NO322473B1 - N-Alkoksyalkyl-N,N-dialkylamin-derivater eller salter derav, og middel inneholdende slike for behandling av nervedegenereringssykdom. - Google Patents

N-Alkoksyalkyl-N,N-dialkylamin-derivater eller salter derav, og middel inneholdende slike for behandling av nervedegenereringssykdom. Download PDF

Info

Publication number
NO322473B1
NO322473B1 NO20016029A NO20016029A NO322473B1 NO 322473 B1 NO322473 B1 NO 322473B1 NO 20016029 A NO20016029 A NO 20016029A NO 20016029 A NO20016029 A NO 20016029A NO 322473 B1 NO322473 B1 NO 322473B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
thiophen
nmr
compound
benzo
Prior art date
Application number
NO20016029A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20016029D0 (no
NO20016029L (no
Inventor
Akihito Saitoh
Noboru Iwakami
Masaya Nakagawa
Sumie Yamaguchi
Satoshi Ono
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NO20016029D0 publication Critical patent/NO20016029D0/no
Publication of NO20016029L publication Critical patent/NO20016029L/no
Publication of NO322473B1 publication Critical patent/NO322473B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår nye N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivater eller salter derav.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Demens blir klassifisert i cerebrovaskulær demens og neurodegenerativ demens og en rekke midler så som forbedringsmidler for cerebral sirkulasjon, forbedringsmidler for cerebral funksjon, etc. blir anvendt for behandling av disse sykdommer.
1,2-Etandiol-derivatene eller saltene derav beskrevet i JP-A-3-232830 og JP-A-4-95070 er anvendelige som forbedringsmidler for cerebral funksjon, hvorav spesielt foretrukne er (R)-1 -(benzo[b]tiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-dietylamino)etoksy]etanol-hydroklorid (nedenfor referert til som T-588).
Blant de neurodegenerative demenser er den mest vanlige Alzheimers sykdom (nedenfor referert til som AD), som er karakterisert ved forkomst av senil plaque hvori hovedkomponenten er et amyloid P-protein (nedenfor referert til som AP) avledet fra et p-amyloid forløperprotein [Biochemical and Biophysical Research Communications, bind 120, side 885 (1984)].
Ap blir antatt å avleires på nervecellene eller blodkarene og å forårsake et symptom på demens, etc. [Annual Review of Cell Biology, bind 10, side 373 (1994)].
Videre har det har også blitt rapportert at Ap selv forårsaker apoptose i dyrkete nerveceller (krymping av cellevolum, celledød, via ekspresjon av gen, karakterisert ved fragmentering av DNA) [Brain Research, bind 661, side 147 (1994); Molecular Neurobiology, bind 10, side 19 (1995)].
På den annen side er en økning i mengden av 4-hydroksy-2-nonenal (nedenfor referert til som HNE) i hjernen til AD pasienter rapportert [American Journal of Pathology, bind 150, side 437 (1997)], og det har også vært rapportert at HNE deltar i celledød i dyrkete nerveceller forårsaket av Ap gjennom intermediering av peroksydasjon av lipider [The Journal of Neuroscience, bind 17, side 1046 (1997)].
Det har også vært angitt at en celledød blir forårsaket hvis HNE blir påført dyrkede nerveceller, og at denne celledød er apoptose [The Journal of Neuroscience, bind 17, side 5089(1997)].
Videre er en mulighet at HNE produseres gjennom et oksydasjonstress ved forskjellige neurodegenerative sykdommer, og HNE utøver skade på nerveceller i hjernen og ryggmargen. For eksempel er en økning i mengden av HNE rapportert i hjernen til pasienter med Parkinsons sykdom [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, bind 93, side 2696 (1996)] og i ryggmargen til pasienter med amyotrof lateralsklerose [Annals of Neurology, bind 44, side 696 (1998)].
Av disse grunner studeres midler for å kontrollere neurocytotoksisitet forårsaket av Ap og HNE for behandling av de neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose, etc.
Nå er det velkjent at neurotrope faktorer så som en nervevekstfaktor (NGF) påvirker veksten og regenereringen til nerver som foreligger i levende organismer.
De neurotrope faktorer er angitt å intereagere ikke bare i de sentrale nervesykdommer så som Alzheimers sykdom, men også i de perifere nervesykdommer så som diabetisk nevropati, medikament-fremkalt nevropati, etc. og forsøk gjøres på å anvende de neurotrope faktorer for behandling av disse sykdommer [Nou to Shinkei, bind 43, No. 12, side 1101 (1991)].
Videre har det vært hevdet at svekkelsen i den neuronale ledning i modelldyr med knust sciatisk nerve kan forbedres ved regenereringen av nerver promotert av NGF [Microsurgery, bind 16, side 547 (1995)]. Da imidlertid neurotrop faktor er et protein med høy molekylvekt er det mange uløste tekniske problemer med å anvende det på nervesykdommer.
Således er det behov for å utvikle en lavmolekylvekt-forbindelse med liknende i funksjon somden neurotrope faktor.
T-588 som er anvendelig som et cerebralt funksjonsforbedringsmiddel, viser en beskyttende virkning mot nervecelledød forårsaket av AP [Society of Neuroscience, Abstracts, bind 24, No. 1, side 228 (1998)] og har videre en aktivitet på forsterknings-funksjonen til NGF (W096/12717) og er anvendelig som et middel for behandling av sykdommene i de sentrale og perifere nervesystemer. Imidlertid har en lavmolekylær forbindelse som har ennå sterkere nervecelle-beskyttende og nerveregenererings-befordrende aktiviteter med en sterk anti-hypoksi-aktivitet vært ønsket.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Foreliggende oppfinnere har utført omfattende undersøkelser med det mål å løse problemet nevnt ovenfor. Som et resultat er det funnet at N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivater representert ved den følgende generelle formel [1]:
hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige og representerer minst én gruppe valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, et halogenatom, hydroksyl- eller karboksylgruppe, C|-6alkyl-, fenyl-, pyridyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonyl-Ci.6alkyl-, hydroksy-Ci-6alkyl, Ci.6alkyltio-, og Ci^alkoksy-;
R<3> og R<4> er like eller forskjellige og representerer Ci^alkyl eller fenyl-Ci^alkyl som kan være substituert med minst en gruppe valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en nitrogruppe eller en C^alkoksygruppe; C3-7cykloalkyl, hydroksy-Ci-6alkyl, formyl, di-Ci-6alkylamino-Ci-6alkyl, C].6alkylkarbonyl, C[.6alkoksy-Ci.6alkyl, C2-7alkynyl, Ci^alkoksykarbonyl-Ci.6alkyl, benzoyloksy-Ci-6alkyl, Ci^alkanoyloksy-Ci. 6alkyl, karboksy, karboksy-C|.6alkyl, og karboksy-C2-7alkenyl-karbonyloksy-Ci-6alkyl;
Cl £1 *71 O»
hver av mR , mR , nR og nR er like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom eller en Ci ^alkylgruppe; ringen D representerer en 5- eller 6-leddet heterocyklisk eller hydrokarbonring; m representerer et helt tall på 1-5; og n representerer et helt tall på 1-6, hvor den 5- eller 6-leddete heterocykliske ring omfatter pyrazin-, pyridin-, furan-, tiofen-, tiazol-, imidazol-, pyran-, 1,3-oksazolan- eller dioksanringer;
den 5- eller 6-leddete hydrokarbonring omfatter benzen-, cykloheksen-, cyklopenten-, cykloheksan- eller cyklopentanringer;
eller deres salter.
Videre omfatter oppfinnelsen middel som inneholder N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivater anvendelige for behandling av neurodegenerative sykdommer.
Basert på dette funn ble foreliggende oppfinnelse utført. Nedenunder vil foreliggende oppfinnelse bli forklart i detalj.
Som anvendt i denne beskrivelsen har betegnelsene de følgende betydninger, hvis ikke annet er angitt. Betegnelsen "halogenatom" betyr et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom; "alkylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet C1-12 alkylgruppe så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl og lignende; "lavere-alkylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet C1.6 alkylgruppe så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og lignende; "cykloalkylgruppe" betyr en cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylgruppe;
"arylgruppe" betyr en fenyl-, naftyl-, indanyl- eller indenylgruppe; "aralkylgruppe" betyr en ar-C|-6-alkylgruppe så som benzyl, difenylmetyl, trityl eller fenetylgruppe; "alkoksygruppe" betyr en lineær eller forgrenet Ci.12 alkyloksygruppe så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy og lignende; "lavere-alkoksygruppe" betyr en lineær eller forgrenet Ci-6 alkyloksygruppe så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og lignende; "aryloksygruppe" betyr en fenyloksy-, naftyloksy-, indanyloksy- eller indenyloksygruppe; "alkyltiogruppe" betyr en Ci.12 alkyltiogruppe så som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, pentyltio, heksyltio, heptyltio, oktyltio og lignende; "lavere-alkyltiogruppe" betyr en Ci-6 alkyltiogruppe så som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, pentyltio, heksyltio og lignende; "aryltiogruppe" betyr en fenyltio-, naftyltio-, indanyltio- eller indenyltiogruppe og lignende; "alkenylgruppe" betyr en C2-12 alkenylgruppe så som vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl og lignende; "lavere-alkenylgruppe" betyr en C2-6 alkenylgruppe så som vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende; "alkenyloksygruppe" betyr en C2-12 alkenyloksygruppe så som vinyloksy, propenyloksy, butenyloksy, pentenyloksy, heksenyloksy, heptenyloksy, oktenyloksy og lignende; "lavere-alkenyloksygruppe" betyr en C2-6 alkenyloksygruppe så som vinyloksy, propenyloksy, butenyloksy, pentenyloksy, heksenyloksy og lignende; "alkynylgruppe" betyr en C2-6 alkynylgruppe så som etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl og lignende; "acylgruppe" betyr formyl-, alkylkarbonyl- eller aroylgruppe; "alkylkarbonylgruppe" betyr en C2-6 alkylkarbonylgruppe så som acetyl, propionyl og lignende; "aroylgruppe" betyr en arylkarbonylgruppe så som benzoyl, naftylkarbonyl og lignende; "acyloksygruppe" betyr en acyloksygruppe så som acetyloksy, pivaloyloksy, fenylacetyloksy, 2-amino-3-metylbutanoyloksy, etoksykarbonyloksy, benzoyloksy, 3-pyridylkarbonyloksy og lignende; "alkylaminogruppe" betyr en mono-eller di-Ci-6-alkylaminogruppe så som metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino og lignende; "alkylsulfonylgruppe" betyr en Ci.12 alkylsulfonylgruppe så som metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, heksylsulfonyl, heptylsulfonyl, oktylsulfonyl og lignende; "lavere-alkylsulfonylgruppe" betyr en Ci.6 alkylsulfonylgruppe så som metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl,
pentylsulfonyl og lignende; "arylsulfonylgruppe" betyr fenylsulfonylgruppe, p-toluensulfonylgruppe, naftylsulfonylgruppe eller lignende; "alkylsulfonyloksygruppe" betyr en C 1.12 alkylsulfonyloksygruppe så som metylsulfonyloksy, etylsulfonyloksy, n-propylsulfonyloksy, isopropylsulfonyloksy, n-butylsulfonyloksy, isobutylsulfonyloksy, sek-butylsulfonyloksy, tert-butylsulfonyloksy, pentylsulfonyloksy, heksylsulfonyloksy, heptylsulfonyloksy, heptylsulfonyloksy, oktylsulfonyloksy og lignende; "lavere-alkylsulfonyloksygruppe" betyr en Ci-6 alkylsulfonyloksygruppe så som metylsulfonyloksy, etylsulfonyloksy, n-propylsulfonyloksy, isopropylsulfonyloksy, n-butylsulfonyloksy, isobutylsulfonyloksy, sek-butylsulfonyloksy, tert-butylsulfonyloksy, pentylsulfonyloksy og lignende; "arylsulfonyloksygruppe" betyr fenylsulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, naftylsulfonyloksy eller lignende; og "heterocyklisk gruppe" betyr en 5- eller 6-leddet, kondensert ringtype eller kryssbundet heterocyklisk ringgruppe inneholdende minst ett heteroatom valgt fra gruppen bestående av nitrogen-, oksygen- og svovelatomer, hvilken ring kan inneholde ett eller flere oksygenatomer eller svovelatomer som heteroatomer i ringen, så som pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, kinuclidinyl, imidazolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, kinolizinyl, tiazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl, furyl, tienyl, benzotienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oksazolyl, isoksazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, kinoksalyl, dihydro-kinoksalyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-4H-l-tianaftyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]dioksanyl, imidazo[2,3-a]pyridyl, benzo[b]piperazinyl, chromenyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl, isokinolyl, 1,3-benzodioksonyl, 1,4-benzodioksanyl og lignende.
Den 5- eller 6-leddete heterocykliske ring representert ved D omfatter pyrazin-, pyridin-, furan-, tiofen-, tiazol-, pyran-, 1,3-oksazolan- og dioksalanringe.
Den 5- eller 6-leddete hydrokarbon-ring representert ved D omfatter benzen-, cykloheksen-, cyklopenten-, cykloheksan- og cyklopentanringer.
Beskyttelsesgruppen for karboksylgruppe, om benyttet, omfatter alle gruppene vanligvis anvendelig for beskyttelse av karboksylgruppe, hvorav eksempler omfatter lavere-alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimetylpropyl, butyl, tert-butyl og lignende; arylgrupper så som fenyl, naftyl og lignende; ar-(lavere-alkyl)grupper så som benzyl, difenylmetyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, bis(p-metoksyfenyl)-metyl og lignende; acyl-(lavere-alkyl)grupper så som acetylmetyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzoylmetyl, p-brombenzoylmetyl, p-metansulfonylbenzoylmetyl og lignende; oksygen-holdige heterocykliske grupper så som 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl og lignende; halogen-(lavere-alkyl)grupper så som 2,2,2-trikloretyl og lignende; lavere-alkylsilyl-lavere- alkylgrupper så som 2-(trimetylsilyl)etyl og lignende; acyloksy-(lavere-alkyl)grupper så som acetoksymetyl, propionyloksymetyl, pivaloyloksymetyl og lignende; nitrogen-holdige heterocyklusgruppe-lavere-alkylgrupper så som ftalimidometyl, succinimidometyl og lignende; cykloalkylgrupper så som cykloheksyl og lignende; lavere-alkoksy-lavere-alkylgrupper så som metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl og lignende; ar-(lavere-alkoksy)-(lavere-alkyl)grupper så som benzyloksy-metyl og lignende; lavere-alkyltio-lavere-alkylgrupper så som metyltiometyl, 2-metyltioetyl og lignende; aryltio-lavere-alkylgrupper så som fenyltiometyl og lignende; lavere-alkenylgrupper så som l,l-dimetyl-2-propenyl, 3-metyl-3-butenyl, allyl og lignende; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl, tert-butylmetoksyfenylsilyl og lignende.
Beskyttelsesgruppene for hydroksylgruppene, om benyttet, omfatter alle gruppene vanligvis anvendelig for beskyttelse av hydroksylgruppe, hvorav eksemplene omfatter acylgrupper så som benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksykarbonyl, 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, isobutyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl, 2-(fenylsulfonyl)-etoksy-karbonyl, 2-(trifenylfosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, S-benzyltiokarbonyl, 4-etoksy-l-naftyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, acetyl, formyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, pivaloyl, benzoyl og lignende; lavere-alkylgrupper så som metyl, tert-butyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetyl-silyletyl og lignende; lavere-alkenylgrupper så som allyl og lignende; ar-(lavere-alkyl)grupper så som benzyl, p-metoksy-benzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl, trityl og lignende; oksygen-holdige og svovel-holdige heterocykliske grupper så som tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl og lignende; lavere-alkoksy- og lavere-alkyltio-lavere-alkylgrupper så som metoksymetyl, metyltiometyl, benzyloksy-metyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-triklor-etoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl, 1-etoksyetyl, 1-metyl-1-metoksyetyl og lignende; lavere-alkyl- og aryl-sulfonylgrupper så som metansulfonyl, p-toluensulfonyl og lignende; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropyl-silyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenyl-silyl, difenylmetylsilyl, tert-butylmetoksy-fenylsilyl og lignende.
Beskyttelsesgruppene for aminogruppe, om benyttet, omfatter alle gruppene vanligvis anvendelig for beskyttelse av aminogrupper, hvorav eksemplene omfatter acylgrupper så som trikloretoksykarbonyl, tribrometoksy-karbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, o-brombenzyloksykarbonyl, (mono-, di-, tri-)kloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksy-karbonyl, 4-(fenylazo)benzyloksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, ftaloyl, succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl og lignende; ar-(lavere-alkyl)grupper så som benzyl, difenylmetyl, trityl og lignende; aryltiogrupper så som 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio og lignende; alkyl- eller aryl-sulfonylgrupper så som metansulfonyl, p-toluensulfonyl og lignende; di-(lavere-alkylamino)-lavere-alkylidengrupper så som N,N-dimetylamino-metylen og lignende; ar-(lavere-alkyliden)grupper så som benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden og lignende; nitrogen-holdige heterocyklisk alkylidengrupper så som 3-hydroksy-4-pyridylmetylen og lignende; cykloalkylidengrupper så som cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcykloheksyliden, 2-etoksykarbonyl-cyklopentyliden, 2-acetylcykloheksyliden, 3,3-dimetyl-5-oksycyklo-heksyliden og lignende; diaryl- eller di-ar-(lavere-alkylfosforyl)grupper så som difenylfosforyl, dibenzylfosforyl og lignende; oksygen-holdige heterocykliske alkylgrupper så som 5-metyl-2-okso-2H-l,3-dioksol-4-yl-metyl og lignende; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl og lignende.
Saltene av forbindelsen med den generelle formel [1] omfatter vanligvis kjente salter dannet på setet til en basisk gruppe så som aminogruppe, og de som dannes på setet til en sur gruppe så som hydroksylgruppe, karboksylgruppe eller lignende. Eksempler på salter dannet på setet til en basisk gruppe omfatter salter av mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og lignende, salter av organiske karboksylsyrer så som maursyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, asparaginsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende og salter av sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mesitylenesulfonsyre, naftalenesulfonsyre og lignende. Eksempler på salter dannet på setet til en sur gruppe omfatter salter med alkalimetaller så som natrium, kalium og lignende; salter med jordalkalimetaller så som kalsium, magnesium og lignende; ammoniumsalter; og salter med nitrogen-holdige organiske baser så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklo-heksylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-P-fenetylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyletylendiamin og lignende. Blant saltene nevnt ovenfor er de farmakologisk akseptable foretrukne.
Dernest er typiske eksempler på forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ført opp i de følgende Tabeller 1 til 7.
I tabellene betyr Me metylgruppe, Et betyr etylgruppe og Ph betyr fenylgruppe.
Så skal fremgangsmåten for å fremstille N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylamin-derivatene med den generelle formel [1] eller salter derav beskrives nedenfor.
N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivatene med den generelle formel [1] eller salter derav kan fremstilles i henhold til prosessene kjent per se eller en egnet kombinasjon av slike prosesser, så som prosessene vist nedenfor.
Fremstillingsmetode 1
Fremstillingsmetode 2 Fremstillingsmetode 3
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, m og n er som definert ovenfor, og X<1> og X<2> uavhengig representerer en avgangsgruppe.
Som nevnte avgangsgruppe kan for eksempel halogenatom, lavere-alkylsulfonyloksygruppe, arylsulfonyloksygruppe og lignende refereres til.
Dernest skal trinnene som utgjør prosessene forklares.
Fremstillingsmetode 1
En forbindelse med den generelle formel [2a] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [3a] i nærvær av en base for å danne en forbindelse med den generelle formel [la].
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en velkjent metode per se, så som metoden beskrevet i Tetrahedron, Letters, bind 38, sidene 3251-3254 (1975) eller Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [I], utgitt ved Chemical Society of Japan, sidene 567-611 (1977, publisert av Maruzen) eller hvilken som helst metode analog til denne.
Som base kan for eksempel natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalium-tert-butoksyd og lignende anvendes.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og lignende; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid og lignende; tertiære alkoholer så som tert-butanol og lignende; vann; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Denne reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av en katalysator.
Som katalysator blir generelt kjente kvaternære ammoniumfaseoverførings-katalysatorer anvendt, blant hvilke tetra-n-butylammonium- hydrogensulfat, tetra-n-butylammoniumbromid og lignende er foretrukket.
Forbindelsen med den generelle formel [3a] og basen blir begge anvendt i en minst ekvimolar mengde til forbindelsen med den generelle formel [2a] og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av forbindelsen [2a]. Katalysatoren blir anvendt i en mengde på 0,01-0,30 mol pr. mol av forbindelsen [2a].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på -50°C til +200°C og fortrinnsvis 0°C til +150°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer.
Fremstillingsmetode 2
(1) En forbindelse med den generelle formel [4a] eller et reaktivt derivat derav blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [5], hvorved en forbindelse med den generelle formel [6a] kan produseres.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Jikken Kagaku Koza, bind 22, utgitt ved Chemical Society Japan, sidene 137-173 (1922, Maruzen) eller hvilken som helst metode analog dertil.
Som det reaktive derivat av forbindelsen med den generelle formel [4a] kan det refereres til syrehalogenider, syreanhydrider, aktiverte amider, aktiverte estere og lignende, for eksempel.
I et tilfelle hvor forbindelsen [4a] blir anvendt i form av en fri syre, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av et kondenseringsmiddel.
Kondenseringensmidler som kan anvendes, omfatter for eksempel N,N-dialkyl-karbodiimider så som N,N-dicykloheksylkarbodiimid og lignende; halogeneringsmidler så som tionylklorid og lignende; halogenerte alkylestere så som etylklorformiat og lignende; aktiverende amideringsmidler så som karbonyldiimidazol og lignende; og azid-dannende midler så som difenylfosforylazid og lignende, etc.
Kondenseringensmiddelet blir anvendt minst i en mengde ekvimolar til forbindelsen med den generelle formel [4a] og fortrinnsvis i en mengde på 1-5 mol pr. mol
av forbindelse [4a].
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter for eksempel vann; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og lignende; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid og lignende; estere så som etylacetat og lignende; ketoner så som aceton, metyletylketon og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; hetero-aromatiske forbindelser så som pyridin og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Denne reaksjonen kan utføres i nærvær av en base.
Basene som kan anvendes omfatter for eksempel organiske og uorganiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid og lignende.
Basen blir anvendt i en mengde på minst ekvimolar mengde til forbindelsen med den generelle formel [4a] og fortrinnsvis 1-10 mol pr. mol av forbindelse [4a].
Forbindelsen med den generelle formel [5] blir anvendt i en mengde på minst ekvimolar mengde til forbindelsen med formel [4a] og fortrinnsvis 1-20 mol pr. mol av forbindelse [4a].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på -50°C til +200°C og fortrinnsvis -30°C til +100°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer. (2) Forbindelsen med den generelle formel [6a] underkastes en konvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved forbindelsen med den generelle formel [la] kan oppnås.
Denne reduksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15 [II], utgitt ved Chemical Society of Japan, sidene 29-244 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter halogenerte
hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og lignende; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Som reduksjonsmiddel kan for eksempel aluminiumhydrider så som litium-aluminiumhydrid og lignende; og borhydrider så som diboran og natriumborhydrid og lignende anvendes.
I et tilfelle hvor natriumborhydrid anvendes som reduksjonsmiddel blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av en Lewis-syre så som bortrifluorid-dietyleterat og lignende.
Reduksjonsmidlet blir anvendt i en mengde på minst 0,5 mol og fortrinnsvis i en mengde på 1-10 mol, pr. mol av forbindelsen [6a].
Lewis-syren blir anvendt i en minst ekvimolar mengde i forhold til reduksjonsmidlet og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av reduksjonsmidlet.
Denne reaksjonen blir utført ved en temperatur på vanligvis -50°C til +200°C og fortrinnsvis 0°C til +110°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer.
Fremstillingsmetode 3
En forbindelse med den generelle formel [7a] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [5] i nærvær eller fravær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [la] kan oppnås.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter for eksempel varm; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; alkoholer så som metanol, etanol og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Som base som kan anvendes ved behov, kan det for eksempel refereres til organiske og uorganiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en, pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid og lignende.
Basen blir anvendt minst i en ekvimolar mengde i forhold til forbindelsen med den generelle formel [7a] og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av forbindelsen [7a].
Om ønsket kan denne reaksjonen utføres i nærvær av en katalysator. Katalysatorene som er anvendelige, er for eksempel kaliumjodid, natriumjodid og lignende.
Katalysatoren blir anvendt i en mengde på 0,01-10 mol og fortrinnsvis 0,1-1 mol, pr. mol av forbindelsen [7a].
Forbindelsen med den generelle formel [5] minst i en ekvimolar mengde til forbindelse [7a] og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av forbindelse [7a].
Denne reaksjonen blir utført ved en temperatur på vanligvis 0°C til +200°C og
fortrinnsvis +20°C til +150°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer.
Det er også mulig, om ønsket, å anvende reagensene og basene anvendt i ovennevnte Fremstillingsmetoder 1 -3 som løsningsmiddel avhengig av naturen derav.
Fremstillingsmetode 4
Fremstillingsmetode 5 Fremstillingsmetode 6
Fremstillingsmetode 7
Fremstillingsmetode 8 Fremstillingsmetode 9 Fremstillingsmetode 10
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R<5>, R6, R7, R<8>, m og n er som definert ovenfor; R<9> representerer et hydrogenatom eller en usubstituert eller substituert alkyl- eller cykloalkylgruppe; én av R<10 >og R<11> representerer et hydrogenatom eller en substituent nødvendig for dannelse av en ring i den 5- eller 6-leddete heterocykliske ring eller hydrokarbon-ring; og X<1>, X2, X3 og X<4> uavhengig representerer en avgangsgruppe.
Substituentene som er nødvendige for dannelse av en ring i den 5- eller 6-leddete heterocyklus- eller hydrokarbon-ring, omfatter for eksempel et halogenatom, en usubstituert eller substituert alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkenyloksy-, amino-, alkylsulfonyl, -arylsulfonyl-, karbamoyl- eller acylgruppe, en ubeskyttet eller beskyttet amino-, hydroksyl- eller merkaptogruppe, karboksylgruppe og nitrogruppe. Som avgangsgruppe kan det for eksempel refereres til halogenatom, lavere-alkylsulfonyloksygruppe, arylsulfonyloksygruppe og lignende.
Dernest skal trinnene i prosessene forklares nedenfor.
Fremstillingsmetode 4
En forbindelse med den generelle formel [2] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [3] i nærvær av en base, hvorved forbindelsen med den generelle formel [1] kan dannes.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 1.
Fremstillingsmetode 5
(1) En forbindelse med den generelle formel [2] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [39] i nærvær av en base, hvorved forbindelsen med den generelle formel [6] kan dannes.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [I], utgitt av Chemical Society of Japan, side 567-611 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
Som base kan det refereres til for eksempel organiske eller uorganiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en, pyridin, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, metallisk natrium, litiumdiisopropylamid, n-butyllitium, kalium-tert-butoksyd og lignende.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter for eksempel vann; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og lignende; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid og lignende; estere så som etylacetat og lignende; ketoner så som aceton, metyletylketon og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; tertiære alkoholer så som tert-butanol og lignende; hetero-aromatiske forbindelser så som pyridin og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Hver av forbindelsen med den generelle formel [39] og basen blir anvendt i en minst ekvimolar mengde til forbindelsen med den generelle formel [2] og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av forbindelse [2].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved -50°C til +200°C og fortrinnsvis ved 0°C til +150°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer. (2) En forbindelse med den generelle formel [6] blir underkastet enkonvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved forbindelsen med den generelle formel [1] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme
metode som Fremstillingsmetode 2 (2).
Fremstillingsmetode 6
(1) En forbindelse med den generelle formel [4] eller et reaktivt derivat derav blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [5], hvorved en forbindelse med den generelle formel [6] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 2(1). (2) En forbindelse med den generelle formel [6] blir underkastet enkonvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [1] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 2 (2).
Fremstillingsmetode 7
En forbindelse med den generelle formel [7] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [5] i nærvær eller fravær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [1] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en metode som er velkjent i seg selv, så som samme metode som Fremstillingsmetode 3.
Fremstillingsmetode 8
En forbindelse med den generelle formel [8] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [9] i nærvær eller fravær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [1] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 3.
Fremstillingsmetode 9
(1) En forbindelse med den generelle formel [8] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [10] eller et reaktivt derivat derav, hvorved forbindelsen med den generelle formel [11] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 2(1).
(2) En forbindelse med den generelle formel [11] er underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved forbindelsen med den generelle formel [1] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Produksjon prosess 2 (2).
Fremstillingsmetode 10
En forbindelse med den generelle formel [12] blir underkastet en konvensjonell ring-slutningsreaksjon, hvorved forbindelsen med den generelle formel [1] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds ", sidene 16-80 (1988, Kodansha), Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 788-796 (1977, Maruzen) og Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [IV], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 1879-2406 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
Videre blir fremgangsmåten forklart med referanse til mange spesifikke eksempler. (1) I tilfeller hvor R<10> er en aminogruppe og R<11> er et amino, hydroksyl eller merkaptogruppe, blir en forbindelse med den generelle formel [12] omsatt med en karboksylsyre eller en forbindelse ekvivalent med en karboksylsyre, hvorved et benzoazolderivat representert ved generelle formel [1] kan oppnås.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter for eksempel vann; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol og lignende; hetero-aromatiske forbindelser så som pyridin og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Som karboksylsyre kan det refereres til maursyre, eddiksyre, propionsyre, hydroksyeddiksyre, fenyleddiksyre og lignende.
Forbindelser ekvivalente med karboksylsyrer omfatter syreanhydrider så som eddiksyreanhydrid og lignende; syreklorider så som acetylklorid, etylkloracetat og lignende; ortoestere så som etylortoformiat og lignende; amidiner så som acetoamidin og lignende; og nitriler så som acetonitril og lignende.
Karboksylsyren eller forbindelsen ekvivalent med karboksylsyre blir anvendt i en minst ekvimolar mengde til forbindelsen med den generelle formel [12] og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av forbindelse [12].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på -50°C til +200°C og
fortrinnsvis ved 0°C til +200°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer.
(2) I tilfeller hvor både R<10> og R<11> er en aminogruppe, blir forbindelsen [12] omsatt med et a-karbonylkarbonyl-derivat, hvorved et kinoksalin-derivat representert ved generelle formel [1] kan oppnås.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter for eksempel vann; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol og lignende; hetero-aromatiske forbindelser så som pyridin og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Som a-karbonylkarbonyl-derivater kan det refereres til glyoksal, etylglyoksalat, pyrodruealdehyd, l-fenyl-l,2-propandion og lignende.
a-Karbonylkarbonyl-derivatet blir anvendt i en minst ekvimolar mengde til forbindelsen med den generelle formel [12] og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av forbindelse [12].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved -50°C til +200°C og fortrinnsvis ved 0°C til +200°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer. (3) I tilfeller hvor R<10> er en alkylkarbonylgruppe og R<11> er en hydroksyl eller merkaptogruppe, blir en forbindelse med den generelle formel [12] omsatt med en ester eller et reaktivt karboksylsyrederivat i nærvær av en base, hvorved et chromon- eller tiochromonderivat representert ved den generelle formel [1] kan oppnås.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter for eksempel etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; alkoholer så som metanol, etanol, isopropanol og lignende; og hetero-aromatiske forbindelser så som pyridin og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Som estere kan det refereres til etylformiat, metylformiat, etylacetat, etylbenzoat og lignende.
Som det reaktive karboksylsyrederivat kan det refereres til syreanhydrider så som eddiksyreanhydrid og lignende, syreklorider så som acetylklorid og lignende, ortoestere så som etylortoformiat og lignende, acetaler så som N,N-dimetylformamid-dimetylacetaler og lignende, etc.
Hver av esteren, det reaktive karboksylsyrederivat og basen blir anvendt i en minst ekvimolar mengde til forbindelsen med den generelle formel [12] og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av forbindelse [12].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på -50°C til +200°C og fortrinnsvis ved 0°C til +130°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer. (4) I tilfellet hvor R<10> er en alkylgruppe hvori P- og y-stillinger er substituert med karboksylgruppe, blir en forbindelse med den generelle formel [12] underkastet en ring-dannelesreaksjon i nærvær av en syre, hvorved et 5- eller 6-leddet hydrokarbon-ringderivat representert ved generelle formel [1] kan oppnås.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Syrene som kan anvendes omfatter mineralsyrer så som fosforsyre, polyfosforsyre, svovelsyre, fluorhydrogensyre og lignende; Lewis-syrer så som fosforpentaklorid, aluminiumklorid, sinkklorid, tinnklorid og lignende; etc.
Syren blir anvendt i en minst ekvimolar mengde til forbindelsen med den generelle formel [12] og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av forbindelse [12].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på -50°C til +200°C og fortrinnsvis ved 0°C til +130°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer.
Om ønsket er det også mulig å anvende reagensene anvendt i ovennevnte fremstillingsmetoder 1-10 som løsningsmiddel, avhengig av naturen til disse.
I ovennevnte Fremstillingsmetoder 1-10 er det også mulig å anvende forbindelsene med de generelle formler [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10],
[11], [12] og [39] i form av et salt om ønsket. Som nevnte salt kan samme salter som nevnt i avsnittet om salter av forbindelse [1] anvendes.
I tilfellet hvor forbindelsene med de generelle formler [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a],
[5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] og [39] har en isomer så som optisk isomer, geometrisk isomer, tautomer og lignende, er alle disse isomerer anvendelige i foreliggende oppfinnelse. Videre kan alle de hydratiserte produkter og solvatiserte produkter og alle krystallformene også anvendes i foreliggende oppfinnelse.
I tilfeller hvor forbindelsene med de generelle formler [1], [la], [2], [2a], [3], [3a],
[4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] og [39] har en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en karboksylgruppe, kan hydroksyl-, amino- og karboksylgruppene beskyttes forut med en konvensjonell beskyttelsesgruppe. En slik beskyttelsesgruppe kan fjernes etter reaksjonen i henhold til en kjent metode per se, når det er nødvendig.
Videre er det mulig å omdanne et N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivat med den generelle formel [1] og [la] i det andre N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylarninderivat representert ved generelle formel [1] eller et salt derav ved en passende kombinasjon av velkjente behandlinger så som oksydasjon, reduksjon, alkylering, halogenering, sulfonylering, substitusjon, dehydratisering, hydrolyse, etc.
N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivåtet med den generelle formel [1] eller et salt derav oppnådd således kan isoleres og renses ved konvensjonelle metoder så som ekstraksjon, krystallisering, destillering, kolonnekromatografi, etc.
Dernest vil fremgangsmåtene for å fremstille forbindelsene med den generelle formel [2a], [4a], [7a], [2], [4], [7], [8] og [12] som er utgangsmaterialer for fresmstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forklares.
Forbindelsen med den generelle formel [2a] kan fremstilles i henhold til metoder kjent per se eller en passende kombinasjon derav. For eksempel kan forbindelse [2a] fremstilles ved den følgende Fremstillingsmetode A.
Fremstillingsmetode A
hvori R<1>, R<2> og m er som definert ovenfor; Rla representerer samme gruppe som R<1 >bortsett fra alkenylgruppe; R<2a> representerer samme gruppe som R<2> bortsett fra alkenylgruppe; R<12> representerer hydrogenatom, hydroksylgruppe eller lavere-
alkoksygruppe; og X<5> representerer en avgangsgruppe.
Som avgangsgruppe kan det refereres til for eksempel halogenatom, lavere-alkylsulfonyloksygruppe, arylsulfonyloksygruppe og lignende.
(A-I) en forbindelse med den generelle formel [13] blir underkastet en konvensjonell karbonkjede-forlengelsesreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [14a] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til metoden beskrevet i for eksempel Jikken Kagaku Koza, bind 22, utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 54-68 (1992, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode. Som spesifikke eksempler på karbonkjede-forlengelsesreaksjon kan det refereres til Wittig- reaksjon, Wittig-Horner-reaksjon og lignende.
(A-2) En forbindelse med den generelle formel [14a] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [2a] kan oppnås.
Denne reduksjonen kan utføres i henhold til metoden beskrevet i for eksempel Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 29-244 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(A-3) En forbindelse med den generelle formel [14a] blir underkastet en konvensjonell katalytisk hydrogenering, hvorved en forbindelse med den generelle formel [15a] kan oppnås.
Denne hydrogenering kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 333-448 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(A-4) Som en alternativ metode for å fremstille en forbindelse med den generelle formel [15a], kan det også refereres til en fremgangsmåte som underkaster en forbindelse med den generelle formel [13] en konvensjonell karbonkjede-forlengelsesreaksjon.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Jikken Kagaku Koza, bind 21, utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 124-133 (1992, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode. Som et konkret eksempel på karbonkjede-forlengelsesreaksjon kan det refereres til en Wittig-reaksjon og lignende.
(A-5) En forbindelse med den generelle formel [16a] blir underkastet en konvensjonell cyanideringsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [17a] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [III], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 1428-1484 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(A-6) En forbindelse med den generelle formel [17a] blir underkastet en konvensjonell hydrolyse, en konvensjonell ester-dannende alkoholyse eller en konvensjonell reduksjonsreaksjon ved anvendelse av et metallhydrid så som diisobutylaluminiumhydrid eller lignende, hvorved en forbindelse med den generelle formel [15a] kan oppnås.
Disse reaksjoner kan utføres i henhold til metoder som er kjente per se, så som de som er beskrevet i Jikken Kagaku Koza, bind 22, utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 1-83 (1992, Maruzen) og Jikken Kagaku Koza, bind 21, utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 72-97 (1992, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(A-7) En forbindelse med den generelle formel [15a] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [2a] kan oppnås.
Denne reduksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 29-244 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
Videre kan en forbindelse med den generelle formel [2a] som har en lenger karbonkjede fremstilles ved anvendelse av en forbindelse med den generelle formel [15a], hvori R<12> er et hydrogenatom som et utgangsmateriale, og gjentagelse av reaksjonene i (A-l),(A-3)og(A-4).
Forbindelsene med de generelle formler [4a] og [7a] kan fremstilles i henhold til metoder kjent per se eller en passende kombinasjon av slike metoder, så som Fremstillingsmetode B vist nedenfor:
Fremstillingsmetode B
hvor R1, R<2>, X<2>, m og n er som definert ovenfor; R<13> representerer en lavere-alkoksy-, dialkylamino- eller cyklisk aminogruppe; og X<6> og X<7> uavhengig representerer et halogenatom.
Betegnelsen "cyklisk aminogruppe" betyr en 5-, 6- eller 7-leddet cyklisk aminogruppe som inneholder ett nitrogenatom som et hetero-atom i ringen og kan i tillegg inneholde ett eller flere oksygenatomer eller svovelatomer, så som pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolyl, tiomorfolyl og lignende.
(B-l) En forbindelse med den generelle formel [2a] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [18a], hvorved en forbindelse med den generelle formel [7a] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som i Fremstillingsmetode 1.
(B-2) En forbindelse med den generelle formel [2a] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [19a] i nærvær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [20a] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [I], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 567-611 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
Basen omfatter for eksempel organiske og uorganiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, pyridin, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumhydrid, metallisk natrium, litiumdiisopropylamid, n-butyllitium, kalium-tert-butoksyd og lignende.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen omfatter for eksempel vann; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og lignende; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid og lignende; estere så som etylacetat og lignende; ketoner så som aceton, metyletylketon og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; tertiære alkoholer så som tert-butanol og lignende; hetero-aromatiske forbindelser så som pyridin og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Forbindelsen med den generelle formel [19a] og basen blir anvendt hver i en ekvimolar mengde til forbindelsen med den generelle formel [2a] og fortrinnsvis i en mengde på 1-20 mol pr. mol av forbindelse [2a].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på -50°C til +200°C og
fortrinnsvis ved 0°C til +150°C i et tidsrom på 10 minutter til 20 timer.
(B-3) En forbindelse med den generelle formel [20a] blir underkastet konvensjonell hydrolyse av ester eller amid, hvorved en forbindelse med den generelle formel [4a] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i "Beskyttende Grupper i Organisk Synteser" (Theodra W. Green, 1981, John Wiley & Sons, Inc.) eller hvilken som helst analog metode.
(B-4) En forbindelse med den generelle formel [4a] eller en forbindelse med den generelle formel [20a] blir underkastet konvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [21a] kan oppnås.
Denne reduksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, sidene 26-244 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(B-5) En forbindelse med den generelle formel [21a] blir behandlet med et halogenerings-middel eller et sulfonyleringsmiddel i nærvær eller fravær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [7a] kan oppnås.
Løsningsmidlene som kan anvendes i denne reaksjonen, omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og lignende; etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd og lignende; amider så som N,N-dimetylformamid og lignende; estere så som etylacetat og lignende; nitriler så som acetonitril og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan anvendes i form av en blanding om ønsket.
Basene som kan anvendes når forholdene kreverdet, er for eksempel organiske og uorganiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid og lignende.
Som halogeneirngsmiddel kan det refereres til for eksempel fosforoksyklorid, fosforoksybromid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, tionylklorid og lignende.
Som sulfonyleringsmiddel kan det refereres til for eksempel metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid og lignende.
Halogeneringsmidlet og sulfonyleringsmidlet blir begge anvendt i en minst ekvimolar mengde til forbindelsen med den generelle formel [21a] og fortrinnsvis i en mengde på 1-2 mol pr. mol av forbindelse [21a].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på -50°C til +200°C og fortrinnsvis ved 0°C til +50°C i et tidsrom på 1-10 minutter til 30 timer.
I ovennevnte Fremstillingsmetoder A og B kan forbindelsene med de generelle formler [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] og [21a] anvendes i form av et salt også om ønsket. Som salt kan det refereres til samme salter som nevnt i avsnittet om forbindelsen med den generelle formel [1].
I ovennevnte Fremstillingsmetoder A og B kan forbindelsene med de generelle formler [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] og [21a] ha isomerer så som optisk isomer, geometrisk isomer, tautomer, etc. I et slikt tilfelle kan alle disse isomerer anvendes i foreliggende oppfinnelse. Videre kan hydratiserte produkter og solvatiserte produkter derav og alle krystallformene derav også anvendes i oppfinnelsen.
Videre kan noen av forbindelsene [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] og [21a] ha en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en karboksylgruppe. I et slikt tilfelle er det mulig å beskytte disse grupper med konvensjonelle beskyttelsesgrupper forut og å fjerne beskyttelsesgruppene etter reaksjonen i henhold til en kjent metode per se.
Forbindelsen med den generelle formel [2] kan fremstilles i henhold til en kjent metode per se eller en passende kombinasjon av slike metoder. For eksempel kan den fremstilles i henhold til den følgende Fremstillingsmetode C.
Fremstillingsmetode C
hvori R<1>, R<2>, R5, R6, R1<2>, m og X<5> er som definert ovenfor; R<14> representerer en lavere-alkoksygruppe; R<15> representerer et hydrogenatom, en lavere-alkylgruppe eller en lavere-alkoksykarbonylgruppe; R<16> representerer en cyanogruppe eller en lavere-alkoksykarbonylgruppe; og R<17> representerer et hydrogenatom, en cyanogruppe, en karboksylgruppe eller en lavere-alkoksykarbonylgruppe.
(C-l) En forbindelse med den generelle formel [13] blir underkastet en konvensjonell epoksyderingsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [22] kan oppnås.
Denne epoksyderingsreaksjon kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [I], utgitt av Chemical
Society of Japan, sidene 593-607 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-2) En forbindelse med den generelle formel [22] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [2] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 227-228 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-3) En forbindelse med den generelle formel [23] blir underkastet enkonvensjonell karbonkjede-forlengelsesreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [15a] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 1031-1032 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode. Som en spesifikk eksempel på karbonkjede-forlengelses-reaksjonen kan det refereres til en Arndt-Eistert reaksjon eller lignende.
(C-4) En forbindelse med den generelle formel [15b] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon eller tilsetning av organo-metallisk forbindelse, hvorved en forbindelse med den generelle formel [2] kan fremstilles.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [I], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 474-477 og 512-520 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-5) En forbindelse med den generelle formel [15a] kan omdannes til en forbindelse med den generelle formel [15] ved å underkaste forbindelse [15a] en konvensjonell alkyleringsreaksj on.
Denne alkyleringsreaksj onen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 637-1062 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-6) Som en alternativ fremgangsmåte til denne kan det refereres til en fremgangsmåte for omsetning av en forbindelse [16] med en forbindelse med den generelle formel [24]. Ved denne fremgangsmåten kan en forbindelse med den generelle formel [15] oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 637-1062 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
Det er mulig i denne reaksjonen å utføre en hydrolyse og en dekarboksyleringsreaksjon etter fullføring av reaksjonen ved en kjent metode per se, ettersom forholdene
tilsier det.
(C-7) En forbindelse med den generelle formel [16] blir underkastet en konvensjonell cyaneringsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [17] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som (A-5).
(C-8) Som en alternativ prosess til denne kan det refereres til en fremgangsmåte for å underkaste en forbindelse med den generelle formel [17a] en konvensjonell alkylerings-reaksjon. Ved denne fremgangsmåten kan forbindelsen [17a] omdannes til en forbindelse med den generelle formel [17].
Denne alkyleringsreaksj onen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [III], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 1447-1448 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-9) En forbindelse med den generelle formel [17] blir underkastet en konvensjonell hydrolyse, en ester-dannende alkoholyse eller en reduksjon ved anvendelse av et metallhydrid så som diisobutylaluminiumhydrid eller lignende, hvorved en forbindelse med den generelle formel [15] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som (A-6).
(C-10) En forbindelse med den generelle formel [15] hvor R<12> er et hydrogenatom blir underkastet en konvensjonell epoksyderingsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [25] kan fremstilles.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som (C-l).
(C-l 1) En forbindelse med den generelle formel [25] blir underkastet en konvensjonell reduksjon eller en ring-åpningsreaksjon ved anvendelse av en organometallisk forbindelse, hvorved en forbindelse med den generelle formel [2] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [I], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 478-481 og 524-529 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-12) En forbindelse med den generelle formel [15] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon eller tilsetning av organometallisk forbindelse, hvorved en forbindelse med den generelle formel [2] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme
metode som (C-4).
(C-13) En forbindelse med den generelle formel [15] hvori R<12> er en hydroksylgruppe eller en lavere-alkoksygruppe, kan omdannes til en forbindelse med den generelle formel [27] gjennom en kondenseringsreaksjon med en forbindelse med den generelle formel [26]. I tilfellet hvor R<12> er en hydroksylgruppe, blir forbindelsen [15] omdannet til et reaktivt derivat derav før kondenseringsreaksjonen.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 767-775 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-l4) En forbindelse med den generelle formel [17] blir underkastet en kondenseringsreaksjon med en forbindelse med den generelle formel [26], hvorved en forbindelse med den generelle formel [27] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 808-811 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-l5) En forbindelse med den generelle formel [27] blir underkastet en konvensjonell hydrolyse fulgt av en dekarboksyleringsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [28] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 808-811 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-l6) Som en alternativ fremgangsmåte til denne kan det refereres til en fremgangsmåte hvori en forbindelse med den generelle formel [15] hvor R<12> er en hydroksylgruppe eller en lavere-alkoksygruppe underkastes en konvensjonell reduksjonsreaksjon eller en tilsetning av organometallisk forbindelse. Ved denne fremgangsmåten kan en forbindelse med den generelle formel [28] oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 656-662 og 775-792 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-l7) En forbindelse med den generelle formel [17] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon eller en tilsetning av organometallisk forbindelse, hvorved en forbindelse med den generelle formel [28] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 15, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 652-656 og 808-810 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(C-l8) En forbindelse med den generelle formel [28] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon eller en tilsetning av organometallisk forbindelse, hvorved en forbindelse med den generelle formel [2] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som (C-4).
Forbindelsene med de generelle formler [4] og [7] kan fremstilles i henhold til metoder kjent per se eller en passende kombinasjon derav. For eksempel kan disse forbindelser fremstilles ved Fremstillingsmetode D nevnt nedenfor.
Fremstillingsmetode D
hvori R<1>, R<2>, R<5>, R6, R<7>, R<8>, R<13>, R15, R<16>, R17, X<2>, X<6>, X<7>, m og n er som definert ovenfor; R 1 8 representerer en beskyttelsesgruppe for hydroksylgruppe som er ureaktiv under alkaliske betingelser; og X representerer et halogenatom.
Eksempler på beskyttelsesgruppen som ikke er reaktiv under basiske betingelser omfatter lavere-alkylgrupper så som tert-butyl og lignende; lavere-alkenylgrupper så som allyl og lignende; aryl-lavere-alkylgrupper så som benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl, trityl og lignende; oksygen-holdige og svovel-holdige heterocykliske grupper så som tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl og lignende; lavere-alkoksy-lavere-alkylgrupper så som metoksymetyl, 2-(trimetylsilyl))-etoksymetyl, 2-metoksy-l-metoksyetyl og lignende; substituerte silylgrupper så som tert-butyldimetylsilyl, difenylmetylsilyl og lignende.
(D-l) En forbindelse med den generelle formel [2] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [18], hvorved en forbindelse med den generelle formel [7] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 1.
(D-2) En forbindelse med den generelle formel [2] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [29] og beskyttelsesgruppen blir fjernet, hvorved en forbindelse med den generelle formel [21] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir oppnådd ved å utføre reaksjonen i henhold til en kjent metode per se, så som metoden som i Fremstillingsmetode 1 og deretter fjerning av beskyttelsesgruppen.
(D-3) En forbindelse med den generelle formel [2] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [19] i nærvær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [20] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 5 (1).
(D-4) En forbindelse med den generelle formel [20] blir underkastet en konvensjonell hydrolyse av eter eller amid, hvorved en forbindelse med den generelle formel [4] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som (B-3).
(D-5) En forbindelse med den generelle formel [4] eller generelle formel [20] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon eller tilsetning av organometallisk forbindelse, hvorved en forbindelse med den generelle formel [21] eller en forbindelse med den generelle formel [30] kan oppnås.
Denne reduksjonsreaksjonen eller tilsetningen av organometallisk forbindelse kan utføres i henhold til kjente metoder per se, så som samme metode som (C-l2) eller (C-l6).
(D-6) En forbindelse med den generelle formel [4] blir omdannet til et reaktivt derivat og deretter underkastet en kondenseringsreaksjon med en forbindelse med den generelle formel [26], hvorved en forbindelse med den generelle formel [31] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som (C-l3).
(D-7) En forbindelse med den generelle formel [31] blir underkastet en konvensjonell hydrolyse og deretter en dekarboksyleringsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [30] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som (C-l5).
(D-8) En forbindelse med den generelle formel [30] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon eller en tilsetning av organometallisk forbindelse, hvorved en forbindelse med den generelle formel [21] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som (C-4).
(D-9) En forbindelse med den generelle formel [21] blir behandlet med et halogenerings-middel eller en sulfonyleringsmiddel i nærvær eller fravær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [7] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en velkjent metode, så som samme metode som (B-5).
Forbindelsen med den generelle formel [8] kan fremstilles i henhold til metoder velkjent i selv eller en egnet kombinasjon derav, så som Fremstillingsmetode E vist nedenfor.
Fremstillingsmetode E
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R6, R7, R8, X<2>, m og n er som definert ovenfor.
(E-I) En forbindelse med den generelle formel [4] eller reaktivt derivat derav blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [32], hvorved en forbindelse med den generelle formel [33] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 2 (1).
(E-2) En forbindelse med den generelle formel [33] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [8] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 2 (2).
(E-3) En forbindelse med den generelle formel [7] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [32] i nærvær eller fravær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [8] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 3.
Forbindelsen med den generelle formel [12] kan fremstilles i henhold til metoder kjent per se eller en passende kombinasjon derav, så som Fremstillingsmetode F vist nedenfor.
Fremstillingsmetode F
hvori R<2>, R<3>, R4, R5, R6, R<7>, R<8>, R<10>, R11, X<1>, X<3>, m og n er som definert ovenfor.
(F-l) En forbindelse med den generelle formel [34] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [39] i nærvær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [35] kan fremstilles.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 5.
(F-2) En forbindelse med den generelle formel [35] blir underkastet en konvensjonell reduksjonsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [12] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 2 (2).
(F-3) En forbindelse med den generelle formel [34] blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel [3] i nærvær av en base, hvorved en forbindelse med den generelle formel [12] kan oppnås.
Denne reaksjonen blir utført i henhold til en kjent metode per se, så som samme metode som Fremstillingsmetode 1.
Alternativt er det også mulig å fremstille en forbindelse med den generelle formel
[12] ved en metode som er forskjellig fra den ovenfor, nemlig ved anvendelse av en forbindelse med den generelle formel [34] som utgangsmateriale og under henvisning til fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel [1] og utgangsmateriale derav.
Videre kan forbindelsene med de generelle formler [13] og [23] som er utgangsmaterialer for fremstilling av utgangsproduktforbindelsene fremstilles i henhold til kjente metoder per se eller en passende kombinasjon derav, så som fremgangsmåtene nevnt nedenfor.
Fremstillingsmetode G
hvori R1, R2, R10, R<11> ogD er som definert ovenfor; R<19> representerer et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for en karboksylgruppe; og X<9> representerer et halogenatom.
(G-I) En forbindelse med den generelle formel [36] blir underkastet en konvensjonell ringslutningsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [37] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i "Chemistry of Heterocyclic Compounds", sidene 16-80 (1988, Kodansha) og Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [IV}. utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 1879-2406 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(G-2) En forbindelse med den generelle formel [37] blir underkastet en konvensjonell oksydasjonsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [13] eller [23] kan oppnås.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [II}. utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 636-643 og 922-926 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(G-3) Som en alternativ fremgangsmåte kan det refereres til en fremgangsmåte som underkaster en forbindelse med den generelle formel [37] en konvensjonell halogenerings-reaksjon for å danne en forbindelse med den generelle formel [16b] og deretter underkaste forbindelsen [16b] en oksydasjonsreaksjon for å danne en forbindelse med den generelle formel [13].
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [I}, utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 331-344 (1977, Maruzen) og Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [II], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 636-643 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
(G-4) En forbindelse med den generelle formel [38] blir underkastet en konvensjonell ringslutningsreaksjon, hvorved en forbindelse med den generelle formel [23] kan fremstilles.
Denne reaksjonen kan utføres i henhold til en kjent metode per se, så som metoden beskrevet i "Chemistry of Heterocyclic Compounds ", sidene 16-80 (1988, Kodansha) og Shin Jikken Kagaku Koza, bind 14, [IV], utgitt av Chemical Society of Japan, sidene 1879-2406 (1977, Maruzen) eller hvilken som helst analog metode.
Ringslutningsmetoden i Fremstillingsmetode G kan utføres ved fremstilling av forbindelsene med de generelle formler [2], [2a], [15], [15a], [15b], [20], [20a], [21] og [21a].
I ovennevnte Fremstillingsmetoder C, D, E, F og G kan forbindelsene med de generelle formler [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16b], [17],
[17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32],
[33], [34], [35], [36], [37], [38] og [39] anvendes i form av et salt også, om ønsket. Som nevnte salt kan det refereres til samme salter som nevnt i avsnittet for forbindelsene med den generelle formel [1].
I tilfeller hvor forbindelsene med de generelle formler [2], [3], [4], [7], [8], [12],
[13], [15], [15a], [15b], [16], [16b], [17], [17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],
[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] og [39] har en isomer så som optisk isomer, geometrisk isomer, tautomer eller lignende, kan alle disse isomerer anvendes i foreliggende oppfinnelse. Videre er hydratiserte produkter og solvatiserte produkter og alle krystallformene derav også anvendelige.
Noen av forbindelsene med de generelle formler [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13],
[15], [15a], [15b], [16], [16b], [17], [17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],
[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] og [39] kan ha en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en karboksylgruppe. I slike tilfeller er det mulig å beskytte disse hydroksyl-, amino- eller karboksylgrupper tidligere og å fjerne disse beskyttelsesgrupper etter reaksjonen i henhold til en kjent metode per se, alt etter behov.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres til et farmasøytisk preparat så som et oralt middel (tablett, kapsel, pulver, granulat, fint granulat, pille, suspensjon, emulsjon, løsning, sirup og lignende), injeksjon, suppositorium, utvendig preparat (salve, plaster, etc), aerosol, etc. ved å kombinere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med forskjellige farmasøytiske additiver så som additiv, bindemiddel, sprengningsmiddel, sprengnings-kontrollmiddel, stivningsadhesjonsforhindrings-middel, smøremiddel, absorpsjon-adsorpsjonsbærer, løsningsmiddel, fyllmiddel, isotoniseringsmiddel, oppløsningshjelpemiddel, emulgeringsmiddel, suspenderingsmiddel, fortykningsmiddel, belegningsmiddel, absorpsjonspromotor, gelings-koagulerings-promotor, lysstabilisator, konserveringsmiddel, fuktighetsbevarende middel, emulsjons-suspensjons-dispersjonsstabilisator, fargebeskyttelesmiddel, de-oksygenerings-antioksydant, smaksmiddel, fargemiddel, formingsmiddel, antiskum-middel, glatnings-middel, antistatisk middel, bufrende pH-regulator og lignende.
Midlene nevnt ovenfor kan formuleres til preparater ved de konvensjonelle metoder.
De orale faste preparater så som tabletter, pulvere, granulater, etc. kan fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av farmasøytiske additiver for faste preparater, hvorav eksemplene omfatter et additiv så som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolinite, krystallinsk cellulose, vannfritt sekundært kalsiumfosfat, delvis forgelatinisert stivelse, maisstivelse, alginsyre og lignende; et bindemiddel så som vanlig sirup, glukoseløsning, stivelsesløsning, gelatinløsning, polyvinylalkohol, polyvinyleter, polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, etylcellulose, natriumalginat, gummi arabicum, hydroksypropylmetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, vann, etanol og lignende; et sprengningsmiddel så som tørr stivelse, alginsyre, agarpulver, stivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose, kalsium-karboksymetylcellulose, natriumstivelsesglykolat og lignende; en sprengningskontroller så som stearylalkohol, stearinsyre, kakaosmør, hydrogenerte oljer og lignende; et stivning-adhesjonsforhindrende middel så som aluminiumsilikat, kalsiumhydrogenfosfat, magnesiumoksyd, talkum, kiselsyreanhydrid og lignende; et smøremiddel så som Carnauba voks, lett kiselsyre, aluminiumsilikat, magnesiumsilikat, herdede oljer, herdete vegetabilske oljederivater, sesamolje, hvitnet bivoks, titanoksyd, tørket aluminiumoksyd-gel, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumstearat, talkum, kalsiumhydrogenfosfat, natriumlaurylsulfat, polyetylenglykol og lignende; en absorpsjonspromotor så som kvaternære ammoniumsalter, natriumlaurylsulfat, urea, enzym og lignende; en absorpsjons-adsorpsjonsbærer så som stivelse, laktose, kaolinitt, bentonitt, kiselsyreanhydrid, hydratisert silisiumdioksyd, magnesium-metasilikataluminat, kolloidal kiselsyre og lignende; etc.
Videre kan tablettene formuleres til tabletter belagt med vanlige overflater etter behov, hvorav eksempler er sukker-belagte tabletter, gelatin-belagte tabletter, tabletter med intragastrikale oppløselige belegg, tabletter med intraintestinale oppløselige belegg,
tabletter med vannoppløselige filmbelegg, etc.
Kapsler kan fremstilles ved blanding av hovedbestanddelen med ovennevnte farmasøytiske additiver og fylling av blandingen i en hard gelatinkapsel, myk kapsel eller lignende.
Videre er det også mulig å formulere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i en vandig eller oljeaktig suspensjon, løsning, sirup eller eliksir ved blanding av den med ovennevnte forskjellige væskepreparat-dannende additiver og behandling av blandingen på konvensjonell måte.
Suppositorier kan fremstilles ved tilsetning av en passende absorpsjonspromotor til polyetylenglykol, kakaosmør, lanolin, høyere alkohol, høyere alkoholester, gelatin, semi-syntetisk glyserid, Witepsol eller lignende og forme blandingen til et preparat.
Injeksjoner kan fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av farmasøytiske additiver for å danne flytende preparater, hvorav eksemplene omfatter et fortynnings-middel så som vann, etylalkohol, Makrogol, propylenglykol, sitronsyre, eddiksyre, fosforsyre, melkesyre, natriumlaktat, svovelsyre, natriumhydroksyd og lignende; en pH-regulator og et bufringsmiddel så som natriumcitrat, natriumacetat, natriumfosfat og lignende; en stabilisator så som natriumpyrofosfat, etylendiaminetetraeddiksyre, tioglykolsyre, tiomelkesyre og lignende; en isotoniseringsmiddel så som natriumklorid, glukose, mannitol, glyserol og lignende; et oppløsningshjelpemiddel så som natrium-karboksymetyl-cellulose, propylenglykol, natriumbenzoat, benzylbenzoat, uretan, etanolamin, glyserol og lignende; et smertestillende middel så som kalsiumglukonat, klorbutanol, glukose, benzylalkohol og lignende; et lokalanestetikum; etc.
Salver i form av pasta, krem og gel kan fremstilles ved blanding av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med farmasøytiske additiver omfattende en base så som hvit Vaselin, polyetylen, paraffin, glyserol, cellulosederivat, polyetylenglykol, silikon, bentonitt og lignende; et konserveringsmiddel så som metyl-p-oksybenzoat, etyl-p-oksybenzoat, propyl-p-oksybenzoat og lignende; en stabilisator; et fuktemiddel; etc. og forming av blandingen til et preparat på konvensjonell måte.
For å fremstille et plaster kan en konvensjonell bærer belegges med ovennevnte salve, krem, gel, paste eller lignende på vanlig måte. Som bærer kan vevet eller ikke-vevet duk laget av bomull, staplete fibere eller kjemiske fibere, filmer av plastifisert polyvinyl-klorid, polyetylen, polyuretan eller lignende eller skummete ark anvendes.
Likevel er metoden for administrering av ovennevnte farmasøytiske preparater ikke spesielt begrenset og blir riktig bestemt avhengig av den farmasøytiske form, alderen, kjønn og andre tilstander hos pasienten og symptomene til pasienten.
Dosen av den aktive bestanddel i det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse bør avgjøres riktig i henhold til anvendelsesmetoden, alderen og kjønnet til pasienten, pathosen til pasienten og andre tilstander. Vanligvis kan den aktive bestanddel administreres til en voksen i dose på 0,1 til 500 mg pr. dag i én porsjon eller mange porsjoner.
Videre vil de farmakologiske aktivitetene til de typiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse bli beskrevet.
[Anti-hypoksisk aktivitet]
En testforbindelse (100 mg/kg) oppløst i destillert vann blir oralt administrert til ddY hannmus med 5-6 uker alder (6-10 hoder pr. gruppe). Tredve minutter etter administreringen ble hver mus satt i et glasskår, og en gass- blanding bestående av 4% av oksygen og 96% av nitrogen ble ført gjennom glasskåret ved en hastighet på 5 l/minutt. Tidsrommene fra begynnelsen for innføring av gassen til dyrenes død ble målt.
Til kontrollgruppen ble bare destillert vann gitt oralt. Anti-hypoksisk aktivitet for testforbindelse ble beregnet i henhold til denfølgende ligning:
(Overlevelsestid for mus i administrert gruppe)
-s- (Overlevelsestid for mus i kontrollgruppe) x 100(%)
Som resultatet ble de hypoksiske aktiviteter som følger:
forbindelsen i eksempel 10: 170%,
forbindelsen i eksempel 13: 160%,
forbindelsen i eksempel 16: 158%,
forbindelsen i eksempel 20: 155%,
forbindelsen i eksempel 31: 248%,
forbindelsen i eksempel 49: 173%,
forbindelsen i eksempel 53: 200%,
forbindelsen i eksempel 68: 202%,
forbindelsen i eksempel 70: 213%,
forbindelsen i eksempel 76: 194%,
forbindelsen i eksempel 101: 187%,
forbindelsen i eksempel 102: 210%,
forbindelsen i eksempel 144: 250%,
forbindelsen i eksempel 158: 179%.
[Nerve-regenereringsfremskyndenede aktivitet]
Testen ble utført i henhold til beskrivelsen i Experimental Neurology, bind 140, side 198 (1996).
SD rotter (hanner, 6 ukers alder, kroppsvekt 160-200 g) ble bedøvet med Pentobarbital. Den venstre isjasnerve ble eksponert fra den øvre femorale muskeltekstur og skrellet av fra den omgivende tekstur, mens det ble passet på at muskelfiberen ikke fikk skade.
Ved hjelp av en nåleholder med en flattrykt og glatt kontaktflate ble isjasnerven presset og knust i et tidsrom på 90 sekunder i en sone som strekker seg over ca. 10 mm fra den forgrenete del, og som har en bredde på 1,5 mm i den sentral del. Den knuste sonen ble markert med en fiber ved slutten av neurilemma, og den opererte del ble suturert. Én time etter knusingen ble en testforbindelse oppløst i fysiologisk salt løsning administrert intra-abdominalt i en dose på 10 mg/kg. Deretter ble samme administrering som ovenfor gjentatt to ganger pr. dag i 5 dager.
Seks dager etter operasjonen ble den opererte del igjen åpnet under anestesi ved anvendelse av Pentobarbital for å blottlegge isjasnerven, og en pinsett ble brakt i kontakt med nerven på et sted ca. 25 mm vekk fra den knuste del. Pinsetten ble langsomt beveget mot den knuste del inntil en refleks- reaksjon opptrådde. Avstanden mellom delen som viste refleks og den knuste delen ble målt og betraktet som en regenereringsavstand. Til kontrollgruppen ble bare saltvann gitt.
Isjasnerveregenereringsgraden for testforbindelsen ble beregnet i henhold til den følgende ligning:
(Regenereringsavstand i administreringgruppe)
(Regenereringsavstand i kontrollgruppe) x 100(%)
Som resultat ble regenereringsgradene av isjasnerven som følger:
forbindelsen i eksempel 10: 117%,
forbindelsen i eksempel 16:115%,
forbindelsen i eksempel 27: 126%.
[Aktivitet for hemning av Ap-fremkalt nervecelledød]
Effekten på hemning av død av dyrket nervecelle fremkalt med Ap ble undersøkt ved en modifikasjon av metoden beskrevet i Brain Research, bind 639, side 240 (1994).
Cerebral cortex skåret ut fra hjernen til en embryo av Wistar rotte (embryonal alder 17-19 dager) ble skåret i små stykker og deretter behandlet med trypsin for å dissosiere nervecellene. Cellene ble spredd på en 48-brønners vevs-kulturplate i en mengde lxlO<5 >celler pr. brønn og dyrket under betingelser med 5% karbondioksyd, 37°C, i en Dulbecco modifisert Eagle medium hvortil B27 additiver (produkt fra GIBCO BRL) og 3,6 mg/ml glukose var tilsatt.
Når dyrkingen hadde pågått i 12-13 dager, ble en løsning av kaliumklorid tilsatt som ga en sluttkonsentrasjon på 25 mmol/1, hvoretter umiddelbart ble et testmiddel tilsatt. Tjuefire timer etter tilsetning av testmiddel ble Ap (25-35 peptid-residuer) oppløst i destillert vann tilsatt, hvilket ga en slutt- konsentrasjon på 20 umol/1. Tjuefire timer etter tilsetning av Ap ble mediet forandret til et medium fremstilt ved tilsetning av testforbindelse til Dulbecco modifisert Eagle medium hvortil B27 og 3,6 mg/ml glukose
var tilsatt.
Den hemmende aktiviteten av testmiddel på dyrket nervecelledød ble uttrykt ved anvendelse av aktiviteten for hemning av nedsettelse av MTT reduksjonsevne som en indeks. Det vil si 48 timer etter forandring av mediet ble MTT måling utviklet av Mossmann [Journal of Immunological Methods, bind 65, side 55 (1983)] utført og hemningsgraden (%) til midlet på nedsttelsen av MTT målingsverdi fremkalt med Ap ble beregnet.
Hemningsgrad =
[(Ap + MTT målingsverdi for middel-tilført gruppe) -
(MTT målingsverdi for AP- tilført gruppe)]
[MTT målingsverdi for ikke-tilføringsgruppe -
MTT målingsverdi for AP- tilført gruppe] x 100
Som resultat var ved en konsentrasjon på 0,1 uM hemningsgraden som følger:
forbindelsen i eksempel 68: 28%,
forbindelsen i eksempel 119: 39%,
forbindelsen i eksempel 137: 37%.
[Aktivitet av hemning av HNE-fremkalt nervecelledød]
Den beskyttende effekt mot død av dyrkete nerveceller fremkalt med HNE ble undersøkt ved en modifikasjon av metoden beskrevet i Journal of Neuroscience, bind 17, side 5089 (1997).
Cerebral cortex skåret ut fra hjernen til en embryo av Wistar rotte (embryonal alder 17-19 dager) ble delt opp i små stykker og deretter behandlet med trypsin for å atskille nervecellene. Cellene ble spredd på en 48-brønners vev-kulturplate i en mengde på 5xl0<5 >celler pr. brønn og dyrket under betingelser med 5% karbondioksyd, 37°C, i et Dulbecco modifisert Eagle medium, hvortil 10% føtalt kalveserum og 3,6 mg/ml glukose var tilsatt.
For å hemme proliferasjonen av gliaceller ble cytosin-arabinosid tilsatt slik at det ble nådd en sluttkonsentrasjon på 10 umol/1 fra dag én etter start av kulturen. Når kulturen hadde fortsatt i 2 dager, ble mediet forandret til et Dulbecco modifisert Eagle medium, hvortil 10% føtalt kalveserum og 3,6 mg/ml glukose ble tilsatt. Når kulturen hadde fortsatt i 7-8 dager, ble et middel tilsatt, hvoretter HNE ble umiddelbart tilsatt slik at man fikk en sluttkonsentrasjon på 25 urnol/1.
Den hemmende aktiviteten til et middel på dyrket nervecelledød ble redusert ved anvendelse av den hemmende aktiviteten på nedsettelsen av MTT- reduserende evne som indeks. Det vil si at 24 timer etter tilsetning av et test- middel ble MTT-måling [Journal of Immunological Methods, bind 65, side 55 (1983)] utviklet av Mossmann utført, basert på hvilken hemmende grad (%) av midlet på reduksjonen av MTT-måling fremkalt med HNE ble beregnet.
Hemningsgrad =
[MTT måleverdi av (HNE+middel)-tilsatt gruppe)
- (MTT måleverdi av HNE-tilsatt gruppe)]
(MTT måleverdi av uten tilsetningsgruppe -
MTT måleverdi av HNE-tilsatt gruppe)] x 100
Som resultat ble ved en konsentrasjon på 0,1 uM hemningsgradene som følger:
forbindelsen i eksempel 10: 58%,
forbindelsen i eksempel 20: 69%,
forbindelsen i eksempel 68: 57%,
forbindelsen i eksempel 76: 49%,
forbindelsen i eksempel 105: 31%.
BESTE UTFØRELSESFORMER AV OPPFINNELEN
Videre skal foreliggende oppfinnelse forklares ved henvisning til Eksempler og Referanseeksempler.
I elueringsløsninger er alle blandingsforholdene uttrykt som "volumforhold". Bæreren i kolonnenkromatografi var B.W. Silikagel BW-127ZH (produkt fra Fuji Silysia Chemicals Co.). Bæreren som ble anvendt i revers-fase kolonnekromatografi var Chromatolex-ODS, DM1020T (produkt fra Fuji Silysia Chemicals Co.).
Eksempel 1
I en blanding av 10 ml 50% (vekt/volum) vandig løsning av natriumhydroksyd og 2 ml toluen oppslemmes 2,00 g 2-benzo[b]tiofen-5-yl-l-etanol. Til suspensjonen settes 2,51 g N-(2-kloretyl)-N,N-dietylamin-hydroklorid og 0,38 g tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat, og den resulterende blanding blir oppvarmet under tilbakeløp i én time. Vann og toluen blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket suksessivt med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=10:l) for å oppnå 3,10 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin som et oljeaktig produkt.
NMR(CDC13)8: 1,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=6Hz), 7,21(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,23(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, d, J=lHz), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Eksempler 2-9
Metoden ifølge Eksempel 1 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.2: N- [2-(2-benzo [b]tiofen-5 -yletoksy)etyl] -N,N-dimetylamin
IR(ren)cm-': 2940,2862, 1458,1116, 1052, 701
NMR(CDC13)8: 2,25(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,40(1H, d,
J=5Hz), 7,65(1 H, d, J=lHz), 7,78(1 H, d, J=8Hz)
Nr.3: N,N-dimetyl-N-{2-[2-(2-naftyl)etoksy]-etyl}-amin
IR(ren)cm"': 2941,2862,1458,1116, 817, 746
NMR(CDC13)8: 2,25(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,07(2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t,
J=6Hz), 3,75(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,6(3H, m), 7,6-8,0(4H, m)
Nr.4: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-diisopropylamin
IR(ren)cm"': 2965,1362,1111, 700
NMR(CDC13)8: 0,99(12H, d, J=7Hz), 2,59(2H, t, J=7Hz), 2,98(2H, sept, J=7Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,42(2H, t, J=7Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H, dd, J=l, 8Hz),
7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, d, J=lHz), 7,79(1H, d, J=8Hz) Nr.5: N,N-dietyl-N- {2-[2-(2-metylbenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etyl} -amin
IR(ren)cm'<1>: 2968,2865,1114
NMR(CDC13)8: 1,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,57(3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 6,89(1H, s),
7,09(1H, d, J=8Hz), 7,48(1H, s), 7,64(1H, d, J=8Hz)
Nr.6: N,N-dietyl-N-{2-[2-(6-kinolyl)etoksy]-etyl}-amin
IR(ren)cm"': 2968, 2868, 1501, 1114, 837
NMR(CDC13)8: 1,00(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,07(2H, t, J=7Hz), 3,66(2H, t, J=6Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 7,37( 1 H, dd, J=4, 8Hz),
7,61(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,65(1H, d, J=lHz), 8,03(1H, d, J=8Hz), 8,09(1H, dd, J=l,
8Hz), 8,87(1H, dd, J=l,4Hz),
Nr.7: N,N-dietyl-N-{2-[2-(2-naftyl)etoksy]-etyl}-amin
IRCren^m-1: 2966, 1109, 815, 739
NMR(CDC13)8: 1,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,74(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,6(3H, m), 7,6-8,0(4H, m)
Nr.8: N-[2-(2-benzo[b]furan-5-yletoksy)etyl]-N,N-dimetylamin
IR(ren)cm': 2941, 2862, 2770, 1468, 1112
NMR(CDC13)8: 2,26(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 6,71(1H, dd, J=l, 2Hz), 7,14(1H, dd, J=2, 9Hz),
7,42(1H, d, J=9Hz), 7,44(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz)
Nr.9: N-[2-(2-benzo[b]furan-5-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin
IR(ren)cm"': 2967, 2868, 1468, 1111
NMR(CDC13)8: 1,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 6,70(1H, dd, J=l, 2Hz), 7,12(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,41(1H, d, J=9Hz), 7,42(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 10
120 ml etylacetat blir 3,10 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin oppløst. Til løsningen settes 10 ml av en løsning av 1,10 g oksalsyre i etylacetat, og den resulterende løsning blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 3,10 g N-[2-(2-(benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin-oksalat.
Sm.p.: 70-71°C
IR(KBr)cm"': 3447, 1112, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,08(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,5(8H, m), 3,72(4H, brt, J=7Hz), 4,9(2H, brs), 7,25(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,92(1 H, d, J=8Hz)
Eksempler 11-15
Metoden ifølge Eksempel 10 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 11: N,N-dietyl-N- {2-[2-(2-naftyl)etoksy]-etyl} amin-oksalat
Sm.p.: 67-72°C
IR(KBr)cm"': 3425,1636,1404,1113
NMR(DMSO-d6)8: 1,07(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,6-3,9(4H, m), 7,3-7,6(3H,
m), 7,7-8,0(4H, m), 8,1(2H, brs)
Nr. 12: N-[2-(2-benzo[b]furan-5-yletoksy)etyl]-N,N-dimetylamin-oksalat
Sm.p.: 101-103°C
IR(KBr)cm3418,1470,1112, 721
NMR(DMSO-d6)8: 2,68(6H, s), 2,92(2H, t, J=7Hz), 3,17(2H, t, J=5Hz), 3,6-3,8(4H, m), 6,89(1H, d, J=lHz), 7,19(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,4-7,6(2H, m), 7,94(1H, d, J=2Hz),
9,l(2H,brs)
Nr. 13: N-[2-(2-benzo[b]furan-5-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin-oksalat
Sm.p.: 78-82°C
IR(KBr)cm"': 3448, 1111, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,10(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,6-3,9(4H, m), 6,6(2H, brs), 6,89(1H, d, J=lHz), 7,19(1H, dd, J=l, 9Hz), 7,51(1H, d, J=9Hz), 7,51(1H, J=2Hz),
7,94(1 H, d, J=2Hz)
Nr. 14: N,N-dietyl-N- {2-[2-(2-metylbenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etyl} -amin-oksalat Sm.p.: 96-98°C
IR(KBr)cm"': 3448, 1224, 1113, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,08(6H, t, J=7Hz), 2,54(3H, s), 2,8-3,3(8H, m), 3,6-3,8(4H, m),
7,0-8,0(6H, m)
Nr.15 N,N-dietyl-N-{2-[2-(6-kinolyl)etoksy]-etyl}amin-oksalat
Sm.p.: 90-92°C
IR(KBr)cm"': 3422,2664, 1114,721
NMR(DMSO-d6)8: 1,07(6H, t, J=7Hz), 2,9-3,3(8H, m), 3,6-3,9(4H, m), 7,55(1 H, dd, J=4, 8Hz), 7,68(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,81(1H, d, J=lHz), 7,96(1H, d, J=8Hz), 8,38(1H, dd, J=l, 8Hz), 8,4(2H, brs), 8,85(1H, dd, J=l, 4Hz)
Eksempel 16
112,8 ml etylacetat blir 2,55 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-dimetylamin oppløst. Til løsningen settes 5,8 ml av en løsning av 2,3 mol tørt hydrogenklorid i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time.
De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 1,80 g N-[2-(2-benzo[b[]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-dimetylamin-hydroklorid.
Sm.p.: 116-117°C
IRCKBOcm'1: 2956,2690,1475,1115, 704
NMR(DMSO-d6)8: 2,69(6H, s), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,21(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 3,78(2H, t, J=6Hz), 7,28(1H, d, J=8Hz), 7,40(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,90(1H, d, J=8Hz), 10,8(1H, brs)
Eksempler 17-18
Metoden ifølge Eksempel 16 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 17: N,N-dimetyl-N-{2-[2-(2-naftyl)etoksy]-etyl}-amin-hydroklorid
Sm.p.: 105-107°C
IR(KBr)cm"': 2686, 1464, 1112
NMR(DMSO-d6)8: 2,69(6H, s), 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,22(2H, t, J=5Hz), 3,76(2H, t,
J=7Hz), 3,78(2H, t, J=5Hz), 7,3-7,6(3H, m), 7,7-8,0(4H, m), 10,4(1H, brs)
Nr. 18: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-diisopropylamin-hydroklorid Sm.p.: 78-79°C
IR(KBr)cm"': 3504,2943,1118
NMR(DMSO-d6)8: 1,21(6H, d, J=7Hz), 1,25(6H, d, J=7Hz), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,9(8H, m), 7,26(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz), 9,6(1H, brs)
Eksempel 19
I 10 ml N,N-dimetylformamid blir 1,89 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl-metansulfonat oppløst. Til løsningen settes 0,99 g N-benzyl-N-metylamin og 1,74 g kaliumkarbonat, og den resulterende blanding blir rørt ved 80°C i 3 timer. Deretter blir reaksjonsblandingen innført i en blanding av etylacetat og vann, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket suksessivt med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol =10:1) for å oppnå 2,03 g N-[2-(2-benzo]b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-benzyl[N-metylamin som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm_<l>: 2941,2862, 1678, 1113, 700
NMR(CDC13)8: 2,24(3H, s), 2,61(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,53(2H, s), 3,66(2H, t, J=6Hz), 3,69(2H, t, J=7Hz), 7,1-7,5(8H, m), 7,65(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 20
120 ml etylacetat blir 2,03 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-benzyl-N-metylamin oppløst. Etter tilsetning av 10 ml av en løsning av 0,65 g oksalsyre i etylacetat til løsningen blir den resulterende blanding rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 1,98 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-benzyl-N-metylamin-oksalat.
Sm.p.: 136-137°C
IR(KBr)cm"': 3446,1404,1118
NMR(DMSO-d6)8: 2,49(3H, s), 2,8-3,1(4H, m),
3,6-3,8(4H, m), 4,02(2H, s), 5,0(2H, brs), 7,2-8,0(10H, m)
Eksempel 21
I 3 ml N,N-dimetylformamid blir oppløst 1,00 g 2-[2-(l,3-benzodioksol-5-yl)etoksy]etyl-metansulfonat. Til løsningen settes 2,54 g dietylamin. Den resulterende blanding blir rørt ved 100°C i 2 timer i en ampulle. Etter avkjøling blir reaksjons-blandingen innført i en blanding av vann og etylacetat, pH blir regulert til 1,0 med 2 mol/l saltsyre, og det vandige sjiktet blir skilt fra. Etylacetat blir satt til det vandige sjiktet, pH blir regulert til 9,5 med natriumkarbonat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket suksessivt med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol= 20:1 til 10:1) for å oppnå 0,75 g N-{2-[2-(l,3-benzodioksol-5-yl)etoksy]etyl}-N,N-dietylamin som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm"': 2968,1490,1247,1112,1042
NMR(CDC13)8: 1,02(6H, t, J=7Hz), 2,52(4H, q, J=7Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 2,76(2H, t, J=7Hz), 3,52(2H, t, J=6Hz), 3,60(2H, t, J=7Hz), 5,91(2H, s), 6,70(3H, brs)
Eksempler 22-24
Metoden ifølge Eksempel 21 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.22: N-{242-(13-benzodioksol-5-yl)etoksy]etyl}-N,N-dimetylamin
IR(ren)cm"': 2864,2771,1490,1247,1115, 1041
NMR(CDC13)5: 2,26(6H, s), 2,49(2H, t, J=6Hz), 2,81(2H, t, J=7Hz), 3,53(2H, t,
J=6Hz), 3,61(2H, t, J=7Hz), 5,91(2H, s), 6,71(3H, s)
Nr.23: N,N-dimetyl-N-{2-[2-(2-fenylbenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etyl}amin Nr.24 N,N-dietyl-N-{2-[2-(2-fenylbenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etyl}amin
Eksempel 25
13,8 ml etylacetat blir 0,75 g N-{2-[2-(l,3-benzodioksol-5-yl)etoksy]etyl}-N,N-dietylarnin oppløst. Til løsningen settes 1,6 ml av en 2,3 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelses-temperatur i én time og så ved 5°C i én time. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,67 g N-{2-[2-(l,3-benzodioksol-5-yl)etoksy]etyl}-N,N-dietylamin.
Sm.p.: 83-84°C
IR(KBr)cm'': 3434, 1490, 1248
NMR(DMSO-d6)8: 1,16(6H, t, J=7Hz), 2,74(2H, t, J=7Hz), 3,0-3,3(6H, m), 3,5-3,8(4H, m), 5,95(2H, s)6,7-6,9(3H, m), 10,5(1H, brs)
Eksempler 26-27
Eksempel 25 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.26: N,N-dimetyl-N-{2-[2-(2-fenylbenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etyl}-amin-hydroklorid Sm.p.: 170-172°C
IR(KBr)cm-':3406,1118, 758
NMR(CDC13)8: 2,67(3H, s), 2,72(3H, s), 2,8-3,4(4H, m), 3,6-4,l(4H, m), 7,0-8,0(9H, m), 12,4(1H, brs)
Nr.27: N,N-dietyl-N-{2-[2-(2-fenylbenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etyl}-amin-hydroklorid Sm.p.: 131-138°C
IR(KBr)cm"': 2651,1450,1114, 758
NMR(CDC13)5: 1,23(6H, t, J=7Hz), 2,7-3,4(8H, m), 3,6-4,2(4H, m), 7,0-8,0(9H, m), 11,9(1H, brs)
Eksempel 28
12 ml etylacetat blir 0,66 g N-{2-[2-(l,3-benzodioksol-5-yl)etoksy]etyl}-N,N-dimetylamin oppløst. Til løsningen settes 1 ml av en løsning av 0,25 g oksalsyre i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 10 ml diisopropyleter. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket for å oppnå 0,76 g N-{2-[2-(1,3 -benzodioksol-5-yl)etoksy]etyl} -N,N-dimetylamin-oksalat.
Sm.p.: 109-112°C
IR(KBr)cm"<1>: 3432,1490,1248
NMR(DMSO-d6)8: 2,69(6H, s), 2,75(2H, t, J=4Hz), 3,16(2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7(4H, m), 5,96(2H, s), 6,6-6,8(3H, m), 7,4(2H, brs)
Eksempel 29
(1) 110 ml metylenklorid blir 1,00 g 2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-eddiksyre oppløst. Løsningen blir avkjølt til 5°C, 0,55 g oksalylklorid og 0,1 ml N,N-dimetylformamid settes dertil, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelses-temperatur i 2 timer. Vann blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 1,0 med 2 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 1,24 g N,N-dietyl-2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]acetamid oppnådd som et oljeaktig produkt.
NMR(CDC13)8: 1,10(6H, t, J=7Hz), 3,0-3,6(6H, m), 3,81(2H, t, J=7Hz), 4,14(2H, s), 7,24(1H, d, J=5Hz), 7,37(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=10Hz), 7,69(1H, d, J=7Hz) Den følgende forbindelse blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• N,N-dimetyl-2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)-acetamid
NMR(CDC13)8: 2,83(3H, s), 2,88(3H, s), 3,22(2H, t, J=7Hz), 3,92(2H, t, J=7Hz),
4,15(2H, s), 7,2-7,5(4H, m), 7,71(1H, dd, J=2, 7Hz)
(2) I 20 ml tetrahydrofuran blir 1,24 g N,N-dietyl-2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-acetamid oppløst. Løsningen blir avkjølt til 5°C, og 7,86 ml av en 1 mol/l løsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran blir dråpevis satt dertil. Etter røring av den resulterende blanding ved omgivelsestemperatur i 2 timer blir 4,00 ml 2 mol/l saltsyre dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding blir oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling blir vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 13 med 5 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:-metanol=30:l til 10:1) for å oppnå 0,90 g N,N-dietyl-N-{2-[2-(6-lfuorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl}-amin som et oljeaktig produkt.
IRCrerOcm"<1>: 2968, 2870,1458,1256,1114
NMR(CDC13)8: 1,00(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,67(2H, t, J=6Hz), 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,23(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=10Hz), 7,66(1H, d, J=7Hz)
Eksempel 30
Eksempel 29(2) blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.30 N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etyl]-N,N-dimetylamin
IR(ren)cm ': 2863, 1459, 1117, 794
NMR(CDC13)8: 2,25(6H, s), 2,56(2H, t, J=6Hz), 3,20(2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,84(2H, t, J=7Hz), 7,0-7,6(4H, m), 7,78(1 H, d, J=7Hz)
Eksempel 31
12,5 ml etylacetat blir 0,90 g N,N-dietyl-N-{2-[2-(6-lfuorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl}-amin oppløst, hvortil det settes 2 ml av en løsning av 0,27 g oksalsyre i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 10 ml diisopropyleter, og det resulterende krystallinske presipitat blir oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket. Således blir 0,83 g N,N-dietyl-N-{2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl}amin-oksalat oppnådd.
Sm.p.: 54-62°C
IR(KBr)cm3446, 1457, 720
NMR(DMSO-d6)8:1,08(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,5-3,9(4H, m), 7,39(1H, d, J=6Hz), 7,73(1H, d, J=10Hz), 7,78(1H, d, J=6Hz), 7,90(1H, d, J=5Hz), 8,2(2H, brs)
Eksempel 32
12,5 ml etylacetat blir 0,49 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etyl]-N,N-
dimetylamin oppløst, hvortil det settes 0,73 ml 3,5 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Den resulterende løsning blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,44 gN-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etyl]-N,N-dimetylamin-hydroklorid.
Sm.p.: 130-132°C
IR(KBr)cm"': 2471,1477,1123, 713
NMR(DMSO-d6)5: 2,68(6H, s), 3,0-3,6(4H, m), 3,6-4,0(4H, m), 7,2-7,6(3H, m), 7,7-7,9(2H, m), 10,4(1H, brs)
Eksempel 33
130 ml tetrahydrofuran blir 6,00 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin oppløst. Løsningen blir avkjølt til -60°C, og 10,6 ml 1,57 mol/l løsning av n-butyllitium i heksan blir dråpevis tilsatt. Den resulterende blanding blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i én time, en overskuddsmengde av tørr karbondioksydgass blir innført, hvoretter temperaturen blir forhøyet til omgivelsestemperatur, og blandingen blir rørt i 30 minutter. Vann blir satt til blandingen, pH blir regulert til 7 med 2 mol/l saltsyre, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet blir renset ved revers-fase- kolonnekromatografi (elueringsmiddel: vann:metanol=7:3) og filtrert sammen med etylacetat. Således blir 3,66 g 5-{2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl}-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre oppnådd som et krystallinsk produkt.
IR(KBr)cm_<1>: 3421, 1616,1333, 1102
NMR(CDC13)8:1,13(6H, t, J=7Hz), 2,6-3,3(4H, m), 2,96(4H, q, J=7Hz), 3,5-4,0(4H, m), 7,18(1H, d, J=7Hz), 7,55(1H, s), 7,67(1H, d, J=7Hz), 7,71(1H, s), 9,8(1H, brs)
Eksempel 34
120 ml etanol blir 1,90 g 5-{2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl}-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre oppløst, hvortil det settes 5,6 ml 1,38 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etanol. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og fortynnet med 20 ml etylacetat. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 1,51 g 5-{2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl}-benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre- hydroklorid.
Sm.p.: 148-150°C
IR(KBr)cm_<1>: 2949,1706,1141, 898, 815
NMR(DMSO-d6)6:1,13(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,6-3,9(4H, m), 7,43(1H, d, J=8Hz), 7,89(1H, s), 7,97(1H, d, J=8Hz), 8,07(1H, s), 10,6(1H, brs), 13,4(1H, brs)
Eksempel 35
I 30 ml tetrahydrofuran blir 2,18 g 5-{2-[2-(dietylamino)etoksy]-etyl}benzo[b]-tiofen-2-karboksylsyre oppløst, hvortil det settes 1,98 g N,N'-karbonyldiimidazol. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Deretter blir 50 ml 25% vandig ammoniakk satt til blandingen, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Etylacetat blir satt til blandingen, det organiske sjiktet blir skilt fra, vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert tryk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol til kloroformrmetanol: ammoniakk=5:l til 100:10:1). Således blir 2,00 g 5-{2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl}benzo[b]-tiofen-2-karboksamid oppnådd som et fargeløst krystallinsk produkt.
Sm.p.: 82-84°C
IRCKBOcm<1>: 3362,1646,1608,1112, 894, 810
NMR(CDC13)8: 1,00(6H, t, J=7Hz), 2,56(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 6,2(2H, brs), 7,31(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,67(1H, d, J=lHz), 7,74(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 36
I en blanding av 1 ml toluen og 3,5 ml 50% (vekt/volum) vandig løsning av natriumhydroksyd oppslemmes 0,70 g 2-(l-naftyl)-l -etanol, hvortil det settes 1,00 g N-(2-kloretyl)-N,N-dietylamin-hydroklorid og 0,14 g tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Vann og toluen blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=10:l). Således blir 1,06 g N,N-dietyl-N-{2-[2-(l-naftyl)etoksy]etyl}-amin oppnådd som et oljeaktig produkt.
IRCren^m"1: 2968,2871, 1114, 797
NMR(CDC13)8: 1,02(6H, t, J=7Hz), 2,56(4H, q, J=7Hz), 2,66(2H, t, J=6Hz), 3,45(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,79(2H, t, J=7Hz), 7,4-7,6(4H, m), 7,7-7,9(2H,m), 8,0-8,l(lH,m)
Eksempler 37-48
Eksempel 1 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.37: N,N-dietyl-N-{2-[2-(6-metoksybenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etyl}-amin IR(ren)cm-': 2968, 2869,1469,1245,1082
NMR(CDC13)8: 1,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 3,88(3H, s), 7,25(2H, d,
J=7Hz), 7,33(1H, s), 7,59(1H, s)
Nr.38: N-{2-[2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)-etoksy]etyl}-N,N-dimetylamin IR(ren)cm-': 2863, 1464, 1116
NMR(CDC13)5: 2,25(6H, s), 2,49(2H, t, J=6Hz), 3,14(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,80(2H, t, J=7Hz), 6,90(1H, d, J=8Hz), 7,15(1H, dd, J=5, 8HZ), 7,40(1H, d,
J=5Hz), 7,47(1H, d, J=5Hz)
Nr.39: N,N-dimetyl-N-{2-[2-(l-naftyl)etoksy]-etyl}-amin
IR(ren)cm-':2942, 1116, 777
NMR(CDC13)8: 2,26(6H, s), 2,51(2H, t, J=6Hz), 3,39(2H, t, J=7Hz), 3,58(2H, t,
J=6Hz), 3,79(2H, t, J=7Hz), 7,3-7,5(4H, m), 7,7-7,9(2H, m), 8,0-8,2(lH, m) Nr.40: N,N-dimetyl-N-{2-[2-(6-metoksybenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etyl}amin IR(ren)cm_<1>: 1467, 1114, 1045
NMR(CDC13)8: 2,25(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t,
J=6Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 3,87(3H, s), 7,20(2H, s), 7,28(1H, s), 7,59(1H, s) Nr.41: N,N-dimetyl-N-{2-[2-(6-metoksy-2-naftyl)-etoksy]etyl}amin
IR(ren)cm': 1608,1265,1118
NMR(CDC13)8: 2,25(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t,
J=6Hz), 3,72(2H, t, J=7Hz), 3,90(3H, s), 7,0-7,4(3H, m), 7,5-7,8(3H, m) Nr.42: N-{2-[2-(4-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etyl}-N,N-dimetylamin IR(ren)cm ': 2939, 2862, 1116
NMR(CDC13)8: 2,26(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,17(2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t,
J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,26(1H, d, J=8Hz), 7,49(2H, s), 7,69(1H, d, J=8Hz) Nr.43: N-{2-[2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)etoksy]-etyl}-N,N-dimetylamin IR(ren)cm-': 2864,1445, 1117
NMR(CDC13)5: 2,25(6H, s), 2,49(2H, t, J=6Hz), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t,
J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,0-7,7(4H, m)
Nr.44: N-{2-[2-(6-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)-etoksy]-etyl}-N,N-dimetylamin IR(ren)cm",:2862,1436,1116
NMR(CDC13)5: 2,25(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,14(2H, t, J=7Hz), 3,58(2H, t, J=6Hz), 3,64(2H, t, J=7Hz), 7,24(1H, d, J=5Hz), 7,40(1H, d, J=5Hz), 7,71(1H, s),
7,86(1 H, s)
Nr.45: N,N-dietyl-N-{2-[2-(6-fluorbenzo[b]-tiofen-7-yl)etoksy]etyl}-amin IRCrøOcm1: 2967,1470,1236,1114
NMR(CDC13)8: 0,99(6H, t, J=7Hz), 2,53(4H, q, J=7Hz), 2,62(2H, t, J=6Hz), 3,19(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 7,09(1H, t, J=9Hz),
7,28(1H, d, J=5Hz), 7,38(1H, d, J=5Hz), 7,62(1H, dd, J=5, 9Hz)
Nr.46: N-{2-[2-(5,7-difluorbenzo[b]tiofen-6-yl)etoksy]etyl}-N,N-dietylamin IR(ren)cm ': 2968,1404,1115,1092
NMR(CDC13)6: 0,98(6H, t, J=7Hz), 2,53(4H, q, J=7Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 3,08(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 7,23(1 H, d, J=2Hz),
7,33(1H, d, J=2Hz), 7,48(1H, d, J=5Hz)
Nr.47: N,N-dietyl-N- {2-[2-(5-metoksybenzo[b]furan-6-yl)-etoksy]etyl]-amin IRCrøOcm"1: 2967, 1465, 1206, 1112
NMR(CDC13)8: 1,02(6H, t, J=7Hz), 2,57(4H, q, J=7Hz), 2,66(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=7Hz), 3,67(2H, t, J=6Hz), 3,86(3H, s), 6,6-6,8(1 H,
m), 6,99(1H, s), 7,33(1H, s), 7,5-7,7(lH, m)
Nr.48: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yl-l-metyletoksy)-etyl]-N,N-dietylamin
IR(ren)cm-': 2968,2930,1090
NMR(CDC13)8: 0,98(6H, t, J=7Hz), 1,15(3H, d, J=6Hz), 2,52(4H, q, J=7Hz), 2,60(2H, t, J=6Hz), 2,88(2H, dd, J=6,14Hz), 3,4-3,8(lH, m), 3,56(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 49
12,5 ml etylacetat blir 1,06 gN,N-dietyl-N-{2-[2-(l-naftyl)etoksy]etyl}-amin oppløst, hvortil det settes 3,0 ml av en løsning av 0,35 g oksalsyre i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelses-temperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 1,01 gN,N-
dietyl-N- {2-[2-( 1 -naftyl)etoksy]etyl} -amin-oksalat.
Sm.p.: 88-92°C
IR(KBr)cm"': 3418, 1403, 1113, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,10(6H, t, J=7Hz), 3,02(4H, q, J=7Hz), 3,16(2H, t, J=5Hz), 3,33(2H, t, J=6Hz), 3,72(4H, t, J=6Hz), 6,4(2H, brs), 7,4-7,6(4H, m), 7,8-8,0(2H, m), 8,0-8,2(lH, m)
Eksempel 50-51
Eksempel 49 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.50: N,N-dietyl-N-{2-[2-(6-metoksybenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etyl}-amin-oksalat Sm.p.: 80-83°C
IRCKBr^m"1: 3424,2940, 1468,1245,1112, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,10(6H, t, J=7Hz), 2,9-3,2(8H, m), 3,6-3,8(4H, m), 3,86(3H, s),
6,9(2H, brs), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=5Hz), 7,58(1H, s), 7,66(1H, s) Nr.51: N-{2-[2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etyl}-N,N-imetylamin-oksalat Sm.p.: 118-121°C
IR(KBr)cm"': 3434, 1464, 1116
NMR(DMSO-d6)8: 2,67(6H, s), 3,09(2H, t, J=7Hz), 3,16(2H, t, J=6Hz), 3,74(2H, t, J=6Hz), 3,80(2H, t, J=7Hz), 7,1(2H, brs), 7,11(1H, d, J=7Hz), 7,31(1H, dd, 1=4, 7Hz), 7,53(1H, d, J=6Hz), 7,86(1H, d, J=6Hz)
Eksempel 52
14,4 ml etylacetat blir 0,87 gN,N-dimetyl-N-{2-[2-(l-naftyl)etoksy]etyl}-amin oppløst, hvortil det settes 1,3 ml av en 3,5 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,77 g N,N-dimetyl-N- {2-[2-( 1 -naftyl)etoksy]etyl} amin-hydroklorid.
Sm.p.: 183-184°C
IR(KBr)cm"': 2628, 1478, 1401, 1128
NMR(CDC13)8: 2,59(3H, s), 2,64(3H, s), 2,9-3,3(2H, m), 3,35(2H, t, J=6Hz), 3,7-4,0(4H, m), 7,3-8,2(7H, m), 12,5(1H, brs)
Eksempler 53-61
Eksempel 52 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.53: N,N-dimetyl-N-{2-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl}-amin-hydroklorid
Sm.p.: 128-132°C
IR(KBr)cm'': 2964,1470, 1119
NMR(CDC13)8: 2,71(6H, s), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,3(2H, m), 3,73(2H, t, J=7Hz),
3,8-4,l(2H, m), 3,89(3H, s), 7,22(2H, s), 7,30(1H, s), 7,57(1H, s), 12,2(1H, brs) Nr.54: N,N-dimetyl-N- {2-[2-(6-metoksy-2-naftyl)-etoksy]etyl} -amin-hydroklorid Sm.p.: 125-128°C
IRCKBOcm"1: 3314, 1114,1024
NMR(CDC13)5: 2,64(6H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2(2H, m), 3,79(2H, t, J=7Hz),
3,8-4,0(2H, m), 3,92(3H, s), 7,0-7,4(3H, m), 7,5-7,8(3H, m), 12,6(1H, brs) Nr.55: N- {2-[2-(4-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etyl} -N,N-dimetylamin-hydroklorid Sm.p.: 92-95°C
IR(KBr)cm"': 3418, 1471, 1417
NMR(CDC13)8: 2,71(3H, s), 2,76(3H, s), 3,16(2H, t, J=6Hz), 3,2-3,4(2H, m), 3,78(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,l(2H, m), 7,24(1H, d, J=8Hz), 7,50(2H, s), 7,71(1H, d, J=8Hz),
12,6(1H, brs)
Nr.56: N- {2-[2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)etoksy]-etyl} -N,N-imetylamin-hydroklorid Sm.p.: 67-69X
IR(KBr)cm'': 1117,910,704
NMR(CDC13)5: 2,68(3H, s), 2,74(3H, s), 2,8-3,3(4H, m), 3,76(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0(2H, m), 7,0-7,7(4H, m), 12,6(1H, brs)
Nr.57: N- {2-[2-(6-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etyl} -N,N-dimetylamin-hydroklorid Sm.p.: 105-108°C
IRCKBr^m"1: 2606, 1434, 1110
NMR(CDC13)8: 2,71(3H, s), 2,76(3H, s), 3,0-3,4(4H, m), 3,79(2H, t, J=7Hz), 3,8-4,0(2H, m), 7,0-7,6(2H, m), 7,72(1H, s), 7,87(1H, s), 12,6(1H, brs)
Nr. 5 8: N,N-dietyl-N- {2-[2-(6-fluorbenzo[b]-tiofen-7-yl)etoksy]etyl} -amin-hydroklorid Sm.p.: 71-73,5°C
IR(KBr)cm"': 3422, 2650, 1469,1234, 1114
NMR(CDC13)8:1,24(6H, t, J=7Hz), 2,9-3,2(8H, m), 3,85(4H, t, J=6Hz), 7,11(1H, t, J=8Hz), 7,30(1H, d, J=5Hz), 7,40(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, dd, J=5,8Hz), 12,0(1H, brs)
Nr.59: N- {2-[2-(5,7-difluorbenzo[b]tiofen-6-yl)-etoksy]etyl} -N,N-dietylamin-hydroklorid Sm.p.: 98-100°C
IR(KBr)cm"': 3422,2937,2654,1404, 1112
NMR(CDC13)5:1,29(6H, t, J=7Hz), 2,9-3,1(8H, m), 3,74(2H, t, J=6Hz), 3,92(2H, t,
J=5Hz), 7,28(1H, d, J=2Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7,51(1H, d, J=5Hz), 12,1(1H, brs) Nr.60: N,N-diety 1-N- {2-[2-(5-metoksybenzo[b]furan-6-yl)etoksy]etyl} -amin-hydroklorid Sm.p.: 90-92°C
IR(KBr)cm'': 2939, 2659,1470,1108
NMR(CDC13)8: 1,28(6H, t, J=5Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,71(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0(2H,
m), 3,87(3H, s), 6,6-6,8(lH, m), 7,01(1H, s), 7,27(1H, s), 7,59(1H, dd, 5=2, 7Hz) Nr.61: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yl-1 -métyletoksy)-etyl]-N,N-dietylamin-hydroklorid Sm.p.: 84,5-87°C
IR(KBr)cm_<1>: 3419,2972,2648,1104
NMR(CDC13)5: 1,0-1,4(6H, m), 1,23(3H, d, J=6Hz), 2,8-2,9(2H, m), 2,87(2H, d, J=7Hz), 3,0-3,l(4H, m), 3,6-4,l(3H, m), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,45(IH, d, J=5Hz), 7,62(1H, s), 7,80(1H, d, J=8Hz), 12,0(1H, brs)
Eksempel 62
I 8 ml N,N-dimetylformamid blir 0,80 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl-metansulfonat oppløst, hvortil det settes 0,73 ml dipropylamin og 0,74 g kaliumkarbonat. Den resulterende blanding blir rørt ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av vann og etylacetat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol =10:1). Således blir 0,60 N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-dipropylamin oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 2965, 1459, 1114, 700
NMR(CDC13)5: 0,85(6H, t, J=7Hz), 1,43(4H, sext, J=7Hz), 2,41(4H, t, J=7Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,53(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz)
Eksempler 63-66
Eksempel 62 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.63: 2-{[2-(Benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-l-etanol
IRO-enJcm-<1>: 3422, 2863,1113,1044
NMR(CDC13)5:2,29(3H, s), 2,55(2H, t, J=5Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 2,95(1 H, brs), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,53(2H, t, J=6Hz), 3,55(2H, t, J=5Hz), 3,61(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H,
d, J=8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,40(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz) Nr.64: 2- {[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-1 -metylety 1](metyl)amino} -1 -etanol IR(ren)cm-': 3423,2943, 2863,1109
NMR(CDC13)8:0,95(3H, d, J=7Hz), 2,26(3H, s), 2,61(2H, t, J=5Hz), 2,7-3,0(lH, m), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,33(2H, t, J=5Hz), 3,50(2H, t, J=5Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H,
d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz) Nr.65: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-metyl-N-(2-propynyl)amin IR^cm"1: 3292,2861,1113,1050, 755, 703
NMR(CDC13)8: 2,21(1H, t, J=2Hz), 2,34(3H, s), 2,66(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,39(2H, d, J=2Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, dd, J=l, 8Hz),
7,29(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, d, J=lHz), 7,78(1H, d, J=8Hz) Nr.66: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-etyl](2-hydroksyetyl)amino}-l-etanol IRO-en^rn1: 3394,2866,1670,1108,1050, 756, 703
NMR(CDC13)8: 2,6(2H, brs), 2,70(4H, t, J=5Hz), 2,76(2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,51(2H, t, J=6Hz), 3,57(4H, t, J=5Hz), 3,73(2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 67
11 ml etylacetat blir 0,60 gN-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-dipropylamin oppløst, hvortil det settes 2 ml av en løsning av 0,18 g oksalsyre i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,56 g N- [2-(2-benzo [b] tiofen-5 -yletoksy)etyl] -N,N-dipropylamin-oksalat.
Sm.p.: 93-98°C
IR(KBr)cm"': 2968,2631,1637, 1114, 720
NMR(CDC13)8: 0,84(6H, t, J=7Hz), 1,4-1,9(4H, m), 2,95(2H, t, J=8Hz), 2,98(4H, t, J=6Hz), 3,2-3,4(2H, m), 3,6-4,0(4H, m), 4,4(2H, brs), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,44(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Eksempler 68-69
Eksempel 67 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.68: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-1 -etanol- oksalat
Sm.p.: 77-81°C
IR(KBr)cm"': 3394,2867,1113, 720
NMR(DMSO-d6)5:2,88(3H, s), 2,8-3,7(6H, m), 3,4-4,0(6H, m), 5,13(2H, brs), 7,26(1H,
d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz) Nr.69 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-1 -metyletyl](metyl)amino}-1 -etanol-oksalat Sm.p.: 72-74°C
IR(KBr)cm"': 3398, 1106, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,16(3H, d, J=5Hz), 2,64(3H, s), 2,8-3,3(5H, m), 3,4-3,9(6H, m), 7,26(1H, d, J=8Hz), 7,38(1H, d, J=6Hz), 7,72(1H, d, J=6Hz), 7,75(1H, s), 7,90(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 70
12,9 ml etylacetat blir 0,58 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-metyl-N-(2-propynyl)amin oppløst, hvortil det settes 0,97 ml 3,5 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time og deretter ved 5°C i én time. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 10 ml diisopropyleter. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket for å oppnå 0,35 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-metyl-N-(2-pripynyl)amin-hydroklorid.
Sm.p.: 101-102°C
IR(KBr)cm_<1>: 3173,2409,1132, 714
NMR(DMSO-d6)8:2,50(1H, t, J=2Hz), 2,73(3H, s), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,2-3,5(2H, m), 3,71(2H, t, J=7Hz), 3,7-3,9(2H, m), 4,03(2H, d, J=2Hz), 7,28(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz), 11,4(1H, brs)
Eksempel 71
Eksempel 70 blir gjentatt for å oppnå den følgende forbindelse.
Nr.71 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-etyl](2-hydroksyetyl)amino}-l-etanol-hydroklorid
IRCrerOcr<n1>: 3284, 2876, 1115, 705
NMR(CDC13)5: 1,7(2H, brs), 2,9-3,5(8H, m), 3,7-4,0(8H, m), 4,7(1H, brs), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,45(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,80(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 72
16 ml N,N-dimetylformamid blir 0,80 g 5-[2-(3-klorpropyloksy)etyl]benzo[b]-tiofen oppløst, hvortil det settes 0,51 ml 2-(metylamino)etanol og 0,87 g kaliumkarbonat. Blandingen blir rørt ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av vann og etylacetat. Det organiske sjiktet blir separert, vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=10:l). Således, 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)propyl]-(metyl)amino]-l-etanol blir oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm_<1>: 3408, 2945, 2859, lill
NMR(CDC13)6: 1,72(2H, qn, J=7Hz), 2,21(3H, s), 2,45(2H, t, J=7Hz), 2,47(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,49(2H, t, J=6Hz), 3,60(2H, t, J=7Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1 H, d, J=8Hz)
Eksempler 73-75
Eksempel 72 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.73: 2-{[5-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)pentyl]-(metyl)amino}-1 -etanol
IR(ren)cm-': 3422, 2938,2860,1112
NMR(CDCl3)v: 1,3-1,7(6H, m), 2,22(3H, s), 2,38(2H, t, J=6Hz), 2,50(2H, t, J=5Hz), 2,82(1H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,44(2H, t, J=6Hz), 3,57(2H, t, J=5Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s),
7,79(1H, d, J=8Hz)
Nr. 74: 2-(Metyl {2- [2-(6-kinoksalinyl)etoksy] etyl} -amino)-1 -etanol
IR^en^m1: 3405,2866, 1113,1027
NMR(CDC13)8: 2,30(3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 3,14(2H, t, J=7Hz), 3,57(4H, t, J=6Hz), 3,80(2H, t, J=7Hz), 7,69(1H, d, J=9Hz), 7,99(1H, s), 8,04(1 H, d, J=9Hz), 8,81(2H, s)
Nr.75: 2-[{2-[2-(lH-benzo[d]imidazol-5-yl)etoksy]etyl}-(metyl)amino]-1 -etanol IRCren^m"1: 3180, 1458, 1113, 1041
NMR(CDC13)6:2,30(3H, s), 2,59(2H, t, J=6Hz), 2,66(2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=6Hz), 3,3-3,8(6H, m), 7,08(1H, d, J=8Hz), 7,51(1H, s), 7,55(1H, d, J=8Hz), 8,00(1H, s)
Eksempel 76
12 ml etylacetat blir 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)propyl]-(metyl)amino]-l-etanol oppløst, hvortil det settes 2 ml av en løsning av 0,18 g oksalsyre i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 5 ml diisopropyleter. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)propyl]-(metyl)amino}-l-etanol-oksalat.
Sm.p.: 83-85°C
IRCKB^cm1: 3368, 2866, 1109, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,8-2,0(2H, m), 2,70(3H, s), 2,92(2H, t, J=7Hz), 3,00(2H, t, J=6Hz), 3,05(2H, t, J=6Hz), 3,46(2H, t, J=6Hz), 3,6-3,8(4H, m), 5,5(2H, brs), 7,25(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,75(1H, s), 7,90(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 77
Eksempel 76 blir gjentatt for å oppnå den følgende forbindelse.
Nr.77: 2- {[5-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)pentyl]-(metyl)amino} -1 -etanol-oksalat Sm.p.: 78,5-80,5°C
IRCKBOcm-1: 3422,2937, 2861,1116, 705
NMR(DMSO-d6)6: 1,2-1,6(6H, m), 2,72(3H, s), 2,92(2H, t, J=7Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,08(2H, t, J=6Hz), 3,40(2H, t, J=6Hz), 3,62(2H, t, J=7Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,24(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, s), 7,90(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 78
I 3 ml etanol blir 0,23 g 2-(metyl{2-[2-(6-kinoksalinyl)-etoksy]etyl}amino)-l-etanol oppløst, hvortil det settes 0,8 ml 3,8 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etanol. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk oppnås 0,67 g 2-(metyl{2-[2-(6-kinoksalinyl)-
etoksyjetyl}amino)- 1-etanol-trihydroklorid som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-<1>: 3384,1522,1113,1042
NMR(DMSO-d6)5: 2,6-4,2(12H, m), 2,77(3H, d, J=5Hz), 7,85(1H, d, J=9Hz), 8,02(1 H, s), 8,07(1 H, d, J=9Hz), 8,96(2H, s), 10,5(1 H, brs)
Eksempel 79
Eksempel 70 blir gjentatt for å oppnå den følgende forbindelse.
Nr.79: 2-[ {2-[2-( 1 H-benzo[d]imidazol-5-yl)etoksy]-etyl} -(metyl)amino]-1 -etanol-trihydroklorid
IR(ren)cm'': 3347, 1449, 1376,1112
NMR(DMSO-d6)5: 2,2-4,2(12H, m), 2,75(3H, s), 7,50(1H, d, J=9Hz), 7,76(1H, s), 7,80(1H, d, J=9Hz), 9,0(1H, brs), 9,62(1H, s), 10,3(1H, brs)
Eksempel 80
I 10 ml N,N-dimetylformamid blir 1,00 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-l-metyletyl-metansulfonat oppløst, hvortil det settes 3,3 ml dietylamin. Blandingen oppnådd således blir rørt i en ampulle ved 100°C i 15 timer. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen innført i en blanding av vann og etylacetat, pH blir regulert til 2,0 med 6 mol/l saltsyre, og det vandige sjiktet blir skilt fra. Etylacetat blir satt til det vandige sjiktet, pH blir regulert til 9,5 med 5 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=20:l til 10:1). Således blir 0,63 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-l-metyletyl]-N,N-dietylamin oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm':2967,2867,1111
NMR(CDC13)8: 1,00(3H, d, J=6Hz), 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,51(4H, q, J=7Hz), 2,8-2,9(2H, m), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,34(1H, d, J=7Hz), 3,50(1H, d, J=5Hz), 3,69(2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,68(1H, s), 7,79(1 H, d, J=8Hz)
Eksempel 81
16 ml N,N-dimetylformamid blir 0,80 g 5-[2-(3-klorpropyloksy)-etyl]benzo[b]-tiofen oppløst, hvortil det settes 3,2 ml dietylamin. Blandingen blir rørt i en ampulle ved 100°C i 10 timer. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen innført i en blanding av vann og etylacetat, pH blir regulert til 1,0 med 6 mol/l saltsyre, og det vandige sjiktet blir skilt fra. Etylacetat blir satt til det vandige sjiktet, pH blir regulert til 10,0 med 5 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=10:l til 4:1). Således blir 0,48 g N-[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)propyl]-N,N-dietylamin oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 2967,2864,2800,1112
NMR(CDC13)8: 0,99(6H, t, J=7Hz), 1,70(2H, qn, J=7Hz), 2,49(4H, q, J=7Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,48(2H, t, J=7Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 82
Eksempel 81 blir gjentatt for å oppnå den følgende forbindelse.
Nr.82: N-[5-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)pentyl]-N,N-dietylamin
IR(ren)cm-': 2967,2935, 2860, 1113
NMR(CDC13)8: 1,01(6H, t, J=7Hz), 1,3-1,7(6H, m), 2,43(2H, q, J=7Hz), 2,51(2H, q, J=7Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,45(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 83
12 ml etylacetat blir 0,46 g N-[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-propyl]-N,N-dietylamin oppløst, hvortil det settes 2,5 ml av en løsning av 0,15 g oksalsyre i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelses-temperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,47 g N-[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-propyl]-N,N-dietylamin-oksalat.
Sm.p.: 87,5-89°C
IR(KBr)cm"': 2938, 2648,1112, 706
NMR(DMSO-d6)8: 1,10(6H, t, J=7Hz), 1,7-2,0(2H, m), 2,93(2H, t, J=7Hz), 3,01(4H, q, J=7Hz), 3,46(2H, t, J=7Hz), 3,65(2H, t, J=7Hz), 4,6(2H, brs), 7,25(1 H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 84
13,0 ml etylacetat blir 0,62 g N-[5-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)pentyl]-N,N-dietylamin oppløst, hvortil det settes 1,1 ml 3,6 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 5 ml diisopropyleter og rørt ved omgivelsestemperatur i én time. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,55 gN-[5-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)pentyl]-N,N-dietylamin-hydroklorid.
Sm.p.: 138,5-140°C
IR(KBr)cm"': 2933,2594,2503,1104
NMR(DMSO-d6)8: 1,18(6H, t, J=7Hz), 1,3-1,6(6H, m), 2,9-3,l(8H, m), 3,40(2H, t, J=7Hz), 3,63(2H, t, J=7Hz), 7,25(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, s), 7,90(1H, d, J=8Hz), 10,2(1H, brs)
Eksempel 85
(1) I 10 ml metylenklorid blir 1,20 g 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)-eddiksyre oppløst. Løsningen blir avkjølt til 5°C, 0,49 ml oksalylklorid, og 0,1 ml N,N-dimetylformamid settes dertil, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen blir deretter avkjølt til 5°C, 2,6 ml dietylamin tilsettes, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelses-temperatur i 2 timer. Vann blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 1,0 med 2 mol/l saltsyre og det organiske sjikt blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 1,36 g 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)-N,N-dietylacetamid oppnådd som et oljeaktig produkt.
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• N-benzyl-2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yletoksy)]-N-metylacetamid
NMR(CDC13)8: 2,80(1,5H, s), 2,87(1,5H, s), 3,08(2H, t, J=7Hz), 3,80(2H, t, J=7Hz),
4,21(2H, s), 4,40(1H, s), 4,55(1H, s), 7,0-7,8(9H, m)
• 2- [2-(6-fluorbenzo [b] tiofen-5 -yletoksy)-N,N-dimetylacetamid
• 2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)-N,N-dietylacetamid
NMR(CDC13)8: 1,07(6H, t, J=7Hz), 3,0-3,6(6H, m), 3,85(2H, t, J=7Hz), 4,13(2H, s),
7,2-7,4(2H, m), 7,46(2H, s), 7,75(1 H, dd, J=2, 6Hz)
• 2-(2-benzo[b]tiofen-6-yletoksy)-N,N-dietylacetamid
NMR(CDC13)8: 1,09(6H, t, J=7Hz), 3,0-3,6(6H, m), 3,81(2H, t, J=7Hz), 4,13(2H, s),
7,1-7,3(2H, m), 7,38(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, s), 7,73(1H, d, J=8Hz)
• 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-N-etyl-N-metylacetamid
NMR(CDC13)8: 1,07(3H, t, J=7Hz), 2,82(1,5H, s), 2,88(1,5H, s), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,6(2H, m), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,13(2H, s), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d,
J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
• 2-(3-benzo[b]tiofen-5-ylpropoksy)-N,N-dietylacetamid
NMR(CDC13)8: 0,9-l,5(6H, m), 1,8-2,2(2H, m), 2,6-3,0(2H, m), 3,1-3,8(2H, m), 3,52(4H, q, J=6Hz), 4,13(2H, s), 7,18(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H,
d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz)
• 2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)etoksy]-N,N-dietylacetamid NMR(CDC13)8:1,13(6H, t, J=7Hz), 2,83(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,6(4H, m), 3,70(4H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 4,23(4H, s), 6,6-6,9(3H, m) • 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-inden-5-yl)etoksy]-N,N-dietylacetamid NMR(CDC13)8: 1,12(6H, t, J=7Hz), 2,04(2H, qn, J=7Hz), 2,7-3,0(6H, m), 3,1-3,5(4H, m), 3,73(2H, t, J=7Hz), 4,13(2H, s), 6,96(1H, d, J=8Hz), 7,09(1H, s),
7,13(1H, d, J=8Hz)
• 2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)-N,N-dimetylacetamid
NMR(CDC13)8: 2,80(3H, s), 2,89(3H, s), 3,29(2H, t, J=7Hz), 3,85(2H, t, J=7Hz),
4,13(2H, s), 7,1-7,4(2H, m), 7,46(2H, s), 7,7-7,9(1 H, m)
• N1 - [2-(dimetylamino)ety 1] -N1 -mety 1-2-(2-benzo [b]tiofen-5 -yletoksy)-acetamid IR(ren)cm-': 3504, 2940,2861, 2821,2770,1651,1104, 703
NMR(CDC13)8: 2,17(3H, s), 2,2-2,6(2H, m), 2,23(6H, s), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,6(2H, m), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,14(2H, s), 7,21(1H, dd, 3=2, 8Hz), 7,26(1H, d,
J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz)
• N1 -(2-hydroksyetyl)-N1 -metyl-2- [2-(2-metyl-1,3 -benzotiazol-5 -yl)etoksy] -acetamid IR(ren)cm-': 3396,2930,1638,1106
NMR(CDC13)8: 1,30(1H, t, J=7Hz), 2,81(3H, s), 2,95(3H, s), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,2-4,0(4H, m), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,0-4,4(2H, m), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,71(1H, d,
J=8Hz), 7,80(1H, s)
(2) 114 ml tetrahydrofuran blir 1,36 g 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)-N,N-dietylacetamid oppløst. Løsningen blir avkjølt til 5°C, og 14 ml 1 mol/l løsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran blir dråpevis satt dertil. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur natten over, og deretter blir 5,00 ml 6 mol/l saltsyre dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding blir oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling blir vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 9 med 5 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd,og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol =10:1) for å oppnå 1,10 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 2968, 1458, 1116, 794
NMR(CDC13)8: 1,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,18(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,83(2H, t, J=7Hz), 7,0-7,6(4H, m), 7,68(1H, dd, J=l,7Hz)
Eksempler 86-96
Eksempel 85 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 86: N-benzyl-N- {2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl} -N-metylamin IR(ren)cm-': 2929, 1458,1257, 1116, 747
NMR(CDC13)8: 2,43(3H, s), 2,93(2H, t, J=5Hz), 3,04(2H, t, J=7Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 3,82(2H, t, J=5Hz), 3,87(2H, s), 7,21(2H, d, J=6Hz), 7,34(5H, s), 7,50(1H, d, J=10Hz), 7,66(1 H, d, J=7Hz)
Nr.87: N-{2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)-etoksy]etyl}-N,N-dimetylamin
IR(ren)cm-': 2942, 2864,2819, 2771, 1458, 1116
NMR(CDC13)8: 2,25(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 3,04(2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,24(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d,
J=10Hz), 7,67(1 H, d, J=7Hz)
Nr.88: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin
IR(ren)cm-': 2968, 2869,1114, 759
NMR(CDC13)8: 1,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 3,24(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,75(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,3(2H, m), 7,45(2H,
s), 7,74(1 H, dd, J=2, 7Hz)
Nr.89: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-6-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin
IR(ren)cm-': 2968, 2868,1113, 818
NMR(CDC13)8: 1,01(6H, t, J=7Hz), 2,55(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, dd, J=l, 8Hz),
7,28(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=lHz), 7,73(1H, d, J=8Hz) Nr.90: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-etyl-N-metylamin
IRCren^m"1: 2969, 2864,1115, 1052, 702
NMR(CDC13)8: 1,04(3H, t, J=7Hz), 2,25(3H, s), 2,45(2H, q, J=7Hz), 2,57(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d,
J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz) Nr.91: N-[2-(3-benzo[b]tiofen-5-ylpropyl)etyl]-N,N-dietylamin
Nr.92: N-{2-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)etoksy]etyl}-N,N-dietylamin IR^en^m"<1>: 2871,1509, 1286,1070
NMR(CDC13)8: 1,02(6H, t, J=7Hz), 2,56(2H, q, J=7Hz), 2,64(4H, t, J=7Hz),
2,73(2H, q, J=7Hz), 3,52(4H, t, J=7Hz), 4,23(4H, s), 6,73(3H, s) Nr.93: N-{2-[2-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-etoksy]etyl}-N,N-dietylamin IRtrerOcm"<1>: 2966, 1114, 819, 754
NMR(CDC13)8: 1,02(6H, t, J=7Hz), 2,05(2H, qn, J=7Hz), 2,57(4H, q, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,88(6H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,64(2H, t, J=7Hz),
6,98(1H, d, J=8Hz), 7,10(1H, s), 7,14(1H, d, J=8Hz)
Nr.94: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)etyl]-N,N-dimetylamin
IRCrøOcm"1: 2942, 1458,1116, 760
NMR(CDC13)8: 2,25(6H, s), 2,49(2H, t, J=6Hz), 3,26(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t,
J=6Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 7,0-7,7(4H, m), 7,74(1H, dd, J=2, 6Hz)
Nr.95: N'-2-(2-benzo[b]tiofen-5-yleto^
IR(ren)cm-': 3361, 2941, 2858,2815,2758,1463, 1113, 701
NMR(CDC13)8: 2,22(6H, s), 2,28(3H, s), 2,3-2,7(4H, m), 2,61(2H, t, J=5Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,69(2H, t, J=7Hz), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,78(1 H, d, J=8Hz)
Nr.96: 2-(Metyl {2-[2-(2-metyl-1,3-benzotiazol-5-yl)etoksy]etyl} amino)-1 -etanol IR(ren)cm"': 3387, 2942,2864,1459,1114,1043, 754
NMR(CDC13)8:2,30(3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 2,81(3H, s), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6(4H, m), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,71(1H, d, J=8Hz), 7,81(lH,s)
Eksempel 97
110 ml etylacetat blir 1,10 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin oppløst, hvortil det settes 10 ml av en løsning av 0,39 g oksalsyre i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelses-temperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 1,14 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)-etyl]-N,N-dietylamin-oksalat.
Sm.p.: 75-76°C
IR(KBr)cm"': 3422,2652,1399,1114, 798, 720
NMR(DMSO-d6)6: 1,08(6H, t, J=7Hz), 2,99(4H, q, J=7Hz), 3,0-3,3(4H, m), 3,6-3,8(2H, m), 3,84(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,9(5H, m), 8,2(2H, brs)
Eksempler 98-103
Eksempel 97 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.98: N-benzyl-N-{2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl}-N-metylamin-oksalat Sm.p.: 96-98°C
IR(KBr)cm_<1>: 3445,2938, 2636,1456, 1118
NMR(DMSO-d6)8: 2,50(3H, s), 2,8-3,2(4H, m), 3,5-3,9(4H, m), 4,05(2H, s), 7,36(1H, d, J=5Hz), 7,38(5H, s), 7,69(1H, d, J=5Hz), 7,85(1H, d, J=10Hz), 7,89(1H,
d, J=3Hz), 9,0(2H, brs)
Nr.99: N- {2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl} -N,N-dimetylamin-oksalat Sm.p.: 120-126°C
IR(KBr)cm"': 2956,2679,1123, 720
NMR(DMSO-d6)5: 2,69(6H, s), 2,98(2H, t, J=7Hz), 3,18(2H, t, J=5Hz), 3,71(4H, t, J=7Hz), 7,40(1H, d, J=5Hz), 7,71(1H, d, J=5Hz), 7,87(1H, d, J=l 1Hz), 7,90(1H, d,
J=4Hz), 9,l(2H,brs)
Nr. 100: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin-oksalat
Sm.p.: 79-82°C
IR(KBr)cin"1: 3431,1405,1112, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,09(6H, t, J=7Hz), 2,99(4H, q, J=7Hz), 3,19(2H, t, J=7Hz), 3,7-3,8(6H, m), 4,4(2H, brs), 7,2-7,3(2H, m), 7,5-7,9(3H, m)
Nr. 101: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-6-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin-oksalat
Sm.p.: 53-58°C
IRCKBOcm-1: 2945,2655, 1634,1112, 720
NMR(DMSO-d6)5: 1,08(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,77(4H, brt, J=6Hz), 6,1(2H, brs), 7,26(1H, d, J=8Hz), 7,40(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, d, J=5Hz), 7,80(1H,
d, J=8Hz), 7,85(1H, s)
Nr. 102: N- [2-(2-benzo [b] tiofen-5 -yletoksy)etyl] -N-ety 1-N-mety lamin-oksalat Sm.p.: 102-104°C
IR(KBr)cm-': 2944, 2664, 1635, 1404, 1114, 720
NMR(DMSO-d6)5: 1,10(3H, t, J=7Hz), 2,64(3H, s), 2,8-3,3(6H, m), 3,6-3,9(4H, m), 7,28(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H,
d, J=8Hz), 9,3(2H, brs)
Nr. 103: N- [2-(3 -benzo [b]tiofen-5 -ylpropyl)etyl] -N,N-dietylamin-oksalat
Sm.p.: 58-60°C
IRCKBrJcr<n1>: 3446,2943, 2650,1114
NMR(DMSO-d6)6: 1,19(6H, t, J=7Hz), 1,6-2,1(2H, m), 2,75(2H, t, J=8Hz), 3,08(4H, t, J=7Hz), 3,22(2H, t, J=6Hz), 3,45(2H, t, J=6Hz), 3,69(2H, t, J=4Hz), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,42(2H, brs), 7,69(1H, s), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,90(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 104
I 1,9 ml etylacetat blir 0,38 g N-{2-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)etoksy]etyl}-N,N-dietylamin oppløst, hvortil det settes 0,51 ml av en 3,5 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time og deretter ved 5°C i én time. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket. Således oppnås 0,29 g N-{2-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-y l)etoksy] etyl] -N,N-dietylamin-hydroklorid.
Sm.p.: 120-123°C
IR(KBr)cm"': 3447,2940,1508, 1286,1068
NMR(DMSO-d6)8: 1,16(6H, t, J=7Hz), 2,70(2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2(6H, m), 3,59(2H, t, J=7Hz), 3,73(2H, t, J=5Hz), 4,19(4H, s), 6,71(3H, s), 10,2(1H, brs)
Eksempler 105-107
Eksempel 103 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 105: N- {2-[2-(2,3-dihydro-1 H-inden-5-yl)etoksy]etyl} -N,N-dietylamin-hydroklorid
Sm.p.: 104-105°C
IR(KBr)cm2935, 2659,1111,1034, 818
NMR(DMSO-d6)8: 1,16(6H, t, J=7Hz), 1,8-2,2(2H, m), 2,7-3, 9(16H, m), 6,97(1 H,
d, J=8Hz), 7,10(1H, s), 7,15(1H, d, J=8Hz), 10,4(1H, brs)
Nr. 106: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)etyl]-N,N-dimetylamin-hydroklorid Sm.p.: 165-167°C
IR(KBr)cm_<1>: 2628, 1413, 1126, 768
NMR(DMSO-d6)6: 2,68(6H, s), 3,0-3,6(4H, m), 3,6-4,0(4H, m), 7,2-7,5(2H, m),
7,61(1H, d, J=6Hz), 7,77(1H, d, J=6Hz), 7,87(1H, d, J=6Hz), 10,5(1H, brs)
Nr.107: N<1>-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N<l>,N<2>,N<2>-trimetyl-l,2-etandiamin-dihydroklorid
Sm.p.: 228-230°C
IR(KBr)cm"': 3446, 2633,2468,1473,1119, 702
NMR(DMSO-d6)6: 2,79(3H, s), 2,8-4,l(12H, m), 3,38(6H, s), 7,30(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,40(1H, d, J=6Hz), 7,73(1H, d, J=6Hz), 7,77(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 108
(1) I 8 ml metylenklorid blir 0,80 g 2-[2-(6-metoksybenzo-[b]tiofen-5-yl)etoksy]-eddiksyre oppløst, hvortil det settes 1,38 ml trietylamin og 0,22 g imidazol. Blandingen blir avkjølt til 5°C, hvortil det settes dråpevis en blanding av 0,24 ml tionylklorid og 8 ml metylenklorid. Den resulterende blanding blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i én time. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til -60°C, 0,47 ml trietylamin og 0,31 ml 2-(metylamino)-etanol settes dertil, og den resulterende blanding blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i én time og så ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Vann blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 1,0 med 6 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir separert. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 0,93 g N<1->(2-hydroksyetyl)-N<1->metyl-2-[2-(6-metoksybenzo-[b]tiofen-5-yl)etoksy]-acetamid oppnådd som et oljeaktig produkt.
NMR(CDC13)8: 2,94(3H, s), 3,04(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6(2H, m), 3,77(4H, t, J=7Hz), 3,88(3H, s), 4,1-4,2(2H, m), 7,21(1H, s), 7,26(1H, s), 7,29(1H, s), 7,60(1H, s)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• N1 -(2-hydroksyetyl)-N1 -metyl-2- [2-(6-fluorbenzo [b] -tiofen-5-yl)etoksy] -acetamid IR(ren)cm"': 1659,1644,1456,1107
NMR(CDC13)8: 2,94(3H, s), 3,07(2H, t, J=7Hz), 3,3-3,9(7H, m), 4,1-4,3(2H, m),
7,l-7,8(4H,m)
• N1 -(2-hydroksyetyl)-N1 -metyl-2- [2-(2-metylbenzo [b] -tiofen-5 -yl)etoksy] -acetamid
• N1 -etyl-N1 -(2-hydroksyety l)-2-(2-benzo [b]tiofen-5 -yletoksy)-acetamid
NMR(CDC13)8: 1,09(3H, t, J=7Hz), 3,09(2H, q, J=7Hz), 3,30(2H, t, J=7Hz), 3,46(2H, t, J=7Hz), 3,81(4H, t, J=7Hz), 4,17(2H, s), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d,
J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,68(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
• N'-benzyl-N'-(2-hydroksyetyl)-2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-acetamid NMR(CDC13)8: 2,9-3,l(2H, m), 3,3-3,9(6H, m), 4,1-4,3(2H, m), 4,4-4,6(2H, m), 7,1-7,3(7H, m), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,64(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz) • N1 -(2-hydroksyety 1)-N1 -mety l-2-(3 -benzo [b]tiofen-5 -ylpropoksy)-acetamid NMR(CDC13)8: 1,99(2H, qn, J=7Hz), 2,5-3,2(4H, m), 3,06(3H, s), 3,55(2H, t, J=7Hz), 3,5-3,9(2H, m), 4,0-4,4(2H, m), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz) (2) I 8 ml tetrahydrofuran blir 0,93 g N<1->(2-hydroksyetyl)-N<1->metyl-2-[2-(6-metoksybenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]-acetamid oppløst. Løsningen blir avkjølt til 5°C, og 6 ml 1 mol/l løsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran blir dråpevis satt dertil. Etter omrøring blandingen ved omgivelsestemperatur natten over blir 1,5 ml 6 mol/l saltsyre dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding blir oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling blir vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 9,5 med 5 mol/1 vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=10:l til 5:1). Således blir 0,67 g 2-[{2-[2-(6-metoksybenzo-[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etyl}(metyl)amino]-l-etanol oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 3423,2940, 2865,1468,1045
NMR(CDC13)8: 2,31(3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(4H, t, J=5Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 3,88(3H, s), 7,23(2H, s), 7,29(1H, s), 7,60(1 H, s)
Eksempler 109-113
Eksempel 108 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.109: 2-[{2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etyl}(metyl)amino]-l-etanol IR(ren)cm"': 3422,2868,1457, 1113
NMR(CDC13)8: 2,29(3H, s), 2,4-2,8(5H, m), 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,9(6H, m),
7,2-7,8(4H, m)
Nr. 110: 2-(Metyl {2-]2-(2-metylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl} amino)-1 -etanol IRCren^m"1: 3398,2862, 1113,1040
NMR(CDC13)8: 2,31(3H, s), 2,56(3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,70(2H, t, J=6Hz), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz),
6,91(1H, s), 7,09(1H, d, J=8Hz), 7,48(1H, s), 7,64(1H, d, J=8Hz)
Nr. 111: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(etyl)amino]-1 -etanol IR(ren)cm-': 3409, 2921, 2864, 1112
NMR(CDC13)8: 1,02(3H, t, J=7Hz), 2,5-2,8(6H, m), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,53(4H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d,
J=5Hz), 7,66(1 H, s), 7,79(1 H, d, J=8Hz)
Nr. 112: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(benzyl)amino]-l-etanol IR(ren)cm"': 3448,2863,1111,1051, 700
NMR(CDC13)8: 2,67(2H, t, J=5Hz), 2,73(2H, t, J=5Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,50(2H, t, J=5Hz), 3,53(2H, t, J=5H), 3,6-3,7(4H, m), 7,2-7,3(7H, m), 7,42(1 H, d,
J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Nr. 113: 2-[[2-(3-benzo[b]tiofen-5-ylpropyl)etyl]-(metyl)amino]-1 -etanol IR(ren)cm-': 3422,2942,2861, 1115
NMR(CDC13)8: 1,94(2H, qn, J=7Hz), 2,35(3H, s), 2,60(2H, t, J=6Hz), 2,66(2H, t, J=6Hz), 2,82(2H, t, J=7Hz), 3,46(2H, t, J=6Hz), 3,53(2H, t, J=6Hz), 3,58(2H, t, J=7Hz), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 114
11 ml etylacetat blir 0,59 g 2-[{2-[2-(6-metoksybenzo-[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etyl}-(metyl)amino]-l-etanol oppløst, hvortil det settes 2 ml av en løsning av 0,17 g oksalsyre i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,60 g 2-[{2-[2-(6-metoksybenzo [b]tiofen-5 -yl)etoksy] etyl} -(metyl)amino] -1 -etanol-oksalat.
Sm.p.: 82,5-85°C
IRCKBOcm<1>: 3366, 1469, 1244, 720
NMR(DMSO-d6)5: 2,71(3H, s), 2,91(2H, t, J=7Hz), 3,07(2H, t, J=6Hz), 3,23(2H, t, J=6Hz), 3,65(6H, t, J=7Hz), 3,86(3H, s), 6,2(2H, brs), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=5Hz), 7,56(1 H, s),
7,66(1 H, s)
Eksempler 115-119
Eksempel 114 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 115: 2-[{2- [2-(6-fluorbenzo [b]tiofen-5 -yl)etoksy]etyl} (metyl)amino] -1 -etanol-oksalat
Sm.p.: 96-99°C
IR(KBr)cm"<1>: 3284,1460,1404,1127
NMR(DMSO-d6)8:2,4-3,4(10H, m), 3,6-4,0(6H, m), 5,8(2H, brs), 7,4-8,0(4H, m) Nr.116: 2-(Metyl{2-[2-(2-metylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl}amino)-l-etanol-oksalat
Sm.p.: 73-75°C
IRtKBOcm-1: 3274,2928,1404, 1115
NMR(DMSO-d6)8: 2,55(3H, s), 2,6-3,4(6H, m), 2,70(3H, s), 3,4-3,9(6H, m), 6,0(2H,
brs), 7,06(1H, s), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,57(1H, s), 7,75(1H, d, J=8Hz)
Nr. 117: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(etyl)amino]-1 -etanol-oksalat Sm.p.: 53-56°C
IR(KBr)cm"': 3365, 1636, 1120, 720
NMR(CDC13)8: 1,13(3H, t, J=7Hz), 2,9-3,4(8H, m), 3,70(6H, t, J=7Hz), 7,16(1H, d, J=8Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,62(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz),
8,1(2H, brs)
Nr.l 18: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(benzyl)amino]-l-etanol-oksalat
Sm.p.: 104-105,5°C
IR(KBr)cm"': 3365,1119, 720, 700
NMR(CDC13)8: 3,00(4H, t, J=6Hz), 3,3-3,4(2H, m), 3,78(6H, t, J=6Hz), 4,21(2H, s),
7,1-7,3(7H, m), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz), 8,6(2H, brs) Nr.119: 2-[[2-(3-benzo[b]tiofen-5-ylpropyl)-etyl](metyl)amino]-l-etanol-oksalat Sm.p.: 67-69°C
IRCKBOcm"1: 3382,2945,2867,1112
NMR(DMSO-d6)8: 1,8-1,9(2H, m), 2,7-2,8(2H, m), 2,79(3H, s), 3,15(2H, t, J=5Hz), 3,23(2H, t, J=5Hz), 3,45(2H, t, J=6Hz), 3,7-3,8(4H, m), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,69(1H, s), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,90(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 120
(1) I 8 ml N,N-dimetylformamid blir 0,76 g 2-benzo[b]tiofen-6-yl-l-etanol oppløst, hvortil det settes ved iskjølings-temperatur 1,25 g kalium-tert-butoksyd og 2,67 gN<1->metyl-N'-[2-(trityloksy)etyl]-2-kloracetamid. Blandingen blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Etylacetat og vann blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat=5:l til 3:1). Således, 2,07 g N<1->metyl-N'-[2-(trityloksy)etyl]-2-(2-benzo[b]tiofen-6-yetoksy)-acetamid som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm ': 2935,1659, 759, 707
NMR(CDC13)8: 2,80(3/2H, s), 2,98(3/2H, s), 2,9-3,1(2H, m), 3,2-3,4(2H, m), 3,4-3,6(2H, m), 3,76(2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 7,1-7,5(18H, m), 7,6-7,8(2H, m) De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• N1 -metyl-N1 - [2-(trityloksy)etyl] -2-(2-benzo [b]-tiofen-4-yletoksy)-acetamid IR(ren)cm-': 3006,1654, 758, 707
NMR(CDC13)8: 2,80(3/2H, s), 2,94(3/2H, s), 3,2-3,3(4H, m), 3,4-3,6(2H, m), 3,7-3,8(2H, m), 4,l-4,3(2H, m), 7,1-7,4(21H, m), 7,6-7,8(2H, m)
• N1 -metyl-N1 - [2-(trityloksy)etyl] -2- [2-(5 -metoksybenzo- [b] furan-6-yl)etoksy] -acetamid IR(ren)cm ': 2933, 1650, 1464, 1109
NMR(CDC13)8: 2,8-3,9(8H, m), 3,04(3/2H, s), 3,82(3H, s), 3,84(3/2H, s), 4,1-4,4(2H, m), 6,6-6,8(1 H, m), 6,98(1 H, s), 7,1-7,7(17H, m) (2) 120 ml tetrahydrofuran blir 2,07 g N<1->metyl-N<1->[2-(trityloksy)etyl]-2-(2-benzo[b]-tiofen-6-yletoksy)-acetamid oppløst. Løsningen blir avkjølt til 5°C og 7,5 ml 1 mol/l løsning av boran— kompleks i tetrahydrofuran blir dråpevis satt dertil. Etter røring av blandingen ved omgivelsestemperatur natten over blir 1,9 ml 6 mol/l saltsyre dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding blir oppvarmet under tilbakeløp i én time. Etter avkjøling blir vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 10 med 5 mol/1 vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=30:l til 20:1) for å oppnå 0,54 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-6-yletoksy)etyl](metyl)amino]-l-etanol som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 3408, 2864, 1113, 1041
NMR(CDC13)8: 2,31(3H, s), 2,56(2H, t, J=5Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,55(4H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,4(3H, m), 7,7-7,8(2H, m)
Eksempler 121-122
Eksempel 120(2) blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 121: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yoletoksy)etyl]-(metyl)amino]-1 -etanol IR(ren)cm-': 3408,2868,1113, 760
NMR(CDC13)5: 2,30(3H, s), 2,56(2H, t, J=6Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 3,24(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,75(2H, t, J=7Hz), 7,25(2H, dd,
3=2, 5Hz), 7,46(2H, s), 7,76(1H, dd, 3=2, 7Hz)
Nr. 122: 2- [ { 2-[2-(5-metoksybenzo [b] furan-6-yl)etoksy]etyl} (mety l)amino] -1 -etanol IR(ren)cm': 2943,2864,1464,1111
NMR(CDC13)8: 2,31(3H, s), 2,58(2H, t, J=6Hz), 2,65(2H, t, J=5Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,8(6H, m), 3,85(3H, s), 6,6-6,8(lH, m), 6,98(1H, d, J=2Hz), 7,2-7,4(1H, m), 7,59(1H, dd, 3=2, 8Hz)
Eksempel 123
14,25 ml etylacetat blir 0,85 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-l-etanol oppløst, hvortil det settes 1,1 ml 3,6 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time og
deretter ved 5°C i én time. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 10 ml diisopropyleter, og de utfelte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket. Således blir 0,81 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)etyl](metyl)-amino]-l-etanol-hydroklorid oppnådd.
Sm.p.: 84-87°C
IR(KBr)cm'': 3232, 1116, 760
NMR(CDC13)8: 2,64(3/2H, s), 2,69(3/2H, s), 2,8-3,0(2H, m), 3,22(4H, t, J=6Hz), 3,7-3,9(6H, m), 7,24(1H, dd, 3=2, 7Hz), 7,29(1H, t, J=7Hz), 7,45(2H, s), 7,75(1H, dd, 3=2, 7Hz), ll,2(lH,brs)
Eksempel 124
I en blanding av 0,21 ml 6 mol/l saltsyre og 1 ml vann blir 0,37 g 2-[{2-[2-(5-metoksybenzo [b]furan-6-yl)etoksy] etyl} -(metyl)amino] -1 -etanol oppløst. Den resulterende løsning blir frosset, og vann blir avdestillert fra dette under redusert trykk. Således blir 0,40 g 2-[{2-[2-(5-metoksybenzo[b]furan-6-yl)etoksy]-etyl}(metyl)amino]-l-etanol-hydroklorid oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 3358,1468,1428,1130
NMR(CDC13)8: 2,6-2,9(3H, m), 2,97(2H, t, J=6Hz), 3,0-3,7(6H, m), 3,71(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0(3H, m), 3,86(3H, s), 6,6-6,8(lH, m), 7,00(1H, s), 7,28(1H, s), 7,59(1H, dd, 5=2, 8Hz), 11,2(1H, brs)
Eksempel 125
(1) I en blanding av 4,8 ml tert-butanol og 1,2 ml N,N-dimetylformamid blir 0,60 g 2-(2-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)-l-etanol oppløst, hvortil det settes ved iskjølingstemperatur 0,45 g kalium-tert-butoksyd og 1,81 gN<1->metyl-N<1->[2-(trityloksy)etyl]-2-kloracetamid. Den resulterende blanding blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Etylacetat og vann blir satt til reaksjons-blandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Til residuet settes 6 ml etanol, 0,6 ml vann og 0,29 g p-toluensulfonsyre-monohydrat, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur natten over. Etylacetat og vann blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=50:l til 30:1). Således blir 0,74 g N<1->(2-hydroksyetyl)-N<1->metyl-2-[2-(2-fluorbenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]-acetamid oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm'': 3405, 2936,1647, 1106
NMR(CDC13)8: 2,93(3H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6(2H, m), 3,79(4H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 6,65(1H, d, J=3Hz), 7,1-7,3(1H, m), 7,4-7,8(2H, m)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• Nl<->(2-hydroksyetyl)-N<1->metyl-2-[2-(6-fluorbenzo-[b]tiofen-7-yl)etoksy]-acetamid IR(ren)cm_<1>: 3397, 1646, 1470, 1106
NMR(CDC13)8: 2,88(3H, s), 3,24(2H, t, J=7Hz), 3,46(2H, t, J=5Hz), 3,6-3,8(2H, m), 3,87(2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 7,15(1H, dd, 5=9,19Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz),
7,39(1H, d, J=5Hz), 7,64(1H, dd, J=5, 9Hz)
• N<1->(2-hydroksyetyl)-N<1->metyl-2-[2-(5,7-difluorbenzo-[b]tiofen-6-yl)etoksy]-acetamid IR(ren)cm_<1>: 3405, 2937,2878,1638,1107
NMR(CDC13)8: 2,96(3H, s), 3,12(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6(2H, m), 3,78(4H, t, J=7Hz),
4,1-4,3(2H, m), 7,24(1H, d, J=3Hz), 7,34(1H, d, J=3Hz), 7,49(1H, d, J=5Hz)
• Nl<->(2-hydroksyetyl)-N<1->metyl-2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)-acetamid
IRfren^in1: 3396, 2932, 1654, 1459, 1105, 703
NMR(CDC13)8: 2,86(3H, s), 3,1-4,1(5H, m), 3,22(2H, t, J=7Hz), 3,92(2H, t, J=7Hz),
4,20(2H, d, J=6Hz), 7,1-7,6(4H, m), 7,70(1 H, dd, 3=2, 7Hz)
• N<1->(2-hydroksyetyl)-N<1->metyl-2-[2-(l-naftyl)-
etoksy]-acetamid
NMR(CDC13)8: 2,85(3H, s), 3,2-3,6(4H, m), 3,6-4,0(2H, m), 3,87(2H, t, J=7Hz),
4,1-4,4(2H, m), 7,2-7,6(4H, m), 7,6-8,0(2H, m), 8,0-8,2(lH, m) Nl<->(2-hydroksyetyl)-N<1->metyl-2-[2-(6-fluor-7-hydroksybenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-acetamid
NMR(CDC13)8: 2,8-3,2(2H, m), 2,88(3H, s), 3,2-4,0(6H, m), 4,0-4,6(2H, m), 6,9-7,6(3H, m)
• N1 -(2-hydroksyetyl)-N1 -metyl-2- {2-[6-fluor-7-(metyltio)-benzo[b]tiofen-5-yl]etoksy } - acetamid
IR(ren)cm-': 3405,2927, 1643,1427, 1259,1107
NMR(CDC13)8: 2,53(3H, s), 2,94(3H, s), 3,08(2H, t, J=7Hz), 3,2-4,0(4H, m), 3,81(2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 7,25(1H, dd, 3=2, 5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1 H, d, J=7Hz)
N<1->(2-hydroksyetyl)-Nl<->metyl-2-[2-(6-fluor-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-acetamid
IR(ren)cm"': 3404,2935,1654,1465,1358, 1108
NMR(CDC13)8: 2,95(3H, s), 3,07(2H, t, J=7Hz), 3,2-4,l(4H, m), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,11(3H, d, J=2Hz), 4,1-4,4(2H, m), 7,22(1H, d, J=5Hz), 7,30(1H, d, J=5Hz),
7,39(1H, d, J=6Hz)
• N1 -(2-hydroksyetyl)-N1 -metyl-2-[2-(6-fluor-7-metylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-acetamid
IR(ren)cm"': 3399, 2934, 1654, 1458, 1107
NMR(CDC13)8: 2,16(3H, s), 2,45(3H, d, J=2Hz), 2,8-3,2(4H, m), 3,4-3,6(2H, m), 3,80(2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 7,24(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=5Hz),
7,53(1H, d, J=6Hz)
N1 -(2-hydroksyety 1)-N1 -metyl-2 -(2-benzo [b] furan-5 -yletoksy)-acetamid
IR(ren)cm"': 3397, 2935, 1648, 1469, 1108, 1030
NMR(CDC13)8: 2,91(3H, s), 2,6-3,2(lH, m), 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,2-3,6(2H, m), 3,70(2H, t, J=7Hz), 3,78(2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3(2H, m), 6,71(1H, d, J=2Hz),
7,13(1H, dd, 2, 8Hz), 7,32(1H, d, J=8Hz), 7,45(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz) (2) I 7 ml tetrahydrofuran blir 0,70 g Nl<->(2-hydroksyetyl)-N<1->metyl-2-[2-(2-fluorbenzo-[b]tiofen-5-yl)etoksy]-acetamid oppløst. Løsningen blir avkjølt til 5°C, hvortil det dråpevis tilsettes 6,7 ml 1 mol/l løsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur natten over, 1,5 ml 6 mol/l saltsyre blir dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding blir oppvarmet under tilbakeløp i én time. Etter avkjøling blir vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 10,5 med 5 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol =10:1 til 5:1) for å oppnå 0,58 g 2-[{2-[2-(2-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etyl}(metyl)amino]-l-etanol som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm"': 3422, 2864, 1579,1451,1113
NMR(CDC13)8: 2,31(3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 2,95(2H, t,
J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz)3,68(2H, t, J=7Hz), 6,65(1H, d, J=2Hz), 7,1-7,4(1 H, m), 7,4-7,9(2H, m)
Eksempler 126-134
Eksempel 125(2) blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 126: 2-[{2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)-etoksy]etyl}(metyl)amino]-l-etanol IR(ren)cm-<1>: 3420, 2868,1469, 1235
NMR(CDC13)5: 2,27(3H, s), 2,53(2H, t, J=6Hz), 2,62(2H, t, J=6Hz), 3,19(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,77(2H, t, J=7Hz), 7,10(1H, dd,
J=9,10Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, dd, J=5, 9Hz) Nr. 127: 2-[{2-[2-(5,7-difluorbenzo[b]tiofen-6-yl)etoksy]etyl}(metyl)amino]-l - etanol
IR(ren)cm ': 3394, 2868, 1114
NMR(CDC13)6: 2,28(3H, s), 2,54(2H, t, J=5Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 3,09(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=5Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 7,25(1H, d,
J=5Hz), 7,34(1 H, d, J=3Hz), 7,48(1 H, d, J=5Hz)
Nr. 128: 2- {[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etyl]-(mety l)amino} -1 -etanol IR(ren)cr<nl>: 3413, 2865,1460,1116, 796, 702
NMR(CDC13)5: 2,28(3H, s), 2,54(2H, t, J=6Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 2,8(1H, brs), 3,18(2H, t, J=7Hz), 3,55(4H, t, J=6Hz), 3,82(2H, t, J=7Hz), 7,1-7,5(4H, m), 7,69(1 H,
dd, 3=2, 7Hz)
Nr. 129: 2-(metyl {2-[2-(l -naftyl)etoksy]etyl} -amino)-1 -etanol
IR(ren)cm-': 3420, 2868, 1113, 778
NMR(CDC13)8: 2,30(3H, s), 2,56(2H, t, J=6Hz), 2,62(2H, t, J=6Hz), 3,4-3,9(8H, m),
7,2-7,9(4H, m), 7,8-8,0(2H, m), 8,0-8,2(1 H, m)
Nr. 130: 6-fluor-5-(2-{2-[(2-hydroksyetyl)(metyl)-amino]-etoksy}etyl)-benzo [b]tiofen-7-ol
NMR(CDC13)8: 2,37(3H, s), 2,5-2,9(4H, m), 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,8(6H, m),
7,11(1 H, d, J=6Hz), 7,16(1H, d, J=5Hz), 7,32(1 H, d, J=5Hz)
Nr.131: 2-[(2-{2-[6-fluor-7-(metyltio)-benzo[b]tiofen-5-yl]etoksy}etyl)-(metyl)amino]-1 -etanol
IR(ren)cm-': 3422, 2868,1427,1114,1040, 755
NMR(CDC13)8: 2,30(3H, s), 2,54(3H, s), 2,4-2,9(4H, m), 3,04(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,8(2H, m), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,29(1 H, dd, J=2,6Hz),
7,41(1H, d, J=6Hz), 7,63(1H, d, J=6Hz)
Nr. 132: 2-[{2-[2-(6-fluor-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)-etoksy]etyl} -
(metyl)amino]-1 -etanol
IR(ren)cm<-1>: 3408, 2867, 1464, 1114, 1041
NMR(CDC13)5: 2,30(3H, s), 2,4-2,9(4H, m), 3,03(2H, dt, J=l, 7Hz), 3,3-3,8(2H, m), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 4,11(3H, d, J=2Hz), 7,22(1H, d, J=5Hz),
7,35(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=7Hz)
Nr. 133: 2- [ {2- [2-(6-fluor-7-metylbenzo[b]tiofen-5 -yl)-etoksy] etyl} -(metyl)amino] - 1-etanol
IR(ren)cm"': 3397, 2868,1458,1115,1044
NMR(CDCl3)8: 2,33(3H, s), 2,47(3H, d, J=2Hz), 2,5-2,8(4H, m), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=5Hz), 3,67(2H, t, J=5Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz),
7,36(1H, d, J=5Hz), 7,51(1H, d, J=7Hz)
Nr. 134: 2-{ [2-(2-benzo[b]furan-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}- 1-etanol IR(ren)cm-': 3422,2865,1467,1110,1031
NMR(CDC13)8: 2,31(3H, s), 2,4-3,2(lH, m), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 6,71(1H, d, J=2Hz), 7,13(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,31(1H, d, J=9Hz), 7,44(1H, d, J=2Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 135
11 ml etylacetat blir 0,58 g 2-[{2-[2-(2-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etyl}-(metyl)amino]- 1-etanol oppløst, hvortil det settes 1 ml av en løsning av 0,18 g oksalsyre i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelses-temperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,61 g 2-[{2-[2-(2-fluorbenzo [b]-
tiofen-5 -yl)etoksy] etyl} (metyl)amino] -1 -etanol-oksalat.
Sm.p.: 77-80°C
IR(KBr)cm"': 3393, 1579, 1450, 1113
NMR(CDC13)8: 2,79(3H, s), 2,93(2H, t, J=7Hz), 3,11(2H, t, J=5Hz), 3,31(2H, t, J=5Hz), 3,6-3,9(6H, m), 6,66(1H, d, J=2Hz), 6,8(2H, brs), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,43(1H, s), 7,58(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 136
12,9 ml etylacetat blir 0,48 g 2-[{2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)etoksy]etyl}-(metyl)amino]-1-etanol oppløst, hvortil det settes 0,57 ml 3,6 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 5 ml diisopropyleter og rørt ved omgivelsestemperatur i én time. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,45 g 2-[{2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)etoksy]etyl}(metyl)-amino]-l-etanol-hydroklorid.
Sm.p.: 69-72°C
IR(KBr)cm"': 3253,1469,1116, 811
NMR(CDC13)8: 2,71(3H, s), 3,1-3,2(2H, m), 3,19(2H, t, J=7Hz), 3,26(2H, t, J=6Hz), 3,85(6H, t, J=7Hz), 4,7(1H, brs), 7,10(1H, dd, J=9,10Hz), 7,30(1H, d, J=5Hz), 7,40(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, dd, J=5, 9Hz)
Eksempler 137-138
Eksempel 136 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 137: 2-[{2- [2-(5,7-difluorbenzo [b]tiofen-6-yl)etoksy]ety 1} (metyl)amino] -1 - etanol-hydroklorid
Sm.p.: 95,5-97,5°C
IR(KBr)cm"': 3272, 1405, 1129, 1093
NMR(CDC13)8: 2,81(3H, s), 3,0-3,4(6H, m), 3,75(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0(4H, m),
4,6(1H, brs), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,36(1H, d, J=2Hz), 7,51(1H, d, J=5Hz)
Nr. 138: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etyl]-(metyl)amino]-l-etanol-hydroklorid
Sm.p.: 74-76°C
IR(KBr)cm"': 3383, 1459, 1106, 798, 707
NMR(CDC13)8: 2,67(3H, s), 2,8-3,5(6H, m), 3,5-4,l(6H, m), 4,8(1H, brs), 7,1-7,6(4H, m), 7,71(1H, d, J=7Hz)
Eksempel 139
(1) 12,4 ml aceton oppslemmes 0,38 g natriumformiat, hvortil det settes 0,37 ml pivaloylklorid. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Deretter tilsettes ved iskjølingstemperatur 4 ml av en løsning av 0,50 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-amino}-l-propanol i aceton, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 8,5 med 2 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform). Således blir 0,46 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-formamid oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 3423, 2935,2870,1655,1421,1110, 703
NMR(CDC13)8: 1,05(3H, d, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,1-4,4(10H, m), 7,16(1H, dd, 3=2, 8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,62(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz), 8,ll(lH,s)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(2-hydroksypropyl)-formamid
IR(ren)cm-': 3405, 2867,1655, 1115
NMR(CDC13)8: 1,0-1,2(3H, m), 3,0-3,l(4H, m), 3,3-3,4(lH, m), 3,4-3,6(2H, m), 3,6-3,8(5H, m), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,43(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H,
s), 7,80(1H, d, J=8Hz), 8,04(1/2H, s), 8,12(1/2H, s)
• N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(3-hydroksypropyl)-formamid
IR(ren)cm_<1>: 3421, 2938,2868,1652,1436,1117, 704
NMR(CDC13)8: 1,5-1,9(2H, m), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,2-3,9(10H, m), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,43(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,80(1H, d, J=8Hz),
8,09(1H, s)
• N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(2-metoksyetyl)-formamid
IR^en^m-1: 3504, 2931,2867, 1668,1436,1117, 704
NMR(CDC13)8: 2,96(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,8(10H, m), 3,47(3H, s), 7,18(1H, d, J=8Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz),
7,99(1/2H, s), 8,07(1/2H, s) (2) 14,3 ml tetrahydrofuran blir 0,43 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-formamid oppløst. Til løsningen oppnådd således blir det dråpevis satt ved iskjølingstemperatur 5,60 ml 1 mol/l løsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer.
Reaksjonsblandingen blir surgjort med 1,9 ml 6 mol/l saltsyre og oppvarmet under tilbakeløp i én time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur tilsettes vann og etylacetat, pH blir regulert til 9,5 med 2 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og det oljeaktige produkt oppnådd således blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform: metanol=30:l) for å oppnå 0,20 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino]-l-propanol som et lyst gulfarget oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 3422,2937, 2862,1113, 703
NMR(CDC13)5: 0,83(3H, d, J=7Hz), 2,26(3H, s), 2,3-3,2(5H, m), 3,2-3,8(6H, m), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Eksempler 140-142
Eksempel 139(2) blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 140: 1 -[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino]-2-propanol IR(ren)cin3448, 2864, 1114, 1051
NMR(CDC13)5: 1,10(3H, d, J=6Hz), 2,31(3H, s), 2,60(2H, t, J=5Hz), 2,71(2H, d, J=7Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8(1 H, m), 3,53(2H, t, J=5Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H,
d, J=8Hz)
Nr. 141: 3-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino]-1 -propanol IR(ren)cm"': 3397, 2922,1115,1049, 755
NMR(CDC13)6:1,62(2H, qn, J=6Hz), 2,25(3H, s), 2,56(4H, t, J=6Hz), 2,98(2H, t, J=6Hz), 3,53(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=6Hz), 3,74(2H, t, J=6Hz), 4,5(1H, brs), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,38(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,76(1H,
d, J=8Hz)
Nr. 142: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin IR(ren)cm"<1>: 2937, 2868, 1117, 1052, 702
NMR(CDC13)8: 2,31 (3H, s), 2,5-2,8(4H, m), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,32(3H, s), 3,45(2H, t, J=5Hz), 3,57(2H, t, J=5Hz), 3,69(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H, dd, 5=2, 8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 143
10,9 ml etylacetat blir 0,18 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-l-propanol oppløst, hvortil det settes 2 ml av en løsning av 0,055 g oksalsyre i etylacetat. Deretter tilsettes 1 ml aceton, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,23 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl](metyl)amino]-1 -propanol-oksalat.
Sm.p.: 97-99°C
IR(KBr)cm3354,1114, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,08(3H, d, J=6Hz), 2,64(3H, s), 2,95(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,9(9H, m), 7,26(1H, dd, J=l, 8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz)
Eksempler 144-145
Eksempel 143 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 144: 1 - {[2-(2-benzo [b]tiofen-5 -yletoksy)etyl] -(metyl)amino } -2-propanol oksalat Sm.p.: 64,5-66°C
IR(KBr)cm_<1>: 3396,1112, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,01(3H, d, J=6Hz), 2,69(3H, s), 2,91(2H, d, J=6Hz), 2,92(2H, t, J=7Hz), 3,21(2H, t, J=7Hz), 3,71(4H, t, J=7Hz), 3,8-4,0(lH, m), 6,8(2H, brs), 7,27(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H,
d, J=8Hz)
Nr. 145: 3-{ [2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-l -propanol oksalat Sm.p.: 93-95°C
IR(KBr)cm"': 3410, 2952,1112, 720
NMR(DMSO-d6)8: 1,5-2,0(2H, m), 2,67(3H, s), 2,95(4H, t, J=7Hz), 3,19(2H, t, J=5Hz), 3,43(2H, t, J=6Hz), 3,6-4,0(4H, m), 7,27(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,75(1H, s), 7,90(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 146
I 3 ml N,N-dimetylformamid blir oppløst 0,60 g N-[2-(2-benzo-[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(2-propynyl)amin, hvortil det settes 0,40 g benzylbromid og 0,35 g kaliumkarbonat. Blandingen blir rørt ved omgivelses-temperatur i én time. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:-metanol=10:l til 7:1) for å oppnå 0,67 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-benzyl-N-(2-propynyl)amin som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm ': 3292, 2863, 1112, 700
NMR(CDC13)8: 2,22(1 H, t, J=2Hz), 2,77(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,36(2H, d, J=2Hz), 3,59(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, s), 3,67(2H, t, J=7Hz), 7,0-7,6(3H, m), 7,29(5H, s), 7,66(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz)
Eksempler 147-153
Eksempel 146 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 147: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(4-metoksybenzyl)-N-metylamin IR(ren)cm-': 3422,2938,2863,1511,1246, 1112,1036, 704
NMR(CDC13)8: 2,23(3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,47(2H, s), 3,58(2H, t, J=6Hz), 3,69(2H, t, J=7Hz), 3,79(3H, s), 6,82(2H, d, J=9Hz), 7,1-7,3(1H, m), 7,20(2H, d, J=9Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s),
7,78(1 H, d, J=8Hz)
Nr. 148: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-N-metylamin IR(ren)cm-': 3398,2940, 2864,1508, 1221,1113, 703
NMR(CDC13)8: 2,22(3H, s), 2,59(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,48(2H, s), 3,58(2H, t, J=6Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz), 6,8-7,3(5H, m), 7,19(1H, d, J=5Hz),,
7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,77(1H, d, J=8Hz)
Nr. 149: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-metyl-N-(4-nitrobenzyl)amin IR^en^m-1: 3422,2942,2864,1519,1345,1111, 703
NMR(CDC13)8: 2,23(3H, s), 2,63(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,5-3,7(2H, m), 3,58(2H, s), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,2-7,3(lH, m), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,40(2H, d,
J=9Hz), 7,41(1H, d, J=6Hz), 7,65(1H, s), 7,76(1H, d, J=8Hz), 8,11(2H, d, J=9Hz) Nr. 150: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-cyklopropyl-N-metylamin IR^cm^^Sei, 1116, 700
NMR(CDC13)8: 0,3-0,6(4H, m), 1,5-1,9(1H, m), 2,36(3H, s), 2,75(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,60(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz),
7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(2H, d, J=8Hz)
Nr. 151: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-etyl-N-(2-propynyl)amin IR(ren)cm'': 3293,2862,1112, 701
NMR(CDC13)5: 1,05(3H, t, J=7Hz), 2,16(1H, t, J=2Hz), 2,58(2H, q, J=7Hz), 2,71(2H, t, J=7Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,44(2H, d, J=2Hz), 3,57(2H, t, J=7Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,38(1H, d, J=5Hz),
7,67(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz)
Nr. 152: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-cyklopropyl-N-etylamin IR(ren)cm ':2861, 1114, 700
NMR(CDC13)5: 0,4-0,5(4H, m), 1,05(3H, t, J=7Hz), 1,6-1,9(1 H, m), 2,70(3H, q, J=7Hz), 2,81(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,61(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s),
7,79(2H, d, J=8Hz)
Nr. 153: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-benzyl-N-cyklopropylamin IR(ren)cm-': 2922, 2861, 1458, 1114, 755, 699
NMR(CDC13)5: 0,4-0,5(4H, m), 1,7-1,9(1H, m), 2,75(2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,65(2H, t, J=7Hz), 3,79(2H, s), 7,1-7,3(7H, m), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65(1 H, s), 7,77(2H, d, J=8Hz)
Eksempel 154
11 ml etylacetat blir 0,67 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-benzyl-N-(2-propynyl)amin oppløst, hvortil det settes 2,3 ml av en løsning av 0,26 g oksalsyre i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,63 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-benzyl-N-(2-propynyl)amin-oksalat.
Sm.p.: 107-108°C
IR(KBr)cm"': 3134, 1717, 1645, 700
NMR(DMSO-d6)8: 2,71(2H, t, J=6Hz), 2,91(2H, t, J=6Hz), 3,22(1H, s), 3,35(2H, s), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,64(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, s), 7,0-7,5(2H, m), 7,29(5H, s), 7,70(1H, d, J=5Hz), 7,74(1H, s), 7,88(1H, d, J=8Hz), 9,2(2H, brs)
Eksempler 155-157
Eksempel 154 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 155: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(4-metoksybenzyl)-N-metylamin-oksalat
Sm.p.: 78,5-81°C
IR(KBr)cm"': 3424, 2935,1114, 720
NMR(DMSO-d6)8: 2,51(3H, s), 2,8-3,2(4H, m), 3,6-3,9(4H, m), 3,75(3H, s), 4,04(2H, s), 6,91(2H, d, J=9Hz), 7,1-7,5(2H, m), 7,30(1H, d, J=8Hz), 7,36(1H, d,
J=6Hz), 7,71(1H, d, J=6Hz), 7,74(1H, s), 7,88(1H, d, J=8Hz)
Nr. 156: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-N-metylamin-oksalat
Sm.p.: 149-150,5°C
IR(KBr)cm"': 3427, 2939, 1226, 1118, 720
NMR(DMSO-d6)5:2,49(3H, s), 2,8-3,2(4H, m), 3,6-3,9(4H, m), 4,02(2H, s), 7,1-7,5(5H, m), 7,31(1H, d, J=6Hz), 7,71(1H, d, J=6Hz), 7,75(1H, s), 7,89(1H, d, J=8Hz) Nr. 157: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-metyl-N-(4-nitrobenzyl)amin-oksalat
Sm.p.: 112-114°C
R(KBr)cm3426,2863,1522,1349,1120,707
NMR(DMSO-d6)5: 2,39(3H, s), 2,9-3,0(4H, m), 3,5-3,8(4H, m), 3,96(2H, s), 7,27(1 H, d, J=8Hz), 7,35(1H, d, J=6Hz), 7,59(2H, d, J=9Hz), 7,70(1 H, d, J=6Hz), 7,74(1H, s), 7,88(1H, d, J=8Hz), 8,19(2H, d, J=9Hz)
Eksempel 158
12,2 ml etylacetat blir 0,44 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-cyklopropyl-N-metylamin oppløst, hvortil det settes 0,60 ml 3,5 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 5 ml diisopropyleter og rørt ved omgivelsestemperatur i én time. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,31 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-cyklopropyl-N-metylamin-hydroklorid.
Sm.p.: 67-70°C
IR(KBr)cm'<l>:3418, 2628, 1111, 706
NMR(CDC13)8: 0,5-0,9(2H, m), 1,3-1,6(2H, m), 2,0-2,6(lH, m), 2,70(3H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,27(2H, brs), 3,6-4,2(2H, m), 3,78(2H, t, J=7Hz), 7,19(1H, d, J=8Hz, 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,44(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,80(1H, d, J=8Hz), 12,0(1H, brs)
Eksempel 159
Eksempel 158 blir gjentatt for å oppnå den følgende forbindelse.
Nr. 159: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-etyl-N-(2-propynyl)amin-hydroklorid
Sm.p.: 115-123°C
IR(KBr)cm"': 3174,2420,1465,1118, 709
NMR(CDC13)8: 1,33(3H, t, J=7Hz), 2,55(1H, t, J=3Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 2,8-3,4(4H, m), 3,78(2H, t, J=7Hz), 3,7-4,4(4H, m), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,43(1H, d, J=5Hz), 7,69(1H, s), 7,80(1H, d, J=8Hz), 12,8(1H, brs)
Eksempel 160
I 3,0 ml toluen oppslemmes 0,44 g natriumhydrid (60% mineralolje suspensjon), hvortil det blir dråpevis tilsatt ved iskjølingstemperatur en blanding av 0,93 g l-(5-{2-[2-(dimetylamino)etoksy]-etyl}-2-hydroksyfenyl)-l-etanon, 6,0 ml toluen og 9,0 ml etylformiat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelses-temperatur i én time. Isvann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 11 med vannfritt kaliumkarbonat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det vandige sjiktet blir to ganger ekstrahert med etylacetat, og deretter saltes det vandige sjiktet ut og blir videre ekstrahert én gang med etylacetat og fire ganger med kloroform. De organiske sjikt blir oppsamlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 13 ml eddiksyre, 6,5 ml 12 mol/l vandig saltsyre tilsettes, og den resulterende blanding blir rørt ved 60°C i 15 minutter. Etter avkjøling tilsettes kloroform og vann, pH blir regulert til 7,0 med vannfritt kaliumkarbonat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol =50:1 til 5:1) for å oppnå 6-{2-[2-(dimetylamino)etoksy]-etyl}-4H-chromen-4-on som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm': 1694, 1619,1483, 1116
NMR(CDC13)5: 2,24(6H, s), 2,48(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 6,32(1H, d, J=6Hz), 7,37(1H, d, J=8Hz), 7,57(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,83(1H, d, J=6Hz), 8,03(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 161
Eksempel 160 blir gjentatt for å oppnå den følgende forbindelse.
Nr.161: 6-{2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl}-4H-chromen-4-on
IR(ren)cin_1: 3422, 2972, 1655, 1619
NMR(CDC13)6: 1,08(6H, t, J=7Hz), 2,6-3,l(8H, m), 3,5-4,0(4H, m), 6,33(1H, d, J=6Hz), 7,31(1H, d, J=7Hz), 7,58(1H, dd, J=2, 7Hz), 7,84(1H, d, J=7Hz), 8,04(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 162
I 5 ml etylacetat blir 0,46 g 6-{2-[2-(dimetylamino)etoksy]etyl}-4H-chromen-4-on oppløst, hvortil det settes 0,8 ml 3,6 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,45 g 6-{2-[2-(dimetylamino)etoksy] etyl} -4H-chromenon-4-on-hydroklorid.
Sm.p.: 154-156°C
IR(KBr)cm"': 1653,1619,1483,1324
NMR(CDC13)8: 2,73(3H, s), 2,78(3H, s), 2,99(2H, t, J=6Hz), 3,1-3,3(2H, m), 3,75(2H, t, J=6Hz), 3,9-4,l(2H, m), 6,33(1H, d, J=6Hz), 7,41(1H, d, J=9Hz), 7,57(1H, dd, J=2,9Hz), 7,86(1H, d, J=6Hz), 8,03(1H, d, J=2Hz), 12,0(1H, brs)
Eksempel 163
Eksempel 162 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelse.
Nr. 163: 6- {2- [2-(dietylamino)etoksy] etyl} -4H-chromen-4-on-hydroklorid
Sm.p.: 173-176°C
IRCKBOcm"1: 1660, 1619,1481,1113
NMR(CDC13)6: 1,32(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,4(8H, m), 3,75(2H, t, J=6Hz), 3,8-4,1(2H, m), 6,33(1H, d, J=6Hz), 7,42(1H, d, J=8Hz), 7,56(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,86(1H, d, J=6Hz), 8,01(1H, d,J=2Hz)
Eksempel 164
110 ml metylenklorid blir 1,00 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-l-etanol oppløst. Løsningen oppnådd således blir avkjølt til 5°C, hvortil det settes 0,32 ml pyridin, 0,37 ml eddiksyreanhydrid og 0,04 g N,N-dimetylaminopyridin. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Vann blir satt til blandingen, pH blir regulert til 7,5 med mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det
organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol= 100:1 to50:l) for å oppnå 1,14 g 2-{[2-(2-benzo[b]-tiofen-5-yletoksy)-etyl](metyl)amino}etylacetat som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 2945,2858,1738,1238,1115
NMR(CDC13)8:2,05(3H, s), 2,32(3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,68(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 4,14(2H, t, J=6Hz), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 165
12 ml etylacetat blir 1,14 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl](metyl)-amino}etylacetat oppløst, hvortil det settes 3 ml av en løsning av 0,32 g oksalsyre i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 1,15 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofenyl-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}etylacetat-oksalat.
Sm.p.: 98-100,5°C
IR(KBr)cm'': 3446,1743,1229,1114
NMR(DMSO-d6)8: 2,01(3H, s), 2,61(3H, s), 2,95(2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2(4H, m), 3,70(4H, t, J=6Hz), 4,20(2H, t, J=5Hz), 6,25(2H, brs), 7,27(1H, d, J=8Hz), 7,40(1H, d, J=5Hz), 7,73(1H, d, J=5Hz), 7,76(1H, s), 7,91(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 166
I 5 ml metylenklorid blir 0,50 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-1-etanol oppløst. Løsningen oppnådd således blir avkjølt til -60°C, hvortil det settes 0,37 ml trietylamin og 0,31 ml pivaloylklorid. Blandingen blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i én time. Vann blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 9,0 med 1 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform: metanol=100:l til 50:1) for å oppnå 0,54 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl](metyl)amino}etyl-pivalat som et oljeaktig produkt.
IRCrøOcm"1: 2958,2868,1726,1156
NMR(CDC13)8:1,19(9H, s), 2,33(3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,69(2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 4,15(2H, t, J=6Hz), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Eksempler 167-168
Eksempel 166 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr. 167: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-metyl)amino}-etyletylkarbonat IR(ren)cm-': 2943, 2862,1744,1260,1115, 1015, 702
NMR(CDC13)5: 1,29(3H, t, J=7Hz), 2,33(3H, s), 2,65(2H, t, J=6Hz), 2,71 (2H, t, J=6Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 4,18(2H, q, J=7Hz), 4,19(2H, t, J=6Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d,
J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Nr. 168: 2-{ [2-(Benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}etyl-benzoat IR(ren)cm-': 1718,1274,1114,711
NMR(CDC13)8: 2,39(3H, s), 2,71(2H, t, J=6Hz), 2,84(2H, t, J=6Hz), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,58(2H, t, J=6Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 4,41(2H, t, J=6Hz), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=3Hz), 7,39(1H, d, J=3Hz), 7,4-7,6(3H, m), 7,65(1H, s), 7,77(1 H, d, J=8Hz), 8,04(2H, dd, J=2, 8Hz)
Eksempel 169
I 3,2 ml etylacetat blir 0,54 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}etyl-pivalat oppløst, hvortil det settes 0,53 ml 3,6 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 5 ml diisopropyleter og rørt ved omgivelses-temperatur i én time. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,46 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl](metyl)-amino} ety 1-pivalat-hydroklorid.
Sm.p.: 118-119°C
IR(KBr)cm-1: 2970, 1722,1154, 1108
NMR(CDC13)8: 1,19(9H, s), 2,67(3/2H, s), 2,73(3/2H, s), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,06(2H, t, J=5Hz), 3,24(2H, t, J=4Hz), 3,77(2H, t, J=7Hz), 3,95(2H, t, J=4Hz), 4,39(2H, t, J=5Hz), 7,18(1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,44(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,80(1H, d, J=8Hz), 12,9(1H, brs)
Eksempler 170-171
Eksempel 169 blir gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
Nr.170: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-etyletylkarbonat-hydroklorid
Sm.p.: 73,5-76°C
IR(KBr)cm"': 1747,1253,1114,1011, 702
NMR(CDC13)8: 1,31(3H, t, J=7Hz), 2,71(3/2H, s), 2,76(3/2H, s), 2,99(2H, t, J=6Hz), 3,2-3,4(4H, m), 3,77(2H, t, J=6Hz), 3,94(2H, t, J=5Hz), 4,22(2H, q, J=7Hz), 4,43(2H, t, J=5Hz), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,30(1H, d, J=5Hz), 7,44(1H, d, J=5Hz),
7,67(1H, s), 7,81(1H, d, J=8Hz), 12,9(1H, brs)
Nr. 171: 2- {[2-(2-benzo [b] tiofen-5 -yletoksy)etyl] -(metyl)amino} etyl-benzoat-hydroklorid
Sm.p.: 97-98°C
IR(KBr)cm"': 1719, 1266, 1115, 719
NMR(CDC13)8: 2,75(3H, s), 2,98(2H, t, J=7Hz), 3,2-3,4(4H, m), 3,76(2H, t, J=7Hz), 3,95(2H, t, J=4Hz), 4,63(2H, t, J=5Hz), 7,1-7,6(6H, m), 7,64(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz), 8,03(2H, d, J=8Hz), 13,0(1H, brs)
Eksempel 172
(1) 14,80 ml N,N-dimetylformamid blir 4,80 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-1-etanol oppløst. Til løsningen blir det suksessivt satt 1,40 g imidazol og 3,10 g t-butyldimetylklorsilan. Blandingen således oppnådd blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, pH
blir regulert til 10 med mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=50:l til 40:1) for å oppnå 6,21 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-({ [1 -(tert-butyl) 1,1 -dimetylsilyl]-oksy}etyl)-N-metylamin som et oljeaktig produkt. IR(ren)cm_<1>: 2952,2856, 1112, 835 NMR(CDC13)8: 0,05(6H, s), 0,89(9H, s), 2,32(3H, s), 2,58(2H, t, J=7Hz), 2,65(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=6Hz), 3,71(4H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz) (2) 120 ml tetrahydrofuran blir 2,00 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-({[l-(tert-butyl)-l,l-dimetylsilyl]oksy-etyl}-N-metylamin oppløst. Løsningen blir avkjølt til - 60°C, 4,8 ml 1,6 mol/l løsning av n-butyllitium i heksan blir dråpevis satt dertil, og den resulterende blanding blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter. Deretter tilsettes 7,5 ml aceton, temperaturen forhøyes til omgivelsestemperatur, og blandingen blir rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av vann og etylacetat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=100:l til 20:1) for å oppnå 1,38 g 2-[5-(2-{2-[({[l-(tert-butyl)-l,l-dimetylsilyl]oksy}-etyl)(metyl)-amino]etoksy}-etyl)benzo[b]tiofen-2-yl]-2-propanol som et oljeaktig produkt. IR(ren)cm-': 3397,2929,2857,1109 NMR(CDC13)8: 0,05(6H, s), 0,89(9H, s), 1,72(6H, s), 2,32(3H, s), 2,57(2H, t, J=6Hz), 2,64(2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=7Hz), 3,71(2H, t, J=6Hz), 7,10(1H, s), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,53(1H, s), 7,70(1H, d, J=8Hz) (3) 114 ml 90% metanol blir 1,38 g 2-[5-(2-{2-[({[l-tert-butyl)l,l-dimetylsilyl]-oksy}etyl(metyl)amino]etoksy}etyl)-benzo[b]tiofen-2-yl]-2-propanol oppløst, hvortil det settes 0,39 g kaliumfluorid. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=50:1 til 10:1) for å oppnå 0,65 g 2-[5-(2-{2-[(2-hydroksyetyl)-(metyl)amino]etoksy}etyl)benzo[b]tiofen]-2-propanol som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 3386,2932,2867,1112
NMR(CDC13)6: 1,71(6H, s), 2,30(3H, s), 2,55(2H, t, J=5Hz), 2,63(2H, t, J=6Hz), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,53(2H, t, J=6Hz), 3,55(2H, t, J=5Hz), 3,68(2H, t, J=7Hz),
7,12(1H, s), 7,23(1H, d, J=8Hz), 7,54(1H, s), 7,70(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 173
I 1 ml etylacetat blir 0,50 g 2-[5-(2-{2-[(2-hydroksyetyl)-(metyl)amino]-etoksy}etyl)-benzo[b]tiofen]-2-propanol oppløst, hvortil det settes 2 ml av en løsning av 0,13 g oksalsyre i etylacetat. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Etter røring av blandingen i ytterligere 2 timer blir de utskilte krystall oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå 0,41 g 2-[5-(2-{2-[(2-hydroksyetyl)-(metyl)amino]etoksy } etyl)-benzo [bjtiofen] -2-propanol-oksalat.
Sm.p.: 62,5-65,5°C
IR(KBr)cm_<I>: 3374, 2973, lill
NMR(DMSO-d6)8: 1,56(6H, s), 2,70(3H, s), 2,92(2H, t, J=7Hz), 3,06(2H, t, J=7Hz), 3,22(2H, t, J=7Hz), 3,68(6H, t, J=7Hz), 4,6(2H, brs), 7,14(1H, s), 7,18(1H, d, J=8Hz), 7,59(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 174
(1) I 30 ml tetrahydrofuran blir 4,75 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N,N-dietylamin oppløst. Løsningen blir avkjølt til -60°C, 16,4 ml 1,57 mol/l løsning av n-butyllitium i heksan blir dråpevis satt dertil, og den resulterende blanding blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter. Deretter tilsettes 4,3 ml triisopropylborat. Reaksjonsblandingen blir blandet med vann, regulert til pH 6 med eddiksyre og rørt ved omgivelsestemperatur. Dietyleter og 1 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd blir satt til blandingen, og det vandige sjiktet blir skilt fra. Det vandige sjiktet er regulert til pH 9 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 2,13 g 5-{2-[2-(dietylamino)-etoksy] etyl} benzo[b]tiofen-2-borsyre oppnådd. (2) I en blanding av 8 ml dimetoksyetan og 8 ml vann blir 1,63 g 5-{2-[2-(dietylamino)-etoksy]etyl}benzo[b]tiofen-2-borsyre oppløst, hvortil det settes 0,81 g natriumkarbonat, 9 mg diklor-bis(trifenylfosfin)palladium(II) og 0,44 ml 3-brompyridin. Blandingen således oppnådd blir oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer i en atmosfære av nitrogen. Etylacetat og vann setts til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform: metanol=10:l) for å oppnå 0,41 g N,N-dietyl-N-(2-{2-[2-(3-pyridyl)benzo[b]tiofen-5yl]etoksy}etyl)amin.
IR(ren)cm-': 2968, 2868,1113, 803, 754
NMR(CDC13)5: 1,02(6H, t, J=7Hz), 2,57(4H, q, J=7Hz), 2,67(2H, t, J=6Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,57(2H, t, J=6Hz), 3,72(2H, t, J=7Hz), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,35(1H, dd, J=5, 8Hz), 7,55(1H, s), 7,66(1H, s), 7,76(1H, d, J=8Hz), 7,96(1H, d, J=8Hz), 8,57(1H, dd, J=2, 5Hz), 8,98(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 175
I 1 ml etylacetat blir 0,41 g N,N-dietyl-N-(2-{2-[2-(3-pyridyl)-benzo[b]tiofen-5-yl]-etoksy}etyl)amin oppløst, hvortil det settes 2 ml av en løsning av 0,10 g oksalsyre i etylacetat og etanol, og blandingen således oppnådd blir rørt ved omgivelsestemperatur. De utskilte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket for å oppnå 0,32 gN,N-dietyl-N-(2-{2-[2-(3-pyridyl)benzo[b]-tiofenyl-5-yl]etoksy}etyl)amin-oksalat.
Sm.p.: 131-133°C
IR(KBr)cm_<1>: 2949,1113, 804, 720, 702
NMR(DMSO-d6)5: 1,10(6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3(8H, m), 3,6-3,9(4H, m), 5,0(2H, brs), 7,31(1H, d, J=8Hz), 7,52(1H, dd, J=5, 8Hz), 7,75(1H, s), 7,94(1H, d, J=8Hz), 7,95(1H, s), 8,15(1H, d, J=8Hz), 8,58(1H, dd, J=l, 5Hz), 9,01(1H, d, J=lHz)
Eksempel 176
I 20 ml etanol blir 12,69 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl](metyl)-amino}-1-etanol oppløst. Deretter blir 5,01 g fumarsyre satt til løsningen og oppvarmet. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, 100 ml aceton og 100 ml dietyleter blir satt til residuet, og blandingen således oppnådd blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Etter røring av blandingen ved 5°C i ytterligere én time blir de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med 1:1 blanding av dietyleter og aceton og tørket for å oppnå 15,03 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl](metyl)amino}-l-etanol-fumarat.
Sm.p.: 86-88°C
IR(KBr)cm-<1>: 3400,1684, 984, 647
NMR(DMSO-d6)8: 2,42(3H, s), 2,72(2H, t, J=6Hz), 2,85(2H, t, J=6Hz), 2,92(2H, t, J=6Hz), 3,54(2H, t, J=6Hz), 3,60(2H, t, J=6Hz), 3,67(2H, t, J=6Hz), 6,56(2H, s), 7,0(2H, brs), 7,25(1H, d, J=8Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 7,75(1H, s), 7,89(1 H, d, J=8Hz)
Referanseeksempel 1
(1) 128 ml N,N-dimetylformamid blir 5,60 g 2-benzo[b]tiofen-5-yl-1-etanol oppløst, hvortil det settes 4,23 g kalium-tert-butoksyd og 6,09 g 1-kloracetylpiperidin ved iskjølingstemperatur. Blandingen således dannet blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og deretter ved omgivelses-temperatur i 2 timer. Reaksjons-blandingen blir innført i en blanding av etylacetat og vann og regulert til pH 2,0 med 2 mol/l saltsyre, og deretter blir det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat=5:l til 2:1) for å oppnå 8,50 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-l-piperidino-l-etanon som et oljeaktig produkt.
IR(KBr)cm"': 2935,1652,1444,1255,1118
NMR(CDC13)6: 1,2-1,8(6H, m), 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,8(4H, m), 3,81(2H, t, J=7Hz), 4,15(2H, s), 7,1-7,6(3H, m), 7,7-8,0(2H, m)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• 2- [2-( 1,3 -benzodioksol-5 -yl)etoksy] -1 -piperidino-1 -etanon
• 2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-1 -piperidino-1 -etanon
• 2- [2-(6-fluorbenzo [b]tiofen-5 -yl)etoksy] -1 -piperidino-1 -etanon
• 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)-1 -piperidino-1 -etanon
(2) I en blanding av 58 ml etanol og 6 ml vann blir 6,40 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-l-piperidino-1-etanon oppløst, hvortil det settes 1,27 g natriumhydroksyd. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling av blandingen blir det utskilte materialet oppsamlet ved filtrering. Det utskilte materialet blir satt til en blanding av etylacetat og vann, pH blir regulert til 1,5 med 2 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk for å oppnå 3,72 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-eddiksyre som et fargeløst krystallinsk produkt.
IR(KBr)cm2955,1763,1221,1128
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• 2-[2-(l ,3-benzodioksol-5-yl)etoksy]-eddiksyre
NMR(CDC13)5: 2,86(2H, t, J=7Hz), 3,74(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 5,92(2H, s),
6,6-6,8(3H, m)
• 2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-eddiksyre
• 2-[2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-eddiksyre
NMR(CDC13)8: 3,09(2H, t, J=7Hz), 3,85(2H, t, J=7Hz), 4,14(2H, s), 7,1-7,9(4H, m)
• 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)-eddiksyre
NMR(CDC13)5: 3,24(2H, t, J=7Hz), 3,96(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 6,9-7,9(6H, m)
Referanseeksempel 2
(1) 127 ml tetrahydrofuran blir 2,70 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-eddiksyre oppløst. Ved iskjølingstemperatur blir 0,65 g natriumborhydrid satt til løsningen og rørt ved samme temperatur som ovenfor i 10 minutter. Deretter blir ved iskjølingstemperatur 3,24 g bortrifluorid-dietyleter-kompleks satt til reaksjonsblandingen over et tidsrom på 20 minutter, og den resulterende blanding blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og deretter ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av etylacetat og vann, pH blir regulert til 1,0 med 2 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsnings-midlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat=3:l til 2:1) for å oppnå 2,34 g 2-(2-benzo[b]-tiofen-5-yletoksy)-1-etanol som et oljeaktig produkt.
IR(KBr)cm"': 3422,2864,1119,1051
NMR(CDC13)8: 1,8-2,3(1H, m), 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,4-4,0(6H, m), 7,1-7,6(3H, m), 7,6-8,0(2H, m)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor. 2-[2-(l,3-benzodioksol-5-yl)etoksy]-1-etanol
NMR(CDC13)8: 2,82(2H, t, J=7Hz), 3,4-4,3(7H, m), 5,92(2H, s), 6,7-6,9(3H, m) 2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-1 -etanol
NMR(CDC13)8: 1,90(1H, s), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,5-4,0(6H, m), 7,1-7,9(9H, m) (2) 120 ml metylenklorid blir 2,10 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-1-etanol oppløst. Ved iskjølingstemperatur blir 1,63 g metansulfonylklorid og 1,47 g pyridin satt til løsningen oppnådd ovenfor, og blandingen således dannet blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og deretter ved omgivelses-temperatur i 12 timer. Deretter blir metylenklorid og vann satt til reaksjons-blandingen, pH blir regulert til 2,0 med 2 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat=4:l til 2:1) for å oppnå 2,50 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-etyl-metansulfonat.
IR(KBr)cm"': 1347,1170,1127
NMR(CDC13)8: 2,86(3H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,5-4,0(4H, m), 4,2-4,5(2H, m), 7,2-7,6(3H, m), 7,6-8,0(2H, m)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• 2-[2-( 1,3-benzodioksol-5-yl)etoksy]-etyl-metansulfonat
NMR(CDC13)8: 2,7-3,0(5H, m), 3,6-3,8(4H, m), 4,3-4,4(2H, m), 5,92(2H, s), 6,6-6,8(3H, m)
• 2-[2-(2-fenylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etyl-metansulfonat
Referanseeksempel 3 (1)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1 (1). • 2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)etoksy]-1 -piperazino-1 -etanon NMR(CDC13)8: 1,2-1,9(6H, m), 2,81(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,7(4H, m), 3,68(2H, t,
J=7Hz), 6,6-7,0(3H, m)
• 2-[2-benzo[b]tiofen-6-yletoksy)-1 -piperazino-1 -etanon
• 2- [2-(2,3 -dihydro-1H-5 -indenyl)etoksy] -1 -piperazino-1 -etanon
• 2-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-1 -piperizino-1 -etanon
• 2-[2-(2-metylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-1 -piperizino-1 -etanon
• 2-(3-benzo[b]tiofen-5-ylpropoksy)-l-piperizino-l-etanon
• 2-[2-(2-metyl-1,3 -benzotiazol-5-yl)etoksy] -1 -piperizino-1 -etanon Referanseeksempel 3 (2)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som i Referanseeksempel 1 (2).
• 2-(2-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-6-yl)etoksy)-eddiksyre
NMR(CDC13)8: 2,83(2H, t, J=7Hz), 3,74(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 4,24(4H, s),
6,6-7,2(3H, m)
• 2-(2-benzo[b]tiofen-6-yletoksy)-eddiksyre
NMR(CDC13)8: 3,05(2H, t, J=7Hz), 3,84(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 7,1-7,5(3H, m),
7,6-7,9(2H, m), 9,23(1H, s)
• 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-5-indenyl)etoksy]-eddiksyre
NMR(CDC13)8: 1,8-2,3(2H, m), 2,7-3,l(6H, m), 3,78(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s),
6,8-7,8(4H, m)
• 2-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-eddiksyre
IR(KBr)cm"': 1732, 1250, 1130, 1042, 752
NMR(CDC13)8: 3,06(2H, t, J=7Hz), 3,83(2H, t, J=7Hz), 3,89(3H, s), 4,11(2H, s),
7,19(1H, d, J=5Hz), 7,26(1H, d, J=5Hz), 7,32(1H, s), 7,59(1H, s)
• 2-[2-(2-metylbenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-eddiksyre
• 2-(3-benzo[b]tiofen-5-ylpropoksy)-eddiksyre
NMR(CDC13)8: 1,8-2,3(2H, m), 2,85(2H, t, J=7Hz), 3,59(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, s), 7,79(1H,
d, J=8Hz)
• 2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)-eddiksyre
NMR(CDC13)8: 3,30(2H, t, J=7Hz), 3,87(2H, t, J=7Hz), 4,12(2H, s), 7,1-8,0(5H, m)
• 2-[2-(2-metyl-1,3-benzotiazol-5-yl)etoksy]-eddiksyre
IR(KBr)cm_<1>: 2916,2867,1716,1428,1220, 1136, 928
NMR(DMSO-d6)S: 2,78(3H, s), 2,97(2H, t, J=7Hz), 3,74(2H, t, J=7Hz), 4,02(2H, s), 7,29(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,80(1H, d, J=2Hz), 7,91(1H, d, J=8Hz), 12,5(1H, brs)
Referanseeksempel 4
I en blanding av 4 ml toluen og 8 ml 50% (vekt/volum) vandig løsning av natriumhydroksyd oppslemmes 2,0 g 2-benzo[b]tiofen-5-yl-1-etanol, hvortil det settes 4,4 ml l-brom-3-klorpropan og 0,11 g tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av vann og toluen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat=10:l til 5:1) for å oppnå 1,85 g 5-[2-(3-klorpropyloksy)-etyl]benzo[b]-tiofen som et oljeaktig produkt.
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• 5- {2-[(5 -klorpenty l)oksy] ety 1} benzo [b] tiofen
NMR(CDC13)5: 1,2-2,1(6H, m), 2,99(2H, t, J=7Hz), 3,1-3,8(4H, m), 3,68(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1 H, d, J=8Hz)
Referanseeksempel 5
(1) 120 ml vann blir 1,50 g 2-[(3,4-diaminofenetyl)oksy]-1-etanol oppløst. Etter justering av pH i løsningen til 6,5 med natriumhydrogenkarbonat, tilsettes 2,22 g natriumglyoksalbikarbonat ved 60°C, og blandingen således dannet blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter. Etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 10 med 2 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk for å oppnå 0,73 g 2-[2-(6-kinoksalinyl)-etoksy]- 1-etanol som et oljeaktig produkt. IR(ren)cm ': 3384,2868,1119,1052 NMR(CDC13)8: 2,18(1H, brs), 3,15(2H, t, J=7Hz), 3,4-4,l(4H, m), 3,85(2H, t, J=7Hz), 7,68(1H, d, J=9Hz), 7,94(1H, s), 8,05(1H, d, J=9Hz), 8,80(2H, s) (2) 110 ml benzen blir 0,73 g 2-[2-(6-kinoksalinyl)etoksy]-l-etanol oppløst, hvortil det settes 0,32 ml tionylklorid. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Løsningsmidlet blir avdestillert og de utfelte krystaller blir oppsamlet ved filtrering for å oppnå 0,37 g 6-[2-(2-kloretoksy)-etyl]-kinoksalin- hydroklorid.
NMR(CDC13)5: 3,25(2H, t, J=6Hz), 3,61(2H, t, J=6Hz), 3,74(2H, t, J=6Hz), 3,90(2H, t, J=6Hz), 8,05(1H, dd, J=2, 8Hz), 8,45(1H, s), 8,47(1H, d, J=8Hz), 9,15(2H, dd, J=2, 8Hz), 11,2(1H, br s)
Referanseeksempel 6
(1) 110 ml etylenglykol monometyleter blir 1,2 g 2-[(3,4-diaminofenetyl)oksy]-l-etano-dihydroklorid oppløst, hvortil det settes 0,93 g formamidinacetat. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Deretter blir løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, vann og metylenklorid blir satt til residuet, pH blir regulert til 9 med 2 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det vandige sjiktet blir saltet ut og ekstrahert med metylenklorid. De organiske sjikt blir oppsamlet, vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol =10:1) for å oppnå 0,52 g 2-[2-(lH-benzo[d]imidazol-5-yl)etoksy]-1-etanol som et oljeaktig produkt. IR(ren)cm-<1>: 3198,2866,1117,1049 NMR(CDC13)8: 3,02(2H, t, J=7Hz), 3,4-3,9(6H, m), 7,12(1H, d, J=9Hz), 7,49(1H, s), 7,57(1 H, d, J=9Hz), 7,98(1 H, s) (2) I en blanding av 10 ml benzen og 5 ml kloroform blir 0,52 g 2-[2-(lH-benzo[b]-imidazol-5-yl)etoksy]-1-etanol oppløst, hvortil det settes 0,22 ml tionylklorid. Blandingen således oppnådd blir oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet blir avdestillert, og de utfelte krystaller blir oppsamlet ved filtrering for å oppnå 0,56 g 5-[2-(2-kloretoksy)-etyl] -1 H-benzo [d] imidazol hydroklorid.
IR(KBr)cm"': 3406,2933,1448,1115
NMR(DMSO-d6)8: 3,03(2H, t, J=6Hz), 3,5-3,9(6H, m), 7,48(1H, d, J=8Hz), 7,74(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz), 9,57(1H, s)
Referanseeksempel 7
I 15 ml N,N-dimetylformamid blir 3,00 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-etyl-metansulfonat oppløst, hvortil det settes 1,40 ml propargylamin og 2,76 g kaliumkarbonat. Blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av vann og etylacetat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol=30:l til 20:1) for å oppnå 1,63 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-(2-propynyl)amin som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 3292,2863,1112, 756,703
NMR(CDC13)5: 2,20(1H, t, J=2Hz), 2,85(2H, t, J=5Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,40(2H, d, J=2Hz), 3,59(2H, t, J=5Hz), 3,72(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H, d, J=9Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=9Hz)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-cyklopropylamin
IR(ren)cm-': 2938,2861,1438,1115, 755, 701
NMR(CDC13)8: 0,3-0,4(4H, m), 1,9-2,2(1H, m), 2,83(2H, t, J=5Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, t, J=5Hz), 3,71(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d,
J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,67(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
• 1 -{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]amino}-2-propanol
IR(ren)cm'': 3314, 2864,1109, 755
NMR(CDC13)5: 1,10(3H, d, J=6Hz), 2,28(1H, d, J=3Hz), 2,32(1H, s), 2,43(1H, s), 2,57(1H, d, J=3Hz), 2,74(2H, t, J=5Hz), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8(lH, m), 3,55(2H, t, J=5Hz), 3,72(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz),
7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,80(1H, d, J=8Hz)
• 3- {[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yoletoksy)etyl]amino}-1 -propanol
IRCren^m-1: 3302, 2932, 2861, 1437, 1099, 703
NMR(CDC13)8:1,60(2H, qn, J=5Hz), 2,74(2H, t, J=5Hz), 2,80(2H, t, J=5Hz), 2,99(2H, t, J=5Hz), 3,55(2H, t, J=5Hz), 3,71(2H, t, J=5Hz), 3,77(2H, t, J=5Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,80(1H, d, J=8Hz)
Referanseeksempel 8
I 10 ml metylenklorid blir 1,0 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-eddiksyre oppløst. Ved iskjølingstemperatur blir 0,41 ml oksalylklorid og 0,1 ml N,N-dimetylformamid satt til løsningen oppnådd ovenfor, og blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Etter avkjøling av blandingen til -50°C blir 0,41 ml DL-alaninol og 1,77 ml trietylamin dråpevis tilsatt, og blandingen således dannet blir rørt ved omgivelses-temperatur i 4 timer. Isvann blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet således oppnådd blir oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og avkjølt med is, hvortil det dråpevis settes 16,9 ml 1 mol/l løsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran. Blandingen således oppnådd blir rørt ved omgivelsestemperatur i 13 timer. Reaksjonsblandingen blir surgjort med 5,6 ml 6 mol/l saltsyre og oppvarmet under tilbakeløp i én time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen blir løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, vann og etylacetat blir satt til residuet, og det vandige sjiktet blir skilt fra. Etylacetat blir satt til det vandige sjiktet, pH blir regulert til 9,5 med 50% vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet således oppnådd blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og en oljeaktig rest således oppnådd blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform: metanol =40:1 til 30:1) for å oppnå 0,80 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]amino}-l-propanol som et lyst gulfarget oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 3301, 2864, 1438, 1113, 702
NMR(CDC13)5: 0,98(3H, d, J=6Hz), 2,2(2H, brs), 2,5-3,4(5H, m), 3,50(2H, t, J=5Hz), 3,59(2H, d, J=5Hz)3,71(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-N-metylamin
IR(ren)cm"': 3328, 2864,1438,1099, 732
NMR(CDC13)5: 2,41(3H, s), 2,74(2H, t, J=5Hz), 3,01(2H, t, J=7Hz), 3,59(2H, t, J=5Hz), 3,72(2H, t, J=7Hz), 7,21(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=6Hz), 7,42(1H, d,
J=6Hz), 7,66(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
• N- [2-(2-benzo [b] tiofen-5 -yletoksy)etyl] -N-(2-metoksyetyl)amin
IR(ren)cm_<1>: 2924, 2864,1111, 704
NMR(CDC13)8: 1,9(1H, brs), 2,6-2,9(4H, m), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,33(3H, s), 3,44(2H, t, J=5Hz), 3,58(2H, t, J=5Hz), 3,70(2H, t, J=7Hz), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,41(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,78(1H, d, J=8Hz)
Referanseeksempel 9
(1) I 50 ml metylenklorid blir 5,00 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-eddiksyre oppløst. Ved iskjølingstemperatur blir 2,2 ml oksalylklorid og 0,1 ml N,N-dimetyl-formamid satt til løsningen oppnådd ovenfor, og blandingen dannet således blir rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, residuet blir oppløst i 5 ml tetrahydrofuran, og løsningen således oppnådd blir dråpevis satt til en tetrahydrofuran-løsning av natriumsalt av di-tert-butyl-malonat, fremstilt fra 1,01 g natriumhydrid og 5,70 ml di-tert-butyl-malonat, ved iskjølingstemperatur. Blandingen således oppnådd blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter. Reaksjons-blandingen blir innført i en blanding av isvann og etylacetat, pH blir regulert til 1,0 med 2 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet blir oppvarmet under tilbakeløp sammen med 20 ml metylenklorid og 10 ml trifluoreddiksyre, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir oppvarmet for å påskynde en de-karboniseringsreaksjon. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat=7:l til 5:1) for å oppnå 3,67 g l-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-aceton.
NMR(CDC13)8: 2,11(3H, s), 3,06(2H, t, J=7Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 4,03(2H, s), 7,22(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,43(1H, d, J=5Hz), 7,68(1H, s), 7,80(1H,
d, J=8Hz)
(2) 113 ml etanol blir 2,60 g l-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-aceton oppløst, hvortil det settes 0,13 g natriumborhydrid ved iskjølingstemperatur. Blandingen således oppnådd blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Deretter tilsettes 1,7 ml 2 mol/l saltsyre ved iskjølingstemperatur, den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter, og deretter blir vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir oppløst i 26 ml metylenklorid. Ved iskjølings-temperatur tilsettes 1,0 ml metansulfonylklorid og 1,8 ml trietylamin, og blandingen således oppnådd blir rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Vann blir satt til reaksjons-blandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat=10:l til 3:1) for å oppnå 2,75 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-l-metyletyl-metansulfonat.
IRCKBOcm"': 1332,1175, 923,904
NMR(CDC13)8: 1,36(3H, d, J=7Hz), 2,80(3H, s), 3,00(2H, t, J=7Hz), 3,56(2H, d, J=2Hz), 3,76(2H, t, J=7Hz), 4,83(1H, dq, J=2, 7Hz), 7,20(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,43(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,79(1H, d, J=8Hz)
Referanseeksempel 10
(1) 130 ml metylenklorid blir 5,9 g 2-(4-metoksyfenyl)-etylacetat oppløst. Ved iskjølingstemperatur blir 3,8 ml acetylklorid og 7,2 g aluminiumklorid satt til løsningen oppnådd ovenfor, og den resulterende blanding blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i isvann, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk oppnås 7,1 g av et oljeaktig råprodukt av 2-(3-acetyl-4-metoksyfenyl)-etylacetat.
NMR(CDC13)8: 2,03(3H, s), 2,61(3H, s), 2,89(2H, t, J=7Hz), 3,90(3H, s), 4,25(2H, t,
J=7Hz), 6,91(1H, d, J=9Hz), 7,33(1H, dd, J=2, 9Hz), 7,60(1H, d, J=2Hz)
(2) 12,0 ml etanol blir 1,00 g 2-(3-acetyl-4-metoksyfenyl)-etylacetat oppløst, hvortil det suksessivt settes 1,0 ml vann og 1,7 ml 5,0 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd. Blandingen således oppnådd blir rørt ved omgivelses-temperatur i 30 minutter. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 0,80 g 2-(3-acetyol-4-metoksyfenyl)-etanol oppnådd som et oljeaktig produkt. IRCren^m-1: 1668,1496,1253,1024 NMR(CDC13)8: 1,5(1H, brs), 2,61(3H, s), 2,83(2H, t, J=7Hz), 3,79(2H, t, J=7Hz), 3,90(3H, s), 6,92(1H, d, J=8Hz), 7,35(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz) (3) I en blanding av 1,0 ml toluen og 5,0 ml 50% (vekt/volum) vandig løsning av natriumhydroksyd blir 0,80 g 2-(3-acetyl-4-metoksyfenyl)-etanol oppløst, hvortil det suksessivt settes 0,28 g tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat og 0,90 g l-(2-kloretyl)-dietylamin-hydroklorid. Blandingen således oppnådd blir oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av vann og toluen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol =50:1 til 10:1) for å oppnå 1,20 g l-[5-{2-(2-(dietylamino)etoksy]etyl}-2-metoksyfenyl]-l-etanon som et oljeaktig produkt. IRCrenJcm"<1>: 2967,1676,1498,1252,1114 NMR(CDC13)5: 1,01(6H, t, J=7Hz), 2,56(4H, q, J=7Hz), 2,60(3H, s), 2,5-2,8(2H, m), 2,84(2H, t, J=7Hz), 3,52(2H, t, J= 7 Hz), 3,79(2H, t, J= 8 Hz), 3,89(3H, s), 6,7-7,0(1H, m), 7,2-7,5(lH, m), 7,57(1H, d, J=2Hz) (4) I 5,0 ml etylacetat blir 1,20 g 1 -(5-{2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl}-2-metoksyfenyl)-l-etanon oppløst, hvortil det settes 1,1 ml 3,7 mol/l løsning av tørt hydrogenklorid i etylacetat. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 6,0 ml metylenklorid, hvortil det suksessivt settes 1,60 g aluminiumklorid og 0,70 g natriumjodid ved iskjølingstemperatur. Blandingen således oppnådd blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Isvann og kloroform blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 8,0 med 1,0 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 1,10 g l-(5-{2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl}-2-hydroksyfenyl)-l-etanon oppnådd som et oljeaktig produkt.
NMR(CDC13)8: 1,06(3H, t, J=7Hz), 1,09(3H, t, J=8Hz), 2,4-3,0(8H, m), 2,63(3H, s), 3,5-3,9(4H, m), 6,7-7,5(2H, m), 7,57(1H, s), 12,15(1H, s)
Den følgende forbindelse blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
1 -(5- {2- [2-(dimetylaminoetoksy] etyl} -2-hydroksyfenyl)-1 -etanon
IR(ren)cm"': 1642,1488,1297,1116
NMR(CDC13)8: 2,26(6H, s), 2,50(2H, t, J=6Hz), 2,62(3H, s), 2,85(2H, t, J=7Hz), 3,55(2H, t, J=6Hz), 3,63(2H, t, J=7Hz), 6,90(1H, d, J=9Hz), 7,35(1H, dd, 5=2, 9Hz), 7,59(1H, d, J=2Hz), 12,11(1H, brs)
Referanseeksempel 11
(1) 159 ml dimetylsulfoksyd blir 11,8 g metyl 2,4-difluor-3-metoksybenzoat oppløst, hvortil det settes 23,0 g kaliumkarbonat og 9,33 g natriumhydrogensulfid-n-hydrat (renhet 70%). Blandingen blir rørt ved 60°C i 2 timer. Deretter tilsettes 25 ml bromacetaldehyd-dietylacetal ved samme temperatur som ovenfor og røres ved denne temperatur i 3 timer. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan-etylacetat=5:l) for å oppnå 19,0 g metyl 4-[(2,2-dietoksyetyl)sulfanyl]-2-fluor-3-metoksybenzoat som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm_<1>: 2977, 1729,1599,1421,1303,1124,1059, 910 NMR(CDC13)5: 1,21(6H, t, J=7Hz), 3,16(2H, d, J=6Hz), 3,3-4,0(4H, m), 3,92(3H, s), 3,96 (3H, d, J=lHz), 4,71(1H, t, J=6Hz), 7,05(1H, dd, J=l, 9Hz), 7,60(1H, dd, J=7, 9Hz)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• Metyl-4-[(2,2-dietoksyetyl)sulfanyl]-2-fluor-3-(metylsulfanyl)-benzoat
IR(ren)cm-': 2976,1719,1590,1432,1391,1290,1112,1058, 905, 774 NMR(CDC13)8:1,23(6H, t, J=7Hz), 2,42(3H, s), 3,18(2H, d, J=5Hz), 3,44,0(4H, m),
3,92(3H, s), 4,74(1H, t, J=5Hz), 7,07(1H, d, J=9Hz), 7,82(1H, dd, J=7,9Hz)
• Metyl-4-[(2,2-dietoksyetyl)sulfanyl]-2-fluor-3-metylbenzoat
• Metyl-2-klor-4-[(2,2-dimetoksyetyl)sulfanyl)-benzoat
• Metyl-4-[(2,2-dietoksyetyl)sulfanyl]-2-fluorbenzoat
• Metyl-2-[(2,2-dietoksyetyl)sulfanyl]-4-fluorbenzoat
• Metyl-2-[(2,2-dietoksyetyl)sulfanyl]-6-fluorbenzoat
IR^en^m-1: 1736,1278,1108, 1058 (2) 1190 ml toluen blir 19,0 g metyl 4-[(2,2-doetjhoksyetyl)sulfanyl]-2-fluor-3-metoksybenzoat oppløst, hvortil det settes 19 ml 85% fosforsyre. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer for å oppnå en azeotrop dehydratisering. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, det uoppløselige materialet blir filtrert fra, og deretter blir det organiske sjiktet skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 5:1) for å oppnå 5,95 g metyl 6-fluor-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-karboksylat.
NMR(CDC13)8: 3,97(3H, s), 4,15 (3H, d, J=2Hz), 7,33(1H, d, J=5Hz), 7,45(1H, d, J=5Hz), 8,09(1H, d, J=5Hz)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• Metyl-6-fluor-7-(metyltio)benzo[b]tiofen-5-karboksylat
NMR(CDC13)8: 2,56(3H, s), 3,97(3H, s), 7,38(1H, d, J=5Hz), 7,50(1H, d, J=5Hz),
8,34(1H, d, J=6Hz)
• Metyl-6-fluor-7-metylbenzo[b]tiofen-5-karboksylat
• Metyl-4-klorbenzo[b]tiofen-5-karboksylat
• Metyl-6-klorbenzo[b]tiofen-5-karboksylat
• Metyl-4-fluorbenzo[b]tiofen-5-karboksylat
IR(KBr)cm"': 1711,1290,1199,1127, 740
• Metyl-6-fluorbenzo [b] tiofen-5 -karboksyla:
• Metyl-4-fluorbenzo[b]tiofen-7-karboksylat
• Metyl-6-fluorbenzo[b]tiofen-7-karboksylat
Referanseeksempel 12
I 35 ml N,N-dimetylformamid blir 7,00 g metyl 6-fluorbenzo[b]tiofen-5-karboksylat oppløst, hvortil det settes 7,1 ml av en 28% metanol-løsning av natrium-metoksyd. Blandingen blir rørt ved 80°C i 4 timer. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat=20:l til 3:1) for å oppnå 6,30 g metyl 6-metoksybenzo[b]tiofen-5-karboksylat som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 13
(1) I 30 ml 90% vandig løsning av metanol blir 5,90 g metyl 6-fluor-7-metoksybenzo-[b]tiofen-5-karboksylat oppløst, hvortil det settes 1,18 g natriumhydroksyd. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen blir inndampet under redusert trykk, residuet blir blandet med vann og heksan, og det vandige sjiktet blir skilt fra. Det vandige sjiktet blir regulert til pH 1 med 6 mol/l saltsyre, og de utfelte krystaller blir oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Således blir 5,20 g 6-fluor-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-karboksylsyre oppnådd som et lyst brun-farget krystallinsk produkt.
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• 6-fluor-7-(metyltio)benzo[b]tiofen-5-karboksylsyre
• 6-fluor-7-metylbenzo[b]tiofen-5-karboksylsyre
• 4-klorbenzo[b]tiofen-5-karboksylsyre
• 6-klorbenzo[b]tiofen-5-karboksylsyre
• 4-fluorbenzo[b]tiofen-5-karboksylsyre
• 6-fluorbenzo[b]tiofen-5-karboksylsyre
• 4-fluorbenzo[b]tiofen-7-karboksylsyre
• 6-fluorbenzo[b]tiofen-7-karboksylsyre
• 6-metoksybenzo[b]tiofen-5-karboksylsyre
(2) 140 ml metylenklorid oppslemmes 4,00 g 6-fluor-7-metoksybenzo-[b]tiofen-5-karboksylsyre, hvortil det settes 1,55 ml tionylklorid. Blandingen blir oppvarmet under
tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir inndampet under redusert trykk, og residuet blir oppløst i 40 ml metylenklorid. Ved iskjølingstemperatur blir 200 ml 0,5 mol/l løsning av diazometan i dietyleter satt til løsningen oppnådd ovenfor, og blandingen dannet således blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Deretter blir 6,1 ml eddiksyre satt til reaksjonsblandingen, og blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Deretter tilsettes vann og etylacetat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet oppslemmes i 40 ml metanol, en blanding av 2,03 g sølv- benzoat og 17,3 ml trietylamin tilsettes ved 5°C, og blandingen dannet således blir rørt ved omgivelsestemperatur i én time. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, det uoppløselige materialet blir filtrert fra, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og det således oppnådde residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat=5:l) for å oppnå 3,87 g metyl 2-(6-fluor-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)-acetat.
IRO-enjcrn1: 2952,1735,1466,1073
NMR(CDC13)5: 3,73(3H, s), 3,78(2H, d, J=2Hz), 4,13(3H, d, J=2Hz), 7,26(1H, s), 7,35(1H, s), 7,41(1H, s)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
Metyl-2-[6-fluor-7-(metyltio)benzo[b]tiofen-5-yl]-acetat
IR(ren)cm"': 1740, 1435, 1263, 1202, 1173, 1033, 746, 707
NMR(CDC13)8: 2,54(3H, s), 3,73(3H, s), 3,79(2H, d, J=2Hz), 7,27(1H, d, J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, d, J=7Hz)
• Metyl-2-(6-fluor-7-metylbenzo[b]tiofen-5-yl)-acetat
• Metyl-2-(4-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)-acetat
IRCrøOcm'1: 1737,1169, 840, 756
• Metyl-2-(6-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)-acetat
• Metyl-2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)-acetat
• Mety l-2-(6-fluorbenzo [b]tiofen-5 -yl)-acetat
IRCrøOcm"1: 1740, 1465, 1243, 1166
• Metyl-2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)-acetat
IR(ren)cm-': 1737,1447,1215,1163, 913
• Metyl-2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)-acetat
IR(ren)cm:i: 1744, 1472, 1240, 960, 814
• Metyl-2-(6-metoksybenzo [b]tiofen-5 -yl)-acetat
IR (ren) cm'<1> : 1736,1436, 1046 (3) I 39 ml metanol blir 3,87 g metyl 2-(6-fluor-7-metoksybenzo-[b]tiofen-5-yl)-acetat oppløst, hvortil det settes 6,6 ml 3 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen blir inndampet under redusert trykk, det således oppnådde residuet blir blandet med vann og etylacetat, og pH blir regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre. Det organiske sjiktet blir skilt fra, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 2,80 g 2-(6-fluor-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)-eddiksyre oppnådd som et brun-farget krystallinsk produkt.
NMR(DMSO-d6)8: 3,75(2H, d, J=2Hz), 4,05(3H, d, J=2Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,54(1H, d, J=5Hz), 7,72(1H, d, J=5Hz), 12,5(1H, brs)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• 2-[6-fluor-7-(metyltio)benzo[b]tiofen-5-yl]-eddiksyre
• 2-(6-fluor-7-metylbenzo[b]tiofen-5 -yl)-eddiksyre
• 2-(4-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)-eddiksyre
• 2-(6-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)-eddiksyre
• 2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)-eddiksyre
• 2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)-eddiksyre
• 2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)-eddiksyre
• 2-(6-fluorbenzo [b]tiofen-7-yl)-eddiksyre
• 2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)-eddiksyre
Referanseeksempel 14
117,4 ml metylenklorid oppslemmes 1,74 g 2-(6-fluor-7-metoksybenzo-[b] tiofen-5-yl)-eddiksyre, hvortil det settes 13,8 ml 1 mol/l løsning av bortrifluorid i metylenklorid. Blandingen blir rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av metylenklorid og vann, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 1,42 g 2-(6-fluor-7-hydroksybenzo[b]tiofen-5-yl)-eddiksyre oppnådd som et gråfarget krystallinsk produkt.
NMR(DMSO-d6)8: 3,71(2H, d, J=2Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,34(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, d, J=5Hz), 10,5(1H, brs)
Referanseeksempel 15
I 8,1 ml tetrahydrofuran blir 1,42 g 2-(6-fluor-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)-eddiksyre oppløst. Ved iskjølingstemperatur blir 4,8 ml 1 mol/l løsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran satt til løsningen oppnådd ovenfor, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelses-temperatur i 2 timer. Etylacetat og vann blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 10 med 2 mol/l vandig løsning av natriumhydroksyd, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således, 0,72 g 2-(6-fluor-7-metoksybenzo-[b]tiofen-5-yl)- 1-etanol blir oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm"': 3358,2938,1460,1357,1076
NMR(CDC13)8: 3,01(2H, dt, J=2, 7Hz), 3,91(2H, t, J=7Hz), 4,12(3H, d, J=2Hz), 7,25(1H, s), 7,33(1H, s), 7,39(1H, s)
De følgende forbindelser blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• 2-[6-fluor-7-(metyltio)benzo[b]tiofen-5-yl]-1 -etanol
IR(ren)cm-': 3363,2926, 1428,1257,1045
NMR(CDC13)5: 2,54(3H, s), 3,02(2H, t, J=6Hz), 3,92(2H, t, J=6Hz), 7,28(1H, d,
J=5Hz), 7,42(1H, d, J=5Hz), 7,63(1H, d, J=6Hz)
• 2-(6-fluor-7-metylbenzo[b]tiofen-5-yl)-l-etanol
• 2-(4-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)-l -etanol
IRCren^m-1: 3322, 1419, 1052, 696
NMR(CDC13)8: 3,16(2H, t, J=7Hz), 3,94(2H, t, J=7Hz), 7,26(1H, d, J=8Hz),
7,50(2H, s), 7,72(1 H, d, J=8Hz)
• 2-(6-klorbenzo[b]tiofen-5-yl)-1 -etanol
• 2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)-1 -etanol
IR(ren)cm"': 3362,1464,1245,1043
NMR(CDC13)5: 3,09(2H, t, J=7Hz), 3,98(2H, t, J=7Hz), 6,8-7,2(2H, m), 7,40(1H, s),
7,35(1H, s)
• 2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-5-yl)-1 -etanol
• 2-(4-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)-l -etanol
IR(ren)cm-': 3366, 1444, 1043, 911, 702
NMR(CDC13)8: 3,02(2H, t, J=6Hz), 3,90(2H, t, J=6Hz), 7,1-7,4(3H, m), 7,63(1H, d,
J=8Hz)
• 2-(6-fluorbenzo[b]tiofen-7-yl)-1 -etanol
IR(ren)cm': 3348, 1469, 1235, 1043, 810
NMR(CDC13)8: 3,19(2H, t, J=6Hz), 3,98(2H, t, J=6Hz), 7,12(1H, t, J=9Hz),
7,29(1H, d, J=5Hz), 7,39(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, dd, J=5, 9Hz)
• 2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)-1 -etanol
IR^en^m-1: 3368,1468, 1244,1045
NMR(CDC13)8: 3,00(2H, t, J=6Hz), 3,87(2H, t, J=6Hz), 3,89(3H, s), 7,23(1 H, s),
7,32(1H, s), 7,35(1H, s), 7,59(1H, s)
• 6-fluor-5-(2-hydroksyetyl)benzo[b]tiofen-7-ol
IR^enJcm"1: 3463,1465,1350,1213,1032,1012, 871, 705
NMR(DMSO-d6)8: 2,84(2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8(2H, m), 4,72(1H, t, J=5Hz), 7,25(1H, d, J=5Hz), 7,31(1H, d, J=5Hz), 7,62(1H, d, J=5Hz), 10,31(1H, brs)
Referanseeksempel 16
(1) 190 ml etanol blir 25 g toluentiol oppløst, hvortil det settes 12,42 g kaliumhydroksyd og 33,3 ml bromacetaldehyd-dietylacetal. Blandingen således oppnådd blir oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av isvann og dietyleter, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir destillert under
redusert trykk (113-125°C/2,5 mm Hg) for å oppnå 41,5 g l-[(2,2-dietoksyetyl)sulfanyl]-3-metylbenzen som et oljeaktig produkt. (2) Ved anvendelse av l-[(2,2-dietoksyetyl)sulfanyl]-3-metylbenzen blir metoden ifølge Referanseeksempel 11(2) gjentatt. Således blir 23,53 g av en blanding av 4-metylbenzo[b]tiofen og 6-metylbenzo[b]tiofen oppnådd. (3) I 350 ml benzen blir 23,53 g en blanding av 4-metylbenzo[b]tiofen og 6-metylbenzo[b]tiofen oppløst, hvortil det settes 0,77 g benzoylperoksyd og 39,56 g N-bromsuccinimid. Blandingen således dannet blir oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen til 50°C tilsettes 70 ml eddiksyre, 70 ml vann og 44,51 g heksametylentetramin, og blandingen således dannet blir oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, residuet blir blandet med vann og etylacetat, og pH blir regulert til 7,5 med kaliumkarbonat. Det organiske sjiktet blir skilt fra, vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid suksessivt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat =19:1 til 15:1). Således blir 5,24 g benzo[b]tiofen-4-karboaldehyd, 5,09 g benzo[b]tiofen-6-karboaldehyd og 6,71 g blanding derav oppnådd som oljeaktige produkter.
Referanseeksempel 17
(1) I en atmosfære av nitrogen oppslemmes 4,85 g (metoksymetyl)-trifenylfosfonium-klorid i 40 ml tetrahydrofuran. Deretter blir 1,5 ml diisopropylamin satt til suspensjonen og avkjølt til -60°C. Etter dråpevis tilsetning av dertil av 6,6 ml 1,6 mol/l løsning av n-butyllitium i heksan blir blandingen således oppnådd rørt i 30 minutter ved en isavkjølt temperatur. Deretter blir reaksjonsblandingen avkjølt til -60°C, en løsning av 1,72 g benzo[b]tiofen-4-karboaldehyd i 15 ml tetrahydrofuran blir dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding får stå natten over ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av vann og etylacetat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, residuet blir behandlet med dietyleter, de utfelte krystaller blir filtrert fra. Løsningsmidlet blir avdestillert fra filtratet under redusert trykk, og det således oppnådde residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 100:1 til 50:1) for å oppnå 1,04 g 2-benzo[b]tiofen-4-yl-l-etenyl-metyleter som et oljeaktig produkt. (2) I en blanding av 8 ml dioksan og 2,4 ml vann blir 1,57 g 2-benzo[b]tiofen-4-yl-l-etenyl-metyleter oppløst, hvortil det settes 0,09 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 1,45 g av et råprodukt av 2-benzo[b]tiofen-4-ylaldehyd oppnådd. (3) I 8 ml 90% metanol oppslemmes 0,16 g natriumborhydrid. Ved iskjølingstemperatur blir en løsning av 1,45 g 2-benzo[b]tiofen-4-ylacetaldehyd i 6 ml metanol dråpevis satt til suspensjonen oppnådd ovenfor, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 2,0 med 6 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: toluen:etylacetat = 50:1 til 2:1) for å oppnå 0,88 g 2-benzo[b]-tiofen-4-yl-1-etanol.
IRCrøOcm"1: 3348, 1043, 759
NMR(CDC13)8: 3,22(2H, t, J=6Hz), 3,96(2H, t, J=6Hz), 7,21(1H, d, J=7Hz), 7,31(1H, t, J=7Hz), 7,46(2H, s), 7,78(1 H, d, J=7Hz)
Referanseeksempel 18
(1) I 8,4 ml dimetylsulfoksyd blir 1,67 g benzo[b]tiofen-6-karboaldehyd oppløst, hvortil det settes 2,52 g trimetylsulfoniumjodid og 0,69 g kaliumhydroksyd. Blandingen blir rørt ved 50-55°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir innført i en blanding av vann og dietyleter, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 1,80 g av et råprodukt av 2-benzo[b]tiofen-6-yIoksysiIan oppnådd. (2) 120 ml tetrahydrofuran oppslemmes 0,16 g natriumborhydrid, hvortil det dråpevis settes 0,85 ml bortrifluorid-dietyleter-kompleks. Blandingen således dannet blir rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Ved iskjølingstemperatur blir en løsning av 1,80 g 2-benzo[b]tiofen-6-yloksysilan i 10 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding blir rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Aceton blir satt til reaksjons-blandingen og rørt i 30 minutter, og deretter tilsettes vann og etylacetat, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid i rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 10:1 til 5:1). Således blir 0,81 g 2-benzo[b]tiofen-6-yl- 1-etanol oppnådd som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm-': 3352,2938,1047, 817
NMR(CDC13)8: 2,98(2H, t, J=6Hz), 3,91(2H, t, J=6Hz), 7,2-7,4(3H, m), 7,72(1H, s), 7,76(1H, d, J=8Hz)
Den følgende forbindelse blir oppnådd på samme måte som ovenfor.
• 2-(2-metyl-1,3-benzotiazol-5-yl)-etanol
Referanseeksempel 19
(1) I 50 ml dimetylsulfoksyd blir 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre oppløst, hvortil det settes 4,6 ml brometan og 8,19 g kaliumkarbonat. Blandingen blir rørt ved 70°C i 2 timer. Deretter tilsettes 18,52 g kaliumkarbonat og 15,02 g tert-butyletylmalonat, og blandingen blir rørt ved 90°C i 2 timer. Vann og toluen blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 4 med 6 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann, mettet vandig løsning av natriumklorid i rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir oppløst i 50 ml toluen og oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer sammen med 0,2 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann, mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk blir det oppnådd 15,2 g etyl 4-etoksykarbonyl-2,3,6-trifluorfenylacetat. (2) I 66 ml dimetylsulfoksyd blir 15,2 g etyl 4-etoksykarbonyl-2,3,6-trifluorfenylacetat oppløst, hvortil det settes 7,84 g kaliumkarbonat og 4,54 g natriumhydrosulfid-n-hydrat (renhet 70%). Blandingen blir rørt ved 40°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 5°C, 8,1 ml tert-butylkloracetat tilsettes, og blandingen således dannet blir rørt ved samme temperatur som ovenfor i 20 minutter. Deretter tilsettes 6,36 g kalium-tert-butoksyd, og det blir rørt i én time. Vann og etylacetat blir satt til reaksjonsblandingen, pH blir regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann, mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid i rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Således blir 19,2 g tert-butyl 6-(2-etoksy-2-oksoetyl)-5,7-difluor-3-okso-2,3-dihydrobenzo[b]tiofen-2-karboksylat oppnådd. (3) 160 ml toluen blir 19,2 g tert-butyl 6-(2-etoksy-2-oksoetyl)-5,7-difluor-3-okso-2,3-dihydrobenzo[b]tiofen-2-karboksylat oppløst, hvortil det settes 0,96 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Vann blir satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann, mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk. Residuet således oppnådd blir oppløst i 100 ml metanol, 0,97 g natriumborhydrid tilsettes, og blandingen således dannet blir rørt ved omgivelses-temperatur i 30 minutter. Deretter tilsettes 5,88 g p-toluensulfonsyre monohydrat, og blandingen således dannet blir oppvarmet under tilbakeløp i én time. Reaksjonsblandingen blir inndampet under redusert trykk, vann og etylacetat blir satt til residuet, og det organiske sjiktet blir skilt fra. Det organiske sjiktet blir vasket med vann, mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid i rekkefølge og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet blir avdestillert under redusert trykk, og residuet blir renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 50:1 til 20:1) for å oppnå 1,98 g etyl 2-(5,7-difluorbenzo[b]tiofen-6-yl)acetat som et oljeaktig produkt.
IR(ren)cm"': 1740,1180,1049
NMR(CDC13)8: 1,26(3H, t, J=7Hz), 3,83(2H, s), 4,20(2H, q, J=7Hz), 7,2-7,4(2H, m),
7,51(1H, d, J=5Hz)
(4) Ved anvendelse av etyl 2-(5,7-diflouorobenzo[b]tiofen-6-yl)-acetat, blir metodene fra Referanseeksempel 13(3) og Referanseeksempel 15 gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
• 2-(5,7-difluorbenzo[b]tiofen-6-yl)-1 -eddiksyre
IR(ren)cm"': 1707,1406,1047
NMR(CDC13)8: 3,89(2H, s), 7,2-7,4(2H, m), 7,53(1H, d, J=5Hz), 8,2(1H, brs)
• 2-(5,7-difluorenzo[b]tiofen-6-yl)-1 -etanol
IR(ren)cm-': 3356,1404,1045
NMR(CDC13)8: 3,08(2H, t, J=6Hz), 3,89(2H, t, J=6Hz), 7,25(1 H, d, J=5Hz), 7,35(1H, d, J=4Hz), 7,49(1H, d, J=5Hz)
Referanseeksempel 20
Ved anvendelse av 2-benzo[b]tiofen-5-yl-eddiksyre som et utgangsmateriale blir metodene fra Referanseeksempel 9(1) og Referanseeksempel 17(3) gjentatt for å oppnå de følgende forbindelser.
• l-benzo[b]tiofen-5-yl-aceton
IR(KBr)cm"': 1712,1311, 1159, 708
NMR(CDC13)8: 2,17(3H, s), 3,80(2H, s), 7,17(1H, d, J=8Hz), 7,29(1H, d, J=5Hz),
7,45(1H, d, J=5Hz), 7,65(1H, s), 7,84(1H, d, J=8Hz)
• l-benzo[b]tiofen-5-yl-2-propanol
IR(ren)cm'': 3386, 2968, 2928, 1051
NMR(CDC13)8: 1,27(3H, d, J=6Hz), 1,56(1H, s), 2,76(1H, dd, J=7,13Hz), 2,95(1H, dd, J=5, 13Hz), 3,9-4,2(lH, m), 7,19(1H, d, J=8Hz), 7,28(1H, d, J=5Hz), 7,44(1H, d, J=5Hz), 7,66(1 H, s), 7,82(1 H, d, J=8Hz)
Preparateksempel 1
En høyhastighetsrøretypegranulator (VG-01; fremstilt av Powerex) blir fylt med 11,5 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl]-(metyl)amino}-l-etanol-oksalat (forbindelsen i eksempel 68), 97 g delvis pregelatinert stivelse (Stivelse 1500, produkt fra Japan Karakon), 188,5 g laktose (Tabletose: Megre) og 3 g magnesiumstearat som har passert en 32 mesh sikt. Materialene blir blandet sammen ved en bladrotasjonshastighet på 600 opm og en hakker-rotasjonshastighet på 3200 opm i 10 minutter. Det blandete pulverformige materialet blir pakket i Nr.l kapsel slik at én kapsel inneholder 300 mg av materialet. Således blir kapsler oppnådd.
Preparateksempel 2
En blanding bestående av 23 g 2-{[2-(benzo[b]-tiofen-5-yletoksy)etyl](metyl)-amino}-l-etanol-oksalat og 66 g laktose (Tabletose; Megre) blir siktet ved hjelp av Powermill (PS-04S; Dulton) utstyrt med en 16 mesh sikt. Til pulveret som har passert sikten settes 120 g laktose, 120 g krystallinsk cellulose (Abisel; produkt fra Asahi Kasei) og 67 g maisstivelse. Blandingen således oppnådd blir homogenisert i 5 minutter. Deretter blir 4 g magnesiumstearat som har passert 32 mesh sikt satt til det homogeniserte pulver oppnådd ovenfor, og blandingen således oppnådd blir homogenisert i ytterligere 5 minutter for å oppnå en tablett-formingspulver. Pulveret blir formet til tablett ved hjelp av en roterernde tabletteringsmaskin (HP-18; fremstilt av Hata Tekko Co.) utstyrt med en pistill som har en diameter på 7,5 mm for å oppnå et 200 mg vekt tablettpreparat.
Preparateksempel 3
I 10 1 av et fysiologisk saltvann (The Japanese Pharmacopoeia kvalitet) blir det oppløst 1,15 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etyl](metyl)-amino}-l -etanol-oksalat. Løsningen oppnådd således blir filtrert gjennom et membranfilter på 0,22 um, og filtratet blir delt opp i 100 ml porsjoner og hellet i steriliserte glassflasker. Ved å lukke flaskene med gummikorker fulgt av rulling med aluminiumslokk blir det oppnådd en injeksjon.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivatet eller et salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse viser utmerket anti-hypoksi-aktivitet, nerve-beskyttende aktivitet og nerve-regenereringsfremmende aktivitet og derfor er anvendelige som et middel for anvendelse ved behandling av neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose, Huntingtons chorea, diabetisk nevropati, medikament-fremkalt nevropati, traumatisk nevropati, etc.

Claims (4)

1. N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivat representert ved den følgende generelle formel eller dens salt: hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige og representerer minst én gruppe valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, et halogenatom, hydroksyl- eller karboksylgruppe, C\. 6alkyl-, fenyl-, pyridyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonyl-Ci-6alkyl-, hydroksy-Ci-6alkyl, Ci^alkyltio-, og Ci-6alkoksy-; R<3> og R<4> er like eller forskjellige og representerer Ci^alkyl eller fenyl-Ci^alkyl som kan være substituert med minst en gruppe valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en nitrogruppe eller en d^alkoksygruppe; C3.7cykloalkyl, hydroksy-Ci-6alkyl, formyl, di-Ci. 6alkylamino-Ci-6alkyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci.6alkoksy-Ci.6alkyl, C2-7alkynyl, C\. 6alkoksykarbonyl-Ci-6alkyl, benzoyloksy-Ci-6alkyl, Ci.6alkanoyloksy-Ci.6alkyl, karboksy, karboksy-Ci^alkyl, og karboksy-C2-7alkenyl-karbonyloksy-C[.6alkyl; hver av mR , mR , nR og nR er like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom eller en Ci^alkylgruppe; ringen D representerer en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring eller hydrokarbonring; m representerer et helt tall på 1-5; og n representerer et helt tall på 1-6, hvor den 5- eller 6-leddete heterocykliske ring omfatter pyrazin-, pyridin-, furan-, tiofen-, tiazol-, imidazol-, pyran-, 1,3-oksazolan- eller dioksanringer; den 5- eller 6-leddete hydrokarbonring omfatter benzen-, cykloheksen-, cyklopenten-, cykloheksan- eller cyklopentanringer.
2. N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivat eller dens salt derav ifølge krav 1, hvor nevnte ring D er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring.
3. N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivat eller dets salt ifølge krav 1, hvor nevnte ring D er en 5- eller 6-leddet hydrokarbonring.
4. Middel som inneholder et N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivat representert ved den følgende generelle formel: ifølge krav 1 for behandling av neurodegenerative sykdommer.
NO20016029A 1999-06-11 2001-12-10 N-Alkoksyalkyl-N,N-dialkylamin-derivater eller salter derav, og middel inneholdende slike for behandling av nervedegenereringssykdom. NO322473B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16587999 1999-06-11
PCT/JP2000/003748 WO2000076957A1 (fr) 1999-06-11 2000-06-09 Derives de n-alkoxyalkyl, n-dialkylamine ou leurs sels et remedes contre les maladies a degenerescence nerveuse, qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20016029D0 NO20016029D0 (no) 2001-12-10
NO20016029L NO20016029L (no) 2001-12-10
NO322473B1 true NO322473B1 (no) 2006-10-09

Family

ID=15820725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20016029A NO322473B1 (no) 1999-06-11 2001-12-10 N-Alkoksyalkyl-N,N-dialkylamin-derivater eller salter derav, og middel inneholdende slike for behandling av nervedegenereringssykdom.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6797726B1 (no)
EP (1) EP1186594B1 (no)
JP (1) JP4782961B2 (no)
KR (1) KR100641352B1 (no)
CN (1) CN1155558C (no)
AT (1) ATE438614T1 (no)
AU (1) AU770234B2 (no)
BR (1) BR0011505A (no)
CA (1) CA2374659C (no)
CY (1) CY1109334T1 (no)
CZ (1) CZ302083B6 (no)
DE (1) DE60042686D1 (no)
DK (1) DK1186594T3 (no)
ES (1) ES2329003T3 (no)
HU (1) HU229250B1 (no)
MX (1) MXPA01012627A (no)
NO (1) NO322473B1 (no)
NZ (1) NZ515706A (no)
PL (1) PL196773B1 (no)
PT (1) PT1186594E (no)
RO (1) RO122361B1 (no)
SK (1) SK287673B6 (no)
WO (1) WO2000076957A1 (no)
ZA (1) ZA200109699B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002344107B2 (en) 2001-10-19 2007-11-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
IL165589A (en) * 2002-06-14 2012-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical preparation to improve brain function and use
EP1707203A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
JP4902247B2 (ja) * 2005-04-08 2012-03-21 富山化学工業株式会社 ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2006328058A (ja) * 2005-04-27 2006-12-07 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
SI2011796T1 (sl) * 2006-04-26 2015-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Induktor nevrogeneze ali terapevtska uäśinkovina proti nevropatiji, vsebujoäśa derivat alkilnega etra ali sol le-tega
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
FR2933977B1 (fr) * 2008-07-18 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives heterocycliques utiles dans le traitement des maladies neurodegeneratives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820817A (en) * 1954-02-04 1958-01-21 Mcneilab Inc Oxygenated indan compounds and method of making the same
JP2887492B2 (ja) * 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
US5280032A (en) 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP2873898B2 (ja) * 1992-04-13 1999-03-24 富山化学工業株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法
AU1533495A (en) * 1994-01-12 1995-08-01 Byk Nederland Bv Phenyl ethanol amine ethers and uses thereof as beta-adreno-receptor agonists
PL187490B1 (pl) 1994-10-25 2004-07-30 Toyama Chemical Co Ltd Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu
AU1506499A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20016029D0 (no) 2001-12-10
HUP0204177A2 (hu) 2003-03-28
CA2374659C (en) 2010-07-13
BR0011505A (pt) 2002-08-20
CZ302083B6 (cs) 2010-09-29
ATE438614T1 (de) 2009-08-15
DE60042686D1 (de) 2009-09-17
CY1109334T1 (el) 2014-07-02
EP1186594A1 (en) 2002-03-13
ZA200109699B (en) 2003-03-12
PL352172A1 (en) 2003-07-28
US6797726B1 (en) 2004-09-28
ES2329003T3 (es) 2009-11-20
HUP0204177A3 (en) 2007-05-29
JP4782961B2 (ja) 2011-09-28
PL196773B1 (pl) 2008-01-31
NZ515706A (en) 2003-08-29
AU5107200A (en) 2001-01-02
MXPA01012627A (es) 2003-09-04
CA2374659A1 (en) 2000-12-21
EP1186594A4 (en) 2006-01-11
HU229250B1 (en) 2013-10-28
AU770234B2 (en) 2004-02-19
PT1186594E (pt) 2009-10-13
NO20016029L (no) 2001-12-10
EP1186594B1 (en) 2009-08-05
RO122361B1 (ro) 2009-04-30
DK1186594T3 (da) 2009-09-14
CN1155558C (zh) 2004-06-30
SK287673B6 (sk) 2011-05-06
WO2000076957A1 (fr) 2000-12-21
SK17812001A3 (sk) 2002-11-06
KR100641352B1 (ko) 2006-11-02
KR20020013902A (ko) 2002-02-21
CN1358169A (zh) 2002-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7468443B2 (en) Alkyl ether derivatives or salts thereof
NO335769B1 (no) Kannabinoidreseptormodulator
JP4642657B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
US6797726B1 (en) N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same
JP4549452B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
JP4786147B2 (ja) カンナビノイド受容体調節剤
CA2611736A1 (en) Benzo[b]furane and benzo[b]thiophene derivatives
JP4061059B2 (ja) Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees