CZ302083B6 - N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob - Google Patents

N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ302083B6
CZ302083B6 CZ20014331A CZ20014331A CZ302083B6 CZ 302083 B6 CZ302083 B6 CZ 302083B6 CZ 20014331 A CZ20014331 A CZ 20014331A CZ 20014331 A CZ20014331 A CZ 20014331A CZ 302083 B6 CZ302083 B6 CZ 302083B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
thiophen
group
benzo
compound
Prior art date
Application number
CZ20014331A
Other languages
English (en)
Inventor
Ono@Satoshi
Saitoh@Akihito
Iwakami@Noboru
Nakagawa@Masaya
Yamaguchi@Sumie
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co., Ltd. filed Critical Toyama Chemical Co., Ltd.
Publication of CZ302083B6 publication Critical patent/CZ302083B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

N-Alkoxyalkyl-N,N-dialkylaminový derivát vzorce I nebo jeho sul vykazuje vynikající antihypoxickou aktivitu, schopnost chránit nervy a podporovat regeneraci nervu, proto se používá pri lécbe neurodegenerativních chorob jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, diabetická retinopatie, atd., a farmaceutická kompozice s jeho obsahem.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny Nalkoxyalkyl -Ν,Ν-dialkylaminových derivátů nebo jejich solí a farmaceutických kompozic s jejich obsahem pro léčení neurodegenerativních chorob, io
Dosavadní stav techniky
Demence se dělí na cerebrovaskulámí demencí a neurodegenerativní demenci, přičemž pro léčení těchto chorob se používá široké spektrum různých činidel zlepšujících mozkovou cirkulaci, činii5 del zlepšujících mozkovou funkci atd.
Deriváty 1,2-ethandiolu nebo jejich soli popsané v JP-A 3-232830 a JPA-4-95070 jsou použitelné jako činidla zlepšující mozkovou funkci, přičemž za zvláště výhodný je považován (R>l-(benzo)[b]thiofen-5~ylý-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol hydrochlorid (dále označo20 váný jako T-588).
Pokud jde o neurodegenerativní demenci, je největší pozornost věnována Alzheimerově chorobě (dále jen AD), která je charakteristická vytvořením senilního plaku, jehož hlavní složkou je amyloidový R-protein (dále označovaný jako AR) odvozený z R-amyloidového prekurzorového proteinu (Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 120, str. 885 (1984)].
Předpokládá se, že Αβ se ukládá na nervových buňkách nebo na cévách a způsobuje příznak demence atd, [Annual Review of Cell Biology, sv. 10, str. 373 (1994)].
Rovněž bylo zveřejněno, že samotný Αβ způsobuje apoptózu kultivovaných nervových buněk (smrštění buněčného objemu, buněčnou smrt přes expresi genu charakteristického fragmentací DNA) [Brain Research, sv. 661, str. 147 (1994); Molecular Neurobiology, sv. 10, str. 19 (1995)].
Na druhé straně bylo u pacientů trpících AD zaznamenáno zvýšení množství 4-hydroxy-235 nonenalu (dále označovaný jako HNE) v mozku [American Journal of Pathology, sv. 150, str. 437 (1997)] a rovněž bylo zaznamenáno, že se HNE podílí na buněčné smrti kultivovaných nervových buněk způsobené Αβ tím, že zprostředkovává peroxidaci lipidů [The Journal of Neuroscience, sv. 17, str. 1046 (1997)].
Rovněž bylo zaznamenáno, že k buněčné smrti dojde pri aplikaci HNE na již kultivované nervové buňky, a že touto buněčnou smrtí je apoptóza [The Journal of Neuroscience, sv. 17, str. 5089 (1997)].
Rovněž existuje možnost, že pri různých neurodegenerativních chorobách oxidační stres produ45 kuje HNE a HNE poškozuje nervové buňky v mozku a míše. Zvýšení množství HNE bylo například zaznamenáno v mozku pacientů trpících Parkinsonovou chorobou [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, sv. 93, str. 2996 (1996)] a v míše pacientů trpících amyotropní laterální sklerózou [Annals of Neurology, sv. 44, str. 696 (1998)].
Z těchto důvodů jsou v souvislosti s léčením neurodegenerativních chorob, jakými jsou například Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotropní laterální skleróza atd., studována Činidla, o kterých se předpokládá, že budou řídit neurocytotoxicitu způsobenou Αβ a HNE.
V současné době je známo, že v živých organismech existují neurotropní faktory, například ner55 vový růstový faktor (NGF), které ovlivňují růst a regeneraci nervů.
- 1 CZ 302083 B6
Zjistilo se, že nejenže neurotropní faktory reagují na choroby centrální nervové soustavy, jakou je například Alzheimerova choroba, ale rovněž na choroby periferní nervové soustavy, jakými jsou například diabetická neuropatie, léčivy vyvolaná neuropatie atd., ajsou tedy prováděny pokusy > zaměřené na využiti těchto neurotropních faktorů pro léčbu zmiňovaných neurodegenerativních chorob [Nou to Shinkei, sv. 43, č. 12, str. 1101 (1991)].
Rovněž se zjistilo, že poškození nervového vedení u modelových zvířat při přerušení ischiatického nervu lze zlepšit regenerací nervů, kterou podporuje NGF [Microsurgery, sv. 16, str. 547 io (1995)]. Protože je však neurotropním faktorem protein s vysokou molekulovou hmotností, existuje zde mnoho nevyřešených technických problémů, které souvisí s aplikací tohoto faktoru na nervovou chorobu.
Je tedy potřeba vyvinout sloučeninu s nízkou molekulovou hmotností, která by vykazovala stej15 nou funkci jako neurotropní faktor.
T-588, který se využívá jako činidlo zlepšující mozkovou funkci, zabraňuje nervové buněčné smrti způsobené Αβ [Society for Neuroscience, Abstracts, sv. 24, č. 1, str. 228 (1998)] a navíc podporuje funkci NGF (WO 96/12717) aje použitelný jako činidlo pro léčení chorob centrální a periferní nervové soustavy. Nicméně sloučenina s nízkou molekulovou hmotností, která by měla ještě vyšší schopnost chránit nervové buňky a podporovat regeneraci nervů a současně by vykazovala intenzivní antihypoxickou aktivitu, ještě stále nebyla nalezena.
Podstata vynálezu
Byly provedeny rozsáhlé studie, jejichž cílem bylo řešit výše zmíněný problém. Výsledkem těchto studií bylo zjištění, že deriváty N-alkoxyalkyl-N,N-dial kýlami nu dále uvedeného obecného vzorce I a jejich soli vykazují antihypoxickou aktivitu a schopnost chránit nervy a podporoio vat regeneraci nervů a jsou tedy použitelné jako účinná látka pro léčbu neurodegenerativních chorob. Předložený vynález z tohoto zjištění vychází.
V souladu s tím je předmětem vynálezu N-alkoxyalkyl-N,N-dial kýlami nový derivát obecného vzorce 1 .55
ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo odlišné a znamenají alespoň jednu skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, Ct-ι války lovou skupinu, fenylovou skupinu, Cuialkoxyskupinu, C|„i2alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která může být substituována nechráněnou hydroxylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou chráněnou ochrannou skupinou hydroxylové funkce, nechráněnou hydroxylovou skupinu nebo hydroxylo45 vou skupinu chráněnou ochrannou skupinou hydroxylové funkce nebo nechráněnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou karboxylové funkce a oxoskupínu;
-2CZ 302083 B6
R! a R4 jsou stejné nebo odlišné a znamenají Ci_|2alkylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, která může být substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, Calkoxyskupinu, C2^alkyny lovou skupinu, acyloxyskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetyloxyskupinu, pivaloyloxyskupinu, fenylacetyloxyskupinu, 2-amino-3-methylbutanoyloxyskupinu, ethoxykarbonyloxy skupinu, benzoyloxyskupinu a 3-pyridy I karbony I oxy skup i nu, di-Ci_6alkylaminoskupinu, nebo nechráněnou hydroxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou hydroxylové funkce, každý z mR5, mR6, nR7 a nR8, které jsou stejné nebo odlišné, znamená atom vodíku nebo Ci_i2alkylovou skupinu, kruh D znamená pyrazinový kruh, pyridinový kruh, furanový io kruh, thiofenový kruh, thiazolový kruh, imidazolový kruh, pyranový kruh, dioxanový kruh, 1,3dioxalanový kruh, benzenový kruh nebo cyklopentenový kruh, m znamená celé číslo 1 až 5, a n znamená celé číslo 1 až 6, nebo jeho sůL
Není-li stanoveno jinak, mají výrazy použité v tomto popisu následující významy. Výraz „atom halogenu“ označuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; výraz „Ct_|2alkylová skupina“ označuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku a přímým nebo větveným řetězcem, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc-buty lovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptyíovou skupinu, oktylovou skupinu apod.; výraz „C, ^alkylová skupina“ ozna25 čuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a přímým nebo větveným řetězcem, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc-buty lovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu apod.; výraz „Cj_|2alkoxy skup ina“ označuje alkyloxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku a přímým nebo větveným řetězcem, například methoxy skup inu, ethoxyskupinu, propoxy skupinu, iso30 propoxyskupinu, butoxy skupinu, isobutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, oktyloxyskupinu apod.; výraz „Ci_6alkoxyskupina“ označuje alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a přímým nebo větveným řetězcem, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxy skupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, apod.; výraz „C|„i2alkyl35 thioskupina“ označuje alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, například methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, butylthioskupinu, isobutylthioskupinu, terc-butylthioskupinu, pentylthioskupinu, hexylthioskupinu, heptylthioskupinu, oktylthioskupínu apod.; výraz „Ci_6alkylthioskupina“ označuje alkylthioskupinu s l až 6 atomy uhlíku, například methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, butylthioskupinu, isobutylthioskupinu, terc-butylthioskupinu, pentylthioskupinu, hexylthioskupinu apod.; výraz „C^alkynylová skupina“ označuje alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, například ethynylovou skupinu, 2-propynylovou skupinu, 2-butynylovou skupinu apod.
Ochranná skupina pro karboxylovou skupinu zahrnuje všechny skupiny, které se obvykle použí45 vají pro ochranu karboxylové skupiny a které zahrnují nižší alkylové skupiny, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, 1,1-dimethylpropylovou skupinu, butylovou skupinu, terc-buty lovou skupinu apod.; arylové skupiny, například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu apod.; ar(nižší alkylové) skupiny, například benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, tritylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p50 methoxybenzy lovou skupinu, bis(p~meth oxy feny l)methy lovou skupinu apod.; acy I( nižší alkylové) skupiny, například acetylmethylovou skupinu, benzoylmethylovou skupinu, p-nitrobenzoylmethylovou skupinu, p-brombenzoy lmethy lovou skupinu, p-methansulfonylbenzoylmethylovou skupinu apod.; heterocyklické skupiny obsahující atom kyslíku, například 2-tetrahy dropy raný lovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu apod.; halogen(nižší alkylové) skupiny, například
2,2,2-trichlorethylovou skupinu apod.; nižší alkylsilyl—nižší alkylové skupiny, například 2-{lri-3 CZ 302083 B6 methy lsilyl)ethylovou skupinu apod.; acyloxy(nižší alkylové) skupiny, například acetoxymethylovou skupinu, propionyloxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu apod.; heterocyklické nižší alkylové skupiny obsahující atom dusíku, například ftalimidomethylovou skupinu, sukcinimidomethylovou skupinu apod.; cykloalkylové skupiny, například cyklohexylovou skupinu apod.; nižší alkoxy-nižší alkylové skupiny, například methoxymethylovou skupinu, methoxyethoxy methy lovou skupinu, 2-{tri methy lsilyl)ethoxv methy lovou skupinu apod.; ar( nižší alkoxy )(nižší alkylové)skupiny, například benzyloxymethy lovou skupinu apod.; nižší alky Ithio—nižší alkylové skupiny, například methylthiomethylovou skupinu, 2-methyIthioethylovou skupinu apod.; arylthio-nižší alkylové skupiny, například feny lthíomethy lovou skupinu apod.; nižší alkenylové skupiny, například 1,1—dimethyl-2-propenylovou skupinu, 3-methyl-3-butenylovou skupinu, allylovou skupinu apod.; substituované silylové skupiny, například trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, tri isopropyl sily lovou skupinu, diethylisopropylsilylovou skupinu, /m'-butyIdimethylsilylovou skupinu, Zerc-butyldifeny lsilylovou skupinu, difenylmethylsilylovou skupinu, Zerc-butylmethoxyfenylsilylovou skupinu apod.
Ochranné skupiny pro hydroxylovou skupinu zahrnují všechny skupiny, které se obvykle používají pro ochranu hydroxylové skupiny a které zahrnují acylové skupiny, například benzyl oxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-brombenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 3,4-d i methoxy benzyloxy karbonylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terč—butoxy karbony lovoli skupinu, 1,1-dimethylpropoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu, isobutyloxykarbonylovou skupinu, difenyImethoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbony lovou skupinu, 2.2,2-tr i bromethoxy karbony lovou skupinu, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonylovou skupinu, 2-(fenylsulfonyl)ethoxykarbonylovou skupinu, 2-(trífenylfosfonio)ethoxykarbonylovou skupinu, 2-furfuryloxykarbonylovou skupinu, 1-adamantyloxykarbonylovou skupinu, v i nyloxy karbony lovou skupinu, a llyloxy karbony lovou skupinu, S-benzylthiokarbony lovou skupinu, 4-ethoxy-l-nafty loxykarbony lovou skupinu, 8-chinolyloxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, formylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, dichloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, methoxyacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, benzoytovou skupinu apod.; nižší alkylové skupiny, například methylovou skupinu, Zerc-butylovou skupinu, 2,2,2trichlorethylovou skupinu, 2-trimethylsilylethylovou skupinu apod.; nižší alkenylové skupiny, například allylovou skupinu apod.; ar(nižší alkylové) skupiny, například benzylovou skupinu, pmethoxybenzylovou skupinu, 3,4-dimethoxybenzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, tri ty lovou skupinu apod.; heterocyklické skupiny obsahující atom kyslíku a atom síry, například tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu apod.; nižší alkoxy(nižší alkylové) skupiny a nižší alky Ithio- nižší alkylové skupiny, například methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, 2methoxyethoxymethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxymethylovou skupinu, 2-(trimethylsily Methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu. 1 -methyl-1-methoxy ethy lovou skupinu apod.; nižší alkylsulfonylové skupiny a nižší arylsulfonylové skupiny, například methansulfonylovou skupinu, p-toluensulfony lovou skupinu apod.; a substituované silylové skupiny, například trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, diethylisopropylsilylovou skupinu, terc-butyldimethylsilylovou skupinu, terc-butyldifenylsilylovou skupinu, difenylmethylsilylovou skupinu, terc-butylmethoxyfenylsilylovou skupinu apod.
Soli sloučeniny obecného vzorce 1 zahrnují dobře známé soli vznikající v místě bazické skupiny, například aminoskupiny, a soli vznikající v místě kyselinové skupiny, například hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny apod. Příklady solí vznikajících v místě bazické skupiny zahrnují soli minerálním kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové apod., soli organických karboxylových kyselin, například kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny oxalové, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny jablečné, kyseliny vinné, kyseliny aspartové, kyseliny trichloroctové, kyseliny trifluoroctové apod., a soli sulfonových kyselin, například kyseliny methansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny mesitylensulfonové, kyseliny naftalensulfonové apod.
-4CZ 302083 B6
Příklady solí, které se tvoří v místě kyselinové skupiny zahrnují soli alkalických kovů, například sodíku, draslíku apod.; soli kovů alkalických zemin, například vápníku, hořčíku apod.; amonné solí; a soli organických bází, které obsahují dusík, například trimethylaminová sůl, triethylaminová sůl, tributy lam inová sůl, pyridinová sůl, W-dimethylanil inová sůl, /V-methylpiperidinová sůl, jV-methylmorfolinová sůl, diethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, prokainová sůl, dibenzy lam inová sůl, ;V -benzyl-[3—fenethy (aminová sůl, 1-efenaminová sůl, .V, ;Vdibenzy Iethylendiaminová sůl apod. Z výše uvedených solí lze za výhodné považovat zejména farmakologicky přijatelné soli.
io Další typické příklady sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 7.
V tabulkách znamená Me methylovou skupinu, Et znamená ethylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu.
-5CZ 302083 B6
Tabulka 1
R c H 2~~(p h2V o—(c h 2)— \ /m 1 'n n<
č. R m n R3 R4
1 1-naftyl 1 2 methyl methyl
2 2-naftyl 1 2 methyl methyl
3 2-naftyl 1 2 ethyl ethyl
4 6-chinclyl 1 2 ethyl ethyl
5 benzo[b] furan-5-yl 1 2 methyl methyl
6 benzo[b]furan-5-yl 1 2 ethyl ethyl
7 benzo[b] furan-5-yl 1 2 methyl benzyl
8 1,3-benzodioxol-5-yl 1 2 methyl methyl
5 1,3-benzodioxol-5-yl 1 2 ethyl ethyl
10 2 T 3-dihydro-lH-5-indenyl 1 2 ethyl ethyl
11 1,4“benzodioxan-6“yl 1 2 methyl methyl
12 2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl 1 2 ethyl ethyl
13 benzo[b] thiofen-4-yl 1 2 ethyl ethyl
14 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl methyl
15 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl ethyl
16 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydEoxyethyl
17 benzo[b]thicfen-5-yl 1 2 methyl propyl
18 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl isopropyl
19 benzo[b] thiofen-5-yl 1 2 methyl cyklopropyl
20 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl allyl
21 benzo[b]thicfen-5-yl 1 2 methyl propargyl
22 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl butyl
23 benzo[b]thíofen-5-yl 1 2 methyl benzyl
24 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
25 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 ethyl allyl
26 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 ethyl propargyl
27 benzo[b] thiofen-5-yl 1 Λ Z ethyl benzyl
28 oenzo[b] thiofen-5-yl 1 2 2-hydroxyethyl 2-hydroxyethyi
29 benzo[bjthiofen-5-yl 1 2 propyl propyl
-6CZ 302083 B6
Tabulka 2
R— C H2—(c H A* O-ÍC H2V Z \ zm \ /η
č. R m N R3 R4
30 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 isopropyl isopropyl
31 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 cyklopropyl benzyl
32 benzo[b] thiofen-5-yl 1 2 allyl benzyl
33 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 propargyl benzyl
34 benzo[b]thiofen-5-yl 2 2 ethyl ethyl
35 benzo[b] thiofen-5-yl 4 2 methyl methyl
36 benzo[b] thiofen-5-yl 1 3 ethyl ethyl
37 benzo[b] thiofen-5-yl 1 5 ethyl ethyl
38 benzo[b] thiofen-5-yl 2 3 ethyl ethyl
39 benzo[b] thiofen-6-yl 1 2 methyl methyl
40 benzo[b]thiofen-7-yl 1 2 ethyl ethyl
41 2^nethylbenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
42 3-methylbenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 methyl benzyl
43 6-methylbenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethy 1
44 2-fenylbenzo [b^ thiofen-5-yl 1 2 methyl methyl
45 2-fenylbenzo [bj thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
46 2-fluorbenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
47 3-fluortoenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
49 4-fluorbenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
49 6_fluorbenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
50 7-fluorbenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
51 2-chlorbenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
52 4-chlorbenzo [bj thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
53 3-brcrrtoenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
54 6-methoxybenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 methyl methyl
55 6-dimethylaminobenzo[b] thiofen-5-yl 2 2 ethyl ethyl
56 2-karboxybenzo[b]thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
57 2-(aminokarbonyl)benzo[b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
-7 CZ 302083 B6
Tabulka 3
R“ C ^2 (c H2f~ O—(c H27— N x ?m \ /η V-
č. R m N R3 R4
58 1-naftyl 1 2 ethyl ethyl
59 1-naftyl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
60 2-naftyl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
61 2-í6-methoxynaftyl) 1 2 methyl methyl
62 2-(6-methoxynaftyl) 1 2 ethyl ethyl
63 2-(6-methoxynaftyl) 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
64 2-methyl-l, 3-benzothiazol-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
65 benzo[b]thíofen-4-yl· 1 2 methyl methyl
66 benzo[b]thiofen-4-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
67 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 ethyl 2-hydroxyethyl
68 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 benzyl 2-hydroxyethyl
69 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxypropyl
70 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-dimethylaminomethyl
71 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 3-hydroxypropyl
72 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-(1-hydroxypropyl)
73 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 4-methoxybenzyl
74 benzo[b]thicfen-5-yl 1 2 methyl 4-fluorbenzyl
75 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 4-nitrobenzyl
76 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-methoxyethyl
77 benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 ethyl cyklopropyl
78 benzo[b]thiofen-6-yl 1 2 ethyl ethyl
79 benzo[b]thiofen-6-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
80 benzo[b]thiofen-6-yl 1 2 cyklo- propyl benzyl
81 benzo[b]thiofen-7-yl 1 2 methyi methyl
32 benzo[b]thiofen-7-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
83 benzo[b]thiofen-4-yl 2 2 methyl 2-hydroxyethyl
84 benzo[b]thiofen-5-yl 2 2 methyl 2-hydroxyethyl
- 8 CZ 302083 B6
Tabulka 4
R- C H2—(c H2i O—(6 hX n' R x /m \ z/n '4
č. R m N R3 R4
85 benzo[b]thiofen-6-yl 2 2 methyl 2-hydroxyethyl
86 benzo[b]thiofen-5-yl 2 3 methyl 2-hydroxyethyl
87 benzo[b]thiofen-5-yl 1 3 methyl 2-hydroxyethyl
88 benzo[b]thiofen-5-yl 1 5 methyl 2-hydroxyethy1
89 3-dimethylaminobenzo[b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
90 2-methylbenzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
91 4-chlorbenzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl methyl
92 6-chlorbenzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl methyl
93 2-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethy1
94 2-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl 1 3 methyl 2-hydroxyethyl
95 2-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 3-hydroxypropyl
96 4-fluorbenzo[bj thiofen-5-yl 1 2 methyl methyl
97 4-f luorbenzo [Jbj thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
98 4-fluorbenzo[bj thiofen-7-yl 1 2 methyl methyl
99 4-fluorbenzo[b]thiofen-7-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
100 6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl benzyl
101 6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl methyl
102 6-fluorbenzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
103 6-fluorbenzo[b]thiofen-7-yl 1 2 ethyl ethyl
104 6-fluorbenzo[b] thiofen-7-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
105 5,7 -dif luorbenzo [b] thiof en-6yi 1 2 ethyl ethyl
106 5,7-difluorbenzo [b] thiofen-6yi 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
107 6-hydroxybenzo [b] thiof en-5-yl 1 2 ethyl ethyl
108 6-hydroxybenzo [b ] thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
109 6-methoxybenzo [b] thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl
-9 CZ 302083 B6
Ί abulka 5
R-CH2-{cH2)-p-{cH2)-rfR
č. R m N R3 R4
±10 6-methoxybenzo (b] thiof en-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
111 6-fluor-7-(methylthio)benzo[b] thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
112 6-fluor-7-(methylthio)benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
113 6-fluor-7-(methylthio) benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
114 2-(1-hydroxy-l-methyl)ethylbenzo[b] thiofen-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
115 2-(3-pyridii)benzo[b]thiofen-5-yl 1 2 ethyl ethyl·
116 benzo[b]furan-5-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
117 5-methoxybenzo[b]furan-6-yl 1 2 ethyl ethyl
113 5-methoxybenzo[b]furan-6-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
119 1,4-benzodioxan-6-yl 1 2 ethyl ethyl
120 2H-2 ,2-dimethylchromen-6-yl 1 2 ethyl ethyl
121 4H-4-chrcmenon-6-yl 1 2 methyl methyl
122 4/J-4-chromencn-6-yl 1 2 ethyl ethyl
123 4tf-4-chranenon-6-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
124 2b“2-chrcmenon-6-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
125 ΙΗ-benzo[b] imidazol-6-yl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
126 6-chinoxalinyl 1 2 methyl 2-hydroxyethyl
127 1,2, 3,4-tetrahydrO“6-chinoxalinyl 1 2 ethyl ethyl
- 10CZ 302083 B6
Tabulka 6
R-CH2—A—O—B- -c
č. R A B c
128 1-naftyl -ch2- ~CH2C{Me)2- -NMe2
129 2-naftyl -ch2- -CH (Me)CH2- -NEt2
130 benzo[b]thiofen-4-yl -CH2CH(Me)- -CH2CH2- -NMe2
131 benzo [Jb] thiofen-5-yl -CH(Me)- -ch2ch2- -NEt2
132 benzo[b]thiofen-5-yl -CH(Me)- -ch2ch2- -N (Me) CH2CH2OH
133 benzo[b]thiofen-5-yl -ch2- -CH2CH(Me}- ~NEt2
134 benzo[b] thiofen-5-yl -CH2- -CH2CH(Me)- -N (Me) CH2CH2OH
135 benzo[b]thiofen-5-yl -CH(Me)- -CH2CH (Me)- -NEt2
136 benzo[b]thiofen-6-yl -C(Me)2- -CH2CH2- -NMe2
137 benzo[b]thiofen-6-yl -C(Me}2- -CH2C(Me)2- -N (Me) CH2CH2OH
138 benzo[b]thiofen-7-yl -CH(Me)CH2- -ch2ch2- -N (Me) CH2CH2OH
139 benzo[b] furan-4-yl -ch2ch2- -C(Me)2CH2- -N (Me) CH2CH2OH
140 benzo[b]furan-5-yl -ch2- -CH(Me)CH(Me)- -NMe2
141 benzo[b]furan-e-yl -ch2- “CH2CH (Me) CH2- -NEt2
142 benzo[b]furan-7-yl -CH2CH (Me) - -ch2ch2ch2- -N (Me) CH2CH2OH
Tabulka 7
R-CH2- (CHH°· 1 O 7) I ω 0 1 33
č. R m n r R3 R*3
143 benzo[b] thiofen-5-yl 1 2 2 methyl -COCH3
144 benzo[b] thiofen-5-yl 1 2 2 methyl -COC(Me)3
145 benzo[b] thiofen-5-yl 1 2 2 methyl -COOEt
146 benzo[b] thiofen-5-yl 1 2 2 methyl -COPh
147 benzo[b] thiofen-6-yl 1 2 2 methyl -COCH2Ph
148 benzo[b] thiofen-7-yl 1 2 2 methyl -COCH (NH2) CH (Me) 2
149 benzo [b] thiof en-8-yl _L 2 2 methyl -CO(3-pyridyl)
150 benzo[b] thiofen-5-yl Ί 3 2 methyl -COCH3
151 benzo[b] thiofen-5-yl Ί X 2 3 methyl -COC(Me)3
152 benzo[ b] thiofen-5-yl 1 3 2 methyl -COOEt
153 benzo[b] thiofen-5-yl 2 2 2 ethyl -COCH3
Nyní bude popsán způsob výroby derivátů ;V-aíkoxyalkyl-V,.V-dialkylaminů obecného vzorce I nebo jejich solí.
Deriváty .V-alkoxyalkyl-;V,.V-dialkylaminů obecného vzorce I nebo jejich soli lze připravit o sobě známými způsoby nebo vhodnou kombinací těchto způsobů, například níže uvedenými postupy.
Výrobní postup 1
Výrobní postup 2
HN
(5)
(ia)
Výrobní postup 3
kde mají R!, R2, R1, R4, m a n výše definované významy a X1 a X2 nezávisle na sobě reprezentují odstupující skupinu.
Jako odstupující skupina může být například označen atom halogenu, nižší alkylsulfonyloxyskupina, arylsulťonyloxyskupina apod.
Nyní budou podrobněji vysvětleny jednotlivé kroky výše uvedených výrobních postupů.
Výrobní postup 1
Sloučenina obecného vzorce 2a se v přítomnosti báze uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 3a za vzniku sloučeniny obecného vzorce la.
Tato reakce se provádí o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Tetrahedron, Letters, sv. 38, str. 3251 až 3254 (1975) nebo v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [I], vydáno Chemical Society of Japan, str. 567 až 611 (1977, publikováno Maruzenem) nebo libovolným analogickým postupem.
- 12 CZ 302083 B6
Jako bázi lze například použít hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, /erc-butoxid draselný apod.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod.; ethery, například tetrahydrofuran, dioxan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; sulfoxidy, například dimethylsulfoxid apod.; amidy, například N,^-dimethylformamid apod.; terciální alkoholy, například Zerc-butanol apod.; vodu; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
ío Tuto reakci lze provádět v přítomnosti nebo za absence katalyzátoru.
Jako katalyzátor lze použít obecně známé katalyzátory přenosu na bázi kvartémí amoniové fáze, přičemž za výhodné lze považovat tetra-«-butylamoniumhydrogensíran, tetra-n-butylamoniumbromid apod.
Sloučenina obecného vzorce 3a a báze se použijí alespoň v ekv i molámím množství ku sloučenině obecného vzorce 2a a výhodně v množství 1 mol až 20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 2a. Katalyzátor se použije v množství 0,01 mol až 0,30 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 2a.
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě 0 °C až + 150 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
Výrobní postup 2 (1) Sloučenina obecného vzorce 4a nebo její reakční derivát se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 5, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce 6a.
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například způsobem popsaným v Jikken Kagaku Koza, sv. 22, vydáno Chemical Society Japan, str. 137 až 173 (1922, Maruzen), nebo libovol30 ným analogickým postupem.
Jako reakční derivát sloučeniny obecného vzorce 4a lze označit halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, aktivované amidy, aktivované estery apod.
V případě, kdy se sloučenina obecného vzorce 4a použije ve formě volné kyseliny, je výhodné provádět reakci v přítomnosti kondenzačního činidla.
Použitelná kondenzační činidla zahrnují N,N-dialkyIkarbodiimidy, například AYV-dicyklohexylkarbodiimid apod.; halogenační činidla, například thionylchlorid apod.; halogenované alkylw estery, například ethylchlorformiát apod.; aktivační amidační činidla, například karbony Id i imidazol apod.; a činidla tvořící azid, například d i fenyl fosfory lazid apod., atd.
Kondenzační činidlo se použije alespoň v ekvimolámím množství ku sloučenině obecného vzorce 4a a výhodně v množství l mol až 5 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 4a.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují vodu; halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod.; ethery, například tetrahydrofuran, dioxan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; sulfoxidy, například dimethylsulfoxid apod.; amidy, například yVA-dimethylformamid apod.; estery, například ethylacetát apod.; ketony, například aceton, methylethylketon apod.; nitrily, například acetonitril apod.; heteroaromatické sloučeniny, například pyridin apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
Tuto reakci lze provádět v přítomnosti báze.
-13CZ 302083 B6
Použitelné báze zahrnují organické a anorganické báze, například triethylamin, diisopropylethylamin, l,8—diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pyridin, /erc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný apod.
Báze sc použije v alespoň ekvimolámím množství ku sloučenině obecného vzorce 4a a výhodně v množství 1 mol až 10 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 4a.
Sloučenina obecného vzorce 5 se použije alespoň v ekv i molámím množství ku sloučenině obecného vzorce 4a a výhodně v množství 1 mol až 20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 4a.
io
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě -30 °C až +100 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
(2) Sloučenina obecného vzorce 6a se podrobí běžné redukční reakci, čímž lze získat sloučeninu 15 obecného vzorce la.
Tato redukce se provádí o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, [II], vydáno Chemical Society Japan, str. 29 až 244 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
Rozpouštědla, která lze použít při této reakci zahrnují halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod.; ethery, například tetrahydrofuran, dioxan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
Jako redukční činidlo lze použít hydridy hliníku, například hydrid hlinitolithný apod.; borohydrid, například diboran a borohydrid sodný apod.
V případě, kdy se jako reakční činidlo použije borohydrid sodný, je výhodné provádět reakci 30 v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například fluoridu boritého-diethyletherátu apod.
Redukční činidlo se použije v množství alespoň 0,5 mol a výhodně v množství 1 mol až 10 mol, vztaženo k 1 mol sloučeniny obecného vzorce 6a.
Lewisova kyselina se použije alespoň v ekvimolámím množství ku redukčnímu činidlu a výhodně v množství 1 mol až 20mol/mol redukčního činidla.
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě 0 °C až + 110 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
Výrobní postup 3
Sloučenina obecného vzorce 7a se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 5 v přítomnosti nebo za absence báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1 a.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují vodu; halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; ethery, například tetrahydrofuran, dioxan apod.; alkoholy, například methanol, ethanol apod.; nitrily, například acetonitril apod.; amidy, například .ν,Λ'-di methyl formám id apod.; suif50 oxidy, například dimethylsulfoxid apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
V případě potřeby lze jako báze použít organické a anorganické báze, například triethylamin, diisopropylethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec—7-en, pyridin, /erc-butoxid draselný, uhli55 čitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný apod.
-14CZ 302083 B6
Báze se použije alespoň v ekvimolámím množství ku sloučenině obecného vzorce 7a a výhodně v množství 1 mol až 20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 7a.
Pokud je to žádoucí, lze tuto reakci provádět v přítomnosti katalyzátoru. Použitelnými katalyzátory jsou například jodid draselný, jodid sodný apod.
Katalyzátor se použije v množství 0,01 mol až 10 mol a výhodně 0,1 mol až 1 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 7a.
Sloučenina obecného vzorce 5 se použije v alespoň ekvimolámím množství ku sloučenině obecného vzorce 7a a výhodně v množství 1 mol až 20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 7a,
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě 0 °C až +200 °C a výhodně při teplotě +20 °C až + 150 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
Pokud je to žádoucí, lze rovněž použít reakční činidla a báze, které se používají ve výše zmíněných výrobních postupech 1 až 3, jako rozpouštědlo.
Výrobní postup 4
(i)
- 15 CZ 302083 B6
Výrobní postup 6
(*)
Výrobní postup 7
(8)
X*—R4 (>)
(’)
Výrobní postup 9
16CZ 302083 B6 kde R‘, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m a n mají výše definovaný význam; R9 reprezentuje atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu;
jeden z Rt0 a R11 reprezentuje atom vodíku nebo substituent nezbytný pro vytvoření kruhu v
5čienném nebo óčlenném heterocyklickém nebo uhlovodíkovém kruhu; a X1, X2, X3 a X4 nezávisle na sobě reprezentují odstupující skupinu.
Substituent nezbytný pro vytvoření kruhu v Sělenném nebo óčlenném heterocyklickém nebo uhlovodíkovém kruhu zahrnuje například atom halogenu, nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkenyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo acylovou skupinu, nechráněnou nebo chráněnou aminoskupinu, hydroxylovou skupinu nebo merkaptoskupinu, karboxylovou skupinu a nitroskupinu. Za odstupující skupinu lze například označit atom halogenu, nižší alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu apod.
Nyní budou objasněny jednotlivé kroky výrobních postupů.
Výrobní postup 4
Sloučenina obecného vzorce 2 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 3 v přítomnosti báze, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce 1.
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například postupem popsaným v souvislosti s výrobním postupem 1.
Výrobní postup 5 (1) Sloučenina obecného vzorce 2 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 39 v přítomnosti báze, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce 6.
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [I], vydáno Chemical Society of Japan, str. 567 až 611 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
Jako bázi lze označit organické nebo anorganické báze například triethylamin, diisopropy lethy Iamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec~7-en, pyridin, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, kovový sodík, diisopropylamid lithný, «-butyllithium, terc-butoxid draselný apod.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují vodu; halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod.; ethery, například tetrahydrofuran, dioxan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; sulfoxidy, například dimethylsulfoxid apod.; amidy, například M/V-dimethylformamid apod.; estery, například ethylacetát apod.; ketony, například aceton, methy lethy 1 keton apod.; nitrily, například acetonitril apod.; terciální alkoholy, například /erc-butanol apod,; heteroaromatické sloučeniny, například pyridin apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
Sloučenina obecného vzorce 39 i báze se použijí alespoň v ekvimolámím množství ku sloučenině obecného vzorce 2 a výhodně v množství 1 mol až 20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 2.
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě 0 °C až +150 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
- 17CZ 302083 B6 (2) Sloučenina obecného vzorce 6 se podrobí běžné redukční reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v souvislosti 5 s výrobním postupem 2 (2).
Výrobní postup 6 (1) Sloučenina obecného vzorce 4 nebo její reakční derivát se uvede do reakce se sloučeninou io obecného vzorce 5, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 6.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v souvislosti s výrobním postupem 2(1).
(2) Sloučenina obecného vzorce 6 se podrobí běžné redukční reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v souvislosti s výrobním postupem 2 (2).
Výrobní postup 7
Sloučenina obecného vzorce 7 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 5 v přítomnosti nebo za absence báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v souvislosti s výrobním postupem 3.
Výrobní postup 8
Sloučenina obecného vzorce 8 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 9 v přítomnosti nebo za absence báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v souvislosti 35 s výrobním postupem 3.
Výrobní postup 9 (1) Sloučenina obecného vzorce 8 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 10 nebo 40 jejím reakčním derivátem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 11.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v souvislosti s výrobním postupem 2(1).
(2) Sloučenina obecného vzorce 11 se podrobí běžné redukční reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v souvislosti s výrobním postupem 2 (2).
Výrobní postup 10
Sloučenina obecného vzorce 12 se podrobí běžně kruh uzavírající reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.
- 18 CZ 302083 B6
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například způsobem popsaným v „The
Chemistry of Heterocyclic Compounds“, str. 16 až 80 (1988, Kodansha), v Shin Jikken Kagaku
Koza, sv. 14, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 788 až 796 (1977, Maruzen) a v Shin
Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [IV], vydáno Chemical Society of Japan, str. 1879 až 2406 (1977,
Maruzen), nebo analogickým způsobem.
Způsob bude níže objasněn pomocí několika konkrétních příkladů.
(1) V případech, kdy R10 znamená aminoskupinu a R11 znamená aminoskupinu, hydroxylovou io skupinu nebo merkaptoskupinu, se sloučenina obecného vzorce 12 uvede do reakce s karboxylovou kyselinou nebo se sloučeninou odpovídající karboxylové kyselině, čímž se získá benzoazolový derivát obecného vzorce 1.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují vodu; ethery, například tetrahydrofuran, i? dioxan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; sulfoxidy, například dimethylsulfoxid apod.; alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol apod.; heteroaromatické sloučeniny, například pyridin apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
2o Jako karboxylovou kyselinu lze označit kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu hydroxyoctovou, kyselinu fenyloctovou apod.
Výrazem „sloučenina odpovídající karboxylové kyselině“ se rozumí anhydridy kyselin, například anhydrid kyseliny octové apod.; chloridy kyselin, například acetylchlorid, ethylchloracetát apod.;
orthoestery, například ethylorthoformiát apod.; amidiny, například acetoamidin apod.; a nitrily, například acetonitril apod.
Karboxylové kyselina nebo sloučenina odpovídající karboxylové kyselině se použije alespoň v ekvimolárním množství ku sloučenině obecného vzorce 12 a výhodně v množství 1 mol až
20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 12.
Tato reakce se zpravidla provádí pri teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě 0 °C až +200 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
(2) V případě, kdy R10 i R11 znamená aminoskupinu, se sloučenina obecného vzorce 12 uvede do reakce s α-karbony Ikarbony lovým derivátem, čímž se získá chinoxalinový derivát obecného vzorce 1.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují vodu; ethery, například tetrahydrofuran, dioxan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; sulfoxidy, například dimethylsulfoxid apod.; alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol apod.; heteroaromatické sloučeniny, například pyridin apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
Jako α-karbonylkarbonylový derivát lze označit glyoxal, ethylglyoxalát, aldehyd kyseliny pyrohroznové, l-fenyl-l,2-propandion apod.
α-Karbonylkarbonylový derivát se použije alespoň v ekvimolárním množství ku sloučenině obecného vzorce 12 a výhodně v množství 1 mol až 20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 12.
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě 0 °C až +200 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
(3) V případě, kdy R10 znamená alkylkarbonylovou skupinu a R11 znamená hydroxylovou skupi55 nu nebo merkaptoskupinu, se sloučenina obecného vzorce 12 uvede do reakce s esterem nebo
- 19CZ 302083 B6 reakčním derivátem karboxylové kyseliny v přítomnosti báze, čímž se získá chromonový nebo tliíochromonový derivát obecného vzorce 1.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují ethery, například tetrahydrofuran, dioxan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; amidy, například N,Nd imethy Iformamid apod.; sulfoxidy, například dímethylsulfoxid apod.; alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol apod.; a heteroaromatické sloučeniny, například pyridin apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
Jako ester lze označit ethylformiát, methylformiát, ethylacetát, ethy lbenzoát apod.
Jako reakční derivát karboxylové kyseliny lze označit anhydridy kyselin, například an hydrid kyseliny octové apod., chloridy kyselin, například acetylchlorid apod., orthoestery, například ethylorthoformiát apod., acetály, například jV,/V-dimethylformamiddÍmethylacetály apod., atd.
Ester, reakční derivát karboxylové kyseliny a báze se použijí alespoň v ekvimolámích množstvích ku sloučenině obecného vzorce 12 a výhodně v množství 1 mol až 20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 12.
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě 0 °C až + 130 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
(4) V případě, kdy R10 znamená alkylovou skupinu, jejíž β a γ poloha jsou substituovány karboxylovou skupinou, se sloučenina obecného vzorce 12 podrobí cyklizační reakci v přítomnosti kyseliny, čímž se získá Sčlenný nebo óčlenný uhlovodíkový cyklický derivát obecného vzorce 1.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
Použitelné kyseliny zahrnují minerální kyseliny, například kyselinu fosforečnou, kyselinu polyfosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu fluorovodíkovou apod.; Lewisovy kyseliny, například chlorid fosforečný, chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý apod.; atd.
Kyselina se použije alespoň v ekvimolámím množství ku sloučenině obecného vzorce 12 a výhodně v množství 1 mol až 20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 12.
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě 0 °C až + 130 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
Pokud je to žádoucí, lze rovněž použít reakční činidla použitá ve výše zmíněných výrobních postupech 1 až 10.
Pokud je to žádoucí, lze ve výše zmíněných výrobních postupech 1 až 10 rovněž použít sloučeniny obecných vzorců 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 7a, 8, 9, 10, 11, 12 a 39 ve formě soli. Jako sůl lze použít soli zmíněné v odstavci, který se týká solí sloučeniny obecného vzorce 1.
V případě, kdy sloučeniny obecných vzorců 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 7a, 8, 9, 10, II, 12 a 39 mají izomer, například optický izomer, geometrický izomer, tautomer apod., jsou v rámci vynálezu použitelné všechny tyto izomery. Rovněž lze v rámci vynálezu použít všechny hydratované a solvátované formy produktů, a stejně tak všechny krystalické formy.
V případech, kdy sloučeniny obecných vzorců 1, la, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 7a, 8, 9, 10, 11, 12 a 39 mají hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo karboxylovou skupinu, lze tyto hydroxylové skupiny, aminoskupiny a karboxylové skupiny předem chránit pomocí běžných ochran-20CZ 302083 B6 ných skupin. V případě potřeby lze tuto ochrannou skupinu po ukončení reakce odstranit pomocí o sobě známého způsobu.
Rovněž lze derivát A-alkoxy alky l-XA-dialky laminu obecného vzorce I a obecného vzorce I a 5 převést na jiný derivát OTalkoxyalkyl-V.V-dialkylaminu nebo na jeho sůl vhodnou kombinací známých zpracovatelských postupů, například oxidací, redukcí, alkylací, halogenací, sulfonylací, substitucí, dehydratací, hydrolýzou atd.
Derivát Y-alkoxyalkyΙ-Λζ/V-dialkylaminu obecného vzorce 1 nebo jeho sůl lze následně izolovat in a čistit pomocí takových běžných metod, jakými jsou například extrakce, krystalizace, destilace, sloupcová chromatografie atd.
Nyní budou objasněny způsoby výroby sloučenin obecných vzorců 2a, 4a, 7a, 2, 4, 7, 8 a 12, které jsou výchozími produkty pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Sloučeninu obecného vzorce 2a lze připravit o sobě známými metodami nebo jejich vhodnou kombinací. Sloučeninu obecného vzorce 2a lze například připravit následujícím výrobním postupem A.
Výrobní postup A
kde R1, R2 a m mají výše definované významy; Rla reprezentuje stejnou skupinu jako R1 s výjim25 kou alkenylové skupiny; R2a reprezentuje stejnou skupinu jako R2 s výjimkou alkenylové skupiny; R12 reprezentuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu; a X5 reprezentuje odstupující skupinu.
Jako odstupující skupinu lze například označit atom halogenu, nižší alky Isulfony loxy skupinu, arylsulfonyloxyskupinu apod.
(A-l) Sloučenina obecného vzorce 13 se podrobí běžné reakci prodlužující uhlíkový řetězec, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 14a.
Tuto reakci lze provádět způsobem popsaným například v Jikken Kagaku Koza, sv. 22, vydáno Chemical Society of Japan, str. 54 až 68 (1992, Maruzen), nebo analogickým způsobem. Jako specifické příklady reakce prodlužující uhlíkový řetězec lze označit Wittigovu reakci, Wittig— Homerovu reakci apod.
-21 CZ 302083 B6 (A-2) Sloučeninu obecného vzorce 14a lze podrobit běžné redukční reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2a.
Tuto reakcí lze provádět způsobem popsaným například v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 29 až 244 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(A-3) Sloučenina obecného vzorce 14a se podrobí běžné katalytické hydrogenací, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 15a.
io Tuto hydrogenací lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza. sv. 15, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 333 až 448 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(A-4) Za alternativní způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 15a lze rovněž označit způsob, is při kterém se sloučenina obecného vzorce 13 podrobí běžné reakci prodlužující uhlíkový řetězec.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Jikken Kagaku Koza, sv. 21, vydáno Chemical Society of Japan, str. 124 až 133 (1992, Maruzen), nebo analogickým způsobem. Jako konkrétní příklad reakce prodlužující uhlíkový řetězec lze uvést
2o Wittigovu reakci.
(A-5) Sloučenina obecného vzorce 16a se podrobí běžné kyanizační reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 17a.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [111], vydáno Chemical Society of Japan, str. 1428 až 1484 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(A—6) Sloučenina obecného vzorce 17a se podrobí běžné hydrolýze, běžné alkoholýze tvořící ester nebo běžné redukční reakci využívající kovový hydrid, jakým je například diisobutylaluminiumhydrid apod., čímž se získá sloučenina obecného vzorce 15a.
Tyto reakce lze provádět o sobě známými metodami, například metodami popsanými v Jikken Kagaku Koza, sv. 22, vydáno Chemical Society of Japan, str. 1 až 83 (1992, Maruzen) a v Jikken
Kagaku Koza, sv. 21, vydáno Chemical Society of Japan, str. 72 až 97 (1992, Maruzen), nebo analogickými způsoby.
(A-7) Sloučenina obecného vzorce 15a se podrobí běžné redukční reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2a.
Tuto reakci lze provádět o sobě známou metodou, například metodou popsanou v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 29 až 224 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
Sloučeninu obecného vzorce 2a, která má delší uhlíkový řetězec, lze dále připravit za použití sloučeniny obecného vzorce 15a, ve které R12 znamená atom vodíku, jako výchozího materiálu a zopakováním reakcí (A-l), (A-3) a (A—4).
Sloučeniny obecných vzorců 4a a 7a lze připravit o sobě známými metodami nebo vhodnou kombinací těchto metod, například níže uvedeným výrobním postupem B.
- 22 CZ 302083 B6
Výrobní postup B
kde R1, R2, X2, man mají výše definovaný význam; R13 reprezentuje nižší alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu nebo cyklickou aminoskupínu; a X6 a X7 nezávisle na sobě reprezentují atom halogenu.
Výraz „cyklická aminoskupina“ znamená 5ělennou, óčlennou nebo 7člennou cyklickou aminolo skupinu, která obsahuje jeden atom dusíku jako heteroatom tvořící kruh a může dále obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku nebo atomů síry, například pyrrol id iny lovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolylovou skupinu, thiomorfolylovou skupinu apod.
(B-l) Sloučenina obecného vzorce 2a se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 18a, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 7a.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným ve výrobním postupu 1.
(B-2) Sloučenina obecného vzorce 2a se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 19a v přítomnosti báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 20a.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [I], vydáno Chemical Society of Japan, str. 567 až 611 (1977,
Maruzen), nebo analogickým způsobem.
Báze zahrnující organické a anorganické báze, například triethylamin, diisopropylethylamin, 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pyridin, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, hydrid sodný, kovový sodík, diisopropylamid lithný, «-butyllithium, Zerc-butoxid draselný apod.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují vodu; halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod.; ethery, například tetrahydrofuran, dioxan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; sulfoxídy, například dimethylsulfoxid apod.; amidy, například Λί/V-dimethylformamid apod.; estery, například ethylacetát apod.; ketony, například aceton, methy lethyl keton apod.; nitrily, například acetonitril apod.; terč i ál ní alkoholy, například zerc-butanol apod.; heteroaromatické sloučeniny, například pyridin apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
Sloučenina obecného vzorce 19a a báze se použijí v ekvimolámích množstvích ku sloučenině obecného vzorce 2a a výhodně v množství 1 mol až 20 mol/mol sloučeniny obecného vzorce 2a.
-23 CZ 302083 Β6
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě 0 °C až + 150 °C, a to po dobu 10 min až 20 h.
(B-3) Sloučenina obecného vzorce 20a se podrobí běžné hydrolýze esteru nebo amidu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 4a.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v „Protective Groups in Organic Syntheses“ (Theodora W. Green, 1981, John Wiley & Sons, lne.) nebo analogickým způsobem.
(B-4) Sloučenina obecného vzorce 4a nebo sloučenina obecného vzorce 20a se podrobí běžné redukční reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 21 a.
Tato redukce se provádí o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, str. 26 až 244 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(B 5) Na sloučeninu obecného vzorce 21a se působí halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo za absence báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 7a.
Rozpouštědla, která lze při této reakci použít, zahrnují vodu; halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform apod.; ethery, například tetrahydrofuran, dioxan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen apod.; sulfoxidy, například dimethylsulfoxid apod.; amidy, například V ΛΜ i methyl formám i d apod.; estery, například ethylacetát apod.; nitrily, například acetonítril apod.; atd. Tato rozpouštědla lze, pokud je to žádoucí, použít ve formě směsi.
Bázemi, které lze případně použít, jsou organické a anorganické báze, například triethylamin, diisopropylethylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pyridin, Zerc-butoxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný apod.
Za halogenační činidlo lze například označit oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, thionylchlorid apod.
Za sulfonylační činidlo lze například označit methansulfonyIchlorid, p-toluensulfonylchlorid apod.
Halogenační činidlo a sulfonylační činidlo se použijí alespoň v ekvimolámích množstvích ku sloučenině obecného vzorce 21 a a výhodně v množství 1 mol až 2 mol/mol sloučeniny 21 a.
Tato reakce se zpravidla provádí při teplotě -50 °C až +200 °C a výhodně při teplotě 0°C až +50 °C, a to po dobu 1 min až 10 min až 30 h.
Pokud je to žádoucí, lze ve výše zmíněných výrobních postupech A a B použít sloučeniny obecných vzorců 13, 14a, 15a, 16a, 17a, 2a, 4a, 19a, 20a a 21a rovněž ve formě soli. Jako sůl lze použít soli zmíněné v odstavci, který se týká solí sloučeniny obecného vzorce 1.
Ve výše zmíněných výrobních postupech A a B mohou mít sloučeniny obecných vzorců 13, 14a, 15a, I6a, 17a, 2a, 4a, 19a, 20a a 21a izomer, například optický izomer, geometrický izomer, tautomer apod. a v rámci vynálezu jsou použitelné všechny tyto izomery. Rovněž lze v rámci vynálezu použít všechny hydratované a solvátované formy produktů, a stejně tak všechny krystalické formy.
Dále mohou mít některé sloučeniny obecných vzorců 13, I4a, 15a, 16a, 17a, 2a, 4a, 19a, 20a a 21a hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo karboxylovou skupinu. V takových případech je možné tyto hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo karboxylové skupiny předem chránit
-24CZ 302083 B6 pomocí ochranných skupin, které lze po ukončení reakce případně odstranit o sobě známým způsobem.
Sloučeninu obecného vzorce 2 lze vyrobit o sobě známým způsobem nebo vhodnou kombinací 5 takových způsobů. Tuto sloučeninu lze například vyrobit následujícím výrobním postupem C.
Výrobní postup C
0’) kde R1, R2, R5, RĎ, R12, m a X5 mají výše definovaný význam; R14 reprezentuje nižší alkoxyskupinu; R15 reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu; R16 reprezentuje kyanoskupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu; a R17 reprezentuje atom vodíku, kyanoskupinu, karboxy lovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu.
(Cl) Sloučenina obecného vzorce 13 se podrobí běžné epoxidační reakci, Čímž se získá sloučenina obecného vzorce 22.
-25CZ 302083 B6
Tuto epoxid ač ní reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [1], vydáno Chemical Society of Japan, str. 593 až 607 (1977,
Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C2) Sloučenina obecného vzorce 22 se podrobí běžné redukční reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorec 2.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, [ll|, vydáno Chemical Society of Japan, str. 227 až 228 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C-3) Sloučenina obecného vzorce 23 se podrobí běžné reakci prodlužující uhlíkový řetězec, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 15a.
Puto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 1031 až 1032 (1977. Maruzen), nebo analogickým způsobem. Za specifický příklad reakce prodlužující uhlíkový řetězec lze například označit Arndt-Eistertovu reakci.
(C-4) Sloučenina obecného vzorce 15b se podrobí běžné redukční reakci nebo se k této sloučenině přidá organokovová sloučenina, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin J ikken Kagaku Koza, sv. 14, [I], vydáno Chemical Society of Japan, str. 474 až 477 a 512 až 520 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem, (C-5) Sloučeninu obecného vzorce 15a lze převést na sloučeninu obecného vzorce 15 podrobením sloučeniny 15a běžné alky lační reakci.
Tuto alky lační reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 637 až 1062 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C-6) Za alternativní způsob lze označit způsob, při kterém se sloučenina obecného vzorce 16 uvede do reakce sc sloučeninou obecného vzorce 24. Tímto způsobem lze získat sloučeninu obecného vzorce 15.
Tuto reakci lze provádět o sobe známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 637 až 1062 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
Po ukončení reakce prováděné o sobě známým způsobem je možné případně provést hydrolytickou a dekarboxylační reakci.
(C-7) Sloučenina obecného vzorce 16 se podrobí běžné kyanizační reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 17.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem označeným jako (A-5).
(C-8) Za alternativní způsob lze označit způsob, při kterém se sloučenina obecného vzorce 17a podrobí běžné alky lační reakci. Tímto způsobem lze sloučeninu obecného vzorce 17a převést na sloučeninu obecného vzorce 17.
-26CZ 302083 B6
Tuto alkylační reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v
Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [III], vydáno Chemical Society of Japan, str. 1447 až 1448 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C-9) Sloučenina obecného vzorce 17 se podrobí běžné hydrolýze, alkoholýze tvořící ester nebo redukci za použití kovového hydridu, jakým je například diisobutylaluminiumhydrid apod., čímž se získá sloučenina obecného vzorce 15.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem označeným jako (A-6).
(C-10) Sloučenina obecného vzorce 15, kde R12 znamená atom vodíku, se podrobí běžné epoxidační reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 25.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem označeným jako (C— 1).
(C-11) Sloučenina obecného vzorce 25 se podrobí běžné redukci nebo decyklizační reakci za použití organokovové sloučeniny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, [I], vydáno Chemical Society of Japan, str. 478 až 481 a 524 až 529 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C-12) Sloučenina obecného vzorce 15 se podrobí běžné redukční reakci nebo se k této sloučenině přidá organokovová sloučenina, Čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem označeným jako (C—4).
(C-13) Sloučenina obecného vzorce 15, kde R12 znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, lze převést na sloučeninu obecného vzorce 27 přes kondenzační reakci se sloučeninou obecného vzorce 26. V případě, kdy R12 znamená hydroxylovou skupinu, lze sloučeninu obecného vzorce 15 převést před kondenzační reakcí na reakční derivát.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 467 až 775 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C-14) Sloučenina obecného vzorce 17 se podrobí kondenzační reakci se sloučeninou obecného vzorce 26, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 27.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 808 až 811 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C-15) Sloučenina obecného vzorce 27 se podrobí běžné hydrolýze a následně dekarboxylační reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 28.
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 808 až 811 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C—16) Za alternativní způsob lze označit způsob, při kterém se sloučenina obecného vzorce 15, kde R12 znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, podrobí běžné redukční reakci nebo se k této sloučenině přidá organokovová sloučenina. Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce 28.
-27 CZ 302083 Bó
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například způsobem popsaným v Shin Jikken
Kagaku Koza, sv. 15, [II |, vydáno Chemical Society of Japan, str. 656 až 662 a 775 až 792 (1977,
Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C-17) Sloučenina obecného vzorce 17 se podrobí běžné redukční reakci nebo se k této sloučenině přidá organokovová sloučenina, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 28.
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 15, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 652 až 656 a 808 až 810 (1977, io Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(C -18) Sloučenina obecného vzorce 28 se podrobí běžné redukční reakci nebo se k této sloučenině přidá organokovová sloučenina, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2.
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například způsobem označeným jako (C—4).
Sloučeniny obecných vzorců 4 a 7 lze připravit o sobě známými metodami nebo jejich vhodnou kombinací. Tyto sloučeniny lze například připravit níže popsaným výrobním postupem D.
Výrobní postup D
kde R1, R2, R5, R6, R7, Rs, R13, RIS, R16, R17, X2, X6, X7, m a n mají výše definovaný význam; R!8 25 reprezentuje ochrannou skupinu pro hydroxylovou skupinu, která je za alkalických podmínek inertní; a X8 reprezentuje atom halogenu.
Příklady ochranných skupin, které jsou za bazických podmínek inertní, zahrnují nižší alkylové skupiny, například /erc-buty lovou skupinu apod.; nižší alkenylové skupiny, například al lylovou
-28CZ 302083 B6 skupinu apod.; aryl—nižší alkylové skupiny, například benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, 3,4—d i methoxy benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, tritylovou skupinu apod.; heterocyklické skupiny obsahující atom kyslíku a heterocyklické skupiny obsahující atom kyslíku a heterocyklické skupiny obsahující atom síry, například tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahy dropy raný lovou skupinu, tetrahydroth i opy raný lovou skupinu apod.; nižší alkoxy-nižší alkylové skupiny, například methoxymethylovou skupinu, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylovou skupinu, 2-methoxy-l-methoxyethy lovou skupinu apod,; substituované sily lové skupiny, například /cvc-butyld imethy Isilv lovou skupinu, difenyl methy lsily lovou skupinu apod.
(D-l) Sloučenina obecného vzorce 2 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 18, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 7.
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například způsobem popsaným jako výrobní postup 1.
(D-2) Sloučenina obecného vzorce 2 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 29 a odstraní se ochranná skupina, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 21.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným jako výrobní postup I, a následným odstraněním ochranné skupiny.
(D-3) Sloučenina obecného vzorce 2 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 19 v přítomnosti báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 20.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným jako výrobní postup 5(1).
(D-4) Sloučenina obecného vzorce 20 se podrobí běžné hydrolýze etheru nebo amidu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 4.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem označeným jako (B-3), (D-5) Sloučenina obecného vzorce 4 nebo obecného vzorce 20 se podrobí běžné redukční reakci nebo se ktéto sloučenině přidá organokovová sloučenina, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 21 nebo sloučenina obecného vzorce 30.
Tuto redukční reakci nebo přidání organokovové sloučeniny lze provádět o sobě známými způsoby, například způsoby popsanými jako (C-12) nebo (C-16).
(D-6) Sloučenina obecného vzorce 4 se převede na reakční derivát a následně podrobí kondenzační reakci se sloučeninou obecného vzorce 26, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 31.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem označeným jako (C— 13).
(D-7) Sloučenina obecného vzorce 31 se podrobí běžné hydrolýze a následně dekarboxylační reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 30.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem označeným jako (C— 15).
(D-8) Sloučenina obecného vzorce 30 se podrobí běžné redukční reakci nebo se k této sloučenině přidá organokovová sloučenina, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 21.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem označeným jako (C-4),
-29CZ 302083 Β6 (D--9) Na sloučeninu obecného vzorce 21 se působí halogenačním činidlem nebo sulfony lačním činidlem v přítomnosti nebo za absence báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 7.
Tuto reakcí lze provádět o sobě známým způsobem, jakým je například způsob označený jako (B-5).
Sloučeninu obecného vzorce 8 lze vyrobit o sobě známými způsoby nebo jejich vhodnou kombinací, například níže uvedeným výrobním postupem E.
Výrobní postup E
(7) (8) kde R1, R2. R’\ R5. Rb, R7. Rs, X2. man mají výše definovaný význam.
(E-l) Sloučenina obecného vzorce 4 nebo její reakční derivát se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 32, Čímž se získá sloučenina obecného vzorce 33.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným jako výrobní postup 2(1).
(E-2) Sloučenina obecného vzorce 33 se podrobí běžné redukční reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 8.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným jako výrobní postup 2 (2).
(E-3) Sloučenina obecného vzorce 7 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 32 v přítomnosti nebo za absence báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 8.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným jako výrobní postup 3.
Sloučeninu obecného vzorce 12 lze připravit o sobě známými metodami nebo jejich vhodnou kombinací, například níže uvedeným výrobním postupem F.
- 30 CZ 302083 B6
Výrobní postup F
2)
kde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, X1, X3, tn a n mají výše definovaný význam.
(F-l) Sloučenina obecného vzorce 34 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 39 v přítomnosti báze, čímž lze připravit sloučeninu obecného vzorce 35.
to
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným jako výrobní postup 5.
(F-2) Sloučenina obecného vzorce 35 se podrobí běžné redukční reakci, čímž se získá sloučenina 15 obecného vzorce 12.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným jako výrobní postup 2 (2).
(F-3) Sloučenina obecného vzorce 34 se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 3 v přítomnosti báze, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 12.
Tato reakce se provádí o sobě známým postupem, například způsobem popsaným jako výrobní postup 1.
Alternativně je možné vyrábět sloučeninu obecného vzorce 12 jinou metodou, než je metoda výše popsaná, konkrétně za použití sloučeniny obecného vzorce 34 jako výchozího materiálu a za použití způsobů popsaných jako způsoby pro výrobu sloučeniny obecného vzorce 1 a jejích meziproduktů.
Sloučeniny obecných vzorců 13 a 23, které jsou výchozími materiály pro výrobu výchozích meziproduktů, lze připravit o sobě známými způsoby nebo jejich vhodnou kombinací, například níže uvedenými postupy.
-31 CZ 302083 B6
Výrobní postup (i
kde R', R2, Rl(), R11 a D mají výše definovaný význam R19 reprezentuje atom vodíku nebo ochrannou skupinu pro karboxylovou skupinu; a X9 reprezentuje atom halogenu.
(Cj— 1) sloučenina obecného vzorce 36 se podrobí běžné cyklizační reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 37.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v „Chemistry of Heterocyclic Compounds“, str. 16 až 80 (1988, Kodansha) a v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [IV], vydáno Chemical Society of Japan, str. 1879 až 2406 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(G-2) Sloučenina obecného vzorce 37 se podrobí běžné oxidační reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 13 nebo 37.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin 20 Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 636 až 643 a 922 až 926 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(G-3) Za alternativní způsob lze označit způsob, při kterém se sloučenina obecného vzorce 37 podrobí běžné halogenační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 16b a tato sloučenina obecného vzorce 16b se následně podrobí oxidační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 13.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [I], vydáno Chemical Society of Japan, str. 331 až 344 (1977,
Maruzen) a v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [II], vydáno Chemical Society of Japan, str. 636 až 643 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
(G-4) Sloučenina obecného vzorce 38 se podrobí běžné kruh uzavírající reakci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 23.
Tuto reakci lze provádět o sobě známým způsobem, například způsobem popsaným v „Chemistry of Heterocyclic Compounds“, str. 16 až 80 (1988, Kodansha) a v Shin Jikken Kagaku Koza, sv. 14, [IV], vydáno Chemical Society of Japan, str. 1879 až 2406 (1977, Maruzen), nebo analogickým způsobem.
-32CZ 302083 B6
Cykíizační reakci výrobního postupu G lze použít při výrobě sloučenin obecných vzorců 2, 2a,
15, 15a, 15b, 20, 20a, 21 a 21a.
Pokud je to žádoucí, lze ve výše zmíněných výrobních postupech C, D, E, F a G rovněž použít sloučeniny obecných vzorců 2, 3, 4, 7, 8, 12, 13, 15, 15a, 15b, 16, 16b, 17, 17a, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 a 39 ve formě soli. Za sůl lze označit stejné soli, jaké byly popsány v odstavci, který se týká sloučenin obecného vzorce 1.
V případech, kdy sloučeniny obecných vzorců 2, 3, 4, 7, 8, 12, 13, 15, 15a, 15b, 16, 16b, 17, 17a, io 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 a 39 mají izomer, například optický izomer, geometrický izomer, tautomer apod., jsou v rámci vynálezu použitelné všechny tyto izomery. Rovněž lze v rámci vynálezu použít všechny hydratované a solvátované formy produktů, a stejně tak všechny krystalické formy.
i5 Některé sloučeniny obecných vzorců 2, 3, 4, 7, 8, 12, 13, 15, 15a, 15b, 16, 16b, 17, 17a, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 a 39 mohou mít hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo karboxylovou skupinu. V takových případech je možné tyto hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo karboxylové skupiny předem chránit pomocí ochranných skupin, které lze po ukončení reakce případně odstranit o sobě známým způsobem.
Sloučeninu podle vynálezu lze použít pro výrobu farmaceutického přípravku, například pro výrobu orálního činidla (tablet, kapslí, prášků, granulí, drobných granulí, pilulek, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů apod.), injekcí, čípků, přípravku pro externí aplikaci (mastí, náplastí atd.), aero25 sólu, atd. Při přípravě farmaceutického přípravku se sloučenina podle vynálezu smísí s různými farmaceutickými aditivy, jakými jsou například excipient, pojivo, rozvolňovadlo, činidlo regulující rozpad, činidlo předcházející tuhnutí a antiadhezívní činidlo, kluzné činidlo, absorpční/adsorpční nosič, rozpouštědlo, plnivo, isotonizační činidlo, činidlo zvyšující rozpustnost, emulgátor, suspendační činidlo, zahušťovadlo, potahovací činidlo, absorpční promotor, želatinační/30 koagulační promotor, lehký stabilizátor, konzervační činidlo, činidlo zabraňující zvlhčení, stabilizátor emulze/suspenze/disperze, činidlo chránící barvu, deoxygenační antioxidant, chuťové a vonná korigencia, barvivo, tvarovaeí činidlo, činidlo redukující pěnivost, antistatické Činidlo, tlumící pH regulátor apod,
Výše zmíněná činidla lze do farmaceutického přípravku zabudovat běžnými postupy. Orální pevné přípravky jako například tablety, prášky, granule, atd., lze vyrábět konvenční metodou tak, že se použijí farmaceutická aditiva určená pro pevné přípravky, z nichž lze jmenovat excipient, například laktózu, sacharózu, chlorid sodný, glukózu, škrob, uhličitan vápenatý, kaolinit, krystalickou celulózu, bezvodý sekundární fosforečnan vápenatý, částečně předželatinovaný škrob, kukuřičný škrob, kyselinu alginovou apod.; pojivo, například samotný sirup, roztok glukózy, roztok škrobu, roztok želatiny, polyvinylalkohol, po lyv iny lether, polyvinylpyrrolidon, karboxymethyleelulózu, šelak, methylcelulózu, ethylcelulózu, alginát sodný, arabskou gumu, hydroxypropylmethylcelulózu; hydroxypropylcelulózu, vodu, ethanol apod.; rozvolňovadlo, jako například suchý škrob, kyselinu alginovou, agarový prášek, škrob, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, zesíťo vanou natriumkarboxy methy leelulózu, ka lc i umkarboxy methy leelulózu, škrobový glykolát sodný apod.; činidlo regulující rozklad, například stearylalkohol, kyselinu stearovou, kakaové máslo, hydrogenované oleje, apod.; činidlo předcházející tuhnutí a antiadhezívní činidlo, například silikát hlinitý, hydrogen fosforečnan vápenatý, oxid hořečnatý, mastek, anhydrid kyseliny křemičité apod.; kluzné činidlo, například karnaubský vosk, lehkou kyselinu křemičitou, křemi50 čitan hlinitý, křemičitan hořečnatý, ztužené oleje, ztužený derivát rostlinného oleje, sezamový olej, bělený včelí vosk, oxid titaničitý, sušený gel na bázi oxidu hlinitého, kyselinu stearovou, stearát, vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, hydrogenfosforečnan vápenatý, laurylsulfát sodný, polyethylenglykol; apod.; absorpční promotor, například kvartémí amoniové soli, laurylsulfát sodný, močovina, enzym apod.; absorpčně/adsorpční nosič, například škrob, laktózu, kaolinit,
-33CZ 302083 B6 bentonit, anhydrid kyseliny křemičité, hydratovaný oxid křemičitý, metakřemieitan-hlinitan hořečnatý, koloidní kyselinu křemičitou apod.; atd.
Dále lze v případě potřeby vyrábět potahované tablety, například cukrem potažené tablety, želatinou potažené tablety, tablety opatřené potahem rozpustným v žaludku, tablety opatřené potahem rozpustným ve střevech, tablety s fóliovým potahem rozpustným ve vodě, atd.
Kapsle lze vyrobit smísením hlavní složky s výše zmíněnými farmaceutickými aditivy a touto směsí následně naplnit tvrdé želatinové kapsle, měkké kapsle nebo jiný typ kapslí.
Dále lze sloučeninu podle vynálezu použít pro výrobu vodné nebo olejové suspenze, roztoku, sirupu nebo elixíru, které se vyrobí smísením účinné látky s různými výše zmíněnými tvářecími aditivy používanými pro kapalné prostředky a zpracováním vzniklé směsi běžnými způsoby.
Cípky lze vyrobit přidáním vhodného absorpčního promotoru do polyethylenglykolu, kakaového másla, lanolinu, vyššího alkoholu, esteru vyššího alkoholu, želatiny, semiglyceridu, Witepsolu apod. a použitím této směsi pro výrobu přípravku.
Injekční roztoky lze vyrábět běžným způsobem za použití farmaceutických aditiv určených pro kapalné přípravky, mezi kterými lze zmínit ředidlo, například vodu, ethylalkohol, Macrogol, propylenglykol, kyselinu citrónovou, kyselinu octovou, kyselinu orthofosforečnou, kyselinu mléčnou, laktát sodný, kyselinu sírovou, hydroxid sodný apod.; a pH regulátor a tlumící činidlo, například citrát sodný, octan sodný, fosforečnan sodný apod.; a stabilizátor, například difosforečnan sodný, kyselinu ethylendiaminotetraoctovou, kyselinu thioglykolovou, kyselinu thiomléčnou apod.; isotonizační činidlo, například chlorid sodný, glukózu, mannitol, glycerin apod.; prostředek zvyšující rozpustnost, například natriumkarboxymethylcelulózu, propylenglykol, benzoát sodný, benzyibenzoát, urethan, ethanolamin, glycerin apod.; činidlo tlumící bolest, například glukonát vápenatý, chlorbutanol, glukózu, benzy lalkohol apod.; lokální anestetikum; atd.
Masti ve formě pasty, krému a gelu lze vyrobit smísením sloučeniny podle vynálezu s farmaceutickými aditivy, které zahrnují bázi, například bílou vazelínu, polyethylen, parafín, glycerin, derivát celulózy, polyethylenglykol, silikon, bentonit apod.; konzervační činidlo, například methyIp-oxybenzoát, ethy 1-p-oxybenzoát, propyl-/?-oxybenzoát apod.; stabilizátory; smáčecí činidlo; atd. a použití získané směsi pro výrobu přípravku, který se ze směsi vyrobí konvenčním způsobem.
Při výrobě náplasti lze na konvenční nosič nanést výše popsanou mast, krém, gel, pastu. Jako konvenční nosič lze použít tkané nebo netkané textilie vyrobené z bavlny, staplových vláken nebo umělých vláken, fólie měkčeného polyvinylchloridu, polyethylenu, polyurethanu apod. nebo pěnové fólie.
Ačkoliv není podání výše popsaných farmaceutických přípravků omezeno na konkrétní způsob, závisí jeho správná volba na farmaceutické formě přípravku, věku a pohlaví pacienta, stejně jako na dalších faktorech, jakými jsou například u pacienta se projevující příznaky.
Vhodná dávka účinné složky farmaceutického přípravku podle vynálezu by měla být určena na základě zvoleného způsobu použití, věku a pohlaví pacienta, chorobě pacienta a celkovém stavu pacienta. Účinnou složku lze zpravidla dospělému podávat v dávce 0,1 až 500 mg/den najednou nebo v několika dávkách.
Nyní budou popsány farmako logické aktivity typických sloučenin podle vynálezu.
- 34CZ 302083 B6
Antihypoxická aktivita
Testovaná sloučenina (100 mg/kg) rozpuštěná v destilované vodě se orálně podala 5 až 6 týdnů starým samcům myši ddY (6 až 10 ve skupině). Třicet minut po podání se každá myš umístila do skleněné nádoby a tato skleněná nádoba se proplachovala plynnou směsí sestávající ze 4 % kyslíku a 96 % dusíku při průtoku 5 l/min. Potom se měřila doba, která uplynula od počátku zavádění plynu do skleněné nádoby až do okamžiku, kdy bylo zvíře usmrceno.
Kontrolní skupině myší se orálně podala pouze destilovaná voda. Antihypoxická aktivita testované sloučeniny se vypočetla podle následující rovnice:
(Doba přežití myši v testované skupině) (Doba přežití myši v kontrolní skupině) x 100 (%)
Výsledkem byly následující hypoxické aktivity: sloučenina z příkladu 10: 170%, sloučenina z příkladu 13: 160%, sloučenina z příkladu 16: 158%, sloučenina z příkladu 20: 155%, sloučenina z příkladu 31: 248%, sloučenina z příkladu 49: 173%, sloučenina z příkladu 53: 200%, sloučenina z příkladu 68: 202%, sloučenina z příkladu 70: 213%, sloučenina z příkladu 76: 194%, sloučenina z příkladu 101: 187%, sloučenina z příkladu 102:210%, sloučenina z příkladu 144: 250%, sloučenina z příkladu 158: 179%.
Schopnost podporovat regeneraci nervů
Test se prováděl způsobem popsaným v Experimental Neurology, sv. 140, str. 198 (1996).
SD krysám (samci, 6 týdnů staří, tělesná hmotnost 160 g až 200 g) se navodila anestézie pentobarbitalem. V horní femorální svalové textuře se odhalil levý ischiatický nerv a opatrně odloupl z okolní textury tak, aby nedošlo k poranění svalového vlákna.
Držákem jehly s plochým a hladkým kontaktním povrchem se 90 s mačkal a drtil ischiatický nerv v zóně přesahující přibližně 10 mm od větvené části mající ve středové části šířku 1,5 mm. Rozdrcená zóna se na konci neurilemy označila pomocí niti, a operovaná část se sešila. Jednu hodinu po rozdrcení se testovaná sloučenina rozpustila ve fyziologickém solném roztoku a podala íntraabdominálně v dávce 10 mg/kg. Načež se podání téže dávky opakovalo dvakrát denně po dobu 5 dnů.
Šest dní po operaci se operovaná část opět otevřela při anestézii vyvolané pentobarbitalem tak. že se odhalil ischiatický nerv a na nerv se ve vzdálenosti přibližně 25 mm od rozdrcené části umístily svorky. Svorky se pozvolna přibližovaly k rozdrcené části, dokud se neobjevila reflexní reakce. Vzdálenost mezi místem, ve kterém se objevila reflexní reakce, a rozdrcenou částí se změřila a označila jako a regenerační vzdálenost. Kontrolní skupině se podal pouze solný roztok.
-35CZ 302083 B6
Rychlost regenerace ischiatického nervu pro testovanou sloučeninu se vypočetla podle následující rovnice:
(Regenerační vzdálenost v testované skupině) (Regenerační vzdálenost v kontrolní skupině) x 100 (%)
Výsledkem byty následující regenerační vzdálenosti: sloučenina z příkladu 10: 117%, io sloučenina z příkladu 16: 115%, sloučenina z příkladu 27: 126%,
Schopnost inhibovat nervovou buněčnou smrt indukovanou Αβ is Schopnost inhibovat buněčnou smrt kultivovaných nervových buněk indukovanou Αβ se zjišťovala za použití modifikace metody popsané v Brain Research, sv. 639, str. 240 (1994).
Kůra mozková, odebraná z mozku embrya krysy Wistar (stáří embrya 17 až 19 dní), se nakrájela na malé díly, ze kterých se nervové buňky disociovaly pomocí trypsinu. Buňky se rozmístily do
4 8jamkové plotny pro kultivaci tkání, a to v koncentraci 1 x 105 buněk/jamka, a kultivovaly v prostředí 5% oxidu uhličitého při teplotě 37 °C v Dulbecco modifikovaném médiu Eagle, do kterého se přidalo aditivum B27 (produkt společnosti GIBCO BRL) a 3,6 mg/ml glukózy.
Po 12 až 13 dnech kultivace se přidal roztok chloridu draselného do konečné koncentrace
25 mmol/l, bezprostředně potom se přidalo testované činidlo. Dvacet čtyři hodin po přidání testovaného činidla se Αβ (25 až 35 peptidových zbytků) rozpustil v destilované vodě a přidal až do konečné koncentrace 20 μηιοΙ/Ι. 24 h po přidání Αβ se médium vyměnilo za médium připravené přidáním testované sloučeniny do Dulbecco modifikovaného média Eagle, do kterého se přidalo B27 a 3,6 mg/ml glukózy.
Schopnost testovaného činidla inhibovat smrt kultivované nervové buňky se vyjádřila použitím schopnosti inhibovat snížení MTT redukční schopnosti jako indexu. 48 h po výměně média se zahájil MTT test, který vyvinul Mossmann [Journal of Immunological Methods, sv. 65, str. 55 (1983)], a na základě snížení MTT testované hodnoty indukované Αβ se vypočetla inhibiční hod35 nota (%) činidla.
Inhibiční hodnota = [Αβ + MTT testovaná hodnota činidla skupiny s přidáním) - (MTT testovaná hodnota Αβ skupiny s přidáním)]: [MTT testovaná hodnota skupiny bez přidání - MTT testovaná hodnota Αβ skupiny s přidáním] x 100
Při koncentraci 0,1 μΜ, byly výsledkem následující inhibiční hodnoty: sloučenina z příkladu 68: 28% sloučenina z příkladu 119: 39% sloučenina z příkladu 137: 37%.
Schopnost inhibovat nervovou buněčnou smrt indukovanou HNE
Schopnost inhibovat buněčnou smrt kultivovaných nervových buněk indukovanou HNE se zjišťovala za použití modifikace metody popsané v the Journal of Neuroscience, sv. 17, str. 5089 (1997).
Kůra mozková, odebraná z mozku embrya Wistar (stáří embrya 17 až 19 dní), se nakrájela na malé díly, ze kterých se nervové buňky disociovaly pomocí trypsinu. Buňky se rozmístily do
-36CZ 302083 B6
48jamkové plotny pro kultivaci tkání, a to v koncentraci 5x 105 buněk/jamka, a kultivovaly v prostředí 5% oxidu uhličitého pří teplotě 37 °C v Dulbecco modifikovaném médiu Eagle, do kterého se přidalo 10% fetální telecí sérum a 3,6 mg/ml glukózu.
Ve snaze inhibovat proliferaci gliových buněk se jeden den po zahájení kultivace přidal cytosin arabinosid, a to do dosažení konečné koncentrace 10 pmol/L Po 2 dnech kultivace se médium nahradilo Dulbecco modifikovaným médiem Eagle, do kterého se přidalo 10% fetální telecí sérum a 3,6 mg/ml glukózy. Po ukončení 7denní až 8denní kultivace se přidalo testované činidlo a bezprostředně potom se přidalo i HNE, a to do dosažení konečné koncentrace 25 gmol/l.
Schopnost testovaného činidla inhibovat smrt kultivované nervové buňky se vyjádřila použitím schopnosti inhibovat snížení MTT redukční schopnosti jako indexu. 24 h Po výměně média se zahájil MTT test, který vyvinul Mossmann [Journal of Immunological Methods, sv. 65, str. 55 (1983)] a na základě snížení MTT testované hodnoty indukované HNE se vypočetla inhibiČní hodnota (%) činidla.
InhibiČní hodnota = [(MTT testovaná hodnota (HNE+činidla) skupiny s přidáním) - (MTT testovaná hodnota HNE skupiny s přidáním)] : [MTT testovaná hodnota skupiny bez přidání - MTT testovaná hodnota HNE skupiny s přidáním] x 100
Při koncentraci 0,1 μΜ, byly výsledkem následující inhibiČní hodnoty: sloučenina z příkladu 10: 58% sloučenina z příkladu 20: 69% sloučenina z příkladu 68: 57% sloučenina z příkladu 76: 49% sloučenina z příkladu 105:31%.
Nej lepší provedení vynálezu
Vynález bude nyní objasněn pomocí příkladů a kontrolních příkladů. Nicméně je třeba zdůraznit, že následující příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
V případě elučních roztoků jsou všechny směšovací poměry vyjádřeny pomocí „objemového poměru“. Jako pevná fáze se při sloupcové chromatografii používá B. W. silikagel BW-127ZH (produkt Fuji Silysia Chemicals Co.). Jako pevná fáze se při sloupcové chromatografii s reverzní fází používá Chromatolex-ODS. DM1020T (produkt Fuji Silysia Chemicals Co.).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve směsi 10 ml 50% (hmotn./obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml toluenu se suspendují 2,00 g 2-benzo[ó]th i ofen-5-y 1-1-ethanolu. Do této suspenze se přidá 2,51 g A;-(2--chlorethyl)-jV(iV-diethylaminu, hydrochloridu a 0,38 g tetra-n-butylamoniumhydrogensíranu a výsledná směs se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem. Voda a toluen se přidají do reakční směsi a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyce50 ným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol= 10:1) a poskytne 3,10 g V-[2—(2 -benzo[ó]thiofen-5-yiethoxy)ethyI]NrN—diethylaminu ve formě olejového produktu;
-37CZ 302083 B6
NMR (CDCb) ó: 1,01 (6H, t, J - 7 Hz), 2,55 (4H, q J - 7 Hz), 2,65 (2H, t, J - 6 Hz), 3,00 (2H, t,
J - 7 Hz), 3,55 (2H, t, J - 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 7,21 (IH, dd, J = 1,8 Hz), 7,23 (IH, d,
J - 5 Hz), 7,42 (1H, d, J - 5 Hz), 7,66 (1H, d, J - 1 Hz), 7,79 (1H, d, J - 8 Hz).
Příklady 2 až 9
Postup z příkladu 1 se zpracuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 2: jV-[2-(2-benzo[6] t hioíen-5-y lethoxy )ethyl]-jV,jV-d i methy lamin; lR(Čistý)cm 2940, 2862, 1458, 1116, 1052, 701;
NMR (CDCb) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J - 6 Hz), 3,01 (2H, t, J= 7 Hz), 3,55 (2H, t, .1 - 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1H, d,
J - 5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
Číslo 3: jV,/V-dimethyl-/V-{2-[2-(2-naftyl)ethoxy]ethyl}amin
IR (čistý) cm ':294b 2862, 1458, 1116,817, 746;
NMR (CDCb) δ: 2,25 (6H s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,07 (2H, t, J ~ 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (4H, m).
Číslo 4: /V-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-jVjV-diÍsopropylamin;
IR (čistý) cm1: 2965, 1362, 1111,700;
NMR (CDCb) δ: 0,99 (12H, d, J - 7 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 2,98 (2H, sept, J = 7 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, t, J “ 7 Hz), 3,70 (2H, t, J - 7 Hz), 7,20 (IH, dd, J “ 1,8 Hz), 7,27 (lH,d, J = 5 Hz), 7,42 (lH,d, J -5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Číslo 5: /V,jV-diethyl-/V-(2-[2-(2-methylbenzo[A]thiofen-5-yt)ethoxy]ethyl }amin;
IR (čistý) cm 2968, 2865, 1114;
NMR (CDCb) δ: 1,01 (6H, t, J - 7 Hz), 2,55 (4H, q. J - 7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J 6 Hz), 3,68 (2H, t, J “ 7 Hz), 6,89 (1H, s), 7,09 (1H, d, J - 8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,64 (1 H, d, J = 8 Hz).
Číslo 6: .V.Λ'—diethyl-A' {2-(2-(6—chinolyi)ethoxy]ethyl}amin:
IR (čistý) cm 2968,2868, 1501, 1114, 837;
NMR (CDCb) δ: 1,00 (6H, t, J - 7 Hz), 2,55 (4H, q, J - 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,07 (2H, t, J - 7 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2H, t, J - 7 Hz), 7,37 (IH, dd, J = 4,8 Hz), 7,61 (IH, dd, J = 1,8 Hz), 7,65 (IH, d, J I Hz), 8,03 (IH, d, J = 8 Hz), 8,09 (IH, dd, J - 1,8 Hz), 8,87 (IH, dd, J- 1,4 Hz).
Číslo 7: V,;V-diethyl-;V-{2-[2/2-naftyl)cthoxy]ethybamin:
IR (čistý) cm1: 2966, 1109, 815, 739;
-38CZ 302083 B6
NMR (CDCh) δ: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, q, J - 7 Hz). 2,65 (2H, t, J - 6 Hz), 3,05 (2H, t,
J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (4H, m).
Číslo 8: .V-[2-(2-benzo[/)]furan-5-ylethoxy)ethyl]-VAr-dimethylamin;
IR (čistý) cm'1: 2941,2862, 2770, 1468, 1112;
NMR (CDCh) δ: 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,71 (IH, dd, J = 1,2 Hz), 7,14 (IH, dd, J - 2,9 Hz), 7,42 (IH, d,
J = 9 Hz), 7,44 (IH, d, J = 2 Hz), 7,59 (IH, d, J = 2 Hz).
Číslo 9; W-[2-(2-benzyl[Z>]furan-5-ylethoxy)ethyl]-A2V-diethylamin;
IR (čistý) cm'1: 2967,2868, 1468, 1111;
NMR (CDCI3) δ: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J - 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,70 (IH, dd, J = 1,2 Hz), 7,12 (IH, dd, J - 2,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9 Hz), 7,42 (1H, d, J - 2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
Příklad 10
Ve 20 ml ethylacetátu se rozpustí 3,10 g 7V-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-jV,jVdiethylaminu. Do tohoto roztoku se přidá 10 ml roztoku 1,10 g kyseliny oxalové v ethylacetátu a výsledný roztok se 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 3,10 g V-[2-(2-(benzo[d]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]~ ;V,/V-diethylaminoxalátu;
t.t.: 70 °C až 71 °C;
IR(KBr) cm'1: 3447, 1112, 720;
NMR (DMSO—d6) δ: 1,08 (6H, t, J - 7 Hz), 2,8-3,5 (8H, m), 3,72 (4H, brt, J = 7 Hz), 4,9 (2H, brs), 7,25 (IH, d, J - 8 Hz), 7,39 (IH, d, J = 5 Hz), 7,73 (IH, d, J = 5 Hz), 7,76 (IH, s), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklady 11 až 15
Postup z příkladu 10 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 11: íV..V diethyl-A-{2-[2-(2-naft>l)ethoxy]ethyl}amin. oxalát;
t.t.: 67 °Caž72 °C;
IR (KBr) cm'1: 3425, 1636, 1404, 1113;
NMR (DMSO-cU) δ: 1,07 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,3-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 8,1 (2H, brs).
Číslo 12: Ař-[2-(2-benzo[6]furan-5-ylethoxy)ethyl]-Aí,(jV-dimethylamin, oxalát; t.t.: 101 °C až 103 °C;
IR (KBr) cm'': 3418, 1470, 1112,721;
-39CZ 302083 Β6
NMR (DMSO-dň) Ó: 2,68 (611, s), 2,92 (2H, t, J - 7 Hz), 3,17 (2H, t, J = 5 Hz), 3,6-3,8 (4H, m),
6,89 (111, d, J = 1 Hz), 7,19 (IH, dd, J = 2,8 Hz), 7,4-7,6 (2H, m), 7,94 (IH, d, J - 2 Hz), 9,1 (211, brs).
Číslo 13: .V-[2-(2-benzo[Z>jťuran-5-ylethoxy)ethyl]-/V,Ař-diethylamin, oxalát;
t.t.: 78 °C až 82 °C;
IR(KBr)cm 1: 3448, 1111,720;
NMR (DMSO-dí,) δ: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 6,6 (2H, brs), 6,89 (IH,d,J~ 1Hz), 7,19 (t H, dd, J = 1,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9 Hz), 7,51 (lH,J = 2Hz), 7,94(1H, d, J = 2 Hz).
Číslo 14: N.N—diethyl-/V-{2-[2-(2-methylbenzo[6]thioťen-5-yl)ethoxy]ethyl}amin, oxalat; t.t.: 96 °C až 98 °C;
IR (KBr) cm'1: 3448, 1224, 1113,720;
NMR (DMSO-db) δ: 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 2,54 (3H, s), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 7,08,0 (6H, m).
Číslo 15: jV,?/-diethyl-A/-(2-[2-(6-chinolyl)ethoxy]ethyl}amÍn, oxalát;
t.t.: 90 °C až 92 °C;
IR (KBr) cm ’: 3422, 2664, 1414, 721;
NMR (DMSO-d6) δ: 1,07 (6H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,55 (IH, dd, J -4,8 Hz), 7,68 (IH, dd. J - 1,8 Hz), 7,81 (IH, d, J = 1 Hz), 7,96 (IH, d, J = 8 Hz), 8,38 (IH, dd, J = 1,8 Hz), 8,4 (2H, brs), 8,85 (IH, dd, J = 1,4 Hz).
Příklad 16
Ve 12,8 ml ethylacetátu se rozpustí 2,55 g V-[2—(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-iV,jVd imethy laminu. Do tohoto roztoku se přidá 5,8 ml roztoku 2,3 mol bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Výsledná směs se 1 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 1,80 g iV-[2-(2-benzo[Z>]thÍofen-5— ylethoxy)ethyl]-jV,jV-dÍmethylaminu, hydrochloridu;
t.t.: 116°C až 117°C;
IR (KBr) cm 2956, 2690, 1475, 1115, 704;
NMR (DMSO—d6) δ: 2,69 (6H, s), 2,96 (2H, t, J - 7 Hz), 3,21 (2H, t, J “ 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6 Hz), 7,28 (IH, d, J = 8 Hz), 7,40 (IH, d, J = 5 Hz), 7,73 < 1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,90 (l H, d, J = 8 Hz), 10,8 (1H, brs).
Příklady 17 až 18
Postup z příkladu 16 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
-40CZ 302083 B6
Číslo 17: /V,/V-dimethyl-2V-{2-[2-(2-naftyl)ethoxy]ethyl}amin, hydrochlorid;
t.t.: 105 °Cažl07 °C
IR (KBr) cm1: 2686, 1464, 1112;
NMR (DMSO-dé) δ: 2,69 (6H, s), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,22 (2H, t, J - 5 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2H, t J = 5 Hz), 7,3-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 10,4 (IH, brs).
Číslo 18: N—[2—(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-XV-diisopropylamin, hydrochlorid;
t.t.: 78 °C až 79 °C
IR (KBr) cm': 3504, 2943, 1118;
NMR (DMSO—d6) δ: 1,21 (6H, d, J “ 7 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,13,9 (8H, m), 7,26 (IH, d, J = 8 Hz), 7,39 (IH, d, J = 5 Hz), 7,73 (IH, d, J - 5 Hz), 7,76 (IH, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 9,6 (IH, brs).
Příklad 19
V 10 ml .VjV-d i methyl formám idu se rozpustí 1,89 g 2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethylmethansulfonátu. Do tohoto roztoku se přidá 0,99 g 7V-benzyl-7V-methy laminu a 1,74 g uhličitanu draselného a výsledná směs se 3 h míchá pri 80 °C. Potom se reakční směs zavede do směsi ethylacetátu a vody a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=10:l) a poskytne 2,03 g ;V-[2—(2-benzo[/>]thiofen-5ylethoxy)ethyl]-A-benzyl_'V-methylaminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cní1: 2941, 2862, 1678, 1113, 700;
NMR (CDC13) δ: 2,24 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t. J - 7 Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 7,1-7,5 (8H, m), 7,65 (IH, s), 7,77 (IH, d, J = 8 Hz).
Příklad 20
Ve 20 ml ethylacetátu se rozpustí 2,03 g /V-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-7V-benzylΆ-methy laminu. Po přidání 10 ml roztoku 0,65 g kyseliny oxalové v ethylacetátu do získaného roztoku se výsledná směs 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 1,98g V-[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-jV-benzyl-yV-methylaminu, oxalátu;
t.t: 136 °C ažl37°C;
IR (KBr) cm’1:3446, 1404, 1118;
NMR (DMSO-d«) δ: 2,49 (3H, s), 2,8-3,1 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,02 (2H, s), 5,0 (2H. brs), 7,2-8,0 (1 OH, m).
-41 CZ 302083 Β6
Příklad 21
Ve 3 ml VCV- dimetliyltormainidii se rozpustí 1,00 g 2-[2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)ethoxy]ethylmcthansulfonátu. Do tohoto roztoku se přidá 2,54 g diethylaminu. Výsledná směs se při 100°C 2 h míchá v ampuli. Po ochlazení se reakční směs zavede do směsi vody a ethylacetátu, hodnota pH se nastaví na 1,0 přidáním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se separuje. Do vodné vrstvy se přidá ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 9,5 přidáním uhličitanu sodného a organického vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluění soustava: chloroform/methanol=20:1 až 10:1) a poskytne 0,75 g /V-{2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)ethoxy]ethyl}-/V,jV-diethylaminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm 1:2968, 1490, 1247, 1112, 1042;
NMR (DMSO-dft) δ: 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 2,52 (4H, q, J - 7 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,76 (2H, t, J - 7 Hz), 3,52 (2H. t, J = 6 Hz), 3,60 (2H, t, J - 7 Hz), 5,91 (2H, s), 6,70 (3H, brs).
Příklady 22 až 24
Postup z příkladu 21 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 22: TV—{2—[2—( 1,3-benzodioxol-5-yl)ethoxyjethyl }-;V,.V-d i methy lamin;
IR (čistý) cm ’: 2864,2771, 1490, 1247, 1115, 1041;
NMR (CDCb) δ: 2,26 (6H, s), 2,49 (2H, t, J “ 6 Hz), 2,81 (2H, t, J -= 7 Hz), 3,53 (2H, t, J 6 Hz), 3,61 (2H, t. J -7 Hz), 5,91 (2H, s), 6,71 (3H, s).
Číslo 23: N,N—dimethyl-/V-{2-[2--(2-fenylbenzo[ó]thiofen-5-yl)ethoxy] ethyl}amin.
Číslo 24: /V,Ar-diethyl-Aí-{2-[2-(2-fenylbenzo[Zí]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}amÍn.
Příklad 25
Ve 3,8 ml ethylacetátu se rozpustí 0,75 g .Ύ-(2-[2-(1,3-benzodioxol-5yl)ethoxy]ethyl).V..Y diethylaminu. Do tohoto roztoku se přidá 1,6 ml a 2,3 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se míchá 1 h za pokojové teploty a 1 h při 5 °C. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,67 g/V-{2-[2(1 J-benzodioxol5-vl)ethoxv]ethyl}-\',.Y-diethylaminu;
t.t.: 83 °C až 84 °C;
IR (KBr) cm“1; 3434, 1490, 1248;
NMR (DMSO--d6) δ: 1,16 (6H, t. J - 7 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,3 (6H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 5,95 (2H, s), 6,7-6,9 (3H, m), 10,5 (IH, brs).
Příklady 26 až 27
Příklad 25 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
-42 CZ 302083 B6
Číslo 26: /V,;V-dimethyl-yV-{2-[2-(2-fenylbenzo[/)]thioíěn--5-yl)etho\y]eth>l'amin, hydrochlorid;
t.t.: 170°Caž 172°C;
IR (KBr) cm 3406, 1118, 758;
NMR (CDCfi) δ: 2,67 (3H, s), 2,72 (3H, s), 2,8-3,4 (4H, m), 3,6-4,1 (4H, m), 7,0-8,0 (9H, m), io 12,4 (IH, brs).
Číslo 27: MiV-diethyl-jV-{2-(2-(2-fenylbenzo[6]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}amin, hydrochlorid;
t.t.: 131 °C až 138 °C;
IR (KBr)cm 2651, 1450, 1114, 758;
NMR (CDCfi) δ: 1,23 (6H, t, J 7 Hz), 2,7-3,4 (8H, m), 3,6-4,2 (4H, m), 7,0-8,0 (9H, m), 11,9 (IH, brs).
Příklad 28
Ve 2 ml ethylacetátu se rozpustí 0,66 g A-{2-[2-(fi3-benzodioxol-5-yl)ethoxy]ethyl}-jV,jV25 dimethylaminu. Do tohoto roztoku se přidá 1 ml roztoku 0,25 g kyseliny oxalové v ethylacetátu.
Výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Reakční směs se naředí 10 ml diisopropytetheru. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou di i sopropy letherem a po vysušení poskytnou 0,76 gA-{2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)etho\y]ethyl}-'V,.V-dimethylaminu, oxalátu;
t.t.: 109 °C až 112 °C;
IR (KBr) cm'1: 3432, 1490, 1248;
NMR (DMSCMfi) δ 2,69 (6H, s), 2,75 (2H, t, J = 4 Hz), 3,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 35 5,96 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 7,4 (2H, brs).
Příklad 29 (1)
V 10 ml methylenchloridu se rozpustí 1,00 g kyseliny 2-[2-(6-fluorbenzo[ó]thiofen-5yl)ethoxy]octové. Tento roztok se ochladí na 5 °C, do takto ochlazeného roztoku se přidá 0,55 g oxalylchloridu a 0,1 ml WA-dimethylformamidu a výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá voda, hodnota pH se nastaví na 1,0 přidáním 2 mol/I kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 1,24 g ;V,A-diethyl-2-[2-(6-fiuorbenzo[ó]thiofen-5-yl)ethoxy]acetamidu ve formě olejového produktu;
NMR (CDCfi) δ: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,6 (6H, m), 3,81 (2H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 5 Hz), 7,3 7 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 10 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7 Hz).
Právě popsaným způsobem se získá i následující sloučenina:
Ar,Ar-dimethyl-242-benzo[ó]thiofen-7-ylethoxy)acetamid;
-43 CZ 302083 B6
NMR (CDCh) Ó: 2,83 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,92 (2H, t, J “ 7 Hz), 4,15 (211, s), 7.2-7,5 (4H, m), 7,71 (IH, dd, J - 2,7 Hz).
(2)
Ve 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,24 g A/,/V-díethyl—2-[2-(6—fluorbenzo[6]thiofen-5yl)ethoxyjacetamidu. Tento roztok se ochladí na 5 °C a do ochlazeného roztoku se po kapkách přidá 7,86 ml 1 mol/l roztoku boran tetrahydrofuran o vého komplexu v tetrahydrofuranu. Po 2 h míchání výsledné směsi za pokojové teploty se po kapkách přidá 4,00 ml 2 mol/l kyseliny ch Ιοί o ro vodíkové a výsledná směs se 30 min vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se do reakční směsi přidá voda a ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 13 přidáním 5 mol/l vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje, lato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifíkuje sloupcovou chromatografií (eluční is soustava: chloroform/methanol=30:1 až 10:1) a poskytne 0,90 g N,N-d i ethy l-N-{ 2-(2-(6-fluorbcnzo[6]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl)aminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm ’: 2968, 2870, 1458, 1256, 1114;
NMR (CDCh) δ: 1,00 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, q, J = 7 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02 (2H, t,
J - 7 Hz), 3,55 (2H, t. J “ 6 Hz), 3,70 (2H, t, J “ 7 Hz), 7,23 (IH, d, J = 5 Hz), 7,36 (IH, d,
J = 5 Hz), 7,51 (1 H, d, J ” 10 Hz), 7,66 (1H, d, J - 7 Hz).
Příklad 30
Příklad 29(2) se zopakuje a poskytne následující sloučeninu.
Číslo 30: /V-[2-(2-benzo[/>]thiofen-7-ylethoxy)ethyl]-/V,/V-dimethylamin;
.10
IR (čistý) cm 1:2863, 1459, 1117, 794;
NMR (CDCh) δ: 2,25 (6H, s), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 (2H, t, J - 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,84 (2H, t, J - 7 Hz), 7,0-7,6 (4H, m), 7,78 (1 H, d, J “ 7 Hz).
Příklad 31
Ve 2,5 ml ethylacetátu se rozpustí 0,90 g /V,A-diethyl-/V-{2-[2-(6-fluorbenzo[Z>]thiotěn-5-yl)4o ethoxyjethyl) aminu, načež se přidají 2 ml roztoku 0,27 g kyseliny oxalové v ethylacetátu. Výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Reakční směs se naředí 10 ml diiso propy letheru a výsledná krystalická sraženina se jímá filtraci, propláchne diisopropyletherem a po vysušení poskytne 0,83 g, V,jV-diethyl—V— {2-[2-(6—fluorbenzo[6]thiofen—5-yl)ethoxy]ethyl}amÍnu, oxalátu;
t.t.: 54 °C až 62 °C; lR(KBr)cm ’: 3446, 1457, 720;
NMR (DMSO dó) δ: 1,08 (6H, t, J - 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 7,39 (IH, d, J = 6 Hz), 7,73 (IH, d, J = 10 Hz), 7,78 (IH, d, .1 - 6 Hz), 7,90 (IH, d, J = 5 Hz), 8,2 (2H, brs).
-44CZ 302083 B6
Příklad 32
Ve 2,5 ml ethylacetátu se rozpustí 0,49 g /V-[2-{2~benzo[á]thiofen-7-ylethoxy)ethyl]-/V,/V5 dimethylaminu, načež se přidá 0,73 ml 3,5 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Výsledný roztok se míchá jednu hodinu za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,44 g iV-[2-(2-benzo[6]thiofen-7-ylethoxy)ethyl]-iV,7V-dimethylaminu, hydrochloridu;
io t.t.: 130°Caž 132 °C;
(R(KBr)cm 2471, 1477, 1123,713;
NMR (DMSO-dft) δ: 2,68 (6H, s), 3,0-3,6 (4H, m), 3,6-AO (4H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,7-7,9 15 (2H, m), 10,4 (1H, brs).
Příklad 33
Ve 30 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 6,00 g N- [2-{2-benzo[6]thioten—5-ylethoxy)ethyl]—N,N— dimethylaminu. Tento roztok se ochladí na -60 °C a po kapkách se přidá 10,6 ml 1,57 mol/1 roztoku /7—butyl lithia v hexanu. Výsledná směs se míchá při nastavené teplotě další hodinu, po uplynutí této doby se do směsi v přebytku zavede bezvodý plynný oxid uhličitý, načež se teplota zvýší na pokojovou teplotu a získaná směs se 30 min míchá. Do této směsi se přidá voda, hod25 nota pH se nastaví na 7 přidáním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií s reverzní fází (eluční soustava: voda/methanol=7:3) a přefiltruje společně s ethylacetátem. Takto se získá 3,66 g kyseliny 5-{2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl}benzo[6]thiofen-2-karboxylové ve formě krystalického produktu;
IR (KBr) cm1: 3421, 1616, 1333, 1102;
NMR (CDCh) δ: 1,13 (6H, t, J = 7 Hz), 2,6-3,3 (4H, m), 2,96 (4H, q, J = 7 Hz), 3,5-4,0 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 7 Hz), 7,5 5 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 7 Hz), 7,71 (1H, s), 9,8 (1H, brs).
Příklad 34
Ve 20 ml ethanolu se rozpustí 1,90 g kyseliny 5-{2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl}benzo[6]40 thiofen-2-karboxylové, načež se přidá 5,6 ml 1,38 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty a naředí 20 ml ethylacetátu. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 1,51 g kysel iny 5~{ 2-[2™(diethy lamino)ethoxy]ethy 1} benzo[6]thiofen-2-karboxy lové, hydroch loridu;
t.t.: 148 °C až 150 °C;
IR (KBr) cm': 2949, 1706, 1141,898,815;
NMR (DMSO-dó) δ: 1,13 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,43 (IH, d,
J = 8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,07 (1H, s), 10,6 (1H, brs), 13,4 (1H, brs).
-45CZ 302083 B6
Příklad 35
Ve 30 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 2,18 g kyseliny 5-{2-|2-(diethylamino)ethoxy]ethyÍ}benzo[Z»]thiofen-2-karboxy lové, načež se přidá 1,98 g Λ. .Vkarbonyldiiniidazolu. Výsledná směs se 1 h míchá za pokojové teploty. Do této směsí se následně přidá 50 ml 25% vodného roztoku amoniaku a výsledná směs se 1 h míchá za pokojové teploty. Do této směsi se přidá ethylacetát, organická vrstva se separuje, postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční gradient: chloroKt form/methanol až chlorofonn/methanol ku amoniaku-5:1 až 100:10:1). Takto se získá 2,00 g 5{2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl}benzo[Z>]thiofen-2-karboxamidu ve formě bezbarvého krystalického produktu;
t.t.: 82 °C až 84 °C;
IR(KBr)cm ': 3362. 1646, 1608, 1112, 894,810;
NMR (CDCh) δ: 1,00 (6H, t, J = 7 Hz), 2,56 (4H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J-6 Hz), 3,70 (2H, t, J - 7 Hz), 6,2 (2H, brs), 7,31 (IH, dd, J= 1.8 Hz), >0 7,67 (1H, d, J = 1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 36
Ve směsi 1 ml toluenu a 3,5 ml 50% (hmotn./obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného se suspenduje 0,70 g 2-(l-naftyl)-1-ethanolu, načež se přidá 1,00 g V—(2—chlorethyl)—.VjY—diethylaminu, hydrochloridu, a 0,14 g tetra-n-butylamoniumhydrogensíranu. Tato směs se 2,5 h vaří pod zpětným chladičem. Do reakční směsi se přidá voda a toluen a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodné3» ho a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=10:l). Takto se získá 1,06 g VaV-diethy 1—TV—{2—[2—(1 -naftyl)ethoxy]ethyl)aminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm“1: 2968, 2871, 1114, 797;
NMR (CDCh) δ: 1,02 (6H, t, J - 7 Hz), 2,56 (4H, q, J 7 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,79 (2H, t, J - 7 Hz), 7,4-7,6 (4H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,0-8,1 (IH, m).
Příklady 37 až 48
Příklad 1 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 37: ,Y, Λ'-diet hy 1-/V-{2-[2-(6-met hoxybenzo[Z>]th i ofen-5-yl jethoxy] ethyl] amin;
IR (čistý) cm ’: 2968, 2869, 1469, 1245, 1082;
NMR (CDCh) δ: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J “ 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J “ 7 Hz), 3,88 (3H, s), 7,25 (2H, d, J = 7 Hz), 7,33 (IH, s), 7,59(IH, s).
Číslo 38: ;V-{ 2-[2—(4—fl uorbenzo [Z>] thio fen-5-y 1 jethoxy ] ethy l]-.V,A--d imethy lamin;
-46CZ 302083 B6
IR (čistý) cm 2863, 1464, 1116;
NMR (CDCh) δ: 2,25 (6H, s), 2,49 (2H, tJ-6 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 6,90 (IH, d, J = 8 Hz), 7,15 (IH, dd, J - 5,8 Hz), 7,40 (IH, d,
J-5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5 Hz).
Číslo 39: V,yV-d i methy l—TV—{2—[2—(l -nafty l)ethoxy]ethyl} amin;
IR (čistý) cm 2942, 1116, 777; io
NMR (CDCh) δ: 2,26 (6H, s), 2,51 (2H, t, J-6 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7 Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
Číslo 40: Ar,jV~dimethyl-/V-{2-[2-(6-methoxybenzo[ó]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}amin;
IR (čistý) cm ': 1467, 1114, 1045;
NMR (CDCh) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J 6 Hz), 3,67 (2H, t, J - 7 Hz), 3,87 (3H, s), 7,20 (2H, s), 7,28 (IH, s), 7,59 (IH, s).
Číslo 41: /V,/V-dimethyl-/V-{2-[2-(6-methoxy-2-naftyl)ethoxy]ethyl}amin;
IR (čistý) cm'1: 1608, 1265, 1118;
NMR (CDCh) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J - 6 Hz), 3,72 (2H, t, J - 7 Hz), 3,90 (3H, s), 7,0-7,4 (3H, m), 7,5-7,8 (3H, m).
Číslo 42: /V-{2-[2-(4-chIorbenzo[h]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}-Ar,Aí-dimethylamin;
IR (čistý) cm“1: 2939, 2862, 1116;
NMR (CDCh) δ: 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,17 (2H, t, J - 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,26 (IH, d, J = 8 Hz), 7,49 (2H, s), 7,69 (IH, d, J 8 Hz).
Číslo 43: Ar-{2-[2-(4-fluorbenzo[á]thiofen-7-yI)ethoxy]ethyl}-XAr-dimethylamin;
IR (čistý) cm“1: 2864, 1445, 1117;
NMR (CDCh) δ: 2,25 (6H, s), 2,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t,
J-6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,7 (4H, m).
Číslo 44: Ař-{2-[2-(6-chlorbenzo[Ď]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}-jV)2V-dimethylamin;
IR (čistý) cm-1: 2862, 1436, 1116;
NMR (CDCh) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2H. t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7 Hz), 7,24 (IH, d, J = 5 Hz), 7,40 (IH, d, J = 5 Hz), 7,71 (IH, s), 7,86 (IH, s).
Číslo 45: Ar.AL-diethyl-A-{2-[2-(6-fluorbenzo[á]thiofen-7-yl)ethoxy]ethyl}amin;
IR (Čistý) cm-1: 2967, 1470, 1236, 1114;
-47 CZ 302083 B6
NMR (CDCh) δ: 0,99 (6H, t,J = 7 Hz), 2,53 (4H, q, J = 7 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6 Hz), 3,19 (2H, t,
J = 7 Hz), 3,55 (211, t, J - 6 Hz), 3,76 (2H, t, J - 7 Hz), 7,09 (111, t, J = 9 Hz), 7,28 (IH, d,
J - 5 Hz), 7,38 (lH,d, J - 5 Hz), 7,62 (IH, dd, J - 5,9 Hz).
Číslo 46: /V-{2-[2-(5,7 difluorbenzo[A]thiofen-6-yl)ethoxy[ethyl} ;V,/V--die(hylaíTiin; IR(čistý)cm ':2968, 1404, 1115, 1092;
NMR (CDCI,) δ: 0,98 (6H, t, J = 7 Hz), 2,53 (4H, q, J = 7 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,08 (2H, t, κι J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 <2H, t, J = 7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2 Hz), 7,33 (1H, d, J =
Hz), 7.48(IH,d,J = 5Hz).
Číslo 47: .V;V-diethyl /V-{2-[2-(5-methfixybenzo[/)]furan-6-yl)ethoxy]ethyl}amin; is IR (čistý)cm 1:2967, 1465, 1206, 1112;
NMR (CDCh) δ: 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 2,57 (4H, q, J = 7 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J -7 Hz), 3,67 (2H, t, J 6 Hz), 3,86 (3H, s), 6,6-6,8 (IH, m), 6,99 (111, s), 7,33 (IH, s), 7,5-7,7 (IH, m).
Číslo 48: jV-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-yl-l-methylethoxy)ethyl]-jV,/V-diethylamin;
IR (čistý) cm ': 2968, 2930, 1090;
NMR (CDCI,) δ: 0,98 (6H, t, J - 7 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6 Hz), 2,52 (4H, q, J = 7 Hz), 2,60 (2H, t, J - 6 Hz), 2,88 (2H, dd, J = 6,14 Hz), 3,4-3,8 (IH, m), 3,56 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 <1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J - 8 Hz).
Příklad 49
Ve 2,5 inl ethylacetátu se rozpustí 1,06 g /V.V-diethyl-yV-l2-(2-(1 -naftyl)ethoxy]ethyl}aminu, načež se přidají 3,0 ml roztoku 0,35 g kyseliny oxalové v ethylacetátu. Výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 1,01 gX/V-diethyl-jV-{2-[2-(l-naftyl)ethoxy]ethyl}aminu, oxalátu;
t.t.: 88 °C až 92 °C;
IR (KBr)cm“1; 3418, 1403, 1113,720;
w NMR (CDCh) δ: 1,10 (6H, t, J - 7 Hz), 3,02 (4H, q, J - 7 Hz), 3,16 (2H, t, J = 5 Hz), 3,33 (2H, t, J - 6 Hz), 3,72 (4H, t, J - 6 Hz), 6,4 (2H, brs), 7,4-7,6 (4H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (IH, m).
Příklady 50 až 51
Příklad 49 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 50:7V)JV-diethyl-?/-{2-[2-(6-methoxybenzo[á]thÍofen-5-yl)ethoxy]ethyl}aniin. oxalát;
t.t,: 80 °C až 83 °C;
IR (KBr)cm': 3424, 2940, 1468, 1245, 1112, 720;
-48CZ 302083 B6
NMR (DMSO-dň) δ: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,2 (8H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,9 (2H, brs), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J - 5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,66 (1H, s).
Číslo 51: ;V-{2-[2-(4-fluorbenzo[Z)]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}-iV.;V-d imethy lamin, oxalát;
t.t.: 118 °C a 121 °C;
IR (KBr) cm“1: 3434, 1464, 1116;
io NMR (DMSO-dň) δ: 2,67 (6H, s), 3,09 (2H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2H, t, J - 6 Hz), 3,74 (2H, t, J - 6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 7,1 (2H, brs), 7,11 (1H, d, J = 7 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 4,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 6 Hz).
Příklad 52
Ve 4,4 ml ethylacetátu se rozpustí 0,87 g W-dimethyl-A'-{2-[2-( l-naťtyljethoxyjethyl jaminu. načež se přidá 1,3 ml 3,5 mol/I roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Výsledná směs se 1 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethyl20 acetátem a po vysušení poskytnou 0,77 g VjV—dimethyl--N~{2 - [2-(l-naftyl)ethoxy]ethyl} aminu, hydrochloridu;
t.t: 183 °C až 184 °C;
IR (KBr) cm 2628, 1478, 1401, 1128;
NMR (CDCb) δ: 2,59 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,9-3,3 (2H, m), 3,35 (2H, t, J ~ 6 Hz), 3,7-4,0 (4H, m), 7,3-8,2 (7H, m), 12,5 (IH, brs).
Příklady 53 až 61
Příklad 52 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 53: V,;V-dimethyl-.V-{2-[2-(6-methoxybenzo[6]thiofen-5 y l)etho\y]ethy l}amin, hydrochlorid;
t.t.: 128 °C a 132 °C;
IR (KBr) cm’’: 2964, 1470, 1119;
NMR (DMSO—d(,) δ: 2,71 (6H, s), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,89 (3H, s), 7,22 (2H, s), 7,30 (IH, s), 7,57 (IH, s), 12,2 (IH, brs).
Číslo 54: N,N-dimethyl- V-{2-[2 -(6-methoxy-2 - naftyl)ethoxy]ethyl}amin, hydrochlorid; t.t.: 125 °C a 128 °C;
IR (KBr) cm'1: 3314, 1114, 1024;
NMR (CDCl,) δ: 2,64 (6H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,79 (2H, t, J - 7 Hz), 3,84,0 (2H, m), 3,92 (3H, s), 7,0-7,4 (3H, m), 7,5-7,8 (3H, m), 12,6 (IH, brs).
Číslo 55: V-{2-[2-(4-chlorbenzo[á]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyi}-W-dimethyIamin, hydrochlo55 rid;
-49CZ 302083 B6
t.t.: 92 °Ca95 °C;
IR(KBr)em l: 3418, 1471, 1417;
NMR (CDCl,) ó: 2,71 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,16 (2H, t, J - 6 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,78 (2H, t, J 6 Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2H, s), 7,71 (IH, d, J = 8 Hz), 12,6 (IH, brs).
Číslo 56: ;Y-{2-[2( 4-11 uorbcnzo[A|thiofěn-7-yl)ethoxy]ethyl}-/V, ;V-d i methy lamin, hydrochlorid;
t.t.: 67 °Ca69 °C;
IR(KBr)cm 1117,910, 704;
NMR (CDCb) δ: 2,68 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,8-3,3 (4H, tn), 3,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 7,0-7,7 (4H, m), 12,6 (IH, brs).
Číslo 57: N-{2-[2-(6-chlorbenzo[6]thiofěn-5-yl)ethoxy]ethyl}-TV,TV-dimethylamin, hydrochlorid;
t.t.: 105 °Ca 108 °C;
IR(KBr)cm 1: 2606, 1434. 1110;
NMR (CDCl·) δ: 2,71 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m), 3,79 (2H, t, J 7 Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 7,0-7,6 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,87 (1H, s), 12,6 (1H, brs).
Číslo 58: /Y,/V—diethyl-/V-{2-[2—(6—I4uorbenzo[ójthiofen-7-yl)ethoxy]ethyl}amin, hydrochlorid;
t.t.: 71 °Ca73,5 °C;
IR (KBr) cm’1:3422, 2650, 1469, 1234, 1114;
NMR (CDCl·) δ: 1,24 (6H, t. J - 7 Hz), 2,9-3,2 (8H, m), 3,85 (4H, t, J = 6 Hz), 7,11 (IH, t, J “8 Hz), 7,30 (IH, d, J = 5 Hz), 7,40 (IH, d, J = 5 Hz), 7,65 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 12,0 (IH, brs).
Číslo 59: jV-{2-[2-(5,7-difIuorbenzo[Zi]thiofen-6-yl)ethoxy]ethyl}-X7V-diethylamin, hydrochlorid;
t.t.: 98 °Ca!00 °C;
IR(KBr)cm 1: 3422, 2937, 2654, 1404, 1112;
NMR (CDCl·) δ: 1,29 (6H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (8H, m), 3,74 (2H, t, J “ 6 Hz), 3,92 (2H, t, J = 5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51 (1H, d, J - 5 Hz), 12,1 (1H, brs).
Číslo 60: /V,7V-diethyl-yV-{2-[2-(5-methoxybenzo[ó]furan—6—yl)ethoxy]ethyl}amin, hydrochlorid;
t.t.: 90 °Ca92 °C;
- 50 CZ 302083 B6
IR (KBr) cm 2939,2659, 1470, 1108;
NMR (CDCh) δ: 1,28 (6H, t, J = 5 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 3,87 (3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 2,7 Hz).
Číslo 61: N— [2—(2—benzo[á]thiofen-5-yl-l-methylethoxy)ethyl]-'V,;Y-diethylamin, hydrochlorid;
t.t; 84,5 °Ca87 °C;
IR (KBr) cm 3419, 2972, 2648, 1104;
NMR (CDCh) δ: 1,0-1,4 (6H, m), 1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,87 (2H, d, J = 7 Hz), 3,0-3,1 (4H, m), 3,6-4,1 (3H, m), 7,17 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,0 (1H, brs).
Příklad 62
V 8 ml M/V-dimethylformamidu se rozpustí 0,80 g 2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethylmethansulfonátu, načež se přidá 0,73 ml dipropylaminu a 0,74 g uhličitanu draselného. Výsledná směs se 3 h míchá při 80 °C. Reakční směs se zavede do směsi vody a ethylacetátu a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=IO:l). Takto se získá 0,60 g A-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-Wdipropylaminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm“1: 2965, 1459, 1114, 700;
NMR (CDCI0 δ: 0,85 (6H, t, J = 7 Hz), 1,43 (4H, sext, J = 7 Hz), 2,41 (4H, t, J = 7 Hz), 2,64 (2H, t. J “ 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2H, t, J - 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J - 5 Hz), 7,66 (IH, s), 7,78 (l H, d, J - 8 Hz).
Příklady 63 až 66
Příklad 62 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 63: 2-{[2-(benzo[á]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-l-ethanol;
IR (čistý) cm“1:3422, 2863, 1113, 1044;
NMR (CDCf) δ: 2,29 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 5 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (IH, brs), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2H, t, J - 6 Hz), 3,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J - 5 Hz), 7,40 (1H, d, J - 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
Číslo 64: 2— {[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)-l-methylethyl](methyl)amÍno}-l-ethanol;
IR (čistý) cm’1: 3423, 2943, 2863, 1109;
NMR (CDCh) δ: 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 5 Hz), 2,7-3,0 (IH, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,33 (2H, t, J = 5 Hz), 3,50 (2H, t, J = 5 Hz), 3,68 (2H, t, J - 7 Hz), 7,21 (IH, d, J= 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (IH, d, J = 5 Hz), 7,67 (IH, s), 7,79 (IH, d, J = 8 Hz).
-51 CZ 302083 B6
Číslo 65: Λ'[2 (2 Hcii/o|/?)thioten-5 ylctho.\y)ethyll-/V-inethyl-/V-(2-propynyl)amin;
IR (čistý) cm 1:3292, 2861, 1113, 1050, 755,703;
NMR (CDCh) 8: 2,21 (IH, t, J = 2 Hz), 2,34 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J 7 Hz), 3,39 (2H, d, J - 2 Hz), 3,56 (2H, t, J - 6 Hz), 3,71 (2H, t, J - 7 Hz), 7,21 (IH, dd, J = 1,8 Hz), 7,29 (111, d, J - 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (IH, d, J - I Hz), 7,78 (IH, d, J - 8 Hz).
io Číslo 66: 2-{ [2-(2-benzo[A]thtofen-5-ylethoxy)ethyl](2-hydroxyethyl)amino}~l —ethanol;
IR (čistý) cm 3394, 2866, 1670, 1108, 1050, 756, 703;
NMR (CDCh) δ: 2,6 (2H, brs), 2,70 (4H, t, J “ 5 Hz), 2,76 (2H, t, J 6 Hz), 3,01 (2H, t, is J = 7 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6 Hz), 3,57 (4H, t. J 5 Hz), 3,73 (2H, t, J - 7 Hz), 7,22 (IH, d,
J - 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J - 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J - 8 Hz).
Příklad 67
V 1 ml ethylacetátu se rozpustí 0,60 g /V-[2—(2-benzo[ á]th i ofen-5-y lethoxy )ethyl]-/V,/Vdipropylaminu, načež se přidají 2 ml roztoku 0,18 g kyseliny oxalové v ethylacetátu. Výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,56 g V-[2-(2-benzo[b]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-W25 dípropylaminu, oxalátu;
t.t.: 93 °C až 98 °C;
IR(KBr)cm l: 2968, 2631, 1637, 1114, 720;
NMR (CDCh) δ: 0,84 (6H, t, J 7 Hz), 1,4-1,9 (4H, m), 2,95 (2H, t, J - 8 Hz), 2,98 (4H, t, J = 6 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,6-4,0 (4H, m), 4,4 (2H, brs), 7,22 (1H, d, J - 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (IH, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, d, J - 8 Hz).
Příklady 68 až 69
Příklad 67 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 68: 2-{[2-(benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-I -ethanol, oxalát;
t.t.: 77 °C až 81 °C;
IR (KBr) cm 1:3394, 2867, 1113,720;
NMR (DMSO-dft) δ: 2,88 (3H, s), 2,8-3,7 (6H, m), 3,4-4,0 (6H, m), 5,13 (2H, brs), 7,26 (IH, d, J - 8 Hz), 7,39 (IH, d, J = 5 Hz), 7,73 (lH,d, J = 5 Hz), 7,76 (IH, s), 7,91 (lH,d, J = 8 Hz).
Číslo 69: 2-{[2-(benzo[£]thiofen-5-ylethoxy)-l-methylethyl](methyl)amino}-1 -ethanol, oxa50 lát;
t.t.: 72 °C až 74 °C;
IR(KBr)cm 1:3398, 1106,720;
- 52 CZ 302083 B6
NMR (DMSO-dé) δ: 1,16 (3H, d, J = 5 Hz), 2,64 (3H, s), 2,8-3,3 (5H, m), 3,4-3,9 (6H, m), 7,26 (IH, d, J= 8 Hz), 7,3á (IH, d, J = 6 Hz), 7,72 (IH, d, J = 6 Hz), 7,75 (IH, s), 7,90 (IH, d,
J = 8 Hz).
Příklad 70
Ve 2,9 ml ethylacetátu se rozpustí 0,58 g Ar--[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]- Vmethyl-jV-(2-propynyl)aminu, načež se přidá 0,97 ml 3,5 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chloio rovodíkové v ethylacetátu. Výsledná směs se 1 h míchá za pokojové teploty a další 1 h při 5 °C.
Reakční směs se naředí 10 ml diisopropyletheru. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou diisopropyletherem a po vysušení poskytnou 0,35 g JV-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-yÍethoxy)ethyl]-V-methyl-V-(2-propynyl)aminu, hydrochloridu;
t.t.: 101 °C až 102 °C;
IR (KBr) cm’1: 3173, 2409, 1132, 714;
NMR (DMSO—df,) δ: 2,50 (IH, t, J = 2 Hz), 2,73 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 20 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,03 (2H, d, J = 2 Hz), 7,28 (IH, d, J = 8 Hz), 7,39 (IH, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 11,4 (1H, brs).
Příklad 71
Příklad 70 se zopakuje a poskytne následující sloučeninu.
Číslo 71: 2-{[2-(2~benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](2-hydroxyethyl)amino}-l-ethanol, hydrochlorid;
IR (čistý) cm'1: 3284, 2876, 1115, 705;
NMR (CDCb) δ: 1,7 (2H, brs), 2,9-3,5 (8H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,7 (IH, brs), 7,17 (lH,d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 72
V 6 ml V, V—dimethylformamidu se rozpustí 0,80 g 5-[2-(3-chlorpropyloxy)ethyl]benzo[6j40 thiofenu, načež se přidá 0,51 ml 2-(methylamino)ethanolu a 0,87 g uhličitanu draselného. Tato směs se 3 h míchá při 80 °C. Reakční směs se zavede do směsi vody a ethylacetátu. Organická vrstva se separuje, propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=10:l). Takto se získá 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)propyl]~(methyl)amino]-l-ethanolu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm“1: 3408, 2945, 2859, 1111;
NMR (CDCb) δ: 1,72 (2H, qn, J = 7 Hz), 2,21 (3H, s), 2,45 (t, J = 7 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, Ji = 7 Hz), 3,49 (2H, t, J - 6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (IH, d, J= 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (IH, d, J = 5 Hz), 7,67 (IH, s), 7,79 (IH, d, J - 7 Hz).
-53 CZ 302083 B6
Příklad 73 až 75
Příklad 72 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 73: 2-{[5-(2-benzol/>]thiofen-5-ylethoxy)pentyll(methyl)amíno}-l—ethanol;
IR (čistý) cm 1:3422. 2938,2860, 1112;
NMR (CDCb) δ: 1,3-1,7 (6H, m), 2,22 (3H, s), 2,38 (2H, t, J “ 6 Hz), 2,50 (2H, t, J “ 5 Hz), 2.38 io (211, t, J 6 Hz), 2,50 (2H, t, J = 5 Hz), 2,82 (1H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, t, J = 6 Hz),
3,57 (2H, t, J - 5 Hz), 3,67 (2H, t, J - 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Číslo 74: 2-(methyl{2-[2-(6-chÍnoxalinyl)ethoxy]ethyl}amino-l-ethanol;
IR (čistý) cm 3405, 2866, 1113, 1027;
NMR (CDCI3) δ 2,30 (3H, s), 2,57 (2H, t. J - 6 Hz), 2.64 (2H, t, J 6 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (4H, t, J = 6,4 Hz), 3,80 (2H, t, J “ 7 Hz), 7.69 (IH, d, J - 9 Hz), 7,99 (1H, s), 8,04 (1H, d,
J-9 Hz), 8,81 (2H, s).
Číslo 75: 2-[{2-[2 -{17/-benzo[i/] imÍdazol-5-yl)ethoxy]ethyl} (methy l)amíno]-I—ethanol;
1R (čistý) cm L: 3180, 1458, 1 i 13, 1041;
NMR (CDCb) δ: 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, t, J- 6 Hz), 2,66 (2H, t, J - 6 Hz), 2,97 (2H, t, J - 6 Hz), 3,3-3,8 (6H, m), 7,08 (1H, d, J “ 8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, s).
Příklad 76
Ve 2 ml ethylacetátu se rozpustí 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)propyl](methyl)aminoj-l-ethanolu, načež se přidají 2 ml roztoku 0,18 g kyseliny oxalové v ethylacetátu.
Výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Reakční směs se naředí 5 ml diisopropyletheru. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,59g2— {[3-{2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)propyl](methyl)amino}-l -ethanol, oxalátu;
t.t.: 83 °C až 85 °C;
IR (KBr) cm 1:3368, 2866, 1109, 720;
NMR (DMSO—dň) δ: 1,8-2,0 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (2H, t, J - 6 Hz), 3,05 (2H, t. J - 6 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 5,5 (2H, brs), 7,25 (IH, d,
J - 8 Hz). 7,39 (1H, d, J - 5 Hz), 7,72 (1 H, d, J - 5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J - 8 Hz).
Příklad 77
Příklad 76 se zopakuje a poskytne následující sloučeninu.
Číslo 77: 2-[{5-(2-benzo[t/]thiofen-5-ylethoxy)pentyl](methyl)amino}-l-ethanol oxalát; t.t.: 78,5 °C až 80,5 °C;
- 54CZ 302083 B6
IR (KBr) cm 3422, 2937, 2861, 1116, 705;
NMR (DMSO-d6) δ: 1,2-1,6 (6H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,70 (2H, t,J = 7 Hz), 7,24 (IH, d, J - 8 Hz), 7,39 (IH, d, J = 5 Hz), 7,72 (IH, d, J - 5 Hz), 7,72 (IH, s), 7,90 (IH, d, J -- 8 Hz).
Příklad 78 io
Ve 3 ml ethanolu se rozpustí 0,23 g 2-(methyl){2-[2-(6-chinoxalinyl)ethoxy]ethyl}amino)-1ethanolu, načež se přidá 0,8 ml 3,8 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Tato směs se 1 h míchá za pokojové teploty. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,67 g 2-(methyl{2-[2-(6“Chinoxalinyl}ethoxy]ethyl}amino)“l-ethanolu, trihydro15 chloridu, ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm': 3384, 1522, 1113, 1042;
NMR (DMSO-df,) δ; 2,6-4,2 (12H, m), 2,77 (3H, d, J = 5 Hz), 7,85 (IH, d, J = 9 Hz), 8,02 20 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 9 Hz), 8,96 (2H, s), 10,5 (1H, brs).
Příklad 79
Příklad 70 se zopakuje a poskytne následující sloučeninu.
Číslo 79: 2-[{2-(2-(l//-benzo[</]imidazol-5-yl)ethoxy]ethyl)(methyl)amino]-t-ethanol, trihydrochlorid;
IR (čistý) cm'1: 3347, 1449, 1376, 1112;
NMR (DMSO_d6) δ: 2,2-4,2 (12H, m), 2,75 (3H, s), 7,50 (IH, d, J = 9 Hz), 7,76 (IH, s), 7,80 (1H, d, J = 9 Hz), 9,0 (1H, brs), 9,62 (1H, s), 10,3 (1H, brs).
Příklad 80
V 10 ml .V,A—dimethylformamidu se rozpustí 1,0 g 2-(2-benzo[6]thiofen-5~ylethoxy)-lmethylethylmethansulfonátu, načež se přidají 3,3 ml diethylaminu. Takto získaná směs se při
4o 100 °C 15 h míchá v ampuli. Po ochlazení se reakční směs zavede do směsi vody a ethylacetátu, hodnota pH se nastaví na 2,0 přidáním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se separuje. Do vodné vrstvy se přidá ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 9,5 přidáním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol^O: 1 až 10:1). Takto se získá 0,63 g N[242-benzo[Z»]thiofen-5-ylethoxy)-l-methylethyl]-A,/V-diethylaminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm’1: 2967, 2867, 1111;
NMR (CDCfi) δ: 1,00 (3H, d, J = 6 Hz), 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,51 (4H, q, J = 7 Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,34 (IH, d, J = 7 Hz), 3,50 (IH, d, J= 5 Hz), 3,69 (2H, t, J - 7 Hz), 7,22 (IH, d, J - 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (IH, d, J = 5 Hz), 7,68 (IH, s), 7,79 (IH, d, J = 8 Hz).
-55CZ 302083 B6
Příklad 81
V 6 ml N,N—dimethylformamidu se rozpustí 0,80 g 5-[2-(3-chlorpropyloxy)ethyl]benzo[Z)]thiofenu, načež se přidá 3,2 ml dicthylaminu. Tato směs se při 100 QC 10 h míchá v ampuli. Po ochlazení se reakční směs zavede do směsi vody a ethylacetátu, hodnota pH se nastaví na 1,0 přidáním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se separuje. Do vodné vrstvy se přidá ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 10,0 přidáním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo to se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=10:l až 4:1). Takto se získá 0,48 g A-[3 -(2--benzo|/>]thioťen-5ylethoxy)propyl]-AAV-diethylaminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm L: 2967, 2864, 2800, 1112;
NMR (CDCl,) δ; 0,99 (6H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, qn, J - 7 Hz), 2,49 (4H, q, J = 7 Hz), 2,99 (2H, t, J - 7 Hz), 3,48 (2H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J - 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H. d, J - 8 Hz).
Příklad 82
Příklad 81 se zopakuje a poskytne následující sloučeninu.
Číslo 82: A'-[5-(2-benzo[/)]thiofen-5-ylethoxy)penty/lJ-A',A'-diethylamin;
IR (čistý) cm 2967, 2935, 2860, 1113;
NMR (CDCh) δ: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 1,3-1,7 (6H, m), 2,43 (2H, q, J = 7 Hz), 2,51 (2H, q,
J = 7 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J “ 5 Hz), 7,41 (1H, d, J - 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 83 35
Ve 2 ml ethylacetátu se rozpustí 0,46 g A-[3--(2-benzo[Z>]thiofen-5-yIethoxy)propyl]-;Y. Adiethylaminu, načež se přidá 2,5 ml roztoku 0,15 g kyseliny oxalové v ethylacetátu. Výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,47 g N-[3-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)propyl io dicthylaminu, oxalátu;
t.t.: 87,5 °C až 89 °C;
IR (KBr) cm 1: 2938, 2648, 1112, 706;
NMR (DMSO-Λ) δ: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 1,7-2,0 (2H, m), 2,93 (2H, t J = 7 Hz), 3,01 (4H, q, J - 7 Hz), 3,46 (2H, t, J - 7 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7 Hz), 4,6 (2H, brs), 7,25 (1H? d. J 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J - 5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,91 (1H, d, J - 8 Hz).
Příklad 84
Ve 3,0 ml ethylacetátu se rozpustí 0,62 g .V-[5—(2-benzo[ó]thiofěn-5-ylethoxy)pentyl]- A, A-diethylaminu, načež se přidá 1,1 ml 3,6 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se za pokojové teploty 1 h míchá. Reakční směs se naředí 5 ml diiso-56CZ 302083 B6 propyletheru a míchá 1 h za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,55 g 7V-[5~(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)pentyl].V,;V--diethy1aminu, hydrochloridu;
t.t.: 138,5 °C až 140 °C;
IR (KBr) cm 1: 2933, 2594,2503, 1104;
NMR (DMSO—d6) δ: 1,18 (6H, t, J = 7 Hz), 1,3-1,6 (6H, m), 2,9-3,1 (8H, m), 3,40 (2H, t, J - 7 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 7,25 (IH, d, J = 8 Hz), 7,39 (IH, d, J = 5 Hz), 7,72 (IH, d, J = 5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,90 (IH, d, J = 8 Hz), 10,2 (1H, brs).
Příklad 85 (D
V 10 ml methylenchloridu se rozpustí 1,20 g kyseliny 2-(2-benzo[ó]thiofen—7—y lethoxy )octové. Tento roztok se ochladí na 5 °C a do takto ochlazeného roztoku se přidá 0,49 ml oxalylchloridu a 0,1 ml V. ;V_d i methyl formamidu a výsledná směs se míchá 1,5 h při pokojové teplotě. Tato směs se potom ochladí na 5 °C, přidá se 2,6 ml diethylaminu a výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá voda, hodnota pH se nastaví na 1,0 přidáním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se oddělí. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 1,36 g 2-(2-benzo[ó]thiofen-7-ylethoxy)-.V,.Vdiethylacetamidu ve formě olejového produktu.
Výše popsaným způsobem se získají následující sloučeniny.
V-Benzyl—2-[2—(6—flLiorbenzo[óJthiofen-5--ylethoxy)]-A'-methy lacetamid;
NMR (CDCh) δ: 2,80 (I,5H, s), 2,87 (1,5H, s), 3,08 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,21 (2H, s), 4,40 (IH, s), 4,55 (IH, s), 7,0-7,8 (9H, m);
2-[2-(6-fluorbenzo[ů]thiofen-5-y lethoxy j-A^W-dimethy lacetamid;
2-(2—benzo [ó]th iofen-4—y lethoxy )-7V, A-d iethy lacetam id
NMR (CDCh) δ: 1,07 (6H, t, J - 7 Hz), 3,0-3,6 (6H, m), 3,85 (2H, t, J 7 Hz), 4,13 (2H, s), 7,27,4 (2H, m), 7,46 (2H, s), 7,75 (1H, dd, J = 6 Hz);
2-(2-benzo[ó]thiofen-6-y lethoxy j-A^Y-diethylacetamid;
NMR (CDCh) δ: 1,09 (6H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,6 (6H, m), 3,81 (2H, t. J - 7 Hz), 4,13 (2H, s), 7,17,3 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,73 (1H, d, J - 8 Hz); 2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)-A-ethyl-A-methylacetarnid:
NMR (CDCh) δ: 1,07 (3H, t, J = 7 Hz), 2,82 (1,5H, s), 2,88 (1,5H, s), 3,05 (2H, t, J “ 7 Hz), 3,13,6 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, s), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,27 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (IH, s), 7,79 (IH, d, J = 8 Hz);
2-(3-benzo[Z>]thiofen-5-y Ipropoxy h-AČV-diethylacetamid;
-57CZ 302083 B6
NMR (CDCh) δ: 0,9-1,5 (6H, m), 1,8-2,2 (2H, m), 2,6-3,0 (2H, m), 3,1-3,8 (2H, m), 3,52 (4H, q, J — 6 Hz), 4,13 (2H, s), 7,18 (IH, d, J - 8 Hz), 7,27 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (IH, d, J = 5 Hz),
7,63 (lH,s), 7,78 (lH,d, J = 8 Hz);
2-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxÍn-6-yl)ethoxy]-jVrV-diethylacetamid;
NMR (CDCh) δ: 1,13 (6H, t, J - 7 Hz), 2,83 (2H, t, J - 7 Hz), 3,1-3,6 (4H, m), 3,70 (4H, t, J - 7 Hz), 4,12 (2H, s), 4,23 (4H, s), 6,6-6,9 (3H, m);
io 2-[2-(2,3-dihydro-l//-inden-5-y])ethoxy]-V,jV-dÍethylacetamid;
NMR (CDCh) δ: 1,12 (6H, t, J= 7 Hz), 2,04 (2H, qn, J - 7 Hz), 2,7-3,0 (6H, m), 3,1-3,5 (4H, m), 3,73 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, s), 6,96 (IH, d, J - 8 Hz), 7,09 (IH, s), 7,13 (IH, d, J - 8 Hz);
1?
2-(2-benzo[6]thiofen—4-y lethoxy j-W-dimethylacetamid;
NMR (CDCh) δ: 2,80 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, s), 7,1-7,4 (2H, m), 7,46 (2H, s), 7,7-7,9 (1H, m);
V-^-tdimethylaminojethylj-jV1 -methy l-2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-y lethoxy )acetamid;
IR (čistý) cm 3504, 2940, 2861,2821,2770, 1651, 1104, 703;
NMR (CDCh) δ: 2,17 (3H, s), 2,2-2,6 (2H, m), 2,23 (6H, s), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,6 <2H, m), 3,80 (2H, t, J - 7 Hz), 4,14 (2H, s), 7,21 (IH, dd, J = 2,8 Hz), 7,26 (IH, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (IH, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz);
/V1 -(2-hydroxy ethyl)-jV,-methyl-2-[2-( 2-methy 1-1,3-benzothiazol-5-yl)ethoxy] acetamid;
IR (čistý) cm ’: 3396,2930, 1638, 1106;
NMR (CDCh) δ: 1,30 (IH, t, J = 7 Hz), 2,81 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2^70 (4H, m), 3,80 (2H, t, J - 7 Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,71 (IH, d, J = 8 Hz),
7,80 (lH,s).
(2)
Ve 14 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,36 g 2-(2-benzo[Z>]thiofen-7-ylethoxy)-vVjV—diethyiacetamidu. Tento roztok se ochladí na 5 °C a do takto ochlazeného roztoku se po kapkách přidá
14 ml 1 mol/l roztoku borantetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se přes noc míchá při pokojové teplotě, načež se po kapkách přidá 5,00 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se 30 min vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se do reakční směsi přidá voda a ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 9 přidáním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyce45 ným vodným roztokem chloridem sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifíkuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chlorofomi/methanol-l 0:1) a poskytne 1,10 g A-[2—(2-benzo[á]thiofen-7--ylethoxyjethyh-A^V-diethylaminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm-1: 2968, 1458, 1116. 794;
NMR (CDCh) δ: 1,01 (6H, t, J - 7 Hz), 2,55 (4H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,18 (2H, t. J - 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,6 (4H, m), 7,68 (IH, dd, J - 17 Hz).
-58CZ 302083 B6
Příklady 86 až 96
Příklad 85 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 86: A-benzyl-/V-{2-[2-(ó-fluorbenzo[ó]thiofen-5-yl)ethoxyjethyl}-V-methylamin; IR (čistý) cm“': 2929, 1458, 1257, 1116, 747;
NMR (CDCh) δ: 2,43 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,82 (2H, t, J = 5 Hz), 3,87 (2H, s), 7,21 (2H, d, J = 6 Hz), 7,34 (5H, s), 7,50 (IH, d, J= 10 Hz), 7,66 (IH, d, J = 7 Hz).
Číslo 87: .V-{2“[2-(6-fluorbenzo[ólthiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}-.V,.V-dimethylamin:
IR (čistý) cm-': 2942, 2864, 2819, 2771, 1458, 1116;
NMR (CDCh) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,24 (IH, d, J = 5 Hz), 7,36 (IH. d, J= 5 Hz), 7,51 (IH, d, J= 10Hz), 7,67(1H, d,J = 7Hz).
Číslo 88:7V-[2~(2-benzo[ó]thiofen-4-ylethoxy)ethyl]-V,A-diethvlamin;
IR (čistý) cm’1: 2968, 2869, 1114, 759;
NMR (CDCh) δ: 1,01 (6H, t, J - 7 Hz), 2,55 (4H, q, J = 7 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,24 (2H, t, J - 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,74 (1 H, dd, J - 2,7 Hz).
Číslo 89: ;V-[2-(2-benzo[á] thiofěn-6-y lethoxy )ethyl]-;V.;V-d iethy lamin;
IR (čistý) cm·': 2968, 2868, 1113,818;
NMR (CDCh) δ: 1,01 (6H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2H, t, J - 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (IH, dd, J = 1,8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,36 (IH, d, J = 5 Hz), 7,72(lH,d,J = 1 Hz), 7,73 (IH, d, J = 8 Hz).
Číslo 90: A-[2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethy!]-.V-ethyl-'V- methylamin;
IR (čistý) cm’1: 2969, 2864, 1115, 1052, 702;
NMR (CDCh) δ: 1,04 (3H, t, J - 7 Hz), 2,25 (3H, s), 2,45 (2H, q, J = 7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
Číslo 91: 7V-[2-(3-benzo[Z>]thiofen-5-yIpropyIjethylJ-jV./V-diethylamin.
Číslo 92: ;V-{2-[2-(2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-ó-yl)ethoxy]ethyI}-A4V-d iethy lamin;
IR (čistý) cm-1: 2871, 1509, 1286, 1070
NMR (CDCh) δ: 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 2,56 (2H, q, J = 7 Hz), 2,64 (4H, t, J = 7 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7 Hz), 3,52 (4H, t, J = 7 Hz), 4,23 (4H, s), 6,73 (3H, s).
Číslo 93: V-{ 2--[2-(2,3-d ihydro-/7/-inden-5-yl)ethoxy |ethy l}--V,.V-d iethy lamin;
*59CZ 302083 B6
IR (čistý) cm 1:2966, 1114,819,754;
NMR (CDCb) 8: 1.02 (6H, t, J - 7 Hz), 2,05 (2H, qn, J ' 7 Hz), 2,57 (4H, q. J - 7 Hz), 2,65 (2H, 5 t, J = 6 Hz), 2,88 (6H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J - 6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7 Hz), 6,98 (IH, d,
J - 8 Hz), 7,10 (IH, s), 7,14 (1 H, d, J = 8 1 Iz).
Číslo 94: /V-| 2-(2-benzo| Jthiofen—4-ylethoxy)ethyl j—Y.V—dimethy lamin; ío IR (čistý) cm 1:2942, 1458, 1116,760;
NMR (CDCb) δ: 2,25 (6H, s), 2,49 (2H, t, J - 6 Hz), 3,26 (2H, t, J - 7 Hz), 3,56 (2H, t, J - 6 Hz), 3,76 (2H, t J - 7 Hz), 7,0-7,7 (4H, m), 7,74 (1H, dd, J - 2,6 Hz).
Číslo 95: /V'-2-(2-benz()[A]thiofen--5--ylethoxyíethylj-zVýV2,.V' trimethyl-1,2 -ethandiamin;
IR (čistý) cm ':3361,294b 2858, 2815, 2758, 1463, 1113, 701;
NMR (CDCb) δ: 2,22 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,3-2,7 (4H, m), 2,61 (2H, t, J - 5 Hz), 3,00 (2H, t, 20 .1 - 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 7,19 (IH, d, J = 8 Hz), 7,26 (IH, d,
J - 5 Hz), 7,41 (1 H, d J - 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,78 (1H, d, J “ 8 Hz).
Číslo 96: 2-( methy I-{2-[2-(2-methyl-l,3-benzothÍazol-5-yl)ethoxy]ethyl}am i no)-1-ethanol;
IR (čistý) cm ': 3387, 2942, 2864, 1459, 1114, 1043,754
NMR (CDCb) δ: 2,30 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,81 (3H, s), 3,01 (2H, t, J - 7 Hz). 3,4-3,6 (4H, m), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,71 (IH, d, J = 8 Hz), 7,81 (IH, s).
Příklad 97
V 10 ml ethylacetátu se rozpustí 1,10 g jV-[2-(2—benzo[ó]thiofen—7—ylethoxy)ethyl]—N,N— 35 díethylaminu, načež se přidá 10 ml roztoku 0,39 g kyseliny oxalové v ethylacetátu. Výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtraci, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 1,14 g 7V-[2-(2-benzo[ó]th iofen-7-y lethoxy )ethyl]-yV,jVdiethylaminu, oxalátu;
t.t.: 75 °C až 76 °C;
IR(KBr)cm 3422, 2652. 1399, 1114, 798, 720;
NMR (DMSO—df,) δ: 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 2,99 (4H, q, J = 7 Hz), 3,0-3,3 (4H, m), 3,6-3,8 (2H, 45 m), 3,84 (2H, t, J - J = 7 Hz), 7,2-7,9 (5H, m), 8,2 (2H, brs).
Příklady 98 až 103
Příklad 97 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 98: jV-benzyl-jV-{2-[2-(6-f1uorbenzo[2>]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}-jV-methylamin, oxalát;
t.t.: 96 °C až 98 °C;
-60CZ 302083 B6
IR (KBr) cm’1: 3445,2938, 2636, 1456, 1118;
NMR (DMSO-dJ δ: 2,50 (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,05 (2H, s), 7,36 (1H, d, J = 5 Hz), 7,38 (5H, s), 7,69 (IH, d, J = 5 Hz), 7,85 (IH, d, J = 10 Hz), 7,89 (IH, d, J = 3 Hz), 9,0 (2H, brs).
Číslo 99: N- {2—[2-< 6-fl uorbenzo [ 6]th iofen-5-y 1 )e thoxy] ethy l}-2V,7V-d i methy lamin, oxalát; t.t.: 120 °C až 126 °C;
IR (KBr) cm’1: 2956,2679, 1123, 720;
NMR (DMSO-d6) δ: 2,69 (6H, s), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,18 (2H, t, J = 5 Hz), 3,71 (4H, t, J -7 Hz), 7,40 (IH, d, J = 5 Hz), 7,71 (IH, d, J = 5 Hz), 7,87 (IH, d, J= 11 Hz), 7,90 (IH, d, J = 4 Hz), 9,1 (2H, brs).
Číslo 100: jV~[2-(2-benzo[6]thiofen—Ayíethoxy)ethyl]-/V,A-diethylamin, oxalát;
t.t.: 79 °C až 82 °C;
IR (KBr) cm ': 3431, 1405, 1112,720;
NMR (DMSO-dfi) δ: 1,09 (6H, t, J = 7 Hz), 2,99 (4H, q, J = 7 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,8 (6H, m), 4,4 (2H, brs), 7,2-7,3 (2H, m), 7,5-7,9 (3H, m).
Číslo 101:7V-[2-(2-benzo[6]thiofen-6-ylethoxy)ethyl]-7V,ALdiethylamÍn, oxalát;
t.t.: 53 °C až 58 °C;
IR (KBr) cm'1: 2945, 2655, 1634, 1112, 720;
NMR (DMSO-dň) δ: 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,77 (4H, brt, J = 6 Hz), 6,1 (2H, brs), 7,26 (IH, d, J = 8 Hz), 7,40 (IH, d, J = 5 Hz), 7,67 (IH, d, J = 5 Hz), 7,80 (IH, d, J = 8 Hz), 7,85 (IH, s).
Číslo 102: A-[2-(2-benzo[Z)lthiofěn-5-ylethoxv)ethyl]-A-ethyl-A-methylamin, oxalát; t.t,: 102 °C až 104 °C;
IR (KBr) cm ': 2944, 2664, 1635, 1404, 1114,720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3H, s), 2,8-3,3 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,28 (IH, d, J = 8 Hz), 7,39 (IH, d, J = 5 Hz), 7,73 (IH, d, J - 5 Hz), 7,76 (IH, s), 7,91 (IH, d, J = 8 Hz), 9,3 (2H, brs).
Číslo 103: A-[2-(3-benzo[6]thiofen-5-ylpropyl)ethyl]-/V,Ar-diethyIamin, oxalát;
t.t.: 58 °C až 60 °C;
IR (KBr) cm1: 3446, 2943, 2650, 1114;
NMR (DMSO-Λ) δ: 1,19 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,1 (2H, m), 2,75 (2H, t, J - 8 Hz), 3,08 (4H, t, J - 7 Hz), 3,22 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 4 Hz), 7,22 (IH, d,
-61 CZ 302083 B6
J - 8 Hz), 7,39(IH, d, J - 5 Hz), 7,42 (2H, brs), 7,69 (IH, s), 7,72 (IH, d, J - 5 Hz), 7,90 (lH,d,
J - H Hz).
Příklad 104
V 1,9 ml ethylacetátu se rozpustí 0,38 g jV-(2-[2-(2,3-dÍhydro-l,4-benzodioxÍn-6-yl)ethoxy]ethyl}-/V(jV-diethylaminu, načež se přidá 0,51 ml 3,5 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se za pokojové teploty 1 h míchá a následně při 5 °C 1 h. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a suší. Takto se získá 0,29 g NJ2-[2-(2,3“dihydro-l ,4-benzodioxin-6-yl)ethoxy]ethyl}-/V,/V-diethylaminu, hydrochloridu;
t.t.: 120°Caž 123 °C;
(R(KBr)cm ': 3447, 2940, 1508, 1286, 1068;
NMR (DMSO-dň) δ: 1,16 (6H, t, J = 7 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (6H, m), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2H, t, J = 5 Hz), 4,19 (4H, s), 6,71 (3H, s), 10,2 (IH, brs).
Příklady 105 až 107
Příklad 103 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 105: A/-{2-[2-(2,3-dihydro-l//-inden-5-yl)ethoxy]ethy]}-jV,7V-diethylamÍn, hydrochlorid;
t.t.: 104°Caž 105 °C;
IR (KBr) cm 1:2935, 2659, 1111, 1034,818;
NMR (DMSO-dfi) δ: 1,16 (6H, t, J = 7 Hz), 1,8-2,2 (2H, m), 2,7-3,9 (16H, m), 6,97 (IH, d, J 8Hz), 7,10 (lH,s), 7,15 (IH, d, J“8 Hz), 10,4(lH, brs).
Číslo 106: ;V-[2--(2-benzo[/)]thiofěn—4-ylethoxy)ethyl]-W~dimethylamin, hydrochlorid;
t.t.: 165 °C až 167 °C;
IR (KBr) cm l: 2628, 1413, 1126, 768;
NMR (DMSO-dó) δ; 2,68 (6H, s), 3,0-3,6 (4H, m), 3,6-A0 (4H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,61 (IH, d, J - 6 Hz), 7,77 (1H, d, J - 6 Hz), 7,87 (1H, d, J - 6 Hz), 10,5 (IH, brs).
Číslo 107: V-[2-(2-benzo[ž>]th i ofen-5-yl ethoxy jethylJ-TV7, A^V-tri methy 1-1,2-ethandiamin, dihydrochlorid;
t.t.: 228 °C až 230 °C;
IR (KBr) cm“1: 3446, 2633, 2468, 1473, 1119, 702;
NMR (DMSO-dó) δ: 2,79 (3H, s), 2,8-4,1 (12H, m), 3,38 (6H, s), 7,30 (IH, dd, J ’ 1,8 Hz), 7,40 (1H, d, J - 6 Hz), 7,73 (1H, d, J ’ 6 Hz), 7,77 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
- 62 CZ 302083 B6
Příklad 108 (1)
V 8 ml methylenchloridu se rozpustí 0,80 g kyseliny 2-[2-(6-methoxybenzo[Z>]thiofen-5yl)ethoxy]octové. načež se přidá 1,38 ml triethylaminu a 0,22 g imidazolu. Tato směs se ochladí na 5 °C a do takto ochlazené směsi se po kapkách přidá směs 0,24 ml thionylchloridu a 8 ml methylenchloridu. Výsledná směs se při nastavené teplotě 1 h míchá. Reakční směs se ochladí na -60 °C, do takto ochlazené směsí se přidá 0,47 ml triethylaminu a 0,31 ml 2-(methylio amino)ethanolu, výsledná směs se při nastavené teplotě 1 h míchá a při pokojové teplotě 1,5 h. Do reakční směsi se přidá voda, hodnota pH se nastaví na 1,0 přidáním 6 mol/l kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 0,93 g ArM 2-hydroxy ethyl/--Λ'1-methy 1-2-(2-( 615 methoxybenzo[6]thiofen-5-yl)ethoxy]acetamidu ve formě olejového produktu;
NMR (CDCb) δ: 2,94 (3H, s), 3,04 (2H, t, J “ 7 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,77 (4H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,1 -4,2 (2H, m), 7,21 (IH, s), 7,26 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,60 (1H, s).
zo Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
Vl-(2-hydroxyethyl)-A',--ínethyl-2-[2-(6-fluorbenzo[ó]thiofen-5-yl)ethoxy]acetamid;
IR (čistý) cm“': 1659, 1644, 1456, 1107;
NMR (CDCb) δ: 2,94 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3-3,9 (7H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 7,1-7,8 (4H, m);
Arl-(2-hydroxyethyl)-jV1-methyI-2-[2-(2-methylbenzo[63thiofen-5-yl)ethoxy]acetamid;
V'-ethyl)-/V'-(2-hydroxyethyl)-2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)acetamid;
NMR (CDCb) δ: 1,09 (3H, t, J - 7 Hz), 3,09 (2H, q, J “ 7 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 7 Hz), 3,81 (4H, t, J = 7 Hz), 4,17 (2H, s), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J - 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (IH, d, J = 8 Hz);
iV1-benzyl-Arl-(2-hydroxyethyl)-2-(2-benzo[ójthiofěn-5-ylethoxy)acetamid;
NMR (CDCb) δ; 2,9-3,1 (2H, m), 3,3-3,9 (6H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 7,1-7,3 (7H, m), 7,42 (1H, d, J 5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, d, J - 8 Hz);
Arl-(2-hydroxyethyl)-Vl-methyl-2-(3-benzo[/?]thiofen-5-ylpropoxy)acetamid;
NMR (CDCb) δ: 1,99 (2H, qn, J = 7 Hz), 2,5-3,2 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 7 Hz),
3,5-3,9 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 7,17 (IH, d, J = 8 Hz), 7,27 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (IH, d,
J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (IH, d, J = 8 Hz).
(2)
V 8 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 0,93 g Vl-(2-hydroxyethyI)-Vl-methyl-2-[2“{6-methoxy50 benzo[Z»]thiofen-5-yl)ethoxy]acetamidu. Tento roztok se ochladí na 5 °C a do takto ochlazeného roztoku se po kapkách přidá 6 ml 1 mol/l roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu. Po celonočním míchání této směsi při pokojové teplotě se po kapkách přidá 1,5 ml 6 mol/l kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se 30 min vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se do reakční směsi přidá voda a ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 9,5 přidáním
5 mol/l vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Tato organická
-63CZ 302083 B6 vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluění soustava: chloroform/methanol=10:l až 5:1). Takto se získá 0,67 g
2-[{2-[2-(6-methoxybenzo[ó]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl)(methyl)amino]-l-ethanolu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm 3423, 2940, 2865, 1468, 1045;
NMR (CDCb) δ: 2,31 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J - 7 Hz), 3,56 (4H, t, J - 5 Hz), 3,67 (2H, t, J ~ 7 Hz), 3,88 (3H, s), 7,23 (2H, s), 7,29 (IH, s), 7,60 (IH, s).
Příklady 109 až 113
Příklad 108 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 109: 2-[{2-[2-(6-fluorbenzo[6]thÍofen-5-yl)ethoxy]ethyl} (methy l)amino]-l-ethanol;
IR (čistý) cm1: 3422, 2868, 1457, 1113;
NMR (CDCb) δ: 2,29 (3H, s), 2,4-2,8 (5H, m), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,9 (6H, m), 7,2-7,8 (4H, m).
Číslo 110: 2-(methyI{2-[2-(2-methylbenzo[ó]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}amino)-l-ethanol;
IR (čistý) cm Ί: 3398, 2862, 1113, 1040;
NMR (CDCb) δ: 2,31 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6 Hz), 2,96 (2H, t, J - 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,91 (IH, s), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,64 (1H, d, J - 8 Hz).
Číslo 111: 2-[[2-(2-benzo[á]thiofen-5-ylethoxy)ethy1](ethyl)amino]-l-ethanol;
IR (čistý) cm1: 3409, 2921, 2864, 1112;
NMR (CDCb) δ: 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 2,5-2,8 (6H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,53 (4H, t, J - 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,27 (IH, d, J - 5 Hz), 7,42 (IH, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Číslo 112: 2-[[2-(2-benzo[6]thiofen—5—ylethoxy)ethyl](benzyl)amino]—I—ethanol;
IR (čistý) cm“1: 3448, 2863, 1111, 1051, 700;
NMR (CDCb) δ: 2,67 (2H, t, J = 5 Hz), 2,73 (2H, t, J = 5 Hz), 2,99 (2H, t, J - 7 Hz), 3,50 (2H, t, J - 5 Hz), 3,53 (2H, t, J = 5 Hz), 3,6-3,7 (4H, m), 7,2-7,3 (7H, m), 7,42 (IH, d, J = 5 Hz), 7,66 (lH,s), 7,79 (IH, d, J = 8 Hz).
Číslo 113: 2-[[2-(3-benzo[Z>]thiofen-5-ylpropyl)ethyl](methyl)amino]-l-ethanol;
IR (čistý) cm’1: 3422, 2942, 2861, 1115;
NMR (CDCb) δ: 1,94 (2H, qn, J = 7 Hz), 2,35 (3H, s), 2,60 (2H, t, J = 6 Hz), 2,66 (2H, t, J - 6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6 Hz), 3,53 (2H, t, J - 6 Hz), 3,58 (2H, t,
-64CZ 302083 B6
J = 7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (IH, d,J = 8Hz).
Příklad 114
V I ml ethylacetátu se rozpustí 0,59 g 2-[{2-[2-(6-methoxybenzo[ó]thÍofen-5-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-l_ethanolu, načež se přidají 2 ml roztoku 0,17 g kyseliny oxalové v ethylacetátu. Tato směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,60 g 2-[{2-[2-(6-methoxybenzo[Z>]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-l-ethanolu, oxalátu;
tt.: 82,5 °C až 85 °C;
IR (KBr) cm'1; 3366, 1469, 1244, 720;
NMR (DMSO-dň) δ: 2,71 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6 Hz), 3,23 (2H, t, J - 6 Hz), 3,65 (6H, t, J = 7 Hz), 3,86 (3H, s), 6,2 (2H, brs), 7,29 (IH, d, J = 5 Hz), 7,51 (IH, d, J = 5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,66 (1H, s).
Příklady 115 až 119
Příklad 114 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 115: 2-[{2-[2-(6-fluorbenzo[Z>]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-l-ethanol, oxalát;
t.t: 96 °Caž99 °C;
IR (KBr) cm 3284, 1460, 1404, 1127;
NMR (DMSO-df,) δ: 2,4-3,4 (Ι0Η, m), 3,6-4,0 (6H, m), 5,8 (2H, brs), 7,4-8,0 (4H, m).
Číslo 116: 2-(methyl{2-[2-(2-methylbenzo[i]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}amino)-l-ethanol, oxalát;
t.t.: 73 °C až 75 °C;
IR (KBr) cm’1:3274, 2928, 1404, 1115;
NMR (DMSCCdó) δ: 2,55 (3H, s), 2,6-3,4 (6H, m), 2,70 (3H, s), 3,4-3,9 (6H, m), 6,0 (2H, brs), 7,06 (1H, s), 7,17 (IH, d, J = 8 Hz), 7,57 (IH, s), 7,75 (IH, d, J = 8 Hz);
Číslo 117: 2-[[242-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](ethyl)amino]-l-ethanol, oxalát; t.t.: 53 °C až 56 °C;
IR (KBr) cm'1: 3365, 1636, 1120, 720;
NMR (CDCb) δ: 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,4 (8H, m), 3,70 (6H, t, J = 7 Hz), 7,16 (IH, d, J = 8 Hz), 7,25 (lH,d, J = 5 Hz), 7,42 (IH, d, J = 5 Hz), 7,62 (IH, s), 7,78 (IH, d, J - 8 Hz), 8,1 (2H, brs).
Číslo 118: 2-[[2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethy1](benzyl)amino]-l-ethanol, oxalát;
-65 CZ 302083 B6
t.t.: 104°Caž 105,5 °C;
IR (KBr) cm 3365, 1119, 720, 700;
NMR (CDCb) δ: 3,00 (4H, t, J - 6 Hz), 3,3-3,4 (2H, m), 3,78 (6H, t, J “ 6 Hz), 4,21 (2H, s), 7,17,3 (7H, m), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 8,6 (2H, brs).
Číslo 119: 2-[[2-(3-benzo[Z>]thiofen-5-ylpropyl)ethyl](methyl)amino]-l-ethanol, oxalát;
t.t.: 67 °C až 69 °C;
IR (KBr) cm1: 3382, 2945, 2867, 1112;
NMR (DMSO-dfi) δ: 1,8-1,9 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,79 (3H, s), 3,15 (2H, t, J - 5 Hz), 3,23 (2H, t, J 5 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 3,7-3,8 (4H, m), 7,22 (IH, d, J 8 Hz), 7,39 (IH, d, J = 5 Hz), 7,69 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 120 (1)
V 8 ml W-dimethylformamidu se rozpustí 0,76 g 2-benzo[6]thiofen-6-yl-l-ethanolu, načež se za současného chlazení ledem přidá 1,25 g /erc-butoxidu draselného a 2,67 g V-methyl—/V’-[2(trÍtyloxy)ethyl]-2-chloracetamidu. Tato směs se 30 min míchá při dosažené teplotě a následně 2 h při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a voda a organická vrstva se separuje, Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: «-hexan:ethylacetát=5:1 až 3:1). Takto se získá 2,07 g V-methyl-jV1[2-(trityloxy)ethyl]-2-(2-benzo[A]thiofen-6-yIethoxy)acetamidu ve formě olejového produktu; IR (čistý) cm’1: 2935, 1659, 759, 707;
NMR (CDCb) δ: 2,80 (3/2H, s), 2,98 (3/2H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1 -4,3 (2H, m), 7,1-7,5 (18H, m), 7,6-7,8 (2H, m).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
jV1-Methy l-jVl-[2-(trityloxy)ethyl]-2-(2-benzo[ó]thiofen^-ylethoxy)acetamid;
IR (čistý) cm'1: 3006, 1654, 758, 707;
NMR (CDCb) δ: 2,80 (3/2H, s), 2,94 3/2H, s), 3,2-3,3 (4H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,7-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 7,1-7,4 (21H, m), 7,6-7,8 (2H, m);
jV'-methyl-jVl-[2-(trityloxy)ethyl]-2-(2-(5-methoxybenzo[6]furan-6-yl)ethoxy]acetamid;
IR (čistý) cm 1:2933, 1650, 1464, 1109;
NMR (CDCb) δ: 2,8-3,9 (8H, m), 3,04 (3/2H, s), 3,82 (3H, s), 3,84 (3/2H, s), 4,1^1,4 (2H, m),
6,6-6,8 (IH, m), 6,98 (1H, s), 7,1-7,7 (17H, m).
(2)
Ve 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 2,07 g ;Y,-methyl W!-[2-(trity Ioxy)ethyl]-2-(2benzo[ó]thiofen-6-ylethoxy)acetamidu. Tento roztok se ochladí na 5 °C a do takto ochlazeného roztoku se po kapkách přidá 7,5 ml 1 mol/1 roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu. Po celonočním míchání této směsi při pokojové teplotě se po kapkách přidá
-66CZ 302083 BÓ
1,9 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se 1 h vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se do reakční směsi přidá voda a ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 10 přidáním 5 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=30:I až 20:1) a poskytne 0,54 g 2-[[2-(2-benzo[ó]thiofcn-6-ylethoxy)ethyl](methyl)amino]-l-ethanolu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 3408,2864, 1113, 1041;
NMR (CDCh) 6: 2,31 (3H, s), 2,56 (2H, t, J - 5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J - 7 Hz), 3,55 (4H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,7-7,8 (2H, m).
Příklady 121 až 122
Příklad 120(2) se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 121: 2-[[2-(2-benzoLó]thiofenA-ylethoxy)ethyl](methyl)amino]-l-ethanol;
IR (čistý) cm’': 3408, 2868, 1113, 760
NMR (CDCh) δ: 2,30 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,24 (2H, t, J - 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2H, t, J - 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 7,25 (2H, dd, J - 2,5 Hz), 7,46 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J = 2,7 Hz).
Číslo 122: 2-[{2-[2-(5-methoxybenzo[ó]furan -6 -yljethoxyjethyl}(methyljamino]— l-ethanol;
IR (čistý) cm“1: 2943, 2864, 1464, 1111;
NMR (CDCh) δ: 2,31 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,4-3,8 (6H, m), 3,85 (3H, s), 6,6-6,8 (IH, m), 6,98 (IH, d, J = 2 Hz), 7,2-7,4 (IH, m), 7,59 (IH, dd,J-2,8 Hz).
Příklad 123
Ve 4,25 ml ethylacetátu se rozpustí 0,85 g 2-{[2-(2-benzo[Ď]thiofen-4-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-l-ethanolu, načež se přidá 1,1 ml 3,6 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se míchá jednu hodinu za pokojové teploty a následně 1 h při 5 °C. Reakční směs se naředí 10 ml diisopropyletheru a usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou diisopropyletherem a po vysušení poskytnou 0,81 g 2-[[2-(2-benzo[ó]thiofenA--ylethoxy)ethyl](methyl)amino]-l -ethanolu, hydrochloridu;
t.t.: 84 °C až 87 °C;
IR (KBr) cm“1: 3232, 1116, 760;
NMR (CDCh) δ: 2,64 (3/2H, s), 2,69 (3/2H, s), 2,8-3,0 (2H, m), 3,22 (4H, t, J = 6 Hz), 3,7-3,9 (6H, m), 7,24 (1H, dd, J = 2,7 Hz), 7,29 (1H, t, J - 7 Hz), 7,45 (2H, s), 7,75 (1H, dd, J - 2,7 Hz), 11,2 (IH, brs).
-67 CZ 302083 B6
Příklad 124
Ve směsi 0,21 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a 1 ml vody se rozpustí 0,37 g 2-( f2-(2-(5s m eth o xy be nzo (b] (uran-6-y l)ethoxy] ethyl} (methy l)am i η o] -1 -ethanolu. Výsledný roztok se zmrazí a voda se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto se získá 0,40 g 2-[ {2-[2-(5 - methoxvbenzo[Z>|furan-6-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-l-ethanolu, hydrochloridu, ve formě olejového produktu;
io IR (čistý) cm 3358, 1468, 1428, 1130;
NMR CDCh) δ: 2,6-2,9 (3H, m), 2,97 (2H, t, J - 6 Hz), 3,0-3,7 (6H, m), 3,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3.8—4.0 (3H, m), 3,86 (3H, s), 6,6-6,8 (IH, m), 7,00 (IH, s), 7,28 (IH, s), 7,59 (IH, dd, J = 2,8 Hz), 11,2(111, brs).
Příklad 125 (1) io Ve směsi 4,8 ml terč—butanolu a 1,2 ml A,/V-dÍmethylformamidu se rozpustí 0,60 g 2-(2-fluorbenzo[6]thiofen—5-yl)-l-ethanolu, načež se přidá za současného chlazení ledem 0,45 g tercbutoxidu draselného a 1.81 g Al-methyl-A'-[2-(trÍtyloxy)ethyll-2-chloracetamidu. Výsledná směs se 30 min míchá za dosažené teploty a následně 2 h při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a voda a organická vrstva se separuje. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníže25 ného tlaku. Do zbytku se přidá 6 ml ethanolu, 0,6 ml vody a 0,29 g monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové a výsledná směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a voda a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chro30 matografíí (eluční soustava: chloroform/methanol=50:1 až 30:1). Takto se získá 0,74 g V-(2hydroxyethyl)-Al-methyl-2-[2-(2-fluorbenzo[6]thiofen-5-yl)ethoxy]acetamidu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm 3405, 2936, 1647, 1106;
NMR (CDCh) δ: 2,93 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,79 (4H, t, J = 7 Hz), 4,14,3 (2H, m), 6,65 (IH, d, J = 3 Hz), 7,1-7,3 (IH, m), 7,4-7,8 (2H, m).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
A*-(2-Hydroxyethyl)-7Vl-methy 1-2-(2-(6-fluorbenzo[6]thiofen-7-yl)ethoxy]acetamid;
IR (čistý) cm 3397, 1646, 1470, 1106;
NMR (CDCh) δ: 2,88 (3H, s), 3,24 (2H, t, J ~ 7 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5 Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4.3 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 9,19 Hz), 7,29 (1H, d, J - 5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 5,9 Hz);
V-(2-hydroxy ethy 1)-A'-methy 1-2-(2-( 5,7-difIuorbenzo[6]thiofen-6-yl)ethoxy]acetamid;
IR (čistý) cm1: 3405, 2937, 2878, 1638, 1107;
NMR (CDCh) δ: 2,96 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,78 (4H, t, J = 7 Hz), 4,14,3 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3 Hz), 7,34 (1H, d, J - 3 Hz), 7,49 (1H, d, J - 5 Hz);
-68CZ 302083 B6 ^'(Z-hydroxyethylj-.V^-iTiethy 1-2-( 2-benzo[7;]thiofen-7-ylethoxy)acetainid;
IR (čistý) cm 3396, 2932, 1654, 1459, 1105, 703;
NMR (CDCh) δ: 2,86 (3H, s), 3, 1^4, 1 (5H, m), 3,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, d, J = 6 Hz), 7,1-7,6 (4H, m), 7,70 (IH, dd, J = 2,7 Hz); A,-(2-hydroxyethyl)-/V1-methyl-2-[2-(l-naftyl)ethoxy]acetamid;
NMR (CDCh) δ: 2,85 (3H, s), 3,2-3,6 (4H, m). 3,6-4,0 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (2H, m), 8.0-8,2 (IH, m);
Ar'-(2-hydroxyethyl)-/Vl-methyl-2-[2-(6-fluor-7-hydroxybenzo[6]thiofen-5yl)ethoxy]acetamid;
NMR (CDCh) δ: 2,8-3,2 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,2-4,0 (6H, m), 4,0-4,6 (2H, m), 6,9-7,6 (3H, m);
/V'-(2-hydroxyethyI)-V-methyl-2-{2-[6-fluor-7-(methylthio)benzo[Ď]thiofen-5y 1 ] eth oxy} acetam i d;
IR(čistý)cm ':3405,2927, 1643, 1427, 1259, 1107;
NMR (CDCh) δ: 2,53 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-4,0 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,25 (IH, dd, J = 2,5 Hz), 7,41 (IH, d, J = 5 Hz), 7,65 (IH, d, J = 7 Hz);
JV'-(2-hydroxyethyl)-y1 -methy l-2-[2-(6-fluor-7-methoxy benzo [ó]thiofen-5-y l)etboxy]acetamid;
IR (čistý) cm’1: 3404, 2935, 1654, 1465, 1358, 1108;
NMR (CDCh) δ: 2,95 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2^4,1 (4H, m), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (3H, d, J = 2 Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 7,22 (IH, d, J = 5 Hz), 7,30 (IH, d, J = 5 Hz), 7,39 (IH, d, J - 6 Hz);
y-P-hydroxyethylý-TV1 -methy l-2-[2-(6-fliior-7-methyl benzo [ó]thiofen-5-yl )ethoxy] acetamid;
IR (čistý) cm“1: 3399, 2934, 1654, 1458, 1107;
NMR (CDCh) δ: 2,16 (3H, s), 2,45 (3H, d, J - 2 Hz), 2,8-3,2 (4H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,24 (IH, d, J = 5 Hz), 7,36 (IH, d, J = 5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 6 Hz);
,V*-(2-hydroxyethyl)-Ar|-methyl-2-(2-benzo[/)]ftiran-5-ylethoxy)acetamid;
IR (čistý) cm’1: 3397, 2935, 1648, 1469, 1108, 1030;
NMR (CDCh) δ: 2,91 (3H, s), 2,6-3,2 (IH, m), 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,6 (2H, m), 3,70 (2H, t, J - 7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 2 Hz), 7,13 (IH, dd, 2,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
-69CZ 302083 B6 (2)
V 7 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 0,70 g /Vl-(2-hydroxyethyl)—;Vl-niethyl-2-[2-(2-fluorbenzo|6]thiofen-5-yíjethoxyJacetamidu. Tento roztok se ochladí na 5 °C, načež se po kapkách přidá 6,7 ml 1 mol/l roztoku borantetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá přes noc pří pokojové teplotě, po kapkách se přidá 1,5 ml 6 mol/l kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se 1 h vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se do reakční směsí přidá voda a ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 10,5 přidáním 5 mol/l vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifíkuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanoM 0:1 až 5:1) a poskytne 0,58 g 2-[{2-(2-(2-fluorbenzo[ó]thiofen-5yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-l-ethanolu ve formě olejového produktu;
IR (Čistý)cm ': 3422, 2864. 1579, 1451, 1113;
NMR (CDCb) δ: 2,31 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2H, t, J “ 6 Hz), 3,68 (2H, t, J “ 7 Hz), 6,65 (IH, d, J - 2 Hz), 7,1-7,4 (IH, m), 7,4-7,9 (2H, m).
Příklady 126 až 134
Příklad 125(2) se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 126: 2-[{2-[2-(6-fluorbenzo[A]thiofen-7-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-1-ethanol;
IR (čistý) cm ': 3420, 2868, 1469, 1235;
NMR (CDCb) δ: 2,27 (3H, s), 2,53 (2H, t, J = 6 Hz), 2,62 (2H, t, J= 6 Hz), 3,19 (2H, t, J - 7 Hz), 3,55 (2H, t, J - 6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,77 (2H, t. J - 7 Hz), 7,10 (IH, dd, J = 9,10 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,39 (IH, d, J - 5 Hz), 7,63 (1H, dd, J - 5,9 Hz).
Číslo 127: 2-[{2-[2-(5,7-dif1uorbenzo[Z>]thiofen-6-yl)ethoxy]ethy]}(methyl)amino]-l-ethanol; IR (čistý) cm 1:3394, 2868, 1114;
NMR (CDCb) δ: 2,28 (3H, s), 2,54 (2H, t, J - 5 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,09 (2H, t, J - 7 Hz), 3,54 (2H, t, J - 5 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,25 (IH, d, J - 5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3 Hz), 7,48 (1H. d ,J - 5 Hz).
Číslo 128: 2-{[2-(2-benzo[ó]thiofen-7-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-1 -ethanol;
IR (čistý) cm1: 3413, 2865, 1460, 1116, 796, 702;
NMR (CDCb) δ: 2,28 (3H, s), 2,54 (2H, t. J-6 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 2,8 (IH, brs), 3,18 (2H, t, J - 7 Hz), 3,55 (4H, t, J = 6 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7 Hz), 7,1-7,5 (4H, m), 7,69 (IH, dd, J - 2,7 Hz).
Číslo 129; 2-(methyl (2—[2—(l-naftyl)ethoxy]ethyl)amino)-l—ethanol;
IR (čistý) cm’1: 3420, 2868, 1113, 778;
NMR (CDCb) δ: 2,30 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 2,62 (2H, t, J = 6 Hz), 3,4-3,9 (8H, m), 7,27,9 (4H, m), 7.8-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
-70CZ 302083 B6
Číslo 130: 6-fl uor-5-(2-(2-[(2-hydroxyethylX methy l)amino]ethoxy} ethy l)benzo[Z>]thiofen-7ol;
NMR (CDCb) δ: 2,37 (3H, s), 2,5-2,9 (4H, m), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,8 (6H, m), 7,11 (IH, d. J - 6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (IH, d, J = 5 Hz).
Číslo 131: 2-((2-( 2-[6-fluor-7-(methylthio)benzo[Z>]thiofen-5-yl]ethoxy} ethy l)(methyl)amino]-l-ethanol;
IR (čistý) cm”1: 3422, 2868, 1427, 1114, 1040, 755;
NMR (CDCb) δ: 2,30 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,4-2,9 (4H, m), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,8 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,29 (IH, dd, J= 2,6 Hz), 7,41 (IH, d, J-óHz), 7,63 (IH, d, J = 6 Hz).
Číslo 132: 2-((2-(2-(6-fluor-7-methoxybenzo[6]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-1ethanol;
IR (Čistý) cm 1:3408, 2867, 1464, 1114, 1041;
NMR (CDCb) δ: 2,30 (3H, s), 2,4-2,9 (4H, m). 3,03 (2H, dt, J = 1,7 Hz), 3,3-3,8 (2H, m), 3,56 (2H, t, J - 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (3H, d, J = 2 Hz), 7,22 (IH, d, J = 5 Hz), 7,35 (IH, d, J - 5 Hz), 7,36 (1H. d, J = 7 Hz).
Číslo 133: 2-((2-(2-(6-fluor-7-methy 1 benzo[Z>]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-l·ethanol;
IR (čistý) cm”’: 3397, 2868, 1458, 1115, 1044;
NMR (CDCb) δ: 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, d. J - 2 Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5 Hz), 3,67 (2H, t, J - 5 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,25 (IH, d, J - 5 Hz), 7,36 (1H. d, J = 5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7 Hz).
Číslo 134: 2-{[2-(2-benzo[Z>]furan-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-l-ethanol;
IR (čistý) cm”1: 3422,2865, 1467, 1110, 1031;
NMR (CDCb) δ: 2,31 (3H, s), 2,4-3,2 (IH, m), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t, J - 6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J ~ 7 Hz), 6,71 (IH, d, J - 2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2 Hz), 7,59 (IH, d, J = 2 Hz).
Příklad 135
V 1 ml ethylacetátu se rozpustí 0,58 g 2-[{2~[2-(2-fluorbenzo[á]thiofen-5-yl)ethoxy]ethyI}(methy I )am i no]-1-ethanolu, načež se přidá 1 ml roztoku 0,18 g kyseliny oxalové v ethylacetátu. Tato směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,61 g 2-[{2-[2-(2-fluorbenzo[Z>]thiofen-5yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-l-ethanolu, oxalátu;
t.t.: 77 °C až 80 °C;
IR (KBr) cm“1: 3393, 1579, 14 5 0, 1113;
-71 CZ 302083 B6
NMR (CDCh) δ: 2,79 (3H. s), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 3,11 (2H, t, J - 5 Hz), 3,31 (2H, t,
J - 5 Hz), 3,6-3,9 (6H, m), 6,66 (111. d, J - 2 Hz), 6,8 (2H, brs), 7,17 (IH, d, J = 8 Hz), 7,43 (IH, s), 7,58 (IH, d,J = 8Hz).
Příklad 136
Ve 2,9 ml ethylacetátu se rozpustí 0,48 g 2-[{2-[2-(6-fluorbenzo[Z>]thiofen-7-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-l -ethanolu, načež se přidá 0,57 ml 3,6 mol/l roztok bezvodé kyseliny ío chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se míchá jednu hodinu za pokojové teploty. Reakční smčs se naředí 5 ml diisopropyletheru a 1 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,45 g 2-[{2-[2-(6-fluorbenzo[6]thiofen-7-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-l-ethanolu, hydrochloridu;
t.t.: 69 °C až 72 °C;
IR (KBr) cm D 3253, 1469, 1116,811;
NMR (CDCh) δ: 2,71 (3H, s), 3,1-3,2 (2H, m), 3,19 (2H, t, J - 7 Hz), 3,26 (2H, t, J = 6 Hz), 3,85 ίο (6H, t, J = 7 Hz), 4,7 (IH, brs), 7,10 (IH, dd, J = 9,10 Hz), 7,30 (IH, d, J = 5 Hz), 7,40 (IH, d,
J - 5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 5,9 Hz).
Příklady 137 až 138
Příklad 136 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 137: 2-[{2-[2-(5,7-difluorbenzo[Z>]thiofen-6-yl)ethoxy]ethyl}(methyl)amino]-1 -ethanol, hydrochlorid;
t.t.: 95,5 °C až 97,5 °C;
IR (KBr) cm Ί :3272, 1405, 1129, 1093;
NMR (CDCh) δ: 2,81 (3H, s), 3,0-3,4 (6H, m), 3,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3.8-4,0 (4H, m), 4,6 (1H, brs), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5 Hz).
Číslo 138: 2-[{2-(2-benzo[ó]thiofen-7-yl ethoxy )ethyl]( methy l)am ino]-1-ethanol, hydrochlorid;
t.t.: 74 °C až 76 °C;
IR (KBr) cm’1: 3383, 1459, 1106, 798, 707;
NMR (CDCh) δ: 2,67 (3H, s), 2,8-3,5 (6H, m), 3.5—4.1 (6H, m), 4,8 (IH, brs), 7,1-7,6 (4H, m), 7,71 (lil, d.J-7 liz).
Příklad 139 (O
Ve 2,4 ml acetonu se suspenduje 0,38 g formiátu sodného, načež se přidá 0,37 ml pivaloylchloridu. Tato směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Následně se za současného chlazení ledem přidají 4 ml roztoku 0,50 g 2-{[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]amino}-l-propanolu v acetonu a výsledná smés se 2 h míchá za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá voda a
-72CZ 302083 B6 ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 8,5 přidáním 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform),
Takto se získá 0,46 g 7V-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-/V-(2-hydroxy-1 -methylethyl)formamidu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm 3423, 2935, 2870, 1655, 1421, 1110, 703;
io NMR (CDCh) δ: 1,05 (3H, d, J 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1^1,4 (10H, m), 7,16 (IH, dd, J = 2,8 Hz), 7,26 (IH, d, J = 5 Hz), 7,41 (IH, d, J = 5 Hz), 7,62 (IH, s), 7,78 (IH, d, J = 8 Hz), 8,11 (IH, s).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
/V-[2-(2--Ben/.o[A]thiofen-5-ylethoxy)ethylJ-/V-(2--hydroxypropyl)íbrmamid;
IR (čistý) cm l: 3405, 2867, 1655. 1115;
NMR (CDCh) δ: 1,0-1,2 (3H, m), 3,0-3,] (4H, m), 3,3-3,4 (IH, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3.6-3,8 (5H,m), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,43 (IH, d, J-5 Hz), 7,65 (IH, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1 /2H, s), 8,12 (1 /2H, s);
jV-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-iY-( 3-hydroxypropy l)formamid;
IR (čistý) cm ’: 3421, 2938, 2868, 1652, 1436, 1117, 704;
NMR (CDCh) δ: 1,5-1,9 (2H, m), 2,97 (2H, t, J - 7 Hz), 3,2-3,9 (10H, m), 7,19 (IH, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (lH,s);
/V-[2-(2-benzo[ů]thiofen-5-yIethoxy)ethyl]~V-(2-methoxyethyl)formamid;
IR (čistý) cm1: 3504, 2931,2867, 1668, 1436, 1117, 704;
NMR (CDCh) δ; 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,8 (10H, m), 3,47 (3H, s), 7,18 (IH, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J - 5 Hz), 7,42 (IH, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1/2H, s), 8,07 (1/2H, s).
(2)
Ve 4,3 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 0,43 g A-[2-(2-benzo[á]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-.V(2-hydroxy-l-methy l)formam idu. Do takto získaného roztoku se po kapkách přidá za současného chlazení ledem 5,60 ml 1 mol/l roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 1,5 h míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se okyselí přidáním 1,9 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a 1 h vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu se přidají voda a ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 9,5 přidáním 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a takto získaný olejový produkt se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=30:l) a poskytne 0,20 g 2-[[2~(2-benzo[Z>]thiofen-5ylethoxy)ethyl](methyl)amino]-l-propanolu ve formě světle žlutě zbarveného olejového produktu;
IR (čistý) cm1: 3422, 2937, 2862, 1113, 703;
-73CZ 302083 B6
NMR (CDCb) δ: 0,83 (3H, d, J - 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,3-3,2 (5H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,27 (I H, d, J - 5 Hz), 7,41 (IH, d, J - 5 Hz), 7,67 (IH, s), 7,79 (IH, d,
J - 8 Hz).
Příklady 140 až 142
Příklad 139(2) se zopakuje a poskytne následující sloučeniny, io
Číslo 140: l-[[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino]-2-propanol;
IR (Čistý) cm“1: 3448, 2864, 1114, 1051;
NMR (CDCb) δ: 1,10 (3H, d. J= 6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,60 (2H, t, J- 5 Hz), 2,71 (2H, d, J = 7 Hz), 3,00 (2H. t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (IH, m), 3,53 (2H, t, J = 5 Hz), 3,70 (2H, t, J - 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (IH, d, J “ 5 Hz), 7,67 (IH, s), 7,79 (IH, d, J - 8 Hz).
2o Číslo 141: 3-[[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino]-l~propanol;
IR (čistý) cm“1: 3397, 2922, 1115, 1049, 755;
NMR (CDCb) δ: 1,62 (2H, qn. J 6 Hz), 2,25 (3H, s), 2,56 (4H, t, J = 6 Hz), 2,98 (2H, t,
J - 6 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J - 6 Hz), 4,5 (IH, brs), 7,20 (IH, d, J - 8 Hz), 7,25 (IH, d, J 5 Hz), 7,38 (IH, d, J= 5 Hz), 7,65 (IH, s), 7,76 (IH, d, J = 8 Hz).
Číslo 142: ;V-[2-(2-benzo[6]thÍofen-5-yIethoxy)ethy l]-?V-(2-methoxyethyl)-jV-methylamin;
IR (čistý) cm“': 2937, 2868, 1117, 1052, 702;
NMR (CDCb) δ: 2,31 (3H, s), 2,5-2,8 (4H, m), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,32 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 5 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (IH, dd, J = 2,8 Hz), 7,27 (IH, d,
J = 5 Hz), 7,41 (1H. d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 143
4o V 0,9 ml ethylacetátu se rozpustí 0,18 g 2-{[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino]-l-propanolu, načež se přidají 2 ml roztoku 0,055 g kyseliny oxa lové v ethylacetátu. Potom se přidá 1 ml acetonu a výsledná směs se 3,5 h míchá při pokojové teplotě. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,23 g 2-[[2~(2— benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyi](methyl)amino]-l-propanolu, oxalátu;
t.t.: 97 °C až 99 ŮC;
IR (KBr) cm“’: 3354, 1114, 720;
NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, d, J = 6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,95 (2H, t, J - 7 Hz), 3,1-3,9 (9H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J-5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J - 8 Hz).
-74CZ 302083 B6
Příklady 144 až 145
Příklad 143 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 144: 1-{[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-2-propanol, oxalát;
t.t.: 64,5 °Caž66 °C;
IR (KBr) cm ' :3396, 1112, 720; io
NMR (DMSO-dů) δ: 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 2,69 (3H, s), 2,91 (2H, d, J = 6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7 Hz), 3,71 (4H, t, J - 7 Hz), 3,8-A,0 (IH, m), 6,8 (2H, brs), 7,27 (IH, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz).
i? Číslo 145: 3-{[2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-l-propanol, oxalát; t.t.: 93 °Caž95 °C;
IR (KBr) cm’1: 3410, 2952, 1112, 720;
NMR (DMSO-dé) δ: 1,5-2,0 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,95 (4H, t, J = 7 Hz), 3,19 (2H, t, J = 5 Hz), 3,43 (2H, t, J - 6 Hz), 3,6-4,0 (4H, m), 7,27 (IH, d, J - 8 Hz), 7,39 (IH, d, J - 5 Hz), 7,72 (IH, d, J = 5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 146
Ve 3 ml N, N-d i methyl formám idu se rozpustí 0,60 g .V-[2-<2“benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-Ar-(2—propynyljaminu, načež se přidá 0,40 g benzylbromidu a 0,35 g uhličitanu draselného ho. Tato směs se míchá jednu hodinu za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se purifíkuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanoMO: 1 až 7:1) a poskytne 0,67 g A-[2-(2-benzo(ó]thiofen35 5-ylethoxy)ethyl]-.Y-benzyl-Ar-(2-propynyl)aminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm1: 3292, 2863, 1112, 700;
NMR (CDCh) δ: 2,22 (IH, t, J = 2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (2H, d, 4o J = 2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 3,67 (2H, t, J - 7 Hz), 7,0-7,6 (3H, m), 7,29 (5H, s), 7,66 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklady 147 až 153
Příklad 146 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 147: V-[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxyjethylj-AH^-methoxybenzyly-V-methylamin;
IR (čistý) cm’1: 3422,2938,2863, 1511, 1246, 1112, 1036, 704;
NMR (CDCh) δ: 2,23 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,47 (2H, s), 3,58 (2H, t, J - 6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7 Hz), 3,79 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,3 (IH, m), 7,20 (2H, d, J = 9 Hz), 7,25 (IH, d, J = 5 Hz), 7,41 (IH, d, J = 5 Hz), 7,65 (IH, s), 7,78 (IH, d,
J = 8 Hz).
-75 CZ 302083 B6
Číslo 148: V-[2 <2 benzoP?]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-;V-(4-fluorbenzyl)-A-iTiethylamin;
IR (čistý) cm 1:3398, 2940,2864, 1508, 1221, 1113, 703;
NMR (CDCh) δ: 2,22 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J “ 7 Hz), 3,48 (2H, s), 3,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 6,8-7,3 (5H, m), 7,19 (IH, d, J - 5 Hz), 7,41 (IH, d, J - 5 Hz). 7,65 (IH, s), 7,77 (IH, d, J = 8 Hz).
Číslo 149: ?V-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy]ethyl]~A-methyl-jV-(4—nitrobenzyl)amin; io
IR (čistý) cm ‘: 3422, 2942, 2864, 1519, 1345, 1111,703;
NMR (CDCh) δ: 2,23 (3H, s), 2,63 (2H, t, J - 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,58 (2H, s), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,3 (IH, m), 7,20 (IH, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz), is 7,41 (IH, d, J = 6 Hz), 7,65 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 9 Hz).
Číslo 150: /V-[2-(2-benzo[Zř]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]—7V-cyklopropyl—TV-methylamin;
IR (čistý) cm l: 2861, 1116, 700;
NMR (CDCh) δ: 0,3-0,6 (4H, m), 1,5-1,9 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J - 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J - 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (2H, d, J - 8 Hz).
Číslo 151: jV-[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-/V-ethyl-?V-(2-propynyl)amin;
IR (čistý) cm': 3293, 2862, 1112, 701;
NMR (CDCh) δ: 1,05 (3H, t, J “ 7 Hz), 2,16 (1H, t, J - 2 Hz), 2,58 (2H, q, J 7 Hz), 2,71 (2H, t,
J = 7 Hz), 3,01 (2H, t, J - 7 Hz), 3,44 (2H, d, J = 2 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7 Hz), 3,71 (2H, t, J - 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 5 Hz), 7,3 8 (1H, d, J - 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,78 (IH, d, J-8Hz).
Číslo 152: /V-[2-(2-benzo[/>JthÍofen-5-y lethoxy )ethyl]-'V-eyklopropy l-V—ethy lamin;
IR (čistý) cm 2861, 1114, 700;
NMR (CDCh) δ: 0,4-0,5 (4H, m), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6-1,9 (1 H, m), 2,70 (3H, q, J = 7 Hz), 2,81 (2H, t, J - 6 Hz), 3,00 (2H. t, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J - 7 Hz), 7,21
-to (IH, d, J= 8 Hz), 7,28 (IH, d. J= 5 Hz), 7,42 (IH. d, J= 5 Hz), 7,67 (IH, s), 7,79 (2H, d, J - 8 Hz).
Číslo 153:7V-[2-(2-benzo[á]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-A-benzyl-iV—cykiopropy lamin;
IR (čistý) cní': 2922, 2861, 1458, 1114, 755, 699;
NMR (CDCh) δ: 0,4-0,5 (4H, m), 1,7-1,9 (IH, m), 2,75 (2H, t, J - 6 Hz), 2,97 (2H, t. J - 7 Hz), 3,57 (2H, t. J - 6 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7 Hz), 3,79 (2H, s), 7,1-7,3 (7H, m), 7,41 (IH, d, J - 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,77 (2H, d, J - 8 Hz).
-76CZ 302083 B6
Příklad 154
V 1 ml ethylacetátu se rozpustí 0,67 g 7V-[2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-/V-benzyljV-(2-propynyl)aminu, načež se přidá 2,3 ml roztoku 0,26 g kyseliny oxalové v ethylacetátu.
Výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,63 g ?V-[2-(2-benzo[Z>]thÍofen-5-ylethoxy)ethyl]-7Vbenzy l-/V-(2-propynyl)amÍnu, oxalátu;
t.t.: IO7°C až 108 °C; io
IR(KBr)cm 3134, 1717, 1645, 700;
NMR (DMSO-<16) δ: 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6 Hz), 3,22 (IH, s), 3,35 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 7,0-7,5 (2H, m), 7,29 (5H, s), 7,70 (IH, d,
J - 5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d, J - 8 Hz), 9,2 (2H, brs).
Příklady 155 až 157
Příklad 154 se zopakuje následující sloučeniny.
Číslo 155: 7V-[2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-/V-(4-methoxybenzyl)-Ar-methylaminu, oxalátu;
t.t.: 78,5 °C až 81 °C;
IR (KBr) cm ': 3424, 2935, 1114, 720;
NMR (DMSO-dů) δ: 2,51 (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4,04 (2H, s), ao 6,91 (2H, d.J-9 Hz), 7,1-7,5 (2H, m), 7,30 (IH, d, J = 8 Hz), 7,36 (IH, d, J = 6 Hz), 7,71 (IH, d, J · 6 Hz), 7,74 (IH, s), 7,88 (1H, d, J - 8 Hz).
Číslo 156: /V-[2-(2-benzo[á]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-/V-(4-f1uorbenzy!)-/V-methylamÍnu, oxalátu;
t.t.: 149 °C až 150,5 °C;
IR (KBr) cm’: 3427, 2939, 1226, 1118, 720;
NMR (DMSO-dé) δ: 2,49 (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,02 (2H, s), 7,1-7,5 (5H, m), 7,31 (1H, d, J = 6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 6 Hz), 7,75 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz).
Číslo 157: A-[2-(2-benzo[/>]th iofen-5-ylethoxy)ethyl]-/V-methyl-/V-(4-n itrobenzy l)am i nu, oxalátu;
t.t.: 112 °C až 114 °C;
IR (KBr) cm“1: 3426, 2863, 1522, 1349, 1120, 707;
NMR (DMSO—d6) δ: 2,39 (3H, s), 2,9-3,0 (4H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,96 (2H, s), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,3 5 (i H, d, J = 6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 6 Hz), 7,74 (IH, s), 7,88 (1H, d, J - 8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 9 Hz).
-77CZ 302083 B6
Příklad 158
Ve 2,2 ml ethylacetátu se rozpustí 0,44 g /V-[2-(2“benzo[/>|thiofen-5-ylethoxy)ethyÍ]-<V—cyklopropyl-ZV-methylamiiiu, načež se přidá 0,60 inl 3,5 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chloro5 vodíkové v ethylacetátu. Výsledná směs se 1 h míchá za pokojové teploty. Reakční směs se naředí 5 ml diisopropyletheru a I h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,31 g /V-[2-(2-benzo[Z>|thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-W-cyklopropyl-/V-methylaminu, hydrochloridu;
ío t.t.: 67 °C až 70 °C;
IR(KBr)cm 1:3418, 2628, 1111,706;
NMR (CDCb) δ: 0,5-0,9 (2H, m), 1,3-1,6 (2H, m), 2,0-2,6 (I H, m), 2,70 (3H, s), 3,00 (2H, t,
J - 7 1 lz), 3,27 (2H, brs), 3,6-4,2 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz, 7,27 (1 H, d, J - 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,0 (1H, brs).
Příklad 159
Příklad 158 se zopakuje a poskytne následující sloučeninu.
Číslo 159: yV-[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-/V-ethyl-V-(2-propynyl)amin, hydrochlorid;
t.t.: 115°Caž 123 °C;
lR(KBr)cm 1: 3174, 2420, 1465, 1118, 709;
NMR (CDCb) δ: 1,33 (3H, t, J - 7 Hz), 2,55 (1H, t, J = 3 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,4 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 3,7-4,4 (4H, m), 7,22 (IH, d, J - 8 Hz), 7,29 (IH, d, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J - 5 Hz), 7,69 (1H, s), 7,80 (11 b d, J 8 Hz), 12,8 (1 H, brs).
Příklad 160
Ve 3,0 ml toluenu se suspenduje 0,44 g hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji), načež se za současného chlazení ledem po kapkách přidá směs 0,93 g l-(5-(2-[2-(dimethylamino)ethoxyJ-ethyl}-2-hydroxyfenyl)-l-ethanonu, 6,0 ml toluenu a 9,0 ml ethylťormíátu. to Výsledná směs se 1 h míchá za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá ledová voda a ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 11 přidáním bezvodého uhličitanu draselného a organická vrstva se separuje. Vodná vrstva se 2x extrahuje ethylacetátem a načež se vysolí a dále lx extrahuje ethylacetátem a 4x chloroformem. Organické vrstvy se jímají, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 13 ml kyseli45 ny octové, přidá se 6,5 ml 12 mol/1 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se 15 min míchá při 60 °C. Po ochlazení se přidá chloroform a voda, hodnota pH se nastaví na 7,0 přidáním bezvodého uhličitanu draselného a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifíkuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol'50:1 až
5:1) a poskytne 6-{2-[2-(dÍ methy lami no )ethoxy] ethyl}—4H-chromen-4-on ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm1: 1694, 1619, 1483, 1116;
-78CZ 302083 B6
NMR (CDCh) δ: 2/4 (6H, s), 2,48 (2H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2H, t,
J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 6,32 (1H, d, J = 6 Hz), 7,37 (1H, d, J 8 Hz), 7,57 (1H, dd, J =
2,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2 Hz).
Příklad 161
Příklad 160 se zopakuje a poskytne následující sloučeninu.
Číslo 161: 6-{2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl}-4//-chromen-4--on;
IR (čistý) cm’1: 3422, 2972, 1655, 1619;
NMR (CDCh) δ: 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 2,6-3,1 (8H, m), 3,5-4,0 (4H, m), 6,33 (IH, d, J = 6 Hz), 7,31 (l H, d, J = 7 Hz), 7,58(1 H, dd, J = 2,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7 Hz), 8,04 (lH, d, J = 2 Hz).
Příklad 162
V 5 ml ethylacetátu se rozpustí 0,46 g 6- {2-[2-(d i methy lamí no)ethoxy] ethyl }-4//-ch romen-4— onu, načež se přidá 0,8 ml 3,6 mol/1 roztok bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Výsledná směs se 12 h míchá při pokojové teplotě. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,45 g 6-{2-[2-(dimethylamino)ethoxy]ethyl}~4//chromen-4—onu, hydrochloridu;
t.t.: 154°Caž 156°C;
IR (KBr) cm'1: 1653, 1619, 1483, 1324;
NMR (CDCh) δ: 2,73 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 6 Hz), 3,9-4,1 (2H, m), 6,33 (IH, d, J = 6 Hz), 7,41 (IH, d, J = 9 Hz), 7,57 (IH, dd, J = 2,9 Hz), 7,86 (IH, d, J = 6 Hz), 8,03 (IH, d, J = 2 Hz), 12,0 (IH, brs).
Příklad 163
Příklad 162 se zopakuje a poskytne následující sloučeninu.
Číslo 163: 6-{2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl}A//-chromen—4--on. hydrochlorid; t.t.; 173 až 176 °C;
IR (KBr) cm-1: 1660, 1619, 1481, 1113;
NMR (CDCh) δ: 1,32 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,4 (8H, m), 3,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3.8-4,1 (2H, m), 6,33 (IH, d, J = 6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (IH, dd, J = 2,8 Hz), 7,86 (IH, d, J = 6 Hz), 8,01 (IH, d, J = 2 Hz).
Příklad 164
V 10 ml methylenchloridu se rozpustí v 1,00 g 2-{[2-(2-benzo[č>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)am ino }-l-ethanolu. Takto získaný roztok se ochladí na 5 °C, načež se přidá 0,32 ml pyridinu, 0,37 ml anhydridu kyseliny octové a 0,04 g W-dimethylaminopyridinu. Tato směs se 30 min míchá při pokojové teplotě. Do této směsi se přidá voda, hodnota pH se nastaví na 7,5
- 79CZ 302083 Β6 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se separuje. lato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanok 100:1 až 50:1) a poskytne 1,14 g 2-{[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}ethylacetátu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm 2945, 2858, 1738, 1238, 1115;
NMR (CDCh) δ: 2,05 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J - 7 Hz), 3,56 (2H, t, J 6 Hz), 3,70 (2H, t, J - 7 Hz), 4,14 (2H, t, J - 6 Hz), 7,20 (1 H, d, J - 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 165
Ve 2 ml ethylacetátu se rozpustí 1,14 g 2-{[2-(2—benzo[6]thiofen-5-yIethoxy)ethyl](methyl)am i no} ethylacetátu, načež se přidají 3 ml roztoku 0,32 g kyseliny oxalové v ethylacetátu. Tato směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 1,15 g 2-{[2-(2-benzo[Z>]thiofenyl-5-ylethoxy)ethylj(methyl)amino}ethylacetátu, oxalátu;
t.t.: 98 °C až 100,5 °C;
IR (KBr) cm 1:3446, 1743, 1229, 1114;
NMR (DMSO-d6) δ: 2,01 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (4H, m), 3,70 (4H, t, J = 6 Hz), 4.20 (2H, t, J 5 Hz), 6,25 (2H, brs), 7,27 (IH, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz), 7,73 (lH,d, J = 5 Hz), 7,76 (IH, s), 7,91 (IH, d, J = 8 Hz).
Příklad 166
V 5 ml methylenchloridu se rozpustí 0,50 g 2-{[2-(2-benzo[6]thiofen-5~ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-!—ethanolu. Takto získaný roztok se ochladí na -60 °C, načež se přidá 0,37 ml triethylaminu a 0,31 ml pivaloylchloridu. Tato směs se 30 min míchá při dosažené teplotě a potom 1 h za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá voda, hodnota pH se nastaví na 9,0 přidáním 1 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform//methanol=100:l až 50:1) a poskytne 0,54 g 2-{[2-(2-benzo[ó]thÍofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}ethylpivalátu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm'’: 2958, 2868, 1726, 1156;
NMR (CDCh) δ: 1,19 (9H, s), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, t, J - 6 Hz), 7,20 (1H, d, J - 8 Hz), 7,27 (1H, d, J ~ 5 Hz), 7,42 (1H, d, J - 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklady 167 až 168
Příklad 166 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
- 80CZ 302083 Β6
Číslo 167: 2-{ [2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethylJ(methyl)amino}cthylethylkarbonát;
IR (čistý) cm 2943, 2862, 1744, 1260, 1115, 1015,702;
NMR (CDCh) δ: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, t, J 6 Hz), 2,71 (2H, t,
J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J - 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2H, t. J = 7 Hz), 4,18 (2H, q,
J -7 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6 Hz), 7,21 (IH, d, J ‘ 8 Hz), 7,28 (IH, d, J - 5 Hz), 7,42 (IH, d,
J - 5 Hz), 7,66 (IH, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Číslo 168: 2-{[2-(2-benzo[ň]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}ethylbenzoát;
IR (čistý) cm 1718, 1274, 1114,711;
NMR (CDCh) δ: 2,39 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 2,84 (2H, t. J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J - 7 Hz), 3,58 (2H, t, J 6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 4,41 (2H, t, J = 6 Hz), 7,19 (IH, d, J - 8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 3 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,65 (IH, s), 7.77 (1H, d, J - 8 Hz), 8,04 (2H, dd, J “ 2,8 Hz).
Příklad 169
Ve 3,2 ml ethylacetátu se rozpustí 0,54 g 2-{(2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}ethylpivalátu, načež se přidá 0,53 ml 3,6 mol/1 roztok bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se míchá I h za pokojové teploty. Reakční směs se naředí 5 ml diisopropy letheru a 1 h míchá za pokojové teploty. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,46 g 2-{[2-(2-benzo[Zř]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}ethylpivalátu, hydrochloridu;
t.t.: 118°C až!19°C;
IR (KBr) cm ': 2970, 1722, 1154, 1108;
NMR (CDCh) δ: 1,19 (9H, s), 2,67 (2H, s), 2,73 (3/2H, s), 2,99 (2H, t, J - 7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 5 Hz), 3,24 (2H, t, J - 4 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2H, t, J = 4 Hz), 4,39 (2H, t, J = 5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (IH, d,J = 8Hz), 12.9 (IH, brs).
Příklady 170 až 171
Příklad 169 se zopakuje a poskytne následující sloučeniny.
Číslo 170: 2-{[2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}ethylethylkarbonát, hydrochlorid;
t.t.: 73,5 °C až 76 °C;
IR (KBr) cm1: 1747, 1253, 1114, 1011,702;
NMR (CDCh) δ: 1,31 (3H. t, J = 7 Hz), 2,71 (3/2H, s), 2,76 (3/2H, s), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz), 3,23,4 (4H, m), 3,77 (2H, t, J = 6 Hz), 3,94 (2H, t, J = 5 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 4,43 (2H, t, J = 5 Hz), 7,20 (IH, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,81 (IH, d, J = 8 Hz), 12,9 (IH, brs).
-81 C7 302083 B6
Číslo 171: 2-[[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino)ethylbenzoát, hydroehlorid;
t.t.: 97 °C až 98 °C;
IR (KBr) cm 1719, 1266, 1115,719;
NMR (CDCh) δ: 2,75 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,4 (4H, m), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 3,95 (211, t, J - 4 Hz), 4,63 (2H, t, J = 5 Hz), 7,1-7,6 (6H, m), 7,64 (IH, s), 7,78 (IH, d, J - 8 Hz), i o 8,03 (2H, d, J = 8 Hz), 13,0 (1H, brs).
Příklad 172 (1)
Ve 4,80 ml W-dimethylformamidu se rozpustí 4,80 g 2-{[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-l-ethanolu. Do tohoto roztoku se postupně přidá 1,40 g imidazolu a 3,10 g /ere-buty Id imethy Ich lorsi lanu. Takto získaná směs se míchá 1 h za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá voda a ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 10 přidáním nasyceného
2o vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=50:1 až 40:1) a poskytne 6,21 g V-| 2-(2-benzo[A](hiofen5- yl-ethoxy)eíhy I ]--¥(![ l-(/erc-butyl)-1,1 —d i methy Isilyl]25 oxy} ethyl )-;V--methy lam inu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm h 2952, 2856, 1112, 835;
NMR (CDCh) δ: 0,05 (6H, s), 0,89 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,58 (2H, t, J “ 7 Hz), 2,65 (2H, t,
J -6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (4H, t, J - 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J - 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
(2)
Ve 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 2,00 g ;V-[2-(2-benzo[7)jthiofen-5-yl-ethoxy)ethyl]-;V35 ({[ 1-(terc-buty 1 )-l, 1-d imethy lsi lyl]oxy ethy l}-jV-methy laminu. Tento roztok se ochladí na 60 °C, do takto ochlazeného roztoku se po kapkách přidá 4,8 ml 1,6 mol/l roztok «-butyllithia v hexanu a výsledná směs se 30 min míchá při dosažené teplotě. Potom se přidá 7,5 ml acetonu, teplota se zvýší na pokojovou teplotu a tato směs se 1,5 h míchá. Reakční směs se zavede do směsi vody a ethylacetátu a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol= 100:1 až 20:1) a poskytne 1,38 g 2-[5-(2-{2-[({[l(terc-buty 1)-1,1-dimethy I sily l]oxy) ethyl)(methy l)am i no] eth oxy} ethyl )benzo[6]th Íofen-2-yl]2-propanolu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm1: 3397, 2929, 2857, 1109;
NMR (CDCh) δ: 0,05 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,72 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,71 (2H, t,
J = 6 Hz), 7,10 (IH, s), 7,22 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53 (IH, s), 7,70 (IH, d, J = 8 Hz).
(3)
Ve 14 ml 90% methanolu se rozpustí 1,38 g 2-[5-(2-{2-[({[l-(/tjrc-butyl)-l .1 dimethvIsilyl]oxy}ethyl)(methyl)amino]ethoxy}ethyl)benzo[ň]thiofen-2-yl]-2-propanolu, načež se přidá
0,39 g fluoridu draselného. Tato směs se 3 h vaří pod zpětným chladičem. Do reakční směsi se
-82CZ 302083 B6 přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chlorofbrm/methanol=50:1 až 10:1) a poskytne 0,65 g 2-[5-(2- {2-[(2-hydro5 xyethylXmethyl)amÍno]ethoxy}ethyl)benzo[Z>]thiofen-2-yl]~2-propanolu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm 3386, 2932, 2867, 1112;
io NMR (CDCb) δ: 1,71 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,55 (2H, t, J - 5 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, t, J - 7 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,70 (1H, d. J - 8 Hz).
Příklad 173
V 1 ml ethylacetátu se rozpustí 0,50 g 2-[5-(2-{2-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]ethoxy}ethyl)benzo[ó]thiofen]-2-propanolu, načež se přidá 2 ml roztoku 0,13 g kyseliny oxalové v ethylacetátu. Tato směs se 1 h míchá pri pokojové teplotě. Po dalších 2 h míchání se usazené krystaly izolují filtrací, propláchnou ethylacetátem a po vysušení poskytnou 0,41 g 2-[5-(2-{2[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]ethoxy}ethyl)benzo[Z>]thiofen]-2-propanolu, oxalátu;
t.t.: 62,5 °C až 65,5 °C;
IR (KBr)cm3374,2973, 1111;
NMR (DMSO-d6) δ: 1,56 (6H, s), 2,70 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,68 (6H, t, J = 7 Hz), 4,6 (2H, brs), 7,14 (IH, s), 7,18 (IH, d, J = 8 Hz), 7,59 (IH, s), 7,78 (IH, d, J = 8 Hz).
Příklad 174 (O
Ve 30 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 4,75 g V-[2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethy]}-VA'-~ diethylaminu. Tento roztok se ochladí na -60 °C a do takto ochlazeného roztoku se po kapkách přidá 16,4 ml 1,57 mol/1 roztoku n-butyllithia v hexanu a výsledná směs se 30 min míchá pri dosažené teplotě. Potom se přidá 4,3 ml triisopropylborátu. Reakční směs se smísí s vodou, nastaví na pH 6 přidáním kyseliny octové a míchá při pokojové teplotě. Do této směsi se přidá diethylether a 1 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a vodná vrstva se separuje. Vodná vrstva se nastaví na pH 9 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje methylenchloridem. Tato organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 2,13 g kyseliny 5-(2-[24diethylamino)ethoxy]ethyl}be nzo [ b ]th iofen-2-borité.
(2)
Ve směsi 8 ml d i methoxy ethanu a 8 ml vody se rozpustí 1,63 g kyseliny 5-{2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl}benzo[Z>]thiofen-2-borité, načež se přidá 0,81 g uhličitanu sodného, 9 mg dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) a 0,44 ml 3-brompyridinu. Takto získaná směs se 2 h vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a voda a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=10:l) a poskytne 0,41 g V,/V-diethyl-V-(2-{2-[2-(3-pyridyl)benzo[ó]thÍofen55 5-yl]ethoxy}ethyl)aminu;
-83 CZ 302083 B6
IR (čistý) cm l: 2968, 2868, 1113, 803, 754;
NMR (CDCh) δ: 1,02 (6H, t, J ’ 7 Hz), 2,57 (4H, q, J = 7 Hz), 2,67 (2H, t, J - 6 Hz), 3,01 (2H, t, 5 J = 7 Hz), 3,57 (2H, t, J - 6 Hz), 3,72 (2H, t, J - 7 Hz), 7,22 (IH, d, J - 8 Hz), 7,35 (IH, dd,
J = 5,8 Hz), 7,55 (IH, s), 7,66 (IH, s), 7,76 (IH, d, J = 8 Hz), 7,96 (IH, d, J - 8 Hz), 8,57 (IH, dd, J = 2,5 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2 Hz).
io Přiklad 175
V 1 ml ethylacetátu se rozpustí 0,41 g MAMiethyl-jV-(2-{2-[2-(3-pyridyl)benzo[6]thiofen-5yl]ethoxy|ethyl)aminu, načež se přidají 2 ml roztoku 0,10 g kyseliny oxalové v ethylacetátu a ethanol a takto získaná směs se míchá při pokojové teplotě. Usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou ethanolem a po vysušení poskytnou 0,32 g /V..V—diethyl-V-(2-{ 2-[2-(3-pyridyl )benzo[/)]thiofenyl-5-yl]ethoxy} ethyl jam inu, oxalátu;
t.t.: 131 až 133 °C;
IR (KBr) cm ': 2949, 1113, 804, 720, 702;
NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0 (2H, brs), 7,31 (IH, d, J = 8 Hz), 7,52 (llf dd, J - 5,8 Hz), 7,75 (IH, s), 7,94 (IH, d, J = 8 Hz), 7,95 (IH, s), 8,15 (IH, d, J = 8 Hz), 8,58 (1H. dd, J - 1,5 Hz), 9,01 (lH,d, J = 1 Hz).
Příklad 176
Ve 20 ml ethanolu se rozpustí 12,69g 2-{[2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-y lethoxy )ethyl](methyl).to amino}-!-ethanolu. Potom se do získaného roztoku přidá 5,01 g kyseliny fumarové a reakční směs se ohřeje. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 100 ml acetonu a 100 ml diethyletheru a takto získaná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Směs se míchá pri 5 °C další hodinu, usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou 1:1 směsí diethyletheru a acetonu a po vysušení poskytnou 15,03 g 2~{[2-{2-benzo[6]thiofen-535 ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-l-ethanolu, fumarátu;
t.t.: 86 °C až 88 °C;
IR (KBr) cm 3400, 1684, 984, 647;
NMR (DMSO-d*) δ: 2,42 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6 Hz), 2,92 (2H, t, J - 6 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2H, t, J “ 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6 Hz), 6,56 (2H, s), 7,0 (2H, brs), 7,25 (IH, d, J - 8 Hz), 7,39 (IH, d, J = 5 Hz), 7,72 (IH, d, J = 5 Hz), 7,75 (IH, s), 7,89 (IH, d, J = 8 Hz).
Kontrolní příklad 1 (1)
Ve 28 ml Λζ/V-dimethylformamidu se rozpustí 5,60 g 2-benzo[ó]thiofen-5-yl-l-ethanolu, načež se, za současného chlazení ledem, přidá 4,23 g fórc-butoxidu draselného a 6,09 g 1-chloracetylpiperidinu. Takto připravená směs se 30 min míchá za dosazené teploty a následně 2 h při pokojové teplotě. Reakční směs se zavede do směsi ethylacetátu a vody a nastaví na pH 2,0 přidáním 2 mol/l kyseliny chlorovodíkové, načež se separuje organická vrstva. Organická vrstva se pos55 tupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvo- 84 CZ 302083 B6 dým síranem horečnatým, rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: rt-hexan/ethylacetát=5:1 až 2:1) a poskytne 8,50 g
2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)-l-piperidino-l-ethanonu ve formě olejového produktu;
IR (KBr) cm’1: 2935, 1652, 1444, 1255, 1118;
NMR (CDCb) δ; 1,2-1,8 (6H, m), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,8 (4H, m), 3,81 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, s), 7,1-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (2H, m).
io Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny. 2-[2-(l,3-Benzodioxol-5-yl)ethoxy]-l-pÍperidino-l-ethanon;
2-[2-{2-fenylbenzo[6]thiofen-5-yl)ethoxy]-l-piperidino-l-ethanon;
2-[2-(6-fluorbenzo[ó]thiofen-5-yl)ethoxy]-l-piperidino-l-ethanon; 2-(2-benzo[ó]thiofen-7-ylethoxy)-l-piperidino-1-ethanon.
(2)
Ve směsi 58 ml ethanolu a 6 ml vody se rozpustí 6,40 g 2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)-lpiperidino-l-ethanonu, načež se přidá 1,27 g hydroxidu sodného. Tato směs se 4 h vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení této směsi se usazená látka izoluje filtrací. Usazená látka se přidá do směsi ethylacetátu a vody, hodnota pH se nastaví na 1,5 přidáním 2 mol/l kyseliny chlo2? rovodíkové a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 3,72 g kyseliny 2-(2-benzo[Z>]thiofen-5ylethoxy)octové ve formě bezbarvého krystalického produktu;
IR (KBr) cm“1: 2955, 1763, 1221, 1128.
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
Kyselina 2-[2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)ethoxy] octová;
NMR (CDCb) δ: 2,86 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m);
ky se 1 i na 2-[2~(2-feny I benzo [6]th iofen-5-y I )eth oxy ] octová;
-ío kyše 1 i n a 2—[2—(6—fl uorbenzo [ó] th iofen-5-y I )ethoxy] octová;
NMR (CDClj) δ: 3,09 (2H, t, J = 7 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2H, s), 7,1-7,9 (4H, m); kysel ina 2-(2-benzo[6]thiofen-7-ylethoxyjoctová;
NMR (CDClj) δ: 3,24 (2H, t, J = 7 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 6,9-7.9 (6H, m).
Kontrolní příklad 2 (1)
Ve 27 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 2,70 g kyseliny 2-(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)octové. Za současného chlazení ledem se do získaného roztoku přidá 0,65 g borohydridu sodného a směs se míchá 10 min při dosažené teplotě. Následně se za současného chlazení ledem v průběhu
20 min do reakční směsi přidá 3,24 g komplexu fluoridu boritého a diethyletheru a výsledná směs
-85CZ 302083 B6 se 30 min míchá za dosažené teploty a následně 2 h při pokojové teplotě. Reakční směs se zavede do směsí ethylacetátu a vody, hodnota pH se nastaví na 1,0 přidáním 2 mol/l kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, roz5 pouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: //-hexan/ethylacetát-3:1 až 2:1) a poskytne 2,34 g 2-(2-benzo[6]thiofen-5ylethoxy)- l ethanolu ve formě olejového produktu;
IR (KBr) cm ': 3422,2864, 1119, 1051;
NMR (CDCh) δ: 1,8-2,3 (IH, m), 3,02 (2H, t, J - 7 Hz), 3,4-4,0 (6H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 7,68,0 (2H, m).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
2-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)ethoxy]-l -ethanol;
NMR (CDCh) δ: 2,82 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-4,3 (7H, m), 5,92 (2H, s), 6,7-6,9 (3H, m);
2-[2-(2-fenylbenzo[Z>]thiofen-5-yl)ethoxy]~l-propanol;
NMR (CDCh) δ: 1,90 (1H, s), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-4,0 (6H, m), 7,1-7,9 (9H, m).
(2)
Ve 20 ml methylenchloridu se rozpustí 2,10 g 2-{2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)-l -ethanolu. Za současného chlazení ledem se do získaného roztoku přidá 1,63 g methansulfonylchloridu a 1,47 g pyridinu, takto připravená směs se 30 min míchá za dosažené teploty a následně 12 h pri pokojové teplotě. Potom se do reakční směsi přidá methylenchlorid a voda, hodnota pH se nastaví na 2,0 přidáním 2 mol/l kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se ío postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: n-hexan/ethylacetát=4:1 až 2:1) a poskytne 2,50 g
2-(2-benzo[6]thiofen-5-y lethoxy )ethylmethansulfonátu;
IR(KBr)cm ’: 1347, 1170, 1127;
NMR (CDCh) δ: 2,86 (3H, s), 3,00 (2H, t, J - 7 Hz), 3,5-4,0 (4H, m), 4,24,5 (2H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (2H, m).
4o Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
2—[2—( l,3-Benzodioxol-5-yl)ethoxy]ethylmethansulfonát;
NMR (CDCh) δ: 2,7-3,0 (5H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4.34,4 (2H, m), 5,92 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m);
2-[2-(2-fenylbenzo[6]thiofen-5-yl)ethoxy]ethylmethansulfonát.
Kontrolní příklad 3(1)
Následující sloučeniny se získaly stejným způsobem jako sloučenina v kontrolním příkladu 1(1). 2-[2-(2,3-Dihydro4,4-benzodioxin-6-yl)ethoxy]-l-piperazino-1-ethanon;
-86CZ 302083 B6
NMR (CDCb) δ: 1,2-1,9 (6H, m), 2,81 (2H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,7 (4H, m), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz),
6,6-7,0 (3H, m);
2-[2-benzo[Z?]thiof’en-ó-ylethoxy-l-piperazino-l-ethanon;
2-[2-(2,3-dihydro-l//-5~indenyl)ethoxy]-l-piperazino-l-ethanon;
2-[2-(6-methoxybenzo[/?]thiofen-5-yl)ethoxy]-1-piperazino-l-ethanon;
hí 2-[2-(2-niethylbenzo[£]thiofen-5-yl)ethoxy]-l-piperazino-l-ethanon; 2-(3-benzo[Z>]thiofen-5-ylpropoxy}-l-piperazino-l-ethanon; 2-[2-(2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yl)ethoxy]-l-piperazino-1-ethanon.
Kontrolní příklad 3(2)
Následující sloučeniny se získaly stejným způsobem jako sloučenina v kontrolním příkladu 1(2).
Kyselina 2-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)ethoxy)octová;
NMR (CDCb) δ: 2,83 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 4,24 (4H, s), 6,6-7,2 (3H, m);
kyselina 2—(2-benzo[á]thiofen-6-ylethoxy)octová;
NMR (CDCb) δ: 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 7,1-7,5 (3H. m), 7,67,9 (2H, m), 9,23 (IH, s);
kyselina 2-(2-(2,3-dihydro-l/í-5-indenyl)ethoxy]octová;
NMR (CDCb) δ: 1,8-2,3 (2H, m), 2,7-3,1 (6H, m), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 6,8-7,8 (4H, m);
kyselina 2-(2-( 6-methoxybenzo[Z>]thiofen-5~yl)ethoxy]octová;
IR (KBr) cm’1: 1732, 1250, 1130, 1042, 752;
NMR (CDCb) δ; 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1H, s), 7,59 (1H, s); kyselina 2-[2-(2-methylbenzo[ó]thiofen-5-yl)ethoxy]octová;
kyselina 2-(3-benzo[ó]thiofen-5-ylpropoxy)octová;
NMR (CDCb) δ: 1,8-2,3 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 7,17 (IH, d, J= 8 Hz), 7,27 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (IH, d, J = 5 Hz), 7,63 (IH, s), 7,79 (IH, d, J = 8 Hz);
kyselina 2-(2-benzo[Z>]thiofen—4-ylethoxy)octová;
NMR (CDCb) δ: 3,30 (2H, t, J = 7 Hz), 3,87 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, s), 7,1-8,0 (5H, m);
-87CZ 302083 B6 kyselina 2-[242-inethyl-l,3-benzothiazol-5-yl)ethoxy|octová;
IR (KBr) cm 2916, 2867, 1716, 1428, 1220, 1136, 928
NMR (DMSO-dft) δ: 2,78 (3H, s), 2,97 (2H, t. J = 7 Hz), 3,74 (2H, t, J - 7 Hz), 4,02 (2H, s), 7,29 (IH, dd, J = 2,8 Hz), 7,80 (lH,d, J ~ 2 Hz), 7,91 (l H, d, J - 8 Hz), 12,5 (1 H, brs).
Kontrolní příklad 4 io
Ve směsi 4 ml toluenu a 8 ml 50% (hmotn./obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného se suspendují 2,0 g 2-be nzo [ 6] thiofen-5-y l-l-ethanolu, načež se přidají 4,4 ml l-brom-3-chlorpropanu a 0,11 g tetra-tt-butylamoniumhydrogensíranu. Tato směs se 2 h vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zavede do směsi vody a toluenu a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se propláchne vodou a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifíkuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: H-hexan/ethylacetát=10:l až 5:1) a poskytne 1,85 g 5-[2-(3-chlorpropyloxy)ethyl]benzo[6]thíofenu ve formě olejového produktu.
2o Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučenina: 5-{2-[(5-chlorpentyl)oxy]ethyl}benzo[6]thiofen;
NMR (CDCh) δ: 1,2-2,1 <6H, m), 2,99 (2H, t, J - 7 Hz), 3,1-3,8 (4H, m), 3,68 (2H, t, J = 7 Hz),
7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 < 1H, d,
J - 8 I Iz).
Kontrolní příklad 5 (1)
Ve 20 ml vody se rozpustí 1,50 g 2-[(3,4-diaminofenethyl)oxy]-l-ethanolu. Po nastavení pH hodnoty tohoto roztoku na 6,5 přidáním hydrogenuhličitanu sodného se pri 60 °C přidá 2,22 g natři umglyoxalbikarbonátu a takto připravená směs se 30 min míchá za dosažené teploty. Do reakční směsi se přidá ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 10 přidáním 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,73 g 2-[2-(6-chinoxalinyl)ethoxy]-1ethanolu ve formě olejového produktu;
H)
IR (čistý) cm ‘: 3384, 2868, 1119, 1052;
NMR (CDCh) δ: 2,18 (IH, brs), 3,15 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4M,I (4H, m), 3,85 (2H, t, J - 7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,80 (2H, s).
(2)
V 10 ml benzenu se rozpustí 0,73 g 2-[2-(6-chinoxalinyl)ethoxy]-l-ethanolu, načež se přidá 0,32 ml thiony(chloridu. Tato směs se 30 min vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje a usazené krystaly se izolují filtrací a poskytnou 0,37 g 6-[2-(2-chlorethoxy)ethyl]50 chinoxalinu, hydrochloridu;
NMR (CDCh) δ: 3,25 (2H, t, J = 6 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6Hz), 8,05 (IH, dd, J= 2,8 Hz), 8,45 (IH, s), 8,47 (IH, d, J = 8 Hz), 9,15 (2H, dd, J = 2,8 Hz), 11,2 (IH, brs).
-88CZ 302083 B6
Kontrolní příklad 6 (1)
V 10 ml monomethyletheru ethylenglykolu se rozpustí 1,2 g 2-[(3,4_diaminofenethyl)oxy]-lethanolu, di hydrochloridu, načež se přidá 0,93 g formamidinu, acetatu. Tato směs se 30 min vaří pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, do zbytku se přidá voda a methylenchlorid, hodnota pH se nastaví na 9 přidáním 2 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Vodná vrstva se vysolí a extrahuje methy lenchloridem. Organická vrstvy se jímají, propláchnou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluění soustava: chloroform/methanol=10:l) a poskytne 0,52 g 2-[2~(ltf-benzo[í/]imidazol-5-yl)ethoxy]-l~ethanoIu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm 3198,2866, 1117, 1049;
NMR (CDCb) δ: 3,02 (2H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,9 (6H, m), 7,12 (IH, d, J = 9 Hz), 7,49 (IH, s), 7,5 7 (IH, d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, s);
(2)
Ve směsi 10 ml benzenu a 5 ml chloroformu se rozpustí 0,52 g 2-{2-(l//-benzo[Z>]imidazol-5yl)ethoxy]-l-ethanolu, načež se přidá 0,22 ml thionylchloridu. Takto získaná směs se 2 h vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje a usazené krystaly se izolují filtrací a poskytnou 0,56 g 5-[2-<2-chlorethoxy)ethylJ-í//-benzo[č7]imidazolů, hydrochloridu;
IR (KBr) cm 3406, 2933, 1448, 1115;
NMR (DMSO-d6) δ: 3,03 (2H, t, J - 6 Hz), 3,5-3,9 (6H, m), 7,48 (IH, d, J - 8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 9,57 (1H, s).
Kontrolní příklad 7
V 15 ml AYV-dimethylfbrmamidu se rozpustí 3,00 g 2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethylmethansulfonátu, načež se přidá 1,40 ml propargylaminu a 2,76 g uhličitanu draselného. Tato směs se 3 h ohřívá na 80 °C. Reakční směs se zavede do směsi vody a ethylacetátu a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluění soustava: chloroform/methanol=30:l až 20:1) a poskytne 1,63 g JV-[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-/V-(2-propynyl)aminu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm-1: 3292, 2863, 1112, 756, 703;
NMR (CDCb) δ: 2,20 (1H, t, J - 2 Hz), 2,85 (2H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 (2H, d, J = 2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 5 Hz), 3,72 (2H, t, J - 7 Hz), 7,20 (IH, d, J = 9 Hz), 7,29 (IH, d, J - 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9 Hz).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
/V-[2-(2-Benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-JY-cyklopropylamin;
IR (čistý) cm1: 2938, 2861, 1438, 1115, 755,701;
-89CZ 302083 B6
NMR (CDCIJ 5: OJ 0,4 (4H, m), 1,9-2,2 (IH, m), 2,83 (2H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz),
3,56 (2H, t, J - 5 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J - 5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz);
l-{ [2<2-benzo[óJthioíen5-ylethoxy )ethyl]amino}-2-propanol;
IR (čistý) cm 3314, 2864, 1109, 755;
NMR (CDCIJ δ: 1,10 (3H, d, J = 6 Hz), 2,28 (IH, d, J = 3 Hz), 2,32 (IH, s), 2,43 (lH,s), 2,57 (IH, d, J = 3 Hz), 2,74 (2H, t, J - 5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (IH, m), 3,55 (2H, t, J - 5 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J ‘ 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J - 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz);
3-{[2-(2-benzo[Z>]thÍofen—5—ylethoxy )ethyl]amino}-l-propanol;
IR (čistý) cm1: 3302, 2932, 2861, 1437, 1099, 703;
NMR (CDCI J δ: i,60 (2H, qn, J = 5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 5 Hz), 3,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,71 (2H, t, J = 5 Hz), 3,77 (2H, t, J = 5 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J - 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,80 (1H, d, J - 8 Hz).
Kontrolní příklad 8
V 10 ml methylenchloridu se rozpustí 1,0 g kyseliny 2-{2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)octové. Za současného chlazení ledem se do takto získaného roztoku přidá 0,41 ml oxalylchloridu a 0,1 ml A, ATI imethy Iformamidu a směs se 1,5 h míchá při pokojové teplotě. Po ochlazení této směsi na -50 °C se po kapkách přidá 0,41 ml DL-alaninolu a 1,77 ml triethylaminu a takto připravená směs se 4 h míchá při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidá ledová voda, hodnota pH se nastaví na 1 přidáním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a ochladí ledem, potom se po kapkách přidá 16,9 ml 1 mol/1 roztoku boran—tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu. Takto získaná směs se 13 h míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se okyselí přidáním 5,6 ml 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a 1 h vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsí se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, do zbytku se přidá voda a ethylacetát a vodná vrstva se separuje. Do vodné vrstvy se přidá ethylacetát, hodnota pH se nastaví na 9,5 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Takto získaná organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a takto získaný olejový zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: chloroform/methanol=40:l až 30:1) a poskytne 0,80 g 2-{[2-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]amino}-l-propanolu ve formě světle žluté zbarveného olejového produktu;
IR (čistý) cm1: 3301,2864, 1438, 1113, 702;
NMR (CDCI.J δ: 0,98 (3H, d, J = 6 Hz), 2,2 (2H, brs), 2,5-3,4 (5H, m), 3,50 (2H, t, J - 5 Hz), 3,59 (2H, d, J = 5 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (IH, d, J = 8 Hz), 7,27 (IH, d, J - 5 Hz), 7,42 (l H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
Aí-[2-(2-Benzo[Z»]thiofen-5-ylethoxy)ethyl]-JV-methy lamin;
-90CZ 302083 B6
IR (čistý) cm 3328, 2864, 1438, 1099,732;
NMR (CDCh) δ: 2,41 (3H, s), 2,74 (2H, t. J 5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, t, J - 5 Hz), 3,72 (2H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J - 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 6 Hz), 7,42 (IH, d,
J 6 Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J - 8 Hz);
Λζ [2 -(2--ben7.o[/)Jthiofen-5'-ylcthoxy)ethyl]-'V“(2-[Ticthoxytítliyl)ainin;
IR (čistý) cm ': 2924, 2864, 1111,704;
NMR (CDCh) δ: 1,9 (IH, brs), 2,6-2,9 (4H, m), 3,00 (2H, t, J ~ 7 Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 5 Hz), 3,58 (2H, t, J = 5 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 7,20 (IH, d, J = 8 Hz), 7,27 (IH, d, J - 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz).
Kontrolní příklad 9 (1)
V 50 ml methylenchloridu se rozpustí 5,00 g kyseliny 2-(2-benzo[ó]thiofen-5-ylethoxy)octové.
Za současného chlazení ledem se do získaného roztoku přidá 2,2 ml oxalylchloridu a 0,1 ml N,Ndimethylformamidu a takto připravená směs se 30 min míchá při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a takto získaný roztok se po kapkách přidá do roztoku sodné soli di-Arc-butvlmalonátu v tetrahydrofuranu, připraveného za současného chlazení ledem z 1,01 g hydridu sodného a 5,70 ml di-řerc-butylmalonatu.
Takto získaná směs se 30 min míchá za dosažené teploty. Reakční směs se zavede do směsi ledové vody a ethylacetátu, hodnota pH se nastaví na 1,0 přidáním 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vaří pod zpětným chladičem společně s 20 ml methylenchloridu a io 10 ml kyseliny trifluoroctové, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se ohřívá tak, že se rozvine dekarboxylační reakce. Do reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: n-hexan/ethylacetát=7:1 až 5:1) a poskytne 3,67 g l-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)acetonu;
NMR (CDCh) δ: 2,11 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, t, J = 7 Hz), 4,03 (2H, s), 7,22 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,43 (IH, d, J - 5 Hz), 7,68 (IH, s), 7,80 (IH, d,
4o J = 8 Hz), (2)
Ve 13 ml ethanolu se rozpustí 2,60 g l-(2-benzo[6]thiofen-5-ylethoxy)acetonu, načež se za současného chlazení ledem přidá 0,13 g borohydridu sodného. Takto získaná směs se míchá 1 h za pokojové teploty. Potom se za současného chlazení ledem přidá 1,7 ml 2 mol/1 kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se 20 min míchá při pokojové teplotě a následně se do reakční směsi přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 26 ml methylenchloridu.
Za současného chlazení ledem se přidá 1,0 ml methansulfonylchloridu a 1,8 ml triethylaminu a takto získaná směs se 30 min míchá při pokojové teplotě. Do reakění směsi se přidá voda a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: n-hexan/-91 CZ 302083 B6 ethylacetát^ 10:1 až 3:1) a poskytne 2,75 g 2-(2-benzo[Z»Jthiofen-5-ylethoxy)-l-methylethylmethansu Ifonátů;
IR (KBr) cm 1332, 1175,923,904;
NMR (CDCh) δ: 1,36 (3H, d, J ~ 7 Hz), 2,80 (3H, s), 3,00 (2H, t, J-7 Hz), 3,56 (2H, d, J - 2 Hz), 3,76 (2H, t, J - 7 Hz), 4,83 (IH, dq, J = 2,7 liz), 7,20 (IH, d, J - 8 Hz), 7,28 (IH, d, J - 5 Hz), 7,43 (I H, d, J ‘ 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,79 (IH, d, J = 8 Hz).
Kontrolní příklad 10 (1)
Ve 30 ml methylenchloridu se rozpustí 5,9 g 2-(4-methoxyfenyl)ethylacetátu. Za současného chlazení ledem se do získaného roztoku přidá 3,8 ml acetylchloridu a 7,2 g chloridu hlinitého a výsledná směs se další 3 h míchá pri dosažené teplotě. Reakční směs se zavede do ledové vody a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 7,1 g olejového surového produktu, kterým je 2-(3-acetyl-4-methoxyfenyl)ethylacetát;
NMR (CDCh) δ: 2,03 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, t, J - 7 Hz), 6,91 (1H, d, J - 9 Hz), 7,33 (1 H, dd, J - 2,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2 Hz).
(2)
Ve 2,0 ml ethanolu se rozpustí 1,00 g 2 (3 -acctyl—4-mcthoxvfenyl)ethvlacetátu, načež se postupně přidá 1,0 ml vody a 1,7 ml 5,0 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaná směs se 30 min míchá pri pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědlo za sníženého tlaku se takto získá 0,80 g 2-f3 acety l-4-methoxyfcnyl)ethanolu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm 1668, 1496, 1253, 1024;
NMR (CDCh) δ: 1,5 (IH, brs), 2,61 (3H, s), 2,83 (2H, t, J “ 7 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz).
(3)
Ve směsi 1,0 ml toluenu a 5,0 ml 50% (hmotn./obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 0,80 g 2-(3-acetyl-4-m ethoxy fenyl)ethan o lu, načež se postupně přidá 0,28 g tetra-nbutylamoniumhydrogensíranu a 0,90 g l-(2-chlorethyl)diethy laminu, hydrochloridu. Takto získaná směs se 20 min vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zavede do směsi vody a toluenu a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografíí (eluční soustava: chloroform/methanol-50:l až 10:1) a poskytne 1,20 g l-[5-{2-(2-(diethylamino)ethoxy]ethyl}2-methoxyfenyl]-l-ethanolu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm'1:2967, 1676, 1498, 1252, 1114;
NMR (CDCh) δ: 1,01 (6H, t, J - 7 Hz), 2,56 (4H, q, J = 7 Hz), 2,60 (3H, s), 2,5-2,8 (2H, m), 2,84 (2H, t, J - 7 Hz), 3,52 (2H, t, J - 7 Hz), 3,79 (2H, t, J = 8 Hz), 3,89 (3H, s), 6,7-7,0 (1H, m), 7,2-7,5 (1H, m), 7,57 (1H, d, J - 2 Hz).
-92CZ 302083 Β6 (4)
V 5,0 ml ethylacetátu se rozpustí 1,20 g l-(5-{2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl}-2-methoxyfenyl)-l-ethanonu, načež se přidá 1,1 ml 3,7 mol/1 roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 6,0 ml methylenchloridu, načež se za současného chlazení ledem postupně přidá 1,60 g chloridu hlinitého a 0,70 g jodidu sodného. Takto získaná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidají ledová voda a chloroform, hodnota pH se nastaví na 8,0 přidáním 1,0 mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 1,10 g !-(5-{2-[2-{dÍethylamino)ethoxy]ethyl}-2-hydroxyfenyl)-l_ethanonu ve formě olejového produktu;
NMR (CDCh) δ: 1,06 (3H, t, J = 7 Hz), 1,09 (3H, t, J = 8 Hz), 2,4-3,0 (8H, m), 2,63 (3H, s), 3,53,9 (4H, m), 6,7-7,5 (2H, m), 7,57 (IH, s), 12,15 (IH, s).
Právě popsaným způsobem se získá i následující sloučenina;
-( 5—(2—[2—(d i methy 1 am i noethoxy] ethy 1} -2-hyd roxy feny 1 >-1 -ethan on;
IR (čistý) cm·’: 1642, 1488, 1297, 1116;
NMR (CDCh) δ; 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 2,62 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2H, t, J - 6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 6,90 (IH, d, J = 9 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 2,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 12,11 (IH, brs).
Kontrolní příklad 11 (1)
V 59 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 11,8 g methyl-2,4-difluor-3-methoxybenzoátu, načež se přidá 23,0 g uhličitanu draselného a 9,33 g n-hydrátu hydrogensulfidu sodného (70% čistota). Tato směs se 2 h míchá při 60 °C. Potom se při dosažené teplotě přidá 25 ml bromacetaldehydu diethylacetálu a za stejné teploty se 3 hodiny míchá. Do reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: hexan/ethylacetát=5:l) a poskytne 19,0 g methyl-4-[(2,2-diethoxyethyl)sulfanyl]-2-fluor-3-methoxybenzoátu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm'1: 2977, 1729, 1599, 1421, 1303, 1124, 1059,910;
NMR (CDCI,) δ: 1,21 (6H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2H, d, J = 6 Hz), 3,3^,0 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, d, J = 1 Hz), 4,71 (IH, t, J = 6 Hz), 7,05 (IH, dd, J = 1,9 Hz), 7,60 (IH, dd, J = 7,9 Hz). Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
Methy M-[(2,2-diethoxyethyl)suIfanyl]-2-fluor-3-(methylsulfanyl)benzoát;
IR (čistý) cm'1: 2976, 1719, 1590, 1432, 1391, 1290, 1112, 1058,905,774;
NMR (CDCH) δ: 1,23 (6H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,18 (2H. d, J = 5 Hz), 3AA0 (4H. m), 3,92 (3 H, s), 4,74 (1H, t, J = 5 Hz), 7,07 (IH, d, J = 9 Hz). 7,82 (1H, dd, J = 7,9 Hz); methy l-4-[(2,2-diethoxyethyl)sulfanylJ-2-fluor-3-methylbenzoát;
-93 CZ 302083 B6 methy l-2-chlor-4-[(2,2-dimethoxyethyl)sulfanyl)benzoát;
methy 1-4—[(2,2-diethoxyethyl)sulfanyl]-2~fluorbenzoát;
methy l-2-[(2,2-diethoxyethyl)sulfanyl]^Mluorbenzoát;
methy l-2-[(2,2-diethoxyethyl)sulfanyl]-6-fluorbenzoát;
IR (čistý) cm 1736, 1278, 1108, 1058.
(2)
Ve 190 ml toluenu se rozpustí 19,0g methyl-4—[(2,2-diethoxyethyl)suífanyl]-2-fluor-3methoxybenzoátu, načež se přidá 19 ml 85% roztoku kyseliny fosforové. Tato směs se 3 h vaří pod zpětným chladičem s cílem dosáhnout azeotropní dehydratace. Do reakční směsi se přidá směs vody a ethylacetátu, nerozpustná látka se odfiltruje a potom se separuje organická vrstva. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: hexan/ethylacetát=5:l) a poskytne 5,95 g methyl-6-fluor-7-methoxybenzo[A]thiofen-5-karboxylátu;
NMR (CDCh) δ: 3,97 (3H, s), 4,15 (3H, d, J = 2 Hz), 7,33 (IH, d, J = 5 Hz), 7,45 (IH, d, J - 5 Hz), 8,09 (IH, d, J = 5 Hz).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
Methyl-6-fluor-7-(methylthio)benzo[Zř]thiofen-5-k.arboxylát;
NMR (CDCh) δ: 2,56 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5 Hz), 8,34 (IH, d, J-óHz);
methy 1-6- fluor-7-methylbenzo[6]thiofen-5-karboxy lát;
methyl-4-chlorbenzo[6]thiofen-5-karboxylát;
methy l-6-chlorbenzo[Z>]thiofen-5-karboxylát;
m ethy I · 4-fl uorben zo [ό] th i ofen-5-karboxy 1 át;
IR(KBr)cm ': 1711, 1290, 1190, 1127, 740;
methyl-6—fluorbenzo[Z>]thiofen—5-karboxyIát;
m ethy I—4-fl uorben zo [ 6] th i ofen-7-kar boxy l át;
m ethy 1-6-fluorbenzo[ů]thiofen-7-karboxy lát.
Kontrolní příklad 12
Ve 35 ml A, A-di methy Iformam idu se rozpustí 7,00 g methy l—6—fl uorben zo[ů]thio fen-5-karboxylátu, načež se přidá 7,1 ml 28% methanolového roztoku methoxidu sodného. Tato směs se 4 h míchá při 80 °C. Do reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: hexan/ethylacetát=20:1 až 3:1)
-94CZ 302083 B6 a poskytne 6,30 g methyl-6-methoxybenzo[6]thiofen-5-karboxylátu ve formě olejového produktu.
Kontrolní příklad 13 (1)
Ve 30 ml 90% vodného roztoku methanolu se rozpustí 5,90 g methyl—6-fluor-7-methoxybenzo[Z>]thiofen-5-karboxylátu, načež se přidá 1,18 g hydroxidu sodného. Tato směs se 6h io míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se smísí s vodou a hexanem a vodná vrstva se separuje. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 1 přidáním 6 mol/l kyseliny chlorovodíkové a usazené krystaly se izolují filtrací, propláchnou vodou a vysuší. Takto se získá 5,20 g kyseliny 6-fluor-7-methoxybenzo[ů]thiofen~5_karboxylové ve formě světle hnědě zbarveného krystalického produktu.
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
Kyselina 6-fluor-7-{methylthio)benzo[ů]thiofen-5-karboxylová;
kyselina 6—ť1uor-7-methylbenzo[ó]thÍofen-5-karboxylová;
kyselina 4—chlorbenzo[ó]thiofen-5-karboxylová;
kyselina 6—chlorbenzo[Z>]thiofen-5-karboxylová;
kyše 1 i na 4—fl uorben zo [A]th i ofen-5-karboxy lová; kyselina 6-fluorbenzo[ů]thiofen-5-karboxylová;
kyselina 4—ťluorbenzo[ó]thiofen-7-karboxylová;
kyselina 6~fluorbenzo[Z>]thiofen-7-karboxylová;
kyselina 6-methoxybenzo[Z>]thiofen-5-karboxylová.
(2)
Ve 40 ml methylenchloridu se suspendují 4,00 g kyseliny 6-fluor-7-methoxybenzo[Z>]thiofen-5karboxylové, načež se přidá 1,55 ml thionylchloridu. Tato směs se 2 h vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 40 ml methylenchloridu.
Za současného chlazení ledem se do získaného roztoku přidá 200 ml 0,5 mol/l roztoku diazomethanu v diethyletheru a takto připravená směs se míchá 1 h za pokojové teploty. Potom se do reakční směsi přidá 6,1 ml kyseliny octové a tato směs se 10 min míchá při pokojové teplotě. Potom se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořeč45 natým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve 40 ml methanolu a při 5 °C se přidá směs 2,03 g benzoátu stříbrného a 17,3 ml triethylaminu a takto připravená směs se míchá I h za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá směs vody a ethylacetátu, hodnota pH se nastaví na 1 přidáním 6 mol/l kyseliny chlorovodíkové, nerozpustná látka se odfiltruje a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vod50 ným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získaný zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografíi (eluční soustava: hexan/ethylacetát^ 5:1) a poskytne 3,87 g methy 1-2-(6---fluor-7-methoxybenzo[ó]thiofen-5-yl)acetátu;
IR (čistý) cm1: 2952, 1735, 1466, 1073;
-95CZ 302083 B6
NMR (CDClj) δ: 3,73 (3H, s), 3,78 (2H, d, J = 2 Hz), 4,13 (3H, d, J 2 Hz), 7,26 (1 H, s), 7,35 (1 H, s), 7,41 (IH, s).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
Methy l-2-[6-ťluor-7-( methy lthio)benzo[Z>]thioťen-5-yl]acetát;
IR (čistý) cm 1740, 1435, 1263, 1202, 1173, 1033, 746, 707; io
NMR (CDClj) δ: 2,54 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 2 Hz), 7,27 (IH, d, J - 5 Hz), 7,42 (1H, d, J - 5 Hz), 7,63 (1H, d, J - 7 Hz);
mcthyl-2-(6-fluor-7-methylbenzo[Z>]thiofen-5-yl)acetát;
methyl-2—(4-chlorbenzo[Z>]thiofen-5-yl)acetát;
IR (čistý) cm 1737, 1169, 840, 756;
2o methyl 2-(6—chlorbenzo[Z>]thiofen-5~yl)acetát; met hy l-2-(4-fl uorbenzo [6] thiofen-5-yl)acetát;
methy 1-2-( 6—fluorbenzo[Z>]thiofen-5-yl)acetát;
IR (čistý) cm“1: 1740, 1465, 1243, 1166; methyl-2-(4-fluorben2o[Z>]thiofen-7-yl)acetát;
IR (čistý) cm 1737, 1447, 1215, 1163,913; methy 1-2-( 6—fluorbenzo[6]thiofen—5-yl)acetát;
IR (čistý) cm 1744, 1472, 1240,960,814;
methy l-2-(6-methoxybenzo[ó]thiofen-5-yl)acetát;
IR (čistý) cm“1: 1736, 1436, 1046.
(3)
Ve 39 ml methanolu se rozpustí 3,87 g m ethy 1-2-(6-fluor-7-meth oxy benzo [/?] thi ofen-5-yl)acetát, načež se přidá 6,6 ml 3 mol/l vodného roztoku hydroxidu sodného. Tato směs se 4 h míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, takto získaný zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem a hodnota pH se nastaví na 1 přidáním 6 mol/l kyseliny chloro45 vodíkové. Organická vrstva se separuje, propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 2,80 g kyseliny 2-(6-fluor~7-meth oxy benzo [Z>]thiofen-5-yl)octové ve formě hnědě zbarveného krystalického produktu;
NMR (DMSO-dt,) δ: 3,75 (2H, d, J = 2 Hz), 4,05 (3H, d, J = 2 Hz), 7,41 (IH, d, J - 5 Hz), 7,54 (1H, d, J - 5 Hz), 7,72 (1H, d, J ~ 5 Hz), 12,5 (1H, brs).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
Kyselina 2-[6-fluor-7-(methylthio)benzo[6]thiofen-5-yl]octová;
-96CZ 302083 B6 kyselina 2-(6~fluor-7-methylbenzo[£]thiofen-5-yl)octová; ky se 1 i na 2-(4-ch lorbe nzo[ó] th iofen-5-y Qoctová;
kyselina 2-(6-chlorbenzo[6]thiofen-5-yl)octová; kyselina 2-(4-fl uorbenzo [6] thiofen-5-yl)octová; kyselina 2-(6-0 uorbenzo[Z>]thiofen-5-yl)octová;
kyselina 2-(4—fl uorbenzo [Z>]thiofen-7-yl)octová; kysel ina 2-(6-fluorbenzo[6]thiofen-7-yl)octová;
kyselina 2-(6-methoxybenzo[Z>]thiofen~5~yl)octová.
Kontrolní příklad 14
V 17,4 ml methylenchloridu se suspenduje 1,74 g kyseliny 2-(6-fluor-7-methoxybenzo[6]thiofen-5-yl)octové, načež se přidá 13,8 ml 1 mol/l roztoku fluoridu boritého v methylenchloridu. Tato směs se 3 h míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se zavede do směsi methylenchloridu a vody a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouš25 tědla za sníženého tlaku se takto získá 1,42 g kyseliny 2-(6-fluor-7-hydroxybenzo[Z>]thiofen-5yl)octové ve formě šedě zbarveného krystalického produktu;
NMR (DMSO-dft) δ: 3,71 (2H, d, J = 2 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,34 (IH, d, J = 5 Hz), 7,65 (IH, d, J = 5 Hz), 10,5 (IH, brs).
Kontrolní příklad 15
V 8,1 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,42 g kyseliny 2-(6-fluor-7-methoxybenzo[č>]thiofen-535 yl)octové. Za současného chlazení ledem se do získaného roztoku přidá 4,8 ml 1 mol/l roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetrahydrofuranu a výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá směs ethylacetátu a vody, hodnota pH se nastaví na 10 přidáním 2 mol/l vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bez40 vodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 0,72 g 246-íluor-7-methoxybenzo[/?]thiofěn-5-yl)-l ethanolu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm“1: 3358, 2938, 1460, 1357, 1076;
NMR (CDCh) δ: 3,01 (2H, dt, J = 2,7 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7 Hz), 4,12 (3H, d, J = 2 Hz), 7,25 (IH, s), 7,33 (IH, s), 7,39 (IH, s).
Pomocí právě popsaného způsobu se připraví následující sloučeniny.
2-[6-F luor-7-(methy Ith io)benzo[Z>]thiofen-5-y1]-l -ethanol;
IR (čistý) cm 3363, 2926, 1428, 1257, 1045;
NMR (CDCl,) δ: 2,54 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 6 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6 Hz), 7,28 (IH, d,
J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 6 Hz);
-97CZ 302083 B6
2-(6-fluor-7—methy lbenzo[6]thiofen-5-y 1)- 1-ethanol;
(4 chlorbenzo|6]thioten 5- yl)-l—ethanol;
IR (čistý) cm 1:3322, 1419, 1052,696;
NMR (CDCb) δ: 3,16 (2H, t, J = 7 Hz), 3,94 (2H, t, J - 7 Hz), 7,26 (IH, d. J = 8 Hz), 7,50 (2H, s), 7,72 (lH,d, J-8 Hz);
2-(6-chlorbenzo[ó]thiofen-5-yl)-l-ethanol;
2—(4—Π uorben zo [ 6]th iofen-5-y 1)-1 -ethano l;
IR (čistý) cm 1: 3362, 1464, 1245, 1043;
NMR (CDCb) δ: 3,09 (2H, t, J = 7 Hz), 3,98 (2H, t, J = 7 Hz), 6,8-7,2 (2H, m), 7,40 (IH, s), 7,35 (IH, s);
2-(6-fluorbenzo[6]thiofcn-5-yl)-l -ethanol;
2-(4-fl uorben zo[£]th iofen-7-y I)-1 -ethanol;
IR (čistý) cm 1:3366, 1444, 1043,911,702;
NMR (CDCb) δ; 3,02 (2H, t, J - 6 Hz), 3,90 (2H, t, J - 6 Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 7,63 (IH, d, J = 8 Hz);
2-(6-fluorbenzo[ó]thiofen-7-yl)-l-ethanol;
IR (čistý) cm 3348, 1469, 1235, 1043,810;
NMR (CDCb) δ: 3,19 (2H, t, J = 6 Hz), 3,98 (2H, t, J - 6 Hz), 7,12 (1H, t, J = 9 Hz), 7,29 (1H, d, J - 5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 5,9 Hz);
2-(6-methoxybenzo[Z>]thiofen-5-yl)-l-ethanol;
IR (čistý) cm1: 3368, 1468, 1244, 1045;
NMR (CDCI.0 δ: 3,00 (2H, t, J = 6 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6 Hz), 3,89 (3H, s), 7,23 (IH, s), 7,32 (IH, s), 7,35 (IH, s), 7,59 (IH, s);
6-fluor-5-(2—hydroxyethyl)benzo[6]thiofen-7-ol;
IR (čistý) cm’1: 3463, 1465, 1350, 1213, 1032, 1012, 871, 705;
NMR(DMSO-dft) δ: 2,84 (2H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (2H, m), 4,72 (IH, t, J - 5 Hz), 7,25 (IH, d, J = 5 Hz), 7,31 (IH, d, J = 5 Hz), 7,62 (IH, d, J - 5 Hz), 10,31 (IH, brs).
Kontrolní příklad 16 (D
V 90 ml ethanolu se rozpustí 25 g toluenthiolu, načež se přidá 12,42 g hydroxidu draselného a 33,5 ml bromacetaldehydu diethylacetátu. Takto získaná směs se 2,5 h vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zavede do směsi ledové vody a diethyletheru a organická vrstva se sepa-98 CZ 302083 B6 ruje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a po oddestilování zbytku za sníženého tlaku (113 °C až 125 °C/0,33 kPa) se získá 41,5 g l—[(2,2— diethoxyethyl)sulfanyl]-3-methylbenzenu ve formě olejového produktu.
(2)
Za použití l-[(2,2-diethoxyethyl)sulfanyl]-3-methylbenzenu se zopakuje postup z kontrolního příkladu 11(2). Takto se získá 23,53 g směsi 4-methylbenzo[ó]thiofenu a 6-methylbenzo[6]thiofenu.
(3)
Ve 350 ml benzenu se rozpustí 23,53 g směsí 4- methyl benzo [ójthiofenu a 6-methylbenzo[b]thiofenu, načež se přidá 0,77 g benzoytperoxidu a 39,56 g Ά-bromsukcinimidu. Takto připravená směs se 2 h vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení této směsi na 50 °C se přidá 70 ml kyseliny octové, 70 ml vody a 44,51 g hexamethylentetraaminu a takto připravená směs se 2 h vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem a hodnota pH se nastaví na 7,5 přidáním uhličitanu draselného. Organická vrstva se separuje, postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: hexan/ethylacetát=19:l až 15:1). Takto se získá 5,24 g benzo[6JthioťenT-karboxaldehydu, 5,09 g benzo [6]thiofen-6karboxaldehydu a 6,71 g jejich směsi ve formě olejových produktů.
Kontrolní příklad 17 (1)
V atmosféře dusíku se 4,85 g (methoxymethyl)trifenylfosfoniumch loridu suspenduje ve 40 ml tetrahydrofuranu. Potom se do suspenze přidá 1,5 ml diísopropylaminu a získaná suspenze se ochladí na ~60 °C. Potom, co se po kapkách přidá 6,6 ml 1,6 mol/1 roztoku «-butyllithia v hexanu, se takto získaná směs 30 min míchá za současného chlazení ledem. Potom se reakční směs ochladí na -60 °C a po kapkách se přidá roztok 1,72 g benzo[ó]thiofen—4—karboxaldehydu v 15 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se nechá přes noc stát při pokojové teplotě. Reakční směs se zavede do směsi vody a ethylacetátu a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se ošetří diethyletherem a usazené krystaly se odfiltrují. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje z filtrátu a získaný zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: «-hexan/ethylacetát=100:1 až 50:1) a poskytne 1,04 g 2-benzo[Z>]thiofen-4-yl-l-ethenylmethyletheru ve formě olejového produktu.
(2)
Ve směsi 8 ml dioxanu a 2,4 ml vody se rozpustí 1,57 g 2-benzo[£]thiofen-4-y!-4-ethenylmethyletheru, načež se přidá 0,09 ml koncentrovaného roztoku kyseliny sírové. Tato směs se 1,5 h vaří pod zpětným chladičem. Do reakění směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 1,45 g surového produktu, kterým je 2-benzo[Z>]th i ofen-4-yl aldehyd.
(3)
V 8 ml 90% methanolu se suspenduje 0,16 g borohydridu sodného. Za současného chlazení ledem se do získané suspenze po kapkách přidá roztok 1,45 g 2-benzo[ó]thiofen-4—yAcetaldehydu v 6 ml methanolu a výsledná směs se 30 min míchá při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidá směs vody a ethylacetátu, hodnota pH se nastaví na 2,0 přidáním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným
-99CZ 302083 B6 vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifíkuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: toluen/ethylacetát_50:1 až 2:1) a poskytne 0,88 g 2-benzo[A]thiof'en—4-yl-l-ethanolu;
IR (čistý) cm *: 3348, 1043, 759;
NMR (CDCb) δ; 3,22 (2H, t, J = 6 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7 Hz), 7,46 (2H, s), 7,78 (1H, d, J - 7 Hz),
Kontrolní příklad 18 (1)
V 8,4 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 1,67 g benzo[£]thiofen-6-karboxaldehydu, načež se přidají 2,52 g tri methylsu Ifon i umjod idu a 0,69 g hydroxidu draselného. Tato směs se 3 h míchá při 50 °C až 55 °C. Reakční směs se zavede do směsi vody a diethyletheru a organická vrstva se separuje. Tato organická vrstva se propláchne nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 1.80 g surového produktu, kterým je 2-benzo[6]thíofen—6-yloxysilan.
(2)
Ve 20 ml tetrahydrofuranu se suspenduje 0,16 g borohydridu sodného, načež se po kapkách přidá 0,85 ml komplexu fluoridu boritého a diethyletheru. Takto připravená směs se 10 min míchá při pokojové teplotě. Za současného chlazení ledem se po kapkách přidá roztok 1,80 g 2-benzo[/>]thÍofen-6—yloxysilanu v 10 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se 2 h míchá za pokojové teploty. Do reakční směsi se přidá aceton a po následném 30min míchání se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se purifíkuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: hexan/ethylacetát=10:1 až 5:1). Takto se získá 0,81 g 2-benzo[/>]thiofen—6—yl—1 — ethanolu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm 3352, 2938, 1047,817;
NMR (CDCb) δ: 2,98 (2H, t, J = 6 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,72 (1H, s), 7,76 (IH, d, J = 8 Hz).
Právě popsaným způsobem se získá i následující sloučenina:
2-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)ethanol.
Kontrolní příklad 19 (D
V 50 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí kyselina 2,3,4,5-tetrafluorbenzoová, načež se přidá 4,6 ml bromethanu a 8,19 g uhličitanu draselného. Tato směs se 2 h míchá pri 70 °C. Potom se přidá 18,52 g uhličitanu draselného a 15,02 g /erc-butylethylmalonátu a tato směs se 2 h míchá při 90 °C. Do reakční směsi se přidá voda a toluen, hodnota pH se nastaví na 4 přidáním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu a 3,5 h vaří pod zpětným chladičem společně s 0,2 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Do reakční směsi se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se propláchne vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování
- 100CZ 302083 B6 rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 15,2 g ethyl-4-ethoxykarbonyl-2,3,6-trifluorfenylacetátu.
(2)
V 66 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 15,2 g ethyl-4-ethoxykarbonyI-2,3,6-trifluorfenylacetátu, načež se přidá 7,84 g uhličitanu draselného a 4,54 g n-hydrátu hydrosulfidu sodného (70% čistota). Tato směs se 2 h míchá při 40 °C. Reakční směs se ochladí na 5 °C, přidá se 8,1 ml tercbutylchloracetátu a takto připravená směs se 20 min míchá při dosažené teplotě. Potom se přidá 6,36 g terč—butoxidu draselného a v míchání se pokračuje další hodinu. Do reakční směsi se přidá směs vody a ethylacetátu, hodnota pH se nastaví na 1 přidáním 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se takto získá 19,2 g /erc-butyl-6-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5,7-difluor-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[6]thiofen-2-karboxylátu.
(3)
V 60 ml toluenu se rozpustí 19,2 g /ďrc-butyl—6—(2-ethoxy-2oxoethyl)-5,7--diťluor-3-oxo2,3-dihydrobenzo[ů]thiofen-2-karboxylátu, načež se přidá 0,96 g monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové. Tato směs se 2,5 h vaří pod zpětným chladičem. Do reakční směsi se přidá voda a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se propláchne vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 0,97 g borohydridu sodného a takto připravená směs se 30 min míchá při pokojové teplotě. Potom se přidá 5,88 g monohydrátu kyseliny /?-toluensulfonové a takto připravená směs se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a ethylacetát a organická vrstva se separuje. Organická vrstva se postupně propláchne vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se purifíkuje sloupcovou chromatografií (eluční soustava: hexan/ethylacetát=50:1 až 20:1) a poskytne 1,98 g ethyl-2-(5,7-difluorbenzo[á]thiofen-6-yl)acetátu ve formě olejového produktu;
IR (čistý) cm“’: 1740, 1180, 1049;
NMR (CDC1) δ: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 3,83 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,51 (IH, d, J = 5 Hz).
(4)
Za použití ethyl-2-{5,7-difluorbenzo[Z>]thiofen-6-yl)acetátu, postupů z kontrolního příkladu 13(3) a kontrolního příkladu 15 se připraví následující sloučeniny.
Kyselina 2-(5,7-difluorbenzo[ó]thiofen-6-yl)-l -octová;
IR (čistý) cm ': 1707, 1406, 1047;
NMR (CDCfi) δ: 3,89 (2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,53 (IH, d, J = 5 Hz), 8,2 (IH, brs); 2-{5,7~difiuorbenzo[Z>]thiofen-6-yl)--l -ethanol;
IR (čistý) cm“1: 3356, 1404, 1045;
NMR (CDCfi) 8: 3,08 (2H, t, J = 6 Hz), 3,89 (2H, t, J “ 6 Hz), 7,25 (IH, d, J = 5 Hz), 7,35 (IH, d, J = 4Hz), 7,49 (IH, d, J = 5 Hz).
- 101 CZ 302083 B6
Kontrolní příklad 20
Za použití kyseliny 2-benzo[Z>]thiofen-5-y(octové jako výchozího materiálu a postupů z kontrolního příkladu 9( l) a kontrolního příkladu 17(3) se připraví následující sloučeniny.
s
1-Benzo[7)]thÍofen-5-y laceton; lR(KBr)cm l: 1712, 1311, 1159, 708;
u> NMR (CDCh) δ: 2,17 (3H, s), 3,80 (2H, s), 7,17 (IH, d, J = 8 Hz), 7,29 (IH, d, J - 5 Hz), 7,45 (1II, d, J = 5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,84 (I H, d, J - 8 Hz);
-benzofb ]thiofen5v 1-2-propanol;
IR (čistý) cm 3386, 2968, 2928, 1051;
NMR (CDCh) δ: 1,27 (3H, d, J - 6 Hz), 1,56 (IH, s), 2,76 (IH, dd, J = 7,13 Hz), 2,95 (lH,dd, J= 5,13 Hz), 3,9A,2 (IH, m), 7,19 (IH, d, J = 8 Hz), 7,28 (IH, d, J = 5 Hz), 7,44 (IH, d, J 5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,82 (1H, d, J 8 Hz);
Příkladný přípravek 1
Typ granulátoru s vysokorychlostním mícháním (VG-01; výrobek společnosti Powerex) se naplní 11,5 g 2-{[2-{2-benzo[á]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-l -ethanolu, oxalátu (sloučenina z příkladu 68), 97 g částečně předželatinovaného škrobu (Starch 1500, produkt společnosti Japan Karakon), I88,5g laktózy (Tabletose: Megre) a 3 g stearátu hořečnatého, který prošel přes síto s velikostí ok 32 mesh. Materiály se vzájemně 10 min mísí při rotaci lopatky 600 min“1 a při rychlosti břitu 3200 min'. Promísený práškový materiál se zavádí do kapslí číslo 1, takže jedna kapsle obsahuje 300 mg materiálu. Takto se získají kapsle.
Příkladný přípravek 2
Směs sestávající ze 23 g 2-{[2-(benzo[ó]thiofen~5-ylethoxy)ethyl](methyI)amino}-l-ethanolu, oxalátu, a 66 g laktózy (Tabletose; Megre) se přeseje pomocí prachového mlýnu Powermill (PS35 04S; Dulton) vybaveného sítem s velikostí ok 16 mesh. K prášku, který prošel sítem, se přidá
120 g laktózy, 120 g krystalické celulózy (Abisel; produkt Asahi Kasei) a 67 g kukuřičného škrobu. Takto získaná směs se 5 min homogenizuje. Potom se k získanému homogenizovanému prášku přidají 4 g stearátu hořečnatého, který prošel sítem s velikostí ok 32 mesh a takto získaná směs se dalších 5 min homogenizuje a poskytne prášek tvořící tablety. Do tablet se prášek for40 muje pomocí rotačního tabletovacího stroje (HP-18; výrobce Hata Tekko Co.) vybaveného tloučkem majícím průměr 7,5 mm, přičemž se získá přípravek ve formě tablet o hmotnosti 200 mg.
Příkladný přípravek 3
V 10 1 fyziologického solného roztoku (The Japanese Pharmacopoeia) se rozpustí 1,15 g 2-{[2(2-benzo[Z>]thiofen-5-ylethoxy)ethyl](methyl)amino}-l-ethanolu, oxalátu. Takto získaný roztok se přefiltruje přes 0,22pm membránový filtr a filtrát se rozdělí do lOOml dílů a slije do sterilizovaných skleněných lahví. Lahve, které se uzavřou gumovými zátkami a obalí hliníkovými čepič50 kami, lze použít pro injekce.
- 102 CZ 302083 B6
Průmyslová využitelnost
Derivát 7V-alkoxyalkyl-/V,Y-dialky laminu nebo jeho sůl podle vynálezu vykazuje vynikající 5 antihypoxickou aktivitu, schopnost chránit nervy a podporovat regeneraci nervů, a je tedy použitelný jako léčivo při léčbě neurodegenerativních chorob, jakými jsou například Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotropní laterální skleróza, Huntingtonova chorea, diabetická neuropatie, léčivem indukovaná neuropatie, traumatické neuropatie atd.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Alkoxyalkyl-N,N-dialkylaminový derivát obecného vzorce I
    20 ve kterém
    R1 a R2 jsou stejné nebo odlišné a znamenají alespoň jednu skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, C|_i2alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, C]_i2alkoxyskupinu, Ci_]2alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která může
    25 být substituována nechráněnou hydroxylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou chráněnou ochrannou skupinou hydroxylové funkce, nechráněnou hydroxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou hydroxylové funkce nebo nechráněnou karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou karboxylové funkce a oxoskupinu;
    R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné a znamenají Ci_)2alky lovou skupinu, cyklopropy lovou skupinu nebo benzy lovou skupinu, která může být substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, C [^alkoxyskupinu, C2_6alkynylovou skupinu, acyloxyskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acety loxy skupinu, pivaloy loxy skupinu,
    35 fenylacetyloxyskupinu, 2-amino-3-methylbutanoyloxyskupinu, ethoxykarbony loxyskupinu, benzoyloxyskupinu a 3-pyrídylkarbonyloxyskupinu, di-C alky laminoskupinu, nebo nechráněnou hydroxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou hydroxylové funkce,
    40 každý zmR5, mR6, nR7 a nR8, které jsou stejné nebo odlišné, znamená atom vodíku nebo C[.[2alkylovou skupinu, kruh D znamená pyrazinový kruh, pyridinový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, thiazolový kruh, imidazolový kruh, pyranový kruh, dioxanový kruh, 1,3-dioxalanový kruh, benzenový kruh
    45 nebo cyklopentenový kruh, m znamená celé číslo 1 až 5, a n znamená celé číslo 1 až 6,
    - 103 CZ 302083 B6 nebo jeho sůl.
  2. 2. N-Alkoxyalkyl-N,N-dialkylamÍnový derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1. ve kterém 5 kruhem D je pyrazinový kruh. pyridinový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, thiazolový kruh, imidazolový kruh, pyranový kruh, dioxanový kruh nebo 1,3-dioxalanový kruh, nebo jeho sůl.
  3. 3. N-Alkoxyalkyl-N,N-dialkylaminový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R\ které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alespoň jednu skupinu ze souboru zahrnujícího io atom vodíku, atom halogenu, Ci (2alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, Ci i?alkoxyskupinu, C| ^alkylthioskupinu, karbamoylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, která může být substituována nechráněnou hydroxylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou chráněnou ochrannou skupinou hydroxylové funkce, nechráněnou hydroxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou hydroxylové funkce nebo nechráněnou karboxylovou skui5 pinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ochrannou skupinou karboxylové funkce a oxoskupinu, nebo jeho sůl.
  4. 4. N-AI koxy alky 1-N ,N-dialkylaminový derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém kruhem D je benzenový kruh nebo cyklopentenový kruh, nebo jeho sůl.
  5. 5. N-Alkoxyalkyl-N,N-dialkylaminový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo Cr ^alkoxyskupinu, která může být substituována nechráněnou hydroxylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou chráněnou ochrannou skupinou hydroxylové funkce, nebo jeho sůl.
  6. 6. N AlkoxyalkyT-N.N -diaíkylaminový derivát podle nároku 1, kterým je 2- {[3-(2-benzofZ)]thiofen-5-ylethoxy)propyl](methyl)amino}-l-ethanol nebo jeho sůl.
  7. 7. Farmaceutická kompozice pro léčení neurodegenerativních chorob, vyznačující se 30 tím, že zahrnuje N-alkoxyalkyl-N,N-dial kýlami nový derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1.
CZ20014331A 1999-06-11 2000-06-09 N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob CZ302083B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16587999 1999-06-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ302083B6 true CZ302083B6 (cs) 2010-09-29

Family

ID=15820725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014331A CZ302083B6 (cs) 1999-06-11 2000-06-09 N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6797726B1 (cs)
EP (1) EP1186594B1 (cs)
JP (1) JP4782961B2 (cs)
KR (1) KR100641352B1 (cs)
CN (1) CN1155558C (cs)
AT (1) ATE438614T1 (cs)
AU (1) AU770234B2 (cs)
BR (1) BR0011505A (cs)
CA (1) CA2374659C (cs)
CY (1) CY1109334T1 (cs)
CZ (1) CZ302083B6 (cs)
DE (1) DE60042686D1 (cs)
DK (1) DK1186594T3 (cs)
ES (1) ES2329003T3 (cs)
HU (1) HU229250B1 (cs)
MX (1) MXPA01012627A (cs)
NO (1) NO322473B1 (cs)
NZ (1) NZ515706A (cs)
PL (1) PL196773B1 (cs)
PT (1) PT1186594E (cs)
RO (1) RO122361B1 (cs)
SK (1) SK287673B6 (cs)
WO (1) WO2000076957A1 (cs)
ZA (1) ZA200109699B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002344107B2 (en) 2001-10-19 2007-11-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
IL165589A (en) * 2002-06-14 2012-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical preparation to improve brain function and use
EP1707203A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
JP4902247B2 (ja) * 2005-04-08 2012-03-21 富山化学工業株式会社 ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2006328058A (ja) * 2005-04-27 2006-12-07 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
SI2011796T1 (sl) * 2006-04-26 2015-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Induktor nevrogeneze ali terapevtska uäśinkovina proti nevropatiji, vsebujoäśa derivat alkilnega etra ali sol le-tega
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
FR2933977B1 (fr) * 2008-07-18 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives heterocycliques utiles dans le traitement des maladies neurodegeneratives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0565965A2 (en) * 1992-04-13 1993-10-20 Toyama Chemical Co., Ltd. Benzo b thiophen-5-yl derivative and process for producing the same
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
CZ293528B6 (cs) * 1994-10-25 2004-05-12 Toyamaáchemicaláco@Źáltd Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a deriváty �Ź@@ethandiolu

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820817A (en) * 1954-02-04 1958-01-21 Mcneilab Inc Oxygenated indan compounds and method of making the same
JP2887492B2 (ja) * 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
AU1533495A (en) * 1994-01-12 1995-08-01 Byk Nederland Bv Phenyl ethanol amine ethers and uses thereof as beta-adreno-receptor agonists
AU1506499A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
EP0565965A2 (en) * 1992-04-13 1993-10-20 Toyama Chemical Co., Ltd. Benzo b thiophen-5-yl derivative and process for producing the same
CZ293528B6 (cs) * 1994-10-25 2004-05-12 Toyamaáchemicaláco@Źáltd Kompozice pro potenciaci aktivity nervového růstového faktoru a léčení chorob vyvolaných degenerací centrálního nebo periferního nervového systému a deriváty �Ź@@ethandiolu

Also Published As

Publication number Publication date
NO20016029D0 (no) 2001-12-10
HUP0204177A2 (hu) 2003-03-28
CA2374659C (en) 2010-07-13
BR0011505A (pt) 2002-08-20
ATE438614T1 (de) 2009-08-15
DE60042686D1 (de) 2009-09-17
CY1109334T1 (el) 2014-07-02
EP1186594A1 (en) 2002-03-13
ZA200109699B (en) 2003-03-12
PL352172A1 (en) 2003-07-28
US6797726B1 (en) 2004-09-28
ES2329003T3 (es) 2009-11-20
HUP0204177A3 (en) 2007-05-29
JP4782961B2 (ja) 2011-09-28
PL196773B1 (pl) 2008-01-31
NZ515706A (en) 2003-08-29
AU5107200A (en) 2001-01-02
MXPA01012627A (es) 2003-09-04
CA2374659A1 (en) 2000-12-21
EP1186594A4 (en) 2006-01-11
HU229250B1 (en) 2013-10-28
AU770234B2 (en) 2004-02-19
PT1186594E (pt) 2009-10-13
NO20016029L (no) 2001-12-10
EP1186594B1 (en) 2009-08-05
RO122361B1 (ro) 2009-04-30
DK1186594T3 (da) 2009-09-14
CN1155558C (zh) 2004-06-30
SK287673B6 (sk) 2011-05-06
WO2000076957A1 (fr) 2000-12-21
SK17812001A3 (sk) 2002-11-06
KR100641352B1 (ko) 2006-11-02
NO322473B1 (no) 2006-10-09
KR20020013902A (ko) 2002-02-21
CN1358169A (zh) 2002-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7468443B2 (en) Alkyl ether derivatives or salts thereof
KR100389497B1 (ko) 아미노(티오)에테르유도체
DE69634045T2 (de) Antithrombotische diamine
ES2420932T3 (es) Modulador del receptor de cannabinoides
CA2376949C (en) Heterocyclic aminopyrrolidine derivatives as melatonergic agents
CZ302083B6 (cs) N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob
CA2405163A1 (en) Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
DE69828522T2 (de) Antithrombotische mittel
JP5552424B2 (ja) 新規なベンゾチオフェンオキシド誘導体またはその塩
WO1999031056A1 (fr) Derives d&#39;ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant
JPH11263773A (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
JP4061059B2 (ja) Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140609