SK287673B6 - Derivát N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamínu, liečivo obsahujúce tento derivát a jeho použitie - Google Patents

Derivát N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamínu, liečivo obsahujúce tento derivát a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287673B6
SK287673B6 SK1781-2001A SK17812001A SK287673B6 SK 287673 B6 SK287673 B6 SK 287673B6 SK 17812001 A SK17812001 A SK 17812001A SK 287673 B6 SK287673 B6 SK 287673B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
thiophen
benzo
compound
formula
Prior art date
Application number
SK1781-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17812001A3 (sk
Inventor
Satoshi Ono
Akihito Saitoh
Naboru Iwakami
Masaya Nakagawa
Sumie Yamaguchi
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co., Ltd filed Critical Toyama Chemical Co., Ltd
Publication of SK17812001A3 publication Critical patent/SK17812001A3/sk
Publication of SK287673B6 publication Critical patent/SK287673B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

N-Alkoxyalkyl-N,N-dialkylaminový derivát všeobecného vzorca (I), kde kruh D reprezentuje 5-členný alebo 6-členný heterocyklický kruh alebo uhľovodíkový kruh; R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, reprezentujú nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu alebo jeho soľ, ktoré majú antihypoxickú aktivitu, schopnosť chrániť nervy a schopnosť podporovať regeneráciu nervov a sú použiteľné pri liečení neurodegeneratívnych chorôb. Vynález sa týka derivátu N-Alkoxyalkyl-N,N-dialkylamínu všeobecného vzorca (I), v ktorom majú všeobecné symboly špecifické významy, ako tiež liečiva, ktoré obsahuje tento derivát ako účinnú látku, a tohto liečiva na použitie pri liečbe neurodegeneratívnych chorôb.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu V-alkoxyalkyl-/V,/V-dialkylaniinu, liečiva obsahujúceho tento derivát a tohto derivátu na použitie pri liečení.
Doterajší stav techniky
Demencie sa delia na cerebrovaskulámu demenciu a neurodegeneratívnu demenciu, pričom na liečenie týchto chorôb sa používa široké spektrum rôznych činidiel zlepšujúcich mozgovú cirkuláciu, činidiel zlepšujúcich mozgovú funkciu atď.
Deriváty 1,2-etándiolu alebo ich soli opísané v JP-A-3-232830 a JP-A-4-95070 sú použiteľné ako činidlá zlepšujúce mozgovú funkciu, pričom za zvlášť výhodný je považovaný (R)-l-(benzo[b]tiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-dietylamino)etoxy]etanol, hydrochlorid (ďalej označovaný ako T-588).
Pokiaľ ide o neurodegeneratívnu demenciu, je najväčšia pozornosť venovaná Alzheimerovej chorobe (ďalej iba AD), ktorá je charakteristická vytvorením senilného plaku, ktorého hlavnou zložkou je amyloidový (β-protein (ďalej označovaný ako Αβ) odvodený z [β-amyloidového prekurzorového proteínu [Biochemical a Biophysical Research Communications, zv. 120, str., 885 (1984)].
Predpokladá sa, že Αβ sa ukladá na nervových bunkách alebo na cievach a spôsobuje príznak demencie atď. [Annual Review of Celí Biology, sv. 10, str. 373 (1994)].
Taktiež bolo zverejnené, že samotný Αβ spôsobuje apoptózu kultivovaných nervových buniek (zmrštenie bunkového objemu, bunkovú smrť cez expresiu génu charakteristického fragmentáciou DNA) [Brain Research, zv. 661, str. 147 (1994); Molecular Neurobiology, zv. 10, str. 19 (1995)].
Na druhej strane bolo u pacientov trpiacich AD zaznamenané zvýšenie množstva 4-hydroxy-2-nonenalu (ďalej označovaný ako HNE) v mozgu [American Journal of Pathology, zv. 150, str. 437 (1997)] a taktiež bolo zaznamenané, že sa HNE podieľa na bunkovej smrti kultivovaných nervových buniek spôsobené Αβ tým, že sprostredkováva peroxidáciu lipidov [The Journal of Neuroscience, zv. 17, str. 1046 (1997)].
Taktiež bolo zaznamenané, že k bunkovej smrti dôjde pri aplikácii HNE na už kultivované nervové bunky, a že takou bunkovou smrťou je apoptóza [The Journal of Neuroscience, zv. 17, str. 5089 (1997)].
Taktiež existuje možnosť, že pri rôznych neurodegeneratívnych chorobách oxidačný stres produkuje HNE a HNE poškodzuje nervové bunky v mozgu a mieche. Zvýšenie množstva HNE bolo napríklad zaznamenané v mozgu pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, zv. 93, str. 2696 (1996)] a v mieche pacientov trpiacich amyotropnou laterálnou sklerózou [Annals of Neurology, zv. 44, str. 696 (1997)].
Z týchto dôvodov sú v súvislosti s liečením neurodegeneratívnych chorôb, akými sú napríklad Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotropná laterálna skleróza atď., študované činidlá, o ktorých sa predpokladá, že budú riadiť neurocytotoxicitu spôsobenú Αβ a HNE.
V súčasnosti je známe, že v živých organizmoch existujú neurotropné faktory, napríklad nervový rastový faktor (NGF), ktoré ovplyvňujú rast a regeneráciu nervov.
Zistilo sa, že nielenže neurotropné faktory reagujú na choroby centrálnej nervovej sústavy, akou je napríklad Alzheimerova choroba, ale taktiež na choroby periférnej nervovej sústavy, akými sú napríklad diabetická neuropatia, liečivami vyvolaná neuropatia atď., a sú teda prevádzané pokusy zamerané na využitie týchto neurotropných faktorov na liečbu spomínaných neurodegeneratívnych chorôb [Nou to Shinkei, zv. 43, č. 12, str. 1101 (1991)].
Taktiež sa zistilo, že poškodenie nervového vedenia u modelových zvierat pri prerušení ischiatického nervu možno zlepšiť regeneráciou nervov, ktorú podporuje NGF [Microsurgery, zv. 16, str. 547 (1995)]. Pretože je však neurotropným faktorom proteín s vysokou molekulovou hmotnosťou, existuje tu veľa nevyriešených technických problémov, ktoré súvisia s aplikáciou tohto faktora na nervovú chorobu.
Je teda potreba vyvinúť zlúčeninu s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorá by vykazovala rovnakú funkciu ako neurotropný faktor.
T-588, ktorý sa využíva ako činidlo zlepšujúce mozgovú funkciu, zabraňuje nervovej bunkovej smrti spôsobenej Αβ [Society for Neuroscience, Abstracts, zv. 24, č. 1, str. 228 (1998)] a navyše podporuje funkciu NGF (W096/12717) a je použiteľný ako činidlo na liečenie chorôb centrálnej a periférnej nervovej sústavy. Jednako len zlúčenina s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorá by mala ešte vyššiu schopnosť chrániť nervové bunky a podporovať regeneráciu nervov a súčasne by vykazovala intenzívnu anti-hypoxickú aktivitu, ešte stále nebola nájdená.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je derivát yV-alkoxyalkyl-A,A-dialkylamínu nasledujúceho všeobecného vzorca (1):
kde
R1 a R2 sú rovnaké alebo odlišné a reprezentujú aspoň jednu skupinu zvolenú z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylovej skupiny, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, alkenylovej skupiny, alkenyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylsulfonylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny, pričom všetky tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované, nechránené alebo chránené aminoskupiny, hydroxylové skupiny alebo karboxylové skupiny, nitroskupiny a oxoskupiny;
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a reprezentujú nesubtituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu;
každý z R5, R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
kruh D reprezentuje 5-článkový alebo 6-článkový heterocyklický alebo čisto uhľovodíkový kruh;
m znamená celé číslo od 1 do 5; a n znamená celé číslo od 1 do 6; alebo jeho soľ.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je derivát A-alkoxy-alkyl-A,A-dialkylamínu všeobecného vzorca (1) alebo jeho soľ, kde kruh D znamená 5-členný alebo 6-členný heterocyklický kruh.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je derivát jV-alkoxy-alkyl-A,A-dialkylamínu všeobecného vzorca (1) alebo jeho soľ, kde R1 a R2 sú rovnaké alebo odlišné a reprezentujú aspoň jednu skupinu zvolenú z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylovej skupiny, arylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, karbamoylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny, pričom všetky tieto skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované, nechránené alebo chránené hydroxylové alebo karboxylové skupiny a oxoskupiny.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je derivát /V-alkoxyalkyl-V,V-dialkylamínu všeobecného vzorca (1) alebo jeho soľ, kde kruh D znamená 5-členný alebo 6-členný uhľovodíkový kruh.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je derivát V-alkoxyalkyl-VV-dialkylamínu všeobecného vzorca (1) alebo jeho soľ, kde R1 a R2 sú rovnaké alebo odlišné a reprezentujú atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkoxyskupinu.
Predmetom vynálezu je rovnako liečivo vyznačujúce sa tým, že obsahuje derivát V-alkoxyalkyl-V,V-dialkylamínu definovaného všeobecného vzorca (1).
Predmetom vynálezu je rovnako derivát yV-alkoxyalkyl-/V,/ť-dialkylamínu definovaného všeobecného vzorca (1) na použitie pri liečení neurodegeneratívnych chorôb.
Teraz nasleduje podrobný rozbor vynálezu.
Ak nie je stanovené inak, majú výrazy použité v tomto opise nasledujúce významy. Výraz „atóm halogénu“ označuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu; výraz „alkylová skupina“ označuje alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo vetveným reťazcom, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, heptylovú skupinu, oktylovú skupinu apod.; výraz „nižšia alkylová skupina“ označuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a priamym alebo vetveným reťazcom, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu apod.; výraz „cykloalkylová skupina“ označuje cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu; výraz „arylová skupina“ označuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, indanylovú skupinu alebo indenylovú skupinu; výraz „aralkylová skupina“ označuje aralkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, napríklad benzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, tritylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu; výraz „alkoxyskupina“ označuje alkyloxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo vetveným reťazcom, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, oktyloxyskupinu apod.; výraz „nižšia alkoxyskupina“ označuje alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a priamym alebo vetveným reťazcom, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, apod.; výraz „aryloxyskupina“ označuje fenyloxyskupinu, nafityloxyskupinu, indanyloxyskupinu alebo indenyloxyskupinu; výraz „alkyltioskupina“ označuje alkyltioskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, napríklad metyltioskupinu, etyltioskupinu, propyltioskupinu, izopropyltioskupinu, butyltioskupinu, izobutyltioskupinu, terc.butyltioskupinu, pentyltioskupinu, hexyltioskupinu, heptyltioskupinu, oktyltioskupinu apod.; výraz „nižšia alkyltioskupina“ označuje alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metyltioskupinu, etyltioskupinu, propyltioskupinu, izopropyltioskupinu, butyltioskupinu, izobutyltioskupinu, terc.butyltioskupinu, pentyltioskupinu, hexyltioskupinu apod.; výraz „aryltioskupina“ označuje fenyltioskupinu, naftyltioskupinu, indanyltioskupinu alebo indenyltioskupinu apod.; výraz „alkenylová skupina“ označuje alkenylovú skupinu sa 2 až 12 atómami uhlíka, napríklad vinylovú skupinu, propenylovú skupinu, butenylovú skupinu, pentenylovú skupinu, hexenylovú skupinu, heptenylovú skupinu, oktenylovú skupinu apod.; výraz „nižšia alkenylová skupina“ označuje alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad vinylovú skupinu, propenylovú skupinu, butenylovú skupinu, pentenylovú skupinu, hexenylovú skupinu apod.; výraz „alkenyloxyskupina“ označuje alkenyloxyskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, napríklad vinyloxyskupinu, propenyloxyskupinu, butenyloxyskupinu, pentenyloxyskupinu, hexenyloxyskupinu, heptenyloxyskupinu, oktenyloxyskupinu apod.; výraz „nižšia alkenyloxyskupina“ označuje alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad vinyloxyskupinu, propenyloxyskupinu, butenyloxyskupinu, pentenyloxyskupinu, hexenyloxyskupinu apod.; výraz „alkynylová skupina“ označuje alkynylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad etynylovú skupinu, 2- propynylovú skupinu, 2-butynylovú skupinu apod.; výraz „acylová skupina“ označuje formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu alebo aroylovú skupinu; výraz „alkylkarbonylová skupina“ označuje alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad acetylovú skupinu, propionylovú skupinu apod.; výraz „aroylová skupina“ označuje arylkarbonylovú skupinu, napríklad benzoylovú skupinu, naftylkarbonylovú skupinu apod.; výraz „acyloxyskupina“ označuje napríklad acetyloxyskupinu, pivaloyloxyskupinu, fenylacetyloxyskupinu, 2-amino-3-metylbutanoyloxyskupinu, etoxykarbonyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, 3-pyridylkarbonyloxyskupinu apod.; výraz „alkylaminoskupina“ označuje mono alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, napríklad metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, di-n-butylaminoskupinu apod.; výraz „alkylsulfonylová skupina“ označuje alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, napríklad metylsulfonylovú skupinu, etylsulfonylovú skupinu, n-propylsulfonylovú skupinu, izopropylsulfonylovú skupinu, n-butylsulfonylovú skupinu, izobutylsulfonylovú skupinu, sek.butylsulfonylovú skupinu, terc.butylsulfonylovú skupinu, pentylsulfonylovú skupinu, hexylsulfonylovú skupinu, heptylsulfonylovú skupinu, oktylsulfonylovou skupinu apod.; výraz „nižšia alkylsulfonylová skupina“ označuje alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metylsulfonylovú skupinu, etylsulfonylovú skupinu, n-propylsulfonylovú skupinu, izopropylsulfonylovú skupinu, n-butylsulfonylovú skupinu, izobutylsulfonylovú skupinu, sek.butylsulfonylovú skupinu, terc.butylsulfonylovú skupinu, pentylsulfonylovú skupinu apod.; výraz „arylsulfonylová skupina“ označuje fenylsulfonylovú skupinu, p-toluénsulfonylovú skupinu, naftylsulfonylovú skupinu apod.; výraz „alkylsulfonyloxyskupina“ označuje alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, napríklad metylsulfonyloxyskupinu, etylsulfonyloxyskupinu, n-propylsulfonyloxyskupinu, izopropylsulfonyloxyskupinu, n-butylsulfonyloxyskupinu, izobutylsulfonyloxyskupinu, sek.butylsulfonyloxyskupinu, terc.butylsulfonyloxyskupinu, pentylsulfonyloxyskupinu, hexylsulfonyloxyskupinu, heptylsulfonyloxyskupinu, oktylsulfonyloxyskupinu apod.; výraz „nižšia alkylsulfonyloxyskupina“ označuje alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metylsulfonyloxyskupinu, etylsulfonyloxyskupinu, n-propylsulfonyloxyskupinu, izopropylsulfonyloxyskupinu, n-butylsulfonyloxyskupinu, izobutylsulfonyloxyskupinu, sek.butylsulfonyloxyskupinu, terc.butylsulfonyloxyskupinu, pentylsulfonyloxyskupinu apod.; výraz „arylsulfonyloxyskupina“ označuje fenylsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu, nafitylsulfonyloxyskupinu apod.; a výraz „heterocyklická skupina“ označuje 5-článkovú alebo 6-článkovú kondenzovanú kruhovú cyklickú alebo zosieťovanú kruhovú heterocyklickú skupinu obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z množiny zostávajúcej z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, pričom kruh môže obsahovať jeden alebo viacej atómov kyslíka alebo atómov síry ako heteroatómov tvoriacich kruh, pričom heterocyklická skupina zahrnuje napríklad pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, homopiperazinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, chinolylovú skupinu, chinolizinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, pyrrolinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, purinylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, pyranylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, chinoxalylovú skupinu, dihydrochinoxalylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzotienylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzopyrrolylovú skupinu, 2,3-4H-1-tianaftylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovú skupinu, benzo[b]dioxanylovú skupinu, imidazo[2,3-ajpyridylovú skupinu, benzo[b]piperazinylovú skupinu, chromenylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izo4 xazolylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochiholylovú skupinu, 1,3-benzodioxonylovú skupinu, 1,4-benzodioxanylovou skupinu apod.
5-Článkový alebo 6-článkový heterocyklický kruh, ktorý je vo všeobecnom vzorci reprezentovaný písmenom D, zahrnuje heterocyklické kruhy obsahujúce aspoň jeden heteroatóm zvolený zo skupiny zostávajúcej z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry ako heteroatómu, ktorý tvorí kruh, a tieto 5-článkové alebo 6článkové aromatické heterocyklické kruhy zahrnujú napríklad triazínový kruh, pyridazínový kruh, pyrimidínový kruh, pyrazínový kruh, pyridínový kruh, furánový kruh, tiofénový kruh, pyrrolový kruh, oxazolový kruh, tiazolový kruh, imidazolový kruh, izoxazolový kruh, izotiazolový kruh, pyrazolový kruh, pyránový kruh a furazánový kruh apod.; a 5-článkové alebo 6-článkové alifatické heterocyklické kruhy zahrnujú napríklad tetrahydro-2H-pyránový kruh, tetrahydro-2H-tiopyránový kruh, piperidínový kruh, dioxánový kruh, oxatiánový kruh, morfolínový kruh, tiomorfolínový kruh, ditiánový kruh, piperazínový kruh, pyrrolidínový kruh, tetrahydrotiofénový kruh, tetrahydrofuránový kruh, pyrazolidínový kruh, imidazolidínový kruh, tetrahydroizotiazolový kruh, 1,3-dioxalánový kruh, 1,3-tiazolánový kruh, tetrahydroizoxazolový kruh, 1,3-oxazolánový kruh, ditiolánový kruh, oxatiolánový kruh a dioxalánový kruh apod.
5-Článkový alebo 6-článkový uhľovodíkový kruh, ktorý je vo všeobecnom vzorci reprezentovaný písmenom D, zahrnuje 5-článkové alebo 6-článkové nenasýtené uhľovodíkové kruhy, napríklad benzénový kruh, cyklohexénový kruh a cyklopenténový kruh apod.; a nasýtené uhľovodíkové kruhy, napríklad cyklohexánový kruh a cyklopentánový kruh.
Substituenty alkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny a aralkylovej skupiny, ktoré sú vo všeobecnom vzorci reprezentované ako R3 a R4, a alkylové skupiny, arylové skupiny, aralkylové skupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, alkenylové skupiny, alkenyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, karbamoylové skupiny a heterocyklické skupiny, ktoré sú vo všeobecnom vzorci reprezentované ako R1 a R2, zahrnujú aspoň jednu skupinu zvolenú z množiny skupín zostávajúcich z atómu halogénu, nitroskupiny, nižšej alkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkenylovej skupiny, alkynylovej skupiny, alkylsulfonylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, acylovej skupiny, acyloxyskupiny, alkylaminoskupiny, karbamoylovej skupiny, nechránenej alebo chránenej aminoskupiny, nechránenej alebo chránenej hydroxylovej skupiny, nechránenej alebo chránenej karboxylovej skupiny, heterocyklickej skupiny apod.
Ochranná skupina pre karboxylovú skupinu zahrnuje všetky skupiny, ktoré sa obvykle používajú na ochranu karboxylovej skupiny a ktoré zahrnujú nižšie alkylové skupiny, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, 1,1-dimetylpropylovú skupinu, butylovú skupinu, terc.butylovú skupinu apod.; arylové skupiny, napríklad fenylovú skupinu, naftylovú skupinu apod.; ar(nižšie alkylové) skupiny, napríklad benzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, tritylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, bis(p-metoxyfenyl)metylovú skupinu apod.; acyl(nižšie alkylové) skupiny, napríklad acetylmetylovú skupinu, benzoylmetylovú skupinu, p-nitrobenzoylmetylovú skupinu, p-brómbenzoylmetylovú skupinu, p-metánsulfonylbenzoylmetylovú skupinu apod.; heterocyklické skupiny obsahujúce atóm kyslíka, napríklad 2- tetrahydropyranylovú skupinu, 2-tetrahydrofuranylovú skupinu apod.; halogén(nižšie alkylové) skupiny, napríklad 2,2,2-trichlóretylovú skupinu apod.; nižšie alkylsilylnižšie alkylové skupiny, napríklad 2-(trimetylsilyl)etylovú skupinu apod.; acyloxy (nižšie alkylové) skupiny, napríklad acetoxymetylovú skupinu, propionyloxymetylovú skupinu, pivaloyloxymetylovú skupinu apod.; heterocyklické nižšie alkylové skupiny obsahujúce atóm dusíka, napríklad ftalimidometylovú skupinu, sukcinimidometylovú skupinu apod.; cykloalkylové skupiny, napríklad cyklohexylovú skupinu,apod.; nižšie alkoxy-nižšie alkylové skupiny, napríklad metoxymetylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, 2- (trimetylsilyl)etoxymetylovú skupinu apod.; ar(nižšie alkoxy)(nižšie alkylové) skupiny, napríklad benzyloxymetylovú skupinu apod.; nižšie alkyltio-nižšie alkylové skupiny, napríklad metyltiometylovú skupinu, 2-metyltioetylovú skupinu apod.; aryltio-nižšie alkylové skupiny, napríklad fenyltiometylovú skupinu apod.; nižšie alkenylové skupiny, napríklad l,l-dimetyl-2-propenylovú skupinu, 3-metyl-3-butenylovú skupinu, allylovú skupinu apod.; substituované silylové skupiny, napríklad trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, dietylizopropylsilylovú skupinu, terc.butyldimetylsilylovú skupinu, terc.butyldifenylsilylovú skupinu, difenylmetylsilylovú skupinu, terc.butylmetoxyfenylsilylovú skupinu apod.
Ochranné skupiny pre hydroxylovú skupinu zahrnujú všetky skupiny, ktoré sa obvykle používajú na ochranu hydroxylovej skupiny a ktoré zahrnujú acylové skupiny, napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu,4-brómbenzyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, terc.butoxykarbonylovú skupinu, 1,1-dimetylpropoxykarbonylovú skupinu, izopropoxykarbonylovú skupinu, izobutyloxykarbonylovú skupinu, difenylmetoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-tribrómetoxykarbonylovú skupinu, 2-(trimetylsilyl)etoxykarbonylovú skupinu, 2-(fenylsulfonyljetoxykarbonylovú skupinu, 2-(trifenylfosfónio)etoxykarbonylovú skupinu, 2-furfuryloxykarbonylovú skupinu, 1-adamantyloxykarbonylovú skupinu, vinyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, S-benzyltiokarbonylovú skupinu, 4-etoxy-l-naftyloxykarbonylovú skupinu, 8-chinolyloxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, formylovú skupinu, chlóracetylovú skupinu, dichlóracetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, metoxyacetylovú skupinu, fenoxyacetylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, benzoylovú skupinu apod.; nižšie alkylové skupiny, napríklad metylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, 2,2,2- trichlóretylovú skupinu, 2-trimetylsilyletylovú skupinu apod.: nižšie alkenylové skupiny, napríklad allylovú skupinu apod.; ar(nižšie alkylové) skupiny, napríklad benzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, tritylovú skupinu apod.; heterocyklické skupiny obsahujúce atóm kyslíka a atóm síry, napríklad tetrahydrofurylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyranylovú skupinu apod.; nižšie alkoxy(nižšie alkylové) skupiny a nižšie alkyltio-nižšie alkylové skupiny, napríklad metoxymetylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, 2-metoxyetoxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, 1-metyl-l-metoxyetylovú skupinu apod.; nižšie alkylsulfonylové skupiny a nižšie arylsulfonylové skupiny, napríklad metánsulfonylovú skupinu, p-toluénsulfonylovú skupinu apod.; a substituované silylové skupiny, napríklad trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, dietylizopropylsilylovú skupinu, terc.butyldimetylsilylovú skupinu, terc.butyldifenylsilylovú skupinu, difenylmetylsilylovú skupinu, terc.butylmetoxyfenylsilylovú skupinu apod.
Ochranné skupiny pre aminoskupinu zahrnujú všetky skupiny, ktoré sa obvykle používajú na ochranu aminoskupiny a ktoré zahrnujú acylové skupiny, napríklad trichlóretoxykarbonylovú skupinu, tribrómetoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, o-brómbenzyloxykarbonylovú skupinu, monochlóracetylovú skupinu, dichlóracetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, terc.amyloxykarbonylovú skupinu, terc.butoxykarbonylovú skupinu, p-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, 4-(fenylazo)benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-furfuryloxykarbonylovú skupinu, difenylmetoxykarbonylovú skupinu, 1,1-dimetylpropoxy karbonylovú skupinu, izopropoxykarbonylovú skupinu, ftaloylovú skupinu, sukcinylovú skupinu, alanylovú skupinu, leucylovú skupinu, 1-adamantyloxykarbonylovú skupinu, 8-chinolyloxykarbonylovú skupinu apod.; ar(nižšie alkylové) skupiny, napríklad benzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, tritylovú skupinu apod.; aryltioskupiny, napríklad 2-nitrofenyltioskupinu, 2,4-dinitrofenyltioskupinu apod.; alkylsulfonylové skupiny alebo arylsulfonylové skupiny, napríklad metánsulfonylovú skupinu, p-toluénsulfonylovú skupinu apod.; di(nižšie alkylamino)nižšie alkylidénové skupiny, napríklad Ν,Ν-dimetylaminometylénovou skupinu apod.; ar(nižšie alkylidénové) skupiny, napríklad benzylidénovú skupinu, 2-hydroxybenzylidénovú skupinu, 2-hydroxy-5-chlórbenzylidénovú skupinu apod.; heterocyklické alkylidénové skupiny obsahujúce dusík, napríklad 3-hydroxy-4-pyridylmetylénovú skupinu apod.; cykloalkylidénové skupiny, napríklad cyklohexylidénovú skupinu, 2-etoxykarbonylcyklohexylidénovú skupinu, 2-etoxykarbonylcyklopentylidénovú skupinu, 2-acetylcyklohexylidénovú skupinu, 3,3-dimetyl-5-oxycyklohexylidénovú skupinu apod.; diaryl(nižšie alkylfosforylové) skupiny alebo diar(nižšie alkylfosforylové) skupiny, napríklad difenylfosforylovú skupinu, dibenzylfosforylovú skupinu apod.; heterocyklické alkylové skupiny obsahujúce kyslík, napríklad 5-metyl-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu apod.; a substituované silylové skupiny, napríklad trimetylsilylovú skupinu apod.
Soli zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahrnujú dobre známe soli vznikajúce v mieste bázickej skupiny, napríklad aminoskupiny, a soli vznikajúce v mieste kyselinovej skupiny, napríklad hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny apod. Príklady solí vznikajúcich v mieste bázickej skupiny zahrnujú soli minerálnych kyselín, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej apod., soli organických karboxylových kyselín, napríklad kyseliny mravčej, kyseliny octovej, kyseliny citrónovej, kyseliny oxalovej, kyseliny filmárovej, kyseliny maleínovej, kyseliny jablčnej, kyseliny vínnej, kyseliny aspartovej, kyseliny trichlóroctovej, kyseliny trifluóroctovej apod., a soli sulfónových kyselín, napríklad kyseliny metánsulfónovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny mezitylénsulfónovej, kyseliny naftalénsulfónovej apod. Príklady solí, ktoré sa tvoria v mieste kyselinovej skupiny, zahrnujú soli alkalických kovov, napríklad sodíka, draslíka apod.; soli kovov alkalických zemín, napríklad vápnika, horčíka apod.; amónne soli; a soli organických báz, ktoré obsahujú dusík, napríklad trimetylamínová sol, trietylamínová soľ, tributylamínová soľ, pyridínová soľ, Ν,Ν-dimetylanilínová soľ, N-metylpiperidínová soľ, N-metylmorfolínová soľ, dietylaminová soľ, dicyklohexylaminová soľ, prokaínová soľ, dibenzylamínová soľ, N-benzyl-R-fenetylamínová soľ, 1-efenamínová soľ, N,N'-di-benzyletyléndiamínová soľ apod. Z uvedených solí možno za výhodné považovať najmä farmakologicky prijateľné soli.
Ďalšie typické príklady zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 7.
V tabuľkách znamená Me metylovú skupinu, Et znamená etylovou skupinu a Ph znamená fenylovú skupinu.
Tabuľka 1 r-ch/ch^c/ch^n/
Č. R m n R3 R4
1 1-naftyl 1 2 metyl metyl
2 2-naftyl 1 2 metyl metyl
3 2-naftyl 1 2 etyl etyl
4 6-chinolyl 1 2 etyl etyl
5 benzo[b]furán-5-yl 1 2 metyl metyl
6 benzo[b]furán-5-yl 1 2 etyl etyl
7 benzo[b]furán-S-yl 1 2 metyl benzyl
8 1,3-benzodioxol-5-yl 1 2 metyl metyl
9 1,3-benzodioxol-5-yl 1 2 etyl etyl
10 2,3-dihydro-lH-5-indenyl 1 2 etyl etyl
11 1,4-benzodioxán-6-yl 1 2 metyl metyl
12 2-etyl-l,3-benzotiazol-5-yl 1 2 etyl etyl
13 benzo[b]tiofén-4-yl 1 2 etyl etyl
14 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl metyl
15 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl etyl
16 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
17 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl propyl
18 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl izopropyl
19 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl cyklopropyl
20 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl allyl
21 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl propargyl
22 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl butyl
23 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl benzyl
24 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
25 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl allyl
26 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl propargyl
27 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl benzyl
28 benzo [b]tiofén-5-yl 1 2 2-hydroxyetyl 2-hydroxyetyl
29 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 propyl propyl
Tabuľka 2
R~CH2^CH2^O~^CH2^·
Č. R m N R3 R4
30 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 izopropyl izopropyl
31 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 cyklopropyl cyklopropyl
32 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 allyl allyl
33 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 propargyl benzyl
34 benzo[b]tiofén-5-yl 2 2 etyl etyl
35 benzo[b]tiofén-5-yl 4 2 metyl metyl
36 benzo[b]tiofén-5-yl 1 3 etyl etyl
37 benzo[b]tiofén-5-yl 1 5 etyl etyl
38 benzo[b]tiofén-5-yl 2 3 etyl etyl
39 benzo[b]tiofén-6-yl 1 2 metyl metyl
40 benzo[b]tiofén-7-yl 1 2 etyl etyl
41 2-metylbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
42 3-metylbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl benzyl
43 6-metylbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
44 2-fenylbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl metyl
45 2-fenylbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
46 2-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
47 3-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
48 4-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
49 6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
50 7-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
51 2-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
52 4-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
53 3-brómbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
54 6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl metyl
55 6-dimetylamino- benzo[b]tiofén-5-yl 2 2 etyl etyl
Tabuľka 3 r-ch2LCh2^^ch2^n'R4
č. R m N R3 R4
56 2-karboxybenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
57 2-(aminokarbonyl)benzo(b] tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
58 1-naftyl 1 2 etyl etyl
59 1-naftyl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
60 2-naftyl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
61 2-(6-metoxynaftyl) i : 2 metyl metyl
62 2-(6-metoxynaftyl) 1 2 etyl etyl
63 2-(6-metoxynaftyl) 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
64 2-metyl-l,3-benzotiazol-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
65 benzo[b]tiofén-4-yl 1 2 metyl metyl
66 benzo[b]tiofén-4-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
67 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl 2-hydroxyetyl
68 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 benzyl 2-hydroxyetyl
69 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxypropyl
70 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-dimetyl- aminometyl
71 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 3-hydroxypropyl
72 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-(1-hydroxy- propyl)
73 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 4-metoxybenzyl
74 benzo[bj tiofén-5-yl 1 2 metyl 4-fluórbenzyl
75 benzo(b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 4-nitrobenzyl
76 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-metoxyetyl
77 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl cyklopropyl
78 benzo[b]tiofén-6-yl 1 2 etyl etyl
79 benzo[b]tiofén-6-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
Tabuľka 4
R-c^ch^-o-^h^Z
č. R m N R3 R4
80 benzo[b]tiofén-6-yl 1 2 cyklo- propyl benzyl
81 benzo[b]tiofén-7-yl 1 2 metyl metyl
82 benzo[b]tiofén-7-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl 83
benzo[b]tiofén-4-yl 2 2 metyl 2-hydroxyetyl
84 benzo[b]tiofén-5-yl 2 2 metyl 2-hydroxyetyl
85 benzo[b]tiofen-6-yl 2 2 metyl 2-hydroxyetyl
86 benzojb]tiofén-5-yl 2 3 metyl 2-hydroxyetyl
87 benzo[b]tiofén-5-yl 1 3 metyl 2-hydroxyetyl
88 benzo[b]tiofén-5-yl 1 5 metyl 2-hydroxyetyl
89 3-dimetylamino- -benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
90 2-metylbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
91 4-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl metyl
92 6-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl metyl
93 2-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
94 2-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 3 metyl 2-hydroxyetyl
95 2-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 3-hydroxypropyl
96 4-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl metyl
97 4-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
98 4-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl 1 2 metyl metyl
99 4-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
100 6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl benzyl
101 6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl metyl
102 6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
103 6-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl 1 2 etyl etyl
104 6-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl· 1 2 metyl 2-hydroxyety1
Tabuľka 5
č. R m N R3 R4
105 5f7-difluórbenzo[b]tiofén-6- yi 1 2 etyl etyl
106 5,7-difluórbenzo[b]tiofén-6- yi 1 2 metyl2-hydroxyetyl
107 6-hydroxybenzo[b]tiofén-5-yl1 2 etyl etyl
108 6-hydroxybenzo[b]tiofén-5-yl1 2 metyl 2-hydroxyetyl
109 6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
110 6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
111 6-fluór-7-(metyltio)- benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
112 6-fluór-7-(metyltio)- benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
113 6-fluór-7-(metyltio)- benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
114 2-(1-hydroxy-l-metyl)etyl- benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
115 2-(3-pyridil)benzo- [b]tiofén-5-yl 1 2 etyl etyl
116 benzo[b]furán-5-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
117 5-metoxybenzo(b]furán-6-yl 1 2 etyl etyl
118 5-metoxybenzo[b]furán-6-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
119 1,4-benzodioxán-6-yl 1 2 etyl etyl
120 2H-2,2-dimetylchromén-6-yl 1 2 etyl etyl
121 4 H-4-chromenón -6-yl 1 2 metyl metyl
122 4 H-4-chromenón-6-yl 1 2 etyl etyl
123 4 ff-4-chromenón -6-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
124 2H-2-chromenón -6-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
125 llf-benzo [b] imidazol-6-yl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
126 6-chinoxalinyl 1 2 metyl 2-hydroxyetyl
127 1,2,3,4-tetrahydro-6- chinoxalinyl 1 2 etyl etyl
Tabuľka 6
R - CH2 - A - O - B -C
Č. R A B C
128 1-naftyl -ch2- -CH2C (Me)2 -NMe2
129 2-naftyl -CH2- -CH (Me)CH2 -NEt2
130 benzo[b]tiofén-4-yl -CHZCH (Me)--CH2CH2- -NMe2
131 benzo[b]tiofén-5-yl -CH(Me)- -CH2CH2- -NEt2
132 benzo[b]tiofén-5-yl -CH(Me)- -ch2ch2- - N (Me) CH2CH2OH
133 benzo[b]tiofén-5-yl -ch2- -CH2CH (Me) -NEt2
134 benzo[b]tiofén-5-yl -ch2- -CH2CH(Me)- - N (Me) CH2CH2OH
135 benzo[b]tiofén-5-yl - (CH)Me- -CH2CH (Me) -NEt2
136 benzo[b]tiofén-6-yl -C(Me)2- -CH2CH2- -NMe2
137 benzo[b]tiofén-6-yl -C {Me)2- -CH2C(Me)2- · -N (Me)CH2CH2OH
138 benzo[b]tiofén-7-yl -CH(Me)CH2- -CH2CH2- -N (Me) CH2CH2OH
139 benzo[b]furán-4-yl -CH2CH2- -C(Me)2CH2- - N (Me) CH2CH2OH
140 benzo[b]furán-5-yl -ch2- -CH(Me)CH(Me)- -NMe2
141 benzo(b]furán-6-yl -ch2- ~CH2CH (Me) CH2- -NEt2
142 benzo [b] furán-7-yl -CH2CH (Me)- -CH2CH2CH2- -N(Me) CH2CH2OH
Tabuľka 7 r-ch2-
OR'
č. R m n r r3 r4
143 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 2 metyl -COCH3
144 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 2 metyl -COC(Me)3
145 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 2 metyl -COOEt
146 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 2 metyl -COPh
147 benzo[b]tiofén-6-yl 1 2 2 metyl -COCH2Ph
148 benzo[b]tiofén-7-yl 1 2 2 metyl -COCH (NH2) CH (Me) 2
149 benzo[b]tiofén-8-yl 1 2 2 metyl -CO(3-pyridyl)
150 benzo[b]tiofén-5-yl 1 3 2 metyl -COCH3
151 benzo[b]tiofén-5-yl 1 2 3 metyl -COC(Me)3
152 benzo[b]tiofén-5-yl 1 3 2 metyl -COOEt
153 benzo[b]tiofén-5-yl 2 2 2 etyl -COCH3
Teraz bude opísaný spôsob výroby derivátov Malkoxyalkyl-A/A-dialkylamínov všeobecného vzorca (1) alebo ich soli.
Deriváty A-alkoxyalkyl-A/TV-dialkylamínu všeobecného vzorca (1) alebo ich soli možno pripraviť osebe známymi spôsobmi alebo vhodnou kombináciou týchto spôsobov, napríklad uvedenými postupmi.
Výrobný postup 1
Výrobný postup 2
Výrobný postup 3
7« kde majú R1, R2, R3, R4, m a n definované významy a X1 a X2 nezávisle od seba reprezentujú odstupujúcu skupinu.
Ako odstupujúca skupina môže byť napríklad označený atóm halogénu, nižšia alkylsulfonyloxyskupina, arylsulfonyl oxyskupina apod.
Teraz budú podrobnejšie vysvetlené jednotlivé kroky uvedených výrobných postupov.
Výrobný postup 1
Zlúčenina všeobecného vzorca (2a) sa v prítomnosti bázy uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (3a) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Tetrahedron, Letters, sv. 38, str. 3251 až 3259 (1975) alebo v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [I], vydané Chemical Society of Japan, str. 567 až 611 (1977, publikované Maruzénom) alebo ľubovoľným analogickým postupom.
Ako bázu možno napríklad použiť hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terc.butoxid draselný apod.
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť, zahrnujú halogénované uhľovodíky, napríklad metylénchlorid, chloroform apod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, dioxán apod.; aromatické uhlovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; sulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid apod.; amidy, napríklad N,N-di13 metylformamid apod.; terciálne alkoholy, napríklad terc.butanol apod.; vodu; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Túto reakciu možno prevádzať v prítomnosti alebo za absencie katalyzátora.
Ako katalyzátor možno použiť všeobecne známe katalyzátory prenosu na báze kvartémej amóniovej fáze, pričom za výhodné možno považovať tetra-n-butylamóniumhydrogensíran, tetra-n-butylamóniumbromid apod.
Zlúčenina všeobecného vzorca (3a) a bázy sa použijú aspoň v ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (2a) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (2a). Katalyzátor sa použije v množstve 0,01 mol až 0,30 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (2a).
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až +200 °C a výhodne pri teplote 0 °C až +150 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
Výrobný postup 2 (1) Zlúčenina všeobecného vzorca (4a) alebo jej reakčný derivát sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (5), čím sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (6a).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad spôsobom opísaným v Jikken Kagaku Koza, zv. 22, vydané Chemical Society Japan, str. 137 až 173 (1922, Maruzen), alebo ľubovolným analogickým postupom.
Ako reakčný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (4a) možno označiť halogenidy kyselín, anhydridy kyselín, aktivované amidy, aktivované estery apod.
V prípade, keď sa zlúčenina všeobecného vzorca (4a) použije vo forme voľnej kyseliny, je výhodné prevádzať reakciu v prítomnosti kondenzačného činidla.
Použiteľné kondenzačné činidlá zahrňujú Ν,Ν-dialkylkarbodiimidy, napríklad N,N-dicyklohexylkarbodiimid apod.; halogenačné činidlá, napríklad tionylchlorid apod.; halogénované alkylestery, napríklad etylchlorformiát apod.; aktivačné amidačné činidlá, napríklad karbonyldiimidazol apod.; a činidlá tvoriace azid, napríklad difenylfosforylazid apod., atď.
Kondenzačné činidlo sa použije aspoň v ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (9a) a výhodne v množstve 1 mol až 5 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (4a).
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť, zahrnujú vodu; halogénované uhľovodíky, napríklad metylénchlorid, chloroform apod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, dioxán apod.; aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; sulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid apod.; amidy, napríklad N,N-dimetylformamid apod.; estery, napríklad etylacetát apod.; ketóny, napríklad acetón, metyletylketón apod.; nitrily, napríklad acetonitril apod.; heteroaromatické zlúčeniny, napríklad pyridín apod.; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Túto reakciu možno prevádzať v prítomnosti bázy.
Použiteľné bázy zahrnujú organické a anorganické bázy, napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én, pyridín, terc.butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný apod.
Báza sa použije v aspoň ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (4a) a výhodne v množstve 1 mol až 10 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (4a).
Zlúčenina všeobecného vzorca (5) sa použije aspoň v ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (4a) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (4a).
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až +200 °C a výhodne pri teplote -30 °C až +100 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
(2) Zlúčenina všeobecného vzorca (6a) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii, čím možno získať zlúčeninu všeobecného vzorca (la).
Táto redukcia sa prevádza osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15 [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 29 až 244 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
Rozpúšťadlá, ktoré možno použiť pri tejto reakcii, zahrnujú halogénované uhľovodíky, napríklad metylénchlorid, chloroform apod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, dioxán apod.; aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropanol apod.; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Ako redukčné činidlo možno použiť hydridy hliníka, napríklad hydrid hlinitolítny apod.; borohydrid, napríklad diborán a borohydrid sodný apod.
V prípade, keď sa ako reakčné činidlo použije borohydrid sodný, je výhodné prevádzať reakciu v prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad fluoridu boritého-dietyleterátu apod.
Redukčné činidlo sa použije v množstve aspoň 0,5 mol a výhodne v množstve 1 mol až 10 mol, vztiahnuté k 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (6a).
Lewisova kyselina sa použije aspoň v ekvimolámom množstve k redukčnému činidlu a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol redukčného činidla.
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až +200 °C a výhodne pri teplote 0 °C až +110 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
Výrobný postup 3
Zlúčenina všeobecného vzorca (7a) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (5) v prítomnosti alebo za absencie bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (la).
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť, zahrnujú vodu; halogénované uhľovodíky, napríklad metylénchloríd, chloroform apod.; aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, dioxán apod.; alkoholy, napríklad metanol, etanol apod.; nitrily, napríklad acetonitril apod.; amidy, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid apod.; sulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid apod.; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
V prípade potreby možno ako bázy použiť organické a anorganické bázy, napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én, pyridín, terc.butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný apod.
Báza sa použije aspoň v ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (7a) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (7a).
Pokiaľ je to žiaduce, možno túto reakciu prevádzať v prítomnosti katalyzátora. Použiteľnými katalyzátormi sú napríklad jodid draselný, jodid sodný apod.
Katalyzátor sa použije v množstve 0,01 mol až 10 mol a výhodne 0,1 mol až 1 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (7 a).
Zlúčenina všeobecného vzorca (5) sa použije v aspoň ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (7a) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (7a).
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote 0 °C až + 200 °C a výhodne pri teplote +20 °C až +150 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
Pokiaľ je to žiaduce, možno taktiež použiť reakčné činidlá a bázy, ktoré sa používajú v spomínaných výrobných postupoch 1 až 3, ako rozpúšťadlo.
Výrobný postup 4
Výrobný postup 5
i
Výrobný postup 6
W*
Výrobný postup 7 ,4
Výrobný postup 8
Výrobný postup 9
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m a n majú skôr definovaný význam; R9 reprezentuje atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu; jeden z R10 a R11 reprezentuje atóm vodíka alebo substituent nevyhnutný na vytvorenie kruhu v 5-ôlánkovom alebo 6-článkovom heterocyklickom alebo uhľovodíkovom kruhu; a X1, X2, X3 a X4 nezávisle od seba reprezentujú odstupujúcu skupinu.
Substituent nevyhnutný na vytvorenie kruhu v 5-člennom alebo 6-člennom heterocyklickom alebo uhľovodíkovom kruhu zahrnuje napríklad atóm halogénu, nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkynylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, alkenyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu alebo acylovú skupinu, nechránenú alebo chránenú aminoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu a nitroskupinu. Za odstupujúcu skupinu možno napríklad označiť atóm halogénu, nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu apod.
Teraz budú objasnené jednotlivé kroky výrobných postupov.
Výrobný postup 4
Zlúčenina všeobecného vzorca (2) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) v prítomnosti bázy, čím sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (1).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad postupom opísaným v súvislosti s výrobným postupom 1.
Výrobný postup 5 (1) Zlúčenina všeobecného vzorca (2) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (39) v prítomnosti bázy, čím sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (6).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [I], vydané Chemical Society of Japan, str. 567 až 611 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
Ako bázu možno označiť organické alebo anorganické bázy napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, 1,8-diaza- hicyklo[5.4.0]undec-7-én, pyridín, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, kovový sodík, diizopropylamid lítny, n-butyllítium, terc.butoxid draselný apod.
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť, zahrnujú vodu; halogénované uhľovodíky, napríklad metylén- chlorid, chloroform apod.; étery, napríklad tetrahydrofiirán, dioxán apod.; aromatické uhlovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; sulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid apod.; amidy, napríklad N,N-dimetylformami d apod.; estery, napríklad etylacetát apod.; ketóny, napríklad acetón, metyletylketón apod.; nitrily, napríklad acetonitril apod.; terciálne alkoholy, napríklad terc.butanol apod.; heteroaromatické zlúčeniny, napríklad pyridín apod.; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Zlúčenina všeobecného vzorca (39) aj báza sa použijú aspoň v ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (2) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (2).
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až +200 °C a výhodne pri teplote 0 °C až +150 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
(2) Zlúčenina všeobecného vzorca (6) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v súvislosti s výrobným postupom 2 (2).
Výrobný postup 6 (1) Zlúčenina všeobecného vzorca (4) alebo jej reakčný derivát sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (5), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (6).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v súvislosti s výrobným postupom 2(1).
(2) Zlúčenina všeobecného vzorca (6) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v súvislosti s výrobným postupom 2 (2).
Výrobný postup 7
Zlúčenina všeobecného vzorca (7) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (5) v prítomnosti alebo za absencie bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v súvislosti s výrobným postupom 3.
Výrobný postup 8
Zlúčenina všeobecného vzorca (8) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (9) v prítomnosti alebo za absencie bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v súvislosti s výrobným postupom 3.
Výrobný postup 9 (1) Zlúčenina všeobecného vzorca (8) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (10) alebo jej reakčným derivátom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (11).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v súvislosti s výrobným postupom 2 (1).
(2) Zlúčenina všeobecného vzorca (11) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v súvislosti s výrobným postupom 2 (2).
Výrobný postup 10
Zlúčenina všeobecného vzorca (12) sa podrobí bežnej kruhovo uzatvárajúcej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (1).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad spôsobom opísaným v „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“, str. 16 až 80 (1988, Kodansha), v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 788 až 796 (1977, Maruzen) a v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [IV], vydané Chemical Society of Japan, str. 1879 až 2406 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
Spôsob bude objasnený pomocou niekoľkých konkrétnych príkladov.
(1) V prípadoch, keď R10 znamená aminoskupinu a R11 znamená aminoskupinu, hydroxylovú skupinu alebo merkaptoskupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (12) uvedie do reakcie s karboxylovou kyselinou alebo so zlúčeninou zodpovedajúcej karboxylovej kyseline, čím sa získa benzoazolový derivát všeobecného vzorca (1).
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť, zahrnujú vodu; étery, napríklad tetrahydrofurán, dioxán apod.; aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; sulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid apod.; alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropanol apod.; heteroaromatické zlúčeniny, napríklad pyridín apod.; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Ako karboxylovú kyselinu možno označiť kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú, kyselinu hydroxyoctovú, kyselinu fenyloctovú apod.
Výrazom „zlúčenina zodpovedajúca karboxylovej kyseline“ sa rozumie anhydridy kyselín, napríklad anhydrid kyseliny octovej apod.; chloridy kyselín, napríklad acetylchlorid, etylchlóracetát apod.; ortoestery, napríklad etylortoformiát apod.; amidíny, napríklad acetoamidín apod.; a nitrily, napríklad acetonitril apod.
Karboxylová kyselina alebo zlúčenina zodpovedajúca karboxylovej kyseline sa použije aspoň v ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (12) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (12).
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až +200 °C a výhodne pri teplote 0 °C až +200 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
(2) V prípade, keď R10 aj R11 znamená amino skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (12) uvedie do reakcie s α-karbonylkarbonylovým derivátom, čím sa získa chinoxalínový derivát všeobecného vzorca (1).
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť, zahrnujú vodu; étery, napríklad tetrahydrofurán, dioxán apod.; aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; sulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid apod.; alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropanol apod.; heteroaromatické zlúčeniny, napríklad pyridin apod.; atď.
Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Ako α-karbonylkarbonylový derivát možno označiť glyoxal, etylglyoxalát, aldehyd kyseliny pyrohroznovej, 1-fenyl-1,2-propándión apod.
α-Karbonylkarbonylový derivát sa použije aspoň v ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (12) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (12).
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až +200 °C a výhodne pri teplote 0 °C až +200 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
(3) V prípade, keď R10 znamená alkylkarbonylovú skupinu a R11 znamená hydroxylovú skupinu alebo merkaptoskupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (12) uvedie do reakcie s esterom alebo reakčným derivátom karboxylovej kyseliny v prítomnosti bázy, čím sa získa chrómonový alebo tiochrómonový derivát všeobecného vzorca (1).
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť, zahrnujú étery, napríklad tetrahydrofurán, dioxán apod.; aromatické uhlovpdíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; amidy, napríklad N,N-dimetylformamid apod.; sulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid apod.; alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropanol apod.; a heteroaromatické zlúčeniny, napríklad pyridin apod.; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Ako ester možno označiť etylformiát, metylformiát, etylacetát, etylbenzoát apod.
Ako reakčný derivát karboxylovej kyseliny možno označiť anhydridy kyselín, napríklad anhydrid kyseliny octovej apod., chloridy kyselín, napríklad acetylchloríd apod., ortoestery, napríklad etylortoformiát apod., acetály, napríklad ľV,A-dimetylformamid-dimetylacetály apod., atď.
Ester, reakčný derivát karboxylovej kyseliny a báza sa použijú aspoň v ekvimolámych množstvách ku zlúčenine všeobecného vzorca (12) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (12).
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až +200 °C a výhodne pri teplote 0 °C až +130 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
(4) V prípade, keď R10 znamená alkylovú skupinu, ktorej (3 a yy poloha sú substituované karboxylovou skupinou, sa zlúčenina všeobecného vzorca (12) podrobí cyklizačnej reakcii v prítomnosti kyseliny, čím sa získa 5-členný alebo 6-členný uhlo vodíkový cyklický derivát všeobecného vzorca (1).
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť, zahrnujú aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; halogénované uhľovodíky, napríklad metylénchlorid, chloroform apod.; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Použiteľné kyseliny zahrnujú minerálne kyseliny, napríklad kyselinu fosforečnú, kyselinu polyfosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu fluorovodíkovú apod.; Lewisove kyseliny, napríklad chlorid fosforečný, chlorid hlinitý, chlorid zinočnatý, chlorid cíničitý apod.; atď.
Kyselina sa použije aspoň v ekvimolámom množstve ku zlúčenine všeobecného vzorca (12) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (12).
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až +200 °C a výhodne pri teplote 0 °C až +130 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
Pokiaľ je to žiaduce, možno taktiež použiť reakčné činidlá použitá v spomínaných výrobných postupoch 1 až 10.
Pokiaľ je to žiaduce, možno v spomínaných výrobných postupoch 1 až 10 taktiež použiť zlúčeniny všeobecných vzorcov (2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 7d, 8, 9, 10, 11, 12 a 39) vo forme soli. Ako soľ možno použiť soli spomínané v odseku, ktorý sa týka solí zlúčeniny všeobecného vzorca (1).
V prípade, kedy zlúčeniny všeobecných vzorcov (2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 7a, 8, 9, 10, 11, 12 a 39) majú izomér, napríklad optický izomér, geometrický izomér, tautomér apod., sú v rámci vynálezu použiteľné všetky tieto izoméry. Taktiež možno v rámci vynálezu použiť všetky hydratované a solvatované formy produktov, a rovnako tak všetky kryštalické formy.
V prípadoch, kedy zlúčeniny všeobecných vzorcov (1, la, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 7a, 8, 9, 10, 11, 12 a 39) majú hydroxylovú skupinu, aminoskupinu alebo karboxylovú skupinu, možno tieto hydroxylové skupiny, aminoskupiny a karboxylové skupiny vopred chrániť pomocou bežných ochranných skupín. V prípade potreby možno túto ochrannú skupinu po ukončení reakcie odstrániť pomocou osebe známeho spôsobu.
Taktiež možno derivát A-alkoxyalkyl-7V,A-dialkylamínu všeobecného vzorca (1) a všeobecného vzorca (la) previesť na iný derivát A-alkoxyalkyl-AMdialkylamínu alebo na jeho soľ vhodnou kombináciou známych spracúvatelských postupov, napríklad oxidáciou, redukciou, alkyláciou, halogenáciou, sulfonyláciou, substitúciou, dehydratáciou, hydrolýzou atď.
Derivát A-alkoxyalkyl-jV,A-dialkylaminu všeobecného vzorca (1) alebo jeho soľ možno následne izolovať a čistiť pomocou takých bežných metód, akými sú napríklad extrakcia, kryštalizácia, destilácia, stĺpcová chromatografia atď.
Teraz budú objasnené spôsoby výroby zlúčenín všeobecných vzorcov (2a, 4a, 7a, 2, 9, 7, 8 a 12), ktoré sú východiskovými produktmi na výrobu zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (2a) možno pripraviť osebe známymi metódami alebo ich vhodnou kombináciou. Zlúčeninu všeobecného vzorca (2a) možno napríklad pripraviť následujúcim výrobným postupom A.
SK 287673 Β6
Výrobný postup A
t Sa t?· kde R1, R2 a m majú definované významy; Rla reprezentuje rovnakú skupinu ako R1 s výnimkou alkenylovej skupiny; R2a reprezentuje rovnakú skupinu ako R2 s výnimkou alkenylovej skupiny; R12 reprezentuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu; a X5 reprezentuje odstupujúcu skupinu.
Ako odstupujúcu skupinu možno napríklad označiť atóm halogénu, nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu apod.
(A-1) Zlúčenina všeobecného vzorca (13) sa podrobí bežnej reakcii predlžujúcej uhlíkový reťazec, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (14a).
Túto reakciu možno prevádzať spôsobom opísaným napríklad v Jikken Kagaku Koza, zv. 22, vydané Chemical Society of Japan, str. 54 až 68 (1992, Maruzen), alebo analogickým spôsobom. Ako špecifické príklady reakcie predlžujúce uhlíkový reťazec možno označiť Wittigovu reakciu, Wittig-Homerovu reakciu apod.
(A-2) Zlúčeninu všeobecného vzorca (14a) možno podrobiť bežnej redukčnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (2a).
Túto redukciu možno prevádzať spôsobom opísaným napríklad v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 29 až 244 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(A-3) Zlúčenina všeobecného vzorca (14a) sa podrobí bežnej katalytickej hydrogenácii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (15a).
Túto hydrogenáciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 333 až 448 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(A-4) Za alternatívny spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (15a) možno taktiež označiť spôsob, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (13) podrobí bežnej reakcii predlžujúcej uhlíkový reťazec.
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Jikken Kagaku Koza, zv. 21, vydané Chemical Society of Japan, str. 124 až 133 (1992, Maruzen), alebo analogickým spôsobom. Ako konkrétny príklad reakcie predlžujúcej uhlíkový reťazec možno uviesť Wittigovu reakciu.
(A-5) Zlúčenina všeobecného vzorca (16a) sa podrobí bežnej kyanizačnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (17a).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [III], vydané Chemical Society of Japan, str. 1428 až 1484 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(A-6) Zlúčenina všeobecného vzorca (17a) sa podrobí bežnej hydrolýze, bežnej alkoholýze tvoriacej ester alebo bežnej redukčnej reakcii využívajúcej kovový hydrid, akým je napríklad diizobutylalumíniumhydrid apod., čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (15a).
Tieto reakcie možno prevádzať osebe známymi metódami, napríklad metódami popísanými v Jikken Kagaku Koza, zv. 22, vydané Chemical Society of Japan, str. 1 až 83 (1992, Maruzen) a v Jikken Kagaku Koza, zv. 21, vydané Chemical Society of Japan, str. 72 až 97 (1992, Maruzen), alebo analogickými spôsobmi.
(A-7) Zlúčenina všeobecného vzorca (15a) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (2a).
Túto redukciu možno prevádzať osebe známou metódou, napríklad metódou opísanou v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 29 až 244 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (2a), ktorá má dlhší uhlíkový reťazec, možno ďalej pripraviť s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (15a), v ktorej R12 znamená atóm vodíka, ako východiskového materiálu a zopakovaním reakcií (A-l), (A-3) a (A-4).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (4a) a (7a) možno pripraviť osebe známymi metódami alebo vhodnou kombináciou týchto metód, napríklad uvedeným výrobným postupom B.
Výrobný postup B
kde R1, R2, X2, m a n majú definovaný význam; R13 reprezentuje nižšiu alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu alebo cyklickú aminoskupinu; a X6 a X7 nezávisle od seba reprezentujú atóm halogénu.
Výraz „cyklická aminoskupina“ znamená a 5-člennú, 6-člennú alebo 7-člennú cyklickú aminoskupinu, ktorá obsahuje jeden atóm dusíka ako heteroatóm tvoriaci kruh a môže ďalej obsahovať jeden alebo viacej atómov kyslíka alebo atómov síry, napríklad pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolylovú skupinu, tiomorfolylovú skupinu apod.
(B-l) Zlúčenina všeobecného vzorca (2a) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (18a), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (7a).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným vo výrobnom postupe 1.
(B-2) Zlúčenina všeobecného vzorca (2a) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (19a) v prítomnosti bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (20a).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken
Kagaku Koza, zv. 14, [I], vydané Chemical Society of Japan, str. 567 až 611 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
Bázy zahrnujú organické a anorganické bázy, napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-én, pyridín, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, hydrid sodný, kovový sodík, diizopropylamid lítny, n-butyllítium, terc.butoxid draselný apod.
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť, zahrnujú vodu; halogénované uhľovodíky, napríklad metylénchlorid, chloroform apod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, dioxán apod.; aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; sulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid apod.; amidy, napríklad N,N-dimetylformamid apod.; estery, napríklad etylacetát apod.; ketóny, napríklad acetón, metyletylketón apod.; nitrily, napríklad acetonitril apod.; terciálne alkoholy, napríklad terc.butanol apod.; heteroaromatické zlúčeniny, napríklad pyridín apod.; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Zlúčenina všeobecného vzorca (19a) a báza sa použijú v ekvimolámych množstvách k zlúčenine všeobecného vzorca (2a) a výhodne v množstve 1 mol až 20 mol/mol zlúčeniny všeobecného vzorca (2a).
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až +200 °C a výhodne pri teplote 0 °C až +150 °C, a to počas 10 min. až 20 h.
(B-3) Zlúčenina všeobecného vzorca (20a) sa podrobí bežnej hydrolýze esteru alebo amidu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (4a).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v „Protective Groups in Organic Syntheses“ (Theodra W. Green, 1981, John Wiley & Sons, Inc.) alebo analogickým spôsobom.
(B-4) Zlúčenina všeobecného vzorca (4a) alebo zlúčenina všeobecného vzorca (20a) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (21a).
Táto redukcia sa prevádza osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, str. 26 až 244 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(B-5) Na zlúčeninu všeobecného vzorca (21a) sa pôsobí halogenačným činidlom alebo sulfonylačným činidlom v prítomnosti alebo za absencie bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (7a).
Rozpúšťadlá, ktoré možno pri tejto reakcii použiť zahrnujú halogénované uhľovodíky, napríklad metylénchlorid, chloroform apod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, dioxán apod.; aromatické uhlo vodíky, napríklad benzén, toluén, xylén apod.; sulfoxidy, napríklad dimetylsulfoxid apod.; amidy, napríklad N,N-dimetylformamid apod.; estery, napríklad etylacetát apod.; nitrily, napríklad acetonitril apod.; atď. Tieto rozpúšťadlá možno, pokiaľ je to žiaduce, použiť vo forme zmesi.
Bázami, ktoré možno prípadne použiť, sú organické a anorganické bázy, napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én, pyridín, terc.butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný apod.
Za halogenačné činidlo možno napríklad označiť oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, tionylchlorid apod.
Za sulfonylačné činidlo možno napríklad označiť metánsulfonylchlorid, p-toluénsulfonylchlorid apod.
Halogenačné činidlo a sulfonylačné činidlo sa použijú aspoň v ekvimolámych množstvách k zlúčenine všeobecného vzorca (21a) a výhodne v množstve 1 mol až 2 mol/mol zlúčeniny 21a.
Táto reakcia sa spravidla prevádza pri teplote -50 °C až + 200 °C a výhodne pri teplote 0 °C až +50 °C, a to počas 1 min. až 10 min. až 30 h.
Pokial je to žiaduce, možno v spomínaných výrobných postupoch A a B použiť zlúčeniny všeobecných vzorcov (13, 14a, 15a, 16a, 17a, 2a, 4a, 19a, 20a a 21a) taktiež vo forme soli. Ako soľ možno použiť soli spomínané v odseku, ktorý sa týka solí zlúčeniny všeobecného vzorca (1).
V spomínaných výrobných postupoch A a B môžu mať zlúčeniny všeobecných vzorcov (13, 14a, 15a, 16a, 17a, 2a, 4a, 19a, 20a a 21a) izomér, napríklad optický izomér, geometrický izomér, tautomér apod. a v rámci vynálezu sú použiteľné všetky tieto izoméry. Taktiež možno v rámci vynálezu použiť všetky hydratované a solvatované formy produktov, a rovnako tak všetky kryštalické formy.
Ďalej môžu mať niektoré zlúčeniny všeobecných vzorcov (13, 14a, 15a, 16a, 17a, 2a, 4a, 19a, 20a a 21a) hydroxylovú skupinu, aminoskupinu alebo karboxylovú skupinu. V takých prípadoch je možné tieto hydroxylové skupiny, aminoskupiny alebo karboxylové skupiny vopred chrániť pomocou ochranných skupín, ktoré možno po ukončení reakcie prípadne odstrániť osebe známym spôsobom.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (2) možno vyrobiť osebe známym spôsobom alebo vhodnou kombináciou takých spôsobov. Túto zlúčeninu možno napríklad vyrobiť nasledujúcim výrobným postupom C.
Výrobný postup C
Výrobný postup C - pokračovanie
kde R1, R2, R5, Rs, R12, m a X5 majú definovaný význam; R14 reprezentuje nižšiu alkoxyskupinu; R15 reprezentuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu; R16 reprezentuje kyanoskupinu alebo nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu; a R17 reprezentuje atóm vodíka, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu.
(C-l) Zlúčenina všeobecného vzorca (13) sa podrobí bežnej epoxidačnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (22).
Túto epoxidačnú reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [I], vydané Chemical Society of Japan, str. 593 až 607 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-2) Zlúčenina všeobecného vzorca (22) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (2).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 227 až 228 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-3) Zlúčenina všeobecného vzorca (23) sa podrobí bežnej reakcii predlžujúcej uhlíkový reťazec, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (15a).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 1031 až 1032 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom. Za špecifický príklad reakcie predlžujúci uhlíkový reťazec možno napríklad označiť Amdt-Eistertovu reakciu.
(C-4) Zlúčenina všeobecného vzorca (15b) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii alebo sa k tejto zlúčenine pridá organokovová zlúčenina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (2).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [I], vydané Chemical Society of Japan, str. 474 až 477 a 512 až 520 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-5) Zlúčeninu všeobecného vzorca (15a) možno previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (15) podrobením zlúčeniny 15a bežnej alkylačnej reakcii.
Túto alkylačnú reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 637 až 1062 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-6) Za alternatívny spôsob možno označiť spôsob, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (16) uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (24). Týmto spôsobom možno získať zlúčeninu všeobecného vzorca (15).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 637 až 1062 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
Po ukončení reakcie prevádzanej osebe známym spôsobom je možné prípadne previesť hydrolytickú a dekarboxylačnú reakciu.
(C-7) Zlúčenina všeobecného vzorca (16) sa podrobí bežnej kyanizačnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (17).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom označeným ako (A-5).
(C-8) Za alternatívny spôsob možno označiť spôsob, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (17a) podrobí bežnej alkylačnej reakcii. Týmto spôsobom možno zlúčeninu všeobecného vzorca (17a) previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (17).
Túto alkylačnú reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [III], vydané Chemical Society of Japan, str. 1447 až 1448 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-9) Zlúčenina všeobecného vzorca (17) sa podrobí bežnej hydrolýze, alkoholýze tvoriacej ester alebo redukcii s použitím kovového hydridu, akým je napríklad diizobutylalumíniumhydrid apod., čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (15).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom označeným ako (A-6).
(C-10) Zlúčenina všeobecného vzorca (15), kde R12 znamená atóm vodíka, sa podrobí bežnej epoxidačnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (25).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom označeným ako (C-l).
(C-11) Zlúčenina všeobecného vzorca (25) sa podrobí bežnej redukcii alebo decyklizačnej reakcii s použitím organokovovej zlúčeniny, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (2).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [I], vydané Chemical Society of Japan, str. 478 až 481 a 524 až 529 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-12) Zlúčenina všeobecného vzorca (15) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii alebo sa k tejto zlúčenine pridá organokovová zlúčenina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (2).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom označeným ako (C-4).
(C-13) Zlúčenina všeobecného vzorca (15), kde R12 znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu, možno previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (27) cez kondenzačnú reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca (26). V prípade, kedy R12 znamená hydroxylovú skupinu, možno zlúčeninu všeobecného vzorca (15) previesť pred kondenzačnou reakciou na reakčný derivát.
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 767 až 775 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-14) Zlúčenina všeobecného vzorca (17) sa podrobí kondenzačnej reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (26), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (27).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 808 až 811 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-15) Zlúčenina všeobecného vzorca (27) sa podrobí bežnej hydrolýze a následne dekarboxylačnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (28).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 808 až 811 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-16) Za alternatívny spôsob možno označiť spôsob, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (15), kde R12 znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu, podrobí bežnej redukčnej reakcii alebo sa k tejto zlúčenine pridá organokovová zlúčenina. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (28).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 656 až 662 a 775 až 792 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-17) Zlúčenina všeobecného vzorca (17) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii alebo sa k tejto zlúčenine pridá organokovová zlúčenina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (28).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 15, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 652 až 656 a 808 až 810 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(C-l8) Zlúčenina všeobecného vzorca (28) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii alebo sa k tejto zlúčenine pridá organokovová zlúčenina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (2).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad spôsobom označeným ako (C-4).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (4) a (7) možno pripraviť osebe známymi metódami alebo ich vhodnou kombináciou. Tieto zlúčeniny možno napríklad pripraviť opísaným výrobným postupom D.
R'» kde R1, R2, R5, R6, R7, R8, R13, R15, R16, R17, X2, X6, X7, m a n majú definovaný význam; R18 reprezentuje ochrannú skupinu pre hydroxylovú skupinu, ktorá je za alkalických podmienok inertná; a X8 reprezentuje atóm halogénu.
Príklady ochranných skupín, ktoré sú za bázických podmienok inertné, zahrnujú nižšie alkylové skupiny, napríklad terc.butylovú skupinu apod.; nižšie alkenylové skupiny, napríklad allylovú skupinu apod.; arylnižšie alkylové skupiny, napríklad benzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, tritylovú skupinu apod.; heterocyklické skupiny obsahujúce atóm kyslíka a heterocyklické skupiny obsahujúce atóm síry, napríklad tetrahydrofurylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyranylovú skupinu apod.; nižšie alkoxy-nižšie alkylové skupiny, napríklad metoxymetylovú skupinu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylovú skupinu, 2-metoxy-l-metoxyetylovú skupinu apod.; substituované silylové skupiny, napríklad terc.butyldimetylsilylovú skupinu, difenylmetylsilylovú skupinu apod.
(D-l) Zlúčenina všeobecného vzorca (2) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (18), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (7).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad spôsobom opísaným ako výrobný postup 1.
(D-2) Zlúčenina všeobecného vzorca (2) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (29) a odstráni sa ochranná skupina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (21).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným ako výrobný postup 1, a následným odstránením ochrannej skupiny.
(D-3) Zlúčenina všeobecného vzorca (2) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (19) v prítomnosti bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (20).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným ako výrobný postup 5 (1).
(D-4) Zlúčenina všeobecného vzorca (20) sa podrobí bežnej hydrolýze éteru alebo amidu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (4).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom označeným ako (B-3).
(D-5) Zlúčenina všeobecného vzorca (4) alebo všeobecného vzorca (20) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii alebo sa k tejto zlúčenine pridá organokovová zlúčenina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (21) alebo zlúčenina všeobecného vzorca (30).
Túto redukčnú reakciu alebo pridanie organokovovej zlúčeniny možno prevádzať osebe známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými ako (C-12) alebo (C-16).
(D-6) Zlúčenina všeobecného vzorca (4) sa prevedie na reakčný derivát a následne sa podrobí kondenzačnej reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (26), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (31).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom označeným ako (C-13). (D-7) Zlúčenina všeobecného vzorca (31) sa podrobí bežnej hydrolýze a následne dekarboxylačnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (30).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom označeným ako (C-15). (D-8) Zlúčenina všeobecného vzorca (30) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii alebo sa k tejto zlúčenine pridá organokovová zlúčenina, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (21).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom označeným ako (C-4).
(D-9) Na zlúčeninu všeobecného vzorca (21) sa pôsobí halogenačným činidlom alebo sulfonylačným činidlom v prítomnosti alebo za absencie bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (7).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, akým je napríklad spôsob označený ako (B-5). Zlúčeninu všeobecného vzorca (8) možno vyrobiť osebe známymi spôsobmi alebo ich vhodnou kombináciou, napríklad uvedeným výrobným postupom E.
Výrobný postup E
kde R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, X2, m a n majú definovaný význam.
(E-l). Zlúčenina všeobecného vzorca (4) alebo jej reakčný derivát sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (32), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (33).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným ako výrobný postup 2(1).
(E-2) Zlúčenina všeobecného vzorca (33) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (8).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným ako výrobný postup 2 (2).
(E-3) Zlúčenina všeobecného vzorca (7) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (32) v prítomnosti alebo za absencie bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (8).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným ako výrobný postup 3.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (12) možno pripraviť osebe známymi metódami alebo ich vhodnou kombináciou, napríklad uvedeným výrobným postupom F.
Výrobný postup F
kde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, X1, X3, m a n majú skôr definovaný význam.
(F-l) Zlúčenina všeobecného vzorca (34) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (39) v prítomnosti bázy, čím možno pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (35).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným ako výrobný postup 5.
(F-2) Zlúčenina všeobecného vzorca (35) sa podrobí bežnej redukčnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (12).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným ako výrobný postup 2 (2).
(F-3) Zlúčenina všeobecného vzorca (34) se uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) v prítomnosti bázy, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (12).
Táto reakcia sa prevádza osebe známym postupom, napríklad spôsobom opísaným ako výrobný postup 1.
Alternatívne je možné vyrábať zlúčeninu všeobecného vzorca (12) inou metódou, alebo je metóda opísaná, konkrétne s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (34) ako východiskového materiálu a s použitím spôsobov opísaných ako spôsoby na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a ich medziproduktov.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (13) a (23), ktoré sú východiskovými materiálmi na výrobu východiskových medziproduktov, možno pripraviť osebe známymi spôsobmi alebo ich vhodnou kombináciou, napríklad uvedenými postupmi.
Výrobný postup G
kde R1, R2, R10, R11 a D majú definovaný význam; R19 reprezentuje atóm vodíka alebo ochrannú skupinu pre karboxylovú skupinu; a X9 reprezentuje atóm halogénu.
(G-l) Zlúčenina všeobecného vzorca (36) sa podrobí bežnej cyklizačnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (37).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v „Chemistry of Heterocyclic Compounds“, str. 16 až 80 (1988, Kodansha) a v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 19, [IV], vydané Chemical Society of Japan, str. 1879 až 2906 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(G-2) Zlúčenina všeobecného vzorca (37) sa podrobí bežnej oxidačnej reakcii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (13) alebo (37).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 636 až 693 a 922 až 926 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(G-3) Za alternatívny spôsob možno označiť spôsob, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (37) podrobí bežnej halogenačnej reakcii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (16b) a táto zlúčenina všeobecného vzorca (16b) sa následne podrobí oxidačnej reakcii za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (13).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [I], vydané Chemical Society of Japan, str. 331 až 344 (1977, Maruzen) a v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [II], vydané Chemical Society of Japan, str. 636 až 643 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
(G-4) Zlúčenina všeobecného vzorca (38) sa podrobí bežnej reakcii uzatvárajúcej kruh, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (23).
Túto reakciu možno prevádzať osebe známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v „Chemistry of Heterocyclic Compounds“, str. 16 až 80 (1988, Kodansha) a v Shin Jikken Kagaku Koza, zv. 14, [IV], vydané Chemical Society of Japan, str. 1879 až 2406 (1977, Maruzen), alebo analogickým spôsobom.
Cyklizačnú reakciu výrobného postupu G možno použiť pri výrobe zlúčenín všeobecných vzorcov (2, 2a, 15, 15a, 15b, 20, 20a, 21 a 21a).
Pokiaľ je to žiaduce, možno v spomínaných výrobných postupoch C, D, E, F a G taktiež použiť zlúčeniny všeobecných vzorcov (2, 3, 4, 7, 8, 12, 13, 15, 15a, 15b, 16, 16b, 17, 17a, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 a 39) vo forme soli. Za soľ možno označiť rovnaké soli, aké boli opísané v odseku, ktorý sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (1).
V prípadoch, keď zlúčeniny všeobecných vzorcov (2, 3, 4, 7, 8, 12, 13, 15, 15a, 15b, 16, 16b, 17, 17a, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 a 39) majú izomér, napríklad optický izomér, geometrický izomér, tautomér apod., sú v rámci vynálezu použiteľné všetky tieto izoméry. Taktiež možno v rámci vynálezu použiť všetky hydratované a solvatované formy produktov, a rovnako tak všetky kryštalické formy.
Niektoré zlúčeniny všeobecných vzorcov (2, 3, 4, 7, 8, 12, 13, 15, 15a, 15b, 16, 16b, 17, 17a, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 a 39) môžu mať hydroxylovú skupinu, aminoskupinu alebo karboxylovú skupinu. V takých prípadoch je možné tieto hydroxylové skupiny, aminoskupiny alebo karboxylové skupiny vopred chrániť pomocou ochranných skupín, ktoré možno po ukončení reakcie prípadne odstrániť osebe známym spôsobom.
Zlúčeninu podľa vynálezu možno použiť na výrobu farmaceutického prípravku, napríklad na výrobu orálneho činidla (tabliet, kapsúl, práškov, granúl, drobných granúl, piluliek, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov apod.), injekcií, čapíkov, prípravku na externú aplikáciu (mastí, náplastí atď.), aerosólu, atď. Pri príprave farmaceutického prípravku sa zlúčenina podľa vynálezu zmieša s rôznymi farmaceutickými aditívami, akými sú napríklad excipient, spojivo, rozvoľňovadlo, činidlo regulujúce rozpad, činidlo predchádzajúce tuhnutiu a antiadhezívne činidlo, klzné činidlo, absorpčný/adsorpčný nosič, rozpúšťadlo, plnivo, izotonizačné činidlo, činidlo zvyšujúce rozpustnosť, emulgátor, suspendačné činidlo, zahusťovadlo, poťahovacie činidlo, absorpčný promótor, želatinačný/koagulačný promótor, lahký stabilizátor, konzervačné činidlo, činidlo zabraňujúce zvlhčeniu, stabilizátor emulzia/suspenzia/disperzia, činidlo chrániace farbu, deoxygenačný antioxidant, chuťové a vonné korigenciá, farbivo, tvarovacie činidlo, činidlo redukujúce penivosť, antistatické činidlo, tlmiaci pH regulátor apod.
Spomínané činidlá možno do farmaceutického prípravku zabudovať bežnými postupmi. Orálne pevné prípravky ako napríklad tablety, prášky, granuly, atď., možno vyrábať konvenčnou metódou tak, že sa použijú farmaceutické aditíva určené pre pevné prípravky, z ktorých možno menovať excipient, napríklad laktózu, sacharózu, chlorid sodný, glukózu, škrob, uhličitan vápenatý, kaolinit, kryštalickú celulózu, bezvodný sekundárny fosforečnan vápenatý, čiastočne predželatínovaný škrob, kukuričný škrob, kyselinu algínovú apod.; spojivo, napríklad samotný sirup, roztok glukózy, roztok škrobu; roztok želatíny, polyvinylalkohol, polyvinyléter, polyvinylpyrrolidón, karboxymetylcelulózu, šelak, metylcelulózu, etylcelulózu, alginát sodný, arabskú gumu, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, vodu, etanol apod.; rozvolňovädlo, ako napríklad suchý škrob, kyselinu algínovú, agarový prášok, škrob, zosieťovaný polyvinylpyrrolidón, zosieťovanú nátriumkarboxymetylcelulózu, kalciumkarboxymetylcelulózu, škrobový glykolát sodný apod.; činidlo regulujúce rozklad, napríklad stearylalkohol, kyselinu stearovú, kakaové maslo, hydrogenované oleje, apod.; činidlo predchádzajúce tuhnutiu a antiadhezívne činidlo, napríklad silikát hlinitý, hydrogenfosforečnan vápenatý, oxid horečnatý, mastenec, anhydrid kyseliny kremičitej apod.; klzné činidlo, napríklad kamaubský vosk, ľahkú kyselinu kremičitú, kremičitan hlinitý, kremičitan horečnatý, stužené oleje, stužený derivát rastlinného oleja, sezamový olej, bielený včelí vosk, oxid titaničitý, sušený gél na bázi oxidu hlinitého, kyselinu stearovú, stearát vápenatý, stearát horečnatý, mastenec, hydrogenfosforečnan vápenatý, laurylsulfát sodný, polyetylénglykol apod.; absorpčný promótor, napríklad kvartéme amóniové soli, laurylsulfát sodný, močovina, enzým apod.; absorpčne/adsorpčný nosič, napríklad škrob, laktózu, kaolinit, bentonit, anhydrid kyseliny kremičitej, hydratovaný oxid kremičitý, metakremičitanhlinitan horečnatý, koloidnú kyselinu kremičitú apod.; atď.
Ďalej možno v prípade potreby vyrábať poťahované tablety, napríklad cukrom potiahnuté tablety, želatínou poťahované tablety, tablety vybavené poťahom rozpustným v žalúdku, tablety vybavené poťahom rozpustným v črevoch, tablety s fóliovým poťahom rozpustným vo vode atď.
Kapsuly možno vyrobiť zmiešaním hlavnej zložky so spomínanými farmaceutickými aditívami a takou zmesou následne naplniť tvrdé želatínové kapsuly, mäkké kapsuly alebo iný typ kapsúl.
Ďalej možno zlúčeninu podľa vynálezu použiť na výrobu vodnej alebo olejovej suspenzie, roztoku, sirupu alebo elixíru, ktoré sa vyrobia zmiešaním účinnej látky s rôznymi spomínanými tvoriacimi aditívmi používanými pre kvapalné prostriedky a spracovaním vzniklej zmesi bežnými spôsobmi.
Čapíky možno vyrobiť pridaním vhodného absorpčného promótora do polyetylénglykolu, kakaového masla, lanolínu, vyššieho alkoholu, esteru vyššieho alkoholu, želatíny, semiglyceridu, Witepsolu apod. a použitím tejto zmesi na výrobu prípravku.
Injekčné roztoky možno vyrábať bežným spôsobom s použitím farmaceutických aditív určených pre kvapalné prípravky, medzi ktorými možno spomenúť riedidlo, napríklad vodu, etylalkohol, Macrogol, propylénglykol, kyselinu citrónovú, kyselinu octovú, kyselinu ortofosforečnú, kyselinu mliečnu, laktát sodný, kyselinu sírovú, hydroxid sodný apod.; a pH regulátor a tlmiace činidlo, napríklad citrát sodný, octan sodný, fosforečnan sodný apod.; a stabilizátor, napríklad difosforečnan sodný, kyselinu etyléndiamintetraoctovú, kyselinu tioglykolovú, kyselinu tiomliečnú apod.; izotonizačné činidlo, napríklad chlorid sodný, glukózu, mannitol, glycerín apod.; prostriedok zvyšujúci rozpustnosť, napríklad nátriumkarboxymetylcelulózu, propylénglykol, benzoát sodný, benzylbenzoát, uretán, etanolamín, glycerín apod.; činidlo tlmiace bolesť, napríklad glukonát vápenatý, chlórbutanol, glukózu, benzylalkohol apod.; lokálne anestetikum; atď.
Masti vo forme pasty, krému a gélu možno vyrobiť zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu s farmaceutickými aditívami, ktoré zahrnujú bázu, napríklad bielu vazelínu, polyetylén, parafín, glycerín, derivát celulózy, polyetylénglykol, silikón, bentonit apod.; konzervačné činidlo, napríklad metyl-p-oxybenzoát, etyl-poxybenzoát, propyl-p-oxybenzoát apod.; stabilizátory; zmáčacie činidlo; atď. a použitie získanej zmesi pre výrobu prípravku, ktorý sa zo zmesi vyrobí konvenčným spôsobom.
Pri výrobe náplasti možno na konvenčný nosič naniesť opísanú masť, krém, gél, pastu. Ako konvenčný nosič možno použiť tkanej alebo netkanej textílie vyrobenej z bavlny, staplových vlákien alebo umelých vlákien, fólie mäkčeného polyvinylchloridu, polyetylénu, polyuretánu apod. alebo penovej fólie.
Hoci nie je podanie opísaných farmaceutických prípravkov obmedzené na konkrétny spôsob, závisí jeho správna voľba od farmaceutickej formy prípravku, veku a pohlavia pacienta, rovnako ako od ďalších faktorov, akými sú napríklad u pacienta sa prejevujúce príznaky.
Vhodná dávka účinnej zložky farmaceutického prípravku podľa vynálezu by mala byť určená na základe zvoleného spôsobu použitia, veku a pohlavia pacienta, choroby pacienta a celkového stavu pacienta. Účinnú zložku možno spravidla dospelému podávať v dávke 0,1 až 500 mg/deň naraz alebo v niekoľkých dávkach.
Teraz budú opísané farmakologické aktivity typických zlúčenín podlá vynálezu.
Antihypoxická aktivita
Testovaná zlúčenina (100 mg/kg) rozpustená v destilovanej vode sa orálne podala 5 až 6 týždňov starým samcom myšacej ddY (6 až 10 vo skupine) . Tridsať minút po podaní sa každá myš umiestnila do sklenenej nádoby a táto sklenená nádoba sa preplachovala plynnou zmesou zostávajúcou zo 4 % kyslíka a 96 % dusíka pri prietoku 5 1/min. Potom sa merala doba, ktorá uplynula od počiatku zavádzania plynu do sklenenej nádoby až do okamihu, keď bolo zviera usmrtené.
Kontrolnej skupine myší sa orálne podala iba destilovaná voda. Antihypoxická aktivita testovanej zlúčeniny sa vypočítala podľa následujúcej rovnice:
_(Doba prežitia mvši v testovanej skupine)_ (Doba prežitia myši v kontrolnej skupine) x 100 ( %)
Výsledkom boli následujúce hypoxické aktivity: zlúčenina z príkladu 10: 170 %, zlúčenina z príkladu 13: 160 %, zlúčenina z príkladu 16: 158 %, zlúčenina z príkladu 20: 155 %, zlúčenina z príkladu 31: 248 %, zlúčenina z príkladu 49: 173 %, zlúčenina z príkladu 53: 200 %, zlúčenina z príkladu 68: 202 %, zlúčenina z príkladu 70: 213 %, zlúčenina z príkladu 76: 194 %, zlúčenina z príkladu 101: 187 %, zlúčenina z príkladu 102: 210 %, zlúčenina z príkladu 144: 250 %, zlúčenina z príkladu 158: 179 %.
Schopnosť podporovať regeneráciu nervov
Test sa prevádzal spôsobom opísaným v Experimental Neurology, zv. 140, str. 198 (1996).
SD krysiam (samce, vo veku 6 týždňov, telesná hmotnosť 160 g až 200 g) sa navodila anestézia pentobarbitálom. V hornej femorálnej svalové textúre sa odhalil lavý ischiatický nerv a opatrne sa odšúpol z okolnej textúry tak, aby nedošlo k poraneniu svalového vlákna.
Držiakom ihly s plochým a hladkým kontaktným povrchom sa 90s mliaždil a drvil ischiatický nerv v zóne presahujúcej približne 10 mm od vetvenej časti majúcej v stredovej časti šírku 1,5 mm. Rozdrvená zóna sa na konci neurilémy označila pomocou nite, a operovaná časť sa zošila. Jednu hodinu po rozdrvení sa testovaná zlúčenina rozpustila vo fyziologickom soľnom roztoku a podala intrabdominálne v dávke 10 mg/kg. Načo sa podanie tiež dávky opakovalo dva razy denne počas 5 dní.
Šesť dní po operácii sa operovaná časť opäť otvorila pri anestézii vyvolanej pentobarbitálom tak, že sa odhalil ischiatický nerv a na nerv sa vo vzdialenosti približne 25 mm od rozdrvenej časti umiestnili svorky. Svorky sa pozvoľna približovali k rozdrvenej časti, dokiaľ sa neobjavila reflexná reakcia. Vzdialenosť medzi miestom, v ktorom sa objavila reflexná reakcia, a rozdrvenou časťou sa zmerala a označila ako regeneračná vzdialenosť. Kontrolnej skupine sa podal iba soľný roztok.
Rýchlosť regenerácie ischiatického nervu pre testovanú zlúčeninu sa vypočítala podľa nasledujúcej rovnice:
_(Regeneračná vzdialenosť v testovanej skupine)_ (Regeneračná vzdialenosť v kontrolnej skupine) x 100( %)
Výsledkom boli nasledujúce regeneračné vzdialenosti: zlúčenina z príkladu 10: 117%, zlúčenina z príkladu 16: 115%, zlúčenina z príkladu 27: 126 %.
Schopnosť inhibovať nervovú bunkovú smrť indukovanú AP
Schopnosť inhibovať bunkovú smrť kultivovaných nervových buniek indukovanú Αβ sa zisťovala s použitím modifikácie metódy opísanej v Brain Research, zv. 639, str. 240 (1994).
Kôra mozgová, odobratá z mozgu embrya krysy Wistar (vek embrya 17 až 19 dní), sa nakrájala na malé diely, z ktorých sa nervové bunky disociovali pomocou trypsínu. Bunky sa rozmiestnili do 48-jamkových platní na kultiváciu tkanív, a to v koncentrácii lx 105 buniek/jamka, a kultivovali v prostredí 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 °C v Dulbecco modifikovanom médiu Eagle, do ktorého sa pridalo aditívum B27 (produkt spoločnosti GIBCO BRL) a 3,6 mg/ml glukózy.
Po 12 až 13 dňoch kultivácie sa pridal roztok chloridu draselného do konečnej koncentrácie 25 mmol/1, bezprostredne potom sa pridalo testované činidlo. Dvadsaťštyri hodín po pridaní testovaného činidlá sa Αβ (25 až 35 peptidových zvyškov) rozpustil v destilovanej vode a pridal až do konečnej koncentrácie 20 umol/1. 24 h Po pridaní Αβ sa médium vymenilo za médium pripravené pridaním testovanej zlúčeniny do Dulbecco modifikovaného média Eagle, do ktorého sa pridalo B27 a 3,6 mg/ml glukózy.
Schopnosť testovaného činidlá inhibovať smrť kultivovanej nervovej bunky sa vyjadrila použitím schopnosti inhibovať zníženie MTT redukčnej schopnosti ako indexu. 48 h po výmene média sa začal MTT test, ktorý vyvinul Mossmann [Journal of Immunological Methods, zv. 65, str. 55 (1983)], a na základe zníženia MTT testovanej hodnoty indukovanej Αβ sa vypočítala inhibičná hodnota (%) činidlá.
Inhibičná hodnota = [(Αβ + MTT testovaná hodnota činidlá skupiny s pridaním) - (MTT testovaná hodnota Ap skupiny s pridaním)]: [MTT testovaná hodnota skupiny bez pridania MTT testovaná hodnota Αβ skupiny s pridaním] x 100
Pri koncentrácii 0,1 pM, boli výsledkom nasledujúce inhibičné hodnoty: zlúčenina z príkladu 68: 28 % zlúčenina z príkladu 119: 39 % zlúčenina z príkladu 137: 37 %.
Schopnosť inhibovať nervovú bunkovú smrť indukovanú HNE
Schopnosť inhibovať bunkovú smrť kultivovaných nervových buniek indukovanú HNE sa zisťovala s použitím modifikácie metódy opísanej v the Journal of Neuroscience, zv. 17, str. 5089 (1997).
Kôra mozgová, odobratá z mozgu embrya Wistar (vek embrya 17 až 19 dní), sa nakrájala na malé diely, z ktorých sa nervové bunky disociovali pomocou trypsínu. Bunky sa rozmiestnili do 48-jamkovej platne na kultiváciu tkanív, a to v koncentrácii 5x 10s buniek/jamka, a kultivovali v prostredí 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 °C v Dulbecco modifikovanom médiu Eagle, do ktorého sa pridalo 10 % fetálne teľacie sérum a 3,6 mg/ml glukózu.
V snahe inhibovať proliferáciu gliových buniek sa jeden den po začatí kultivácie pridal cytozín arabinozid, a to do dosiahnutia konečnej koncentrácie 10 pmol/l. Po 2 dňoch kultivácie sa médium nahradilo Dulbecco modifikovaným médiom Eagle, do ktorého sa pridalo 10 % fetálne teľacie sérum a 3,6 mg/ml glukózy. Po ukončení 7-dennej až 8-dennej kultivácie sa pridalo testované činidlo a bezprostredne potom sa pridalo aj HNE, a to do dosiahnutia konečnej koncentrácie 25 pmol/l.
Schopnosť testovaného činidla inhibovať smrť kultivovanej nervovej bunky sa vyjadrila použitím schopnosti inhibovať zníženie MTT redukčnej schopnosti ako indexu. 24 h po výmene média sa začal MTT test, ktorý vyvinul Mossmann [Journal of Immunological Methods, zv. 65, str. 55 (1983)] a na základe zníženia MTT testovanej hodnoty indukovanej HNE sa vypočítala inhibičná hodnota (%) činidla.
Inhibičná hodnota = [(MTT testovaná hodnota (HNE+činidla) skupiny s pridaním) - (MTT testovaná hodnota HNE skupiny s pridaním)] : [MTT testovaná hodnota skupiny bez pridania MTT testovaná hodnota HNE skupiny s pridaním] x 100
Pri koncentrácii 0,1 uM, boli výsledkom následujúcej inhibičnej hodnoty: zlúčenina z príkladu 10: 58 % zlúčenina z príkladu 20: 69 % zlúčenina z príkladu 68: 57 % zlúčenina z príkladu 76: 49 % zlúčenina z príkladu 105: 31 %.
Najvýhodnejšie uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz objasnený pomocou príkladov a kontrolných príkladov. Jednako len je treba zdôrazniť, že nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu majú iba ilustratívný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
V prípade elučných roztokov sú všetky zmiešovacie pomery vyjadrené pomocou „objemového pomeru“. Ako pevná fáza sa pri stĺpcovej chromatografii používa B.W. silikagél BW-127ZH (produkt Fuji Silysia Chemicals Co.). Ako pevná fáza sa pri stĺpcovej chromatografii s reverznou fázou používa ChromatolexODS, DM1020T (produkt Fuji Silysia Chemicals Co.).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V zmesi 10 ml 50 % (hmotn./obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml toluénu sa suspendujú 2,00 g 2-benzo[b]tiofén-5-yl-l-etanolu. Do tejto suspenzie sa pridá 2,51 g N-(2-chlóretyl)-N,N-dietylamínu, hydrochloridu, a 0,38 g tetra-n-butylamóniumhydrogensíranu a výsledná zmes sa jednu hodinu varí pod spätným chladičom. Voda a toluén sa pridajú do reakčnej zmesi a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zbytok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol=10 : 1) a poskytne 3,10 g A-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V./V-dietylamínu vo forme olejového produktu;
NMR (CDClj) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2, 65 (2K, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=6Hz), 7,21(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,23(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=SHz), 7,66(1H, d, J=lHz), 7,79(1H, d, J=8HZ).
Príklady 2 až 9
Postup z príkladu 1 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 2: ;V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-A, V-dimetylamin;
IR (čistý) cm’1: 2940, 2862, 1458, 1116, 1052, 701;
NMR (CDClj) δ: 2,25 (6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, dd, J=l,8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,40(lH, d, J=5H2), 7,65(1H, d, J=lHz), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Číslo 3: íV,V-dimetyl-V-[2-[2-(2-naftyl)etoxy]etyl)amin
IR (čistý) cm'1: 2941, 2862, 1458, 1116, 817, 746;
NMR (CDClj) δ: 2,25(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,07 (2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,75(2H, t, J=7Hz), 7,2- 7,6(3H, m), 7,6-8,0(4H, m).
Číslo 4:7V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-ľV,V-di-izopropylamín;
IR (čistý) cm'1: 2965, 1362, 1111,700;
NMR (CDC13) 6: 0,99 (12H, d, J=7Hz), 2,59(2H, t, J=7Hz), 2,98(2H, sept, J=7Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,42(2H, t, J=7Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,2O(1H, dd, J=l,8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, d, J=lHz), 7,79(IH, d, J=8Hz).
Číslo 5: IV, JV-dietyl-lV-(2-[2-(2-metylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}amín;
IR (čistý) cm'1: 2968, 2865, 1114;
NMR(CDC13) δ: l,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7H2), 2,57(3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,89(1H, s), 7,09(lH, d, J=8HZ), 7,48(1H, s), 7,64(1H, d, J=8HZ).
Číslo 6: jV,/V-dietyl-/V-(2-[2-(6-chinolyl)etoxy]etyl)amín;
IR (čistý) cm'1: 2968, 2868, 1501,1114, 837;
NMR (CDCb) δ: 1, 00 (6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,07(2H, t, J=7Hz), 3,66(2H, t, J=6Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 7,37(1H, dd, J=4, 8Hz), 7, 61(1H, dd, J=l,8Hz), 7,65(1H, d, J=lHz), 8,O3(1H, d, J=8Hz), 8,O9(1H, dd, J=l,8Hz), 8,87(1H, dd, J=l,4Hz).
Číslo 7: W-dietyl-TV-[2-[2-(2-naftyl) etoxy] etyl} amín;
IR (čistý) cm'1 2966, 1109, 815, 739;
NMR(CDC13) δ: l,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2, 65 (2H, t, J=6Hz), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,74(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,6(3H, m), 7,6-8,0(4H, m).
Číslo 8:7V-[2-(2-benzo[b]furán-5-yletoxy)etyl]-A,AA-dimetylamín;
IR (čistý) cm'1: 2941, 2862, 2770,1468, 1112;
NMR (CDClj) δ: 2, 2 6 (6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 6,71(1H, dd, J=l,2Hz), 7,14(1H, dd, J=2,9Hz), 7,42(1H, d, J=9Hz), 7,44(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz).
Číslo 9: jV-[2-(2-benzo[b]furán-5-yletoxy)etyl]-V,/V-dietylamm;
IR (čistý) cm'1: 2967, 2868,1468,1111;
NMR(CDC13) δ: l,01(6H, t, J=7HZ), 2,55(4H, q, J=7HZ), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 6,7O(1H, dd, J=l,2Hz), 7,12(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,41(1H, d, J=9Hz), 7,42(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz).
Príklad 10
Vo 20 ml etylacetátu sa rozpustí 3,10 g N-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V,7V-dietylamínu. Do tohto roztoku sa pridá 10 ml roztoku 1,10 g kyseliny oxalovej v etylacetátu a výsledný roztok sa 2 h mieša za izbovej teploty. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 3,10 g N- [2-(2-(benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-A(V-dietylaminoxalátu;
1.1.: 70 °Caž71 °C;
IR (KBr) cm1: 3447, 1112, 720;
NMR(DMSO-d6) δ: l,08(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,5(8H, m), 3,72(4H, brt, J=7Hz), 4,9(2H, brs), 7,25(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7, 92(1H, d, J=8Hz).
Príklady 11 až 15
Postup z príkladu 10 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 11: A,jV-dietyl-N-(2-[2-(2-naftyl)etoxy]etyl}-amín, oxalát;
1.1.: 67 °Caž72 °C;
IR(KBr) cm'1: 3425, 1636, 1404, 1113;
NMR(DMSO-d6) δ: l,07(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,6- 3,9(4H, m), 7,3-7,6(3H, m), 7,7-8,0(4H, m), 8,1(2H, brs).
Číslo 12: A'-[2-(2-benzo[b]furán-5-yletoxy)etyl]-jV,V-di-metylamín, oxalát;
1.1.: 101 °C až 103 °C;
IRÍKBrjcm'1: 3418, 1470, 1112, 721;
NMR(DMSO-d«) δ: 2,68(6H, s), 2,92(2H, t, J=7Hz), 3,17(2H, t, J=5Hz), 3,6-3,8(4H, m), 6,89(1H, d, J=lHz), 7,19(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,4-7,6(2H, m), 7,94(1H, d, J=2Hz), 9,1(2H, brs).
Číslo 13: V-[2-(2-benzo[b]furán-5-yletoxy)etyl)-V,V-dietylamín, oxalát;
1.1.: 78 °C až 82 °C;
IR(KBr) cm'1: 3448, 1111, 720;
NMR(DMS0-d6) δ: l,10(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,6- 3,9(4H, m), 6,6(2H, brs), 6,89(1H, d, J=lHz), 7,19(1H, dd, J=l,9Hz), 7,51(1H, d, J=9Hz), 7,51(1H, J=2Hz), 7,94(1H, d, J=2Hz).
Číslo 14: V,V-dietyl-N-(2-[2-(2-metylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl)amín, oxalát;
1.1.: 96 °C až 98 °C;
IR (KBr) cm'1: 3448, 1224, 1113, 720;
NMR(DMSO-d6) δ: l,08(6H, t, J=7Hz), 2,54(3H, s), 2,8- 3,3(8H, m), 3,6-3,8(4H, m), 7,0-8,0(6H, m).
Číslo 15 V,V-dietyl-N-(2-[2-(6-chinolyl)etoxy]etyl}amín, oxalát;
1.1.: 90 °C až 92 °C;
IR (KBr) cm’1: 3422, 2664, 1114, 721;
NMR(DMSO-cU) δ: l,07(6H, t, J=7Hz), 2,9-3,3(8H, m), 3,6- 3,9(4H, m), 7,55 (1H, dd, J=4, 8Hz), 7,68(1H, dd, J=l,8Hz), 7, 81(1H, d; J=lHz), 7,96(1H, d, J=8Hz), 8,38(1H, dd, J=l,8Hz), 8,4 (2H, brs), 8,85(1H, dd, J=l,4Hz).
Príklad 16
Vo 12,8 ml etylacetátu sa rozpustí 2,55 g N-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V,V-dimetylamínu. Do tohto roztoku sa pridá 5,8 ml roztoku 2,3 mol bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 1 h mieša za izbovej teploty. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, prepláchajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 1,80 g N-[2- (2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-/V,/V-dimetylamínu, hydrochloridu;
1.1.: 116°Caž 117 °C;
IR(KBr) cm1: 2956, 2690, 1475, 1115, 704;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,69(6H, s), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,21(2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,78(2H, t, J=6Hz), 7,28(1H, d, J=8Hz), 7,4O(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,9O(1H, d, J=8Hz), 10,8(lH, brs).
Číslo 17: V,V-dimetyl-jV-{2-[2-(2-naftyl)etoxy]etyl}amín, hydrochlorid;
Postup z príkladu 16 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
1.1: 105 °CažlO7 °C;
IR(KBr) cm'1: 2686, 1464, 1112;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,69(6H, s), 3, 02 (2H, t, J=7Hz), 3,22(2H, t, J=5Hz), 3,7 6(2H, t, J=7Hz), 3,78(2H, t, J=5Hz), 7,3-7,6(3H, m), 7,7 - 8,0 (4H, m), 1O,4(1H, brs).
Číslo 18: V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V,A-di-izopropylamín, hydrochlorid;
1.1.: 78 °C až 79 °C;
IR(KBr) cm'1: 3504, 2943, 1118;
NMR(DMSO-d<,) δ: 1,21(6H, d, J=7Hz), 1,25(6H, d, J=7Hz), 2,96 (2H, t, J=7HZ), 3,1-3,9(8H, m), 7,26( 1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5H2), 7,73(1H, d, J=5HZ), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz), 9,6(1H, brs).
Príklad 19
V 10 ml N, V-dimetylformamidu sa rozpustí 1,89 g 2-(2- benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etylmetánsulfonátu. Do tohto roztoku sa pridá 0,99 g V-benzyl-V-metylamínu a 1,74 g uhličitanu draselného a výsledná zmes sa 3 h mieša pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes zavedie do zmesi etylacetátu a vody a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok se purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 10 : 1) a poskytne 2,03 g V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V- benzyl-N-metylamínu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 2941, 2862, 1678, 1113, 700;
NMR(CDC13) δ: 2,24 (3H, s), 2,61(2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,53(2H, s), 3,66(2H, t, J=6Hz), 3,69(2H, t, J=7Hz), 7,1-7,5(8H, m), 7,65(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz).
Príklad 20
V 20 ml etylacetátu sa rozpustí 2,03 g V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-N-benzyl-N-metylamínu. Po pridaní 10 ml roztoku 0,65 g kyseliny oxalovej v etylacetátu do získaného roztoku sa výsledná zmes 2 h mieša za izbovej teploty. Usadzené kryštály sa izolujú filtráciou, prepláchnú etylacetátom a po vysušení poskytnú 1,98 g V-[2-(2-benzo [b] tiofeé-5-yletoxy)etyl]-V-benzyl-V-metylamínu, oxalátu;
1.1.: 136 °C až 137 °C;
IR (KBr) cm’1: 3446, 1404, 1118;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,49(3H, s), 2,8-3,l(4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,02 (2H, s), 5,0(2H, brs), 7,2 - 8,0(10H, m).
Príklad 21
Vo 3 ml /V./V-dimetylformamidu sa rozpustí 1,00 g 2-[2(l,3- benzodioxol-5-yl)etoxy]etylmetánsulfonátu. Do tohto roztoku sa pridá 2,54 g dietylamínu. Výsledná zmes sa pri 100 °C 2 h mieša v ampule. Po ochladení sa reakčná zmes zavedie do zmesi vody a etylacetátu, hodnota pH sa nastaví na 1,0 pridaním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a vodná vrstva sa separuje. Do vodnej vrstvy sa pridá etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 9,5 pridaním uhličitanu sodného a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatoqrafiou (elučná sústava: chloroform/metanol=20 : 1 až 10 : 1) a poskytne 0,75 g V-[2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)etoxy]etyl]-V,V-dietylamínu vo forme olejového produktu;
IR(čistý)cnť': 2968, 1990, 1247, 1112, 1042;
NMR (CDC13) δ: 1,02 (6H, t, J=7Hz), 2,52(4H, q, J=7Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), J=6Hz), 2,76(2H, t, J=7Hz), 3,52(2H, t,J=6Hz), 3,60(2H, t, J=7Hz), 5,91 (2H, s), 6,70(3H,brs).
Príklady 22 až 24
Postup z príkladu 21 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 22:7V-(2-[2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)etoxy]etyl}-N,V-dimetylamín;
IR (čistý)crn': 2864, 2771, 1490, 1247, 1115, 1041;
NMR (CDClj) δ: 2,26 (6H, s), 2,49(2H, t, J=6Hz), 2,81(2H, t, J=7Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,61(2H, t, J=7Hz), 5,91(2H, s), 6, 71(3H, s).
Číslo 23: N,V-dimetyl-N-{2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}amín.
Číslo 24: N,V-dietyl-V-{2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}amín.
Príklad 25
Vo 3,8 ml etylacetátu sa rozpustí 0,75 g /V-(2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)etoxy]etyl}-N,N-dietylaminu. Do tohto roztoku sa pridá 1,6 ml a 2,3 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetäte. Táto zmes sa mieša 1 h za izbovej teploty a 1 h pri 5 °C. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,67 g N-{2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)etoxy]etyl}-V,/V-dietylamínu;
1.1.: 83 °C až 84 °C;
IR(KBr) cm'1: 3434, 1490, 1248;
NMR(DMSO-dô) δ: 1,16(6H, t, J=7Hz), 2,74 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,3 (6H, m), 3,5-3,8(4H, m), 5,95(2H, s) 6,7-6,9 (3H, m), 10,5(lH, brs).
Príklady 26 až 27
Príklad 25 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 26: /V,?V-dimetyl-yV-(2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}amín, hydrochiorid;
1.1.: 170 °C až 172 °C;
IR(KBr)cm'': 3406, 1118, 758;
NMR(CDC13) δ: 2,67(3H, s), 2,72(3H, s), 2,8-3,4(4H, m), 3,6-4,1 (4H, m), 7,0-8,0(9H, m), 12,4(1H, brs).
Číslo 27: V,/V-dietyl-N-(2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}amín, hydrochiorid;
1.1.: 131 °C až 138 °C;
IR(KBr) cm'1: 2651, 1450, 1114, 758;
NMR(CDC13) δ: 1,23 (6H, t, J=7Hz), 2,7-3,4(8H, m), 3,6- 4,2(4H, m), 7,0-8,0(9H, m), 11,9(1H, brs).
Príklad 28
V 2 ml etylacetátu sa rozpustí 0,66 g V-(2-[2-(l,3- benzodioxol-5-yl)etoxy]etyl}-/V,V-dimetylamínu. Do tohto roztoku sa pridá 1 ml roztoku 0,25 g kyseliny oxalovej v etylacetäte. Výsledná zmes sa 2 h mieša za izbovej teploty. Reakčná zmes sa nariedi 10 ml diizopropyléteru. Usadzené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú diizopropyléterom a po vysušení poskytnú 0,76 g V-{2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl) etoxy]etyl]-A/V-dimetylamínu, oxalátu;
1.1.: 109 °Caž 112 °C;
IR(KBr) cm1: 3432, 1490, 1248;
NMR(DMSO-dô) δ: 2,69(6H, s), 2,75(2H, t, J=4Hz), 3,16(2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 5,96(2H, s), 6,66,8(3H, m), 7,4(2H, brs).
Príklad 29 (D
V 10 ml metylénchloridu sa rozpustí 1,00 g kyseliny 2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]octovej. Tento roztok sa ochladí na 5 °C, do takto ochladeného roztoku sa pridá 0,55 g oxalylchloridu a 0,1 nil N,N-dimetylformamidu a výsledná zmes sa 2 h mieša za izbovej teploty. Do reakčnej zmesi sa pridá voda, hodnota pH sa nastaví na 1,0 pridaním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 1,24 g V,V-dietyl-2-[2-(6-íluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]acetamidu vo forme olejového produktu;
NMR(CDC13) δ: 1,10 (6H, t, J=7Hz), 3,0-3,6(6H, m), 3,81 (2H, t, J=7Hz), 4,14(2H, s), 7,24(1H, d, J=5Hz), 7,37(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=10Hz), 7,69(1H, d, J=7Hz).
Práve opísaným spôsobom sa získa aj nasledujúca zlúčenina: jV,jV-dimetyl-2-(2-benzo[b]tiofén-7-yletoxy) acetamid;
NMR(CDC13) δ: 2,83 (3H, s), 2,88(3H, s), 3,22 (2H, t, J=7Hz), 3,92(2H, t, J=7Hz), 4,15(2H, s), 7,2-7,5(4H, m), 7, 71(1H, dd, J=2, 7Hz).
(2)
V 20 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,24 g jV,jV-dietyl-2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]acetamidu. Tento roztok sa ochladí na 5 °C a do ochladeného roztoku sa po kvapkách pridá 7,86 ml 1 mol/1 roztoku borántetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne. Po 2 h miešania výslednej zmesi za izbovej teploty sa po kvapkách pridá 4,00 ml 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa 30 min. varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridá voda a etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 13 pridaním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol= 30 : 1 až 10 : 1) a poskytne 0,90 g /V,V-dietyl-V-[2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]-etyl}amínu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 2968, 2870, 1458, 1256, 1114;
NMR(CDC13) δ: l,00(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,67(2H, t, J=6Hz), 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,23(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=10Hz), 7,66(1H, d, J=7Hz).
Príklad 30
Príklad 29(2) sa zopakuje a poskytne nasledujúcu zlúčeninu.
Číslo 30:7V-[2-(2-benzo[b]tiofén-7-yletoxy)etyl]-7V,7V-dimetylamín;
IR(čistý)cm'': 2863, 1459, 1117, 794;
NMR (CDC13) δ: 2,25 (6H, s), 2,56(2H, t, J=6Hz), 3,20(2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,84(2H, t, J=7Hz), 7,0- 7,6(4H, m), 7,78( 1H, d, J=7Hz).
Príklad 31
V 2,5 ml etylacetátu sa rozpustí 0,90 g /V,/V-dietyl-/V-{2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}amínu, načo sa pridajú 2 ml roztoku 0,27 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Výsledná zmes 2 h sa mieša za izbovej teploty. Reakčná zmes sa nariedi 10 ml diizopropyléteru a výsledná kryštalická zrazenina sa zachytí filtráciou, prepláka diizopropyléterom a po vysušení poskytne 0,83 g /V,V-dietyl-V-(2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl} amínu, oxalátu;
1.1.: 54 °C až 62 °C;
IR (KBr) cm'1: 3446, 1457, 720;
NMR(DMSO-d<;) δ; l,08(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,5-3,9(4H, m), 7,39(1H, d, J=6Hz), 7,73(1H, d, J=10Hz), 7,78 (1H, d, J=6Hz), 7,9O(1H, d, J=5Hz), 8,2(2H, brs).
Príklad 32
V 2,5 ml etylacetátu sa rozpustí 0,49 g 7V-[2-{2-benzo [b]tiofén-7-yletoxy)etyl]-N,V-dimetylamínu, načo sa pridá 0,73 ml 3,5 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Výsledný roztok sa mieša jednu hodinu za izbovej teploty. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,44 g V-[2-(2-benzo [b] tiofén-7-yletoxy) etyl]-A/V-dimetylamínu, hydrochloridu;
1.1.: 130°Caž 132 °C;
IR (KBr) cm’1: 2471, 1477, 1123,713;
NMR(DMSO-cJ) δ: 2,68(6H, s), 3,0-3,6(4H, m), 3,6-4,0(4H, m), 7,2-7,6(3H, m), 7,7-7,9(2H, m), 10,4(lH, brs).
Príklad 33
V 30 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 6,00 g A-[2-(2- benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-A,A-dietylamínu. Tento roztok sa ochladí na -60 °C a po kvapkách sa pridá 10,6 ml 1,57 mol/1 roztoku n-butyllítia v hexáne. Výsledná zmes sa mieša pri nastavenej teplote ďalšiu hodinu, po uplynutí tohto času sa do zmesi v prebytku zavedie bezvodný plynný oxid uhličitý, načo sa teplota zvýši na izbovú teplotu a získaná zmes sa 30 min. mieša. Do tejto zmesi sa pridá voda, hodnota pH sa nastaví na 7 pridaním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou s reverznou fázou (elučná sústava: voda/metanol = 7 : 3) a prefiitruje spoločne s etylacetátom. Takto sa získa 3,66 g kyseliny 5-{2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl]benzoľbltiofén-2-karboxylovej vo forme kryštalického produktu; IR(KBr) cm'1: 3421, 1616, 1333, 1102;
NMR(CDC13) δ: 1,13(6H, t, J=7Hz), 2,6-3,3(4H, m), 2,96(4H, q, J=7Hz), 3,5-4,0(4H, m), 7,18(1H, d, J=7Hz), 7,55(1H, s), 7,67(1H, d, J=7Hz), 7,71(1H, s), 9,8 (1H, brs).
Príklad 34
V 20 ml etanole sa rozpustí 1,90 g kyseliny 5-{2-[2- (dietylamino)etoxy]etyl)benzo[b]tiofén-2-karboxylovej, načo sa pridá 5,6 ml 1,38 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Výsledná zmes sa 2 h mieša za izbovej teploty a nariedi 20 ml etylacetátu. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 1,51 g kyseliny 5-(2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl}benzo[b]tiofén-2-karboxylovej, hydrochloridu;
1.1.: 148 °Cažl50 °C;
IR(KBr)cm-’: 2949, 1706, 1141, 898, 815;
NMR(DMSO-d6) δ: 1,13(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,6-3,9(4H, m), 7,43(1H, d, J=8Hz), 7,89(1H, s), 7,97(1H, d, J=8Hz), 8,07 (1H, s), 10,6 (1H, brs), 13,4 (1H, brs).
Príklad 35
Vo 30 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 2,18 g kyseliny 5-(2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl}benzo[b]tiofén-2-karboxylovej, načo sa pridá 1,98 g A/V'-karbonyldiimidazolu. Výsledná zmes sa 1 h mieša za izbovej teploty. Do tejto zmesi sa následne pridá 50 ml 25 % vodného roztoku amoniaku a výsledná zmes sa 1 h mieša za izbovej teploty. Do tejto zmesi sa pridá etylacetát, organická vrstva sa separuje, postupne prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučný gradient: chloroform/metanol až chloroform/metanol k amoniaku = 5 : 1 až 100 : 10 : 1). Takto sa získa 2,00 g 5-{2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl}benzo[b]tiofén-2-karboxamidu vo forme bezfarebného kryštalického produktu;
1.1.: 82 °C až 84 °C;
IR(KBr)cm': 3362, 1646, 1608, 1112, 894, 810;
NMR (CDC13) δ: 1,00 (6H, t, J=7Hz), 2,56(4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 6,2(2H, brs), 7,31(1H, dd, J=l,8Hz), 7,67(1H, d, J=lHz), 7,74(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz).
Príklad 36
Vo zmesi 1 ml toluénu a 3,5 ml 50 % (hmotn./obj .) vodného roztoku hydroxidu sodného sa suspenduje 0,70 g 2-(l-naftyl)-l- etanolu, načo sa pridá 1,00 g A-(2-chlóretyl)-A(jV-dietylamínu, hydrochloridu, a 0,14 g tetra-n-butylamómumhydrogensíranu. Táto zmes sa 2,5 h varí pod spätným chladičom. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a toluén a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 10 : 1) . Takto sa získa 1,06 g VV-dietyl-jV-{2-(2-( l-naftyl)etoxy]etyl}amínu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm’1: 2968, 2871, 1114, 797;
NMR (CDC13) δ: 1,02 (6H, t, J=7Hz), 2,56(4H, q, J=7Hz), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 3,45(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t,J=6Hz), 3,79(2H, t, J=7Hz), 7,4-7,6(4H, m), 7,7-7,9(2H, m), 8,0 - 8,1(1H, m).
Príklady 37 až 48
Príklad 1 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 37: A/Mdietyl-V-{2-[2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}amín; IR (čistý) cm’1:2968, 2869,1469,1245, 1082;
NMR (CDC13) δ: 1,01 ( 6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 3,88(3H, s), 7,25(2H, d, J=7Hz), 7,33(1H, s), 7,59(1H, s).
Číslo 38: jV-{2-[2-(4-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}-jV,)V- dimetylamín;
IR (čistý) cm·1: 2863, 1464, 1116:
NMR(CDClj) δ: 2,25(6H, s), 2,49(2H, t, J=6Hz), 3,14 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,80(2H, t, J=7Hz), 6,9O(1H, d, J=8Hz), 7,15(1H, dd, J=5, 8Hz), 7,4O(1H, d, J=5Hz), 7,47(1H, d, J=5Hz).
Číslo 39: V,;V-dimetyl-/V-{2-[2-(l-naftyl)etoxy]etyl}amin; IR (čistý) cm'1: 2942, 1116, 777;
NMR(CDC13) δ: 2,26(6H, s), 2,51(2H, t, J=6Hz), 3,39(2H, t, J=7Hz), 3,58(2H, t, J=6Hz), 3,79(2H, t, J=7Hz), 7,3- 7, 5 (4H, m), 7,7-7,9(2H, m), 8,O-8,2(1H, m).
Číslo 40: V(V-dimetyl-Af-{2-r2-(6-metoxybenzofbltiofén-5-yl)etoxy]etyl}amín;
IR (čistý) cm’1: 1467, 1114, 1045;
NMR(CDC13) δ: 2,25(6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 3,87(3H, s), 7,20(2H, s), 7,28(1H, s), 7,59(1H, s).
Číslo 41: /V,íV-dimetyl-N-(2-[2-(6-metoxy-2-naftyl)etoxy]- etyljamín;
IR (čistý) cm'1: 1608, 1265, 1118;
NMR(CDC13) δ: 2,25(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,02 (2H, t, J=7 Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,72(2H, t, J=7Hz), 3,90(3H, s), 7,0-7,9 (3H, m), 7,5-7,8(3H, m).
Číslo 42:/V-{2-[2-(4-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}-V,V- dimetylamín;
IR (čistý) cm'1: 2939, 2862, 1116;
NMR(CDC13) δ: 2,2 6 (6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3, 17 (2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,26(1H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, s), 7,69(1H, d, J=8Hz).
Číslo 43: N-{2-[2-(4-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)etoxy]etyl}-N,N-dimetylamín;
IR (čistý) cm’1: 2864, 1445, 1117;
NMR(CDC13) δ: 2, 25 (6H, s), 2,49(2H, t, J=6Hz), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,0-7,7 (4H, m).
Číslo 44: N-{2-[2-(6-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyV-A(jV- dimetylamín;
IR (čistý) cm'1: 2862, 1436, 1116;
NMR(CDC13) δ: 2,25 (6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,14(2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,64(2H, t, J=7Hz),
Číslo 48: V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yl-l-metyletoxy)etyl]-V,7V- dietylamín;
IR (čistý) cm'1: 2968, 2930, 1090;
NMR(CDC13) δ: 0,98 (6H, t, J=7Hz), 1,15(3H, d, J=6Hz), 2,52 (4H, q, J=7Hz), 2,60(2H, t, J=6Hz), 2,88(2H, dd, J=6, 14Hz), 3,4-3,8 (1H, m), 3,56(2H, t, J=7Hz), 7,2O(1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Príklad 49
Vo 2,5 ml etylacetátu sa rozpustí 1,06 g V,V-dietyl-V-{2-[2-(l-naftyl)etoxy]etyl}amínu, načo sa pridajú 3,0 ml roztoku 0,35 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 2 h mieša za izbovej teploty. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 1,01 g V,V-dietyl-N-{2-[2-( 1 -naftyl)etoxy]etyl} amínu, oxalátu;
1.1.: 88 °C až 92 °C;
IR(KBr)cm'': 3418, 1403, 1113, 720:
NMR(DMSO-dé) δ: l,10(6H, t, J=7Hz), 3,02(4H, q, J=7Hz), 3,16(2H, t, J=5Hz), 3,33(2H, t, J=6Hz), 3,72(4H, t, J=6Hz), 6,4 (2H, brs), 7,4-7,6 (4H, m), 7, 8-8, 0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
Príklady 50 až 51
Príklad 49 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 50: V, V-diétyl-jV-{2-[2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}amín, oxalát;
1.1.: 80 °C až 83 °C;
IRjKBrjcm'1: 3424, 2940, 1468, 1245, 1112, 720;
NMR(DMSO-ď) δ: l,10(6H, t, J=7Hz), 2,9-3,2(8H, m), 3,6- 3,8 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,9(2H, brs), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=5Hz), 7,58(1H, s), 7,66(1H, s).
Číslo 51: jV-{2-[2-(4-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}-/V,yV-dimetylamín, oxalát;
1.1.: 118 °C až 121 °C;
IR (KBr) cm’1: 3434, 1464, 1116;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,67(6H, S), 3,09(2H, t, J=7HZ), 3,16(2H, t, J=6Hz), 3,74(2H, t, J=6Hz), 3,80(2H, t, J=7Hz), 7,1(2H, brs), 7,11(1H, d, J=7Hz), 7,31(111, dd, J=4, 7Hz), 7,53 (1H, d, J=6Hz), 7,86(1H, d, J=6Hz).
Príklad 52
Vo 4,4 ml etylacetátu sa rozpustí 0,87 g AA,/V-dimetyl-V-{2-[2-(l-naftyl)etoxy]etyljamínu, načo sa pridá 1,3 ml 3,5 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 1 h mieša za izbovej teploty. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,77 g V,V-dimetyl-V-{2-[2-(l-naftyl)etoxy]etyl}amínu, hydrochloridu;
1.1.: 183 °Cažl84 °C;
IR(KBr) cm'1: 2628, 1478, 1401, 1128;
NMR (CDC13) δ: 2,59 (3H, s), 2,64(3H, s), 2,9-3,3(2H, m), 3,35 (2H, t, J=6Hz), 3,7-4,0(4H, m), 7,3-8,2(7H, m), 12,5(1H, brs).
Príklady 53 až 61
Príklad 52 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 53: V,V-dimetyl-V-{2-(2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}amín, hydrochlorid;
1.1.: 128 °C až 132 °C;
IR (KBr) cm’1: 2964, 1470, 1119;
NMR (CDC13) δ: 2,71 ( 6H, s), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,3(2H, m), 3,73(2H, t, J=7Hz), 3,8-4,l(2H, m), 3,89(3H, s), 7,22(2H, s), 7,30(lH, s), 7,57(1H, s), 12,2(1H, brs).
Číslo 54: V,íV-dimetyl-V-{2-[2-(6-metoxy-2-naftyl)etoxy]-etyl}amín, hydrochlorid;
1.1.: 125 °C až 128 °C;
IRÍKBrjcm'1: 3314, 1114, 1024;
NMR(CDC13) δ: 2,64(6H, S), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,0(2H, m), 3, 92 (3H, s), 7,0- 7,4(3H, m), 7,5-7,8(3H, m), 12,6(1H, brs).
Číslo 55: V-{2-[2-(4-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy)etyl)-V,V-dimetylamín, hydrochlorid;
1.1.: 92 °C až 95 °C;
IR(KBr) cm'1: 3418, 1471, 1417;
NMR(CDC13) δ: 2,71(3H, s), 2,76(3H, s), 3,16(2H, t, J=6Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,78(2H, t, J=6Hz), 3,84,1(2H, m), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 7,50(2H, s), 7,71(1H, d, J=8Hz), 12,6(1H, brs).
Číslo 56: ?/-{2-[2-(4-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)etoxy]etyl)-V,jV-dimetylamín, hydrochlorid;
1.1.: 67 °C až 69 °C;
IR(KBr)cm‘‘: 1117,910, 704;
NMR(CDC13) δ: 2,68(3H, s), 2,74(3H, s), 2,8-3,3(4H, m), 3,76 (2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0(2H, m), 7,0-7,7(4H, m), 12,6(1H, brs).
Číslo 57: V-{2-[2-(6-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl)-V,V- dimetylamín, hydrochlorid;
1.1.: 105 °C až 108 °C;
IR(KBr) cm1: 2606,1434,1110;
NMR(CDC13) δ: 2,71 (3H, s), 2,76(3H, s), 3,0-3,4(4H, m), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,0(2H, m), 7,0-7,6(2H, m), 7,72(1H, s), 7,87(1H, S), 12,6(1H, brs).
Číslo 58: /V,//-dietyl-iV-{2-[2-(6-Fluórbenzo [b] tiofén-7-yl)etoxy]etyl}amín, hydrochlorid:
1.1.: 71 °C až 73,5 °C;
IR(KBr) cm1: 3422, 2650, 1469, 1234, 1114;
NMR(CDC13) δ: 1,24 (6H, t, J=7Hz), 2,9-3,2(8H, m), 3,85(4H, t, J=6Hz), 7,11(1H, t, J=8Hz), 7,3O(1H, d, J=5Hz), 7,4O(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, dd, J=5, 8Hz), 12,O(1H, brs).
Číslo 59: V-{2-[2-(5, 7-difluórbenzo[b]tiofén-6-yl)etoxy]etyl}-V,V-dietylamín, hydrochlorid;
1.1.: 98 °C až 100 °C;
IR (KBr) cm·1: 3422, 2937, 2654, 1404, 1112;
NMR(CDClj) δ: 1,29(6H, t, J=7Hz), 2,9-3,l(8H, m), 3,74(2H, t, J=6Hz), 3, 92(2H, t, J=5Hz), 7,28(1H, d, J=2Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7, 51(1H, d, J=5Hz), 12,1(1H, brs).
Číslo 60:A(V-dietyl-Aľ-{2-[2-(5-metoxybenzo[b]furán-6-yl)etoxy]etyl}amín, hydrochlorid;
1.1: 90 °C až 92 °C;
IR (KBr) cm'1: 2939, 2659, 1470,1108;
NMR(CDC13) δ: 1,28 (6H, t, J=5Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,71(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 3,87(3H, s), 6,6-6,8(1H, m), 7,O1(1H, s), 7,27(1H, s), 7,59(1H, dd, J=2, 7Hz).
Číslo 61: V-{2-(2-benzo[b]tiofén-5-yl-l-metyletoxy)etyl]-A(V-dietylamín, hydrochlorid;
1.1. :84,5 °C až 87 °C;
IRÍKBrjcm1: 3419, 2972, 2648, 1104;
NMR(CDC13) δ: 1,0-1, 4 (6H, m), 1,23(3H, d, J=6Hz), 2,8- 2, 9 (2H, m), 2,87 (2H, d, J=7Hz), 3,0-3,1(4H, m), 3,64,1(3H, m), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,45(1H, d, J=5Hz), 7,62(1H, s), 7,8O(1H, d, J=8Hz), 12,O(1H, brs).
Príklad 62
V 8 ml (V.Y-dimetylformamidu sa rozpustí 0,80 g 2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etylmetánsulfonátu, načo sa pridá 0,73 ml dipropylamínu a 0,74 g uhličitanu draselného. Výsledná zmes sa 3 h mieša pri 80 °C. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi vody a etylacetátu a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol =10:1). Takto sa získa 0,60 V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yl-etoxy)etyl]-A(V-dipropylamínu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 2965, 1459, 1114, 700;
NMR(CDC13) δ: 0, 85 (6H, t, J=7Hz), 1,43(4H, sext, J=7Hz), 2,41 (4H, t, J=7Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,53(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7HZ), 7,2O(1H„ d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5HZ), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, S), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Príklady 63 až 66
Príklad 62 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 63: 2- {[2-(benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino} -1 -etanol;
IR (čistý) cm'1: 3422, 2863, 1113, 1044;
NMR(CDC13) δ: 2,29(3H, s), 2,55(2H, t, J=5Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 2, 95 (1H, brs), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,53(2H, t, J=6Hz), 3,55 (2H, t, J=5Hz), 3,61(2H, t, J=7Hz), 7,20(lH, d, J=8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,4O(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Číslo 64: 2- {[2-(2-benzo[b]tiofén-5 -yletoxy)-1 -metyl-etyl] (metyl)amino} -1-etanol;
IR(čistý)cm'1: 3423, 2943, 2863, 1109;
NMR(CDC13) δ: 0,95(3H, d, J=7Hz), 2,26(3H, s), 2, 61(2H, t, J=5Hz), 2,7-3,0 (1H, m), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,33(2H, t, J=5Hz), 3,50(2H, t, J=5Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Číslo 65: A-{2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-metyl-V-(2-propynyl)amín;
IR (čistý) cm'1: 3292, 2861, 1113, 1050, 755,703;
NMR(CDC13) δ: 2,21(1H, t, J=2Hz), 2,34(3H, s), 2,66(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,39(2H, d, J=2Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,29 ( 1H, d, J=5HZ), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1 H, d, J=lHz), 7,78(1 H, d, J=8Hz).
Číslo 66: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](2-hydroxyetyl)amino}-l-etanol;
IR (Čistý) cm'1: 3394, 2866, 1670, 1108, 1050, 756, 703;
NMR(CDC13) δ: 2,6 (2H, brs), 2,70(4H, t, J=5Hz), 2,76(2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), J=6Hz), 3,51(2H, t, J= 6H z), 3, 57 (4H, t, J=5Hz), 3,73 (2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, d, J=8Hz), J=5Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7, 67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Príklad 67
V 1 ml etylacetátu sa rozpustí 0,60 g V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-A(V-dipropylamínu, načo sa pridajú 2 ml roztoku 0,18 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 2 h mieša za izbovej teploty.
Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,56 g 7V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-W-dipropylamínu, oxalátu;
1.1.: 93 °C až 98 °C;
IR (KBr) cm'1: 2968, 2631, 1637, 1114, 720;
NMR (CDC13) δ: 0,84 (6H, t, J=7Hz), 1,4-1,9(4H, m), 2,95(2H, t, J=8Hz), 2,98(4H, t, J=6Hz), 3,2-3,4(2H, m), 3, 6-4, 0 (4H, m), 4,4 (2H, brs), 7, 22 (1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,44(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Príklady 68 až 69
Príklad 67 sa zopakuje a poskytne následujúce zlúčeniny.
Číslo 68: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy) etyl]-(metyl)amino}-l-etanol, oxalát;
1.1.: 77 °C až 81 °C;
IR (KBr) cm'1: 3394, 2867,1113, 720;
NMR(DMS0-d6) δ: 2,88(3H, s), 2,8-3,7(6H, m), 3,4-4,0(6H, m), 5,13(2H, brs), 7,26(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,7 6(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz).
Číslo 69: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)-l-metyl-etyl](metyl}amino}-l-etanol, oxalát;
1.1.: 72 °C až 74 °C;
IR (KBr) cm'1: 3398,1106,720;
NMR(DMSO-d6) δ: 1,16(3H, d, J=5Hz), 2, 64 (3H, s), 2,8- 3,3(5H, m), 3,4-3,9(6H, m), 7,26(1H, d, J=8Hz), 7,38(1H, d, J=6Hz), 7,72 (1H, d, J=6Hz), 7,75(1H, s), 7,9O(1H, d, J=8Hz).
Príklad 70
V 2,9 ml etylacetátu sa rozpustí 0,58 g 7V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-metyl-7V- (2-propynyl) amínu, načo sa pridá 0,97 ml 3,5 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetátu. Výsledná zmes sa 1 h mieša za izbovej teploty a ďalšiu 1 h pri 5 °C. Reakčná zmes sa nariedi 10 ml diizopropyléteru. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, proplákajú diizopropyléterom a po vysušení poskytnú 0,35 g N-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V- metyl-V-(2-propynyl)amínu, hydrochloridu;
1.1.: 101 °C až 102 °C;
IR(KBr) cm1: 3173, 2409, 1132, 714;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,50(lH, t, J=2Hz), 2,73(3H, S), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,2-3,5(2H, m), 3,71(2H, t, J=7Hz), 3,7-3,9(2H, m), 4,03(2H, d, J=2Hz), 7,28(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=SHz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz), 11,4(1H, brs).
Príklad 71
Príklad 70 sa zopakuje a poskytne nasledujúcu zlúčeninu.
Číslo 71: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](2-hydroxyetyl)amino}-l-etanol, hydrochlorid;
IR (čistý) cm'1: 3284, 2876, 1115, 705;
NMR (CDCI3) δ : 1, 7 (2H, brs), 2,9-3,5(8H, m), 3,7-4,0(8H, m), 4,7(1H, brs), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,45(1H, d, J=5Hz), 7, 63(1H, s), 7,80(lH, d, J=8Hz).
Príklad 72
V 6 ml 7V,V-dimetylformamidu sa rozpustí 0,80 g 5-[2-(3-chlórpropyloxy)etyl]benzo[b]tiofénu, načo sa pridá 0,51 ml 2- (metylamino)etanolu a 0,87 g uhličitanu draselného. Táto zmes sa 3 h mieša pri 80 °C. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi vody a etylacetátu. Organická vrstva sa separuje, prepláka vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 10 : 1). Takto se získa 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)propyl]-(metyl)amino]-l-etanolu vo forme olejového produktu;
IRjčistýjcm'1: 3408, 2945, 2859, 1111;
NMR(CDC13) δ: 1,72(2H, qri, J=7Hz), 2,21(3H, S), 2,45(2H, t, J=7Hz), 2,47(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7HZ), 3,49 (2H, t, J=6H2), 3, 60 (2H, t, J=7Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=SHz), 1,61(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Príklady 73 až 75
Príklad 72 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 73: 2- {[5-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)pentyl]-(metyl)amino} -1 -etanol;
IR (čistý) cm'1: 3422, 2938, 2860, 1112;
NMR(CDC13) δ: 1, 3-1,7 (6H, m), 2,22(3H, s), 2,38(2H, t, J=6Hz), 2,50(2H, t, J=5Hz), 2,82(1H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,44 (2H, t, J=6Hz), 3,57(2H, t, J=5Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1 H, d, J=5Hz), 7,67(1 H, s), 7,79(1 H, d, J=8Hz).
Číslo 74: 2-(metyl {2-[2-(6-chinoxalinyl)etoxy]etyl} amino)-1 -etanol;
IR (čistý) cm'1: 3405, 2866, 1113, 1027;
NMR(CDC13) δ: 2,30(3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2, 64 (2H, t, J=6Hz), 3,14(2H, t, J=7Hz), 3,57(4H, t, J=6Hz), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 7,69(1H, d, J=9Hz), 7,99(1H, s), 8,O4(1H, d, J=9Hz), 8,81(2H, s).
Číslo 75: 2-[{2-[2-(lH-benzo[d]imidazol-5-yl)etoxy]etyl]-(metyl)amino]-1 -etanol;
IR (čistý) cm'1: 3180, 1458, 1113, 1041;
NMR (CDCI3) δ: 2,30 (3H, s), 2,59(2H, t, J=6Hz), 2,66(2H, t, J=6Hz), 2, 97(2H, t, J=6Hz), 3,3-3,8 (6H, m), 7,O8(1H, d, J=8Hz), 7,51(1H, s), 7,55(1H, d, J=8Hz), 8,00(lH, s).
Príklad 76
V 2 ml etylacetátu sa rozpustí 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)propyl](metyl)amino]-l-eta-nolu, načo sa pridajú 2 ml roztoku 0,18 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 2 h mieša za izbovej teploty. Reakčná zmes sa nariedi 5 ml diizopropyléteru. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)propyl]-(metyl)amino}-1-etanoloxalátu;
1.1.: 83 °C až 85 °C;
IR (KBr) cm'1: 3368, 2866, 1109, 720;
NMR(DMSO-de) δ: l,8-2,0(2H, m), 2,70 (3H, s), 2,92(2H, t, J=7Hz), 3, 00 (2H, t, J=6Hz), 3,05(2H, t, J=6Hz), 3,46(2H, t, J=6Hz), 3,6-3,8(4H, m), 5,5(2H, brs),7,25(lH, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,75(1H, s), 7,9O(1H, d, J=8Hz).
Príklad 77
Príklad 76 sa zopakuje a poskytne nasledujúcu zlúčeninu.
Číslo ΊΤ. 2-{[5-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)pentyl]-(metyl)amino}-l-etanol, oxalát;
1.1.: 78,5 °C až 80,5 °C;
IR(KBr) cm'1: 3422, 2937, 2861, 1116, 705;
NMR(DMSO-d6) δ: 1,2-1,6 (6H, m), 2,72 (3H, s), 2,92(2H, t, J=7Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,08(2H, t, J=6Hz), 3,40(2H, t, J=6Hz), 3,62(2H, t, J=7Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,24(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, s), 7,9O(1H, d, J=8Hz).
Príklad 78
V 3 ml etanolu sa rozpusti 0,23 g 2-(metyl{2-[2-(6-chinoxalinyl)etoxy]etyl}amino)-l-etanolu, načo sa pridá 0,8 ml 3,8 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Táto zmes sa 1 h mieša za izbovej teploty. Po oddestilovaní rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 0,67 g 2-(metyl{2-[2-(6-chinoxalinyl}etoxy]etyl}amino)-l-etanolu, trihydrochloridu, vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 3384, 1522, 1113, 1042;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,6-4,2(12H, m), 2,77(3H, d, J=5Hz), 7,85(1H, d, J=9Hz), 8,O2(1H, s), 8,O7(1H, d, J=9Hz), 8,96(2H, s), 10,5(lH, brs).
Príklad 79
Príklad 70 sa zopakuje a poskytne nasledujúcu zlúčeninu.
Číslo 79: 2-[{2-[2-(lH-benzo[d]imidazol-5-yl)etoxy]-etyl)(metyl)amino]-l-etanol, trihydrochlorid; IR(čistý)cm’1: 3347, 1449, 1376, 1112;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,2-4,2 (12H, m), 2,75(3H, s), 7,50(lH, d, J=9Hz), 7,76(1H, s), 7, 80(lH, d, J=9Hz), 9,O(1H, brs), 9,62(1H, s), 10,3(lH, brs).
Príklad 80
V 10 ml Λ/iV-dimetylformamidu sa rozpustí 1,00 g 2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)-l-metyletylmetánsulfonátu, načo sa pridajú 3,3 ml dietylamínu. Takto získaná zmes sa pri 100 °C 15 h mieša v ampule. Po ochladení sa reakčná zmes zavedie do zmesi vody a etylacetátu, hodnota pH sa nastaví na 2,0 pridaním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a vodná vrstva sa separuje. Do vodnej vrstvy sa pridá etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 9,5 pridaním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláka vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 20 : 1 až 10 : 1). Takto sa získa 0,63 g A-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)-l-metyletyl]-A,A-dietylamínu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm’1: 2967, 2867, 1111;
NMR(CDC13) δ: l,00(3H, J=6Hz), l,01(6H, t, J=7Hz), 2,51(4H, q, J=7Hz), 2,8-2,9(2H, m), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,34(1H, d, J=7Hz), 3,5O(1H, d, J=5Hz), 3,69(2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,68(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Príklad 81
V 6 ml Α,Α-dimetylformamidu sa rozpustí 0,80 g 5-[2-(3-chlórpropyloxy)etyl]benzo[b]tiofénu, načo sa pridá 3,2 ml dietylamínu. Táto zmes sa pri 100 °C 10 h mieša v ampule. Po ochladení sa reakčná zmes zavedie do zmesi vody a etylacetátu, hodnota pH sa nastaví na 1,0 pridaním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a vodná vrstva sa separuje. Do vodnej vrstvy sa pridá etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 10,0 pridaním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa prepláka vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 10 : 1 až 4 : 1). Takto sa získa 0,48 g N-[3-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy) propyl]-N,N-dietylamínu vo forme olejového produktu;
IR(čistý)cm·': 2967, 2864, 2800, 1112;
NMR(CDC13) δ: 0,99(6H, t, J=7Hz), l,70(2H, qn, J=7Hz), 2,49 (4H, q, J=7Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,48(2H, t, J=7Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7, 41 (1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s),7,79(lH, d, J=8Hz).
Príklad 82
Príklad 81 sa zopakuje a poskytne následujúcu zlúčeninu.
Číslo 82: A-[5-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)pentyl]-A, A-dietylamín;
IR (čistý) cm'1: 2967, 2935, 2860, 1113;
NMR(CDC13) δ: 1, 01(6H, t, J=7Hz), 1,3-1,7(6H, m), 2,43(2H, q, J=7Hz), 2,51(2H, q, J=7Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Príklad 83
V 2 ml etylacetátu sa rozpustí 0,46 g A-[3-(2-benzo- [b]tiofén-5-yletoxy)propyl]-A,A-dietylamínu, načo sa pridá 2,5 ml roztoku 0,15 g kyseliny oxalovej v A-[3-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)propyl]-A,A-dietylamínu vo forme olejového produktu;
IR(čistý)cm·': 2967, 2864, 2800, 1112;
NMR(CDC13) δ: 0,99(6H, t, J=7Hz), l,70(2H, qn, J=7Hz), 2,49 (4H, q, J=7Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,48(2H, t, J=7Hz), 3, 67(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1 H, d, J=8Hz).
Príklad 82
Príklad 81 sa zopakuje a poskytne následujúcu zlúčeninu.
Číslo 82; íV-[5-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)pentyl]-A,A-dietylamín;
IR (čistý) cm’1: 2967, 2935, 2860, 1113;
NMR (CDC13) δ: l,01(6H, t, J=7Hz), 1,3-1,7(6H, m), 2,43(2H, q, J=7Hz), 2,51 (2H, q, J=7Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,45(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Príklad 83
V 2 ml etylacetáte sa rozpustí 0,46 g A-[3-(2-benzo-[b] tiofén-5-yletoxy) propyl]-A,A-dietylamínu, načo sa pridá 2,5 ml roztoku 0,15 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,47 g A-[3-(2-benzo[b]tiofén-5-ylethoxy)propyl]-A,A-dietylatnínu, oxalátu;
1.1.: 87,5 °C až 89 °C;
IR(KBr) cm1: 2938, 2648, 1112, 706;
NMRCDMSO-dé) δ: l,10(6H, t, J=7Hz), 1,7-2, 0(2H, m), 2,93(2H, t, J=7Hz), 3,01(4H, q, J=7Hz), 3,46(2H, t, J=7Hz), 3, 65 (2H, t, J=7Hz), 4, 6 (2H, brs), 7, 25 (1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz).
Príklad 84
V 3,0 ml etylacetátu sa rozpustí 0,62 g A-[5-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)pentyl]-A,A-dietylamínu, načo sa pridá 1,1 ml 3,6 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Táto zmes sa pri izbovej teplote 1 h mieša. Reakčná zmes sa nariedi 5 ml diizopropyléteru a mieša 1 h pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,55 g A-[5-(2-benzo-[b]tiofén-5-yletoxy)pentyl]-N,N-dietylamínu, hydrochloridu;
1.1.: 138,5 °Caž 140 °C;
IR (KBr) cm’1: 2933, 2594, 2503,1104;
NMR(DMS0-d6) δ: 1,18(6H, t, J=7Hz), 1,3-1,6(6H, m), 2,9- 3,1(8H, m), 3,40(2H, t, J=7Hz), 3,63(2H, t, J=7Hz), 7,25 (1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7, 72 (1H, d, J=SHz), 7,72(1H, s), 7,9O(1H, d, J=8Hz), 1O,2(1H, brs).
Príklad 85 (1)
V 10 ml metylénchloridu sa rozpustí 1,20 g kyseliny 2-(2- benzo[b]tiofén-7-yletoxy)octovej. Tento roztok sa ochladí na 5 °C a do takto ochladeného roztoku sa pridá 0,49 ml oxalylchloridu a 0,1 ml N,N-dimetylformamidu a výsledná zmes sa mieša 1,5 h pri izbovej teplote. Táto zmes sa potom ochladí na 5 °C, pridá sa 2,6 ml dietylamínu a výsledná zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá voda, hodnota pH sa nastaví na 1,0 pridaním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa oddelí. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 1,36 g 2-(2-benzo [b] tiofén-7-yletoxy)-A,A-dietylacetamidu vo forme olejového produktu.
Opísaným spôsobomsa získajú nasledujúce zlúčeniny. A-Benzyl-2-[2-{6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yletoxy)]-A-metylacetamid;
NMR(CDClj) δ: 2,80(l,5H, s), 2,87(1,5H, s), 3,08(2H, t, J=7Hz), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,21(2H, s), 4,4O(1H, s), 4,55(1H, s), 7,0-7,8(9H, m);
2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yletoxy)-A,A-dimetylacetamid;
2-(2-benzo[b]tiofén-4-yletoxy)-A,A-dietylacetamid
NMR (CDClj) δ: 1, 07 ( 6H, t, J=7Hz), 3,0-3,6(6H, m), 3,85(2H, t, J=7Hz), 4,13(2H, s), 7,2-7,4(2H, m), 7,46(2H, s), 7,75(1 H, dd, J=2, 6Hz);
2-(2-benzo[b]tiofén-6-yletoxy)-A,A-dietylacetamid;
NMR(CDCb) δ: l,09(6H, t, J=7H2), 3,0-3,6(6H, m), 3,81(2H, t, J=7Hz), 4,13(2H, s), 7,1-7,3(2H, m), 7,38(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, s), 7,73(1H, d, J=8Hz); 2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)-N-etyl-A-metylacetamid;
NMR(CDC13) δ: 1,07 (3H, t, J=7Hz), 2,82(1,5H, s), 2,88(1,5H, s), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,6(2H, m), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,13(2H, s), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz);
2-(3-benzo[b]tiofén-5-ylpropoxy)-A,A-dietylacetamid;
NMR(CDC13) δ: 0,9-1,5 (6H, m), 1,8-2,2 (2H, m), 2,6-3,0(2H, m), 3,1-3,8 (2H, m), 3,52(4H, q, J=6Hz), 4,13(2H, s), 7,18(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz); 2-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-6-yl)etoxy]-A,A-dietyl- acetamid;
NMR(CDC13) δ: 1,13(6H, t, J=7Hz), 2,83(2H, t, J=7Hz), 3,1- 3, 6 (4H, m), 3,70 (4H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 4,23(4H, s), 6, 6-6, 9(3H, m);
2-[2-(2,3-dihydro-lH-indén-5-yl)etoxy]-A, A-dietylacetamid;
NMR(CDC13) δ: 1,12( 6H, t, J=7Hz), 2,04(2H, qn, J=7Hz), 2,7-3,O(6H, m), 3,1-3,5(4H, m), 3,73(2H, t, J=7Hz), 4,13 (2H, s), 6, 96 (1H, d, J=8Hz), 7,O9(1H, s), 7,13(1H, d, J=8Hz);
2-(2-benzo [b]tiofén-4-yletoxy)-jV,JV-dimetylacetamid;
NMR(CDC13) δ: 2,80 (3H, s), 2,89(3H, s), 3,29(2H, t, J=7Hz), 3,85 (2H, t, J=7Hz), 4,13(2H, s), 7,1-7,4(2H, m), 7,46 (2H, s), 7,7-7,9(1 H, m);
N1-[2-(dimetylamino)etyl]-Nl-metyl-2-(2-benzo[b]tiofén-5- yletoxy)acetamid;
IRÍčistýjcm1: 3504, 2940, 2861, 2821, 2770, 1651, 1104, 703;
NMR(CDC13) δ: 2,17(3H, s), 2,2-2,6(2H, m), 2,23(6H, S), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,6(2H, m), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,14(2H, s), 7,21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz);
N1-(2-hydroxyetyl)-N1-metyl-2-[2-(2-metyl-l,3-benzotiazol-5-yl)etoxy]acetamid;
IR(čistý)crrí': 3396, 2930, 1638, 1106;
NNR(CDC13) δ: 1, 30 ( 1H, t, J=7Hz), 2,81(3H, s), 2,95(3H, s), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,2-4,0(4H, m), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,0-4,4(2H, m), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,71(1H, d, J=8Hz), 7,8O(1H, s).
(2)
V 14 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,36 g 2-(2-benzo [b]tiofén-7-yletoxy)-N,Y-dietylacetamidu. Tento roztok sa ochladí na 5 °C a do takto ochladeného roztoku sa po kvapkách pridá 14 ml 1 mol/1 roztoku borántetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa cez noc mieša pri izbovej teplote, načo sa po kvapkách pridá 5,00 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa 30 min. varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridá voda a etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 9 pridaním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 10 : 1) a poskytne 1,10 g V-[2-(2-benzo[b]tiofén-7-yletoxy)etyl]-W-dietylamínu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 2968, 1458, 1116, 794;
NNR(CDC13) δ: 1, 01 (6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2, 65(2H, t, J=6Hz), J=6Hz), 3,18(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=7Hz), 3,83(2H, t, dd, J=7Hz), 7,0-7,6(4H, m), 7,68(1H, dd, J=17 Hz).
Príklady 86 až 96
Príklad 85 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 86: TV-benzyl-V- {2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)-etoxy]etyl} -/V-metylamín;
IR (čistý) cm'1: 2929, 1458, 1257,1116, 747;
NMR(CDC13) δ: 2,43(3H, s), 2,93(2H, t, J=5Hz), 3,04(2H, t, J=7Hz), 3,76 (2H, t, J=7Hz), 3, 82 (2H, t, J=5Hz), 3,87(2H, s), 7,21(2H, d, J=6Hz), 7,34(5H, s), 7,50(lH, d, J=10HZ), 7,66 (1H, d, J=7Hz).
Číslo 87: ?V-{2-[2-(6-fIuórbenzo[b]tiofén-5-y1)-etoxy]etyl}-V//-dimetylamín;
IR(čistý)cm'‘: 2942, 2864, 2819, 2771, 1458, 1116;
NMR(CDC13) δ: 2,25 (6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3, 04 (2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7HZ), 7,24(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=10Hz), 7, 67(1H, d, J=7Hz).
Číslo 88:7V-[2-(2-benzo[b]tiofén-4-yletoxy)etyl]-jV,/V-dietylamín;
IR (čistý) cm·1:2968, 2869,1114, 759;
NMR(CDC13) δ: l,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(9H, q, J=7Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 3,24(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,75(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,3(2H, m), 7,45(2H, s), 7,74(1H, dd, J=2, 7Hz).
Číslo 89: V-[2-(2-benzo[b]tiofén-6-yletoxy)etyl]-Aí,jV-dietylamín;
IR (čistý) cm'1: 2968, 2868, 1113, 818;
NMR(CDC13) δ: 1, 01 (6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2, 65 (2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=lHz), 7,73(1H, d, J=8Hz).
Číslo 90: A-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-/V-etyl-.'V-metylamín;
IR (čistý) cm·': 2969, 2864, 1115, 1052, 702;
NMR(CDC13) δ: 1,04 (3H, t, J=7Hz), 2,25(3H, s), 2,45(2H, q, J=7Hz), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Číslo 91: 7V-[2-(3-benzo[b]tiofén-5-ylpropyl)etyl]-A(V-dietylamín.
Číslo 92: jV-/'2-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-6-yl)-etoxy]etyl}-/V,/V-dietylamín;
IR (čistý) cm'1: 2871, 1509, 1286, 1070;
NMR(CDC13) δ: 1, 02 (6H, t, J=7Hz), 2,56(2H, q, J=7Hz), 2, 64 (4H, t, J=7Hz), 2,73(2H, q, J=7Hz), 3,52(4H, t, J=7Hz), 4,23(4H, s), 6,73(3H, s).
Číslo 93: Aľ-{2-[2-(2,3-dihydro-lH-indén-5-yl)etoxy]etyl}-V,V- dietylamín;
IR (čistý) cm'1: 2966, 1114, 819, 754;
NMR(CDC13) δ: l,02(6H, t, J=7Hz), 2,05(2H, qn, J=7Hz), 2,57 (4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,88(6H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,64(2H, t, J=7Hz), 6,98(1H, d, J=8Hz), 7,1O(1H, s), 7,14(1H, d, J=8Hz).
Číslo 94: M[2-(2-benzo[b]tiofén-4-yletoxy)etyl]-A,,jV-dimetylamín;
IR (čistý) cm'1: 2942, 1458, 1116, 760;
NMR(CDC13) δ: 2,25 (6H, s), 2,49(2H, t, J=6Hz), 3,26(2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 7,0- 7,7(4H, m), 7,74(1H, dd, J=2, 6Hz).
Číslo 95: Nl-2-(2-Benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-N1, N2, N2- trimetyl-l,2-etándiamín;
IR(čistý)cm·': 3361, 2941, 2858,2815,2758, 1463, 1113,701;
NMR (CDC13) δ: 2,22 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,3-2,7(4H, m), 2,61(2H, t, J=5Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3, 69 (2H, t, J=7Hz), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7, 41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Číslo 96: 2-(metyl{2-[2-(2-metyl-l,3-benzotiazol-5-yl)-etoxy]etyl)amino)-l-etanol;
IR(čistý)cm·': 3387, 2942, 2864,1459, 1114, 1043, 754
NMR(CDC13) δ: 2, 30 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 2,81(3H, s), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6(4H, m), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,71(1H, d, J=8Hz), 7,81(1H, s).
Príklad 97
V 10 ml etylacetátu sa rozpustí 1,10 g N-[2-(2-benzo-[b] tiofén-7-yletoxy)etyl]-A',A,-dietylaminu, načo sa pridá 10 ml roztoku 0,39 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 1,14 g V-[2-(2-benzo[b]tiofén-7-yletoxy)etyl]-A(V-dietylamínu, oxalátu;
1.1.: 75 °C až 76 °C;
IR(KBr)cm·': 3422, 2652, 1399,1114, 798, 720;
NMR(DMSO-ds) δ: l,08(6H, t, J=7Hz), 2,99(4H, q, J=7Hz), 3,0-3,3 (4H, m), 3,6-3,8(2H, m), 3,84(2H, t, J=7Hz), 7,2- 7,9(SH, m), 8,2(2H, brs).
Príklady 98 až 103
Príklad 97 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 98: A'-benzyl-/V-{2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)-etoxy]etyl}-V-metylamín, oxalát;
1.1.: 96 °C až 98 °C;
IR (KBr) cm1: 3445, 2938, 2636, 1456, 1118;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,50(3H, s), 2,8-3,2(4H, m), 3,5-3,9(4H, m), 4,05 (2H, s), 7,36(1H, d, J=5Hz), 7,38(5H, s), 7,69(1H, d, J=5Hz), 7,85(1H, d, J=10Hz), 7,89( 1H, d, J=3Hz), 9,0 (2H,brs).
Číslo 99: N-{2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl]-W- dimetylamín, oxalát;
1.1.: 120 °Caž 126 °C;
IR (KBr) cm’1: 2956, 2679, 1123, 720;
NMR(DMSO-de) δ: 2,69(6H, s), 2,98(2H, t, J=7Hz), 3,18(2H, t, J=5Hz), 3,71(4H, t, J=7Hz), 7,4O(1H, d, J=5Hz), 7, 71(1H, d, J=5Hz), 7,87(1H, d, J=llHz), 7,9O(1H, d, J=4Hz), 9,1(2H, brs).
Číslo 100: V-[2-(2-benzo[b]tiofén-4-yletoxy)etyl]-V.A'-dietylamín, oxalát;
1.1.: 79 °Caž82 °C;
IR (KBr) cm'1: 3431, 1405, 1112, 720;
NMR(DMSO-d6) δ: l,09(6H, t, J=7Hz), 2,99(4H, q, J=7Hz), 3,19(2H, t, J=7Hz), 3,7-3,8(6H, m), 4,4(2H, brs), 7,2- 7,3 (2H, m), 7,5-7, 9 (3H, m).
Číslo 101: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-6-ylethoxy)ethyl]-N,N- diethylamin, oxalát;
1.1.: 53 °Caž58°C;
IR (KBr) cm'1: 2945, 2655, 1634, 1112, 720;
NMR(DMSO-d6) δ: l,08(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,77 (4H, brt, J=6Hz), 6,1(2H, brs), 7,26(1H, d, J=8Hz), 7,40(lH, d, J=5Hz), 7,67(1H, d, J=5Hz), 7,8O(1H, d, J=8Hz), 7,85(1H, s).
Číslo 102: V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-N-etyl-N- metylamín, oxalát;
1.1.: 102 °C až 104 °C;
IR(KBr)crrí': 2944, 2664, 1635, 1404, 1114, 720;
NMR(DMSO-d<;) δ: l,10(3H, t, J=7Hz), 2, 64 (3H, s), 2,8- 3, 3(6H, m), 3, 6-3,9 (4H, m), 7,28(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz), 9, 3(2H, brs).
Číslo 103: M[2-(3-benzo[b]tiofén-5-ylpropyl)etyl]-A//V-dietylamín, oxalát;
1.1.: 58 °C až 60 °C;
IR (KBr) cm'1: 3446, 2943, 2650, 1114;
NMR(DMSO-d6) δ: 1,19(6H, t, J=7Hz), 1,6-2,1(2H, m), 2,75(2H, t, J=8Hz), 3,08(4H, t, J-7Hz), 3,22(2H, t, J=6Hz), 3,45(2H, t, J=6Hz), 3,69(2H, t, J=4Hz), 7,22( 1H, d, J=8Hz), 7, 39 ( 1H, d, J=5Hz), 7,42(2H, brs), 7,69(1H, s), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,9O(1H, d, J=8Hz).
Príklad 104
V 1,9 ml etylacetátu sa rozpustí 0,38 g M{2-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-6-yl)etoxy]etyl}-N,N-dietylamínu, načo sa pridá 0,51 ml 3,5 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Táto zmes sa pri izbovej teplote 1 h mieša a následne pri 5 °C 1 h. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etyl-acetátom a suší. Takto sa získa 0,29 g 7V-[2-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-6-yl) etoxy]etyl]-7V,/V-dietylamínu, hydrochloridu;
1.1.: 120 °C až 123 °C;
IR(KBr)cm'‘: 3447, 2940, 1508, 1286, 1068;
NMR(DMSO-de) δ: 1,16(6H, t, J=7Hz), 2,70(2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2 ( 6H, m), 3,59(2H, t, J=7Hz), 3,73(2H, t, J=5Hz), 4,19(4H, s), 6,71(3H, s), 1O,2(1H, brs).
Príklady 105 až 107
Príklad 103 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 105:7V-{2-[2- (2,3-Dihydro-lH-indén-5-yl)etoxy]etyl}-jV,7V-dietylamín, hydrochlorid;
1.1.: 104 °C až 105 °C;
IR (KBr) cm'1: 2935, 2659, 1111, 1034,818;
NMR(DMSO-dé) δ: 1,16(6H, t, J=7Hz), 1,8-2,2 (2H, m), 2,7-3, 9(16H, m), 6,97(1H, d, J=8Hz), 7,1O(1H, s), 7,15(1H, d, J=8Hz), 1O,4(1H, brs).
Číslo 106: N- [2-(2-benzo[b]tiofén-4-yletoxy)etyl]-A//V-dimetylamín, hydrochlorid;
1.1.: 165 °Cažl67 °C;
IR(KBr) cm'1: 2628, 1413, 1126, 768;
NMR(DMSO-de) δ: 2,68(6H, s), 3,0-3,6(4H, m), 3,6-4,0(4H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,61(1H, d, J=6Hz), 7,77(1H, d, J=6Hz), 7,87(1H, d, J=6Hz), 10,5(lH, brs).
Číslo 107: A/-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy) etyl]-7Vz,AČ/'/2-trimetyl-l,2-etándiamín, dihydrochlorid;
1.1.: 228 °C až 230 °C;
IR(KBr)cm'': 3446, 2633, 2468, 1473, 1119, 702;
NMR(DMSO-de) δ: 2,79(3H, s), 2,8-4,l(12H, m), 3,38(6H, s), 7,30(lH, dd, J=l, 8Hz), 7,4O(1H, d, J=6Hz), 7,73(1H, d, J=6Hz), 7, 77(1H, s), 7, 91(1H, d, J=8Hz).
Príklad 108 (1)
V 8 ml metylénchloridu sa rozpustí 0,80 g kyseliny 2-[2-(6-metoxybenzo[h]tiofén-5-yl)etoxy]octovej, načo sa pridá 1,38 ml trietylamínu a 0,22 g imidazolu. Táto zmes sa ochladí na 5 °C a do takto ochladenej zmesi sa po kvapkách pridá zmes 0,24 ml tionylchloridu a 8 ml metylénchloridu. Výsledná zmes sa pri nastavenej teplote 1 h mieša. Reakčná zmes sa ochladí na -60 °C, do takto ochladenej zmesi sa pridá 0,47 ml trietylamínu a 0,31 ml 2-(metylamino)etanolu, výsledná zmes sa pri nastavenej teplote 1 h mieša a pri izbovej teplote 1,5 h. Do reakčnej zmesi sa pridá voda, hodnota pH sa nastaví na 1,0 pridaním 6 mol/ kyseliny chloro46 vodíkovej a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 0,93 g Y-(2-hydroxyetyl)-?//-metyl-2-[2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]acetamidu vo forme olejového produktu;
NMR(CDC13) δ: 2,94(3H, s), 3,04 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6(2H, m), 3,77 (4H, t, J=7Hz), 3,88(3H, s), 4,1-4,2(2H, m), 7,21 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,29(1H, s), 7,6O(1H, s).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia následujúce zlúčeniny.
A,/-(2-Hydroxyetyl)-A'í-metyl-2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5- yl)etoxy]-acetamid;
IR (čistý) cm1: 1659, 1644, 1456, 1107;
NMR(CDC13) δ: 2,94(3H, s), 3, 07 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,9(7H, m), 4,1-4, 3 (2H, m), 7,1-7,8(4H, m);
Y-(2-hydroxyetyl)-/V/-metyl-2-(2-(2-metylbenzo [b] tiofén-5-yl)etoxy]acetamid;
7V;-eŕy/-Ar/-(2-hydroxyetyl)-2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)-acetamid;
NMR(CDC13) δ: l,09(3H, t, J=7Hz), 3,09(2H, q, J=7Hz), 3, 30 (2H, t, J=7Hz), 3,46(2H, t, J=7Hz), 3,81(4H, t, J=7Hz), 4,17(2H, s), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,68(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz);
/Ví-benzyl-/Ví-(2-hydroxyetyl)-2-(2-benzo[b]tiofén-5-yl-etoxy)-acetamid;
NMR(CDC13) δ: 2, 9-3,1 (2H, m), 3,3-3,9(6H, m), 4., 1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 7,1-7,3(7H, m), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,64(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz};
/V/-(2-hydroxyetyl)-/V/-metyl-2- (3-benzo [b] tiofén-5-yl-propoxy)acetamid;
NMR(CDC13) δ: 1, 99 (2H, qn, J=7Hz), 2,5-3,2(4H, m), 3,06 (3H, s), 3, 55 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,9(2H, m), 4,0- 4,4(2H, m), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz).
(2)
V 8 ml tetrahydroíuránu sa rozpustí 0,93 g N -(2-hydroxyetyl)-N -metyl-2-[2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]acetamidu. Tento roztok sa ochladí na 5 °C a do takto ochladeného roztoku sa po kvapkách pridá 6 ml 1 mol/1 roztoku borán-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne. Po celonočnom miešaní tejto zmesi pri izbovej teplote sa po kvapkách pridá 1,5 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa 30 min. varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridá voda a etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 9,5 pridaním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranem horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purífikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol=10 : 1 až 5 : 1). Takto sa získa 0,67 g 2-[(2-[2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl)(metyl)amino]-l-etanolu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm. 3423, 2940, 2865, 1468, 1045;
NMR (CDC13) δ: 2,31 (3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(4H, t, J=5HZ), 3,67(2H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 7,23(2H, s), 7,29(1H, s), 7,6O(1H, s).
Príklady 109 až 113
Príklad 108 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 109: 2-[ľ2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]-etyl}(metyl)amino]-l-etanol;
IR (čistý) cm. 3422, 2868, 1457, 1113;
NMR (CDC13) δ: 2,29(3H, s), 2,4-2,8(5H, m), 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,9(6H, m), 7,2-7,8(4H, m).
Číslo 110: 2-(metyl{2-]2-(2-metylbenzo[b]tiofén-5-yl)-etoxy]etyl}amino)-l-etanol;
IR(čistý)cm'’: 3398, 2862, 1113, 1040;
NMR(CDC13) δ: 2,31 (3H, s), 2,56(3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,70 (2H, t, J=6Hz), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3, 68 (2H, t, J=7Hz), 6, 91 (1H, s), 7, 09 (1H, d, J=8Hz), 7,48(1H, s), 7,64(1H, d, J=8Hz).
Číslo 111: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(etyl)amino]-l-etanol;
IR (čistý) cm'1: 3409, 2921, 2864, 1112;
NMR (CDC13) δ: 1, 02 (3H, t, J=7Hz), 2,5-2,8(6H, m), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,53(4H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Číslo 112: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]- (benzyl)aminoj-l-etanol;
IR (čistý) cm’1: 3448, 2863, 1111,1051, 700;
NMR(CDC13) δ: 2, 67 (2H, t, J=5Hz), 2,73(2H, t, J=5Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,50(2H, t, J=5Hz), 3,53(2H, t, J=5H), 3,6-3,7(4H, m), 7,2-7,3(7H, m), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Číslo 113: 2-[[2-(3-benzo[b]tiofén-5-ylpropyl)etyll-(metyl)amino]-l-etanol;
IR (čistý) cm’1: 3422, 2942, 2861,1115;
NMR(CDClj) Ô: 1,94(2H, qn, J=7Hz), 2,35(3H, s), 2,60(2H, t, J=6Hz), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 2,82(2H, t, J=7Hz), 2,46 (2H, t, J=6Hz), 3,53(2H, t, J=6Hz), 3,58(2H, t, J=7Hz), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Príklad 114
V 1 ml etylacetátu sa rozpustí 0,59 g 2-[{2-[2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanolu, načo sa pridajú 2 ml roztoku 0,17 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Táto zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,60 g 2-[{2-[2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanolu, oxalátu;
1.1.: 82,5 °C až 85 °C;
IR (KBr) cm’1: 3366, 1469, 1244, 720;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,71(3H, s), 2,91(2H, t, J=7Hz), 3,07(2H, t, J=6Hz), 3,23 (2H, t, J=6Hz), 3,65(6H, t, J=7Hz), 3,86 (3H, s), 6,2 (2H, brs), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=5Hz), 7, 56 (1H, s), 7,66(1H, s). Príklady 115 až 119
Príklad 119 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 115: 2-[{2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]-etyl}(metyl)amino]-l-etanol, oxalát;
1.1.: 96 °C až 99 °C;
IR (KBr) cm’1: 3284, 1460, 1404, 1127;
NMR (DMSO-dJ δ: 2,4-3,4(10H, m), 3,6-4,0(6H, m), 5,8(2H, brs), 7,4-8,0(4H, m).
Číslo 116: 2-(metyl{2-[2-(2-metylbenzo[b]tiofén-5-yl)-etoxy]etyl}amino)-l-etanol, oxalát;
1.1.: 73 °C až 75 °C;
IR (KBr) cm’1: 3274, 2928,1404,1115;
NMR(DMSO-de) δ: 2,55(3H, s), 2,6-3,4(6H, m), 2,70(3H, s), 3,4-3,9 (6H, m), 6,0(2H, brs), 7,O6(1H, s), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7, 57 (1H, s), 7,75(1H, d, J=8Hz);
Číslo 117: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(etyl)amino]-l-etanol, oxalát;
1.1.: 53 °C až 56 °C;
IR (KBr) cm1: 3365, 1636, 1120, 720;
NMR (CDClj) δ: 1,13 (3H, t, J=7Hz), 2,9-3,4(8H, m), 3,70 (6H, t, J=7Hz), 7,16(1H, d, J=8Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,62(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz), 8,1(2H, brs).
Číslo 118: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(benzyl)amino]-l-etanol, oxalát;
1.1.: 104 °C až 105,5 °C;
IR (KBr) cm’1: 3365, 1119, 720, 700;
NMR(CDC13) δ: 3, 00 (4H, t, J=6Hz), 3,3-3,4(2H, m), 3,78(6H, t, J=6Hz), 4,21(2H, s), 7,1-7,3(7H, m), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz), 8,6(2H, brs).
Číslo 119: 2-[[2-(3-benzo[b]tiofén-5-ylpropyl)etyl]-(metyl)amino]-l-etanol, oxalát;
1.1.: 67 °C dž 69 °C;
IRÍKBrjcm'1: 3382, 2945, 2867, 1112;
NMR(DMSO-d„) δ: 1,8-1, 9 (2H, m), 2,7-2,8(2H, m), 2,79(3H, s), 3,15(2H, t, J=5Hz), 3,23(2H, t, J=5Hz), 3,45(2H, t, J=6Hz), 3,7-3,8(4H, m), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,69(1H, s), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,9O(1H, d, J=8Hz).
Príklad 120
d)
V 8 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa rozpustí 0,76 g 2- benzo[b]tiofén-6-yl-l-etanolu, načo sa za súčasného chladenia ľadom pridá 1,25 g íerc.butoxidu draselného a 2,67 g N7-metyl- N/-[2-(trityloxy)etyl]-2-chlóracetamidu. Táto zmes sa 30 min. mieša pri dosiahnutej teplote a následne 2 h pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá etylacetát a voda a organická vrstva sa separuje. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: n-hexán:etylacetát=5 : 1 až 3 : 1). Takto sa získa 2,07 g /-metyl-Tv-2-trityloxy)etyl]-2-(2-benzo[b]tiofén-6-yletoxy)acetamidu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm·’: 2935, 1659, 759, 707;
NMR(CDC13) δ: 2,80(3/2H, s), 2,98(3/2H, s), 2,9-3,l(2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,4-3,6(2H, m), 3,76(2H, t, J=7Hz), 4, 1-4, 3 (2H, m), 7,1-7,5(18H, m), 7,6-7,8(2H, m).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny. /-Metyl-/-[2-(trityloxy)etyl]-2-(2-benzo[b]tiofén-4- yletoxy)acetamid;
IR (čistý) cm’1: 3006, 1654, 758, 707;
NMR(CDC13) δ: 2,80 (3/2H, s), 2,94(3/2H, s), 3,2-3,3(4H, m), 3,4-3,6(2H, m), 3,7-3,8(2H, m), 4,1-4,3(2H, m), 7,1- 7,4(21H, m), 7,6-7,8(2H, m);
/-metyl- /- 2- trityloxy)etyl]-2-(2-(5-metoxybenzo-[b]furán-6-yl)etoxy]acetamid;
IR (čistý) cm·1: 2933, 1650, 1464,1109;
NMR(CDC13) δ: 2,8-3,9 (8H, m), 3,04(3/2H, s), 3,82(3H, s), 3,84 (3/2H, s), 4,1-4,4 (2H, m), 6, 6-6, 8 (1H, m), 6,98(1H, s), 7,1-7,7(17H, m).
(2)
V 20 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 2,07 g /-metyl-/-[2-(trityloxy)etyl]-2-(2-benzo[b]tiofén-6-yletoxy) acetamidu. Tento roztok sa ochladí na 5 °C a do takto ochladeného roztoku sa po kvapkách pridá 7,5 ml 1 mol/1 roztoku borán-tetrahydroíuránového komplexu v tetrahydrofuráne. Po celonočnom miešaní tejto zmesi pri izbovej teplote sa po kvapkách pridá 1,9 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa 1 h varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridá voda a etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 10 pridaním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláka nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zbytok se purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava:
chloroform/metanol = 30 : 1 až 20 : 1) a poskytne 0,54 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofén-6-yletoxy)etyl](metyl)amino]-l-etanolu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm’1: 3408, 2864, 1113,1041;
NMR(CDC13) δ: 2,31(3H, s), 2,56(2H, t, J=5Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,55(4H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,4(3H, m), 7,7-7,8(2H, m).
Príklady 121 až 122
Príklad 120(2) sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 121: 2-[(2-(2-benzo[b]tiofén-4-oyletoxy)etyl]-(metyl)amino]-l-etanol;
IR (čistý) cm’1: 3408, 2868, 1113, 760;
NMR (CDCI3) δ: 2,30 (3H, s), 2,56(2H, t, J=6Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 3,24(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,75(2H, t, J=7Hz), 7,25(2H, dd, J=2, 5Hz), 7,46(2H, s), 7,76(1H, dd, J=2, 7Hz).
Číslo 122: 2-ľ{2-[2-(5-metoxybenzo[b]furán-6-yl)etoxy]-etyl)(metyl)amino]-l-etanol;
IR(čistý)crn’: 2943, 2864, 1464, 1111;
NMR (CDClj) δ: 2, 31 (3H, s), 2,58(2H, t, J=6HZ), 2,65(2H, t, J=5Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,8(6H, m), 3,85(3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 6,98(1H, d, J=2Hz), 7,2-7,4(lH, m), 7,59(1H, dd, J=2, 8Hz).
Príklad 123
V 4,25 ml etylacetátu sa rozpustí 0,85 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-4-yletoxy)etyl](metyl)amino}-l-etanolu, načo sa pridá 1,1 ml 3,6 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote a následne 1 h pri 5 °C. Reakčná zmes sa nariedi 10 ml diizopropyléteru a usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú diizopropyléterom a po vysušení poskytnú 0,81 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofén-4-yletoxy)etyl](metyl)amino]-l-etanolu, hydrochloridu;
1.1. : 84 °C až 87 °C;
IR (KBr) cm': 3232, 1116, 760;
NMR (CDClj) δ: 2, 64 (3/2H, s), 2,69(3/2H, s), 2,8-3,0(2H, m), 3,22(4H, t, J=6Hz), 3,7-3,9(6H, m), 7,24(1H, dd, J=2, 7Hz), 7,2 9(1H, t, J=7Hz), 7,45(2H, s), 7,75(1H, dd, J=2, 7Hz), 11,2(1H, brs).
Príklad 124
V zmesi 0,21 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 1 ml vody sa rozpustí 0,37 g 2-[{2-[2-(5-metoxybenzo[b]furán-6-yl) etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanolu. Výsledný roztok sa zmrazí a voda sa oddestiluje
SK 287673 Β6 za zníženého tlaku. Takto sa získa 0,40 g 2-[{2-[2-(5-metoxybenzo[b]fúrán-6-yl)etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanolu, hydrochloridu, vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 3358, 1468, 1428,1130;
NMR (CDClj) δ: 2,6-2,9 (3H, m), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 3,0- 3,7(6H, m), 3,71(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0(3H, m), 3,86(3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 7,OO(1H, s), 7,28(1H, s), 7,59(1H, dd, J=2,8Hz), 11,2(1H, brs).
Príklad 125 (1)
V zmesi 4,8 ml terc.butanolu a 1,2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa rozpustí 0,60 g 2-(2-íluórbenzo[b]-tiofén-5-yl)-l-etanolu, načo sa pridá za súčasného chladenia ľadom 0,45 g terc .butoxidu draselného a 1,81 g ;V/-metyl-Af/-[2- (trityloxy)etyl]-2-chlóracetamidu. Výsledná zmes sa 30 min. mieša za dosiahnutej teploty a následne 2 h pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá etylacetát a voda a organická vrstva sa separuje. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Do zvyšku sa pridá 6 ml etanolu, 0,6 ml vody a 0,29 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a výsledná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá etylacetát a voda a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zbytok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 50 : 1 až 30 : 1). Takto sa získa 0,74 g V;-(2-hydroxyetyl)-jV/-metyl-2-[2-(2-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]acetamidu vo forme olejového produktu;
IR(čistý)cm’: 3405, 2936, 1647, 1106;
NMR(CDC13) δ: 2,93(3H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6(2H, m), 3,79 ( 4H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 6,65(1H, d, J=3Hz), 7,1-7,3 ( 1H, m), 7,9-7,8(2H, m).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny. Ví-(2-Hydroxvetyl)-Á/-metyl-2-[2-(6-fluórbenzo-[b]tiofén-7-yl)etoxy]acetamid;
IR (čistý) cm4: 3397, 1646, 1470,1106;
NMR (CDC13) δ: 2, 88 ( 3H, s), 3,24(2H, t, J=7Hz), 3,46(2H, t, J=5Hz), 3,6-3,8(2H, m), 3,87(2H, t, J=7Hz),
4.1- 4,3(2H, m), 7, 15(1H, dd, J=9, 19Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,64(1H, dd, J=5, 9Hz);
V/-(2-hydroxyetyl)-V/-metyl-2-[2-(5,7-difluórbenzo[b] tiofén-6- yl)etoxy]acetamid;
IR(čistý)crri': 3405, 2937, 2878,1638,1107;
NMR (CDC13) δ: 2, 96 ( 3H, s), 3,12(2H, t, J=7Hz), 3,4-3, 6(2H, m), 3,7 8(4H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 7,24(1H, d, J=3Hz), 7,34(1H, d, J=3Hz), 7,49(1H, d, J=5Hz);
Ví-(2-hydroxyetyl)-//-metyl-2-(2-benzo[b]tiofén-7-yl-etoxy)acetamid;
IR(čistý)crri': 3396, 2932, 1654, 1459, 1105, 703;
NMR (CDC13) δ: 2,86 (3H, s), 3,1-4,1(5H, m), 3,22(2H, t, J=7Hz), 3,92(2H, t, J=7HZ), 4,20(2H, d, J=6Hz),
7.1- 7,6(4H, m), 7,70( 1H, dd, J=2,7Hz);
V/-(2-hydroxyetyl)-V,-metyl-2-[2-(l-naftyl)etoxy]acetamid;
NMR (CDC13) δ: 2, 85 (3H, s), 3,2-3,6(4H, m), 3,6-4,0(2H, m), 3,87(2H, t, J=7Hz), 4,1-4,4(2H, m), 7,2-7,6(4H, m), 7,6- 8,0(2H, m), 8,0-8,2(lH, m);
Aľ/-(2-hydroxyetyl)-N1-metyl-2-[2-(6-fluór-7-hydroxybenzo- [b]tiofén-5-yl)etoxy]acetamid;
NMR (CDC13) δ: 2,8-3,2 (2H, m), 2,88(3H, s), 3,2-4,0(6H, m), 4,0-4,6 (2H, m), 6,9-7,6(3H, m);
V/-(2-hydroxyetyl)-V/-metyl-2- {2-[6-fluór-7-(metyltio)- benzo[b]tiofén-5-yl]etoxy} acetamid;
IR(čistý)cm'’: 3405, 2927, 1643, 1427, 1259, 1107;
NMR (CDC13) δ: 2, 53 (3H, s), 2,94(3H, s), 3,08 (2H, t, J=7Hz), 3,2-4,0 (4H, m), 3,81(2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 7,25 (1H, dd, J=2, 5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1 H, d, J=7Hz);
7V/-(2-hydroxyetyl)W;-metyl-2-[2-(6-fluór-7-metoxybenzo-[b]tiofén-5-yl)etoxy]acetamid;
IR(čistý)cm': 3404, 2935, 1654, 1465,1358,1108;
NMR (CDClj) δ: 2, 95 (3H, S), 3,07(2H, t, J=7Hz), 3,2-4,l(4H, m), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,11(3H, d, J=2Hz),
4,1-4,4(2H, m), 7,22(1H, d, J=5Hz), 7,3O(1H, d, J=5Hz), 7,39(1H, d, J=6Hz);
7V;-(2-hydroxyetyl)-V,-metyl-2-[2-(6-fluór-7-metylbenzo-[b]tiofén-5-yl)etoxy]acetamid;
IR (čistý) cm'1: 3399, 2934, 1654, 1458, 1107;
NMR (CDC13) δ: 2,16 (3H, s), 2,45(3H, d, J=2Hz), 2,8-3,2(4H, m), 3,4-3,6(2H, m), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 7,24(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=5Hz), 7,53(1H, d, J=6Hz);
Ví-(2-hydroxyetyl)-Ví-metyl-2-(2-benzo[b]fúrán-5-yl-ethoxy)acetamid;
IR (čistý) cm'1: 3397, 2935, 1648, 1469, 1108, 1030;
NMR (CDCh) δ: 2, 91 ( 3H, s), 2,6-3,2(lH, m), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,2-3,6(2H, m), 3,70(2H, t, J=7Hz), 3,78(2H, t, J=7HZ), 4,1-4,3 (2H, m), 6,71(1H, d, J=2Hz), 7,13(1H, dd, 2,8Hz), 7,32(1H, d, J=8Hz), 7,45(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz).
(2)
V 7 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 0,70 g N -(2-hydroxyetyl)-N -metyl-2-[2-(2-fluórbenzo-[b]-tiofén-5-yl)etoxy]acetamidu. Tento roztok sa ochladí na 5 °C, načo sa po kvapkách pridá 6,7 ml 1 mol/1 roztoku borán- tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, po kvapkách sa pridá 1,5 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa 1 h varí pod spätným chladičom. Po ochladení se do reakčnej zmesi pridá voda a etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 10,5 pridaním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláka nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 10 : 1 až 5 : 1) a poskytne 0,58 g 2-[(2-[2-{2-fluórbenzo[b]tiofén-5- yl)etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanolu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm’1: 3422, 2864, 1579, 1451, 1113;
NMR (CDC13) δ: 2,31 (3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6HZ), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6HZ), 3,56(2H, t, J=6Hz) 3, 68(2H, t, J=7Hz), 6,65(1H, d, J=2Hz), 7,1- 7,4(1H, m), 7,4-7,9(2H, m). Príklady 126 až 134
Príklad 125(2) sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 126: 2-[{2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)etoxy]-etyl}(metyl)amino]-l-etanol;
IR(čistý)cnť’: 3420, 2868, 1469, 1235;
NMR (CDClj) δ: 2,21 (3H, s), 2,53(2H, t, J=6Hz), 2,62(2H, t, J=6Hz), 3, 19(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,77(2H, t, J=7Hz), 7,1O(1H, dd, J=9, IOHz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, dd, J=5, 9Hz).
Číslo 127: 2-[{2-[2-(5,7-difluórbenzo[b]tiofén-6-yl)-etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanol;
IR (čistý) cm’1: 3394, 2868, 1114;
NMR (CDClj) δ: 2,28 (3H, s), 2,54(2H, t, J=5Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 3,09 (2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=5Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,34(1H, d, J=3Hz), 7,48(1H, d, J=5Hz).
Číslo 128: 2- {[2-(2-benzo[b]tiofén-7-yletoxy)etyl]-(metyl} amino} -1 -etanol;
IR (čistý) cm’1: 3413, 2865, 1460, 1116, 796, 702;
NMR (CDCI3) δ: 2,28 (3H, s), 2,54(2H, t, J=6Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 2,8 (1H, brs), 3,18(2H, t, J=7Hz), 3,55(4H, t, J=6Hz), 3, 82(2H, t, J=7Hz), 7,1-7,5(9H, m), 7,69(1H, dd, J=2, 7Hz).
Číslo 129: 2-(metyl{2-[2-(l-naftyl)etoxy]etyl} amino)-1-etanol;
IR (čistý) cm’1: 3420, 2868, 1113, 778;
NMR (CDCI3) δ: 2,30 (3H, s), 2,56(2H, t, J=6Hz), 2,62(2H, t, J=6Hz), 3,4-3,9(8H, m), 7,2-7,9(4H, m), 7,8-8,0(2H, m), 8,0-8,2( 1H, m).
Číslo 130: 6-fluór-5-(2-(2-[(2-hydroxyetyl)(metyl)amino]- etoxy}etyl)benzo[b]tiofén-7-ol;
NMR (CDCI3) δ: 2, 37 ( 3H, s), 2,5-2,9(4H, m), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3, 4-3,8(6H, m), 7,11(1H, d, J=6Hz), 7,16(1H, d, J=5Hz), 7,32(1H, d, J=5Hz).
Číslo 131: 2-[(2-{2-ľ6-fluór-7-(metyltio)benzo[bltiofén-5- ylletoxy}etyl)(metyl)amino]-l-etanol;
IR(čistý) cm1: 3422, 2868, 1427, 1114, 1040, 755;
NMR (CDClj) δ: 2, 30 (3H, s), 2,54(3H, s), 2,4-2,9(4H, m), 3,04(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,8(2H, m), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,29(1H, dd, J=2, 6Hz), 7,41(1H, d, J=6Hz), 7,63(1H, d, J=6Hz).
Číslo 132: 2-[{2-[2-(6-fluór-7-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanol;
IR (čistý) cm’1: 3408, 2867, 1464, 1114, 1041;
NMR(CDC13) δ : 2,30(3H, s), 2,4-2,9(4H, m), 3, 03(2H, dt, J=l,7Hz), 3,3-3,8(2H, m), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7HZ), 4,11(3H, d, J=2Hz), 7,22(1H, d, J=5Hz), 7,35(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=7Hz).
Číslo 133: 2-[{2-[2-(6-fluór-7-metylbenzo[b]tiofén-5-yl)- etoxy]etyl)(metyl)amino]-l-etanol;
IR(čistý) cm1: 3397, 2868, 1458, 1115, 1044;
NMR (CDCU) δ: 2,33 (3H, s), 2,47(3H, d, J=2Hz), 2,5-2,8(4H, m), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=5HZ), 3,67(2H, t, J=5Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,25(1H, d, J=5HZ), 7,36(1H, d, J=SHZ), 7,51(1H, d, J=7Hz).
Číslo 134: 2-{ [2-(2-benzo[b]furán-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino} -1 -etanol;
IR (čistý) cm1: 3422, 2865, 1467, 1110, 1031;
NMR(CDCb) δ: 2, 31 (3H, s), 2,4 - 3, 2 ( 1H, m), 2, 57 (2H, t, J=6Hz), 2, 64(2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3, 68(2H, t, J=7Hz), 6,11 (1H, d, J=2Hz), 7,13(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,31(1H, d, J=9Hz), 7,44(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz).
Príklad 135
V 1 ml etylacetátu sa rozpustí 0,58 g 2-[{2-[2-(2-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanolu, načo sa pridá 1 ml roztoku 0,18 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Táto zmes sa 2 h mieša za izbovej teploty. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,61 g 2-[{2-[2-(2-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanolu, oxalátu;
1.1.: 77 °C až 80 °C;
IRÍKBrjcm1: 3393, 1579, 1450, 1113;
NMR (CDClj) δ: 2,79 (3H, s), 2,93(2H, t, J=7Hz), 3,11(2H, t, J=5Hz), 3,31 (2H, t, J=5Hz), 3,6-3,9(6H, m), 6,66(1H, d, J=2Hz), 6,8(2H, brs), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,43(1H, s), 7,58(1H, d, J=8Hz).
Príklad 136
Vo 2,9 ml etylacetátu sa rozpustí 0,48 g 2-[{2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)etoxy]etyl}(metyl)amino]-1-etanolu, načo sa pridá 0,57 ml 3,6 mol/1 roztok bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nariedi 5 ml diizopropyléteru a 1 h mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,45 g 2-[{2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanolu, hydrochloridu;
1.1.: 69 °C až 72 °C;
IR(KBr) cm1: 3253, 1469,1116, 811;
NMR (CDClj) δ: 2,71 (3H, s), 3,1-3,2(2H, m), 3,19(2H, t, J=7Hz), 3,26 (2H, t, J=6Hz), 3,85(6H, t, J=7Hz), 4,7(1H, brs), 7,10(lH, dd, J=9, 10Hz), 7,3O(1H, d, J=5Hz), 7,4O(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, dd, J=5, 9Hz). Príklady 137 až 138
Príklad 136 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 137: 2-[{2-(2-(5,7-difluórbenzo[b]tiofén-6-yl)-etoxy]etyl}(metyl)amino]-l-etanol, hydrochlorid;
1.1.: 95,5 °C až 97,5 °C;
IR (KBr) cm1: 3272, 1405, 1129, 1093;
NMR (CDC13) δ: 2,81 (3H, s), 3,0-3,4(6H, m), 3,75(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0(4H, m), 4,6(1H, brs), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7,51(1H, d, J=5Hz).
Číslo 138: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-7-yletoxy)etyl]-(metyl)amino]-l-etanol, hydrochlorid;
1.1: 74 °C až 76 °C;
IR(KBr) cm1: 3383, 1459, 1106, 798, 707;
NMR (CDClj) δ: 2, 67 (3H; s), 2,8-3,5(6H, m), 3,5-4,l(6H, m), 4,8(1H, brs), 7,1-7,6(4H, m), 7,71(1H, d, J=7Hz).
Príklad 139 (1)
Vo 2,4 ml acetónu sa suspenduje 0,38 g formiátu sodného, načo sa pridá 0,37 ml pivaloylchloridu. Táto zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Následne sa za súčasného chladenia ladom pridajú 4 ml roztoku 0,50 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]amino}-l-propanolu v acetóne a výsledná zmes sa 2 h mieša za izbovej teploty. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 8,5 pridaním 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform). Takto sa získa 0,46 g A-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-/V-(2-hydroxy-l-metyletyl)formamidu vo forme olejového produktu;
IR(čistý)cm‘: 3423, 2935, 2870, 1655, 1421, 1110, 703;
NMR (CDC13) δ: 1, 05 (3H, d, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,l-4,4(10H, m), 7,16(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), - 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,62(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz), 8,11(1H, s).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripraví nasledujúce zlúčeniny. N-[2-(2-Benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl/-/V- (2-hydroxy- propyljformamid;
IR(čistý)cm‘: 3405, 2867, 1655, 1115;
NMR (CDC13) δ: 1,0-1, 2 (3H, m), 3,0-3,l(4H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,4-3,6(2H, m), 3,6-3,8(5H, m), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, J=5Hz), 7,43(1H, d, J=5Hz)7,65(lH, s), 7,8O(1H, d, J= 8Hz), 8,04(l/2H,s), 8,12 (1/2H, s);
7V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-/V-(3-hydroxy-propyl)formamid;
IR (čistý) cm’1: 3421, 2938, 2868,1652, 1436, 1117, 704;
NMR(CDC13) δ: 1,5-1,9 (2H, m), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,2-3,9(10H, m), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,43(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,8O(1H, d,J=8Hz), 8,O9(1H, s);
7V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-/V-(2-metoxyetyl)formamid;
IR(čistý)cm'; 3504, 2931, 2867, 1668,1436,1117,704;
NMR (CDClj) δ: 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,l-3,8(10H, m), 3,47(3H, s), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz), 7,99(1/2H, s), 8,07(l/2H, s).
(2)
Vo 4,3 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 0,43 g V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-(2-hydroxy-l-metyletyl)formamidu. Do takto získaného roztoku sa po kvapkách pridá za súčasného chladenia ľadom 5,60 ml 1 mol/1 roztoku borán-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne.
Výsledná zmes sa 1,5 h mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa okyslí pridaním 1,9 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 1 h varí pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na izbovú teplotu sa pridajú voda a etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 9,5 pridaním 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a takto získaný olejový produkt sa purifíkuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 30 :
: 1) a poskytne 0,20 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino]-l-propanolu vo forme svetložlto sfarbeného olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 3422, 2937, 2862, 1113, 703;
NMR (CDClj) δ: 0,83 (3H, d, J=7Hz), 2,26(3H, s), 2,3-3,2(5H, m), 3,2-3,8(6H, m), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Príklady 140 až 142
Príklad 139(2) sa zopakuje a poskytne následujúce zlúčeniny.
Číslo 140: l-[[2-(2-benzoľb]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino]-2-propanol;
IR (čistý) cm'1: 3448, 2864, 1114, 1051;
NMR (CDC13) δ: 1, 10 (3H, d, J=6Hz), 2,31(3H, s), 2,60(2H, t, J=5Hz), 2,71(2H, d, J=7Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,5- 3,8(1H, m), 3,53(2H, t, J=5Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Číslo 141: 3-[[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino]-l-propanol;
IRfčistýjcm'1: 3397, 2922, 1115, 1049, 755;
NMR (CDC13) δ: 1, 62 (2H, qn, J=6Hz), 2,25(3H, s), 2,56(4H, t, J=6Hz), 2, 98 (2H, t, J=6Hz), 3,53(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 4,5(1H, brs), 7,2O(1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,38(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,76(1H, d, J=8Hz).
Číslo 142: iV-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etylj-V-(2-metoxyetyl)-A-metylamín;
IR(čistý)cm‘: 2937, 2868, 1117, 1052, 702;
NMR (CDC13) δ: 2,31 (3H, s), 2,5-2,8(4H, m), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3, 32(3H, s), 3,45(2H, t, J=5Hz), 3,57(2H, t, J=5Hz), 3, 69(2H, t, J=7Hz), 7,2O(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Príklad 143
Vo 0,9 ml etylacetátu sa rozpustí 0,18 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino}-l-propanolu, načo sa pridajú 2 ml roztoku 0,055 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Potom sa pridá 1 ml acetónu a výsledná zmes sa 3,5 h mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,23 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino]-l- propanolu, oxalátu;
1.1.: 97 °C až 99 °C;
IR (KBr) cm1: 3354,1114, 720;
NMR(DMSO-d6) δ: l,08(3H, d, J=6Hz), 2, 64 (3H, s), 2,95(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,9(9H, m), 7,26(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz).
Príklady 144 až 145
Príklad 143 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 144: l-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino}-2-propanol, oxalát;
1.1.: 64,5 °Caž66 °C;
IR (KBr) cm’1: 3396, 1112, 720;
NMRÍDMSO-de) δ: l,01(3H, d, J=6Hz), 2,69(3H, s), 2, 91 (2H, d, J=6Hz), 2,92(2H, t, J=7Hz), 3,21(2H, t, J=7Hz), 3,71(4H, t, J=7Hz), 3, 8-4,0(lH, m), 6,8(2H, brs), 7,27(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz).
Číslo 145: 3-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino}-l-propanol, oxalát;
1.1.: 93 °C až 95 °C;
IR(KBr) cm1: 3410, 2952, 1112, 720;
NMR(DMSO-dj δ: 1,5-2,0{2Η, m), 2,67(3H, s), 2,95(4H, t, J=7Hz), 3,19(2H, t, J=5Hz), 3,43(2H, t, J=6Hz), 3,6 - 4,0(4H, m), 7,27(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,75(1H, s), 7,9O(1H, d, J=8Hz).
Príklad 146
V 3 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa rozpustí 0,60 g A-[2-{2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-jV-(2-propynyl)amínu, načo sa pridá 0,40 g benzylbromidu a 0,35 g uhličitanu draselného. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláka vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 10 : 1 až 7 : 1) a poskytne 0,67 g N-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-/V-benzyl-N-(2-propynyl)amínu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 3292, 2863, 1112, 700;
NMR(CDC13) δ: 2,22(1H, t, J=2Hz), 2,77 (2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,36(2H, d, J=2Hz), 3,59(2H, t, J=6Hz), 3, 67 (2H, s), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,0-7,6(3H, m), 7,29(5H, s), 7,66(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz).
Príklady 147 až 153
Príklad 146 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 147: jV-[2’-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-(4-metoxybenzyl)-/ť-metylamín;
IRtčistýjcm'1: 3422, 2938, 2863, 1511, 1246, 1112, 1036, 704;
NMR (CDC13) δ: 2,23 (3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,47 (2H, s), 3,58(2H, t, J=6Hz), 3,69(2H, t, J=7Hz), 3,79 (3H, s), 6,82(2H, d, J=9Hz), 7,1-7,3(1H, m), 7,20(2H, d, J=9Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Číslo 148: N- [2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-N-(4-fluórbenzyl)-N-metylamín;
IR(čistý)cm‘': 3398, 2940, 2864, 1508, 1221, 1113, 703;
NMR (CDCI3) δ: 2,22 (3H, s), 2,59(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, s), 3,58(2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,8-7, 3(5H, m), 7,19(1H, d, J=SHz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz).
Číslo 149: N-/’2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy]etyl]-/V-metyl-N-(4-nitrobenzyl)amín;
IR (čistý) cm1: 3422, 2942, 2864, 1519, 1345, 1111, 703;
NMR (CDClj) δ: 2, 23 (3H, s), 2,63(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,5-3,7(2H, m), 3,58(2H, s), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,2O(1H, d, J=8Hz), 7,40(2H, d, J=9Hz), 7,41(1H, d, J=6Hz), 7,65 (1H, s), 7,76(1H, d, J=8Hz), 7,11 (2H, d, J=9Hz).
Číslo 150: N-ľ2-(2-benzo[bltiofén-5-yletoxy)etyll-N-cyklopropyl-jV-metylamín;
IR (čistý) cm1:2861, 1116, 700;
NMR (CDCb) δ: 0,3-0,6 (4H, m), 1,5-1,9(1H, m), 2,36(3H, s), 2,75(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,60(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(2H, d, J=8Hz).
Číslo 151: A,-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-etyl-//-(2-propynyl)amin;
IR(čistý)cm'': 3293, 2862, 1112, 701;
NMR (CDClj) δ: 1,05 (3H, t, J=7Hz), 2,16(1H, t, J=2Hz) 2,58(2H, q, J=7Hz), 2,71(2H, t, J=7Hz), 3, 01(2H, t, J=7Hz), 3,44(2H, d, J=2Hz), 3,57 (2H, t, J=7Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,38(1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
Číslo 152: //-ľ2-(2-benzoľbltiofén-5-yletoxy)etyll-/'/-cyklopropyl-V-etylamín;
IR (čistý) cm·1: 2861, 1114, 700;
NMR (CDC13) δ: 0,4-0,5 (4H, m), l,05(3H, t, J=7Hz), 1,6- 1,9 (1H, m), 2,70 (3H, q, J=7Hz), 2,81(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,61(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(2H, d, J=8Hz).
Číslo 153: ?/-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-benzyl-V- cyklopropylamín;
IR (čistý) cm’1: 2922, 2861, 1458, 1119, 755, 699;
NMR(CDC13) δ: 0,4-0,5(4H, m), 1,7-1,9(1H, m), 2,75(2H, t, J=6Hz), 2, 97 (2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,65(2H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, s), 7,1-7,3(7H, m), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,77(2H, d, J=8Hz).
Príklad 154
V 1 ml etylacetátu sa rozpustí 0,67 g /V-[2-(2-benzo-[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-benzyl-V-(2-propynyl)amínu, načo sa pridá 2,3 ml roztoku 0,26 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 2 h mieša za izbovej teploty. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,63 g V-[2-(2-benzo-[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-jV-benzyl-V-(2-propynyl)amínu, oxalátu;
1.1. : 107 °C až 108 °C;
IR(KBr) cm1: 3134, 1717, 1645, 700;
NMR(DMSO-dô) δ: 2,71(2H, t, J=6Hz), 2,91(2H, t, J=6Hz), 3,22 (1H, s), 3,35(2H, s), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,64(2H, t, J=6Hz), 3, 67 (2H, s), 7,0-7,5(2H, m), 7,29(5H, s), 7,7O(1H, d, J=5Hz), 7,74(1H, s), 7,88(1H, d, J=8Hz), 9,2(2H, brs).
Príklady 155 až 157
Príklad 154 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 155: V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V- (4-metoxybenzyl)-V-metylamínu, oxalátu;
1.1. : 78,5 °Caž81 °C;
IR/KBrjcm'1: 3424, 2935, 1114, 720;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,51(3H, s), 2,8-3,2(4H, m), 3,6-3,9(4H, m), 3,75 (3H, s), 4,04(2H, s), 6,91(2H, d, J=9Hz), 7,1- 7,5(2H, m), 7,3O(1H, d, J=8Hz), 7,36(1H, d, J=6Hz), 7,71(1H, d, J=6Hz), 7,74(1H, s), 7,88(1H, d, J=8Hz).
Číslo 156: V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-N-(4-fluórbenzyl)-jV-metylamínu, oxalátu;
1.1.: 149 °C až 150,5 °C;
IR(KBr) cm1: 3427, 2939, 1226, 1118, 720;
NMR(DMS0-d6) δ: 2,49(3H, s), 2,8-3,2(4H, m), 3,6-3,9(4H, m), 4,02 (2H, s), 7,1-7,5(5H, m), 7,31(1H, d, J=6HZ), 7,71(1H, d, J=6Hz), 7,75(1H, s), 7,89(1H, d, J=8Hz).
Číslo 157: V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-metyl-V-(4-nitrobenzyl)amínu, oxalátu;
1.1.: 112°Caž 114°C;
IR(KBr) cm1: 3426, 2863, 1522, 1349, 1120, 707;
NMR(DMSO-d<;) δ: 2,39(3H, s), 2,9-3,0(4H, m), 3,5-3,8(4H, m), 3,96(2H, s), 7,27(1H, d, J=8Hz),7,35(lH, d, J=6Hz), 7,59(2H, d, J=9Hz), 7,70(lH, d, J=6Hz), 7,74(1H, s), 7,88(1H, d, J=8Hz) 8,19(2H, d, J=9Hz).
Príklad 158
Vo 2,2 ml etylacetátu sa rozpustí 0,44 g A,-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-cyklopropyl-V-metylamínu, načo sa pridá 0,60 ml 3,5 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 1 h mieša za izbovej teploty. Reakčná zmes sa nariedi 5 ml diizopropyléteru a 1 h mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etyl-acetátom a po vysušení poskytnú 0,31 g N-[2-(2-benzo[b]-tiofén-5-yletoxy)etyl]-jV-cyklopropyl- V-metylamínu, hydrochloridu;
1.1.: 67 °C až 70 °C;
IR(KBr)cm': 3418, 2628, 1111,706;
SK 287673 Β6
NMR (CDC13) δ: 0,5-0,9 (2H, m), 1,3-1,6(2H, m), 2,O-2,6(1H, m), 2,7 0(3H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,27(2H, brs), 3,6-4,2(2H, m), 3,78(2H, t, J=7Hz), J=5Hz), 7,19(1H, d, J=8Hz, 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,44(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,8O(1H, d, J=8Hz), 12,0(lH,brs).
Príklad 159
Príklad 158 sa zopakuje a poskytne nasledujúcu zlúčeninu.
Číslo 159: /V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-/V-etyl-jV-(2- propynyl)amín, hydrochlorid;
1.1.: 115°Cažl23 °C;
IR (KBr) cm1: 3174, 2420, 1465, 1118, 709;
NMR (CDClj) δ: 1,33 (3H, t, J=7Hz), 2,55(1H, t, J=3Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 2,8-3,4(4H, m), 3,78(2H, t, J=7Hz), 3,7-4,4 (4H, m), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,43(1H, d, J=5Hz), 7,69(1H, s), 7,80(lH, d, J=8Hz), 12, 8(1H, brs).
Príklad 160
V 3,0 ml toluénu sa suspenduje 0,44 g hydridu sodného ( 60 % suspenzia v minerálnom oleji), načo sa za súčasného chladenia ľadom po kvapkách pridá zmes 0,93 g l-(5-{2-[2-(dimetylamino)etoxy]-etyl}-2-hydroxyfenyl)-l-etanónu, 6,0 ml toluénu a 9,0 ml etylformiátu. Výsledná zmes sa 1 h mieša pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá ľadová voda a etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 11 pridaním bezvodného uhličitanu draselného a organická vrstva sa separuje. Vodná vrstva sa 2x extrahuje etylacetátom a načo sa vysolí a ďalej lx extrahuje etylacetátom a 4x chloroformom. Organické vrstvy sa zachytávajú, vysušia nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 13 ml kyseliny octovej, pridá sa 6,5 ml 12 mol/1 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa 15 min. mieša pri 60 °C. Po ochladení sa pridá chloroform a voda, hodnota pH sa nastaví na 7,0 pridaním bezvodného uhličitanu draselného a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zbytok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava:
chloroform/metanol = 50 : 1 až 5 : 1) a poskytne 6-{2-[2-(dimetyl- amino)etoxy]etyl}-4H-chromén-4-ón vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 1694, 1619, 1483, 1116;
NMR (CDCI3) δ: 2,24 (6H, s), 2,48(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 6,32(1H, d, J=6Hz), 7,37(1H, d, J=8Hz), 7,57(1H, dd, J=2, 8Hz), 7, 83(1H, d, J=6Hz), 8,03(lH, d, J=2Hz).
Príklad 161
Príklad 160 sa zopakuje a poskytne následujúcu zlúčeninu.
Číslo 161: 6-{2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl}-4H-chromén-4-on;
IR (čistý) cm1: 3422, 2972, 1655, 1619;
NMR(CDC13) δ: l,08(6H, t, J=7Hz), 2,6-3,l(8H, m), 3,5- 4, 0 (4H, m), 6, 33 (1H, d, J=6Hz), 7,31(1H, d, J=7Hz), 7,58(1H, dd, J=2,7Hz), 7,84(1H, d, J=7Hz), 8,04(lH,d, J=2Hz).
Príklad 162
V 5 ml etylacetátu sa rozpustí 0,46 g 6-{2-[2-(dimetylamino)etoxy]etyl}-4H-chromén-4-ónu, načo sa pridá 0,8 ml 3,6 mol/1 roztok bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Výsledná zmes sa 12 h mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,45 g 6-{2-[2- (dimetylamino)etoxy]etyl}-4H-chromenón-4-ónu, hydrochloridu;
1.1.: 154 °C až 156 °C;
IR(KBr)cm': 1653, 1619, 1983, 1324;
NMR (CDC13) δ: 2,73 (3H, s), 2,78(3H, s), 2,99(2H, t, J=6Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,75(2H, t, J=6Hz), 3,94,1(2H, m), 6,33 (1H, d, J=6Hz), 7,41(1H, d, J=9Hz), 7,57(1H, dd, J=2,9Hz), 7,86 (1H, d, J=6Hz), 8,03(lH, d, J=2Hz), 12,O(1H, brs).
Príklad 163
Príklad 162 sa zopakuje a poskytne nasledujúcu zlúčeninu.
Číslo 163: 6-{2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl}-4H-chromén4-ón, hydrochlorid;
1.1.: 173 °C až 176 °C;
IR/KBrjcm'1: 1660, 1619, 1481, 1113;
NMR(CDC13) δ: 1, 32 (6H, t, J=7Hz), 2,8-3,4(8H, m), 3,75(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 6,33(1H, d, J=6Hz), 7,42(1H, d, J=8Hz), 7,56(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,86(1H, d, J=6Hz), 8, O1(1H, d, J=2Hz).
Príklad 164
V 10 ml metylénchloridu sa rozpustí 1,00 g 2-{ [2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino}-l-etanolu. Takto získaný roztok sa ochladí na 5 °C, načo sa pridá 0,32 ml pyridínu, 0,37 ml anhydridu kyseliny octovej a 0,04 g Λζ/V-dimetylaminopyridínu. Táto zmes sa 30 min. mieša pri izbovej teplote. Do tejto zmesi sa pridá voda, hodnota pH sa nastaví na 7,5 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok se purifikuje stĺpcovou chromatografnou (elučná sústava:
chloroform/metanol = 100 : 1 až 50 : 1) a poskytne 1,14 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino}etylacetátu vo forme olejového produktu;
IR(čistý)cm'’: 2945, 2858, 1738, 1238, 1115;
NMR(CDC13) δ: 2,05(3H, s), 2,32(3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,68(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,14(2H, t, J=6Hz), 7,20(lH„d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1 H, d, J=5Hz), 7, 66 (1 H, 5), 7,79(1 H, d, J=8Hz).
Príklad 165
V 2 ml etylacetátu sa rozpustí 1,14 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino}etylacetátu, načo sa pridajú 3 ml roztoku 0,32 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Táto zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 1,15 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofenyl-5-yletoxy)etyl](metyl)amino}etylacetátu, oxalátu;
1.1.: 98 °C až 100,5 °C;
IR(KBr) cm1: 3446, 1743, 1229, 1114;
NMR (DMSO-d6) δ: 2,01(3H, s), 2,61(3H, s), 2,95(2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2(4H, m), 3,70(4H, t, J=6Hz), 4,20(2H, t, J=5Hz), 6,25(2H, brs), 7,27(1H, d, J=8Hz), 7,4O(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz).
Príklad 166
V 5 ml metylénchloridu sa rozpustí 0,50 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino}-l-etanolu. Takto získaný roztok sa ochladí na -60 °C, načo sa pridá 0,37 ml trietylamínu a 0,31 ml pivaloylchloridu. Táto zmes sa 30 min. mieša pri dosiahnutej teplote a potom 1 h pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá voda, hodnota pH sa nastaví na 9,0 pridaním 1 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláka nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 100 : 1 až 50 : 1) a poskytne 0,54 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5- yletoxy)etyl](metyl)amino}etylpivalátu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm’1: 2958, 2868, 1726, 1156;
NMR(CDC13) δ: 1, 19 (9H, s), 2,33(3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,69 (2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 4,15(2H, t, J=6Hz), 7,2O(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1 H, d, J=5Hz), 7,66(1 H, s), 7,7 9(1 H, d, J=8Hz).
Príklady 167 až 168
Príklad 166 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 167:2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino}etyletylkarbonát;
IR(čistý)cm'’: 2943, 2862, 1744, 1260, 1115, 1015, 702;
NMR(CDC13) δ: 1,29(3H, t, J=7Hz), 2,33(3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,71 (2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,18(2H, q, J=7Hz), 4,19(2H, t, J=6Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Číslo 168: 2-{[2-(benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl )amino}etylbenzoát;
IR (čistý) cm1: 1718, 1274, 1114,711;
NMR(CDC13) δ: 2, 39 (3H, s), 2,71(2H, t, J=6Hz), 2,84(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,58(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 4,41(2H, t, J=6Hz), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=3Hz), 7,39(1H, d, J=3Hz), 7,4-7,6(3H, m), 7,65(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz), 8,04(2H, dd, J=2, 8Hz).
Príklad 169
Vo 3,2 ml etylacetátu sa rozpustí 0,54 g 2-{(2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino}etylpivalátu, načo sa pridá 0,53 ml 3,6 mol/1 roztok bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Táto zmes sa mieša 1 h pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa nariedi 5 ml diizopropyléteru a 1 h mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,46 g 2-((2-(2-benzo[b]tiofén-5-yl-etoxy)etyl](metyl)amino}etylpivalátu, hydrochloridu;
1.1.: 118°Caž 119 °C;
IR(KBr)cnť': 2970, 1722, 1154, 1108;
NMR(CDCb) δ: 1,19 (9H, s), 2,67(3/2H, s), 2,73(3/2H, s), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,06(2H, t, J=5Hz), 3,24(2H, t, J=4Hz), 3,77(2H, t, J=7Hz), 3,95(2H, t, J=4Hz), 4,39(2H, t, J=5Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,8O(1H, d, J=8Hz), 12,9(1H, brs).
Príklady 170 až 171
Príklad 169 sa zopakuje a poskytne nasledujúce zlúčeniny.
Číslo 170: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino}etyletylkarbonát, hydrochlorid;
1.1.: 73,5 °C až 76 °C;
IR(KBr)cm': 1797, 1253, 1114, 1011,702;
NMR(CDC13) δ: 1,31 (3H, t, J=7Hz), 2,71(3/2H, s), 2,76(3/2H, s), 2,99(2H, t, J=6Hz), 3,2-3,4(4H, m), 3,77(2H, t, J=6Hz), 3,94(2H, t, J=5Hz), 4,22(2H, q, J=7Hz), 4,43(2H, t, J=5Hz), 7,2O(1H, d, J=8Hz), 7,30(lH, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,81(1H, d, J=8Hz), 12,9(1H, brs).
Číslo 171: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-(metyl)amino}etylbenzoát, hydrochlorid;
1.1.: 97 °Caž98°C;
IR(KBr)cm'': 1719, 1266, 1115,719;
NMR(CDC13) δ: 2,75(3H, S), 2,98(2H, t, J=7HZ), 3,2-3,4(4H, m), 3,7 6 (2H, t, J=7Hz), 3,95(2H, t, J=4Hz), 4,63(2H, t, J=5Hz), 7,1-7,6(6H, m), 7,64(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz), 8,03(2H, d, J=8Hz), 13,0(lH, brs).
Príklad 172 (1)
Vo 4,80 ml A//V-dimetylformamídu sa rozpustí 4,80 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)-amino}-l-etanolu. Do tohto roztoku sa postupne pridá 1,40 g imidazolu a 3,10 g terc.butyldimetylchlórsilánu. Takto získaná zmes sa mieša 1 h pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 10 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol=50 : 1 až 40 : 1) a poskytne 6,21 g V-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yl-etoxy)etyl]-V-( {[ 1 -(terc.butyl)-1,1 -dimetylsilyljoxy} etyl)-V-metylamínu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm’1: 2952, 2856, 1112, 835;
NMR(CDC13) δ: 0,05(6H, s), 0,89(9H, s), 2,32(3H, s), 2,58 (2H, t, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3, 01 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,71(4H, t, J= 7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
(2)
Vo 20 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 2,00 g A,-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-V-({[l-(terc.butyl)-l,l-dimetylsilyl]oxyetyl}-V-metylamínu. Tento roztok sa ochladí na -60 °C, do takto ochladeného roztoku sa po kvapkách pridá 4,8 ml 1,6 mol/1 roztok n-butyllítia v hexáne a výsledná zmes sa 30 min. mieša pri dosiahnutej teplote. Potom sa pridá 7,5 ml acetónu, teplota sa zvýši na izbovú teplotu a táto zmes sa 1,5 h mieša. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi vody a etylacetátu a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláka nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol - 100 : 1 až 20 : 1) a poskytne 1,38 g 2-[5-(2-{2-[({[l-(terc.butyl}-l,l-dimetylsilyl]oxy)-etyl)(metyl)amino]etoxy}etyl)benzo[b]tiofén- 2-yl]-2-propanolu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm’1: 3397, 2929, 2857, 1109;
NMR (CDClj) δ: 0,05 (6H, s), 0,89(9H, s), 1,72(6H, s), 2,32(3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t,J=7Hz), 3,71(2H, t, J=6Hz), 7,1O(1H, s), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,53(1H, s), 7,7O(1H, d, J=8Hz).
(3)
V 14 ml 90 % metanolu sa rozpustí 1,38 g 2-[5-(2-{2-[({litere, butyl) l,l-dimetylsilyl]oxy}etyl(metyl)amino]etoxy}etyl)benzo[b]tiofén-2-yl]-2-propanolu, načo sa pridá 0,39 g fluoridu draselného. Táto zmes sa 3 h varí pod spätným chladičom. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifíkuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 50:lažl0:l)a poskytne 0,65 g 2-[5-(2-{2-[(2-hydroxyetyl)(metyl)amino]etoxy}etyl)benzo[b]tiofén]-2- propanolu vo forme olejového produktu;
IRÍČistýjcm1: 3386, 2932, 2867, 1112;
NMR (CDC13) δ: 1,71 (6H, J=5Hz), 2,30(3H, s), 2, 55 (2H, t, t, J=5Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3, 55 (2H, t, J=5Hz), 3, 68 (2H, t, J=7Hz), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,54(1H, s), 7,70(lH, d, J=8Hz).
Príklad 173
V 1 ml etylacetátu sa rozpustí 0,50 g 2-[5-(2-{2-[(2-hydroxyetyl)(metyl)amino]-etoxy}etyl)benzo[b]tiofén]2-propanolu, načo sa pridá 2 ml roztoku 0,13 g kyseliny oxalovej v etylacetáte. Táto zmes sa 1 h mieša pri izbovej teplote. Po ďalších 2 h miešania sa usadené kryštály izolujú filtráciou, preplákajú etylacetátom a po vysušení poskytnú 0,41 g 2-[5-(2-{2-[(2-hydroxyetyl)(metyl)amino]etoxy}etyl)benzo[b]tiofén]-2-propanolu, oxalátu;
1.1.:62,5 °C až 65,5 °C;
IR (KBr) cm’1: 3374, 2973, 1111;
NMR (DMSO-dJ δ: 1,56(6H, s), 2,70(3H, s), 2,92(2H, t, J=7Hz), 3,06(2H, t, J=7Hz), 3,22(2H, t, J=7Hz), 3,68(6H, t, í=7Hz), 4,6(2H, brs), 7,14(1H, s), 7,18(1H, d, J=8Hz), 7,59(1H, s), 7,7 8(1H, d, J=8Hz).
Príklad 174 (1)
V 30 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 4,75 g N-[2-(2- benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-iV,N-dietylamínu. Tento roztok sa ochladí na -60 °C a do takto ochladeného roztoku sa po kvapkách pridá 16,4 ml 1,57 mol/1 roztoku n-butyllítia v hexáne a výsledná zmes sa 30 min. mieša pri dosiahnutej teplote. Potom sa pridá 4,3 ml triizopropylborátu. Reakčná zmes sa zmieša s vodou, nastaví na pH 6 pridaním kyseliny octovej a mieša pri izbovej teplote. Do tejto zmesi sa pridá dietyléter a 1 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a vodná vrstva sa separuje. Vodná vrstva sa nastaví na pH 9 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje metylénchloridom. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 2,13 g kyseliny 5-(2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl}benzo[b]tiofén-2-boritej.
(2)
V zmesi 8 ml dimetoxyetánu a 8 ml vody sa rozpustí 1,63 g kyseliny 5-{2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl}benzo[b]tiofén-2-boritej, načo sa pridá 0,81 g uhličitanu sodného, 9 mg dichlórbis(trifenylfosfín)paládia(II) a 0,44 ml 3- brómpyridínu. Takto získaná zmes se 2 h varí pod spätným chladičom v dusíkovej atmosfére. Do reakčnej zmesi sa pridá etylacetát a voda a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláka nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zbytok sa purifíkuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 10 : 1) a poskytne 0,41 g N,/V-dietyl-/V-(2-{2-[2-(3-pyridyl)benzo[b]-tiofén-5-yl] etoxy)etyl)amínu;
IR/čistýjcm1: 2968, 2868, 1113, 803, 754;
NMR (CDCb) δ: 1, 02 (6H, t, J=7Hz), 2,57(4H, q, J=7Hz), 2,67 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,72(2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,35(1H, dd, J=5, 8Hz), 7,55(1H, s), 7,66(1H, s), 7,76(1H, d, J=8Hz), 7, 96(1H, d, J=8Hz), 8,57(1H, dd, J=2, 5Hz), 8,98(1H, d, J=2Hz).
Príklad 175
V 1 ml etylacetátu sa rozpustí 0,41 g V,V-dietyl-/V-(2-{2- [2-(3-pyridyI)benzo[b]tiofén-5-yl]etoxy}etyl)amínu, načo sa pridajú 2 ml roztoku 0,10 g kyseliny oxalovej v etylacetáte a etanol a takto získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote. Usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú etanolom a po vysušení poskytnú 0,32 g A/A,-dietyl-/V-(2-[2-{2-(3-pyridyl)benzo[b]tiofenyl-5-yl]etoxy}etyl)amínu, oxalátu;
1.1: 131 °C až 133 °C;
IR (KBr) cm'1: 2949, 1113, 804, 720, 702;
NMR(DMSO-d6) δ: l,10(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0 (2H, brs), 7,31(1H, d, J=8Hz), 7,52(1H, dd, J=5, 8Hz), 7,75 (1H, s), 7,94(1H, d, J=8Hz), 7,95(1H, s), 8, 15 (1H, d, J=8Hz), 8,58 (1H, dd, J=l, 5Hz), 9,O1(1H, d, J=lHz).
Príklad 176
Vo 20 ml etanolu sa rozpustí 12,69 g 2-{[2-(2-benzo-[b]tíofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino}-l-etanolu. Potom sa do získaného roztoku pridá 5,01 g kyseliny filmárovej a reakčná zmes sa ohreje. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku, ku zvyšku sa pridá 100 ml acetónu a 100 ml dietyléteru a takto získaná zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Zmes sa mieša pri 5 °C ďalšiu hodinu, usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú 1 ; 1 zmesou dietyléteru a acetónu a po vysušení poskytnú 15,03 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino} -1 -etanolu, fumarátu;
t .t.: 86 °C až 88 °C;
IR (KBr) cm’1: 3400, 1684, 984, 647;
NMR(DMSO-d6) δ: 2,42(3H, S), 2,72(2H,t, J=6Hz), 2,85(2H, t, J=6Hz), 2, 92(2H, t, J=6Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3, 60(2H, t, J=6Hz), 3, 67 (2H, t, J=6Hz), 6,56(2H, s), 7,0(2H, brs), 7,25(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,75(1H, s), 7,89(1H, d, J=8Hz).
Kontrolný príklad 1
d)
Vo 28 ml Λζ/V-dímetylformamidu sa rozpustí 5,60 g 2-benzo[b]tiofén-5-yl-l-etanolu, načo sa za súčasného chladenia ľadom, pridá 4,23 g terc.butoxidu draselného a 6,09 g 1-chlóracetylpiperidínu. Takto pripravená zmes sa 30 min. mieša za dosiahnutej teploty a následne 2 h pri izbovej teplote.
Reakčná zmes sa zavedie do zmesi etylacetátu a vody a nastaví na pH 2,0 pridaním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej, načo sa separuje organická vrstva. Organická vrstva sa postupne prepláka vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: n-hexán/etylacetát = = 5 : 1 až 2 : 1) a poskytne 8,50 g 2-(2- benzo[b]tiofén-5-yletoxy)-l-piperidino-l-etanónu vo forme olejového produktu;
IR(KBr)cm': 2935, 1652, 1444, 1255, 1118;
NMR (CDC13) δ: 1,2-1, 8 (6H, m), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,8 (4H, m), 3,81 (2H, t, J=7Hz), 4,15(2H, s), 7,1-7,6(3H, m), 7,7-8, 0 (2H, m).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny. 2-[2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)etoxy]-l-piperidino-l-etanón; 2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]-l-piperidino-l-etanón; 2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]-l-piperidino-l-etanón; 2-(2-benzo[b]tiofén-7-yletoxy)-l-piperidino-l-etanón, (2)
V zmesi 58 ml etanolu a 6 ml vody sa rozpustí 6,40 g 2- (2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)-l-piperidino-l-etanónu, načo sa pridá 1,27 g hydroxidu sodného. Táto zmes sa 4 h varí pod spätným chladičom. Po ochladení tejto zmesi sa usadená látka izoluje filtráciou. Usadená látka sa pridá do zmesi etylacetátu a vody, hodnota pH sa nastaví na 1,5 pridaním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa prepláka vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 3,72 g kyseliny 2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)octovej vo forme bezfarebného kryštalického produktu;
IR(KBr)cm‘: 2955, 1763, 1221, 1128.
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia následujúce zlúčeniny.
Kyselina 2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)etoxy]octová;
NMR (CDCI3) δ: 2,86 (2H, t, J=7Hz), 3,74(2H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, s), 5, 92 (2H, s), 6,6-6,8(3H, m); kyselina 2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoxy]octová; kyselina 2-[2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]octová;
NMR(CDCb) δ: 3,09 (2H, t, J=7Hz), 3,85(2H, t, J=7Hz), 4,14(2H, s), 7,1-7,9(4H, m);
kyselina 2-(2-benzo[b)tiofén-7-yletoxy)octová;
NMR(CDC13) δ: 3,24(2H, t, J=7Hz), 3,96(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 6,9-7,9(6H, m).
Kontrolný príklad 2(1)
V 27 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 2,70 g kyseliny 2- (2-benzo(b]tiofén-5-yletoxy)octovej. Za súčasného chladenia ľadom sa do získaného roztoku pridá 0,65 g borohydridu sodného a zmes sa mieša 10 min. pri dosiahnutej teplote. Následne sa za súčasného chladenia ľadom v priebehu 20 min. do reakčnej zmesi pridá 3,24 g komplexu fluoridu boritého a dietyléteru a výsledná zmes sa 30 min. mieša za dosiahnutej teploty a následne 2 h pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi etylacetátu a vody, hodnota pH sa nastaví na 1,0 pridaním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava:n-hexán/ethylacetát = 3 : 1 až 2 : 1) a poskytne 2,34 g 2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)-l-etanolu vo forme olejového produktu;
IRÍKBrjcm’1: 3422, 2864, 1119, 1051;
NMR(CDCb) δ: 1,8-2,3 (1H, m), 3, 02 (2H, t, J=7Hz), 3,4-4,0(6H, m), 7,1-7,6(3H, m), 7,6-8,0(2H, m).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia následujúce zlúčeniny.
2-(2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)etoxy]-1 -etanol;
NMR(CDClj) δ: 2,82(2H, t, J=7Hz), 3,4-4,3(7H, m), 5,92(2H, s), 6,1-6,9 (3H, m);
2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]-l-etanol;
NMR(CDC13) δ: 1,9O(1H, s), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3;5-4,0(6H, m), 7,1-7,9 (9H, m).
(2)
V 20 ml metylénchloridu sa rozpustí 2,10 g 2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)-l-etanolu. Za súčasného chladenia ľadom sa do získaného roztoku pridá 1,63 g metánsulfonylchloridu a 1,47 g pyridínu, takto pripravená zmes sa 30 min. mieša za dosiahnutej teploty a následne 12 h pri izbovej teplote. Potom sa do reakčnej zmesi pridá metylénchloríd a voda, hodnota pH sa nastaví na 2,0 pridaním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zbytok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: n-hexán/etylacetát = 4 : 1 až 2 : 1) a poskytne 2,50 g 2- (2-benzorbltiofén-5-yletoxy)etylmetánsulfonátu;
IR(KBr)cm’: 1347, 1170, 1127;
NMR (CDC13) δ: 2,86 (3H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,5-4,0(4H, m), 4,2-4,5 (2H, m), 7,2-7,6(3H, m), 7,6-8,0(2H, m).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia následujúce zlúčeniny. 2-[2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)etoxy]-etylmetánsulfonát;
NMR(CDC13) δ: 2,7-3,0(5H, m), 3,6-3,8(4H, m), 4,3-4,4(2H, m), 5, 92 (2H, s), 6, 6-6,8 (3H, m); 2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]-etylmetánsulfonát.
Kontrolný príklad 3 (1)
Nasledujúce zlúčeniny sa získali rovnakým spôsobom ako zlúčenina v kontrolnom príklade 1(1). 2-[2-(2,3-Dihydro-1,4-penzodioxín-6-yl)etoxy]-1 -piperazino-1- etanón;
NMR(CDC13) δ: 1,2-1,9(611, m), 2,81(2H, t, J=7Hz), 3,1- 3,7(4H, m), 3,68(2H, t, J=7Hz), 6,6-7,0(3H, m); 2-[2-benzo[b]tiofén-6-yletoxy)-l-piperazino-l-etanón;
2-[2-(2,3-dihydro-líf-5-indenyl) etoxy] -1-piperazino-l-etanón;
2-[2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]-1 -piperazino-1- etanón; 2-[2-(2-metylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]-l-piperazino-l-etanón; 2-(3-benzo[b]tiofén-5-ylpropoxy)-l-piperazino-l-etanón; 2-[2-(2-metyl-l,3-benzotiazol-5-yl)etoxy]-l-piperazino-l-etanón.
Kontrolný príklad 3(2)
Nasledujúce zlúčeniny sa získali rovnakým spôsobom ako zlúčenina v kontrolnom príklade 1(2).
Kyselina 2-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-6-yl)etoxy)octová;
NMR(CDC13) δ: 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,74(2H, t, J=7Hz), 4, 12 (2H, s), 4,24 (4H, s), 6,6-7,2(3H, m); kyselina 2-(2-benzo[b]tiofén-6-yletoxy)octová;
NMR(CDC13) δ: 3, 05 (2H, t, J=7Hz), 3,84(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 7,1-7,5(3H, m), 7,6-7,9(2H, m), 9,23(1H, s);
kyselina 2-(2-(2,3-dihydro-lH-5-indenyl)etoxy]octová;
NMR(CDC13) δ: 1,8-2,3 (2H, m), 2,7-3,l(6H, m), 3,78(2H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, s), 6,8-7,8(4H, m);
kyselina 2-[2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]octová;
IR(KBr)crn': 1732, 1250, 1130,1042, 752;
NMR(CDC13) δ: 3,06 (2H, t, J=7Hz), 3,83(2H, t, J=7Hz), 3,89(3H, s), 4,11(2H, s), 7,19(1H, d, J=5Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,32(1H, s), 7,59(1H, s);
kyselina 2-[2-(2-metylbenzo[b]tiofén-5-yl)etoxy]octová;
kyselina 2-(3-benzo[b]tiofén-5-ylpropoxy)octová;
NMR(CDC13) δ: 1,8-2,3(2H, m), 2,85(2H, t, J=7Hz), 3,59(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, 5), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz); kyselina 2-(2-benzo[b]tiofén-4-yletoxy)octová;
NMR(CDC13) δ: 3,30 (2H, t, J=7Hz), 3,87(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 7,l-8,0(5H, m);
kyselina 2-[2-(2-metyl-l,3-benzotiazol-5-yl)etoxy]octová;
IR(KBr) cm'1: 2916, 2867, 1716, 1428, 1220, 1136, 928
NMR(DMSO-de) δ: 2,78(3H, s), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,74(2H, t, J=7Hz), 4, 02(2H, s), 7,29(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,8O(1H, d, J=2Hz), 7,91(1H, d, J=8Hz), 12,5(1H, brs).
Kontrolný príklad 4
V zmesi 4 ml toluénu a 8 ml 50 % (hmotn./obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného sa suspendujú 2,0 g 2-benzo[b]-tiofén-5-yl-l-etanolu, načo sa pridajú 4,4 ml l-bróm-3-chlórpropánu a 0,11 g tetra-n-butylamóniumhydrogensíranu. Táto zmes sa 2 h varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi vody a toluénu a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa prepláchne vodou a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: n-hexán/etylacetát = 10 : 1 až 5 : 1) a poskytne 1,85 g 5-[2-(3-chlórpropyloxy)etyl]benzo[b]tiofénu vo forme olejového produktu.
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripraví nasledujúca zlúčenina: 5-{2-[(5-chlórpentyl)oxy]etyl}benzo[b]tiofén;
NMR(CDClj) δ: 1,2-2,1(6H, m), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,1- 3,8(4H, m), 3,68(2H, t, J=7Hz), 7,2O(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Kontrolný príklad 5 (1)
V 20 ml vody sa rozpustí 1,50 g 2-[(3,4-diamino- fenetyl)oxy]-l-etanolu. Po nastavení pH hodnoty tohto roztoku na 6,5 pridaním hydrogenuhličitanu sodného sa pri 60 °C pridá 2,22 g nátriumglyoxalbikarbonátu a takto pripravená zmes sa 30 min. mieša za dosiahnuté teploty. Do reakčnej zmesi sa pridá etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 10 pridaním 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláka nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 0,73 g 2-[2-(6-chinoxalinyl)etoxy]-l-etanolu vo forme olejového produktu;
IR (čistý)cm'1: 3384, 2868, 1119, 1052;
NMR (CDClj) δ: 2, 18 (1H, brs), 3,15(2H, t, J=7Hz), 3,4-4,1(4H, m), 3,8 5(2H, t, J=7Hz), 7,68(1H, d, J=9Hz), 7, 94 (1H, s), 8,05(lH, d, J=9Hz), 8,80(2H, s).
(2)
V 10 ml benzénu sa rozpustí 0,73 g 2-[2-(6-chinoxalinyl)etoxy]-l-etanolu, načo sa pridá 0,32 ml tionylchloridu. Táto zmes sa 30 min. varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a usadené kryštály sa izolujú filtráciou a poskytnú 0,37 g 6-[2-(2-chlóretoxy)etyl]-chinoxalínu, hydrochloridu;
NMR(CDC13) δ: 3,25(2H, t, J=6HZ), 3,61(2H, t, J=6Hz), 3,74(2H, t, J=6Hz), 3, 90(2H, t, J=6Hz), 8,05(lH, dd, J=2, 8Hz), 8, 45(1H, s), 8,47(1H, d, J=8Hz), 9,15(2H, dd, J=2, 8Hz), 11, 2(1H, br s).
Kontrolný príklad 6 (1)
V 10 ml monometyléteru etylénglykolu sa rozpustí 1,2 g 2-[(3,4-diaminofenetyl)oxy]-l-etanolu, dihydrochloridu, načo sa pridá 0,93 g formamidínu, acetátu. Táto zmes sa 30 min. varí pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje za zníženého tlaku, do zvyšku sa pridá voda a metylénchlorid, hodnota pH sa nastaví na 9 pridaním 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Vodná vrstva sa vysolí a extrahuje metylénchloridom. Organické vrstvy sa zachytávajú, preplákajú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = = 10 : 1) a poskytne 0,52 g 2-ľ2-(lH-benzoľdl- imidazol-5-yl)etoxyl-l-etanolu vo forme olejového produktu; IR (čistý) cm’1: 3198, 2866,1117,1049;
NMR(CDC13) δ: 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,9(6H, m), 7,12(1H, d, J=9Hz), 7, 49 (1H, s), 7,57(1H, d, J=9Hz), 7,98(1H, s);
(2)
V zmesi 10 ml benzénu a 5 ml chloroformu sa rozpustí 0,52 g 2- (2-(17/-benzo[b]-imidazol-5-yl)etoxy]-1-etanolu, načo sa pridá 0,22 ml tionylchloridu. Takto získaná zmes sa 2 h varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a usadené kryštály sa izolujú filtráciou a poskytnú 0,56 g 5-[2-(2-chlóretoxy) etyl]-l//-benzo [d] imidazolu, hydrochloridu;
IR(KBr)cm*: 3406, 2933, 1448, 1115;
NMR(DMSO-d«) δ: 3,03(2H, t, J=6Hz), 3,5-3,9(6H, m), 7,48(1H, d, J=8Hz), 7,74(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz), 9, 57(1H, s).
Kontrolný príklad 7
V 15 ml XA-dimetylformamidu sa rozpustí 3,00 g 2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etylmetánsulfonátu, načo sa pridá 1,40 ml propargylamínu a 2,76 g uhličitanu draselného. Táto zmes sa 3 h zohrieva na 80 °C. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi vody a etylacetátu a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláka vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 30 : 1 až 20 : 1) a poskytne 1,63 g 7V-[2-(2-benzo(b]tiofén-5-yl-etoxy)etyl]-7V-(2-propynyl)amínu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 3292, 2863, 1112, 756, 703;
NMR(CDC13) δ; 2,2O(1H, t, J=2Hz), 2,85(2H, t, J=5Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,40(2H, d, J=2Hz), 3,59(2H, t, J=5Hz), 3,72(2H, t, J=7Hz), 7,2O(1H, d, J=9Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=9Hz).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny. yV-[2-(2-Benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-A,-cyklopropylamín;
IRfčistýjcm'1: 2938, 2861, 1438, 1115, 755, 701;
NMR(CDC13) δ: 0,3-0,4(4H, m), 1,9-2,2(1H, m), 2,83(2H, t, J=5Hz), 3, 00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=5Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz);
- {[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]amino} -2-propanol;
IR (čistý) cm·1: 3314, 2864, 1109, 755;
NMR(CDC13) δ: l,10(3H, d, J=6Hz), 2,28 (1H, d, J=3Hz), 2,32(1H, s), 2,4 3 (1H, s), 2,57(1H, d, J=3Hz), 2,74(2H, t, J=5Hz), 3, 00 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8(lH, m), 3,55(2H, t, J=5Hz), 3, 72(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5H2), 7,66(1H, s), 7,80(lH, d, J=8Hz);
3- {[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yoletoxy)etyl]amino} -1 -propanol;
IRÍčistýjcm'1: 3302, 2932, 2861, 1937, 1099, 703;
NMR(CDC13) δ: l,60(2H, qn, J=5Hz), 2,74(2H, t, J=5Hz), 2, 8D (2H, t, J=5Hz), 2,99(2H, t, J=5Hz), 3,55(2H, t, J=5Hz), 3,71(2H, t, J=5Hz), 3,77(2H, t, J=5Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,80(lH, d, J=8Hz).
Kontrolný príklad 8
V 10 ml metylénchloridu sa rozpustí 1,0 g kyseliny 2-(2- benzo[b]tiofén-5-yletoxy)octovej. Za súčasného chladenia ľadom sa do takto získaného roztoku pridá 0,41 ml oxalylchloridu a 0,1 ml A//V-dimetylformamidu a zmes sa 1, 5 h mieša pri izbovej teplote. Po ochladení tejto zmesi na -50 °C sa po kvapkách pridá 0,41 ml DL-alaninolu a 1,77 ml trietylaminu a takto pripravená zmes sa 4 h mieša pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá ľadová voda, hodnota pH sa nastaví na 1 pridaním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a ochladí ľadom, potom sa po kvapkách pridá 16,9 ml 1 mol/1 roztoku borán-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne. Takto získaná zmes sa 13 h mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa okyslí pridaním 5,6 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a 1 h varí pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi sa rozpúšťadlo oddestiluje za zníženého tlaku, do zvyšku sa pridá voda a etylacetát a vodná vrstva sa separuje. Do vodnej vrstvy sa pridá etylacetát, hodnota pH sa nastaví na 9,5 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Takto získaná organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a takto získaný olejový zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 90 : 1 až 30 : 1) a poskytne 0,80 g 263
-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]amino}-l-propanolu vo forme svetložlto sfarbeného olejového produktu;
IR(čistý) cm'1: 3301, 2864, 1438, 1113, 702;
NMR(CDC13) δ: 0,98(3H, d, J=6Hz), 2,2(2H, brs), 2,5- 3,4(5H, m), 3,50(2H, t, J=5Hz), 3,59(2H, d, J=5Hz)3,71(2H, t, J=7Hz), 7,2O(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny. N-[2-(2-Benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-A-metylamín;
IR (čistý) cm'1: 3328, 2864, 1438, 1099, 732;
NMR(CDC13) δ: 2,41(3H, s), 2,74(2H, t, J=5Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=5Hz), 3,72(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=6Hz), 7,42(1H, d, J=6Hz), 7,66(1H, s), 7,7 9(1H, d, J=8Hz);
A-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl]-A-(2-metoxyetyl)amín;
IR (čistý) cm'1: 2929, 2864, 1111, 704;
NMR(CDC13) δ: 1,9(1H, brs), 2,6-2,9(4H, m), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,33(3H, s), 3,44(2H, t, J=5Hz), 3,58(2H, t, J=5Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,2O(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz).
Kontrolný príklad 9
V 50 ml metylénchloridu sa rozpustí 5,00 g kyseliny 2-(2- benzo[b]tiofén-5-yletoxy)octovej. Za súčasného chladenia ľadom sa do získaného roztoku pridá 2,2 ml oxalylchloridu a 0,1 ml Α,Α-dimetylformamidu a takto pripravená zmes sa 30 min. mieša pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuráne a takto získaný roztok sa po kvapkách pridá do roztoku sodnej soli diterc.butylmalonátu v tetrahydrofuráne, pripraveného za súčasného chladenia ľadom z 1,01 g hydridu sodného a 5,70 ml diterc.butylmalonátu. Takto získaná zmes sa 30 min. mieša za dosiahnutej teploty. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi ľadovej vody a etylacetátu, hodnota pH sa nastaví na 1,0 pridaním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláka nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sea oddestiluje za zníženého tlaku. Zvyšok sa vari pod spätným chladičom spoločne s 20 ml metylénchloridu a 10 ml kyseliny trifluóroctovej, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa ohrieva tak, že sa rozvinie dekarboxylačná reakcia. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: n- hexán/etylacetát = 7 : 1 až 5 : 1) a poskytne 3,67 g l-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)acetónu;
NMR (CDC13) δ: 2,11 (3H, s), 3,06(2H, t, J=7Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 4,03(2H, s), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,68(1H, s), 7,8O(1H, d, J=8Hz).
(2)
Vo 13 ml etanolu sa rozpustí 2,60 g l-(2-benzo[b]tiofén-5- yletoxy)acetónu, načo sa za súčasného chladenia ľadom pridá 0,13 g borohydridu sodného. Takto získaná zmes sa mieša 1 h pri izbovej teplote. Potom sa za súčasného chladenia ľadom pridá 1,7 ml 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej, výsledná zmes sa 20 min. mieša pri izbovej teplote a následne sa do reakčnej zmesi pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí vo 2 6 ml metylénchloridu. Za súčasného chladenia ľadom sa pridá 1,0 ml metánsulfonylchloridu a 1,8 ml trietylamínu a takto získaná zmes sa 30 min. mieša pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: n-hexán/etylacetát = 10 : 1 až 3 :1) a poskytne 2,75 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoxy)-1 -metyletylmetánsulfonátu;
IR(KBr)cm': 1332, 1175, 923, 904;
NMR(CDC13) δ: 1, 36 (3H, d, J=7Hz), 2,80(3H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, d, J=2Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 4,83(1H, dq, J=2, 7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7, 43(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, S), 7,79(1H, d, J=8Hz).
Kontrolný príklad 10 (1)
V 30 ml metylénchloridu sa rozpustí 5,9 g 2-(4-metoxyfenyl)etylacetátu. Za súčasného chladenia ľadom sa do získaného roztoku pridá 3,8 ml acetylchloridu a 7,2 g chloridu hlinitého a výsledná zmes sa ďalšie 3 h mieša pri dosiahnutej teplote. Reakčná zmes sa zavedie do ľadovej vody a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 7,1 g olejového surového produktu, ktorým je 2-(3-acetyl-4-metoxyfenyl)etylacetát;
NMR(CDC13) δ: 2,03(3H, s), 2,61(3H, s), 2,89(2H, t, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 4,25(2H, t, J=7Hz), 6,91(1H, d, J=9Hz), 7,33(1 H, dd, J=2, 9Hz), 7,60(1 H, d, J=2Hz).
(2)
V 2,0 ml etanolu sa rozpustí 1,00 g 2-(3-acetyl-4- metoxyfenyljetylacetátu, načo sa postupne pridá 1,0 ml vody a 1,7 ml 5,0 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaná zmes sa 30 min. mieša pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získá 0,80 g 2-(3-acetyol-4-metoxyfenyl)eta-nolu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm1: 1668, 1496, 1253, 1024;
NMR(CDC13) δ: 1,5 (1H, brs), 2,61(3H, s), 2,83(2H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 3,90(3H, s), 6,92(1H, d, J=8Hz), 7,35(1 H, dd, J=2, 8Hz), 7,59(1 H, d, J=2Hz).
(3)
V zmesi 1,0 ml toluénu a 5,0 ml 50ó (hmotn./obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného sa rozpustí 0,80 g 2-(3-acetyl-4-metoxyfenyl)etanolu, načo sa postupne pridá 0,28 g tetra-n-butylamóniumhydrogensíranu a 0,90 g l-(2-chlóretyl)dietylamínu, hydrochloridu. Takto získaná zmes sa 20 min. varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi vody a toluénu a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: chloroform/metanol = 50 : 1 až 10 : 1) a poskytne 1,20 g l-[5-{2-(2-(dietylamino)etoxy]etyl}-2-metoxyfenyl]-l-etanónu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 2967, 1676, 1498, 1252, 1114;
NMR(CDC13) δ: l,01(6H, t, J=7Hz, 2,56(4H, q, J=7Hz), 2,60(3H, s), 2,5-2,8(2H, m), 2,84(2H, t, J=7Hz), 3,52(2H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, J=8Hz), 3,89(3H, s), 6,7-7,0(lH, m), 7,2-7,5(lH, m), 7, 57 (1H, d, J=2Hz).
(4)
V 5,0 ml etylacetátu sa rozpustí 1,20 g l-(5-{2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl}-2-metoxyfenyl)-l-etanónu, načo sa pridá 1,1 ml 3,7 mol/1 roztoku bezvodnej kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 6,0 ml metylénchloridu, načo sa za súčasného chladenia ľadom postupne pridá 1,60 g chloridu hlinitého a 0,70 g jodidu sodného. Takto získaná zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridajú ladová voda a chloroform, hodnota pH sa nastaví na 8,0 pridaním 1,0 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 1,10 g l-(5-{2-[2-(dietylamino)etoxy]etyl}-2-hydroxyfenyl)-l-etanónu vo forme olejového produktu;
NMR (CDClj) δ: 1, 06 (3H, t, J=7Hz), l,09(3H, t, J=8Hz), 2,4-3,0 (8H, m), 2,63 (3H, s), 3,5-3,9(4H, m), 6,7-7,5(2H, m), 7,57(1H, s), 12,15(1H, s).
Práve opísaným spôsobom, sa získa aj nasledujúca zlúčenina:
-(5- {2-[2-(dimetylaminoetoxy]etyl} -2-hydroxyfenyl)-1 -etanón;
IR (čistý) cm’1: 1642, 1488, 1297, 1116;
NMR (CDC13) δ: 2,26(6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 2,62(3H, s), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,63(2H, t, J=7Hz), 6,9O(1H, d, J=9Hz), 7,35(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz), 12,11(1H, brs). Kontrolný príklad 11 (1)
V 59 ml dimetylsulfoxidu sa rozpustí 11,8 g metyl-2,4- difluór-3-metoxybenzoátu, načo sa pridá 23,0 g uhličitanu draselného a 9,33 g n-hydrátu hydrogensulfidu sodného (70 % čistota). Táto zmes sa 2 h mieša pri 60 °C. Potom sa pri dosiahnutej teplote pridá 25 ml brómacetaldehydu dietylacetálu a za rovnakej teploty sa 3 hodiny mieša. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: hexán/etylacetát = 5 : 1) a poskytne 19,0 g metyl-4-[(2,2-dietoxyetyl)sulfanyl]-2-fluór-3-metoxybenzoátu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm·1: 2977, 1729, 1599, 1421, 1303, 1124, 1059, 910;
NMR (CDClj) δ: 1,21 (6H, t, J=7Hz), 3,16(2H, d, J=6Hz), 3,3- 4,0(4H, m), 3,92(3H, s), 3,96 (3H, d, J=lHz), 4,71(1H, t, J=6Hz), 7,05(lH, dd, J=l, 9Hz), 7,6O(1H, dd, J=7,9Hz).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny. Metyl-4-[(2,2-dietoxyetyl)sulfanyl]-2-íluór-3-(metyl- sulfanyl)benzoát;
IR(čistý)cm': 2976, 1719, 1590, 1432, 1391, 1290, 1112, 1058, 905, 774;
NMR(CDClj) δ: 1,23 (6H, t, J=7Hz), 2,42(3H, s), 3,18(2H, d, J=5Hz), 3,4-4,0(4H, m), 3,92(3H, s), 4,74(1H, t, J=5Hz), 7,O7(1H, d, J=9Hz), 7,82(1H, dd, J=7, 9Hz);
metyl-4-[(2,2-dietoxyetyl)sulfanyl]-2-fluór-3-metylbenzoát;
metyl-2-chlór-4-[(2,2-dimetoxyetyl)sulfanyl)benzoát;
metyl-4-[(2,2-dietoxyetyl)sulfanyl]-2-fluórbenzoát;
metyl-2-[(2,2-dietoxyetyl)sulfanyl]-4-fluórbenzoát;
metyl-2-[(2,2-dietoxyetyl)sulfanyl]-6-fluórbenzoát;
IR (čistý) cm·': 1736, 1278, 1108, 1058.
(2)
V 190 ml toluénu sa rozpustí 19,0 g metyl-4-[(2,2-dietoxyetyl)sulfanyl]-2-fluór-3-metoxybenzoátu, načo sa pridá 19 ml 85 % roztoku kyseliny fosfórovej . Táto zmes sa 3 h varí pod spätným chladičom s cieľom dosiahnuť azeotrópnej dehydratácie. Do reakčnej zmesi sa pridá zmes vody a etylacetátu, nerozpustná látka sa odfiltruje a potom sa separuje organická vrstva. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: hexán/etylacetát=5 : 1) a poskytne 5,95 g metyl-6-fluór-7-metoxybenzo[b]tiofén-5-karboxylátu;
NMR(CDClj) δ: 3, 97 (3H, s), 4,15 (3H, d, J=2Hz), 7,33(1H, d, J=5Hz),7,45(lH, d, J=5Hz), 8,09(lH, d, J=5Hz).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny. Metyl-6-fluór-7-(metyltio)benzo[b]tiofén-5-karboxylát;
NMR (CDClj) δ: 2, 56 (3H, s), 3,97(3H, s), 7,38(1H, d, J=5Hz), 7,5O(1H, d, J=5Hz), 8,34(1H, d, J=6Hz);
metyl-6-fluór-7-metylbenzo[b]tiofén-5-karboxylát;
metyl-4-chlórbenzo[b]tiofén-5-karboxylát;
metyl-6-chlórbenzo[b]tiofén-5-karboxylát;
metyl-4-fluórbenzo[b]tiofén-5-karboxylát;
IR(KBr)cm': 1711, 1290, 1199, 1127,740; metyl-6-fluórbenzo [b]tiofén-5 -karboxylát; metyl-4-fluórbenzo [b]tiofén-7 -karboxylát; raetyl-6-fluórbenzo[b]tiofén-7-karboxylát.
Kontrolný príklad 12
V 35 ml 7V,7V-dimetylformamidu sa rozpusti 7,00 g metyl-6- fluórbenzo [b] tiofén-5-karboxylátu, načo sa pridá 7,1 ml a 28 % metanolového roztoku metoxidu sodného. Táto zmes sa 4 h mieša pri 80 °C. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: hexán/etylacetát = 20 : 1 až 3 : 1) a poskytne 6,30 g metyl-6- metoxybenzo(b]tiofén-5-karboxylátu vo forme olejového produktu.
Kontrolný príklad 13 (1)
V 30 ml 90 % vodného roztoku metanolu sa rozpustí 5,90 g metyl-6-fluór-7-metoxybenzo[b]tiofén-5-karboxylátu, načo sa pridá 1,18 g hydroxidu sodného. Táto zmes sa 6 h mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku, zvyšok sa zmieša s vodou a hexánom a vodná vrstva sa separuje. Hodnota pH vodnej vrstvy sa nastaví na 1 pridaním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a usadené kryštály sa izolujú filtráciou, preplákajú vodou a vysušia. Takto se získa 5,20 g kyseliny 6-fluór-7-metoxybenzo[b)tiofén-5-karboxylovej vo forme svetlohnedo sfarbeného kryštalického produktu.
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Kyselina 6-fluór-7-(metyltio)benzo[b]tiofén-5-karboxylová; kyselina 6-fluór-7-metylbenzo[b]tiofén-5-karboxylová; kyselina 4-chlórbenzo[b]tiofén-5-karboxylová; kyselina 6-chlórbenzo[b]tiofén-5-karboxylová; kyselina 4-fluórbenzo[b]tiofén-5-karboxylová; kyselina 6-fluórbenzo [b]tiofén-5 -karboxylová; kyselina 4-fluórbenzo[b]tiofén-7-karboxylová; kyselina 6-fluórbenzo[b]tiofén-7-karboxylová; kyselina 6-methoxybenzo[b]thiofen-5-karboxylová.
(2)
V 40 ml metylénchloridu sa suspendujú 4,00 g kyseliny 6-fluór-7-metoxybenzo[b]tiofén-5-karboxylovej, načo sa pridá 1,55 ml tionylchloridu. Táto zmes sa 2 h varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 40 ml metylénchloridu. Za súčasného chladenia ľadom sa do získaného roztoku pridá 200 ml 0,5 mol/1 roztoku diazometánu v dietyléteri a takto pripravená zmes sa mieša 1 h pri izbovej teplote. Potom sa do reakčnej zmesi pridá 6,1 ml kyseliny octovej a táto zmes sa 10 min. mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v 40 ml metanolu a pri 5 °C sa pridá zmes 2,03 g benzoátu strieborného a 17,3 ml trietylamínu a takto pripravená zmes sa mieša 1 h pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá zmes vody a etylacetátu, hodnota pH sa nastaví na 1 pridaním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej, nerozpustná látka sa odfiltruje a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: hexán/etylacetát = 5 : 1) a poskytne 3,87 g metyl-2-(6-fluór-7-metoxybenzo[b]tio-fén-5yljacetátu;
IR(čistý)crn': 2952, 1735, 1466,1073;
NMR (CDClj) δ: 3,73(3H, s), 3,78(2H, d, J=2Hz), 4,13(3H, d, J=2Hz), 7,26(1H, s), 7,35(1H, s), 7,41(1H, s).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny. Methyl-2-[6-fluór-7-(metyltio)benzo[b]tiofén-5-yl]acetát;
IR(čistý)cm'1:1740, 1435, 1263,1202, 1173, 1033, 746, 707;
NMR(CDCb) δ: 2,54(3H, s), 3,73(3H, s), 3,79(2H, d, J=2Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, d, J=7Hz);
metyl-2-(6-fluór-7-metylbenzoľbltiofén-5-yl)-acetát; metyl-2-(4-chlórbenzoľbltiofén-5-yl)-acetát;
IR (čistý) cm'1: 1737, 1169, 840, 756; metyl 2-(6-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl)acetát; metyl-2-(4-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)acetát; metyl-2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)acetát;
IR (čistý) cm'1: 1740, 1465,1243,1166; metyl-2-(4-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)acetát;
IR(čistý)cm1737, 1447, 1215, 1163,913; metyl-2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)acetát;
IR(čistý)cm·*: 1744, 1472, 1240, 960, 814; metyl-2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)acetát;
IR(čistý)cm_1: 1736, 1436, 1046.
(3)
V 39 ml metanolu sa rozpustí 3,87 g metyl-2-(6-fluór-7- metoxybenzo [b] tiofén-5-yl) acetát, načo sa pridá 6, 6 ml 3 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného. Táto zmes sa 4 h mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku, takto získaný zvyšok sa zmieša s vodou a etylacetátom a hodnota pH sa nastaví na 1 pridaním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa separuje, prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 2,80 g kyseliny 2-{6-fluór-7-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)-octovej vo forme hnedo sfarbeného kryštalického produktu;
NMRÍDMSO-de) δ: 3,75(2H, d, J=2Hz), 4,05(3H, d, J=2Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,54 (1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 12,5(1H, brs).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Kyselina 2-[6-fluór-7-(metyltio)benzo [b]tiofén-5 -yl] octová; kyselina 2-(6-fluór-7-metylbenzo[b]tiofén-5-yl)octová;
kyselina 2-(4-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl)octová;
kyselina 2-(6-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl)octová;
kyselina 2-(4-fluórbenzo [b]tiofén-5-yl)octová;
kyselina 2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)octová;
kyselina 2-(4-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)octová;
kyselina 2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)octová;
kyselina 2-(6-Metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)octová.
Kontrolný príklad 14
V 17,4 ml metylénchloridu sa suspenduje 1,74 g kyseliny 2-(6-fluór-7-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)octovej, načo sa pridá 13,8 ml 1 mol/1 roztoku fluoridu boritého v metylénchloride. Táto zmes sa 3 h mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi metylénchloridu a vody a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 1,42 g kyseliny 2-(6-fluór-7-hydroxybenzo[b]tiofén-5-yl)octovej vo forme šedo sfarbeného kryštalického produktu;
NMR(DMSO-d6) δ: 3,71(2H, d, J=2Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,34(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, d, J=5Hz), 10,5(lH, brs).
Kontrolný príklad 15
V 8,1 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 1,42 g kyseliny 2-(6-fluór-7-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)octovej za súčasného chladenia ľadom sa do získaného roztoku pridá 4,8 ml 1 mol/1 roztoku borán-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne a výsledná zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá zmes etylacetátu a vody, hodnota pH sa nastaví na 10 pridaním 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 0,72 g 2-(6-fluór-7-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)-l-etanolu vo forme olejového produktu; IRCčistýjcm'1: 3358, 2938, 1460, 1357, 1076;
NMR(CDC13) δ: 3, 01 (2H, dt, J=2, 7Hz), 3,91(2H, t, J=7Hz), 4,12(3H, d, J=2Hz), 7,25(1H, s), 7,33(1H, s), 7,39(1H, s).
Pomocou práve opísaného spôsobu sa pripravia následujúce zlúčeniny. 2-[6-Fluór-7-(metyltio)benzo[b]tiofén-5-yl]-1 -etanol;
IR (čistý) cm'1: 3363, 2926, 1428, 1257, 1045;
NMR(CDC13) δ: 2,54 (3H, s), 3,02(2H, t, J=6Hz), 3,92(2H, t, J=6Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, d, J=6Hz);
2-(6-fluór-7-metylbenzo[b]tiofén-5-yl)-l-etanol; 2- (4-chlórbenzo[b]tiofén-5-yl)-l-etanol;
IR (čistý) cm’1: 3322, 1419, 1052, 696;
NMR (CDC13) δ: 3,16 (2H, t, J=7Hz), 3,94(2H, t, J=7Hz), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,50(2H, s), 7,72(1H, d, J=8Hz);
2-(6-chlórbenzo[b)tiofén-5-yl)-1 -etanol;
2-(4-fluórbenzo[b)tiofén-5-yl)-1 -etanol;
IR (čistý) cm·': 3362, 1464, 1245, 1093;
NMR (CDClj) δ: 3,09(2H, t, J=7Hz), 3,98(2H, t, J=7Hz), 6,8- 7, 2 (2H, m), 7,4 0 (1H, s), 7,35(1H, s); 2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-5-yl)-l-etanol; 2-(4-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)-l-etanol;
IR (čistý) cm’1: 3366, 1444, 1043, 911, 702;
NMR (CDC13) δ: 3, 02 (2H, t, J=6Hz), 3,90(2H, t, J=6Hz), 7,1- 7,4(3H, m), 7,63(1H, d, J=8Hz); 2-(6-fluórbenzo[b]tiofén-7-yl)-1 -etanol;
IR (čistý) cm·1; 3348, 1469, 1235, 1043, 810;
NMR(CDC13) δ: 3,19 (2H, t, J=6Hz), 3,98(2H, t, J=6Hz), 7,12(1H, t, J=9Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, dd, J=5, 9Hz);
2-(6-metoxybenzo[b]tiofén-5-yl)-l-etanol;
IR (čistý) cm·1: 3368, 1468, 1249, 1045;
NMR (CDC13) δ: 3,00(2H, t, J=6Hz), 3,87(2H, t, J=6Hz), 3,89 (3H, s), 7,23 ( 1H, s), 7,32(1H, s), 7,35(1H, s), 7, 59 ( 1H, s);
6-fluór-5 -(2-hydroxyetyl)benzo/Z>7 tiofén-7-ol;
IR(čistý)cm‘‘: 3963, 1465, 1350, 1213, 1032, 1012, 871, 7 05;
NMR(DMSO-de) δ: 2,84(2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8(2H, m), 4,72(1H, t, J=5Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,31(1H, d, J=5HZ), 7,62(1H, d, J=5Hz), 10,31(lH, brs).
Kontrolný príklad 16 (1)
V 90 ml etanolu sa rozpustí 25 g toluéntiolu, načo sa pridá 12,42 g hydroxidu draselného a 33,3 ml brómacetaldehydu dietylacetálu. Takto získaná zmes sa 2,5 h varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi ľadovej vody a dietyléteru a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a po oddestilovaní zvyšku za zníženého tlaku (113 °C až 125 °C/0,33 kPa) sa získa 41,5 g 1- [(2,2-dietoxyetyl)sulfanyl]-3-metylbenzénu vo forme olejového produktu.
(2)
S použitím l-[(2,2-dietoxyetyl)sulfanyl]-3-metylhenzénu sa zopakuje postup z kontrolného príkladu 11(2). Takto sa získa 23,53 g zmesi 4-metylbenzo/býtiofénu a 6- metylbenzo/hýtiofénu.
(3)
V 350 ml benzénu sa rozpustí 23,53 g zmesi 4-metylbenzo [ó] tiofénu a 6-metyIbenzoýó/tiofénu, načo sa pridá 0,77 g benzoylperoxidu a 39, 56 g /V-brómsukcinimidu. Takto pripravená zmes sa 2 h varí pod spätným chladičom. Po ochladení tejto zmesi na 50 °C sa pridá 70 ml kyseliny octovej, 70 ml vody a 44,51 g hexametyléntetraamínu a takto pripravená zmes sa 2 h varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku, zvyšok sa zmieša s vodou a etylacetátom a hodnota pH sa nastaví na 7,5 pridaním uhličitanu draselného. Organická vrstva sa separuje, postupne prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava:
hexán/etylacetát = 19 : 1 až 15 : 1). Takto sa získa 5,24 g benzo [h] tiofén-4-karboaldehydu, 5,09 g benzo [b]-tiofén-6- karboaldehydu a 6,71 g ich zmesi vo forme olejových produktov.
Kontrolný príklad 17 (1)
V atmosfére dusíka se 4,85 g (metoxymetyl)trifenyl- fosfóniumchloridu suspenduje v 40 ml tetrahydrofuránu. Potom sa do suspenzie pridá 1,5 ml diizopropylamínu a získaná suspenzia sa ochladí na -60 °C. Potom, čo sa po kvapkách pridá 6,6 ml 1,6 mol/1 roztoku n-butyllítia v hexáne, sa takto získaná zmes 30 min. mieša za súčasného chladenia ľadom. Potom sa reakčná zmes ochladí na -60 °C a po kvapkách sa pridá roztok 1,72 g benzo[h]tiofén-4-karboxaldehydu v 15 ml tetrahydrofuránu a výsledná zmes sa nechá cez noc stáť pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi vody a etylacetátu a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku, zvyšok sa ošetrí dietyléterom a usadené kryštály sa odfiltrujú. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje z filtrátu a získaný zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: n- hexán/etylacetát = 100 : 1 až 50 : 1) a poskytne 1,04 g 2-benzo[h]-tiofén-4-yl-l-etenylmetyléteru vo forme olejového produktu.
(2)
V zmesi 8 ml dioxánu a 2,4 ml vody sa rozpustí 1,57 g 2-benzo [h] tiofén-4-yl-l-etenylmetyléteru, načo sa pridá 0,09 ml koncentrovaného roztoku kyseliny sírovej. Táto zmes sa 1,5 h varí pod spätným chladičom. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 1,45 g surového produktu, ktorým je 2-benzo [b]tiofén-4ylaldehyd.
(3)
V 8 ml 90 % metanolu sa suspenduje 0,16 g borohydridu sodného. Za súčasného chladenia ľadom sa do získanej suspenzie po kvapkách pridá roztok 1,45 g 2-benzo[b]tiofén-4-ylacetaldehydu v 6 ml metanolu a výsledná zmes sa 30 min. mieša pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá zmes vody a etylacetátu, hodnota pH sa nastaví na 2,0 pridaním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: toluén/etylacetát = 50 : 1 až 2 : 1) a poskytne 0,88 g 2-benzo[b]tiofén-4-yl-l-etanolu;
IR (čistý) cm'1: 3348, 1043, 759;
NMR(CDC13) δ: 3,22(2H, t, J=6Hz), 3,96(2H, t, J=6Hz), 7,21(1H, d, J=7Hz), 7,31(1H, t, J=7Hz), 7,46(2H, s), 7,78(1 H, d, J=7Hz).
Kontrolný príklad 18 (1)
V 8,4 ml dimetylsulfoxidu sa rozpustí 1,67 g benzo/ú/tiofén-6-karboaldehydu, načo sa pridajú 2,52 g trimetylsulfóniumjodidu a 0,69 g hydroxidu draselného. Táto zmes sa 3 h mieša pri 50 °C až 55 °C. Reakčná zmes sa zavedie do zmesi vody a dietyléteru a organická vrstva sa separuje. Táto organická vrstva sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 1,80 g surového produktu, ktorým je 2-benzo[b]tiofén-6-yloxysilán.
(2)
V 20 ml tetrahydrofuránu sa suspenduje 0,16 g borohydridu sodného, načo sa po kvapkách pridá 0,85 ml komplexu fluoridu boritého a dietyléteru. Takto pripravená zmes sa 10 min. mieša pri izbovej teplote. Za súčasného chladenia ľadom sa po kvapkách pridá roztok 1,80 g 2-benzo[b]tiofén-6-yloxysilánu v 10 ml tetrahydrofuránu a výsledná zmes sa 2 h mieša pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridá acetón a po následnom 30 min. miešania sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: hexán/etylacetát=10 : 1 až 5 : 1). Takto sa získa 0,81 g 2-benzo[b]tiofén-6-yl-l-etanolu vo forme olejového produktu;
IR(čistý)cnť': 3352, 2938, 1047, 817;
NMR(CDC13) δ: 2,98(2H, t, J=6Hz), 3,91(2H, t, J=6Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,72 (1H, s), 7,76(1H, d, J=8Hz).
Práve opísaným spôsobom sa získa aj nasledujúca zlúčenina:
2-(2-metyl-1,3 -benzotiazol-5-yl)etanol.
Kontrolný príklad 19 (1)
V 50 ml dimetylsulfoxidu sa rozpustí kyselina 2,3,4,5- tetrafluórbenzoová, načo sa pridá 4,6 ml brómetánu a 8,19 g uhličitanu draselného. Táto zmes sa 2 h mieša pri 70 °C. Potom sa pridá 18,52 g uhličitanu draselného a 15,02 g terc.butyletylmalonátu a táto zmes sa 2 h mieša pri 90 °C. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a toluén, hodnota pH sa nastaví na 4 pridaním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 50 ml toluénu a 3,5 h vari pod spätným chladičom spoločné s 0,2 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa prepláchne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 15,2 g etyl-4-etoxykarbonyl-2,3,6-trifluórfenylacetátu.
(2)
V 66 ml dimetylsulfoxidu sa rozpustí 15,2 g etyl-4- etoxykarbonyl-2,3,6-trifluórfenylacetátu, načo sa pridá 7,84 g uhličitanu draselného a 4,54 g n-hydrátu hydrosulfidu sodného (70 čistota). Táto zmes sa 2 h mieša pri 40 °C. Reakčná zmes sa ochladí na 5 °C, pridá sa 8,1 ml terc.butylchlóracetátu a takto pripravená zmes sa 20 min. mieša pri dosiahnutej teplote. Potom sa pridá 6,36 g ŕerc.butoxidu draselného a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Do reakčnej zmesi sa pridá zmes vody a etylacetátu, hodnota pH sa nastaví na 1 pridaním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa takto získa 19,2 g terc.butyl-6-(2-etoxy-2-oxoetyl)-5,7- difluór-3-oxo-2,3-dihydrobenzo [Z>] tiofén-2-karboxylátu.
(3)
V 60 ml toluénu sa rozpustí 19,2 g íerc.butyl-6-(2-etoxy-2-oxoetyl)-5,7-difluór-3-oxo-2,3-dihydrobenzoý6/tiofén-2-karboxylátu, načo sa pridá 0,96 g monohydrátu kyseliny p- toluénsulfónovej . Táto zmes sa 2,5 h varí pod spätným chladičom. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa prepláchne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustí v 100 ml metanolu, pridá se 0,97 g borohydridu sodného a takto pripravená zmes sa 30 min. mieša pri izbovej teplote. Potom sa pridá 5,88 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a takto pripravená zmes sa jednu hodinu varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku, ku zvyšku sa pridá voda a etylacetát a organická vrstva sa separuje. Organická vrstva sa postupne prepláchne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodným síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: hexán/etylacetát = 50 : 1 až 20 : 1) a poskytne 1,98 g etyl-2-(5,7-difluórbenzo[b]tiofén-6- yl)acetátu vo forme olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 1740, 1180, 1049;
NMR(CDC13) δ: 1,26 (3H, t, J=7Hz), 3,83(2H, s), 4,20(2H, q, J=7Hz), 7,2-7;4(2H, m), 7,51(1H, d, J=5Hz).
(4)
S použitím etyl-2-(5,7-difluórbenzo[b]tiofén-6-yl)acetátu, postupov z kontrolného príkladu 13(3) a kontrolného príkladu 15 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Kyselina 2-(5,7-difluórbenzo[b]tiofén-6-yl)-1 -octová;
IR (čistý) cm'1: 1707, 1406, 1047;
NMR(CDC13) δ: 3,89 (2H, s), 7,2-7,4(2H, m), 7,53(1H, d, J=5Hz), 8,2(1H, brs);
2-(5,7-difluórbenzo [b]tiofén-6-yl)-1 -etanol;
IR (čistý) cm'1: 3356, 1404, 1045;
NMR(CDC13) δ: 3,08(2H, t, J=6Hz), 3,89(2H, t, J=6Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,35(1H, d, J=4Hz), 7,49(1H, d, J=5Hz).
Kontrolný príklad 20
S použitím kyseliny 2-benzo/ú/tiofén-5-yloctovej ako východiskového materiálu a postupov z kontrolného príkladu 9(1) a kontrolného príkladu 17(3) sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
-Benzo[b]tiofén-5-ylacetón;
IR(KBr)cm·': 1712, 1311, 1159, 708;
NMR (CDC13) δ: 2,17 (3H, s), 3,80(2H, s), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,45(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,84(1H, d, J=8Hz);
1- benzo[b]tiofén-5-yl-2-propanol;
IR (čistý) cm'1: 3386, 2968, 2928, 1051;
NMR(CDC13) δ: 1,27(3H, d, J=6Hz), 1,56(1H, s), 2,76(1H, dd, J=7, 13Hz), 2, 95 (1H, dd, J=5, 13Hz), 3,94,2 (1H, m), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,44(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, S), 7,82(1H, d, J=8Hz); Prehľad 1 prípravku
Typ granulátora s vysokorychlostným miešaním (VG-01; výrobok spoločnosti Powerex) sa naplní 11,5 g
2- {[2-(2-benzo[b]tiofén-5-yletoxy)etyl](metyl)amino)-l-etanolu, oxalátu (zlúčenina z príkladu 68), 97 g čiastočne predželatínovaného škrobu (Starch 1500, produkt spoločnosti Japan Karakon), 188,5 g laktózy (Tabletose: Megre) a 3 g stearátu horečnatého, ktorý prešiel cez sito s veľkosťou ôk 32 mesh. Materiály sa vzájomne 10 min. miešajú pri rotácii lopatky 600 min.'1 a pri rýchlosti ostria 3200 min.'1. Premiešaný práškový materiál sa zavádza do kapsúl číslo 1, takže jedna kapsula obsahuje 300 mg materiálu. Takto sa získajú kapsuly. Príkladný prípravok 2
Zmes zostávajúca zo 23 g 2-{[2-(benzo[b]tiofén-5- yletoxy)etyl](metyl)amino}-l-etanolu, oxalátu, a 66 g laktózy (Tabletose; Megre) sa preoseje pomocou prachového mlyna Powermill (PS-045; Dulton) vybaveného sitom s veľkosťou ôk 16 mesh. K prášku, ktorý prešiel sitom, sa pridá 120 g laktózy, 120 g kryštalickej celulózy (Äbisel; produkt Asahi Kasei) a 67 g kukuričného škrobu. Takto získaná zmes sa 5 min. homogenizuje. Potom sa k získanému homogenizovanému prášku pridajú 4 g stearátu horečnatého, ktorý prešiel sitom s veľkosťou ôk 32 mesh a takto získaná zmes sa ďalších 5 min. homogenizuje a poskytne prášok tvoriaci tablety. Do tabliet sa prášok formuje pomocou rotačného tabletovacieho stroja (HP-18; výrobca Hata Tekko Co.) vybaveného tíčkom majúcim priemer 7,5 mm, pričom sa získa prípravok vo forme tabliet s hmotnosťou 200 mg.
Príkladný prípravok 3
V 10 1 fyziologického soľného roztoku (The Japanese Pharmacopoeia) sa rozpustí 1,15 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofén-5- yletoxy)etyl](metyl)amino}-l-etanolu, oxalátu. Takto získaný roztok sa prefiltruje cez 0,22 pm membránový filter a filtrát sa rozdelí do 100 ml dielov a naleje do sterilizovaných sklenených fliaš. Fľaše, ktoré sa uzatvoria gumovými zátkami a obalia hliníkovými čiapočkami, možno použiť na injekcie.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát jV-alkoxyalkyl-V./V-dialkylaminu alebo jeho soľ podľa vynálezu vykazuje vynikajúcu antihypoxickú aktivitu, schopnosť chrániť nervy a podporovať regeneráciu nervov, a je teda použiteľný ako liečivo pri liečbe neurodegenerativnych chorôb, akými sú napríklad Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotropná laterálna skleróza, Huntingtonova choroba, diabetická neuropatia, liečivom indukovaná neuropatia, traumatická neuropatia atď.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát V-alkoxyalkyl-VN-dialkylamínu nasledujúceho všeobecného vzorca (I):
    kde
    R1 a R2 sú rovnaké alebo odlišné a reprezentujú aspoň jednu skupinu zvolenú z množiny pozostávajúcej z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylovej skupiny, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, alkenylové skupiny, alkenyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylsulfonylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny, pričom všetky tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované, nechránené alebo chránené aminoskupiny, hydroxylové skupiny alebo karboxylové skupiny, nitroskupiny a oxoskupiny;
    R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a reprezentujú nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu;
    každý z R1, R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
    kruh D reprezentuje 5-článkový alebo 6-článkový heterocyklický alebo čisto uhľovodíkový kruh;
    m znamená celé číslo od 1 do 5; a n znamená celé číslo od 1 do 6; alebo jeho soľ.
  2. 2. Derivát V-alkoxyalkyl-V, V-dialkylamínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho soľ podľa nároku 1, kde kruh D znamená 5-členný alebo 6-členný heterocyklický kruh.
  3. 3. Derivát A-alkoxyalkyl-N,A-dialkylamínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho soľ podľa nároku 2, kde R1 a R2 sú rovnaké alebo odlišné a reprezentujú aspoň jednu skupinu zvolenú z množiny zostávajúcej z atómu vodíka, atómu halogénu, alkylovej skupiny, arylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, karbamoylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny, pričom všetky tieto skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované, nechránené alebo chránené hydroxylové alebo karboxylové skupiny a oxoskupiny.
  4. 4. Derivát A-alkoxyalkyl-A/N-dialkylamínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho soľ podľa nároku 1, kde kruh D znamená 5-členný alebo 6-členný uhľovodíkový kruh.
  5. 5. Derivát A-alkoxyalkyl-A, /V-dialkylamínu, všeobecného vzorca (I) alebo jeho soľ podľa nároku 4, kde R1 a R2 sú rovnaké alebo odlišné a reprezentujú atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkoxyskupinu.
  6. 6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje derivát N-alkoxyalkyl-NN-dialkylamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
  7. 7. Derivát N-alkoxyalkyl-A/TV-dialkylammu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na použitie na liečenie neurodegeneratívnych chorôb.
SK1781-2001A 1999-06-11 2000-06-09 Derivát N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamínu, liečivo obsahujúce tento derivát a jeho použitie SK287673B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16587999 1999-06-11
PCT/JP2000/003748 WO2000076957A1 (fr) 1999-06-11 2000-06-09 Derives de n-alkoxyalkyl, n-dialkylamine ou leurs sels et remedes contre les maladies a degenerescence nerveuse, qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17812001A3 SK17812001A3 (sk) 2002-11-06
SK287673B6 true SK287673B6 (sk) 2011-05-06

Family

ID=15820725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1781-2001A SK287673B6 (sk) 1999-06-11 2000-06-09 Derivát N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamínu, liečivo obsahujúce tento derivát a jeho použitie

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6797726B1 (sk)
EP (1) EP1186594B1 (sk)
JP (1) JP4782961B2 (sk)
KR (1) KR100641352B1 (sk)
CN (1) CN1155558C (sk)
AT (1) ATE438614T1 (sk)
AU (1) AU770234B2 (sk)
BR (1) BR0011505A (sk)
CA (1) CA2374659C (sk)
CY (1) CY1109334T1 (sk)
CZ (1) CZ302083B6 (sk)
DE (1) DE60042686D1 (sk)
DK (1) DK1186594T3 (sk)
ES (1) ES2329003T3 (sk)
HU (1) HU229250B1 (sk)
MX (1) MXPA01012627A (sk)
NO (1) NO322473B1 (sk)
NZ (1) NZ515706A (sk)
PL (1) PL196773B1 (sk)
PT (1) PT1186594E (sk)
RO (1) RO122361B1 (sk)
SK (1) SK287673B6 (sk)
WO (1) WO2000076957A1 (sk)
ZA (1) ZA200109699B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002344107B2 (en) 2001-10-19 2007-11-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
IL165589A (en) * 2002-06-14 2012-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical preparation to improve brain function and use
EP1707203A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
JP4902247B2 (ja) * 2005-04-08 2012-03-21 富山化学工業株式会社 ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2006328058A (ja) * 2005-04-27 2006-12-07 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
SI2011796T1 (sl) * 2006-04-26 2015-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Induktor nevrogeneze ali terapevtska uäśinkovina proti nevropatiji, vsebujoäśa derivat alkilnega etra ali sol le-tega
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
FR2933977B1 (fr) * 2008-07-18 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives heterocycliques utiles dans le traitement des maladies neurodegeneratives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820817A (en) * 1954-02-04 1958-01-21 Mcneilab Inc Oxygenated indan compounds and method of making the same
JP2887492B2 (ja) * 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
US5280032A (en) 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP2873898B2 (ja) * 1992-04-13 1999-03-24 富山化学工業株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法
AU1533495A (en) * 1994-01-12 1995-08-01 Byk Nederland Bv Phenyl ethanol amine ethers and uses thereof as beta-adreno-receptor agonists
PL187490B1 (pl) 1994-10-25 2004-07-30 Toyama Chemical Co Ltd Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu
AU1506499A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20016029D0 (no) 2001-12-10
HUP0204177A2 (hu) 2003-03-28
CA2374659C (en) 2010-07-13
BR0011505A (pt) 2002-08-20
CZ302083B6 (cs) 2010-09-29
ATE438614T1 (de) 2009-08-15
DE60042686D1 (de) 2009-09-17
CY1109334T1 (el) 2014-07-02
EP1186594A1 (en) 2002-03-13
ZA200109699B (en) 2003-03-12
PL352172A1 (en) 2003-07-28
US6797726B1 (en) 2004-09-28
ES2329003T3 (es) 2009-11-20
HUP0204177A3 (en) 2007-05-29
JP4782961B2 (ja) 2011-09-28
PL196773B1 (pl) 2008-01-31
NZ515706A (en) 2003-08-29
AU5107200A (en) 2001-01-02
MXPA01012627A (es) 2003-09-04
CA2374659A1 (en) 2000-12-21
EP1186594A4 (en) 2006-01-11
HU229250B1 (en) 2013-10-28
AU770234B2 (en) 2004-02-19
PT1186594E (pt) 2009-10-13
NO20016029L (no) 2001-12-10
EP1186594B1 (en) 2009-08-05
RO122361B1 (ro) 2009-04-30
DK1186594T3 (da) 2009-09-14
CN1155558C (zh) 2004-06-30
WO2000076957A1 (fr) 2000-12-21
SK17812001A3 (sk) 2002-11-06
KR100641352B1 (ko) 2006-11-02
NO322473B1 (no) 2006-10-09
KR20020013902A (ko) 2002-02-21
CN1358169A (zh) 2002-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7468443B2 (en) Alkyl ether derivatives or salts thereof
CA2452596C (en) Benzo-fused 5-membered heterocyclic compounds, their production and use
US9409864B2 (en) Sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
JP4642657B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
SK287673B6 (sk) Derivát N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamínu, liečivo obsahujúce tento derivát a jeho použitie
DE69828522T2 (de) Antithrombotische mittel
WO1999031056A1 (fr) Derives d&#39;ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant
JP4549452B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
JP4061059B2 (ja) Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140609