KR100641352B1 - Ｎ-알콕시알킬-ｎ,ｎ-디알킬아민 유도체 또는 그 염, 및이를 함유하는 신경퇴행성질환 치료제 - Google Patents

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Abstract

하기의 일반식 (1)로 표시되는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염은 항저산소활성, 신경보호활성 및 신경재생촉진활성을 가지며, 신경퇴행성 질환 치료제에 유용하다.
Figure 112001031475836-pct00028
(식중, 고리 D는 5환 혹은 6환 복소환식 또는 탄화수소 고리를 나타내며, R3 및 R4는 같거나 다르며, 비치환 혹은 치환 알킬기, 시클로알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R1, R2, R5, R6, R7, R8 , m 및 n은 명세서에 기재된 바와 같다.)
N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체, 신경퇴행성 질환치료제wlaldi

Description

Ｎ-알콕시알킬-Ｎ,Ｎ-디알킬아민 유도체 또는 그 염, 및 이를 함유하는 신경퇴행성질환 치료제{N-Alkoxyalkyl-N,N-Dialkylamine Derivatives or Salts Thereof and Agents for Treating Neurodegenerative Diseases Comprising the Same}
본 발명은 신규한 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
치매는 뇌혈관 치매와 신경퇴행성 치매로 분류되며, 이러한 질환을 치료하기 위해 대뇌혈액순환 개선제, 대뇌기능 개선제 등 여러 제제를 사용한다.
일본특허 JP-A-232830과 JP-A-4-95070에 대뇌기능 개선에 유용한 1,2-에탄디올 유도체 또는 그 염이 기재되어 있으며, 특히 (R)-1-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에톡시]에탄올 하이드로 클로라이드(이하, "T-588"이라 함)이 바람직하다.
신경퇴행성 치매 중 가장 알려진 것은 알츠하이머병(이하, "AD"라 함)으로, 주성분이 β아밀로이드 전구체 단백질로부터 유래된 아밀로이드 β단백질(이하, "Aβ"라 함)인 노화플라그(senile plaque)가 출현하는 것을 특징으로 한다[Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 120, Page 885(1984)].
Aβ는 신경세포 또는 혈관에 퇴적되어 치매 등의 증상을 야기시키는 것으로 생각된다[Annual Review of Cell Biology, Vol. 10, Page 373(1994)].
또한 Aβ자체는 배양된 신경세포의 자기괴멸(apoptosis: DNA 분열로 특징지울 수 있는 유전자 발현에 의한 세포량 감소, 세포괴사)의 원인이라고 보고되고 있다[Brain Research, Vol. 661, Page 147(1994); Molecular Neurobiology, Vol. 10, Page 19(1995)].
한편, AD환자의 뇌에서 4-하이드록시-2-노네날(이하, "HNE"라 함)의 양이 증가된 것으로 보고되었으며[American Journal of Pathology, Vol. 150, Page 437(1997)], 또한 HNE는 리피드의 과산화를 조정함으로써 Aβ에 의해 야기되는 배양된 신경세포의 세포괴사에 관계하는 것으로 보고되었다[The Journal of Neuroscience, Vol. 17, Page 1046(1997)].
HNE가 배양된 신경세포에 가해지면 세포괴사의 원인이 되며, 이러한 세포괴사는 자기괴멸이라고 보고되고 있다[The Journal of Neuroscience, Vol. 17, Page 5089 (1997)].
또 여러 신경퇴행성 질환에서 산화스트레스에 의해 HNE가 생성될 가능성이 있으며, HNE는 뇌와 척수에 있는 신경세포에 손상을 준다. 예를 들어, 파킨슨병 환자의 뇌에서 HNE의 수가 증가된 것으로 보고되었고[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 93, Page 2696 (1996)], 근위축성 측색경화증 환자의 척수에서도 HNE의 수가 증가된 것으로 보고되었다[Ammals of Neurology, Vol. 44, Page 696(1998)].
이러한 이유로, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증과 같은 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해서 Aβ 및 HNE에 의해 야기되는 신경세포 독성을 조정하기 위한 제제가 연구되고 있다.
현재 이것은 생물체 내에서 신경성장 및 신경재생에 영향을 미치는 신경성장 인자(NGF)와 같은 향신경성(신경친화성) 인자로 잘 알려져 있다
향신경성 인자는 알츠하이머병과 같은 중추신경질환뿐만 아니라 당뇨신경장애, 약에 의한 신경장애 등과 같은 말초신경질환과 상호작용하는 것으로 보고되었고, 이러한 질환을 치료하기 위해 향신경성 인자를 사용하려는 시도가 있었다[Nou to Shinkei, Vol. 43, No. 12, Page 1101(1991)].
또 좌골신경이 파괴된 모델 동물에서의 신경전도 손상은 NGF에 의해 촉진된 신경재생에 의해서 개선될 수 있다고 보고되었다[Microsurgery, Vol. 16, Page 547(1995)]. 그러나 향신경성 인자가 고분자량의 단밸질이기 때문에 이것을 신경질환에 사용하는데에는 해결할 수 없는 많은 기술적인 문제가 있다.
따라서 향신경성 인자와 같은 기능을 하는 저분자량 화합물에 대한 개발 요구가 있다.
대뇌기능 개선제로서 유용한 T-588은 Aβ에 의해 야기된 신경세포 괴사를 보호하는 역활을 하며[Society for Neuroscience, Abstracts, Vol. 24, Vo. 1, Page 228(1998)], NGF의 기능을 강화하는 활성을 가지고 있고(WO 96/12717), 중추신경계와 말초신경계 질환을 치료하기 위한 제제로서 유용하다. 그러나 아직 강력한 항저산소활성을 가지며 보다 강력한 신경보호활성 및 신경재생촉진활성을 갖는 저분자 량의 화합물은 요원하다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 하기의 일반식 (1)로 표시되는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염이 항저산소활성, 신경보호활성 및 신경재생 촉진활성을 가지며, 신경퇴행성 질환 치료제로서 유용하다는 것을 발견하였다.
Figure 112001031475836-pct00001
(식중, R1 및 R2는 같거나 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, 비치환 혹은 치환 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알케닐기, 알케닐옥시기, 아미노기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 카르바모일기, 복소환기; 비보호 혹은 보호 아미노기, 히드록실기, 카르복실기; 니트로기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 기를 나타내고, R3 및 R4는 같거나 다르며, 비치환 혹은 치환 알킬기, 시클로알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R5, R6, R7 및 R8는 각각 같거나 다르며, 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, 고리 D는 5환 혹은 6환 복소환식 또는 탄화수소 고리를 나타내며, m은 1∼5의 정수를 나타내고, n은 1∼6의 정수를 나타낸다.)
이러한 결과를 기초로 본 발명을 완성하였다.
이하에 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 달리 언급하지 않는 한 다음을 의미한다.
"할로겐원자"란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자를 의미하고; "알킬기"란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등의 직쇄 또는 분지쇄 C1-12 알킬기를 의미하며; "저급 알킬기"란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬기를 의미하고; "시클로알킬기"란 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 의미하며; "아릴기"란 페닐기, 나프틸기, 인다닐기 또는 인데닐기를 의미하고; "아랄킬기"란 벤질, 디페닐메틸, 트리틸 또는 페네틸 등의 아르-C1-6-알킬기를 의미하며; "알콕시기"란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 등의 직쇄 또는 분지쇄 C1-12 알킬옥시기를 의미하며; "저급 알콕시기"란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등의 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬옥시기를 의미하며; "아릴옥시기"란 페닐옥시기, 나프틸옥시기, 인다닐옥시기 또는 인데닐옥시기를 의미하며; "알킬티오기"란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오 등의 C1-12 알킬티오기를 의미하 며; "저급 알킬티오기"란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 등의 C1-6 알킬티오기를 의미하며; "아릴티오기"란 페닐티오기, 나프틸티오기, 인다닐티오기 또는 인데닐티오기 등을 의미하며; "알케닐기"란 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 등의 C2-12 알케닐기를 의미하며; "저급 알케닐기"란 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등의 C2-6 알케닐기를 의미하며; "알케닐옥시기"란 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 헵테닐옥시, 옥테닐옥시 등의 C2-12 알케닐옥시기를 의미하며; "저급 알케닐옥시기"란 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시 등의 C2-6 알케닐옥시기를 의미하며; "알키닐기"란 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐 등의 C2-6 알키닐기를 의미하며; "아실기"란 포르밀기, 알킬카르보닐기 또는 아로일기를 의미하며, "알킬카르보닐기"란 아세틸, 프로피오닐 등의 C2-6 알킬카르보닐기를 의미하며; "아로일기"란 벤조일, 나프틸카르보닐 등의 아릴카르보닐기를 의미하며; "아실옥시기"란 아세틸옥시, 피발로일옥시, 페닐아세틸옥시, 2-아미노-3-메틸부타노일옥시, 에톡시카르보닐옥시, 벤조일옥시, 3-피리딜카르보닐옥시 등의 아실록시기를 의미하며; "알킬아미노기"란 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 디-n-부틸아미노 등의 모노- 또는 디-C1-6 -알킬아미노기를 의미하며; "알킬술포닐기"란 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프 로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, t-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐, 헵틸술포닐, 옥틸술포닐 등의 C1-12 알킬술포닐기를 의미하며; "저급 알킬술포닐기"란 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, t-부틸술포닐, 펜틸술포닐 등의 C1-6 알킬술포닐기를 의미하며; "아릴술포닐기"란 페닐술포닐기, p-톨루에네술포닐기, 나프틸술포닐기 등을 의미하며; "알킬술포닐옥시기"란 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, n-프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시, n-부틸술포닐옥시, 이소부틸술포닐옥시, set-부틸술포닐옥시, t-부틸술포닐옥시, 펜틸술포닐옥시, 헥실술포닐옥시, 헵틸술포닐옥시, 옥틸술포닐옥시 등의 C1-12 알킬술포닐옥시기를 의미하며; "저급 알킬술포닐옥시기"란 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, n-프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시, n-부틸술포닐옥시, 이소부틸술포닐옥시, set-부틸술포닐옥시, t-부틸술포닐옥시, 펜틸술포닐옥시 등의 C1-6 알킬술포닐옥시기를 의미하며; "아릴술포닐옥시기"란 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등을 의미하며, "복소환기"란 고리가 하나 또는 그 이상의 산소원자, 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이미다졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 티아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 푸리닐, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴, 디히드로퀴녹살릴, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드로벤조피롤릴, 2,3-4H-1-티아나프틸, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조[b]디옥사닐, 이미다조[2,3-a]피리딜, 벤조[b]피페라지닐, 크로메닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 1,3-벤조디옥소닐, 1,4-벤조디옥사닐과 같은 고리를 구성하는 헤테로원자로서 황원자를 포함할 수 있는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5환 혹은 6환 융합고리식 또는 가교고리식 복소환기를 의미한다.
D로 표시되는 5환 또는 6환의 복소환식 고리로는 링을 구성하는 헤테로 원자로서 산소원자, 질소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 복소환식고리를 들 수 있으며, 그 예로서 트리아진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 피란 및 푸라잔 등의 5환 또는 6환 방향족 복소환식 고리; 및 테트라히드로-2H-피란, 테트라히드로-2H-티오피란, 피페리딘, 디옥산, 옥사티안, 모르폴린, 티오모르폴린, 디티안, 피페라진, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 1,3-디옥살란, 1,3-디아졸란, 테트라히드로이속사졸, 1,3-옥사졸란, 디티올란, 옥사티올란 및 디옥살란 고리 등의 5환 또는 6환 지방족 복소환식 고리를 들 수 있다.
D로 표시되는 5환 또는 6환 탄화수소 고리로는 벤젠, 시클로헥산 및 시클로펜텐 등의 5환 또는 6환 불포화 탄화수소고리; 및 시클로헥산 및 시클로펜탄 고리 등의 포화 탄화수소 고리를 들 수 있다.
R3 및 R4로 표시되는 알킬, 시클로알킬 및 아랄킬기; 및 R1 및 R2 로 표시되는 알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴록시, 알킬티오, 아릴티오, 알케닐, 알케닐옥시, 아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일 및 복소환식기의 치환기는, 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐기, 알키닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 아실기, 아실옥시기, 알킬아미노기, 카르바모일기, 비보호 혹은 보호 아미노기, 비보호 혹은 보호 히드록실기, 비보호 혹은 보호 카르복실기, 복소환식기 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 기를 포함한다.
카르복실기에 대한 보호기는 카르복실기를 보호하는데 적합한 모든 기를 포함하며, 그 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, 부틸, t-부틸 등의 저급 알킬기; 페닐, 나프틸 등의 아릴기; 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 비스(p-메톡시페닐)메틸 등의 아르-(저급 알킬)기; 아세틸메틸, 벤조일메틸, p-니트로벤조일메틸, p-브로모벤조일메틸, p-메탄술포닐벤조일메틸 등의 아실-(저급 알킬)기; 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 등의 산소함유 복소환식기; 2,2,2-트리클로로에틸 등의 할로게노-(저급 알킬)기; 2-(트리메틸실릴)에틸 등의 저급 알킬실릴-저급 알킬기; 아세톡시메틸, 프로피오닐 옥시메틸, 피발로일옥시메틸 등의 아실옥시-(저급 알킬)기; 프탈리미도메틸, 숙신이미도메틸 등의 질소함유 복소환-저급 알킬기; 시클로헥실 등의 시클로알킬기; 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등의 저급 알콕시-저급 알킬기; 벤질록시메틸 등의 아르-(저급 알콕시)-(저급 알킬)기; 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸 등의 저급 알킬티오-저급 알킬기; 페닐티오메틸 등의 아릴티오-저급 알킬기; 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴 등의 저급 알케닐기; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환된 실릴기를 들 수 있다.
히드록실기에 대한 보호기로는 히드록시기를 보호하는데 적합한 모든 기를 포함하며, 그 예로서 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(페닐술포닐)-에톡시-카르보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, S-벤질티오카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일 등의 아실기; 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸 등의 저급 알킬기; 알릴 등의 저 알케닐기; 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리틸 등의 아르-(저급 알킬)기; 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 등의 산소함유 및 황함유 복소환식기; 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸 등의 저급 알콕시-저급 알킬기 및 저급 알킬티오-저급 알킬기; 메탄술포닐, p-톨루엔술포닐 등의 저급 알킬술포닐 및 아릴술포닐기; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환된 실릴기를 들 수 있다.
아미노기에 대한 보호기로는 아미노를 보하는데 적합한 모든 기를 포함하며, 그 예로서 트리클로로에톡시카르보닐, 트리브로모에톡시-카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, o-브로모벤질옥시카르보닐, (모노-, 디-, 트리-)클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, t-아밀옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프탈로일, 숙시닐, 알라닐, 레우실, 1-아다만틸옥시카르보닐, 8-퀴놀일옥시카르보닐 등의 아실기; 벤질, 디페닐메틸, 트리틸 등의 아르(저급 알킬)기; 2-니트로페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오 등의 아르(저급 알킬)기; 메탄술포닐, p-톨루엔술포닐 등의 알킬- 또는 아릴-술포닐기; N,N-디메틸아미노-메틸렌 등의 디-(저급 알킬아미노)-저급 알킬리덴기; 벤질리덴, 2-히드록시벤질리덴, 2-히드록시-5-클로로벤질리덴 등의 아르(저급 알킬리덴)기; 3-히드록시-4-피리딜메틸렌 등의 질소함유 복소환 알킬리덴기; 시클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐시클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐-시클로펜틸리덴, 2-아세틸시클로헥시리덴, 3,3-디메틸-5-옥시시클로헥실리덴 등의 시클로알킬리덴기; 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴 등의 디아릴- 또는 디아르(저급 알킬포스포릴)기; 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸 등의 산소함유 복소환식 알킬기; 트리메틸실릴 등의 치환된 실릴기를 들 수 있다.
일반식 [1]의 화합물의 염으로는 아미노기 등의 염기성기의 위치에 형성된 통상의 염과, 히드록실기, 카르복실기 등의 산성기의 위치에 형성된 통상의 염을 들 수 있다. 염기성기의 위치에 형성된 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산염; 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 사과산, 주석산, 아스파르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기카르복실산염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술포산, 메시틸렌술포산, 나프탈렌술폰산 등의 술폰산염을 들 수 있다.
산성기 위치에 형성된 염의 예로는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민,피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 질소함유 유기염기를 들 수 있다. 상기에 언급된 염 중에서, 약학 적으로 수용가능한 것이 바람직하다.
이어서, 본 발명의 화합물의 전형적인 예를 하기의 표 1 내지 표 7에 나타낸다.
표에서, Me는 메틸기, Et는 에틸기, Ph는 페닐기를 의미한다.
(표 1)
Figure 112001031475836-pct00002
No. R m n R3 R4
1 1-나프틸 1 2 메틸 메틸
2 2-나프틸 1 2 메틸 메틸
3 2-나프틸 1 2 에틸 에틸
4 6-퀴노릴 1 2 에틸 에틸
5 벤조[b]푸란-5일 1 2 메틸 메틸
6 벤조[b]푸란-5일 1 2 에틸 에틸
7 벤조[b]푸란-5일 1 2 메틸 벤질
8 1,3-벤조디옥솔-5-일 1 2 메틸 메틸
9 1,3-벤조디옥솔-5-일 1 2 에틸 에틸
10 2,3-디히드로-1H-5-인데닐 1 2 에틸 에틸
11 1,4-벤조디옥소란-6-일 1 2 메틸 메틸
12 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5일 1 2 에틸 에틸
13 벤조[b]티오펜-4-일 1 2 에틸 에틸
14 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 메틸
15 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 에틸
16 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
17 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 프로필
18 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 이소프로필
19 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 시클로프로필
20 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 아릴
21 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 프로파길
22 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 부틸
23 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 벤질
24 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
25 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 아릴
26 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 프로파길
27 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 벤질
28 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 2-히드록시에틸 2-히드록시에틸
29 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 프로필 프로필
(표 2)
Figure 112001031475836-pct00003
No. R m n R3 R4
30 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 이소프로필 이소프로필
31 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 시클로프로필 벤질
32 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 아릴 벤질
33 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 프로파길 벤질
34 벤조[b]티오펜-5-일 2 2 에틸 에틸
35 벤조[b]티오펜-5-일 4 2 메틸 메틸
36 벤조[b]티오펜-5-일 1 3 에틸 에틸
37 벤조[b]티오펜-5-일 1 5 에틸 에틸
38 벤조[b]티오펜-5-일 2 3 에틸 에틸
39 벤조[b]티오펜-6-일 1 2 메틸 메틸
40 벤조[b]티오펜-7-일 1 2 에틸 에틸
41 2-메틸벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
42 3-메틸벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 메틸 벤질
43 6-메틸벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
44 2-페닐벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 메틸 메틸
45 2-페닐벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
46 2-플루오르벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
47 3-플루오르벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
48 4-플루오르벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
49 6-플루오르벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
50 7-플루오르벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
51 2-클로로벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
52 4-클로로벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
53 3-브로모벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
54 6-메톡시벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 메틸 메틸
55 6-디메틸아미노벤조[b]-티오펜-5-일 2 2 에틸 에틸
56 2-카르복시벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
57 2-(아미노카르보닐)벤조[b]-티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
(표 3)
Figure 112001031475836-pct00004
No. R m n R3 R4
58 1-나프틸 1 2 에틸 에틸
59 1-나프틸 1 2 메틸 2-히드록시에틸
60 2-나프틸 1 2 메틸 2-히드록시에틸
61 2-(6-메톡시나프틸) 1 2 메틸 메틸
62 2-(6-메톡시나프틸) 1 2 에틸 에틸
63 2-(6-메톡시나프틸) 1 2 메틸 2-히드록시에틸
64 2-메틸-1,3-벤조티오졸-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
65 벤조[b]티오펜-4-일 1 2 메틸 메틸
66 벤조[b]티오펜-4-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
67 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 2-히드록시에틸
68 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 벤질 2-히드록시에틸
69 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
70 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-디메틸아미노에틸
71 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 3-히드록시프로필
72 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-(1-히드록시프로필)
73 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 4-메톡시벤질
74 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 4-플루오르벤질
75 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 4-니트로벤질
76 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-메톡시에틸
77 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 시클로프로필
78 벤조[b]티오펜-6-일 1 2 에틸 에틸
79 벤조[b]티오펜-6-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
80 벤조[b]티오펜-6-일 1 2 시클로프로필 벤질
81 벤조[b]티오펜-7-일 1 2 메틸 메틸
82 벤조[b]티오펜-7-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
83 벤조[b]티오펜-4-일 2 2 메틸 2-히드록시에틸
84 벤조[b]티오펜-5-일 2 2 메틸 2-히드록시에틸
(표 4)
Figure 112001031475836-pct00005
No. R m n R3 R4
85 벤조[b]티오펜-6-일 2 2 메틸 2-히드록시에틸
86 벤조[b]티오펜-5-일 2 3 메틸 2-히드록시에틸
87 벤조[b]티오펜-5-일 1 3 메틸 2-히드록시에틸
88 벤조[b]티오펜-5-일 1 5 메틸 2-히드록시에틸
89 3-디메틸아미노벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
90 2-메틸벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
91 4-클로로벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 메틸
92 6-클로로벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 메틸
93 2-플루오르벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
94 2-플루오르벤조[b]티오펜-5-일 1 3 메틸 2-히드록시에틸
95 2-플루오르벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 3-히드록시프로필
96 4-플루오르벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 메틸
97 4-플루오르벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
98 4-플루오르벤조[b]티오펜-7-일 1 2 메틸 메틸
99 4-플루오르벤조[b]티오펜-7-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
100 6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 벤질
101 6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 메틸
102 6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
103 6-플루오르벤조[b]티오펜-7-일 1 2 에틸 에틸
104 6-플루오르벤조[b]티오펜-7-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
105 5,7-디플루오르벤조[b]티오펜-6-일 1 2 에틸 에틸
106 5,7-디플루오르벤조[b]티오펜-6-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
107 6-히드록시벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
108 6-히드록시벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
109 6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
(표 5)
Figure 112001031475836-pct00006
No. R m n R3 R4
110 6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
111 6-플루오르-7-(메틸티오)-벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
112 6-플루오르-7-(메틸티오)-벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
113 6-플루오르-7-(메틸티오)-벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
114 2-(1-히드록시-1-메틸)에틸벤조[b]티오펜-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
115 2-(3-피리딜)벤조[b]티오펜-5-일 1 2 에틸 에틸
116 벤조[b]푸란-5-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
117 5-메톡시벤조[b]푸란-6-일 1 2 에틸 에틸
118 5-메톡시벤조[b]푸란-6-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
119 1,4-벤조디옥소산-6-일 1 2 에틸 에틸
120 2H-2,2-디메틸크로멘-6-일 1 2 에틸 에틸
121 4H-4-크로메논-6-일 1 2 메틸 메틸
122 4H-4-크로메논-6-일 1 2 에틸 에틸
123 4H-4-크로메논-6-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
124 2H-2-크로메논-6-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
125 1H- 벤조[b]이미다졸-6-일 1 2 메틸 2-히드록시에틸
126 6-퀴녹살리닐 1 2 메틸 2-히드록시에틸
127 1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴녹살리닐 1 2 에틸 에틸
(표 6)
Figure 112001031475836-pct00007
No. R A B C
128 1-나프틸 -CH2- -CH2C(Me)2 -NMe2
129 2-나프틸 -CH2- -CH(Me)CH2- -NEt2
130 벤조[b]티오펜-4-일 -CH2CH(Me)- -CH2CH2- -NMe2
131 벤조[b]티오펜-5-일 -CH(Me)- -CH2CH2- -NEt2
132 벤조[b]티오펜-5-일 -CH(Me)- -CH2CH2- -N(Me)CH2CH2OH
133 벤조[b]티오펜-5-일 -CH2- -CH2CH(Me)- -NEt2
134 벤조[b]티오펜-5-일 -CH2- -CH2CH(Me)- -N(Me)CH2CH2OH
135 벤조[b]티오펜-5-일 -CH(Me)- -CH2CH(Me)- -NEt2
136 벤조[b]티오펜-6-일 -C(Me)2- -CH2CH2- -NMe2
137 벤조[b]티오펜-6-일 -C(Me)2- -CH2C(Me)2- -N(Me)CH2CH2OH
138 벤조[b]티오펜-7-일 -CH(Me)CH2- -CH2CH2- -N(Me)CH2CH2OH
139 벤조[b]푸란-4-일 -CH2CH2- -C(Me)2CH2- -N(Me)CH2CH2OH
140 벤조[b]푸란-5-일 -CH2- -CH(Me)CH(Me)- -NMe2
141 벤조[b]푸란-6-일 -CH2- -CH2CH(Me)CH2- -NEt2
142 벤조[b]푸란-7-일 -CH2CH(Me)2- -CH2CH2CH2- -N(Me)CH2CH2OH
(표 7)
Figure 112001031475836-pct00008
No. R m n r R3 R'
143 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 2 메틸 -COCH3
144 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 2 메틸 -COC(Me)3
145 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 2 메틸 -COOEt
146 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 2 메틸 -COPh
147 벤조[b]티오펜-6-일 1 2 2 메틸 COCH2Ph
148 벤조[b]티오펜-7-일 1 2 2 메틸 -COCH(NH2)CH(Me)2
149 벤조[b]티오펜-8-일 1 2 2 메틸 -CO(3-피리딜)
150 벤조[b]티오펜-5-일 1 3 2 메틸 -COCH3
151 벤조[b]티오펜-5-일 1 2 3 메틸 -COC(Me)3
152 벤조[b]티오펜-5-일 1 3 2 메틸 -COOEt
153 벤조[b]티오펜-5-일 2 2 2 에틸 -COCH3
이하에, 하기의 일반식 (1)로 표시되는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염의 제조방법에 대해 설명한다.
일반식 (1)로 표시되는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염은 공지의 방법 또는 하기의 제조공정을 적당히 조합한 방법으로 제조될 수 있다.
(제조공정 1)
Figure 112001031475836-pct00009
(제조공정 2)
Figure 112001031475836-pct00010
(제조공정 3)
Figure 112001031475836-pct00011
(식중, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 상기한 바와 같고, X1 및 X2는 각각 이탈기를 나타낸다.)
상기 이탈기로서, 예를 들어 할로겐원자, 저급 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
이어서, 공정을 구성하는 단계에 대해 설명한다.
제조공정 1
염기의 존재하에 일반식 (2a)의 화합물과 일반식 (3a)의 화합물을 반응시켜 일반식 (1a)의 화합물을 형성한다.
이 반응은 Tetrahedron, Letters, Vol.38, p3251-3254(1975) 또는 Chemical Society of Japan, p567-611(1977, Maruzen) 등에 기재된 공지의 방법, 또는 유사한 방법에 의해 행해진다.
상기 염기로는, 예를 들어 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, tert-부톡시드칼륨 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디메틸술폭시드 등의 술폭시화물; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; t-부탄올 등의 삼차알코올; 물 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
이 반응은 촉매의 존재하 또는 비존재하에 행해질 수 있다.
촉매로는, 예를 들어 공지의 4차암모늄상 전이촉매를 사용하며, 그 중에서도 테트라-n-부틸암모늄 황산, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 등이 바람직하다.
일반식 (3a)의 화합물 및 염기는 일반식 (2a)의 화합물과 적어도 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (2a)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
촉매는 화합물 (2a)의 몰당 0.01∼0.30몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
제조공정 2
(1) 일반식 (4a)의 화합물 또는 그 반응유도체를 일반식 (5)의 화합물과 반응시켜 일반식 (6a)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 Jikken Kagaku Koza, Vol. 22, p137-173, 일본 Chemical Society 출판 (1922, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해진다.
일반식 (4a)의 화합물의 반응유도체로는, 예를 들어 산할로겐화물, 산무수물, 할성아민, 활성에스테르 등을 들 수 있다.
이 반응은 화합물 (4a)가 유리산으로 사용되는 경우에 축합제의 존재하에 행해지는 것이 바람직하다.
축합제로는, 예를 들어 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 등의 N,N-디알킬카르보디이미드; 티오닐클로라이드 등의 할로겐화제; 에틸클로로포메이트 등의 할로겐화 알킬에스테르; 카르보닐-디이미다졸 등의 활성 아미드화제; 및 디페닐포스포릴 아지드 등의 아지드 성형제 등을 들 수 있다.
축합제는 일반식 (4a)의 화합물과 적어도 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화 합물 (4a)의 몰당 1∼5몰을 사용한다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디메틸술폭시드 등의 술폭시화물; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; 에틸아세테이트 등의 에스테르; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤; 아세토니트릴 등의 니트릴; 피리딘 등의 헤테로 방향족 화합물 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합하여 사용할 수 있다.
이 반응은 염기의 존재하에 행해진다.
사용가능한 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 피리딘, tert-부톡시드칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 황산나트륨 등의 유기 및 무기염기를 들 수 있다.
염기는 일반식 (4a)의 화합물과 적어도 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (4a)의 몰당 1∼10몰을 사용한다.
일반식 (5)의 화합물은 일반식 (4a)의 화합물과 적어도 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (4a)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 -30∼100℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
(2) 일반식 (6a)의 화합물을 종래의 환원반응에 의해 일반식 (1a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15[Ⅱ], p29-244, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해진다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합하여 사용할 수 있다.
환원제로는, 예를 들어 수소화 리튬알루미늄 등의 수소화물; 및 디보란 및 붕소수소화나트륨 등의 붕소수소화물을 들 수 있다.
환원제로서 붕소수소화 나트륨을 사용하는 경우에 이 반응은 삼불화붕소 디에틸 등의 루이스산의 존재하에 행하는 것이 바람직하다.
환원제는 화합물 (6a)의 몰당 0.5몰 이상, 바람직하게는 1∼10몰을 사용한다.
루이스산은 환원제와 등몰로 사용하며, 바람직하게는 환원제의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 0∼110℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
제조공정 3
염기의 존재하 또는 비존재하에 일반식 (7a)의 화합물과 일반식 (5)의 화합물을 반응시켜 일반식 (1a)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등 의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 메탄올, 에탄올 등의 알코올; 아세토니트릴 등의 니트릴; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; 디메틸술폭시드 등의 술폭시화물 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합하여 사용할 수 있다.
필요에 따라 사용되는 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 피리딘, tert-부톡시드칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 황산나트륨 등의 유기 및 무기염기를 들 수 있다.
염기는 일반식 (7a)의 화합물과 적어도 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (7a)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
필요한 경우, 이 반응은 촉매의 존재하에 행할 수 있다. 사용가능한 촉매로는, 예를 들어 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨 등을 들 수 있다.
촉매는 화합물 (7a)의 몰당 0.01∼10몰, 바람직하게는 0.1∼1몰 사용한다.
일반식 (5)의 화합물은 화합물 (7a)와 적어도 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (7a)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 0∼200℃, 바람직하게는 20∼150℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
필요한 경우, 상기 제조공정 1∼3에서 사용한 시약 및 염기를 특성에 따라 용매로 사용할 수 있다.
(제조공정 4)
Figure 112001031475836-pct00012
(제조공정 5)
Figure 112001031475836-pct00013
(제조공정 6)
Figure 112001031475836-pct00014
(제조공정 7)
Figure 112001031475836-pct00015
(제조공정 8)
Figure 112001031475836-pct00016
(제조공정 9)
Figure 112001031475836-pct00017
(제조공정 10)
Figure 112001031475836-pct00018
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 , R8, m 및 n은 상기한 바와 같고, R9은 수 소원자, 또는 비치환 혹은 치환 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, R10 및 R11 중 어느 하나는 수소원자, 또는 5환 혹은 6환의 복소환기 또는 탄화수소기의 고리를 형성하는데 필요한 치환체를 나타내며, X1, X2, X3 및 X4는 각각 이탈기를 나타낸다.)
5환 또는 6환의 복소환기 또는 탄화수소기의 고리를 형성하는데 필요한 치환체로는, 예를 들어 할로겐원자; 비치환 혹은 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일 또는 아실기; 비보호 혹은 보호 아미노; 하이드록시 또는 메르캅토기, 카르복실기, 및 니트로기를 들 수 있다. 이탈기로는, 예를 들어 할로겐원자, 저급 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
이어서, 이하에 공정의 단계에 대해 설명한다.
제조공정 4
염기의 존재하에 일반식 (2)의 화합물과 일반식 (3)의 화합물을 반응시켜 일반식 (1)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조공정 1의 방법과 같은 공지의 방법에 의해 행해진다.
제조공정 5
(1) 염기의 존재하에 일반식 (2)의 화합물과 일반식 (39)의 화합물을 반응시켜 일반식 (6)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14[Ⅰ], p567-611, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해진다.
염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 금속나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬, tert-부톡시드칼륨 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디메틸술폭시드 등의 술폭시화물; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; 에틸아세테이트 등의 에스테르; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤; 아세토니트릴 등의 니트릴; t-부탄올 등의 삼차알코올; 피리딘 등의 헤테로방향족 화합물 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
일반식 (39)의 화합물 및 염기는 각각 일반식 (2)의 화합물과 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (2)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
(2) 일반식 (6)의 화합물을 종래의 환원반응에 의해 일반식 (1)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 2(2)의 방법과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있 다.
제조공정 6
(1) 일반식 (4)의 화합물 또는 그 유도체와 일반식 (5)의 화합물을 반응시켜 일반식 (6)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조공정 2(1)의 방법과 같은 공지의 방법에 의해 행해진다.
(2) 일반식 (6)의 화합물을 종래의 환원반응에 의해 일반식 (1)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 2(2)의 방법과 같은 공지의 방법에 의해 행해진다.
제조공정 7
염기의 존재하 또는 비존재하에 일반식 (7)의 화합물과 일반식 (5)의 화합물을 반응시켜 일반식 (1)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조공정 3의 방법과 같은 공지의 방법에 의해 행해진다.
제조공정 8
염기의 존재하 또는 비존재하에 일반식 (8)의 화합물과 일반식 (9)의 화합물을 반응시켜 일반식 (1)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조공정 3의 방법과 같은 공지의 방법에 의해 행해진다.
제조공정 9
(1) 일반식 (8)의 화합물과 일반식 (10)의 화합물 또는 그 유도체를 반응시켜 일반식 (11)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 제조공정 2(1)의 방법과 같은 공지의 방법에 의해 행해진다.
(2) 일반식 (11)의 화합물을 종래의 환원반응에 의해 일반식 (1)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 2(2)의 방법과 같은 공지의 방법에 의해 행해진다.
제조공정 10
일반식 (12)의 화합물을 종래의 고리화반응에 의해 일반식 (1)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 "The Chemical of Heterocyclic Compounds", p16-80(1988, Kodansha), Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14[Ⅱ], p788-796, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen) 및 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14[Ⅳ], p1879-2406, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해진다.
이하에, 여러 실시예를 들어 이 공정에 대해 설명한다.
(1) R10이 아미노기이고, R11이 아미노, 히드록시 또는 메르캅도기인 경우, 일반식 (12)의 화합물과 카르복실산 또는 카르복실산과 등가의 화합물을 반응시켜 일반식 (1)로 표시되는 벤조아졸 유도체를 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 물; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디메틸술폭시드 등의 술폭시화물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올; 피리딘 등의 헤테로방향족 화합물 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합물 형태로 사용할 수 있 다.
바람직하게는 카르복실산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 히드록시아세트산, 페닐아세트산 등을 들 수 있다.
카르복실산과 등가의 화합물로는 무수아세트산 등의 산무수물, 염화아세틸, 클로로아세트산에틸 등의 산염화물; 오르토포름산 에틸 등의 오르토에스테르; 아세토아미딘 등의 아미딘; 아세토니트릴 등의 니트릴 등을 들 수 있다.
카르복실산 또는 카르복실산에 등가인 화합물은 일반식 (12)의 화합물과 적어도 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (12)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 0∼200℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
(2) R10 및 R11이 아미노기인 경우, 화합물 (12)와 α-카르보닐카르보닐 유도체를 반응시켜 일반식 (1)로 표시되는 퀴녹살린 유도체를 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 물; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디메틸술폭시드 등의 술폭시화물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올; 피리딘 등의 헤테로방향족 화합물 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
α-카르보닐카르보닐 유도체로는 글리옥살, 글리옥실산 에틸, 피루브알데히드, 1-페닐-1,2-프로판디올 등을 들 수 있다.
α-카르보닐카르보닐 유도체는 일반식 (12)의 화합물과 적어도 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (12)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 0∼200℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
(3) R10이 알킬카르보닐기이고, R11이 히드록실 또는 메르캅토기인 경우, 염기의 존재하에 화합물 (12)와 에스테르 또는 카르복실산 유도체를 반응시켜 일반식 (1)로 표시되는 크로몬 또는 티오크로몬 유도체를 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; 디메틸술폭시드 등의 술폭시화물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올; 피리딘 등의 헤테로방향족 화합물 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
에스테르로는 포름산에틸, 포름산메틸, 아세트산에틸, 벤조산에틸 등을 들 수 있다.
카르복실산 유도체로는 무수아세트산 등의 산무수물, 염화아세틸 등의 산염화물, 오르토포름산 에틸 등의 오르토에스테르, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 등의 아세탈 등을 들 수 있다.
각각의 에스테르, 카르복실산 유도체 및 염기는 일반식 (12)의 화합물과 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (12)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 0∼130℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
(4) R10이 알킬기이고, 그 β 및 γ 위치가 카르복실기로 치환되는 경우, 산의 존재하에 화합물 (12)를 고리화반응시켜 일반식 (1)로 표시되는 5환 또는 6환 히드로카본고리 유도체를 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
사용되는 산으로는 인산, 다중 인산, 황산, 불화수소산 등의 무기산; 오염화인산, 염화알루미늄, 염화아연, 염화주석 등의 루이스산 등을 들 수 있다.
상기 산은 일반식 (12)의 화합물과 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (12)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 0∼130℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
필요한 경우, 상기 제조공정 1∼10에서 사용한 시약을 특성에 따라 용매로 사용할 수 있다.
상기 제조공정 1∼10에서, 필요한 경우 일반식 (2), (2a), (3), (3a), (4), (4a), (5), (6), (6a), (7), (7a), (8), (9), (10), (11), (12) 및 (39)의 화합물을 염의 형태로 사용할 수도 있다. 상기 염으로서 화합물 (1)의 염에 기재된 것과 동일한 염을 사용할 수 있다.
일반식 (2), (2a), (3), (3a), (4), (4a), (5), (6), (6a), (7), (7a), (8), (9), (10), (11), (12) 및 (39)의 화합물이 광학이성질체, 기하이성질체, 토토머 등의 이성질체를 가지고 있는 경우, 이들 이성질체도 본 발명에 유용하다. 또 모든 수화물, 용매화물 및 결정형도 본 발명에 사용될 수 있다.
일반식 (1), (1a), (2), (2a), (3), (3a), (4), (4a), (5), (6), (6a), (7), (7a), (8), (9), (10), (11), (12) 및 (39)의 화합물이 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 가지고 있는 경우, 이들 히드록실기, 아미노기 및 카르복실기는 사전에 종래의 보호기로 보호될 수 있다. 필요한 경우, 이러한 보호기는 공지의 방법에 따라 반응후에 제거될 수 있다.
또 일반식 (1) 및 (1a)의 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체를 산화, 환원, 알킬화, 할로겐화, 술포닐화, 치환, 탈수, 가수분해 등의 공지의 반응을 조합함으로써, 일반식 (1)로 표시되는 다른 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염으로 변환할 수 있다.
수득된 일반식 (1)의 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염을 추출, 결정화, 증류, 컬럼크로마토그라피 등의 종래의 방법에 의해 분리 정제할 수 있다.
이어서, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발물질인 일반식 (2a), (4a), (7a), (2), (4), (7), (8) 및 (12)의 화합물을 제조하는 공정에 대해 설명한다.
일반식 (2a)의 화합물을 공지의 여러 방법 또는 그를 조합하여 제조할 수 있 다. 예를 들어 화합물 (2a)는 하기의 제조공정 A에 의해 제조될 수 있다.
(제조공정 A)
Figure 112001031475836-pct00019
(식중, R1, R2 및 m은 상기한 바와 같고, R1a는 알케닐기를 제외한 R1 과 같은 기를 나타내고, R2a는 알케닐기를 제외한 R2와 같은 기를 나타내고, R12는 수소원자, 히드록실기 또는 저급 알콕시기를 나타내며, X5는 이탈기를 나타낸다.)
이탈기로는, 예를 들어 할로겐원자, 저급 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
(A-1) 일반식 (13)의 화합물을 종래의 탄소사슬 확장반응에 의해 일반식 (14a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Jikken Kagaku Koza, Vol. 22, p54-68, 일본 Chemical Society 출판 (1992, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 행해질 수 있다. 탄소 사슬 확장반응의 예로는 비티히(Wittig)반응, 비티히-호너(Wittig-Horner)반응이 바람직하다.
(A-2) 일반식 (14a)의 화합물을 종래의 환원반응에 의해 일반식 (2a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, p29-244, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 행해질 수 있다.
(A-3) 일반식 (14a)의 화합물을 종래의 촉매수소화반응에 의해 일반식 (15a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15[Ⅱ], p333-448, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(A-4) 일반식 (15a)의 화합물을 제조하는 또다른 공정으로 일반식 (13)의 화합물을 종래의 탄소사슬 확장반응시키는 공정을 들 수 있다.
이 반응은 Jikken Kagaku Koza, Vol. 21, p124-133, 일본 Chemical Society 출판 (1992, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다. 탄소사슬 확장반응의 구체적인 예로는 비티히반응 등을 들 수 있다.
(A-5) 일반식 (16a)의 화합물을 종래의 시안화반응에 의해 일반식 (17a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, p1428-1484, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(A-6) 일반식 (17a)의 화합물을 종래의 가수분해반응, 종래의 에스테르형성 알코올분해반응 또는 수소화 디이소부틸알루미늄 등의 금속수소화물을 사용하는 종래의 환원반응에 의해 일반식 (15a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이들 반응은 Jikken Kagaku Koza, Vol. 22, p1-83, 일본 Chemical Society 출판 (1992, Maruzen) 및 Jikken Kagaku Koza, Vol. 21, p72-97, 일본 Chemical Society 출판 (1992, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(A-7) 일반식 (15a)의 화합물을 종래의 환원반응에 의해 일반식 (2a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [Ⅱ], p29-244, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
또 긴탄소쇄를 갖는 일반식 (2a)의 화합물은 일반식 (15a; 식중, R12는 출발물질인 수소원자이다.)의 화합물을 사용하여 반응 (A-1), (A-3) 및 (A-4)를 반복함으로써 제조될 수 있다.
일반식 (4a) 및 (7a)의 화합물은 공지의 방법 또는 하기의 제조공정 B 등의 조합에 의해 제조될 수 있다.
(제조공정 B)
Figure 112001031475836-pct00020
(식중, R1, R2, X2, m 및 n은 상기한 바와 같고, R13은 저급 알콕시, 디알킬아미노 또는 시클릭 아미노기를 나타내고, X6 및 X7은 각각 할로겐원자를 나타낸다.)
"시클릭 아미노기"란 고리를 구성하는 헤테로원자인 하나의 질소원자를 함유하며, 하나 또는 그 이상의 산소원자 또는 황원자를 포함할 수 있는, 예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴릴, 티오모르폴릴 등의 5환, 6환 또는 7환 시클릭아미노기를 의미한다.
(B-1) 일반식 (2a)의 화합물을 일반식 (18a)의 화합물과 반응시켜 일반식 (7a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 하기의 제조공정 1과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(B-2) 염기의 존재하에 일반식 (2a)의 화합물을 일반식 (19a)의 화합물과 반 응시켜 일반식 (20a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅰ], p567-611, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 금속나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬, tert-부톡시드칼륨 등의 유기 및 무기염기를 들 수 있다.
이 반응에 사용될 수 있는 용매로는, 예를 들어 물; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디메틸술폭시드 등의 술폭시화물; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; 에틸아세테이트 등의 에스테르; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤; 아세토니트릴 등의 니트릴; t-부탄올 등의 삼차알코올; 피리딘 등의 헤테로방향족 화합물 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
일반식 (19a)의 화합물 및 염기는 일반식 (2a)의 화합물과 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (2a)의 몰당 1∼20몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃에서 10분∼20시간 동안 행해진다.
(B-3) 일반식 (20a)의 화합물을 종래의 에스테르 또는 아미드의 가수분해반 응에 의해 일반식 (4a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 "유기합성에서의 보호기"(Theodra W.Green, 1981, John Wiley & Sons, Inc.)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(B-4) 일반식 (4a)의 화합물 또는 일반식 (20a)의 화합물을 종래의 환원반응에 의해 일반식 (21a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, p26-244 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(B-5) 염기의 존재하 또는 비존재하에 일반식 (21a)의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐화제로 처리하여 일반식 (7a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응에 사용될 수 있는 용매로는, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디메틸술폭시드 등의 술폭시화물; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드; 에틸아세테이트 등의 에스테르; 아세토니트릴 등의 니트릴 등을 들 수 있다. 필요한 경우 이들 용매는 혼합물 형태로 사용할 수 있다.
필요한 경우 사용할 수 있는 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센, 피리딘, tert-부톡시드칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 유기 및 무기염기를 들 수 있다.
할로겐화제로는, 예를 들어 옥시염화인산, 옥시브롬화인산, 삼염화인산, 오염화인산, 염화티오닐 등을 들 수 있다.
술포닐화제로는, 예를 들어 염화메탄술포닐, 염화 p-톨루엔술포닐 등을 들 수 있다.
할로겐화제 및 술포닐화제는 일반식 (21a)의 화합물과 적어도 등몰로 사용하며, 바람직하게는 화합물 (21a)의 몰당 1∼2몰을 사용한다.
이 반응은 통상적으로 -50∼200℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 1∼10분 내지 30시간 동안 행해진다.
상기의 제조공정 A 및 B에서, 필요한 경우 일반식 (13), (14a), (15a), (16a), (17a), (2a), (4a), (19a), (20a) 및 (21a)의 화합물을 염의 형태로도 사용할 수 있다. 상기 염은 일반식 (1)의 화합물에서 기재된 염과 같은 것이 바람직하다.
상기의 제조공정 A 및 B에서, 일반식 (13), (14a), (15a), (16a), (17a), (2a), (4a), (19a), (20a) 및 (21a)의 화합물은 광학이성질체, 기하이성질체, 토토머 등의 이성질체를 가질 수도 있다. 이 경우, 이들 이성질체는 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 또 그 수화물, 용매화물 및 결정화물도 본 발명에 사용될 수 있다.
또한 일반식 (13), (14a), (15a), (16a), (17a), (2a), (4a), (19a), (20a) 및 (21a)의 화합물은 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 가질 수 있다. 이 경우, 공지의 방법에 따라 이들 기를 전기한 종래의 보호기로 보호하고, 반응후 보호기를 제거할 수 있다.
일반식 (2)의 화합물은 공지의 방법 또는 그 적당한 조합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 하기의 제조공정 C에 의해 제조될 수 있다.
(제조공정 C)
Figure 112001031475836-pct00021
(식중, R1, R2, R5, R6, R12, m 및 X5는 상기한 바와 같고, R14은 저급 알콕시기; R15는 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐기; R16은 시아노기 또는 저급 알콕시카르보닐기; R17은 수소원자, 시아노기, 카르복실기 또는 저급 알콕시카 르보닐기를 나타낸다.)
(C-1) 일반식 (13)의 화합물을 종래의 에폭시화반응에 의해 일반식 (22)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 에폭시화반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅰ], p593-607 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-2) 일반식 (22)의 화합물을 종래의 환원반응에 의해 일반식 (2)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [Ⅱ], p227-228 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-3) 일반식 (23)의 화합물을 종래의 탄소사슬 확장반응에 의해 일반식 (15a)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅱ], p1031-1032 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다. 탄소사슬 확장반응의 구체적인 예로는 Arndt-Eistert반응 등을 들 수 있다.
(C-4) 일반식 (15b)의 화합물을 종래의 환원반응 또는 유기금속화합물의 첨가에 의해 일반식 (2)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅰ], p474-477, p512-520 일 본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-5) 일반식 (15a)의 화합물을 종래의 알킬화반응에 의해 일반식 (15)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
이 알킬화반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅱ], p637-1062, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-6) 그 대체 공정으로, 화합물 (16)을 일반식 (24)의 화합물과 반응시키는 공정을 들 수 있다. 이 공정에 의해 일반식 (15)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅱ], p637-1062, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
필요한 경우 반응완성 후에 공지의 방법에 의해 가수분해반응 및 디카르복실화반응을 행할 수 있다.
(C-7) 일반식 (16)의 화합물을 종래의 시안화반응에 의해 일반식 (17)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 (A-5)의 방법 등의 공지의 방법에 의해 실행될 수 있다.
(C-8) 그 대체 공정으로, 일반식 (17a)의 화합물을 종래의 알킬화반응시키는 공정을 들 수 있다. 이 공정에 의해, 화합물 (17a)를 일반식 (17)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
이 알킬화반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅲ], p1447-1448, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-9) 일반식 (17)의 화합물을 종래의 가수분해반응, 에스테르형성 알코올분해반응 또는 수소화 디이소부틸알루미늄 등의 금속수소화물을 사용하는 종래의 환원반응에 의해 일반식 (15)의 화합물을 얻을 수 있다.
이들 반응은 (A-6)과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-10) 일반식 (15)의 화합물(식중, R12는 수소원자이다.)을 종래의 에폭시화반응에 의해 일반식 (25)의 화합물을 얻을 수 있다.
이들 반응은 (C-1)과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-11) 일반식 (25)의 화합물을 종래의 환원반응 또는 유기금속화합물을 사용하는 개환반응에 의해 일반식 (2)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [Ⅰ], p478-481 및 p524-529, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-12) 일반식 (15)의 화합물을 종래의 환원반응 또는 유기금속화합물을 첨가반응에 의해 일반식 (2)의 화합물을 얻을 수 있다.
이들 반응은 (C-4)과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-13) 일반식 (15)의 화합물(식중, R12는 히드록실기 또는 저급 알콕시기이 다.)을 일반식 (26)의 화합물로 축합반응시킴으로써 일반식 (27)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 이 경우, R12는 히드록실기이고, 화합물 (15)는 축합반응전에 유도체로 변환된다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [Ⅱ], p767-775, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-14) 일반식 (17)의 화합물을 일반식 (26)의 화합물로 축합반응시켜 일반식 (27)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [Ⅱ], p808-811, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-15) 일반식 (27)의 화합물을 종래의 가수분해반응 및 탈카르복실화반응을 시켜 일반식 (28)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [Ⅱ], p808-811, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-16) 그 대체 공정으로, 일반식 (15)의 화합물(식중, R12는 히드록실기 또는 저급 알콕시기이다.)을 종래의 환원반응 또는 유기금속 화합물을 첨가시키는 공정을 들 수 있다. 이 공정에 의해, 일반식 (28)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [Ⅱ], p656-662 및 p775-792, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-17) 일반식 (17)의 화합물을 종래의 환원반응 또는 유기금속 화합물 첨가반응에 의해 일반식 (28)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [Ⅱ], p652-656 및 p808-810, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(C-18) 일반식 (28)의 화합물을 종래의 환원반응 또는 유기금속 화합물 첨가반응에 의해 일반식 (2)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 (C-4)과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
일반식 (4) 및 (7)의 화합물은 공지의 방법 또는 그 조합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 이들 화합물은 하기의 제조공정 D에 의해 제조될 수 있다.
(제조공정 D)
Figure 112001031475836-pct00022
(식중, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R13 , R15, R16, R17, X2, X6, X7, m 및 n은 상기한 바와 같고, R18은 알칼리성 조건하에서 비반응성인 히드록실기의 보호기를 나타내며, R8은 할로겐원자를 나타낸다.)
염기성 조건하에서 비반응성이 아닌 보호기로는, 예를 들어 t-부틸 등의 저급 알킬기; 알릴 등의 저급 알케닐기; 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리틸 등의 아릴-저급 알킬기; 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 등의 산소함유 및 황함유 복소환식기; 메톡시메틸, 2-(트 리메틸실릴)에톡시메틸, 2-메톡시-1-메톡시에틸 등의 저급 알콕시-저급 알킬기; t-부틸디메틸실릴, 디페닐메틸실릴 등의 치환 실릴기를 들 수 있다.
(D-1) 일반식 (2)의 화합물과 일반식 (18)의 화합물을 반응시켜 일반식 (7)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 1과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(D-2) 일반식 (2)의 화합물과 일반식 (29)의 화합물을 반응시키고, 보호기를 제거하여 일반식 (21)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 1과 같은 공지의 방법을 행한 후, 보호기를 제거함으로써 행해진다.
(D-3) 염기의 존재하에 일반식 (2)의 화합물과 일반식 (19)의 화합물을 반응시켜 일반식 (20)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 5(1)과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(D-4) 일반식 (20)의 화합물을 에테르 또는 아미드의 종래의 가수분해반응에 의해 일반식 (4)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 (B-3)와 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(D-5) 일반식 (4)의 화합물 또는 일반식 (20)의 화합물을 종래의 환원반응 또는 유기금속 화합물의 첨가반응에 의해 일반식 (21)의 화합물 또는 일반식 (30)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 (C-12) 또는 (C-16)과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(D-6) 일반식 (4)의 화합물을 반응 유도체로 변환시키고, 일반식 (26)의 화 합물로 축합반응시켜 일반식 (31)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 (C-13)과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(D-7) 일반식 (31)의 화합물을 종래의 가수분해반응시키고, 탈카르복실화반응시켜 일반식 (30)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 (C-15)과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(D-8) 일반식 (30)의 화합물을 종래의 환원반응 또는 유기금속화합물의 첨가반응에 의해 일반식 (21)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 (C-4)와 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(D-9) 염기의 존재하 또는 비존재하에 일반식 (21)의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐화제로 처리하여 일반식 (7)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 (B-5)와 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
일반식 (8)의 화합물은 하기의 제조공정 E 등의 공지의 방법 또는 그 조합에 의해 제조될 수 있다.
(제조공정 E)
Figure 112001031475836-pct00023
(식중, R1, R2, R3, R5, R5, R7, R8 , X2, m 및 n은 상기한 바와 같다.)
(E-1) 일반식 (4)의 화합물 또는 그 유도체와 일반식 (32)의 화합물을 반응시켜 일반식 (33)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 2(1)과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(E-2) 일반식 (33)의 화합물을 종래의 환원반응시켜 일반식 (8)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 2(2)와 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(E-3) 염기의 존재하 또는 비존재하에 일반식 (7)의 화합물과 일반식 (32)의 화합물을 반응시켜 일반식 (8)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 3과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
일반식 (12)의 화합물은 하기의 제조공정 F 등의 공지의 방법 또는 그 조합에 의해 제조될 수 있다.
(제조공정 F)
Figure 112001031475836-pct00024
(식중, R2, R3, R4, R5, R5, R7, R8 , R10, R11, X1, X3, m 및 n은 상기한 바와 같다.)
(F-1) 염기의 존재하에 일반식 (34)의 화합물과 일반식 (39)의 화합물을 반응시켜 일반식 (35)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 5와 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(F-2) 일반식 (35)의 화합물을 종래의 환원반응시켜 일반식 (12)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 2(2)와 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(F-3) 염기의 존재하에 일반식 (34)의 화합물과 일반식 (3)의 화합물을 반응시켜 일반식 (12)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 제조공정 1과 같은 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
그 대체 공정으로, 상기와 다른 방법, 즉 출발물질로서 일반식 (34)의 화합물을 사용하고, 일반식 (1)의 화합물 및 그 출발물질의 제조공정을 참조하여 일반식 (12)의 화합물을 제조할 수 있다.
이어서, 출발 중간화합물을 제조하기 위한 출발물질인 일반식 (23)의 화합물을 하기의 공정과 같은 공지의 방법 또는 그 조합에 의해 제조할 수 있다.
(제조공정 G)
Figure 112001031475836-pct00025
(식중, R1, R2, R10, R11 및 D는 상기한 바와 같고, R19 는 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타내며, X9는 할로겐원자를 나타낸다.)
(G-1) 일반식 (36)의 화합물을 종래의 고리화반응시켜 일반식 (37)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 "Chemistry of Heterocyclic Compounds", p16-80 (1988, Maruzen) 및 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅳ], p1879-2406, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(G-2) 일반식 (37)의 화합물을 종래의 산화반응시켜 일반식 (13) 또는 (37)의 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅱ], p636-643 및 p922-926, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(G-3) 대체공정으로, 일반식 (37)의 화합물을 종래의 할로겐화반응시켜 일반식 (16b)의 화합물을 형성하고, 화합물 (16b)를 산화반응시켜 일반식 (13)의 화합물을 형성하는 공정을 들 수 있다.
이 반응은 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅰ], p331-344, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen) 및 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅱ], p636-643, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
(G-4) 일반식 (38)의 화합물을 종래의 고리화반응시켜 일반식 (23)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은 "Chemistry of Heterocyclic Compounds", p16-80 (1988, Maruzen) 및 Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [Ⅳ], p1879-2406, 일본 Chemical Society 출판 (1977, Maruzen)에 기재된 방법 또는 유사한 방법 등의 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다.
제조공정 G의 고리화반응은 일반식 (2), (2a), (15), (15a), (15b), (20), (20a), (21) 및 (21a)의 화합물을 제조하는데 적용할 수 있다.
상기 제조공정 C, D, E, F 및 G에서, 필요한 경우 일반식 (2), (3), (4), (7), (8), (12), (13), (15), (15a), (15b), (16), (16b), (17), (17a), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38) 및 (39)의 화합물을 염의 형태로 사용할 수도 있다. 상기 염으로서 일반식 (1)의 화합물에 기재된 염기와 같은 것을 들 수 있다.
일반식 (2), (3), (4), (7), (8), (12), (13), (15), (15a), (15b), (16), (16b), (17), (17a), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38) 및 (39)의 화합물이 광학이성질체, 기하이성질체, 토토머 등의 이성질체를 갖는 경우, 이들 이성질체도 본 발명에서 사용할 수 있다. 또 그 수화물, 용매화물 및 결정화물도 본 발명에 유용하다.
일반식 (2), (3), (4), (7), (8), (12), (13), (15), (15a), (15b), (16), (16b), (17), (17a), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38) 및 (39)의 화합물 중 일부 화합물은 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 가질 수도 있다. 이 경우, 이들 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기는 사전에 보호될 수 있고, 필요한 경우, 이러한 보호기는 공지의 방법에 따라 반응후에 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 부형제, 바인더, 붕괴제, 붕괴조절제, 응고부착 방지제, 윤활제, 흡수흡착담체, 용매, 충진재, 등장제, 용해조제, 유화제, 현탁제, 농후제, 코팅제, 흡수촉진제, 겔화응결촉진제, 광안정화제, 방부제, 방습제, 에멀젼-현탁-분산 안정화제, 색보호제, 탈산소산화방지제, 향미제, 착색제, 성형제, 소포제, 진 정제, 대전방지제, 완충 pH조절제 등과 함께 경구제(정제, 캡슐, 분말, 과립, 미세과립, 환약, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽 등), 주사제, 좌약제, 외용제(연고, 경고 등), 에어졸 등의 약제로 제조될 수 있다.
상기 제제는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
정제, 분말, 과립 등의 경구용 고형제제는 종래의 방법으로 고형제용 약제첨가물을 사용함으로써 제조될 수 있으며, 상기 약제 첨가물로는 예를 들어 젖당, 수크로오스, 염화나트륨, 글루코오스, 녹말, 탄산칼슘, 고령석, 결정성 셀룰로오스, 무수 2차 인산칼슘, 부분적으로 사전겔화된 녹말, 옥수수녹말, 알긴산 등의 부형제; 단일 시럽, 글루코오스 용액, 녹말 용액, 젤라틴 용액, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셸락(shellac), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 아라비아고무, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 물, 에탄올 등의 바인더; 건조 녹말, 알긴산, 한천 분말, 녹말, 가교 폴리비닐피롤리돈, 가교 소듐카르복실메틸 셀룰로오스, 칼슘카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 녹말 글리콜레이트 등의 붕괴제; 스테아릴 알코올, 스테아르산, 카카오 버터, 경화유 등의 붕괴 조절제; 알루미늄 실리케이트, 칼슘 수소포스페이트, 산화마그네슘, 활석, 규산 무수물 등의 응고부착 방지제; 카르나우바 왁스, 광 규산, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화유, 경화 야채유 유도체, 참깨유, 백봉왁스, 산화티탄, 건조 산화알루미늄 겔, 지방산, 칼슘스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 칼슘수소포스페이트, 소듐라우릴설페이트, 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제; 4차 암모늄염, 소듐라우릴 설페 이트, 요소, 효소 등의 흡수촉진제; 녹말, 젖당, 고령석, 벤코나이트, 규산 무수물, 수소화 이산화규소, 마그네슘 메타실리케이트-알루미네이트, 콜로이달 규소산 등의 흡수흡착 담체 등을 들수 있다.
또 정제는 필요한 경우, 통상의 피막으로 코팅된 정제로 제조될 수 있으며, 그 예로는 설탕으로 코팅된 정제, 젤라틴으로 코팅된 정제, 위용성 코팅제로 피막된 정제, 장용성 코팅제로 피막된 정제, 수용성 피막코팅제로 피막된 정제 등을 들 수 있다.
캡슐은 주성분을 상기의 약제 첨가제와 혼합하고, 경 젤라틴캘슐, 연 캡슐 등에 충진함으로써 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물을 상기의 여러 액상 제형첨가제와 혼합하고, 그 혼합물을 종래의 방법으로 처리함으로써 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 시럽 또는 엘릭서 내에 형성할 수도 있다.
좌약은 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 라놀린, 고급알코올, 고급알코올 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세리드, 위텝솔(Witepsol) 등에 적절한 흡수 촉진제를 첨가하고, 그 혼합물을 약제 내에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
주사제는 약제 첨가물을 사용하여 종래의 방법으로 제조할 수 있으며, 상기 첨가물로는 예를 들어 물, 에틸알코올, 매크로골, 프로필렌 글리콜, 시트르산, 아세트산, 인산, 젖산, 젖산나트륨, 황산, 수산화 나트륨 등의 희석제; 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등의 pH조절제 및 완충제; 피로아인산 나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산, 티오글리클산, 티오락트산 등의 안정화제; 염화나트륨, 글루코오스, 만니톨, 글리세린 등과 같은 등장제; 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 벤질 벤조에이트, 우레탄, 에탄올아민, 글리세린 등의 용해 조제; 칼슘 글루코네이트, 클로로부탄올, 글루코오스, 벤질 알코올 등의 고통억제제; 국소 마취제 등을 들 수 있다.
페이스트형 연고는 백색 바셀린, 폴리에틸렌, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등의 염기; 메틸 p-옥시벤조에이트, 에틸 p-옥시벤조에이트, 프로필 p-옥시벤조에이트 등의 방부제; 안정화제; 습윤제 등을 포함하는 약제 첨가물과 본 발명의 화합물을 혼합하고, 그 혼합물을 종래의 방법으로 약제 내에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
플라스터는 종래의 기체를 통상의 방법으로 상기한 연고, 크림, 겔, 페이스트 등으로 코팅함으로 제조될 수 있다. 상기 기체로서, 면, 양털 섬유, 화학섬유; 가소성 염화폴리비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름으로 제조된 직조 또는 비직조물, 또는 발포시이트를 사용할 수 있다.
상기 약제를 투여하는 방법에는 특별한 제한은 없지만, 약제의 형태, 환자의 연령, 성별, 증상 및 다른 조건에 따라 적절히 결정된다.
본 발명의 약제 중 활성 성분 투여량은 사용방법, 환자의 연령 및 성별, 환자의 병적상태 및 다른 조건에 따라 적절히 결정되어야 한다. 통상적으로 활성성분은 어른인 경우 1회 또는 수회에, 1일 0.1∼500mg정도 복용될 수 있다.
이하에, 본 발명에 의한 화합물의 약제 활성에 대해 설명한다.
[항 저산소 활성]
증류수에 용해한 시험 화합물(100mg/kg)을 5∼6주령된 ddY 수컷쥐(군당 6∼10마리)에 경구 투여하였다. 투여 30분 후, 각 쥐를 유리용기 속에 넣고, 용기내에 산소 4%와 질소 96%로 된 혼합 가스를 5L/분의 속도로 넣었다. 가스 도입시부터 쥐가 사망할 때까지의 시간을 측정하였다.
대조군에는 증류수만을 경구투여했다. 시험 화합물의 항 저산소 활성을 하기의 공식에 따라 계산하였다.
(복용 군에서의 쥐의 생존시간)÷(대조군에서의 쥐의 생존시간)×100(%)
그 결과, 저산소 활성은 다음과 같았다.
실시예 10의 화합물 : 170%
실시예 13의 화합물 : 160%
실시예 16의 화합물 : 158%
실시예 20의 화합물 : 155%
실시예 31의 화합물 : 248%
실시예 49의 화합물 : 173%
실시예 53의 화합물 : 200%
실시예 68의 화합물 : 202%
실시예 70의 화합물 : 213%
실시예 76의 화합물 : 194%
실시예 101의 화합물 : 187%
실시예 102의 화합물 : 210%
실시예 144의 화합물 : 250%
실시예 158의 화합물 : 179%
[신경 재생촉진 활성]
본 시험은 Experimental Neurology, Vol. 140, Page 198(1996)에 기재된 방법으로 실행하였다.
SD 쥐(수컷, 6주령, 160∼200g)를 펜토바르비탈로 마취시켰다. 근섬유를 손상시키지 않으면서 상부 대퇴골근육 조직으로부터 좌골신경을 드러내고 주위조직을 떼어냈다.
평활면을 갖는 바늘 홀더를 사용하여 분지부로부터 약 10mm 위에 있고 중앙부에 폭이 1.5mm인 부위로 좌골신경을 90초 동안 눌러압착하였다.
신경초 끝단에 실로 압착된 부위를 표시하고, 시술부위를 봉합하였다. 압착한지 1시간 후에, 생리적 식염수에 용해된 시험 화합물을 투여량 10mg/kg을 내복부에 투여하였다. 그후 5일 동안 매일 2마리씩 상기와 같은 방식으로 투여하였다.
시술 6일 째에, 펜토바르비탈을 사용한 마취상태하에서 시술부위를 다시 개봉하여 좌골신경을 노출시키고, 집게를 압착부위로부터 약 25mm 떨어진 부위의 신경을 건들었다. 집게는 반사반응이 나타날 때까지 압착부위 쪽으로 천천히 이동되었다. 반사가 나타나는 부위와 압착부위 사이의 거리를 측정하여 재생거리로 하였다.
시험화합물에 대한 좌골신경 재생률은 다음 공식에 따라 계산하였다.
(투여군에서의 재생거리)÷(대조군에서의 재생거리)×100(%)
그 결과, 좌골신경의 재생률은 다음과 같았다.
예 10의 화합물 : 117%
예 16의 화합물 : 117%
예 27의 화합물 : 117%
[Aβ유발 신경세포괴사의 억제활성]
Aβ에 의해 유발된 배양 신경세포의 괴사를 억제하는 효과는 Brain Research, Vol. 639, Page 240(1994)에 기재된 방법을 수정하여 시험하였다.
Wistar 쥐의 태아(17∼19일된 태아)의 뇌에서 절개한 대뇌 피질을 작은 조각으로 자른 후, 트립신으로 처리하여 신경세포를 분리시켰다. 세포를 1×105세포/웰로 48웰 조직배양 판에 펼친 후, B27 첨가물(GIBCO BRL사 제조) 및 글루코오스 3.6 mg/mL를 첨가한 Dulbecco 개질Eagle 배양기에서, 5% 이산화탄소, 37℃ 조건하에 배양하였다.
계속해서 12∼13일 동안 배양한 경우, 염화칼륨 용액을 첨가하여 시약이 첨가된 직후의 최종농도가 25 mmol/L가 되도록 하였다. 시약을 첨가한 지 24시간 후, 증류수 에 용해된 Aβ(잔부 25∼35 펩티드)를 첨가하여 최종 농도가 20μmol/L가 되도록 하였다. Aβ를 첨가한 지 24시간 경과후, 배양기를 B27 및 글루코오스 3.6 mg/mL를 첨가한 Dulbecco 개질Eagle 배양기에 시험화합물을 첨가한 배양기로 교체하였다.
배양된 신경세포 괴사에 대한 시약의 억제활성을, MTT 감퇴활성의 감소를 억 제하는 활성을 지수로서 사용하여 나타내었다. 즉 배양기를 교체한 지 48시간 후에, Mossmann에 의해 개발된 MTT 분석[Journal of Immunological Methods, Vol. 65, Page 55(1983)]을 실시하고, Aβ에 의해 야기된 MTT 분석값의 감소에 대한 시약의 억제율(%)을 다음과 같이 계산하였다.
억제률= [(Aβ+시약첨가군의 MTT 분석값)-(Aβ첨가군의 MTT 분석값)]÷[(첨가하지 않는 군의 MTT 분석값)-(Aβ첨가군의 MTT 분석값)] ×100
그 결과, 농도 0.1μM에서의 억제률은 다음과 같았다.
실시예 68의 화합물 : 28%
실시예 119의 화합물 : 39%
실시예 137의 화합물 : 37%
[HNE유발 신경세포괴사의 억제활성]
HNE에 의해 유발되는 배양 신경세포의 괴사에 대한 보호효과에 대해 Journal of Neuroscience, Vol. 17, Page 5089 (1997)에 기재된 방법을 수정하여 검사하였다.
Wistar 쥐의 태아(17∼19일된 태아)의 뇌에서 절개한 대뇌 피질을 작은 조각으로 자른 후, 트립신으로 처리하여 신경세포를 분리시켰다. 세포를 5×105세포/웰로 48웰 조직배양 판에 펼친 후, 소태아 혈청 10% 및 글루코오스 3.6 mg/mL를 첨가한 Dulbecco 개질 Eagle 배양기에서, 5% 이산화탄소, 37℃ 조건하에 배양하였다.
신경교세포의 증식을 억제하기 위해서, 시토신 아라비노사이드를 첨가하여 배양을 시작한 날부터 최종농도가 10μmol/L가 되도록 하였다. 계속해서 2일 동안 배양한 경우, 배양기를 소태아 혈청 10% 및 글루코오스 3.6 mg/mL를 첨가한 Dulbecco 개질 Eagle 배양기로 교체하였다.
계속해서 7∼8일 동안 배양한 경우, 시약을 첨가한 후 HNE를 즉시 첨가하여 최종농도가 25μmol/L가 되도록 하였다.
배양된 신경세포괴사에 대한 시약의 억제활성을, MTT 감퇴활성의 감소를 억제하는 활성을 지수로서 사용하여 나타내었다. 즉 시약을 첨가한 지 24시간 후에, Mossmann에 의해 개발된 MTT 분석[Journal of Immunological Methods, Vol. 65, Page 55(1983)]을 실시하고, HNE에 의해 야기된 MTT 분석값의 감소에 대한 시약의 억제율(%)을 다음과 같이 계산하였다.
억제률= [{(HNE+시약)첨가군의 MTT 분석값}-(HNE첨가군의 MTT 분석값)]÷[(첨가되지 않은 군의 MTT 분석값)-(HNE첨가군의 MTT 분석값)] ×100
그 결과, 농도 0.1μM에서의 억제률은 다음과 같았다.
실시예 10의 화합물 : 58%
실시예 20의 화합물 : 69%
실시예 68의 화합물 : 57%
실시예 76의 화합물 : 49%
실시예 105의 화합물 : 31%
이하에 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 설명한다. 본 발명은 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
용리액 내에서, 모든 혼합비는 "부피비"로 표현하였다. 컬럼크로마토그라피내에 B.W. 실리카겔 BW-1272H(Fuji Silysia Chemicals Co. 제조)를 넣었다. 역상 컬럼크로마토그라피에서 Chromatolex-ODS, DM1020T(Fuji Silysia Chemicals Co. 제조)를 운반체로 사용하였다.
실시예 1
50%(W/V)의 수산화나트륨 수용액 10㎖와 톨루엔 2㎖의 혼합물에 2-벤조[b]티오펜-5-일-1-에탄올 2.00g을 현탁하였다. 상기 현탁액에 N-(2-클로로에틸)-N,N-디에틸아민 염산염 2.51g과 테트라-n-부틸아민 황화수소 0.38g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 물과 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물은 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 유성물인 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 3.10g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=6Hz), 7.21(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.23(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, d, J=1Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz)
실시예 2∼9
실시예 1의 공정을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.2: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2940, 2862, 1458, 1116, 1052, 701
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.50(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, d, J=1Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz)
No.3: N,N-디메틸-N-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]-에틸}-아민
IR(neat)㎝-1: 2941, 2862, 1458, 1116, 817, 746
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.50(2H, t, J=6Hz), 3.07(2H, t, J=7Hz), 3.57(2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, t, J=7Hz), 7.2-7.6(3H, m), 7,6-8.0(4H, m)
No.4: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디이소프로필아민
IR(neat)㎝-1: 2965, 1362, 1111, 700
NMR(CDCl3)δ: 0.09(12H, d, J=7Hz), 2.59(2H, t, J=7Hz), 2.98(2H, sept, J=7Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.42(2H, t, J=7Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, d, J=1Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.5: N,N-디에틸-N-{2-[2-(2-메틸벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}-아민
IR(neat)㎝-1: 2968, 2865, 1114
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.57(3H, s), 2.65(2H, t, J=6Hz), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 6.89(1H, s), 7.09(1H, d, J=8Hz), 7.48(1H, s), 7.64(1H, d, J=8Hz)
No.6: N,N-디에틸-N-{2-[2-(6-퀴놀릴)에톡시]-에틸}-아민
IR(neat)㎝-1: 2968, 2868, 1501, 1114, 837
NMR(CDCl3)δ: 1.00(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 3.07(2H, t, J=7Hz), 3.66(2H, t, J=6Hz), 3.76(2H, t, J=7Hz), 7.37(1H, dd, J=4, 8Hz), 7.61(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.65(1H, d, J=1Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.87(1H, dd, J=1, 4Hz)
No.7: N,N-디에틸-N-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]-에틸}-아민
IR(neat)㎝-1: 2966, 1109, 815, 739
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.74(2H, t, J=7Hz), 7.2-7.6(3H, m), 7.6-8.0(4H, m)
No.8: N-[2-(2-벤조[b]퓨란-5-일에톡시)에틸]-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2941, 2862, 2770, 1468, 1112
NMR(CDCl3)δ: 2.26(6H, s), 2.50(2H, t, J=6Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 6.71(1H, dd, J=1, 2Hz), 7.14(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz), 7.44(1H, d, J=2Hz), 7.59(1H, d, J=2Hz)
No.9: N-[2-(2-벤조[b]퓨란-5-일에톡시)에틸]-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2967, 2868, 1468, 1111
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 6.70(1H, dd, J=1, 2Hz), 7.12(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.41(1H, d, J=9Hz), 7.42(1H, d, J=2Hz), 7.59(1H, d, J=2Hz)
실시예 10
에틸아세테이트 20㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 3.10g을 용해시켰다. 상기 용액에 에틸아세테이트 내에 옥살산 1.10g을 가한 용액 10㎖를 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하여 에틸아세테이트로 세정한 후, 건조하여 N-[2-(2-(벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸-N,N-디에틸아민 옥살산 3.10g을 얻었다.
mp: 70∼71℃
IR(KBr)㎝-1: 3447, 1112, 720
NMR(DMS0-d6)δ: 1.08(6H, t, J=7Hz), 2.8-3.5(8H, m), 3.72(4H, brt, J=7Hz), 4.9(2H, brs), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.92(1H, d, J=8Hz)
실시예 11∼15
실시예 10의 공정을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.11: N,N-디에틸-N-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]-에틸}아민 옥살산
mp: 67∼72℃
IR(KBr)㎝-1: 3425, 1636, 1404, 1113
NMR(DMS0-d6)δ: 1.07(6H, t, J=7Hz), 2.8-3.3(8H, m), 3.6-3.9(4H, m), 7.3-7.6(3H, m), 7.7-8.0(4H, m), 8.1(2H, brs)
No.12: N-[2-(2-벤조[b]퓨란-5-일에톡시)에틸]-N,N-디메틸아민 옥살산
mp: 101∼103℃
IR(KBr)㎝-1: 3418, 1470, 1112, 721
NMR(DMS0-d6)δ: 2.68(6H, s), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.17(2H, t, J=5Hz), 3.6-3.8(4H, m), 6.89(1H, d, J=1Hz), 7.19(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.4-7.6(2H, m), 7.94(1H, d, J=2Hz), 9.1(2H, brs)
No.13: N-[2-(2-벤조[b]퓨란-5-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 옥살산
mp: 78∼82℃
IR(KBr)㎝-1: 3448, 1111, 720
NMR(DMS0-d6)δ: 1.10(6H, t, J=7Hz), 2.8-3.3(8H, m), 3.6-3.9(4H, m), 6.6(2H, brs), 6.89(1H, d, J=1Hz), 7.19(1H, dd, J=1, 9Hz), 7.51(1H, d, J=9Hz), 7.51(1H, J=2Hz), 7.94(1H, d, J=2Hz)
No.14: N,N-디에틸-N-{2-[2-(2-메틸벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}-아민 옥살산
mp: 96∼98℃
IR(KBr)㎝-1: 3448, 1224, 1113, 720
NMR(DMS0-d6)δ: 1.08(6H, t, J=7Hz), 2.54(3H, s), 2.8-3.3(8H, m), 3.6-3.8(4H, m), 7.0-8.0(6H, m)
No.15: N,N-디에틸-N-{2-[2-(6-퀴놀릴)에톡시]-에틸}아민 옥살산
mp: 90∼92℃
IR(KBr)㎝-1: 3422, 2664, 1114, 721
NMR(DMS0-d6)δ: 1.07(6H, t, J=7Hz), 2.9-3.3(8H, m), 3.6-3.9(4H, m), 7.55(1H, dd, J=4, 8Hz), 7.68(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.81(1H, d, J=1Hz), 7.96(1H, d, J=8Hz), 8.38(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.4(2H, brs), 8.85(1H, dd, J=1, 4Hz)
실시예 16
에틸아세테이트 12.8㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디메틸아민 2.55g을 용해시켰다. 상기 용액에 에틸아세테이트에 건조 염화수소 2.3몰을 가한 용액 5.8㎖를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후, 건조하여 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디메틸아민 염산염 1.80g을 얻었다.
mp: 116∼117℃
IR(KBr)㎝-1: 2956, 2690, 1475, 1115, 704
NMR(DMS0-d6)δ: 2.69(6H, s), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.21(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 3.78(2H, t, J=6Hz), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.90(1H, d, J=8Hz), 10.8(1H, brs)
실시예 17∼18
실시예 16의 공정을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.17: N,N-디메틸-N-{2-[2-(2-나프틸)에톡시]-에틸}-아민 염산염
mp: 105∼107℃
IR(KBr)㎝-1: 2686, 1464, 1112
NMR(DMS0-d6)δ: 2.69(6H, s), 3.02(2H, t, J=7Hz), 3.22(2H, t, J=5Hz), 3.76(2H, t, J=7Hz), 3.78(2H, t, J=5Hz), 7.3-7.6(3H, m), 7.7-8.0(4H, m), 10.4(1H, brs)
No.18: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디이소프로필아민 염산염
mp: 78∼79℃
IR(KBr)㎝-1: 3504, 2943, 1118
NMR(DMS0-d6)δ: 1.21(6H, d, J=7Hz), 1.25(6H, d, J=7Hz), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.9(8H, m), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz), 9.6(1H, brs)
실시예 19
N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸 메탄술포네이트 1.89g를 용해시켰다. 상기 용액에 N-벤질-N-메틸아민 0.99g과 탄산칼륨 1.74g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물의 혼합물에 넣고 유기층을 분리하였다. 유기층은 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물은 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 유성물인 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-벤질-N-메틸아민 2.03g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2941, 2862, 1678, 1113, 700
NMR(CDCl3)δ: 2.24(3H, s), 2.61(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.53(2H, s), 3.66(2H, t, J=6Hz), 3.69(2H, t, J=7Hz), 7.1-7.5(8H, m), 7.65(1H, s), 7.77(1H, d, J=8Hz)
실시예 20
에틸아세테이트 20㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-벤질-N-메틸아민 2.03g을 용해시켰다. 상기 용액에 에틸아세테이트에 옥살산 0.65g을 가한 용액 10㎖를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 수세한 후, 건조하여 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-벤질-N-메틸아민 옥살산 1.98g을 얻었다.
mp: 136∼137℃
IR(KBr)㎝-1: 3446, 1404, 1118
NMR(DMS0-d6)δ: 2.49(3H, s), 2.8-3.1(4H, m), 3.6-3.8(4H, m), 4.02(2H, s), 5.0(2H, brs), 7.2-8.0(10H, m)
실시예 21
N,N-디메틸포름아미드 3㎖에 2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]에틸 메탄술포네이트 1.00g을 용해시켰다. 상기 용액에 디에틸아민 2.54g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 앰푸울 내에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트의 혼합물에 넣고, 염화수소산 2몰/ℓ로 pH를 1.0으로 조절하고, 수성층을 분리하였다. 에틸아세테이트를 수성층에 첨가하고, 탄산나트륨으로 pH를 9.5로 조절한 후, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로 로포름:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하여 유성물인 N-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디에틸아민 0.75g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2968, 1490, 1247, 1112, 1042
NMR(CDCl3)δ: 1.02(6H, t, J=7Hz), 2.52(4H, q, J=7Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 2.76(2H, t, J=7Hz), 3.52(2H, t, J=6Hz), 3.60(2H, t, J=7Hz), 5.91(2H, s), 6.70(3H, brs)
실시예 22∼24
실시예 21의 공정을 반복하여 아래의 혼합물을 얻었다.
No.22: N-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2864, 2771, 1490, 1247, 1115, 1041
NMR(CDCld3)δ: 2.26(6H, s), 2.49(2H, t, J=6Hz), 2.81(2H, t, J=7Hz), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.61(2H, t, J=7Hz), 5.91(2H, s), 6.71(3H, s)
No.23: N,N-디메틸-N-{2-[2-(2-페닐벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}아민
No.24: N,N-디에틸-N-{2-[2-(2-페닐벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}아민
실시예 25
에틸아세테이트 3.8㎖에 N-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디에틸아민 0.75g을 용해시켰다. 상기 용액에 에틸아세테이트에 건조 염화수소가 2.3몰/ℓ 가해진 용액 1.6㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 5℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후, 건조하여 N-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디에틸아민 0.67g을 얻었다.
mp: 83∼84℃
IR(KBr)㎝-1: 3434, 1490, 1248
NMR(DMS0-d6)δ: 1.16(6H, t, J=7Hz), 2.74(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.3(6H, m), 3.5-3.8(4H, m), 5.95(2H, s), 6.7-6.9(3H, m), 10.5(1H, brs)
실시예 26∼27
실시예 25를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.26: N,N-디메틸-N-{2-[2-(2-페닐벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}-아민 염산염
mp: 170∼172℃
IR(KBr)㎝-1: 3406, 1118, 758
NMR(CDCl3)δ: 2.67(3H, s), 2.72(3H, s), 2.8-3.4(4H, m), 3.6-4.1(4H, m), 7.0-8.0(9H, m), 12.4(1H, brs)
No.27: N,N-디메틸-N-{2-[2-(2-페닐벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}-아민 염산염
mp: 131∼138℃
IR(KBr)㎝-1: 2651, 1450, 1114, 758
NMR(CDCL3)δ: 1.23(6H, t, J=7Hz), 2.7-3.4(8H, m), 3.6-4.2(4H, m), 7.0-8.0(9H, m), 11.9(1H, brs)
실시예 28
에틸아세테이트 2㎖에 N-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디메틸아민 0.66g을 용해시켰다. 상기 용액에 에틸아세테이트에 옥살산 0.25g을 가한 용액 1㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 10㎖로 희석하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 건조시켜 N-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디메틸아민 옥살산 0.76g을 얻었다.
mp: 109∼112℃
IR(KBr)㎝-1: 3432, 1490, 1248
NMR(DMS0-d6)δ: 2.69(6H, s), 2.75(2H, t, J=4Hz), 3.16(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.7(4H, m), 5.96(2H, s), 6.6-6.8(3H, m), 7.4(2H, brs)
실시예 29
(1) 염화메틸렌 10㎖에 2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-아세트산 1.00g을 용해시켰다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고, 염화옥살릴 0.55g과 N,N-디메틸포름아미드 0.1㎖를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하 였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 염산 2몰/ℓ로 pH를 1.0으로 조절한 후, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 이로써, 유성물인 N,N-디에틸-2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]아세트아미드 1.24g을 얻었다.
NMR(DDCl3)δ: 1.10(6H, t, J=7Hz), 3.0-3.6(6H, m), 3.81(2H, t, J=7Hz), 4.14(2H, s), 7.24(1H, d, J=5Hz), 7.37(1H, d, J=5Hz), 7.51(1H, d, J=10Hz), 7.69(1H, d, J=7Hz)
다음의 혼합물은 상기와 동일한 방법으로 얻어진다.
⊙ N,N-디메틸-2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)-아세트아미드
NMR(DDCl3)δ: 2.83(3H, s), 2.88(3H, s), 3.22(2H, t, J=7Hz), 3.92(2H, t, J=7Hz), 4.15(2H, s), 7.2-7.5(4H, m), 7.71(1H, dd, J=2, 7Hz)
(2) 테트라하이드로푸란 20㎖에 N,N-디에틸-2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-아세트아미드 1.24g를 용해시켰다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란 내에 붕소-테트라하이드로푸란 복합체가 1몰/ℓ가해진 용액 7.86㎖를 적하하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 후, 2몰/ℓ의 염산 4.00㎖를 적하하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 이를 냉각한 후, 물과 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 5몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 13으로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름 :메탄올=30:1∼10:1)로 정제하여 유성물인 N,N-디에틸-N-{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}-아민 0.90g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2968, 2870, 1458, 1256, 1114
NMR(CDCl3)δ: 1.00(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.67(2H, t, J=6Hz), 3.02(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.23(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H, d, J=5Hz), 7.51(1H, d, J=10Hz), 7.66(1H, d, J=7Hz)
실시예 30
실시예 29를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.30: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)에틸]-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2863, 1459, 1117, 794
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.56(2H, t, J=6Hz), 3.20(2H, t, J=7Hz), 3.57(2H, t, J=6Hz), 3.84(2H, t, J=7Hz), 7.0-7.6(4H, m), 7.78(1H, d, J=7Hz)
실시예 31
에틸아세테이트 2.5㎖에 N,N-디에틸-N-{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}-아민 0.90g을 용해시키고, 여기에 에틸아세테이트에 옥살산 0.27g을 가한 용액 2㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였 다. 상기 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 10㎖로 희석하고, 수득된 결정 침전물을 여과분리하여 디이소프로필 에테르로 세정한 후 건조시켰다. 이로서 N,N-디에틸-N-{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}아민 옥살레이트 0.83g을 얻었다.
mp: 54∼62℃
IR(KBr)㎝-1: 3446, 1457, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 1.08(6H, t, J=7Hz), 2.8-3.3(8H, m), 3.5-3.9(4H, m), 7.39(1H, d, J=6Hz), 7.73(1H, d, J=10Hz), 7.78(1H, d, J=6Hz), 7.90(1H, d, J=5Hz), 8.2(2H, brs)
실시예 32
에틸아세테이트 2.5㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)에틸]-N,N-디메틸아민 0,49g을 용해시키고, 에틸아세테이트에 건조 염화수소가 3.5몰/ℓ이 가해진 용액 0.73㎖를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)에틸]-N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드 0.44g을 얻었다.
mp: 130∼132℃
IR(KBr)㎝-1: 2471, 1477, 1123, 713
NMR(DMSO-d6)δ: 2.68(6H, s), 3.0-3.6(4H, m), 3.6-4.0(4H, m), 7.2- 7.6(3H, m), 7.7-7.9(2H, m), 10.4(1H, brs)
실시예 33
테트라하이드로푸란 30㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 6.00g을 용해시켰다. 상기 용액을 -60℃로 냉각하고, 헥산 내에 n-부틸리튬이 1.57몰/ℓ이 가해진 용액 10.6㎖를 적하하였다. 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 한시간 동안 교반하고, 건조 이산화탄소 가스를 과량 주입한 후, 온도를 실온까지 온상시키고 30분동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 2몰/ℓ의 염산으로 pH를 7로 조절하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물은 역상 컬럼크로마토그라피(용리액: 물:메탄올=7:3)로 정제하고 에틸아세테이트와 함께 여과시켰다. 이로서, 결정상 물질인 5-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-벤조[b]티오펜-2-카르복시산 3.66g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3421, 1616, 1333, 1102
NMR(CDCl3)δ: 1.13(6H, t, J=7Hz), 2.6-3.3(4H, m), 2.96(4H, q, J=7Hz), 3.5-4.0(4H, m), 7.18(1H, d, J=7Hz), 7.55(1H, s), 7.67(1H, d, J=7Hz), 7.71(1H, s), 9.8(1H, brs)
실시예 34
에탄올 20㎖에 5-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-벤조[b]티오펜-2-카르복시산 1.90g을 용해시키고, 에탄올 내에 건조 염화수소가 1.38몰/ℓ가 가해진 용액 5.6㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸아세테 이트 20㎖로 희석하였다. 침전된 결정체를 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 5-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 하이드로클로라이드 1.51g을 얻었다.
mp: 148∼150℃
IR(KBr)㎝-1: 2949, 1706, 1141, 898, 815
NMR(DMSO-d6)δ: 1.13(6H, t, J=7Hz), 2.8-3.3(8H, m), 3.6-3.9(4H, m), 7.43(1H, d, J=8Hz), 7.89(1H, s), 7.97(1H, d, J=8Hz), 8.07(1H, s), 10.6(1H, brs), 13.4(1H, brs)
실시예 35
테트라하이드로푸란 30㎖에 5-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-벤조[b]-티오펜-2-카르복시산 2.18g을 용해시키고, 여기에 N,N'-카르보닐디이미다졸 1.98g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물에 25% 암모니아수 50㎖를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하고, 이를 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액; 클로로포름:메탄올∼클로로포름:메탄올:암모니아=5:1∼100:10:1)로 정제하였다. 이로서, 무색 결정물인 5-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}벤조[b]-티오펜-2-카르복사미드 2.00g을 얻었다.
mp: 82∼84℃
IR(KBr)㎝-1: 3362, 1646, 1608, 1112, 894, 810
NMR(CDCl3)δ: 1.00(6H, t, J=7Hz), 2.56(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 6.2(2H, brs), 7.31(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.67(1H, d, J=1Hz), 7.74(1H, s), 7.77(1H, d, J=8Hz)
실시예 36
톨루엔 1㎖와 50%(W/V) 수산화나트륨 수용액 3.5㎖의 혼합물에 2-(1-나프틸)-1-에탄올 0.70g을 현탁하고, 여기에 N-(2-클로로에틸)-N,N-디에틸아민 하이드로클로라이드 1.00g와 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 0.14g를 현탁시켰다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물에 물과 톨루엔을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속하여 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하였다. 이로서 유성물인 N,N-디에틸-N-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-아민 1.06g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2968, 2871, 1114, 797
NMR(CDCl3)δ: 1.02(6H, t, J=7Hz), 2.56(4H, q, J=7Hz), 2.66(2H, t, J=6Hz), 3.45(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.79(2H, t, J=7Hz), 7.4-7.6(4H, m), 7.7-7.9(2H, m), 8.0-8.1(1H, m)
실시예 37∼48
실시예 1을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.37: N,N-디에틸-N-{2-[2-(6-메톡시벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}-아민
IR(neat)㎝-1: 2968, 2869, 1469, 1245, 1082
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.88(3H, s), 7.25(2H, d, J=7Hz), 7.33(1H, s), 7.59(1H, s)
No.38: N-{2-[2-(4-플루오르벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2863, 1464, 1116
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.49(2H, t, J=6Hz), 3.14(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.80(2H, t, J=7Hz), 6.90(1H, d, J=8Hz), 7.15(1H, dd, J=5, 8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.47(1H, d, J=5Hz)
No.39: N,N-디메틸-N-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-아민
IR(neat)㎝-1: 2942, 1116, 777
NMR(CDCl3)δ: 2.26(6H, s), 2.51(2H, t, J=6Hz), 3.39(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.79(2H, t, J=7Hz), 7.3-7.5(4H, m), 7.7-7.9(2H, m), 8.0-8.2(1H, m)
No.40: N,N-디메틸-N-{2-[2-(6-메톡시벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}아민
IR(neat)㎝-1: 1467, 1114, 1045
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.50(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.87(3H, s), 7.20(2H, s), 7,28(1H, s), 7.59(1H, s)
No.41: N,N-디메틸-N-{2-[2-(6-메톡시-2-나프틸)-에톡시]에틸}아민
IR(neat)㎝-1: 1608, 1265, 1118
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.50(2H, t, J=6Hz), 3.02(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.72(2H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s), 7.0-7.4(3H, m), 7.5-7.8(3H, m)
No.42: N-{2-[2-(4-클로로벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2939, 2862, 1116
NMR(CDCl3)δ: 2.26(6H, s), 2.50(2H, t, J=6Hz), 3.17(2H, t, J=7Hz), 3.57(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.49(2H, s), 7.69(1H, d, J=8Hz)
No.43: N-{2-[2-(4-플루오르벤조[b]티오펜-7-일)에톡시]에틸}-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2864, 1445, 1117
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.49(2H, t, J=6Hz), 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.0-7.7(4H, m)
No.44: N-{2-[2-(6-클로로벤조[b]티오펜-5-일)-에톡시]-에틸}-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2862, 1436, 1116
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.50(2H, t, J=6Hz), 3.14(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.64(2H, t, J=7Hz), 7.24(1H, d, J=5Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.71(1H, s), 7.86(1H, s)
No.45: N,N-디에틸-N-{2-[2-(6-플루오르벤조[b]-티오펜-7-일)에톡시]에틸}-아민
IR(neat)㎝-1: 2967, 1470, 1236, 1114
NMR(CDCl3)δ: 0.99(6H, t, J=7Hz), 2.53(4H, q, J=7Hz), 2.62(2H, t, J=6Hz), 3.19(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.26(2H, t, J=7Hz), 7.09(1H, t, J=9Hz), 7.28(1H, t, J=5Hz), 7.38(1H, d, J=5Hz), 7.62(1H, dd, J=5, 9Hz)
No.46: N-{2-[2-(5,7-디플루오르벤조[b]티오펜-6-일)에톡시]에틸}-N,N-디에 틸아민
IR(neat)㎝-1: 2968, 1404, 1115, 1092
NMR(CDCl3)δ: 0.98(6H, t, J=7Hz), 2.53(4H, q, J=7Hz), 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.08(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 7.23(1H, d, J=2Hz), 7.33(1H, d, J=2Hz), 7.48(1H, d, J=5Hz)
No.47: N,N-디에틸-N-{2-[2-(5-메톡시벤조[b]푸란-6-일)-에톡시]에틸}-아민
IR(neat)㎝-1: 2967, 1465, 1206, 1112
NMR(CDCl3)δ: 1.02(6H, t, J=7Hz), 2.57(4H, q, J=7Hz), 2.66(2H, t, J=6Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=7Hz), 3.67(2H, t, J=6Hz), 3.86(3H, s), 6.6-6.8(1H, m), 6.99(1H, s), 7.33(1H, s), 7.5-7.7(1H, m)
No.48: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일-1-메틸에톡시)-에틸]-N,N-디에틸아민
IR(neat)㎝-1: 2968, 2930, 1090
NMR(CDCl3)δ: 0.98(6H, t, J=7Hz), 1.15(3H, d, J=6Hz), 2.52(4H, q, J=7Hz), 2.60(2H, t, J=6Hz), 2.88(2H, dd, J=6, 14Hz), 3.4-3.8(1H, m), 3.56(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
실시예 49
에틸아세테이트 2.5㎖에 N,N-디에틸-N-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-아민 1.06g을 용해시키고, 에틸아세테이트에 옥살산 0.35g을 가한 용액 3.0㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 결정체를 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜 N,N-디에틸-N-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-아민 옥살레이트 1.01g 얻었다.
mp: 88∼92℃
IR(KBr)㎝-1: 3418, 1403, 1113, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(6H, t, J=7Hz), 3.02(4H, q, J=7Hz), 3.16(2H, t, J=5Hz), 3.33(2H, t, J=6Hz), 3.72(4H, t, J=6Hz), 6.4(2H, brs), 7.4-7.6(4H, m), 7.8-8.0(2H, m), 8.0-8.2(1H, m)
실시예 50∼51
실시예 49를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.50: N,N-디에틸-N-{2-[2-(6-메톡시벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]-에틸}-아민 옥살레이트
mp: 80∼83℃
IR(KBr)㎝-1: 3424, 2940, 1468, 1245, 1112, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(6H, t, J=7Hz), 2.9-3.2(8H, m), 3.6-3.8(4H, m), 3.86(3H, s), 6.9(2H, brs), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.51(1H, d, J=5Hz), 7.58(1H, s), 7.66(1H, s)
No.51: N-{2-[2-(4-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-에틸}-N,N-디메틸아민 옥살레이트
mp: 118∼121℃
IR(KBr)㎝-1: 3434, 1464, 1116
NMR(DMSO-d6)δ: 2.67(6H, s), 3.09(2H, t, J=7Hz), 3.16(2H, t, J=6Hz), 3.74(2H, t, J=6Hz), 3.80(2H, t, J=7Hz), 7.1(2H, brs), 7.11(1H, d, J=7Hz), 7.31(1H, dd, J=4, 7Hz), 7.53(1H, d, J=6Hz), 7.86(1H, d J=6Hz)
실시예 52
에틸아세테이트 4.4㎖에 N,N-디메틸-N-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-아민 0.87g을 용해시키고, 에틸아세테이트 중에 건조 염화수소 3.5몰/ℓ 가해진 용액 1.3㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜 N,N-디메틸-N-{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-아민 하이드로클로라이드 0.77g을 얻었다.
mp: 183∼184℃
IR(KBr)㎝-1: 2628, 1478, 1401, 1128
NMR(CDCl3)δ: 2.59(3H, s), 2.64(3H, s), 2.9-3.3(2H, m), 3.35(2H, t, J=6Hz), 3.7-4.0(4H, m), 7.3-8.2(7H, m), 12.5(1H, brs)
실시예 53∼61
실시예 52를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.53: N,N-디메틸-N-{2-[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}-아민 하이드로클로라이드
mp: 128∼132℃
IR(KBr)㎝-1: 2964, 1470, 1119
NMR(CDCl3)δ: 2.71(6H, s), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.73(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.1(2H, m), 3.89(3H, s), 7.22(2H, s), 7.30(1H, s), 7.57(1H, s), 12.2(1H, brs)
No.54: N,N-디메틸-N-{2-[2-(6-메톡시벤조-1-나프틸)에톡시]에틸}-아민 하이드로클로라이드
mp: 125∼128℃
IR(KBr)㎝-1: 3314, 1114, 1024
NMR(CDCl3)δ: 2.64(6H, s), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.2(2H, m), 3.79(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.0(2H, m), 3.92(3H, s), 7.0-7.4(3H, m), 7.5-7.8(3H, m), 12.6(1H, brs)
No.55: N-{2-[2-(4-클로로벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-에틸}-N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드
mp: 92∼95℃
IR(KBr)㎝-1: 3418, 1471, 1417
NMR(CDCl3)δ: 2.71(3H, s), 2.76(3H, s), 3.16(2H, t, J=6Hz), 3.2-3,4(2H, m), 3.78(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.1(2H, m), 7.24(1H, d, J=8Hz), 7.50(2H, s), 7.71(1H, d, J=8Hz), 12.6(1H, brs)
No.56: N-{2-[2-(4-플루오르벤조[b]티오펜-7-일)에톡시]-에틸}-N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드
mp: 67∼69℃
IR(KBr)㎝-1: 1117, 910, 704
NMR(CDCl3)δ: 2.68(3H, s), 2.74(3H, s), 2.8-3.3(4H, m), 3.76(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.0(2H, m), 7.0-7.7(4H, m), 12.6(1H, brs)
No.57: N-{2-[2-(6-클로로벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-에틸}-N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드
mp: 105∼108℃
IR(KBr)㎝-1: 2606, 1434, 1110
NMR(CDCl3)δ: 2.71(3H, s), 2.76(3H, s), 3.0-3.4(4H, m), 3.79(2H, t, J=7Hz), 3.8-4.0(2H, m), 7.0-7.6(2H, m), 7.72(1H, s), 7.87(1H, s), 12.6(1H, brs)
No.58: N,N-디에틸-N-{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-7-일)에톡시]에틸}-아 민 하이드로클로라이드
mp: 71∼73.5℃
IR(KBr)㎝-1: 3422, 2650, 1469, 1234, 1114
NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H, t, J=7Hz), 2.9-3.2(8H, m), 3.85(4H, t, J=6Hz), 7.11(1H, t, J=8Hz), 7.30(1H, d, J=5Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, dd, J=5, 8Hz), 12.0(1H, brs)
No.59: N-{2-[2-(5,7-디플루오르벤조[b]티오펜-6-일)-에톡시]에틸}-N,N-디에틸아민 하이드로클로라이드
mp: 98∼100℃
IR(KBr)㎝-1: 3422, 2937, 2654, 1404, 1112
NMR(CDCl3)δ: 1.29(6H, t, J=7Hz), 2.9-3.1(8H, m), 3.74(2H, t, J=6Hz), 3.92(2H, t, J=5Hz), 7.28(1H, d, J=2Hz), 7.36(1H, d, J=2Hz), 7.51(1H, d, J=5 Hz), 12.1(1H, brs)
No.60: N,N-디에틸-N-{2-[2-(5-메톡시벤조[b]푸란-6-일)에톡시]에틸}-아민 하이드로클로라이드
mp: 90∼92℃
IR(KBr)㎝-1: 2939, 2659, 1470, 1108
NMR(CDCl3)δ: 1.28(6H, t, J=5Hz), 2.8-3.3(8H, m), 3.71(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.0(2H, m), 3.87(3H, s), 6.6-6.8(1H, m), 7.01(1H, s), 7.27(1H, s), 7.59(1H, dd, J=2, 7Hz)
No.61: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일-1-메틸에톡시)-에틸]-N,N-디에틸아민 하이드로클로라이드
mp: 84.5∼87℃
IR(KBr)㎝-1: 3419, 2972, 2648, 1104
NMR(CDCl3)δ: 1.0-1.4(6H, m), 1.23(3H, d, J=6Hz), 2.8-2.9(2H, m), 2.87(2H, d, J=7Hz), 3.0-3.1(4H, m), 3.6-4.1(3H, m), 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.45(1H, d, J=5Hz), 7.62(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz), 12.0(1H, brs)
실시예 62
N,N-디메틸포름아마이드 8㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸 메탄술포네이트 0.80g를 용해시키고, 여기에 디프로필아민 0.73㎖와 탄산칼륨 0.74g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트의 혼합물에 넣고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 감압하에 증류제거하고, 잔류물은 컬럼크로마토그라피(용리액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하였다. 이로서, 유성물인 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디프로필아민 0.60g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2965, 1459, 1114, 700
NMR(CDCl3)δ: 0.85(6H, t, J=7Hz), 1.43(4H, sext, J=7Hz), 2.41(4H, t, J=7Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
실시예 63∼66
실시예 62를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.63: 2-{[2-(벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3422, 2863, 1113, 1044
NMR(CDCl3)δ: 2.29(3H, s), 2.55(2H, t, J=5Hz), 2.63(2H, t, J=6Hz), 2.95(1H, brs), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.55(2H, t, J=5Hz), 3.61(1H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
No.64: 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-메틸에틸](메틸)아미노}-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3423, 2943, 2863, 1109
NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H, d, J=7Hz), 2.26(3H, s), 2.61(2H, t, J=5Hz), 2.7-3.0(1H, m), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.33(2H, t, J=5Hz), 3.50(2H, t, J=5Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.65: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-메틸-N(2-프로피닐)아민
IR(neat)㎝-1: 3292, 2861, 1113, 1050, 755, 703
NMR(CDCl3)δ: 2.21(1H, t, J=2Hz), 2.34(3H, s), 2.66(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.39(2H, d, J=2Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, d, J=1Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz)
No.66: 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-에틸](2-하이드록시에틸)아미노}-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3394, 2866, 1670, 1108, 1050, 756, 703
NMR(CDCl3)δ: 2.6(2H, brs), 2.70(4H, t, J=5Hz), 2.76(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.51(2H, t, J=6Hz), 3.57(4H, t, J=5Hz), 3.73(2H, t, J=7Hz), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
실시예 67
에틸아세테이트 1㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디프로필아민 0.60g을 용해시키고, 에틸아세테이트중에 옥살산 0.18g이 가해진 용액 2㎖ 를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디프로필아민 옥살라이트 0.56g을 얻었다.
mp: 93∼98℃
IR(KBr)㎝-1: 2968, 2631, 1637, 1114, 720
NMR(CDCl3)δ: 0.84(6H, t, J=7Hz), 1.4-1.9(4H, m), 2.95(2H, t, J=8Hz), 2.98(4H, t, J=6Hz), 3.2-3.4(2H, m), 3.6-4.0(4H, m), 4.4(2H, brs), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
실시예 68∼69
실시예 67을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.68: 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-1-에탄올 옥살레이트
mp: 77∼81℃
IR(KBr)㎝-1: 3394, 2867, 1113, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 2.88(3H, s), 2.8-3.7(6H, m), 3.4-4.0(6H, m), 5.13(2H, brs), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz)
No.69: 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-메틸에틸](메틸)아미노}-1-에탄올 옥살레이트
mp: 72∼74℃
IR(KBr)㎝-1: 3398, 1106, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H, d, J=5Hz), 2.64(3H, s), 2.8-3.3(5H, m), 3.4-3.9(6H, m), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.38(1H, d, J=6Hz), 7.72(1H, d, J=6Hz), 7.75(1H, s), 7.90(1H, d, J=8Hz)
실시예 70
에틸아세테이트 2.9㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-메틸-N-(2-프로피닐)아민 0.58g을 용해시키고, 에틸아세테이트중에 건조 염화수소가 3.5몰/ℓ가 가해진 용액 0.97㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 10㎖로 희석하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후 건조시켜 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-메틸-N-(2-프리피닐)아민 하이드로클로라이드 0.35g을 얻었다.
mp: 101∼102℃
IR(KBr)㎝-1: 3173, 2409, 1132, 714
NMR(DMSO-d6)δ: 2.50(1H, t, J=2Hz), 2.73(3H, s), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.5(2H, m), 3.71(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.9(2H, m), 4.03(2H, d, J=2Hz), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz), 11.4(1H, brs)
실시예 71
실시예 70을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.71: 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-에틸](2-하이드록시에틸)아미노}-1-에탄올 하이드로클로라이드
IR(neat)㎝-1: 3284, 2876, 1115, 705
NMR(CDCl3)δ: 1.7(2H, brs), 2.9-3.5(8H, m), 3.7-4.0(8H, m), 4.7(1H, brs), 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.45(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, s), 7.63(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz)
실시예 72
N,N-디메틸포름아미드 6㎖에 5-[2-(3-클로로프로필옥시)에틸]벤조[b]-티오펜 0.80g을 용해시키고, 여기에 2-(메틸아미노)에탄올 0.51㎖와 탄산칼륨 0.87g를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트의 혼합물에 넣었다. 분리된 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하였다. 이로서, 유성물인 2-{[3-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)프로필]-(메틸)아미노]- 1-에탄올 0.59g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3408, 2945, 2859, 1111
NMR(CDCl3)δ: 1.72(2H, qn, J=7Hz), 2.21(3H, s), 2.45(2H, t, J=7Hz), 2.47(2H, t, J=6Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.49(2H, t, J=6Hz), 3.60(2H, t, J=7Hz), 3.67(2H, t J=7Hz), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
실시예 73∼75
실시예 72를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.73: 2-{[5-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)펜틸]-(메틸)아미노}-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3422, 2938, 2860, 1112
NMR(CDCl3)ν: 1.3-1.7(6H, m), 2.22(3H, s), 2.38(2H, t, J=6Hz), 2.50(2H, t, J=5Hz), 2.82(1H, s), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.44(2H, t, J=6Hz), 3.57(2H, t, J=5Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.74: 2-(메틸{2-[2-(6-퀴녹살리닐)에톡시]에틸}-아미노)-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3405, 2866, 1113, 1027
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.57(2H, t, J=6Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 3.14(2H, t, J=7Hz), 3.57(4H, t, J=6Hz), 3.80(2H, t, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=9Hz), 7.99(1H, s), 8.04(1H, d, J=9Hz), 8.81(2H, s)
No.75: 2-{[2-[2-(1H-벤조[b]이미다졸-5-일)에톡시]에틸}-(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3180, 1458, 1113, 1041
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.59(2H, t, J=6Hz), 2.66(2H, t, J=6Hz), 2.97(2H, t, J=6Hz), 3.3-3.8(6H, m), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.51(1H, s), 7.55(1H, d, J=8Hz), 8.00(1H, s)
실시예 76
에틸아세테이트 2㎖에 2-{[3-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)프로필]-(메틸)아미노}-1-에탄올 0.59g을 용해시키고, 에틸아세테이트에 옥살산이 0.18g을 가한 용액 2㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 5㎖로 희석하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜 2-{[3-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)프로필]-(메틸)아미노}-1-에탄올 옥살레이트 0.59g을 얻었다.
mp: 83∼85℃
IR(KBr)㎝-1: 3368, 2866, 1109, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 1.8-2.0(2H, m), 2.70(3H, s), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.00(2H, t, J=6Hz), 3.05(2H, t, J=6Hz), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.6-3.8(4H, m), 5.5(2H, brs), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.75(1H, s), 7.90(1H, d, J=8Hz)
실시예 77
실시예 76을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.77: 2-{[5-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)펜틸]-(메틸)아미노}-1-에탄올 옥살레이트
mp: 78.5∼80.5℃
IR(KBr)㎝-1: 3422, 2937, 2861, 1116, 705
NMR(DMSO-d6)δ: 1.2-1.6(6H, m), 2.72(3H, s), 2.92(2H, t, J=7Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.08(2H, t, J=6Hz), 3.40(2H, t, J=6Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.24(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, s), 7.90(1H, d, J=8Hz)
실시예 78
에탄올 3㎖에 2-(메틸{2-[2-(6-퀴녹살리닐)에톡시]에틸}아미노)-1-에탄올 0.23g을 용해시키고, 에탄올 중에 건조 염화수소가 3.8몰/ℓ가해진 용액 0.8㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거하여 유성물인 2-(메틸{2-[2-(6-퀴녹살리닐)-에톡시]에틸}아미노-1-에탄올 트리하이드로클로라이드 0.67g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3384, 1522, 1113, 1042
NMR(DMSO-d6)δ: 2.6-4.2(12H, m), 2.77(3H, d, J=5Hz), 7.85(1H, d, J=9Hz), 8.02(1H, s), 8.07(1H, d, J=9Hz), 8.96(2H, s), 10.5(1H, brs)
실시예 79
실시예 70을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.79: 2-[{2-[2-(1H-벤조[b]이미다졸-5-일)에톡시]-에틸}-(메틸)아미노]-1-에탄올 트리하이드로클로라이드
IR(neat)㎝-1: 3347, 1449, 1376, 1112
NMR(DMSO-d6)δ: 2.2-4.2(12H, m), 2.75(3H, s), 7.50(1H, d, J=9Hz), 7.76(1H, s), 7.80(1H, d, J=9Hz), 9.0(1H, brs), 9.62(1H, s), 10.3(1H, brs)
실시예 80
N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-메틸에틸 메탄술포네이트 1.00g를 용해시키고, 여기에 디에틸아민 3.3㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이를 냉각한 후, 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트의 혼합물에 넣고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 2.0으로 조절한 다음 수성층을 분리하였다. 상기 수성층에 에틸아세테이트를 첨가하고, 5몰/AL의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9.5로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시 키고, 용매를 감압하에 증류제거한 다음 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하였다. 이로서, 유성물인 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-메틸에틸]-N,N-디에틸아민 0.63g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2967, 2867, 1111
NMR(CDCl3)δ: 1.00(3H, d, J=6Hz), 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.51(4H, q, J=7Hz), 2.8-2.9(2H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.34(1H, d, J=7Hz), 3.50(1H, d, J=5Hz), 3.69(2H, t, J=7Hz), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
실시예 81
N,N-디메틸포름아미드 6㎖에 5-[2-(3-클로로프로필옥시)에틸]벤조[b]-티오펜 0.80g을 용해시키고, 여기에 디에틸아민 3.2㎖을 첨가하였다. 혼합물을 100℃의 앰우울에서 10시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 혼합물에 넣고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 1.0으로 조절한 당음 수성층을 분리하였다. 상기 수성층에 에틸아세테이트를 첨가하고, 5몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10.0으로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물은 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1∼4:1)로 정제하였다. 이로서, 유성물인 N-[3-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)프로필]-N,N-디에틸아민 0.48g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2967, 2864, 2800, 1112
NMR(CDCl3)δ: 0.99(6H, d, J=7Hz), 1.70(2H, qn, J=7Hz), 2.49(4H, q, J=7Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, t, J=7Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
실시예 82
실시예 81을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.82: N-[5-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)펜틸]-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2967, 2935, 2860, 1113
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 1.3-1.7(6H, m), 2.43(2H, q, J=7Hz), 2.51(2H, q, J=7Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.45(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.99(1H, d, J=8Hz)
실시예 83
에틸아세테이트 2㎖에 N-[3-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)프로필]-N,N-디에틸아민 0.46g을 용해시키고, 에틸아세테이트에 옥살산을 0.15g 가한 용액 2.5㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜 N-[3-(2-벤조[b]티오펜-5-일에 톡시)프로필]-N,N-디에틸아민 옥살레이트 0.47g을 얻었다.
mp: 87.5∼89℃
IR(KBr)㎝-1: 2938, 2648, 1112, 706
NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(6H, t, J=7Hz), 1.7-2.0(2H, m), 2.93(2H, t, J=7Hz), 3.01(4H, q, J=7Hz), 3.46(2H, t, J=7Hz), 3.65(2H, t, J=7Hz), 4.6(2H, brs), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz)
실시예 84
에틸아세테이트 3.0㎖에 N-[5-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)펜틸]-N,N-디에틸아민 0.62g을 용해시키고, 에틸아세테이트중에 건조 염화수소가 3.6몰/ℓ 가해진 용액 1.1㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 5㎖로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 N-[5-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-펜틸]-N,N-디에틸아민 하이드로클로라이드 0.55g을 얻었다.
mp: 138.5∼140℃
IR(KBr)㎝-1: 2933, 2594, 2504, 1104
NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(1H, t, J=7Hz), 1.3-1.6(6H, m), 2.9-3.1(8H, m), 3.40(2H, t, J=7Hz), 3.63(2H, t, J=7Hz), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, s), 7.90(1H, d, J=8Hz), 10.2(1H, brs)
실시예 85
(1) 염화메틸렌 10㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)-아세트산 1.20g을 용해시켰다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고, 여기에 옥살릴 클로라이드 0.49㎖와 N,N-디메틸포름아미드 0.1㎖를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5℃로 냉각하고 디에틸아민 2.6㎖를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 2몰/ℓ의 염산으로 pH를 1.0으로 조절하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 이로서, 유성물인 2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)-N,N-디에틸아세트아미드 1.36g을 얻었다.
다음의 혼합물은 상기와 같은 방법으로 얻을 수 있다.
⊙ N-벤질-2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일에톡시)]-N-메틸아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 2.80(1.5H, s), 2.87(1.5H, s), 3.08(2H, t, J=7Hz), 3.80(2H, t, J=7Hz), 4.21(2H, s), 4.40(1H, s), 4.55(1H, s), 7.0-7.8(9H, m)
⊙ 2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-N,N-디메틸아세트아미드
⊙ 2-(2-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)-N,N-디에틸아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 1.07(6H, t, J=7Hz), 3.0-3.6(6H, m), 3.85(2H, t, J=7Hz), 4.13(2H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.46(2H, s), 7.75(1H, dd, J=2, 6Hz)
⊙ 2-(2-벤조[b]티오펜-6-일에톡시)-N,N-디에틸아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 1.09(6H, t, J=7Hz), 3.0-3.6(6H, m), 3.81(2H, t, J=7Hz), 4.13(2H, s), 7.1-7.3(2H, m), 7.38(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, s), 7.73(1H, d, J=8Hz)
⊙ 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-N-에틸-N-메틸아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 1.07(3H, t, J=7Hz), 2.82(1.5H, s), 2.88(1.5H, s), 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.6(2H, m), 3.80(2H, t, J=7Hz), 4.13(2H, s), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
⊙ 2-(3-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-N,N-디에틸아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 0.9-1.5(6H, m), 1.8-2.2(2H, m), 2.6-3.0(2H, m), 3.1-3.8(2H, m), 3.52(4H, q, J=6Hz), 4.13(2H, s), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
⊙ 2-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에톡시]-N,N-디에틸아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 1.13(6H, t, J=7Hz), 2.83(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.6(4H, m), 3.70(4H, t, J=7Hz), 4.12(2H, s), 4.23(4H, s), 6.6-6.9(3H, m)
⊙ 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인딘-5-일)에톡시]-N,N-디에틸아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 1.12(6H, t, J=7Hz), 2.04(2H, qn, J=7Hz), 2.7-3.0(6H, m), 3.1-3.5(4H, m), 3.73(2H, t, J=7Hz), 4.13(2H, s), 6.96(1H, d, J=8Hz), 7.09(1H, s), 7.13(1H, d, J=8Hz)
⊙ 2-(2-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)-N,N-디메틸아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 2.80(3H, s), 2.89(3H, s), 3.29(2H, q, J=7Hz), 3.85(2H, t, J=7Hz), 4.13(2H, s), 7.1-7.4(2H, m), 7.46(2H, s), 7.7-7.9(1H, m)
⊙ N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N1-메틸-2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3504, 2940, 2861, 2821, 2770, 1651, 1104, 703
NMR(CDCl3)δ: 2.17(3H, s), 2.2-2.6(2H, m), 2.23(6H, s), 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.6(2H, m), 3.80(2H, t, J=7Hz), 4.14(2H, s), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3396, 2930, 1638, 1106
NMR(CDCl3)δ: 1.30(1H, t, J=7Hz), 2.81(3H, s), 2.95(3H, s), 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.2-4.0(4H, m), 3.80(2H, t, J=7Hz), 4.0-4.4(2H, m), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.71(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, s)
(2) 테트라하이드로푸란 14㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)-N,N-디에틸아세트아미드 1.36g을 용해시켰다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란중에 붕소-테트라하이드로푸란 복합체가 1몰/ℓ인 용액 14㎖를 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 6몰/ℓ의 염산 5.00㎖를 적하한 다음, 얻어진 혼합물을 환류하에 30분동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 물과 에틸아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 5몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절한 다음, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 용매를 감압하에 증류제거한 다음, 잔류물은 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 유성물인 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 1.10g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2968, 1458, 1116, 794
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 3.18(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.83(2H, t, J=7Hz), 7.0-7.6(4H, m), 7.68(1H, dd, J=1, 7Hz)
실시예 86∼96
실시예 85를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.86: N-벤질-N-{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}-N-메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2929, 1458, 1257, 1116, 747
NMR(CDCl3)δ: 2.43(3H, s), 2.93(2H, t, J=5Hz), 3.04(2H, t, J=7Hz), 3.76(2H, t, J=7Hz), 3.82(2H, t, J=5Hz), 3.87(2H, s), 7.21(2H, d, J=6Hz), 7.34(5H, s), 7.50(1H, d, J=10Hz), 7.66(1H, d, J=7Hz)
No.87: N-{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2942, 2864, 2819, 2771, 1458, 1116
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.50(2H, t, J=6Hz), 3.04(2H, t, J=7Hz), 3.57(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.24(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H, d, J=5Hz), 7.51(1H, d, J=10Hz), 7.67(1H, d, J=7Hz)
No.88: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민
IR(neat)㎝-1: 2968, 2869, 1114, 759
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 3.24(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, t, J=7Hz), 7.2-7.3(2H, m), 7.45(2H, s), 7.74(1H, dd, J=2, 7Hz)
No.89: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-6-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민
IR(neat)㎝-1: 2968, 2868, 1113, 818
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.55(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.22(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=1Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz)
No.90: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-에틸-N-메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2969, 2864, 1115, 1052, 702
NMR(CDCl3)δ: 1.04(3H, t, J=7Hz), 2.25(3H, s), 2.45(2H, q, J=7Hz), 2.57(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
No.91: N-[2-(3-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민
No.92: N-{2-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에톡시]에틸}-N,N-디에틸아민
IR(neat)㎝-1: 2871, 1509, 1286, 1070
NMR(CDCl3)δ: 1.02(6H, t, J=7Hz), 2.56(2H, q, J=7Hz), 2.64(4H, t, J=7Hz), 2.73(2H, q, J=7Hz), 3.52(4H, t, J=7Hz), 4.23(4H, s), 6.73(3H, s)
No.93: N-{2-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2966, 1114, 819, 754
NMR(CDCl3)δ: 1.02(6H, t, J=7Hz), 2.05(2H, qn, J=7Hz), 2.57(4H, q, J=7Hz), 2.65(2H, q, J=6Hz), 2.88(6H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.64(2H, t, J=7Hz), 6.98(1H, d, J=8Hz), 7.10(1H, s), 7.14(1H, d, J=8Hz)
No.94: N-{2-[2-(6-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)에틸}-N,N-디메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2942, 1458, 1116, 760
NMR(CDCl3)δ: 2.25(6H, s), 2.49(2H, t, J=6Hz), 3.26(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.76(2H, t, J=7Hz), 7.0-7.7(4H, m), 7.74(1H, dd, J=2, 6Hz)
No.95: N1-2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민
IR(neat)㎝-1: 3361, 2941, 2858, 2815, 2758, 1463, 1113, 701
NMR(CDCl3)δ: 2.22(6H, s), 2.28(3H, s), 2.3-2.7(4H, m), 2.61(2H, t, J=5Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.69(2H, t, J=7Hz), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
No.96: 2-(메틸{2-[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)에톡시]에틸}아미노)-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3387, 2942, 2864, 1459, 1114, 1043, 754
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.57(2H, t, J=6Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 2.81(3H, s), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.6(4H, m), 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.71(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, s)
실시예 97
에틸아세테이트 10㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민을 용해시키고, 에틸아세테이트에 옥살산 0.39g을 가한 용액 10㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 수세한 후, 건조시켜 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 옥살레이트 1.14g을 얻었다.
mp: 75∼76℃
IR(KBr)㎝-1: 3422, 2652. 1399, 1114, 798, 720
NMR(DMS0-d6)δ: 1.08(6H, t, J=7Hz), 2.99(4H, q, J=7Hz), 3.0-3.3(4H, m), 3.6-3.8(2H, m), 3.84(2H, t, J=7Hz), 7.2-7.9(5H, m), 8.2(2H, brs)
실시예 98∼103
실시예 97을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.98: N-부틸-N-{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}-N-메틸아민 옥살레이트
mp: 96∼98℃
IR(KBr)㎝-1: 3445, 2938, 2636, 1456, 1118
NMR(DMSO-d6)δ: 2.50(3H, s), 2.8-3.2(4H, m), 3.5-3.9(4H, m), 4.05(2H, s), 7.36(1H, d, J=5Hz), 7.38(5H, s), 7.69(1H, s, J=5Hz), 7.85(1H, d, J=10Hz), 7.89(1H, d, J=3Hz), 9.0(2H, brs)
No.99: N-{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디에틸아민 옥살레이트
mp: 120∼126℃
IR(KBr)㎝-1: 2956, 2679, 1123, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 2.69(6H, s), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.18(2H, t, J=5Hz), 3.71(4H, t, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.71(1H, d, J=5Hz), 7.87(1H, d, J=11Hz), 7.90(1H, d, J=4Hz), 9.1(2H, brs)
No.100: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 옥살레이트
mp: 79∼82℃
IR(KBr)㎝-1: 3431, 1405, 1112, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 1.09(6H, t, J=7Hz), 2.99(4H, q, J=7Hz), 3.19(2H, t, J=7Hz), 3.7-3.8(6H, m), 4.4(2H, brs), 7.2-7.3(2H, m), 7.5-7.9(3H, m)
No.101: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-6-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 옥살레이트
mp: 53∼58℃
IR(KBr)㎝-1: 2945, 2655, 1634, 1112, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 1.08(6H, t, J=7Hz), 2.8-3.3(8H, m), 3.77(4H, brt, J=6Hz), 6.1(2H, brs), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, d, J=5Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.85(1H, s)
No.102: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-에틸-N-메틸아민 옥살레이트
mp: 102∼104℃
IR(KBr)㎝-1: 2944, 2664, 1635, 1404, 1114, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(3H, t, J=7Hz), 2.64(3H, s), 2.8-3.3(6H, m), 3.6-3.9(4H, m), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz), 9.3(2H, brs)
No.103: N-[2-(3-벤조[b]티오펜-5-일프로필)에틸]-N,N-디에틸아민 옥살레이트
mp: 58∼60℃
IR(KBr)㎝-1: 3446, 2943, 2650, 1114
NMR(DMSO-d6)δ: 1.19(6H, t, J=7Hz), 1.6-2.1(2H, m), 2.75(2H, t, J=8Hz), 3.08(4H, t, J=7Hz), 3.22(2H, t, J=6Hz), 3.45(2H, t, J=5Hz), 3.69(2H, t, J=4Hz), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.42(2H, brs), 7.69(1H, s), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, d, J=8Hz)
실시예 104
에틸아세테이트 1.9㎖에 N-{2-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에톡시]에틸}-N,N-디에틸아민 0.38g을 용해시키고, 에틸아세테이트내에 건조 염화수소가 3.5몰/ℓ 가해진 용액 0.51㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 한시간 동안, 5℃에서 한시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켰다. 이로서, N-{2-[2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에톡시]에틸}-N,N-디에틸아민 하이드로클로라이드 0.29g을 얻었다.
mp: 120∼123℃
IR(KBr)㎝-1: 3447, 2940, 1508, 1286, 1068
NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(6H, t, J=7Hz), 2.70(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.2(6H, m ), 3.59(2H, t, J=7Hz), 3.73(1H, t, J=5Hz), 4.19(4H, s), 6.71(3H, s), 10.2(1H, brs)
실시예 105∼107
실시예 103을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.105: N-{2-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)에톡시]에틸}-N,N-디에틸아 민 하이드로클로라이드
mp: 104∼105℃
IR(KBr)㎝-1: 2935, 2659, 1111, 1034, 818
NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(6H, t, J=7Hz), 1.8-2.2(2H, m), 2.7-3.9(16H, m), 6.97(1H, d, J=8Hz), 7.10(1H, s), 7.15(1H, d, J=8Hz), 10.4(1H, brs)
No.106: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 하이드로클로라이드
mp: 165∼167℃
IR(KBr)㎝-1: 2628, 1413, 1126, 768
NMR(DMSO-d6)δ: 2.68(6H, s), 3.0-3.6(4H, m), 3.6-4.0(4H, m), 7.2-7.5(2H, m), 7.61(1H, d, J=6Hz), 7.77(1H, d, J=6Hz), 7.87(1H, d, J=6Hz), 10.5(1H, brs)
No.107: N1-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 디하이드로클로라이드
mp: 228∼230℃
IR(KBr)㎝-1: 3446, 2633, 2468, 1473, 1119, 702
NMR(DMSO-d6)δ: 2.79(3H, s), 2.8-4.1(12H, m), 3.38(6H, s), 7.30(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.40(1H, d, J=6Hz), 7.73(1H, d, J=6Hz), 7.77(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz)
실시에 108
(1) 염화메틸렌 8㎖에 2-[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-아세트산 0.80g을 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 1.38㎖과 이미다졸 0.22g을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, 여기에 티오틸 클로라이드 0.24㎖와 염화메틸렌 8㎖의 혼합물을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 한시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 -60℃로 냉각하고, 여기에 트리에틸아민 0.47㎖와 2-(메틸아미노)-에탄올 0.31㎖를 첨가하여 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 한시간 동안, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 1.0으로 조절하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 이로서, 유성물인 N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-아세트아미드 0.93g을 얻었다.
MR(CDCl3)δ: 2.94(3H, s), 3.04(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.6(2H, m), 3.77(4H, t, J=7Hz), 3.88(3H, s), 4.1-4.2(2H, m), 7.21(1H, s), 7.26(1H, s), 7.29(1H, s), 7.60(1H, s)
다음의 혼합물은 상기와 같은 방법으로 얻었다.
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(6-플루오르벤조[b]-티오펜-5-일)에 톡시]-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 1659, 1644, 1456, 1107
NMR(CDCl3)δ: 2.94(3H, s), 3.07(2H, t, J=7Hz), 3.3-3.9(7H, m), 4.1-4.3(2H, m), 7.1-7.8(4H, m)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(2-메틸벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]-아세트아미드
⊙ N1-에틸-N1-(2-하이드록시에틸)-2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 1.09(3H, t, J=7Hz), 3.09(2H, q, J=7Hz), 3.30(2H, t, J=7Hz), 3.46(2H, t, J=7Hz), 3.81(4H, t, J=7Hz), 4.17(2H, s), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
⊙ N1-벤질-N1-(2-하이드록시에틸)-2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 2.9-3.1(2H, m), 3.3-3.9(6H, m), 4.1-4.3(2H, m), 4.4-4.6(2H, m), 7.1-7.3(7H, m), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.64(1H, s), 7.77(1H, d, J=8Hz)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-(3-벤조[b]티오펜-5-일프로폭시)-아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 1.99(2H, qn, J=7Hz), 2.5-3.2(4H, m), 3.06(3H, s), 3.55(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.9(2H, m), 4.0-4.4(2H, m), 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
(2) 테트라하이드로푸란 8㎖에 N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-아세트아미드 0.93g을 용해시켰다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란에 붕소-테트라하이드로푸란 복합체 1몰/ℓ가해진 용액 6㎖를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 6몰/ℓ인 염산 1.5㎖를 적하하여 얻어진 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 물과 에틸아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 5몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9.5로 조절한 당음, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1∼5:1)로 정제하였다. 이로서, 유성물인 2-{[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올 0.67g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3423, 2940, 2865, 1468, 1045
NMR(CDCl3)δ: 2.31(3H, s), 2.57(2H, t, J=6Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.56(4H, t, J=5Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.88(3H, s), 7.23(2H, s), 7.29(1H, s), 7.60(1H, s)
실시예 109∼113
실시예 108을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.109: 2-[{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3422, 2868, 1457, 1113
NMR(CDCl3)δ: 2.29(3H, s), 2.4-2.8(5H, m), 3.02(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.9(6H, m), 7.2-7.8(4H, m)
No.110: 2-(메틸{2-[2-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-에틸}아미노)-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3398, 2862, 1113, 1040
NMR(CDCl3)δ: 2.31(3H, s), 2.56(3H, s), 2.57(2H, t, J=6Hz), 2.70(2H, t, J=6Hz), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 6.91(1H, s), 7.09(1H, d, J=8Hz), 7.48(1H, s), 7.64(1H, d, J=8Hz)
No.111: 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시]에틸]-(에틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3409, 2921, 2864, 1112
NMR(CDCl3)δ: 1.02(3H, t, J=7Hz), 2.5-2.8(6H, m), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.53(4H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.112: 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시]에틸]-(벤질)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3448, 2863, 1111, 1051, 700
NMR(CDCl3)δ: 2.67(2H, t, J=5Hz), 2.73(2H, t, J=5Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.50(2H, t, J=5Hz), 3.53(2H, t, J=5Hz), 3.6-3.7(4H, m), 7.2-7.3(7H, m), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.113: 2-[[2-(3-벤조[b]티오펜-5-일프로필)에틸]-(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3422, 2942, 2861, 1115
NMR(CDCl3)δ: 1.94(2H, qn, J=7Hz), 2.35(3H, s), 2.60(2H, t, J=6Hz), 2.66(2H, t, J=6Hz), 2.82(2H, t, J=7Hz), 3.46(2H, t, J=6Hz), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.58(2H, t, J=7Hz), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, t, J=5Hz), 7.63(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
실시예 114
에틸 아세테이트 1㎖에 2-[{2-[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-에틸}-(메틸)아미노]-1-에탄올 0.59g을 용해시키고, 에틸아세테이트 내에 옥살산이 0.17g 가해진 용액 2㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 가열하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후, 건조시켜 2-[{2- [2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-에틸}-(메틸)아미노]-1-에탄올 옥살레이트 0.60g을 얻었다.
mp: 82.5∼85℃
IR(KBr)㎝-1: 3366, 1469, 1244, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 2.71(3H, s), 2.91(2H, t, J=7Hz), 3.07(2H, t, J=6Hz), 3.23(2H, t, J=6Hz), 3.65(6H, t, J=7Hz), 3.86(3H, s), 6.2(2H, brs), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.51(1H, d, J=5Hz), 7.56(1H, s), 7.66(1H, s)
실시예 115∼119
실시예 114를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.115: 2-[{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올 옥살레이트
mp: 96∼99℃
IR(KBr)㎝-1: 3284, 1460, 1404, 1127
NMR(DMSO-d6)δ: 2.4-3.4(10H, m), 3.6-4.0(6H, m), 5.8(2H, brs), 7.4-8.0(4H, m)
No.116: 2-(메틸{2-[2-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}아미노]-1-에탄올 옥살레이트
mp: 73∼75℃
IR(KBr)㎝-1: 3274, 2928, 1404, 1115
NMR(DMSO-d6)δ: 2.55(3H, s), 2.6-3.4(6H, m), 2.70(3H, s), 3.4-3.9(6H, m), 6.0(2H, brs), 7.06(1H, s), 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.57(1H, s), 7.75(1H, d, J=8Hz)
No.117: 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(에틸)아미노]-1-에탄올 옥살레이트
mp: 53∼56℃
IR(KBr)㎝-1: 3365, 1636, 1120, 720
NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H, t, J=7Hz), 2.9-3.4(8H, m), 3.70(6H, t, J=7Hz), 7.16(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.62(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz), 8.1(2H, brs)
No.118: 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(벤질)아미노]-1-에탄올 옥살레이트
mp: 104∼105.5℃
IR(KBr)㎝-1: 3365, 1119, 720, 700
NMR(CDCl3)δ: 3.00(4H, t, J=6Hz), 3.3-3.4(2H, m), 3.78(6H, t, J=6Hz), 4.21(2H, s), 7.1-7.3(7H, m), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.77(1H, d, J=8Hz), 8.6(2H, brs)
No.119: 2-[[2-(3-벤조[b]티오펜-5-일프로필)-에틸](메틸)아미노]-1-에탄올 옥살레이트
mp: 67∼69℃
IR(KBr)㎝-1: 3382, 2945, 2867, 1112
NMR(DMSO-d6)δ: 1.8-1.9(2H, m), 2.7-2.8(2H, m), 2.79(3H, s), 3.15(2H, t, J=5Hz), 3.23(2H, t, J=5Hz), 3.45(2H, t, J=6Hz), 3.7-3.8(4H, m), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.69(1H, s), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.90(1H, d, J=8Hz)
실시예 120
(1) N,N-디메틸포름아미드 8㎖에 2-벤조[b]티오펜-6-일-1-에탄올 0.76g을 용해시키고, 빙냉하에 t-부톡시드 칼륨 1.25g과 N1-메틸-N1-[2-(트리틸옥시)에틸]-2-클로로아세트아미드 2.67g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분 동안, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산:에틸아세테이트=5:1∼3:1)로 정제하였다. 이로서, 유성물인 N1-메틸-N1-[2-(트리틸옥시)에틸]-2-(2-벤조[b]티오펜-6-일에톡시)-아세트아미드 2.07g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2935, 1659, 759, 707
NMR(CDCl3)δ: 2.80(3/2H, s), 2.98(3/2H, s), 2.9-3.1(2H, m), 3.2-3.4(2H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.76(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H, m), 7.1-7.5(18H, m), 7.6-7.8(2H, m)
다음의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 얻었다.
⊙ N1-메틸-N1-[2-(트리틸옥시)에틸]-2-(2-벤조[b]-티오펜-4-일에톡시)-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3006, 1654, 758, 707
NMR(CDCl3)δ: 2.80(3/2H, s), 2.94(3/2H, s), 3.2-3.3(4H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 4.1-4.3(2H, m), 7.1-7.4(21H, m), 7.6-7.8(2H, m)
⊙ N1-메틸-N1-[2-(트리틸옥시)에틸]-2-[2-(5-메톡시벤조-[b]푸란-6-일)에톡시]-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 2933, 1650, 1464, 1109
NMR(CDCl3)δ: 2.8-2.9(8H, m), 3.04(3/2H, s), 3.82(3H, s), 3.84(3/2H, s), 4.1-4.4(2H, m), 6.6-6.8(1H, m), 6.98(1H, s), 7.1-7.7(17H, m)
(2) 테트라하이드로푸란 20㎖에 N1-메틸-N1-[2-(트리틸옥시)에틸]-2-(2-벤조[b]-티오펜-6-일에톡시)-아세트아미드 2.07g을 용해시켰다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란내에 붕소- 테트라하이드로푸란 복합체가 1몰/ℓ가해진 용액 7.5㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 6몰/ℓ인 염산 1.9㎖를 적하하고, 얻어진 혼합물을 환류 하에 한시간 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 물과 에틸아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 5몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절한 다음, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=30:1∼20:1)로 정제하여 유성물인 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-6-일에톡시)에틸](메틸)아미노]-1-에탄올 0.54g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3408, 2864, 1113, 1041
NMR(CDCl3)δ: 2.31(3H, s), 2.56(H, t, J=5Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.55(4H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.2-7.4(3H, m), 7.7-7.8(2H, m)
실시예 121∼122
실시예 120(2)를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.121: 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3408, 2868, 1113, 760
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.56(2H, t, J=6Hz), 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.24(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.75(2H, t, J=7Hz), 7.25(2H, dd, J=2, 5Hz), 7.46(2H, s), 7.76(1H, dd, J=2, 7Hz)
No.122: 2-[{2-[2-(5-메톡시벤조[b]푸란-6-일)에톡시]에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 2943, 2864, 1464, 1111
NMR(CDCl3)δ: 2.31(3H, s), 2.58(2H, t, J=6Hz), 2.65(42, t, J=5Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.8(6H, m), 3.85(3H, s), 6.6-6.8(1H, m), 6.98(1H, d, J=2Hz), 7.2-7.4(1H, m), 7.59(1H, dd, J=2, 8Hz)
실시예 123
에틸아세테이트 4.25㎖에 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-1-에탄올 0.85g을 용해시키고, 에틸아세테이트내에 건조 염화수소가 3.6몰/ℓ가해진 용액 1.1㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 한시간 동안, 5℃에서 다시 한시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 10㎖로 희석하고, 침전된 결정을 여과분리하여 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 건조하였다. 이로서, 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)에틸](메틸)아미노]-1-에탄올 하이드로클로라이드 0.81g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3232, 1116, 760
NMR(CDCl3)δ: 2.64(3/2H, s), 2.69(3/2H, s), 2.8-3.0(2H, m), 3.22(4H, t,J=6Hz), 3.7-3.9(6H, m), 7.24(1H, dd, J=2, 7Hz), 7.29(1H, t, J=7Hz), 7.45(2H, s), 7.75(1H, dd, J=2, 7Hz), 11.2(1H, brs)
실시예 124
6몰/ℓ의 염산 0.21㎖와 물 1㎖의 혼합물에 2-[{2-[2-(5-메톡시벤조[b]푸란-6-일)에톡시]에틸}-(메틸)아미노]-1-에탄올 0.37g을 용해시켰다. 얻어진 용액을 결빙시키고 감압하에 물을 증류제거하였다. 이로서, 유성물인 2-[{2-[2-(5-메톡시벤조[b]푸란-6-일)에톡시]-에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올 하이드로클로라이드 0.40g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3358, 1468, 1428, 1130
NMR(CDCl3)δ: 2.6-2.9(3H, m), 2.97(2H, t, J=6Hz), 3.0-3.7(6H, m), 3.71(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.0(3H, m), 3.86(3H, s), 6.6-6.8(1H, m), 7.00(1H, s), 7.28(1H, s), 7.59(1H, dd, J=2, 8Hz), 11.2(1H, brs)
실시예 125
(1) t-부탄올 4.8㎖와 N,N-디메틸포름아미드 1.2㎖의 혼합물에 2-(2-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)-1-에탄올 0.60g을 용해시키고, 빙냉하에서 상기 용액에 t-부톡시드 칼륨 0.45g과 N1-메틸-N1-[2-(트리틸옥시)에틸]-2-클로로아세트아미드 1.81g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분 동안, 실온에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 용매를 감압하에 증류제거하였다. 잔류물에 에탄올 6㎖, 물 0.6㎖ 및 p-톨루엔술폰산 단일수산화물 0.29g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에 서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=50:1∼30:1)로 정제하였다. 이로서, 유성물인 N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(2-플루오르벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]-아세트아미드 0.74g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3405, 2936, 1647, 1106
NMR(CDCl3)δ: 2.93(3H, s), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.6(2H, m), 3.79(4H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H, m), 6.65(1H, d, J=3Hz), 7.1-7.3(1H, m), 7.4-7.8(2H, m)
다음의 화합물은 상기와 같은 방법으로 얻었다.
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(6-플루오르벤조-[b]티오펜-7-일)에톡시]-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3397, 1646, 1470, 1106
NMR(CDCl3)δ: 2.88(3H, s), 3.24(2H, t, J=7Hz), 3.46(2H, t, J=5Hz), 3.6-3.8(2H, m), 3.87(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H, m), 7.15(1H, dd, J=9 19Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.64(1H, dd, J=5, 9Hz)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(5,7-디플루오르벤조-[b]티오펜-6- 일)에톡시]-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3405, 2937, 2878, 1638, 1107
NMR(CDCl3)δ: 2.96(3H, s), 3.12(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.6(2H, m), 3.78(4H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H, m), 7.24(1H, d, J=3Hz), 7.34(1H, d, J=3Hz), 7.49(1H, d, J=5Hz)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시]-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3396, 2932, 1654, 1459, 1105, 703
NMR(CDCl3)δ: 2.86(3H, s), 3.1-4.1(5H, m), 3.22(2H, t, J=7Hz), 3.92(2H, t, J=7Hz), 4.20(2H, d, J=6Hz), 7.1-7.6(4H, m), 7.70(1H, dd, J=2, 7Hz)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(1-나프틸)-에톡시]-아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 2.85(3H, s), 3.2-3.6(4H, m), 3.6-4.0(2H, m), 3.87(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.4(2H, m), 7.2-7.6(4H, m), 7.6-8.0(2H, m), 8.0-8.2(1H, m)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(6-플루오르-7-하이드록시벤조[b]티오펜-5-일)-에톡시]-아세트아미드
NMR(CDCl3)δ: 2.8-3.2(2H, m), 2.88(3H, s), 3.2-4.0(6H, m), 4.0-4.6(2H, m), 6.9-7.6(3H, m)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(6-플루오르-7-(메틸티오)-벤조[b]티오펜-5-일)-에톡시]-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3405, 2927, 1643, 1427, 1259, 1107
NMR(CDCl3)δ: 2.53(3H, s), 2.94(3H, s), 3.08(2H, t, J=7Hz), 3.2-4.0(4H, m), 3.81(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H, m), 7.25(1H, dd, J=2, 5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, d, J=7Hz)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜 -5-일)에톡시]-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3404, 2935, 1654, 1465, 1358, 1108
NMR(CDCl3)δ: 2.95(3H, s), 3.07(2H, t, J=7Hz), 3.2-4.1(4H, m), 3.80(2H, t, J=7Hz), 4.11(3H, d, J=2Hz), 4.1-4.4(2H, m), 7.22(1H, d, J=5Hz), 7.30(1H, d, J=5Hz), 7.39(1H, d, J=6Hz)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(6-플루오르-7-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-에톡시]-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3399, 2934, 1654, 1458, 1107
NMR(CDCl3)δ: 2.16(3H, s), 2.45(3H, d, J=2Hz), 2.8-3.2(4H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.80(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H, m), 7.24(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H, d, J=5Hz), 7.53(1H, d, J=6Hz)
⊙ N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-(2-벤조[b]푸란-5-일에톡시)-아세트아미드
IR(neat)㎝-1: 3397, 2935, 1648, 1469, 1108, 1030
NMR(CDCl3)δ: 2.91(3H, s), 2.6-3.2(1H, m), 3.02(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.6(2H, m), 3.70(2H, t, J=7Hz), 3.78(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.3(2H, m), 6.71(1H, d, J=2Hz), 7.13(1H, dd, 2, 8Hz), 7.32(1H, d, J=8Hz), 7.45(1H, d, J=2Hz), 7.59(1H, d, J=2Hz)
(2) 테트라하이드로푸란 7㎖에 N1-(2-하이드록시에틸)-N1-메틸-2-[2-(2-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)-에톡시]-아세트아미드 0.70g을 용해시켰다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란 중에 붕소-테트라하이드로푸란 복합체가 1몰/ℓ 가해진 용액 6.7㎖를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 6몰/ℓ의 염산 1.5㎖를 적가한 후, 얻어진 혼합물을 환류하에서 한시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 물과 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 5몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10.5로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하고 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1∼5:1)로 정제하여 유성물인 2-[{2-[2-(2-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에 톡시]에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올 0.58g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3422, 2864, 1579, 1451, 1113
NMR(CDCl3)δ: 2.31(3H, s), 2.57(2H, t, J=6Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 2.95(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 6.65(1H, d, J=2Hz), 7.1-7.4(1H, m), 7.4-7.9(2H, m)
실시예 126∼134
실시예 125(2)를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.126: 2-[{2-[2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-7-일)에톡시]에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3420, 2868, 1469, 1235
NMR(CDCl3)δ: 2.27(3H, s), 2.53(2H, t, J=6Hz), 2.62(2H, t, J=6Hz), 3.19(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.77(2H, t, J=7Hz), 7.10(1H, dd, J=9, 10Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, dd, J=5, 9=Hz)
No.127: 2-[{2-[2-(5,7-디플루오르벤조[b]티오펜-6-일)에톡시]에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3394, 2868, 1114
NMR(CDCl3)δ: 2.28(3H, s), 2.54(2H, t, J=5Hz), 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.09(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=5Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz), 7.34(1H, d, J=3Hz), 7.48(1H, d, J=5Hz)
No.128: 2-[{2-[2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시]에틸}-(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3413, 2865, 1460, 1116, 796, 702
NMR(CDCl3)δ: 2.28(3H, s), 2.54(2H, t, J=6Hz), 2.63(2H, t, J=6Hz), 2.8(1H, brs), 3.18(2H, t, J=7Hz), 3.55(4H, t, J=6Hz), 3.82(2H, t, J=7Hz), 7.1-7.5(4H, m), 7.69(1H, dd, J=7Hz)
No.129: 2-(메틸{2-[2-(1-나프틸)에톡시]에틸}-아미노)-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 4320, 2868, 1113, 778
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.56(2H, t, J=6Hz), 2.62(2H, t, J=6Hz), 3.4-3.9(8H, m), 7.2-7.9(4H, m), 7.8-8.0(2H, m), 8.0-8.2(1H, m)
No.130: 6-플루오르-5-(2-{2-[(2-하이드록시에틸)(메틸)-아미노]-에톡시}에틸)-벤조[b]티오펜-7-올
NMR(CDCl3)δ: 2.37(3H, s), 2.5-2.9(4H, m), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.8(6H, m), 7.11(1H, d, J=6Hz), 7.16(1H, d, J=5Hz), 7.32(1H, d, J=5Hz)
No.131: 2-[(2-{2-[6-플루오르-7-(메틸티오)-벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸)(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3422, 2868, 1427, 1114, 1040, 755
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.54(3H, s), 2.4-2.9(4H, m), 3.04(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.8(2H, m), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.29(1H, dd, J=2, 6Hz), 7.41(1H, d, J=6Hz), 7.63(1H, d, J=6Hz)
No.132: 2-[{2-[2-(6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3408, 2867, 1464, 1114, 1041
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.4-2.9(4H, m), 3.03(2H, dt, J=1, 7Hz), 3.3-3.8(2H, m), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 4.11(3H, t, J=2Hz), 7.22(1H, d, J=5Hz), 7.35(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H, d, J=7Hz)
No.133: 2-[{2-[2-(2-플루오르-7-메틸벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3397, 2868, 1458, 1115, 1044
NMR(CDCl3)δ: 2.33(3H, s), 2.47(3H, t, J=2Hz), 2.5-2.8(4H, m), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=5Hz), 3.67(2H, t, J=5Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H, d, J=5Hz), 7.51(1H, d, J=7Hz)
No.134: 2-{[2-(2-벤조[b]푸란-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3422, 2865, 1467, 1110, 1031
NMR(CDCl3)δ: 2.31(3H, s), 2.4-3.2(1H, m), 2.57(2H, t, J=6Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 6.71(1H, d, J=2Hz), 7.13(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.31(1H, d, J=9Hz), 7.44(1H, d, J=2Hz), 7.59(1H, d, J=2Hz)
실시예 135
에틸아세테이트 1㎖에 2-[{2-[2-(2-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]에틸}-(메틸)아미노]-1-에탄올 0.58g을 용해시키고, 에틸아세테이트에 옥살산 0.18g을 가한 용액 1㎖을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 수세한 후 건조시켜 2-[{2-[2-(2-플루오르벤조[b]-티오펜-5-일)에톡시]에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올 옥살레이트 0.61g을 얻었다.
mp: 77∼80℃
IR(KBr)㎝-1: 3393, 1579, 1450, 1113
NMR(CDCl3)δ: 2.79(3H, s), 2.93(2H, t, J=7Hz), 3.11(2H, t, J=5Hz), 3.31(2H, t, J=5Hz), 3.6-3.9(6H, m), 6.66(1H, d, J=2Hz), 6.8(2H, brs), 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.43(1H, s), 7.58(1H, d, J=8Hz)
실시예 136
에틸아세테이트 2.9㎖에 2-[{2-[2-(2-플루오르벤조[b]티오펜-7-일)에톡시]에틸}-(메틸)아미노]-1-에탄올 0.48g을 용해시키고, 에틸아세테이트내에 건조 염화수소가 3.6몰/ℓ가해진 용액 0.57㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 5㎖로 희석한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후에 건조시켜 2-[{2-[2-(6-플루오르벤조[b]-티오펜-7-일)에톡시]에틸}(메틸)-아미노]-1-에탄올 하이드로클로라이드 0.45g을 얻었다.
mp: 69∼72℃
IR(KBr)㎝-1: 3253, 1469, 1116, 811
NMR(CDCl3)δ: 2.71(3H, s), 3.1-3.2(2H, m), 3.19(2H, t, J=7Hz), 3.26(2H, t, J=6Hz), 3.85(6H, t, J=7Hz), 4.7(1H, brs), 7.10(1H, dd, J=9, 10Hz), 7.30(1H, d, J=5Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, dd, J=5, 9Hz)
실시예 137∼138
실시예 136을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.137: 2-[{2-[2-(5,7-디플루오르벤조[b]티오펜-6-일)에톡시]에틸}(메틸)아미노]-1-에탄올 하이드로클로라이드
mp: 95.5∼97.5℃
IR(KBr)㎝-1: 3272, 1405, 1129, 1093
NMR(CDCl3)δ: 2.81(3H, s), 3.0-3.4(6H, m), 3.75(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.0(4H, m), 4.6(1H, brs), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.36(1H, d, J=2Hz), 7.51(1H, d, J=5Hz)
No.138: 2-[{2-(2-벤조[b]-티오펜-7-일에톡시)에틸}-(메틸)-아미노]-1-에탄올 하이드로클로라이드
mp: 74∼76℃
IR(KBr)㎝-1: 3383, 1459, 1106, 798, 707
NMR(CDCl3)δ: 2.67(3H, s), 2.8-3.5(6H, m), 3.5-4.1(6H, m), 4.8(1H, brs), 7.1-7.6(4H, m), 7.71(1H, d, J=7Hz)
실시예 139
(1) 아세톤 2.4㎖에 포름산나트륨 0.38g을 현탁하고, 여기에 염화피발로일 0.37㎖을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 아세톤에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-아미노}-1-프로판올을 0.05g 가한 용액 4㎖를 빙냉하에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 2몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 8.5로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름)로 정제하였다. 이로서, 유성물인 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(2-하이드록시-1-메 틸에틸)-포름아미드 0.46g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3423, 2935, 2870, 1655, 1421, 1110, 703
NMR(CDCl3)δ: 1.05(3H, d, J=6Hz), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.4(10H, m), 7.16(1H, dd, J=8Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.62(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz), 8.11(1H, s)
다음의 화합물을 상기와 같은 방법으로 얻었다.
⊙ N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(2-하이드록시프로필)-포름아미드
IR(neat)㎝-1: 3405, 2867, 1655, 1115
NMR(CDCl3)δ: 1.0-1.2(3H, m), 3.0-3.1(4H, m), 3.3-3.4(1H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.6-3.8(5H, m), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.04(1/2H, s), 8.12(1/2H, s)
⊙ N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(3-하이드록시프로필)-포름아미드
IR(neat)㎝-1: 3421, 2938, 2868, 1652, 1436, 1117, 704
NMR(CDCl3)δ: 1.5-1.9(2H, m), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.9(10H, m), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, s)
⊙ N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(2-메톡시에틸)-포름아미드
IR(neat)㎝-1: 3504, 2931, 2867, 1668, 1436, 1117, 704
NMR(CDCl3)δ: 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.8(10H, m), 3.47(3H, s), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz), 7.99(1/2H, s), 8.07(1/2H, s)
(2) 테트라하이드로푸란 4.3㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-포름아미드 0.43g을 용해시켰다. 빙냉하에서 테트라하이드로푸란 내에 붕소-테트라하이드로푸란 복합체가 1몰/ℓ가해진 용액 5.60㎖를 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 6몰/ℓ의 염산 1.9㎖로 산성화하고 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 물과 에틸아세테이트를 첨가하고, 2몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9.5로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류제거하였다. 얻어진 유성물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 밝은 황색 유성물인 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸](메틸)아미노]-1-프로판올 0.20g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3422, 2937, 2862, 1113, 703
NMR(CDCl3)δ: 0.83(3H, d, J=7Hz), 2.26(3H, s), 2.3-3.2(5H, m), 3.2- 3.8(6H, m), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
실시예 140∼142
실시예 139(2)를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.140: 1-[[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노]-2-프로판올
IR(neat)㎝-1: 3448, 2864, 1114, 1051
NMR(CDCl3)δ: 1.10(3H, d, J=6Hz), 2.31(3H, s), 2.60(2H, t, J=5Hz), 2.71(2H, d, J=7Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.8(1H, m), 3.53(2H, t, J=5Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.141: 3-[[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노]-1-프로판올
IR(neat)㎝-1: 3397, 2922, 1115, 1049, 755
NMR(CDCl3)δ: 1.62(1H, qn, J=6Hz), 2.25(3H, s), 2.56(4H, t, J=6Hz), 2.98(2H, t, J=6Hz), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=6Hz), 3.74(2H, t, J=6Hz), 4.5(1H, brs), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz), 7.38(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.76(1H, d, J=8Hz)
No.142: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민
IR(neat)㎝-1: 2937, 2868, 1117, 1052, 702
NMR(CDCl3)δ: 2.31(3H, s), 2.5-2.8(4H, m), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.32(3H, s), 3.45(2H, t, J=5Hz), 3.57(2H, t, J=5Hz), 3.69(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.27(1H, d J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
실시예 143
에틸아세테이트 0.9㎖에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-1-프로판올 0.18g을 용해시키고, 에틸아세테이트 내에 옥살산 0.055g을 가한 용액 2㎖를 첨가하였다. 그 후, 아세톤 1㎖를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 수세한후 건조시켜 2-[[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸](메틸)아미노]-1-프로판올 옥살레이트 0.23g을 얻었다.
mp:97∼99℃
IR(KBr)㎝-1: 3354, 1114, 720
NMR(DMSO-d6)δ: 1.08(3H, d, J=6Hz), 2.67(3H, s), 2.95(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.9(9H, m), 7.26(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz)
실시예 144∼145
실시예 143을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.144: 1-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-2-프로판올 옥살레이트
mp: 64.5∼66℃
IR(KBr)㎝-1: 3396, 1112, 720
NMR(DMS0-d6)δ: 1.01(3H, d, J=6Hz), 2.69(3H, s), 2.91(2H, d, J=6Hz), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.21(2H, t, J=7Hz), 3.71(4H, t, J=7Hz), 3.8-4.0(1H, m), 6.8(2H, brs), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz)
No.145: 3-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-1-프로판올 옥살레이트
mp: 93∼95℃
IR(KBr)㎝-1: 3410, 2952, 1112, 720
NMR(DMS0-d6)δ: 1.5-2.0(2H, m), 2.67(3H, s), 2.95(4H, t, J=7Hz), 3.19(2H, t, J=5Hz), 3.43(2H, t, J=6Hz), 3.6-4.0(4H, m), 7.27(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.75(1H, s), 7.90(1H, d, J=8Hz)
실시예 146
N,N-디메틸포름아미드 3㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(2-프로피닐)아민 0.60g을 용해시키고, 여기에 벤질 브로마이드 0.40㎖와 탄산칼륨 0.35g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 수용액으로 연속해서 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1∼7:1)로 정제하여 유성물인 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-벤질-N-(2-프로피닐)아민 0.67g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3292, 2863, 1112, 700
NMR(DMS0-d6)δ: 2.22(1H, t, J=2Hz), 2.77(2H, t, J=6Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.36(2H, d, J=2Hz), 3.59(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, s), 3.67(2H, t, J=7Hz), 7.0-7.6(3H, m), 7.29(5H, s), 7.66(1H, s), 7.77(1H, d, J=8Hz)
실시예 147∼153
실시예 146을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.147: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸아민
IR(neat)㎝-1: 3422, 2938, 2863, 1511, 1246, 1112, 1036, 704
NMR(CDCl3)δ: 2.23(3H, s), 2.65(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.47(2H, s), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.69(2H, t, J=7Hz), 3.79(3H, s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.1-7.3(1H, m), 7.20(2H, d, J=9Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
No.148: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸아민
IR(neat)㎝-1: 3398, 2940, 2864, 1508, 1221, 1113, 703
NMR(CDCl3)δ: 2.22(3H, s), 2.59(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.48(2H, s), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 6.8-7.3(5H, m), 7.19(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.77(1H, d, J=5Hz)
No.149: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민
IR(neat)㎝-1: 3422, 2942, 2864, 1519, 1345, 1111, 703
NMR(CDCl3)δ: 2.23(3H, s), 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.7(2H, m), 3.58(2H, s), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.40(2H, d, J=9Hz), 7.41(1H, d, J=6Hz), 7.65(1H, s), 7.76(1H, d, J=8Hz), 8.11(1H, d, J=9Hz)
No.150: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-시클로프로필-N-메틸아 민
IR(neat)㎝-1: 2861, 1116, 700
NMR(CDCl3)δ: 0.3-0.6(4H, m), 1.5-1.9(1H, m), 2.36(3H, s), 2.75(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.60(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.151: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-에틸-N-(2-프로피닐)아민
IR(neat)㎝-1: 3293, 2862, 1112, 701
NMR(CDCl3)δ: 1.05(3H, t, J=7Hz), 2.16(1H, t, J=2Hz), 2.58(2H, q, J=7Hz), 2.71(2H, t, J=7Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.44(2H, d, J=2Hz), 3.57(2H, t, J=7Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz), 7.38(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
No.152: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-시클로프로필-N-에틸아민
IR(neat)㎝-1: 2861, 1114, 700
NMR(CDCl3)δ: 0.4-0.5(4H, m), 1.05(3H, t, J=7Hz), 1.6-1.9(1H, m), 2.70(3H, q, J=7Hz), 2.81(2H, t, J=6HZ), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.61(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(2H, d, J=8Hz)
No.153: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-벤질-N-시클로프로필아민
IR(neat)㎝-1: 2922, 2861, 1458, 1114, 755, 699
NMR(CDCl3)δ: 0.4-0.5(4H, m), 1.7-1.9(1H, m), 2.75(2H, t, J=6Hz), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.57(2H, t, J=6Hz), 3.65(2H, t, J=7Hz), 3.79(2H, s), 7.1-7.3(7H, m), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.77(2H, d, J=8Hz)
실시예 154
에틸아세테이트 1㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-벤질-N-(2-프로피닐)아민 0.67g을 용해시키고, 에틸아세테이트내에 옥살산 0.26g을 가한 용액 2.3㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-벤질-N-(2-프로피닐)아민 옥살레이트 0.63g을 얻었다.
mp: 107∼108℃
IR(KBr)㎝-1: 3134, 1717, 1645, 700
NMR(DMS0-d6)δ: 2.71(2H, t, J=6Hz), 2.91(2H, t, J=6Hz), 3.22(1H, s), 3.35(2H, s), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.64(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, s), 7.0-7.5(2H, m), 7.29(5H, s), 7.70(1H, d, J=5Hz), 7.74(1H, s), 7.88(1H, d, J=8Hz), 9.2(2H, brs)
실시예 155∼157
실시예 154를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.155: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸아민 옥살레이트
mp: 78.5∼81℃
IR(KBr)㎝-1: 3424, 2935, 1114, 720
NMR(DMS0-d6)δ: 2.51(3H, s), 2.8-3.2(4H, m), 3.6-3.9(4H, m), 3.75(3H, s), 4.04(2H, s), 6.91(2H, d, J=9Hz), 7.1-7.5(2H, m), 7.30(1H, d, J=8Hz), 7.36(1H, d, J=6Hz), 7.71(1H, d, J=6Hz), 7.74(1H, s), 7.88(1H, d, J=8Hz)
No.156: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(4-플루오르벤질)-N-메틸아민 옥살레이트
mp: 149∼150.5℃
IR(KBr)㎝-1: 3427, 2939, 1226, 1118, 720
NMR(DMS0-d6)δ: 2.49(3H, s), 2.8-3.2(4H, m), 3.6-3.9(4H, m), 4.02(2H, s), 7.1-7.5(5H, m), 7.31(1H, d, J=6Hz), 7.71(1H, d, J=6Hz), 7.75(1H, s), 7.89(1H, d, J=8Hz)
No.157: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민 옥살레이트
mp: 112∼114℃
IR(KBr)㎝-1: 3426, 2863, 1522, 1349, 1120, 707
NMR(DMS0-d6)δ: 2.39(3H, s), 2.9-3.0(4H, m), 3.5-3.8(4H, m), 3.96(2H, s), 7.27(1H, d, J=8Hz), 7.35(1H, d, J=6Hz), 7.59(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, d, J=6Hz), 7.74(1H, s), 7.88(1H, d, J=8Hz), 8.19(2H, d, J=9Hz)
실시예 158
에틸아세테이트 2.2㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-시클로프로필-N-메틸아민 0.44g을 용해시키고, 에틸아세테이트 내에 건조 염화수소가 3.5몰/ℓ가해진 용액 0.60㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 5㎖로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 수세한 후 건조시켜 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-시클로프로필-N-메틸아민 하이드로클로라이드 0.31g을 얻었다.
mp: 67∼70℃
IR(KBr)㎝-1: 3418, 2628, 1111, 706
NMR(CDCl3)δ: 0.5-0.9(2H, m), 1.3-1.6(2H, m), 2.0-2.6(1H, m), 2.70(3H, s), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.27(2H, brs), 3.6-4.2(2H, m), 3.78(2H, t, J=7Hz), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz), 12.0(1H, brs)
실시예 159
실시예 158을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.159: N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-에틸-N-(2-프로피닐)아민 하이드로클로라이드
mp: 115∼123℃
IR(KBr)㎝-1: 3174, 2420, 1465, 1118, 709
NMR(CDCl3)δ: 1.33(3H, t, J=7Hz), 2.55(1H, t, J=3Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 2.8-3.4(4H, m), 3.78(2H, t, J=7Hz), 3.7-4.4(4H, m), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.69(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz), 12.8(1H, brs)
실시예 160
톨루엔 3.0㎖에 수산화나트륨(60% 광유 현탁액) 0.44g을 현탁하고, 빙냉하에서 1-(5-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-에틸}-2-하이드록시페닐)-1-에탄올 0.93g, 톨루엔 6㎖ 및 포름산에틸 9.0㎖의 혼합물을 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 얼음물과 에틸아세테이트를 반응 혼합액에 첨가하고, 무수 탄산칼륨으로 pH를 11로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸아 세테이트로 두번 추출하고 염출한 다음, 에틸아세테이트로 한번, 클로로포름으로 4번 추출하였다. 상기 유기층을 수집하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 아세트산 13㎖에 용해시키고, 12몰/ℓ의 염산 6.5㎖를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각한 후, 클로로포름과 물을 첨가하고, 무수 탄산칼륨으로 pH를 7.0으로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거한 다음, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=50:1∼5:1)로 정제하여 유성물인 6-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-에틸}-4H-크로메-4-논을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 1694, 1619, 1483, 1116
NMR(CDCl3)δ: 2.24(6H, s), 2.48(2H, t, J=6Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 6.32(1H, d, J=6Hz), 7.37(1H, d, J=8Hz), 7.57(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.83(1H, d, J=6Hz), 8.03(1H, d, J=2Hz)
실시예 161
실시예 160을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.161: 6-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-4H-크로메-4-논
IR(neat)㎝-1: 3422, 2972, 1655, 1619
NMR(CDCl3)δ: 1.08(6H, t, J=7Hz), 2.6-3.1(8H, m), 3.5-4.0(4H, m), 6.33(1H, d, J=6Hz), 7.31(1H, d, J=7Hz), 7.58(1H, dd, J=2, 7Hz), 7.84(1H, d, J=7Hz), 8.04(1H, d, J=2Hz)
실시예 162
에틸아세테이트 5㎖에 6-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-4H-크로메-4-논 0.46g을 용해시키고, 에틸아세테이트 내에 건조 염화수소가 3.6몰/ℓ 가해진 용액 0.8㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜 6-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-4H-크로메-4-논 하이드로클로라이드 0.45g을 얻었다.
mp: 154∼156℃
IR(KBr)㎝-1: 1653, 1619, 1483, 1324
NMR(CDCl3)δ: 2.73(3H, s), 2.78(3H, s), 2.99(2H, t, J=6Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.75(2H, t, J=6Hz), 3.9-4.1(2H, m), 6.33(1H, d, J=6Hz), 7.41(1H, d, J=9Hz), 7.57(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.86(1H, d, J=6Hz), 8.03(1H, d, J=2Hz), 12.0(1H, brs)
실시예 163
실시예 162를 반복하여 다음의 혼합물을 얻었다.
No.163: 6-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-4H-크로메-4-논 하이드로클로라이드
mp: 173∼176℃
IR(KBr)㎝-1: 1660, 1619, 1481, 1113
NMR(CDCl3)δ: 1.32(6H, t, J=7Hz), 2.8-3.4(8H, m), 3.75(2H, t, J=6Hz), 3.8-4.1(2H, m), 6.33(1H, d, J=6Hz), 7.42(1H, d, J=8Hz), 7.56(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.86(1H, d, J=6Hz), 8.01(1H, d, J=2Hz)
실시예 164
염화메틸렌 10㎖에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-1-에탄올 1.00g을 용해시켰다. 얻어진 용액을 5℃로 냉각하고, 여기에 피리딘 0.32㎖, 무수초산 0.37㎖ 및 N,N-디메틸아미노피리딘 0.04g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 7.5로 조절하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거한 다음, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=100:1∼50:1)로 정제하여 유성물인 2-{[2-(2-벤조[b]-티오펜-5-일에톡시)-에틸](메틸)아미노}에틸 아세테이트 1.14g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2945, 2858, 1738, 1238, 1115
NMR(CDCl3)δ: 2.05(3H, s), 2.32(3H, s), 2.65(2H, t, J=6Hz), 2.68(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 4.14(2H, t, J=6Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
실시예 165
에틸아세테이트 2㎖에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-에틸](메틸)-아미노}에틸 아세테이트 1.14g을 용해시키고, 에틸아세테이트에 옥살산 0.32g을 가한 용액 3㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 수세한 후 건조하여 2-{[2-(2-벤조[b]티오페닐-5-일에톡시)에틸](메틸)아미노}에틸 아세테이트 옥살레이트 1.15g을 얻었다.
mp: 98∼100.5℃
IR(KBr)㎝-1: 3446, 1743, 1229, 1114
NMR(DMSO-d6)δ: 2.01(3H, s), 2.61(3H, s), 2.95(2H, t, J=7Hz), 3.0-3.2(4H, m), 3.70(4H, t, J=6Hz), 4.20(2H, t, J=5Hz), 6.25(2H, brs), 7.27(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=5Hz), 7.73(1H, d, J=5Hz), 7.76(1H, s), 7.91(1H, d, J=8Hz)
실시예 166
염화메틸렌 5㎖에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-1-에탄올 0.50g을 용해시켰다. 얻어진 용액을 -60℃로 냉각하고, 여기에 트리에틸아민 0.37㎖ 및 피발로일 클로라이드 0.31㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼 합물에 첨가하고, 수산화나트륨 1몰/ℓ로 pH를 9로 조절한 다음, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=100:1∼50:1)로 정제하여, 유성물인 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸](메틸)아미노}에틸 피발레이트 0.54g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2958, 2868, 1726, 1156
NMR(CDCl3)δ: 1.19(9H, s), 2.33(3H, s), 2.65(2H, t, J=6Hz), 2.69(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, H=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 4.15(2H, t, J=6Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
실시예 167∼168
실시예 166을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.167: 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}에틸에틸 카보네이트
IR(neat)㎝-1: 2943, 2862, 1744, 1260, 1115, 1015, 702
NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H, t, J=7Hz), 2.33(3H, s), 2.65(2H, t, J=6Hz), 2.71(2H, t, J=6Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 4.18(2H, q, J=7Hz), 4.19(2H, t, J=6Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
No.168: 2-{[2-(벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}에틸 벤조네이트
IR(KBr)㎝-1: 1718, 1274, 1114, 711
NMR(CDCl3)δ: 2.39(3H, s), 2.71(2H, t, J=6Hz), 2.84(2H, t, J=6Hz), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 4.41(2H, t, J=6Hz), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=3Hz), 7.39(1H, d, J=3Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.65(1H, s), 7.77(1H, d, J=8Hz), 8.04(2H, dd, J=2, 8Hz)
실시예 169
에틸아세테이트 3.2㎖에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}에틸 피발레이트 0.54g을 용해시키고, 에틸아세테이트 내에서 건조 염화수소 3.6몰/ℓ를 가한 용액 0.53㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 5㎖로 희석하고, 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정 후 건조시켜 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸](메틸)아미노}에틸 피발레이트 하이드로클로라이드 0.46g을 얻었다.
mp: 118∼119℃
IR(KBr)㎝-1: 2970, 1722, 1154, 1108
NMR(CDCl3)δ: 1.19(9H, s), 2.67(3/2H, s), 2.73(3/2H, s), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.06(2H, t, J=5Hz), 3.24(2H, t, J=4Hz), 3.77(2H, t, J=7Hz), 3.95(2H, t, J=4Hz), 4.39(2H, t, J=5Hz), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz), 12.9(1H, brs)
실시예 170∼171
실시예 169를 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
No.170: 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}에틸에틸 카르보네이트 하이드로클로라이드
mp: 73.5∼76℃
IR(KBr)㎝-1: 1747, 1253, 1114, 1011, 702
NMR(CDCl3)δ: 1.31(3H, t, J=7Hz), 2.71(3/2H, s), 2.76(3/2H, s), 2.99(2H, t, J=6Hz), 3.2-3.4(4H, m), 3.77(2H, t, J=6Hz), 3.94(2H, t, J=5Hz), 4.22(2H, q, J=7Hz), 4.43(2H, t, J=5Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.30(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.81(1H, d, J=8Hz), 12.9(1H, brs)
No.171: 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}에틸 벤조에이트 하이드로클로라이드
mp: 97∼98℃
IR(KBr)㎝-1: 1719, 1266, 1115, 719
NMR(CDCl3)δ: 2.75(3H, s), 2.98(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.4(4H, m), 3.76(2H, t, J=7Hz), 3.95(2H, t, J=4Hz), 4.63(2H, t, J=5Hz), 7.1-7.6(6H, m), 7.64(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz), 8.03(2H, d, J=8Hz), 13.0(1H, brs)
실시예 172
(1) N,N-디메틸포름아미드 4.80㎖에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-(메틸)아미노}-1-에탄올 4.80g을 용해시켰다. 상기 용액에 이미다졸 1.40g과 t-부틸디메틸클로로실란 3.10g을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 pH를 10으로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거한 후, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=50:1∼40:1)로 정제하여 유성물인 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-({[1-(t-부틸)1,1-디메틸실릴]-옥시}에틸)-N-메틸아민 6.21g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2952, 2856, 1112, 835
NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H, s), 0.89(9H, s), 2.32(3H, s), 2.58(2H, t, J=7Hz), 2.65(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.71(4H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
(2) 테트라하이드로푸란 20㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-({[1-(t-부틸)-1,1-디메틸실릴)옥시-에틸}-N-메틸아민 2.00g을 용해시켰다. 상기 용액을 -60℃으로 냉각하고, 헥산 내에 n-부닐리튬이 1.66몰/ℓ인 용액 4.8㎖를 적하하고, 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 아세톤 7.5㎖를 첨가하고, 상기 온도를 실온까지 온상시킨 후, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물과 에틸아세테이트 혼합물을 넣고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거한 후, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=100:1∼20:1)로 정제하여 유성물인 2-[5-(2-{2-[({[1-(t-부틸)-1,1-디메틸실릴]옥시}-에틸)(메틸)아미노]에톡시}-에틸)벤조[b]티오펜-2-일]-2-프로판올 1.38g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3397, 2929, 2857, 1109
NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H, s), 0.89(9H, s), 1.72(6H, s), 2.32(3H, s), 2.57(2H, t, J=6Hz), 2.64(2H, t, J=6Hz), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=7Hz), 3.71(2H, t, J=6Hz), 7.10(1H, s), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.53(1H, s), 7.70(1H, d, J=8Hz)
(3) 90%의 메탄올 14㎖에 2-[5-(2-{2-[({[1-(1-t-부틸)1,1-디메틸실릴]-옥시}에틸(메틸)아미노]에톡시}에틸)-벤조[b]티오펜-2-일]-2-프로판올 1.38g을 용해시키고, 여기에 불화칼륨 0.39g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물과 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거한 후, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=50:1∼10:1)로 정제하여 유성물인 2-[5-(2-{2-[(2-하이드록시에틸)-(메틸)아미노]에톡시}에틸)벤조[b]티오펜-2-프로판올을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3386, 2932, 2867, 1112
NMR(CDCl3)δ: 1.71(6H, s), 2.30(3H, s), 2.55(2H, t, J=5Hz), 2.63(2H, t, J=6Hz), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.55(2H, t, J=5Hz), 3.68(2H, t, J=7Hz), 7.12(1H, s), 7.23(1H, d, J=8Hz), 7.54(1H, s), 7.70(1H, d, J=8Hz)
실시예 173
에틸아세테이트 1㎖에 2-[5-(2-{2-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-에톡시}에틸)-벤조[b]티오펜]-2-프로판올 0.50g을 용해시키고, 에틸아세테이트 내에 옥살산 0.13g을 가한 용액 2㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 추가로 2시간 동안 더 교반한 다음, 침전된 결정을 여과분리하고, 에틸아세테이트로 세정한 후 건조시켜 2-[5-(2-{2-[(2-하이드록시에틸)-(메틸)아미노]에톡시}에틸)-벤조[b]티오펜]-2-프로판올 옥살레이트 0.41g을 얻었다.
mp: 62.5∼65.5℃
IR(KBr)㎝-1: 3374. 2973, 1111
NMR(DMSO-d6)δ: 1.56(6H, s), 2.70(3H, s), 2.92(2H, t, J=7Hz), 3.06(2H, t, J=7Hz), 3.22(2H, t, J=7Hz), 3.68(6H, t, J=7Hz), 4.6(2H, brs), 7.14(1H, s), 7.18(1H, d, J=8Hz), 7.59(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
실시예 174
(1) 테트라하이드로푸란 30㎖에 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N,N-디에틸아민 4.75g을 용해시켰다. 상기 용액을 -60℃로 냉각하고, 헥산 내에 n-부틸리튬이 1.57몰/ℓ 첨가된 용액 16.4㎖를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 트리이소프로필 붕산염 4.3㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 아세트산으로 pH를 6으로 조절한 다음, 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르와 1몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 상기 용액에 첨가한 다음, 수성층을 분리하였다. 상기 수성층을 진한 염산으로 pH를 9로 조절하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 이로서, 5-{2-[2-(디에틸아미노)-에톡시]에틸}벤조[b]티오펜-2-붕산 2.13g을 얻었다.
(2) 디메톡시에탄 8㎖와 물 8㎖의 혼합물에 5-{2-[2-(디에틸아미노)-에톡시]에틸}벤조[b]티오펜-2-붕산 1.63g을 용해시키고, 여기에 탄산나트륨 0.81g, 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라디움(II) 9㎖ 및 3-브로모피리딘 0.44㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소분위기에서 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나 트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 N,N-디에틸-N-(2-{2-[2-(3-피리딜)벤조[b]티오펜-5일]에톡시}에틸)아민 0.41g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2968, 2868, 1113, 803, 754
NMR(CDCl3)δ: 1.02(6H, t, J=7Hz), 2.57(4H, q, J=7Hz), 2.67(2H, t, J=6Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.57(2H, t, J=6Hz), 3.72(2H, t, J=7Hz), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.35(1H, dd, J=5, 8Hz), 7.55(1H, s), 7.66(1H, s), 7.76(1H, d, J=8Hz), 7.96(1H, d, J=8Hz), 8.57(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.98(1H, d, J=2Hz)
실시예 175
에틸아세테이트 1㎖에 N,N-디에틸-N-(2-{2-[2-(3-피리딜)벤조[b]티오펜-5-일]-에톡시}에틸)아민 0.41g을 용해시키고, 여기에 에틸아세테이트와 에탄올에 옥살산을 0.10g 가한 용액 2㎖를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과분리하여 에탄올로 세정하고 건조시켜 N,N-디에틸-N-(2-{2-[2-(3-피리딜)벤조[b]-티오페닐-5-일]-에톡시}에틸)아민 옥살레이트 0.32g을 얻었다.
mp: 131∼133℃
IR(KBr)㎝-1: 2949, 1113, 804. 720, 702
NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(6H, t, J=7Hz), 2.8-3.3(8H, m), 3.6-3.9(4H, m), 5.0(2H, brs), 7.31(1H, d, J=8Hz), 7.52(1H, dd, J=5, 8Hz), 7.75(1H, s), 7.94(1H, d, J=8Hz), 7.95(1H, s), 8.15(1H, d, J=8Hz), 8.58(1H, dd, J=1, 5Hz), 9.01(1H, d, J=1Hz)
실시예 176
에탄올 20㎖에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸](메틸)-아미노}-1-에탄올 12.69g을 용해시켰다. 상기 용액에 푸마르산 5.01g을 첨가한 후 가열하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물에 아세톤 100㎖와 디에틸 에테르 100㎖를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5℃에서 상기 혼합물을 한시간 동안 더 교반한 다음, 침전된 결정을 여과분리하여 디에틸 에테르와 아세톤이 1:1로 혼합된 혼합물로 수세한 후 건조시켜 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸](메틸)아민}-1-에탄올 푸마레이트 15.03g을 얻었다.
mp: 86∼88℃
IR(KBr)㎝-1: 3400, 1684, 984, 647
NMR(DMSO-d6)δ: 2.42(3H, s), 2.72(2H, t, J=6Hz), 2.85(2H, t, J=6Hz), 2.92(2H, t, J=6Hz), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.60(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=6Hz), 6.56(2H, s), 7.0(2H, brs), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 7.75(1H, s), 7.89(1H, d, J=8Hz)
참고예 1
(1) N,N-디메틸포름아미드 28㎖에 2-벤조[b]티오펜-5-일-1-에탄올 5.60g을 용해시키고, 빙냉하에서 t-부톡시드칼륨 4.34g 및 1-클로로아세틸피페리딘 6.09g을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물의 혼합물에 주입하고, 2몰/ℓ의 염산으로 pH를 2.0으로 조절한 후 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고, 용매를 감압하에서 증류제거한 다음, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산:에틸아세테이트=5:1∼2:1)로 정제하여 유상물인 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-피페리디노-1-에타논 8.50g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 2935, 1652, 1444, 1255, 1118
NMR(CDCl3)δ: 1.2-1.8(6H, m), 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.8(4H, m), 3.81(2H, t, J=7Hz), 4.15(2H, s), 7.1-7.6(3H, m), 7.7-8.0(2H, m)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-{2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]-1-피페리디노-1-에타논
⊙ 2-{2-(2-페닐벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-1-피페리디노-1-에타논
⊙ 2-{2-(6-풀르오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-1-피페리디노-1-에타논
⊙ 2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)-1-피페리디노-1-에타논
(2) 에탄올 58㎖와 물 6㎖의 혼합물에 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-피페리디노-1-에타논 6.40g을 용해시키고, 여기에 수산화나트륨 1.27g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후, 침전물을 여과분리시켰다. 상기 침전물을 에틸아세테이트와 물의 혼합물에 첨가하고, 2몰/ℓ의 염산으로 pH를 1.5로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하여 무색 결정물인 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-아세트산 3.72g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 2955, 1763, 1221, 1128
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]-아세트산
NMR(CDCl3)δ: 2.86(2H, t, J=7Hz), 3.74(2H, t, J=7Hz), 4.12(2H, s), 5.92(2H, s), 6.6-6.8(3H, m)
⊙ 2-[2-(2-페닐벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-아세트산
⊙ 2-[2-(6-풀루오르벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-아세트산
NMR(CDCl3)δ: 3.09(2H, t, J=7Hz), 3.85(2H, t, J=7Hz), 4.14(2H, s), 7.1-7.9(4H, m)
⊙ 2-(2-벤조[b]티오펜-7-일에톡시)-아세트산
NMR(CDCl3)δ: 3.24(2H, t, J=7Hz), 3.96(2H, t, J=7Hz), 4.12(2H, s), 6.9-7.9(6H, m)
참고예 2
(1) 테트라하이드로푸란 27㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-아세트산 2.70g을 용해시켰다. 빙냉하에서 수산화붕산나트륨 0.65g을 상기 용액에 첨가하고, 10분 동안 상기와 같은 온도에서 교반하였다. 그 후, 빙냉하에서 디에틸에테르 삼불화 붕산 혼합물 3.24g을 반응 혼합물에 20분 간에 걸쳐 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분 동안, 실온에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물의 혼합물에 넣고, 2몰/ℓ의 염산으로 pH를 1.0으로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산:에틸아세테이트=3:1∼2:1)로 정제하여 유상물인 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-에탄올 2.34g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3422, 2864, 1119, 1051
NMR(CDCl3)δ: 1.8-2.3(1H, m), 3.02(2H, t, J=7Hz), 3.4-4.0(6H, m), 7.1-7.6(3H, m), 7.6-8.0(2H, m)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]-1-에탄올
NMR(CDCl3)δ: 2.82(2H, t, J=7Hz), 3.4-4.3(7H, m), 5.92(2H, s), 6.7-6.9(3H, m)
⊙ 2-[2-(2-페닐벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-1-에탄올
NMR(CDCl3)δ: 1.90(1H, s), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.5-4.0(6H, m), 7.1-7.9(9H, m)
(2) 염화메틸렌 20㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-에탄올 2.10g을 용해시켰다. 빙냉하에서 상기 용액에 염화 메탄술포닐 1.63g과 피리딘 1.47g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 다시 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 염화메틸렌과 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 2몰/ℓ의 염산으로 pH를 2.0으로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산:에틸아세테이트=4:1∼2:1)로 정제하여 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-에틸 메탄술포네이트 2.50g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 1347, 1170, 1127
NMR(CDCl3)δ: 2.86(3H, s), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.5-4.0(4H, m), 4.2-4.5(2H, m), 7.2-7.6(3H, m), 7.6-8.0(2H, m)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에톡시]-에틸 메탄술포네이트
NMR(CDCl3)δ: 2.7-3.0(5H, m), 3.6-3.8(4H, m), 4.3-4.5(2H, m), 5.92(2H, s), 6.6-6.8(3H, m)
⊙ 2-[2-(2-페닐벤조[b]티오펜-5-일)에톡시-에틸 메탄술포네이트
참고예 3(1)
참고예 1(1)과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-[2-(2,3-디하이드로-1,4,-벤조디옥신-6-일)에톡시]-1-피페라지노-1-에타논
NMR(CDCl3)δ: 1.2-1.9(6H, m), 2.81(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.7(4H, m), 3.68(2H, t, J=7Hz), 6.6-7.0(3H, m)
⊙ 2-[2-벤조[b]티오펜-6-일에톡시)-1-피페라지노-1-에타논
⊙ 2-[2-(2,3-디하이드로-1H-5-인데닐)에톡시]-1-피페라지노-1-에타논
⊙ 2-[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-1-피페라지노-1-에타논
⊙ 2-[2-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-1-피페리지노-1-에타논
⊙ 2-(3-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-피페리지노-1-에타논
⊙ 2-[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)에톡시]-1-피페리지노-1-에타논
참고예 3(2)
참고예 1(2)와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-(2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에톡시)-아세트산
NMR(CDCl3)δ: 2.83(2H, t, J=7Hz), 3.74(2H, t, J=7Hz), 4.12(2H, s), 4.24(4H, s), 6.6-7.2(3H, m)
⊙ 2-(2-벤조[b]티오펜-6-일에톡시)-아세트산
NMR(CDCl3)δ: 3.05(2H, t, J=7Hz), 3.84(2H, t, J=7Hz), 4.12(2H, s), 7.1-7.5(3H, m), 7.6-7.9(2H, m), 9.23(1H, s)
⊙ 2-[2-(2,3-디하이드로-1H-5-인데닐)에톡시]-아세트산
NMR(CDCl3)δ: 1.8-2.3(1H, m), 2.7-3.1(6H, m), 3.78(2H, t, J=7Hz), 4.12(2H, s), 6.8-7.8(4H, m)
⊙ 2-[2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)에톡시]-아세트산
IR(KBr)㎝-1: 1732, 1250, 1130, 1042, 752
NMR(CDCl3)δ: 3.06(2H, t, J=7Hz), 3.83(2H, t, J=7Hz), 3.89(3H, s), 4.11(2H, s), 7.19(1H, s, J=5Hz), 7.26(1H, d, J=5Hz), 7.32(1H, s), 7.59(1H, s)
⊙ 2-[2-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)에톡시-아세트산
⊙ 2-(3-벤조[b]티오펜-5-일프로폭시)-아세트산
NMR(CDCl3)δ: 1.8-2.3(2H, m), 2.85(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=7Hz), 4.12(2H, s), 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, H=5Hz), 7.63(1H, s), 7.79(1H, t, J=8Hz)
⊙ 2-(2-벤조[b]티오펜-4-일에톡시)-아세트산
NMR(CDCl3)δ: 3.30(2H, t, J=7Hz), 3.87(2H, t, J=7Hz), 4.12(2H, s), 7.1-8.0(5H, m)
⊙ 2-[2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)에톡시]-아세트산
IR(KBr)㎝-1: 2916, 2867, 1716, 1428, 1220, 1136, 928
NMR(DMSO-d6)δ: 2.78(3H, s), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.74(2H, t, J=7Hz), 4.02(2H, s), 7.29(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.80(1H, d, J=2Hz), 7.91(1H, d, J=8Hz), 12.5(1H, brs)
참고예 4
톨루엔 4㎖와 50%(m/w) 수산화나트륨 수용액 8㎖의 혼합물에 2-벤조[b]티오펜-5-일-1-에탄올 2.0g을 현탁하고, 여기에 1-브로모-3-클로로프로판 4.4㎖와 테트라-n-부틸암모늄 황화수소 0.11g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 톨루엔의 혼합물에 넣고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산:에틸아세테이트=10:1∼5:1)로 정제하여 유상물인 5-[2-(3-클로로프로필옥시)에틸]벤조[b]티오펜 1.85g을 얻었다.
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 5-{2-[(5-클로로펜틸)옥시]에틸}벤조[b]티오펜
NMR(CDCl3)δ: 1.2-2.1(6H, m), 2.99(2H, t, J=7Hz), 3.1-3.8(4H, m), 3.68(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
참고예 5
(1) 물 20㎖에 2-[(3,4-디아미노펜틸)옥시]-1-에탄올 1.50g을 용해시켰다. 탄산수소나트륨으로 pH를 6.5로 조절한 다음, 60℃에서 글리옥살 중탄산나트륨 2.22g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고, 2몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하여 유상물인 2-[2-(6-퀴녹살리닐)-에톡시]-1-에탄올 0.73g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3384, 2868, 1119, 1052
NMR(CDCl3)δ: 2.18(1H, brs), 3.15(2H, t, J=7Hz), 3.4-4.1(4H, m), 3.85(2H, t, J=7Hz), 7.68(1H, d, J=9Hz), 7.94(1H, s), 8.05(1H, d, J=9Hz), 8.80(2H, s)
(2) 벤젠 10㎖에 2-[2-(6-퀴록살리닐)에톡시]-1-에탄올 0.73g을 용해시키고, 여기에 염화티오닐 0.32㎖를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 30분동안 가열하였다. 용매를 증류제거하고, 침전된 결정을 여과분리하여 6-[2-(2-클로로에톡시)-에틸]-퀴녹살린 하이드로클로라이드 0.37g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ: 3.25(2H, t, J=6Hz), 3.61(2H, t, J=6Hz), 3.74(2H, t, J=6Hz), 3.90(2H, t, J=6Hz), 8.05(1H, dd, J=2, J=8Hz), 8.45(1H, s), 8.47(1H, d, J=8Hz), 9.15(2H, dd, J=2, 8Hz), 11.2(1H, brs)
참고예 6
(1) 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 10㎖에 2-[(3,4-디아미노펜에틸)옥시]-1-에탄올 디하이드로클로라이드 1.2g을 용해시키고, 여기에 포름아미딘 아세테이트 0.93g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 30분간 가열하였다. 그 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물에 물과 염화메틸렌을 첨가한 다음, 2몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 수성층을 염출하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 유상물인 2-[2-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에톡시]-1-에탄올 0.52g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3198, 2866, 1117, 1049
NMR(CDCl3)δ: 3.02(2H, t, J=7Hz), 3.4-3.9(6H, m), 7.12(1H, d, J=9Hz), 7.49(1H, s), 7.57(1H, d, J=9Hz), 7.98(1H, s)
(2) 벤젠 10㎖와 클로로포름 5㎖의 혼합물에 2-[2-(1H-벤조[b]-이미다졸-5-일)에톡시]-1-에탄올 0.52g을 용해시키고, 여기에 티오닐 클로라이드 0.22g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증류제거하고, 침전된 결정은 여과분리하여 5-[2-(2-클로로에톡시)-에틸]-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드 0.56g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 3406, 2933, 1448, 1115
NMR(DMSO-d6)δ: 3.03(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.9(6H, m), 7.48(1H, d, J=8Hz), 7.74(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz), 9.57(1H, s)
참고예 7
N,N-디메틸포름아미드 15㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-에틸 메탄술포네이트 3.00g을 용해시키고, 여기에 프로파르길아민 1.40㎖ 및 탄산칼륨 2.76g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트의 혼합물에 넣고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 세정한 다음, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=30:1∼20:1)로 정제하여 유기물인 N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(2-프로피닐)아민 1.63g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3292, 2863. 1112. 756, 703
NMR(CDCl3)δ: 2.20(1H, t, J=2Hz), 2.85(2H, t, J=5Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.40(2H, d, J=2Hz), 3.59(2H, t, J=5Hz), 3.72(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=9Hz), 7.297(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=9Hz)
상기와 동일한 방법으로 다음의 혼합물을 얻었다.
⊙ N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-시클로프로필아민
IR(neat)㎝-1: 2938, 2861, 1438, 1115, 755, 701
NMR(CDCl3)δ: 0.3-0.4(4H, m), 1.9-2.2(1H, m), 2.83(2H, t, J=5Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, t, J=5Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.67(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
⊙ 1-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]아미노}-2-프로판올
IR(neat)㎝-1: 3314, 2864, 1109, 755
NMR(CDCl3)δ: 1.10(3H, d, J=6Hz), 2.28(1H, d, J=3Hz), 2.32(1H, s), 2.43(1H, s), 2.57(1H, d, J=3Hz), 2.74(2H, t, J=5Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.8(1H, m), 3.55(2H, t, J=5Hz), 3.72(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz)
⊙ 3-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]아미노}-1-프로판올
IR(neat)㎝-1: 3302, 2932, 2861, 1437, 1099, 703
NMR(CDCl3)δ: 1.60(2H, qn J=5Hz), 2.74(2H, t, J=5Hz), 2.80(2H, t, J=5Hz), 2.99(2H, d, J=5Hz), 3.55(2H, t, J=5Hz), 3.71(2H, t, J=5Hz), 3.77(2H, t, J=5Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz)
참고예 8
염화메틸렌 10㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-아세트산 1.0g을 용해시켰다. 냉빙하에서 얻어진 용액에 옥살릴 클로라이드 0.41㎖와 N,N-디메틸포름아미 드 0.1㎖를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -50℃로 냉각한 후에, DL-알라닌올 0.41㎖와 트리에틸아민 1.77㎖를 적하하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 1로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시키고 얼음으로 냉각한 다음, 테트라하이드로푸란에 붕소-테트라하이드로푸란 복합체가 1몰/ℓ 첨가된 용액 16.9㎖를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 6몰/ℓ의 염산 5.6㎖로 산성화하고 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물에 물과 에틸아세테이트를 첨가한 다음 수성층을 분리하였다. 에틸아세테이트를 수성층에 첨가하고, 50%의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 9.5로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 유상물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=40:1∼30:1)로 정제하여 황색 유상물인 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]아미노}-1-프로판올 0.80g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3301, 2864, 1438, 1113, 702
NMR(CDCl3)δ: 0.98(3H, d, J=6Hz), 2.2(2H, brs), 2.5-3.4(5H, m), 3.50(2H, t, J=5Hz), 3.59(2H, d, J=5Hz), 3.71(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-메틸아민
IR(neat)㎝-1: 3328, 2864, 1438, 1099, 732
NMR(CDCl3)δ: 2.41(3H, s), 2.74(2H, t, J=5Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=5Hz), 3.72(2H, t, J=7Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=6Hz), 7.42(1H, d, J=6Hz), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
⊙ N-[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸]-N-(2-메톡시에틸)아민
IR(neat)㎝-1: 2924, 2864, 1111, 704
NMR(CDCl3)δ: 1.9(1H, brs), 2.6-2.9(4H, m), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.33(3H, s), 3.44(2H, t, J=5Hz), 3.58(2H, t, J=5Hz), 3.70(2H, t, J=7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.78(1H, d, J=8Hz)
참고예 9
(1) 염화메틸렌 50㎖에 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-아세트산 5.00g을 용해시켰다. 빙냉하에서, 옥살릴 클로라이드 2.2㎖와 N,N-디메틸포름아미드 0.1㎖ 를 얻어진 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시킨 다음, 얻어진 용액을 빙냉하에서 수산화나트륨 1.01g과 디-t-부틸 말로네이트 5.7㎖로 제조된 디-t-부틸 말로네니트의 나트륨염의 테트라하이드로푸란 용액에 적하하였다. 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 혼합물에 넣고, 2몰/ℓ의 염산으로 pH를 1.0로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 환류하에서 염화메틸렌 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 10㎖와 함께 가열한 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 가열하여 탈탄화반응시켰다. 물과 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산:에틸아세테이트=7:1∼5:1)로 정제하여 1-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-아세톤 3.67g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ: 2.11(3H, s), 3.06(2H, t, J=7Hz), 3.76(2H, t, J=7Hz), 4.03(2H, s), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz)
(2) 에탄올 13㎖에 1-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-아세톤 2.60g을 용해시 키고, 여기에 빙냉하에서 붕소 수산화나트륨 0.13g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 2몰/ℓ의 염산 1.7㎖를 빙냉하에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 26㎖에 용해시켰다. 빙냉하에서, 메탄술포닐 클로라이드 1.0㎖와 트리에틸아민 1.8㎖를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피(용리액: n-헥산:에틸아세테이트=10:1∼3:1)로 정제하여 2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)-1-메틸에틸 메탄술포네이트 2.75g을 얻었다.
IR(KBr)㎝-1: 1332, 1175, 923, 904
NMR(CDCl3)δ: 1.36(3H, d, J=7Hz), 2.80(3H, s), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.56(2H, d, J=2Hz), 3.76(2H, t, J=7Hz), 4.83(1H, dq, J=2, 7Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.43(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz)
참고예 10
(1) 염화메틸렌 30㎖에 2-(4-메톡시페닐)-에틸 아세테이트 5.9g을 용해시켰 다. 빙냉하에서, 염화아세틸 3.8㎖와 염화알루미늄 7.2g을 상기에서 얻어진 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 상기와 같은 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물에 넣고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류제거함으로써 유상 조물인 2-(3-아세틸-4-메톡시페닐)-에틸 아세테이트 7.1g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ: 2.03(3H, s), 2.61(3H, s), 2.89(2H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s), 4.25(2H, t, J=7Hz), 6.91(1H, d, J=9Hz), 7.33(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.60(1H, d, J=2Hz)
(2) 에탄올 2.0㎖에 2-(3-아세틸-4-메톡시페닐)-에틸 아세테이트 1.00g을 용해시키고, 여기에 연속해서 물 1.0㎖과 5.0몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액 1.7㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 이로서 유상물인 2-(3-아세티올-4-메톡시페닐)-에탄올 0.80g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 1668, 1496, 1253, 1024
NMR(CDCl3)δ: 1.5(1H, brs), 2.61(3H, s), 2.83(2H, t, J=7Hz), 3.79(2H, d, J=7Hz), 3.90(3H, s), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.35(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.59(1H, d, J=2Hz)
(3) 톨루엔 1.0㎖과 50%(m/v)의 수산화나트륨 수용액 5.0㎖의 혼합물에 2-(3-아세틸-4-메톡시페닐)-에탄올 0.80g을 용해시키고, 여기에 연속해서 t-n-부틸암모늄 하이드로겐 술페이트 0.28g 및 1-(2-클로로에틸)-디에틸아민 하이드로클로라이드 0.90g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 20분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 톨루엔의 혼합물에 넣고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피(용리액: 클로로포름:메탄올=50:1∼10:1)로 정제하여 유상물인 1-[5-{2-(2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-2-메톡시페닐]-1-에타논 1.20g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2967, 1676, 1498, 1252, 1114
NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t, J=7Hz), 2.56(4H, q, J=7Hz), 2.60(3H, s), 2.5-2.8(2H, m), 2.84(2H, t, J=7Hz), 3.52(2H, t, J=7Hz), 3.79(2H, t, J=8Hz), 3.89(3H, s), 6.7-7.0(1H, m), 7.2-7.5(1H, m), 7.57(1H, d, J=2Hz)
(4) 에틸아세테이트 5.0㎖에 1-(5-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-2-메톡시페닐)-1-에탄논 1.20g을 용해시키고, 여기에 에틸아세테이트 내에 건조 염화수소 3.7몰/ℓ를 가한 용액 1.1㎖를 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 6.0㎖에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 염화알루미늄 1.60g 및 요오드화나트륨 0.70g을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음물과 클로로포름을 상기 반응 용액에 첨가하고, 1.0몰/ℓ의 수 산화나트륨 수용액으로 pH를 8.0으로 조절하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 이로서 유상물인 1-(5-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에틸}-2-하이드록시페닐)-1-에타논 1.10g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ: 1.06(3H, t, J=7Hz), 1.09(3H, t, J=8Hz), 2.4-3.0(8H, m), 2.63(3H, s), 3.5-3.9(4H, m), 6.7-7.5(2H, m), 7.57(1H, s), 12.15(1H, s)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 1-(5-{2-[2-(디에틸아미노에톡시]에틸}-2-하이드록시페닐)-1-에타논
IR(neat)㎝-1: 1642, 1488, 1297, 1116
NMR(CDCl3)δ: 2.26(6H, s), 2.50(2H, t, J=6Hz), 2.62(3H, s), 2.85(2H, t, J=7Hz), 3.55(2H, t, J=6Hz), 3.63(2H, t, J=7Hz), 6.90(1H, d, J=9Hz), 7.35(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.59(1H, d, J=2Hz), 12.11(1H, brs)
참고예 11
(1) 디메틸 술폭사이드 59㎖에 메틸 2,4-디플루오르-3-메톡시벤조에이트 11.8g을 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 23.0g과 n-하이드레이트 황화수소나트륨(순도 70%) 23.0g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈 25㎖를 상기와 같은 온도에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네 슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 유상물인 메틸 4-[(2,2-디에톡시에틸)술파닐]-2-플루오르-3-메톡시벤조에이트 19.0g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2977, 1729, 1599, 1421, 1303, 1124, 1059, 910
NMR(CDCl3)δ: 1.21(6H, t, J=7Hz), 3.16(2H, d, J=6Hz), 3.3-4.0(4H, m), 3.92(3H, s), 3.96(3H, d, J=1Hz), 4.71(1H, t, J=6Hz), 7.05(1H, dd, J=1, 9Hz), 7.60(1H, dd, J=7, 9Hz)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 메틸 4-[(2,2-디에톡시에틸)술파닐]-2-플루오르-3-(메틸술파닐)-벤조에이트
IR(neat)㎝-1: 2976, 1719, 1590, 1432, 1290, 1112, 1058, 905, 774
NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H, t, J=7Hz), 2.42(3H, s), 3.18(2H, d, J=5Hz), 3.4-4.0(4H, m), 3.92(3H, s), 4.74(1H, t, J=5Hz), 7.07(1H, d, J=9Hz), 7.82(1H, dd, J=7, 9Hz)
⊙ 메틸 4-[(2,2-디에톡시에틸)술파닐]-벤조에이트
⊙ 메틸 2-클로로-4-[(2,2-디메톡시에틸)술파닐]-벤조에이트
⊙ 메틸 4-[(2,2-디에톡시에틸)술파닐]-2-플루오르벤조에이트
⊙ 메틸 2-[(2,2-디에톡시에틸)술파닐]-4-플루오르벤조에이트
⊙ 메틸 2-[(2,2-디에톡시에틸)술파닐]-6-플루오르벤조에이트
IR(neat)㎝-1: 1736, 1278, 1108, 1058
(2) 톨루엔 190㎖에 메틸-4-[(2,2-디에톡시에틸)술파닐]-2-플루오르-3-메톡시벤조에이트 19.0g을 용해시키고, 여기에 85%의 인산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하여 공탈수하였다. 물과 에틸아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 비용해물을 여과제거하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 메틸 6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트 5.95g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ: 3.97(3H, s), 4.15(3H, d, J=2Hz), 7.33(1H, d, J=5Hz), 7.45(1H, d, J=5Hz), 8.09(1H, d, J=5Hz)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 메틸 6-플루오르-7-메틸벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트
NMR(CDCl3)δ: 2.56(3H, s), 3.97(3H, s), 7.38(1H, d, J=5Hz), 7.50(1H, d, J=5Hz), 8.34(1H, d, J=6Hz)
⊙ 메틸 6-플루오르-7-메틸벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트
⊙ 메틸 4-클로로벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트
⊙ 메틸 6-플루오르벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트
⊙ 메틸 4-클로로벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트
IR(KBr)㎝-1: 1711, 1290, 1199, 1127, 740
⊙ 메틸 6-클로로벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트
⊙ 메틸 4-클로로벤조[b]티오펜-7-카르복실레이트
⊙ 메틸 6-클로로벤조[b]티오펜-7-카르복실레이트
참고예 12
N,N-디메틸포름아미드 35㎖에 메틸 6-플루오르벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트 7.00g을 용해시키고, 여기에 소디움 메톡사이드의 28% 메탄올용액 7.1㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물은 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 헥산:에틸아세테이트=20:1∼3:1)로 정제하여 유상물인 메틸 6-메톡시벤조[b]티오펜-5-카르복실레이트 6.30g을 얻었다.
참고예 13
(1) 90%의 메탄올 수용액 30㎖에 메틸 6-플루오르-7-메톡시벤조-[b]티오펜-5-카르복실레이트 5.90g을 용해시키고, 여기에 수산화나트륨 1.18g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 다음, 잔류물을 물과 헥산에 혼합하고 수성층을 분리하였다. 수성층을 6몰/ℓ의 염 산으로 pH를 1로 조절하고, 침전된 결정은 여과분리하여 물로 수세한 후 건조시켰다. 이로서, 밝은 갈색 결정물인 6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-카르복시산 5.20g을 얻었다.
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 6-플루오르-7-(메틸티오)벤조[b]티오펜-5-카르복시산
⊙ 6-플루오르-7-메틸벤조[b]티오펜-5-카르복시산
⊙ 4-클로로벤조[b]티오펜-5-카르복시산
⊙ 6-클로로벤조[b]티오펜-5-카르복시산
⊙ 4-플루오르벤조[b]티오펜-5-카르복시산
⊙ 6-플루오르벤조[b]티오펜-5-카르복시산
⊙ 4-플루오르벤조[b]티오펜-7-카르복시산
⊙ 6-플루오르벤조[b]티오펜-7-카르복시산
⊙ 6-메톡시벤조[b]티오펜-5-카르복시산
(2) 염화메틸렌 40㎖에 6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-카르복시산 4.00g을 현탁하고, 여기에 티오닐 클로라이드 1.55㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 염화메틸렌 40㎖에 용해시켰다. 얻어진 용액에 빙냉하에서 디에틸 에테르내에 디아조메탄을 0.5몰/ℓ가한 용액 200㎖를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 아세트산 6.1㎖를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 물과 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 메탄올 40㎖에 현탁하고, 5℃에서 실버 벤조에이트 2.03g과 트리에틸아민 17.3㎖의 혼합물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트를 상기 반응 용액에 첨가하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 1로 조절한 다음, 비용융물을 여과제거하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 메틸 2-(6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-아세테이트 3.87g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 2952, 1735, 1466, 1073
NMR(CDCl3)δ: 3.73(3H, s), 3.78(2H, d, J=2Hz), 4.13(3H, d, J=2Hz), 7.26(1H, s), 7.35(1H, s), 7.41(1H, s)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 메틸 2-[6-플루오르-7-(메틸티오)벤조[b]티오펜-5-일]-아세테이트
IR(neat)㎝-1: 1740, 1435, 1263, 1202, 1173, 1033, 746, 707
NMR(CDCl3)δ: 2.54(3H, s), 3.73(3H, s), 3.79(2H, d, J=2Hz), 7.27(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, d, J=7Hz)
⊙ 메틸 2-(6-플루오르-7-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-아세테이트
⊙ 메틸 2-(4-클로로벤조[b]티오펜-5-일)-아세테이트
IR(neat)㎝-1: 1737, 1169, 840, 756
⊙ 메틸 2-(6-클로로벤조[b]티오펜-5-일)-아세테이트
⊙ 메틸 2-(4-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)-아세테이트
⊙ 메틸 2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)-아세테이트
IR(neat)㎝-1: 1740, 1465, 1243, 1166
⊙ 메틸 2-(4-플루오르벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트
IR(neat)㎝-1: 1737, 1447, 1215, 1163, 913
⊙ 메틸 2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트
IR(neat)㎝-1: 1744, 1472, 1240, 960, 814
⊙ 메틸 2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-아세테이트
IR(neat)㎝-1: 1736, 1436, 1046
(3) 메탄올 39㎖에 메틸 2-(6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-아세테이트 3.87g을 용해시키고, 여기에 3몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액 6.6㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔류물은 물과 에틸아세트에 혼합하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 1로 조절하였다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 이로서 갈색 결정물인 2-(6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-아세트산 2.80g을 얻었다.
NMR(DMS0-d6)δ: 3.75(2H, d, J=2Hz), 4.05(3H, d, J=2Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz), 7.54(1H, d, J=5Hz), 7.72(1H, d, J=5Hz), 12.5(1H, brs)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-[6-플루오르-7-(메틸티오)벤조[b]티오펜-5-일]-아세트산
⊙ 2-(6-플루오르-7-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-아세트산
⊙ 2-(4-클로로벤조[b]티오펜-5-일]-아세트산
⊙ 2-(6-클로로벤조[b]티오펜-5-일]-아세트산
⊙ 2-(4-플루오르벤조[b]티오펜-5-일]-아세트산
⊙ 2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일]-아세트산
⊙ 2-(4-플루오르벤조[b]티오펜-7-일]-아세트산
⊙ 2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-7-일]-아세트산
⊙ 2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일]-아세트산
참고예 14
염화메틸렌 17.4㎖에 2-(6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-아세트산 1.74g을 현탁하고, 염화메틸렌에 삼불화붕소를 1몰/ℓ 가한 용액 13.8㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 물의 혼합물에 넣고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제 거하였다. 이로서 회색 결정물인 2-(6-플루오르-7-하이드록시벤조[b]티오펜-5-일)-아세트산 1.42g을 얻었다.
NMR(DMS0-d6)δ: 3.71(2H, d, J=2Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.34(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, d, J=5Hz), 10.5(1H, brs)
참고예 15
테트라하이드로푸란 8.1㎖에 2-(6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)아세트산 1.42g을 용해시켰다. 빙냉하에서, 테트라하이드로푸란 내에 붕소-테트라하이드로푸란 복합체를 1몰/ℓ가한 용액 4.8㎖를 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 2몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 이로서, 유상물인 2-(6-플루오르-7-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-1-에탄올 0.72g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3358, 2938, 1460, 1357, 1076
NMR(CDCl3)δ: 3.01(2H, dt, J=2, 7Hz), 3.91(2H, t, J=7Hz), 4.12(3H, d, J=2Hz), 7.25(1H, s), 7.33(1H, s), 7.39(1H, s)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-[6-플루오르-7-(메틸티오)벤조[b]티오펜-5-일]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3363, 2926, 1428, 1257, 1045
NMR(CDCl3)δ: 2.54(3H, s), 3.02(2H, t, J=6Hz), 3.92(2H, t, J=6Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.42(1H, d, J=5Hz), 7.63(1H, d, J=6Hz)
⊙ 2-(6-플루오르-7-메틸벤조[b]티오펜-5-일]-1-에탄올
⊙ 2-(4-클로로벤조[b]티오펜-5-일]-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3322, 1419, 1052, 696
NMR(CDCl3)δ: 3.16(2H, t, J=7Hz), 3.94(2H, t, J=7Hz), 7.26(1H, d, J=8Hz), 7.50(2H, s), 7.72(1H, d, J=8Hz)
⊙ 2-(6-클로로벤조[b]티오펜-5-일]-1-에탄올
⊙ 2-(4-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3362, 1464, 1245, 1043
NMR(CDCl3)δ: 3.09(2H, t, J=7Hz), 3.98(2H, t, J=7Hz), 6.8-7.2(2H, m), 7.40(1H, s), 7.35(1H, s)
⊙ 2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-5-일)-1-에탄올
⊙ 2-(4-플루오르벤조[b]티오펜-7-일)-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3366, 1444, 1043, 911, 702
NMR(CDCl3)δ: 3.02(2H, t, J=6Hz), 3.90(2H, t, J=6Hz), 7.1-7.4(3H, m), 7.63(1H, d, J=8Hz)
⊙ 2-(6-플루오르벤조[b]티오펜-7-일)-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3348, 1469, 1235, 1043, 810
NMR(CDCl3)δ: 3.19(2H, t, J=6Hz), 3.98(2H, t, J=6Hz), 7.12(1H, t, J=9Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.39(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, dd, J=5, 9Hz)
⊙ 2-(6-메톡시벤조[b]티오펜-5-일)-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3368, 1468, 1244, 1045
NMR(CDCl3)δ: 3.00(2H, t, J=6Hz), 3.87(2H, t, J=6Hz), 3.89(3H, s), 7.23(1H, s), 7.32(1H, s), 7.35(1H, s), 7.59(1H, s)
⊙ 6-플루오르-5-(2-하이드록시에틸)벤조[b]티오펜-7-올
IR(neat)㎝-1: 3463, 1465, 1350, 1213, 1032, 1012, 871, 705
NMR(DMSO-d6)δ: 2.84(2H, t, J=7Hz), 3.5-3.8(2H, m), 4.72(1H, t, J=5Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz), 7.31(1H, d, J=5Hz), 7.62(1H, d, J=5Hz), 10.31(1H, brs)
참고예 16
(1) 에탄올 90㎖에 톨루엔티올 25g을 용해시키고, 여기에 수산화칼륨 12.42g과 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 33.3㎖를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물과 디에틸에테르의 혼합물에 넣고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 감압하(113∼125℃/2.5 ㎜Hg)에서 증류시켜 유상물인 1-[(2,2-디에톡시에틸)술파닐]-3-메틸벤젠 41.5g을 얻었다.
(2) 1-[(2,2-디에톡시에틸)술파닐]-3-메틸벤젠을 사용하여 참고예 11(2)의 과정을 반복하였다. 이로서 4-메틸벤젠[b]티오펜과 6-메틸벤조[b]티오펜의 혼합물 23.53g을 얻었다.
(3) 벤젠 350㎖에 4-메틸벤조[b]티오펜과 6-메틸벤조[b]티오펜의 혼합물 23.53g을 용해시키고, 여기에 과산화벤조일 0.77g과 N-브로모숫신이미드 39.56g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각한 후에, 아세트산 70㎖, 물 70㎖ 및 헥사메틸렌테트아민 44.51g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 물과 에틸아세테이트에 혼합한 다음, 탄산칼륨으로 pH를 7.5로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 이를 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 감압하에서 건조제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 헥산:에틸아세테이느=19:1∼15:1)로 정제하였다. 이로서, 유상물인 벤조[b]티오펜-4-카르보알데히드 5.24g, 벤조[b]티오펜-6-카르보알데히드 5.09g 및 그 혼합물 6.71g을 얻었다.
참고예 17
(1) 질소분위기하에서, (메톡시메틸)트리페닐포스포니움 클로라이드 4.85g을 테트라하이드로푸란 40㎖에 현탁하였다. 그 다음, 상기 현탁액에 디이소프로필아민 1.5㎖를 첨가하고, -60℃로 냉각하였다. 여기에 헥산에 n-부틸리튬을 1.6몰/ℓ 가한 용액 6.6㎖를 적가한 다음, 얻어진 혼합물을 빙냉하에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란 15㎖에 벤조[b]티오펜-5-카르보알데히드 1.72g을 가한 용액을 적가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트의 혼합물에 넣고 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 침전된 결정을 여과제거하였다. 감압하에서 여과액으로부터 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: n-헥산:에틸아세테이트=100:1∼50:1)로 정제하여 유상물인 2-벤조[b]티오펜-4-일-1-에테닐 메틸 에테르 1.04g을 얻었다.
(2) 디옥산 8㎖와 물 2.4㎖의 혼합물에 2-벤조[b]티오펜-4-일-1-에테닐 메틸 에테르 1.57g을 용해시키고, 여기에 진한 황산 0.09㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 1.5시간동안 가열하였다. 물과 에틸아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 이로서 조물인 2-벤조[b]티오펜-4-일알데히드의 1.45g을 얻었다.
(3) 90% 메탄올 8㎖에 붕수소나트륨 0.16g을 현탁하였다. 빙냉하에서, 메탄올 6㎖내에 2-벤조[b]티오펜-4-일아세트알데히드 1.45g을 가한 용액을 상기 현탁액에 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이 트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 2.0으로 조절하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피(용리액: 톨루엔:에틸아세테이트=50:1∼2:1)로 정제하여 2-벤조[b]-티오펜-4-일-1-에탄올 0.88g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3348, 1043, 759
NMR(CDCl3)δ: 3.22(2H, t, J=6Hz), 3.96(2H, t, J=6Hz), 7.21(1H, d, J=7Hz), 7.31(1H, t, J=7Hz), 7.46(2H, s), 7.78(1H, d, J=7Hz)
참고예 18
(1) 디메틸 술폭사이드 8.4㎖에 벤조[b]티오펜-6-카르보알데히드 1.67g을 용해시키고, 여기에 트리메틸술포늄 요오드화물 2.52g과 수산화칼륨 0.69g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50∼55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 에테르의 혼합물에 넣고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 이로서, 조물인 2-벤조[b]티오펜-6-일옥시실란 1.80g을 얻었다.
(2) 테트라하이드로푸란 20㎖에 붕수산나트륨 0.16g을 현탁하고, 여기에 삼불화붕소 디에틸 에테르 복합체를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 테트라하이드로푸란 10㎖에 2-벤조[b]티오펜-6-일옥시실란 1.80g을 가한 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하 였다. 아세톤을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 물과 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 헥산:에틸아세테이트=10:1∼5:1)로 정제하였다. 이로서 유상물인 2-벤조[b]티오펜-6-일-1-에탄올 0.81g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 3352, 2938, 1047, 817
NMR(CDCl3)δ: 2.98(2H, t, J=6Hz), 3.91(2H, t, J=6Hz), 7.2-7.4(3H, m), 7.72(1H, s), 7.76(1H, d, J=8Hz)
상기와 동일한 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-에탄올
참고예 19
(1) 디메틸 술폭사이드 50㎖에 2,3,4,5-사불화벤조산을 용해시키고, 여기에 브로모에탄 4.6㎖와 탄산칼륨 8.19g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 탄산칼륨 18.52g과 테트라-부틸 에틸말로네이트 15.02g의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 톨루엔을 첨가하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 4로 조절하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물을 톨루엔 50㎖에 용해시키고 환류하에서 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 0.2g과 함께 가열하였다. 물과 에틸아세 테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거함으로서, 에틸 4-에톡시카르보닐-2,3,6-삼불화페닐아세트산 15.2g을 얻었다.
(2) 디메틸 술폭사이드 66㎖에 에틸 4-에톡시카르보닐-2,3,6-삼불화페닐아세트산 15.2g을 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 7.84g과 소듐 하이드로설파이드 n-수산화물(순도 70%) 4.54g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, t-부틸 클로로아세트산 8.1㎖를 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, t-부톡시드 칼륨 6.36g을 첨가하고 한시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 6몰/ℓ의 염산으로 pH를 1로 조절하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 물, 중탄산 나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 이로서, t-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5,7-디플루오르-3-옥소-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 19.2g을 얻었다.
(3) 톨루엔 60㎖에 t-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5,7-디플루오르-3-옥소-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 19.2g을 용해시키고, 여기에 p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 0.96g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액에 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 100㎖에 용해시키고, 붕수산나트륨 0.97g을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 5.88g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물과 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그라피(용리액: 헥산:에틸아세테이트=50:1∼20:1)로 정제하여 유상물인 에틸 2-(5,7-디플루오로벤조[b]티오펜-6-일)아세테이트 1.98g을 얻었다.
IR(neat)㎝-1: 1740, 1180, 1049
NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H, t, J=7Hz), 3.83(2H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 7.2-7.4(2H, m), 7.51(1H, d, J=5Hz)
(4) 에틸 2-(5,7-디플루오로벤조[b]티오펜-6-일)-아세테이트를 사용하여, 참고예 13(3)과 참고예 15의 과정을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 2-(5,7-디플루오르벤조[b]티오펜-6-일)-1-아세트산
IR(neat)㎝-1: 1707, 1406, 1047
NMR(CDCl3)δ: 3.89(2H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.53(1H, d, J=5Hz), 8.2(1H, brs)
⊙ 2-(5,7-디플루오르벤조[b]티오펜-6-일)-1-에탄올
IR(neat)㎝-1: 3356, 1404, 1045
NMR(CDCl3)δ: 3.08(2H, t, J=6Hz), 3.89(2H, t, J=6Hz), 7.25(1H, d, J=5Hz), 7.35(1H, d, J=4Hz), 7.49(1H, d, J=5Hz)
참고예 20
출발물질로서 2-벤조[b]티오펜-5-일-아세트산을 사용하여, 참고예 9(1)과 참고예 17(3)의 과정을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
⊙ 1-벤조[b]티오펜-5-일-아세톤
IR(KBr)㎝-1: 1712, 1311, 1159, 708
NMR(CDCl3)δ: 2.17(2H, s), 3.80(2H, s), 7.17(1H, d, J=8Hz), 7.29(1H, d, J=5Hz), 7.45(1H, d, J=5Hz), 7.65(1H, s), 7.84(1H, d, J=8Hz)
⊙ 1-벤조[b]티오펜-5-일-2-프로판올
IR(neat)㎝-1: 3386, 2968, 2928, 1051
NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H, d, J=6Hz), 1.56(1H, s), 2.76(1H, dd, J=7, 13Hz), 2.95(1H, dd, J=5, 13Hz), 3.9-4.2(1H, m), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, d, J=5Hz), 7.44(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s), 7.82(1H, d, J=8Hz)
비교예 1
고속 교반형 조립기(VG-01: Powerex사 제조)에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸](메틸)아미노}-1-에탄올 옥살레이트(실시예 68의 화합물) 11.5g, 부분적으로 예비아교질화한 전분(전분 1500, 일본 Karakon사 제조품) 97g, 락토오스(Tabletose: Megre) 188.5g, 및 32 메시의 체에 거른 마그네슘 스테아레이트 3g을 넣었다. 상기 물질을 브레이드 회적속도 600rpm, 호퍼 회전속도 3200rpm으로 10분 동안 혼합하였다. 혼합된 분상물을 No.1 캡슐에 채워 캡슐 하나에 상기 물질이 300mg 함유되게 하였다. 이로서 캡슐들을 얻었다.
비교예 2
2-{[2-(벤조[b]-티오펜-5-일에톡시)에틸](메틸)아미노}-1-에탄올 옥살레이트 23g과 락토오스(Tabletose: Megre) 66g을 함유한 혼합물을 16 메시의 체를 갖춘 Powermill (PS-04S: Dulton)을 이용하여 체질하였다. 상기 체질한 분말에 락토오스 120g, 결정질 셀룰로오스(Abisel: Asahi Kasei 제조품) 120g 및 옥수수전분 67g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 균질화하였다. 그 후, 32 메시의 체에 거른 마그네슘 스테아레이트 4g을 상기 균질화한 분말에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 추가로 5분 동안 균질화하여 정제형 분말을 얻었다. 상기 분말을 직경 7.5mm의 공이(pestle)가 장착된 회전 정제기계(HP-18; Hata Tekko사 제조)를 이용하여 정제화하여 중량 200mg의 정제 제제를 얻었다.
비교예 3
생리학적 식염수(The Japanese Pharmacopoeia 등급) 10ℓ에 2-{[2-(2-벤조[b]티오펜-5-일에톡시)에틸](메틸)-아미노}-1-에탄올 옥살레이트 1.15g을 용해시켰다. 얻어진 용액을 0.22㎛의 멤브레인 필터로 여과하고, 여과물을 100㎖씩 분리하여 살균된 유리병에 담아두었다. 병을 고무스토퍼로 차단하고, 알루미늄 캡으로 둘러싸 주사액을 제조하였다.
본 발명에 따라 제조된 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염은 우수한 항-저산소활성, 신경보호활성 및 신경재생 증진활성을 나타내며, 따라서 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴무도병, 당뇨성 신경병증, 약물유발성 다발신경병증, 외상성 신경염 등의 뇌신경 퇴행성질환 치료에 유용한 제제이다.

Claims (6)

  1. 하기의 일반식으로 표시되는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염.
    Figure 112006056180640-pct00026
    (식중, R1 및 R2는 같거나 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, 비치환 혹은 치환 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알케닐기, 알케닐옥시기, 아미노기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 카르바모일기, 복소환기; 비보호 혹은 보호 아미노기, 히드록실기, 카르복실기; 니트로기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 기를 나타내고, R3 및 R4는 같거나 다르며, 비치환 혹은 치환 알킬기, 시클로알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R5, R6, R7 및 R8는 각각 같거나 다르며, 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, 고리 D는 5환 혹은 6환 복소환식 또는 탄화수소 고리를 나타내며, m은 1∼5의 정수를 나타내고, n은 1∼6의 정수를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 고리 D는 5환 또는 6환 복소환식 고리인 것을 특징으 로 하는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 같거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 비치환 혹은 치환 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 알킬티오기, 카르바모일기, 복소환기; 비보호 혹은 보호 히드록실기, 카르복실기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 고리 D는 5환 또는 6환 탄화수소 고리인 것을 특징으로 하는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 같거나 다르며, 수소원자 또는 비치환 혹은 치환 알콕시기인 것을 특징으로 하는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염.
  6. 하기의 일반식으로 표시되는 N-알콕시알킬-N,N-디알킬아민 유도체 또는 그 염을 함유하는 신경퇴행성질환 치료제.
    Figure 112006056180640-pct00027
    (식중, R1 및 R2는 같거나 다르며, 수소원자, 할로겐 원자, 비치환 혹은 치환 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알케닐기, 알케닐옥시기, 아미노기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 카르바모일기, 복소환기; 비보호 혹은 보호 아미노기, 히드록실기, 카르복실기; 니트로기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 기를 나타내고, R3 및 R4는 같거나 다르며, 비치환 혹은 치환 알킬기, 시클로알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R5, R6, R7 및 R8는 각각 같거나 다르며, 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, 고리 D는 5환 혹은 6환 복소환식 또는 탄화수소 고리를 나타내며, m은 1∼5의 정수를 나타내고, n은 1∼6의 정수를 나타낸다.)
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