
RMN (DMSO-d6) valoare δ 2,6-4,8 (15H, m), 4,9-5,3 (1H, m), 7,4-8,2 (4H, m) Exemplul 2 de preparare (1) La o soluție din 8,73 ml de clorură de oxalil în 90 ml de clorură de metilen se adaugă în pictătură 14,2 ml de dimetil sulfoxid la -70°C pe o perioadă de 30 min. Soluția este agitată la aceeași temperatură timp de 10 min, după care, la aceasta, se adaugă în picătură, la aceeași temperatură, o soluție din 11 g de 2-(2-cloretoxi)-1-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-il) etanol în 90 ml de clorură de metilen. Amestecul rezultat este agitat la aceeași temperatură timp de 30 min și apoi se adaugă în picătură 50,2 ml de trietilamină. Temperatura amestecului rezultat este ridicată la temperatura camerei și apoi la acesta se adagă 200 ml de dietil eter. Apoi, insolubilele sunt îndepărtate din amestecul la care s-a adăugat dietil eter prin filtrare. După aceasta, solventul este îndepărtat din filtratul rezultat prin distilare la presiune redusă. La reziduu obținut se adaugă 200 de ml de acetat de etil și 200 ml de apă și apoi pH-ul este ajustat la 1 cu acid clorhidric 1 N. După aceasta, stratul organic este separat, spălat succesiv cu apă și soluție saturată salină și apoi este uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Apoi solventul este îndepărtat din stratul organic astfel uscat prin distilare la presiune redusă. La reziduul obținut se adaugă 50 ml de dietil eter, după care insolubilele sunt colectate prin filtrare pentru a se obține 9,5 g de 2-(2-cloretoxi)-1-(6-fluorobenzo [b] tiofen-5-il)etanonă solid incolor.
(2) La o soluție din 4,5 g de 2-(2-cloretoxi)-1 -(6-fluorobenzo[b]tioden-5-il)etanonă în 45 ml de tetrahidrofuran se adaugă 0,46 g de (R)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2oxazaborolidină la -10°C și după aceasta în picătură se adaugă 9,9 ml de soluție 1 M de boran în tetrahidrofuran. Temperatura amestecului rezultat este ridicată la temperatura camerei și amestecul este agitat la această temperatură timp de 1,5 h, după care la acesta se adaugă 100 ml de acetat de etil și 100 ml de apă. Stratul organic rezultat este separat, spălat succesiv cu apă și soluție saturată salină și apoi este uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Apoi solventul este îndepărtat din stratul organic astfel uscat prin distilare la presiune redusă. Reziduul obținut se purifică prin cromatografie pe coloană [eluant: toluen : acetat de etil = 10:1] pentru a se obține 4,5 g de (+)-2-(2-cloretoxi)-1 -(6-fluorbenzo[b]tiofen-
5-il)etanol uleios.
(3) . în același mod ca în exemplul 1 de preparare (2), se obține clorhidratul de (+)-1 (6-fluorbenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol din (+)-2-(2-cloretoxi)—1-(6fluorbenzo[b]tiofen-5-il)etanol.
RO 119196 Β1
Punct de topire: 138-139°C
[]d + 40,8 (C=1,40 CH3OH) în același mod se obține următorul compus:
* clorhidrat de (-)-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino))etoxi]etanol
Punt de topire: 138-139°C [“]D = + 40,3 (C = 1,13CH3OH)
O explicație a efectului de potențare a activității NGF-ului a derivatului de 1,2-etandiol reprezentat prin formula generală (I) sau a sării sale este dată mai jos.
(Activitate de prelungire a procesului nervos)
Compus Testat
Drept compuși testați sunt utilizați compușii descris și în JP-A-3-47158; JP-A-3232830 și JP-A-4-95070 și compuși obținuți în exemplele de producere 1 și 2, care sunt arătați în tabelele de la 1 la 6. Punctele de topire ale compușilor alții decât cei obținuți în exemplele de producere] și 2 sunt de asemenea arătate în tabelul 7. Incidental, compușii sunt dizolvați în apă sau dimetil sulfoxid.
Tabelul 1
740
745
750
Nr. Compus
1 OH -
2 (Γγ II \ HCI CtH,
3 OH
4 OH cc/H:: -
5 0H »
6 OH HCI
755
760
765
770
775
780
785
RO 119196 Β1
Tabelul 2
Nr. Compus
7 OH -
8 F OH obr4^::: -
9 OH
10 OH ·«
11 OH •2HCI
12 •HCI 0
RO 119196 Β1
Tabelul 3
825
Nr. Compus
13 OH
14 OH - c2h3
15
16 OH
17 OH Ίγ H x HCI vv C*H*
18 OH <qqa^°^Gn/xO • 2HCI
830
835
840
845
850
855
RO 119196 Β1
Tabelul 4
RO 119196 Β1
Tabelul 5
895
Nr. Compus
25 CHj OH -
26 CI OH
27 v γ oh ern χ hc»
28 OH ^Y^0^KC'H* -HC. vkAoc„, c.»>
29 fT\' 11 \ - HC ί cîhs
30 OH ·“
900
905
910
915
920
925
RO 119196 Β1
Tabelul 6
Nr. Compus
31 Br Om -
32 OH /T ii \ MC‘ cjh,
33 OH -
34 OH fTtf \_z HC'
35 F OH
36 OH H <ΓΤΠΓΛ^ογΝΊ 2hc i 1 H
37 OH αΛΦ -
Tabelul 7
Compus nr. Punct de topire (°C)
1 120-120,5
2 119,5-120,5
3 191,5-192,5
4 180-180,5
5 134-137,5
6 143,5-145
9 207,5-210
RO 119196 Β1
Tabelul 7 (continuare)
975
Compus nr. Punct de topire (°C)
10 166,5-167,5
11 232-234
12 191,5-193
13 199-202
14 163-169
15 168-169,5
16 170-173
17 109-110
18 234-234,5
19 155,5-157
20 184-185
21 165-166
22 171-172
23 223-225
24 157-161
980
985
Celulă test
Celulă PC12 [xantom medular adrenal de șobolan (celule care răspund la NGF) Mediu de testare
Se utilizează RPM11640 (mdf. De la Nissui pharmaceutical Co., Ltd9 suplimentat cu 10% ser de cal inactivat prin încălzire (56°C, 30 min) (Summit Biotechnology Inc.), 5% ser de vițel fetal inactivat prin încălzire (56°C, 30 de minute) ser de vițel fetal (mdf. De la Gibco Inc.) și 60 :g/ml de sulfat de kanamicină.
Metodă de testare
Celulele PC12 sunt ajustate la o densitate de 8x103 celule/ml cu mediul de cultură de mai sus și sunt întinse pe o placă cu șase adâncituri (mdf, de la Falcon Inc.), într-o porțiune de 2 ml/adâncitură. Ulterior, se adaugă 2,5S-NGF (mdf. De la Wako Inc.) dizolvat în 0,1% albumină din ser de bovină/soluție salină tamponată cu fosfat, până la o concentrație finală de 100 ng/ml și în același timp compușii de testat se adaugă într-o concentrație finală de 10 5M. Celulele sunt incubate la 37°C într-un incubator umidificat, cu atmosferă de 5% CO2. în ceea de a 5-a zi după tratamentul cu compușii de testat, celulele din trei câmpuri ale câmpului microscopului cu fază de contrast alese la întâmplare sunt numărate. Este determinată proporția de celule care poartă neutrite mai lungi decât corpul celular al celorlalte celule. în plus, proporția din grupul de control fără compus de testat este luată ca 100%. ___________
990
995
1000
Rezultatele sunt arătate în tabelul 8.
1005
RO 119196 Β1
Tabelul 8
Compus nr. Concentrația de compus testat adăugat (M) Activitate de prelungire a procesului nervos (%)
1 10'5 136
2 10'5 129
3 10'5 123
4 10'5 117
5 10'5 121
6 10'5 113
7 10'5 125
8 10'5 130
9 10’5 123
10 10’5 131
11 10'5 112
12 io-5 124
13 10'5 118
14 10’5 126
15 10'5 116
16 10’5 123
17 105 113
18 10‘5 121
19 10’5 112
20 10'5 124
21 105 114
22 105 112
23 10'5 112
24 10’5 110
25 w5 111
26 10'5 112
27 106 125
28 10’5 127
29 10 5 116
30 w5 124
31 10’5 111
RO 119196 Β1
Tabelul 8 (continuare)
1045
Compus nr. Concentrația de compus testat adăugat (M) Activitate de prelungire a procesului nervos (%)
32 10’5 112
33 106 111
34 10'5 116
35 10’5 110
36 10'5 124
37 10'5 117
1050
Cel mai bun mod de realizare a invenției
Exemplul de preparare 1 (Tablete)
Prin următoarea metodă, folosind următoarea receptură sunt preparate tablete conținând fiecare 50 mg de clorhidrat de 2[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1-(benzo[b]tiofen-5il)etanol (Compusul nr.1):
1055
1060
Pentru o tabletă:
Compus nr. 1 50 mg (1)
Zahăr din lapte 20 mg (1)
Kollidon CL (mdf, de la BASF) 15 mg (1)
Amidon de porumb 30 mg (1)
Avicel (mdf. De la Asahi Chemical) 50 mg (1)
Polivinilpirolidonă K-90 5 mg (2)
Anhidrida acidului silicic slabă 18 mg (2)
Stearat de magneziu 2 mg (2)
Total 175 mg
1065
1070
Un amestec din componentele (1) este malaxat cu o soluție apoasă 8% de polivinilpirolidonă K-90 și se usucă la 60°C și după aceasta se amestecă cu componentele (2), după care amestecul rezultat este tabletat sub formă de tablete circulare având fiecare un diametru de 8 mm și o greutate de 175 mg.
Exemplu! de preparare 2 (Capsule)
Capsule conținând fiecare 50 mg de clorhidrat de 2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]-1(benzo[b]tiofen-5-il)etanol (Compus nr. 1) sunt preparate prin următoarea metodă utilizând următoarea receptură:
1075
RO 119196 Β1
Pentru o capsulă:
Compus nr. 1 50 mg (1)
Zahăr din lapte 20 mg (1)
Kollidon CL (mdf, de la BASF 2 mg (1)
Amidon de porumb 53 mg(1)
Polivinilpirolidonă K-90 5 mg
Avicel PH302 (mdf. de Asahi chemical) 18 mg (2)
Stearat de magneziu 2 mg (2)
Total 150 mg
Un amestec din componentele (1) este malaxat cu o soluție apoasă 8% de polivinilpirolidonă K-90, se usucă la 60°C și, după aceasta, se amestecă cu componentele (2). Capsule nr. 3 din gelatină sunt umplute cu amestecul rezultat într-o proporție de 150 mg pentru o capsulă, pentru a se obține capsulele.
Derivații de 1,2 etandiol reprezentați prin formula generală (I), sau sărurile acestora au un efect de potențare a activității NGF-ului și sunt utilizați ca remediu pentru diverse boli cauzate de degenerarea sistemului nervos central și a sistemului nervos periferic, cum ar fi demența senilă de tip Alzheimer, corea lui Huntington, diverse neuropatii, sindromul RileyDay, vătămări traumatice ale nervului, scleroza amiotrofică laterală (ALS) și altele asemenea.

Claims (18)

1. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol cu formula generală:
R3R*
R’CHCH-O-rcin-R® (I)
I ,L
OR2R sau a sărurilor lor, în care:
R1 reprezintă o grupare fenil, naftil, indanil, indenil, tetrahidronaftil sau heterociclică, substituită sau nesubstituită;
R2 reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil Ο,-Οθ sau o grupare protectoare a hidroxilului;
R3 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil nR4 -urile pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil C,-C6;
nR5 -urile pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil C^Cg;
RO 119196 Β1
R6 reprezintă o grupare amino substituită sau nesubstituită sau o grupare heterocilcică conținând azot, substituită sau nesubstituită, sau o grupare amonio;
și n reprezintă 0 sau un număr întreg de la 1 la 6, pentru fabricarea unui medicament contra bolilor cauzate de degenerarea sistemului nervos central și periferic.
2. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că R1 reprezintă o grupare fenil, substituită sau nesubstituită, R2 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare protectoare a hidroxilului, nR4 pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil Ο,-Οθ, nR5 reprezintă atomi de hidrogen, R6 reprezintă o grupare amino, sau o grupare benzotienilmetilamino, substituită sau nesubstituită.
3. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că R1 este o grupare fenil, fenil substituit cu halogen, fenil substituit cu alchil C,-C6 sau difenil substituit cu alchil CrC6, R2 este un atom de hidrogen, nR4 sunt atomi de hidrogen, nR5 sunt atomi de hidrogen, R6 este o grupare amino substituită sau nesubstituită.
4. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că R1 este o grupare naftil, substituită sau nesubstituită, R2 este un atom de hidrogen sau grupare protectoare a hidroxilului, nR4 pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil Ο,-Οθ, nR5 sunt atomi de hidrogen, R6 este o grupare amino substituită sau nesubstituită, pirolil, piperazinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, chinolil, chinolidinil, tetrahidrochinolinil, chinuclidinil, tiazolil sau tiadiazolil, sau o grupare amonio.
5. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că R1 este o grupare naftil, R2 este un atom de hidrogen, R3 este un atom de hidrogen, nR4 -urile sunt atomi de hidrogen, R6 este o grupare amino substituită sau nesubstituită.
6. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că R1 este o grupare heterociclică, substituită sau nesubstituită.
7. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că R1 este o grupare benzotienil, benzofuranil, sau 2,3-dihidrobenzotienil substituită sau nesubstituită cu un atom de halogen, o grupare alchil Ο,-Οθ, o grupare alcoxi Ο,-Οθ, sau o grupare fenil, R2 este un atom de hidrogen, R3 este un atom de hidrogen, nR4 și nR5 sunt atomi de hidrogen, R6 este o grupare amino, pirolidinil, piperazinil, tetrahidropiridil sau morfolinil, nesubstituită sau substituită cu o grupare selectată din grupul constând dintr-o grupare alchil Ο,-Οθ, o grupare aroil nesubstituită sau substituită cu o grupare alchilendioxi C,-^, sau o grupare alchil 0,-04 nesubstituită sau substituită cu o grupare alcoxi 0,-06 și o grupare arii nesubstituită sau substituită cu un halo-alchil 0,-06.
8. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că R1 este o grupare benzotienil nesubstituită sau substituită cu un atom de halogen sau o grupare alchil Ο,-Οθ, R6 este o grupare amino nesubstituită sau substituită cu o grupare alchil Ο,-Οθ și n este 2.
9. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că R1 este o grupare benzo[b]tiofen-5-il nesubstituită sau substituită cu halogen, R6 este o grupare dialchil C,-C6 amino.
10. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol conform oricăreia dintre revendicările 1-9, caracterizată prin aceea că bolile includ demența senilă de tip Alzheimer, cores Hantington, demența asociată sclerozei laterale amiotrofice, neuropatia, sindromul Riley-Day și vătămarea traumatică a nervului.
1120
1125
1130
1135
1140
1145
1150
1155
1160
1165
RO 119196 Β1
11. Derivați de 1,2-etandiol, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin formula generală (la):
sau sărurile lor, în care:
nR1a pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare reprezintă un atom de fluor, clor, brom sau iod, o grupare alchil Ο,-Οθ, o grupare alcoxi ΟΓΟ6 sau o grupare fenil,
R2a reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare protectoare a hidroxilului,
R6a reprezintă o grupare amino substituită cu alchil Ο,-Οθ sau o grupare pirolil, pirolidinil, piperidil, piperazinil, imidazolil, pirazolil, piridil, tetrahidropiridil, pirimidil, morfolinil, tiomorfolinil, chinolinil, chinolidinil, tetrahidrochinolinil, tetrahidroizochinolinil, chinuclidinil, tiazolil, tetrazolil, tiadiazolil, pirolinil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, purinil, indazolil, furii, tienil, benzotienil, piranil, izobenzofuranil, oxazolil, benzofuranil, indolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, chinoxalil, dihidrochinoxalinil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzopirolil, 2,3-dihidro-4H-1 -tianaftil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]dioxanil, imidazo[2,3-a]piridil, benzo[b]piperazinil, cromenil, izotiazolil, izoxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, izoindolil sau izochinolil și n reprezintă un număr întreg de la 1 la 5.
12. Derivați de 1,2-etandiol sau sărurile lor, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că nR1a pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare este o grupare alchil C^Cg, n este un număr întreg de la 1 la 5.
13. Derivați de 1,2-etandiol sau sărurile lor, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că nR1a pot fi aceleași sau diferite una de cealaltă și fiecare este un atom de fluor, clor, brom sau iod n este un număr întreg de la 1 la 5.
14. Derivați de 1,2-etandiol sau sărurile lor, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că R1a este un atom de fluor, n este un număr întreg de la 1 la 5.
15. Derivați de 1,2-etandiol sau sărurile lor, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că R1a este un atom de fluor legat în poziția 6, R2a este un atom de hidrogen, o grupare amino substituită cu alchil C^-Cg a lui R6a este o grupare dietilamino, n este 1.
16. Derivați de 1,2-etandiol sau sărurile lor, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că R1a este un atom de fluor legat în poziția 4, R2a este un atom de hidrogen, o grupare amino substituită cu alchil C^Cg a lui R6a este o grupare dietilamino, n este 1.
17. Derivați de 1,2-etandiol sau sărurile lor, conform revendicării 15 sau 16, caracterizați prin aceea că derivatul de 1,2-etandiol este un compus optic activ.
18. Utilizare a derivaților de 1,2-etandiol conform oricăreia dintre revendicările 11-17, pentru fabricarea unui agent de potențare a factorului de creștere a nervului.
RO97-00775A 1994-10-25 1995-10-20 Derivaţi de 1,2-etandiol şi utilizarea acestora pentru potenţarea factorului de creştere a nervului RO119196B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6284273A JPH08268883A (ja) 1994-10-25 1994-10-25 １−フェニル−１，２−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JP28427294 1994-10-25
PCT/JP1995/002162 WO1996012717A1 (fr) 1994-10-25 1995-10-20 Potentialisateur de l'activite du facteur de croissance nerveuse contenant un derive de 1,2-ethanediol ou un sel de celui-ci

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119196B1 true RO119196B1 (ro) 2004-05-28

Family

ID=26555404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-00775A RO119196B1 (ro) 1994-10-25 1995-10-20 Derivaţi de 1,2-etandiol şi utilizarea acestora pentru potenţarea factorului de creştere a nervului

Country Status (16)

Country Link
US (6) US5807887A (ro)
EP (3) EP1223169A1 (ro)
JP (1) JP3218247B2 (ro)
KR (1) KR100447738B1 (ro)
AU (1) AU700561B2 (ro)
CA (1) CA2202032C (ro)
CZ (1) CZ293528B6 (ro)
DE (2) DE69531877T2 (ro)
DK (2) DK1020427T3 (ro)
ES (2) ES2208156T3 (ro)
HU (1) HU226980B1 (ro)
NZ (1) NZ294328A (ro)
PL (2) PL187004B1 (ro)
RO (1) RO119196B1 (ro)
TW (1) TW341570B (ro)
WO (1) WO1996012717A1 (ro)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL187004B1 (pl) * 1994-10-25 2004-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
ZA973394B (en) * 1996-04-22 1997-11-20 Toyama Chemical Co Ltd Plaster containing 1,2-ethanediol derivative or a salt thereof.
JP4549452B2 (ja) * 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
AU1506499A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
KR100641352B1 (ko) * 1999-06-11 2006-11-02 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 Ｎ-알콕시알킬-ｎ,ｎ-디알킬아민 유도체 또는 그 염, 및이를 함유하는 신경퇴행성질환 치료제
JPWO2002030420A1 (ja) * 2000-10-10 2004-02-19 富山化学工業株式会社 １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患治療剤
PL215264B1 (pl) 2001-10-19 2013-11-29 Toyama Chemical Co Ltd Pochodne eteru alkilowego lub ich sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
SI2389937T1 (sl) 2002-06-14 2018-10-30 Toyama Chemical Co., Ltd, Farmacevtska sestava za izboljšanje možganske funkcije
RS54160B1 (sr) 2003-03-19 2015-12-31 Biogen Idec Ma Inc. Protein koji se vezuje za nogo receptor
KR101239542B1 (ko) 2004-06-24 2013-03-07 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 탈수초화를 수반하는 병의 치료
RS53058B (en) 2005-07-08 2014-04-30 Biogen Idec Ma Inc. SP35 ANTIBODIES AND THEIR APPLICATIONS
WO2008013782A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Biogen Idec Ma Inc. Methods for promoting myelination, neuronal survival and oligodendrocyte differentiation via administration of sp35 or trka antagonists
CN101980603A (zh) * 2007-10-11 2011-02-23 比奥根艾迪克Ma公司 LINGO-1和TrkB拮抗剂的用途
AU2008325107B2 (en) * 2007-11-08 2015-04-23 Biogen Ma Inc. Use of LINGO-4 antagonists in the treatment of conditions involving demyelination
DK2982695T3 (da) 2008-07-09 2019-05-13 Biogen Ma Inc Sammensætninger, der omfatter antistoffer mod lingo eller fragmenter deraf
NZ702178A (en) 2012-05-14 2017-01-27 Biogen Ma Inc Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons
AU2016205197B2 (en) 2015-01-08 2021-10-21 Biogen Ma Inc. LINGO-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894058A (en) * 1974-05-17 1975-07-08 Hoechst Co American Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines
US5254595A (en) * 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ232493A (en) * 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JPH05230103A (ja) * 1992-02-18 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ガングリオシド化合物
PL187004B1 (pl) * 1994-10-25 2004-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Also Published As

Publication number Publication date
DK0790246T3 (da) 2002-03-18
DE69531877D1 (de) 2003-11-06
PL187490B1 (pl) 2004-07-30
DE69525063T2 (de) 2002-08-14
CZ293528B6 (cs) 2004-05-12
ES2171559T3 (es) 2002-09-16
DE69525063D1 (de) 2002-02-21
EP0790246A4 (en) 1998-03-11
HU226980B1 (en) 2010-04-28
AU3709795A (en) 1996-05-15
CZ124997A3 (en) 1997-10-15
EP0790246B1 (en) 2002-01-16
NZ294328A (en) 1998-06-26
US5922721A (en) 1999-07-13
CA2202032A1 (en) 1996-05-02
US5807887A (en) 1998-09-15
PL187004B1 (pl) 2004-04-30
WO1996012717A1 (fr) 1996-05-02
TW341570B (en) 1998-10-01
KR970707114A (ko) 1997-12-01
KR100447738B1 (ko) 2005-09-20
HUT77361A (hu) 1998-03-30
AU700561B2 (en) 1999-01-07
US6034119A (en) 2000-03-07
US6103754A (en) 2000-08-15
ES2208156T3 (es) 2004-06-16
JP3218247B2 (ja) 2001-10-15
EP1223169A1 (en) 2002-07-17
PL319940A1 (en) 1997-09-01
EP0790246A1 (en) 1997-08-20
DK1020427T3 (da) 2004-02-09
US5932620A (en) 1999-08-03
DE69531877T2 (de) 2004-07-29
CA2202032C (en) 2009-06-16
EP1020427B1 (en) 2003-10-01
US5968935A (en) 1999-10-19
EP1020427A1 (en) 2000-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119196B1 (ro) Derivaţi de 1,2-etandiol şi utilizarea acestora pentru potenţarea factorului de creştere a nervului
EP1455777B1 (en) Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
EP1765803B1 (en) Quaternary salt ccr2 antagonists
US7456182B2 (en) Phenylpiperazines
EP1732920B1 (en) Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors
JP5258790B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビター
US3658845A (en) Benzothiophene aminoketones and aminoalcohols
BRPI0609785B1 (pt) benzotiofenos substituídos por piperazina, composição farmacêutica, processo para produzir uma composição farmacêutica, uso de benzotiofenos substituídos por piperazina ou um sal do mesmo, e, processo para produzir benzotiofenos substituídos por piperazina
AU8080098A (en) CCR-3 receptor antagonists
EP1730112B1 (en) 3-((hetero)arylsulfonyl)-8&#39;[ (aminoalkyl)oxy]quinolines as 5-ht6 receptor antagonists for the treatment of cns disorders
OA12536A (en) Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof.
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
US20040132742A1 (en) Novel compounds
JP2003505457A (ja) インドール誘導体
JP2009538909A (ja) ５‐ヒドロキシトリプタミン‐６リガンドとしてのベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール誘導体
EP0543584B1 (en) Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system
SK6942002A3 (en) Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
JP2002037730A (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤