ES2329003T3 - Derivados de n-alcoxialquil -n,n-dialquilamina o sus sales de los mismos y agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas que los comprenden. - Google Patents

Derivados de n-alcoxialquil -n,n-dialquilamina o sus sales de los mismos y agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas que los comprenden. Download PDF

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Abstract

Un derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina representado por la siguiente fórmula general, o su sal: ** ver fórmula** en la que R 1 y R 2 son iguales o diferentes y representan al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o heterocíclico no sustituido o sustituido, un grupo amino, hidroxilo o carboxilo no protegido o protegido, un grupo nitro y un grupo oxo; R 3 y R 4 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo, cicloalquilo o aralquilo no sustituido o sustituido; cada uno de mR5 ''s, mR6'' alquilo; , nR7'' s y nR8'' s son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo el anillo D representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo de hidrocarburo; m representa un número entero de 1-5; y n representa un número entero de 1-6; donde los grupos protectores para el grupo amino se refieren a grupos acilo, grupos aril(alquilo C1-6), grupos ariltio, grupos alquil- o aril-sulfonilo, grupos di-(alquil C 1-6 amino)-alquilideno C 1-6, grupos aril (alquilideno C 1-6), grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno, grupos cicloalquilideno, grupos diaril- o di-aril(alquil C1-6fosforil), grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno, y grupos sililo sustituidos; los grupos protectores para el grupo hidroxilo se refieren a grupos acilo, grupos alquilo C 1-6, grupos alquenilo C 2-6, grupos aril (alquil C 1-6), grupos heterocíclicos que contienen oxígeno y que contienen azufre, grupos alcoxi C 1-6- y alquil C1-6 tio-alquilo C1-6, grupos alquil C1-6- y aril-sulfonilo, y grupos sililo sustituidos; los grupos protectores para el grupo carboxilo se refieren a grupos alquilo C1-6, grupos arilo, grupos aril (alquilo C1-6), grupos acil-(alquilo C1-6), grupos alquil C1-6silil-alquilo C1-6, grupos aciloxi-(alquilo C1-6), grupos heterociclo-alquilo C1-6 que contienen nitrógeno, grupos cicloalquilo, grupos alcoxi C 1-6-alquilo C 1-6, grupos aril(alcoxi C 1-6)-(alquilo C 1-6), grupos alquil C 1-6 tio-alquilo C 1-6, grupos ariltio-alquilo C 1-6, grupos alquenilo C 2-6, y grupos sililo sustituidos.

Description

Derivados de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina o sales de los mismos y agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas que los comprenden.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina o sales de los mismos.
Antecedentes de la invención
La demencia se clasifica como demencia cerebrovascular y demencia neurodegenerativa, y se usan diversos agentes tales como mejoradores de la circulación cerebral, mejoradores del funcionamiento cerebral, etc. para tratar estas enfermedades.
Los derivados de 1,2-etanodiol o las sales de los mismos descritas en los documentos JP-A-3-232830 y JP-A-4-95070 son útiles como mejoradores del funcionamiento cerebral, entre los que se prefiere especialmente clorhidrato de (R)-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol (denominado en lo sucesivo en este documento T-588). Otros derivados de 1,2-etanodiol se conocen a partir del documento US-A 5.280.032.
Dentro de la demencia neurodegenerativa, la más conocida es la enfermedad de Alzheimer (denominada en lo sucesivo en este documento EA), que se caracteriza por la aparición de una placa senil cuyo componente principal es la proteína \beta amiloide (denominada en lo sucesivo en este documento A\beta) derivada del precursor de la proteína \beta amiloide [Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 120, Página 885 (1984)].
Se considera que A\beta se deposita sobre las células nerviosas o los vasos sanguíneos y provoca un síntoma de demencia, etc. [Annual Review of Cell Biology, Vol. 10, Página 373 (1994)].
Además, se ha informado también de que A\beta provoca por sí misma la apoptosis de las células nerviosas cultivadas (contracción del volumen celular, muerte celular, mediante la expresión de genes, caracterizada por la fragmentación del ADN) [Brain Research, Vol. 661, Página 147 (1994); Molecular Neurobiology, Vol. 10, Página 19 (1995)].
Por otro lado, se ha informado de un aumento en la cantidad de 4-hidroxi-2-nonenal (denominado en lo sucesivo en este documento HNE) en el cerebro de pacientes con EA [American Journal of Pathology, Vol. 150, Página 437 (1997)], y se ha informado también de que HNE participa en la muerte celular de las células nerviosas cultivadas provocada por A\beta por la intermediación de la peroxidación de lípidos [The Journal of Neuroscience, Vol. 17, Página 1046 (1997)].
Se ha informado también de que la muerte celular se provoca si se aplica HNE sobre las células nerviosas cultivadas, y que esta muerte celular es apoptosis. [The Journal of Neuroscience, Vol. 17, Págin a 5089 (1997)].
Además, se da la posibilidad de que HNE se produzca por un estrés oxidativo en diversas enfermedades neurodegenerativas y el HNE ejerce un daño a las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Por ejemplo, se ha informado de un aumento en la cantidad de HNE en el cerebro de pacientes con la enfermedad de Parkinson [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 93, Página 2696 (1996)], y en la médula espinal de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica [Annals of Neurology, Vol. 44, Página 696 (1998)].
Por estas razones, los agentes para controlar la neurocitotoxicidad causada por A\beta y HNE se están estudiando para tratar las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, etc.
Ahora, se sabe bien que existen factores neurotróficos tales como factor de crecimiento nervioso (NGF) que afectan al crecimiento y regeneración de los nervios en organismos vivos.
Se informa de que los factores neurotróficos interaccionan no sólo con las enfermedades nerviosas centrales tales como la enfermedad de Alzheimer si no también con las enfermedades nerviosas periféricas tales como neuropatía diabética, neuropatía inducida por fármacos, etc., y se han hecho intentos de usar factores neurotróficos para el tratamiento de estas enfermedades [Nou to Shinkei, Vol, 43, Nº 12, Página 1101 (1991)].
Además, se ha informado de que el deterioro en la conducción neuronal en modelos animales con nervio ciático aplastado puede mejorarse mediante la regeneración de los nervios promovida por NGF [Microsurgery, Vol. 16, Página 547 (1995)]. Sin embargo, como el factor neurotrófico es una proteína de alto peso molecular, hay muchos problemas técnicos sin resolver para aplicarlo a las enfermedades nerviosas.
Por lo tanto, se requiere desarrollar un compuesto de bajo peso molecular que funcione igual que el factor neurotrófico.
\newpage
T-588, que es útil como un mejorador del funcionamiento cerebral, presenta una acción protectora sobre la muerte de las células nerviosas provocada por A\beta [Society for Neuroscience, Abstracts, Vol. 24, Nº 1, Página 228 (1998)], y adicionalmente tiene una actividad de refuerzo del funcionamiento de NGF (WO96/12717), y es útil como un agente para tratar las enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico. Sin embargo, se espera un compuesto de bajo peso molecular que tiene actividades aún más fuertes de protección de las células nerviosas y de promoción de la regeneración de los nervios con una intensa actividad anti-hipóxica.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han realizado estudios extensivos con el objetivo de resolver el problema mencionado anteriormente. Como resultado, se ha encontrado que los derivados de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina representados por la siguiente fórmula general [1]:
1
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o heterocíclico no sustituido o sustituido, un grupo amino, hidroxilo o carboxilo no protegido o protegido, un grupo nitro y un grupo oxo; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo, cicloalquilo o aralquilo no sustituido o sustituido; cada uno de mR^{5}'s, mR^{6}'s, nR^{7}'s y nR^{8}'s son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; el anillo D representa un anillo heterocíclico o de hidrocarburo de 5 ó 6 miembros; m representa un número entero de 1-5; y n representa un número entero de 1-6,
o su sal tienen una actividad anti-hipóxica, una actividad de protección de los nervios y una actividad promotora de la regeneración de los nervios y son útiles como un agente para tratar enfermedades neurodegenerativas. Basándose en este hallazgo, se ha realizado la presente invención.
En lo sucesivo, la presente invención se explicará en detalle.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa.
La expresión "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; "grupo alquilo" se refiere a un grupo alquilo C_{1-12} de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares; "grupo alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares; "grupo cicloalquilo" se refiere al grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; "grupo arilo" se refiere al grupo fenilo, naftilo, indanilo o indenilo; "grupo aralquilo" se refiere a un grupo aralquilo C_{1-6} tal como un grupo bencilo, difenilmetilo, tritilo o fenetilo; "grupo alcoxi" se refiere a un grupo alquiloxi C_{1-12} de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi y similares; "grupo alcoxi inferior" se refiere a un grupo alquiloxi C_{1-6} de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares; "grupo ariloxi" se refiere a un grupo feniloxi, naftiloxi, indaniloxi o indeniloxi; "grupo alquiltio" se refiere a un grupo alquiltio C_{1-12} tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio y similares; "grupo alquiltio inferior" se refiere a un grupo alquiltio C_{1-6} tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio y similares; "grupo ariltio" se refiere a un grupo feniltio, naftiltio, indaniltio o indeniltio y similares; "grupo alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo C_{2-12} tal como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo y similares; "grupo alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo C_{2-6} tal como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; "grupo alqueniloxi" se refiere a un grupo alqueniloxi C_{2-12} tal como viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi, octeniloxi y similares; "grupo alqueniloxi inferior" se refiere a un grupo alqueniloxi C_{2-6} tal como viniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi y similares; "grupo alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo C_{2-6} tal como etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo y similares; "grupo acilo" se refiere a un grupo formilo, alquilcarbonilo o aroílo; "grupo alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilcarbonilo C_{2-6} tal como acetilo, propionilo y similares; "grupo aroílo" se refiere a un grupo arilcarbonilo tal como benzoílo, naftilcarbonilo y similares; "grupo aciloxi" se refiere a un grupo aciloxi tal como acetiloxi, pivaloiloxi, fenilacetiloxi, 2-amino-3-metilbutanoiloxi, etoxicarboniloxi, benzoiloxi, 3-piridilcarboniloxi y similares; "grupo alquilamino" se refiere a un grupo mono- o di-alquil C_{1-6} amino tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, di-n-butilamino y similares; "grupo alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquilsulfonilo C_{1-12} tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, heptilsulfonilo, octilsulfonilo y similares; "grupo alquilsulfonilo inferior" se refiere a un grupo alquilsulfonilo C_{1-6} tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo y similares; "grupo arilsulfonilo" se refiere a un grupo fenilsulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo naftilsulfonilo o similares; "grupo alquilsulfoniloxi" se refiere a un grupo alquilsulfoniloxi C_{1-12} tal como metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, n-butilsulfoniloxi, isobutilsulfoniloxi, sec-butilsulfoniloxi, terc-butilsulfoniloxi, pentilsulfoniloxi, hexilsulfoniloxi, heptilsulfoniloxi, heptilsulfoniloxi, octilsulfoniloxi y similares; "un grupo alquilsulfoniloxi inferior" se refiere a un grupo alquilsulfoniloxi C_{1-6} tal como metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, n-butilsulfoniloxi, isobutilsulfoniloxi, sec-butilsulfoniloxi, terc-butilsulfoniloxi, pentilsulfoniloxi y similares; "grupo arilsulfoniloxi" se refiere a fenilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, naftilsulfoniloxi o similares; y "grupo heterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, de tipo anillo condensado o de tipo anillo reticulado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo que puede contener uno o más átomos de oxígeno o átomos de azufre como heteroátomos que constituyen el anillo, tales como pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinuclidinilo, imidazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, quinolizinilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo, furilo, tienilo, benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, dihidroquinoxalilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzopirrolilo, 2,3-4H-1-tianaftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]dioxanilo, imidazo[2,3-a]piridilo, benzo[b]piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, 1,3-benzodioxonilo, 1,4-benzodioxanilo y similares.
El anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros representado por D incluye anillos heterocíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como el heteroátomo que constituye el anillo, cuyos ejemplos incluyen anillos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros tales como anillos de triazina, piridazina, pirimidina, pirazina, piridina, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, pirazol, pirano y furazano y similares y anillos heterocíclicos alifáticos de 5 ó 6 miembros tales como anillos de tetrahidro-2H-pirano, tetrahidro-2H-tiopirano, piperidina, dioxano, oxatiano, morfolina, tiomorfolina, ditiano, piperazina, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirazolidina, imidazolidina, tetrahidroisotiazol, 1,3-dioxalano, 1,3-tiazolano, tetrahidroisoxazol, 1,3-oxazolano, ditiolano, oxatiolano y dioxalano y similares.
El anillo de hidrocarburo de 5 ó 6 miembros representado por D incluye anillos de hidrocarburo insaturados de 5 ó 6 miembros tales como anillos de benceno, ciclohexeno y ciclopenteno y similares y anillos de hidrocarburo saturados tales como anillos de ciclohexano y ciclopentano.
El sustituyente en los grupos alquilo, cicloalquilo y aralquilo representado por R^{3} y R^{4} y los grupos alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo y heterocíclicos representados por R^{1} y R^{2} incluyen al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo nitro, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo, grupo arilo, grupo aralquilo, grupo alcoxi inferior, grupo ariloxi, grupo alquiltio inferior, grupo alquenilo inferior, grupo alquinilo, grupo alquilsulfonilo, grupo arilsulfonilo, grupo acilo, grupo aciloxi, grupo alquilamino, grupo carbamoílo, grupo amino no protegido o protegido, grupo hidroxilo no protegido o protegido, grupo carboxilo no protegido o protegido, grupo heterocíclico y si-
milares.
El grupo protector para el grupo carboxilo incluye todos los grupos que se usan normalmente para la protección del grupo carboxilo, cuyos ejemplos incluyen grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, butilo, terc-butilo y similares; grupos arilo tales como fenilo, naftilo y similares; grupos ar-(alquilo inferior) tales como bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bis(p-metoxifenil)metilo y similares; grupos acil-(alquilo inferior) tales como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metanosulfonilbenzoilmetilo y similares; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno tales como 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranoilo y similares; grupos halógeno-(alquilo inferior) tales como 2,2,2-tricloroetilo y similares; grupos alquilsililo inferior-alquilo inferior tales como 2-(trimetilsilil)etilo y similares; grupos aciloxi-(alquilo inferior) tales como acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo y similares; grupos heterociclo-alquilo inferior que contienen nitrógeno tales como ftalimidometilo, succinimidometilo y similares; grupos cicloalquilo tales como ciclohexilo y similares; grupos alcoxi inferior-alquilo inferior tales como metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo y similares; grupos ar-(alcoxi inferior)-(alquilo inferior) tales como benciloximetilo y similares; grupos alquiltio inferior-alquilo inferior tales como metiltiometilo, 2-metiltioetilo y similares; grupos ariltio-alquilo inferior tales como feniltiometilo y similares; grupos alquenilo inferior tales como 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo y similares; y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, terc-butilmetoxifenilsililo
y similares.
Los grupos protectores para el grupo hidroxilo incluyen todos los grupos que se usan normalmente para la protección del grupo hidroxilo, cuyos ejemplos incluyen grupos acilo tales como benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsul-
fonil)-etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltio-carbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo, benzoílo y similares; grupos alquilo inferior tales como metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo y similares; grupos alquenilo inferior tales como alilo y similares; grupos ar-(alquilo inferior) tales como bencilo, p-metoxi-bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo y similares; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno y que contienen azufre tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y similares; grupos alcoxi inferior- y alquiltio inferior-alquilo inferior tales como metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo y similares; grupos alquil- y aril-sulfonilo inferior tales como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenil-sililo, difenilmetilsililo, terc-butilmetoxi-fenilsililo y similares.
Los grupos protectores para el grupo amino incluyen todos los grupos que se utilizan normalmente para la protección del grupo amino, cuyos ejemplos incluyen grupos acilo tales como tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di-, tri-)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxi-carbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo y similares; grupos ar-(alquilo inferior) tales como bencilo, difenilmetilo, tritilo y similares; grupos ariltio tales como 2-nitrofeniltio, 2,4-dinitrofeniltio y similares; grupos alquil- o aril-sulfonilo tales como metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos di-(alquil inferior amino)-alquilideno inferior tales como N,N-dimetilamino-metileno y similares; grupos ar-(alquilideno inferior) tales como bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno y similares; grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno tales como 3-hidroxi-4-piridilmetileno y similares; grupos cicloalquilideno tales como ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonil-ciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno y similares; grupos diaril- o di-ar-(alquilfosforil inferior) tales como difenilfosforilo, dibencilfosforilo y similares; grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno tales como 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo y similares; y grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo y similares. La expresión "ar" se refiere a arilo.
Las sales del compuesto de fórmula general [1] incluyen normalmente sales conocidas formadas en la ubicación de un grupo básico tal como un grupo amino y aquellos formados en la ubicación de un grupo ácido tal como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similares. Los ejemplos de la sal formada en la ubicación de un grupo básico incluyen sales de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares, sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares, y sales de ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico, ácido naftalenosulfónico y similares. Los ejemplos de la sal formada en la ubicación de un grupo ácido incluyen sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares; sales de amonio; y sales de bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares. Entre las sales mencionadas anteriormente, se prefieren las que son farmacológicamente
aceptables.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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A continuación se muestran ejemplos típicos del compuesto de la presente invención en las siguientes Tablas 1 a 7.
En las tablas, Me significa grupo metilo, Et significa grupo etilo, y Ph significa grupo fenilo.
TABLA 1
2
TABLA 2
3
TABLA 3
4
TABLA 4
5
TABLA 5
6 
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TABLA 6
7 
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TABLA 7
9
A continuación, se describirá el proceso para producir los derivados de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina de fórmula general [1] o las sales de los mismos.
Los derivados de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina de fórmula general [1] o las sales de los mismos pueden producirse de acuerdo con los procesos conocidos per se o la combinación apropiada de dichos procesos, tales como los procesos mostrados a continuación.
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Proceso de Producción 1
10 
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Proceso de Producción 2
11 
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Proceso de Producción 3
12
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m y n son como se han definido anteriormente y X^{1} y X^{2} representan independientemente un grupo saliente.
Como dicho grupo saliente puede hacerse referencia, por ejemplo, a un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi y similares.
A continuación, se explicarán las etapas que constituyen los procesos.
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Proceso de Producción 1
Un compuesto de fórmula general [2a] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [3a] en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula general [1a].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método bien conocido per se, tal como el método descrito en Tetrahedron, Letters, Vol. 38, Páginas 3251-3254 (1975) o Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 567-611 (1977, publicado por Maruzen) o cualquier método similar al mismo.
Como la base puede usarse, por ejemplo, hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, terc-butóxido potásico y similares.
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; alcoholes terciarios tales como terc-butanol y similares; agua; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador.
Como el catalizador, se usan los catalizadores de transferencia de fase de amonio cuaternario conocidos generalmente, entre los que se prefieren hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio, y similares.
El compuesto de fórmula general [3a] y la base se usan ambos al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [2a], y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol del compuesto [2a]. El catalizador se usa en una cantidad de 0,01-0,30 mol por mol del compuesto [2a].
Esta reacción normalmente se realiza a una temperatura de -50ºC a +200ºC y preferiblemente de 0ºC a +150ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
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Proceso de Producción 2
(1) Un compuesto de fórmula general [4a] o un derivado reactivo del mismo se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [5], con lo que puede producirse un compuesto de fórmula general [6a].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Jikken Kagaku Koza, Vol. 22, editado por Chemical Society Japan, Páginas 137-173 (1922, Maruzen) o cualquier método similar al mismo.
Como el derivado reactivo del compuesto de fórmula general [4a], puede hacerse referencia, por ejemplo, a haluros de ácido, anhídridos de ácido, amidas activadas, ésteres activados, y similares.
En el caso de que el compuesto [4a] se use en forma de un ácido libre, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de un agente de condensación.
Los agentes de condensación que pueden usarse incluyen, por ejemplo, N,N-dialquilcarbodiimidas tales como N,N-diciclohexilcarbodiimida y similares; agentes halogenantes tales como cloruro de tionilo y similares; ésteres de alquilo halogenados tales como cloroformiato de etilo y similares; agentes de amidación activantes tales como carbonil-diimidazol y similares; y agentes formadores de azida tales como difenilfosforil azida y similares, etc.
El agente de condensación se usa al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [4a], y preferiblemente en una cantidad de 1-5 moles por mol de compuesto [4a].
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, agua; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; ésteres tales como acetato de etilo y similares; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; compuestos hetero-aromáticos tales como piridina y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Esta reacción puede realizarse en presencia de una base.
Las bases que pueden usarse incluyen, por ejemplo, bases orgánicas e inorgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico y similares.
La base se usa en una cantidad de al menos una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [4a], y preferiblemente 1-10 moles por mol de compuesto [4a].
El compuesto de fórmula general [5] se usa en una cantidad de al menos una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula [4a], y preferiblemente 1-20 moles por mol de compuesto [4a].
Esta reacción normalmente se realiza a una temperatura de -50ºC a +200ºC y preferiblemente -30ºC a +100ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
(2) El compuesto de fórmula general [6a] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse el compuesto de fórmula general [1a].
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Esta reducción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15 [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 29-244 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Como el agente reductor puede usarse, por ejemplo, hidruros de aluminio tales como hidruro de litio y aluminio y similares; y borohidruro tales como diborano y borohidruro sódico y similares.
En el caso de que se use borohidruro sódico como agente reductor, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de un ácido de Lewis tal como dietileterato de trifluoruro de boro y similares.
El agente reductor se usa en una cantidad de al menos 0,5 mol y preferiblemente en una cantidad de 1-10 moles por mol del compuesto [6a].
El ácido de Lewis se usa al menos en una cantidad equimolar respecto al agente reductor, y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol del agente reductor.
Esta reacción se realiza a una temperatura de normalmente -50ºC a +200ºC y preferiblemente de 0ºC a +110ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
Proceso de Producción 3
Un compuesto de fórmula general [7a] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [5] en presencia o ausencia de una base, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [1a].
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, agua; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; alcoholes tales como metanol, etanol y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Como la base que puede usarse, según lo requiera la ocasión, por ejemplo, puede hacerse referencia a bases orgánicas e inorgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico y similares.
La base se usa al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [7a], y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol del compuesto [7a].
Si se desea, esta reacción puede realizarse en presencia de un catalizador. Los catalizadores que pueden usarse son, por ejemplo, yoduro potásico, yoduro sódico, y similares.
El catalizador se usa en una cantidad de 0,01-10 moles y preferiblemente 0,1-1 mol, por mol del compuesto [7a].
El compuesto de fórmula general [5] está en al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto [7a], y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol de compuesto [7a].
Esta reacción se realiza a una temperatura de normalmente 0ºC a +200ºC y preferiblemente +20ºC a + 150ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
También es posible, si así se desea, usar los reactivos y bases usados en los Procesos de Producción 1-3 mencionados anteriormente como un disolvente de acuerdo con la naturaleza del mismo.
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Proceso de Producción 4
13
Proceso de Producción 5
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14 
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Proceso de Producción 6
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15 
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Proceso de Producción 7
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16 
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Proceso de Producción 8
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Proceso de Producción 9
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Proceso de Producción 10
19
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, m y n son como se han definido anteriormente; R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido; uno de R^{10} y R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente necesario para la formación de un anillo en el anillo heterocíclico o anillo de hidrocarburo de 5 ó 6 miembros; y X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} representan independientemente un grupo saliente.
El sustituyente necesario para la formación de un anillo en el anillo heterocíclico o de hidrocarburo de 5 ó 6 miembros incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o acilo no sustituido o sustituido, un grupo amino, hidroxilo o mercapto no protegido o protegido, un grupo carboxilo, y un grupo nitro. Como el grupo saliente, por ejemplo, puede hacerse referencia a un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi y similares.
Después, las etapas de los procesos se explicarán a continuación.
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Proceso de Producción 4
Un compuesto de fórmula general [2] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [3] en presencia de una base, con lo que puede producirse el compuesto de fórmula general [1].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 1.
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Proceso de Producción 5
(1) Un compuesto de fórmula general [2] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [39] en presencia de una base, con lo que puede producirse el compuesto de fórmula general [6].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 567-611 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
Como la base, por ejemplo, puede hacerse referencia a bases orgánicas o inorgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, hidróxido sódico, sodio metálico, diisopropilamiduro de litio, n-butillitio, terc-butóxido potásico y similares.
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, agua; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; ésteres tales como acetato de etilo y similares; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; alcoholes terciarios tales como terc-butanol y similares; compuestos hetero-aromáticos tales como piridina y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Cada uno del compuesto de fórmula general [39] y la base se usa al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [2], y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol de compuesto [2].
Esta reacción se realiza normalmente de -50ºC a +200ºC y preferiblemente de 0ºC a + 150ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
(2) Un compuesto de fórmula general [6] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse el compuesto de fórmula general [1].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 2 (2).
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Proceso de Producción 6
(1) Un compuesto de fórmula general [4] o un derivado reactivo del mismo se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [5], con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [6].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 2 (1).
(2) Un compuesto de fórmula general [6] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [1].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 2 (2).
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Proceso de Producción 7
Un compuesto de fórmula general [7] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [5] en presencia o ausencia de una base, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [1].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método bien conocido por sí mismo, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 3.
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Proceso de Producción 8
Un compuesto de fórmula general [8] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [9] en presencia o ausencia de una base, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [1].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 3.
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Proceso de Producción 9
(1) Un compuesto de fórmula general [8] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [10] o un derivado reactivo del mismo, con lo que puede obtenerse el compuesto de fórmula general [11].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 2 (1).
(2) Un compuesto de fórmula general [11] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse el compuesto de fórmula general [1].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el proceso de Producción 2 (2).
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Proceso de Producción 10
Un compuesto de fórmula general [12] se somete a una reacción de cierre de anillo convencional, con lo que puede obtenerse el compuesto de fórmula general [1].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Páginas 16-80 (1988, Kodansha), Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 788-796 (1977, Maruzen), y Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [IV], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 1879-2406 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
En lo sucesivo, el proceso se explica con referencia a diversos ejemplos específicos.
(1) En los casos en los que R^{10} es un grupo amino y R^{11} es un grupo amino, hidroxilo o mercapto, un compuesto de fórmula general [12] se hace reaccionar con un ácido carboxílico o un compuesto equivalente a ácido carboxílico, con lo que puede obtenerse un derivado de benzoazol representado por la fórmula general [1].
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, agua; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; compuestos hetero-aromáticos tales como piridina y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Como el ácido carboxílico, puede hacerse referencia a ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hidroxiacético, ácido fenilacético y similares.
El compuesto equivalente a ácido carboxílico incluye anhídridos de ácido tales como anhídrido acético y similares; cloruros de ácido tales como cloruro de acetilo, cloroacetato de etilo y similares; ortoésteres tales como ortoformiato de etilo y similares; amidinas tales como acetoamidina y similares; y nitrilos tales como acetonitrilo y similares.
El ácido carboxílico o el compuesto equivalente a ácido carboxílico se usan al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [12], y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol de compuesto [12].
Esta reacción normalmente se realiza a una temperatura de -50ºC a +200ºC y preferiblemente de 0ºC a +200ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
(2) En el caso de que ambos R^{10} y R^{11} sea un grupo amino, el compuesto [12] se hace reaccionar con un derivado de \alpha-carbonilcarbonilo, con lo que puede obtenerse un derivado de quinoxalona representado por la fórmula general [1].
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, agua; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; compuestos hetero-aromáticos tales como piridina y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Como el derivado de \alpha-carbonilcarbonilo, puede hacerse referencia a glioxal, glioxalato de etil, aldehído pirúvico, 1-fenil-1,2-propanodiona y similares.
El derivado de \alpha-carbonilcarbonilo se usa al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [12], y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol de compuesto [12].
Esta reacción normalmente se realiza de -50ºC a +200ºC y preferiblemente de 0ºC a +200ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
(3) En el caso de que R^{10} sea un grupo alquilcarbonilo y R^{11} sea un grupo hidroxilo o mercapto, un compuesto de fórmula general [12] se hace reaccionar con un éster o un derivado reactivo de ácido carboxílico en presencia de una base, con lo que puede obtenerse un derivado de cromona o tiocromona representado por la fórmula general [1].
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; y compuestos hetero-aromáticos tales como piridina y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Como el éster, puede hacerse referencia a formiato de etilo, formiato de metilo, acetato de etilo, benzoato de etilo y similares.
Como el derivado reactivo de ácido carboxílico, puede hacerse referencia a anhídridos de ácido tales como anhídrido acético y similares, cloruros de ácido tales como cloruro de acetilo y similares, orto ésteres tales como ortoformiato de etilo y similares, acetales tales como N,N-dimetilformamida dimetil acetales y similares, etc.
Cada uno del éster, el derivado reactivo de ácido carboxílico y la base se usa al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [12], y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol de compuesto [12].
Esta reacción normalmente se realiza a una temperatura de -50ºC a +200ºC y preferiblemente de 0ºC a +130ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
(4) En el caso de que R^{10} sea un grupo alquilo cuyas posiciones \alpha y \beta están sustituidas con un grupo carboxilo, un compuesto de fórmula general [12] se somete a una reacción de formación de anillo en presencia de un ácido, con lo que puede obtenerse un derivado de anillo de hidrocarburo de 5 ó 6 miembros representado por la fórmula general [1].
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Los ácidos que pueden usarse incluyen ácidos minerales tales como ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido fluorhídrico y similares; ácidos de Lewis tales como pentacloruro de fósforo, cloruro de aluminio, cloruro de cinc, cloruro de estaño y similares; etc.
El ácido se usa al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [12], y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol de compuesto [12].
Esta reacción normalmente se realiza a una temperatura de -50ºC a +200ºC y preferiblemente de 0ºC a +130ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
Si se desea, también es posible usar los reactivos usados en los procesos de producción mencionados anteriormente 1-10 como un disolvente, de acuerdo con la naturaleza del mismo.
En los Procesos de Producción 1-10 mencionados anteriormente, también es posible usar los compuestos de fórmulas generales [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] y [39] en forma de una sal, si así se desea. Como dicha sal, pueden usarse las mismas sales mencionadas en el párrafo de sales del compuesto [1].
En el caso de que los compuestos de fórmulas generales [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] y [39] tengan un isómero tal como un isómero óptico, isómero geométrico, tautómero y similares, todos estos isómeros pueden usarse en la presente invención. Además, todos los productos hidratados y productos solvatados y todas las formas cristalinas pueden usarse también en la presente invención.
En los casos en los que los compuestos de fórmulas generales [1], [1a], [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] y [39] tienen un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, estos grupos hidroxilo, amino y carboxilo pueden protegerse previamente con un grupo protector convencional. Dicho grupo protector puede eliminarse después de la reacción de acuerdo con un método conocido per se, según lo requiera la ocasión.
Además, es posible convertir un derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina de fórmula general [1] y [1a] en el otro derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo, mediante una combinación apropiada de tratamientos bien conocidos tales como oxidación, reducción, alquilación, halogenación, sulfonilación, sustitución, deshidratación, hidrólisis, etc.
El derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina de fórmula general [1] o una sal del mismo obtenido de esta manera puede aislarse y purificarse por métodos convencionales tales como extracción, cristalización, destilación, cromatografía en columna, etc.
A continuación, se explicarán los procesos para producir los compuestos de fórmula general [2a], [4a], [7a], [2], [4], [7], [8] y [12] que son materiales de partida para la producción de los compuestos de la presente invención.
El compuesto de fórmula general [2a] puede producirse de acuerdo con métodos conocidos per se o una combinación apropiada de los mismos. Por ejemplo, el compuesto [2a] puede producirse mediante el siguiente Proceso de Producción A.
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Proceso de Producción A
20
en las que R^{1}, R^{2} y m son como se han definido anteriormente; R^{1a} representa el mismo grupo que R^{1} excepto el grupo alquenilo; R^{2a} representa el mismo grupo que R^{2} excepto el grupo alquenilo; R^{12} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior; y X^{5} representa un grupo saliente.
Como el grupo saliente, por ejemplo, puede hacerse referencia a un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi inferior, un grupo arilsulfoniloxi y similares.
(A-1) Un compuesto de fórmula general [13] se somete a una reacción convencional de prolongación de la cadena de carbono, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [14a].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método descrito, por ejemplo, en Jikken Kagaku Koza, Vol. 22, editado por Chemical Society of Japan, Páginas 54-68 (1992, Maruzen) o cualquier método similar. Como ejemplos específicos de la reacción de prolongación de la cadena de carbono, puede hacerse referencia a la reacción de Wittig, reacción de Wittig-Horner y similares.
(A-2) Un compuesto de fórmula general [14a] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [2a].
Esta reducción puede realizarse de acuerdo con el método descrito, por ejemplo, en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 29-244 (1977, Maruzen) o cualquier método similar.
(A-3) Un compuesto de fórmula general [14a] se somete a una hidrogenación catalítica convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [15a].
Esta hidrogenación puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 333-44 8 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(A-4) Como un proceso alternativo para producir un compuesto de fórmula general [15a], puede hacerse referencia también a un proceso en el que un compuesto de fórmula general [13] se somete a una reacción convencional de prolongación de la cadena de carbono.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Jikken Kagaku Koza, Vol. 21, editado por Chemical Society of Japan, Páginas 124-133 (1992, Maruzen), o cualquier método análogo. Como un ejemplo concreto de la reacción de prolongación de la cadena de carbono, puede hacerse referencia a la reacción de Wittig y similares.
(A-5) Un compuesto de fórmula general [16a] se somete a una reacción de cianuración convencional, puede obtenerse con lo que un compuesto de fórmula general [17a].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [III], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 1428-1484 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
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(A-6) Un compuesto de fórmula general [17a] se somete a una hidrólisis convencional, una alcoholisis de formación de éster convencional o una reacción de reducción convencional usando un hidruro metálico tal como hidruro de diisobutil aluminio o similares, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [15a].
Estas reacciones pueden realizarse de acuerdo con métodos conocidos per se, tales como los descritos en Jikken Kagaku Koza, Vol. 22, editado por Chemical Society of Japan, Páginas 1-83 (1992, Maruzen) y Jikken Kagaku Koza, Vol. 21, editado por Chemical Society of Japan, Páginas 72-97 (1992, Maruzen), o cualquier método similar.
(A-7) Un compuesto de fórmula general [15a] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [2a].
Esta reducción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 29-244 (1977, Maruzen) o cualquier método similar.
Además, un compuesto de fórmula general [2a] que tiene una cadena de carbono más larga puede producirse usando un compuesto de fórmula general [15a] en la que R^{12} es un átomo de hidrógeno como un material de partida, y repetir las reacciones de (A-1), (A-3) y (A-4).
Los compuestos de fórmulas generales [4a] y [7a] puede producirse de acuerdo con métodos conocidos per se o mediante una combinación apropiada de dichos métodos, tal como el Proceso de Producción B mostrado a continuación:
Proceso de Producción B
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en las que R^{1}, R^{2}, X^{2}, m y n son como se han definido anteriormente; R^{13} representa un grupo alcoxi inferior, dialquilamino o amino cíclico; y X^{6} y X^{7} representan independientemente un átomo de halógeno.
El término "grupo amino cíclico" se refiere a un grupo amino cíclico con un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno como un heteroátomo que constituye el anillo y puede contener adicionalmente uno o más átomos de oxígeno o átomos de azufre, tales como pirrolidinilo, piperidinilo, morfolilo, tiomorfolilo y similares.
(B-1) Un compuesto de fórmula general [2a] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [18a], con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [7a].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo proceso que en el Proceso de Producción 1.
(B-2) Un compuesto de fórmula general [2a] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [19a] en presencia de una base, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [20a].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 567-611 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
La base incluye, por ejemplo, bases orgánicas e inorgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, hidruro sódico, sodio metálico, diisopropilamiduro de litio, n-butillitio, terc-butóxido potásico y similares.
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, agua; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; ésteres tales como acetato de etilo y similares; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; alcoholes terciarios tales como terc-butanol y similares; compuestos hetero-aromáticos tales como piridina y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
El compuesto de fórmula general [19a] y la base se usan cada uno en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [2a], y preferiblemente en una cantidad de 1-20 moles por mol de compuesto [2a].
Esta reacción normalmente se realiza a una temperatura de -50ºC a +200ºC y preferiblemente de 0ºC a +150ºC, durante un periodo de 10 minutos a 20 horas.
(B-3) Un compuesto de fórmula general [20a] se somete a hidrólisis convencional de éster o amida, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [4a].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en "Protective Groups in Organic Syntheses" (Theodra W. Green, 1981, John Wiley & Sons, Inc.) o cualquier método similar.
(B-4) Un compuesto de fórmula general [4a] o un compuesto de fórmula general [20a] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [21a].
Esta reducción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, Páginas 26-244 (1977, Maruzen) o cualquier método similar.
(B-5) Un compuesto de fórmula general [21a] se trata con un agente de halogenación o un agente de sulfonilación en presencia o ausencia de una base, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [7a].
Los disolventes que pueden usarse en esta reacción incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida y similares; ésteres tales como acetato de etilo y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; etc. Estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla, si así se desea.
Las bases que pueden usarse, según lo requiera la ocasión, por ejemplo, bases orgánicas e inorgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico y similares.
Como el agente de halogenación, por ejemplo, puede hacerse referencia a oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo y similares.
Como el agente de sulfonilación, por ejemplo, puede hacerse referencia a cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares.
El agente de halogenación y agente de sulfonilación se usan ambos al menos en una cantidad equimolar respecto al compuesto de fórmula general [21a], y preferiblemente en una cantidad de 1-2 mol por mol de compuesto [21a].
Esta reacción se realiza normalmente a una temperatura de -50ºC a +200ºC y preferiblemente de 0ºC a +50ºC, durante un periodo de 1-10 minutos a 30 horas.
En los Procesos de Producción A y B mencionados anteriormente, los compuestos de fórmulas generales [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] y [21a] pueden usarse en forma de una sal, también, si así se desea. Como la sal, puede hacerse referencia a las mismas sales mencionadas en el párrafo del compuesto de fórmula general [1].
En los Procesos de Producción A y B mencionados anteriormente, los compuestos de fórmulas generales [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] y [21a] pueden tener isómeros tales como isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc. En dicho caso, todos estos isómeros pueden usarse en la presente invención. Además, los productos hidratados y los productos solvatados de los mismos y todas las formas cristalinas de los mismos pueden usarse también en la invención.
Además, alguno de los compuestos [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] y [21a] puede tener un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo. En dicho caso, es posible proteger estos grupos con grupos protectores convencionales previamente y retirar los grupos protectores después de la reacción de acuerdo con un método conocido per se.
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El compuesto de fórmula general [2] puede producirse de acuerdo con un método conocido per se o una combinación apropiada de dichos métodos. Por ejemplo, puede producirse de acuerdo con el siguiente Proceso de Pro-
ducción C.
Proceso de Producción C
22
en las que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{12}, m y X^{5} son como se han definido anteriormente; R^{14} representa un grupo alcoxi inferior; R^{15} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior; R^{16} representa un grupo ciano o un grupo alcoxicarbonilo inferior; y R^{17} representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo o un grupo alcoxi inferior-carbonilo.
(C-1) Un compuesto de fórmula general [13] se somete a una reacción de epoxidación convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [22].
Esta reacción de epoxidación puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 593-607 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
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(C-2) Un compuesto de fórmula general [22] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [2].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 227-228 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-3) Un compuesto de fórmula general [23] se somete a una reacción convencional de prolongación de la cadena de carbono, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [15a].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 1031-1032 (1977, Maruzen), o cualquier método similar. Como un ejemplo específico de la reacción de prolongación de la cadena de carbono, puede hacerse referencia a la reacción de Arndt-Eistert o similares.
(C-4) Un compuesto de fórmula general [15b] se somete a una reacción de reducción convencional o adición de compuesto organometálico, con lo que puede producirse un compuesto de fórmula general [2].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 474-477 y 512-520 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-5) Un compuesto de fórmula general [15a] puede convertirse en un compuesto de fórmula general [15] sometiendo el compuesto [15a] a una reacción de alquilación convencional.
Esta reacción de alquilación puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 637-1062 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-6) Como un proceso alternativo del mismo, puede hacerse referencia a un proceso en el que se hace reaccionar un compuesto [16] con un compuesto de fórmula general [24]. Mediante este proceso, puede obtenerse un compuesto de fórmula general [15].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 637-1062 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
Es posible, en esta reacción, realizar una hidrólisis y una reacción de descarboxilación una vez completada la reacción por un método conocido per se, según lo requiera la ocasión.
(C-7) Un compuesto de fórmula general [16] se somete a una reacción de cianuración convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [17].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en (A-5).
(C-8) Como un proceso alternativo al mismo, puede hacerse referencia a un proceso en el que un compuesto de fórmula general [17a] se somete a una reacción de alquilación convencional. Mediante este proceso, el compuesto [17a] puede convertirse en un compuesto de fórmula general [17].
Esta reacción de alquilación puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [III], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 1447-1448 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-9) Un compuesto de fórmula general [17] se somete a una hidrólisis convencional, una alcoholisis con formación de éster o una reducción usando un hidruro metálico tal como hidruro de diisobutil aluminio o similares, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [15].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en (A-6).
(C-10) Un compuesto de fórmula general [15] en las que R^{12} es un átomo de hidrógeno se somete a una reacción de epoxidación convencional, con lo que puede producirse un compuesto de fórmula general [25].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en (C-1).
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(C-11) Un compuesto de fórmula general [25] se somete a una reducción convencional o una reacción de apertura de anillo usando un compuesto organometálico, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [2].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [I], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 478-481 y 524-529 \pounds1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-12) Un compuesto de fórmula general [15] se somete a una reacción de reducción convencional o de adición de compuesto organometálico, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [2].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en (C-4).
(C-13) Un compuesto de fórmula general [15] en las que R^{12} es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior que puede convertirse en un compuesto de fórmula general [27] mediante una reacción de condensación con un compuesto de fórmula general [26]. En el caso de que R^{12} sea un grupo hidroxilo, el compuesto [15] se convierte en un derivado reactivo del mismo antes de la reacción de condensación.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], editado por-Chemical Society of Japan, Páginas 767-775 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-14) Un compuesto de fórmula general [17] se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula general [26], con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [27].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 808-811 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-15) Un compuesto de fórmula general [27] se somete a una hidrólisis convencional seguido de una reacción de descarboxilación, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [28].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 808-811 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-16) Como un proceso alternativo al mismo, puede hacerse referencia a un proceso en el que un compuesto de fórmula general [15] en las que R^{12} es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior se somete a una reacción de reducción convencional o una adición de compuesto organometálico. Mediante este proceso, puede obtenerse un compuesto de fórmula general [28].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 656-662 y 775-792 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-17) Un compuesto de fórmula general [17] se somete a una reacción de reducción convencional o una adición de compuesto organometálico, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [28].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 652-656 y 808-810 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(C-18) Un compuesto de fórmula general [28] se somete a una reacción de reducción convencional o una adición de compuesto organometálico, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [2].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en (C-4).
Los compuestos de fórmulas generales [4] y [7] pueden producirse de acuerdo con métodos conocidos per se o una combinación apropiada de los mismos. Por ejemplo, estos compuestos pueden producirse mediante el Proceso de Producción D mencionado a continuación.
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Proceso de Producción D
23
en las que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, X^{2}, X^{6}, X^{7}, m y n son como se han definido anteriormente; R^{18} representa un grupo protector para el grupo hidroxilo que no es reactivo en condiciones alcalinas; y X^{8} representa un átomo de halógeno.
Los ejemplos del grupo protector que no es reactivo en condiciones básicas incluyen grupos alquilo inferior tales como terc-butilo y similares; grupos alquenilo inferior tales como alilo y similares; grupos aril-alquilo inferior tales como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo y similares; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno y que contienen azufre tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y similares; grupos alcoxi inferior-alquilo inferior tales como metoximetilo, 2-(trimetilsilil))etoximetilo, 2-metoxi-1-metoxietilo y similares; grupos sililo sustituidos tales como terc-butildimetilsililo, difenilmetilsililo y similares.
(D-1) Un compuesto de fórmula general [2] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [18], con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [7].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 1.
(D-2) Un compuesto de fórmula general [2] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [29] y el grupo protector se retira, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [21].
Esta reacción se consigue realizando la reacción de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método como en el Proceso de Producción 1, y retirando después el grupo protector.
(D-3) Un compuesto de fórmula general [2] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [19] en presencia de una base, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [20].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 5 (1).
(D-4) Un compuesto de fórmula general [20] se somete a una hidrólisis convencional de éter o amida, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [4].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en (B-3).
(D-5) Un compuesto de fórmula general [4] o de fórmula general [20] se somete a una reacción de reducción convencional o de adición de compuesto organometálico, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [21] o un compuesto de fórmula general [30].
Esta reacción de reducción o de adición de compuesto organometálico puede realizarse de acuerdo con métodos conocidos per se, tal como el mismo método que en (C-12) o (C-16).
(D-6) Un compuesto de fórmula general [4] se convierte en un derivado reactivo y después se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula general [26], con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [31].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en (C-13).
(D-7) Un compuesto de fórmula general [31] se somete a una hidrólisis convencional y después a una reacción de descarboxilación, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [30].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en (C-15).
(D-8) Un compuesto de fórmula general [30] se somete a una reacción de reducción convencional o una adición de compuesto organometálico, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [21].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en (C-4).
(D-9) Un compuesto de fórmula general [21] se trata con un agente de halogenación o un agente de sulfonilación en presencia o ausencia de una base, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [7].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método bien conocido, tal como el mismo método que en (B-5).
El compuesto de fórmula general [8] puede producirse de acuerdo con métodos bien conocidos por sí mismos o una combinación apropiada de los mismos, tal como el Proceso de Producción E mostrado a continuación.
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Proceso de Producción E
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24
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X^{2}, m y n son como se han definido anteriormente.
(E-1) Un compuesto de fórmula general [4] o un derivado reactivo del mismo se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [32], con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [33].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 2 (1).
(E-2) Un compuesto de fórmula general [33] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [8].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 2 (2).
(E-3) Un compuesto de fórmula general [7] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [32] en presencia o ausencia de una base, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [8].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 3.
El compuesto de fórmula general [12] puede producirse de acuerdo con métodos conocidos per se, o una combinación apropiada de los mismos, tal como el Proceso de Producción F mostrado a continuación.
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Proceso de Producción F
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25 
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en las que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, X^{1}, X^{3}, m y n son como se han definido anteriormente.
(F-1) Un compuesto de fórmula general [34] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [39] en presencia de una base, con lo que puede producirse un compuesto de fórmula general [35].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 5.
(F-2) Un compuesto de fórmula general [35] se somete a una reacción de reducción convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [12].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 2 (2).
(F-3) Un compuesto de fórmula general [34] se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general [3] en presencia de una base, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [12].
Esta reacción se realiza de acuerdo con un método conocido per se, tal como el mismo método que en el Proceso de Producción 1.
Como alternativa, también es posible producir un compuesto de fórmula general [12] por un método distinto del anterior, en concreto usando un compuesto de fórmula general [34] como un material de partida y haciendo referencia a los procesos para producir el compuesto de fórmula general [1] y el material de partida para el mismo.
Después, los compuestos de fórmulas generales [13] y [23] que son materiales de partida para la producción de los compuestos intermedios de partida pueden producirse de acuerdo con métodos conocidos per se o una combinación apropiada de los mismos, tal como los procesos mencionados a continuación.
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Proceso de Producción G
26
en las que R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11} y D son como se han definido anteriormente; R^{19} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo carboxilo; y X^{9} representa un átomo de halógeno.
(G-1) Un compuesto de fórmula general [36] se somete a una reacción de cierre de anillo convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [37].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en "Chemistry of Heterocyclic Compounds", Páginas 16-80 (1988, Kodansha) y Shin Jikken Kagaku Koza, Vol- 14, [IV], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 1879-2406 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(G-2) Un compuesto de fórmula general [37] se somete a una reacción de oxidación convencional, con lo que puede obtenerse un compuesto de fórmula general [13] o [37].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 636-643 y 922-926 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(G-3) Como un proceso alternativo, puede hacerse referencia a un proceso en el que un compuesto de fórmula general [37] se somete a una reacción de halogenación convencional para formar un compuesto de fórmula general [16b] y después se somete el compuesto [16b] a una reacción de oxidación para formar un compuesto de fórmula general [13].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 331-344 (1977, Maruzen) y Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [II], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 636-643 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
(G-4) Un compuesto de fórmula general [38] se somete a una reacción de cierre de anillo convencional, con lo que puede producirse un compuesto de fórmula general [23].
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con un método conocido per se, tal como el método descrito en "Chemistry of Heterocyclic Compounds", Páginas 16-80 (1988, Kodansha) y Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [IV], editado por Chemical Society of Japan, Páginas 1879-2406 (1977, Maruzen), o cualquier método similar.
El método de cierre de anillo del Proceso de Producción G puede aplicarse a la producción de los compuestos de fórmulas generales [2], [2a], [15], [15a], [15b], [20], [20a], [21] y [21a].
En los Procesos de Producción C, D, E, F y G mencionados anteriormente, los compuestos de fórmulas generales [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16b], [17], [17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] y [39] pueden usarse en forma de una sal, también, si así se desea. Como dicha sal, puede hacerse referencia a las mismas sales mencionadas en el párrafo de los compuestos de fórmula general [1].
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En los casos en los que los compuestos de fórmulas generales [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16b], [17], [17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] y [39] tienen un isómero tal como un isómero óptico, un isómero geométrico, un tautómero o similares, todos estos isómeros pueden usarse en la presente invención. Además, los productos hidratados y los productos solvatados y todas las formas cristalinas de los mismos pueden usarse también.
Algunos de los compuestos de las fórmulas generales [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16b], [17], [17a],.[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] y [39] pueden tener un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo. En dichos casos, es posible proteger estos grupos hidroxilo, amino o carboxilo previamente y retirar estos grupos protectores después de la reacción de acuerdo con un método conocido per se, según lo requiera la ocasión.
El compuesto de la presente invención puede prepararse en una preparación farmacéutica tal como un agente oral (comprimido, cápsula, polvo, gránulo, gránulo fino, píldora, suspensión, emulsión, solución, jarabe y similares), inyección, supositorio, preparación externa (pomada, escayola, etc.), aerosol, etc. combinando el compuesto de la invención con diversos aditivos farmacéuticos tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, controlador de disgregación, agente para evitar la solidificación-adhesión, lubricante, vehículo de absorción-adsorción, disolvente, carga, agente de isotonización, adyuvante de disolución, emulsionante, agente de suspensión, espesante, agente de recubrimiento, promotor de la absorción, promotor de la gelificación-coagulación, estabilizador de luz, conservante, agente anti-humedad, estabilizador de emulsión-suspensión-dispersión, agente protector del color, antioxidante desoxigenante, agente aromatizante, colorante, agente de formación de espuma, agente anti-formación de espuma, agente calmante, agente antiestático, tampón regulador del pH y similares.
Los agentes mencionados anteriormente pueden prepararse en preparaciones por los métodos convencionales. Las preparaciones orales sólidas tales como comprimidos, polvos, gránulos, etc. pueden producirse de la manera convencional usando aditivos farmacéuticos para preparaciones sólidas, cuyos ejemplos incluyen un excipiente tal como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolinita, celulosa cristalina, fosfato de calcio secundario anhidro, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón de maíz, ácido algínico y similares; un aglutinante tal como jarabe sencillo, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, alcohol polivinílico, polivinil éter, polivinilpirrolidona, carboximetil celulosa, goma laca, metil celulosa, etil celulosa, alginato sódico, goma arábiga, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, agua, etanol y similares; un disgregante tal como almidón seco, ácido algínico, agar en polvo, almidón, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil celulosa sódica reticulada, carboximetil celulosa de calcio, almidón glicolato sódico y similares; un controlador de la disgregación tal como alcohol estearílico, ácido esteárico, manteca de cacao, aceites hidrogenados y similares; un agente de prevención de solidificación-adhesión tal como silicato de aluminio, hidrogenofosfato cálcico, magnesio óxido, talco, ácido silícico anhídrido y similares; un lubricante tal como cera de Carnauba, ácido silícico ligero, silicato de aluminio, silicato de magnesio, aceites endurecidos, derivados de aceite vegetal endurecido, aceite de sésamo, cera de abejas blanqueada, óxido de titanio, gen secado de óxido de aluminio, ácido esteárico, estearato cálcico, estearato de magnesio, talco, hidrogenofosfato cálcico, lauril sulfato sódico, polietilenglicol y similares; un promotor de la absorción tal como sales de amonio cuaternario, lauril sulfato sódico, urea, enzima y similares; un soporte para absorción-adsorción tal como almidón, lactosa, caolinita, bentonita, ácido silícico anhídrido, dióxido de silicio hidratado, metasilicato-aluminato de magnesio, ácido silícico coloidal y similares; etc.
Además, los comprimidos pueden prepararse como comprimidos recubiertos con revestimientos habituales, según lo requiera la ocasión, cuyos ejemplos incluyen comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con gelatina, comprimido con recubrimiento soluble intragástricamente, comprimido con recubrimiento soluble intraintestinalmente, comprimido con película de recubrimiento soluble en agua, etc.
Las cápsulas pueden producirse mezclando el ingrediente principal con los aditivos farmacéuticos mencionados anteriormente y llenando la mezcla en una cápsula de gelatina dura, una cápsula blanda, o similares.
Además, también es posible formar el compuesto de la presente invención en una suspensión acuosa u oleosa, solución, jarabe o elixir mezclándolo con los diversos aditivos de formación de preparación líquida mencionado anteriormente y tratar la mezcla de manera convencional.
Pueden producirse supositorios añadiendo un promotor de la absorción apropiado al polietilenglicol, manteca de cacao, lanolina, alcohol superior, éster de alcohol superior, gelatina, glicérico semi-sintético, Witepsol o similares y formar la mezcla en una preparación.
Pueden producirse inyecciones de la manera convencional usando aditivos farmacéuticos para formar preparaciones líquidas, cuyos ejemplos incluyen un diluyente tal como agua, alcohol etílico, Macrogol, propilenglicol, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, lactato sódico, ácido sulfúrico, hidróxido sódico y similares; un regulador del pH y un agente de tamponación tal como citrato sódico, acetato sódico, fosfato sódico y similares; un estabilizador tal como pirofosfato sódico, ácido etilendiaminatetraacético, ácido tioglicólico, ácido tioláctico y similares; un agente de isotonización tal como cloruro sódico, glucosa, manitol, glicerina y similares; un adyuvante de disolución tal como carboximetil celulosa sódica, propilenglicol, benzoato sódico, benzoato de bencilo, uretano, etanolamina, glicerina y similares; un agente de detención del dolor tal como gluconato cálcico, clorobutanol, glucosa, alcohol bencílico y similares; un anestésico local; etc.
Las pomadas en forma de pasta, crema y gel pueden producirse mezclando el compuesto de la presente invención con aditivos farmacéuticos incluyendo una base tal como vaselina blanca, polietileno, parafina, glicerina, derivado de celulosa, polietilenglicol, silicona, bentonita y similares; un conservante tal como p-oxibenzoato de metilo, p-oxibenzoato de etilo, p-oxibenzoato de propilo y similares; un estabilizador; un agente humectante; etc. y formar la mezcla en una preparación de la manera convencional.
Para producir una escayola, un soporte convencional puede recubrirse con la pomada, crema, gel, pasta o similares mencionados anteriormente de la manera habitual. Como el soporte, pueden usarse telas tejidas o no tejidas hechas de algodón, fibras cortas o fibras químicas, películas de cloruro de polivinilo plastificado, polietileno, poliuretano o similares, o láminas de espuma.
Aunque el método para administrar las preparaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente no está particularmente limitado y se determina apropiadamente dependiendo de la forma farmacéutica, la edad, el sexo y otras condiciones del paciente, y síntomas del paciente.
La dosificación del ingrediente activo de la preparación farmacéutica de la presente invención debe decidirse apropiadamente de acuerdo con el método de uso, la edad y el sexo del paciente, la patología del paciente, y otras condiciones. Normalmente, el ingrediente activo puede administrarse a un adulto en una dosis de 0,1 to 500 mg por día en una porción o varias porciones.
A continuación, se describirán las actividades farmacológicas de los compuestos típicos de la presente invención.
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Actividad Anti-hipóxica
Un compuesto de ensayo (100 mg/kg) disuelto en agua destilada se administra por vía oral a ratones macho ddY de 5-6 semanas de edad (6-10 cabezas por grupo). Treinta minutos después de la administración, cada ratón se introdujo en un recipiente de vidrio, y una mezcla de gas que consiste en 4% de oxígeno y 96% de nitrógeno se pasó a través del recipiente de vidrio a una velocidad de 5 l/minuto. Se midió el periodo de tiempo desde que se empieza a enviar el gas hasta la muerte del animal.
Al grupo de control, sólo se le dio agua destilada por vía oral. Se calculó la actividad anti-hipóxica del compuesto de ensayo de acuerdo con la siguiente ecuación:
(Tiempo de supervivencia del ratón en el grupo administrado) + (Tiempo de supervivencia
del ratón en el grupo de control) x 100 (%)
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Como resultado, las actividades hipóxicas fueron las siguientes:
el compuesto del Ejemplo 10:
170%,
el compuesto del Ejemplo 13:
160%,
el compuesto del Ejemplo 16:
158%,
el compuesto del Ejemplo 20:
155%,
el compuesto del Ejemplo 31:
248%,
el compuesto del Ejemplo 49:
173%,
el compuesto del Ejemplo 53:
200%,
el compuesto del Ejemplo 68:
202%,
el compuesto del Ejemplo 70:
213%,
el compuesto del Ejemplo 76:
194%,
el compuesto del Ejemplo 101:
187%,
el compuesto del Ejemplo 102:
210%,
el compuesto del Ejemplo 144:
250%,
el compuesto del Ejemplo 158:
179%.
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Actividad Promotora de la Regeneración de los Nervios
El ensayo se realizó de acuerdo con la descripción de Experimental Neurology, Vol. 140, Página 198 (1996).
Se anestesiaron ratas SD (macho, de 6 semanas de edad, peso corporal 160-200 g) con Pentobarbital. El nervio ciático izquierdo se expuso desde la textura muscular femoral superior y se separó de la textura circundante, teniendo cuidado de no dañar la fibra muscular.
Mediante un soporte de aguja con una superficie de contacto aplanada y suavizada, el nervio ciático se presionó y aplastó durante un periodo de 90 segundos en una zona que se extiende sobre aproximadamente 10 mm desde la parte ramificada y que tiene una anchura de 1,5 mm en la parte central. La zona aplastada se marcó con un hilo al final del neurilemma, y la parte operada se suturó. Una hora después del aplastamiento, un compuesto de ensayo disuelto en solución salina fisiológica se administró intra-abdominalmente a una dosificación de 10 mg/kg. Posteriormente, la misma administración anterior se repitió dos veces por día durante 5 días.
Seis días después de la operación, la parte operada se abrió de nuevo con anestesia usando Pentobarbital para exponer el nervio ciático, y se preparó un forceps para contactar con el nervio desde una posición a aproximadamente 25 mm de distancia de la parte aplastada. El forceps se movió lentamente hacia la parte aplastada hasta que apareció una reacción de reflexión. Se midió la distancia entre la parte que presenta reflexión y la parte aplastada, y se consideró como una distancia de regeneración. Al grupo de control, sólo se le dio solución salina.
La tasa de regeneración del nervio ciático del compuesto de ensayo se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
(Distancia de regeneración en el grupo de administración) \div (Distancia de regeneración
en el grupo de control) x 100 (%)
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Como resultado, las tasas de regeneración del nervio ciático fueron las siguientes:
el compuesto del Ejemplo 10:
117%,
el compuesto del Ejemplo 16:
115%,
el compuesto del Ejemplo 27:
126%.
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Una actividad para inhibir la muerte de células nerviosas inducida por A\beta
El efecto de inhibir la muerte de células nerviosas cultivadas inducida por A\beta se examinó mediante una modificación del método descrito en Brain Research, Vol. 639, Página 240 (1994).
La corteza cerebral escindida del cerebro de un embrión de rata Wistar (edad embrional 17-19 días) se cortó en pequeños trozos y después se trató con tripsina para disociar las células nerviosas. Las células se difundieron en una placa de cultivo tisular de 48 pocillos a una tasa de 1x10^{5} células por pocillo, y se cultivaron en condiciones de 5% de dióxido de carbono, 37ºC, en un medio de Eagle modificado por Dulbecco al que añadieron aditivos B27 (producto de GIBCO BRL) y 3,6 mg/ml de glucosa.
Cuando el cultivo hubo continuado durante 12-13 días, se añadió una solución de cloruro potásico para dar una concentración final de 25 mmol/l, inmediatamente después de añadir un agente de ensayo. Veinticuatro horas después de la adición del agente de ensayo, se añadió A\beta (25-35 restos peptídicos) disuelto en agua destilada para dar una concentración final de 20 \mumol/l. Veinticuatro horas después de la adición de A\beta, el medio se cambió a un medio preparado añadiendo el compuesto de ensayo por medio de Eagle modificado por Dulbecco al que se añadieron B27 y 3,6 mg/ml de glucosa.
La actividad inhibidora del agente de ensayo sobre la muerte de las células nerviosas cultivadas se expresó usando la actividad de inhibición de la disminución de la capacidad de reducción de MTT como un índice. Es decir, 48 horas después de cambiar el medio, el ensayo MTT desarrollado por Mossmann [Journal of Immunological Methods, Vol. 65, Página 55 (1983)] se realizó, y se calculó la tasa de inhibición (%) del agente sobre la disminución del valor del ensayo MTT inducida por A\beta.
Tasa de inhibición = [(A\beta + valor del ensayo MTT del grupo al que se ha añadido el agente) - (valor
del ensayo MTT del grupo al que se ha añadido A\beta)] \div [valor del ensayo MTT del grupo sin
adición - valor del ensayo MTT del grupo al que se ha añadido A\beta] x 100
\newpage
Como resultado, a una concentración de 0,1 \muM, las tasas de inhibición fueron las siguientes:
el compuesto del Ejemplo 68:
28%,
el compuesto del Ejemplo 119:
39%,
el compuesto del Ejemplo 137:
37%.
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Actividad de inhibición de la muerte de células nerviosas inducida por HNE
El efecto protector contra la muerte de las células nerviosas cultivadas inducido por HNE se examinó mediante una modificación del método descrito en el Journal of Neuroscience, Vol. 17, Página 5089 (1997).
La corteza cerebral escindida del cerebro de un embrión de rata Wistar (edad embrional 17-19 días) se cortó en pequeños trozos y después se trató con tripsina para disociar las células nerviosas. Las células se difundieron en una placa de cultivo tisular de 48 pocillos a una tasa de 1x10^{5} células por pocillo, y se cultivaron en condiciones de 5% de dióxido de carbono, 37ºC, en un medio de Eagle modificado por Dulbecco al que añadieron suero de ternera fetal al 10% y 3,6 mg/ml de glucosa.
Para inhibir la proliferación de células gliales, se añadió arabinósido de citosina para dar una concentración final de 10 \mumol/l, desde el día después de iniciar el cultivo. Cuando el cultivo hubo continuado durante 2 días, el medio se cambió por medio de Eagle modificado por Dulbecco al que se añadieron suero de ternera fetal al 10% y 3,6 mg/ml de glucosa. Cuando el cultivo hubo continuado durante 7-8 días, se añadió un agente de ensayo, después de lo cual se añadió inmediatamente HNE para dar una concentración final de 25 \mumol/l.
La actividad inhibidora de un agente sobre la muerte de las células nerviosas cultivadas se hizo disminuir usando la actividad inhibidora sobre la disminución de la capacidad para reducir MTT como un índice. Es decir, 24 horas después de la adición de un agente de ensayo, se realizó el ensayo MTT [Journal of Immunological Methods, Vol. 65/ Página 55 (1983)] desarrollado por Mossmann, basándose en el cual se calculó la tasa de inhibición (%) del agente sobre la disminución del ensayo MTT inducida por HNE.
Tasa de inhibición = [valor del ensayo MTT del grupo al que se ha añadido (HNE + agente)) - (valor
del ensayo MTT del grupo al que se ha añadido HNE)] \div (valor del ensayo MTT del grupo
sin adición - valor del ensayo MTT del grupo al que se ha añadido HNE)] x 100
Como resultado, a una concentración de 0,1 \muM, las tasas de inhibición fueron las siguientes:
el compuesto del Ejemplo 10:
58%,
el compuesto del Ejemplo 20:
69%,
el compuesto del Ejemplo 68:
57%,
el compuesto del Ejemplo 76:
49%,
el compuesto del Ejemplo 105:
31%.
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Mejores realizaciones para realizar la invención
A continuación, la presente invención se explica con referencia a los Ejemplos y Ejemplos de Referencia. La invención no está limitada de ninguna manera por estos ejemplos.
En las soluciones de eluyente, todas las proporciones de mezcla se expresan como "proporción en volumen". El soporte en la columna de cromatografía era Gel de Sílice B.W. BW-127ZH (producto de Fuji Silysia Chemicals Co.). El soporte usado en la cromatografía en columna en fase inversa era Cromatolex-ODS, DM1020T (producto de Fuji Silysia Chemicals Co.).
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Ejemplo 1
En una mezcla de 10 ml de solución acuosa al 50% (P/V) de hidróxido sódico y 2 ml de tolueno se suspenden 2,00 g de 2-benzo[b]tiofen-5-il-1-etanol. A la suspensión se le añaden 2,51 g de clorhidrato de N-(2-cloroetil)-N,N-dietilamina y 0,38 g de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante una hora. Se añaden agua y tolueno a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=10:1) para obtener 3,10 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina en forma de un producto oleoso.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplos 2-9
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1 para obtener los siguientes compuestos.
Nº 2: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2940, 2862, 1458, 1116, 1052, 701
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
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Nº 3: N,N-Dimetil-N-{2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil}-amina
IR (puro), cm^{-1}: 2941, 2862, 1458, 1116, 817, 746
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (4H, m).
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Nº 4: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-diisopropilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2965, 1362, 1111, 700
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (12H, d, J = 7 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 7 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
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Nº 5: N,N-Dietil-N-{2-[2-(2-metilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}-amina
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 2865, 1114
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,89 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 6: N,N-Dietil-N-{2-[2-(6-quinolil)etoxi]-etil}-amina
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 2868, 1501, 1114, 837
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 7,6 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 8,87 (1H, dd, J = 1,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 7: N,N-Dietil-N-{2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil}-amina
IR (puro) cm^{-1}: 2966, 1109, 815, 739
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (4H, m).
\newpage
Nº 8: N-[2-(2-Benzo[b]furan-5-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2941, 2862, 2770, 1468, 1112
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,71 (1H, dd, J = l, 2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 9: N-[2-{2-Benzo[b]furan-5-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina
IR (puro) cm^{-1}; 2967, 2868, 1468, 1111
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,70 (1H, dd, J = l, 2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 10
En 20 ml de acetato de etilo se disuelven 3,10 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi) etil]-N,N-dietilamina. A la solución se le añaden 10 ml de una solución de 1,10 g de ácido oxálico en acetato de etilo, y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 3,10 g de oxalato de N-[2-(2-(benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina. pe: 70-71ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3447, 1112, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,5 (8H, m), 3,72 (4H, ta, J = 7 Hz), 4,9 (2H, s a), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1R, d, J = 5Rz), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplos 11-15
Se repite el procedimiento del Ejemplo 10 para obtener los siguientes compuestos.
Nº 11: oxalato de N,N-dietil-N-{2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil}amina
pe: 67-72ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3425, 1636, 1404, 1113
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,3-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 8,1 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 12: oxalato de N-[2-(2-benzo[b]furan-5-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina
pe: 101-103ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 1470, 1112, 721
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,68 (6H, s), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,17 (2H, t, J = 5 Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 6,89 (1H, d, J = 1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,4-7,6 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 2 Hz), 9,1 (2H, s a).
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Nº 13: oxalato de N-[2-(2-benzo[b]furan-5-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina
pe: 78-82ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3448, 1111, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 6,6 (2H, s a), 6,89 (1H, d, J = 1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = l, 9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9 Hz), 7,51 (1H, J = 2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2 Hz).
\newpage
Nº 14: oxalato de N,N-dietil-N-{2-[2-(2-metilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}-amina
pe: 96-98ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3448, 1224, 1113, 720
RMN (DMSO-d_{5}) \delta: 1,0 8 (6H, t, J = 7 Hz), 2,54 (3H, s), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 7,0-8,0 (6H, m).
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Nº 15: oxalato de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-quinolil)etoxi]-etil}amina
pe: 90-92ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 2664, 1114, 721
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (6H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,55 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 8,4 (2H, s a), 8,85 (1H, dd, J = 1,4 Hz).
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Ejemplo 16
En 12,8 ml de acetato de etilo se disuelven 2,55 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina. A la solución se le añaden 5,8 ml de una solución de 2,3 mol de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una hora. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 1,80 g de clorhidrato de N-[2-(2-benzo[b[]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina.
pe: 116-117ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2956, 2690, 1475, 1115, 704
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,69 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,21 (2H, t, J = 6 Hz), 3,7 (2H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 10,8 (1H, s a).
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Ejemplos 17-18
Se repite el procedimiento del Ejemplo 16 para obtener los siguientes compuestos.
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Nº 17: clorhidrato de N,N-dimetil-N-{2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil}-amina
pe: 105-107ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2686, 1464, 1112
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,69 (6H, s), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,22 (2H, t, J = 5 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 5 Hz), 7,3-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 10,4 (1H, sa).
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Nº 18: clorhidrato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-diisopropilamina
pe: 78-79ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3504, 2943, 1118
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,21 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,9 (8H, m), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 9,6 (1H, s a).
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Ejemplo 19
En 10 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 1,89 g de metanosulfonato de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etilo. A la solución se le añaden 0,99 g de N-bencil-N-metilamina y 1,74 g de carbonato potásico, y la mezcla resultante se agita a 80ºC durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se introduce en una mezcla de acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol =10:1) para obtener 2,03 g de N-[2-(2-benzo]b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-bencil[N-metilamina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2941, 2862, 1678, 1113, 700
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,24 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 7,1-7,5 (8H, m), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplo 20
En 20 ml de acetato de etilo se disuelven 2,03 g de N-[2-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-bencil-N-metilamina. Después de añadir 10 ml de una solución de 0,65 g de ácido oxálico en acetato de etilo a la solución la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 1,98 g de oxalato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-bencil-N-metilamina.
pe: 136-137ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3446, 1404, 1118
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,49 (3H, s), 2,8-3,1 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,02 (2H, s), 5,0 (2H, s a), 7,2-8,0 (10H, m).
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Ejemplo 21
En 3 ml de N,N-dimetilformamida se disuelve 1,00 g de metanosulfonato de 2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etilo. A la solución se le añaden 2,54 g de dietilamina. La mezcla resultante se agita a 100ºC durante 2 horas en una ampolla. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y acetato de etilo, el pH se ajusta a 1,0 con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa acuosa se separa. Se añade acetato de etilo a la capa acuosa, el pH se ajusta a 9,5 con carbonato sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol= 20:1 to 10:1) para obtener 0,75 g de N-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 1490, 1247, 1112, 1042
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 2,52 (4H, c, J = 7 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7 Hz), 5,91 (2H, s), 6,70 (3H, s a).
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Ejemplos 22-24
Se repite el procedimiento del Ejemplo 21 para obtener los siguientes compuestos.
Nº 22: N-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2864, 2771, 1490, 1247, 1115, 1041
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,26 (6H, s), 2,49 (2H, t, J = 6 Hz), 2,8 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7 Hz), 5,91 (2H, s), 6,7 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 23: N,N-Dimetil-N-{2-(2-(2-fenilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amina 
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 24: N,N-Dietil-N-{2-[2-(2-fenilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amina 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
En 3,8 ml de acetato de etilo se disuelven 0,75 g de N-[2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamina. A la solución se le añaden 1,6 ml de una solución de 2,3 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora y después a 5ºC durante una hora. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,67 g de N-{2-[2-{1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamina.
pe: 83-84ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 1490, 1248
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (6H, t, J = 7 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,3 (6H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 5,95 (2H, s), 6,7-6,9 (3H, m), 10,5 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 26-27
Se repite el Ejemplo 25 para obtener los siguientes compuestos.
Nº 26: clorhidrato de N,N-dimetil-N-{2-[2-(2-fenilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}-amina
pe: 170-172ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3406, 1118, 758
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,67 (3H, s), 2,72 (3H, s), 2,8-3,4 (4H, m), 3,6-4,1 (4H, m), 7,0-8,0 (9H, m), 12,4 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 27: clorhidrato de N,N-dietil-N-{2-[2-(2-fenilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}-amina
pe: 131-138ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2651, 1450, 1114, 758
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (6H, t, J = 7 Hz), 2,7-3,4 (8H, m), 3,6-4,2 (4H, m), 7,0-8,0 (9H, m), 11,9 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
En 2 ml de acetato de etilo se disuelven 0,66 g de N-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamina. A la solución se le añade 1 ml de una solución de 0,25 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con 10 ml de éter diisopropílico. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca para obtener 0,76 g de oxalato de N-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamina.
pe: 109-112ºC
IR (KBr) cm^{1}: 3432, 1490, 1248
RMN (DMSO-d_{5}) \delta: 2,69 (6H, s), 2,75 (2H, t, J = 4 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 5,96 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 7,4 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
(1) En 10 ml de cloruro de metileno se disuelven 1,00 g de ácido 2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acético. La solución se enfría a 5ºC, se añaden a la misma 0,55 g de cloruro de oxalilo y 0,1 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade agua a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 1,0 con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 1,24 g de N,N-dietil-2-{2- (6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il) etoxi]acetamida en forma de un producto oleoso.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,6 (6H, m), 3,81 (2H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 10 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se obtiene de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet N,N-Dimetil-2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)-acetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,83 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, s), 7,2-7,5 (4H, m), 7,71 (1H, dd, J = 2, 7 Hz)
\newpage
(2) En 20 ml de tetrahidrofurano se disuelven 1,24 g de N,N-dietil-2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamida. La solución se enfría a 5ºC, y se añaden gota a gota 7,86 ml de una solución de 1 mol/l de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano a la misma. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, se añaden gota a gota 4,00 ml de 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 13 con 5 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=30:1 a 10:1) para obtener 0,90 g de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-amina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 2870, 1458, 1256, 1114
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 10 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Se repite el Ejemplo 29(2) para obtener los siguientes compuestos.
Nº 30 N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}; 2863, 1459, 1117, 794
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, s), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,6 (4H, m), 7,78 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
En 2,5 ml de acetato de etilo se disuelven 0,90 g de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-amina, a la que se añaden 2 ml de una solución de 0,27 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con 10 ml de éter diisopropílico, y el precipitado cristalino resultante se recoge por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca. Por lo tanto, se obtienen 0,83 g de oxalato de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}amina.
pe: 54-62ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3446, 1457, 720
RMN (DMSO-d_{s}) \delta: 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 7,39 (1H, d, J = 6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 10 Hz), 7,78 (1H, d, J = 6 Hz), 7,90, (1H, d, J = 5 Hz), 8,2 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
En 2,5 ml de acetato de etilo se disuelven 0,49 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina, a la que se añaden 0,73 ml de 3,5 mol/l de solución de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante una hora. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,44 g de clorhidrato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina.
pe: 130-132ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2471, 1477, 1123, 713
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,68 (6H, s), 3,0-3,6 (4H, m), 3,6-4,0 (4H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 10,4 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
En 30 ml de tetrahidrofurano se disuelven 6,00 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina. La solución se enfría a -60ºC, y se añaden gota a gota 10,6 ml de 1,57 mol/l de solución de n-butillitio en hexano. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante una hora, se introduce una cantidad excesiva de dióxido de carbono gaseoso seco, después de elevar la temperatura a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se añade agua a la mezcla, el pH se ajusta a 7 con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en fase inversa (eluyente: agua:metanol=7:3) y se filtra junto con acetato de etilo. Por lo tanto, se obtienen 3,66 g de ácido 5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico en forma de un producto cristalino.
IR (KBr) cm^{1}: 3421, 1616, 1333, 1102
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (6H, t, J = 7 Hz), 2,6-3,3 (4H, m), 2,96 (4H, c, J = 7 Hz), 3,5-4,0 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 7 Hz), 7,55 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 7 Hz), 7,71 (1H, s), 9,8 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
En 20 ml de etanol se disuelven 1,90 g de ácido 5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, a la que se añaden 5,6 ml de 1,38 mol/l de solución de cloruro de hidrógeno seco en etanol. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y se diluye con 20 ml de acetato de etilo. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 1,51 g de clorhidrato del ácido 5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
pe: 148-150ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2949, 1706, 1141, 898, 815
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,07 (1H, s), 10,6 (1H, s a), 13,4 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
En 30 ml de tetrahidrofurano se disuelven 2,18 g de ácido 5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}benzo[b]-tiofeno-2-carboxílico, a la que se añaden 1,98 g de N,N'-carbonildiimidazol. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una hora. Después, se añaden 50 ml de amoniaco acuoso al 25% a la mezcla y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añade acetato de etilo a la mezcla, la capa orgánica se separa, se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol a cloroformo-metanol:amoniaco=5:1 a 100:10:1). Por lo tanto, se obtienen 2,00 g de 5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}benzo[b]-tiofeno-2-carboxamida en forma de un producto cristalino incoloro.
pe: 82-84ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3362, 1646, 1608, 1112, 894, 810
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (6H, t, J = 7 Hz), 2,56 (4H, c, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 6,2 (2H, s a), 7,31 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
En una mezcla de 1 ml de tolueno y 3,5 ml de solución acuosa al 50% (P/V) de hidróxido sódico se suspenden 0,70 g de 2-(1-naftil)-1-etanol, a la que se añaden 1,00 g de clorhidrato de N-(2-cloroetil)-N,N-dietilamina y 0,14 g de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio. La mezcla se calienta a reflujo durante 2,5 horas. Se añaden agua y tolueno a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=10:1). Por lo tanto, se obtienen 1,06 g de N,N-dietil-N-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-amina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 2871, 1114, 797
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 2,56 (4H, c, J = 7 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7 Hz), 7,4-7,6 (4H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,0-8,1 (1H, m).
\newpage
Ejemplos 37-48
Se repite el Ejemplo 1 para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 37: N,N-Dietil-N-{2-[2-(6-metoxibenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}-amina
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 2869, 1469, 1245, 1082
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 7,25 (2H, d, J = 7 Hz), 7,33(1H; s), 7,59 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 38: N-{2-[2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]etil}-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2863, 1464, 1116
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, s), 2,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5, 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 39: N,N-Dimetil-N-{2-[2-(1-naftil)etoxi]-etil}-amina
IR (puro) cm^{-1}: 2942, 1116, 777
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,26 (6H, s), 2,51 (2H, t, J = 6 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7 Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 40: N,N-Dimetil-N-{2-[2-(6-metoxibenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amina
IR (puro) cm^{-1}: 1467, 1114, 1045
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,87 (3H, s), 7,20 (2H, s), 7,28 (1H, s), 7,59 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 41: N,N-Dimetil-N-{2-[2-(6-metoxi-2-naftil)-etoxi]etil}amina
IR (puro) cm^{-1}: 1608, 1265, 1118
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 7,0-7,4 (3H, m), 7,5-7,8 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 42: N-{2-[2-(4-Clorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2939, 2862, 1116
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (2H, s), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 43: N-{2-[2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-7-il)etoxi]-etil}-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2864, 1445, 1117
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, s), 2,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,7(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 44: N-{2-[2-(6-Clorobenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]-etil}-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2862, 1436, 1116
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,71 (1H, s), 7,86 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 45: N,N-Dietil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]-tiofen-7-il)etoxi]etil}-amina
IR (puro) cm^{-1}: 2967, 1470, 1236, 1114
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (6H, t, J = 7 Hz), 2,53 (4H, c, J = 7 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 7,09 (1H, t, J = 9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 5, 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 46: N-{2-[2-(5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 1404, 1115, 1092
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (6H, t, J = 7 Hz), 2,53 (4H, c, J = 7 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 47: N,N-Dietil-N-{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il)-etoxi]etil]-amina
IR (puro) cm^{-1}: 2967, 1465, 1206, 1112
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 2,57 (4H, c, J = 7 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, t, J = =6 Hz), 3,86 (3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,5-7,7 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 48: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-ilo-1-metiletoxi)-etil]-N,N-dietilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 2930, 1090
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (6H, t, J = 7 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6 Hz), 2,52 (4H, c, J = 7 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6 Hz), 2,88 (2H, dd, J = 6, 14 Hz), 3,4-3,8 (1H, m), 3,56 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplo 49
En 2,5 ml de acetato de etilo se disuelven 1,06 g de N,N-dietil-N-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-amina, a la que se añaden 3,0 ml de una solución de 0,35 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 1,01 g de oxalato de N,N-dietil-N-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-amina.
pe: 88-92ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 1403, 1113, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 3,02 (4H, c, J = Hz), 3,16 (2H, t, J = 5 Hz), 3,33C2H, t, J = 6 Hz), 3,72 (4H, t, J = 6 Hz), 6,4 (2H, s a), 7,4-7,6 (4H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 50-51
Se repite el Ejemplo 49 para obtener los siguientes compuestos.
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Nº 50: oxalato de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-metoxibenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}-amina
pe: 80-83ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 2940, 1468, 1245, 1112, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,2 (8H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,9 (2H, sa), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,66 (1H, s).
\newpage
Nº 51: oxalato de N-{2-[2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-N,N-dimetilamina
pe: 118-121ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 1464, 1116
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,67 (6H, s), 3,09 (2H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 7,1 (2H, s a), 7,11 (1H, d, J = 7 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 4, 7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
En 4,4 ml de acetato de etilo se disuelven 0,87 g de N,N-dimetil-N-{2-[2-{1-naftil)etoxi]etil}-amina, a la que se añaden 1,3 ml de una solución de 3,5 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una hora. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,77 g de clorhidrato de N,N-dimetil-N-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-amina.
pe: 183-184ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2628, 1478, 1401, 1128
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,59 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,9-3,3 (2H, m), 3,35 (2H, t, J = 6 Hz), 3,7-4,0 (4H, m), 7,3-8,2 (7H, m), 12,5 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 53-61
Se repite el Ejemplo 52 para obtener los siguientes compuestos.
Nº 53: clorhidrato de N,N-dimetil-N-{2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-amina
pe: 128-132ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2964, 1470, 1119
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,71 (6H, s), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,89 (3H, s), 7,22 (2H, s), 7,30 (1H, s), 7,57 (1H, s), 12,2 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 54: clorhidrato de N,N-dimetil-N-(2-[2-(6-metoxi-2-naftil)-etoxi]etil}-amina
pe: 125-128ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3314, 1114, 1024
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,64 (6H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 3,92 (3H, s), 7,0-7,4 (3H, m), 7,5-7,8 (3H, m), 12,6 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 55: clorhidrato de N-{2-[2-(4-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-N,N-dimetilamina
pe: 92-95ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 1471, 1417
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,71 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 8 Hz), 12,6 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 56: clorhidrato de N-{2-[2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)etoxi]-etil}-N,N-dimetilamina
pe: 67-69ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 1117, 910, 704
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,68 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,8-3,3 (4H, m), 3,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,3-4,0 (2H, m), 7,0-7,7 (4H, m), 12,6 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 57: clorhidrato de N-{2-[2-(6-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-N,N-dimetilamina
pe: 105-108ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2 60 6, 1434, 1110
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,71 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m), 3,79 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 7,0-7,6 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,87 (1H, s), 12,6 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 58: clorhidrato de N,N-dietil-N-(2-[2-(6-fluorobenzo[b]-tiofen-7-il)etoxi]etil}-amina
pe: 71-73,5ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 2650, 1469, 1234, 1114
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (6H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,2 (8H, m), 3,85 (4H, t, J = 6 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 12,0 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 59: clorhidrato de N-{2-[2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)-etoxi]etil}-N,N-dietilamina
pe: 98-100ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 2937, 2654, 1404, 1112
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (8H, m), 3,74 (2H, t, J = 6 Hz), 3,92 (2H, t, J = 5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5 Hz), 12,1 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 60: clorhidrato de N,N-dietil-N-{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il)etoxi]etil)-amina
pe: 90-92ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2939, 2659, 1470, 1108
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (6H, t, J = 5 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 3,87 (3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 7,0M1H, s), 7,27 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 2, 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 61: clorhidrato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-1-metiletoxi)-etil]-N,N-dietilamina
pe: 84,5-87ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3419, 2972, 2648, 1104
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,4 (6H, m), 1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,87 (2H, d, J = 7 Hz), 3,0-3,1 (4H, m), 3,6-4,1 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,0 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
En 8 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 0,80 g de metanosulfonato de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etilo, a la que se añaden 0,73 ml de dipropilamina y 0,74 g de carbonato potásico. La mezcla resultante se agita a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol =10:1). Por lo tanto, se obtienen 0,60 g de N-[2-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dipropilamina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2965, 1459, 1114, 700
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (6H, t, J = 7 Hz), 1,43 (4H, sext, J = 7 Hz), 2,41 (4H, t, J = 7 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplos 63-66
Se repite el Ejemplo 62 para obtener los siguientes compuestos.
Nº 63: 2-{[2-(Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2863, 1113, 1044
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 5 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (1H, s a), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 64: 2-{[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-metiletil](metil)amino)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3423, 2943, 2863, 1109
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 5 Hz), 2,7-3-0 (1H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,33 (2H, t, J = 5 Hz), 3,50 (2H, t, J = 5 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 65: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metil-N-(2-propinil)amina
IR (puro) cm^{-1}: 3292, 2861, 1113, 1050, 755, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,21 (1H, t, J = 2 Hz), 2,34 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,39 (2H, d, J = 2 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 66: 2-{[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-etil](2-hidroxietil)amino}-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3394, 2866, 1670, 1108, 1050, 756, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,6 (2H, s a), 2,70 (4H, t, J = 5 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6 Hz), 3,57 (4H, t, J = 5 Hz), 3,73 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, S), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
En 1 ml de acetato de etilo se disuelven 0,60 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dipropilamina, a la que se añaden 2 ml de una solución de 0,18 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,56 g de oxalato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dipropilamina.
pe: 93-98ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2968, 2631, 1637, 1114, 720
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,84 (6H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,9 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 2,98 (4H, t, J = 6 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,6-4,0 (4H, m), 4,4 (2H, s a), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,79CLH, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 68-69
Se repite el Ejemplo 67 para obtener los siguientes compuestos.
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Nº 68: oxalato de 2-{[2-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi}etil]-(metil)amino}-1-etanol
pe: 77-81ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3394, 2867, 1113, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,88 (3H, s), 2,8-3,7 (6H, m), 3,4-4,0 (6H, m), 5,13 (2H, s a), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Nº 69: oxalato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-metiletil](metil)amino}-1-etanol
pe: 72-74ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3398, 1106, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (3H, d, J = 5 Hz), 2,64 (3H, s), 2,8-3,3 (5H, m), 3,4-3,9 (6H, m), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 6 Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 70
En 2,9 ml de acetato de etilo se disuelven 0,58 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metil-N-(2-propinil)amina, a la que se añaden 0,97 ml de una solución de 3,5 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una hora y después a 5ºC durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con 10 ml de éter diisopropílico. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca para obtener 0,35 g de clorhidrato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metil-N-(2-pripinil)amina.
pe: 101-102ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3173, 2409, 1132, 714
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,50 (1H, t, J = 2 Hz), 2,73(3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,03 (2H, d, J = 2 Hz), 7,28(1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,9 (1H, d, J = 8 Hz), 11,4 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
Se repite el Ejemplo 70 para obtener el siguiente compuesto.
Nº 71: clorhidrato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-etil](2-hidroxietil)amino}-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3284, 2876, 1115, 705
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,7 (2H, s a), 2,9-3,5 (8H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,7 (1H, s a), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
En 6 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 0,80 g de 5-[2-(3-cloropropiloxi)etil]benzo[b]-tiofeno, a la que se añaden 0,51 ml de 2-(metilamino)etanol y 0,87 g de carbonato potásico. La mezcla se agita a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=10:1). Por lo tanto, se obtienen 0,59 g de 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil]-(metil)amino]-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3408, 2945, 2859, 1111
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,72 (2H, cn, J = 7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79C1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplos 73-75
Se repite el Ejemplo 72 para obtener los siguientes compuestos.
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Nº 73: 2-([5-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)pentil]-(metil)amino}-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2938, 2860, 1112
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,3-1,7 (6H, m), 2,22 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 6 Hz), 2,50 (2H, t, J = 5 Hz), 2,82 (1H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Nº 74: 2-(Metil{2-[2-(6-quinoxalinil) etoxi]etil}-amino)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3405, 2866, 1113, 1027
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (4H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9 Hz), 7,99 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 8,81 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 75: 2-[{2-[2-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)etoxi]etil}-(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3180, 1458, 1113, 1041
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6 Hz), 3,3-3,8 (6H, m), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
En 2 ml de acetato de etilo se disuelven 0,59 g de 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil]-(metil)amino]-1-etanol, a la que se añaden 2 ml de una solución de 0,18 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de éter diisopropílico. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,59 g de oxalato de 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil]-(metil)amino}-1-etanol.
pe: 83-85ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3368, 2866, 1109, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,8-2,0 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 5,5 (2H, s a), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
Se repite el Ejemplo 76 para obtener el siguiente compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 77: oxalato de 2-{[5-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)pentil]-(metil)amino}-1-etanol
pe: 78,5-80,5ºC
IR (KBr) cm^{1}: 3422, 2937, 2861, 1116, 705
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,2-1,6 (6H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
En 3 ml de etanol se disuelven 0,23 g de 2-(metil{2-[2-(6-quinoxalinil)etoxi]etil}amino)-1-etanol, a la que se añaden 0,8 ml de una solución de 3,8 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en etanol. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Retirando por destilación el disolvente a presión reducida, se obtienen 0,67 g de triclorhidrato de 2-(metil{2-[2-(6-quinoxalinil)-etoxi]etil]amino)-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3384, 1522, 1113, 1042
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,6-4,2 (12H, m), 2,77 (3H, d, J = 5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9 Hz), 8,02 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9 Hz), 8,96 (2H, s), 10,5 (1H, s a).
Ejemplo 79
Se repite el Ejemplo 70 para obtener el siguiente compuesto.
\newpage
Nº 79: triclorhidrato de 2-[{2-[2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)etoxi]-etil}-(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3347, 1449, 1376, 1112
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,2-4,2 (12H, m), 2,75 (3H, s), 7,50 (1H, d, J = 9 Hz), 7,76 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 9 Hz), 9,0 (1H, s a), 9,62 (1H, s), 10,3 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
En 10 ml de N,N-dimetilformamida se disuelve 1,00 g de metanosulfonato de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-metiletilo, a la que se añaden 3,3 ml de dietilamina. La mezcla obtenida de esta manera se agita en una ampolla a 100ºC durante 15 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y acetato de etilo, el pH se ajusta a 2,0 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa acuosa se separa. Se añade acetato de etilo a la capa acuosa, el pH se ajusta a 9,5 con 5 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=20:1 a 10:1). Por lo tanto, se obtienen 0,63 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-metiletil]-N,N-dietilamina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2967, 2867, 1111
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, d, J = 6 Hz), 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,51 (4H, c, J = 7 Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,34 (1H, d, J = 7 Hz), 3,50 (1H, d, J = 5 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
En 6 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 0,80 g de 5-[2-(3-cloropropiloxi)etil]benzo[b]-tiofeno, a la que se añaden 3,2 ml de dietilamina. La mezcla se agita en una ampolla a 100ºC durante 10 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y acetato de etilo, el pH se ajusta a 1,0 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa acuosa se separa. Se añade acetato de etilo a la capa acuosa, el pH se ajusta a 10,0 con una solución acuosa de 5 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=10:1 a 4:1). Por lo tanto, se obtienen 0,48 g de N-[3-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil]-N,N-dietilamina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2967, 2864, 2800, 1112
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (6H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, cn, J = 7 Hz), 2,49 (4H, c, J = 7 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, S), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
Se repite el Ejemplo 81 para obtener el siguiente compuesto:
Nº 82: N-[5-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)pentil]-N,N-dietilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2967, 2935, 2860, 1113
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 1,3-1,7 (6H, m), 2,43 (2H, c, J = 7 Hz), 2,51 (2H, c, J = 1 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
En 2 ml de acetato de etilo se disuelven 0,46 g de N-[3-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil]-N,N-dietilamina, a la que se añaden 2,5 ml de una solución de 0,15 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,47 g de oxalato de N-[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil]-N,N-dietilamina.
pe: 87,5-89ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2938, 2648, 1112, 706
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 1,7-2,0 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7Hz), 3,01 (4H, c, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 7 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7 Hz), 4,6 (2H, s a), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
En 3,0 ml de acetato de etilo se disuelven 0,62 g de N-[5-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)pentil]-N,N-dietilamina, a la que se añaden 1,1 ml de solución de 3,6 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de éter diisopropílico y se agita a temperatura ambiente durante una hora. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,55 g de clorhidrato de N-[5-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)pentil]-N,N-dietilamina.
pe: 138,5-140ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2933, 2594, 2503, 1104
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (6H, t, J = 7 Hz), 1,3-1,6 (6H, m), 2,9-3,1 (8H, m), 3,40 (2H, t, J = 7 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 10,2 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
(1) En 10 ml de cloruro de metileno se disuelven 1,20 g de ácido 2-{2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)-acético. La solución se enfría a 5ºC, se añaden a la misma 0,49 ml de cloruro de oxalilo y 0,1 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, la mezcla se enfría a 5ºC, se añaden 2,6 ml de dietilamina, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade agua a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 1,0 con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 1,36 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)-N,N-dietilacetamida en forma de un producto oleoso.
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet N-Bencil-2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-iletoxi)]-N-metilacetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,80 (1,5H, s), 2,81 (1,5H, s), 3,08 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,21 (2H, s), 4,40 (1H, s), 4,55 (1H, s), 7,0-7,8 (9H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-iletoxi)-N,N-dimetilacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-Benzo[b]tiofen-4-iletoxi)-N,N-dietilacetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,07 (6H, t, J = 7 Hz), 3,0-3, 6 (6H, m), 3,85 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,46 (2H, s), 7,75 (1H, dd, J = 2, 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-Benzo[b]tiofen-6-iletoxi)-N,N-dietilacetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (6H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,6 (6H, m), 3,81 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, s), 7,1-7,3 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-N-etil-N-metilacetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,07 (3H, t, J = 7 Hz), 2,82 (1,5H, s), 2,88 (1,5H, s), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,6 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\newpage
\bullet 2-(3-Benzo[b]tiofen-5-ilpropoxi)-N,N-dietilacetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,9-1,5 (6H, m), 1,8-2,2 (2H, m), 2,6-3,0 (2H, m), 3,1-3,8 (2H, m), 3,52 (4H, c, J = 6 Hz), 4,13 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi]-N,N-dietilacetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (6H, t, J = 7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,6 (4H, m), 3,70 (4H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 4,23 (4H, s), 6,6-6,9 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-il)etoxi]-N,N-dietilacetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (6H, t, J = 7 Hz), 2,04 (2H, cn, J = 7 Hz), 2,7-3,0 (6H, m), 3,1-3,5 (4H, m), 3,73 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, s), 7/13 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-Benzo[b]tiofen-4-iletoxi)-N,N-dimetilacetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,80 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, s), 7,1-7,4 (2H, m), 7,46 (2H, s), 7,7-7,9 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-[2-(Dimetilamino)etil]-N^{1}-metil-2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3504, 2940, 2861, 2821, 2770, 1651, 1104, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,17 (3H, s), 2,2-2,6 (2H, m), 2,23 (6H, s), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,6 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)etoxi]-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3396, 2930, 1638, 1106
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (1H, t, J = 7 Hz), 2,81 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-4,0 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 14 ml de tetrahidrofurano se disuelven 1,36 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)-N,N-dietilacetamida. La solución se enfría a 5ºC, y se añaden gota a gota a la misma 14 ml de una solución de 1 mol/l de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche, y después, se añaden gota a gota 5,00 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de un periodo de refrigeración, se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 9 con una solución acuosa de 5 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=10:1) para obtener 1,10 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 1458, 1116, 794
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,6 (4H, m), 7,68 (1H, dd, J = l, 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 86-96
Se repite el Ejemplo 85 para obtener los siguientes compuestos.
Nº 86: N-Bencil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-N-metilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2929, 1458, 1257, 1116, 747
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,43 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,82 (2H, t, J = 5 Hz), 3,87 (2H_{f} s), 7,21 (2H, d, J = 6 Hz), 7,34 (5H, s), 7,50 (1H, d, J = 10 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7 Hz).
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Nº 87: N-(2-[2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]etil}-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2942, 2864, 2819, 2771, 1458, 1116
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 10 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 88: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 2869, 1114, 759
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,24 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,74 (1H, dd, J = 2, 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 89: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-6-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 2868, 1113, 818
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, c, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 90: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-etil-N-metilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2969, 2864, 1115, 1052, 702
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (3H, t, J = 7 Hz), 2,25 (3H, s), 2,45 (2H, c, J = 7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 91: N-[2-(3-Benzo[b]tiofen-5-ilpropil)etil]-N,N-dietilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 92: N-{2-[2-(2,3-Dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2871, 1509, 1286, 1070
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 2,56 (2H, c, J = 7 Hz), 2,64 (4H, t, J = 7 Hz), 2,73 (2H, c, J = 7 Hz), 3,52 (4H, t, J = 7 Hz), 4,23 (4H, s), 6,73 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 93: N-{2-[2-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-il)-etoxi]etil}-N,N-dietilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2966, 1114, 819, 754
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 2,05 (2H, cn, J = 7 Hz), 2,57 (4H, c, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,88 (6H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 94: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2942, 1458, 1116, 760
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (6H, -S), 2,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,7 (4H, m), 7,74 (1H, dd, J = 2, 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 95: N^{1}-2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N^{1}N^{2},N^{2}-trimetil-1,2-etanodiamina
IR (puro) cm^{-1}: 3361, 2941, 2858, 2815, 2758, 1463, 1113, 701
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,22 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,3-2,7 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Nº 96: 2-(Metil{2-[2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)etoxi]etil}amino)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3387, 2942, 2864, 1459, 1114, 1043, 754
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,81 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (4H, m), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
En 10 ml de acetato de etilo se disuelven 1,10 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina, a la que se añaden 10 ml de una solución de 0,39 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo, y se seca para obtener 1,14 g de oxalato de N-{2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina.
pe: 75-76ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 2652, 1399, 1114, 798, 720
RMN (DMSO-d_{3}) \delta: 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 2,99 (4H, c, J = 7 Hz), 3,0-3,3 (4H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,9 (5H, m), 8,2 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 98-103
Se repite el Ejemplo 97 para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 98: oxalato de N-bencil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil)-N-metilamina
pe: 96-98ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3445, 2938, 2636, 1456, 1118
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,50 (3,H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,05 (2H, s), 7,36 (1H, d, J = 5 Hz), 7,38 (5H, s), 7,69 (1H, d, J = 5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 10 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3 Hz), 9,0 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 99: oxalato de N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamina
pe: 120-126ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2956, 2679, 1123, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,69 (6H, s), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,18 (2H, t, J = 5 Hz), 3,71 (4H, t, J = 7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1H, d, J = l1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 4 Hz), 9,1 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 100: oxalato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina
pe: 7 9-82ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3431, 1405, 1112, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,09 (6H, t, J = 7 Hz), 2,99 (4H, c, J = 7 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,8 (6H, m), 4,4 (2H, s a), 7,2-7,3 (2H, m), 7,5-7,9 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 101: oxalato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina
pe: 53-58ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2945, 2655, 1634, 1112, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,77 (4H, ta, J = 6 Hz), 6,1 (2H, s a), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, s).
\global\parskip0.970000\baselineskip
Nº 102: oxalato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-etil-N-metilamina
pe: 102-104ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2944, 2664, 1635, 1404, 1114, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3H, s), 2,8-3,3 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 9,3 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 103: oxalato de N-[2-(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropil)etil]-N,N-dietilamina
pe: 58-60ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3446, 2943, 2650, 1114
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,19 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,1 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 8 Hz), 3,08 (4H, t, J = 7 Hz), 3,22 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (2H, s a), 7,69 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104
En 1,9 ml de acetato de etilo se disuelven 0,38 g de N-{2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamina, a la que se añaden 0,51 ml de una solución de 3,5 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora y después a 5ºC durante una hora. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo, y se seca. Por lo tanto, se obtienen 0,29 g de clorhidratote N-{2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi]etil]-N,N-dietilamina.
pe: 120-123ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3447, 2940, 1508, 1286, 1068
RMN (DMS0-d_{6}) \delta: 1,16 (6H, t, J = 7 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7H2), 3,0-3,2 (6H, m), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2H, t, J = 5 Hz), 4,19 (4H, s), 6,71 (3H, s), 10,2 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 105-107
Se repite el Ejemplo 103 para obtener los siguientes compuestos.
Nº 105: clorhidrato de N-{2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamina
pe: 104-105ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2935, 2659, 1111, 1034, 818
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (6H, t, J = 7 Hz), 1,8-2,2 (2H, m), 2,7-3,9 (16H, m), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 10,4 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 106: clorhidrato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamina
pe: 165-167ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2628, 1413, 1126, 768
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,68 (6H, s), 3,0-3,6 (4H, m), 3,6-4,0 (4H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 6 Hz), 10,5 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 107: diclorhidrato de N^{1}-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N^{1},N^{2},N^{2}-trimetil-1,2-etanodiamina
pe: 228-230ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3446, 2633, 2468, 1473, 1119, 702
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,79 (3H, s), 2,8-4,1 (12H, m), 3,38 (6H, s), 7,30 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 6 Hz), 7,77 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
(1) En 8 ml de cloruro de metileno se disuelven 0,80 g de ácido 2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acético, a la que se añaden 1,38 ml de trietilamina y 0,22 g de imidazol. La mezcla se enfría a 5ºC, a la que se añade gota a gota una mezcla de 0,24 ml de cloruro de tionilo y 8 ml de cloruro de metileno. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante una hora. La mezcla de reacción se enfría a -60ºC, se añaden 0,47 ml de trietilamina y 0,31 ml de 2-(metilamino)-etanol a la misma, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante una hora y a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añade agua a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 1,0 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 0,93 g de N^{1}-(2-hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamida en forma de un producto oleoso.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,94 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,77 (4H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,1-4,2 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,60 (1H, s).
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(6-fluorobenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 1659, 1644, 1456, 1107
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,94 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3-3,9 (7H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 7,1-7,8 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(2-metilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-Etil-N^{1}-(2-hidroxietil)-2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (3H, t, J = 7 Hz), 3,09 (2H, c, J = 7 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 7 Hz), 3,81 (4H, t, J = 7 Hz), 4,17 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-Bencil-N^{1}-(2-hidroxietil)-2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,9-3,1 (2H, m), 3,3-3,9 (6H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 7,1-7,3 (7H, m), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-{2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropoxi)-acetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1, 99 (2H, cn, J = 7 Hz), 2,5-3,2 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,9 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 8 ml de tetrahidrofurano se disuelven 0,93 g de N^{1}-(2-hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(6-metoxibenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]-acetamida. La solución se enfría a 5ºC, y se añaden a la misma gota a gota 6 ml de una solución de 1 mol/l de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se añaden gota a gota 1,5 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de un periodo de refrigeración, se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 9,5 con una solución acuosa de 5 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=10:1 a 5:1). Por lo tanto, se obtienen 0,67 g de 2-[{2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}(metil)amino]-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3423, 2940, 2865, 1468, 1045
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (4H, t, J = 5 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 7,23 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,60 (1H, s).
\newpage
Ejemplos 109-113
Se repite el Ejemplo 108 para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 109: 2-[{2-[2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2868, 1457, 1113
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (3H, s), 2,4-2,8 (5H, m), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,9 (6H, m), 7,2-7,8 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 110: 2-(Metil{2-]2-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}amino)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3398, 2862, 1113, 1040
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,91 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 111: 2-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(etil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3409, 2921, 2864, 1112
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 2,5-2,8 (6H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (4H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 112: 2-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(bencil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3448, 2863, 1111, 1051, 700
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,67 (2H, t, J = 5 Hz), 2,73 (2H, t, J = 5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, t, J = 5 Hz), 3,53 (2H, t, J = 5H), 3,6-3,7 (4H, m), 7,2-7,3 (7H, m), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66(1H_{/} s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 113: 2-[[2-(3-Benzo[b]tiofen-5-ilpropil)etil]-(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2942, 2861, 1115
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,94 (2H, cn, J = 7 Hz), 2,35 (3H, s), 2,60 (2H, t, J = 6 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
En 1 ml de acetato de etilo se disuelven 0,59 g de 2-[{2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-(metil)amino]-1-etanol, a la que se añaden 2 ml de una solución de 0,17 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,60 g de oxalato de 2-[{2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-(metil)amino]-1-etanol.
pe: 82,5-85ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3366, 1469, 1244, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,71 (3H, s), 2,9M2H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6 Hz), 3,23 (2H, t, J = 6 Hz), 3,65 (6H, t, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 6,2 (2H, s a), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,66 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 115-119
Se repite el Ejemplo 114 para obtener los siguientes compuestos.
\newpage
Nº 115: oxalato de 2-[{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol
pe: 96-99ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3284, 1460, 1404, 1127
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,4-3,4(10H, m), 3,6-4,0 (6H, m), 5,8 (2H, s a), 7,4-8,0 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 116: oxalato de 2-(metil{2-[2-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil)amino)-1-etanol
pe: 73-75ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3274, 2928, 1404, 1115
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,55 (3H, s), 2,6-3,4 (6H, m), 2,70 (3H, s), 3,4-3,9 (6H, m), 6,0 (2H, s a), 7,06 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 117: oxalato de 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(etil)amino]-1-etanol
pe: 53-56ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3365, 1636, 1120, 720
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,4 (8H, m), 3,70 (6H, t, J = 7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,1 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 118: oxalato de 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(bencil)amino]-1-etanol
pe: 104-105,5ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3365, 1119, 720, 700
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,00 (4H, t, J = 6 Hz), 3,3-3,4 (2H, m), 3,78 (6H, t, J = 6 Hz), 4,21 (2H, s), 7,1-7,3 (7H, m), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 8,6 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 119: oxalato de 2-[[2-(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropil)-etil](metil)amino]-1-etanol
pe: 67-69ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3382, 2945, 2867, 1112
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,8-1,9 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,79 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 5 Hz), 3,23 (2H, t, J = 5 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 3,7-3,8 (4H, m), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,69 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120
(1) En 8 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 0,76 g de 2-benzo[b]tiofen-6-il-1-etanol, a la que se añaden, a una temperatura enfriada con hielo, 1,25 g de terc-butóxido potásico y 2,67 g de N^{1}-metil-N^{1}-[2-(tritiloxi)etil]-2-cloroacetamida. La mezcla se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. El disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: n-hexano:acetato de etilo=5:1 a 3:1). Por lo tanto, se obtienen 2,07 g de N^{1}-metil-N^{1}-[2-(tritiloxi)etil]-2-(2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi)-acetamida en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2935, 1659, 759, 707
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,80 (3/2H, s), 2,98 (3/2H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,1-7,5(18H, m), 7,6-7,8 (2H, m).
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet N^{1}-Metil-N^{1}-[2-(tritiloxi)etil]-2-{2-benzo[b]-tiofen-4-iletoxi)-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3006, 1654, 758, 707
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,80 (3/2H, s), 2,94 (3/2H, s), 3,2-3,3 (4H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,7-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 7,1-7,4 (21H, m), 7,6-7,8 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-Metil-N^{1}-[2-(tritiloxi)etil]-2-[2-(5-metoxibenzo-[b]furan-6-il)etoxi]-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 2933, 1650, 1464, 1109
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,8-3,9 (8H, m), 3,04 (3/2H, s), 3,82 (3H, s), 3,84 (3/2H, s), 4,1-4,4 (2H, m), 6,6-6,8 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,1-7,7 (17H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 20 ml de tetrahidrofurano se disuelven 2,07 g de N^{1}-metil-N^{1}-[2-(tritiloxi)etil]-2-(2-benzo[b]-tiofen-6-iletoxi)-acetamida. La solución se enfría a 5ºC, y se añaden gota a gota a la misma 7,5 ml de una solución de 1 mol/l de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se añaden gota a gota 1,9 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante una hora. Después de un periodo de refrigeración, se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 10 con una solución acuosa de 5 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=30:1 a 20:1) para obtener 0,54 g de 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi)etil](metil)amino]-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3408, 2864, 1113, 1041
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (4H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,7-7,8 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 121-122
Se repite el Ejemplo 120(2) para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 121: 2-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil]-(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3408, 2868, 1113, 760
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,24 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 2, 5 Hz), 7,46 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J = 2, 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 122: 2-[(2-[2-(5-Metoxibenzo[b]furan-6-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 2943, 2864, 1464, 1111
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,8 (6H, m), 3,85 (3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 2 Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 2, 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123
En 4,25 ml de acetato de etilo se disuelven 0,85 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1-etanol, a la que se añaden 1,1 ml de solución de 3,6 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora y después a 5ºC durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con 10 ml de éter diisopropílico, y el cristal depositado se recoge por filtración, se lava con éter diisopropílico y se seca. Por lo tanto, se obtienen 0,81 g de clorhidrato de 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil](metil)-amino]-1-etanol.
pe: 84-87ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3232, 1116, 760
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,64 (3/2H, s), 2,69 (3/2H, s), 2,8-3,0 (2H, m), 3,22 (4H, t, J = 6 Hz), 3,7-3,9 (6H, m), 7,24 (1H, dd, J = 2, 7 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7 Hz), 7,45 (2H, s), 7,75 (1H, dd, J = 2, 7 Hz), 11,2 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124
En una mezcla de 0,21 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico y 1 ml de agua se disuelven 0,37 g de 2-[{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il)etoxi]etil}-(metil)amino]-1-etanol. La solución resultante se congela y el agua se retira por destilación de la misma a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 0,40 g de clorhidrato de 2-[{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il)etoxi]-etil}(metil)amino]-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{1}: 3358, 1468, 1428, 1130
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,6-2,9 (3H, m), 2,97 (2H, t, J = 6 Hz), 3,0-3,7C6H, m), 3,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,0 (3H, m), 3,86 (3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,59, (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 11,2 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125
(1) En una mezcla de 4,8 ml de terc-butanol y 1,2 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 0,60 g de 2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol, a la que se añaden, a una temperatura enfriada con hielo, 0,45 g de terc-butóxido potásico y 1,81 g de N^{1}-metil-N^{1}-[2-(tritiloxi)etil]-2-cloroacetamida. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. El disolvente se retira por destilación a presión reducida. Al residuo se le añaden 6 ml de etanol, 0,6 ml de agua y 0,29 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=50:1 a 30:1). Por lo tanto, se obtienen 0,74 g de N^{1}-(2-hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(2-fluorobenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]-acetamida en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3405, 2936, 1647, 1106
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,93 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,79 (4H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 3 Hz), 7,1-7,3 (1H, m), 7,4-7,8 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(6-fluorobenzo-[b]tiofen-7-il)etoxi]-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3397, 1646, 1470, 1106
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,88 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5 Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 9, 19 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 5, 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(5,7-difluorobenzo-[b]tiofen-6-il)etoxi]-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3405, 2937, 2878, 1638, 1107
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,96 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3-6 (2H, m), 3,78 (4H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3396, 2932, 1654, 1459, 1105, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,86 (3H, s), 3,1-4,1 (5H, m), 3,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, d, J = 6 Hz), 7,1-7,6 (4H, m), 7,70 (1H, dd, J = 2, 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(1-naftil)-etoxi]-acetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,85 (3H, s), 3,2-3,6 (4H, m), 3,6-4,0 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(6-fluoro-7-hidroxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamida
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,8-3,2 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,2-4,0 (6H, m), 4,0-4,6 (2H, m), 6,9-7,6 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-{2-[6-fluoro-7-(metiltio)-benzo[b]tiofen-5-il]etoxi}-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3405, 2927, 1643, 1427, 1259, 1107
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,53 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-4,0 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 2, 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3404, 2935, 1654, 1465, 1358, 1108
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,95 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-4,1 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (3H, d, J = 2 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3399, 2934, 1654, 1458, 1107
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,16 (3H, s), 2,45 (3H, d, J = 2 Hz), 2,8-3,2 (4H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N^{1}-(2-Hidroxietil)-N^{1}-metil-2-(2-benzo[b] furan-5-iletoxi)-acetamida
IR (puro) cm^{-1}: 3397, 2935, 1648, 1469, 1108, 1030
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,91 (3H, s), 2,6-3,2 (1H, m), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,6 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 3, 78 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 2 Hz), 7,13 (1H, dd, 2, 8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 7 ml de tetrahidrofurano se disuelven 0,70 g de N^{1}-(2-hidroxietil)-N^{1}-metil-2-[2-(2-fluorobenzo-[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamida. La solución se enfría a 5ºC, a la que se añaden gota a gota 6,7 ml de una solución de 1 mol/l de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche, se añaden gota a gota 1,5 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante una hora. Después de un periodo de refrigeración, se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 10,5 con una solución acuosa de 5 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=10:1 a 5:1) para obtener 0,58 g de 2-[{2-[2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2864, 1579, 1451, 1113
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6H2), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2 Hz), 7,1-7,4 (1H, m), 7,4-7,9 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 126-134
Se repite el Ejemplo 125(2) para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 126: 2-[{2-[2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3420, 2868, 1469, 1235
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,27 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 6 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9, 10 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 5, 9 Hz).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Nº 127: 2-[{2-[2-(5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol IR (puro) cm^{-1}: 3394, 2868, 1114
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,28 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 5 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3 Hz), 7,48J1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 128: 2-([2-(2-Benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3413, 2865, 1460, 1116, 796, 702
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,28 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 6 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 2,8 (1H, s a), 3,18 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (4H, t, J = 6 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7 Hz), 7,1-7,5 (4H, m), 7,69 (1H, dd, J = 2, 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 129: 2-(Metil{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-amino)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3420, 2868, 1113, 778
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6 Hz), 3,4-3,9 (8H, m), 7,2-7,9 (4H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 130: 6-Fluoro-5-(2-{2-[(2-hidroxietil) (metil)-amino]-etoxi]etil)-benzo[b]tiofen-7-ol
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,37 (3H, s), 2,5-2,9 (4H, m), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,8 (6H, m), 7,11 (1H, d, J = 6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 131: 2-[(2-{2-[6-Fluoro-7-(metiltio)-benzo[b]tiofen-5-il]etoxi}etil)(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2868, 1427, 1114, 1040, 755
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,4-2,9 (4H, m), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,8 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 132: 2-[{2-[2-(6-Fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3408, 2867, 1464, 1114, 1041
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H, s), 2,4-2,9 (4H, m), 3,03 (2H, dt, J = l, 7 Hz), 3,3-3,8 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (3H, d, J = 2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 133: 2-[{2-[2-(6-Fluoro-7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3397, 2868, 1458, 1115, 1044
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, d, J = 2 Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 134: 2-{[2-(2-Benzo[b]furan-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2865, 1467, 1110, 1031
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H, s), 2,4-3,2 (1H, m), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
En 1 ml de acetato de etilo se disuelven 0,58 g de 2-[{2-[2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-(metil)amino]-1-etanol, a la que se añade 1 ml de una solución de 0,18 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,61 g de oxalato de 2-[{2-[2-(2-fluorobenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol.
\global\parskip1.000000\baselineskip
pe: 77-80ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3393, 1579, 1450, 1113
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,79 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 5 Hz), 3,31 (2H, t, J = 5 Hz), 3,6-3,9 (6H, m), 6,66 (1H, d, J = 2 Hz), 6,8 (2H, s a), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
En 2,9 ml de acetato de etilo se disuelven 0,48 g de 2-[{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)etoxi]etil}-(metil)amino]-1-etanol, a la que se añaden 0,57 ml de una solución de 3,6 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de éter diisopropílico y se agita a temperatura ambiente durante una hora. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,45 g de clorhidrato de 2-[{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)etoxi]etil}(metil)-amino]-1-etanol.
pe: 69-72ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3253, 1469, 1116, 311
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,71 (3H, s), 3,1-3,2 (2H, m), 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,26 (2H, t, J = 6 Hz), 3,85 (6H, t, J = 7 Hz), 4,7 (1H, s a), 7,10 (1H, dd, J = 9, 10 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 5, 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 137-138
Se repite el Ejemplo 136 para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 137: clorhidrato de 2-[(2-[2-(5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol
pe: 95,5-97,5ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3272, 1405, 1129, 1093
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,81 (3H, s), 3,0-3,4 (6H, m), 3,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,0 (4H, m), 4,6 (1H, s a), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 138: clorhidrato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-(metil)amino]-1-etanol
pe: 74-76ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3383, 1459, 1106, 798, 707
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,67 (3H, s), 2,8-3,5 (6H, m), 3,5-4,1 (6H, m), 4,8 (1H, s a), 7,1-7,6 (4H, m), 7,71 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
(1) En 2,4 ml de acetona se suspenden 0,38 g de formiato sódico, a la que se añaden 0,37 ml de cloruro de pivaloílo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, a una temperatura enfriada con hielo, se añaden 4 ml de una solución de 0,50 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-amino}-1-propanol en acetona, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 8,5 con 2 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo). Por lo tanto, se obtienen 0,46 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-hidroxi-1-metiletil)-formamida (en forma de un producto oleoso).
IR (puro) cm^{-1}: 3423, 2935, 2870, 1655, 1421, 1110, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (3H, d, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-4,4(10H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-hidroxipropil)-formamida
IR (puro) cm^{-1}: 3405, 2867, 1655, 1115
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,0-1,2 (3H, m), 3,0-3,1 (4H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,6-3,8 (5H, m), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1/2H, s), 8,12 (1/2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(3-hidroxipropil)-formamida
IR (puro) cm^{-1}: 3421, 2938, 2868, 1652, 1436, 1117, 704
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,9 (10H, m), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-metoxietil)-formamida
IR (puro) cm^{-1}: 3504, 2931, 2867, 1668, 1436, 1117, 704
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,8(10H, m), 3,47 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1/2H, s), 8,07 (1/2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 4,3 ml de tetrahidrofurano se disuelven 0,43 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-hidroxi-1-metiletil)-formamida. A la solución obtenida de esta manera se añaden gota a gota a una temperatura enfriada con hielo 5,60 ml de una solución de 1 mol/l de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1-5 horas. La mezcla de reacción se acidifica con 1,9 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico y calienta a reflujo durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añaden agua y acetato de etilo. El pH se ajusta a 9,5 con 2 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el producto oleoso obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo: metanol=30:1) para obtener 0,20 g de 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino]-1-propanol en forma de un producto oleoso de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2937, 2862, 1113, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,83 (3H, d, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,3-3,2 (5H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 140-142
Se repite el Ejemplo 139(2) para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 140: 1-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino]-2-propanol
IR (puro) cm^{-1}: 3448, 2864, 1114, 1051
RMN (CDCl_{3})\delta: 1,10 (3H, d, J = 6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,60 (2H, t, J = 5 Hz), 2,71 (2H, d, J = 7 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,53 (2H, t, J = 5 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 141: 3-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino]-1-propanol
IR (puro) cm^{-1}: 3397, 2922, 1115, 1049, 755
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,62 (2H, cn, J = 6 Hz), 2,25 (3H, s), 2,56 (4H, t, J = 6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6 Hz), 4,5 (1H, s a), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 142: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-{2-metoxietil)-N-metilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2937, 2868, 1117, 1052, 702
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (3H, s), 2,5-2,8 (4H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,32 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 5 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41(1H,'d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143
En 0,9 ml de acetato de etilo se disuelven 0,18 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1-propanol, a la que se añaden 2 ml de una solución de 0,055 g de ácido oxálico en acetato de etilo. Después, se añade 1 ml de acetona, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,23 g de oxalato de 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino]-1-propanol.
pe: 97-99ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3354, 1114, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,08 (3H, d, J = 6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,9 (9H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 144-145
Se repite el Ejemplo 143 para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 144: oxalato de 1-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-2-propanol
pe: 64,5-66ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3396, 1112, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 2,69 (3H, s), 2,91 (2H, d, J = 6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7 Hz), 3,71 (4H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,0 (1H, m), 6,8 (2H, s a), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 145: oxalato de 3-{[2-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1-propanol
pe: 93-95ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 2952, 1112, 720
RMN (DMS0-d_{6}) \delta: 1,5-2,0 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,95 (4H, t, J = 7 Hz), 3,19 (2H, t, J = 5 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6 Hz), 3,6-4,0 (4H, m), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146
En 3 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 0,60 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-propinil)amina, a la que se añaden 0,40 g de bromuro de bencilo y 0,35 g de carbonato potásico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol-10:1 a 7:1) para obtener 0,67 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-bencil-N-(2-propinil)amina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3292, 2863, 1112, 700
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,22 (1H, t, J = 2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (2H, d, J = 2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,6 (3H, m), 7,29 (5H, s), 7,66 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 147-153
Se repite el Ejemplo 146 para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 147: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(4-metoxibencil)-N-metilamina
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2938, 2863, 1511, 1246, 1112, 1036, 704
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,23 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,47 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6H2), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 3,79 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,3 (1H, m), 7,20 (2H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 148: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(4-fluorobencil)-N-metilamina
IR (puro) cm^{-1}: 3398, 2940, 2864, 1508, 1221, 1113, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,22 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,8-7,3 (5H, m), 7,19 (1H, d, J = 5 Hz),, 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 149: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metil-N-(4-nitrobencil)amina
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2942, 2864, 1519, 1345, 1111, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,23 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,58 (2H, s), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6 Hz), 7,65 (1H, s), 7,.76 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 150: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropil-N-metilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2861, 1116, 700
RMN (CDCl_{3})\delta: 0,3-0,6 (4H, m), 1,5-1,9 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 151: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-etil-N-(2-propinil)amina
IR (puro) cm^{-1}: 3293, 2862, 1112, 701
RMN (CDCl_{3})\delta: 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,16 (1H, t, J = 2 Hz), 2,58 (2H, c, J = 7 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, d, J = 2 Hz), 3,57 (2H, t, J*=7 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = =8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 152: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropil-N-etilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2861, 1114, 700
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,4-0,5 (4H, m), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6-1,9 (1H, m), 2,70 (3H, c, J = 7 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 153: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-bencil-N-ciclopropilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2922, 2861, 1458, 1114, 755, 699
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,4-0,5 (4H, m), 1,7-1,9 (1H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7 Hz), 3,79 (2H, s), 7,1-7,3 (7H, m), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154
En 1 ml de acetato de etilo se disuelven 0,67 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-bencil-N-(2-propinil)amina, a la que se añaden 2,3 ml de una solución de 0,26 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,63 g de oxalato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-bencil-N-(2-propinil)amina.
pe: 107-108ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3134, 1717, 1645, 700
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6 Hz), 3,22 (1H, s), 3,35J2H, s), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 7,0-7,5 (2H, m), 7,29 (5H, s), 7,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 9,2 (2H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 155-157
Se repite el Ejemplo 154 para obtener los siguientes compuestos.
Nº 155: oxalato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(4-metoxibencil)-N-metilamina
pe: 78,5-81ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3424, 2935, 1114, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,51 (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,5 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 6 Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 156: oxalato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(4-fluorobencil)-N-metilamina
pe: 149-150,5ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 2939, 1226, 1118, 720
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,49 (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,02 (2H, s), 7,1-7,5 (5H, m), 7,31 (1H, d, J = 6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 6 Hz), 7,75 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 157: oxalato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metil-N-(4-nitrobencil)amina
pe: 112-114ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3426, 2863, 1522, 1349, 1120, 707
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,39 (3H, s), 2,9-3,0 (4H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,96 (2H, s), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 6 Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158
En 2,2 ml de acetato de etilo se disuelven 0,44 g de N-[2-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropil-N-metilamina, a la que se añaden 0,60 ml de 3,5 mol/l de solución de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de éter diisopropílico y se agita a temperatura ambiente durante una hora. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,31 g de clorhidrato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropil-N-metilamina.
pe: 67-70ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3418, 2628, 1111, 706
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,5-0,9 (2H, m), 1,3-1,6 (2H, m), 2,0-2,6 (1H, m), 2,70 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2H, s a), 3,6-4,2 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz, 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,0 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
Se repite el Ejemplo 158 para obtener el siguiente compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 159: clorhidrato de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-etil-N-(2-propinil)amina
pe: 115-123ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3174, 2420, 1465, 1118, 709
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 2,55 (1H, t, J = 3 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,4 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-4,4 (4H, m), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,69 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,8 (1H, s a).
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Ejemplo 160
En 3,0 ml de tolueno se suspenden 0,44 g de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral), a la que se añade gota a gota, a una temperatura enfriada con hielo, una mezcla de 0,93 g de 1-(5-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-etil}-2-hidroxifenil)-1-etanona, 6,0 ml de tolueno y 9,0 ml de formiato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden agua enfriada con hielo y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 11 con carbonato potásico anhidro, y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo, y después la capa acuosa se desala y se extrae adicionalmente una vez con acetato de etilo y cuatro veces con cloroformo. Las capas orgánicas se recogen y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo se disuelve en 13 ml de ácido acético, se añaden 6,5 ml de una solución de 12 mol/l de ácido clorhídrico acuoso, y la mezcla resultante se agita a 60ºC durante 15 minutos. Después de un periodo de refrigeración, se añaden cloroformo y agua, el pH se ajusta a 7,0 con carbonato potásico anhidro, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=50:1 a 5:1) para obtener 6-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-etil}-4H-cromen-4-ona en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 1694, 1619, 1483, 1116
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,24 (6H, s), 2,48 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 6,32 (1H, d, J = 6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
Se repite el Ejemplo 160 para obtener el siguiente compuesto.
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Nº 161: 6-{2-[2-(Dietilamino)etoxi]etil}-4H-cromen-4-ona
IR (puro) cm^{-1}: 3422, 2972, 1655, 1619
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 2,6-3,1{8H, m), 3,5-4,0 (4H, m), 6,33 (1H, d, J = 6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2, 7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 162
En 5 ml de acetato de etilo se disuelven 0,46 g de 6-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-4H-cromen-4-ona, a la que se añaden 0,8 ml de una solución de 3,6 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo, y se seca para obtener 0,45 g de clorhidrato de 6-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-4H-cromenon-4-ona.
pe: 154-156ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 1653, 1619, 1483, 1324
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,73 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3,9-4,1 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2 Hz), 12,0 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
Se repite el Ejemplo 162 para obtener el siguiente compuesto.
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Nº 163: clorhidrato de 6-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}-4H-cromen-4-ona
pe: 173-176ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1619, 1481, 1113
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,4 (8H, m), 3,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2 Hz).
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Ejemplo 164
En 10 ml de cloruro de metileno se disuelve 1,00 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1-etanol. La solución obtenida de esta manera se enfría a 5ºC, a la que se añaden 0,32 ml de piridina, 0,37 ml de anhídrido acético y 0,04 g de N,N-dimetilaminopiridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade agua a la mezcla, el pH se ajusta a 7,5 con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol= 100:1 a 50:1) para obtener 1,14 g de 2-{[2-(2-benzo[b]-tiofen-5-iletoxi)-etil](metil)amino}acetato de etilo en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2945, 2858, 1738, 1238, 1115
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (3H, s), 2,32(3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
En 2 ml de acetato de etilo se disuelven 1,14 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)-amino}acetato de etilo, a la que se añaden 3 ml de una solución de 0,32 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 1,15 g de oxalato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofenil-5-iletoxi)etil] (metil)amino}acetato de etilo.
pe: 98-100,5ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3446, 1743, 1229, 1114
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,01 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (4H, m), 3,70 (4H, t, J = 6 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5 Hz), 6,25 (2H, s a), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
En 5 ml de cloruro de metileno se disuelven 0,50 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1-etanol. La solución obtenida de esta manera se enfría a -60ºC, a la que se añaden 0,37 ml de trietilamina y 0,31 ml de cloruro de pivaloílo. La mezcla se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una hora. Se añade agua a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 9,0 con una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=100:1 a 50:1) para obtener 0,54 g de pivalato de 2-{[2-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino}etilo en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2958, 2868, 1726, 1156
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (9H, s), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 167-168
Se repite el Ejemplo 166 para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 167: carbonato de 2-{[2-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etil etilo
IR (puro) cm^{-1}: 2943, 2862, 1744, 1260, 1115, 1015, 702
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,18 (2H, c, J = 7Hz), 4,19 (2H, t, J = 6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 168: benzoato de 2-{[2-(benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etilo
IR (puro) cm^{-1}: 1718, 1274, 1114, 711
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,39 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,41 (2H, t, J = 6 Hz), 7,19(1H/ d, J = 8Hz), 7,27 (1H, d, J = 3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 3 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (2H, dd, J = 2, 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
En 3,2 ml de acetato de etilo se disuelven 0,54 g de pivalato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etilo, a la que se añaden 0,53 ml de una solución de 3,6 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de éter diisopropílico y se agita a temperatura ambiente durante una hora. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,46 g de clorhidrato de pivalato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino}etilo.
pe: 118-119ºC
IR (KBr) cm^{1}: 2970, 1722, 1154, 1108
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (9H, s), 2,67 (3/2H, s), 2,73 (3/2H, s), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 5 Hz), 3,24 (2H, t, J = 4 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2H, t, J = 4 Hz), 4,39 (2H, t, J = 5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), . 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65(1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,9 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 170-171
Se repite el Ejemplo 169 para obtener los siguientes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 170: clorhidrato de carbonato 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etil etilo
pe: 73,5-76ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 1747, 1253, 1114, 1011, 702
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,71 (3/2H, s), 2,76 (3/2H, s), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz), 3,2-3,4 (4H, m), 3,77 (2H, t, J = 6 Hz), 3,94 (2H, t, J = 5 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7 Hz), 4,43 (2H, t, J = 5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 12,9 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Nº 171: clorhidrato de benzoato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etilo
pe: 97-98ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 1719, 1266, 1115, 719
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,75 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,4 (4H, m), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2H, t, J = 4 Hz), 4,63 (2H, t, J = 5 Hz), 7,1-7,6 (6H, m), 7,64 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8 Hz), 13,0 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172
(1) En 4,80 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 4,80 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino)-1-etanol. A la solución se le añaden sucesivamente 1,40 g de imidazol y 3,10 g de t-butildimetilclorosilano. La mezcla obtenida de esta manera se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 10 con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=50:1 a 40:1) para obtener 6,21 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-({[1-(terc-butil)1,1-dimetilsilil]-oxi}etil)-N-metilamina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2952, 2856, 1112, 835
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,05 (6H, s), 0,89 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (4H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 20 ml de tetrahidrofurano se disuelven 2,00 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-({[1-(terc-butil)-1,1-dimetilsilil]oxi-etil}-N-metilamina. La solución se enfría a -60ºC, se añaden gota a gota a la misma 4,8 ml de una solución de 1,6 mol/l de n-butillitio en hexano, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos. Después, se añaden 7,5 ml de acetona, la temperatura se eleva a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=100:1 a 20:1) para obtener 1,38 g de 2-[5-(2-{2-[({[1-(terc-butil)-1,1-dimetilsilil]oxi}-etil)(metil)amino]etoxi}-etil)benzo[b]tiofen-2-il]-2-propanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3397, 2929, 2857, 1109
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,05 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,72 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6 Hz), 7,10 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8Hz), 7,53 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(3) En 14 ml de metanol al 90% se disuelven 1,38 g de 2-[5-(2-{2-[({[l-terc-butil)l, 1-dimetilsilil]-oxi}etil(metil)amino]etoxi}etil)-benzo[b]tiofen-2-il]-2-propanol, a la que se añaden 0,39 g de fluoruro potásico. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=50:1 a 10:1) para obtener 0,65 g de 2-[5-(2-{2-[(2-hidroxietil)-(metil)amino]etoxi}etil)benzo[b]tiofeno]-2-propanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2932, 2867, 1112
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,71 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 5 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173
En 1 ml de acetato de etilo se disuelven 0,50 g de 2-[5-(2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-etoxi]etil)-benzo[b]tiofeno]-2-propanol, a la que se añaden 2 ml de una solución de 0,13 g de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agitar la mezcla durante 2 horas más, el cristal depositado se recoge por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca para obtener 0,41 g de oxalato de 2-[5-(2-{2-[(2-hidroxietil)-(metil)amino]etoxi}etil)-benzo[b]tiofeno]-2-propanol.
pe: 62,5-65,5ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3374, 2973, 1111
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,56 (6H, s), 2,70 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,68 (6H, t, J = 7 Hz), 4,6 (2H, s a), 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,59 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174
(1) En 30 ml de tetrahidrofurano se disuelven 4,75 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dietilamina. La solución se enfría a -60ºC, se añaden gota a gota a la misma 16,4 ml de una solución de 1,57 mol/l de n-butillitio en hexano, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos. Después, se añaden 4,3 ml de borato de triisopropilo. La mezcla de reacción se mezcla con agua, se ajusta a un pH 6 con ácido acético, y se agita a temperatura ambiente. Se añaden éter dietílico y una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido sódico a la mezcla, y la capa acuosa se separa. La capa acuosa se ajusta a pH 9 con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 2,13 g de ácido 5-{2-[2-(dietilamino)-etoxi]etil}benzo[b]tiofeno-2-bórico.
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(2) En una mezcla de 8 ml de dimetoxietano y 8 ml de agua se disuelven 1,63 g de ácido 5-{2-[2-(dietilamino)-etoxi]etil}benzo[b]tiofeno-2-bórico, a la que se añaden 0,81 g de carbonato sódico, 9 mg de dicloro bis(trifenilfosfina)paladio (II) y 0,44 ml de 3-bromopiridina. La mezcla obtenida de esta manera se calienta a reflujo durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añaden acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=10:1) para obtener 0,41 g de N,N-dietil-N-(2-{2-[2-(3-piridil)benzo[b]tiofen-5il]etoxi}etil)amina.
IR (puro) cm^{-1}: 2968, 2868, 1113, 803, 754
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 2,57 (4H, c, J = 7 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 2, 5 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175
En 1 ml de acetato de etilo se disuelven 0,41 g de N,N-dietil-N-(2-{2-[2-(3-piridil)benzo[b]tiofen-5-il]-etoxi}etil)amina, a la que se añaden 2 ml de una solución de 0,10 g de ácido oxálico en acetato de etilo y etanol, y la mezcla obtenida de esta manera se agita a temperatura ambiente. El cristal depositado se recoge por filtración, se lava con etanol y se seca para obtener 0,32 g de oxalato de N,N-dietil-N-(2-{2-[2-(3-piridil)benzo[b]-tiofenil-5-il]etoxi}etil)amina.
pe: 131-133ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 2949, 1113, 804, 720, 702
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0 (2H, s a), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 1,5 Hz), 9,01 (1H, d, J = 1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176
En 20 ml de etanol se disuelven 12,69 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)-amino}-1-etanol. Después, se añaden 5,01 g de ácido fumárico a la solución y se calienta. El disolvente se retira por destilación a presión reducida, se añaden 100 ml de acetona y 100 ml de éter dietílico al residuo, y la mezcla obtenida de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agitar la mezcla a 5ºC durante una hora más, el cristal depositado se recoge por filtración, se lava con una mezcla 1:1 de éter dietílico y acetona, y se seca para obtener 15,03 g de fumarato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino}-1-etanol.
pe: 86-88ºC
IR (KBr) cm^{-1}: 3400, 1684, 984, 647
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,42 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6 Hz), 6,56 (2H, s), 7,0 (2H, s a), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplo de Referencia 1
(1) En 28 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 5,60 g de 2-benzo[b]tiofen-5-il-1-etanol, a la que se añaden 4,23 g de terc-butóxido potásico y 6,09 g de 1-cloroacetilpiperidina a una temperatura enfriada con hielo. La mezcla formada de esta manera se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de acetato de etilo y agua y se ajusta a pH 2,0 con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y después la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: n-hexano:acetato de etilo=5:1 a 2:1) para obtener 8,50 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-piperidino-1-etanona en forma de un producto oleoso.
IR (KBr) cm^{-1}: 2935, 1652, 1444, 1255, 1118
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,2-1,8 (6H, m), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,8 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, s), 7,1-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (2H, m).
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Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet 2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etoxi]-1-piperidino-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-(2-Fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1-piperidino-1-etanona 
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\bullet 2-[2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1-piperidino-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(2-Benzo[b]tiofen-7-iletoxi)-1-piperidino-1-etanona 
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(2) En una mezcla de 58 ml de etanol y 6 ml de agua se disuelven 6,40 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-piperidino-1-etanona, a la que se añaden 1,27 g de hidróxido sódico. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla, la materia depositada se recoge por filtración. La materia depositada se añade a una mezcla de acetato de etilo y agua, el pH se ajusta a 1,5 con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida para obtener 3,72 g de ácido 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acético en forma de un producto cristalino incoloro.
IR (KBr) cm^{-1}: 2955, 1763, 1221, 1128
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Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet Ácido 2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]-acético
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,86 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-[2-(2-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acético
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,09 (2H, t, J = 7 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2H, s), 7,1-7,9 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)-acético
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,24 (2H, t, J = 7 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 6,9-7,9 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 2
(1) En 27 ml de tetrahidrofurano se disuelven 2,70 g de ácido 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acético. A una temperatura enfriada con hielo, se añaden 0,65 g de borohidruro sódico a la solución, y se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 10 minutos. Después, a una temperatura enfriada con hielo, se añaden 3,24 g de complejo de trifluoruro de boro y éter dietílico a la mezcla de reacción durante un periodo de 20 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de acetato de etilo y agua, el pH se ajusta a 1,0 con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: n-hexano:acetato de etilo-3:1 a 2:1) para obtener 2,34 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (KBr) cm^{-1}: 3422, 2864, 1119, 1051
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,8-2,3 (1H, m), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-4,0 (6H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet 2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etoxi]-1-etanol
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-4,3 (7H, m), 5,92 (2H, s), 6,7-6,9 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-{2-Fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1-etanol
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,90 (1H, s), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-4,0 (6H, m), 7,1-7,9 (9H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 20 ml de cloruro de metileno se disuelven 2,10 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-etanol. A una temperatura enfriada con hielo, se añaden 1,63 g de cloruro de metanosulfonilo y 1,47 g de piridina a la solución obtenida anteriormente, y la mezcla formada de esta manera se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se añaden cloruro de metileno y agua a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 2,0 con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: n-hexano:acetato de etilo=4:1 a 2:1) para obtener 2,50 g de metanosulfonato de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-etilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1347, 1170, 1127
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,86 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-4,0 (4H, m), 4,2-4,5 (2H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet Metanosulfonato de 2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]-etilo
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,7-3,0 (5H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,3-4,4 (2H, m), 5,92 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Metanosulfonato de 2-[2-(2-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 3 (1)
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 (1).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi]-1-piperazino-1-etanona
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,2-1,9 (6H, m), 2,81 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,7 (4H, m), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,6-7,0 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-Benzo[b]tiofen-6-iletoxi)-1-piperazino-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-(2,3-Dihidro-1H-5-indenil)etoxi]-1-piperazino-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-(6-Metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1-piperizino-1-etanona 
\newpage
\bullet 2-[2-(2-Metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1-piperizino-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(3-Benzo[b]tiofen-5-ilpropoxi)-1-piperizino-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[2-(2-Metil-1,3-benzotiazol-5-il) etoxi]-1-piperizino-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 3 (2)
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 (2).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi)-acético
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,83 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 4,24 (4H, s), 6,6-7,2 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi)-acético
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 7,1-7,5 (3H, m), 7,6-7,9 (2H, m), 9,23 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-[2-(2,3-dihidro-1H-5-indenil)etoxi]-acético
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,8-2,3 (2H, m), 2,7-3,1 (6H, m), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, a), 6,8-7,8 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acético
IR (KBr) cm^{-1}: 1732, 1250, 1130, 1042, 752
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, s), 7,59 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-[2-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropoxi)-acético
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,8-2,3 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)-acético
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,87 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 7,1-8,0 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-[2-{2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)etoxi]-acético
IR (KBr) cm^{-1}: 2916, 2867, 1716, 1428, 1220, 1136, 928
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,78 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7 Hz), 4,02 (2H, s), 7,29 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 12,5 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 4
En una mezcla de 4 ml de tolueno y 8 ml de solución acuosa al 50% (P/V) de hidróxido sódico se suspenden 2,0 g de 2-benzo[b]tiofen-5-il-1-etanol, a la que se añaden 4,4 ml de 1-bromo-3-cloropropano y 0,11 g de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y tolueno, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: n-hexano:acetato de etilo=10:1 a 5:1) para obtener 1,85 g de 5-[2-(3-cloropropiloxi)etil]benzo[b]tiofeno en forma de un producto oleoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet 5-{2-[(5-Cloropentil)oxiletil]benzo[b]tiofeno
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,2-2,1 (6H, m), 2-99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,8 (4H, m), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 5
(1) En 20 ml de agua se disuelven 1,50 g de 2-[(3,4-diaminofenetil)oxi]-1-etanol. Después de ajustar el pH de la solución a 6,5 con hidrogenocarbonato sódico, se añaden 2,22 g de bicarbonato glioxal sódico a 60ºC, y la mezcla formada de esta manera se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos. Se añade acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 10 con una solución acuosa de 2 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida para obtener 0,73 g de 2-[2-(6-quinoxalinil)-etoxi]-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3384, 2868, 1119, 1052
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,18 (1H, s a), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-4,1 (4H, m), 3,85 (2H, t, J = 7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,80 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 10 ml de benceno se disuelven 0,73 g de 2-[2-(6-quinoxalinil)etoxi]-1-etanol, a la que se añaden 0,32 ml de cloruro de tionilo. La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se retira por destilación y el cristal depositado se recoge por filtración para obtener 0,37 g de clorhidrato de 6-[2-(2-cloroetoxi)-etil]-quinoxalina.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,25 (2H, t, J = 6 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8,45 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8 Hz), 9,15 (2H, dd, J = 2, 8 Hz), 11,2 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 6
(1) En 10 ml de monometil éter de etilenglicol se disuelven 1,2 g de diclorhidrato de 2-[(3,4-diaminofenetil)oxi]-1-etanol, a la que se añaden 0,93 g de acetato de formamidina. La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, se añaden agua y cloruro de metileno al residuo, el pH se ajusta a 9 con una solución acuosa de 2 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se desala y se extrae con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se recogen, se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=10:1) para obtener 0,52 g de 2-[2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)etoxi]-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3198, 2866,-.1117, 1049 i
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,9 (6H, m), 7,12 (1H, d, J = 9 Hz), 7,49 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, S).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En una mezcla de 10 ml de benceno y 5 ml de cloroformo se disuelven 0,52 g de 2-[2-(1H-benzo[b]-) imidazol-5-il)etoxi]-1-etanol, a la que se añaden 0,22 ml de cloruro de tionilo. La mezcla obtenida de esta manera se calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retira por destilación y el cristal depositado se recoge por filtración para obtener 0,56 g de clorhidrato de 5-[2-(2-cloroetoxi)-etil]-1H-benzo[d]imidazol.
IR (KBr) cm^{-1}: 3406, 2933, 1448, 1115
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,03 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,9 (6H, m), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 9,57 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia 7
En 15 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 3,00 g de metanosulfonato de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-etilo, a la que se añaden 1,40 ml de propargiloamina y 2,76 g de carbonato potásico. La mezcla se calienta a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=30:1 a 20:1) para obtener 1,63 g de N-[2-{2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-propinil)amina en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3292, 2863, 1112, 756, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,20 (1H, t, J = 2 Hz), 2,85 (2H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 (2H, d, J = 2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 5 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropilamina
IR (puro) cm^{-1}: 2938, 2361, 1438, 1115, 755, 701
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,3-0,4 (4H, m), 1,9-2,2 (1H, m), 2,83 (2H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 1-{[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]amino}-2-propanol
IR (puro) cm^{-1}: 3314, 2864, 1109, 755
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,10 (3H, d, J = 6 Hz), 2,28 (1H, d, J = 3 Hz), 2,32 (1H, s), 2,43 (1H, s), 2,57 (1H, d, J = 3 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66C1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 3-{[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]amino}-1-propanol
IR (puro) cm^{-1}: 3302, 2932, 2861, 1437, 1099, 703
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,60 (2H, cn, J = 5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 5 Hz), 3,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,71 (2H, t, J = 5 Hz), 3,77 (2H, t, J = 5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 8
En 10 ml de cloruro de metileno se disuelve 1,0 g de ácido 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acético. A una temperatura enfriada con hielo, se añaden 0,41 ml de cloruro de oxalilo y 0,1 ml de N,N-dimetilformamida a la solución obtenida anteriormente, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de enfriar la mezcla a -50ºC, se añaden gota a gota 0,41 ml de DL-alaninol y 1,77 ml de trietilamina, y la mezcla formada de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade agua enfriada con hielo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 1 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se disuelve en 10 ml de tetrahidrofurano y se enfría con hielo, a la que se le añaden gota a gota 16,9 ml de una solución de 1 mol/l de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. La mezcla obtenida de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se acidifica con 5,6 ml de 6 mol/l de ácido clorhídrico y se calienta a reflujo durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, se añaden agua y acetato de etilo al residuo, y la capa acuosa se separa. Se añade acetato de etilo a la capa acuosa, el pH se ajusta a 9,5 con una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica obtenida de esta manera se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y un residuo oleoso obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en columna, (eluyente: cloroformo:metanol =40:1 a 30:1) para obtener 0,80 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]amino}-1-propanol en forma de un producto oleoso de color amarillo claro.
IR (puro) cm^{-1}: 3301, 2864, 1438, 1113, 702
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (3H, d, J = 6 Hz), 2,2 (2H, s a), 2,5-3,4 (5H, m), 3,50 (2H, t, J = 5 Hz), 3,59 (2H, d, J = 5 Hz)3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet N-[2-{2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metilamina
IR (puro) cm^{-1}: 3328, 2864, 1438, 1099, 732
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,41 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 5 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 6 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-metoxietil)amina
IR (puro) cm^{-1}: 2924, 2864, 1111, 704
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,9 (1H, s a), 2,6-2,9 (4H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 5 Hz), 3,58 (2H, t, J = 5 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 9
(1) En 50 ml de cloruro de metileno se disuelven 5,00 g de ácido 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acético. A una temperatura enfriada con hielo, se añaden 2,2 ml de cloruro de oxalilo y 0,1 ml de N,N-dimetilformamida a la solución obtenida anteriormente, y la mezcla formada de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retira por destilación a presión reducida, el residuo se disuelve en 5 ml de tetrahidrofurano, y la solución obtenida de esta manera se añade gota a gota a una solución en tetrahidrofurano de sal sódica de malonato de di-terc-butilo, preparada a partir de 1,01 g de hidruro sódico y 5,70 ml de malonato de di-terc-butilo, a una temperatura enfriada con hielo. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a la misma temperatura que en el caso anterior durante 30 minutos. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua enfriada con hielo y acetato de etilo, el pH se ajusta a 1,0 con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo se calienta a reflujo junto con 20 ml de cloruro de metileno y 10 ml de ácido trifluoroacético, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se calienta para hacer progresar la reacción de des-carbonización. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: n-hexano:acetato de etilo=7:1 a 5:1) para obtener 3,67 g de 1-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetona.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,11 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 4,03 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 13 ml de etanol se disuelven 2,60 g de 1-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetona, a la que se añaden 0,13 g de borohidruro sódico a una temperatura enfriada con hielo. La mezcla obtenida de esta manera se agita a temperatura ambiente durante una hora. Después, se añaden 1,7 ml de una solución de 2 mol/l de ácido clorhídrico a una temperatura enfriada con hielo, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, y después se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se disuelve en 26 ml de cloruro de metileno. A una temperatura enfriada con hielo, se añaden 1,0 ml de cloruro de metanosulfonilo y 1,8 ml de trietilamina, y la mezcla obtenida de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: n-hexano:acetato de etilo=10:1 a 3:1) para obtener 2,75 g de metanosulfonato de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-metiletilo.
IR (KBr) cm^{-1}: 1332, 1175, 923, 904
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (3H, d, J = 7 Hz), 2,80 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, d, J = 2 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 4,83 (1H, dc, J = 2, 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 10
(1) En 30 ml de cloruro de metileno se disuelven 5,9 g de acetato de 2-(4-metoxifenil)-etilo. A una temperatura enfriada con hielo, se añaden 3,8 ml de cloruro de acetilo y 7,2 g de cloruro de aluminio a la solución obtenida anteriormente, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 3 horas. La mezcla de reacción se introduce en agua enfriada con hielo, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Retirando por destilación el disolvente a presión reducida, se obtienen 7,1 g de un producto bruto oleoso de acetato de 2-(3-acetil-4-metoxifenil)-etilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,03 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 2,0 ml de etanol se disuelve 1,00 g de acetato de 2-(3-acetil-4-metoxifenil)-etilo, a la que se añaden sucesivamente 1,0 ml de agua y 1,7 ml de una solución acuosa de 5,0 mol/l de hidróxido sódico. La mezcla obtenida de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 0,80 g de 2-{3-acetil-4-metoxifenil)-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 1668, 1496, 1253, 1024
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,5 (1H, s a), 2,61 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 7 Hz)., 3,79 (2H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(3) En una mezcla de 1,0 ml de tolueno y 5,0 ml de solución acuosa al 50% (p/v) de hidróxido sódico se disuelven 0,80 g de 2-(3-acetil-4-metoxifenil)-etanol, a la que se añaden sucesivamente 0,28 g de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 0,90 g de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-dietilamina. La mezcla obtenida de esta manera se calienta a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y tolueno, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: cloroformo:metanol=50:1 a 10:1) para obtener 1,20 g de 1-[5-{2-(2-(dietilamino)etoxi]etil}-2-metoxifenil]-1-etanona en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2967, 1676, 1498, 1252, 1114
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,56 (4H, c, J = 7 Hz), 2,60 (3H, s), 2,5-2,8 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7 Hz), 3,79 (2H, t, J = 8 Hz), 3,89 (3H, s), 6,7-7,0 (1H, m), 7,2-7,5 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) En 5,0 ml de acetato de etilo se disuelven 1,20 g de 1-(5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}-2-metoxifenil)-1-etanona, a la que se añaden 1,1 ml de una solución de 3,7 mol/l de cloruro de hidrógeno seco en acetato de etilo. El disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo se disuelve en 6,0 ml de cloruro de metileno, a la que se añaden sucesivamente a una temperatura enfriada con hielo 1,60 g de cloruro de aluminio y 0,70 g de yoduro sódico. La mezcla obtenida de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden agua enfriada con hielo y cloroformo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 8,0 con una solución acuosa de 1,0 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 1,10 g de 1-(5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}-2-hidroxifenil)-1-etanona en forma de un producto oleoso.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 1,09 (3H, t, J = 8 Hz), 2,4-3,0 (8H, m), 2,63 (3H, s), 3,5-3,9 (4H, m), 6,7-7,5 (2H, m), 7,57 (1H, s), 12,15 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se obtiene de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet 1-(5-{2-[2-(Dimetilaminoetoxi]etil}-2-hidroxifenil)-1-etanona
IR (puro) cm^{-1}: 1642, 1488, 1297, 1116
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 2,62 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 12,11 (1H, s a).
\newpage
Ejemplo de Referencia 11
(1) En 59 ml de dimetilsulfóxido se disuelven 11,8 g de 2,4-difluoro-3-metoxibenzoato de metilo, a la que se añaden 23,0 g de carbonato potásico y 9,33 g de hidrogenosulfuro sódico n-hidrato (pureza del 70%). La mezcla se agita a 60ºC durante 2 horas. Después, se añaden 25 ml de bromoacetaldehído dietil acetal a la misma temperatura que en el caso anterior, y se agita a esta temperatura durante 3 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: hexano-acetato de etilo=5:1) para obtener 19,0 g de 4-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-2-fluoro-3-metoxibenzoato de metilo en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 2977, 1729, 1599, 1421, 1303, 1124, 1059, 910
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (6H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2H, d, J = 6 Hz), 3,3-4,0 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, d, J = 1 Hz), 4,71 (1H, t, J = 6 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 7, 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet 4-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-2-fluoro-3-(metilsulfanil)-benzoato de metilo
IR (puro) cm^{-1}: 2976, 1719, 1590, 1432, 1391, 1290, 1112, 1058, 905, 774
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (6H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,18 (2H, d, J = 5 Hz), 3,4-4,0 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,74 (1H, t, J = 5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7, 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 4-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-2-fluoro-3-metilbenzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-cloro-4-[{2,2-dimetoxietil)sulfanil)-benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 4-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-2-fluorobenzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-4-fluorobenzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-6-fluorobenzoato de metilo
IR (puro) cm^{-1}: 1736, 1278, 1108, 1058.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 190 ml de tolueno se disuelven 19,0 g de 4-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-2-fluoro-3-metoxibenzoato de metilo, a la que se añaden 19 ml de ácido fosfórico al 85%. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas para conseguir una deshidratación azeotrópica. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la materia insoluble se retira por filtración, y después la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: hexano:acetato de etilo =5:1) para obtener 5,95 g de 6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,97 (3H, s), 4,15 (3H, d, J = 2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet 6-fluoro-7-(metiltio)benzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,56 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 4-clorobenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo 
\newpage
\bullet 6-clorobenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 4-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr) cm^{-1}: 1711, 1290, 1199, 1127, 740 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 6-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 4-fluorobenzo[b]tiofeno-7-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 6-fluorobenzo[b]tiofeno-7-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 12
En 35 ml de N,N-dimetilformamida se disuelven 7,00 g de 6-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo, a la que se añaden 7,1 ml de una solución en metanol al 28% de metóxido sódico. La mezcla se agita a 80ºC durante 4 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: hexano:acetato de etilo=20:1 a 3:1) para obtener 6,30 g de 6-metoxibenzo[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo en forma de un producto oleoso.
Ejemplo de Referencia 13
(1) En 30 ml de una solución acuosa al 90% de metanol se disuelven 5,90 g de 6-fluoro-7-metoxibenzo-[b]tiofeno-5-carboxilato de metilo, a la que se añaden 1,18 g de hidróxido sódico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, el residuo se mezcla con agua y hexano, y la capa acuosa se separa. La capa acuosa se ajusta a pH 1 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, y el cristal depositado se recoge por filtración, se lava con agua y se seca. Por lo tanto, se obtienen 5,20 g de ácido 6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-5-carboxílico en forma de un producto cristalino de color marrón claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet Ácido 6-fluoro-7-(metiltio)benzo[b]tiofeno-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofeno-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 4-clorobenzo[b]tiofeno-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 6-clorobenzo[b]tiofeno-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 4-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 6-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 4-fluorobenzo[b]tiofeno-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 6-fluorobenzo[b]tiofeno-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-5-carboxílico 
\newpage
(2) En 40 ml de cloruro de metileno se suspenden 4,00 g de ácido 6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofeno-5-carboxílico, a la que se añaden 1,55 ml de cloruro de tionilo. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo se disuelve en 40 ml de cloruro de metileno. A una temperatura enfriada con hielo, se añaden 200 ml de una solución de 0,5 mol/l de diazometano en éter dietílico a la solución obtenida anteriormente, y la mezcla formada de esta manera se agita a temperatura ambiente durante una hora. Después, se añaden 6,1 ml de ácido acético a la mezcla de reacción, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añaden agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo se suspende en 40 ml de metanol, una mezcla de 2,03 g de benzoato de plata y se añaden 17,3 ml de trietilamina a 5ºC, y la mezcla formada de esta manera se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 1 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, la materia insoluble se retira por filtración, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en columna (eluyente: hexano:acetato de etilo=5:1) para obtener 3,87 g de 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acetato de metilo.
IR (puro) cm^{-1}: 2952, 1735, 1466, 1073
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,73 (3H, s), 3,73 (2H, d, J = 2 Hz), 4,13 (3H, d, J = 2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,41 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet 2-[6-fluoro-7-(metiltio)benzo[b]tiofen-5-il]-acetato de metilo
IR (puro) cm^{-1}: 1740, 1435, 1263, 1202, 1173, 1033, 746, 707
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,54 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-acetato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(4-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-acetato de metilo
IR (puro) cm^{-1}: 1737, 1169, 840, 756.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-acetato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-acetato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-acetato de metilo
IR (puro) cm^{-1}: 1740, 1465, 1243, 1166.
\bullet 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-acetato de metilo
IR (puro) cm^{-1}: 1737, 1447, 1215, 1163, 913.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-acetato de metilo
IR (puro) cm^{-1}: 1744, 1472, 1240, 960, 814.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acetato de metilo
IR (puro) cm^{-1}: 1736, 1436, 1046.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) En 39 ml de metanol se disuelven 3,87 g de 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acetato de metilo, a la que se añaden 6,6 ml de una solución acuosa de 3 mol/l de hidróxido sódico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, el residuo obtenido de esta manera se mezcla con agua y acetato de etilo, y el pH se ajusta a 1 con 6 mol/l de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separa, se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 2,80 g de ácido 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acético en forma de un producto cristalino de color marrón.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,75 (2H, d, J = 2 Hz), 4,05 (3H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 12,5 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet Ácido 2-[6-fluoro-7-(metiltio)benzo[b]tiofen-5-il]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(4-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(6-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ácido 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 14
En 17,4 ml de cloruro de metileno se suspenden 1,74 g de ácido 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acético, a la que se añaden 13,8 ml de una solución de 1 mol/l de trifluoruro de boro en cloruro de metileno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de cloruro de metileno y agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 1,42 g de ácido 2-(6-fluoro-7-hidroxibenzo[b]tiofen-5-il)-acético en forma de un producto cristalino de color gris.
RMN (DMS0-d_{6}) \delta: 3,71 (2H, d, J = 2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5 Hz), 10,5 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 15
En 8,1 ml de tetrahidrofurano se disuelven 1,42 g de ácido 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acético. A una temperatura enfriada con hielo, 4,8 ml de una solución de 1 mol/l de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano se añade a la solución obtenida anteriormente, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 10 con una solución acuosa de 2 mol/l de hidróxido sódico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 0,72 g de 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3358, 2938, 1460, 1357, 1076
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,01 (2H, dt, J = 2, 7 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7Hz), 4,12 (3H, d, J = 2 Hz), 7,25 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,39 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se obtienen de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet 2-[6-Fluoro-7-(metiltio)benzo[b]tiofen-5-il]-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3363, 2926, 1428, 1257, 1045.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,54 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 6 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-Fluoro-7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(4-Clorobenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
IR (puro) cm^{-1}: 3322, 1419, 1052, 696
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,16 (2H, t, J = 7 Hz), 3,94 (2H, t, J = 7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2H, s), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-Clorobenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3362, 1464, 1245, 1043
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,09 (2H, t, J = 7 Hz), 3,98 (2H, t, J = 7 Hz), 6,8-7,2 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,35 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3366, 1444, 1043, 911, 702
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,02 (2H, t, J*6 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6 Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3348, 1469, 1235, 1043, 810
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,19 (2H, t, J = 6 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6 Hz), 7,12 (1H, t, J = 9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 5, 9 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(6-Metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3368, 1468, 1244, 1045
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,00 (2H, t, J = 6 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6 Hz), 3,89 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 6-Fluoro-5-(2-hidroxietil)benzo[b]tiofen-7-ol
IR (puro) cm^{-1}: 3463, 1465, 1350, 1213, 1032, 1012, 871, 705
RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,84 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (2H, m), 4,72 (1H, t, J = 5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5 Hz), 10,31 (1H, s a).
\newpage
Ejemplo de Referencia 16
(1) En 90 ml de etanol se disuelven 25 g de toluenotiol, a la que se añaden 12,42 g de hidróxido potásico y 33,3 ml de bromoacetaldehído dietil acetal. La mezcla obtenida de esta manera se calienta a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua enfriada con hielo y éter dietílico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se destila a presión reducida (113-125ºC/2,5 mm de Hg) para obtener 41,5 g de 1-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-3-metilbenceno en forma de un producto o-
leoso.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Usando 1-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-3-metilbenceno, se repite el procedimiento del Ejemplo de Referencia 11(2). Por lo tanto, se obtienen 23,53 g de una mezcla de 4-metilbenzo[b]tiofeno y 6-metilbenzo[b]tiofeno.
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(3) En 350 ml de benceno se disuelven 23,53 g de una mezcla de 4-metilbenzo[b]tiofeno y 6-metilbenzo[b]tiofeno, a la que se añaden 0,77 g de peróxido de benzoílo y 39,56 g de N-bromosuccinimida. La mezcla formada de esta manera se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla a 50ºC, se añaden 70 ml de ácido acético, 70 ml de agua y 44,51 g de hexametilenotetramina, y la mezcla formada de esta manera se calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retira por destilación a presión reducida, el residuo se mezcla con agua y acetato de etilo, y el pH se ajusta a 7,5 con carbonato potásico. La capa orgánica se separa, se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: hexano:acetato de etilo = 19:1 a 15:1). Por lo tanto, se obtienen 5,24 g de benzo[b]tiofeno-4-carboaldehído, 5,09 g de benzo[b]tiofeno-6-carboaldehído y 6,71 g de una mezcla de los mismos en forma de productos oleosos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 17
(1) En una atmósfera de nitrógeno, se suspenden 4,85 g de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio en 40 ml de tetrahidrofurano. Después, se añaden 1,5 ml de diisopropilamina a la suspensión y se enfría a -60ºC. Después de añadir gota a gota a la misma 6,6 ml de una solución de 1,6 mol/l de n-butillitio en hexano, la mezcla obtenida de esta manera se agita durante 30, minutos a una temperatura enfriada con hielo. Después, la mezcla de reacción se enfría a -60ºC, se añade gota a gota una solución de 1,72 g de benzo[b]tiofeno-4-carboaldehído en 15 ml de tetrahidrofurano, y se permite que la mezcla resultante repose durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, el residuo se trata con éter dietílico, y el cristal depositado se retira por filtración. El disolvente se retira por destilación del filtrado a presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en columna (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 100:1 a 50:1) para obtener 1,04 g de 2-benzo[b]tiofen-4-il-1-etenil metil éter en forma de un producto oleoso.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En una mezcla de 8 ml de dioxano y 2,4 ml de agua se disuelven 1,57 g de 2-benzo[b]tiofen-4-il-1-etenil metil éter, a la que se añaden 0,09 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calienta a reflujo durante 1,5 horas. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 1,45 g de un producto en bruto de 2-benzo[b]tiofen-4-ilaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) En 8 ml de metanol al 90% se suspenden 0,16 g de borohidruro sódico. A una temperatura enfriada con hielo, una solución de 1,45 g de 2-benzo[b]tiofen-4-ilacetaldehído en 6 ml de metanol se añade gota a gota a la suspensión obtenida anteriormente, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 2,0 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: tolueno:acetato de etilo = 50:1 a 2:1) para obtener 0,88 g de 2-benzo[b]-tiofen-4-il-1-e-
tanol.
IR (puro) cm^{-1}: 3348, 1043, 759
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,22 (2H, t, J = 6 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7 Hz), 7,46 (2H, s), 7,78 (1H, d, J = 7 Hz)
\newpage
Ejemplo de Referencia 18
(1) En 8,4 ml de dimetilsulfóxido se disuelven 1,67 g de benzo[b]tiofeno-6-carboaldehído, a la que se añaden 2,52 g de yoduro de trimetilsulfonio y 0,69 g de hidróxido potásico. La mezcla se agita a 50-55ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se introduce en una mezcla de agua y éter dietílico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 1,80 g de un producto en bruto de 2-benzo[b]tiofen-6-iloxisilano.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 20 ml de tetrahidrofurano se suspenden 0,16 g de borohidruro sódico, a la que se añaden gota a gota 0,85 ml del complejo de trifluoruro de boro y éter dietílico. La mezcla formada de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. A una temperatura enfriada con hielo, una solución de 1,80 g de 2-benzo[b]tiofen-6-iloxisilano en 10 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade acetona a la mezcla de reacción y se agita durante 30 minutos, y después se añaden agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: hexano:acetato de etilo = 10:1 a 5:1). Por lo tanto, se obtienen 0,81 g de 2-benzo[b]tiofen-6-il-1-etanol en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 3352, 2938, 1047, 817
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,98 (2H, t, J = 6 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,72 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se obtiene de la misma manera que en el caso anterior.
\bullet 2-(2-Metil-1,3-benzotiazol-5-il)-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 19
(1) En 50 ml de dimetilsulfóxido se disuelve ácido 2,3,4,5-tetrafluorobenzoico, a la que se añaden 4,6 ml de bromoetano y 8,19 g de carbonato potásico. La mezcla se agita a 70ºC durante 2 horas. Después, se añaden 18,52 g de carbonato potásico y 15,02 g de terc-butil etil malonato, y la mezcla se agita a 90ºC durante 2 horas. Se añaden agua y tolueno a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 4 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua, solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se disuelve en 50 ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 3,5 horas junto con 0,2 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Retirando por destilación el disolvente a presión reducida, se obtienen 15,2 g de 4-etoxicarbonil-2,3,6-trifluorofenilacetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) En 66 ml de dimetilsulfóxido se disuelven 15,2 g de 4-etoxicarbonil-2,3,6-trifluorofenilacetato de etilo, a la que se añaden 7,84 g de carbonato potásico y 4,54 g de hidrosulfuro sódico n-hidrato (pureza 70%). La mezcla se agita a 40ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a 5ºC, se añaden 8,1 ml de cloroacetato de terc-butilo, y la mezcla formada de esta manera se agita a la misma temperatura que en el caso anterior durante 20 minutos. Después, se añaden 6,36 g de terc-butóxido potásico y se agitan durante una hora. Se añaden agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, el pH se ajusta a 1 con 6 mol/l de ácido clorhídrico, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. Por lo tanto, se obtienen 19,2 g de 6-(2-etoxi-2-oxoetil)-5,7-difluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de
terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) En 60 ml de tolueno se disuelven 19,2 g de 6-(2-etoxi-2-oxoetil)-5,7-difluoro-3-oxo-2, 3-dihidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de terc-butilo, a la que se añaden 0,96 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se calienta a reflujo durante 2,5 horas. Se añade agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retira por destilación a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se disuelve en 100 ml de metanol, se añaden 0,97 g de borohidruro sódico, y la mezcla formada de esta manera se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añaden 5,88 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato y la mezcla formada de esta manera se calienta a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se añaden agua y acetato de etilo al residuo, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retira por destilación a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: hexano:acetato de etilo = 50:1 a 20:1) para obtener 1,98 g de 2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)acetato de etilo en forma de un producto oleoso.
IR (puro) cm^{-1}: 1740, 1180, 1049
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 3,83 (2H, s), 4,20 (2H, c, J = 7 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Usando 2-(5,7-diflouorobenzo[b]tiofen-6-il)-acetato de etilo, se repiten los procedimientos del Ejemplo de Referencia 13(3) y el Ejemplo de Referencia 15 para obtener los siguientes compuestos.
\bullet Ácido 2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)-1-acético
IR (puro) cm^{-1}: 1707, 1406, 1047
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,89 (2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,53(1H, d, J = 5 Hz), 8,2 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 2-(5,7-Difluoroenzo[b]tiofen-6-il)-1-etanol
IR (puro) cm^{-1}: 3356, 1404, 1045
RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,08 (2H, t, J = 6 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 20
Usando ácido 2-benzo[b]tiofen-5-il-acético como material de partida, se repiten los procedimientos del Ejemplo de Referencia 9(1) y el Ejemplo de Referencia 17(3) para obtener los siguientes compuestos.
\bullet 1-Benzo[b]tiofen-5-ilo-acetona
IR (KBr) cm^{-1}: 1712, 1311, 1159, 708
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,17 (3H, s), 3,80 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet 1-Benzo[b]tiofen-5-ilo-2-propanol
IR (puro) cm^{-1}: 3386, 2968, 2928, 1051
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (3H, d, J = 6 Hz), 1,56 (1H, s), 2,76 (1H, dd, J = 7, 13 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 5, 13 Hz), 3,9-4,2 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz).
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Ejemplo de Preparación 1
Un granulador de tipo agitación a alta velocidad (VG-01; fabricado por Powerex) se carga con 11,5 g de oxalato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]{metil)amino}-1-etanol (el compuesto del Ejemplo 68), 97 g de almidón parcialmente pregelatinizado (Starch 1500, producto de Japan Karakon), 188,5 g de lactosa (Tablatose: Megre) y 3 g de estearato de magnesio que ha pasado un tamiz de malla 32. Los materiales se mezclan juntos a una velocidad de rotación de las paletas de 600 rpm y una velocidad de rotación de las cuchillas de 3.200 rpm durante 10 minutos. El material en polvo mezclado se envasa en cápsulas del Nº 1 de manera que una cápsula contenía 300 mg del material. Por lo tanto, se obtienen cápsulas.
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Ejemplo de Preparación 2
Una mezcla que consiste en 23 g de oxalato de 2-{[2-(benzo[b]-tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino}-1-etanol y 66 g de lactosa (Tablatose; Megre) se tamiza mediante Powermill (PS-04S; Dulton) equipado con un tamiz de malla 16. Al polvo que ha pasado el tamiz de le añaden 120 g de lactosa, 120 g de celulosa cristalina (Abisel; producto de Asahi Kasei) y 67 g de almidón de maíz. La mezcla obtenida de esta manera se homogeniza durante 5 minutos. Después, se añaden 4 g de estearato de magnesio que han pasado por un tamiz de malla 32 al polvo homogeneizado obtenido anteriormente, y la mezcla obtenida de esta manera se homogeniza durante 5 minutos más para obtener un polvo para formar comprimidos. El polvo se forma en comprimidos mediante una máquina rotatoria de formación de comprimidos (HP-18; fabricada por Hata Tekko Co.) equipada con una mano de mortero que tiene un diámetro de 7,5 mm, para obtener un peso de 200 mg de preparación por comprimido.
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Ejemplo de Preparación 3
En 10 l de una solución salina fisiológica (con calidad de la Japanese Pharmacopoeia) se disuelven 1,15 g de oxalato de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)-amino}-1-etanol. La solución obtenida de esta manera se filtra a través de un filtro de membrana de 0,22 \mum, y el filtrado se divide en porciones de 100 ml y se vierte en botellas de vidrio esterilizadas. Tapando las botellas con tapones de goma seguido de laminado con tapas de aluminio, se obtiene una inyección.
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Aplicabilidad industrial
El derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina o una sal del mismo de acuerdo con la presente invención presenta una actividad anti-hipóxica, actividad de protección de los nervios y actividad promotora de la regeneración de los nervios excelentes y, por lo tanto, es útil como un agente para usarlo en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington, neuropatía diabética, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía traumática, etc.

Claims (6)

1. Un derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina representado por la siguiente fórmula general, o su sal:
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27 
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en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en
un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno,
un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o heterocíclico no sustituido o sustituido,
un grupo amino, hidroxilo o carboxilo no protegido o protegido, un grupo nitro y un grupo oxo;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo, cicloalquilo o aralquilo no sustituido o sustituido;
cada uno de mR^{5}'s, mR^{6'}, nR^{7'}s y nR^{8'}s son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
el anillo D representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo de hidrocarburo;
m representa un número entero de 1-5; y
n representa un número entero de 1-6;
donde los grupos protectores para el grupo amino se refieren a grupos acilo, grupos aril(alquilo C_{1-6}), grupos ariltio, grupos alquil- o aril-sulfonilo, grupos di-(alquil C_{1-6} amino)-alquilideno C_{1-6}, grupos aril (alquilideno C_{1-6}), grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno, grupos cicloalquilideno, grupos diaril- o di-aril(alquil C_{1-6}fosforil), grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno, y grupos sililo sustituidos;
los grupos protectores para el grupo hidroxilo se refieren a grupos acilo, grupos alquilo C_{1-6}, grupos alquenilo C_{2-6}, grupos aril (alquil C_{1-6}), grupos heterocíclicos que contienen oxígeno y que contienen azufre, grupos alcoxi C_{1-6}- y alquil C_{1-6} tio-alquilo C_{1-6}, grupos alquil C_{1-6}- y aril-sulfonilo, y grupos sililo sustituidos; los grupos protectores para el grupo carboxilo se refieren a grupos alquilo C_{1-6}, grupos arilo, grupos aril (alquilo C_{1-6}), grupos acil-(alquilo C_{1-6}), grupos alquil C_{1-6}silil-alquilo C_{1-6}, grupos aciloxi-(alquilo C_{1-6}), grupos heterociclo-alquilo C_{1-6} que contienen nitrógeno, grupos cicloalquilo, grupos alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, grupos aril(alcoxi C_{1-6})-(alquilo C_{1-6}), grupos alquil C_{1-6} tio-alquilo C_{1-6}, grupos ariltio-alquilo C_{1-6}, grupos alquenilo C_{2-6}, y grupos sililo sustituidos.
2. El derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina o su sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anillo D es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
3. El derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina o su sal de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dichos R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, alcoxi, alquiltio, carbamoílo o heterocíclico no sustituido o sustituido, un grupo hidroxilo o carboxilo no protegido o protegido y un grupo oxo.
4. El derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina o su sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anillo D es un anillo de hidrocarburo de 5 ó 6 miembros.
5. El derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina o su sal de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dichos R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi no sustituido o sustituido.
\newpage
6. Un agente para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que comprende un derivado de N-alcoxialquil-N,N-dialquilamina representado por la siguiente fórmula general:
28
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquenilo, alqueniloxi, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo o heterocíclico no sustituido o sustituido, un grupo amino, hidroxilo o carboxilo no protegido o protegido, un grupo nitro y un grupo oxo;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo, cicloalquilo o aralquilo no sustituido o sustituido;
cada uno de mR^{5}'s, mR^{6}', nR^{7'}s y nR^{8'}s son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
el anillo D representa un anillo heterocíclico o un anillo de hidrocarburo de 5 ó 6 miembros;
m representa un número entero de 1-5; y
n representa un número entero de 1-6; o su sal;
donde los grupos protectores para el grupo amino, hidroxilo y carboxilo se definen como en la reivindicación 1.
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